CN109311883B - Flt3激酶抑制剂或其盐的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种FLT3激酶抑制剂或其盐的晶型及其制备方法，并且具体地，(R)‑1‑(3‑(4‑氨基‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(二甲基氨基)乙酮或其单卤酸盐或二卤酸盐的晶型A、B、C、D和E，以及它们的制备方法。根据本发明的所述化合物的晶型A和B以及其单卤酸盐或二卤酸盐的晶型C、D和E具有良好的对氧化、光照、高温和高湿条件的稳定性，以及在水中的良好溶解性。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，具体地，涉及一种FLT3激酶抑制剂或其盐的晶型及其制备方法。
背景技术
(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮是一种新型的关于FLT3激酶(即，FMS样酪氨酸激酶3(Fms-liketyrosine kinase 3))的抑制剂，其具有根据下式(I)的分子结构：
中国专利CN105481862A描述了该化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物、或前药(参见，化合物22)，以及药物组合物及其用于预防或治疗细胞增殖性病症和或FLT3相关病症的用途和方法，特别是响应于LT3激酶(尤其是FLT3/ITD突变型激酶)抑制的病症。此外，详细介绍了该化合物及其衍生物的制备方法和抑制活性对比。
然而，CN105481862A仅仅简单提及该化合物可以制成被用作药学可接受的盐，并未详细介绍成盐的过程、方法以及成盐后化合物的稳定性比较，也未指出化合物的多晶型，对于化合物(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮(实施例22)，甚至未揭示其最终结晶或制备晶体的溶剂。
在实际应用中，为了提高药物化合物的稳定性和在水性介质中的溶解性，通常希望将该化合物成盐并得到其晶体。
发明内容
根据本发明的目的是提供(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮或其单卤酸盐或二卤酸盐的晶型，以及它们的制备方法。
根据本发明的第一方面，提供(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮或其单卤酸盐或二卤酸盐的晶型。
根据本发明的第二方面，提供(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约6.1±0.2、17.6±0.2、18.9±0.2、20.8±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2和22.6±0.2有衍射峰。
根据本发明的第三方面，提供一种制备上述晶型A的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
(1)在搅拌下，将(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮溶解于加热到60至80℃的选自甲醇、乙醇和丙酮的至少一种溶剂中；
(2)将步骤(1)中得到的溶液的温度降低到室温并且将其搅拌12至16小时；
(3)将步骤(2)得到的溶液过滤，并且将滤饼在45-55℃的温度干燥6至8小时；
(4)收集晶体。
根据本发明的第四方面，提供(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约6.3±0.2、16.8±0.2、17.4±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、20.6±0.2、22.5±0.2和22.9±0.2有衍射峰。
根据本发明的第五方面，提供一种制备上述晶型B的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
(1)在搅拌下，将(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮溶解于加热到60至70℃的乙酸乙酯中；
(2)将步骤(1)中得到的溶液的温度降低到室温并且将其搅拌8至12小时；
(3)将步骤(2)得到的溶液过滤，并且将滤饼在45-55℃的温度干燥6至8小时；和
(4)收集晶体。
根据本发明的第六方面，提供(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单氢溴酸盐的晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约8.7±0.2、10.1±0.2、11.7±0.2、13.2±0.2、15.5±0.2、16.2±0.2、17.3±0.2、17.7±0.2、19.2±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、22.8±0.2、23.6±0.2、27.9±0.2和30.4±0.2有衍射峰。
根据本发明的第七方面，提供一种制备上述晶型C的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
(1)将(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮与氢溴酸反应以制备(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单氢溴酸盐；
(2)在搅拌下，将(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单氢溴酸盐溶解于加热到60至80℃的选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯及其混合物的至少一种溶剂中；
(3)将步骤(2)中得到的溶液的温度降低到室温并且将其搅拌6至8小时；
(4)将步骤(3)得到的溶液过滤，并且将滤饼在45-55℃的温度干燥6至8小时；和
(5)收集晶体。
根据本发明的第八方面，提供(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的二氢溴酸盐的晶型D，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约10.7±0.2、11.6±0.2、13.6±0.2、14.4±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、17.6±0.2、19.1±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、22.7±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2、26.2±0.2、27.4±0.2、29.1±0.2和30.7±0.2有衍射峰。
根据本发明的第九方面，提供一种制备上述晶型D的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
(1)将(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮与氢溴酸反应以制备含有(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的二氢溴酸盐的溶液；
