JP2013078313A - 二重特異性抗体を精製するための抗体改変方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】二重特異性抗体を構成する2種類の抗体が、抗体可変領域の表面に存在するアミノ酸を改変することによって、2種類の抗体のH鎖の間に等電点の差異を導入し、等電点の違いを利用して、二重特異性抗体をクロマトグラフィーカラムで効率的に精製する方法。また等電点に差のある抗体の定常領域に各抗原結合部位(重鎖可変領域)を組み込み、これらを共発現させることによって、二重特異性抗体をクロマトグラフィーカラムで効率的に精製する方法。
【選択図】なし
Description
〔1〕 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドを含む多重特異性抗体の製造方法であって、
(a)第1のポリペプチドと第2のポリペプチドの等電点に差がつくように、第1のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸および第2のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸の両方またはいずれか一方を改変し、
(b)宿主細胞を該核酸が発現するように培養し、
(c)宿主細胞培養物から多重特異性抗体を回収すること、
を含む多重特異性抗体の製造方法、
〔2〕 工程(a)の改変が、第1のポリペプチドのホモ多量体、第2のポリペプチドのホモ多量体、および第1のポリペプチドと第2のポリペプチドのヘテロ多量体が、標準的なクロマトグラフィーを使用した分析により分離したピークとなるように、核酸を改変することである〔1〕に記載の方法、
〔3〕 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖可変領域を含む〔1〕に記載の方法、
〔4〕 前記多重特異性抗体が、軽鎖可変領域を含む第3のポリペプチドを含み、前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドがそれぞれ該第3のポリペプチドと多量体を形成する〔3〕に記載の方法、
〔5〕 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖定常領域を含む〔1〕〜〔4〕のいずれか1項に記載の方法、
〔6〕 前記第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドに含まれる重鎖定常領域が互いに等電点の異なる重鎖定常領域である〔5〕に記載の方法、
〔7〕 前記等電点の異なる重鎖定常領域がIgG1とIgG4、又は、IgG1とIgG2である〔6〕に記載の方法、
〔8〕 前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である〔1〕に記載の方法、
〔9〕 〔1〕に記載の方法により製造される多重特異性抗体、
〔10〕 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドを含む多重特異性抗体の精製方法であって、
(a)第1のポリペプチドと第2のポリペプチドの等電点に差がつくように、第1のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸および第2のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸の両方またはいずれか一方を改変し、
(b)宿主細胞を該核酸が発現するように培養し、
(c)宿主細胞培養物から標準的なクロマトグラフィーにより該多重特異性抗体を精製すること、
を含む多重特異性抗体の精製方法、
〔11〕 工程(a)の改変が、第1のポリペプチドのホモ多量体、第2のポリペプチドのホモ多量体、および第1のポリペプチドと第2のポリペプチドのヘテロ多量体が、標準的なクロマトグラフィーを使用した分析により分離したピークとなるように、核酸を改変することである〔10〕に記載の方法、
〔12〕 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖可変領域を含む〔10〕に記載の方法、
〔13〕 前記多重特異性抗体が、軽鎖可変領域を含む第3のポリペプチドを含み、前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドがそれぞれ該第3のポリペプチドと多量体を形成する〔12〕に記載の方法、
〔14〕 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖定常領域を含む〔10〕〜〔13〕のいずれか1項に記載の方法、
〔15〕 前記第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドに含まれる重鎖定常領域が互いに等電点の異なる重鎖定常領域である〔14〕に記載の方法、
〔16〕 前記等電点の異なる重鎖定常領域がIgG1とIgG4、又は、IgG1とIgG2である〔15〕に記載の方法、
〔17〕 前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である〔10〕に記載の方法、
〔18〕 〔10〕に記載の方法により精製する工程を含む多重特異性抗体の製造方法、
〔19〕 〔18〕に記載の方法により製造される多重特異性抗体、
〔20〕 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドを含む多重特異性抗体であって、第1のポリペプチドが重鎖可変領域および/または重鎖定常領域を含み、該重鎖可変領域におけるKabatナンバリングによる10位、12位、23位、39位、43位および105位のアミノ酸残基、若しくは、該重鎖定常領域におけるEUナンバリングによる137位、196位、203位、214位、217位、233位、268位、274位、276位、297位、355位、392位、419位、435位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が電荷を有し、第1のポリペプチドと第2のポリペプチドの等電点が互いに異なる多重特異性抗体、
〔21〕 第2のポリペプチドが重鎖可変領域および/または重鎖定常領域を含み、該重鎖可変領域におけるKabatナンバリングによる10位、12位、23位、39位、43位および105位のアミノ酸残基、若しくは、該重鎖定常領域におけるEUナンバリングによる137位、196位、203位、214位、217位、233位、268位、274位、276位、297位、355位、392位、419位、435位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が、前記第1のポリペプチドに含まれる重鎖可変領域および/または重鎖定常領域において選ばれる、電荷を有するアミノ酸残基とは反対の電荷を有する、または電荷を有しない〔20〕に記載の多重特異性抗体、
〔22〕 前記電荷を有するアミノ酸残基と当該アミノ酸残基とは反対の電荷を有するアミノ酸残基の組み合わせが、以下の(a)または(b)いずれかの群に含まれるアミノ酸残基からそれぞれ選択される〔20〕に記載の多重特異性抗体:
(a)グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D);
(b)リジン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、
〔23〕 第1のポリペプチドと第2ポリペプチドの等電点に差があり、第1のポリペプチドのホモ多量体、第2のポリペプチドのホモ多量体、および第1のポリペプチドと第2のポリペプチドのヘテロ多量体が、標準的なクロマトグラフィーを使用した分析により分離したピークとなり得る多重特異性抗体、
〔24〕 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖可変領域を含む〔23〕に記載の多重特異性抗体、
〔25〕 前記多重特異性抗体が、軽鎖可変領域を含む第3のポリペプチドを含み、前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドがそれぞれ該第3のポリペプチドと多量体を形成する〔24〕に記載の多重特異性抗体、
〔26〕 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖定常領域を含む〔23〕〜〔25〕のいずれか1項に記載の多重特異性抗体、
〔27〕 前記第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドに含まれる重鎖定常領域が互いに等電点の異なる重鎖定常領域である〔26〕に記載の多重特異性抗体、
〔28〕 前記等電点の異なる重鎖定常領域がIgG1とIgG4、又は、IgG1とIgG2である〔27〕に記載の多重特異性抗体、
〔29〕 前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である〔23〕に記載の多重特異性抗体、
〔30〕 〔23〕〜〔29〕のいずれか1項に記載の多重特異性抗体および医薬的に許容される担体を含む組成物、
〔31〕 〔23〕〜〔29〕のいずれか1項に記載の多重特異性抗体を構成するポリペプチドをコードする核酸、
〔32〕 〔31〕に記載の核酸を有する宿主細胞、
〔33〕 〔32〕に記載の宿主細胞を培養する工程、細胞培養物からポリペプチドを回収する工程を含む〔23〕〜〔29〕のいずれか1項に記載の多重特異性抗体の製造方法、
〔34〕 第1のポリペプチドの可変領域が以下の(a1)〜(a7)のいずれかに記載のアミノ酸配列からなり、第2のポリペプチドの可変領域が以下の(b1)〜(b3)のいずれかに記載のアミノ酸配列からなり、第3のポリペプチドの可変領域が以下の(c1)または(c2)に記載のアミノ酸配列からなる〔25〕に記載の多重特異性抗体:
(a1)配列番号:7
(a2)配列番号:8
(a3)配列番号:9
(a4)配列番号:10
(a5)配列番号:11
(a6)配列番号:12
(a7)配列番号:13
(b1)配列番号:14
(b2)配列番号:15
(b3)配列番号:16
(c1)配列番号:17
(c2)配列番号:18
〔35〕 第1のポリペプチドの可変領域が配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなり、第2のポリペプチドの可変領域が配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなり、第3のポリペプチドの可変領域が配列番号:17に記載のアミノ酸配列からなる〔34〕に記載の多重特異性抗体、
〔36〕 第1のポリペプチドの可変領域が配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなり、第2のポリペプチドの可変領域が配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなり、第3のポリペプチドの可変領域が配列番号:18に記載のアミノ酸配列からなる〔34〕に記載の多重特異性抗体、
〔37〕 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドがヒトIgG4定常領域を含み、第3のポリペプチドがヒトκ定常領域を含む〔34〕〜〔36〕のいずれか1項に記載の多重特異性抗体、に関する。
(a)第1のポリペプチドと第2のポリペプチドの等電点に差がつくように、第1のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸および第2のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸の両方またはいずれか一方を改変し、
(b)宿主細胞を該核酸が発現するように培養し、
(c)宿主細胞培養物から多重特異性抗体を回収すること
(a)第1のポリペプチドと第2のポリペプチドの等電点の差が0.5以上、好ましくは0.7以上、更に好ましくは0.9以上となるように、第1のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸および第2のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸の両方またはいずれか一方を改変し、
(b)宿主細胞を該核酸が発現するように培養し、
(c)宿主細胞培養物から多重特異性抗体を回収すること、を含む多重特異性抗体の製造方法を提供する。
(a)第1のポリペプチドと第2のポリペプチドの等電点に差がつくように、第1のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸および第2のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸の両方またはいずれか一方を改変し、
(b)宿主細胞を該核酸が発現するように培養し、
(c)宿主細胞培養物から標準的なクロマトグラフィーにより該多重特異性抗体を精製すること
投与方法は、患者の年齢、症状により適宜選択することができる。抗体または抗体をコードするポリヌクレオチドを含有する医薬組成物の投与量は、例えば、一回につき体重1kgあたり0.0001mgから1000mgの範囲に設定することが可能である。または、例えば、患者あたり0.001〜100000mgの投与量とすることもできるが、本発明はこれらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与量及び投与方法は、患者の体重、年齢、症状などにより変動するが、当業者であればそれらの条件を考慮し適当な投与量及び投与方法を設定することが可能である。
また、僅かな表面電荷の改変において目的のポリペプチドの分離が達成できない場合に、表面電荷の改変とポリペプチドの分離の評価を繰り返し行うことで、所望の多重特異性抗体を取得することが可能である。
また、重鎖定常領域の糖鎖を除去することによりpI差が生じることから、糖鎖付加部位の297番目もpI鎖を導入するための改変箇所として挙げられる。
また本発明には、上記第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドが重鎖定常領域を含む方法に対して、上述の第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドが重鎖可変領域を含む方法、および/または前記多重特異性抗体が軽鎖可変領域を含む第3のポリペプチドを含み、前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドがそれぞれ該第3のポリペプチドと多量体を形成する方法とを組み合わせた方法も含まれる。
等電点を低下させるためには、例えば、137位はIgG2またはIgG4の配列、196位はIgG1またはIgG2またはIgG4の配列、203位はIgG2またはIgG4の配列、214位はIgG2の配列、217位はIgG1またはIgG3またはIgG4の配列、233位はIgG1またはIgG3またはIgG4の配列、268位はIgG4の配列、274位はIgG2またはIgG3またはIgG4の配列、276位はIgG1またはIgG2またはIgG4の配列、355位はIgG4の配列、392位はIgG3の配列、419位はIgG4の配列、435位はIgG1またはIgG2またはIgG4の配列、を適用することが望ましい。また、等電点を上昇させるためには、例えば、137位はIgG1またはIgG3の配列、196位はIgG3の配列、203位はIgG1またはIgG3の配列、214位はIgG1またはIgG3またはIgG4の配列、217位はIgG2の配列、233位はIgG2の配列、268位はIgG1またはIgG2またはIgG3の配列、274位はIgG1の配列、276位はIgG3の配列、355位はIgG1またはIgG2またはIgG3の配列、392位はIgG1またはIgG2またはIgG4の配列、419位はIgG1またはIgG2またはIgG3の配列、435位はIgG3の配列、を適用することが望ましい。
これらの配列の適用は、両H鎖に十分な等電点の差が付くようであればよく、必ずしも全ての配列を適用する必要はない。
(a)グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D)
(b)リジン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)
(a1)配列番号:7
(a2)配列番号:8
(a3)配列番号:9
(a4)配列番号:10
(a5)配列番号:11
(a6)配列番号:12
(a7)配列番号:13
(b1)配列番号:14
(b2)配列番号:15
(b3)配列番号:16
(c1)配列番号:17
(c2)配列番号:18
なお上記のアミノ酸配列は、本発明において改変に供するアミノ酸をより具体的に例示するためのものであり、可変領域がこれらのアミノ酸である場合に限定されない。
さらに別の好ましい態様の一つとして、例えば、第1のポリペプチドの可変領域が配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなり、第2のポリペプチドの可変領域が配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなり、第3のポリペプチドの可変領域が配列番号:18に記載のアミノ酸配列からなる多重特異性抗体を挙げることができる。
なお、上記「二重特異性抗体」は、例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域が1本鎖として連結した構造の抗体(例えば、sc(Fv)2)であってもよい。また重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)が連結したscFv(あるいはsc(Fv)2)をFc領域(CH1ドメインを欠いた定常領域)と結合した抗体様分子(例えば、scFv-Fc)であってもよい。scFv-Fcからなる多重特異性抗体は第1のポリペプチドがVH1-linker-VL1-Fcであり、第2のポリペプチドがVH2-linker-VL2-Fcからなる(scFv)2-Fc型の構造をもつ。あるいはsingle domain antibodyをFc領域と結合させた抗体様分子であってもよい(Curr Opin Drug Discov Devel. 2006 , 9(2), 184-93)。
本発明の方法によって、上述のように、例えば、所望の、実際に活性を保持する、二重特異性抗体を効率的に取得することができる。
なお本明細書において引用されたすべての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
特願2005-112514において血液凝固時間の短縮効果が最も高かった抗FactorIXa抗体 A69-VH、抗FactorX抗体 B26-VH、ハイブリッドL鎖(BBA)の組み合わせから成る二重特異性抗体について、以下のようにヒト化を実施した。
一般公開されているKabat Database (ftp://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/kabat/) およびIMGT Database (http://imgt.cines.fr/)よりヒト抗体アミノ酸配列データを入手し、構築したデータベースを用いてマウスA69-H鎖可変領域(アミノ酸配列:配列番号:19)、マウスB26-H鎖可変領域(アミノ酸配列:配列番号:20)、マウスBBA-L鎖可変領域(アミノ酸配列:配列番号:21)に分けてホモロジー検索を行った。その結果、以下に示すヒト抗体配列と高い相同性を持つことが確認されたことから、ヒト化抗体のフレームワーク領域(以下、FR)に使用することにした。
(Kippsら、J Clin Invest. 1991;87:2087-2096)
(2)B26-H鎖可変領域:EMBL Accession No. AB063872(IMGT Database)
(Unpublished data)
(3)BBA-L鎖可変領域:KABATID-024300 (Kabat Database)
(Welschofら、J Immunol Method. 1995;179:203-214)
(4)A69-H鎖可変領域:GenBank Accession No. AF062257
(5)B26-H鎖可変領域:GenBank Accession No. AAC18248
(6)BBA-L鎖可変領域:GenBank Accession No. AAA59100
分泌シグナル配列から抗体可変領域にいたるアミノ酸配列をコードする塩基配列において、50 base程度の合成オリゴDNAを3'末端側が約20 base程度ハイブリダイズするように交互に12本作製した。合成オリゴDNAは5'末端側にヒト配列、3'末端側にマウス配列をコードするか、または全塩基がヒト配列をコードするように設計した。さらに、抗体可変領域遺伝子の5'末端にアニ−ルし、XhoI切断配列を有するプライマーと抗体可変領域遺伝子の3'末端にアニ−ルし、SfiI切断配列を有し且つイントロン配列の5'末端配列をコードするプライマーを作製した。
ヒト化二重特異性抗体の発現は、以下の方法を用いて行った。ヒト胎児腎癌細胞由来ヒト化二重特異性抗体の発現は、実施例1−2に記載した方法か以下の方法を用いて行った。ヒト胎児腎癌細胞由来HEK293H株(Invitrogen)を10 % Fetal Bovine Serum (Invitrogen)を含むDMEM培地(Invitrogen)へ懸濁し、5〜6 × 105個 /mLの細胞密度で接着細胞用ディッシュ(直径10 cm, CORNING)の各ディッシュへ10 mLずつ蒔きこみCO2インキュベーター(37℃、5 % CO2)内で一昼夜培養した後に、培地を吸引除去し、1 %のFetal Bovine Serum(Invitrogen)を含むCHO-S-SFM-II(Invitrogen)培地6.9 mLを添加した。1−2で調製したプラスミドDNA混合液(合計13.8μg)を1μg/mL Polyethylenimine (Polysciences Inc.) 20.7μLとCHO-S-SFMII培地 690μLと混合して室温10分間静置したものを各ディッシュの細胞へ投入し、4〜5時間、CO2インキュベーター(37℃にて5 % CO2)内でインキュベートした。その後、1 %のFetal Bovine Serum(Invitrogen)を含むCHO-S-SFM-II(Invitrogen)培地6.9 mLを添加して、3日間 CO2インキュベーター内で培養した。培養上清を回収した後、遠心分離(約2000 g、5分間、室温)して細胞を除去し、さらに0.22μmフィルターMILLEX(R)-GV(Millipore)を通して滅菌した。該サンプルは使用するまで4℃で保存した。
実施例1−2に記載の方法で得られた培養上清に100μLのrProtein A SepharoseTM Fast Flow(Amersham Biosciences)を添加し、4℃で4時間以上転倒混和した。その溶液を0.22μmのフィルターカップUltrafree(R)-MC(Millipore)に移し、0.01 % Tween(R) 20を含むTBS 500μLにて3回洗浄後、rProtein A SepharoseTM樹脂に100μLの 0.01 % Tween(R) 20を含む50 mM 酢酸ナトリウム水溶液, pH 3.3に懸濁して2分間静置したのち、抗体を溶出させた。直ちに、6.7μLの1.5 M Tris-HCl , pH 7.8を加えて中和した。
以下に示すとおり、2種類の方法で測定した。
