JPH0778017B2 - パルス的かつ持続放出性製剤 - Google Patents

パルス的かつ持続放出性製剤

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JPH0778017B2
JPH0778017B2 JP61315177A JP31517786A JPH0778017B2 JP H0778017 B2 JPH0778017 B2 JP H0778017B2 JP 61315177 A JP61315177 A JP 61315177A JP 31517786 A JP31517786 A JP 31517786A JP H0778017 B2 JPH0778017 B2 JP H0778017B2
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義博 高田
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    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はパルス的かつ持続的に薬物を放出する皮下埋込
型の徐放性製剤に関するものである。さらに詳しくはホ
ルモン、サイトカイン等のペプチド・蛋白質性活性物
質、プロスタグランディン、ステロイドおよびビタミン
類等の生体内微量活性物質、制癌剤、抗菌剤等のパルス
的に放出されることが好適な薬物を、臨床上有意にパル
ス的に放出させ、かつその薬効を長時間維持させるよう
に工夫したことを特徴とする皮下埋込型の徐放性製剤に
関するものである。
〔従来の技術〕
従来、薬物の作用の持続化に際しては、臨床的治療濃度
を維持するために、さまざまな剤型及びシステムが工夫
されている。これにより持続化が図られた薬物はかなり
ある。しかしながら、ホルモン、サイトカイン等のペプ
チド・蛋白質性活性物質、プロスタグランディン、ステ
ロイド及びビタミン類等の生体内微量活性物質を対象と
して考えた時、従来の連続的な薬物放出による投与が必
ずしも適切であるとは限らない。即ち、これらの物質は
生体内においてパルス的に放出され、なおかつ生体はこ
れらの物質が大量に放出された場合には放出を抑制する
機能を備えているからである。
例えば、卵巣摘除アカゲザルで黄体形成ホルモン（LH）
が約60分周期で分泌されていること〔エンドクリノロジ
ィー（Endocrinology）、87、850−853（1970）〕、ラ
ットにおける生理学的な成長ホルモン（GH）分泌が約3.
5時間の間隔でもって行われていること〔エンドクリノ
ロジィー（Endocrinology），98,562（1976）〕、さら
にGHの分泌調節機構の一つにネガティブフィードバック
が知られており、ラットにGHを投与すると下垂体の重量
やGHの含量は減少し視床下部のソマトスタチン量が増加
する〔ライフ・サイエンス（Life Sci.）、24、1589（1
979）〕ことが報告されている。従って、かかる薬物を
人為的に連続して多量に投与することは、生体にとって
好ましくない場合が多い。
また、制癌剤、抗菌剤等においてもパルス的投与が望ま
しい場合がある。特に多剤併用療法の場合、例えば作用
点の異なる数種の薬物を効果的な順序でパルス的に投与
することにより、効力、耐性克服、毒性低減の点におい
て、より優れた効果を期待し得る。このような観点から
薬物をパルス的に投与することが考えられた。
例えば、ランガー（Langer）ら〔ジャーナル・オブ・メ
ンブラン・サイエンス（J.Membrane Sci.）、７、333
（1980）〕は磁石振とうによる薬物放出を行っている。
これは高分子（エチルビニルアセテート）マトリックス
中に薬物と磁石ビーズを混在させ、外部の別磁石により
マトリックス中の磁石ビーズを振動させることで薬物を
放出させる製剤である。この製剤は、外部磁石を間欠的
に作動させることによって薬物のパルス放出を起こすと
いう利点を有するものの、患者は外部装置に拘束され、
また、構造上磁石振動を起こさせなくても、他の原因に
よって一定量の連続放出があるため完全なパルスとはな
りえない。
そこで外的な要素からの解放、煩雑さの改良および、よ
り完全なパルスを得る試みがなされている。即ち、嘉悦
