CN108431007B - 用于治疗癌症的作为btk抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的化合物。本发明的化合物是酪氨酸激酶抑制剂。具体地，本发明的化合物可用作布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。苯发明还考虑了这些化合物用于治疗可通过抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶治疗的病症、例如癌症、淋巴瘤、白血病和免疫疾病的用途。

Description

用于治疗癌症的作为BTK抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物
本发明涉及化合物。更具体地，本发明涉及用作激酶抑制剂的化合物、以及制备化合物的方法与化合物的用途。具体地，本发明涉及布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。
背景技术
激酶是控制磷酸供体基团(例如ATP)向特定底物提供磷酸基团的一组酶。蛋白质激酶是激酶的一大亚组，其在调节广大的细胞内信号传导和加工中起到核心作用，并且BTK是这样的蛋白质激酶中的一个。
BTK是src相关的Tec家族胞质酪氨酸激酶的成员。BTK在B细胞的B细胞受体(BCR)信号转导通路中起到关键作用，其在B细胞的发育、活化和存活中是必需的。因而以治疗依赖BCR信号传导的B细胞恶性肿瘤(如慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(Buggy 2012))为目的发展BTK抑制剂。BTK还在特定的骨髓细胞中表达，包括单核细胞/巨噬细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞。在这些骨髓细胞中，BTK在免疫复合物介导的FcγR和FcεR的激活中被表明，其被认为有助于类风湿性关节炎(RA)的发病机制(Whang 2014)。另外，BTK是破骨细胞的成熟所必需的，因此抑制BTK可以预防与RA有关的骨侵蚀。B细胞和骨髓细胞中的BTK的关键作用指向BTK成为B细胞恶性肿瘤的治疗和自身免疫性疾病的治疗中具有吸引力的目标。
依鲁替尼(Ibrutinib)是一种不可逆的BTK抑制剂，其被用于CLL、套细胞淋巴瘤(MCL)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)的治疗。由于依鲁替尼首次被公开，因此已经有许多涉及与依鲁替尼密切相关的结构的专利申请，例如参见WO 2012/158843、WO 2012/158764、WO 2011/153514、WO 2011/046964、US 2010/0254905、US 2010/0144705、US7718662、WO 2008/054827和WO 2008/121742。
进一步，Btk抑制剂在WO 2013/010136、US 9090621、WO 2015/127310、WO 2015/095099和US 2014/221333中被公开。激酶抑制剂在US 6660744、US 2002/0156081、US2003/0225098和WO 01/19829中也被公开。
依鲁替尼还不可逆地与白细胞介素-2诱导型酪氨酸激酶(ITK)结合(Dubovsky2013)。ITK在抗体依赖性天然杀伤(NK)细胞介导的细胞毒性(ADCC)所需的FcR刺激的NK细胞功能中起到关键作用。ADCC是被认为由抗-CD20抗体如利妥昔单抗激活的机制，并且依鲁替尼在体外显示出对该机制拮抗(Kohrt 2014)。由于利妥昔单抗-组合化疗在今天是B细胞恶性肿瘤的标准护理，因此理想的是BTK抑制剂具有比ITK更高的BTK选择性。
在临床中，不良事件包括心房颤动、腹泻、皮疹、关节痛和出血(IMBRUVICA包装插页2014)。已知的BTK抑制剂、例如依鲁替尼也已知具有胃肠副作用，其被认为是继发的EGFR抑制活性的结果。因此希望一种具有高BTK抑制和低EGFR抑制以减少或避免胃肠副作用的BTK抑制剂。
不可逆和共价可逆的BTK抑制剂特异性地靶向BTK中的半胱氨酸残基C481。在用依鲁替尼治疗后，出现了初级和次级耐药的情况。BTK中的突变例如C481S、C481Y、C481R、C481F已经在文献中被报道并且明确地干扰药物结合(Woyach 2014；Maddocks 2015)。据预测，随着临床试验以外的临床使用时间的推移，观察到的耐药性的发生率会增加(Zhang2015)。
因此，本发明的目的在于提供具有不同结合模式的BTK抑制剂，特别是可逆的抑制剂。另外，发明的目的在于提供BTK抑制剂，其对BTK抑制比EGFR和ITK抑制的选择性高。
此外，本发明的某些实施方式的目的在于提供一种新的癌症治疗。具体地，本发明的某些实施方式的目的在于提供具有与现有的癌症治疗相当的活性但对突变也有效的化合物。本发明的一个方面侧重于提供对C481突变有效的BTK抑制剂。
本发明的某些实施方式目的在于提供相对于现有技术化合物和现有疗法表现出减少的细胞毒性的化合物。
本发明的某些实施方式的另一目的在于提供具有适当的药代动力学特征和合适的给药后的作用持续时间的化合物。本发明的某些实施方式的又一目的在于提供吸收后的一个或多个药物代谢片段为GRAS(总体评价安全，Generally Regarded As Safe)的化合物。
本发明的某些实施方式满足以上目的中的一些或全部。
发明内容
根据本发明，提供一种如下所述的化合物。此外，本发明提供能够抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的化合物以及这些化合物在抑制BTK中的用途。根据本发明，提供一种治疗由BTK调节的病症的方法。本发明提供化合物在治疗由BTK调节的病症中的用途。
在本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001661073090000031
其中
A表示选自取代或未取代的下述基团的环：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中当取代的A包括1到4个取代基时，取代基独立地选自：H、卤素、C1-6烷基、用-ORa取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NRaRb、-CN、酰基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-SO2Ra、和-SO3Ra；
D选自取代或未取代的下述基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3到10元杂环烷基、3到10元杂环烯基和5到10元杂环芳基，其中，当被取代时，D包括1到9个取代基，取代基独立地选自：卤素、-ORc、-NRcRd、＝O、-CN、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORc取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、-SO2Rc、SO3Rc、C(O)Rc和3到8元杂环基团；
X和Y中的一个是N并且另一个是C，其中
Figure BDA0001661073090000041
表示单键或双键，并且当X或Y是N时单键存在于N和X或Y之间，当X或Y是C时双键存在于N和X或Y之间；
n选自1或2；
R1选自取代或未取代的下述基团：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子，其中，当被取代时，R1包括1到9个取代基(任选地1到5个)，取代基独立地选自下述基团：卤素、-ORf、-NRfRg、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORf取代的C1-6烷基、用C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、–C(O)NRfRg、任选地用1或2个卤素原子取代的芳基、和6元杂芳基；
R2选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、和C3-7卤代环烷基；
R3和R4独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、用-ORh取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORh、C3-6环烷基和C3-7卤代环烷基，或R3和R4与取代它们的原子一起形成3到6元环烷基环；
R5和R6独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORh取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C3-7环烷基、和C3-7卤代环烷基；
Ra和Rb独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORi取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、酰基、C3-7环烷基、和C3-7卤代环烷基；
Rc、Rd和Re独立地选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、用-ORj取代的C1-4烷基、未取代的芳基、用卤素或C1-4烷基或C1-4卤代烷基或其组合取代的芳基、C3-7环烷基、和C3-7卤代环烷基；
Rf和Rg独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORk取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、酰基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rh、Ri、Rj、和Rk独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORl取代的C1-4烷基和C1-4卤代烷基；并且
Rl独立地选自：H、C1-4烷基、和C1-4卤代烷基。
在实施方式中R1包括1到9个取代基(任选地1到5个)。至少一个取代基和-C(＝O)-(其与R1键合)与R1的相邻的碳原子键合。换句话说，取代基和-C(＝O)是邻位取代。
在实施方式中R1选自取代或未取代的下述基团：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子，其中，当被取代时，R1包括1到9个取代基，取代基独立地选自如上所述的基团。因此，显然R1可以是具有1到9个取代基的单环或稠合多环(任选地双环环体系)。如前段所述(并且对于本领域技术人员而言根据式(I)的结构)，-C(＝O)-基团与R1键合。优选地，R1包括与-C(＝O)-基团邻位的受体官能团。受体官能团可以是氢键受体。邻位的受体官能团可以是R1中的杂原子(例如，在与-C(＝O)-连接的环内或在和与-C(＝O)-连接的环稠合的环内)或R1上的取代基。
当基团R1是多环体系时，其可以全部或部分为芳香族，即一个环是芳族且其它不是。
在一个碳原子上可能有多于一个取代基的情况下，同一个碳上的两个取代基可能形成一个环体系，例如螺环体系。该螺取代类型的一个实例是由酮或二酮形成缩酮。例如，可以是D上的取代基的3到8元杂环基团可被取代以形成螺环。因此，D可以是：
Figure BDA0001661073090000061
在实施方式中，R2选自H、C1-4烷基、C1-4酰基和C3-7环烷基。优选地，R2为H或C1-4烷基(例如甲基)。最优选地，R2为H。
相应地，在一个优选的实施方式中，式(I)的化合物可以是根据式(II)的化合物：
Figure BDA0001661073090000062
在一个实施方式中，R3和R4独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、用-ORh取代的C1-4烷基、-ORh、或R3和R4与取代它们的原子一起形成3到6元环烷基环。优选地，R3和R4独立地选自：H、卤素(例如氟和氯)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)、C1-4卤代烷基(例如三氟甲基或三氟乙基)、-ORh(例如甲氧基、乙氧基和OCF3)、用-ORh取代的C1-4烷基(例如-CH2OH)、或R3和R4与取代它们的原子一起形成环丙基环。进一步优选R3和R4是H或甲基。相应地，对于本发明的任何式的化合物，R3和R4可以是H。
在一个实施方式中，R3是H且R4如本文其他地方所定义。
优选n是1。
在一个实施方式中，R5和R6是氢、C1-4烷基、或用-ORh取代的C1-4烷基，优选H、甲基或-(CH2)2OMe(任选地为H或-(CH2)2OMe)。R5可以是H且R6可以如本文其他地方所定义。在一个实施方式中，R5是H且R6是氢、C1-4烷基、或用-ORh取代的C1-4烷基。优选地，R5是H且R6是H、甲基或-(CH2)2OMe(任选地为H或-(CH2)2OMe)。R5和R6可均为氢。
在一个优选的实施方式中，式(I)的化合物可以是根据式(IIIa)或(IIIb)的化合物：
Figure BDA0001661073090000071
在实施方式中，X是N且Y是C，因此
Figure BDA0001661073090000072
表示N和X之间的单键以及N和Y之间的双键。因此，式(I)的化合物可以是根据式(IV)的化合物：
Figure BDA0001661073090000073
在一个优选的实施方式中，提供式(IV)的化合物，其中R3和R4是H，且R5和R6是H。在一个优选的实施方式中，提供式(IV)的化合物，其中A是未取代的或取代的苯基或吡啶基(优选未取代的苯基或氟苯基)，R3和R4是H，且R5和R6是H。在一个实施方式中，提供式(IV)的化合物，其中A是取代或未取代的氟苯基、苯基或吡啶基(优选未取代的苯基或氟苯基)，R3和R4是H，R5和R6是H，且R1是取代或未取代的苯基(优选取代的苯基)。R1可以是被1、2或3个选自以下的基团所取代的苯基：甲氧基、氟、-OCF3、OEt、OiPr、Cl、Me、CF3或CN(优选R1是甲氧基苯基)。R1可以是在二位被取代的苯基。换而言之，R1可以是邻位取代。优选地，R1是2-甲氧基苯基。
在实施方式中，X是C且Y是N，因此
Figure BDA0001661073090000074
表示N和Y之间的单键以及N和X之间的双键。因此，式(I)的化合物可以是根据式(V)的化合物：
Figure BDA0001661073090000081
在一个优选的实施方式中，提供式(V)的化合物，其中R3和R4是H，且R5和R6是H。在一个优选的实施方式中，提供式(V)的化合物，其中A是未取代的或取代的苯基或吡啶基(优选未取代的苯基或氟苯基)，R3和R4是H，且R5和R6是H。在一个实施方式中，提供式(V)的化合物，其中A是取代或未取代的氟苯基、苯基或吡啶基(优选未取代的苯基或氟苯基)，R3和R4是H，R5和R6是H，且R1是取代或未取代的苯基(优选取代的苯基)。R1可以是被1、2或3个选自以下的基团所取代的苯基：甲氧基、氟、-OCF3、OEt、OiPr、Cl、Me、CF3或CN(优选R1是甲氧基苯基)。R1可以是在二位被取代的苯基。换而言之，R1可以是邻位取代。优选地，R1是2-甲氧基苯基。
在实施方式中，A是取代或未取代的：苯基或吡啶基。优选地，A是取代或未取代的苯基。
A可以是取代或未取代的，当A被取代，则可以被选自下述的1、2或3个(优选1个)取代基所取代：H、卤素、C1-6烷基、用-ORa取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORa、NRaRb、或-CN。
当被取代，A可以是被下述基团取代：H、卤素例如氟或氯、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或-ORa。具体地，A可以被下述所取代：H、氟、氯、Me、OMe或CF3。
任选地，A是苯基、吡啶基、氟苯基、二氟苯基、甲基苯基或甲氧基苯基。A可以是吡啶基、二氟苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氟苯基或苯基。优选地，A是吡啶基、氟苯基或苯基。优选地，A是氟苯基或苯基。
Ra和Rb可以选自C1-4烷基、用-ORi取代的C1-4烷基、或C1-4卤代烷基。具体地，Ra和Rb可以是H、甲基、乙基、-CH2ORi、-(CH2)2ORi、-CF3、-CHF2、或-CH2CF3。Ri可以是H、甲基或乙基。
正如技术人员从A的定义中可以看出的那样，A是6元环。A可以是未取代的(除了式(I)中示出的2个基团以外)或被如本文其他地方所定义的1到4个其它取代基所取代。因此，在这1到4个其它取代基以外，A总是被
Figure BDA0001661073090000091
所取代以形成式(I)的化合物，即本发明的化合物，并且这两个基团可以在A的6元环的任何(化学上可能的)位置上被取代。换句话说，环A上这两个基团的连接点可以改变。因此，取代可以是邻位、间位或对位。优选地，取代是间位或对位，最优选地对位。
在一些实施方式中，A任选地进一步被以下基团所取代：具有进一步独立地选自氟、甲基或甲氧基的取代基的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环，并且两个基团
Figure BDA0001661073090000092
可在A上以间位或对位相互取代。
A可以是苯基、氟苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，并且两个基团
Figure BDA0001661073090000093
在A上相互对位取代。
优选地，A是苯基或氟苯基，并且两个基团在A上相互对位取代。根据式(I)的化合物可以是根据式(VIa)或(VIb)的化合物：
Figure BDA0001661073090000101
式(I)的化合物可以是根据式(VIc)或(VId)的化合物：
Figure BDA0001661073090000102
在一个实施方式中，提供式(VIa)或(VIb)的化合物，其中R2是H。在一个优选的实施方式中，提供式(VIa)或(VIb)的化合物，其中R3和R4是H，且R5和R6是H。在特别优选的实施方式中，提供式(VIa)或(VIb)的化合物，其中R2是H，且R3和R4是H，且R5和R6是H。在一个优选的实施方式中，提供式(VIa)或(VIb)的化合物，其中A是未取代的或取代的氟苯基、苯基或吡啶基(优选未取代的苯基或氟苯基)，R3和R4是H，且R5和R6是H。在一个实施方式中，提供式(VIa)或(VIb)的化合物，其中A是取代或未取代的苯基或吡啶基(优选未取代的苯基或氟苯基)，R3和R4是H，R5和R6是H，且R1是取代或未取代的苯基(优选取代的苯基)。R1可以是被1、2或3个选自以下的基团所取代的苯基：甲氧基、氟、-OCF3、OEt、OiPr、Cl、Me、CF3、或CN(优选R1是甲氧基苯基)。R1可以是在二位被取代的苯基。换而言之，R1可以是邻位取代。优选地，R1是2-甲氧基苯基。
在一个实施方式中，提供式(VIc)或(VId)的化合物，其中R2是H。在一个优选的实施方式中，提供式(VIc)或(VId)的化合物，其中R3和R4是H，且R5和R6是H。在特别优选的实施方式中，提供式(VIc)或(VId)的化合物，其中R2是H，且R3和R4是H，且R5和R6是H。在一个优选的实施方式中，提供式(VIc)或(VId)的化合物，R3和R4是H，且R5和R6是H。在一个实施方式中，提供式(VIc)或(VId)的化合物，R3和R4是H，R5和R6是H，且R1是取代或未取代的苯基(优选取代的苯基)。R1可以是被1、2或3个选自以下的基团所取代的苯基：甲氧基、氟、-OCF3、OEt、OiPr、Cl、Me、CF3、或CN(优选R1是甲氧基苯基)。R1可以是在二位被取代的苯基。换而言之，R1可以是邻位取代。优选地，R1是2-甲氧基苯基。
基团R1可以是取代或未取代的：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、或C3-8杂环烯基。任选地，R1是取代或未取代的：C5-6环烷基、C5-6杂环烷基、C5-6环烯基、或C5-6杂环烯基。
基团R1可以是取代或未取代的：在单环中包括5或6个原子的芳基或杂芳基部分。任选地，R1是取代或未取代的：在单环中包括6个原子的芳基或杂芳基部分。
基团R1可以是取代或未取代的：在稠合多环体系中包括7到14个原子的芳基或杂芳基部分。
为避免疑义，当R1是稠合多环体系时，稠合可以发生在两个或更多稠环上的任何位置。此外，稠合多环体系可以是6,6-或6,5-稠合环体系。
在一个实施方式中，R1是取代或未取代的：在单环中包括6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子的芳基或杂芳基部分，其中单环上的一个取代基与-C(＝O)-键合在R1的相邻的碳原子上，并且-C(＝O)-基团取代在与多环体系的两个稠合点之一邻位的稠合多环体系上。
基团R1可以是取代或未取代的：C3-8环烷基(任选C3-6或C5-6环烷基)、C3-8杂环烷基(任选C3-6或C5-6杂环烷基)、C6-14芳基(任选C6C9、或C10芳基)或C5-14杂芳基(任选C5、C6或C10杂芳基)。当被取代时，R1可包括独立地选自以下基团的1、2或3个取代基：卤素、-ORf、-NRfRg、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORf取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、–C(O)NRfRg和任选地被1或2个卤素原子取代的芳基。
在实施方式中，R1可以是取代或未取代的6元芳基或6元杂芳基，任选地未取代的苯基、未取代的吡啶基、取代的吡啶基或取代的苯基。
在实施方式中，R1可以是取代或未取代的：稠合多环体系中的9、10或11元芳基或杂芳基。因此，R1可以是取代或未取代的：茚、茚满、萘、萘满、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、异吲哚啉、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡唑、苯并吡咯、苯并噁唑、异苯并噻唑、异苯并噁唑、苯并吗啉、苯并硫代吗啉、嘌呤、喹啉、异喹啉、色烯、色烷、异色烷、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、酞嗪、或蝶啶。
R1可以选自未取代的或取代的：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基或环辛二烯基(cycloatadienyl)。
R1可以选自未取代的或取代的：环氧乙烷、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、琥珀酰亚胺、吡唑烷、吡唑啉、噁唑烷、噁唑啉、二氧戊环、异噁唑烷、异噁唑啉、噻唑烷、噻唑啉、异噻唑烷、异噻唑啉、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、二噁烷、二氢吡喃、或四氢吡喃。
R1可以选自未取代的或取代的：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环氧乙烷、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、琥珀酰亚胺、吡唑烷、吡唑啉、噁唑烷、噁唑啉、二氧戊环、异噁唑烷、异噁唑啉、噻唑烷、噻唑啉、异噻唑烷、异噻唑啉、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、二噁烷、二氢吡喃、四氢吡喃、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、茚、茚满、萘、萘满、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、异吲哚啉、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、异苯并噻唑、异苯并噁唑、苯并吡唑、苯并吡咯、苯并吗啉、苯并硫代吗啉、嘌呤、喹啉、异喹啉、色烯、色烷、异色烷、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、酞嗪、或蝶啶。
R1可以是取代或未取代的：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、茚、茚满、萘、萘满、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、异吲哚啉、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、色烯、色烷、异色烷、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、酞嗪、或蝶啶。
R1基团通过-C(＝O)-基团与化合物的余下部分键合。任选地，当R1是稠合多环体系，-C(＝O)-基团在多环体系的两个稠合点之一被邻位取代。例如，R1可以是萘、喹啉、色烷或苯并吗啉环，并且与-C(＝O)-基团的连接位置邻位的稠合点如下所示：
Figure BDA0001661073090000131
在一个实施方式中，当R1是稠合多环体系，-C(＝O)-基团在多环体系的两个稠合点之一被邻位取代。稠合点是(在稠合环之一中)与受体官能团成键的碳原子，所述受体官能团可以是O、N或S原子。这些基团如下所示：
Figure BDA0001661073090000132
或者，-C(＝O)-基团在双环体系中在杂原子的邻位取代。例如R1可以是喹啉、色烷、苯并吗啉、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、或苯并噻唑环，其中-C(＝O)-基团在一个稠合点的邻位取代，并且稠合点是与受体官能团成键的碳原子，可如下所示：
Figure BDA0001661073090000133
为避免疑义，上述两段中描述的稠合双环体系可以如本文其他地方所述被取代。例如，稠合体系可以被与-C(＝O)-基团邻位的取代基所取代。
任选地，当R1被取代，其被1、2或3个独立地选自以下基团的取代基所取代：卤素、-ORf、-CN、＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORf取代的C1-6烷基、用环烷基取代的C1-6烷基，任选地，其中Rf选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。优选取代基独立地选自：氟、氯、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CN、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基或-OCF3。
Rf和Rg可以选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，任选地为H、甲基、乙基、-CF3、或-CF2H。
在实施方式中，R1可以是未取代的苯基、未取代的吡啶基、取代的苯基或取代的吡啶基，并且R1被取代时，其1、2或3个独立地选自下述的取代基所取代：卤素、-ORh、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，其中Rh选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。优选取代基独立地选自：氟、氯、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CN、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基或-OCF3。
在实施方式中，R1选自：苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、甲基苯基(也被称为甲苯基)、甲氧基苯基、乙氧基苯基、异丙基苯基、三氟甲基苯基、氰基苯基、三氟甲氧基苯基、叔丁基苯基、甲基-氟苯基(也被称为氟甲苯基)、氟-甲氧基苯基、氟-三氟甲基苯基、氟-三氟甲氧基苯基、氯-甲氧基苯基、甲氧基-甲基苯基(也被称为甲氧基甲苯基)、甲氧基-三氟甲基苯基、氯-三氟甲基苯基、乙氧基-三氟甲基苯基、二甲氧基苯基、二(三氟甲基)苯基、三氟苯基、氯-甲基苯基(也被称为氯甲苯基)、吡啶基、氟吡啶基、二氟吡啶基、氯吡啶基、甲基吡啶基(也被称为甲基吡啶)、甲氧基吡啶基、乙氧基吡啶基、异丙基吡啶基、三氟甲基吡啶基、氰基吡啶基、三氟甲氧基吡啶基、叔丁基吡啶基、甲基-氟吡啶基(也被称为氟甲基吡啶)、氟-甲氧基吡啶基、氟-三氟甲基吡啶基、氟-三氟甲氧基吡啶基、氯-甲氧基吡啶基、甲氧基-甲基吡啶基(也被称为甲氧基甲基吡啶)、甲氧基-三氟甲基吡啶基、氯-三氟甲基吡啶基、乙氧基-三氟甲基吡啶基、二甲氧基吡啶基、二(三氟甲基)吡啶基、三氟吡啶基和氯-甲基吡啶基(也被称为氯甲基吡啶)。
在实施方式中，根据式(I)的化合物可以是根据式(VIIa)或(VIIb)的化合物：
Figure BDA0001661073090000151
其中B1、B2、B3、B4和B5中的零、一或两个是N且剩下的独立地选自CH或CR7。或者，彼此相邻的B1、B2、B3、B4和B5中的两个为C，并且一起形成进一步的五或六元环，其与由B1、B2、B3、B4和B5表示的环稠合而形成双环体系。该进一步的5或6元环可选自：芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、杂环烯基或环烯基环，并且B1、B2、B3和B4中的零、一或两个是N且剩下的独立地选自CH或CR7。
R7独立地选自：H、卤素、-ORf、-NRfRg、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORf取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、–C(O)NRfRg和任选地被1或2个卤素原子取代的芳基。
在一个实施方式中，B1是N或CR7(任选地R7是-ORf，优选-OMe)并且两个相邻的B2、B3、B4和B5都是C并且一起形成进一步的5或6元环，其与由B2、B3、B4和B5表示的环稠合而形成双环体系，其中进一步的5或6元环可选自：芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、杂环烯基或环烯基环，并且B2、B3、B4和B5中剩下的独立地选自CH或CR7，或B2、B3、B4和B5独立地选自CH或CR7。
在一个实施方式中，B1是N或CR7(任选地R7是-ORf，优选-OMe)，B4和B5是C并且一起形成进一步的5或6元环，其与由B2、B3、B4和B5表示的环稠合而形成双环体系，其中进一步的5或6元环可选自：芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、杂环烯基或环烯基环，并且B2和B3是CH。
如上所述，R1上的取代基和-(C＝O)-可以与是R1的相邻的碳原子键合。换句话说，取代基和-(C＝O)-是邻位取代。取代基可以是R7。因此，R7和-(C＝O)-可以是邻位取代。在实施方式中，根据式(I)的化合物可以是根据式(VIIc)或(VIId)的化合物：
Figure BDA0001661073090000161
其中B1、B2、B3和B4中的零、一或两个是N且剩下的独立地选自CH或CR7。或者，彼此相邻的B1、B2、B3和B4中的两个一起形成进一步的五或六元环，其与由B1、B2、B3和B4表示的环稠合而形成双环体系。该进一步的5或6元环可选自：芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、杂环烯基或环烯基环，并且B1、B2、B3和B4中的零、一或两个是N且剩下的独立地选自CH或CR7。
R7独立地选自：H、卤素、-ORf、-NRfRg、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORf取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、–C(O)NRfRg和任选地被1或2个卤素原子取代的芳基。
任选地，B1和B2形成进一步的五或六元环。进一步任选地，B1是N、CH或CR7，并且B2、B3和B4独立地选自CH或CR7，或两个相邻的B2、B3和B4基团一起形成五或六元芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、杂环烯基或环烯基环，
在实施方式中，R7是-ORf，优选-OMe，并且B1、B2、B3和B4是CH，或两个相邻的原子形成进一步的5或6元环，其与由B1、B2、B3和B4表示的环稠合而形成双环体系，其中进一步的5或6元环可选自：芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、杂环烯基或环烯基环。优选地，进一步的5或6元环是苯基或吡啶基环。在实施方式中，R7是H，B1是N且B2、B3和B4是CH，或相邻的B2、B3和B4中的两个是C原子且一起形成进一步的5或6元环，其与由B2、B3、B4和B5表示的环稠合而形成双环体系，其中进一步的5或6元环可选自：芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、杂环烯基或环烯基环。优选地，进一步的环是苯基环。在实施方式中，R7是H或-ORf，优选地H或-OMe，B1和B2是C且一起形成吡啶环，优选其中吡啶环的N原子与B1连接。
R7可独立地选自：H、卤素、-ORf、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORf取代的C1-6烷基，任选地其中Rf选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。优选R7独立地选自氟、氯、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CN、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基或-OCF3(任选甲氧基)。
如上所述，当R1是稠合多环体系，-C(＝O)-基团可在多环体系的两个稠合点之一被邻位取代。在实施方式中，根据式(I)的化合物可以是根据式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物：
Figure BDA0001661073090000171
其中环B和环C表示独立地选自取代或未取代的5或6元：芳基、杂芳基、环烷基、环亚烷基、杂环烷基或杂环亚烷基环，其中环B或环C的至少一个是芳基或杂芳基环；并且
Z是CR7、O、N、S或NH。
如上所述，其中R1是稠合多环体系，-C(＝O)-基团可在多环体系的两个稠合点之一被邻位取代，并且稠合点可以是(在稠合环之一中)与受体官能团成键的碳原子，其可以是O、N或S原子。在实施方式中，根据式(I)的化合物可以是根据式(IXa)或(IXb)的化合物：
Figure BDA0001661073090000181
其中环B1表示取代或未取代的5或6元：芳基、杂芳基、环烷基、环亚烷基、杂环烷基或杂环亚烷基环；
环C1表示杂芳基、杂环烷基或杂环亚烷基环；并且
Z1是O、N、S或NH；
其中环B1或环C1的至少一个是芳基或杂芳基环。
为避免疑义，式(VIIIa)和(VIIIb)的环B和C以及式(IXa)和(IXb)的环B1和C1是稠合双环体系。
特别优选R1包括与-C(＝O)-基团邻位的受体官能团的本发明的化合物。受体官能团是氢键受体。邻位的受体官能团可位于和与-C(＝O)-连接的环稠合的环内、R1上的取代基、或与-C(＝O)-连接的环内。不受理论束缚，认为邻位受体官能团可改善本发明的化合物的渗透性。因此，在本发明的某些实施方式中，其目的在于改善渗透性。
在一个实施方式中，提供式(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)和(IXb)的化合物，其中R2是H。在一个优选的实施方式中，提供式(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)和(IXb)的化合物，其中R3和R4是H，且R5和R6是H。在特别优选的实施方式中，提供式(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)和(IXb)的化合物，其中R2是H，且R3和R4是H，且R5和R6是H。在一个优选的实施方式中，提供式(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)和(IXb)的化合物，其中A是未取代的或取代的苯基或吡啶基(优选未取代的苯基或氟苯基)，R3和R4是H，且R5和R6是H。在一个实施方式中，提供式(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)和(IXb)的化合物，其中A是取代或未取代的苯基或吡啶基(优选未取代的苯基或氟苯基)，R3和R4是H，R5和R6是H，且环B、C、B1或C1独立地未取代或被1、2或3个选自下述基团的基团所取代：甲氧基、氟、-OCF3、OEt、OiPr、Cl、Me、CF3、或CN(优选甲氧基)。
在一个实施方式中，D选自取代或未取代的：C1-6烷基、C5-9环烷基、C5-9环烯基、C6-10芳基、5到9元杂环烷基、5到9元杂环烯基或5、6、9或10元杂芳基。
在一个实施方式中，D选自取代或未取代的：C1-6烷基、C5-9环烷基、C5-9环烯基、C6-10芳基、5到9元杂环烷基、5到9元杂环烯基或5、6、9或10元杂芳基。
D可选自取代或未取代的：叔丁基、环戊基、环己基、二环己基、环戊烯基、环己烯基、茚满、四氢呋喃和四氢吡喃。优选D可以是未取代的或取代的：环戊基、二环己基或环戊烯基。或者，D可以是取代的环戊基、未取代的或取代的二环己基、或未取代的或取代的环戊烯基。
D可选自取代或未取代的：叔丁基、三氟乙基、环戊基、环己基、二环己基、环戊烯基、环己烯基、茚满、四氢呋喃和四氢吡喃。优选D可以是未取代的或取代的：环戊基、二环己基或环戊烯基。或者，D可以是三氟乙基、取代的环戊基、取代的环己基、未取代的或取代的二环己基、或未取代的或取代的环戊烯基。
在优选的实施方式中，D是叔丁基或异丙基。
在优选的实施方式中，D是三氟乙基、叔丁基或异丙基。
D可选自取代或未取代的：叔丁基、异丙基、2-羟丙基、环戊基、环己基、二环己基、环戊烯基、环己烯基、茚满、四氢呋喃和四氢吡喃。优选D可以是未取代的或取代的：叔丁基、异丙基、2-羟丙基、环戊基、二环己基或环戊烯基。或者，D可以是取代的环戊基、未取代的或取代的二环己基、或未取代的或取代的叔丁基、异丙基、2-羟丙基、环戊烯基。
在优选的实施方式中，D是叔丁基、未取代的环戊基、取代的环戊烯基、取代的环戊醇、取代的环己醇、或三氟乙基。
D可以是取代或未取代的，当被取代时，D包括1到5个独立地选自下述基团的取代基：卤素、-ORc、-NRcRd、＝O、-CN、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORc取代的C1-6烷基、和3到8元杂环基团。任选地，3到8元杂环基团是3到6(例如5或6)元杂环基团。杂环基团可以是杂芳基基团或杂环烷基基团。
D可以是取代或未取代的，当被取代时，D包括1到5个独立地选自下述基团的取代基：氯、氟、-OH、-OMe、-OEt、-O(CH2)2OMe、-NH2、-NHMe、-NMe2、＝O、-C(O)OH、-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)NMe2、-OC(O)Me、-OC(O)Et、-OC(O)t-Bu、-OC(O)甲苯基、-NHC(O)Me、-NHC(O)Me、-NHC(O)Et、-NHC(O)t-Bu、-NHC(O)甲苯基、甲基、乙基、异-丙基、叔丁基、***、四唑和二氧戊环。二氧戊环取代基可以是在D上被取代以形成螺环。
Rc、Rd和Re独立地选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、用-ORj取代的C1-4烷基、未取代的芳基和用卤素或C1-4烷基或C1-4卤代烷基或其组合取代的芳基。
在一个实施方式中，Rc和Rd独立地选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和用-ORj取代的C1-4烷基；并且Re选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、用-ORj取代的C1-4烷基、未取代的芳基和用卤素或C1-4烷基或C1-4卤代烷基或其组合取代的芳基。
Rh、Ri、Rj、Rk、和Rl可独立地选自：H、C1-4烷基、和C1-4卤代烷基。Rh、Ri、Rj、Rk、和Rl独立地选自：H、甲基、乙基、-CF3或-CF2H，优选H或甲基。