Goat anti-human IgG(Biosource International)をcoating bufferにて1μg/mLに調製し、Nunc-Immuno plate(Nunc)に固相化した。Diluent buffer(D.B.)にてブロッキング処理した後、D.B.を用いて適当に希釈した培養上清サンプルを添加した。また、抗体濃度算出のためのスタンダードとして、2000 ng/mLから3倍系列でD.B.にて11段階希釈したヒトIgG4(ヒト型化抗TF抗体、WO 99/51743参照)を同様に添加した。3回洗浄したのち、Goat anti-human IgG, alkaline phosphatase(Biosource International)を反応させた。5回洗浄したのち、Sigma 104(R) phosphatase substrate(Sigma-Aldrich)を基質として発色させ、吸光度リーダーModel 3550(Bio-Rad Laboratories)により、参照波長655 nmとして405 nmの吸光度を測定した。Microplate Manager III(Bio-Rad Laboretories)ソフトウェアを用いて、スタンダードの検量線から培養上清中のヒトIgG濃度を算出した。
血友病A血液の凝固能を二重特異性抗体が是正するか明らかにするために、Factor VIII欠乏血漿を用いた活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)に対する同抗体の影響を検討した。様々な濃度の抗体溶液 50μL、Factor VIII欠乏血漿(Biomerieux)50μL及びAPTT試薬(Dade Behring)50μLの混合液を37℃で3分間加温した。凝固反応は20 mMのCaCl2(Dade Behring)50μLを同混合液に加えることにより開始させた。CR-A(Amelung)が接続されたKC10A(Amelung)により凝固するまでの時間を測定した。
上述した血液凝固活性評価において、血液凝固能が低下したヒト化二重特異性抗体について、活性上昇を目指してヒト抗体FRのアミノ酸を改変した。具体的には、QuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit (Stratagene)を用いて、添付説明書記載の方法でヒト化抗体可変領域に変異を導入した。目的のヒト化抗体可変領域遺伝子配列であることが確認されたH鎖可変領域断片挿入プラスミドをXhoIおよびSfiIで、L鎖可変領域断片挿入プラスミドをEcoRIで消化した後に、反応液を1 %アガローズゲル電気泳動に供した。目的のサイズ(約400 bp)のDNA断片をQIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN)を用いて、添付説明書記載の方法で精製し、滅菌水30μlで溶出した。その後、実施例1−2に示す方法で、動物細胞用発現プラスミドを作製した。実施例1−3、1−4、1−5に示す方法でヒト化二重特異性抗体を調製し、実施例1−6に示す方法で血液凝固活性を評価した。
(2) ヒト化B26抗体VH(hB26-F123e4) 配列番号:3(塩基配列)、配列番号:4(アミノ酸配列)
(3) ヒト化BBA抗体VL(hAL-F123j4) 配列番号:5(塩基配列)、配列番号:6(アミノ酸配列)
二重特異性抗体を調製する際の発現において、2種類のH鎖と1種類のL鎖を使用すると、ヒト化A69-H鎖とヒト化BBA-L鎖のホモダイマー、ヒト化B26-H鎖とヒト化BBA-L鎖のホモダイマー、ヒト化A69-H鎖およびヒト化B26-H鎖とヒト化BBA-L鎖のヘテロダイマーの3種類の抗体が発現する。この3種類の抗体を分離し、二重特異性抗体のみ精製することを目的として、ヒト化A69 H鎖可変領域の等電点を下降させ、ヒト化B26 H鎖可変領域の等電点を上昇させるアミノ酸改変を行った。
実施例2において選定された箇所について改変抗体を作製するためのアミノ酸改変を行った。具体的には、QuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit (Stratagene)を用いて、添付説明書記載の方法で作製したヒト化A69抗体H鎖可変領域(hA69a、塩基配列番号:1)およびヒト化B26抗体H鎖可変領域(hB26-F123e4、塩基配列番号:3)に変異を導入した。目的のヒト化抗体可変領域遺伝子配列であることが確認されたH鎖可変領域断片挿入プラスミドをXhoIおよびSfiIで消化した後に、反応液を1 %アガローズゲル電気泳動に供した。目的のサイズ(約400 bp)のDNA断片をQIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN)を用いて添付説明書記載の方法で精製し、滅菌水30μlで溶出した。実施例1−2に示す方法で、調製したDNA断片をknobs-into-hole技術を参考に定常領域アミノ酸を置換した発現プラスミドおよび野生型定常領域をもつ発現プラスミドに挿入し、H鎖発現ベクターを作製した。その後、実施例1−3、1−4、1−5に示す方法でヒト化二重特異性抗体を調製した。改変したヒト化抗体の可変領域配列を以下の表1に記載される配列番号に示した。
可変領域のアミノ酸改変による表面電荷の変化について評価するために、改変抗体の調製および等電点電気泳動による分析を実施した。
ミリQ水 0.95 mL
Bio-Lyte 7/9 (BioRad社製) 10μL
Bio-Lyte3/10 (BioRad社製) 10μL
Pharmalyte 8-10.5 for IEF (AmerchamBioscience社製) 80μL
Step 2: 200 V 2.5 mA 3.5 W 15℃ 15 Vh
Step 3: 2000 V 2.5 mA 3.5 W 15℃ 410 Vh
実施例4において作製した改変抗体を用いて以下の方法で陽イオン交換クロマトグラフィーによる分析を行い、改変による両抗体の分離に及ぼす影響を評価した。陽イオン交換クロマトグラフィー分析条件は以下のとおりであり、ヒト化A69抗体のホモダイマー、ヒト化B26抗体のホモダイマーの保持時間を算出した。
移動相:A: 10 mmol/L NaH2PO4/Na2HPO4, pH 6.25
B: 10 mmol/L NaH2PO4/Na2HPO4, 500 mmol/L NaCl, pH 6.25
流速:1.0 mL/min
グラジエント:10 %B(5 min)→(40 min)→60 %B→(5 min)→100 %B (5 min)
検出:220 nm
実施例4、実施例5の分析により表面電荷の変化が観察されたことを受けて、改変した2種類のヒト化抗体H鎖(hA69-p8、hB26-p15)とヒト化L鎖(hAL-F123j4)を発現させてヒト化二重特異性抗体を調製した。H鎖発現ベクターには、ヘテロダイマーを効率的に促進させるために、knobs-into-holes技術を利用したIgG4定常領域が組み込まれた発現ベクターを使用した。調製したヒト化二重特異性抗体を用いて、以下に示す方法に従って凝固活性を評価した。
実施例2で作製したヒト化A69抗体のモデルを解析した結果、H97は表面に露出するアミノ酸であることが確認された。表1に示した抗体においてヒト化A69-H鎖であるhA69-N97RはCDR3に存在する97番目のアスパラギンをアルギニンに改変した配列を持つ。実施例1−2の方法に従ってhA69-N97Rをもつ発現ベクターを作製し、ヒト化BBA-L鎖であるhAL-F123j4とともに発現し、改変抗体を調製した。この抗体の表面電荷の変化を評価するために、実施例4の方法に従って等電点電気泳動を行った。図7に示すとおり、未改変の抗体(hA69a / hAL-F123j4)の等電点は8.9であるのに対して、改変抗体(hA69-N97R / hAL-F123j4)は9.1であり、CDRのアミノ酸置換においても表面電荷の変化が観察された。
未改変の抗体として、表1に示した抗体においてヒト化A69-H鎖であるhA69a、ヒト化B26-H鎖であるhB26-F123e4とヒト化BBA-L鎖であるhAL-F123j4(配列番号:5)を用いて、未改変のヒト化二重特異性抗体を作製した。改変抗体として、表1に示した抗体においてヒト化A69-H鎖の改変体であるhA69-PFLとヒト化B26-H鎖の改変体であるhB26-PFとヒト化BBA-L鎖であるhAL-s8(配列番号:17)を用いて、ヒト化二重特異性PF抗体を作製した。H鎖は野生型の定常領域をもつ発現ベクターを使用して、実施例1−2に示すとおりに発現ベクターを構築し、実施例1−3、実施例1−4、実施例1−5の方法に従って抗体を調製した。この2種類のホモダイマーと二重特異性抗体を含む混合溶液を用いて、実施例5に示す方法で陽イオン交換クロマトグラフィー分析を実施した。
改変したヒト化二重特異性抗体を調製するために、以下のようにして抗体発現細胞株を樹立した。
実施例8で得られた培養上清から以下の方法で二重特異性抗体を精製した。培養上清を平衡化バッファー (20 mmol/L Sodium Phosphate buffer, 1 mol/L NaCl)で平衡化したrProtein A Sepharose Fast Flowカラム (Amersham Biosciences、50 mmI.D.×9.9 cmH. = 194.3 mL-resin)に添加し、洗浄用バッファー1(20 mmol/L Sodium Phosphate buffer, 1 mol/L NaCl, pH7.0)、洗浄用バッファー2(50 mmol/L Sodium Acetate buffer, pH 6.0)で洗浄した後に100 mmol/L Acetic acidを用いて溶出した。溶出後に直ちに20 mmol/L Sodium Acetate buffer, pH6.0で3倍希釈した。
Solvent B : 20 mmol/L Sodium Acetate buffer, 1 mol/L NaCl, pH6.0
Flow rate : 10 mL/min (113 cm/h)溶出時のみ5.3 mL/min (60 cm/h)
Gradient : 0→15%B Step wise 3 Column Volume (CV)通液
15→22 %B gradient 2.5 CV
22→30 %B gradient 6 CV
30→100 %B Step wise 3 CV通液
実施例9で調製したヒト化二重特異性抗体について、実施例6に示す方法に従って凝固活性を評価した。評価結果を図14に示した。実施例8で調製したヒト化二重特異性PF抗体と比較して実施例9で精製したヒト化二重特異性抗体の凝固活性は同等であった。hA69-PFLとhA69-KQのように可変領域のアミノ酸配列が若干異なっていても、製造用汎用カラムを使用して精製した抗体であっても活性には影響がないことが示された。
11−1.ヒトIgG2抗体H鎖定常領域遺伝子のクローニング
ヒトIgG2抗体H鎖定常領域の遺伝子をクローニングするため、以下の操作を行った。
cDNA断片増幅のために50μLの反応液(各1μLの20μM K62プライマー(5' cac cgt ctc ctc agc ctc cac caa 3'/配列番号:22)、K63プライマー(5' gtg gca ctc att tac ccg gag aca 3'/配列番号:23)、5μLのMTC Multiple Tissue cDNA Panels(peripheral leukocytes) (Clontech)、4μLの5×Prime STAR Buffer、4μLの2.5 mM dNTPs、1μLのPrimeSTAR HS DNA Polymerase (以上TaKaRa))を調製し、PCRに供した。PCRは、サーマルサイクラーGeneAmp PCR system 9700(Parkin Elmer)を用いて、98℃で2分間加熱後、98℃ 10秒、60℃ 5秒、72℃ 2 minからなる反応を30 cycle行い、最後に72℃で10 min加熱した。PCR後、反応液を1% アガローズゲル電気泳動に供した。目的のサイズ(約1000 bp)の増幅断片をQIAqucick Gel Extractio Kit(QIAGEN)にて添付説明書記載の方法に従って精製し、滅菌水50μLで溶出した後、増幅断片の末端にA(Adenosine)を付加するためr-Taq処理をおこなった。r-Taq処理は、得られた増幅断片を10μLのrTaq反応液(1μLの10×rTaq反応溶液、1μLの2.5 mM dNTPs、1μLのrTaq、7μLの上記増幅断片)を72℃で30 min保温した。r-Taq処理した断片をpCR2.1-TOPO vector(Invitrogen)へクローニングし、塩基配列を決定した。各DNA断片の塩基配列は、BigDye Terminator 3.1 Cycle Sequencing Kit(Applied Biosystems)を用い、DNAシークエンサーABI PRISM 3730xL Genetic Analyzer(Applied Biosystems)にて、添付説明書記載の方法に従い決定した。
ヒト化PM-1抗体のH鎖可変領域とヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG4の各種H鎖定常領域を連結した抗体発現ベクターを以下のように作製した。
非特許文献(Sato K et al, Cancer Research 1993, 53: 851-856)に示されているヒト化抗ヒトインターロイキン6受容体抗体(ヒト化PM-1抗体)のH鎖可変領域の5'末端側塩基配列に相補的でコザック配列を有する合成オリゴヌクレオチドおよび制限酵素NheI認識配列を有し、3'末端側塩基配列に相補的な合成オリゴヌクレオチドを用いてPCRを行い、得られたPCR産物をヒトIgG1-H鎖定常領域(Sato K et al, Cancer Research 1993, 53: 851-856 参照)がpBluescript KS+ベクター(TOYOBO)に挿入されているpB-CHベクターにクローニングした。H鎖可変領域と定常領域が連結したH鎖遺伝子断片をニワトリβアクチンプロモーターにより発現が制御されるpCAGGSベクター(Niwa et al.1991 Gene, 108: 193-199)に挿入した。PCR増幅したヒト化PM-1抗体のH鎖可変領域遺伝子をヒトIgG4定常領域遺伝子(WO 99/51743参照)および実施例11−1で作製したヒトIgG2-H鎖遺伝子の5'末端のNheIと連結してpCAGGSベクターに挿入した。各種H鎖発現ベクターは、NheI配列によりヒト化PM-1抗体のH鎖可変領域とヒトH鎖定常領域が連結してH鎖を発現する。
アイソタイプハイブリッド抗体はヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG4の各種定常領域を有するヒト化PM-1抗体H鎖発現ベクターをそれぞれ二種類ずつ組み合わせ、ヒト化PM-1抗体L鎖発現ベクターとともに発現用細胞で共発現させることにより可能となる。各抗体の発現は、実施例4−2に記載した方法か以下の方法を用いて行った。ヒト胎児腎癌細胞由来HEK293H株(Invitrogen)を10% Fetal Bovine Serum (Invitrogen)を含むDMEM培地(Invitrogen)へ懸濁し、5〜6 × 105個 /mLの細胞密度で接着細胞用ディッシュ(直径10 cm, CORNING)の各ディッシュへ10 mLずつ蒔きこみCO2インキュベーター(37℃、5% CO2)内で一昼夜培養した後に、培地を吸引除去し、CHO-S-SFM-II(Invitrogen)培地6.9 mLを添加した。11−2で調製したプラスミドDNAを用いて以下のように各アイソタイプ抗体発現用混合液とハイブリッド抗体発現用の混合液(合計13.8μg)を調製した。
(1)L鎖発現ベクター6.9μg、IgG1-H鎖発現ベクター6.9μg
(2)L鎖発現ベクター6.9μg、IgG2-H鎖発現ベクター6.9μg
(3)L鎖発現ベクター6.9μg、IgG4-H鎖発現ベクター6.9μg
(4) L鎖発現ベクター6.9μg、IgG1-H鎖発現ベクター3.45μg、IgG2-H鎖発現ベクター3.45μg
(5) L鎖発現ベクター6.9μg、IgG2-H鎖発現ベクター3.45μg、IgG4-H鎖発現ベクター3.45μg
(6) L鎖発現ベクター6.9μg、IgG1-H鎖発現ベクター3.45μg、IgG4-H鎖発現ベクター3.45μg
実施例11−3に記載の方法で得られた培養上清に100μLのrProtein A SepharoseTM Fast Flow(Amersham Biosciences)を添加し、4℃で4時間以上転倒混和した。その溶液を0.22μmのフィルターカップUltrafree(R)-MC(Millipore)に移し、TBS 500μLにて3回洗浄後、rProtein A SepharoseTM樹脂に100μLの50 mM 酢酸ナトリウム水溶液、pH 3.0に懸濁して2分間静置したのち、抗体を溶出させた。直ちに、6.7μLの1.5M Tris-HCl、150 mM NaCl、pH 8.0を加えて中和した。得られた抗体溶液は活性測定用としてPBSに、また、DSC測定用として150 mM NaClを含む20 mM 酢酸緩衝液、pH 6.0に透析することで緩衝液を置換した。精製されたヒトIgG1のH鎖定常領域を有する抗体は「未改変ヒト化抗PM-1抗体」、ヒトIgG2のH鎖定常領域を有する抗体は「IgG2化ヒト化抗PM-1抗体」、ヒトIgG4のH鎖定常領域を有する抗体は「IgG4化ヒト化抗PM-1抗体」と以下に記載する。
11−4で得た抗体を含む溶液2μLをND-1000 Spectrophotometer(NanoDrop)、あるいは50μLを分光光度計DU-600(BECKMAN)に供し、280 nmでの吸光度を測定した。得られた値から以下の式を用いて抗体濃度を算出した。ブランクにはPBSまたは150 mM NaClを含む20 mM 酢酸緩衝液、pH6.0を使用した。
12−1.アイソタイプハイブリッド抗体の等電点電気泳動による分析
定常領域の置換による表面電荷の変化について評価するために、等電点電気泳動による分析を実施した。
Pharmalyte 8-10.5 for IEF(AmerchamBioscience社製) 100μL
Step 2: 200 V 2.5 mA 3.5 W 15℃ 15 Vh
Step 3: 2000 V 2.5 mA 3.5 W 15℃ 410 Vh
実施例11において作製したアイソタイプハイブリッド抗体を用いて以下の方法で陽イオン交換クロマトグラフィーによる分析を行い、アイソタイプ置換が分離に及ぼす影響を評価した。陽イオン交換クロマトグラフィー分析条件は以下のとおりであり、未改変ヒト化PM-1抗体、IgG2化ヒト化PM-1抗体、IgG4化ヒト化PM-1抗体、および未改変ヒト化PM-1抗体/IgG2化ヒト化PM-1抗体のハイブリッド抗体、未改変ヒト化PM-1抗体/IgG4化ヒト化PM-1抗体のハイブリッド抗体の保持時間を算出した。
移動相:A: 25 mmol/L MES/NaOH, pH 6.1
B: 25 mmol/L MES/NaOH, 250 mmol/L NaCl, pH 6.1
流速:0.5 mL/min
グラジエント:25 %B(5 min)→(105 min)→67 %B→(1 min)→100 %B (5 min)
検出:280 nm
実施例11で得られた抗体溶液をAmicon-Ultra4(Amicon)で濃縮後EasySep(トミー精工)に封入し、5 mMクエン酸緩衝液(pH 6.5)に対し透析することで緩衝液を置換後、以下の条件でアイソタイプハイブリッド抗体を精製した。
移動相:A: 25 mmol/L MES/NaOH, pH 6.1
B: 25 mmol/L MES/NaOH, 250 mmol/L 酢酸ナトリウム, pH 6.1
流速:1.0 mL/min
グラジエント:35 %B(5 min)→(54 min)→65 %B→(1 min)→100 %B (5 min)
検出:280 nm
分取品の純度を評価するために、等電点電気泳動による分析を実施した。
Pharmalyte 5-8 for IEF(AmerchamBioscience社製) 50μL
Pharmalyte 8-10.5 for IEF(AmerchamBioscience社製) 50μL
Step 2: 200 V 2.5 mA 3.5 W 15℃ 15 Vh
Step 3: 2000 V 2.5 mA 3.5 W 15℃ 410 Vh
15−1.ヒトgp130発現BaF3細胞株、ヒトgp130/ヒトIL-6受容体共発現BaF3細胞株の樹立
IL-6依存増殖性を示す細胞株を得るために、以下に示すとおり、ヒトgp130を発現したBaF3細胞株の樹立を行った。
全長ヒトgp130 cDNA (Hibiら、Cell 1990;63:1149-1157 (GenBank # NM_002184))をPCRにより増幅し、pCHOI (Hirataら、FEBS Letter 1994;356:244-248)のDHFR遺伝子発現部位を除去し、Zeocin耐性遺伝子発現部位を挿入した発現ベクターpCOS2Zeoにクローニングし、pCOS2Zeo/gp130を構築した。
IL-6依存性増殖を示すBaF3/gp130を用いて、以下に示すとおり、IL-6中和活性を評価した。精製した未改変ヒト化PM-1抗体、未改変/IgG4化ヒト化PM-1アイソタイプハイブリッド抗体およびIgG4化ヒト化PM-1抗体を10μg/mLになるように10% FBSを含むRPMI1640に希釈した。この溶液を用いて希釈公比3、合計7系列の希釈液を調製し、96well-plate(CORNING)の各wellに50μLずつ分注した。次に、BaF3/gp130を10% FBS(HyClone)を含むRPMI1640培地で3回洗浄した後に、5 x 104cells/mLとなるように60 ng/mLのhuman interleukin-6(TORAY)、60 ng/mL の可溶性ヒトIL-6受容体(自社調製品)および10% FBSを含むRPMI1640培地に懸濁し、各wellに50μLずつ混合した後、抗体サンプルを分注した。ヒト可溶性IL-6受容体は以下に示す方法で調製した。ヒト可溶性IL-6受容体(Yamasakiら、Science 1988;241:825-828(GenBank # X12830))の1番目から344番目のアミノ酸をコードする遺伝子をCHO細胞に導入後に培養上清から精製して調製した。37℃、5% CO2条件下で、72時間培養し、PBSで2倍に希釈したWST-8試薬(Cell Counting Kit-8、株式会社同仁化学研究所)を20μL/wellで加え、直後にSUNRISE CLASSIC(TECAN)を用いて450 nmの吸光度(参照波長620 nm)を測定した。2時間培養した後に、再度450 nmの吸光度(参照波長620 nm)を測定し、2時間の吸光度変化を指標にIL-6中和活性を評価した。
本発明の方法を用いることにより、実際に活性を保持する二重特異性抗体の効率的な取得が可能である。
Claims (37)
- 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドを含む多重特異性抗体の製造方法であって、
(a)第1のポリペプチドと第2のポリペプチドの等電点に差がつくように、第1のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸および第2のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸の両方またはいずれか一方を改変し、
(b)宿主細胞を該核酸が発現するように培養し、
(c)宿主細胞培養物から多重特異性抗体を回収すること、
を含む多重特異性抗体の製造方法。 - 工程(a)の改変が、第1のポリペプチドのホモ多量体、第2のポリペプチドのホモ多量体、および第1のポリペプチドと第2のポリペプチドのヘテロ多量体が、標準的なクロマトグラフィーを使用した分析により分離したピークとなるように、核酸を改変することである請求項1に記載の方法。
- 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖可変領域を含む請求項1に記載の方法。
- 前記多重特異性抗体が、軽鎖可変領域を含む第3のポリペプチドを含み、前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドがそれぞれ該第3のポリペプチドと多量体を形成する請求項3に記載の方法。
- 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖定常領域を含む請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドに含まれる重鎖定常領域が互いに等電点の異なる重鎖定常領域である請求項5に記載の方法。