(2)将步骤(1)中得到的溶液浓缩并向其加入乙醇；
(3)将步骤(2)中得到的溶液的温度降低到室温并且将其搅拌7至9小时；
(4)将步骤(3)得到的溶液过滤，并且将滤饼在45-55℃的温度干燥6至8小时；和
(5)收集晶体。
根据本发明的第十方面，提供(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单盐酸盐的晶型E，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约10.7±0.2、11.6±0.2、13.6±0.2、14.4±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、17.6±0.2、19.1±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、22.7±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2、26.2±0.2、27.4±0.2、29.1±0.2和30.7±0.2有衍射峰。
根据本发明的第十一方面，提供一种制备上述晶型E的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
(1)在体积比为7-8的乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，将(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮与盐酸反应以制备含有(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单盐酸盐的溶液；
(2)将步骤(1)中得到的溶液的温度降低到室温并且将其搅拌10至12小时；
(3)将步骤(2)得到的溶液过滤，并且将滤饼在45-55℃的温度干燥8至10小时；和
(4)收集晶体。
根据本发明的所述化合物的晶型A和B以及其单卤酸盐或二卤酸盐的晶型C、D和E具有良好的对氧化、光照、高温和高湿条件的稳定性，以及在水中的良好溶解性。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
图1是根据本发明的化合物的晶型A的X粉末衍射图；
图2是根据本发明的化合物的晶型A的氢核磁光谱；
图3是根据本发明的化合物的晶型B的X粉末衍射图；
图4是根据本发明的化合物的单氢溴酸盐的晶型C的X粉末衍射图；
图5是根据本发明的化合物的单氢溴酸盐的晶型C的氢核磁光谱；
图6是根据本发明的化合物的二氢溴酸盐的晶型D的X粉末衍射图；和
图7是根据本发明的化合物的单盐酸盐的晶型E的X粉末衍射图。
具体实施方式
本发明的发明人发现，根据本发明的式(I)的化合物具有良好的结晶性，可以通过不同的溶剂进行结晶。此外，根据本发明的式(I)的化合物属于胺类化合物，即哌啶环上的氨基和叔胺理论上可以结合一个或两个酸根反离子。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：酸加成盐，其通过将化合物的游离碱形式与药学可接受的酸反应形成，所述酸包括无机酸和有机酸，所述无机酸例如为氢卤酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；其中氢卤酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸等；所述有机酸包括一元酸和二元酸，一元酸例如为甲酸、乙酸、丙酸、己酸、甲磺酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸等；二元酸例如为丙二酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、反丁烯二酸等。然而，从吸湿性和在水中的溶解性的方面考虑，优选形成式(I)的化合物的单氢溴酸盐、二氢溴酸盐和单盐酸盐的晶体形式。此外，从稳定性考虑，优选式(I)的化合物的单氢溴酸盐的晶体形式。
因此，根据本发明的一个实施方案，提供(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮或其单卤酸盐或二卤酸盐的晶型。优选地，所述单卤酸盐选自单氢溴酸盐和单盐酸盐，并且所述二卤酸盐为二盐酸盐。
根据本发明的另一个实施方案，提供(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约6.1±0.2、17.6±0.2、18.9±0.2、20.8±0.2、21.9±0.2、22.1±0.2和22.6±0.2有衍射峰。此外，所述晶型A具有如图2所示的氢核磁光谱。通过热重法(DTG)测量的该晶型A的起始熔融温度为约128℃。
根据本发明的另一个实施方案，提供一种制备上述晶型A的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
(1)在搅拌下，将(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮溶解于加热到60至80℃的选自甲醇、乙醇和丙酮的至少一种溶剂中；
(2)将步骤(1)中得到的溶液的温度降低到室温并且将其搅拌12至16小时；
(3)将步骤(2)得到的溶液过滤，并且将滤饼在45-55℃的温度干燥6至8小时；和
(4)收集晶体。
根据本发明的优选实施方案，在上述方法中采用的溶剂优选为丙酮。
根据本发明的另一个实施方案，提供(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约6.3±0.2、16.8±0.2、17.4±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、20.6±0.2、22.5±0.2和22.9±0.2有衍射峰。通过热重法(DTG)测量的该晶型B的起始熔融温度为约106℃。
根据本发明的另一个实施方案，提供一种制备上述晶型B的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
(1)在搅拌下，将(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮溶解于加热到60至70℃的乙酸乙酯中；
(2)将步骤(1)中得到的溶液的温度降低到室温并且将其搅拌10至12小时；
(3)将步骤(2)得到的溶液过滤，并且将滤饼在45-55℃的温度干燥6至8小时；和
(4)收集晶体。
以上所述的晶型A和B是根据本发明的式(I)的化合物((R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮)在不同的结晶条件下获得的多晶型。
此外，本发明还提供了式(I)的化合物的不同的盐(例如，单氢溴酸盐、二氢溴酸盐、单盐酸盐等)的多晶型。
根据本发明的另一个实施方案，提供(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单氢溴酸盐的晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约8.7±0.2、10.1±0.2、11.7±0.2、13.2±0.2、15.5±0.2、16.2±0.2、17.3±0.2、17.7±0.2、19.2±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、22.8±0.2、23.6±0.2、27.9±0.2和30.4±0.2有衍射峰。另外，所述晶型C具有如图5所示的氢核磁光谱。通过热重法(DTG)测量的该晶型C的起始熔融温度为约236℃。