在实施方式中，D是未取代的环戊基。换句话说，当D是环戊基，其优选被1、2或3个如上所述的D的取代基所取代。在D是未取代的环戊基的实施方式中，R1上的至少一个取代基和-C(＝O)-基团(其与R1键合)与R1相邻的碳原子键合。换句话说，取代基和-C(＝O)是邻位取代。
在实施方式中，提供化合物，其中：
D选自取代或未取代的下述基团：C1-6烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3到10元杂环烷基、3到10元杂环烯基和5到10元杂环芳基、取代的C3-10环烷基、未取代的C3-4环烷基或未取代的C6-10环烷基，并且R1选自取代或未取代的下述基团：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或稠合多环体系中包括在7到14个原子；或
D是未取代的环戊基并且R1是取代或未取代的：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子，其中-C(＝O)-以及C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基或C3-8杂环烯基部分上的取代基之一、或芳基或杂芳基单环键合在R1的相邻的碳原子上，并且-C(＝O)-基团取代在与多环体系的两个稠合点之一邻位的芳基或杂芳基稠合多环体系上。
在实施方式中，提供本发明的化合物，其中：
X是C，Y是N；并且
D选自取代或未取代的下述基团：C1-6烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3到10元杂环烷基、3到10元杂环烯基和5到10元杂环芳基、取代的C3-10环烷基、未取代的C3-4环烷基或未取代的C6-10环烷基，并且R1选自取代或未取代的下述基团：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或稠合多环体系中包括在7到14个原子；或
D是未取代的环戊基并且R1是取代或未取代的：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子，其中-C(＝O)-以及C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基或C3-8杂环烯基部分上的取代基之一、或芳基或杂芳基单环键合在R1的相邻的碳原子上，并且-C(＝O)-基团取代在与多环体系的两个稠合点之一邻位的芳基或杂芳基稠合多环体系上；
或
X是N，Y是C；
D选自取代或未取代的下述基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3到10元杂环烷基、3到10元杂环烯基或5到10元杂芳基；以及
R1选自取代或未取代的下述基团：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或稠合多环体系中包括在7到14个原子。
在本发明的一个实施方式中，提供根据式(X)的化合物：
Figure BDA0001661073090000221
其中B5是CH或N并且m是1、2、3或4(优选m是1或2)；并且至少一个R7在-C(＝O)-基团的邻位取代。
在一个实施方式中，提供式(X)的化合物，其中R2是H。在一个优选的实施方式中，提供式(X)的化合物，其中R3和R4是H，且R5和R6是H。在特别优选的实施方式中，提供式(X)的化合物，其中R2是H，且R3和R4是H，且R5和R6是H。在一个优选的实施方式中，提供式(X)的化合物，其中A是未取代的或取代的苯基或吡啶基(优选未取代的苯基或氟苯基)，R3和R4是H，且R5和R6是H。在一个实施方式中，提供式(X)的化合物，其中A是取代或未取代的苯基或吡啶基(优选未取代的苯基或氟苯基)，R3和R4是H，R5和R6是H，R2是H，并且B5是CH。R7可选自：甲氧基、氟、-OCF3、OEt、OiPr、Cl、Me、CF3、或CN(优选R7是甲氧基)。一个R7基团可以在二位被取代。换而言之，包括B5的环可以被一个R7所邻位取代。可以存在额外的R7基团。优选地，R7是2-甲氧基。
在一个实施方式中，式(X)的化合物中，A是苯基或氟苯基。
在实施方式中，式(I)的化合物可以是根据式(XI)的化合物：
Figure BDA0001661073090000231
其中B1、B2、B3和B4中的零、一或两个是N且剩下的独立地选自CH或CR7；并且
R7独立地选自：卤素、-ORf、-NRfRg、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORf取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、–C(O)NRfRg和任选地被1或2个卤素原子取代的芳基。
优选的本发明的化合物包括：
Figure BDA0001661073090000232
Figure BDA0001661073090000241
Figure BDA0001661073090000251
Figure BDA0001661073090000261
Figure BDA0001661073090000271
Figure BDA0001661073090000281
进一步优选的本发明的化合物包括：
Figure BDA0001661073090000282
Figure BDA0001661073090000291
Figure BDA0001661073090000301
可构成本发明的一部分的化合物包括：
Figure BDA0001661073090000311
可构成本发明的一部分的进一步的化合物包括：
Figure BDA0001661073090000321
Figure BDA0001661073090000331
本发明的化合物也可以是：
Figure BDA0001661073090000332
Figure BDA0001661073090000341
Figure BDA0001661073090000351
Figure BDA0001661073090000361
在本发明的另一方面，提供用作药品的式(I)的化合物。
在另一方面，式(I)的化合物用于由布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)调节的病症的治疗。通常，由BTK调节的病症是将用采用本发明的化合物以抑制BTK来治疗的病症。式(I)的化合物可用于治疗可通过抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)来治疗的病症。
BTK抑制是用于治疗许多不同的与B细胞的不适当的激活相关的人类疾病的新方法，包括B细胞增殖性失调，B细胞恶性肿瘤，免疫疾病如自身免疫、异种免疫病症，以及炎性失调，或纤维化。具体地，BTK抑制是用于治疗许多不同的与B细胞的不适当的激活相关的人类疾病的新方法，包括B细胞恶性肿瘤、免疫疾病如自身免疫、以及炎性失调。
在实施方式中，可通过抑制BTK治疗的病症可选自：癌症、淋巴瘤、白血病、自身免疫性疾病、炎性失调、异种免疫病症、或纤维化。可通过抑制BTK治疗的具体的病症可选自：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤例如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、多毛细胞白血病B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/、脾缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节性边缘区B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、淋巴瘤样肉芽肿病、炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、幼年关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎、格雷夫斯病舍格伦综合征、多发性硬化症、格-巴二氏综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、阵挛肌阵挛综合征、强制性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫肝炎、腹部疾病、古德帕斯彻氏综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征、多发性大动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、牛皮癣、全身脱毛、白赛氏病、慢性疲劳、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病、外阴疼痛、移植物抗宿主疾病、移植、输注、过敏性反应、过敏、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、哮喘、阑尾炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、黏液囊炎、***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、***炎、脉管炎、外阴炎、肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、普通型间质性局限性肺炎(UIP)、间质性肺病、隐原性纤维化肺泡炎(CFA)、闭塞性细支气管炎、支气管扩张、脂肪肝疾病、脂肪变性(例如，非酒精性脂肪肝炎(NASH)、胆汁淤积性肝病(例如，原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肝硬化、酒精诱发的肝纤维化、胆管损伤、胆纤维化、胆汁淤积或胆汁阻塞。在一些实施方式中，肝性或肝纤维化包括但不限于：与酗酒相关的肝性纤维化、病毒性感染例如肝炎(例如，肝炎C、B或D)、自身免疫肝炎、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、进行性大块纤维化、暴露于毒素或刺激物(例如，酒精、药品和环境毒素)、肾脏纤维化(例如，慢性肾纤维化)、与损伤/纤维化相关的肾病(例如，与糖尿病相关的慢性肾病(例如，糖尿病性肾病))、狼疮、肾的硬皮病、肾小球肾炎、局灶性节段性肾血管球硬化症、与人慢性肾疾病(CKD)相关的IgA肾病肾脏纤维化、慢性进行性肾病(CPN)、肾小管间质性纤维化、输尿管梗阻、慢性***、慢性间质性肾炎、放射性肾病、肾小球硬化症、进行性肾小球肾炎(PGN)、内皮/血栓性微血管病损伤、HIV相关肾病、或与暴露于毒素、刺激物、或化疗剂相关的纤维化、与硬皮病相关的纤维化；辐射诱导肠纤维化；与前肠炎性失调相关的纤维化如巴雷特食管和慢性胃炎、和/或与后肠炎性失调相关的纤维化如炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变以及新生血管性青光眼。
在实施方式中，可通过抑制BTK治疗的病症可选自：癌症、淋巴瘤、白血病、自身免疫性疾病和炎性失调。可通过抑制BTK治疗的具体的病症可选自：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、多毛细胞白血病B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、关节炎、多发性硬化骨质疏松症、肠道易激综合症、炎性肠病、克罗恩氏病、狼疮以及干燥综合征。
B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、多毛细胞白血病B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/、脾缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节性边缘区B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、以及淋巴瘤样肉芽肿病是可通过抑制BTK治疗的癌症、淋巴瘤和白血病的实例。
B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、多毛细胞白血病B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌以及骨转移是可通过抑制BTK治疗的癌症、淋巴瘤和白血病的实例。
关节炎、多发性硬化症、骨质疏松症、肠道易激综合症、炎性肠病、克罗恩氏病、狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、幼年关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎、格雷夫斯病、舍格伦综合征、格-巴二氏综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、阵挛肌阵挛综合征、强制性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫肝炎、腹部疾病、古德帕斯彻氏综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征、多发性大动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、牛皮癣、全身脱毛、白赛氏病、慢性疲劳、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病、以及外阴疼痛、哮喘、阑尾炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、黏液囊炎、***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、***炎、脉管炎、外阴炎移植物抗宿主疾病、移植、输注、过敏性反应、过敏、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、以及过敏性皮炎是可通过抑制BTK治疗的免疫疾病的实例。
关节炎、哮喘、阑尾炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、黏液囊炎、***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、***炎、脉管炎、以及外阴炎是可通过抑制BTK治疗的炎性失调的实例。
狼疮以及干燥综合征、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、幼年关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎、格雷夫斯病、舍格伦综合征、格-巴二氏综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、阵挛肌阵挛综合征、强制性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫肝炎、腹部疾病、古德帕斯彻氏综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征、多发性大动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、牛皮癣、全身脱毛、白赛氏病、慢性疲劳、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病、以及外阴疼痛是可通过抑制BTK治疗的自身免疫疾病的实例。
移植物抗宿主疾病、移植、输注、过敏性反应、过敏、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、以及过敏性皮炎是可通过抑制BTK治疗的异种免疫病症的实例。
肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、普通型间质性局限性肺炎(UIP)、间质性肺病、隐原性纤维化肺泡炎(CFA)、闭塞性细支气管炎、支气管扩张、脂肪肝疾病、脂肪变性(例如，非酒精性脂肪肝炎(NASH)、胆汁淤积性肝病(例如，原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肝硬化、酒精诱发的肝纤维化、胆管损伤、胆纤维化、胆汁淤积或胆汁阻塞。在一些实施方式中，肝性或肝纤维化包括但不限于与酗酒相关的肝性纤维化、病毒性感染例如肝炎(例如，肝炎C、B或D)、自身免疫肝炎、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、进行性大块纤维化、暴露于毒素或刺激物(例如，酒精、药品和环境毒素)、肾脏纤维化(例如，慢性肾纤维化)、与损伤/纤维化相关的肾病(例如，与糖尿病相关的慢性肾病(例如，糖尿病性肾病))、狼疮、肾的硬皮病、肾小球肾炎、局灶性节段性肾血管球硬化症、与人慢性肾疾病(CKD)相关的IgA肾病肾脏纤维化、慢性进行性肾病(CPN)、肾小管间质性纤维化、输尿管梗阻、慢性***、慢性间质性肾炎、放射性肾病、肾小球硬化症、进行性肾小球肾炎(PGN)、内皮/血栓性微血管病损伤、HIV相关肾病、或与暴露于毒素、刺激物、或化疗剂相关的纤维化、与硬皮病相关的纤维化；辐射诱导肠纤维化；与前肠炎性失调相关的纤维化如巴雷特食管和慢性胃炎、和/或与后肠炎性失调相关的纤维化如炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变以及新生血管性青光眼是可通过抑制BTK治疗的纤维化的实例。
关节炎、多发性硬化症、骨质疏松症、肠道易激综合症、炎性肠病、克罗恩氏病以及狼疮是可通过抑制BTK治疗的免疫疾病的实例。关节炎是可通过抑制BTK治疗的炎性失调的实例。狼疮以及干燥综合征是可通过抑制BTK治疗的自身免疫疾病的实例。
上述作为可通过抑制BTK治疗而被公开的任一种病症可用本发明的化合物治疗、或可在包括施用本发明的化合物的方法中治疗、或可通过使用本发明的化合物制造的药物来治疗。
在实施方式中，本发明的化合物可用于治疗：癌症、淋巴瘤、白血病、免疫疾病、自身免疫性疾病和炎性失调。本发明的化合物可用于以下具体病症的治疗：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、多毛细胞白血病B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、关节炎、多发性硬化骨质疏松症、肠道易激综合症、炎性肠病、克罗恩氏病、干燥综合征以及狼疮。该化合物还可用于与肾移植相关的失调的治疗。
在一种实施方式中，本发明的化合物可用于以下具体病症的治疗：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、多毛细胞白血病B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、狼疮以及关节炎。
在本发明的一个方面中，治疗由布鲁顿氏酪氨酸激酶调节的病症的方法，其中该方法包括向有需要的患者施用治疗量的本发明的化合物。
治疗的方法可以是治疗可通过抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶治疗的病症的方法。
本发明还提供一种治疗选自以下的病症的方法：癌症、淋巴瘤、白血病、免疫疾病自身免疫性疾病以及炎性失调，其中该方法包括向有需要的患者施用治疗量的本发明的化合物。本发明还提供一种治疗选自以下的具体病症的方法：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、多毛细胞白血病B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、关节炎、多发性硬化骨质疏松症、肠道易激综合症、炎性肠病、克罗恩氏病、干燥综合征以及狼疮，该方法包括向有需要的患者施用治疗量的式(I)的化合物。本方法还可治疗与肾移植相关的失调。
在一个实施方式中，该方法可用于治疗选自以下的具体病症：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、多毛细胞白血病B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、关节炎以及狼疮。
在本发明的另一方面，提供一种药物组合物，其中组合物包括本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方式中，药物组合物可以是包括其它药物活性成分的组合产品。其它药物活性成分可以是如上所述的抗肿瘤剂。
在某些实施方式中，本发明不包括式(X)和/或(XI)的化合物。
D可选自取代或未取代的：C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3到10元杂环烷基、3到10元杂环烯基和5到10元杂环芳基，其中，当被取代时，D包括1到9个取代基，取代基独立地选自：卤素、-ORc、-NRcRd、＝O、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORc取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、-SO2Rc、SO3Rc、以及5到8元杂环基团。
在一个实施方式中，D选自取代或未取代的：C1-6烷基、C5-9环烷基、C5-9环烯基、C6-10芳基、5到9元杂环烷基、或5、6、9或10元杂芳基。
在一个实施方式中，D不是C1-6烷基。
D可以是取代或未取代的，当被取代时，D包括1到5个独立地选自下述基团的取代基：卤素、-ORc、-NRcRd、＝O、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORc取代的C1-6烷基、和5到8元杂环基团。杂环基团可以任选地是杂芳基基团或杂环烷基基团。
任选地，D不是取代的吡咯烷、取代的哌啶、取代的氮杂环庚烷、胺取代的环戊基、胺取代的环己基、胺取代的环庚基或胺取代的苯基。
本发明提供任选地具有以下限制的化合物：当X是C且Y是N时，D不被选自以下的基团所取代：C1-4烷基、或：
Figure BDA0001661073090000431
其中W选自H、甲基或CN且o选自0、1、2、3和4。
本发明提供任选地具有以下限制的化合物：当X是C且Y是N并且D是取代的吡咯烷、取代的哌啶、取代的氮杂环庚烷、胺取代的环戊基、胺取代的环己基、胺取代的环庚基或胺取代的苯基时，D不被选自以下的基团所取代：C1-4烷基、或：
Figure BDA0001661073090000441
其中W选自H、甲基或CN且o选自0、1、2、3和4。
本发明提供任选地具有以下限制的化合物：当X是C且Y是N时，D不被选自以下的基团所取代：C1-4烷基、或：
Figure BDA0001661073090000442
其中V是O或NRy；W选自H、甲基或CN；o选自0、1、2、3和4；并且
R100、R101、和R102独立地选自：H、卤素、-ORy、-CN、-NRyRz、-CH2NRyRz、-CO2Ry、-C(O)Rb、-C(O)NRyRz、C1-6烷氧基、C1-6烷基、用C3-8环烷基取代的C1-6烷基、用C3-8杂环烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基、杂芳基、烷芳基和烷杂芳基；
或者R100和R101与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烯烃并且R102独立地如上选择；
或R101和R102与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基并且R100独立地如上选择；
或者R100和R102与它们所连接的碳原子一起形成C-C三键并且R101独立地如上选择，
其中Ry和Rz独立地选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基。
本发明提供任选地具有以下限制的化合物，其中D不是：
取代或未取代的饱和或不饱和的C1-6亚烷基链，在化学上可能的情况下其还可在链中包括1、2或3个独立地选自N、O、或S的原子；
或者D不表示取代或未取代的饱和或不饱和的碳环或杂环部分，并且在碳环或杂环中包括3到8个原子，其中环任选地用–NRb-取代的，其中–NRb-与环键合；当
X是C且Y是N，并且
D被选自以下的基团所取代：C1-4烷基、或：
Figure BDA0001661073090000451
其中V是O或NRy；W选自H、甲基或CN；o选自0、1、2、3和4；并且
R100、R101、和R102独立地选自：H、卤素、-ORy、-CN、-NRyRz、-CH2NRyRz、-CO2Ry、-C(O)Rb、-C(O)NRyRz、C1-6烷氧基、C1-6烷基、用C3-8环烷基取代的C1-6烷基、用C3-8杂环烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基、杂芳基、烷芳基和烷杂芳基；
或者R100和R101与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烯烃并且R102独立地如上选择；
或R101和R102与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基并且R100独立地如上选择；
或者R100和R102与它们所连接的碳原子一起形成C-C三键并且R101独立地如上选择，
其中Ry和Rz独立地选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C3-7环烷基、和C3-7卤代环烷基。
当X是C且Y是N时，出现上述四个段落中的限制。在一个实施方式中，当X和Y之一是C且另一个是N，限制也可独立地出现。
在某些实施方式中，当D是环戊基，D不被1到5个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-ORw、-SRw、-NRwRx、NO、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-SO2Rw、和SO3Rw、-C(O)Rw和C(O)ORw；其中Rw和Rx独立地选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C3-7环烷基、和C3-7卤代环烷基。
具体实施方式
以下给出了本申请中使用的术语的定义。如本领域技术人员对术语的理解，本文中未明确定义的用语取正常的含义。
术语“卤素”是指周期表第17族中的一种卤素。具体地，该术语是指氟、氯、溴和碘。优选地，该术语是指氟或氯。
术语“C1-6烷基”是指包括1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。亚烷基基团同样地为直链或支链且可有两个连接到分子其余部分的位置。此外，亚烷基基团例如可与列于本段的烷基基团相对应。烷基和亚烷基基团可未取代或被一个或多个取代基所取代。可能的取代基如下所述。烷基基团的取代基可以是卤素例如氟、氯、溴和碘，OH，C1-6烷氧基。
术语“C1-6烷氧基”是指通过氧与分子连接的烷基基团。其包括几部分，其中烷基部分可以是直链或支链并且可包括1、2、3、4、5或6个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。因此，烷氧基基团可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。烷氧基基团的烷基部分可未取代或被一个或多个取代基所取代。可能的取代基如下所述。烷基基团的取代基可以是卤素例如氟、氯、溴和碘，OH，C1-6烷氧基。
术语“C1-6卤代烷基”是指用至少一个独立地出现的卤素原子例如氟、氯、溴和碘取代的烃链。卤素原子可存在于烃链的任何位置。例如，C1-6卤代烷基可指氯甲基，氟甲基，三氟甲基，氯乙基例如1-氯甲基和2-氯乙基，三氯乙基例如1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基，氟乙基例如1-氟甲基和2-氟乙基，三氟乙基例如1,2,2-三氟乙基和2,2,2-三氟乙基，氯丙基，三氯丙基，氟丙基，三氟丙基。
术语“C2-6烯基”是指包括至少一个双键且具有2、3、4、5或6个碳原子的支链或直链烃链。双键可作为E或Z异构体存在。双键可在烃链的任何可能的位置。例如，“C2-6烯基”可以是乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基和己二烯基。
术语“C2-6炔基”是指包括至少一个三键且具有2、3、4、5或6个碳原子的支链或直链烃链。三键可在烃链的任何可能的位置。例如，“C2-6炔基”可以是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“C1-6杂烷基”是指包括1、2、3、4、5、或6个碳原子和至少一个位于链中的任意碳之间或链的末端的选自N、O和S的杂原子的支链或直链烃链。例如，烃链可包括一个或两个杂原子。C1-6杂烷基可通过碳或杂原子与分子的剩余部分键合。例如，“C1-6杂烷基”可以是C1-6N-烷基、C1-6N,N-烷基、或C1-6O-烷基。
术语“碳环”是指饱和或不饱和的含碳环体系。“碳环”体系可以是单环或稠合多环体系，例如，双环或三环。“碳环”部分可包括3到14个碳原子，例如单环体系中的3到8个碳原子和多环体系中的7到14个碳原子。“碳环”包括环烷基部分、环烯基部分、芳基环体系和包括芳香族部分的稠合环体系。
术语“杂环”是指包括至少一个选自N、O或S的杂原子的饱和或不饱和环体系。“杂环”体系可包括1、2、3或4个杂原子，例如1或2个。“杂环”体系可以是单环或稠合多环体系，例如，双环或三环。“杂环”部分可包括3到14个碳原子，例如单环体系中的3到8个碳原子和多环体系中的7到14个碳原子。“杂环”包括杂环烷基部分、杂环烯基部分和杂芳族部分。例如，杂环基团可以是：环氧乙烷、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亚胺、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和四氢吡喃。
术语“环烷基”是指饱和烃环体系。“环烷基”可表示为包括3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的“C3-10环烷基”。环体系可以是单环或双环或三环的环体系。例如，“环烷基”可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环己基、环庚基和环辛基。
术语“环烯基”是指不是芳族的不饱和烃环体系。“环烯基”基团可以是表示为“C3-10环烯基”。“C3-10环烯基”是包括3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的环体系。环可包括多于一个双键，前提是环体系不是芳族。环体系可以是单环或双环或三环的环体系。例如，“环烯基”可以是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基和环辛二烯基。
术语“杂环烷基”是指在环中具有至少一个选自N、O和S的杂原子的饱和烃环体系。“杂环烷基”基团可表示为“C3-10杂环烷基”。“C3-10杂环烷基”是包括3、4、5、6、7、8、9或10个原子且至少一个为杂原子的环体系。例如可以是1、2或3个杂原子，任选地为1或2个。“杂环烷基”基团还可表示为“3到10元杂环烷基”，其还是包括3、4、5、6、7、8、9或10个原子且至少一个为杂原子的环体系。环体系可以是单环或双环或三环的环体系。当环体系是双环时，环中的一个可以是芳族环，例如茚满。“杂环烷基”可通过任意的碳原子或杂原子与分子的剩余部分键合。“杂环烷基”可具有一个或多个(例如一个或两个)与分子的剩余部分的键合：这些键合可通过环中的任意原子。例如，“杂环烷基”可以是环氧乙烷、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亚胺、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、四氢吡喃和茚满。
术语“杂环烯基”是指在不是芳族的环中具有至少一个选自N、O和S的杂原子的不饱和烃环体系。“杂环烯基”基团可表示为“C3-10杂环烯基”。“C3-10杂环烯基”是包括3、4、5、6、7、8、9或10个原子且至少一个为杂原子的环体系。例如，可以是1、2或3个杂原子，任选地为1或2个。“杂环烯基”基团还可表示为“3到10元杂环烯基”，其还是包括3、4、5、6、7、8、9或10个原子且至少一个为杂原子的环体系。环体系可以是单环或双环或三环的环体系。当环体系是双环时，环中的一个可以是芳族环，例如二氢吲哚和二氢苯并呋喃。“杂环烯基”可通过任意的碳原子或杂原子与分子的剩余部分键合。“杂环烯基”可具有一个或多个(例如一个或两个)与分子的剩余部分的键合：这些键合可通过环中的任意原子。例如，“C3-8杂环烯基”可以是四氢吡啶、二氢吡喃、二氢呋喃、吡咯啉、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩和二氢吲哚。
术语“芳族”当作为整体用于取代基时，是指环或环体系内共轭π体系中具有4n+2个电子的单环或多环体系，其中所有对共轭π体系有贡献的原子在同一平面。
术语“芳基”是指芳族烃环体系。环体系在环内共轭π体系中具有4n+2个电子，其中所有对共轭π体系有贡献的原子在同一平面。环体系可以是单环或双环或三环的环体系。例如，“芳基”可以是苯基和萘基。芳基体系本身可以被其它基团取代。
术语“杂芳基”是指在单环或稠合环体系中具有至少一个选自O、N和S的杂原子的芳族烃环体系。环或环体系在共轭π体系中具有4n+2个电子，其中所有对共轭π体系有贡献的原子在同一平面。环体系可以是单环或双环或三环的环体系。例如，“杂芳基”可以是咪唑基、噻吩基、呋喃基、噻蒽基、吡咯基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和吲哚基。
术语“烷芳基”是指如上定义的芳基基团与C1-4烷基键合，其中C1-4烷基基团提供与分子其余部分的连接。
术语“烷杂芳基”是指如上定义的杂芳基基团与C1-4烷基键合，其中烷基基团提供与分子其余部分的连接。
此处术语“卤素”包括F、Cl、Br和I。卤素可以是Cl。卤素可以是F。
当-NRb-与D的碳环或杂环键合时，基团E直接与-NRb-键合。
键以
Figure BDA0001661073090000491
终止表示键连接到结构中未示出的另一个原子。终止于环结构内部并且不终止于环结构原子的键表示该键可以与价态允许的环结构中的任何原子连接。
在部分被取代的情况下，其可以在化学上可能且与原子价态要求一致的部分上的任何点处被取代。部分可以被一个或多个取代基取代，例如1、2、3或4个取代基；任选在基团上有1或2个取代基。当有两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。取代基可以选自：OH、NHR9、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H、酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨基甲酰基、氰基、偶氮基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基或烷芳基。当被取代的基团是烷基基团时，取代基可以是＝O。当部分被两个或多个取代基取代且两个取代基相邻时，相邻的取代基可与取代基被取代的部分的原子一起形成C4-8环，其中C4-8环是具有4、5、6、7、或8个碳原子的饱和或不饱和烃环或具有4、5、6、7、或8个碳原子和1、2或3个杂原子的饱和或不饱和烃环。
如果化学上可能，可以在基团上取代环状取代基以形成螺环。
取代基仅存在于化学上可能的位置，本领域技术人员能够(在实验上或理论上)确定哪些取代在化学上可能或不可能而不需要在过当的努力。
邻位、间位和对位取代是本领域中公知的术语。为了毫无疑问，“邻位”取代是其中相邻的碳具有取代基的取代模式，无论是简单的基团(例如以下实例中的氟基团)还是分子的其他部分(如终止于
Figure BDA0001661073090000504
)。
Figure BDA0001661073090000501
“间位”取代是一种取代模式，其中两个取代基位于彼此相隔一个碳的碳上，即在取代碳之间有单个碳原子。换而言之，在另一个取代基上远离原子的第二个原子上有一个取代基。例如，以下基团是间位取代。
Figure BDA0001661073090000502
“对位”取代是一种取代模式，其中两个取代基位于彼此相隔两个碳的碳上，即在取代碳之间有两个碳原子。换而言之，在另一个取代基上远离原子的第三个原子上有一个取代基。例如，以下基团是对位取代。
Figure BDA0001661073090000503
“酰基”是指源自例如有机酸通过除去羟基得到的有机基团，例如具有式R-C(O)-的基团，其中R可以选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、苄基或苯乙基基团，例如R是H或C1-3烷基。在一个实施方式中，酰基是烷基-羰基。酰基基团的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。一个具体的酰基基团是乙酰基。
在存在本发明化合物的单一对映异构体的实施方式中，本发明的化合物具有至少约90％对映异构过量(ee)、至少约95％对映异构过量(ee)、至少约98％对映异构过量(ee)、至少约99％对映异构过量(ee)、或100％对映异构过量(ee)的对映异构纯度。在存在本发明化合物的对映体混合物的实施方式中，本发明的化合物可以是外消旋混合物或对映体的任何其他混合物，例如本发明的化合物可具有至少约50％对映异构过量(ee)、至少约60％对映异构过量(ee)、至少约70％对映异构过量(ee)、至少约80％对映异构过量(ee)、至少约90％对映异构过量(ee)、或至少约95％对映异构过量(ee)的对映异构纯度。
在整个说明书中，化合物的公开内容还包括其药学上可接受的盐，溶剂化物和立体异构体。当化合物具有立体中心时，本发明涵盖(R)和(S)立体异构体，本申请完成了同样的立体异构体或外消旋混合物的混合物。当本发明的化合物具有两个或更多个立体中心时，(R)和(S)立体异构体的任何组合均已被预料到。(R)和(S)立体异构体的组合可以产生非对映异构体混合物或单一非对映异构体。本发明的化合物可以作为单一立体异构体存在，或者可以是立体异构体的混合物，例如外消旋混合物和其它对映异构体混合物，以及非对映异构混合物。当混合物是对映异构体的混合物，对映异构过量可以是上述公开的任何值。当化合物为单一立体异构体时，化合物仍可含有其他非对映异构体或对映异构体作为杂质。因此，单一立体异构体不一定具有100％的对映异构过量(e.e.)或非对映体过量(d.e.)，但可具有约至少85％的e.e.或d.e.。
本发明考虑了式(I)的化合物的药学上可接受的盐。这些可以包括化合物的酸加成盐和碱盐。这些可以是化合物的酸加成盐和碱盐。另外，本发明考虑了化合物的溶剂化物。这些可以是化合物的水合物或其他溶剂化形式。
合适的酸加成盐由形成非毒性盐的酸形成。实例包括：乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、1,5萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
合适的碱盐由形成非毒性盐的碱的形成。实例包括：铝盐、精氨酸盐、苄星盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡胺盐、吡酮胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。也可形成酸和碱的半盐(hemisalt)如半硫酸盐和半钙盐。关于合适的盐的综述，参见《药用盐手册：性质、选择及用途》(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)，Stahl和Wermuth编著(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以通过三种方法中的一种或多种来制备：
(i)通过使式(I)的化合物与所需的酸或碱反应；
(ii)通过从式(I)的化合物的合适前体中除去酸或碱不稳定保护基团或通过使用所需的酸或碱开环合适的环状前体(例如内酯或内酰胺)；或
(iii)通过与适当的酸或碱反应或借助合适的离子交换柱将式(I)的化合物的一种盐转化为另一种。
所有三种反应通常在溶液中进行。得到的盐被沉淀并过滤收集，或者通过蒸发溶剂进行回收。所得盐中的离子化程度可以从完全离子化到几乎非离子化。
本发明化合物可以非溶剂化和溶剂化形式存在。本文中使用的术语“溶剂化物”描述了一种包含本发明的化合物和化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(如乙醇)的分子复合物。当该溶剂是水时，则使用术语“水合物”。