- 前記等電点の異なる重鎖定常領域がIgG1とIgG4、又は、IgG1とIgG2である請求項6に記載の方法。
- 前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法により製造される多重特異性抗体。
- 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドを含む多重特異性抗体の精製方法であって、
(a)第1のポリペプチドと第2のポリペプチドの等電点に差がつくように、第1のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸および第2のポリペプチドのアミノ酸残基をコードする核酸の両方またはいずれか一方を改変し、
(b)宿主細胞を該核酸が発現するように培養し、
(c)宿主細胞培養物から標準的なクロマトグラフィーにより該多重特異性抗体を精製すること、
を含む多重特異性抗体の精製方法。 - 工程(a)の改変が、第1のポリペプチドのホモ多量体、第2のポリペプチドのホモ多量体、および第1のポリペプチドと第2のポリペプチドのヘテロ多量体が、標準的なクロマトグラフィーを使用した分析により分離したピークとなるように、核酸を改変することである請求項10に記載の方法。
- 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖可変領域を含む請求項10に記載の方法。
- 前記多重特異性抗体が、軽鎖可変領域を含む第3のポリペプチドを含み、前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドがそれぞれ該第3のポリペプチドと多量体を形成する請求項12に記載の方法。
- 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖定常領域を含む請求項10〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドに含まれる重鎖定常領域が互いに等電点の異なる重鎖定常領域である請求項14に記載の方法。
- 前記等電点の異なる重鎖定常領域がIgG1とIgG4、又は、IgG1とIgG2である請求項15に記載の方法。
- 前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である請求項10に記載の方法。
- 請求項10に記載の方法により精製する工程を含む多重特異性抗体の製造方法。
- 請求項18に記載の方法により製造される多重特異性抗体。
- 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドを含む多重特異性抗体であって、第1のポリペプチドが重鎖可変領域および/または重鎖定常領域を含み、該重鎖可変領域におけるKabatナンバリングによる10位、12位、23位、39位、43位および105位のアミノ酸残基、若しくは、該重鎖定常領域におけるEUナンバリングによる137位、196位、203位、214位、217位、233位、268位、274位、276位、297位、355位、392位、419位、435位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が電荷を有し、第1のポリペプチドと第2のポリペプチドの等電点が互いに異なる多重特異性抗体。
- 第2のポリペプチドが重鎖可変領域および/または重鎖定常領域を含み、該重鎖可変領域におけるKabatナンバリングによる10位、12位、23位、39位、43位および105位のアミノ酸残基、若しくは、該重鎖定常領域におけるEUナンバリングによる137位、196位、203位、214位、217位、233位、268位、274位、276位、297位、355位、392位、419位、435位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が、前記第1のポリペプチドに含まれる重鎖可変領域および/または重鎖定常領域ににおいて選ばれる、電荷を有するアミノ酸残基とは反対の電荷を有する、または電荷を有しない請求項20に記載の多重特異性抗体。
- 前記電荷を有するアミノ酸残基と当該アミノ酸残基とは反対の電荷を有するアミノ酸残基の組み合わせが、以下の(a)または(b)いずれかの群に含まれるアミノ酸残基からそれぞれ選択される請求項20に記載の多重特異性抗体:
(a)グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D);
(b)リジン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)。 - 第1のポリペプチドと第2ポリペプチドの等電点に差があり、第1のポリペプチドのホモ多量体、第2のポリペプチドのホモ多量体、および第1のポリペプチドと第2のポリペプチドのヘテロ多量体が、標準的なクロマトグラフィーを使用した分析により分離したピークとなり得る多重特異性抗体。
- 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖可変領域を含む請求項23に記載の多重特異性抗体。
- 前記多重特異性抗体が、軽鎖可変領域を含む第3のポリペプチドを含み、前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドがそれぞれ該第3のポリペプチドと多量体を形成する請求項24に記載の多重特異性抗体。
- 前記第1のポリペプチドおよび前記第2のポリペプチドが重鎖定常領域を含む請求項23〜25のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
- 前記第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドに含まれる重鎖定常領域が互いに等電点の異なる重鎖定常領域である請求項26に記載の多重特異性抗体。
- 前記等電点の異なる重鎖定常領域がIgG1とIgG4、又は、IgG1とIgG2である請求項27に記載の多重特異性抗体。
- 前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である請求項23に記載の多重特異性抗体。
- 請求項23〜29のいずれか1項に記載の多重特異性抗体および医薬的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項23〜29のいずれか1項に記載の多重特異性抗体を構成するポリペプチドをコードする核酸。
- 請求項31に記載の核酸を有する宿主細胞。
- 請求項32に記載の宿主細胞を培養する工程、細胞培養物からポリペプチドを回収する工程を含む請求項23〜29のいずれか1項に記載の多重特異性抗体の製造方法。
- 第1のポリペプチドの可変領域が以下の(a1)〜(a7)のいずれかに記載のアミノ酸配列からなり、第2のポリペプチドの可変領域が以下の(b1)〜(b3)のいずれかに記載のアミノ酸配列からなり、第3のポリペプチドの可変領域が以下の(c1)または(c2)に記載のアミノ酸配列からなる請求項25に記載の多重特異性抗体:
(a1)配列番号:7
(a2)配列番号:8
(a3)配列番号:9
(a4)配列番号:10
(a5)配列番号:11
(a6)配列番号:12
(a7)配列番号:13
(b1)配列番号:14
(b2)配列番号:15
(b3)配列番号:16
(c1)配列番号:17
(c2)配列番号:18 - 第1のポリペプチドの可変領域が配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなり、第2のポリペプチドの可変領域が配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなり、第3のポリペプチドの可変領域が配列番号:17に記載のアミノ酸配列からなる請求項34に記載の多重特異性抗体。
- 第1のポリペプチドの可変領域が配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなり、第2のポリペプチドの可変領域が配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなり、第3のポリペプチドの可変領域が配列番号:18に記載のアミノ酸配列からなる請求項34に記載の多重特異性抗体。
- 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドがヒトIgG4定常領域を含み、第3のポリペプチドがヒトκ定常領域を含む請求項34〜36のいずれか1項に記載の多重特異性抗体。
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AU2015301460B2 (en) | 2014-08-14 | 2021-04-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer using GFR alpha-4 chimeric antigen receptor |
JP7084138B2 (ja) | 2014-08-19 | 2022-06-14 | ノバルティス アーゲー | 癌処置に使用するための抗cd123キメラ抗原受容体(car) |
CA2961636A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Boris ENGELS | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
TWI701435B (zh) | 2014-09-26 | 2020-08-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 測定fviii的反應性之方法 |
MA40764A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité |
TWI700300B (zh) | 2014-09-26 | 2020-08-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 中和具有第viii凝血因子(fviii)機能替代活性的物質之抗體 |
CU20170052A7 (es) | 2014-10-14 | 2017-11-07 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
PE20171103A1 (es) | 2014-11-26 | 2017-08-07 | Xencor Inc | Anticuerpos heterodimericos que se unen a cd3 y cd38 |
CA2967426A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens |
US20180334490A1 (en) | 2014-12-03 | 2018-11-22 | Qilong H. Wu | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
TWI808330B (zh) | 2014-12-19 | 2023-07-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗肌抑素之抗體、含變異Fc區域之多胜肽及使用方法 |
SG11201607165YA (en) | 2014-12-19 | 2016-09-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-c5 antibodies and methods of use |
US10428155B2 (en) | 2014-12-22 | 2019-10-01 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
TW202248212A (zh) | 2015-02-05 | 2022-12-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 包含離子濃度依賴之抗原結合域的抗體、Fc區變體、IL-8結合抗體與其用途 |
TW202339800A (zh) | 2015-02-27 | 2023-10-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | Il-6受體抗體用於製備醫藥組成物的用途 |
US10227411B2 (en) | 2015-03-05 | 2019-03-12 | Xencor, Inc. | Modulation of T cells with bispecific antibodies and FC fusions |
EP3279216A4 (en) | 2015-04-01 | 2019-06-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | PROCESS FOR PREPARING POLYPEPTIDE HETERO OLIGOMER |
RU2021121771A (ru) | 2015-04-08 | 2022-01-12 | Новартис Аг | Cd20 терапия, cd22 терапия и комбинированная терапия клетками, экспрессирующими химерный антигенный рецептор (car) к cd19 |
AU2016245887B2 (en) * | 2015-04-10 | 2021-09-23 | Adimab, Llc. | Methods for purifying heterodimeric multispecific antibodies from parental homodimeric antibody species |
WO2016172583A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
CA2977321A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Institute For Research In Biomedicine | Ultra-potent neutralization of cytokines by multispecific antibodies and uses thereof |
CA2984010A1 (en) * | 2015-05-12 | 2016-11-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multimeric protein purity determination |
SI3317301T1 (sl) | 2015-07-29 | 2021-10-29 | Novartis Ag | Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3 |
WO2017019897A1 (en) | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
KR20180069839A (ko) | 2015-10-08 | 2018-06-25 | 자임워크스 인코포레이티드 | 카파 및 람다 경사슬을 포함하는 항원-결합 폴리펩티드 구조체 및 이의 용도 |
JP6925278B2 (ja) | 2015-11-18 | 2021-08-25 | 中外製薬株式会社 | 液性免疫応答の増強方法 |
JP6931329B2 (ja) | 2015-11-18 | 2021-09-01 | 中外製薬株式会社 | 免疫抑制機能を有する細胞に対するt細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法 |
CN108699136B (zh) | 2015-12-07 | 2022-03-18 | Xencor股份有限公司 | 结合cd3和psma的异二聚抗体 |
WO2017106810A2 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Novartis Ag | Combination of c-met inhibitor with antibody molecule to pd-1 and uses thereof |
JP2019503349A (ja) | 2015-12-17 | 2019-02-07 | ノバルティス アーゲー | Pd−1に対する抗体分子およびその使用 |
EP3394098A4 (en) | 2015-12-25 | 2019-11-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ANTI-MYOSTATIN ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
AU2016381992B2 (en) | 2015-12-28 | 2024-01-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for promoting efficiency of purification of Fc region-containing polypeptide |
US20210198368A1 (en) | 2016-01-21 | 2021-07-01 | Novartis Ag | Multispecific molecules targeting cll-1 |
BR112018067679A2 (pt) | 2016-03-04 | 2019-01-15 | Novartis Ag | células que expressam múltiplas moléculas do receptor de antígeno quimérico (car) e seu uso |
AU2017233658B2 (en) | 2016-03-14 | 2023-09-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cell injury inducing therapeutic drug for use in cancer therapy |
WO2017165683A1 (en) | 2016-03-23 | 2017-09-28 | Novartis Ag | Cell secreted minibodies and uses thereof |
HRP20230457T1 (hr) | 2016-04-15 | 2023-07-21 | Novartis Ag | Pripravci i postupci za selektivnu ekspresiju kimernih antigenskih receptora |
EP3464375A2 (en) | 2016-06-02 | 2019-04-10 | Novartis AG | Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor (car)- expressing cells |
RU2022104399A (ru) | 2016-06-14 | 2022-05-05 | Ксенкор, Инк. | Биспецифические антитела-ингибиторы контрольных точек |
AU2017290086A1 (en) | 2016-06-28 | 2019-01-24 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2 |
AU2017295886C1 (en) | 2016-07-15 | 2024-01-25 | Novartis Ag | Treatment and prevention of cytokine release syndrome using a chimeric antigen receptor in combination with a kinase inhibitor |
US20190151365A1 (en) | 2016-07-28 | 2019-05-23 | Novartis Ag | Combination therapies of chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
US20190161542A1 (en) | 2016-08-01 | 2019-05-30 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a chimeric antigen receptor in combination with an inhibitor of a pro-m2 macrophage molecule |
EP3494991A4 (en) | 2016-08-05 | 2020-07-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING DISEASES RELATING TO IL-8 |
WO2018038469A1 (ko) * | 2016-08-20 | 2018-03-01 | (주)아이벤트러스 | 목적하는 이중특이성 항체의 선택적 생산 확인 방법 |
KR101933656B1 (ko) * | 2016-08-20 | 2018-12-28 | (주) 아이벤트러스 | 목적하는 이중특이성 항체의 선택적 생산 확인 방법 |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
SG11201901961SA (en) | 2016-09-06 | 2019-04-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Methods of using a bispecific antibody that recognizes coagulation factor ix and/or activated coagulation factor ix and coagulation factor x and/or activated coagulation factor x |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
WO2018067992A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer |
CN110214148A (zh) | 2016-10-14 | 2019-09-06 | Xencor股份有限公司 | 含有IL-15/IL-15Rα Fc融合蛋白和PD-1抗体片段的双特异性异源二聚体融合蛋白 |
US11129906B1 (en) | 2016-12-07 | 2021-09-28 | David Gordon Bermudes | Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria |
EP4043485A1 (en) | 2017-01-26 | 2022-08-17 | Novartis AG | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
WO2018160731A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Novartis Ag | Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy |
JP7039175B2 (ja) | 2017-03-07 | 2022-03-22 | モレックス エルエルシー | コネクタ |
US20200179511A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-06-11 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
EP3615055A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