ら（特開昭56−120618号明細書）の多層構造の徐放性複
合製剤は外部装置を用いることなく、内因的かつ簡便な
方法で薬物のパルス放出を得ている。これは薬物含有層
と、薬物を含有しない層を交互に配してなるものであ
り、例えば薬物含有層とそれを包接する薬物を含有しな
い層からなる製剤である。
〔発明が解決しようとする問題点〕
ところが、正確なパルスを得ることを考慮した場合、か
かる手法には未だ改良される余地がある。即ち、例え
ば、特開昭56−120618号明細書に開示の球形状、棒状お
よびシート状製剤では不規則な浸食および拡散による不
明瞭なパルス放出がおこることが懸念される。
従って、本発明の目的は不規則な浸食及び拡散による不
明瞭なパルス放出をおさえた製剤を提供することであ
る。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明は薬物を含有する高分子物質層（以下、層Ａとい
う）と、当該薬物を僅かに含有するかあるいは含有しな
い高分子物質層（以下、層Ｂという）を交互に配した積
層製剤であって、貫層方向面の全面を、非水溶性ないし
は水難溶性の高分子物質（以下、高分子物質Ｃという）
で覆ってなることを特徴とする皮下埋込型のパルス的か
つ持続放出性製剤である。
本発明において、層Ａに使用される材料としては、所望
とする時間内に生体内において分解性であり、そこに配
合されている薬物を生体内に放出しうるものであれば特
に制限はない。かかるものとしては、例えばコラーゲ
ン、ゼラチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ラ
クチド−co−グリコリド）等が例示される。さらに、層
Ａに使用される材料として、生体内において非分解性で
あるシリコンポリマー、ポリビニルアセテート等が例示
される。
また、層Ｂを構成する高分子物質も層Ａの材料と同様の
ものが例示される。
層Ａと層Ｂとは同一の材料であっても、また異なる材料
であってもよい。
また、高分子物質Ｃは水および体液に対して非溶性ない
しは難溶性であり、生理学的に許容しうるものであれば
特に制限されるものではないが、少なくとも層Ａと層Ｂ
とが生体内で分解されるまで層Ａと層Ｂよりなる積層部
の被覆状態を保つ材料よりなるものであればよい。かか
る材料としては、例えばシリコンポリマー、ポリビニー
ルアセテート等が例示される。取り扱いの容易さ、薬物
の熱に対する安定性等の面からみると、シリコンポリマ
ーが特に好ましい。
シリコンポリマーとしては、好適にはメチルポリシロキ
サン、ジメチルポリシロキサン、ジメチルメチルビニル
ポリシロキサン、トリフルオロプロピルメチルポリシロ
キサンなどがあるが、特に式： 〔式中、ｎは100〜5000、Ｒはメチル、ヒドロキシまた
はビニルである。〕 で示されるジメチルポリシロキサン、例えばダウコーニ
ング社製のダウコーニング（Dow Corning ）360、サイ
ラスティク（Silastic ）382、ダウコーニング（Dow C
orning ）MDX−４−4210など、式： 〔式中、ｎは100〜10000、ｍは１〜100である。〕 で示されるメチルビニルポリシロキサン、たとえばダウ
コーニング社製のサイラスティック（Silastic）メディ
カルグレードETRなどのシリコンポリマーであり、これ
らのエラストマーを形成させて用いられる。
すなわち、本発明で使用される原料シリコンポリマー
（シリコンエラストマーベース）は、通常流動性ないし
は粘性のある液体状態であり、これに加硫剤（例えば、
スタンナスオクテート、塩化白金酸）を加えることで固
状ゴムの弾性体（シリコンエラストマー）となり、本発
明製剤の被覆を形成する。
なお、上記に例示した原料シリコンエラストマーベース
は単独で使用してもよく、また併用してもよい。たとえ
ば、サイラスティク（Silastic ）382に、適当な割合
（たとえば、０〜20％、好ましくは５〜15％、さらに好
ましくは10％前後）にてダウコーニング（Dow Corning
）360を配合することによって、より好適な硬化度の
シリコンエラストマーが形成される。
本発明に配合される薬物は、パルス的に放出することを
意図するものであれば、特に制限されるものではなく、