复合物，例如笼合物、药物-主体包合物包括在本发明范围内，其中与前述溶剂化物相反，药物和主体以化学计量或非化学计量的量存在。还包括含有两种或更多种有机和/或无机组分的药物的复合物，其可以是化学计量的或非化学计量的量。所得复合物可以是离子化、部分离子化或非离子化的。这种复合物的综述参见Haleblian的J.Pharm.ScL,64(8),1269-1288,(1975年8月)。
在下文中，对任何式的化合物的所有提及都包括对其盐、溶剂化物和复合物以及涉及其盐的溶剂化物和复合物的引用。
本发明化合物包括如本文所定义的多个式的化合物，包括其所有的多晶型物和晶体惯态(crystal habit)、其前体药物和异构体(包括光学、几何和互变异构体)、以及本发明的同位素标记的化合物。
在纯化之前，取决于所用的合成方法，本发明的化合物可以作为对映异构体的混合物存在。对映体可以通过本领域已知的常规技术分离。因此，本发明涵盖单独的对映异构体及其混合物。
对于制备式(I)的化合物的方法的一些步骤，可能需要保护不希望发生反应的潜在反应性官能团并切断所述保护基团。在这种情况下，可以使用任何相容的保护基团。特别是可以使用T.W.Greene在《有机合成中的保护基》韦利科学出版公司(Wiley-lntersciencePublication)(1981)和P.J.Kocienski在《保护基团》Georg Thieme Verlag(1994)中描述的那些保护和去保护方法。所有上述反应和前述方法中使用的新的原料的制备都是常规和合适的试剂，并且参考文献先例以及本文的实施例和制剂，关于它们的性能或制备的反应条件以及分离所需产物的程序对于本领域技术人员是公知的。
而且，本发明的化合物以及其制备中间体可根据各种公知的方法例如结晶或色谱来纯化。
用于治疗上文定义的癌症、淋巴瘤、白血病或免疫疾病的治疗方法或化合物可以作为单独的疗法、或作为与另外的活性剂的组合疗法来应用。
除了本发明的化合物之外，用于治疗癌症、淋巴瘤或白血病的化合物和治疗方法还可以包括常规手术或放疗或化疗。这样的化疗可包括以下类型的抗肿瘤剂的一种或多种：
(i)用于内科肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药物和其组合，例如烷化剂(例如，顺铂、奥沙利铂、碳铂、环磷酰胺、氮芥、苯达莫司汀、美法仑、瘤可宁、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如，吉西他滨和抗叶酸剂，如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶，以及替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、培美曲塞、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝***剂(例如，长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷，如紫杉酚和泰索帝和Polo样激酶(polokinase)抑制剂)；蛋白酶体抑制剂，例如卡非佐米和硼替佐米；干扰素治疗；和拓扑异构酶抑制剂(例如，鬼臼乙叉甙，如依托泊苷，以及替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、米托蒽醌和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂，例如抗***(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如，醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂，例如非那雄胺；
(iii)抗侵入剂，例如达沙替尼和波舒替尼(SKI-606)，和金属蛋白酶抑制剂，尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂或乙酰肝素酶抗体；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体，例如抗-erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗-EGFR抗体帕尼单抗、抗-erbB1抗体西妥昔单抗，酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、埃罗替尼和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族抑制剂；胰岛素生长因子家族抑制剂；调节细胞凋亡的蛋白质调节剂(例如Bcl-2抑制剂)；血小板衍生生长因子家族的抑制剂如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼、替比法尼和洛那法尼)、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号转导抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体、激酶抑制剂；Aurora激酶抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成药剂，例如抑制血管内皮生长因子的作用的那些药剂，例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)；沙利度胺；来那度胺；以及例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼、瓦他拉尼、舒尼替尼、阿西替尼和帕唑帕尼；
(vi)基因治疗方法，包括例如替代异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法；
(vii)免疫治疗方案，包括例如抗体治疗如阿仑单抗、利妥昔单抗、替伊莫单抗
Figure BDA0001661073090000541
和奥法木单抗；干扰素如干扰素α；白细胞介素例如IL-2(阿地白介素)；白细胞介素抑制剂，例如IRAK4抑制剂；癌症疫苗，包括预防性和治疗性疫苗，例如HPV疫苗，例如加德西(Gardasil)、赛伐利(Cervarix)、奥康菲(Oncophage)和西普伦T(Sipuleucel-T)(普凡吉(Provenge))；以及toll受体样调节剂，例如TLR-7或TLR-9激动剂；和
(viii)细胞毒性剂，例如氟达拉滨(fludara)、克拉屈滨、喷司他丁(NipentTM)；
(ix)类固醇如皮质类固醇，包括糖皮质激素和盐皮质激素，例如阿氯米松、阿二丙酸氯米松、醛固酮、安西缩松、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松、布***、氯倍他松、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他松、氯泼尼醇、可的松、醋酸可的松、可的伐唑、去氧皮质酮、***、去羟米松、***、***磷酸钠、***异烟酸盐、二氟可可酮、氟氯缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟氢缩松、氟考丁酯、氟氢可的松、氟可可酮、氟可龙己酸酯、氟可龙三甲基乙酸盐、氟米龙、氟泼尼定、醋酸氟泼尼定、氟氢缩松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、氯氟舒松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、醋丙氢可的松、丙丁氢化可的松、戊酸氢化可的松、艾可米松、醋丁艾可米松、甲***、甲泼尼龙、莫米松帕拉米松、莫米松糠酸酯一水合物、泼尼卡酯、氢化波尼松、强的松、替可的松、替可的松特戊酸、氟羟氢化***、醋酸曲安奈德、氟羟氢化***醇和它们各自的药学上可接受的衍生物。可以使用类固醇的组合，例如本段中提及的两种或更多种类固醇的组合；
(x)靶向治疗，例如PI3Kd抑制剂，例如艾代拉利司(idelalisib)和哌立福辛。
用于治疗免疫疾病的治疗方法或化合物除了本发明的化合物之外还可以包含其他活性剂。另外的活性剂可以是一种或多种用于治疗由式(I)的化合物和另外的活性剂治疗的病症的活性剂。另外的活性剂可以包括一种或多种以下活性剂：
(i)类固醇如皮质类固醇，包括糖皮质激素和盐皮质激素，例如阿氯米松、阿二丙酸氯米松、醛固酮、安西缩松、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松、布***、氯倍他松、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他松、氯泼尼醇、可的松、醋酸可的松、可的伐唑、去氧皮质酮、***、去羟米松、***、***磷酸钠、***异烟酸盐、二氟可可酮、氟氯缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟氢缩松、氟考丁酯、氟氢可的松、氟可可酮、氟可龙己酸酯、氟可龙三甲基乙酸盐、氟米龙、氟泼尼定、醋酸氟泼尼定、氟氢缩松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、氯氟舒松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、醋丙氢可的松、丙丁氢化可的松、戊酸氢化可的松、艾可米松、醋丁艾可米松、甲***、甲泼尼龙、莫米松帕拉米松、莫米松糠酸酯一水合物、泼尼卡酯、氢化波尼松、强的松、替可的松、替可的松特戊酸、氟羟氢化***、醋酸曲安奈德、氟羟氢化***醇和它们各自的药学上可接受的衍生物。可以使用类固醇的组合，例如本段中提及的两种或更多种类固醇的组合；
(ii)TNF抑制剂，例如依那西普；单克隆抗体(例如英利昔单抗(Remicade)，阿达木单抗(Humira)，塞妥珠单抗(Cimzia)，戈利木单抗(Simponi))；融合蛋白(例如依那西普(Enbrel))；和5-HT 2A激动剂(例如2,5-二甲氧基-4-碘***、TCB-2、麦角酸二乙基酰胺(LSD)、麦角酸二甲基吖丁啶(lysergic acid dimethylazetidide))；
(iii)抗炎药，例如非甾体抗炎药；
(iv)二氢叶酸还原酶抑制剂/叶酸拮抗物，例如甲氨蝶呤、甲氧苄啶、溴莫普林、四氧普林、伊拉普林、培美曲塞、雷替曲塞和普拉曲沙；和
(v)免疫抑制剂，例如环孢霉素、他克莫司、西罗莫司、匹美莫司、血管紧张素II抑制剂(例如缬沙坦、替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、阿齐沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、依普沙坦)和ACE抑制剂例如含巯基的试剂(例如卡托普利、佐芬普利)，含二羧酸盐/酯的试剂(例如依那普利，雷米普利，喹那普利，培哚普利，赖诺普利，贝那普利，咪达普利，佐芬普利，群多普利)，含磷酸盐/酯的试剂(例如福辛普利)，酪激肽(casokinins)，乳激肽(lactokinins)和乳三肽。
这种组合治疗可以通过治疗的各组分的同时、先后或分别给予来实现。这样的组合产品在上文所述的治疗有效剂量范围内使用本发明的化合物，并且其它药物活性剂在其批准的剂量范围内。
根据本发明的另一方面，提供了包含如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和另外的活性剂的药物产品。另外的活性剂可以是用于由BTK调节的病症的组合治疗的如上定义的抗肿瘤剂。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗由BTK调节的病症的方法，该方法包括与如上定义的另外的抗肿瘤剂同时、先后或分别向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了一种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，其在由BTK调节的病症的治疗中，与如上定义的另外的抗肿瘤剂同时、先后或分别使用。
根据本发明的另一方面，提供了在与如上所述的抗肿瘤剂的组合中的式(I)的化合物的用途。式(I)的化合物可以与另外的抗肿瘤剂同时、先后或分别使用。该用途可以在包含式(I)的化合物和抗肿瘤剂的单一组合产品中使用。
根据另一方面，提供了一种提供组合产品的方法，其中该方法包括与如上定义的抗肿瘤剂同时、先后或分别提供式(I)的化合物。该方法可包括在单一剂型中将式(I)的化合物和抗肿瘤剂组合。或者该方法可包括作为分开的剂型提供抗肿瘤剂。
根据另一方面，提供了一种提供组合产品的方法，其中该方法包括与如上定义的抗肿瘤剂同时、先后或分别提供式(I)的化合物。该方法可包括在单一剂型中将式(I)的化合物和抗肿瘤剂组合。或者该方法可包括作为分开的剂型提供抗肿瘤剂。
如上所述的由BTK调节的病症可以是癌症、白血病或癌症。更具体的由BTK调节的病症可以选自：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤如ABC-DLBCL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、多毛细胞白血病B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症和多发性骨髓瘤。
本发明的化合物可以以单晶形式或以晶体形式的混合物存在，或者它们可以是无定形的。因此，旨在用于药学应用的本发明化合物可作为晶体或无定形产品给予。可作为固体栓、粉末，或通过诸如沉淀、结晶、冻干、喷雾干燥或蒸发干燥的方法以(例如)膜形式得到上述组合物。微波或射频干燥可用于此目的。
对于上述的本发明的化合物，所施用的剂量当然将随所用化合物、施用模式、所需治疗和指定疾病而变化。例如，如果本发明的化合物是口服给药，那么本发明的化合物的日剂量可以在0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)的范围内。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以单独使用，但通常将以其中本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合的药物组合物的形式施用。用于选择和制备合适药物制剂的常规方法描述于例如《制药-剂型设计的科学(Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs)，M.E.Aulton，丘吉尔利文斯敦出版社(Churchill Livingstone)，1988中。
取决于本发明化合物的施用模式，用于施用本发明化合物的药物组合物将优选包含0.05到99重量％(按重量计)的本发明的化合物，更优选0.05至80重量％的本发明的化合物，进一步优选0.10至70重量％的本发明的化合物，还更优选0.10至50重量％的本发明的化合物，所有重量百分比均基于总组合物。
药物组合物可以局部(例如皮肤)形式给予，例如霜剂、凝胶剂、洗剂、溶液剂、混悬剂，或全身性地给予，例如通过以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉末剂或颗粒剂的形式口服给药，或者以注射用无菌溶液、悬浮液或乳液(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输液)的形式肠道外给药；通过栓剂形式的直肠给药；或以气溶胶形式吸入给药。
对于口服给药，本发明的化合物可以与例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等佐剂或载体混合，然后压制成片剂。如果需要包衣片剂，则如上所述制备的芯可用包含例如***树胶、明胶、滑石粉和二氧化钛的浓缩糖溶液进行包衣。或者，片剂可以用溶解在易挥发有机溶剂中的合适的聚合物进行包衣。
为了制备软明胶胶囊，本发明的化合物可以与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以含有使用上述片剂赋形剂的化合物颗粒。也可将本发明化合物的液体或半固体制剂填充到硬明胶胶囊中。用于口服的液体制剂可以是糖浆剂或混悬剂的形式，例如含有本发明化合物的溶液，其余为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，这样的液体制剂可以含有着色剂、调味剂、甜味剂(例如糖精)，防腐剂和/或羧甲基纤维素作为增稠剂或本领域技术人员已知的其他赋形剂。
对于静脉内(胃肠外)给药，本发明化合物可以作为无菌水性或油性溶液给药。
根据公知的医学原理，用于本发明化合物治疗目的的剂量大小将根据病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径而自然变化。
本发明化合物的剂量水平、剂量频率和治疗持续时间可取决于制剂和临床适应症、患者的年龄和共患疾病来进行预期。对于大多数临床适应症，预计用本发明化合物治疗的标准持续时间在1天和7天之间变化。在复发性感染或与血液供应不良的组织或植入材料(包括骨/关节，呼吸道，心内膜和牙齿组织)相关的感染的情况下，可能有必要延长治疗的持续时间超过7天。
实施例和合成
如本文中所用，以下术语具有以下含义：“Boc”是指叔丁氧基羰基；“DCM”是指二氯甲烷；“DIPEA”是指N,N-二异丙基乙胺；“LCMS”是指液相色谱/质谱；“MIM”是指单同位素质量；“min”是指分钟；“NMP”是指N-甲基吡咯烷酮；“TLC”是指薄层色谱；“Rf”是指保留因子；“RT”是指保留时间；“SCX”是指强阳离子交换；“TFA”是指三氟乙酸；“THF”是指四氢呋喃；以及“TBME”是指叔丁基甲基醚。
除非另有说明，溶剂、试剂和原料从商业供应商处购买并按原样使用。除非另有说明，所有反应均在室温下进行。
使用Waters Acquity SQ检测器2(ACQ-SQD2#LCA081)通过LCMS UV进行化合物种类和纯度确认。二极管阵列检测器波长为254nM，MS处于正和负电喷雾模式(m/z：150-800)。将2μL等分试样依次注入保护柱(0.2μm×2mm过滤器)和UPLC柱(C18，50×2.1mm，<2μm)，保持在40℃。根据下表1中列出的梯度，使用由A(0.1％(v/v)甲酸水溶液)和B(0.1％(v/v)甲酸乙腈溶液)组成的流动相体系以0.6mL/min的流速洗脱样品。保留时间RT以分钟报告。
Figure BDA0001661073090000591
Figure BDA0001661073090000601
表1
还使用Waters Alliance 2695微质量ZQ(K98SM4 512M-LAA434)通过LCMS UV进行化合物种类确认。二极管阵列检测器波长为254nM，MS处于正和负电喷雾模式(m/z：150-650)。将10μL等分试样在控制在19℃的室温下注射到HPLC柱(C18，75×4.6mm，2.5μm)上。根据下表2中列出的梯度，使用由A(0.1％(v/v)在95:5(v/v)水:乙腈中的甲酸)和B(0.1％(v/v)在95:5(v/v)乙腈:水中的甲酸)组成的流动相体系以0.9mL/min的流速洗脱样品。保留时间RT以分钟报告。
Figure BDA0001661073090000602
表2
使用Waters Alliance 2790微质量ZQ(C00SM0 019M LAB1923)通过LCMS UV进行化合物种类和纯度确认。二极管阵列检测器波长为254nM，MS处于正和负电喷雾模式(m/z：100-850)。将10μL等分试样在室温(20℃)下注射到HPLC柱(C18，50×2.0mm，5μm)上。根据下表3中列出的梯度，使用由A(HPLC级水)；B(0.1％(HPLC级乙腈))；C(1.0％(v/v)在50:50(v/v)水:乙腈中的甲酸)；D(1.0％(v/v)在50:50(v/v)水:乙腈中的氨)组成的流动相体系以0.8mL/min的流速洗脱样品。保留时间RT以分钟报告。
Figure BDA0001661073090000611
Figure BDA0001661073090000621
表3
NMR也用于表征最终化合物。NMR光谱在具有5mm BBFO探针的Bruker AVIII400Nanobay上获得。任选地，测量二氧化硅薄层色谱(TLC)板上的化合物Rf值。
化合物纯化通过硅胶快速柱色谱或制备型LCMS进行。使用Waters 3100质谱检测器以正和负电喷雾模式(m/z：150-800)用Waters 2489UV/Vis检测器进行LCMS纯化。根据下表4中列出的梯度，使用由A(0.1％(v/v)甲酸水溶液)和B(0.1％(v/v)甲酸乙腈溶液)组成的流动相体系在XBridgeTM制备型C185μM OBD 19×100mm色谱柱上以20mL/min的流速洗脱样品。
时间(分钟) ％A ％B
0 90 10
1.5 90 10
11.7 5 95
13.7 5 95
14 90 90
15 90 90
表4
本文档中的化学名称是使用由OES软件(OpenEye Scientific Software)提供的mol2nam-结构名称转换(-Structure to Name Conversion)生成的。原料购自商业来源或根据文献方法合成。
一般方法
Figure BDA0001661073090000631
一般方法A
在氮气气氛下，向4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(1.1当量)和相应的苯甲酸(1.0当量)的无水THF(0.49M)的悬浮液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(5.0当量)和丙基磷酸酐(在EtOAc中50重量％)(1.5当量)。在回流条件下加热反应混合物，在70℃下搅拌过夜。用水和DCM稀释混合物，然后进行分配。水层用DCM(×2)提取。用相分离器过滤合并的有机提取物并减压浓缩，以得到所需的硼酸。未尝试进一步纯化，并且产物直接用于下一步。
一般方法B
在氮气气氛下向4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(1.0当量)和DIPEA(3.0当量)的无水THF(0.2M)悬浮液中添加相应的苯甲酰氯衍生物(1.1当量)的无水THF(0.2M)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用氯化铵的饱和水溶液淬灭并然后用乙酸乙酯(×3)提取。用盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥并过滤，然后减压浓缩以得到所需的硼酸衍生物。未尝试进一步纯化，并且产物直接用于下一步。
一般方法C
通过向卤化物(1.0当量)、硼酸或频哪醇酯(1.5当量)、和碳酸钾(2.0当量)在1,4-二噁烷和水(3:1，0.1M)中的混合物中进行氮气鼓泡25分钟以使其脱气。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.05当量)并通过向混合物中进行氮气鼓泡30分钟以使其再次脱气。然后将混合物在120℃下加热14小时。反应混合物用
Figure BDA0001661073090000641
过滤。用DCM冲洗滤饼。向滤液中加入水并对层进行分配。水层用DCM(×2)提取。用相分离器过滤合并的有机提取物，然后减压浓缩以得到深色固体。用快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到90:10)进一步纯化得到所需的化合物。
一般方法D
通过向卤化物(1.0当量)、硼酸或频哪醇酯(1.5当量)、和碳酸钾(2.0当量)在1,4-二噁烷和水(3:1、0.1M)中的混合物中进行氮气鼓泡15分钟以使其脱气。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.05当量)并通过向混合物中进行氮气鼓泡15分钟以使其再次脱气。随后在微波辐射下将混合物在120-140℃加热60-90分钟。除非指出使用粗产物，反应混合物通过SCX SPE筒纯化并如此使用，或使用如下方法纯化。混合物用
Figure BDA0001661073090000642
过滤。用DCM冲洗滤饼。向滤液中加入水并对层进行分配。水层用DCM(×2)提取。用相分离器过滤合并的有机提取物，然后减压浓缩以得到深色固体。用快速柱色谱进一步纯化，得到所需的化合物。
一般方法E
将叔丁基衍生物(1.0当量)、甲酸(285.0当量)和浓缩盐酸(44当量)的混合物加热到回流并搅拌90分钟。完成后，将反应混合物冷却至室温并浓缩至干。所得的残余物用SCXSPE筒纯化，以得到所需的化合物。
一般方法F
向胺(1.0当量)和酸(1.0当量)的无水THF(0.3M)悬浮液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)和丙基磷酸酐(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水和DCM稀释。分层。水层被DCM(×2)提取。用相分离器过滤合并的有机提取物并浓缩以得到泡沫。用硅胶快速柱色谱进一步纯化，得到标题化合物。
一般方法G
向冷却至-10℃的亲核试剂(1.0当量)、相应的醇(1.7当量)和三苯基膦(1.7当量)的无水THF(0.18M)悬浮液中逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.7当量)，同时保持内部温度低于-8℃。用30分钟使反应混合物回到室温，搅拌过夜，然后减压浓缩。用快速柱色谱(EtOAc/MeOH 100:0到80:20)进一步纯化得到所需的产物。
一般方法H
在室温和N2气氛下，向乙酰基衍生物(1.0当量)的无水MeOH(0.05M)溶液中加入30％甲醇钠的MeOH溶液(2.0当量)。搅拌30分钟反应混合物，使其在EtOAc和水之间分配。再用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机提取物并真空浓缩，以得到所需的产物。
一般方法I
在氮气下于-78℃下用庚烷(2.0当量)中的1M二异丁基氢化铝处理新戊酸衍生物(1.0当量)的DCM(0.03M)溶液。搅拌反应1小时，然后用MeOH(5mL)淬灭并真空蒸发。用快速柱色谱(EtOAc/MeOH 100:0到60:40)纯化粗物质以得到所需的产物。
一般方法J
向氢氧化钾(6.0当量)的DMSO/水混合物(1M、4:1)溶液中加入新戊酸衍生物(1.0当量)的DMSO/水混合物(0.03M、4:1)溶液。将反应混合物加热到80℃并搅拌15分钟，冷却至室温，然后在DCM和水之间分配。水层用DCM提取。合并的有机提取物用Na2SO4干燥，并真空浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化粗物质以得到所需的产物。
一般方法K
通过氮气鼓泡15分钟对卤化物衍生物(1.0当量)、Molander盐(1.0当量)、碳酸铯(3.0当量)和XPhos(0.1当量)在THF和水(10:1、0.14M)中的混合物进行脱气。然后加入乙酸钯(0.05当量)，并通过氮气鼓泡5分钟使混合物再次脱气。然后在85℃下加热混合物16小时，用
Figure BDA0001661073090000651
过滤。用DCM冲洗滤饼。向滤液中加入水并对层进行分配。水层用DCM(×2)提取。用相分离器过滤合并的有机提取物，然后减压浓缩。用硅胶快速柱色谱进一步纯化，得到所需的化合物。
一般方法L
氮气气氛下向0℃冷却的搅拌的醇(1.0当量)的DCM(0.9M)溶液中加入三乙胺(1.1当量)。将所得的溶液搅拌10分钟，然后滴加甲磺酰氯(1.1当量)。在0℃搅拌反应混合物1小时，用水淬灭，并用DCM(x2)提取。用相分离器过滤合并的有机提取物并减压浓缩，以得到所需的甲磺酰化产物。
一般方法M
将3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.0当量)、甲磺酰化醇(1.2当量)、和碳酸铯(2.5当量)在DMF(0.2M)中的混合物加热到80℃并搅拌16小时。一旦冷却，对反应混合物进行减压浓缩以留下棕色残留物。加入EtOAc并将混合物超声处理，然后过滤。依次用水(×2)、盐水(×2)洗涤滤液，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶快速柱色谱进一步纯化，得到所需的化合物。
一般方法N
在氮脱气的乙酸钾(3.0当量)、二(频哪醇合)二硼(1.5当量)和卤化物衍生物(1.0当量)的1,4-二噁烷(0.12M)溶液中加入1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.05当量)。然后将反应混合物用氮气再脱气5分钟，然后将反应混合物在90℃下搅拌直至反应完成。一旦冷却，用
Figure BDA0001661073090000661
过滤混合物。向滤液中加入水并对混合物进行分配。水层用乙酸乙酯提取(×3)。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下除去所有挥发物。得到的残余物使用粗产物或用硅胶快速柱色谱(EtOAc/MeOH 100:0到90:10)进一步纯化，得到所需的频哪醇酯。
一般方法O
在室温下搅拌酸(1.1当量)、1-羟基苯并***水合物(1.1当量)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.1当量)的DMF(0.5M)溶液30分钟，然后依次用相应的胺(1.0当量)、三乙胺(5.0当量)处理。然后在室温下搅拌反应混合物18小时，倒入盐水并用乙酸乙酯提取。用0.2M HCl水溶液和盐水洗涤有机层。然后对有机层进行干燥、过滤并在减压蒸发溶剂以得到所需的粗产物酰胺。
一般方法P
在氮气下将1M硼烷THF络合物(5.0当量)逐滴加入搅拌的腈衍生物(1.0当量)在无水THF(0.10M)中的溶液中。然后将反应混合物加热回流4小时，然后冷却至室温。小心滴加甲醇直至气体停止逸出。减压除去溶剂，将残余物溶于甲醇中并用浓HCl水溶液处理。将所得混合物加热回流10分钟，然后冷却至室温。减压除去溶剂，残余物用过量的碳酸氢钠水溶液小心处理。所得的悬浮液用乙酸乙酯提取，将有机层干燥，过滤并减压蒸发，得到相应的胺。
一般方法Q
在氮气气氛下将氯化钴(II)(1当量)和腈衍生物(1当量)的无水MeOH(0.05M)溶液冷却至0℃，用10分钟分批添加硼氢化钠(10当量)。然后在0℃下搅拌反应混合物20分钟，再在室温下搅拌60分钟，用氯化铵的水溶液淬灭，并使其过夜。减压除去大部分甲醇，剩余的含水混合物用水稀释并用Et2O(×2)洗涤。用1M NaOH将水层碱化至pH＝12并用CHCl3(×3)提取。将合并的有机物干燥(相分离器)并浓缩，得到所需的胺。
一般方法R
用氮对卤化物(1当量)、二(频哪醇合)二硼(1.25当量)和乙酸钾(46mg、0.47mmol)在无水DMSO(0.05M)中的混合物脱气10分钟，然后用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯二氯甲烷络合物(0.13当量)处理。将反应混合物在氮气下于120℃加热30分钟，然后冷却至室温。将混合物分配在乙酸乙酯和盐水之间。用盐水(×2)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤或减压浓缩以得到相应的产物。
一般方法S
向搅拌的吡唑-4-腈(1.0当量)和乙酸甲脒(10.0当量)的乙醇(0.4M)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(10.0当量)。将反应混合物加热至110℃保持16小时。将混合物冷却至室温，减压除去挥发物。将残余物悬浮于EtOAc中并用水、氯化铵的饱和水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。用硅胶快速柱色谱进一步纯化，得到所需的化合物。
5-氨基-1-叔丁基-吡唑-4-腈
向叔丁基肼盐酸盐(15.0g，120.4mmol)的乙醇(600mL)悬浮液中加入三乙胺(16.8mL，120.4mmol)。搅拌混合物60分钟直至肼溶解。分批加入乙氧基亚甲基丙二腈(14.7g，120.4mmol)，将反应混合物加热至80℃并在此温度下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，得到的残余物用EtOAc提取。用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。然后在DCM中重结晶固体，得到作为淡黄色固体的5-氨基-1-叔丁基-吡唑-4-腈(18.6g、113.4mmol、94％收率)。
LC-MS(ES+、方法1)：1.36分钟，m/z 165.1[M+H]+
1-叔丁基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将5-氨基-1-叔丁基-吡唑-4-腈(18.0g、0.11mol)的甲酰胺(131mL、3.29mol)溶液在185℃下搅拌过夜。其后，将反应混合物冷却至室温，加入水并用EtOAc提取水相。将合并的有机物用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。在DCM中重结晶得到的粗产物，得到作为白色固体的1-叔丁基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(12.3g、64.3mmol、59％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.04分钟，m/z 192.0[M+H]+
3-溴-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在1-叔丁基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(7.65g、40.0mmol)在水(200mL)中的悬浮液滴加溴(4.10mL、80.0mmol)，并在100℃下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将得到的固体悬浮在饱和Na2S2O3水溶液中并搅拌1.5小时。加入饱和NaHCO3溶液，过滤收集沉淀，随后用EtOAc洗涤。用水和盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥并减压浓缩。在DCM中重结晶得到的固体，得到作为浅黄色固体的3-溴-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(7.74g、28.7mmol、72％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.46分钟，m/z 272.0[M+2]+
1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在室温下将碳酸钾(4.66g、33.71mmol)和溴代环戊烷(3.6mL、33.71mmol)加入到3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(8.00g、30.65mmol)的DMF(300mL)溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌过夜，用水(500mL)稀释，用DCM(3×300mL)萃取，并用饱和盐水(200mL)溶液洗涤。合并的有机提取物通过Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱(DCM/MeOH100:0到95:5)进一步纯化，随后用甲醇研磨，得到作为白色固体的1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2.20g、5.90mmol、19％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.45分钟，m/z 330.0[M+H]+
实施例1：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000691
[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法A，2-甲氧基苯甲酸(0.25mL、1.76mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300mg、1.60mmol)得到标题化合物(370mg、1.3mmol、81％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.31分钟，m/z 285.9[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯 甲酰胺
按照一般方法D，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(80mg、0.24mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(104mg、0.36mmol)在用质谱导向的半制备HPLC纯化后，得到作为白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(70mg、0.15mmol、63％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.55分钟，m/z 443.5[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.50分钟，m/z 443.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.77(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.52-7.47(m,3H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(t,J＝6.8Hz,1H),5.29-5-19(m,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,3H),2.15-2.00(m,4H),1.94-1.85(m,2H),1.75-1.67(m,2H).
实施例2：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-氟-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000701
[4-[[(2-氟苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法A，2-氟苯甲酸(183mg、1.30mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(269mg、1.43mmol)得到粗产物[4-[[(2-氟苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(237mg、0.87mmol、67％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.25分钟，m/z 274.1[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-氟-苯甲酰 胺
按照一般方法D，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(80mg、0.24mmol)和[4-[[(2-氟苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(100mg、0.36mmol)在用质谱导向的半制备HPLC纯化后，得到作为白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-氟-苯甲酰胺(29mg、0.07mmol、28％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.53分钟，m/z 431.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.48分钟，m/z 431.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.95(t,J＝6.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.71-7.64(m,3H),7.59-7.50(m,3H),7.35-7.29(m,2H),5.29-5-19(m,1H),4.56(d,J＝6.1Hz,2H),2.15-2.00(m,4H),1.95-1.85(m,2H),1.74-1.64(m,2H).