根据本发明的另一个实施方案，提供一种制备上述单氢溴酸盐的晶型C的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
(1)将(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮与氢溴酸反应以制备(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单氢溴酸盐；
(2)在搅拌下，将(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单氢溴酸盐溶解于加热到60至80℃的选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯及其混合物的至少一种溶剂中；
(3)将步骤(2)中得到的溶液的温度降低到室温并且将其搅拌6至8小时；
(4)将步骤(3)得到的溶液过滤，并且将滤饼在45-55℃的温度干燥6至8小时；和
(5)收集晶体。
根据本发明的某些优选实施方案，在上述方法中采用的溶剂为甲醇。根据本发明的某些优选实施方案，在上述方法中采用的溶剂为乙醇。根据本发明的某些优选实施方案，在上述方法中采用的溶剂为丙酮。根据本发明的某些优选实施方案，在上述方法中采用的溶剂为3-5倍体积比的乙酸乙酯/甲醇的混合物。根据本发明的某些优选实施方案，在上述方法中采用的溶剂为3-5倍体积比的丙酮/甲醇的混合物。
根据本发明的另一个实施方案，提供(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的二氢溴酸盐的晶型D，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约10.7±0.2、11.6±0.2、13.6±0.2、14.4±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、17.6±0.2、19.1±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、22.7±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2、26.2±0.2、27.4±0.2、29.1±0.2和30.7±0.2有衍射峰。
根据本发明的另一个实施方案，提供一种制备上述二氢溴酸盐的晶型D的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
(1)将(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮与氢溴酸反应以制备含有(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的二氢溴酸盐的溶液；
(2)将步骤(1)中得到的溶液浓缩并向其加入乙醇；
(3)将步骤(2)中得到的溶液的温度降低到室温并且将其搅拌7至9小时；
(4)将步骤(3)得到的溶液过滤，并且将滤饼在45-55℃的温度干燥6至8小时；和
(5)收集晶体。
根据本发明的另一个实施方案，提供(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单盐酸盐的晶型E，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约10.7±0.2、11.6±0.2、13.6±0.2、14.4±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、17.6±0.2、19.1±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、22.7±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2、26.2±0.2、27.4±0.2、29.1±0.2和30.7±0.2有衍射峰。通过热重法(DTG)测量的该晶型E的起始熔融温度为约225℃。
根据本发明的另一个实施方案，提供一种制备上述单盐酸盐的晶型E的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
(1)在体积比为7-8的乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，将(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮与盐酸反应以制备含有(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单盐酸盐的溶液；
(2)将步骤(1)中得到的溶液的温度降低到室温并且将其搅拌10至12小时；
(3)将步骤(2)得到的溶液过滤，并且将滤饼在45-55℃的温度干燥8至10小时；和
(4)收集晶体。
实施例
提供以下实验用于说明本发明。它们不应该被认为限制本发明的范围，而是仅作为其代表。根据本发明，除非另外指出，“％”所示的量以重量计算。
测试方法
X射线粉末衍射测量
利用DX-27miniX-粉末衍射仪，采用步进测试方式，以3°为起始角度，40°为终止角度，0.02为步进角度，管电压为35kv，管电流为15mA，称取0.3g的样品置于载玻片上，按压整齐置于仪器中进行测试并记录图谱数据。
氢核磁光谱(1HNMR)测量
采用BRUKER AV-300型核磁共振仪，称取约5mg样品用氘代DMSO为溶剂溶解，测试并记录图谱。
根据热重法的起始熔融温度的测量
采用DTG-60A热重分析仪进行熔点测试，称取样品约5mg置于铝制坩埚中，仪器平衡、读数，以起始温度30℃，10℃/min升温速率升至300℃，开始测试，测试结束对图谱数据读取并记录。
实施例1-采用甲醇作为析晶溶剂制备式(I)的化合物的晶型A
称量2g式(I)的化合物并将其加入到14ml甲醇中，加热搅拌溶清。然后将溶液降至室温并且搅拌析晶12～16h。随后将溶液过滤，滤饼转移至处于50℃的鼓风干燥箱进行干燥6～8h，得到1.1g白色粉末状固体。该白色粉末状固体的收率为55重量％，根据差热分析法(DTA)测量的熔点为129℃～131℃。此外，经X-射线粉末衍射法测定，显示生成的晶型是晶型A，X射线粉末衍射数据见下表1。
表1
| 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ | 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ |
| 1 | 6.181 | 14.288 | 100 | 13 | 22.140 | 4.012 | 63.9 |
| 2 | 10.480 | 8.434 | 14.5 | 14 | 22.680 | 3.917 | 40 |
| 3 | 11.260 | 7.852 | 16.0 | 15 | 23.159 | 3.838 | 9.8 |
| 4 | 12.440 | 7.109 | 7.6 | 16 | 24.058 | 3.696 | 5.7 |
| 5 | 13.020 | 6.794 | 6.0 | 17 | 26.339 | 3.381 | 14.1 |