例えば、次の如き薬物が挙げられる。
（１） ホルモン〔成長ホルモン（GH）、成長ホルモン
放出因子（GRF）、黄体形成ホルモン（LH）、黄体形成
ホルモン放出ホルモン（LH−RH）、インシュリン、グル
カゴン等〕、サイトカイン〔インターフェロン（IF
N）、インターロイキン（IL）、コロニー刺激因子（CS
F）、腫瘍壊死因子（TNF）、マクロファージ活性化因子
（MAF）、マクロファージ遊走阻止因子（MIF）等〕、そ
の他血小板由来成長因子（PDGF）、インシュリン様成長
因子（IGFs）、ソマトスタチン（SS）、上皮成長因子
（EGF）、アンジオテンシン、組織プラスミノーゲン活
性化因子（ｔ−PA）、レニン、カルシトニン、エンケフ
ァリン、エリスロポエチン等のペプチド・蛋白質性活性
物質、プロスタグランディン、ステロイドおよびビタミ
ン類（ビタミンＤ等）で例示される生体内微量活性物
質、 （２） 制癌剤（例えば、マイトマイシン、アドリアマ
イシン、シスプラチン等）、 （３） 抗菌剤（例えば、β−ラクタム系薬剤、エリス
ロマイシン、アムホテリシン、ポリミキシン等） 薬物は２種以上を併用してもよく、例えば２種を併用す
る場合、２種とも層Ａに配合してもよく、また、１種を
層Ａに配合し、他の１種を層Ｂに配合してもよい。後者
の場合、薬物全体としては連続的に放出されるが、各薬
物単位に見た場合には、それぞれの薬物がパルス的に放
出されることになる。また、２種の薬物を併用する場合
に、例えば、第１図の例において、第１の薬物を層Ａの
1aに、第２の薬物を層Ａの1bに、次に第１の薬物を層Ａ
の1cに、第２の薬物を層Ａの1dに配合する如く順次交互
に配合してもよい。更には、第１図の例において、層Ａ
の1a、1b、1c、1dにそれぞれ異なる薬物を配合してもよ
い。
薬物を含有させる態様としては、たとえば薬物自体を直
接高分子物質層に含有させる態様、微小な粒子に封入さ
せた薬物を含有させる態様等が挙げられる。前者の場
合、例えば単に薬物を薬物含有層を構成するための原料
高分子物質と混合するか、あるいは薬物を水に溶解し凍
結乾燥を行った後、原料高分子物質と混合するか、ある
いは薬物を原料高分子物質とともに水に溶解し凍結乾燥
する等して含有させることができる。後者の場合、例え
ば微小な粒子に封入させた薬物を原料高分子物質と混合
するか、あるいは高濃度の高分子物質溶液へ薬物含有微
小カプセルを懸濁させた後、すばやく凍結乾燥する等に
よって含有させることができる。微小な粒子としては、
薬理学的に許容可能、薬物を封入可能、体液によって崩
壊して封入されている薬物を放出可能なる条件を満足す
るものであれば特に制限はなく、その好ましい粒径は、
通常17nm〜1000μｍ程度、好ましくは100nm〜100μｍ程
度である。具体的には、例えばリポソーム、マイクロカ
プセル、マイクロスフェア等が例示される。
微小な粒子に薬物を封入させることにより薬物の安定
化、より優れた薬効の持続化およびパルスを更に明確化
することができる。
薬物の安定化は、活性を有する薬物が不安定な蛋白など
であるときには特に重要であり、微小な粒子に封入する
ことによる局在化やその薬物に適した安定化剤（例え
ば、アルブミン、コレステロール、安息香酸ナトリウム
等）等との微小粒子内でのより密な共存により安定化を
促進することができる。更に、微小な粒子に封入された
薬物にあっては同一高分子物質層あるいは異なる高分子
物質層に含有される２種以上の薬物間あるいは薬物と高
分子物質層を成す高分子物質との相互作用による失活な
どを防ぐことができる。
微小な粒子に封入された薬物を使用することによる薬効
持続化については、薬物を含有した微小粒子の種類、大
きさを選択することによりパルスとの関係を考慮しつつ
調節が可能である。
また、薬物が微量活性物質である場合など、微量の薬物
を明確にパルス的に放出させることは極めて困難である
が、薬物を賦形済、崩壊剤（例えば、マンニトール、シ
ョ糖、炭酸水素ナトリウム、デンプン、カルボキシメチ
ルセルロース等）等とともに微小粒子内に封入すること
により薬物の放出を促進し、パルスをより明確にするこ
とが可能である。
これらの薬物含有微小粒子の作り方は、特に制限される
ものではなく、一般的なものとして、ジャーナル・オブ