实施例3：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000711
[4-[[(2,5-二氟苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法B，2,5-二氟苯甲酰氯(0.75mL、6.03mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(1.03g、5.48mmol)得到作为灰白色固体的[4-[[(2,5-二氟苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(1.46g、5.03mmol、92％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.34分钟，m/z 292.1[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2,5-二氟-苯 甲酰胺
按照一般方法D，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(80mg、0.24mmol)和[4-[[(2,5-二氟苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(106mg、0.36mmol)在用质谱导向的半制备HPLC纯化后得到作为奶油色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2,5-二氟-苯甲酰胺(37mg、0.08mmol、33％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.58分钟，m/z 449.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.59分钟，m/z 449.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):9.05(t,J＝6.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.52-7.47(m,3H),7.46-7.37(m,2H),5.28-5.19(m,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),2.15-2.00(m,4H),1.95-1.85(m,2H),1.75-1.64(m,2H).
实施例4：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000721
[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法A，5-氟-2-甲氧基苯甲酸(250mg、1.47mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(303mg、1.62mmol)的溶液得到作为浅黄色固体的[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(106mg、0.36mmol、24％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.35分钟，m/z 303.8[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧 基-苯甲酰胺
按照一般方法D，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(80mg、0.24mmol)和[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(106mg、0.36mmol)另外用质谱导向的半制备HPLC纯化后得到作为白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(19mg、0.04mmol、17％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.66分钟，m/z 461.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.68分钟，m/z 461.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.87(t,J＝6.7Hz,1H),8.24(s,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.55-7.52(m,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),7.38-7.32(m,1H),7.20(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),5.28-5.19(m,1H),4.59(d,J＝6.7Hz,2H),3.91(s,3H),2.15-2.00(m,4H),1.95-1.85(m,2H),1.74-1.64(m,2H).
实施例5：N-[[4-(4-氨基-1-四氢呋喃-2-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000731
N-[[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法D，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2.61g、10.0mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(4.28g、15.0mmol)得到作为淡褐色固体的标题化合物(286mg、0.76mmol、8％收率)。
LC-MS(ES+、方法1)：1.14分钟，m/z 375.1[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-四氢呋喃-2-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲 氧基-苯甲酰胺
在N-[[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(50mg、0.13mmol)的二氢呋喃(0.5mL、6.68mmol)溶液中加入对甲苯磺酸(12mg、0.07mmol)。搅拌反应混合物5分钟之后用水淬灭。将悬浮液提取到乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用快速柱色谱(EtOAc 100％)进一步纯化，得到作为无色固体的N-[[4-(4-氨基-1-四氢呋喃-2-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(8mg、0.02mmol、13％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.45分钟，m/z 445.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.19分钟，m/z 445.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.50-7.45(m,1H),7.15(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.04(dt,J＝7.7,1.0Hz,1H),6.55(dd,J＝7.0,3.3Hz,1H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H),4.04-3.97(m,1H),3.91(s,3H),3.89-3.84(m,1H),2.55(m,1H),2.45-2.30(m,2H),2.05-1.99(m,1H).
实施例6：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000741
[4-[[[2-(三氟甲氧基)苯甲酰]氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300mg、1.60mmol)和2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(395mg、1.76mmol)得到作为灰白色固体的[4-[[[2-(三氟甲氧基)苯甲酰]氨基]甲基]苯基]硼酸(421mg、0.93mmol、58％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.39分钟，m/z 339.8[M]
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-(三氟甲氧 基)苯甲酰胺
按照一般方法D，[4-[[[2-(三氟甲氧基)苯甲酰]氨基]甲基]苯基]硼酸(232mg、0.68mmol)和1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150mg、0.46mmol)得到作为薄膜的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(5mg、0.01mmol、2％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.71分钟，m/z 497.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.78分钟，m/z 497.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):9.06(t,J＝6.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.65-7.58(m,2H),7.63(d,J＝7.8Hz,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,2H),7.51-7.44(m,2H),5.27-5.20(m,1H),4.53(d,J＝6.2Hz,2H),2.12-1.95(m,4H),1.93-1.83(m,2H),1.73-1.62(m,2H)
实施例7：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-乙氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000751
[4-[[(2-乙氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法B，2-乙氧基苯甲酰氯(0.27mL、1.76mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300mg、1.60mmol)得到作为浅黄色固体的粗产物[4-[[(2-乙氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(472mg,1.26mmol、79％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.40分钟，m/z 299.9[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-乙氧基-苯 甲酰胺
按照一般方法D，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150mg、0.46mmol)和[4-[[(2-乙氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(205mg、0.68mmol)在用快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到95:5)进一步纯化后得到作为白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-乙氧基-苯甲酰胺(137mg、0.27mmol、59％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.65分钟，m/z 457.5[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.83分钟，m/z 457.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.66(t,J＝6.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.75(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.48-7.44(m,1H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),5.23(m,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),2.14-2.00(m,4H),1.95-1.85(m,2H),1.74-1.64(m,2H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例8：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-异丙氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000761
[4-[[(2-异丙氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法A，2-异丙氧基苯甲酸(350mg、1.94mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(400mg、2.14mmol)得到作为黄色固体的粗产物[4-[[(2-异丙氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(378mg,1.03mmol、53％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.47分钟，m/z 313.9[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-异丙氧基- 苯甲酰胺
按照一般方法D，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150mg、0.46mmol)和[4-[[(2-异丙氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(214mg、0.68mmol)在用快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到95:5)进一步纯化后得到作为白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-异丙氧基-苯甲酰胺(69mg、0.13mmol、29％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.72分钟，m/z 471.5[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.99分钟，m/z 471.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.60(t,J＝6.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.76(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.48-7.43(m,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),5.29-5.18(m,1H),4.81-4.72(m,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),2.15-2.00(m,4H),1.95-1.85(m,2H),1.74-1.64(m,2H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例9：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000771
[4-[[(4-氯-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法A，5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(350mg、1.88mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(387mg、2.06mmol)得到作为黄色固体的粗产物[4-[[(4-氯-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(488mg、0.99mmol、53％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性):1.45分钟，m/z 319.8[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-4-氯-2-甲氧 基-苯甲酰胺
按照一般方法D，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150mg、0.46mmol)和[4-[[(4-氯-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(218mg、0.68mmol)在用快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到95:5)进一步纯化后得到作为白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺(150mg、0.28mmol、62％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.67分钟，m/z 477.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.91分钟，m/z 477.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.76(d,J＝8.3,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(d,J＝1.9,1H),7.11(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),5.23(m,1H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),3.94(s,3H),2.14-2.00(m,4H),1.94-1.84(m,2H),1.74-1.64(m,2H).
实施例10：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000781
[4-[[(2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法A，2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(300mg、1.81mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(372mg、1.99mmol)得到作为黄色固体的粗产物[4-[[(2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(379mg、1.01mmol、56％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.41分钟，m/z 300.0[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-4- 甲基-苯甲酰胺
按照一般方法D，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150mg、0.46mmol)和[4-[[(2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(205mg、0.68mmol)在用快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到95:5)和SCX进一步纯化后得到作为白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺(111mg、0.22mmol、48％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.63分钟，m/z 457.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.79分钟，m/z 457.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.69(t,J＝6.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.73(d,J＝7.8,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),6.99(s,1H),6.86(d,J＝7.8,1.9Hz,1H),5.29-5.19(m,1H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H),3.91(s,3H),2.36(s,3H),2.14-2.00(m,4H),1.94-1.84(m,2H),1.74-1.64(m,2H).
实施例11：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000791
4-[[(5-氯-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(387mg、2.06mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(350mg、1.88mmol)得到作为黄色油的[4-[[(5-氯-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(259mg、0.53mmol、28％收率。.
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.45分钟，m/z 319.8[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-5-氯-2-甲氧 基-苯甲酰胺
按照一般方法D，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(80mg、0.24mmol)和[4-[[(5-氯-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(117mg、0.36mmol)在用快速柱色谱进一步纯化后用0-10％MeOH的EtOAc洗脱，得到作为奶油色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺(50mg、0.10mmol、41％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.66分钟，m/z 477.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.83分钟，m/z 477.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.85(t,J＝6.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.70(d,J＝2.8Hz,1H),7.66-7.61(m,2H),7.53(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),5.27-5.18(m,1H),4.57(d,J＝6.1Hz,2H),3.91(s,3H),2.15-1.97(m,4H),1.94-1.83(m,2H),1.75-1.62(m,2H).
实施例12：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000801
[4-[[(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(434mg、2.32mmol)和5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(350mg、2.06mmol)得到作为灰白色固体的[4-[[(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(215mg、0.36mmol、17％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.40分钟，m/z 299.9[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-5- 甲基-苯甲酰胺
按照一般方法D，[4-[[(2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(136mg、0.46mmol)和1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg、0.30mmol)得到作为晶体灰白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺(22mg、0.05mmol、15％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.66分钟，m/z 477.2[M+Na]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.74分钟，m/z 457.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.74(t,J＝6.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.52-7.47(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.27-5.18(m,1H),4.57(d,J＝6.1Hz,2H),3.88(s,3H),2.28(s,3H),2.15-1.97(m,4H),1.94-1.82(m,2H),1.74-1.62(m,2H).
实施例13：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000811
[4-[[[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰]氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法B，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(300mg、1.60mmol)和2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(420mg、1.76mmol)后得到作为浅黄色固体的[4-[[[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰]氨基]甲基]苯基]硼酸(559mg、1.34mmol、84％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.51分钟，m/z 353.9[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-5- (三氟甲基)苯甲酰胺
按照一般方法D，[4-[[[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰]氨基]甲基]苯基]硼酸(161mg、0.46mmol)和1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg、0.30mmol)得到作为奶油色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(78mg、0.14mmol、45％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.71分钟，m/z 511.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.95分钟，m/z 511.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.37(s,1H),8.21-8.14(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.71-7.66(m,2H),7.55-7.49(m,2H),7.12-7.07(m,1H),5.45-5.38(m,2H),5.36-5.27(m,1H),4.77(d,J＝5.9Hz,2H),4.03(s,3H),2.23-2.13(m,4H),2.02-1.92(m,2H),1.79-1.67(m,2H).
实施例14：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000821
[4-[[(3-氟-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法A，3-氟-2-甲氧基苯甲酸(300mg、1.76mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(364mg、1.94mmol)得到作为褐色固体的粗产物[4-[[(3-氟-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(382mg、0.88mmol、50％收率)。
UPLC-MS：UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.37分钟，m/z 304.0[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-3-氟-2-甲氧 基-苯甲酰胺
按照一般方法D，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg、0.30mmol)和[4-[[(3-氟-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(138mg、0.46mmol)在用快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到95:5)和SCX进一步纯化后，得到作为黄色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(83mg、0.16mmol、53％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.59分钟，m/z 461.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.65分钟，m/z 461.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.89(t,J＝6.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.65(d,J＝8.2,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.43-7.38(m,2H),7.22-7.17(m,1H),5.23(m,1H),4.57(d,J＝6.1Hz,2H),3.91(d,J＝1.6Hz,3H),2.14-2.00(m,4H),1.94-1.84(m,2H),1.74-1.64(m,2H).
实施例15：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000831
[4-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法A，4-氟-2-甲氧基苯甲酸(300mg、1.76mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(364mg、1.94mmol)得到作为黄色固体的粗产物[4-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(399mg、1.18mmol、67％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.36分钟，m/z 303.9[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧 基-苯甲酰胺
按照一般方法D，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg、0.30mmol)和[4-[[(4-氟-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(138mg、0.46mmol)在用快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到95:5)和SCX进一步纯化后，得到作为白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(83mg、0.16mmol、53％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.59分钟，m/z 461.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.63分钟，m/z 461.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.73(t,J＝6.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.09(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),6.88(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.23(m,1H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H),3.94(s,3H),2.14-2.00(m,4H),1.94-1.84(m,2H),1.74-1.64(m,2H).
实施例16：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-氟-6-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000841
[4-[[(2-氟-6-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照方法B，2-氟-6-甲氧基苯甲酰氯(0.21mL、1.47mmol)和4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(250mg、1.33mmol)得到作为黄色固体的粗产物[4-[[(2-氟-6-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(447mg、0.74mmol、55％收率)。
LC-MS(ES+、短酸性)：2.85分钟，m/z 304[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-氟-6-甲氧 基-苯甲酰胺
按照一般方法D，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(73mg、0.22mmol)和[4-[[(2-氟-6-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(201mg、0.33mmol)得到N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-氟-6-甲氧基-苯甲酰胺(71mg、0.15mmol、70％收率)。
UPLC-MS：(ES+、短酸性)：1.47分钟，m/z 461.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.36分钟，m/z 461.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.99(t,J＝6.4Hz,1H),8.24(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.42-7.40(m,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(t,J＝8.6Hz,1H),5.28-5.20(m,1H),4.53(d,J＝6.4Hz,2H),3.84(s,3H),2.11-2.04(m,4H),1.93-1.89(m,2H),1.72-1.68(m,2H).
实施例17：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000851
[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)-甲基-氨基]甲基]苯基]硼酸
将[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(30mg、0.11mmol)溶解于DMF(1mL)中。加入氢化钠(42mg，1.05mmol)并将反应混合物搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(0.33mL，0.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用氯化铵淬灭并用EtOAc提取。用硫酸钠干燥合并的有机相并减压下还原，得到[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)-甲基-氨基]甲基]苯基]硼酸(49mg，0.11mmol，假定定量)。
LC-MS(ES+、方法1)：3.08分钟，m/z 300.1[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-N- 甲基-苯甲酰胺
按照一般方法D，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(15mg、0.05mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)-甲基-氨基]甲基]苯基]硼酸(41mg、0.07mmol)得到作为白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(17mg、0.03mmol、71％收率)。
LC-MS(ES+、方法1)：3.29分钟，m/z 457.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.67分钟，m/z 457.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)(旋转异构体的混合物):8.24(s,0.6H),8.23 9(s,0.4H),7.71-7.59(m,1H),7.53-7.20(m,5H),7.15-6.95(3H),5.29-5.18(m,1H),4.99-4.51(m,1.2H),4.38(s,0.8H),(3.85(s,1.8H),3.81(s,1.2H),2.92(s,1.2H),2.72(s,1.8H),2.15-1.97(m,4H),1.95-1.83(m,2H),1.75-1.61(m,2H).
实施例18：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001661073090000861
4-[[(2-甲氧基吡啶-3-羰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法A，[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(404mg、2.15mmol)和2-甲氧基-烟酸(300mg、1.96mmol)得到作为黄色固体的粗产物[4-[[(2-甲氧基吡啶-3-羰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(287mg、0.80mmol、41％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.20分钟，m/z 287.0[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-吡 啶-3-甲酰胺
按照一般方法D，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg、0.30mmol)和[4-[[(2-甲氧基吡啶-3-羰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(130mg、0.46mmol)在用硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到95:5)进一步纯化后，得到作为白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺(87mg、0.18mmol、58％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.49分钟，m/z 444.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.46分钟，m/z 444.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.87(t,J＝6.1Hz,1H),8.32(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.17(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),5.23(m,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),4.00(s,3H),2.14-2.00(m,4H),1.94-1.84(m,2H),1.74-1.64(m,2H).
实施例19：N-[[4-[4-氨基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡唑并[3,4-d]嘧 啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000871
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇
在冷却至0℃的1,4-环己二酮单亚乙基乙缩醛(2.0g、12.81mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入硼氢化钠(0.5g、14.09mmol)。在室温下搅拌30分钟，小心加入NH4Cl(20mL)饱和水溶液。用DCM(3×20mL)提取水层并用相分离器过滤合并的有机提取物，减压浓缩以得到作为无色油的粗产物1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(2.0g、12.81mmol、100％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):3.96-3.88(m,4H),3.83-3.73(m,1H),1.92-1.75(m,4H),1.70-1.51(m,4H),1.31(d,J＝3.1Hz,1H).
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯
按照一般方法L，1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(400mg、2.53mmol)得到作为无色固体的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯(598mg、2.53mmol、假定定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):4.82-4.74(m,1H),3.93-3.83(m,4H),2.95(s,3H),2.00-1.86(m,4H),1.86-1.73(m,2H),1.63-1.52(m,2H)
1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
按照一般方法M，1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯(592mg、2.51mmol)和3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(330mg、1.26mmol)得到作为黄色-白色固体的1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg、0.24mmol、19％收率)。
LC-MS(ES+、方法1)：2.80分钟，m/z 402.0[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯 基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法C，1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(280mg、0.70mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(279mg、0.98mmol)得到作为灰白色粉末的N-[[4-[4-氨基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(182mg、0.34mmol、48％收率)。
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.27分钟，m/z 515.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.77(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.54-7.45(m,3H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.05(dt,J＝7.6,0.8Hz,1H),4.85-4.73(m,1H),4.59(d,J＝6.2Hz,2H),3.96-3.86(m,7H),2.31-2.18(m,2H),1.95-1.70(m,6H)
实施例20：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-3-氰基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000881
[4-[[(3-氰基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法A，4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(350mg、1.87mmol)和3-氰基苯甲酸(250mg、1.70mmol)得到作为褐色固体的粗产物[4-[[(3-氰基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(284mg、0.86mmol、51％收率)。
LC-MS(ES+、方法1)：3.06分钟，m/z 281.0[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-3-氰基-苯甲 酰胺
按照一般方法C，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg、0.30mmol)和[4-[[(3-氰基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(128mg、0.46mmol)得到作为灰白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-3-氰基-苯甲酰胺(81mg、0.17mmol、58％收率)。
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.39分钟，m/z 438.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):9.32(t,J＝5.9Hz,1H),8.37-8.32(m,1H),8.25-8.20(m,2H),8.06-8.01(m,1H),7.73(t,J＝8.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),5.23(五重峰,J＝7.4Hz,1H),4.58(d,J＝5.9Hz,2H),2.15-1.97(m,4H),1.96-1.82(m,2H),1.75-1.62(m,2H)
实施例21：N-[[4-[4-氨基-1-(3-氧代环戊基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000891
3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环戊酮
在室温下，将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.23mL、1.53mmol)缓慢滴加到3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(800mg、3.06mmol)和2-环戊烯酮(0.31mL、3.68mmol)的MeCN(6mL)悬浮液中。在使反应混合物在室温下搅拌过夜后，加入二氧化硅并在减压下除去所有挥发物。用硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到92:8)进一步纯化，得到作为灰白色固体的3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环戊酮(361mg、1.05mmol、34％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：2.69分钟，m/z 344.0[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-(3-氧代环戊基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲 氧基-苯甲酰胺
按照一般方法C，3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环戊酮(80.0mg、0.23mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(100mg、0.35mmol)得到作为褐色固体的N-[[4-[4-氨基-1-(3-氧代环戊基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(31.7mg、0.06mmol、28％收率)。
LC-MS(ES+、方法1)：2.82分钟，m/z 457.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.98分钟，m/z 457.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.77(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.51-7.45(m,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),5.64-5.55(m,1H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),3.91(s,3H),2.86-2.65(m,2H),2.50-2.26(m,4H)
实施例22：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000901
[4-[[(2-甲氧基-3-甲基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法A，4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(248mg、1.32mmol)和2-甲氧基-3-甲基苯甲酸(200mg、1.20mmol)得到作为白色固体的粗产物4-[[(2-甲氧基-3-甲基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(213mg、0.61mmol、50％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.37分钟，m/z 299.8[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-3- 甲基-苯甲酰胺
按照一般方法C，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg、0.30mmol)和[4-[[(2-甲氧基-3-甲基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(136mg、0.46mmol)得到作为粉色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酰胺(116mg、0.24mmol、80％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.61分钟，m/z 457.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.77分钟，m/z 457.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.82(t,J＝6.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.45-7.38(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),5.23(五重峰,J＝7.4Hz,1H),4.55(d,J＝6.1Hz,2H),3.71(s,3H),2.28(s,3H),2.17-1.96(m,4H),1.96-1.81(m,2H),1.76-1.61(m,2H)
实施例23：N-[[4-[4-氨基-1-(4-羟基环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000911
N-[[4-[4-氨基-1-(4-羟基环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲 氧基-苯甲酰胺
在冷却至0℃的N-[[4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(120mg、0.26mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入硼氢化钠(11mg、0.28mmol)。在70℃下将反应混合物搅拌过夜，冷却后用NH4Cl(20mL)的饱和水溶液小心淬灭。用DCM(3×10mL)提取水层并用相分离器过滤合并的有机提取物，减压浓缩以得到粗产物醇。用硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到95:5)进一步纯化得到作为白色固体的异构体1(43mg、0.09mmol、34％收率、异构体1)和作为白色固体的异构体2(34mg、0.07mmol、26％收率、异构体2)。
UPLC-MS(ES+、短酸性、异构体1)：1.24分钟，m/z 473.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性、异构体1)：2.82分钟，m/z 473.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,异构体1):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.78(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.53-7.46(m,3H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),4.75-4.64(m,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),4.48(d,J＝2.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.90(s,1H),2.44-2.29(m,2H),1.88-1.76(m,2H),1.72-1.56(m,4H)
UPLC-MS(ES+,长酸性,异构体2):2.79分钟,m/z 473.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,异构体2):8.77(t,J＝6.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.77(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.54-7.45(m,3H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),4.69(d,J＝4.4Hz,1H),4.68-4.59(m,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,3H),3.61-3.48(m,1H),2.11-1.84(m,6H),1.50--1.34(m,2H)
实施例24：N-[[4-[4-氨基-1-[(1R*,3S*)-3-羟基环戊基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000921
N-[[4-[4-氨基-1-[(1R*,3S*)-3-羟基环戊基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基] 甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
冷却N-[[4-[4-氨基-1-(3-氧代环戊基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(60mg、0.13mmol)的甲醇(0.80mL)溶液后，用NH4Cl(20mL)的饱和水溶液小心淬灭。用DCM(3×10mL)提取水层并用相分离器过滤合并的有机提取物，减压浓缩以得到粗产物醇。用硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到95:5)进一步纯化得到作为灰白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(1R*,3S*)-3-羟基环戊基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(20mg、0.04mmol、34％收率)。
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.86分钟，m/z 459.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.77(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.55-7.46(m,3H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(dt,J＝7.5,0.9Hz,1H),5.18(五重峰,J＝8.2Hz,1H),4.95(d,J＝5.0Hz,1H),4.59(d,J＝6.2Hz,2H),4.29-4.15(m,1H),3.92(s,3H),2.46-2.31(m,1H),2.25-2.12(m,1H),2.12-1.70(m,4H)
实施例25：N-[[4-[4-氨基-1-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬烷-8-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000931
1-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬烷-8-基)-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在室温下和氮气气氛下，将3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环戊酮(270mg、0.79mmol)、乙二醇(0.18mL、3.15mmol)、对甲苯磺酸一水合物(15mg、0.08mmol)和无水原甲酸三甲酯(0.17mL、1.57mmol)在DCM(2mL)中的混合物加热到80℃并搅拌过夜。冷却混合物并加入额外的乙二醇(0.18mL、3.15mmol)和无水原甲酸三甲酯(0.17mL、1.57mmol)。将混合物加热到90℃并搅拌过夜。冷却混合物并加入额外的乙二醇(0.36mL、6.30mmol)和无水原甲酸三甲酯(0.34mL、3.14mmol)。在90℃下72小时后，用氯化铵的饱和溶液小心淬灭反应。然后添加水(15mL)和DCM(15mL)。用DCM(2×20mL)提取水层，用相分离器过滤合并的有机提取物并减压浓缩。用硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到96:4)进一步纯化，得到作为灰白色固体的1-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬烷-8-基)-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(221mg、0.57mmol、73％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.22分钟，m/z 388.0[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬烷-8-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯 基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法C，1-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬烷-8-基)-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(176mg、0.45mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(168mg、0.59mmol)得到作为橙色固体的N-[[4-[4-氨基-1-(1,4-二氧杂螺[4.4]壬烷-8-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(220mg、0.42mmol、92％收率)。
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.20分钟，m/z 501.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.78(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.55-7.45(m,3H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),5.25(五重峰,J＝8.2Hz,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),3.97-3.81(m,7H),2.44-2.26(m,2H),2.24-2.07(m,3H),2.05-1.79(m,1H)
实施例26：N-[[4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000941
N-[[4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲 氧基-苯甲酰胺
在氮气气氛和0℃下，将三氟甲烷磺酸(0.28mL、3.11mmol)加入到N-[[4-[4-氨基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(80mg、0.16mmol)的DCM(0.75mL)和水(0.08mL)的悬浮液中。使反应混合物回到室温并搅拌过夜，然后用NaHCO3的饱和溶液小心淬灭。用DCM(3×10mL)提取水层。用相分离器过滤合并的有机提取物，并减压浓缩。用硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到96:4)进一步纯化得到作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(70mg、0.15mmol、96％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.45分钟，m/z 471.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.98分钟，m/z 471.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.28(s,1H),7.77(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.56-7.45(m,3H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(t,J＝7.7Hz,1H),5.31-5.20(m,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,3H),2.80-2.63(m,2H),2.46-2.31(m,4H),2.31-2.17(m,2H)
实施例27：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-4-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001661073090000951
N-[(4-溴苯基)甲基]-4-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺
按照一般方法F，4-甲氧基烟酸(150mg、0.98mmol)和4-溴苄基胺盐酸盐(240mg、1.08mmol)的混合物得到作为澄清油的粗产物N-[(4-溴苯基)甲基]-4-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺(200mg、0.53mmol、54％收率)并直接用于下一步。
LC-MS(ES+、方法1)：2.49分钟，m/z 321.0[M]+
4-甲氧基-N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡 啶-3-甲酰胺
按照一般方法N，N-[(4-溴苯基)甲基]-4-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺(200mg、0.62mmol)在用硅胶快速柱色谱(EtOAc/MeOH 100:0到90:10)进一步纯化后，得到作为褐色固体的4-甲氧基-N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡啶-3-甲酰胺(125mg、0.34mmol、54％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.35分钟，m/z 368.9[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-4-甲氧基-吡 啶-3-甲酰胺
按照一般方法C，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(90mg、0.27mmol)和4-甲氧基-N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡啶-3-甲酰胺(126mg、0.34mmol)得到作为灰白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-4-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺(83mg、0.18mmol、65％收率)。
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.60分钟，m/z 444.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.82(t,J＝6.1Hz,1H),8.71(s,1H),8.55(d,J＝5.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(d,J＝5.9Hz,1H),5.24(五重峰,J＝7.4Hz,1H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H),3.97(s,3H),2.18-1.96(m,4H),1.96-1.81(m,2H),1.76-1.61(m,2H)
实施例28：N-[[4-[4-氨基-1-[4-(甲基氨基)环己基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000961
N-[[4-[4-氨基-1-[4-(甲基氨基)环己基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲 基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
在2M甲基胺的THF(0.05mL、0.11mmol)和N-[[4-[4-氨基-1-(4-氧代环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(50mg、0.11mmol)的DCM(0.30mL)溶液中加入乙酸(0.05mL)。搅拌反应混合物30分钟，然后加入三乙酸基硼氢化钠(32mg、0.15mmol)。然后搅拌反应混合物1小时，用1M NaOH(5mL)的水溶液淬灭。用DCM(3×10mL)提取水层。用相分离器过滤合并的有机提取物，并减压浓缩。用硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH94:6到0:100)进一步纯化后得到作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[4-(甲基氨基)环己基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(28mg、0.06mmol、54％收率).
LC-MS(ES+、方法1)：2.46分钟，m/z 486.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.43分钟，m/z 486.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)(2:1构象异构体的混合物):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.25-8.22(m,1H),7.78(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.54-7.46(m,3H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),4.78-4.61(m,1H),4.59(d,J＝4.6Hz,2H),3.92(s,3H),2.70-2.63(m,1H),2.50-2.31(m,1H),2.31(s,1H),2.28(s,2H),2.11-1.90(m,2.7H),1.90-1.78(m,1.3H),1.70-1.55(m,3H).
实施例29：N-[[4-(4-氨基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090000971
四氢吡喃-4-基甲磺酸酯
按照一般方法L，四氢-2H-吡喃-4-醇(0.97mL、8.81mmol)得到作为无色油的四氢吡喃-4-基甲磺酸酯(1.60g、7.77mmol、88％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):4.91(m,1H),3.98-3.92(m,2H),3.58-3.52(m,2H),3.05(s,3H),2.09-2.02(m,2H),1.93-1.84(m,2H).
3-碘-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
按照一般方法M，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.00g、3.83mmol)和四氢吡喃-4-基甲磺酸酯(1.38g、7.67mmol)在用硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到90:10)进一步纯化后，得到作为黄色固体的3-碘-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.49g、1.26mmol、33％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.09分钟，m/z 345.9[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲 氧基-苯甲酰胺
按照一般方法D，3-碘-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150mg、0.43mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(186mg、0.65mmol)在用硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到95:5)进一步纯化后，得到作为红橙色固体的N-[[4-(4-氨基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(109mg、0.21mmol、49％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.31分钟，m/z 459.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.97分钟，m/z 459.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.77(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.52-7.47(m,3H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(td,J＝14.0,1.0Hz,1H),5.00-4.94(m,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),4.01(dd,J＝10.2,3.4Hz,2H),3.92(s,3H),3.55(t,J＝11.1Hz,2H),2.26-2.16(m,2H),1.89(d,J＝10.2Hz,2H).
实施例30：4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环己烷羧酸
Figure BDA0001661073090000991
4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]环己烷羧酸
在4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环己烷羧酸乙酯(300mg、0.57mmol)的THF(2mL)和水(2mL)的溶液中加入氢氧化钠(136mg、3.41mmol)并将得到的混合物搅拌过夜。加入额外的氢氧化钠(136mg、3.41mmol)并使反应混合物在70℃下搅拌72小时，冷却至室温，然后用1M HCl酸化至pH 3。在DCM(10mL)和H2O(10mL)之间分配混合物。然后用DCM(3×10mL)提取水层。使合并的有机提取物通过相分离器，并减压浓缩。用硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到95:5)进一步纯化粗产物，得到作为灰白色固体的4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环己烷羧酸(229mg、0.46mmol、81％收率)。
LC-MS(ES+、方法1)：2.90分钟，m/z 501.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.94分钟，m/z 501.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)(1:1构象异构体的混合物):12.7(br s,1H),8.77(t,J＝5.9Hz,1H),8.27-8.21(m,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.55-7.45(m,3H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),4.80-4.60(m,1H),4.59(d,J＝5.9Hz,2H),3.92(s,3H),2.72-2.61(m,0.5H),2.40-2.28(m,0.5H),2.25-2.14(m,1H),2.14-1.92(m,4H),1.89-1.78(m,1H),1.78-1.65(m,1H),1.65-1.49(m,1H)
实施例31：N-[[4-[4-氨基-1-(3-氧代环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001001
将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(36μL、0.24mmol)的MeCN(0.5mL)溶液加入到N-[[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(75mg、0.20mmol)的MeCN(1.5mL)的溶液中。搅拌反应混合物30分钟然后加入环己-2-烯酮(18μL、0.19mmol)。然后搅拌混合物72小时，用水淬灭并用EtOAc稀释。用EtOAc提取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层并蒸发至干。用硅胶快速柱色谱进一步纯化后得到作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-(3-氧代环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(30mg、0.06mmol、32％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.34分钟，m/z 471.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.04分钟，m/z 471.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.78(t,J＝6.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.78(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H,7.65-7.63(m,2H),7.52-7.49(m,3H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(td,J＝11.2,1.0Hz,1H),5.24-5.17(m,1H),4.59(d,J＝6.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.08-2.99(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.53-2.44(m,1H),2.36-2.29(m,1H),2.26-2.20(m,1H),2.15-2.11(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.83-1.72(m,1H).