| 6 | 13.981 | 6.329 | 6.2 | 18 | 27.361 | 3.257 | 3.3 |
| 7 | 14.889 | 5.941 | 13.5 | 19 | 28.121 | 3.171 | 3.5 |
| 8 | 16.781 | 5.279 | 31.2 | 20 | 28.761 | 3.102 | 5.3 |
| 9 | 17.680 | 5.012 | 47.1 | 21 | 30.820 | 2.899 | 5.9 |
| 10 | 19.099 | 4.643 | 48.7 | 22 | 31.340 | 2.852 | 8.5 |
| 11 | 19.960 | 4.444 | 14.5 | 23 | 32.457 | 2.756 | 1.4 |
| 12 | 20.840 | 4.259 | 53.7 | 24 | 36.040 | 2.490 | 2.4 |
实施例2-采用乙醇作为析晶溶剂制备式(I)的化合物的晶型A
称量2g式(I)的化合物并将其加入到6ml乙醇中，加热搅拌溶清。然后将溶液降至室温并且搅拌析晶16～18h。随后将溶液过滤，滤饼转移至处于50℃的鼓风干燥箱进行干燥6～8h，得到1.32g白色粉末状固体。该白色粉末状固体的收率为66％，根据差热分析法(DTA)测量的熔点为129℃～131℃。此外，经X-射线粉末衍射法测定，显示生成的晶型是晶型A，X射线粉末衍射图见下表2。
表2
实施例3-采用丙酮作为析晶溶剂制备式(I)的化合物的晶型A
称量2g式(I)的化合物并将其加入到10ml丙酮中，加热搅拌溶清。然后将溶液降至室温并且搅拌析晶16h。随后将溶液过滤，滤饼转移至处于50℃的鼓风干燥箱进行干燥6h，得到1.73g白色粉末状固体。该白色粉末状固体的收率为86.5％，根据差热分析法(DTA)测量的熔点为129℃～131℃，此外，经X-射线粉末衍射法测定，显示生成的晶型是晶型A，X射线粉末衍射图见下表3。
表3
| 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ | 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ |
| 1 | 6.218 | 14.202 | 100 | 12 | 20.000 | 4.436 | 30.9 |
| 2 | 9.220 | 9.584 | 2.3 | 13 | 20.860 | 4.255 | 97.2 |
| 3 | 10.460 | 8.451 | 25.1 | 14 | 22.080 | 4.022 | 83.9 |
| 4 | 11.259 | 7.852 | 20.1 | 15 | 22.700 | 3.914 | 58.0 |
| 5 | 12.459 | 7.098 | 7.2 | 16 | 23.961 | 3.711 | 11.1 |
| 6 | 12.980 | 6.815 | 8.9 | 17 | 26.260 | 3.391 | 14.4 |
| 7 | 13.979 | 6.330 | 11.2 | 18 | 27.361 | 3.257 | 3.8 |
| 8 | 14.840 | 5.965 | 34.9 | 19 | 28.042 | 3.179 | 5.8 |
| 9 | 16.781 | 5.279 | 25.9 | 20 | 28.885 | 3.088 | 3.5 |
| 10 | 17.700 | 5.007 | 74.8 | 21 | 31.279 | 2.857 | 7.8 |
| 11 | 19.100 | 4.643 | 75.8 | 22 | 35.981 | 2.494 | 3.8 |
实施例4-采用乙酸乙酯作为析晶溶剂制备式(I)的化合物的晶型B
称量2g式(I)的化合物并将其加入到40ml乙酸乙酯中，加热搅拌溶清。然后将溶液降至室温并且搅拌析晶10h。随后将溶液过滤，滤饼转移至处于50℃的鼓风干燥箱进行干燥6h，得到1.65g白色粉末状固体。该白色粉末状固体的收率为82.5％，根据差热分析法(DTA)测量的熔点高于106℃此外，经X-射线粉末衍射法测定，显示生成的晶型是晶型B，X射线粉末衍射图见下表4。
表4
| 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ | 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ |
| 1 | 6.300 | 14.018 | 100 | 11 | 20.619 | 4.304 | 42.6 |
| 2 | 9.721 | 9.091 | 22.3 | 12 | 21.540 | 4.122 | 20.5 |
| 3 | 10.578 | 8.356 | 9.3 | 13 | 22.540 | 3.914 | 33.1 |
| 4 | 12.701 | 6.964 | 8.4 | 14 | 22.999 | 3.864 | 24.5 |
| 5 | 13.520 | 6.544 | 6.6 | 15 | 24.860 | 3.579 | 11.7 |
| 6 | 15.901 | 5.569 | 8.3 | 16 | 25.901 | 3.437 | 10.1 |
| 7 | 16.859 | 5.255 | 46.3 | 17 | 27.419 | 3.250 | 5.0 |
| 8 | 17.440 | 5.081 | 37.5 | 18 | 29.442 | 3.031 | 5.7 |
| 9 | 18.600 | 4.767 | 27.6 | 19 | 33.060 | 2.707 | 1.7 |
| 10 | 19.440 | 4.562 | 28.7 | 20 | 35.701 | 2.513 | 2.0 |
实施例5-式(I)的化合物的单氢溴酸盐的制备
称量30g式(I)的化合物并将其加入到90ml乙酸乙酯中，加热溶清以制备游离碱溶液。取12g氢溴酸加入30ml乙醇稀释，然后将稀释后的氢溴酸的溶液缓缓滴加到上述游离碱溶液中，体系缓缓析出大量白色固体。将体系搅拌6小时，过滤，滤饼转移至处于50℃的鼓风干燥箱进行干燥8小时，得到30.2g白色粉末状固体。该白色粉末状固体的收率为86％，根据差热分析法(DTA)测量的熔点高于236℃。在以上方法中，溴离子的含量采用硝酸银滴定液进行滴定，铬酸钾作为显色剂。
实施例6-采用甲醇作为析晶溶剂制备式(I)的化合物的单氢溴酸盐的晶型C
称量5g上述实施例5中制备的式(I)的化合物的单氢溴酸盐并将其加入到20ml处于60℃的甲醇中，加热溶清。然后，缓慢降至室温搅拌析晶，体系缓缓析出大量白色固体，搅拌6小时。随后将溶液过滤，滤饼转移至处于50℃的鼓风干燥箱进行干燥8小时，得到2.7g白色粉末状固体。该白色粉末状固体的收率为54％，根据差热分析法(DTA)测量的熔点高于236℃。此外，经X-射线粉末衍射法测定，显示生成的晶型是晶型C，X粉末衍射图见下表5。
表5
| 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ | 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ |
| 1 | 8.202 | 10.772 | 2.9 | 19 | 25.860 | 3.442 | 10.8 |
| 2 | 8.961 | 9.861 | 7.5 | 20 | 27.221 | 3.273 | 20.6 |
| 3 | 10.378 | 8.516 | 16.8 | 21 | 28.179 | 3.164 | 19.9 |