US11851486B2 (en) | 2017-05-02 | 2023-12-26 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Method for predicting and evaluating therapeutic effect in diseases related to IL-6 and neutrophils |
CA3065447A1 (en) | 2017-06-05 | 2018-12-13 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of engineering surface charge for bispecific antibody production |
WO2018237157A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | CD73 BINDING ANTIBODY MOLECULES AND USES THEREOF |
CA3066747A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Novartis Ag | Dosage regimens for anti-tim-3 antibodies and uses thereof |
MA49517A (fr) | 2017-06-30 | 2020-05-06 | Xencor Inc | Protéines de fusion fc hétérodimères ciblées contenant il-15/il-15ra et domaines de liaison à l'antigène |
PE20200757A1 (es) | 2017-07-11 | 2020-07-27 | Compass Therapeutics Llc | Anticuerpos agonistas que se unen a cd137 humano y sus usos |
CN111163798A (zh) | 2017-07-20 | 2020-05-15 | 诺华股份有限公司 | 用于抗lag-3抗体的给药方案及其用途 |
CN111356477A (zh) * | 2017-08-01 | 2020-06-30 | Ab工作室有限公司 | 双特异性抗体及其用途 |
BR112020005834A2 (pt) | 2017-09-29 | 2020-09-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | molécula multiespecífica de ligação ao antígeno tendo atividade de substituição de função de cofator do fator viii de coagulação sanguínea (fviii), e formulação farmacêutica contendo a referida molécula como ingrediente ativo |
CN111246885A (zh) | 2017-10-20 | 2020-06-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 从单特异性抗体生成多特异性抗体的方法 |
TWI832824B (zh) | 2017-10-30 | 2024-02-21 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 自單特異性抗體於活體內產生多特異性抗體之方法 |
US20210179709A1 (en) | 2017-10-31 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Anti-car compositions and methods |
WO2019089753A2 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Compass Therapeutics Llc | Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof |
PE20210553A1 (es) * | 2017-11-01 | 2021-03-17 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Variantes e isoformas de anticuerpos con actividad biologica reducida |
JP2021502100A (ja) | 2017-11-08 | 2021-01-28 | ゼンコア インコーポレイテッド | 新規抗pd−1配列を用いた二重特異性および単一特異性抗体 |
US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
CA3081602A1 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
EP3713961A2 (en) | 2017-11-20 | 2020-09-30 | Compass Therapeutics LLC | Cd137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof |
JP2021506291A (ja) | 2017-12-19 | 2021-02-22 | ゼンコア インコーポレイテッド | 改変されたil−2 fc融合タンパク質 |
US11667713B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cytotoxicity-inducing therapeutic agent |
CA3090249A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
TWI827585B (zh) | 2018-03-15 | 2024-01-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 對茲卡病毒具有交叉反應性的抗登革病毒抗體及其使用方法 |
CN112469477A (zh) | 2018-04-04 | 2021-03-09 | Xencor股份有限公司 | 与成纤维细胞活化蛋白结合的异源二聚体抗体 |
US20210147547A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof |
CN112437777A (zh) | 2018-04-18 | 2021-03-02 | Xencor股份有限公司 | 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白 |
EP3781599A1 (en) | 2018-04-18 | 2021-02-24 | Xencor, Inc. | Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof |
EP3784351A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-03-03 | Novartis AG | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
EP3797120A1 (en) | 2018-05-21 | 2021-03-31 | Compass Therapeutics LLC | Compositions and methods for enhancing the killing of target cells by nk cells |
WO2019226658A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific antigen-binding compositions and methods of use |
US20210213063A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
WO2019232244A2 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
AU2019276578A1 (en) | 2018-06-01 | 2021-01-14 | Compugen Ltd | Anti-PVRIG/anti-TIGIT bispecific antibodies and methods of use |
EP3806962A1 (en) | 2018-06-13 | 2021-04-21 | Novartis AG | Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof |
CA3104295A1 (en) | 2018-06-19 | 2019-12-26 | Atarga, Llc | Antibody molecules to complement component 5 and uses thereof |
WO2019244973A1 (ja) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | 中外製薬株式会社 | 標的細胞に対する免疫反応を活性化する方法およびその組成物 |
SG11202012713RA (en) | 2018-06-22 | 2021-01-28 | Genmab As | Method for producing a controlled mixture of two or more different antibodies |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
US11358999B2 (en) | 2018-10-03 | 2022-06-14 | Xencor, Inc. | IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins |
US11046769B2 (en) | 2018-11-13 | 2021-06-29 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific binding constructs against checkpoint molecules and uses thereof |
AU2019400978A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-06-24 | Novartis Ag | Extended low dose regimens for MDM2 inhibitors |
JP2022514315A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-10 | ノバルティス アーゲー | 3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ |
SG11202106393SA (en) | 2018-12-24 | 2021-07-29 | Sanofi Sa | Pseudofab-based multispecific binding proteins |
KR20210129672A (ko) | 2019-02-15 | 2021-10-28 | 노파르티스 아게 | 치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 |
US10871640B2 (en) | 2019-02-15 | 2020-12-22 | Perkinelmer Cellular Technologies Germany Gmbh | Methods and systems for automated imaging of three-dimensional objects |
CA3124935A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Novartis Ag | 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
EP3927371A1 (en) | 2019-02-22 | 2021-12-29 | Novartis AG | Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
CA3132185A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3 |
MX2021011830A (es) | 2019-03-29 | 2022-01-24 | Atarga Llc | Anticuerpo anti fgf23. |
KR20220005568A (ko) * | 2019-05-09 | 2022-01-13 | 제넨테크, 인크. | 항체의 제조 방법 |
BR112021022405A2 (pt) * | 2019-05-09 | 2022-04-19 | Merus Nv | Domínios variantes para multimerização de proteínas e separação das mesmas |
KR20220017430A (ko) | 2019-06-05 | 2022-02-11 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 절단 부위 결합 분자 |
BR112021023173A2 (pt) | 2019-07-10 | 2022-01-04 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Moléculas de ligação à claudin-6 e usos das mesmas |
KR20220103947A (ko) | 2019-10-21 | 2022-07-25 | 노파르티스 아게 | 베네토클락스 및 tim-3 억제제를 사용한 조합 요법 |
BR112022007179A2 (pt) | 2019-10-21 | 2022-08-23 | Novartis Ag | Inibidores de tim-3 e usos dos mesmos |
CN114761037A (zh) | 2019-11-26 | 2022-07-15 | 诺华股份有限公司 | 结合bcma和cd19的嵌合抗原受体及其用途 |
CN115052662A (zh) | 2019-12-20 | 2022-09-13 | 诺华股份有限公司 | 抗TGFβ抗体和检查点抑制剂用于治疗增殖性疾病的用途 |
WO2021131021A1 (ja) | 2019-12-27 | 2021-07-01 | 中外製薬株式会社 | 抗ctla-4抗体およびその使用 |
MX2022008763A (es) | 2020-01-17 | 2022-07-27 | Novartis Ag | Combinacion que comprende un inhibidor de tim-3 y un agente hipometilante para usarse en el tratamiento del sindrome mielodisplasico o leucemia mielomonocitica cronica. |
EP4090762A1 (en) | 2020-01-17 | 2022-11-23 | Becton, Dickinson and Company | Methods and compositions for single cell secretomics |
WO2021173995A2 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
BR112022017526A2 (pt) | 2020-03-31 | 2022-10-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Método para produzir moléculas de ligação de antígeno multiespecíficas |
JPWO2021201202A1 (ja) * | 2020-04-02 | 2021-10-07 | ||
US11919956B2 (en) | 2020-05-14 | 2024-03-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3 |
JP2023531676A (ja) | 2020-06-23 | 2023-07-25 | ノバルティス アーゲー | 3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン誘導体を含む投与レジメン |
JP2020162622A (ja) * | 2020-06-25 | 2020-10-08 | インスティテュート フォー リサーチ イン バイオメディシン | 多重特異性抗体によるサイトカインの非常に強力な中和およびその利用 |
MX2023000547A (es) | 2020-07-16 | 2023-02-13 | Novartis Ag | Anticuerpos anti-betacelulina, fragmentos de los mismos, y moleculas de union multiespecificas. |
WO2022026592A2 (en) | 2020-07-28 | 2022-02-03 | Celltas Bio, Inc. | Antibody molecules to coronavirus and uses thereof |
CN116194124A (zh) | 2020-07-31 | 2023-05-30 | 中外制药株式会社 | 包含表达嵌合受体的细胞的药物组合物 |
CN116134027A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-16 | 诺华股份有限公司 | 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
KR102607909B1 (ko) | 2020-08-19 | 2023-12-01 | 젠코어 인코포레이티드 | 항-cd28 조성물 |
WO2022044248A1 (ja) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | 中外製薬株式会社 | ヘテロ二量体Fcポリペプチド |
WO2022043557A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
EP4204020A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-07-05 | Advanced Accelerator Applications International S.A. | Method of treating psma-expressing cancers |
WO2022097065A2 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Novartis Ag | ANTIBODY Fc VARIANTS |
CA3198447A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Novartis Ag | Combination therapies with chimeric antigen receptor (car)-expressing cells |
WO2022162569A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-04 | Novartis Ag | Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof |
CA3212665A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6 |
KR20230154311A (ko) | 2021-03-10 | 2023-11-07 | 젠코어 인코포레이티드 | Cd3 및 gpc3에 결합하는 이종이량체 항체 |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
KR20240024255A (ko) | 2021-06-25 | 2024-02-23 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항ctla-4 항체의 사용 |
CR20240026A (es) | 2021-06-25 | 2024-03-14 | Chugai Seiyaku Kk | Anticuerpo anti-ctla-4 |
WO2023044483A2 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
WO2023092004A1 (en) | 2021-11-17 | 2023-05-25 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders |
TW202342548A (zh) | 2022-02-07 | 2023-11-01 | 美商威特拉公司 | 抗獨特型(anti-idiotype)抗體分子及其用途 |
WO2023209568A1 (en) | 2022-04-26 | 2023-11-02 | Novartis Ag | Multispecific antibodies targeting il-13 and il-18 |
WO2023220695A2 (en) | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
WO2024030976A2 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for crossing the blood brain barrier |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050191293A1 (en) * | 2003-12-10 | 2005-09-01 | Shrikant Deshpande | IP-10 antibodies and their uses |
JP2005537009A (ja) * | 2002-08-29 | 2005-12-08 | スノル・モレキュラー・コーポレーション | 免疫系分子をヒト化する方法 |
Family Cites Families (350)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5144499B1 (ja) | 1970-08-29 | 1976-11-29 | ||
JPS5334319B2 (ja) | 1971-12-28 | 1978-09-20 | ||
JPS5717624B2 (ja) | 1974-04-17 | 1982-04-12 | ||
JPS59878B2 (ja) | 1975-09-04 | 1984-01-09 | 松下電工株式会社 | 感知器 |
US4208479A (en) | 1977-07-14 | 1980-06-17 | Syva Company | Label modified immunoassays |
US4474893A (en) | 1981-07-01 | 1984-10-02 | The University of Texas System Cancer Center | Recombinant monoclonal antibodies |
US4444878A (en) | 1981-12-21 | 1984-04-24 | Boston Biomedical Research Institute, Inc. | Bispecific antibody determinants |