实施例32：4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环己烷羧酸乙酯
Figure BDA0001661073090001011
4-甲基磺酰氧基环己烷羧酸乙酯
按照一般方法L，4-羟基环己烷羧酸乙酯(1.0mL、6.20mmol)得到作为无色油的粗产物4-甲基磺酰氧基环己烷羧酸乙酯(1.55g、6.20mmol、假定定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)(1:1构象异构体的混合物):4.97-4.90(m,0.5H),4.71-4.61(m,0.5H),4.17(q,J＝7.2Hz,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,1H),3.04(s,1.5H),3.03(s,1.5H),2.45-2.28(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.13-2.02(m,2H),2.02-1.89(m,1H),1.87-1.54(m,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,1.5H),1.27(q,J＝7.1Hz,1.5H)
4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷羧酸乙酯
按照一般方法M，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.40g、5.36mmol)和4-甲基磺酰氧基环己烷羧酸乙酯(1.61g、6.44mmol)得到作为黄色固体的4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷羧酸乙酯(0.77g、1.49mmol、28％收率)。
LC-MS(ES+、方法1)：2.71分钟，m/z 415.9[M+H]+
4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]环己烷羧酸乙酯
按照一般方法C，4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷羧酸乙酯(544mg、1.91mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(660mg、1.59mmol)得到作为灰白色固体的4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环己烷羧酸乙酯(762mg、1.37mmol、86％收率)。
LC-MS(ES+、方法1)：3.41分钟，m/z 529.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.63分钟，m/z 529.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)(1:1构象异构体的混合物):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.28-8.22(m,1H),7.83-7.74(m,1H),7.67-7.59(m,2H),7.55-7.44(m,3H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),4.82-4.62(m,1H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,1H),3.92(s,3H),2.76-2.68(m,0.5H),2.47-2.37(m,0.5H),2.25-2.15(m,1H),2.15-1.93(m,4H),1.90-1.80(m,1H),1.80-1.68(m,1H),1.67-1.53(m,1H),1.22(t,J＝7.1Hz,1.5H),1.21(t,J＝7.1Hz,1.5H)
实施例33：N-[[4-[4-氨基-1-[4-(二甲基氨基甲酰基)环己基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001021
N-[[4-[4-氨基-1-[4-(二甲基氨基甲酰基)环己基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯 基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法F，在THF(0.14mL、0.28mmol)和4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环己烷羧酸(50mg、0.10mmol)中的2M二甲基胺在用硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到90:10)纯化后得到作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[4-(二甲基氨基甲酰基)环己基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(17mg、0.03mmol、32％收率、异构体1)以及作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[4-(二甲基氨基甲酰基)环己基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(20mg、0.04mmol、37％收率、异构体2)。
UPLC-MS(ES+、长酸性、异构体1)：3.09分钟，m/z 528.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,异构体1):8.77(t,J＝6.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.78(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.55-7.46(m,3H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),4.86-4.76(m,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.03(s,3H),2.90(五重峰,J＝5.2Hz,1H),2.82(s,3H),2.43-2.31(m,2H),2.06-1.93(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.72-1.61(m,2H)
UPLC-MS(ES+、长酸性、异构体2)：3.04分钟，m/z 528.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,异构体2):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.78(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.56-7.46(m,3H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.10-7.03(m,1H),4.75-4.63(m,1H),4.60(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,3H),3.06(s,3H),2.83(s,3H),2.80-2.69(m,1H),2.20-2.05(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.91-1.80(m,2H),1.68-1.52(m,2H).
实施例34：N-[[4-(4-氨基-1-四氢吡喃-3-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001031
四氢吡喃-3-基甲磺酸酯
在0℃、氮气气氛下冷却的3-羟基四氢吡喃(550mg、5.39mmol)的DCM(30mL)溶液中依次加入三乙胺(0.83mL、5.92mmol)和甲磺酰氯(0.46mL、5.92mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时，然后用水(15mL)淬灭，并用DCM(3x 15mL)提取。将有机相分离，用疏水性玻璃料过滤并减压浓缩，得到作为澄清浅黄色油的四氢吡喃-3-基甲磺酸酯(967mg、4.29mmol、80％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):4.73(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.72-3.62(m,3H),3.07(s,3H),2.12-2.04(m,1H),2.00-1.88(m,2H),1.69-1.60(m,1H).
3-碘-1-四氢吡喃-3-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(700mg、2.68mmol)和四氢吡喃-3-基甲磺酸酯(967mg、5.36mmol)的DMF(65mL)的搅拌溶液中加入碳酸铯(2.9g、6.70mmol)。在80℃下搅拌反应混合物16小时。一旦反应进行，对反应混合物进行减压浓缩。将EtOAc(200mL)加入到红-橙色残余物中。将混合物超声处理15分钟，通过Buchner过滤。用EtOAc(3×50mL)洗涤固体。然后用水(2×100mL)、盐水(2×100mL)洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到橙色固体。用硅胶快速柱色谱(DCM/EtOAc 100:0到0:100)进一步纯化后，得到作为黄色固体的3-碘-1-四氢吡喃-3-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(536mg、0.93mmol、35％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.18分钟，m/z 345.9[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-四氢吡喃-3-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲 氧基-苯甲酰胺
按照一般方法D，3-碘-1-四氢吡喃-3-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150mg、0.43mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(149mg、0.52mmol)在用快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到95:5)进一步纯化后得到作为红橙色固体的N-[[4-(4-氨基-1-四氢吡喃-3-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(30mg、0.06mmol、13％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.38分钟，m/z 459.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.14分钟，m/z 459.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.52-7.47(m,3H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),4.77(m,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),3.98-3.88(m,5H),3.72(t,J＝10.6Hz,1H),3.42(td,J＝6.6,2.8Hz,1H),2.34-2.22(m,1H),2.13-2.11(m,1H),1.85-1.71(m,2H).
实施例35：[(1R,4R)-4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡 唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环戊-2-烯-1-基]乙酸盐
Figure BDA0001661073090001051
[(1R,4R)-4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基]环戊-2-烯-1-基]乙酸盐
按照一般方法G，N-[[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(150mg、0.40mmol)和(1S,4R)-顺-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(97mg、0.68mmol)得到作为白色固体的[(1R,4R)-4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环戊-2-烯-1-基]乙酸盐(98mg、0.20mmol、49％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.44分钟，m/z 499.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.23分钟，m/z 499.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.30(s,1H),7.77(dd,J＝7.7Hz,1.8,1H),7.65-7.60(m,2H),7.55-7.46(m,3H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(dt,J＝7.7,1.0Hz,1H),6.25-6.17(m,2H),6.14-6.08(m,1H),5.95-5.89(m,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,3H),2.63-2.55(m,1H),2.43-2.31(m,1H),2.05(s,3H).
实施例36：N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001061
N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法H，[(1R,4R)-4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环戊-2-烯-1-基]乙酸盐(211mg、0.25mmol)用质谱导向的半制备HPLC纯化后得到作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(47mg、0.10mmol、41％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.22分钟，m/z 457.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.70分钟，m/z 457.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.21(m,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(m,3H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(dt,J＝7.7,0.9Hz,1H),6.11(m,1H),6.07(m,1H),5.95(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),5.01(m,2H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H),3.91(s,3H),2.43(m,1H),2.16(m,1H).
实施例37：N-[[4-[4-氨基-1-(3-羟基环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001071
N-[[4-[4-氨基-1-(3-羟基环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲 氧基-苯甲酰胺
将硼氢化钠(142mg、3.76mmol)加入到N-[[4-[4-氨基-1-(3-氧代环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(177mg、0.38mmol)的甲醇(4mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后用氯化铵的饱和溶液淬灭并用DCM提取。用硫酸钠干燥合并的有机层并蒸发至干。用硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到90:10)纯化粗产物，以得到作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-(3-羟基环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(125mg、0.27mmol、71％收率)。
LC-MS(ES+、短酸性)：2.87分钟，m/z 473.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.87分钟，m/z 473.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)(非对映异构体的混合物):8.78(t,J＝6.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.78(dd,J＝7.7,1.8,1H),7.66-7.63(m,2H),7.52-7.49(m,3H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(td,J＝11.1,1.0Hz,1H),4.77(d,J＝4.8Hz,1H),4.75-4.68(m,1H),4.60(d,J＝6.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.65-3.57(m,1H),2.13-2.11(m,1H),1.95-1.77(m,5H),1.48-1.38(m,1H),1.25-1.14(m,1H).
实施例38：N-[[4-(7-氨基-3-环戊基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001081
2-氰基-2-环戊叉-乙酸甲酯
在Dean-Stark条件下将氰基乙酸甲酯(10.5mL、118.88mmol)、环戊酮(10.5mL、118.88mmol)和乙酸铵(6.0g、77.27mmol)和乙酸(2.4mL)的甲苯(12mL)溶液加热到回流16小时。将反应混合物冷却至室温并在真空中去除溶剂以得到作为深褐色油的粗产物2-氰基-2-环戊叉-乙酸甲酯(19.6g、118.65mmol、假定定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):3.81(s,3H),2.98(t,J＝6.7Hz,2H),2.80(t,J＝6.7,3H),1.89-1.77(m,4H).
2-氰基-2-环戊基-乙酸甲酯
将2-氰基-2-环戊叉-乙酸甲酯(19.6g、118.65mmol)溶解在MeOH(50mL)中。在加入钯(10wt％碳粉末，干燥)(2.53g，2.37mmol)之前，将烧瓶抽空并重新填充氮气，并将烧瓶抽空并用氢气吹扫。将反应混合物在室温下在氢气氛下搅拌72小时。用硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩滤液。用柱色谱纯化粗产物，用庚烷中的0-50％EtOAc洗脱，得到作为黄色油的2-氰基-2-环戊基-乙酸甲酯(7.00g、41.86mmol、35％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):3.80(s,3H),3.51(d,J＝6.7Hz,1H),2.53-2.43(m,1H),2.93-1.82(m,2H),1.78-1.67(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.51-1.37(m,2H).
2-[(E)-(4-溴苯基)偶氮]-2-氰基-2-环戊基-乙酸甲酯
将4-溴代苯胺(10.3g、60.0mmol)溶解在盐酸(1M、150mL、150.0mmol)中并滴加在亚硝酸钠(1M、60mL、60.0mmol)水溶液中。然后在室温下搅拌反应混合物1小时，然后滴加在2-氰基-2-环戊基-乙酸甲酯(5.0g、30.0mmol)的EtOH(42mL)和水(556mL)溶液中，同时通过加入乙酸钠保持pH值为7。将混合物在解冻冰浴中搅拌16小时。用饱和氯化铵淬灭反应并用EtOAc稀释。相分离并用EtOAc提取水层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到作为黄色油的粗产物2-[(E)-(4-溴苯基)偶氮]-2-氰基-2-环戊基-乙酸甲酯(10.8g、30.8mmol、假定定量产率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：2.12分钟，m/z 351.9[M+H]+
(Z)-N-(4-溴苯氨基)环戊烷亚胺酰基氰化物
将冷却至0℃的2-[(E)-(4-溴苯基)偶氮]-2-氰基-2-环戊基-乙酸甲酯(10.8g、30.8mmol的THF(308mL)溶液加入到0.1M的氢氧化钠溶液(80.2mL、801.8mmol)中。将反应混合物温热至室温并再搅拌16小时。加入氯化铵并将混合物用EtOAc稀释。相分离，用柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化、庚烷中的0-20％EtOAc洗脱得到作为橙色油的(Z)-N-(4-溴苯氨基)环戊烷亚胺酰基氰化物(3.6g、12.4mmol、40％收率)。
LC-MS(ES+、方法1)：5.18分钟，m/z 293.0[M+H]+
4-氨基-2-(4-溴苯基)-5-环戊基-吡唑-3-腈
将溴代乙腈(1.63g、13.63mmol)和叔丁醇钠(1.19g、12.39mmol)加入到(Z)-N-(4-溴苯氨基)环戊烷亚胺酰基氰化物(3.62g、12.39mmol)的叔丁醇(62mL)溶液中。在25℃下搅拌反应1小时，通过加入饱和氯化铵淬灭并用EtOAc稀释。相分离并用EtOAc提取水层。用盐水和干燥硫酸钠洗涤合并的有机层。减压去除溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化并用庚烷中的0-25％EtOAc洗脱，得到作为黄色油的4-氨基-2-(4-溴苯基)-5-环戊基-吡唑-3-腈(2.7g、8.15mmol、66％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：2.12分钟，m/z 332.8[M+H]+
1-(4-溴苯基)-3-环戊基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
将乙酸甲脒(6.29g、60.39mmol)加入到4-氨基-2-(4-溴苯基)-5-环戊基-吡唑-3-腈(2.5g、7.55mmol)溶解于EtOH(75.5mL)中的溶液中。在80℃下加热反应混合物3小时并减压浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化粗产物，用庚烷中的0-100％EtOAc洗脱，得到作为米色固体的1-(4-溴苯基)-3-环戊基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(1.49g、4.16mmol、55％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.66分钟，m/z 359.8[M+H]+
2-(氯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
在冷却至-78℃的2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(11.0mL、53.75mmol)和氯碘代甲烷(4.3mL、59.12mmol)的无水THF(100mL)搅拌溶液中滴加冷的正丁基锂溶液(23.94mL、59.12mmol)。在该温度下搅拌30分钟后，滴加氯三甲基硅烷(8.2mL、64.50mmol)。搅拌10分钟后，使反应混合物回到室温并搅拌24小时。加入水(80mL)并将混合物用Et2O(2×80mL)提取。将有机提取物合并，用水(2×80mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。用硅胶快速柱色谱(庚烷/EtOAc 99:1到95:5)纯化粗产物以获得作为无色油的2-(氯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.35g、24.65mmol、46％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):2.99(s,2H),1.32(s,12H).
三氟-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]硼氢化钾(Potassium trifluoro-[[(2- methoxybenzoyl)amino]methyl]boranuide)
将新鲜配制的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(4.92g、24.65mmol)的无水THF(50mL)溶液滴加到冷却至-78℃的2-(氯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.35g、24.65mmol)的无水THF(50mL)溶液中。在-78℃下搅拌15分钟，撤除冷浴并再在室温下搅拌混合物2小时。然后在0℃下加入无水MeOH(2mL、49.29mmol)。再在0℃下搅拌1小时，加入2-甲氧基苯甲酰氯(7.3mL、49.29mmol)。将反应温热至室温并搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩以除去THF，然后用无水MeOH(50mL)稀释得到的残余物并冷却至0℃，然后添加氟化氢钾的饱和溶液(7.70g、98.59mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌30分钟，然后真空浓缩。将残余物用热丙酮(2×500mL)研磨并过滤。将滤液真空浓缩直至出现第一晶体。然后加入Et2O(1500mL)。过滤收集沉淀，得到作为黄色固体的三氟-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]硼氢化钾(1.48g、5.45mmol、22％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):10.34(s,1H),7.95(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.74(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(m,1H),3.98(s,3H),2.46(t,J＝9.9Hz,2H).
N-[[4-(7-氨基-3-环戊基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯 甲酰胺
按照一般方法K，三氟-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]硼氢化钾(75.7mg、0.28mmol)和1-(4-溴苯基)-3-环戊基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(100.0mg、0.28mmol)在用硅胶快速柱色谱(EtOAc/MeOH 100:0到80:20)纯化后得到N-[[4-(7-氨基-3-环戊基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(72mg、0.16mmol、58％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.49分钟，m/z 443.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.44分钟，m/z 443.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.79(t,J＝6.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.52(m,5H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(dt,J＝7.7,1.0Hz,1H),6.46(s,2H),4.60(d,J＝6.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.46(五重峰,J＝8.3Hz,1H),2.03(m,4H),1.80(m,2H),1.69(m,2H).
实施例39：N-[[4-[4-氨基-1-(4-甲氧基环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001111
4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧代环己醇
将硼氢化钠(83mg、2.19mmol)加入到4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己酮(0.5mL、1.99mmol)的甲醇(4mL)溶液中，冷却至0℃。在室温下反应混合物搅拌30分钟，然后用NH4Cl(10mL)的饱和水溶液小心淬灭。用DCM(3×10mL)提取水层并用相分离器过滤合并的有机提取物，减压浓缩以得到直接用于下一步的粗产物4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧代环己醇(假定定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)(2:1构象异构体的混合物):3.82-3.72(m,0.6H),3.69-3.53(m,1.4H),1.96-1.18(m,9H),0.90-0.78(m,9H),0.04-0.03(m,6H)
叔丁基-(4-甲氧基环己氧基)-二甲基-硅烷
在0℃、氮气气氛下冷却的4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧代环己醇(0.14mL、1.99mmol)的THF(2.0mL)溶液中加入氢化钠(60％分散在矿物油中)(111mg、2.78mmol)中。在将反应混合物在0℃下搅拌30分钟后，加入碘代甲烷(0.17mL、2.78mmol)。搅拌反应混合物并在室温下过夜，然后用氯化铵的饱和溶液(10mL)小心淬灭。用DCM(3×10mL)提取水层。合并有机层，用疏水性玻璃料过滤并减压浓缩得到作为黄色油的粗产物叔丁基-(4-甲氧基环己氧基)-二甲基-硅烷(假定定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):3.80-3.55(m,1H),3.29(s,3H),3.20-3.01(m,1H),2.00-1.86(m,1H),1.86-1.37(m,7H),0.90-0.78(m,9H),0.04-0.02(m,6H)
3-碘-1-(4-甲氧基环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在0℃、氮气气氛下冷却的叔丁基-(4-甲氧基环己氧基)-二甲基-硅烷(486mg、1.99mmol)的THF(2.0mL)溶液中加入THF(4.0mL、4.00mmol)中的1.0M四丁基氟化铵。使反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水(20mL)淬灭。用DCM(3×10mL)提取水层。合并有机提取物，用疏水性玻璃料过滤并减压浓缩，以提供作为黄色油的4-甲氧基环己醇(229mg、1.76mmol、89％收率)。将残余物溶解在DCM(2.0mL)中，在氮气气氛下冷却至0℃，然后依次加入甲磺酰氯(0.18mL、2.39mmol)和三乙胺(0.42mL、2.98mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时然后用水(20mL)淬灭。用DCM(3×10mL)提取水层。合并有机提取物，用疏水性玻璃料过滤并减压浓缩，以提供作为黄色油的(4-甲氧基环己基)甲磺酸酯(320mg、1.55mmol、78％收率)。氮气气氛下，加入吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(400mg、1.53mmol)并悬浮在DMF(3mL)中。然后，加入碳酸铯(750mg、2.30mmol)，并使反应混合物在80℃下搅拌16小时。然后对反应混合物进行减压浓缩。然后将残余物分配在乙酸乙酯层(15mL)和水层(15mL)之间。使用乙酸乙酯(3×20mL)提取水层。用盐水的饱和溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶快速柱色谱进一步纯化并用DCM中的0-3％MeOH洗脱，得到作为黄色固体的3-碘-1-(4-甲氧基环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(174mg、0.47mmol、30％收率，作为非对映异构体的混合物)。
UPLC-MS(ES+、短酸性、异构体1)：1.25分钟，m/z 374.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、短酸性、异构体2)：1.29分钟，m/z 374.1[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-(4-甲氧基环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- 甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法C，3-碘-1-(4-甲氧基环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(150mg、0.40mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(138mg、0.48mmol)得到作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-(4-甲氧基环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(762mg、1.37mmol、86％收率，作为非对映异构体的混合物)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.42分钟，m/z 487.3[M+H]+(异构体1)、1.45分钟，m/z487.3[M+H]+(异构体2)
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.26分钟，m/z 487.3[M+H]+(异构体1)、3.34分钟，m/z487.3[M+H]+(异构体2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)(2:1非对映异构体的混合物):8.77(t,J＝6.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.80-7.75(m,1H),7.68-7.60(m,2H),7.55-7.45(m,3H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),4.80-4.63(m,1H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.51-3.44(m,0.3H),3.31-3.21(m,3.7H),2.30-1.89(m,5H),1.74-1.55(m,1.3H),1.45-1.30(m,1.7H)
实施例40：N-[[4-(4-氨基-1-环戊-3-烯-1-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001141
1-环戊-3-烯-1-基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
按照一般方法G，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg、0.38mmol)和3-环戊烯-1-醇(55mg、0.65mmol)的悬浮液在用硅胶快速柱色谱进一步纯化后得到作为黄色固体的1-环戊-3-烯-1-基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(70mg、0.11mmol、28％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.30分钟，m/z 328.1[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊-3-烯-1-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲 氧基-苯甲酰胺
按照一般方法D，1-环戊-3-烯-1-基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(70mg、0.21mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(91mg、0.32mmol)在用硅胶快速柱色谱进一步纯化后得到N-[[4-(4-氨基-1-环戊-3-烯-1-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(25mg、0.05mmol、24％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.47分钟，m/z 441.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.38分钟，m/z 441.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.76(t,J＝6.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.76(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.66-7.61(m,2H),7.53-7.45(m,3H),7.18-7.14(m,1H),7.07-7.01(m,1H),5.81(s,2H),5.63-5.54(m,1H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H),3.91(s,3H),2.94-2.74(m,4H).
实施例41：3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环己烷羧酸乙酯
Figure BDA0001661073090001151
3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷羧酸乙酯
按照一般方法G，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(500mg、1.92mmol)和3-羟基环己烷羧酸乙酯(0.5mL、3.26mmol)在用快速柱色谱(DCM/EtOAc 100:0到0:100)进一步纯化后得到作为黄色固体的3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷羧酸乙酯(302mg、0.37mmol、19％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.50分钟和1.55分钟，m/z 416.1[M+H]+
3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]环己烷羧酸乙酯
按照一般方法D，3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷羧酸乙酯(100mg、0.29mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(125mg、0.44mmol)在用快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到95:5)进一步纯化后得到作为浅黄色固体的3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环己烷羧酸乙酯(21mg、0.03mmol、5％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.61分钟和1.63分钟，m/z 529.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)(2:1非对映异构体的混合物):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.52-7.47(m,3H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),5.00(m,0.3H),4.79(m,0.7H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),4.14(q,J＝7.3Hz,0.7H),4.06(q,J＝7.1Hz,1.3H),3.92(s,3H),2.28-1.31(m,8H),1.23(t,J＝7.3Hz,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,2H).
实施例42：N-[[4-[4-氨基-1-[3-(二甲基氨基甲酰基)环己基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001161
3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷羧酸乙酯
按照一般方法G，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(500mg、1.92mmol)和3-羟基环己烷羧酸乙酯(0.5mL、3.26mmol)在用硅胶快速柱色谱(DCM/EtOAc 100:0到0:100)进一步纯化后得到作为黄色固体的3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷羧酸乙酯(302mg、0.37mmol、19％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.50分钟和1.55分钟，m/z 416.1[M+H]+
3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]环己烷羧酸乙酯
按照一般方法D，3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己烷羧酸乙酯(100mg、0.29mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(125mg、0.44mmol)在用硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到95:5)进一步纯化后得到作为作为浅黄色固体的3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环己烷羧酸乙酯(156mg、0.27mmol、37％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.61分钟和1.63分钟，m/z 529.3[M+H]+
3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]环己烷羧酸
将3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环己烷羧酸乙酯(156mg、0.30mmol)溶解于THF/EtOH(2mL、1:1)的混合物中，然后添加在水(0.9mL)中的氢氧化钠(70.8mg、1.77mmol)。然后将所得混合物在室温下搅拌过夜。一旦反应完成，然后加入1M HCl将反应混合物的pH中和至pH3。然后减压除去溶剂，得到黄色胶状物。然后用水洗涤残余物并用EtOAc(3×20mL)提取，用盐水(10mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，得到作为黄色-褐色固体的3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环己烷羧酸(130mg、0.26mmol、88％收率、非对映异构体的混合物)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.35分钟和1.38分钟，m/z 501.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[3-(二甲基氨基甲酰基)环己基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯 基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法F，3-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环己烷羧酸(100mg、0.20mmol)和二甲基胺(0.01mL、0.26mmol)用硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到90:10)进一步纯化后得到作为奶油色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[3-(二甲基氨基甲酰基)环己基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(17mg、0.03mmol、14％收率、非对映异构体混合物)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.34和1.39分钟，m/z 528.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.08和3.24分钟，m/z 528.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)(2:1非对映异构体的混合物):8.77(t,J＝6.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.76(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.52-7.47(m,3H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.07-7.03(m,1H),5.32(m,0.3H),4.84(m,0.7H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,3H),3.05(s,2.1H),3.00(s,0.9H),2.82(s,0.9H),2.80(s,2.1H),2.22-1.24(m,8H).
实施例43：N-[[4-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001181
5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯
将5-氟-2-甲氧基苯甲酸(10.0g、58.8mmol)的DCM(200mL)溶液冷却至0℃并滴加草酰氯(5.5mL、64.7mmol)。使反应混合物温热到室温，搅拌过夜并减压浓缩。用硅胶快速柱色谱(庚烷/EtOAc 70:30到0:100)进一步纯化产物，得到作为白色固体的标题化合物(3.4g、18.1mmol、31％)。
LC-MS(ES+、方法1)：3.81分钟，m/z 189.1[M+H]+
[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法B，5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2.85g、15.1mmol)和[4-(氨基甲基)苯基]硼酸盐酸盐(2.83g、15.1mmol)在在DCM中进一步重结晶后，得到作为白色固体的标题化合物(2.60g、7.90mmol、52％)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.46分钟，m/z 304.1[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧 基-苯甲酰胺
按照一般方法C，3-溴-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.00g、3.70mmol)和[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(1.46g、4.44mmol)在DCM中进一步重结晶后，得到作为白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(226mg、0.49mmol、13％)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.77分钟，m/z 449.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.81分钟，m/z 449.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.87(t,J＝6.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.56-7.48(m,3H),7.38-7.32(m,1H),7.20(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),3.91(s,3H),1.76(s,9H).
实施例44：N-[[4-[4-氨基-1-[(1S,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001191
[(1R,4R)-4-乙酰氧基环戊-2-烯-1-基]2,2-二甲基丙酸酯
按照一般方法G，(1S,4R)-顺-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(500mg、3.52mmol)和三甲基乙酸(548mg、5.36mmol)在用硅胶快速柱色谱(庚烷/EtOAc 100:0到75:15)纯化后得到[(1R,4R)-4-乙酰氧基环戊-2-烯-1-基]2,2-二甲基丙酸酯(663mg、2.93mmol、83％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):6.13(m,2H),5.82(m,2H),2.23(m,2H),2.07(s,3H),1.20(s,9H).
[(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]2,2-二甲基丙酸酯
在室温下搅拌[(1R,4R)-4-乙酰氧基环戊-2-烯-1-基]2,2-二甲基丙酸酯(125mg、0.36mmol)和碳酸钾(50mg、0.36mmol)在MeOH(3.6mL)中的混合物90分钟。然后用氯仿稀释反应混合物并依次用NH4Cl的水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩，以得到[(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]2,2-二甲基丙酸酯(101mg、0.36mmol、99％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):6.14(m,1H),6.04(m,1H),5.82(m,1H),5.09(m,1H),2.22(m,2H),1.33(m,1H),1.19(s,9H).
[(1R,4S)-4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基]环戊-2-烯-1-基]2,2-二甲基丙酸酯
按照一般方法G，N-[[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(217mg、0.58mmol)和[(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]2,2-二甲基丙酸酯(101mg、0.36mmol)得到[(1R,4S)-4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环戊-2-烯-1-基]2,2-二甲基丙酸酯(42mg、0.07mmol、19％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.65分钟，m/z 541.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(1S,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法I，[(1R,4S)-4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环戊-2-烯-1-基]2,2-二甲基丙酸酯(42mg、0.07mmol)在用质谱导向的半制备HPLC纯化后得到N-[[4-[4-氨基-1-[(1S,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(5mg、0.01mmol、15％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.25分钟，m/z 457.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.83分钟，m/z 457.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.26(m,2H),7.77(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(m,3H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(dt,J＝7.7,0.9Hz,1H),6.08(dt,J＝5.6,2.0Hz,1H),5.92(dt,J＝5.6,3.3Hz,1H),5.75(m,1H),4.74(m,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,3H),2.83(m,1H),1.99(m,1H).
实施例45：N-[[4-[4-氨基-1-[(2R,4R)-4-羟基-2-双环[3.1.0]己烷基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001201
[(2S,4R)-2-羟基-4-双环[3.1.0]己烷基]乙酸酯
在0℃的冷却浴中，将(1S,4R)-顺-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(488mg、3.43mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)，并用己烷(3.78mL、3.78mmol)中的1M二乙基锌溶液处理。在0℃下搅拌混合物15分钟后，添加二碘代甲烷(0.61mL、7.55mmol)和己烷(3.78mL、3.78mmol)中的1M二乙基锌溶液。十五分钟后，加入额外量的二碘代甲烷(0.61mL、7.55mmol)。使反应混合物达到室温，并搅拌6小时后，将内容物倒入冷的NH4Cl(60mL)水溶液中。用CHCl3(5×20mL)提取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机提取物，过滤并真空蒸发。用硅胶快速柱色谱(庚烷/EtOAc 100:0到50:50)纯化残余物以得到作为无色油的[(2S,4R)-2-羟基-4-双环[3.1.0]己烷基]乙酸酯(353mg、2.26mmol、66％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):5.19-5.12(m,1H),4.51-4.41(m,1H),2.32(dt,J＝13.4,7.8Hz,1H),2.04(s,3H),1.76-1.69(m,1H),1.69-1.60(m,2H),1.16(dt,J＝13.4,8.9Hz,1H),0.96-0.90(m,1H),0.59-0.51(m,1H).
[(2R,4R)-2-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基]-4-双环[3.1.0]己烷基]乙酸酯
按照一般方法G，N-[[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(200mg、0.42mmol)和[(2S,4R)-2-羟基-4-双环[3.1.0]己烷基]乙酸酯(98mg、0.63mmol)得到[(2R,4R)-2-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-4-双环[3.1.0]己烷基]乙酸酯(26mg、0.04mmol、10％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.47分钟，m/z 513.3[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(2R,4R)-4-羟基-2-双环[3.1.0]己烷基]吡唑并[3,4-d]嘧 啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法H，[(2R,4R)-2-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-4-双环[3.1.0]己烷基]乙酸酯(26mg、0.05mmol)在用快速柱色谱(EtOAc/MeOH 100:0到80:20)纯化后得到N-[[4-[4-氨基-1-[(2R,4R)-4-羟基-2-双环[3.1.0]己烷基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(10mg、0.02mmol、39％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.22分钟，m/z 471.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.76分钟，m/z 471.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.78(t,J＝6.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.78(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.55-7.45(m,3H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(dt,J＝7.6,0.9Hz,1H),5.25(d,J＝7.3Hz,1H),5.04-4.94(m,1H),4.64-4.55(m,3H),3.92(s,3H),2.09-1.98(m,1H),1.69-1.58(m,2H),1.46-1.38(m,1H),0.75-0.69(m,1H),0.57-0.49(m,1H).