・モレキュラー・バイオロジー（J.Mol.Biol.13,238−5
2（1965））や「マイクロカプセル−製法・性質・応用
（1977）」に述べられている。適当な方法によって得ら
れた薬物含有微小カプセルを高分子物質層に混合し、薬
物含有層を形成することが出来る。
薬物の各層中の含有量は、薬物の種類、原料高分子物質
の種類等に応じて適宜選択すればよい。また、層Ｂは層
Ａに含有される薬物を僅かに含有していてもよいが、こ
こに「僅かに含有」と言う用語は厳密に解すべきもので
はなく、層Ａに含有される薬物量との相対において僅か
という意味である。従って、多量に投薬しなければ当該
薬理作用を発揮しないような薬物にあっては、層Ａに含
有される薬物量に比べて僅かである限りは、比較的多量
の薬物が層Ｂに含有されていても、本発明にいう「僅か
に含有」に相当するものである。
層Ａと層Ｂとを交互に配して積層製剤を製造する手段
は、特に制限されるものではない。もっとも、特開昭56
−120618号明細書に記載の製剤においては、積層製剤の
調製に当たって、天然高分子物質の場合には熱変性によ
って、合成高分子物質の場合には有機溶媒を使用して塗
布することにより、またビニル系単量体への放射線照射
による重量が採用されている。ところが、かかる方法は
薬物が熱又は放射線に不安定な場合には適用できない、
残留有機溶媒による有害反応が懸念される等の問題があ
る。従って、本発明者らは特開昭56−120618号明細書に
記載の製造方法に付随する問題点を有しない方法とし
て、圧縮成型法を提案するものである。当該方法にあっ
ては、各層を形成する各成分の混合物を、それぞれ圧縮
成型することによって層Ａおよび層Ｂを形成して本発明
の製剤を調製するものである。その際、まず層Ａを圧縮
成型した後、その上に層Ｂを圧縮成型し、さらにその上
に層Ａを圧縮成型する操作を繰り返す方法、層Ａおよび
層Ｂを別個に圧縮成型しておき、両者を適宜接着したま
たは接着せずに積層することによって調製する方法等が
例示される。即ち、たとえば圧縮成型機を使用して粉末
の高分子物質を、好ましくは100〜2000kg/cm2の圧力で
圧縮成型する。この上に薬物と高分子物質を混合した粉
末をのせ同様に圧縮成型する。この操作を繰り返して多
層構造体（積層製剤）をつくることによって本発明製剤
を調製することが出来る。
なお、一方の薬物は層Ａに、他の薬物は層Ｂに配合した
製剤等も上記の方法に準じて製造される。
かくして、簡便に本発明の製剤が調製されるとともに薬
物の不活性化が防止され、かつ残留有機溶媒による有害
反応が防止される。
パルスの回数および幅は薬物含有層及び薬物を含まない
（僅かに含んでいてもよい）層の数、厚さ等により調節
できる。そしてこれらは薬物の種類、治療計画、患者の
生理状態等により適宜選択すればよい。
かくして得られた積層製剤を、高分子物質Ｃを使用して
通常の方法で被覆することによって本発明の製剤が得ら
れる。たとえば、代表的な例としてシリコンエラストマ
ー、たとえばサイラスティック（Silastic ）382（ダ
ウコーニング社製）を用いる場合を挙げると、シリコー
ンエラストマーベースと触媒であるスタンナスオクテー
ト（シリコンエラストマーベース10gに対し約２滴）を
すばやく混ぜ、ここに積層製剤を浸漬被覆するか、これ
を積層製剤に塗布することにより被覆することができ
る。
当該被覆に当たっては、貫層方向面の全面を被覆し、か
つ好ましくは一方の沿層方向面（即ち、薬物放出を意図
しない沿層方向面）をも被覆する。
本発明の製剤は、皮下に埋め込んで使用される。かくし
て、高分子物質にて被覆されていない所の沿層方向面
（即ち薬物放出面）から、パルス的に薬物の放出がなさ
れる。
この発明のパルス放出型製剤の例を図面に基づいて以下
に説明する。
第１図は、この発明のパルス放出型製剤の一実施例の縦
断面であり、層Ａ（1a）、（1b）、（1c）、（1d）及び
層Ｂ（2a）、（2b）、（2c）を交互に繰り返して積層し
た積層製剤の貫層方向面の全面、および薬物の放出を意
図しない側の沿層方向面を高分子物質Ｃにてコーティン
グした層（３）よりなる。この例においては、例えば次
のような態様が例示される。即ち、層Ａ（1a）、（1
b）、（1c）および（1d）には薬物Ｘを含有させ、層Ｂ