JPS58201994A (ja) | 1982-05-21 | 1983-11-25 | Hideaki Hagiwara | 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法 |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
JPH0234615Y2 (ja) | 1986-08-08 | 1990-09-18 | ||
JPH06104071B2 (ja) | 1986-08-24 | 1994-12-21 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 第▲ix▼因子コンホメ−シヨン特異性モノクロ−ナル抗体 |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
US5004697A (en) | 1987-08-17 | 1991-04-02 | Univ. Of Ca | Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier |
US5670373A (en) * | 1988-01-22 | 1997-09-23 | Kishimoto; Tadamitsu | Antibody to human interleukin-6 receptor |
US5322678A (en) | 1988-02-17 | 1994-06-21 | Neorx Corporation | Alteration of pharmacokinetics of proteins by charge modification |
US6010902A (en) | 1988-04-04 | 2000-01-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | Antibody heteroconjugates and bispecific antibodies for use in regulation of lymphocyte activity |
US5126250A (en) | 1988-09-28 | 1992-06-30 | Eli Lilly And Company | Method for the reduction of heterogeneity of monoclonal antibodies |
IL89491A0 (en) | 1988-11-17 | 1989-09-10 | Hybritech Inc | Bifunctional chimeric antibodies |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
JPH0341033A (ja) | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 安定なモチリン類含有製剤 |
GB8916400D0 (en) | 1989-07-18 | 1989-09-06 | Dynal As | Modified igg3 |
EP0505357B1 (en) | 1989-12-11 | 1999-03-10 | Immunomedics, Inc. | Method for antibody targeting of diagnostic or therapeutic agents |
US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
TW212184B (ja) | 1990-04-02 | 1993-09-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
JPH05184383A (ja) | 1990-06-19 | 1993-07-27 | Dainabotsuto Kk | 二重特異性抗体 |
WO1992020791A1 (en) | 1990-07-10 | 1992-11-26 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
JPH05199894A (ja) | 1990-08-20 | 1993-08-10 | Takeda Chem Ind Ltd | 二重特異性抗体および抗体含有薬剤 |
ES2108048T3 (es) | 1990-08-29 | 1997-12-16 | Genpharm Int | Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
WO1992019759A1 (en) * | 1991-04-25 | 1992-11-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reconstituted human antibody against human interleukin 6 receptor |
JPH05304992A (ja) | 1991-06-20 | 1993-11-19 | Takeda Chem Ind Ltd | ハイブリッド・モノクローナル抗体および抗体含有薬剤 |
US5637481A (en) * | 1993-02-01 | 1997-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell |
US6136310A (en) | 1991-07-25 | 2000-10-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy |
DK0605522T3 (da) | 1991-09-23 | 2000-01-17 | Medical Res Council | Fremgangsmåde til fremstilling af humaniserede antistoffer |
US6025165A (en) | 1991-11-25 | 2000-02-15 | Enzon, Inc. | Methods for producing multivalent antigen-binding proteins |
ATE297465T1 (de) | 1991-11-25 | 2005-06-15 | Enzon Inc | Verfahren zur herstellung von multivalenten antigenbindenden proteinen |
ES2227512T3 (es) | 1991-12-02 | 2005-04-01 | Medical Research Council | Produccion de anticuerpos contra auto-antigenos a partir de repertorios de segmentos de anticuerpos fijados en un fago. |
CA2124967C (en) | 1991-12-17 | 2008-04-08 | Nils Lonberg | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5667988A (en) | 1992-01-27 | 1997-09-16 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
JPH05203652A (ja) | 1992-01-28 | 1993-08-10 | Fuji Photo Film Co Ltd | 抗体酵素免疫分析法 |
JPH05213775A (ja) | 1992-02-05 | 1993-08-24 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Bfa抗体 |
US6749853B1 (en) | 1992-03-05 | 2004-06-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combined methods and compositions for coagulation and tumor treatment |
JP3507073B2 (ja) | 1992-03-24 | 2004-03-15 | ケンブリッジ アンティボディー テクノロジー リミティド | 特異的結合対の成員の製造方法 |
US6129914A (en) | 1992-03-27 | 2000-10-10 | Protein Design Labs, Inc. | Bispecific antibody effective to treat B-cell lymphoma and cell line |
US5744446A (en) | 1992-04-07 | 1998-04-28 | Emory University | Hybrid human/animal factor VIII |
CA2140638C (en) | 1992-07-24 | 2010-05-04 | Raju Kucherlapati | Generation of xenogeneic antibodies |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
ZA936260B (en) | 1992-09-09 | 1994-03-18 | Smithkline Beecham Corp | Novel antibodies for conferring passive immunity against infection by a pathogen in man |
EP0627932B1 (en) * | 1992-11-04 | 2002-05-08 | City Of Hope | Antibody construct |
CA2150262C (en) | 1992-12-04 | 2008-07-08 | Kaspar-Philipp Holliger | Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use |
CA2117477C (en) | 1992-12-11 | 2001-06-12 | Peter S. Mezes | Multivalent single chain antibodies |
GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
EP0660937A1 (en) | 1993-07-01 | 1995-07-05 | Dade International Inc. | Process for the preparation of factor x depleted plasma |
WO1996011020A1 (fr) | 1994-10-07 | 1996-04-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Medicament contre la polyarthrite rhumatoide contenant un antagoniste d'interleukine 6 comme principe actif |
UA40577C2 (uk) | 1993-08-02 | 2001-08-15 | Мерк Патент Гмбх | Біспецифічна молекула, що використовується для лізису пухлинних клітин, спосіб її одержання, моноклональне антитіло (варіанти), фармацевтичний препарат, фармацевтичний набір (варіанти), спосіб видалення пухлинних клітин |
IL107742A0 (en) | 1993-11-24 | 1994-02-27 | Yeda Res & Dev | Chemically-modified binding proteins |
US6214613B1 (en) | 1993-12-03 | 2001-04-10 | Ashai Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Expression screening vector |
EP0731842A1 (en) | 1993-12-03 | 1996-09-18 | Medical Research Council | Recombinant binding proteins and peptides |
US5945311A (en) | 1994-06-03 | 1999-08-31 | GSF--Forschungszentrumfur Umweltund Gesundheit | Method for producing heterologous bi-specific antibodies |
DE4419399C1 (de) | 1994-06-03 | 1995-03-09 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verfahren zur Herstellung von heterologen bispezifischen Antikörpern |
US8017121B2 (en) | 1994-06-30 | 2011-09-13 | Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
HU220347B (hu) | 1994-07-11 | 2001-12-28 | Board Of Regents The University Of Texas System | Készítmény az érrendszer specifikus koagulálásához |
EP0770628B9 (en) | 1994-07-13 | 2007-02-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reconstituted human antibody against human interleukin-8 |
AU3272695A (en) | 1994-08-12 | 1996-03-07 | Immunomedics Inc. | Immunoconjugates and humanized antibodies specific for b-cell lymphoma and leukemia cells |
US6451523B1 (en) * | 1994-09-14 | 2002-09-17 | Interneuron Pharmaceuticals, Inc. | Detection of a leptin receptor variant and methods for regulating obesity |
US6309636B1 (en) | 1995-09-14 | 2001-10-30 | Cancer Research Institute Of Contra Costa | Recombinant peptides derived from the Mc3 anti-BA46 antibody, methods of use thereof, and methods of humanizing antibody peptides |
WO1996012503A1 (fr) * | 1994-10-21 | 1996-05-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remede contre des maladies provoquees par la production d'il-6 |
CA2207869A1 (en) | 1994-12-02 | 1996-06-06 | Chiron Corporation | Method of promoting an immune response with a bispecific antibody |
US6485943B2 (en) | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The University Of Chicago | Method for altering antibody light chain interactions |
BR9604884A (pt) | 1995-02-28 | 1998-05-19 | Procter & Gamble | Preparação de produtos de bebida não carbonatada com estabilidade microbiana superior |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
CA2219361C (en) | 1995-04-27 | 2012-02-28 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
EP0823941A4 (en) | 1995-04-28 | 2001-09-19 | Abgenix Inc | HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES |
DE69636015T2 (de) | 1995-05-03 | 2007-01-04 | Bioenhancementsments Ltd. | Bispezifische antikörper in denen die bindungsfähigkeit durch eine mittels licht spaltbare gruppe reversibel inhibiert wird |
CN1241944C (zh) | 1995-09-11 | 2006-02-15 | 协和发酵工业株式会社 | 抗人白介素-5受体α链的抗体 |
EP1619250B1 (en) | 1996-01-08 | 2009-11-25 | Genentech, Inc. | OB receptor variant and ligands |
MA24512A1 (fr) | 1996-01-17 | 1998-12-31 | Univ Vermont And State Agrienl | Procede pour la preparation d'agents anticoagulants utiles dans le traitement de la thrombose |
FR2745008A1 (fr) | 1996-02-20 | 1997-08-22 | Ass Pour Le Dev De La Rech En | Recepteur nucleaire de glucocorticoides modifie, fragments d'adn codant pour ledit recepteur et procedes dans lesquels ils sont mis en oeuvre |
US5945231A (en) * | 1996-03-26 | 1999-08-31 | California Institute Of Technology | Direct liquid-feed fuel cell with membrane electrolyte and manufacturing thereof |
JP3032287U (ja) | 1996-06-10 | 1996-12-17 | 幸喜 高橋 | 人 形 |
US20020147326A1 (en) | 1996-06-14 | 2002-10-10 | Smithkline Beecham Corporation | Hexameric fusion proteins and uses therefor |
SK1499A3 (en) | 1996-07-19 | 1999-08-06 | Amgen Inc | Analogs of cationic proteins |
BR9713294A (pt) | 1996-09-26 | 2000-10-17 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | "anticorpos contra proteìna relacionada a hormÈnio de paratiróide humano" |
JPH10165184A (ja) | 1996-12-16 | 1998-06-23 | Tosoh Corp | 抗体、遺伝子及びキメラ抗体の製法 |
US5990286A (en) | 1996-12-18 | 1999-11-23 | Techniclone, Inc. | Antibodies with reduced net positive charge |
US6323000B2 (en) | 1996-12-20 | 2001-11-27 | Clark A. Briggs | Variant human α7 acetylcholine receptor subunit, and methods of production and uses thereof |
ES2300122T3 (es) | 1997-03-20 | 2008-06-01 | The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of Department Of Health And Human Services | Anticuerpos recombinantes e inmunoconjugados dirigidos contra celulas y tumores portadores de cd-22. |
US6183744B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-02-06 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
US6306393B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-10-23 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
US20070059302A1 (en) * | 1997-04-07 | 2007-03-15 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
FR2761994B1 (fr) | 1997-04-11 | 1999-06-18 | Centre Nat Rech Scient | Preparation de recepteurs membranaires a partir de baculovirus extracellulaires |
US20030207346A1 (en) | 1997-05-02 | 2003-11-06 | William R. Arathoon | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
AU751659B2 (en) | 1997-05-02 | 2002-08-22 | Genentech Inc. | A method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
DE19725586C2 (de) | 1997-06-17 | 1999-06-24 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verfahren zur Herstellung von Zellpräparaten zur Immunisierung mittels heterologer intakter bispezifischer und/oder trispezifischer Antikörper |