实施例46：[4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环己基]4-甲基苯甲酸酯
Figure BDA0001661073090001221
(4-羟基环己基)4-甲基苯甲酸酯
将冷却到0℃、氮气气氛下的1,4-环己烷二醇(1.00g、8.61mmol)的THF(40mL)溶液加入到三乙胺(1.2mL、8.61mmol)和对甲苯酰氯(1.1mL、8.61mmol)。将反应混合物加热至70℃，并搅拌过夜。一旦冷却，用NaHCO3(15mL)的饱和溶液淬灭混合物并用DCM(3×20mL)提取。用疏水玻璃料过滤合并的有机提取物，并减压浓缩。用硅胶快速柱色谱进一步纯化并用庚烷中的0-40％乙酸乙酯洗脱，得到作为白色固体的(4-羟基环己基)4-甲基苯甲酸酯(0.49g、2.09mmol、24％收率，作为非对映异构体的混合物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)(3:2作为非对映异构体的混合物):8.00-7.90(m,2H),7.31-7.22(m,2H),5.20-5.11(m,0.4H),5.07-4.98(m,0.6H),3.90-3.77(m,1H),2.46-2.41(m,3H),2.20-1.43(m,9H)
(4-甲基磺酰氧基环己基)4-甲基苯甲酸酯
按照一般方法L，(4-羟基环己基)4-甲基苯甲酸酯(490mg、2.09mmol)得到作为无色油的粗产物(4-甲基磺酰氧基环己基)4-甲基苯甲酸酯(653mg、2.09mmol、假定定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)(3:2作为非对映异构体的混合物):8.00-7.89(m,2H),7.31-7.22(m,2H),5.18-5.09(m,1H),4.96-4.78(m,1H),3.07(s,1H),3.07(s,2H),2.46-2.42(m,3H),2.23-1.72(m,8H)
[4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基]4-甲基苯甲酸酯
按照一般方法M，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(550mg、2.11mmol)和(4-甲基磺酰氧基环己基)4-甲基苯甲酸酯(658mg、2.11mmol)得到作为黄色固体的[4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基]4-甲基苯甲酸酯(549mg、1.15mmol、55％收率作为非对映异构体的混合物)。
UPLC-MS(ES+、短酸性、异构体1)：1.75分钟，m/z 478.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、短酸性、异构体2)：1.82分钟，m/z 478.1[M+H]+
[4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]环己基]4-甲基苯甲酸酯
按照一般方法C，[4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基]4-甲基苯甲酸酯(500mg、1.05mmol)和4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(358mg、1.26mmol)得到作为灰白色固体的[4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环己基]4-甲基苯甲酸酯(350mg、0.59mmol、57％收率作为非对映异构体的混合物)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.77分钟和1.83分钟，m/z 591.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：4.17分钟和4.34分钟，m/z 591.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)(3:2非对映异构体的混合物):8.78(t,J＝6.1Hz,1H),8.27(s,0.6H),8.27(s,0.4H),7.96(d,J＝8.2Hz,1.3H),7.90-7.86(m,0.7H),7.78(dt,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.55-7.46(m,3H),7.40-7.32(m,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),5.25-5.19(m,0.6H),5.05-4.93(m,0.4H),4.91-4.76(m,1H),4.60(d,J＝6.1Hz,2H),3.93-3.91(m,3H),2.48-2.35(m,4H),2.27-1.69(m,7H).
实施例47：N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4S)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001241
N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4S)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法I，[(1S,4R)-4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环戊-2-烯-1-基]2,2-二甲基丙酸酯(169mg、0.31mmol)得到作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4S)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(13mg、0.03mmol、9％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.27分钟，m/z 457.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.83分钟，m/z 457.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.78(t,J＝6.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.63(m,2H),7.49(m,3H),7.16(dd,J＝8.5,0.5Hz,1H),7.05(dt,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.08(dt,J＝5.5,2.0Hz,1H),5.91(dt,J＝5.5,3.3Hz,1H),5.74(m,1H),5.32(m,1H),4.74(m,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),3.91(s,3H),2.83(m,1H),1.98(m,1H).
实施例48：[(1S,4R)-4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环戊-2-烯-1-基]2,2-二甲基丙酸酯
Figure BDA0001661073090001251
[(1S,4R)-4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基]环戊-2-烯-1-基]2,2-二甲基丙酸酯
按照一般方法G，N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(250mg、0.46mmol)和三甲基乙酸(72mg、0.70mmol)得到[(1S,4R)-4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环戊-2-烯-1-基]2,2-二甲基丙酸酯(169mg、0.30mmol、66％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.66分钟，m/z 541.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.93分钟，m/z 541.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.27(s,1H),7.77(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.51-7.47(m,3H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(dt,J＝7.6,0.9Hz,1H),6.19-6.17(m,1H),6.12-6.11(m,1H),5.91-5.87(m,1H),5.66-5.63(m,1H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.00-2.96(m,1H),2.08-2.03(m,1H),1.14(s,9H).
实施例49：N-[[4-(4-氨基-1-环己-2-烯-1-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001261
1-环己-2-烯-1-基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
按照一般方法G，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.00g、3.83mmol)和2-环己烯醇(639mg、6.51mmol)的悬浮液得到作为黄色固体的1-环己-2-烯-1-基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(768mg、1.58mmol、41％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.44分钟，m/z 342.1[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环己-2-烯-1-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲 氧基-苯甲酰胺
按照一般方法D，1-环己-2-烯-1-基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg、0.29mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(125mg、0.44mmol)在用硅胶快速柱色谱进一步纯化后得到作为淡奶油色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环己-2-烯-1-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(39mg、0.08mmol、27％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.54分钟，m/z 455.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.58分钟，m/z 455.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.76(t,J＝6.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.77(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),7.53-7.45(m,3H),7.18-7.14(m,1H),7.04(td,J＝7.6,0.7Hz,1H),6.00-5.91(m,1H),5.73-5.65(m,1H),5.49-5.40(m,1H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H),3.91(s,3H),2.21-1.99(m,4H),1.97-1.88(m,1H),1.80-1.60(m,1H).
实施例50：N-[[4-[4-氨基-1-[(1S,4S)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001271
[(1S,4S)-4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基]环戊-2-烯-1-基]2,2-二甲基丙酸酯
按照一般方法G，N-[[4-[4-氨基-1-[(1S,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(75mg、0.16mmol)和三甲基乙酸(26mg、0.25mmol)得到作为无色油状固体的[(1S,4S)-4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环戊-2-烯-1-基]2,2-二甲基丙酸酯(61mg、0.11mmol、69％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.72分钟，m/z 541.4[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(1S,4S)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法I，[(1S,4S)-4-[4-氨基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环戊-2-烯-1-基]2,2-二甲基丙酸酯(61mg、0.11mmol)得到作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(1S,4S)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(9mg、0.02mmol、16％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.21分钟，m/z 457.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.70分钟，m/z 457.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(m,3H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(dt,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.11(m,1H),6.08(m,1H),5.95(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),5.01(m,2H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H),3.91(s,3H),2.45(m,1H),2.14(m,1H).
实施例51：N-[[4-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001281
N-[[4-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯 甲酰胺
按照一般方法C，3-溴-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.03g、11.22mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(3.20g、11.22mmol)得到N-[[4-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(2.50g、5.86mmol、52％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.63分钟，m/z 431.5[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.52分钟，m/z 431.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.78(dd,J＝6.0,1.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.56-7.44(m,3H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.09-7.01(m,1H),6.98-6.16(br s,2H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,3H),1.75(s,9H).
实施例52：N-[[4-[4-氨基-1-(3-双环[3.1.0]己烷基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001291
1-(3-双环[3.1.0]己烷基)-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
按照一般方法G，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(300mg、0.90mmol)和顺式-双环[3.1.0]己烷-3-醇(132mg、1.34mmol)的溶液在用硅胶快速柱色谱纯化后得到作为黄色固体的1-(3-双环[3.1.0]己烷基)-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(120mg、0.25mmol、27％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.58分钟，m/z 342.1[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-(3-双环[3.1.0]己烷基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲 基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法D，1-(3-双环[3.1.0]己烷基)-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(120mg、0.35mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(150mg、0.53mmol)在用硅胶快速柱色谱进一步纯化后得到作为奶油色固体的N-[[4-[4-氨基-1-(3-双环[3.1.0]己烷基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(63mg、0.12mmol、35％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.59分钟，m/z 455.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.64分钟，m/z 455.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.66-7.61(m,2H),7.53-7.45(m,3H),7.18-7.14(m,1H),7.04(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),4.99-4.88(m,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),3.91(s,3H),2.44-2.35(m,2H),2.21-2.11(m,2H),1.50-1.37(m,2H),0.53-0.36(m,2H).
实施例53：N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001301
N-[[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲 酰胺
按照一般方法E，N-[[4-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(2.69g、4.19mmol)得到N-[[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(381mg、0.97mmol、23％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.37分钟，m/z 394.1[M+2]+
[(1R,4R)-4-[4-氨基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]环戊-2-烯-1-基]乙酸酯
按照一般方法G，N-[[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(349mg)在用反向柱色谱纯化后得到[(1R,4R)-4-[4-氨基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环戊-2-烯-1-基]乙酸酯(81mg、0.16mmol、18％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.61分钟，m/z 518.2[M+2]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法H，[(1R,4R)-4-[4-氨基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]环戊-2-烯-1-基]乙酸酯(81mg、0.16mmol)得到作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(26mg、0.05mmol、32％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.41分钟，m/z 474.2[M]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.14分钟，m/z 476.2[M+2]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.81(t,J＝6.0Hz,1H),8.27-8.21(m,2H),8.10(s,1H),7.51(dd,J＝9.2,3.3Hz,1H),7.41-7.37(m,2H),7.36-7.30(m,1H),7.18(dd,J＝9.2,4.2Hz,1H),6.14(dt,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.05-5.99(m,1H),5.95(ddd,J＝5.6,2.1,1.0Hz,1H),5.09-5.01(m,2H),4.53(d,J＝6.0Hz,2H),3.90(s,3H),2.47-2.39(m,1H),2.15(ddd,J＝13.7,8.2,3.1Hz,1H).
实施例54：N-[(4-{4-氨基-1-[(1R,4R)-4-氟环戊-2-烯-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001311
N-[(4-{4-氨基-1-[(1R,4R)-4-氟环戊-2-烯-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基}苯基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
在-78℃、氮气气氛下将N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4S)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(47mg、0.10mmol)的无水DCM(2mL)溶液在10分钟内加入纯二乙基氨基三氟化硫(41μL、0.31mmol)，并在-78℃下搅拌混合物105分钟。此后小心加入Na2CO3溶液饱和水溶液(5mL)淬灭反应。用盐水(10mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶快速柱色谱(庚烷/EtOAc 100:0到0:100)纯化粗物质以得到作为白色固体的N-[(4-{4-氨基-1-[(1R,4R)-4-氟环戊-2-烯-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(24mg、0.05mmol、48％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.48分钟，m/z 459.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.31分钟，m/z 459.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.77(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(m,3H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.05(dt,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.36(m,1H),6.32(m,1H),6.16(m,1H),6.05(m,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),3.92(s,3H),2.52(m,2H).
实施例55：N-[(4-{4-氨基-1-[(1R,4R)-4-乙氧基环戊-2-烯-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001321
N-[(4-{4-氨基-1-[(1R,4R)-4-乙氧基环戊-2-烯-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-3-基}苯基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
在0℃下将N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(50mg、0.11mmol)的甲苯(2.7mL)溶液中加入氢化钠(60％分散于矿物油)(5mg、0.12mmol)并在0℃下搅拌混合物1小时。然后加入碘代乙烷(10μL、0.12mmol)并在0℃下再搅拌反应混合物一个小时，然后加热到回流24小时。将混合物冷却至室温，用水淬灭并分配。用DCM提取水层，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用质谱导向的半制备HPLC纯化粗物质以得到N-[(4-{4-氨基-1-[(1R,4R)-4-乙氧基环戊-2-烯-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(5mg、0.01mmol、8％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.47分钟，m/z 485.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.18分钟，m/z 485.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.33(s,1H),7.77(dd,J＝7.6Hz,1.8,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(m,3H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(dt,J＝7.6,0.9Hz,1H),6.33(t,J＝5.6Hz,1H),6.11(m,1H),6.06(m,1H),5.95(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),5.01(br,2H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,3H),3.52(m,2H),2.43(m,1H),2.17(m,1H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例56：N-[(4-{4-氨基-1-[(1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001331
N-[(4-{4-氨基-1-[(1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基} 苯基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
按照一般方法G，N-[[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(75mg、0.20mmol)和(1S)-茚满-1-醇(46mg、0.34mmol)得到作为白色固体的N-[(4-{4-氨基-1-[(1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(20mg、0.04mmol、20％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.71分钟，m/z 491.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.84分钟，m/z 491.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.74(t,J＝6.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.76(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(m,3H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.12(m,2H),7.04(t,J＝7.3Hz,1H),6.94(d,J＝7.3Hz,1H),6.45(t,J＝7.5Hz,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.22(m,1H),3.03(m,1H),2.64(m,2H).
实施例57：N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-(2-甲氧基乙氧基)环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001341
实施例58：N-[[4-[1-[(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]-4-(2-甲氧基乙基氨基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001342
N-[[4-[1-[(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]-4-(2-甲氧基乙基氨基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(实施例58)和N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-(2-甲氧基乙氧基)环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(实施例57)
实施例57和实施例58由相同的合成方法制备并分离。
再0℃下在N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(95mg、0.21mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(60％分散于矿物油)(9mg、0.23mmol)并在0℃下搅拌混合物1小时。此时加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(22μL、0.23mmol)并将反应温热至室温并搅拌72小时。进一步加入氢化钠(60％分散于矿物油)(9mg、0.23mmol)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(22μL、0.23mmol)。在室温下搅拌反应1小时，然后加热到40℃并搅拌48小时。将混合物冷却至室温，用水淬灭并分配。用DCM提取水层，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过质谱导向的半制备型HPLC纯化粗物质后，通过SCXSPE柱过滤除盐以得到N-[[4-[1-[(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]-4-(2-甲氧基乙基氨基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(2mg、0.01mmol、2％收率)和N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-(2-甲氧基乙氧基)环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(6mg、0.01mmol、5％收率)。
N-[[4-[1-[(1R,4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]-4-(2-甲氧基乙基氨基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.29分钟，m/z 515.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.18分钟，m/z 515.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(m,3H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(dt,J＝7.7,1.0Hz,1H),6.30-6.24(m,1H),6.11-6.00(m,2H),4.92-4.86(m,1H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.62-3.56(m,2H),3.49-3.44(m,2H),3.26(s,3H),2.57.2.52(m,2H),2.46-2.38(m,1H2.35-2.24(m,1H).
N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-(2-甲氧基乙氧基)环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.43分钟，m/z 515.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.23分钟，m/z 515.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.79(t,J＝6.2Hz,1H),8.34(s,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(m,3H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(dt,J＝7.7,1.0Hz,1H),6.22(t,J＝5.4Hz,1H),6.11(m,1H),6.08(m,1H),5.96(m,1H),5.01(br s,2H),4.60(d,J＝6.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.65(五重峰,J＝5.5Hz,2H),3.49(t,J＝5.5Hz,2H),3.23(s,3H),2.44(m,1H),2.15(m,1H).
实施例59：N-[(4-{4-氨基-1-[(1R,4R)-4-氨基环戊-2-烯-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}苯基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001361
N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-叠氮基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3- 基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
将冷却至0℃的N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4S)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(562mg、1.23mmol)的甲苯(12mL)溶液加入二苯磷酰基叠氮化物(318μL、1.48mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(258μL、1.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，冷却至0℃并进一步加入二苯磷酰基叠氮化物(318μL、1.48mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(258μL、1.72mmol)。在室温下再搅拌反应混合物2小时，使其在EtOAc和水之间分配。依次用水、1M HCl和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩以得到作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-叠氮基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(709mg、0.96mmol、78％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.57分钟，m/z 482.2[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-氨基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基] 苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
将N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-叠氮基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(150mg、0.31mmol)溶液溶解于MeOH(5mL)并用二水合氯化锡(II)(127mg、0.56mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物过夜然后用1M水溶液NaOH处理并分配。再用EtOAc(x2)萃取水层。用1MHCl水溶液和水依次洗涤合并的有机提取物。用5M NaOH水溶液将合并的水层的pH调整至11然后用EtOAc(x2)提取。合并的有机提取物用Na2SO4干燥，并真空浓缩。用硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到70:30)纯化粗物质以得到N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-氨基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(17mg、0.04mmol、11％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.15分钟，m/z 456.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.46分钟，m/z 456.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(m,3H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(dt,J＝7.7,0.9Hz,1H),6.13(m,1H),6.09(m,1H),6.04(m,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),4.38(m,1H),3.92(s,3H),2.47(m,1H),2.20(m,1H),1.91(s,2H).
实施例60：N-[[4-[1-[(1R,4R)-4-乙酰氨基环戊-2-烯-1-基]-4-氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001371
N-[[4-[1-[(1R,4R)-4-乙酰氨基环戊-2-烯-1-基]-4-氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶- 3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
将N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-氨基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(60mg、0.09mmol)和N,N-二异丙基乙胺(18μL、0.10mmol)的DCM(2mL)溶液冷却至-78℃。滴加乙酰氯(7μL、0.10mmol)并在-78℃下搅拌反应混合物2小时，用NH4Cl的饱和水溶液淬灭并分配。用DCM提取水层，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用硅胶快速柱色谱(EtOAc/7N NH3在MeOH中90:10到80:20)纯化粗物质以得到N-[[4-[1-[(1R,4R)-4-乙酰氨基环戊-2-烯-1-基]-4-氨基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(12mg、0.02mmol、24％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.29分钟，m/z 498.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.80分钟，m/z 498.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.1Hz,1H),8.26(s,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(m,3H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(dt,J＝7.7Hz,1.0,1H),6.09(m,1H),6.04(m,1H),6.00(m,1H),5.14(m,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,3H),2.46(m,1H),2.15(m,1H),1.83(s,3H).
实施例61：N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-(***-1-基)环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001381
N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-(***-1-基)环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧 啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
将2,5-降冰片二烯(0.1mL、0.97mmol)加入到N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-叠氮基环戊-2-烯-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(47mg、0.10mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中。在110℃下加热反应混合物18小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。用质谱导向的半制备HPLC进一步纯化以得到N-[[4-[4-氨基-1-[(1R,4R)-4-(1H-1,2,3-***-1-基)环戊-2-烯-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(5mg、0.01mmol、9％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.38分钟，m/z 508.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.96分钟，m/z 508.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.78(t,J＝6.1Hz,1H),8.40(br,2H),8.29(s,1H),8.24(d,J＝1.0Hz,1H),7.78(m,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(m,3H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.05(dt,J＝7.8,1.0Hz,1H),6.32(m,3H),6.16(m,1H),4.60(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,3H),3.00(m,2H).
实施例62：N-[[4-[4-氨基-1-(3-甲基环戊基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001391
N-[[4-[4-氨基-1-(3-甲基环戊基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲 氧基-苯甲酰胺
按照一般方法G，N-[[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(150mg、0.40mmol)和3-甲基环戊醇(79mg、0.40mmol)得到作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-(3-甲基环戊基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(7mg、0.02mmol、4％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.71分钟，m/z 457.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.91分钟，m/z 457.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)(非对映异构体的混合物):8.78(t,J＝6.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.78(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.54-7.46(m,3H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.05(dt,J＝7.5,0.9Hz,1H),5.40–5.20(m,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,3H),2.50-1.20(m,7H),1.14-0.99(m,3H).
实施例63：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001401
3-[4-(氨基甲基)-3-氟-苯基]-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
按照一般方法D，3-溴-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(329mg、1.17mmol)和[4-(氨基甲基)-3-氟-苯基]硼酸(369mg、1.75mmol)的混合物用快速柱色谱(DCM/7N NH3在MeOH中90:10到80:20)进一步纯化得到作为米色固体的3-[4-(氨基甲基)-3-氟-苯基]-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(251mg、0.77mmol、66％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.10分钟，m/z 327.3[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]甲基]-5-氟- 2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法F，3-[4-(氨基甲基)-3-氟-苯基]-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(75mg、0.23mmol)和5-氟-2-甲氧基苯甲酸(37mg、0.22mmol)在用快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到90:10)进一步纯化并用Si-CO3SPE筒过滤后得到作为灰白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(36mg、0.07mmol、32％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.80分钟，m/z 479.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：4.04分钟，m/z 479.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.85(t,J＝6.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.48(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.44(dd,J＝10.9,1.6Hz,1H),7.17(ddd,J＝9.2,7.8,3.3Hz,1H),7.20(dd,J＝9.2,7.8Hz,1H),5.27-5-19(m,1H),4.61(d,J＝6.1Hz,2H),3.91(s,3H),2.15-1.98(m,4H),1.95-1.82(m,2H),1.75-1.62(m,2H).
实施例64：N-[1-[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001411
N-[1-(4-溴苯基)乙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
在0℃下将4-溴-α-甲基苄胺(1.31g、6.57mmol)和DIPEA(1.72mL、9.85mmol)的无水THF(30mL)溶液加入2-甲氧基苯甲酰氯(1.08mL、7.22mmol)。然后使反应混合物回到室温并搅拌过夜。用氯化铵的饱和溶液(40mL)淬灭混合物，用EtOAc(3×20mL)提取。用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用快速柱色谱(庚烷/EtOAc 90:10到60:40)进一步纯化得到作为白色固体的N-[1-(4-溴苯基)乙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(2.07g、6.19mmol、94％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.96分钟，m/z 336.1[M+2]+
2-甲氧基-N-[1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基] 苯甲酰胺
按照一般方法N，N-[1-(4-溴苯基)乙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(261mg、0.78mmol)得到粗产物2-甲氧基-N-[1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基]苯甲酰胺(288mg、0.75mmol、97％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：2.12分钟，m/z 382.2[M+H]+
N-[1-[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲氧基- 苯甲酰胺
按照一般方法D，2-甲氧基-N-[1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基]苯甲酰胺(139mg、0.36mmol)和1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg、0.30mmol)在用快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到95:5)和SCX进一步纯化后得到N-[1-[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(38.3mg、0.08mmol、25％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.74分钟，m/z 457.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.80分钟，m/z 457.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.56(d,J＝7.9Hz,1H),8.24(s,1H),7.69-7.62(m,3H),7.60-7.54(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.06-7.00(m,1H),5.29-5.15(m,2H),3.91(s,3H),2.15-1.97(m,4H),1.95-1.82(m,2H),1.75-1.61(m,2H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例65：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]甲基]-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001421
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]甲基]-2-甲氧 基-5-甲基-苯甲酰胺
按照一般方法F，3-[4-(氨基甲基)-3-氟-苯基]-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(68mg、0.21mmol)和2-甲氧基-5-甲基苯甲酸(35mg、0.21mmol)在用快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到90:10)进一步纯化并用Si-CO3SPE筒过滤后，得到N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]甲基]-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺(36mg、0.08mmol、36％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.83分钟，m/z 475.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：4.10分钟，m/z 475.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.73(t,J＝5.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.61-7.40(m,4H),7.29(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),5.28-5-18(m,1H),4.60(d,J＝5.8Hz,2H),3.89(s,3H),2.27(s,3H),2.14-1.97(m,4H),1.95-1.83(m,2H),1.74-1.62(m,2H).
实施例66：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001431
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]甲基]-2-甲氧 基-苯甲酰胺
按照一般方法F，3-[4-(氨基甲基)-3-氟-苯基]-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(73mg、0.22mmol)和2-甲氧基苯甲酸(33mg、0.21mmol)在用快速柱色谱(DCM/MeOH100:0到90:10)进一步纯化并用Si-CO3SPE筒过滤后，得到作为米色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(15mg、0.03mmol、15％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.73分钟，m/z 461.4[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.83分钟，m/z 461.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.76(t,J＝6.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.77(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.57-7.41(m,4H),7.19-7.15(m,1H),7.07-7.02(m,1H),5.28-5-18(m,1H),4.61(d,J＝6.0Hz,2H),3.92(s,3H),2.15-1.97(m,4H),1.95-1.83(m,2H),1.74-1.63(m,2H).
实施例67：N-[1-[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001441
N-[1-(4-溴苯基)环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
在0℃下将1-(4-溴苯基)环丙胺(534mg、2.52mmol)和DIPEA(0.66mL、3.77mmol)的无水THF(10mL)溶液加入2-甲氧基苯甲酰氯(0.41mL、2.77mmol)。用氯化铵的饱和溶液(20mL)淬灭混合物，用EtOAc(3×10mL)提取。用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用快速柱色谱(庚烷/EtOAc 90:10到60:40)进一步纯化得到作为白色蓬松固体的N-[1-(4-溴苯基)环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(362mg、1.05mmol、42％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.98分钟，m/z 346.1[M]+
2-甲氧基-N-[1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丙 基]苯甲酰胺
按照一般方法N，N-[1-(4-溴苯基)环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(261mg、0.75mmol)得到粗产物2-甲氧基-N-[1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丙基]苯甲酰胺(280mg、0.71mmol、95％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：2.10分钟，m/z 394.2[M+H]+
N-[1-[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]环丙基]-2-甲氧 基-苯甲酰胺
按照一般方法D，2-甲氧基-N-[1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丙基]苯甲酰胺(143mg、0.36mmol)和1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg、0.30mmol)在用快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到95:5)和SCX进一步纯化后得到N-[1-[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]环丙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(83mg、0.16mmol、53％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.67分钟，m/z 469.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.77分钟，m/z 469.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.82(s,1H),8.24(s,1H),7.65-7.60(m,3H),7.49-7.45(m,1H),7.42-7.40(m,2H),7.18-7.13(m,1H),7.06-7.00(m,1H),5.29-5.15(m,1H),3.91(s,3H),2.15-1.97(m,4H),1.95-1.82(m,2H),1.75-1.61(m,2H),1.35(s,4H).
实施例68：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-萘-1-甲酰胺
Figure BDA0001661073090001451
[4-[[(2-甲氧基萘-1-羰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
将DMF(1滴)加入冷却的2-甲氧基萘-1-羧酸(0.17mL，0.84mmol)和草酰氯(0.07mL，0.84mmol)在DCM(10mL)中的溶液中并在室温下搅拌1小时直至获得澄清的溶液。向其中小心加入4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(150mg、0.80mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.41mL、2.40mmol)。将得到的黄色悬浮液在室温下搅拌过夜，进一步用DCM(10mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并分配层。用DCM(2×10mL)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩以得到奶油色固体。用硅胶快速柱色谱进一步纯化并用DCM中的0-10％MeOH洗脱得到作为白色固体的[4-[[(2-甲氧基萘-1-羰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(148mg、0.42mmol、52％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：3.67分钟，m/z 336.0[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-萘- 1-甲酰胺
按照一般方法C，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(64mg、0.19mmol)和[4-[[(2-甲氧基萘-1-羰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(65mg、0.19mmol)在用硅胶快速柱色谱进一步纯化并用0-8％MeOH/DCM洗脱后得到N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-萘-1-甲酰胺(50mg、0.10mmol、52％收率)。
LC-MS(ES+、方法4)：7.20分钟，m/z 493.3[M+H]+
1H NMR(500MHz,MeOH-d4,δ):8.24(s,1H),7.97(d,J＝9.1Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.79-7.76(m,1H),7.74-7.67(m,4H),7.51-7.45(m,2H),7.37(ddd,J＝8.2,6.9,1.3Hz,1H),5.29(五重峰,J＝7.5Hz,1H),4.77(s,2H),4.01(s,3H),2.20-2.13(m,4H),2.05-1.95(m,2H),1.82-1.72(m,2H).
实施例69：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]异喹啉-1-甲酰胺
Figure BDA0001661073090001461
[4-[(异喹啉-1-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸
按照一般方法A，4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(88mg、0.47mmol)和异喹啉-1-羧酸(100mg、0.57mmol)的悬浮液得到作为淡褐色晶体的粗产物[4-[(异喹啉-1-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(114mg、0.26mmol、56％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：3.16分钟，m/z 307.0[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]异喹啉-1-甲酰 胺
按照一般方法C，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(56mg、0.17mmol)和[4-[(异喹啉-1-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(47mg、0.15mmol)得到N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]异喹啉-1-甲酰胺(25mg、0.05mmol、33％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：4.26分钟，m/z 463.9[M+H]+
LC-MS(ES+、方法4)：8.45分钟，m/z 464.2[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):9.50(t,J＝6.3Hz,1H),8.98(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),8.58(d,J＝5.7Hz,1H),8.23(s,1H),8.09-8.03(m,2H),7.84(ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.2,6.6,1.3Hz,1H),7.68-7.63(m,2H),7.60-7.55(m,2H),5.27-5.19(m,1H),4.65(d,J＝6.3Hz,2H),2.13-1.98(m,4H),1.93-1.84(m,2H),1.73-1.63(m,2H).
实施例70：-N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]喹啉-8-甲酰胺
Figure BDA0001661073090001471
[4-[(喹啉-8-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸
按照一般方法O，喹啉-8-羧酸(81mg、0.47mmol)和4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(80mg、0.43mmol)得到[4-[(喹啉-8-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(56mg、0.18mmol、43％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：3.48分钟，m/z 306.9[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]喹啉-8-甲酰胺
按照一般方法C，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(67mg、0.20mmol)和[4-[(喹啉-8-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(56mg、0.18mmol)用硅胶快速柱色谱纯化并用DCM中的5-10％MeOH洗脱，得到N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]喹啉-8-甲酰胺(13mg、0.03mmol、15％收率)。
LC-MS(ES+、方法4)：8.03分钟，m/z 464.0[M+H]+
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ):11.87-11.80(m,1H),8.95-8.91(m,2H),8.36(s,1H),8.31(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),8.00(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.69-7.66(m,2H),7.64-7.60(m,2H),7.51(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),5.50-5.41(br s,2H),5.35-5.26(m,1H),4.92(d,J＝6.0Hz,2H),2.21-2.12(m,4H),2.03-1.92(m,2H),1.76-1.69(m,2H).
实施例71：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-3-甲氧基-萘-2-甲酰胺
Figure BDA0001661073090001481
[4-[[(3-甲氧基萘-2-羰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法A，4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(228mg、1.21mmol)和3-甲氧基萘-2-羧酸(300mg、1.48mmol)得到作为白色固体的[4-[[(3-甲氧基萘-2-羰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(327mg、0.98mmol、66％收率)。
LC-MS(ES+、方法2)：3.42分钟，m/z 336.0[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-3-甲氧基-萘- 2-甲酰胺
按照一般方法D，[4-[[(3-甲氧基萘-2-羰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(50mg、0.15mmol)和1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(49mg、0.15mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化并用DCM中的0-6％MeOH洗脱后得到N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-3-甲氧基-萘-2-甲酰胺(20mg、0.03mmol、23％收率)。
LC-MS(ES+、方法4)：8.80分钟，m/z 493.2[M+H]+
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.82(s,1H),8.43(t,J＝5.6Hz,1H),8.37(s,1H),7.94-7.90(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.71-7.67(m,2H),7.59-7.50(m,3H),7.41(ddd,J＝8.2,6.9,1,1Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),5.57-5.44(br s,2H),5.35-5.25(m,1H),4.82(d,J＝5.6Hz,2H),4.07(s,3H),2.21-2.14(m,4H),2.03-1.92(m,2H),1.77-1.69(m,2H).
实施例72
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]萘-2-甲酰胺
Figure BDA0001661073090001491
[4-[(萘-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸
按照一般方法O，2-萘甲酸(303mg、1.76mmol)和4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(300mg、1.60mmol)得到作为白色固体的[4-[(萘-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(327mg、1.07mmol、67％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：3.86分钟，m/z 306.0[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]萘-2-甲酰胺
按照一般方法C，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(90mg、0.27mmol)和[4-[(萘-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(100mg、0.33mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化并用0-10％MeOH/DCM洗脱后得到作为褐色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]萘-2-甲酰胺(115mg、0.25mmol、76％收率)。
LC-MS(ES+、方法4)：8.27分钟，m/z 463.1[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):9.29(t,J＝6.1Hz,1H),8.54(s,1H),8.23(s,1H),8.07-7.95(m,4H),7.68-7.57(m,4H),7.56-7.52(m,2H),5.26-5-19(m,1H),4.62(d,J＝6.1Hz,2H),2.13-1.97(m,4H),1.93-1.83(m,2H),1.73-1.62(m,2H).
实施例73：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001501
(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲胺
按照一般方法P，4-溴-2,6-二氟苄腈(350mg、1.61mmol)得到作为黄色液体的(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲胺(260mg,1.17mmol、73％收率)。
LC-MS(ES+、方法2)：1.33分钟，m/z 221.9[M]+
N-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法O，2-甲氧基苯甲酸(196mg、1.29mmol)和(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲胺(260mg、1.17mmol)在用***(5mL)研磨后得到作为白色固体的N-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(250mg、0.70mmol、60％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：4.82分钟，m/z 358.0[M+H]+
N-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]- 2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法R，N-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(250mg、0.70mmol)得到作为褐色胶状物的粗产物N-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(280mg、0.99mmol、假定定量)。
LC-MS(ES+、方法3)：3.78分钟，m/z 322.07[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-2- 甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法C，N-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(121mg、0.30mmol)和1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(82mg、0.25mmol)的混合物在用硅胶快速柱色谱纯化并用庚烷中的50-100％乙酸乙酯洗脱后，得到作为固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(60mg、0.12mmol、48％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：4.45分钟，m/z 479.1[M+H]+
LC-MS(ES+、方法4)：8.48分钟，m/z 479.1[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):8.65(t,J＝5.7Hz,1H),8.50(s,1H),7.76(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.5,7.3,1.9Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),5.32-5.24(m,1H),4.64(d,J＝5.7Hz,2H),3.90(s,3H),2.18-2.08(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.75-1.64(m,2H).