| 4 | 11.936 | 7.408 | 2.2 | 22 | 28.538 | 3.125 | 13.7 |
| 5 | 13.460 | 6.573 | 16.6 | 23 | 29.061 | 3.070 | 8.8 |
| 6 | 14.693 | 6.024 | 2.0 | 24 | 29.660 | 3.009 | 4.8 |
| 7 | 15.777 | 5.612 | 10.6 | 25 | 30.641 | 2.915 | 30.0 |
| 8 | 16.400 | 5.401 | 34.4 | 26 | 31.460 | 2.841 | 18.8 |
| 9 | 16.736 | 5.293 | 25.8 | 27 | 32.459 | 2.756 | 13.8 |
| 10 | 17.500 | 5.063 | 48.0 | 28 | 34.178 | 2.621 | 8.2 |
| 11 | 18.520 | 4.787 | 39.4 | 29 | 34.679 | 2.585 | 3.7 |
| 12 | 19.360 | 4.581 | 54.2 | 30 | 35.462 | 2.529 | 3.1 |
| 13 | 20.801 | 4.267 | 15.3 | 31 | 36.077 | 2.488 | 2.9 |
| 14 | 21.580 | 4.115 | 100 | 32 | 36.680 | 2.448 | 3.9 |
| 15 | 22.301 | 3.983 | 55.7 | 33 | 37.200 | 2.415 | 4.2 |
| 16 | 23.059 | 3.853 | 55.8 | 34 | 38.239 | 2.352 | 5.7 |
| 17 | 23.701 | 3.751 | 32.4 | 35 | 39.256 | 2.293 | 3.2 |
| 18 | 25.021 | 3.556 | 9.7 |
实施例7-采用乙醇作为析晶溶剂制备式(I)的化合物的单氢溴酸盐的晶型C
称量5g上述实施例5中制备的式(I)的化合物的单氢溴酸盐并将其加入到50ml处于60℃的乙醇中，加热溶清。然后，缓慢降至室温搅拌析晶，体系缓缓析出大量白色固体，搅拌6小时。随后将溶液过滤，滤饼转移至处于50℃的鼓风干燥箱进行干燥8小时，得4.1g白色粉末状固体。该白色粉末状固体的收率为82％，根据差热分析法(DTA)测量的熔点高于236℃。此外，经X-射线粉末衍射法测定，显示生成的晶型是晶型C，X粉末衍射图见下表6。
表6
| 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ | 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ |
| 1 | 8.045 | 10.981 | 4.1 | 19 | 23.561 | 3.773 | 38.3 |
| 2 | 8.819 | 10.019 | 20.4 | 20 | 24.899 | 3.573 | 10.6 |
| 3 | 10.219 | 8.650 | 28.6 | 21 | 25.721 | 3.461 | 14.0 |
| 4 | 11.820 | 7.481 | 2.4 | 22 | 26.081 | 3.414 | 9.2 |
| 5 | 13.299 | 6.652 | 38.1 | 23 | 26.841 | 3.319 | 16.2 |
| 6 | 14.945 | 5.923 | 2.1 | 24 | 27.360 | 3.257 | 11.3 |
| 7 | 15.582 | 5.683 | 11.9 | 25 | 27.982 | 3.186 | 16.6 |
| 8 | 16.239 | 5.454 | 38.6 | 26 | 28.398 | 3.140 | 9.9 |
| 9 | 16.780 | 5.279 | 24.2 | 27 | 28.922 | 3.081 | 3.8 |
| 10 | 17.302 | 5.121 | 53.9 | 28 | 30.481 | 2.930 | 27.3 |
| 11 | 17.797 | 4.980 | 49.3 | 29 | 31.310 | 2.855 | 16.3 |
| 12 | 18.380 | 4.823 | 45.3 | 30 | 31.640 | 2.826 | 9.4 |
| 13 | 19.219 | 4.614 | 72.2 | 31 | 32.301 | 2.769 | 7.9 |
| 14 | 20.339 | 4.363 | 7.9 | 32 | 32.640 | 2.743 | 7.6 |
| 15 | 20.641 | 4.299 | 11.7 | 33 | 33.621 | 2.664 | 4.3 |
| 16 | 21.439 | 4.141 | 100.0 | 34 | 34.000 | 2.635 | 6.4 |
| 17 | 22.201 | 4.001 | 58.2 | 35 | 35.282 | 2.542 | 3.5 |
| 18 | 22.919 | 3.877 | 50.0 | 36 | 36.445 | 2.463 | 2.4 |
实施例8-采用甲醇/乙酸乙酯混合溶剂作为析晶溶剂制备式(I)的化合物的单
氢溴酸盐的晶型C
称量5g上述实施例5中制备的式(I)的化合物的单氢溴酸盐并将其加入到处于60℃的10ml甲醇和40ml乙酸乙酯的混合溶剂中，加热溶清。然后，缓慢降至室温搅拌析晶，体系缓缓析出大量白色固体，搅拌6小时。随后将溶液过滤，滤饼转移至处于50℃的鼓风干燥箱进行干燥8小时，得3.8g白色粉末状固体。该白色粉末状固体的收率为76％，根据差热分析法(DTA)测量的熔点高于236℃。此外，经X-射线粉末衍射法测定，显示生成的晶型是晶型C，X粉末衍射图见下表7。
表7
| 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ | 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ |
| 1 | 8.144 | 10.847 | 5.0 | 19 | 23.681 | 3.754 | 35.5 |
| 2 | 8.956 | 9.866 | 11.9 | 20 | 25.021 | 3.556 | 11.3 |
| 3 | 10.339 | 8.549 | 23.2 | 21 | 25.823 | 3.447 | 13.6 |
| 4 | 11.915 | 7.422 | 2.8 | 22 | 27.142 | 3.283 | 18.3 |
| 5 | 13.400 | 6.602 | 25.1 | 23 | 28.121 | 3.171 | 20.7 |
| 6 | 15.080 | 5.870 | 3.5 | 24 | 28.579 | 3.121 | 13.6 |
| 7 | 15.721 | 5.632 | 11.2 | 25 | 29.061 | 3.070 | 8.7 |
| 8 | 16.340 | 5.420 | 36.0 | 26 | 30.640 | 2.915 | 28.5 |
| 9 | 16.676 | 5.312 | 27.9 | 27 | 31.400 | 2.847 | 16.1 |
| 10 | 17.422 | 5.086 | 50.3 | 28 | 31.798 | 2.812 | 8.8 |