WO1999002567A2 (en) | 1997-07-08 | 1999-01-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for producing homoconjugates of antibodies which induce growth arrest or apoptosis of tumor cells |
US5980893A (en) | 1997-07-17 | 1999-11-09 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Agonist murine monoclonal antibody as a stimulant for megakaryocytopoiesis |
US6207805B1 (en) | 1997-07-18 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Prostate cell surface antigen-specific antibodies |
US20020187150A1 (en) | 1997-08-15 | 2002-12-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient |
US6342220B1 (en) * | 1997-08-25 | 2002-01-29 | Genentech, Inc. | Agonist antibodies |
CN1277632A (zh) * | 1997-10-03 | 2000-12-20 | 中外制药株式会社 | 天然人源化抗体 |
EP1074268B1 (en) | 1998-03-17 | 2008-01-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventives or remedies for inflammatory intestinal diseases containing il-6 receptor antagonist antibodies |
ES2364266T3 (es) | 1998-04-03 | 2011-08-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anticuerpo humanizado hacia el factor tisular humano (tf) y procedimiento para construir el anticuerpo humanizado. |
DE19819846B4 (de) | 1998-05-05 | 2016-11-24 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Multivalente Antikörper-Konstrukte |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
US7081360B2 (en) * | 1998-07-28 | 2006-07-25 | Cadus Technologies, Inc. | Expression of G protein-coupled receptors with altered ligand binding and/or coupling properties |
CA2341029A1 (en) * | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Abgenix, Inc. | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
WO2000018806A1 (de) | 1998-09-25 | 2000-04-06 | Horst Lindhofer | Bispezifische und trispezifische antikörper, die spezifisch mit induzierbaren oberflächenantigenen als operationelle zielstrukturen reagieren |
DE69942671D1 (de) | 1998-12-01 | 2010-09-23 | Facet Biotech Corp | Humanisierte antikoerper gegen gamma-interferon |
US7286585B2 (en) * | 1998-12-21 | 2007-10-23 | Finisar Corporation | Low temperature grown layers with migration enhanced epitaxy adjacent to an InGaAsN(Sb) based active region |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6897044B1 (en) | 1999-01-28 | 2005-05-24 | Biogen Idec, Inc. | Production of tetravalent antibodies |
US6972125B2 (en) | 1999-02-12 | 2005-12-06 | Genetics Institute, Llc | Humanized immunoglobulin reactive with B7-2 and methods of treatment therewith |
CO5280147A1 (es) | 1999-05-18 | 2003-05-30 | Smithkline Beecham Corp | Anticuerpo humano monoclonal |
SK782002A3 (en) * | 1999-07-21 | 2003-08-05 | Lexigen Pharm Corp | FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens |
AT411997B (de) | 1999-09-14 | 2004-08-26 | Baxter Ag | Faktor ix/faktor ixa aktivierende antikörper und antikörper-derivate |
SE9903895D0 (sv) | 1999-10-28 | 1999-10-28 | Active Biotech Ab | Novel compounds |
US20020028178A1 (en) | 2000-07-12 | 2002-03-07 | Nabil Hanna | Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
JP2003515323A (ja) | 1999-11-18 | 2003-05-07 | オックスフォード バイオメディカ(ユーケイ)リミテッド | 抗 体 |
JP2003516744A (ja) | 1999-12-14 | 2003-05-20 | ザ バーナム インスティチュート | Bcl−gポリペプチド、それをコードする核酸および使用方法 |
AU2001256174A1 (en) | 2000-03-01 | 2001-09-12 | Christoph Gasche | Mammalian interleukin-10 (il-10) receptor variants |
TWI242043B (en) | 2000-03-10 | 2005-10-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Polypeptide inducing apoptosis |
PT1265914E (pt) | 2000-03-22 | 2008-04-08 | Geneprint Inc | Polipéptidos relacionados com wnt-1 e ácidos nucleicos que codificam estes polipéptidos |
KR20020091170A (ko) | 2000-03-31 | 2002-12-05 | 아이덱 파마슈티칼즈 코포레이션 | B 세포 림프종의 치료를 위한 항-사이토카인 항체 또는길항제 및 항-cd20의 조합된 사용 |
WO2001075454A2 (en) * | 2000-04-03 | 2001-10-11 | Oxford Glycosciences (Uk) Ltd. | Diagnosis and treatment of alzheimer's disease |
WO2001079494A1 (fr) | 2000-04-17 | 2001-10-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anticorps agonistes |
AU2001266272B2 (en) | 2000-05-03 | 2005-09-15 | Medigene Ag | Cationic diagnostic, imaging and therapeutic agents associated with activated vascular sites |
US20020103345A1 (en) | 2000-05-24 | 2002-08-01 | Zhenping Zhu | Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production |
EP2052742A1 (en) | 2000-06-20 | 2009-04-29 | Biogen Idec Inc. | Treatment of B-cell associated diseases such as malignancies and autoimmune diseases using a cold anti-CD20 antibody/radiolabeled anti-CD22 antibody combination |
KR20030031957A (ko) | 2000-07-12 | 2003-04-23 | 아이덱 파마슈티칼즈 코포레이션 | B 세포 고갈 항체 및 면역 조절 항체 관련 적용의 조합을이용한 b 세포 악성종양의 치료 |
JP4908721B2 (ja) | 2000-07-17 | 2012-04-04 | 中外製薬株式会社 | 生理活性を有するリガンドのスクリーニング方法 |
KR20040023565A (ko) | 2000-09-18 | 2004-03-18 | 아이덱 파마슈티칼즈 코포레이션 | B 세포 고갈/면역조절 항체 조합을 이용한 자가면역질환의 치료를 위한 조합 요법 |
IL155002A0 (en) | 2000-10-12 | 2003-10-31 | Genentech Inc | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
AU2002210917B2 (en) | 2000-10-20 | 2006-05-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Degraded TPO agonist antibody |
EP1327681A4 (en) | 2000-10-20 | 2004-09-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Degraded agonist antibodies |
CN1308448C (zh) * | 2000-10-20 | 2007-04-04 | 中外制药株式会社 | 低分子化的tpo激动剂抗体 |
EP2351838A1 (en) * | 2000-10-20 | 2011-08-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Crosslinking agonistic antibodies |
JP4889187B2 (ja) | 2000-10-27 | 2012-03-07 | 中外製薬株式会社 | Il−6アンタゴニストを有効成分として含有する血中mmp−3濃度低下剤 |
ES2649037T3 (es) * | 2000-12-12 | 2018-01-09 | Medimmune, Llc | Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas |
DK1366067T3 (da) | 2001-03-07 | 2012-10-22 | Merck Patent Gmbh | Ekspressionsteknologi for proteiner indeholdende en hybrid isotype-antistof-enhed |
UA80091C2 (en) | 2001-04-02 | 2007-08-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist |
AU2002307062A1 (en) | 2001-04-02 | 2002-10-15 | Purdue Pharma L.P. | Thrombopoietin (tpo) synthebody for stimulation of platelet production |
CN1294148C (zh) | 2001-04-11 | 2007-01-10 | 中国科学院遗传与发育生物学研究所 | 环状单链三特异抗体 |
IL158376A0 (en) * | 2001-04-13 | 2004-05-12 | Biogen Inc | Antibodies to vla-1 |
JP4281869B2 (ja) | 2001-06-22 | 2009-06-17 | 中外製薬株式会社 | 抗グリピカン3抗体を含む細胞増殖抑制剤 |
EP1399484B1 (en) * | 2001-06-28 | 2010-08-11 | Domantis Limited | Dual-specific ligand and its use |
WO2004003019A2 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Domantis Limited | Immunoglobin single variant antigen-binding domains and dual-specific constructs |
US20030049203A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-13 | Elmaleh David R. | Targeted nucleic acid constructs and uses related thereto |
JP2005507659A (ja) * | 2001-10-15 | 2005-03-24 | イミューノメディクス、インコーポレイテッド | 直接ターゲッティング結合タンパク質 |
EP1443961B1 (en) | 2001-10-25 | 2009-05-06 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
DE10156482A1 (de) | 2001-11-12 | 2003-05-28 | Gundram Jung | Bispezifisches Antikörper-Molekül |
US20030224397A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-12-04 | Genentech, Inc. | Antibody variants with faster antigen association rates |
US20040002587A1 (en) | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
US8188231B2 (en) | 2002-09-27 | 2012-05-29 | Xencor, Inc. | Optimized FC variants |
WO2003074679A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Xencor | Antibody optimization |
JP4386741B2 (ja) | 2002-04-15 | 2009-12-16 | 中外製薬株式会社 | scDbライブラリーの作成方法 |
WO2003091424A1 (fr) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Procede de criblage d'un anticorps agoniste |
JP2004086862A (ja) | 2002-05-31 | 2004-03-18 | Celestar Lexico-Sciences Inc | タンパク質相互作用情報処理装置、タンパク質相互作用情報処理方法、プログラム、および、記録媒体 |
US20050130224A1 (en) * | 2002-05-31 | 2005-06-16 | Celestar Lexico- Sciences, Inc. | Interaction predicting device |
AU2003239197A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-22 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of | Novel stable anti-cd22 antibodies |
US20060141456A1 (en) | 2002-06-12 | 2006-06-29 | Cynthia Edwards | Methods and compositions for milieu-dependent binding of a targeted agent to a target |
ES2442615T5 (es) | 2002-07-18 | 2023-03-16 | Merus Nv | Producción recombinante de mezclas de anticuerpos |
WO2004016740A2 (en) | 2002-08-15 | 2004-02-26 | Epitomics, Inc. | Humanized rabbit antibodies |
EP1541165A4 (en) * | 2002-08-27 | 2009-06-24 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | METHOD FOR STABILIZING PROTEIN PREPARATION |
US20060235208A1 (en) | 2002-09-27 | 2006-10-19 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized properties |
ATE414105T1 (de) * | 2002-10-11 | 2008-11-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Zelltod-induzierender wirkstoff |
US7217797B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
GB0224082D0 (en) * | 2002-10-16 | 2002-11-27 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
EP2330130B1 (en) | 2002-10-17 | 2014-08-27 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against CD20 |
NZ540730A (en) | 2002-12-24 | 2010-09-30 | Rinat Neuroscience Corp | Anti-NGF antibodies and methods using same |
AU2003303543A1 (en) | 2002-12-26 | 2004-07-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agonist antibody against heteroreceptor |
US8337841B2 (en) * | 2003-01-21 | 2012-12-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of screening for antibody light chains |
JP2006517109A (ja) | 2003-02-07 | 2006-07-20 | プロテイン デザイン ラブス インコーポレイテッド | アンフィレグリン抗体ならびに癌および乾癬を処置するためのその使用 |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
JP2004279086A (ja) * | 2003-03-13 | 2004-10-07 | Konica Minolta Holdings Inc | 放射線画像変換パネル及び放射線画像変換パネルの製造方法 |
WO2004081048A1 (ja) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 変異受容体に対するアゴニスト活性を有するリガンド |
JPWO2004087763A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2006-07-27 | 中外製薬株式会社 | Cd22に対する改変抗体およびその利用 |
GB2400851B (en) | 2003-04-25 | 2004-12-15 | Bioinvent Int Ab | Identifying binding of a polypeptide to a polypeptide target |
GB2401040A (en) | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
EP1639009B1 (en) * | 2003-05-30 | 2013-02-27 | Merus B.V. | Fab library for the preparation of a mixture of antibodies |
PT2272868E (pt) | 2003-06-05 | 2015-07-07 | Genentech Inc | Terapêutica de combinação para distúrbios de células b |
US8597911B2 (en) * | 2003-06-11 | 2013-12-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing antibodies |
EP1636264A2 (en) | 2003-06-24 | 2006-03-22 | MERCK PATENT GmbH | Tumour necrosis factor receptor molecules with reduced immunogenicity |
CA2531482A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Centocor, Inc. | Engineered anti-target immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses |
US7297336B2 (en) | 2003-09-12 | 2007-11-20 | Baxter International Inc. | Factor IXa specific antibodies displaying factor VIIIa like activity |
JP2005101105A (ja) | 2003-09-22 | 2005-04-14 | Canon Inc | 位置決め装置、露光装置、デバイス製造方法 |