（2a）、（2b）および（2c）には全く薬物を含有させな
い態様（態様１）、層Ａ（1a）、（1b）、（1c）および
（1d）には薬物Ｘを含有させ、層Ｂ（2a）、（2b）およ
び（2c）には薬物Ｘとは異なる薬物Ｙを含有させる態様
（態様２）、層Ａ（1a）、（1b）、（1c）および（1d）
には薬物Ｘを含有させ、層Ｂ（2a）、（2b）および（2
c）には薬物Ｘを僅かに含有させる態様（態様３）等が
例示される。
第２図は、第１図に示した態様１において、層Ａに薬物
を微小な粒子に封入した状態で含有させたものを示して
いる。
第３図に示した本発明の他の実施例は、積層製剤の貫層
方向面の全面のみを、高分子物質Ｃにてコーティングし
た層（３″）〔即ち、両沿層方向面は被覆されていな
い〕を有する以外は第１図の実施例と同じである。
なお、本発明製剤の形状は本発明の構成を具備し、かつ
本発明の目的を達成しうるものであれば特に制限される
ものではなく、たとえば、円柱状、三角柱状、四角柱状
等が例示される。
〔作 用〕
第１図に示した例においては、当該製剤投与後（1a）よ
り薬物は放出され速やかな治療濃度を与えた後、薬物放
出は止み、次に（2a）が溶解するかあるいは（1b）中の
薬物が（2a）を通過する時間経過後に、（1b）中の薬物
が放出され、再び速やかな治療濃度を与える。第２図に
おいては、薬物を微小粒子に含有させることにより薬物
の安定化が図れるとともに放出のパルス化がより明確に
なる。第３図に示した例においては、両沿層方向面から
パルス的に薬物の放出が行われるものである。
〔実施例〕
実施例１ アテロコラーゲン15mgにGRF（１−29）1mgを混合し、打
錠機（400kg/cm2）にて圧縮成型後、この上にアテロコ
ラーゲン35mgを再び圧縮成型し、GFR（１−29）を含む
コラーゲン層と含まないコラーゲン層を作った。さらに
同工程を３回繰り返し各々を４層成型後、厚さ1.3mm径1
0mm重さ188mgの円柱状ペレットを作製した。次いで、サ
イラスティック 382のシリコンエラストマーベース約1
0gとスタンナスオクテート約２滴をすばやく混ぜ、直径
15mm深さ5mmの容器に入れ、ここに先の積層円柱状ペレ
ットを底面（GRFを含むコラーゲン層）を残し浸漬し、
室温下一昼夜放置し、シリコンポリマーを硬化させた。
その後、容器より取りはずし、被覆製剤を得た。当該製
剤からのGRFの溶出は、常温にて生理食塩水を用いて行
い、経時的にサンプリングして単位時間内の放出量を、
高速液体クロマトグラフィーにて測定した。その結果は
第４図に示す通りである。
実施例２ インターフェロン含有ゼラチンマイクロスフェアの調
製： ゼラチン2.5gを水37.5mlに溶解し、40℃にてα−インタ
ーフェロン（約3MU/ml）5mlを撹拌下加え、さらに同温
度にて40℃に加温したエタノール50mlを滴下した。滴下
終了後、５℃に冷却した30％エタノール500ml中へ撹拌
下反応混合物を注ぎ入れ、そのまま30分撹拌した。遠心
分離し、沈澱を５℃に冷却した。
イソプロパノール500ml中へあけ、20分間撹拌後グラス
フィルターにて濾過し、濾取物を冷エタノール500mlで
洗浄後、乾燥し、インターフェロン含有マイクロスフェ
ア約1gを得た。このものはラジオイムノアッセイにより
3710U/mgのα−インターフェロンを含有していることが
わかった。
パルス製剤の調製 アテロコラーゲン15mgに上記のα−インターフェロン含
有ゼラチンマイクロスフェア4mgを混合し、打錠機（400
kg/cm2）にて圧縮成型後、この上にアテロコラーゲン35
mgを再び圧縮成型し、α−インターフェロン含有ゼラチ
ンマイクロスフェアを含むコラーゲン層と含まないコラ
ーゲン層を作った。さらに同工程を３回繰り返し、４層
成型後、厚さ1.3mm径10mm重さ198mgの円柱状ペレットを
作製した。次いで実施例１と同様にひとつの放出面（α
−インターフェロン含有のゼラチンマイクロスフェアを
含むコラーゲン層）を残し、シリコンポリマーで被覆
し、製剤を得た。当該製剤からのα−インターフェロン
の溶出は常温にて0.5％ヒト血清アルブミン含有PBS緩衝
液を用いて行い、経時的にサンプリングして単位時間内
の放出量をラジオイムノアッセイにて測定した。その結
果は第５図に示す通りである。