| 11 | 17.861 | 4.962 | 35.3 | 29 | 32.381 | 2.763 | 10.4 |
| 12 | 18.481 | 4.797 | 41.9 | 30 | 32.798 | 2.728 | 9.2 |
| 13 | 19.339 | 4.586 | 59.8 | 31 | 33.758 | 2.653 | 4.0 |
| 14 | 20.421 | 4.345 | 10.4 | 32 | 34.101 | 2.627 | 4.8 |
| 15 | 20.861 | 4.255 | 14.9 | 33 | 35.422 | 2.532 | 2.8 |
| 16 | 21.559 | 4.119 | 100.0 | 34 | 35.955 | 2.493 | 4.2 |
| 17 | 22.300 | 3.983 | 58.3 | 35 | 36.617 | 2.452 | 4.6 |
| 18 | 23.038 | 3.857 | 59.9 | 36 | 37.120 | 2.463 | 2.4 |
实施例9-采用甲醇/丙酮混合溶剂作为析晶溶剂制备式(I)的化合物的单氢溴酸
盐的晶型C
称量5g上述实施例5中制备的式(I)的化合物的单氢溴酸盐并将其加入到处于60℃的10ml甲醇和40ml丙酮的混合溶剂中，加热溶清。然后，缓慢降至室温搅拌析晶，体系缓缓析出大量白色固体，搅拌6小时。随后将溶液过滤，滤饼转移至处于50℃的鼓风干燥箱进行干燥8小时，得4.3g白色粉末状固体。该白色粉末状固体的收率为86％，根据差热分析法(DTA)测量的熔点高于236℃，此外，经X-射线粉末衍射法测定，显示生成的晶型是晶型C，X粉末衍射图见下表8。
表8
| 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ | 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ |
| 1 | 8.045 | 10.981 | 4.1 | 19 | 23.561 | 3.773 | 38.3 |
| 2 | 8.819 | 10.019 | 20.4 | 20 | 24.899 | 3.573 | 10.6 |
| 3 | 10.219 | 8.650 | 28.6 | 21 | 25.721 | 3.461 | 14.0 |
| 4 | 11.820 | 7.481 | 2.4 | 22 | 26.081 | 3.414 | 9.2 |
| 5 | 13.299 | 6.652 | 38.1 | 23 | 26.841 | 3.319 | 16.2 |
| 6 | 14.945 | 5.923 | 2.1 | 24 | 27.360 | 3.257 | 11.3 |
| 7 | 15.582 | 5.683 | 11.9 | 25 | 27.982 | 3.186 | 16.6 |
| 8 | 16.239 | 5.454 | 38.6 | 26 | 28.398 | 3.140 | 9.9 |
| 9 | 16.780 | 5.279 | 24.2 | 27 | 28.922 | 3.081 | 3.8 |
| 10 | 17.302 | 5.121 | 53.9 | 28 | 30.481 | 2.930 | 27.3 |
| 11 | 17.797 | 4.980 | 49.3 | 29 | 31.310 | 2.855 | 16.3 |
| 12 | 18.380 | 4.823 | 45.3 | 30 | 31.640 | 2.826 | 9.4 |
| 13 | 19.219 | 4.614 | 72.2 | 31 | 32.301 | 2.769 | 7.9 |
| 14 | 20.339 | 4.363 | 7.9 | 32 | 32.640 | 2.743 | 7.6 |
| 15 | 20.641 | 4.299 | 11.7 | 33 | 33.621 | 2.664 | 4.3 |
| 16 | 21.439 | 4.141 | 100.0 | 34 | 34.000 | 2.635 | 6.4 |
| 17 | 22.201 | 4.001 | 58.2 | 35 | 35.282 | 2.542 | 3.5 |
| 18 | 22.919 | 3.877 | 50.0 | 36 | 36.445 | 2.463 | 2.4 |
实施例10-制备式(I)的化合物的二氢溴酸盐的晶型D
称量9g式(I)的化合物并将其加入到27ml乙酸乙酯中，加热溶清以制备游离碱溶液。然后，取7.75g氢溴酸加入到20ml乙醇中进行稀释。将稀释后的氢溴酸的溶液缓缓滴加入游离碱溶液中。体系澄清无法析出固体。将所述体系转移至65℃下浓缩，加200ml乙醇溶清后再浓缩，加100ml乙醇搅拌析晶8小时，缓缓析出大量白色固体。随后将溶液过滤，滤饼转移至处于50℃的鼓风干燥箱进行干燥6小时，得4.6g白色粉末状固体。该白色粉末状固体的收率为38％。溴离子的含量采用硝酸银滴定液进行滴定，铬酸钾作为显色剂。此外，经X-射线粉末衍射法测定，显示生成的晶型是晶型D，X粉末衍射图见下表9。
表9
| 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ | 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ |
| 1 | 10.761 | 8.215 | 17.6 | 13 | 22.677 | 3.918 | 41.6 |
| 2 | 11.560 | 7.649 | 31.7 | 14 | 23.100 | 3.847 | 32.1 |
| 3 | 13.641 | 6.486 | 92.0 | 15 | 23.893 | 3.729 | 42.8 |
| 4 | 14.359 | 6.163 | 36.4 | 16 | 24.480 | 3.633 | 32.1 |
| 5 | 15.840 | 5.590 | 61.2 | 17 | 26.201 | 3.399 | 42.8 |
| 6 | 16.439 | 5.388 | 29.0 | 18 | 27.358 | 3.257 | 60.0 |
| 7 | 17.621 | 5.029 | 69.7 | 19 | 28.680 | 3.110 | 98.4 |
| 8 | 19.120 | 4.638 | 100.0 | 20 | 29.121 | 3.064 | 11.5 |
| 9 | 19.820 | 4.476 | 39.9 | 21 | 30.154 | 2.961 | 29.2 |
| 10 | 20.740 | 4.279 | 30.1 | 22 | 30.681 | 2.912 | 6.2 |
| 11 | 21.479 | 4.134 | 49.8 | 23 | 31.940 | 2.799 | 24.1 |
| 12 | 22.059 | 4.026 | 21.4 | 24 | 33.194 | 2.697 | 6.2 |
实施例11-制备式(I)的化合物的单盐酸盐的晶型E
称量5g式(I)的化合物并将其加入到30ml乙醇中，加热溶清以制备游离碱溶液。取7mol/l的HCl的乙酸乙酯溶液1.3ml加入到10ml乙酸乙酯中进行稀释。将稀释后的盐酸溶液缓缓滴加入上述游离碱溶液中，并且随后加入1ml水。将所得加热溶清，在室温搅拌过夜，析出白色固体。随后将溶液过滤，滤饼转移至处于50℃的鼓风干燥箱进行干燥8小时，得3.98g白色粉末状固体。该白色粉末状固体的收率为74％，根据差热分析法(DTA)测量的熔点高于225℃。氯离子的含量采用硝酸银滴定液进行滴定，铬酸钾作为显色剂。此外，经X-射线粉末衍射法测定，显示生成的晶型是晶型E，X粉末衍射图见下表10。