JP2005112514A (ja) | 2003-10-06 | 2005-04-28 | Tadano Ltd | 伸縮ブーム |
WO2005035753A1 (ja) | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 機能蛋白質を代替する二重特異性抗体 |
WO2005035754A1 (ja) | 2003-10-14 | 2005-04-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 機能蛋白質を代替する二重特異性抗体 |
WO2005063815A2 (en) | 2003-11-12 | 2005-07-14 | Biogen Idec Ma Inc. | Fcϝ receptor-binding polypeptide variants and methods related thereto |
EP1697415A1 (en) | 2003-11-12 | 2006-09-06 | Biogen Idec MA Inc. | NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO |
US20050142133A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-30 | Xencor, Inc. | Optimized proteins that target the epidermal growth factor receptor |
NZ547157A (en) | 2003-12-10 | 2009-07-31 | Medarex Inc | Interferon Alpha Antibodies and their uses |
JPWO2005056605A1 (ja) * | 2003-12-12 | 2007-12-06 | 中外製薬株式会社 | 3量体以上の受容体を認識する改変抗体 |
TW200530269A (en) * | 2003-12-12 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Mpl antibodies |
WO2005056602A1 (ja) * | 2003-12-12 | 2005-06-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | アゴニスト活性を有する改変抗体のスクリーニング方法 |
TW200530266A (en) * | 2003-12-12 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method of reinforcing antibody activity |
AR048210A1 (es) | 2003-12-19 | 2006-04-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Un agente preventivo para la vasculitis. |
CA2550996A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Centocor, Inc. | Methods for generating multimeric molecules |
AU2004309275B2 (en) | 2003-12-25 | 2010-12-23 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Mutants of anti-CD40 antibody |
US20050266425A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-12-01 | Vaccinex, Inc. | Methods for producing and identifying multispecific antibodies |
DK2177537T3 (da) | 2004-01-09 | 2011-12-12 | Pfizer | Antistoffer til MAdCAM |
CN1330448C (zh) * | 2004-02-25 | 2007-08-08 | 苏州宝时得电动工具有限公司 | 往复式电动工具的往复杆平衡机构 |
EP1737890A2 (en) | 2004-03-24 | 2007-01-03 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin variants outside the fc region |
AR048335A1 (es) | 2004-03-24 | 2006-04-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agentes terapeuticos para trastornos del oido interno que contienen un antagonista de il- 6 como un ingrediente activo |
WO2005112564A2 (en) | 2004-04-15 | 2005-12-01 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Germline and sequence variants of humanized antibodies and methods of making and using them |
TW200605906A (en) | 2004-05-11 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedy for thrombopenia |
BRPI0511782B8 (pt) | 2004-06-03 | 2021-05-25 | Novimmune Sa | anticorpos anti-cd3, uso e método de produção dos mesmos, composição farmacêutica, molécula de ácido nucleico isolada e vetor |
KR100620554B1 (ko) | 2004-06-05 | 2006-09-06 | 한국생명공학연구원 | Tag-72에 대한 인간화 항체 |
AR049390A1 (es) | 2004-06-09 | 2006-07-26 | Wyeth Corp | Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos |
JP2008504289A (ja) | 2004-06-25 | 2008-02-14 | メディミューン,インコーポレーテッド | 部位特異的突然変異誘発による哺乳動物細胞における組換え抗体の産生の増加 |
DE102004032634A1 (de) | 2004-07-06 | 2006-02-16 | Sms Demag Ag | Verfahren und Einrichtung zum Messen und Regeln der Planheit und/oder der Bandspannungen eines Edelstahlbandes oder einer Edelstahlfolie beim Kaltwalzen in einem Vielwalzengerüst, insbesondere in einem 20-Walzen-Sendizimir-Walzwerk |
NZ579543A (en) | 2004-07-09 | 2011-07-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-glypican 3 antibody |
EP2471813B1 (en) | 2004-07-15 | 2014-12-31 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
DK1776384T3 (da) | 2004-08-04 | 2013-09-02 | Mentrik Biotech Llc | VARIANT-Fc-REGIONER |
WO2006028936A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Genentech, Inc. | Heteromultimeric molecules |
US7572456B2 (en) | 2004-09-13 | 2009-08-11 | Macrogenics, Inc. | Humanized antibodies against West Nile Virus and therapeutic and prophylactic uses thereof |
US20060074225A1 (en) | 2004-09-14 | 2006-04-06 | Xencor, Inc. | Monomeric immunoglobulin Fc domains |
US20080233131A1 (en) | 2004-09-14 | 2008-09-25 | Richard John Stebbings | Vaccine |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
US7563443B2 (en) | 2004-09-17 | 2009-07-21 | Domantis Limited | Monovalent anti-CD40L antibody polypeptides and compositions thereof |
US8911726B2 (en) | 2004-09-22 | 2014-12-16 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Stabilized human Igg4 antibodies |
WO2006047350A2 (en) | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Xencor, Inc. | IgG IMMUNOGLOBULIN VARIANTS WITH OPTIMIZED EFFECTOR FUNCTION |
JP5553963B2 (ja) | 2004-10-22 | 2014-07-23 | アムジエン・インコーポレーテツド | 組換え抗体をリフォールディングする方法 |
US7462697B2 (en) | 2004-11-08 | 2008-12-09 | Epitomics, Inc. | Methods for antibody engineering |
AU2005335714B2 (en) * | 2004-11-10 | 2012-07-26 | Macrogenics, Inc. | Engineering Fc antibody regions to confer effector function |
CA2586803C (en) | 2004-12-14 | 2012-12-11 | Ge Healthcare Bio-Sciences Ab | Purification of immunoglobulins |
US8728828B2 (en) | 2004-12-22 | 2014-05-20 | Ge Healthcare Bio-Sciences Ab | Purification of immunoglobulins |
JPWO2006067847A1 (ja) | 2004-12-22 | 2008-06-12 | 中外製薬株式会社 | フコーストランスポーターの機能が阻害された細胞を用いた抗体の作製方法 |
US20090087478A1 (en) | 2004-12-27 | 2009-04-02 | Progenics Pharmaceuticals (Nevada), Inc. | Orally Deliverable and Anti-Toxin Antibodies and Methods for Making and Using Them |
EP1831258B2 (en) | 2004-12-28 | 2023-06-07 | Innate Pharma S.A. | Monoclonal antibodies against nkg2a |
US8716451B2 (en) | 2005-01-12 | 2014-05-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Stabilized human IgG2 and IgG3 antibodies |
CA2595169A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Xencor, Inc. | Antibodies and fc fusion proteins with altered immunogenicity |
WO2006106905A1 (ja) * | 2005-03-31 | 2006-10-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
US9493569B2 (en) * | 2005-03-31 | 2016-11-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Structural isomers of sc(Fv)2 |
AU2006230413B8 (en) | 2005-03-31 | 2011-01-20 | Xencor, Inc | Fc variants with optimized properties |
CA2957144C (en) | 2005-04-08 | 2020-06-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody substituting for function of blood coagulation factor viii |
SG161281A1 (en) | 2005-04-15 | 2010-05-27 | Genentech Inc | Hgf beta chain variants |
US8008443B2 (en) | 2005-04-26 | 2011-08-30 | Medimmune, Llc | Modulation of antibody effector function by hinge domain engineering |
EP2221316A1 (en) | 2005-05-05 | 2010-08-25 | Duke University | Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease |
US20090028854A1 (en) * | 2005-06-10 | 2009-01-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | sc(Fv)2 SITE-DIRECTED MUTANT |
AU2006256041B2 (en) * | 2005-06-10 | 2012-03-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilizer for protein preparation comprising meglumine and use thereof |
KR101360671B1 (ko) * | 2005-06-10 | 2014-02-07 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | sc(Fv)2를 함유하는 의약조성물 |
CA2613512A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
CN101627054A (zh) | 2005-07-11 | 2010-01-13 | 马克罗基因公司 | 用人源化抗cd16a抗体治疗自身免疫疾病的方法 |
DK1919503T3 (en) | 2005-08-10 | 2014-12-15 | Macrogenics Inc | Identification and preparation of antibodies with variant fc regions and methods of use thereof |
CN103450359B (zh) | 2005-08-19 | 2018-07-24 | 惠氏有限责任公司 | 抗gdf-8的拮抗剂抗体以及在als和其他gdf-8-相关病症治疗中的用途 |
JP2009510102A (ja) | 2005-09-29 | 2009-03-12 | ヴァイラル ロジック システムズ テクノロジー コーポレーション | 免疫調節組成物およびその使用 |
CA2625773C (en) | 2005-10-14 | 2015-05-12 | Fukuoka University | Inhibition of interleukin-6 (il-6) receptor promotes pancreatic islet transplantation |
JP5191235B2 (ja) | 2005-10-21 | 2013-05-08 | 中外製薬株式会社 | 心疾患治療剤 |
WO2007060411A1 (en) | 2005-11-24 | 2007-05-31 | Ucb Pharma S.A. | Anti-tnf alpha antibodies which selectively inhibit tnf alpha signalling through the p55r |
EP1820513A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-22 | Trion Pharma Gmbh | Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies |
TW200745163A (en) | 2006-02-17 | 2007-12-16 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Peptides that block the binding of IgG to FcRn |
KR20090013763A (ko) | 2006-03-23 | 2009-02-05 | 기린 파마 가부시끼가이샤 | 인간 트롬보포이에틴 수용체에 대한 아고니스트 항체 |
EP1999154B1 (en) | 2006-03-24 | 2012-10-24 | Merck Patent GmbH | Engineered heterodimeric protein domains |
ES2568436T3 (es) | 2006-03-31 | 2016-04-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Procedimiento para controlar la farmacocinética en sangre de anticuerpos |
US9670269B2 (en) | 2006-03-31 | 2017-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of modifying antibodies for purification of bispecific antibodies |
CN101495146B (zh) | 2006-04-07 | 2012-10-17 | 国立大学法人大阪大学 | 肌肉再生促进剂 |
CA2653387A1 (en) | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Tolerrx, Inc. | Administration of anti-cd3 antibodies in the treatment of autoimmune diseases |
ES2429407T3 (es) | 2006-06-08 | 2013-11-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agente preventivo o remedio para enfermedades inflamatorias |
JP2009541275A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 二重特異性抗体の生産 |
US20100034194A1 (en) | 2006-10-11 | 2010-02-11 | Siemens Communications Inc. | Eliminating unreachable subscribers in voice-over-ip networks |
JPWO2008090960A1 (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | 協和発酵キリン株式会社 | ガングリオシドgm2に特異的に結合する遺伝子組換え抗体組成物 |
WO2008092117A2 (en) | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Xencor, Inc. | Immunoglobulins with modifications in the fcr binding region |
WO2008119353A1 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Genmab A/S | Bispecific antibodies and methods for production thereof |
EP2155790A1 (en) | 2007-05-31 | 2010-02-24 | Genmab A/S | Method for extending the half-life of exogenous or endogenous soluble molecules |
JP6071165B2 (ja) | 2007-05-31 | 2017-02-01 | ゲンマブ エー/エス | 安定なIgG4抗体 |
ES2540854T3 (es) | 2007-06-29 | 2015-07-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Usos de antagonistas MDL-1 |
EP2031064A1 (de) | 2007-08-29 | 2009-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Steigerung von Proteintitern |
MX2010002683A (es) | 2007-09-14 | 2010-03-26 | Amgen Inc | Poblaciones de anticuerpos homogeneos. |
CN101939425B (zh) | 2007-09-26 | 2014-05-14 | 中外制药株式会社 | 抗il-6受体抗体 |
WO2009041734A1 (ja) | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | ヒトトロンボポエチン受容体に対するアゴニスト抗体 |
EP3689912A1 (en) | 2007-09-26 | 2020-08-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in cdr |
SG10201605394SA (en) | 2007-09-26 | 2016-08-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Modified Antibody Constant Region |
