CN109134472B - 一种3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺的合成工艺，属于药物化学合成技术领域，其特征在于：包括如下步骤：在乙酸酐溶液中逐渐加入碘，双氧水,4‑氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶，固体超强酸，反应完后得到3‑碘‑4‑氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶；将3‑碘‑4‑氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶与4‑苯氧苯基硼酸，磷酸钾溶于1,4‑二氧六环和水的混合液，氩气保护下加入四（三苯基膦）钯，反应得到3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺，本发明具有反应条件温和，操作方便，成本可控，收率较高的优点。
Description
技术领域：
本发明涉及一种依鲁替尼中间体3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成工艺，属于药物化学合成技术领域。
背景技术：
依鲁替尼(ibrutinib)化学名为1-[(R)-3-4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮，是由Pharmacyclics与Janssen公司共同开发的首个选择性布鲁顿酪氨酸激酶BTK(bruton tyrosine kinase)抑制剂。依鲁替尼是一个获得美国食品药品管理局(FDA)快速批准而得以上市的新型药品，对治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)具有主要作用,因此地位非常特殊。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种可以调节控制B细胞的生长、繁殖、分化与凋亡的胞浆蛋白物质。在多个传导路径中，它是Tec酪氨酸激酶家族中的一员，在其中起着不可替代的作用，除了T淋巴细胞和B淋巴细胞之外，BTK可以说表达在其他的所有与造血功能相关的细胞上。
有证据表明，依鲁替尼可以阻断非良性的B淋巴细胞的增长、繁殖和扩散的信号传递，对于BTK活性的影响也是非可逆性的，因而会显著遏制肿瘤细胞的增长和繁殖。依鲁替尼与其他传承下来的的治疗药物比较，显现出其他药品难以替代的优点，这就为MCL和CLL的治疗提供了另一种可供参考的选择。而4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶则是合成依鲁替尼的一个重要的中间体。
专利US7514444报道了该化合物的合成，其中的工艺是以对苯氧基苯甲酸为原料，与丙二腈缩合后再通过(三甲基硅烷基)重氮甲烷甲基化，然后与水合肼缩合成吡唑环，再与甲酰胺缩合即制得该化合物。该工艺中除了需使用较昂贵的起始原料外，还需使用不易买到的价格较高的(三甲基硅烷基)重氮甲烷，而该试剂对空气和水并不稳定。因而，甲基化反应需在无水、无氧的条件下进行，反应条件苛刻，工艺较为复杂。
专利申请CN103965201中4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶经溴素卤代后，与三甲基对苯氧基苯基锡在四(三苯基膦)钯催化下制得依鲁替尼中间体。该反应第一步溴化中反应后处理较复杂，溴代效果一般，第二步也需在无水无氧溶剂及惰性环境中进行，氧气的存在甚至会导致有机锡化合物发生自身偶联，反应较难把握，且锡化物制备价格昂贵，步骤复杂。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种反应条件温和，操作方便，成本可控，收率较高的3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的绿色合成工艺，解决现有合成工艺中存在的一些问题,寻找适合工业化大规模生产的生产途径。
本发明采取的技术方案如下：
本工艺包括如下步骤：
在乙酸酐溶液中逐渐加入碘，双氧水,4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶，固体超强酸，50℃反应完后得到3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶；将3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶与4-苯氧苯基硼酸，磷酸钾溶于1,4-二氧六环和水的混合液，氩气保护下加入四(三苯基膦)钯，120℃反应，得到3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
进一步的设置如下：
反应中所涉及的固体超强酸为：SO4 2-/ZrO2，SO4 2-/TiO2，SO4 2-/ZrO2-TiO2
反应中所涉及的固体超强酸一般步骤为：将氧化物常温浸渍到0.5-1.0mol/L的硫酸溶液中过夜，洗涤、抽滤、干躁之后，在马弗炉中500-700℃下焙烧3-8小时，得到所需要的固体超强酸催化剂。
反应中所涉及的固体超强酸可以经乙醇洗涤，马弗炉煅烧之后重复使用。
本实验设及的反应方程式如下：
本发明的原理如下：
本发明使用绿色的碘代试剂双氧水与I2，在酸性条件下形成I+离子，进而进行亲电取代反应，双氧水反应后的产物无污染，没有传统反应中使用强氧化剂产生的废渣。固体酸和传统的无机酸相比具有以下几个优点：①反应生成物与催化剂容易分离；②催化剂可以反复使用；③催化剂对反应器无腐蚀作用；④废催化剂引起的“三废”问题较少，而使用可回收的固体超强酸作为酸源，可以避免传统无机酸带来的大量的废酸废液，得到较为经济环保的合成路线。反应产物3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶在四(三苯基膦)钯的催化作用下，可以实现与4-苯氧基苯基硼酸效果较好的Suzuki交叉偶联反应，形成依鲁替尼中间体——3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，条件温和，收率可观。