实施例74：N-[[4-[4-氨基-1-(2-羟基丙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001511
1-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙-2-醇
按照一般方法M，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(200mg、0.77mmol)和1-溴丙烷-2-醇(282mg、2.03mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化并用DCM中的0-10％MeOH洗脱后，得到作为白色固体的1-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙-2-醇(55mg,0.16mmol、21％收率)。
LC-MS(ES+、方法2)：2.34分钟，m/z 320.0[M+H]+
N-[[4-[4-氨基-1-(2-羟基丙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧 基-苯甲酰胺
按照一般方法C，[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(59mg、0.21mmol)和1-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙-2-醇(55mg、0.16mmol)在用硅胶快速柱色谱进一步纯化并用0-10％MeOH的EtOAc洗脱，得到作为灰白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-(2-羟基丙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(39mg、0.09mmol、53％收率)。
LC-MS(ES+、方法2)：1.72分钟，m/z 433.2[M+H]+
LC-MS(ES+、方法4)：5.42分钟，m/z 433.1[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):8.78(t,J＝6.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.77(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.54-7.46(m,3H),7.18-7.14(m,1H),7.07-7.02(m,1H),4.92(d,J＝5.0Hz,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),4.34-4.4.26(m,1H),4.19-4.10(m,2H),3.91(s,3H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例75：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001521
(4-溴-2-甲氧基-苯基)甲胺
按照一般方法Q，4-溴-2-甲氧基苄腈(108mg、0.51mmol)得到(4-溴-2-甲氧基-苯基)甲胺(67.2mg、0.31mmol、61％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.12-7.02(m,2H),7.00-6.96(m,1H),3.84(s,3H),3.77(s,2H).
N-[(4-溴-2-甲氧基-苯基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法O，2-甲氧基苯甲酸(57mg、0.37mmol)和(4-溴-2-甲氧基-苯基)甲胺(67mg、0.31mmol)得到粗产物N-[(4-溴-2-甲氧基-苯基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(55mg、0.16mmol、51％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：4.79分钟，m/z 352.0[M+H]+
2-甲氧基-N-[[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 基]甲基]苯甲酰胺
按照一般方法R，N-[(4-溴-2-甲氧基-苯基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(54mg、0.16mmol)得到作为褐色胶状物的粗产物2-甲氧基-N-[[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]苯甲酰胺(84mg、0.14mmol、92％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：5.05分钟，m/z 398.1[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]甲基]-2- 甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法C，2-甲氧基-N-[[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]苯甲酰胺(57mg、0.14mmol)和1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(52mg、0.16mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化并用石油醚中的30-100％EtOAc洗脱后，得到N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(23mg、0.05mmol、34％收率)。
LC-MS(ES+、方法2)：2.67分钟，m/z 473.2[M+H]+
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.44(t,J＝6.0Hz,1H),8.41-8.31(m,1H),8.24(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.52-7.49(m,1H),7.39(ddd,J＝8.3,7.3,1.6Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),7.11-7.06(m,1H),7.00-6.99(m,1H),5.84-5.61(m,2H),5.34-5.25(m,1H),4.72(d,J＝6.0Hz,2H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),2.22-2.13(m,4H),2.11-1.94(m,2H),1.78-1.68(m,2H).
实施例76
-N-[[4-(4-氨基-1-异丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001541
3-碘-1-异丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
按照一般方法M，4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(400mg、1.53mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(0.15mL、1.69mmol)得到粗产物3-碘-1-异丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(126mg、0.38mmol、25％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：3.45分钟，m/z 318.0[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-异丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯 甲酰胺
按照一般方法D，3-碘-1-异丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(120mg、0.38mmol)和[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(98mg、0.34mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化并用乙酸乙酯中的1％甲醇洗脱后得到N-[[4-(4-氨基-1-异丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(42mg、0.09mmol、24％收率)。
LC-MS(ES+、方法4)：6.49分钟，m/z 431.2[M+H]+
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.39(s,1H),8.34-8.29(m,1H),8.27(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),7.56-7.51(m,2H),7.51-7.45(m,1H),7.14-7.09(m,1H),7.02-6.98(m,1H),5.53-5.43(m,2H),4.77(d,J＝6.0Hz,2H),4.25(d,J＝7.6Hz,2H),3.96(s,3H),2.46-2.36(m,1H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例77
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001551
(4-溴-3-甲氧基-苯基)甲胺
按照一般方法Q，4-溴-3-甲氧基-苄腈(212mg、1.0mmol)得到(4-溴-3-甲氧基-苯基)甲胺(135mg、0.62mmol、62％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.47(d,J＝8.2Hz,1H),6.92-6.89(m,1H),6.79(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.84(s,2H).
N-[(4-溴-3-甲氧基-苯基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法O，2-甲氧基苯甲酸(110mg、0.72mmol)和(4-溴-3-甲氧基-苯基)甲胺(130mg、0.60mmol)在用硅胶快速柱色谱进一步纯化并用石油醚中的30-60％EtOAc洗脱后得到N-[(4-溴-3-甲氧基-苯基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(172mg、0.49mmol、82％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：4.55分钟，m/z 351.9[M+H]+
2-甲氧基-N-[[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 基]甲基]苯甲酰胺
按照一般方法R，N-[(4-溴-3-甲氧基-苯基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(167mg、0.48mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化并用DCM中的1-7％MeOH洗脱，得到无法分离的2-甲氧基-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]苯甲酰胺(50mg、0.18mmol、39％收率)和2-甲氧基-N-[[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]苯甲酰胺(100mg、0.25mmol、53％收率)的2:1混合物。
LC-MS(ES+、方法2)：2.60分钟，m/z 272.2[M+H]+和2.96分钟，m/z398.2[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]-2- 甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法D，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(46mg、0.14mmol)和2-甲氧基-N-[[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]苯甲酰胺(50mg、0.13mmol)在用制备型HPLC(H2O中30-80％MeCN)纯化后得到作为灰白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(28mg、0.06mmol、47％收率)。
LC-MS(ES+、方法4)：6.59分钟，m/z 473.2[M+H]+
1H NMR(500MHz,MeOD-d4,δ):8.19(s,1H),7.91(dd,J＝7.6,1,9Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.2,7.3,1,9Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.21(m,1H),7.19-7.11(m,2H),7.08(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),5.25(五重峰,J＝7.6Hz,1H),4.71(s,2H),3.99(s,3H),3.86(s,3H),2.21-2.08(m,4H),2.02-1.92(m,2H),1.80-1.70(m,2H).
实施例78
N-[[4-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001561
3-碘-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
按照一般方法M，3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(535mg、2.03mmol)和2-溴丙烷(0.21mL、2.24mmol)用硅胶快速柱色谱进一步纯化并用DCM中的1-10％MeOH洗脱，得到作为浅黄色固体的3-碘-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(242mg、0.80mmol、39％收率)。
LC-MS(ES+、方法2)：3.04分钟，m/z 304.0[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯 甲酰胺
按照一般方法C，[4-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]苯基]硼酸(97mg、0.34mmol)和3-碘-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(86mg、0.28mmol)在用制备型HPLC(含有0.1％氨的5-95％MeCN的水溶液)纯化后得到作为灰白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(42mg、0.10mmol、36％收率)。
LC-MS(ES+、方法4)：6.59分钟，m/z 417.3[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):8.77(t,J＝6.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.77(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.66-7.62(m,2H),7.53-7.46(m,3H),7.18-7.14(m,1H),7.05(td,J＝7.6,0.9Hz,1H),5.06(五重峰,J＝6.9Hz,1H),4.59(d,J＝6.2Hz,2H),3.91(s,3H),1.49(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例79
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001571
(4-溴-3-甲基-苯基)甲胺
按照一般方法Q，4-溴-3-甲基苄腈(200mg、1.02mmol)得到作为白色固体的(4-溴-3-甲基-苯基)甲胺(126mg、0.63mmol、62％收率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ):7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.21-7.18(m,1H),6.99(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),3.80(s,2H),2.39(s,3H).
N-[(4-溴-3-甲基-苯基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法O，2-甲氧基苯甲酸(105mg、0.69mmol)和(4-溴-3-甲基-苯基)甲胺(126mg、0.63mmol)得到N-[(4-溴-3-甲基-苯基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(146mg、0.27mmol、43％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：4.88分钟，m/z 336.0[M+H]+
2-甲氧基-N-[[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基] 甲基]苯甲酰胺
按照一般方法R，N-[(4-溴-3-甲基-苯基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(146mg、0.44mmol)得到作为褐色胶状物的粗产物2-甲氧基-N-[[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]苯甲酰胺(162mg、0.30mmol、68％收率)。
LC-MS(ES+、方法2)：3.50分钟，m/z 382.2[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲 氧基-苯甲酰胺
按照一般方法C，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(117mg、0.36mmol)和2-甲氧基-N-[[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]苯甲酰胺(163mg、0.43mmol)在用制备型HPLC(含有0.1％氨的5-95％MeCN的水溶液)纯化后得到作为褐色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-甲基-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(18mg、0.04mmol、11％收率)，
LC-MS(ES+、方法4)：7.39分钟，m/z 457.4[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):8.72(t,J＝6.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.76(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.2,7.6,1.9Hz,1H),7.37-7.29(m,3H),7.18-7.14(m,1H),7.05(td,J＝7.5,0.6Hz,1H),5.27-5.19(m,1H),4.55(d,J＝6.0Hz,2H),3.91(s,3H),2.25(s,3H),2.14-2.05(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.91-1.80(m,2H),1.73-1.62(m,2H).
实施例80：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-异丙基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001591
[4-[[(2-异丙基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸
按照一般方法A，4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(1.41g、7.50mmol)和2-异丙基苯甲酸(1.51g、9.00mmol)的悬浮液后处理后得到作为白色固体的粗产物[4-[[(2-异丙基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(82mg、0.27mmol、4％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.53分钟，m/z 298.2[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-异丙基-苯 甲酰胺
按照一般方法D，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(75mg、0.23mmol)和[4-[[(2-异丙基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]硼酸(81mg、0.27mmol)的混合物在用快速柱色谱(DCM/MeOH 100:0到90:10)进一步纯化后得到作为淡米色泡沫的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-异丙基-苯甲酰胺(82mg、0.18mmol、79％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.75分钟，m/z 455.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.93分钟，m/z 455.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.91(t,J＝6.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.69-7.62(m,2H),7.56-7.48(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.27-7.19(m,1H),5.29-5.19(m,1H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),3.32-3.18(m,1H),2.15-1.97(m,4H),1.95-1.82(m,2H),1.76-1.62(m,2H),1.21(s,6H).
实施例81：N-[[4-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure BDA0001661073090001601
[4-[(苯并呋喃-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸
按照一般方法O，苯并呋喃-2-羧酸(291mg、1.76mmol)和4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(300mg、1.60mmol)得到作为白色固体的[4-[(苯并呋喃-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(340mg,1.15mmol、72％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：3.11分钟，m/z 296.0[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]苯并呋喃-2-甲 酰胺
按照一般方法C，3-溴-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(85mg、0.31mmol)和[4-[(苯并呋喃-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(111mg、0.38mmol)的混合物在用硅胶快速柱色谱进一步纯化并用DCM中的0-5％MeOH洗脱后得到作为白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-叔丁基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]苯并呋喃-2-甲酰胺(110mg、0.24mmol、75％收率)。
LC-MS(ES+、方法2)：2.91分钟，m/z 441.5[M+H]+
LC-MS(ES+、方法4)：7.93分钟，m/z 441.5[M+H]+
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.36(s,1H),7.73-7.66(m,3H),7.56-7.52(m,3H),7.49-7.46(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.10-7.03(m,1H),5.57-5-44(brs,2H),4.75(d,J＝6.3Hz,2H),1.83(s,9H).
实施例82：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-1,3-苯并噻唑-2-甲酰胺
Figure BDA0001661073090001611
[4-[(1,3-苯并噻唑-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸
将DMF(1滴)加入冷却的苯并噻唑-2-羧酸(0.17mL，0.84mmol)和草酰氯(0.07mL，0.84mmol)的DCM(10mL)溶液中，然后在室温下搅拌1.5小时直至观察到澄清溶液。小心加入4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(150mg、0.80mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.41mL、2.40mmol)。将得到的黄色悬浮液在室温下搅拌过夜，进一步用DCM(10mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并分配层。用DCM(2×10mL)提取水。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩以得到奶油色固体。用硅胶快速柱色谱进一步纯化并用DCM中的0-10％MeOH洗脱得到[4-[(1,3-苯并噻唑-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(110mg、0.35mmol、44％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：3.95分钟，m/z 313.0[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-1,3-苯并噻 唑-2-甲酰胺
按照一般方法C，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(53mg、0.16mmol)和[4-[(1,3-苯并噻唑-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(50mg、0.16mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化并用0-8％MeOH/DCM洗脱后得到作为灰白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-1,3-苯并噻唑-2-甲酰胺(50mg、0.11mmol、66％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：8.58分钟，m/z 470.0[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):9.84(t,J＝6.3Hz,1H),8.28-8.22(m,2H),8.18-8.13(m,1H),7.68-7.57(m,4H),7.56-7.51(m,2H),5.26-5.19(m,1H),4.59(d,J＝6.3Hz,2H),2.13-1.96(m,4H),1.93-1.81(m,2H),1.72-1.61(m,2H).
实施例83：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure BDA0001661073090001621
按照一般方法C，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(70mg、0.21mmol)和[4-[(苯并呋喃-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(69mg、0.23mmol)在用硅胶快速柱色谱(40/60石油醚中的50-100％乙酸乙酯)纯化后得到作为白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]苯并呋喃-2-甲酰胺(50mg、0.11mmol、49％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：4.13分钟，m/z 453.1[M+H]+
LC-MS(ES+、方法4)：7.50分钟，m/z 453.5[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):9.39(t,J＝6.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.66-7.63(m,2H),7.62-7.60(m,1H),7.54-7.51(m,2H),7.51-7.46(m,1H),7.38-7.33(m,1H),5.23(五重峰,J＝7.4Hz,1H),4.58(d,J＝6.2Hz,2H),2.14-2.00(m,4H),1.94-1.83(m,2H),1.74-1.63(m,2H).
实施例84：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]苯并噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0001661073090001622
[4-[(苯并噻吩-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸
按照一般方法O，苯并噻吩-2-羧酸(103mg、0.58mmol)和4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(98mg、0.52mmol)得到[4-[(苯并噻吩-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(106mg、0.34mmol、65％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：3.89分钟，m/z 312.0[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]苯并噻吩-2-甲 酰胺
按照一般方法C，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(65mg、0.20mmol)和[4-[(苯并噻吩-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(68mg、0.22mmol)的混合物在用硅胶快速柱色谱进一步纯化并用40:60石油醚中的50-100％EtOAc洗脱后得到N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]苯并噻吩-2-甲酰胺(28mg、0.06mmol、30％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：4.30分钟，m/z 469.0[M+H]+
LC-MS(ES+、方法4)：7.60分钟，m/z 469.0[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):9.40(t,J＝6.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.17(s,1H),8.05-8.01(m,1H),7.98-7.94(m,1H),7.68-7.62(m,2H),7.55-7.50(m,2H),7.49-7.41(m,2H),5.26-5.19(m,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),2.14-1.99(m,4H),1.94-1.83(m,2H),1.73-1.62(m,2H).
实施例85：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]喹啉-2-甲酰胺
Figure BDA0001661073090001631
[4-[(喹啉-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸
按照一般方法O，喹啉-2-羧酸(63mg、0.36mmol)和4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(62mg、0.33mmol)得到粗产物[4-[(喹啉-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(63mg、0.21mmol、63％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：3.88分钟，m/z 307.0[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]喹啉-2-甲酰胺
按照一般方法C，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(75mg、0.23mmol)和[4-[(喹啉-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(63mg、0.21mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化后得到N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]喹啉-2-甲酰胺(16mg、0.03mmol、17％收率)。
LC-MS(ES-、方法4)：8.55分钟，m/z 462.0[M-H]-
1H NMR(500MHz,CDCl3,δ):8.72(t,J＝5.9Hz,1H),8.36-8.29(m,3H),8.08-8.04(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.69-7.64(m,2H),7.62-7.54(m,1H),7.56-7.51(m,2H),5.89-5.82(br s,2H),5.32-5.21(m,1H),4.78(d,J＝5.9Hz,2H),2.20-2.09(m,4H),1.99-1.88(m,2H),1.74-1.63(m,2H).
实施例86：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0001661073090001641
N-[(4-溴苯基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-甲酰胺
将HATU(485mg、1.28mmol)一次性加入到3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-2-羧酸盐酸盐(250mg、1.16mmol)、4-溴苄基胺盐酸盐(774mg、3.48mmol)和三乙胺(0.81mL、5.80mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物中，冷却到0℃。在0℃下搅拌反应混合物1小时然后在盐水和乙酸乙酯之间分配。用盐水(×2)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在用硅胶快速柱色谱进一步纯化并用40/60石油醚中的0-50％乙酸乙酯洗脱后得到N-[(4-溴苯基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-甲酰胺(220mg、0.63mmol、55％收率)。
LC-MS(ES+、方法2)：2.87分钟，m/z 349.4[M+H]+
N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-3,4-二氢- 2H-1,4-苯并噁嗪-2-甲酰胺
按照一般方法R，N-[(4-溴苯基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-甲酰胺(205mg、0.59mmol)得到作为黑色固体的粗产物N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-甲酰胺(205mg、0.52mmol、88％收率)。
LC-MS(ES+、方法2)：3.10分钟，m/z 395.6[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-3,4-二氢-2H- 1,4-苯并噁嗪-2-甲酰胺
按照一般方法C，N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-甲酰胺(101mg、0.26mmol)和1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(70mg、0.21mmol)在用硅胶快速柱色谱进一步纯化并用EtOAc中的0-2％MeOH洗脱后得到作为白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-甲酰胺(25mg、0.05mmol、25％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：3.11分钟，m/z 470.2[M+H]+
LC-MS(ES+、方法4)：6.72分钟，m/z 470.2[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):8.56(t,J＝6.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.60-7.56(m,2H),7.39-7.34(m,2H),6.82(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.73(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.61(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.56-6.51(m,1H),5.90-5.85(m,1H),5.23(五重峰,J＝7.4Hz,1H),4.62(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),4.45(dd,J＝15.3,6.3Hz,1H),4.37(dd,J＝15.3,6.3Hz,1H),3.47(dt,J＝12.0,3.0Hz,1H),3.31-3.27(m,1H),2.13-2.00(m,4H),1.95-1.83(m,2H),1.74-1.63(m,2H).
实施例87：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-1,3-苯并噁唑-7-甲酰胺
Figure BDA0001661073090001661
[4-[(1,3-苯并噁唑-7-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸
按照一般方法O，4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(281mg、1.50mmol)和1,3-苯并噁唑-7-羧酸(204mg、1.25mmol)得到作为浅黄色/橙色固体的粗产物[4-[(1,3-苯并噁唑-7-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(227mg、0.66mmol、53％收率)。
LC-MS(ES+、方法3)：3.02分钟，m/z 297.1[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-1,3-苯并噁 唑-7-甲酰胺
按照一般方法C，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(79mg、0.24mmol)和[4-[(1,3-苯并噁唑-7-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(71mg、0.24mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化并用DCM中的0-15％MeOH洗脱后得到N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-1,3-苯并噁唑-7-甲酰胺(11mg、0.02mmol、10％收率)。
LC-MS(ES+、方法2)：2.18分钟，m/z 454.0[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):8.90(s,1H),8.24(s,1H),8.01-7.96(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.67-7.63(m,2H),7.58-7.50(m,3H),5.26-5.19(m,1H),4.66-4.62(m,2H),2.13-1.97(m,4H),1.94-1.83(m,2H),1.74-1.63(m,2H).
实施例88：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0001661073090001671
[4-[(1H-吲哚-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸
按照一般方法O，1H-吲哚-2-羧酸(250mg、1.55mmol)和4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(291mg、1.55mmol)在用硅胶快速柱色谱进一步纯化并用EtOAc中的0-20％MeOH洗脱后得到[4-[(1H-吲哚-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(124mg、0.42mmol、27％)。
LC-MS(ES+、方法3)：3.76分钟，m/z 295.0[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲 酰胺
按照一般方法C，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(100mg、0.30mmol)和[4-[(1H-吲哚-2-羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(107mg、0.36mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化并用0-10％MeOH/EtOAc洗脱后得到作为淡褐色粉末的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(56mg、0.12mmol、41％收率)。
LC-MS(ES+、方法4)：7.67分钟，m/z 452.2[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ):11.63(s,1H),9.11(t,J＝6.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.67-7.60(m,3H),7.54-7.50(m,2H),7.45-7.42(m,1H),7.22-7.16(m,2H),7.06-7.01(m,1H),5.26-5-19(m,1H),4.60(d,J＝6.2Hz,2H),2.13-1.98(m,4H),1.93-1.84(m,2H),1.73-1.63(m,2H).
实施例89：N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲基-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001681
(4-溴-2-甲基-苯基)甲胺
按照一般方法P，4-溴-2-甲基-苄腈(1.0g、5.10mmol)得到不进一步纯化即可使用的粗产物(4-溴-2-甲基-苯基)甲胺(1.4g、6.87mmol、假定定量产率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.04分钟，m/z 201.8[M+2]+
N-[(4-溴-2-甲基-苯基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
在冷却到0℃、氮气气氛下(4-溴-2-甲基-苯基)甲胺(1.02g、5.10mmol)和DIPEA(2.66mL、15.29mmol)的无水THF(20mL)悬浮液中加入2-甲氧基苯甲酰氯(0.83mL、5.61mmol)。在将反应混合物在室温下搅拌过夜，用氯化铵的饱和水溶液淬灭并然后用EtOAc(×3)提取。合并的有机物用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且减压浓缩。用硅胶快速柱色谱进一步纯化并用庚烷中的0-30％EtOAc洗脱后得到作为白色固体的N-[(4-溴-2-甲基-苯基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(0.83g、2.49mmol、49％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.85分钟，m/z 336.1[M+2]+
2-甲氧基-N-[[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基] 甲基]苯甲酰胺
按照一般方法R，N-[(4-溴-2-甲基-苯基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(0.83g、2.49mmol)得到不进一步纯化即可使用的作为黑色油的粗产物2-甲氧基-N-[[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]苯甲酰胺(1.20g、3.22mmol、假定定量产率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.95分钟，m/z 382.2[M+H]+
N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲基-苯基]甲基]-2-甲 氧基-苯甲酰胺
按照一般方法D，1-环戊基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(50mg、0.15mmol)和2-甲氧基-N-[[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]苯甲酰胺(139mg、0.36mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化并用庚烷中的50-100％EtOAc洗脱后得到作为白色固体的N-[[4-(4-氨基-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲基-苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(18mg、0.04mmol、25％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.61分钟，m/z 457.3[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：4.07分钟，m/z 457.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.64(t,J＝5.9Hz,1H),8.22(s,1H),7.75(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.51-7.46(m,4H),7.18-7.15(m,1H),7.05(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),5.22(五重峰,J＝7.4Hz,1H),4.54(d,J＝5.9Hz,2H),3.91(s,3H),2.42(s,3H),2.10-2.00(m,4H),1.93-1.86(m,2H),1.74-1.65(m,2H).
实施例90：N-[[4-[4-氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001691
N-[[4-[4-氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2- 甲氧基-苯甲酰胺
在N-[[4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(120mg、0.32mmol)的DMF(3mL)溶液中加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(87.5mg、0.42mmol)和碳酸铯(261mg、3.34mmol)。将反应混合物加热到85℃并搅拌16小时。将反应混合物倒入盐水中并用DCM提取。用疏水性玻璃料过滤合并的有机提取物并减压浓缩。用反相柱色谱(水/MeCN 95:5到40:60)进一步纯化并然后用硅胶快速柱色谱用DCM中的0-5％MeOH洗脱并从MeOH中重结晶得到作为白色固体的标题化合物(23mg、0.05mmol、16％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.48分钟，m/z 457.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.39分钟，m/z 457.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.79(t,J＝6.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.78(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.55-7.48(m,3H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),5.28(q,J＝9.0Hz,2H),4.61(d,J＝5.8Hz,2H),3.92(s,3H).
实施例91：N-[[4-[4-氨基-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(异构体1)
Figure BDA0001661073090001701
8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇
在0℃、氮气气氛下将1,4-环己二酮单亚乙基乙缩醛(6.00g、38.4mmol)的THF(48mL)溶液加入***中的溴(甲基)镁(3M、19.2mL、42.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。加入水并将混合物用DCM提取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并减压浓缩以得到无需进一步纯化地使用的8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(5.82g、27.7mmol、72％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):4.01-3.93(m,4H),1.93-1.86(m,4H),1.73-1.68(m4H),1.29(s,3H),1.15(s,1H).
4-羟基-4-甲基-环己酮
将8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(11.78g、68.4mmol)的THF(50mL)溶液加入无水HCl(1M、205mL、205.2mmol)中。使反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入Na2CO3饱和溶液并用DCM提取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并减压浓缩以得到粗产物4-羟基-4-甲基-环己酮(6.18g、48.2mmol、71％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):2.70-2.61(m,2H),2.21-2.14(m,2H),1.94-1.87(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.31(s,3H),1.23(s,1H).
N-[(4-羟基-4-甲基-环亚己基)氨基]叔丁酯
将4-羟基-4-甲基-环己酮(6.14g、47.88mmol)的MeOH(60mL)溶液加入叔丁基肼基甲酸酯(tert-butyl carbazate)(6.64g、50.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌2天。然后，减压去除溶剂并将得到的残余物溶解于DCM中，用水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。用硅胶快速柱色谱进一步纯化并用庚烷中的0-100％EtOAc洗脱，然后用DCM中的0-10％MeOH洗脱硅胶柱色谱并用***重结晶，用DCM中的0-100％EtOAc硅胶柱色谱，得到作为固体的N-[(4-羟基-4-甲基-环亚己基)氨基]叔丁酯(1.39g、2.76mmol、6％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：3.50分钟，m/z 243.2[M+H]+
5-氨基-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)吡唑-4-腈(异构体1和2)
在0℃下将N-[(4-羟基-4-甲基-环亚己基)氨基]叔丁酯(400mg、1.65mmol)的THF(8mL)的溶液夹入到硼烷-四氢呋喃(1:1)(1M在THF中、3.30mL、3.30mmol)。使反应混合物回到室温并搅拌16小时。用MeOH(3mL)淬灭反应并减压去除所有挥发物。加入二噁烷中的氯化氢(4M、4.13mL、16.51mmol)并使反应混合物在室温下搅拌1小时。减压去除所有挥发物。将残余物溶解于EtOH并添加三乙胺(0.79mL、5.70mmol)和2-[(4-溴苯基)-甲氧基-亚甲基]丙烷二腈(300mg、1.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水并且所述混合物用DCM提取。用疏水性玻璃料过滤合并的提取物并减压浓缩。用硅胶快速柱色谱进一步纯化并用庚烷中的55％EtOAc洗脱，得到5-氨基-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)吡唑-4-腈(异构体1：246mg、0.65mmol、三个步骤的57％收率)并进一步用DCM中的0-8％MeOH洗脱，得到5-氨基-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)吡唑-4-腈(异构体2、132mg、0.35mmol、三个步骤的31％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性、异构体1)：1.63分钟，m/z 376.9[M+2]+
UPLC-MS(ES+、短酸性、异构体2)：1.70分钟，m/z 374.9[M]+
4-[4-氨基-3-(4-溴苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-甲基-环己醇(异构体1)
按照一般方法S，5-氨基-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)吡唑-4-腈(异构体1、100mg、0.27mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化并用DCM中的2-6％MeOH洗脱后得到作为灰白色固体的4-[4-氨基-3-(4-溴苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-甲基-环己醇(40mg、0.10mmol、37％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.37分钟，m/z 403.9[M+2]+
N-[[4-[4-氨基-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲 基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(异构体1)
按照一般方法K，4-[4-氨基-3-(4-溴苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-甲基-环己醇(异构体1、40mg、0.10mmol)和三氟-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]硼氢化钾(40mg、0.15mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化并用DCM中的4-6％MeOH洗脱，然后经过反向柱色谱(水/MeCN 70:30到65:35)得到作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(异构体1、6mg、0.01mmol、12％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.33分钟，m/z 487.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.95分钟，m/z 487.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.78(t,J＝6.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.78(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.54-7.46(m,3H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),4.20(s,1H),3.92(s,3H),2.44-2.32(m,2H),1.74-1.60(m,4H),1.60-1.47(m,2H),1.18(s,3H).
实施例92：N-[[4-[4-氨基-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(异构体2)
Figure BDA0001661073090001731
4-[4-氨基-3-(4-溴苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-甲基-环己醇(异构体2)
按照一般方法S，5-氨基-3-(4-溴苯基)-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)吡唑-4-腈(异构体2、100mg、0.27mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化并用DCM中的4-9％MeOH洗脱后得到作为灰白色固体的4-[4-氨基-3-(4-溴苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-甲基-环己醇(异构体2、41mg、0.10mmol、38％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.39分钟，m/z 402.0[M]+
N-[[4-[4-氨基-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲 基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(异构体2)
按照一般方法K，4-[4-氨基-3-(4-溴苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-甲基-环己醇(异构体2、40mg、0.10mmol)和三氟-[[(2-甲氧基苯甲酰)氨基]甲基]硼氢化钾(54mg、0.20mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化并用DCM中的5-8％MeOH洗脱，然后用反向柱色谱(水/MeCN 70:30到65:35)进一步纯化后得到作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(异构体2、7mg、0.02mmol、15％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.30分钟，m/z 487.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：2.89分钟，m/z 487.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.88(t,J＝6.1Hz,1H),8.27(s,1H),7.78(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.54-7.46(m,3H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),4.75-4.64(m,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,3H),2.15-1.95(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.78-1.68(m,2H),1.68-1.54(m,2H),1.24(s,3H).
实施例93：N-[[4-[4-氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0001661073090001741
5-氨基-3-(4-溴苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-腈
将2,2,2-三氟乙基肼(465mg、2.85mmol)的EtOH(10mL)溶液加入三乙胺(1.1mL、7.60mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后加入2-[(4-溴苯基)-甲氧基-亚甲基]丙烷二腈(500mg、1.90mmol)。反应混合物加热至95℃并搅拌16小时。用DCM稀释反应混合物并用饱和NH4Cl溶液、水和盐水洗涤混合物。用疏水性玻璃料过滤合并的有机提取物并减压浓缩。用硅胶快速柱色谱进一步纯化并用庚烷中的0-100％EtOAc洗脱，得到作为浅黄色固体的5-氨基-3-(4-溴苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-腈(568mg、1.65mmol、87％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.78分钟，m/z 436.8[M+H]+
3-(4-溴苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将5-氨基-3-(4-溴苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-腈(150mg、0.43mmol)的甲酰胺(0.75mL、22.17mmol)溶液在185℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc提取。用饱和NaHCO3溶液洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到无需进一步纯化地使用的3-(4-溴苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(161mg、0.43mmol、定量产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.33(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),5.28(q,J＝9.1Hz,2H).