表10
| 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ | 峰号 | 衍射角2θ(°) | d-间距 | 相对强度％ |
| 1 | 4.418 | 19.983 | 36.0 | 20 | 24.899 | 3.373 | 10.6 |
| 2 | 8.121 | 10.878 | 4.3 | 21 | 25.721 | 3.460 | 14.0 |
| 3 | 10.281 | 8.597 | 28.0 | 22 | 26.081 | 3.414 | 9.2 |
| 4 | 11.841 | 7.468 | 2.7 | 23 | 26.841 | 3.319 | 16.2 |
| 5 | 13.639 | 6.488 | 14.3 | 24 | 27.360 | 3.257 | 11.3 |
| 6 | 14.679 | 6.030 | 14.8 | 25 | 27.982 | 3.186 | 16.6 |
| 7 | 15.100 | 5.863 | 15.9 | 26 | 28.398 | 3.140 | 9.9 |
| 8 | 15.721 | 5.633 | 28.2 | 27 | 28.922 | 3.084 | 3.8 |
| 9 | 16.360 | 5.414 | 19.1 | 28 | 30.381 | 2.930 | 27.3 |
| 10 | 16.739 | 5.292 | 26.7 | 29 | 31.301 | 2.769 | 16.3 |
| 11 | 17.480 | 5.069 | 45.6 | 30 | 31.640 | 2.826 | 9.4 |
| 12 | 18.539 | 4.782 | 55.1 | 31 | 32.301 | 2.769 | 7.9 |
| 13 | 19.340 | 4.586 | 51.2 | 32 | 32.621 | 2.742 | 7.6 |
| 14 | 20.720 | 4.283 | 29.6 | 33 | 33.621 | 2.663 | 4.3 |
| 15 | 20.641 | 4.299 | 11.7 | 34 | 34.237 | 2.617 | 2.5 |
| 16 | 21.439 | 4.141 | 100.0 | 35 | 35.368 | 2.536 | 1.8 |
| 17 | 22.201 | 4.001 | 58.2 | 36 | 36.780 | 2.442 | 3.0 |
| 18 | 22.919 | 3.877 | 50.0 | 37 | 37.192 | 2.416 | 2.5 |
| 19 | 23.561 | 3.773 | 38.3 | 38 | 38.461 | 2.338 | 3.3 |
性能测试
1.稳定性
本发明人发现，式(I)的化合物具有良好的结晶性，易纯化，但是其缺点是对光照和氧化耐受性不好，容易形成氧化物，从而进一步降解成其他杂质。本发明中将游离碱成盐后能够大大提高其对氧化、光照、高温和高湿的稳定性。为此，在光照、氧化、高温以及高湿条件下对式(I)的化合物及其氢溴酸盐(以下将两者统称待测样品)的稳定性进行了考察。
根据本发明的光照、氧化、高温以及高湿测试根据下列方法进行：
光照实验
称待测样品各两份，各15mg，精密称定，将其中一份置50ml的量瓶中，加50％的乙腈适量溶解，然后将两份样品在SHH-150GD型药品光照试验箱(佐诚仪器)中，在5000LX的光强度下破坏10天，之后加50％乙腈定容，作为光照破坏样品。精密量取20μl光照破坏样品并且将其注入液相色谱仪(LC-20AD型高效液相色谱仪，配SPD-M20A型检测器SIL-20A型自动进样器，日本岛津公司)进行测定，记录色谱图。
氧化实验
精密称取待测样品各15mg，置10ml量瓶中，加1ml的30％浓度的双氧水，放置4小时，随后加入50％乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为氧化破坏样品溶液。精密移取0.1ml上述氧化破坏样品溶液，置于10ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为检测溶液。精密量取20μl检测溶液并注入液相色谱仪(LC-20AD型高效液相色谱仪，配SPD-M20A型检测器SIL-20A型自动进样器，日本岛津公司)进行测定，记录色谱图。
高温实验
称取待测样品各200mg，置于称量瓶中，于DHG-9010-2SA电热恒温鼓风干燥箱(上海三发科学仪器有限公司)中在60℃破坏6小时。然后精密称取待测样品各15mg，置50ml容量瓶中，加50％乙腈溶解并稀释至刻度，作为高温破坏样品。精密量取20μl的高温破坏样品并注入液相色谱仪(LC-20AD型高效液相色谱仪，配SPD-M20A型检测器SIL-20A型自动进样器，日本岛津公司)进行测定，记录色谱图。
高湿实验
精密称取8.53mg待测样品并且置于培养皿中，在湿度为92.5％的器皿中放置7天后，用溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为高湿破坏样品溶液。精密量取20μl的高湿破坏样品溶液并且注入液相色谱仪(LC-20AD型高效液相色谱仪，配SPD-M20A型检测器SIL-20A型自动进样器，日本岛津公司)进行测定，记录色谱图。
式(I)化合物及其氢溴酸盐根据以上方法的测量结果如下表11中所示。
表11
备注：“--”表示不适合；“nd”表示未检出
由以上表11中的结果可知，式(I)的化合物在光照和氧化条件下不稳定，式(I)化合物的氢溴酸盐为更加稳定的盐型，提高了化学稳定性和理化性质，适合于长期的贮存和药剂的制造。
在本发明中，根据以上列出的方法对根据本发明的式(I)的化合物的晶型A和晶型B的稳定性和溶解残留性进行了研究，其结果显示在下表12中。
表12
从上表12中可知，从稳定性方面进行比较：式(I)化合物的晶型B较晶型A更加稳定；从溶解残留性方面进行比较：式(I)化合物晶型A以及晶型B更加容易形成溶剂合物，且干燥不去除。
根据本发明的实施例，还对各种样品在不同湿度下经历24小时的引湿性进行了研究。具体结果显示在下表13中。通过引湿性数据进一步发现，在氢卤酸盐中单氢溴酸盐几乎无引湿性，单盐酸盐略有引湿性，而氢碘酸盐固体极易潮解。
表13
根据以上结果，优选盐酸盐、氢溴酸盐为稳定的盐型，并且最优选氢溴酸盐为稳定的盐型。本发明提供了式(I)化合物单盐酸盐、式(I)化合物单氢溴酸盐、式(I)化合物二氢溴酸盐的相关理化性质数据，其中通过酸的摩尔当量、成盐后固体的pH值、溶解度等进行比较，具体数据见下表14。
表14
| 名称 | 酸的量<sup>a</sup> | 固体pH | 酸根数鉴别<sup>b</sup> |
| 式(I)化合物单盐酸盐 | 0.95 | 5.7 | 消耗1当量硝酸银 |
| 式(I)化合物二盐酸盐 | 2.0 | 3.30 | 消耗2当量硝酸银 |
| 式(I)化合物单氢溴酸盐 | 0.95 | 5.0-5.5 | 消耗1当量硝酸银 |
| 式(I)化合物二氢溴酸盐 | 2.0 | 2.8 | 消耗2当量硝酸银 |
备注：“a”表示相对于式(I)化合物的摩尔量；“b”表示使用硝酸银标定液对卤素原子进行滴定。
2.溶解性