〔効 果〕
本発明の製剤によれば、高分子物質Ｃにより被覆されて
いない沿層面のみより薬物の放出が生起し、持続的かつ
パルス的に薬物の放出が行われるという効果を発揮する
ものである。
【図面の簡単な説明】
第１図、第２図、および第３図はそれぞれ本発明製剤の
実施態様の断面図である。第４図および第５図は本発明
の製剤による薬物のパルス的放出を調べた結果を示す図
である。 1a、1b、1c、1d……層Ａ 2a、2b、2c……層Ｂ ３、３′、３″……コーティング層
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高田 義博 大阪府茨木市蔵垣内１丁目３番45号 住友 製薬株式会社内 (72)発明者 佐々木 慶雄 大阪府茨木市蔵垣内１丁目３番45号 住友 製薬株式会社内 (56)参考文献 実公 昭51−20271（ＪＰ，Ｙ１)

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】薬物を含有する高分子物質層（層Ａ）と、
    当該薬物を僅かに含有するか、あるいは含有しない高分
    子物質層（層Ｂ）を交互に配した積層製剤であって、貫
    層方向面の全面を、水および体液に対して非溶性ないし
    は難溶性の高分子物質で覆ってなることを特徴とする皮
    下埋込型のパルス的かつ持続放出性製剤。
  2. 【請求項２】層Ｂに薬物を含有しないことを特徴とする
    特許請求の範囲第（１）項記載の製剤。
  3. 【請求項３】層Ｂに層Ａに含有させた薬物とは別個の薬
    物を含有させてなることを特徴とする特許請求の範囲第
    （１）項記載の製剤。
  4. 【請求項４】積層製剤の貫層方向面の全面および一方の
    沿層方向面を水および体液に対して非溶性ないしは難溶
    性の高分子物質で覆ってなることを特徴とする特許請求
    の範囲第（１）〜（３）項のいずれかに記載の製剤。
  5. 【請求項５】Ａ層およびＢ層の少なくとも一方がコラー
    ゲン、ゼラチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ
    （ラクチド−co−グリコリド）、シリコンポリマー、ポ
    リビニールアセテートよりなる群から選ばれる少なくと
    も一種よりなることを特徴とする特許請求の範囲第
    （１）〜（４）項のいずれかに記載の製剤。
  6. 【請求項６】貫層方向ないしは沿層方向を覆う水及び体
    液に対し非溶性ないしは難溶性の高分子物質としてシリ
    コンポリマーを用いることを特徴とする特許請求の範囲
    第（１）〜（５）項のいずれかに記載の製剤。
  7. 【請求項７】薬物が微小な粒子に封入された状態で高分
    子物質層へ含有されてなることを特徴とする特許請求の
    範囲第（１）〜（６）項のいずれかに記載の製剤。
  8. 【請求項８】微小な粒子がリポソーム、マイクロカプセ
    ルまたはマイクロスフェアであることを特徴とする特許
    請求の範囲（７）項記載の製剤。
  9. 【請求項９】薬物がパルス投与が有用な薬物である特許
    請求の範囲第（１）〜（８）項のいずれかに記載の製
    剤。
  10. 【請求項１０】パルス投与が有用な薬物が生体内微量活
    性物質、制癌剤、または抗菌剤である特許請求の範囲第
    （９）項記載の製剤。
  11. 【請求項１１】生体内微量活性物質がペプチド・蛋白質
    性活性物質、プロスタグランディン、ステロイドおよび
    ビタミン類から選ばれる少なくとも一種であることを特
    徴とする特許請求の範囲第（10）項記載の製剤。
  12. 【請求項１２】ペプチド・蛋白質性活性物質がGRF（１
    −29）である特許請求の範囲第（11）項記載の製剤。
  13. 【請求項１３】ペプチド・蛋白質性活性物質がインター
    フェロンである特許請求の範囲第（11）項記載の製剤。
  14. 【請求項１４】圧縮成型法にて形成された層Ａおよび層
    Ｂを有する特許請求の範囲第（１）〜（13）項のいずれ
    かに記載の製剤。
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