N-[[4-[4-氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5- 氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
按照一般方法K，3-(4-溴苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(105mg、0.28mmol)和三氟-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]硼氢化钾(162mg、0.56mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化并用DCM中的0-5％MeOH洗脱后，得到作为黄色固体的N-[[4-[4-氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(15mg、0.03mmol、11％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.59分钟，m/z 475.1[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.63分钟，m/z 475.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.88(t,J＝6.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.55-7.52(m,3H),7.38-7.32(m,1H),7.20(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),5.27(q,J＝9.0Hz,2H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),3.91(s,3H).
实施例94：N-[[4-[4-氨基-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(异构体1)
Figure BDA0001661073090001751
按照一般方法K，4-[4-氨基-3-(4-溴苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-甲基-环己醇(异构体1、30mg、0.07mmol)和三氟-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]硼氢化钾(32mg、0.11mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化并用DCM中的0-6％MeOH洗脱，并用反向(水/MeCN、100:0到65:35)进一步纯化，得到作为白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(异构体1、3mg、0.01mmol、9％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.38分钟，m/z 505.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.07分钟，m/z 505.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.87(t,J＝5.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.55-7.47(m,3H),7.35(ddd,J＝9.0,8.0,3.3Hz,1H),7.19(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),4.70-4.59(m,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),4.19(s,1H),3.91(s,3H),2.46-2.30(m,2H),1.73-1.59(m,4H),1.59-1.41(m,2H),1.17(s,3H).
实施例95：N-[[4-[4-氨基-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(异构体2)
Figure BDA0001661073090001761
按照一般方法K，4-[4-氨基-3-(4-溴苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-甲基-环己醇(异构体2、3mg、0.07mmol)和三氟-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰)氨基]甲基]硼氢化钾(32mg、0.11mmol)在用硅胶快速柱色谱纯化并用DCM中的0-10％MeOH洗脱，并用反向柱色谱(水/MeCN、100:0到67:33)进一步纯化，得到作为灰白色固体的N-[[4-[4-氨基-1-(4-羟基-4-甲基-环己基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(异构体2、4mg、0.01mmol、12％收率)。
UPLC-MS(ES+、短酸性)：1.34分钟，m/z 505.2[M+H]+
UPLC-MS(ES+、长酸性)：3.01分钟，m/z 505.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.87(t,J＝6.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.56-7.47(m,3H),7.39-7.31(m,1H),7.20(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),4.75-4.62(m,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),4.46(s,1H),3.91(s,3H),2.16-1.94(m,2H),1.94-1.83(m,2H),1.78-1.68(m,2H),1.68-1.55(m,2H),1.24(s,3H)
实施例96：BTKWT结合亲和性
每个测试的化合物的BTKWT结合亲和性使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)法测定。将2.5nM重组BTKWT激酶、不同浓度的抑制剂、2nM LanthaScreenTM Eu抗-His抗体和15nM激酶示踪剂236在1X LanthaScreenTM激酶缓冲液A中孵育5小时。重组BTK激酶和所有LanthaScreenTM成分购自Invitrogen(英杰公司)。使用半面积96孔测定板以30μL的反应体积进行测量。在酶标仪上读取TR-FRET信号，激发波长为340nm，检测波长为615和665nm。通过在化合物的不同浓度下测量TR-FRET信号并绘制相对荧光单位相对于抑制剂浓度的图来确定每种化合物的结合亲和性，根据用来自Graphpad软件(圣迭戈，加利福尼亚州)的Graphpad Prism中的可变斜率(Variable Slope)模式的log[抑制剂]vs应答来估计IC50。
BTKWT结合亲和性的结果示于下表5。
表5示出了通过如上所述测定的基于BTK IC50值分类为“A”、“B”、“C”、“D”和“E”化合物的式(I)的化合物的BTKWT结合亲和性。
IC50：A≤10nM；10nM<B≤100nM；100nM<C≤1μM；1μM<D≤10μM；E>10μM
实施例97：BTKC481S结合亲和性
每个测试的化合物的BTKC481S结合亲和性使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)法测定。将5nM重组BTKWT激酶、不同浓度的抑制剂、2nM LanthaScreenTM Eu抗-His抗体和30nM激酶示踪剂236在1X LanthaScreenTM激酶缓冲液A中孵育5小时。重组BTKC481S激酶购自SignalChem并且所有LanthaScreenTM成分购自Invitrogen(英杰公司)。使用半面积96孔测定板以30μL的反应体积进行测量。在酶标仪上读取TR-FRET信号，激发波长为340nm，检测波长为615和665nm。通过在化合物的不同浓度下测量TR-FRET信号并绘制相对荧光单位相对于抑制剂浓度的图来确定每种化合物的结合亲和性，根据用来自Graphpad软件(圣迭戈，加利福尼亚州)的Graphpad Prism中的可变斜率模式的log[抑制剂]vs应答来估计IC50。
表5示出了通过如上所述测定的基于BTK IC50值分类为“A”、“B”、“C”、“D”和“E”化合物的式(I)的化合物的BTKC481S结合亲和性。
IC50：A≤10nM；10nM<B≤100nM；100nM<C≤1μM；1μM<D≤10μM；E>10μM
实施例98：EGFR结合亲和性
EGFR结合亲和性使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)法测定。将2.5nM重组EGFR、不同浓度的抑制剂、2nM LanthaScreenTM Eu抗-GST抗体和3nM激酶示踪剂199在1XLanthaScreenTM激酶缓冲液A中孵育5小时。重组EGFR激酶和所有LanthaScreenTM成分购自Invitrogen(英杰公司)。使用半面积96孔测定板以30μL的反应体积进行测量。在酶标仪上读取TR-FRET信号，激发波长为340nm，检测波长为615和665nm。通过在化合物的不同浓度下测量TR-FRET信号并绘制相对荧光单位相对于抑制剂浓度的图来确定每种化合物的结合亲和性，根据用来自Graphpad软件(圣迭戈，加利福尼亚州)的Graphpad Prism中的可变斜率模式的log[抑制剂]vs应答来估计IC50。
EGFR结合亲和性的结果示于下表5。
表5示出了通过如上所述测定的基于BTK IC50值分类为“A”、“B”、“C”、“D”和“E”化合物的式(I)的化合物的EGFR结合亲和性。
IC50：A≤10nM；10nM<B≤100nM；100nM<C≤1μM；1μM<D≤10μM；E>10μM
实施例99：OCI-Ly10抗-增殖性活性
测定化合物对依赖NFκB信号传导的OCI-Ly10人类DLBCL细胞的生长的影响。使OCI-Ly10细胞在T225烧瓶中悬浮生长，离心并重新悬浮于含有2.5％FBS的培养基中。然后将细胞以7.5x103个细胞/孔铺板在不同浓度的化合物的96孔板中，并在37℃孵育72小时。在没有化合物添加的情况下接种用作第0天读数的另外的细胞板，将刃天青(Resazurin)加入到每个孔中，孵育5小时并且在590nm下测量荧光。化合物处理72小时后，将刃天青加入到化合物处理的平板的每个孔中，孵育5小时，并在590nm测量荧光。然后通过从处理过的平板的每个孔值中减去平均第0天的值来计算IC50，然后以DMSO对照的百分比和相对于抑制剂浓度作图的百分比计算每种处理，根据用来自Graphpad软件(圣迭戈，加利福尼亚州)的Graphpad Prism中的可变斜率模式的log[抑制剂]vs应答来估计IC50。
表5示出了通过如上所述测定的基于OCI-Ly10IC50值分类为“A”、“B”、“C”、“D”和“E”化合物的式(I)的化合物的OCI-Ly10抗-增殖性活性。
IC50：A≤10nM；10nM<B≤100nM；100nM<C≤1μM；1μM<D≤10μM；E>10μM
表5中的“ND”表示“未测定”，并且是指未在所示测定中测试的化合物。
表5
Figure BDA0001661073090001791
Figure BDA0001661073090001801
Figure BDA0001661073090001811
下表6提供了一系列本发明化合物的BTK结合效力值。
表6
Figure BDA0001661073090001821
Figure BDA0001661073090001831
在整个说明书的描述和权利要求书中，词语“包含”和“含有”及其变型是指“包括但不限于”，并且其并不旨在(以及不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。在本说明书的描述和权利要求书中，除非另有说明，单数形式也包括复数。具体说，使用不定冠词时，除非上下文另有说明，本说明书应理解为考虑到复数以及单数。
应理解，除非与之不相容结合本发明的特定方面、实施方式或实施例描述的特征、整数、特症、化合物、化学部分或基团也可应用于本文所述的任何其它方面、实施方式或实施例。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任方法或工艺的所有步骤可以任何方式组合，除了其中至少一些此类特征和/或步骤相互排斥的组合。本发明不限于任何上述实施方式的细节。本发明延伸至本说明书(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)所公开特征的任一新型种类或任何新型组合，或者延伸至如此公开的任何方法或工艺步骤的任一新型种类或任何新型组合。
读者应注意，与本申请相关的与本说明书同时或之前提交的并且与本说明书一起向公众查阅开放的所有论文和文献，以及所有这些论文和文献的内容均以引用的方式并入本文。

Claims (45)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由BTK调节的病症的药物中的应用：
Figure FDA0003512949180000011
其中
A表示选自取代或未取代的苯基的环，其中，当被取代时，A包括1到4个在每种情况下独立地选自以下的取代基：H、卤素、C1-6烷基、用-ORa取代的C1-6烷基、以及C1-6卤代烷基；
D选自取代或未取代的下述基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3到10元杂环烷基、3到10元杂环烯基和5到10元杂芳基，其中，当被取代时，D包括1到9个在每种情况下独立地选自以下的取代基：卤素、-ORc、-NRcRd、＝O、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1-6卤代烷基、用-ORc取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、-SO2Rc、SO3Rc、C(O)Rc和3到8元杂环基；其中D不被选自如下的基团取代：
Figure FDA0003512949180000012
其中W选自H或甲基；
X是C,和Y是N，其中
Figure FDA0003512949180000013
表示单键或双键，并且单键存在于N和Y之间，双键存在于N和X之间；
n是1；
R1是选自下述的取代或未取代的基团：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子，其中，当被取代时，R1包括1到9个在每种情况下独立地选自以下的取代基：卤素、-ORf、-NRfRg、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORf取代的C1-6烷基、用C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、–C(O)NRfRg、任选地被1或2个卤素原子取代的芳基、和6元杂芳基；
R2选自H和C1-4烷基；
R3和R4在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、或R3和R4与取代它们的原子一起形成3到6元环烷基环；
R5和R6在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基和用-ORh取代的C1-4烷基；
Ra选自：H、C1-4烷基、用-ORi取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、酰基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rc、Rd和Re在每种情况下独立地选自：H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、用-ORj取代的C1-4烷基、未取代的芳基、用卤素或C1-4烷基或C1-4卤代烷基或其组合取代的芳基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rf和Rg在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORk取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、酰基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rh、Ri、Rj和Rk在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORL取代的C1-4烷基、和C1-4卤代烷基；并且
RL在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
2.如权利要求1所述的应用，其中所述由BTK调节的病症选自：癌症、淋巴瘤、白血病、免疫疾病和炎性失调。
3.如权利要求1所述的应用，其中所述由BTK调节的病症是自身免疫性疾病。
4.如权利要求1至2中任一项所述的应用，其中所述由BTK调节的病症选自：B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、关节炎、多发性硬化、骨质疏松症、肠道易激综合症、炎性肠病、克罗恩氏病、干燥综合征以及狼疮。
5.如权利要求1至2中任一项所述的应用，其中所述由BTK调节的病症选自：弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、和ABC-DLBCL。
6.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症、淋巴瘤、白血病、免疫疾病或炎性失调的药物中的应用：
Figure FDA0003512949180000031
其中
A表示选自取代或未取代的苯基的环，其中，当被取代时，A包括1到4个在每种情况下独立地选自以下的取代基：H、卤素、C1-6烷基、用-ORa取代的C1-6烷基、以及C1-6卤代烷基；
D选自取代或未取代的下述基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3到10元杂环烷基、3到10元杂环烯基和5到10元杂芳基，其中，当被取代时，D包括1到9个在每种情况下独立地选自以下的取代基：卤素、-ORc、-NRcRd、＝O、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1-6卤代烷基、用-ORc取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、-SO2Rc、SO3Rc、C(O)Rc和3到8元杂环基；其中D不被选自如下的基团取代：
Figure FDA0003512949180000041
其中W选自H或甲基；
X是C,和Y是N，其中
Figure FDA0003512949180000042
表示单键或双键，并且单键存在于N和Y之间，双键存在于N和X之间；
n是1；
R1是选自下述的取代或未取代的基团：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子，其中，当被取代时，R1包括1到9个在每种情况下独立地选自以下的取代基：卤素、-ORf、-NRfRg、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORf取代的C1-6烷基、用C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、–C(O)NRfRg、任选地被1或2个卤素原子取代的芳基、和6元杂芳基；
R2选自H和C1-4烷基；
R3和R4在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、或R3和R4与取代它们的原子一起形成3到6元环烷基环；
R5和R6在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基和用-ORh取代的C1-4烷基；
Ra选自：H、C1-4烷基、用-ORi取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、酰基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rc、Rd和Re在每种情况下独立地选自：H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、用-ORj取代的C1-4烷基、未取代的芳基、用卤素或C1-4烷基或C1-4卤代烷基或其组合取代的芳基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rf和Rg在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORk取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、酰基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rh、Ri、Rj和Rk在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORL取代的C1-4烷基、和C1-4卤代烷基；并且
RL在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
7.如权利要求6所述的应用，其中所述免疫疾病是自身免疫性疾病。
8.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、关节炎、多发性硬化、骨质疏松症、肠道易激综合症、炎性肠病、克罗恩氏病、干燥综合征、狼疮或与肾移植相关的失调的药物中的应用：
Figure FDA0003512949180000051
其中
A表示选自取代或未取代的苯基的环，其中，当被取代时，A包括1到4个在每种情况下独立地选自以下的取代基：H、卤素、C1-6烷基、用-ORa取代的C1-6烷基、以及C1-6卤代烷基；
D选自取代或未取代的下述基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3到10元杂环烷基、3到10元杂环烯基和5到10元杂芳基，其中，当被取代时，D包括1到9个在每种情况下独立地选自以下的取代基：卤素、-ORc、-NRcRd、＝O、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1-6卤代烷基、用-ORc取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、-SO2Rc、SO3Rc、C(O)Rc和3到8元杂环基；其中D不被选自如下的基团取代：
Figure FDA0003512949180000061
其中W选自H或甲基；
X是C,和Y是N，其中
Figure FDA0003512949180000062
表示单键或双键，并且单键存在于N和Y之间，双键存在于N和X之间；
n是1；
R1是选自下述的取代或未取代的基团：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子，其中，当被取代时，R1包括1到9个在每种情况下独立地选自以下的取代基：卤素、-ORf、-NRfRg、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORf取代的C1-6烷基、用C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、–C(O)NRfRg、任选地被1或2个卤素原子取代的芳基、和6元杂芳基；
R2选自H和C1-4烷基；
R3和R4在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、或R3和R4与取代它们的原子一起形成3到6元环烷基环；
R5和R6在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基和用-ORh取代的C1-4烷基；
Ra选自：H、C1-4烷基、用-ORi取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、酰基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rc、Rd和Re在每种情况下独立地选自：H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、用-ORj取代的C1-4烷基、未取代的芳基、用卤素或C1-4烷基或C1-4卤代烷基或其组合取代的芳基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rf和Rg在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORk取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、酰基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rh、Ri、Rj和Rk在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORL取代的C1-4烷基、和C1-4卤代烷基；并且
RL在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
9.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤或ABC-DLBCL的药物中的应用：
Figure FDA0003512949180000071
其中
A表示选自取代或未取代的苯基的环，其中，当被取代时，A包括1到4个在每种情况下独立地选自以下的取代基：H、卤素、C1-6烷基、用-ORa取代的C1-6烷基、以及C1-6卤代烷基；
D选自取代或未取代的下述基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3到10元杂环烷基、3到10元杂环烯基和5到10元杂芳基，其中，当被取代时，D包括1到9个在每种情况下独立地选自以下的取代基：卤素、-ORc、-NRcRd、＝O、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1-6卤代烷基、用-ORc取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、-SO2Rc、SO3Rc、C(O)Rc和3到8元杂环基；其中D不被选自如下的基团取代：
Figure FDA0003512949180000081
其中W选自H或甲基；
X是C,和Y是N，其中
Figure FDA0003512949180000082
表示单键或双键，并且单键存在于N和Y之间，双键存在于N和X之间；
n是1；
R1是选自下述的取代或未取代的基团：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子，其中，当被取代时，R1包括1到9个在每种情况下独立地选自以下的取代基：卤素、-ORf、-NRfRg、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORf取代的C1-6烷基、用C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、–C(O)NRfRg、任选地被1或2个卤素原子取代的芳基、和6元杂芳基；
R2选自H和C1-4烷基；
R3和R4在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、或R3和R4与取代它们的原子一起形成3到6元环烷基环；
R5和R6在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基和用-ORh取代的C1-4烷基；
Ra选自：H、C1-4烷基、用-ORi取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、酰基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rc、Rd和Re在每种情况下独立地选自：H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、用-ORj取代的C1-4烷基、未取代的芳基、用卤素或C1-4烷基或C1-4卤代烷基或其组合取代的芳基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rf和Rg在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORk取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、酰基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rh、Ri、Rj和Rk在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORL取代的C1-4烷基、和C1-4卤代烷基；并且
RL在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
10.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自癌症、淋巴瘤、白血病、免疫疾病或炎性失调的病症的药物中的应用，其中所述化合物配制成与另外的抗肿瘤剂同时、依序或分别施用：
Figure FDA0003512949180000101
其中
A表示选自取代或未取代的苯基的环，其中，当被取代时，A包括1到4个在每种情况下独立地选自以下的取代基：H、卤素、C1-6烷基、用-ORa取代的C1-6烷基、以及C1-6卤代烷基；
D选自取代或未取代的下述基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3到10元杂环烷基、3到10元杂环烯基和5到10元杂芳基，其中，当被取代时，D包括1到9个在每种情况下独立地选自以下的取代基：卤素、-ORc、-NRcRd、＝O、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1-6卤代烷基、用-ORc取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、-SO2Rc、SO3Rc、C(O)Rc和3到8元杂环基；其中D不被选自如下的基团取代：
Figure FDA0003512949180000102
其中W选自H或甲基；
X是C,和Y是N，其中
Figure FDA0003512949180000103
表示单键或双键，并且单键存在于N和Y之间，双键存在于N和X之间；
n是1；
R1是选自下述的取代或未取代的基团：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子，其中，当被取代时，R1包括1到9个在每种情况下独立地选自以下的取代基：卤素、-ORf、-NRfRg、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORf取代的C1-6烷基、用C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、–C(O)NRfRg、任选地被1或2个卤素原子取代的芳基、和6元杂芳基；
R2选自H和C1-4烷基；
R3和R4在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、或R3和R4与取代它们的原子一起形成3到6元环烷基环；
R5和R6在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基和用-ORh取代的C1-4烷基；
Ra选自：H、C1-4烷基、用-ORi取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、酰基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rc、Rd和Re在每种情况下独立地选自：H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、用-ORj取代的C1-4烷基、未取代的芳基、用卤素或C1-4烷基或C1-4卤代烷基或其组合取代的芳基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rf和Rg在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORk取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、酰基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rh、Ri、Rj和Rk在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORL取代的C1-4烷基、和C1-4卤代烷基；并且
RL在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
11.如权利要求10所述的应用，其中所述免疫疾病为自身免疫性疾病。
12.如权利要求10所述的应用，其中所述病症选自：B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、关节炎、多发性硬化、骨质疏松症、肠道易激综合症、炎性肠病、克罗恩氏病、狼疮、干燥综合征和与肾移植相关的失调。
13.如权利要求10所述的应用，其中所述病症选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、和ABC-DLBCL。
14.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备组合产品中的应用，其中所述组合产品配制成与抗肿瘤剂同时、依序或分别提供所述化合物：
Figure FDA0003512949180000121
其中
A表示选自取代或未取代的苯基的环，其中，当被取代时，A包括1到4个在每种情况下独立地选自以下的取代基：H、卤素、C1-6烷基、用-ORa取代的C1-6烷基、以及C1-6卤代烷基；
D选自取代或未取代的下述基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3到10元杂环烷基、3到10元杂环烯基和5到10元杂芳基，其中，当被取代时，D包括1到9个在每种情况下独立地选自以下的取代基：卤素、-ORc、-NRcRd、＝O、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1-6卤代烷基、用-ORc取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、-SO2Rc、SO3Rc、C(O)Rc和3到8元杂环基；其中D不被选自如下的基团取代：
Figure FDA0003512949180000131
其中W选自H或甲基；
X是C,和Y是N，其中
Figure FDA0003512949180000132
表示单键或双键，并且单键存在于N和Y之间，双键存在于N和X之间；
n是1；
R1是选自下述的取代或未取代的基团：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子，其中，当被取代时，R1包括1到9个在每种情况下独立地选自以下的取代基：卤素、-ORf、-NRfRg、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORf取代的C1-6烷基、用C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、–C(O)NRfRg、任选地被1或2个卤素原子取代的芳基、和6元杂芳基；
R2选自H和C1-4烷基；
R3和R4在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、或R3和R4与取代它们的原子一起形成3到6元环烷基环；
R5和R6在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基和用-ORh取代的C1-4烷基；
Ra选自：H、C1-4烷基、用-ORi取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、酰基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rc、Rd和Re在每种情况下独立地选自：H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、用-ORj取代的C1-4烷基、未取代的芳基、用卤素或C1-4烷基或C1-4卤代烷基或其组合取代的芳基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rf和Rg在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORk取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、酰基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rh、Ri、Rj和Rk在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORL取代的C1-4烷基、和C1-4卤代烷基；并且
RL在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
15.如权利要求1-3、6-11或14中任一项所述的应用，其中R1上的1到9个取代基的至少一个和-C(＝O)-基团与R1的相邻的碳原子键合。
16.如权利要求1-3、6-11或14中任一项所述的应用，其中R2是H。
17.如权利要求1-3、6-11或14中任一项所述的应用，其中R3和R4在每种情况下独立地选自：H、甲基、乙基，或R3和R4与取代它们的原子一起形成环丙基环。
18.如权利要求1-3、6-11或14中任一项所述的应用，其中当被取代时A包括1至2个如下取代基：H、卤素和C1-6烷基。
19.如权利要求1-3、6-11或14中任一项所述的应用，其中R1是选自如下的取代或未取代的基团：C3-8杂环烷基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7至14个原子，其中当被取代时，R1包括1至9个在每种情况下独立地选自下列的取代基：卤素、-ORf、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被-ORf取代的C1-6烷基。
20.如权利要求1-3、6-11或14中任一项所述的应用，其中R1是选自如下的取代或未取代的基团：芳基、或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7至14个原子，其中当被取代时，R1包括1至9个在每种情况下独立地选自下列的取代基：卤素、-ORf、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被-ORf取代的C1-6烷基。
21.如权利要求1-3、6-11或14中任一项所述的应用，其中A被
Figure FDA0003512949180000151
取代，它们在A上彼此相邻取代。
22.如权利要求1-3、6-11或14中任一项所述的应用，其中R1是取代或未取代的6元芳基或6元杂芳基，任选地为未取代的苯基、未取代的吡啶基、取代的吡啶基或取代的苯基。
23.如权利要求1-3、6-11或14中任一项所述的应用，其中R1是取代或未取代的：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子，其中所述-C(＝O)-与所述C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基或C3-8杂环烯基部分或芳基或杂芳基单环上的取代基之一处于邻位，并且所述-C(＝O)-基团取代在所述芳基或杂芳基稠合多环体系的两个稠合点之一的邻位上。
24.如权利要求1-3、6-11或14中任一项所述的应用，其中D选自取代或未取代的：叔丁基、三氟甲基、环戊基、环己基、二环己基、环戊烯基、环己烯基、茚满基、四氢呋喃和四氢吡喃。
25.如权利要求1-3、6-11或14中任一项所述的应用，其中：
D选自取代或未取代的：C1-6烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3到10元杂环烷基、3到10元杂环烯基和5到10元杂环芳基、取代的C3-10环烷基、未取代的C3-4环烷基或未取代的C6-10环烷基，并且R1选自取代或未取代的下述基团：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子；或
D是未取代的环戊基并且R1是取代或未取代的：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子，其中所述-C(＝O)-与所述C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基或C3-8杂环烯基部分或芳基或杂芳基单环上的取代基之一处于邻位，并且所述-C(＝O)-基团取代在所述芳基或杂芳基稠合多环体系的两个稠合点之一的邻位上。
26.选自以下的化合物在制备用于治疗由BTK调节的病症的药物中的应用：
Figure FDA0003512949180000161
Figure FDA0003512949180000171
Figure FDA0003512949180000181
Figure FDA0003512949180000191
Figure FDA0003512949180000201
Figure FDA0003512949180000211
Figure FDA0003512949180000221
Figure FDA0003512949180000231
Figure FDA0003512949180000241
Figure FDA0003512949180000251
Figure FDA0003512949180000261
Figure FDA0003512949180000271
Figure FDA0003512949180000281
Figure FDA0003512949180000291
Figure FDA0003512949180000301
Figure FDA0003512949180000311
。
27.如权利要求26所述的应用，其中所述由BTK调节的病症选自：癌症、淋巴瘤、白血病、免疫疾病和炎性失调。
28.如权利要求26所述的应用，其中所述由BTK调节的病症是自身免疫性疾病。
29.如权利要求26至27中任一项所述的应用，其中所述由BTK调节的病症选自：B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、关节炎、多发性硬化、骨质疏松症、肠道易激综合症、炎性肠病、克罗恩氏病、干燥综合征以及狼疮。
30.如权利要求26至27中任一项所述的应用，其中所述由BTK调节的病症选自：弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、和ABC-DLBCL。
31.选自以下的化合物在制备组合产品中的应用，其中所述组合产品配制成与抗肿瘤剂同时、依序或分别提供所述化合物：
Figure FDA0003512949180000331
Figure FDA0003512949180000341
Figure FDA0003512949180000351
Figure FDA0003512949180000361
Figure FDA0003512949180000371
Figure FDA0003512949180000381
Figure FDA0003512949180000391
Figure FDA0003512949180000401
Figure FDA0003512949180000411
Figure FDA0003512949180000421
Figure FDA0003512949180000431
Figure FDA0003512949180000441
Figure FDA0003512949180000451
Figure FDA0003512949180000461
Figure FDA0003512949180000471
Figure FDA0003512949180000481
。
32.包含化合物及其药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述化合物为根据式(I)的化合物：
Figure FDA0003512949180000491
或其药学上可接受的盐，
其中
A表示选自取代或未取代的苯基的环，其中，当被取代时，A包括1到4个在每种情况下独立地选自以下的取代基：H、卤素、C1-6烷基、用-ORa取代的C1-6烷基、以及C1-6卤代烷基；
D选自取代或未取代的下述基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3到10元杂环烷基、3到10元杂环烯基和5到10元杂芳基，其中，当被取代时，D包括1到9个在每种情况下独立地选自以下的取代基：卤素、-ORc、-NRcRd、＝O、-C(O)ORc、-OC(O)Re、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)Re、C1-6卤代烷基、用-ORc取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、-SO2Rc、SO3Rc、C(O)Rc和3到8元杂环基；其中D不被选自如下的基团取代：
Figure FDA0003512949180000492
其中W选自H或甲基；
X是C,和Y是N，其中
Figure FDA0003512949180000493
表示单键或双键，并且单键存在于N和Y之间，双键存在于N和X之间；
n是1；
R1是选自下述的取代或未取代的基团：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子，其中，当被取代时，R1包括1到9个在每种情况下独立地选自以下的取代基：卤素、-ORf、-NRfRg、＝O、-CN、酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、用-ORf取代的C1-6烷基、用C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、-SO2Rf、SO3Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、–C(O)NRfRg、任选地被1或2个卤素原子取代的芳基、和6元杂芳基；
R2选自H和C1-4烷基；
R3和R4在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、或R3和R4与取代它们的原子一起形成3到6元环烷基环；
R5和R6在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基和用-ORh取代的C1-4烷基；
Ra选自：H、C1-4烷基、用-ORi取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、酰基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rc、Rd和Re在每种情况下独立地选自：H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、用-ORj取代的C1-4烷基、未取代的芳基、用卤素或C1-4烷基或C1-4卤代烷基或其组合取代的芳基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rf和Rg在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORk取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、酰基、C3-7环烷基和C3-7卤代环烷基；
Rh、Ri、Rj和Rk在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基、用-ORL取代的C1-4烷基、和C1-4卤代烷基；并且
RL在每种情况下独立地选自：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
33.权利要求32所述的组合物，其中其中R1上的1到9个取代基的至少一个和-C(＝O)-基团与R1的相邻的碳原子键合。
34.如权利要求32-33中任一项所述的组合物，其中R2是H。
35.如权利要求32-33中任一项所述的组合物，其中R3和R4在每种情况下独立地选自：H、甲基、乙基，或R3和R4与取代它们的原子一起形成环丙基环。
36.如权利要求32-33中任一项所述的组合物，其中当被取代时A包括1至2个如下取代基：H、卤素和C1-6烷基。
37.如权利要求32-33中任一项所述的组合物，其中R1是选自如下的取代或未取代的基团：C3-8杂环烷基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7至14个原子，其中当被取代时，R1包括1至9个在每种情况下独立地选自下列的取代基：卤素、-ORf、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被-ORf取代的C1-6烷基。
38.如权利要求32-33中任一项所述的组合物，其中R1是选自如下的取代或未取代的基团：芳基、或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7至14个原子，其中当被取代时，R1包括1至9个在每种情况下独立地选自下列的取代基：卤素、-ORf、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被-ORf取代的C1-6烷基。
39.如权利要求32-33中任一项所述的组合物，其中A被
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取代，它们在A上彼此相邻取代。
40.如权利要求32-33中任一项所述的组合物，其中R1是取代或未取代的6元芳基或6元杂芳基，任选地为未取代的苯基、未取代的吡啶基、取代的吡啶基或取代的苯基。
41.如权利要求32-33中任一项所述的组合物，其中R1是取代或未取代的：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子，其中所述-C(＝O)-与所述C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基或C3-8杂环烯基部分或芳基或杂芳基单环上的取代基之一处于邻位，并且所述-C(＝O)-基团取代在所述芳基或杂芳基稠合多环体系的两个稠合点之一的邻位上。
42.如权利要求32-33中任一项所述的组合物，其中D选自取代或未取代的：叔丁基、三氟甲基、环戊基、环己基、二环己基、环戊烯基、环己烯基、茚满基、四氢呋喃和四氢吡喃。
43.如权利要求32-33中任一项所述的组合物，其中：
D选自取代或未取代的：C1-6烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、3到10元杂环烷基、3到10元杂环烯基和5到10元杂环芳基、取代的C3-10环烷基、未取代的C3-4环烷基或未取代的C6-10环烷基，并且R1选自取代或未取代的下述基团：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子；或
D是未取代的环戊基并且R1是取代或未取代的：C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环烯基、芳基或杂芳基部分，其中所述芳基或杂芳基部分在单环中包括5或6个原子或在稠合多环体系中包括7到14个原子，其中所述-C(＝O)-与所述C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烯基或C3-8杂环烯基部分或芳基或杂芳基单环上的取代基之一处于邻位，并且所述-C(＝O)-基团取代在所述芳基或杂芳基稠合多环体系的两个稠合点之一的邻位上。
44.药物组合物，其包含化合物和药学上可接受的赋形剂，其中所述化合物选自：
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Figure FDA0003512949180000671
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。
45.权利要求32-33或44中任一项所述的组合物，其中所述药物组合物是组合产品，且包含另外的药学活性剂。
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