BRPI0817637A2 (pt) | 2007-09-28 | 2015-09-08 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | anticorpo anti-glipican-3 tendo cinéticas aperfeiçoadas no plasma |
JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
EP2203180B1 (en) | 2007-10-22 | 2012-11-21 | Merck Serono S.A. | Single ifn-beta fused to a mutated igg fc fragment |
RU2531521C2 (ru) | 2007-12-05 | 2014-10-20 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Антитело против nr10 и его применение |
AU2008338313B2 (en) | 2007-12-18 | 2014-01-16 | Bioalliance C.V. | Antibodies recognizing a carbohydrate containing epitope on CD-43 and CEA expressed on cancer cells and methods using same |
US8242247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
WO2009089004A1 (en) | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Amgen Inc. | Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects |
JP5608100B2 (ja) | 2008-02-08 | 2014-10-15 | メディミューン,エルエルシー | 低下したFcリガンド親和性を有する抗IFNAR1抗体 |
AU2009228158B2 (en) | 2008-03-27 | 2014-02-27 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for inhibiting PDGFRbeta and VEGF-A |
EP4238993A3 (en) | 2008-04-11 | 2023-11-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding to two or more antigen molecules repeatedly |
CA2722466A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Tariq Ghayur | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
AU2009246946B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-09-26 | Amgen Inc. | Anti-hepcidin antibodies and methods of use |
TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
WO2010034441A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific anti-egfr/anti-igf-1r antibodies |
WO2010064090A1 (en) | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Pierre Fabre Medicament | Process for the modulation of the antagonistic activity of a monoclonal antibody |
AR074438A1 (es) | 2008-12-02 | 2011-01-19 | Pf Medicament | Proceso para la modulacion de la actividad antagonista de un anticuerpo monoclonal |
DE202008016028U1 (de) | 2008-12-04 | 2010-04-15 | Melitta Haushaltsprodukte Gmbh & Co. Kg | Behälter zur Aufbewahrung von Gegenständen |
US20120100140A1 (en) | 2009-01-23 | 2012-04-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Stabilized fc polypeptides with reduced effector function and methods of use |
NZ594514A (en) | 2009-03-05 | 2013-06-28 | Abbott Lab | Interleukin-17 BINDING PROTEINS |
JP2010210772A (ja) | 2009-03-13 | 2010-09-24 | Dainippon Screen Mfg Co Ltd | 液晶表示装置の製造方法 |
JP5787446B2 (ja) | 2009-03-19 | 2015-09-30 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
US9228017B2 (en) | 2009-03-19 | 2016-01-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody constant region variant |
EP2233500A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-29 | LFB Biotechnologies | Optimized Fc variants |
CN102471380B (zh) | 2009-04-01 | 2015-01-14 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗FcRH5抗体和免疫偶联物及使用方法 |
KR101456326B1 (ko) | 2009-04-07 | 2014-11-12 | 로슈 글리카트 아게 | 3가, 이중특이적 항체 |
JP2012525149A (ja) | 2009-04-27 | 2012-10-22 | オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ヘテロ多量体分子を作製するための方法 |
PL2975051T3 (pl) | 2009-06-26 | 2021-09-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Wyizolowane z łatwością dwuswoiste przeciwciała o formacie natywnej immunoglobuliny |
EP2481752B1 (en) | 2009-09-24 | 2016-11-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Modified antibody constant regions |
RU2606264C2 (ru) | 2009-12-25 | 2017-01-10 | Чугаи Сеияку Кабушики Каиша | Способ полипептидной модификации для очистки полипептидных мультимеров |
SI2519543T1 (sl) | 2009-12-29 | 2016-08-31 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Beljakovine, ki se vežejo s heterodimeri in njihova uporaba |
JP5947727B2 (ja) | 2010-01-20 | 2016-07-06 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 抗ilt5抗体およびilt5結合抗体断片による免疫調節 |
EP2525813B1 (en) | 2010-01-20 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-ilt5 antibodies and ilt5-binding antibody fragments |
AR080428A1 (es) | 2010-01-20 | 2012-04-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulaciones liquidas estabilizadas contentivas de anticuerpos |
EP2543727B1 (en) | 2010-03-02 | 2016-08-31 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Modified antibody composition |
JP5889181B2 (ja) * | 2010-03-04 | 2016-03-22 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
CN102844332B (zh) | 2010-03-11 | 2015-08-19 | 瑞纳神经科学公司 | 呈pH依赖性抗原结合的抗体 |
JP5998050B2 (ja) | 2010-03-31 | 2016-09-28 | Jsr株式会社 | アフィニティークロマトグラフィー用充填剤 |
SG184427A1 (en) | 2010-04-20 | 2012-11-29 | Genmab As | Heterodimeric antibody fc-containing proteins and methods for production thereof |
RU2624027C2 (ru) | 2010-04-23 | 2017-06-30 | Дженентек, Инк. | Получение гетеромультимерных белков |
WO2011143545A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Rinat Neuroscience Corporation | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
WO2011147986A1 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Genmab A/S | Monoclonal antibodies against her2 |
CA2806252C (en) | 2010-07-29 | 2019-05-14 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points |
WO2012020096A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Medimmune Limited | Monomeric polypeptides comprising variant fc regions and methods of use |
JP6167040B2 (ja) | 2010-11-05 | 2017-07-19 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | Fcドメイン中に突然変異を有する、安定したヘテロ二量体抗体の設計 |
MY166429A (en) | 2010-11-17 | 2018-06-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Multi-specific antigen-binding molecule having alternative function to function of blood coagulation factor viii |
BR112013013311A2 (pt) | 2010-11-30 | 2017-09-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | agente terapêutico de indução de citotoxicidade |
US20140112883A1 (en) | 2011-04-20 | 2014-04-24 | Liquidating Trust | Methods for reducing an adverse immune response to a foreign antigen in a human subject with anti-cd4 antibodies or cd4-binding fragments thereof or cd4-binding molecules |
LT2771364T (lt) | 2011-10-27 | 2019-09-10 | Genmab A/S | Heterodimerinių baltymų gamyba |
US11851476B2 (en) | 2011-10-31 | 2023-12-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule having regulated conjugation between heavy-chain and light-chain |
PL2773671T3 (pl) | 2011-11-04 | 2022-01-24 | Zymeworks Inc. | Projekt stabilnego przeciwciała heterodimerycznego z mutacjami w domenie fc |
GB201203051D0 (en) | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
RU2014140137A (ru) | 2012-03-08 | 2016-04-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Лекарственный препарат антитела к бета-амилоиду |
US9815909B2 (en) | 2012-03-13 | 2017-11-14 | Novimmune S.A. | Readily isolated bispecific antibodies with native immunoglobulin format |
EP2832856A4 (en) | 2012-03-29 | 2016-01-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | ANTI-LAMP5 ANTIBODIES AND USE THEREOF |
NZ630551A (en) | 2012-04-20 | 2017-11-24 | Merus Nv | Methods and means for the production of ig-like molecules |
NZ704771A (en) | 2012-08-13 | 2018-02-23 | Regeneron Pharma | Anti-pcsk9 antibodies with ph-dependent binding characteristics |
US9714291B2 (en) | 2012-10-05 | 2017-07-25 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Heterodimer protein composition |
EP2914634B1 (en) | 2012-11-02 | 2017-12-06 | Zymeworks Inc. | Crystal structures of heterodimeric fc domains |
EP2970436B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-05 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Fc variants |
KR102441231B1 (ko) | 2013-09-27 | 2022-09-06 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 폴리펩티드 이종 다량체의 제조방법 |
EP3176185A1 (en) | 2013-11-04 | 2017-06-07 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Production of t cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins |
TW201625299A (zh) | 2014-06-20 | 2016-07-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 用於因第viii凝血因子及/或活化的第viii凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療之醫藥組成物 |
JP6630036B2 (ja) | 2014-09-30 | 2020-01-15 | Jsr株式会社 | 標的物の精製方法、及び、ミックスモード用担体 |
TW202248212A (zh) | 2015-02-05 | 2022-12-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 包含離子濃度依賴之抗原結合域的抗體、Fc區變體、IL-8結合抗體與其用途 |
EP3279216A4 (en) | 2015-04-01 | 2019-06-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | PROCESS FOR PREPARING POLYPEPTIDE HETERO OLIGOMER |
EP3283099B1 (en) | 2015-04-17 | 2022-03-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy with coagulation factors and multispecific antibodies |
JP2018123055A (ja) | 2015-04-24 | 2018-08-09 | 公立大学法人奈良県立医科大学 | 血液凝固第viii因子(fviii)の機能を代替する多重特異性抗原結合分子を含有する、血液凝固第xi因子(fxi)異常症の予防および/または治療に用いられる医薬組成物 |
AU2016381992B2 (en) | 2015-12-28 | 2024-01-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for promoting efficiency of purification of Fc region-containing polypeptide |
UA126900C2 (uk) | 2016-04-28 | 2023-02-22 | Чугаі Сейяку Кабусікі Кайся | Антитіловмісний препарат |
WO2018181870A1 (ja) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | 公立大学法人奈良県立医科大学 | 血液凝固第viii因子の機能を代替する多重特異性抗原結合分子を含有する、血液凝固第ix因子異常症の予防および/または治療に用いられる医薬組成物 |
-
2007
- 2007-03-30 US US12/295,075 patent/US9670269B2/en active Active
- 2007-03-30 EP EP07740494.5A patent/EP2009101B1/en active Active
- 2007-03-30 CN CN201510498322.8A patent/CN105177091A/zh active Pending
- 2007-03-30 JP JP2008508649A patent/JP5144499B2/ja active Active
- 2007-03-30 DK DK07740494.5T patent/DK2009101T3/en active
- 2007-03-30 EP EP23150077.8A patent/EP4218801A3/en active Pending
- 2007-03-30 EP EP17196942.1A patent/EP3345616A1/en not_active Ceased
- 2007-03-30 WO PCT/JP2007/057058 patent/WO2007114325A1/ja active Application Filing
- 2007-03-30 ES ES07740494.5T patent/ES2654040T3/es active Active
-
2012
- 2012-10-29 JP JP2012237732A patent/JP6055271B2/ja active Active
-
2015
- 2015-05-12 JP JP2015097234A patent/JP6219877B2/ja active Active
-
2016
- 2016-05-06 HK HK16105186.5A patent/HK1217217A1/zh unknown
-
2017
- 2017-04-19 US US15/490,936 patent/US10934344B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005537009A (ja) * | 2002-08-29 | 2005-12-08 | スノル・モレキュラー・コーポレーション | 免疫系分子をヒト化する方法 |
US20050191293A1 (en) * | 2003-12-10 | 2005-09-01 | Shrikant Deshpande | IP-10 antibodies and their uses |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6012023910; Nat. Biotechnol. Vol.16, No.7, 1998, p.677-681 * |
JPN6012023912; Journal of Immunological Methods Vol.208, No.1, 1997, p.65-73 * |
JPN6012045120; Journal of Immunological Methods Vol.248, 2001, p.7-15 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2009101B1 (en) | 2017-10-25 |
JP2015146822A (ja) | 2015-08-20 |
JPWO2007114325A1 (ja) | 2009-08-20 |
EP4218801A3 (en) | 2023-08-23 |
US20170283483A1 (en) | 2017-10-05 |
WO2007114325A1 (ja) | 2007-10-11 |
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