取待测样品适量，分别置于25±2℃的水、乙醇、甲醇、乙酸乙酯和丙酮中并且强力振摇30秒钟，同时观察溶解情况。无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解。
根据以上实验方法的结果如下表15中所示：
表15
由以上表15可知，式(I)化合物的盐酸盐以及氢溴酸盐在水介质中的溶解度较式(I)化合物大大提高，在甲醇介质中基本无变化，在乙酸乙酯以及丙酮介质中溶解度较式(I)化合物大大降低。
以上结合附图详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (12)
1.(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单氢溴酸盐的晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约8.7±0.2、10.1±0.2、11.7±0.2、13.2±0.2、15.5±0.2、16.2±0.2、17.3±0.2、17.7±0.2、19.2±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、22.8±0.2、23.6±0.2、27.9±0.2和30.4±0.2有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单氢溴酸盐的晶型C，其特征在于，所述晶型C具有如图5所示的氢核磁光谱。
3.根据权利要求1所述的(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单氢溴酸盐的晶型C，其特征在于，所述晶型C的起始熔融温度为约236℃。
4.一种制备根据权利要求1至3中任一项所述的(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单氢溴酸盐的晶型C的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
(1)将(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮与氢溴酸反应以制备(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单氢溴酸盐；
(2)在搅拌下，将(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单氢溴酸盐溶解于加热到60至80℃的选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯及其混合物的至少一种溶剂中；
(3)将步骤(2)中得到的溶液的温度降低到室温并且将其搅拌6至8小时；
(4)将步骤(3)得到的溶液过滤，并且将滤饼在45-55℃的温度干燥6至8小时；和
(5)收集晶体。
5.根据权利要求4所述的(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单氢溴酸盐的晶型C的方法，其特征在于，所述溶剂是体积比为7-8的乙酸乙酯/甲醇的混合物。
6.根据权利要求4所述的(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单氢溴酸盐的晶型C的方法，其特征在于，所述溶剂是体积比为3-5的丙酮/甲醇的混合物。
7.(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的二氢溴酸盐的晶型D，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约10.7±0.2、11.6±0.2、13.6±0.2、14.4±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、17.6±0.2、19.1±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、22.7±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2、26.2±0.2、27.4±0.2、29.1±0.2和30.7±0.2有衍射峰。
8.根据权利要求7所述的(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的二氢溴酸盐的晶型D，其特征在于，所述晶型D的起始熔融温度为约236℃。
9.一种制备根据权利要求7或8所述的(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的二氢溴酸盐的晶型D的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
(1)将(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮与氢溴酸反应以制备含有(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的二氢溴酸盐的溶液；
(2)将步骤(1)中得到的溶液浓缩并向其加入乙醇；
(3)将步骤(2)中得到的溶液的温度降低到室温并且将其搅拌7至9小时；
(4)将步骤(3)得到的溶液过滤，并且将滤饼在45-55℃的温度干燥6至8小时；和
(5)收集晶体。
10.(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单盐酸盐的晶型E，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约10.7±0.2、11.6±0.2、13.6±0.2、14.4±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、17.6±0.2、19.1±0.2、19.8±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、22.7±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2、26.2±0.2、27.4±0.2、29.1±0.2和30.7±0.2有衍射峰。
11.根据权利要求10所述的(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单盐酸盐的晶型E，其特征在于，所述晶型E的起始熔融温度为约225℃。
12.一种制备根据权利要求10或11所述的(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单盐酸盐的晶型E的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
(1)在体积比为7-8的乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，将(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮与盐酸反应以制备含有(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的单盐酸盐的溶液；
(2)将步骤(1)中得到的溶液的温度降低到室温并且将其搅拌10至12小时；
(3)将步骤(2)得到的溶液过滤，并且将滤饼在45-55℃的温度干燥8至10小时；和
(4)收集晶体。
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