采用以下工艺条件，可获得更好的反应收率：
首先将ZrO2常温浸渍到0.6mol/L的硫酸溶液中过夜，洗涤、抽滤、干躁之后在烘箱中，500℃下焙烧6小时，得到所需要的固体超强酸催化剂。
制备3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶：在6mL DMF溶液中，通氩气保护下加入碘(0.51g,0.0021mol)，缓慢滴加双氧水(0.0013mol，0.13mL)和DMF的混合溶液，然后加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.57g,0.0042mol)，然后冷却至10℃，开始缓慢加入SO4 2-/ZrO2固体酸4g，并保持反应体系温度为10℃，加完后搅拌升温至45℃，点样检测反应终点。反应结束后，抽滤除去固体酸，然后向所得混合物中滴加饱和硫代硫酸钠溶液至淀粉-KI试纸不变蓝，减压回收DMF溶剂，然后再在反应液中加入25mL冰水，用乙酸乙酯进行萃取后(25mL×3)得到3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶0.99g，产率为90％。
本发明的有益效果如下：
本发明使用绿色的碘代试剂H2O2与I2，在酸性条件下形成I+离子，进而进行亲电取代反应，避免传统反应中使用强氧化剂产生的废渣，得到较为经济的碘代产物。同时该反应运用了强酸性树脂替代了浓硫酸，优化资源利用和环境保护的同时，更利于反应进行，产率大大提高。该反应产物在四(三苯基膦)钯的催化作用下，可以实现与4-苯氧基苯基硼酸效果较好的Suzuki交叉偶联反应，形成依鲁替尼中间体——3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，条件温和，收率可观。
以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步描述。
附图说明：
图1为本发明实施例1制备的3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶的(1H NMR，400M,溶剂为DMSO)核磁共振图谱；
图2为本发明实施例4制备的3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的(1H NMR，400M,溶剂为DMSO)核磁共振图谱。
具体实施方式：
实施例1：
制备3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶：在6mL DMF溶液中，通氩气保护下加入碘(0.51g,0.0021mol)，缓慢滴加双氧水(0.0013mol，0.13mL)和DMF的混合溶液，加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.57g,0.0042mol)，然后冷却至10℃，开始加入SO4 2-/ZrO2固体酸3g，并保持反应体系温度为10℃，加完后搅拌升温至45℃，点样检测反应终点。反应结束后，抽滤除去固体酸，然后向所得混合物中滴加饱和硫代硫酸钠溶液至淀粉-碘化钾试纸不变蓝，减压回收DMF溶剂，然后再在反应液中加入25mL冰水，用乙酸乙酯进行萃取后(25mL×3)得到3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶0.91g，产率为83％。
产品结构确认：产品的核磁共振图谱如图1所示。
替换例1-1—1-9：
基于上述工艺，调整反应温度，SO4 2-/ZrO2固体酸用量，碘与过碳酸钠用量比例，得到的收率如下表。
| 序号 | 温度/℃ | SO<sub>4</sub><sup>2-</sup>/ZrO<sub>2</sub>/g | I<sub>2</sub>：H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>的摩尔比 | 产率/％ |
| 替换例1-1 | 45 | 3 | 1:0.32 | 76 |
| 替换例1-2 | 45 | 4 | 1:0.50 | 90 |
| 替换例1-3 | 45 | 5 | 1:0.80 | 83 |
| 替换例1-4 | 50 | 3 | 1:0.50 | 82 |
| 替换例1-5 | 50 | 4 | 1:0.80 | 85 |
| 替换例1-6 | 50 | 5 | 1:0.32 | 76 |
| 替换例1-7 | 55 | 3 | 1:0.80 | 73 |
| 替换例1-8 | 55 | 4 | 1:0.32 | 70 |
| 替换例1-9 | 55 | 5 | 1:0.50 | 72 |
由上表可得，反应温度为50℃、SO4 2-/ZrO2用量为4g、I2:H2O2＝1:0.50为反应条件合成3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶最佳，多次重复实验，产率可达89％。
实施例2：
制备3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶：在60mL的DMF溶液中，氩气保护下加入碘(5.1g,0.021mol)，缓慢滴加双氧水(0.011mol，1.1mL)和DMF的混合溶液且均匀搅拌，然后加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(5.7g,0.042mol)，冷却至10℃，慢慢加入30g固体酸(SO4 2-/ZrO2-TiO2)，并保持反应体系温度为10℃，滴完后升温至45℃，点样监控。反应结束后，抽滤除去固体酸，然后向所得混合物中滴加饱和硫代硫酸钠溶液至淀粉-碘化钾试纸不变蓝，减压回收DMF溶剂，然后再在反应液中加入125mL冰水，用饱和氢氧化钠调节pH值至溶液呈中性，用乙酸乙酯进行萃取后(125mL×3)得到3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶9.5g，产率为86％。
实施例3：
制备3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶：在60mL的DMF溶液中，氩气保护下加入碘(5.1g,0.021mol)，缓慢滴加双氧水(0.011mol，1.1mL)和DMF的混合溶液且均匀搅拌，然后加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(5.7g,0.042mol)，冷却至10℃，慢慢加入40g固体酸(SO4 2-/ZrO2)，并保持反应体系温度为10℃，滴完后升温至40℃，点样监控。反应结束后，抽滤除去固体酸，然后向所得混合物中滴加饱和硫代硫酸钠溶液至淀粉-碘化钾试纸不变蓝，减压回收DMF溶剂，然后再在反应液中加入125mL冰水，用饱和氢氧化钠调节pH值至溶液呈中性，用乙酸乙酯进行萃取后(125mL×3)得到3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶9.0g，产率为82％。
实施例4：
将2g的3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(7.7mmol)，3.28g对苯氧基苯硼酸(15.4mmol)和5.28g的K3PO4(23.0mmol)溶于25mL的二氧六环和10mL水中，搅拌5-8min后通20min氩气，再加入1.4g四(三苯基膦)合钯(1.2mmol)，再次通氩气10min后开始加热，至120℃反应24h，反应完之后冷却到室温，搅拌24h等待产物析出，反应混合物用25mL水洗涤并过滤，滤得的固体再次通过75ml甲醇滴洗，50mL乙醇洗涤纯化，置于干燥箱烘干。得到3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺1.75g，产率为75％。
产品结构确认：产品的核磁共振图谱如图2所示。
Claims (4)
1.一种3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
在乙酸酐溶液中逐渐加入碘、双氧水、4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶、固体超强酸，反应完后得到3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶；反应中涉及的固体超强酸为：SO4 2-/ZrO2，SO4 2-/TiO2，SO4 2-/ZrO2-TiO2，反应中的固体超强酸经乙醇洗涤，马弗炉煅烧之后重复使用；
将3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶与4-苯氧苯基硼酸，磷酸钾溶于1,4-二氧六环和水的混合液，氩气保护下加入四(三苯基膦)钯，反应得到3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
2.根据权利要求1所述的一种3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成工艺，其特征在于：固体超强酸的制备方法为：将氧化物常温浸渍到0.5-1.0mol/L的硫酸溶液中过夜，洗涤、抽滤、干躁之后，在马弗炉中500-700℃下焙烧3-8小时，得到所需要的固体超强酸。
3.根据权利要求1所述的一种3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成工艺，其特征在于：合成3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶的反应中，反应温度为50℃，I2:H2O2的摩尔比为＝1:0.50，SO4 2-/ZrO2用量为4g。
4.根据权利要求1所述的一种3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成工艺，其特征在于：
制备固体超强酸：首先将ZrO2常温浸渍到0.6mol/L的硫酸溶液中过夜，洗涤、抽滤、干躁之后在烘箱中，500℃下焙烧6小时，得到所需要的固体超强酸；
制备3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶：在6mL DMF溶液中，通氩气保护下加入碘0.51g，缓慢滴加双氧水0.0013mol和DMF的混合溶液，然后加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶0.57g，然后冷却至10℃，开始缓慢加入SO4 2-/ZrO2固体酸4g，并保持反应体系温度为10℃，加完后搅拌升温至45℃，点样检测反应终点；反应结束后，抽滤除去固体酸，然后向所得混合物中滴加饱和硫代硫酸钠溶液至淀粉-KI试纸不变蓝，减压回收DMF溶剂，然后再在反应液中加入25mL冰水，用乙酸乙酯进行萃取后得到3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶0.99g，产率为90％。
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