JP2023531676A - 3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン誘導体を含む投与レジメン - Google Patents
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Abstract
本開示は、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン化合物又はそれを含む医薬組成物、医薬製剤、若しくは組み合わせを含む投与レジメン、及びIKAROSファミリージンクフィンガー2(IKZF2)依存性疾患若しくは障害の治療又は予防における、又はIKZF2若しくはIKZF4タンパク質レベルの低減が、疾患を改善する場合の、例えば、癌の治療におけるそのような化合物、組み合わせ、及び組成物の使用方法に関する。
Description
本開示は、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン化合物を含む投与レジメン、又はそれを含む医薬組成物、医薬製剤、若しくは組み合わせ、及びIKAROSファミリージンクフィンガー2(IKZF2)依存性疾患若しくは障害の治療のための又はIKZF2若しくはIKZF4タンパク質レベルの低減が、疾患を治療し、予防し、若しくは改善することができる場合のそれらの使用に関する。
配列表
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2020年6月23日に作成された当該ASCIIコピーは、PAT058912-WO-PCT_SL.txtという名称であり、358キロバイトのサイズである。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2020年6月23日に作成された当該ASCIIコピーは、PAT058912-WO-PCT_SL.txtという名称であり、358キロバイトのサイズである。
IKAROSファミリージンクフィンガー2(IKZF2)(Heliosとしても知られる)は、哺乳類に見られる転写因子のIkarosファミリーの5つのメンバーの1つである。IKZF2には、DNA結合に関与するN末端付近の4つのジンクフィンガードメインと、タンパク質の二量体化に関与するC末端の2つのジンクフィンガードメインとが含まれる。IKZF2は、Ikarosファミリーメンバー、Ikaros(IKZF1)、Aiolos(IKZF3)及びEos(IKZF4)と約50%同一であり、ジンクフィンガー領域で最も高い相同性(80%+の同一性)を有する。これらの4つのIkarosファミリー転写因子は、同じDNAコンセンサス部位に結合し、細胞内で共発現すると互いにヘテロ二量体化できる。第5のIkarosファミリータンパク質であるPegasus(IKZF5)は、IKZF2と25%のみ同一であり、他のIkarosファミリーメンバーと異なるDNA部位に結合し、他のIkarosファミリータンパク質と容易にヘテロ二量体化しない。IKZF2、IKZF1及びIKZF3は、主に造血細胞で発現する一方、IKZF4及びIKZF5は、様々な組織で発現する。(John,L.B.,et al.,(2011),Mol.Immunol.48:1272-1278;Perdomo,J.,et al.,(2000),J.Biol.Chem.275:38347-38354)。
IKZF2は、制御性T細胞(Treg)の機能及び安定性に重要な役割を有すると考えられている。IKZF2は、制御性T細胞集団によりmRNA及びタンパク質レベルで高度に発現される。siRNAによるIKZF2のノックダウンは、FoxP3のダウンレギュレーションをもたらし、単離されたヒトCD4+CD25+TregのインビトロでT細胞活性化を遮断する能力を損なうことが示されている。さらに、単離されたマウスTregにおけるIKZF2の過剰発現は、CD103及びGITRなどのTreg関連マーカーの発現を増加させることが示されており、IKZF2過剰発現細胞は、レスポンダーT細胞の抑制の増加を示した。IKZF2は、制御性T細胞系統を定義する転写因子であるFoxP3のプロモーターに結合し、FoxP3の発現に影響を及ぼすことも見出されている。
マウスにおけるFoxP3発現Treg内のIKZF2のノックアウトは、活性化されたTregが阻害特性を失い、Tエフェクターサイトカインを発現し、Tエフェクター機能を引き継ぐことを引き起こすことが示されている。IKZF2ノックアウト変異マウスは、生後6~8ヶ月までに自己免疫疾患を発症し、活性化CD4及びCD8 T細胞、濾胞性ヘルパーT細胞及び胚中心B細胞の数が増加する。IKZF2ノックアウトマウスからの骨髄を与えられ、IKZF2+/+からの骨髄を与えられていないRag2-/-マウスは、自己免疫疾患を発症するため、この観察された効果は、細胞内因性であると考えられている。IKZF2が制御性T細胞機能に影響するという直接的な根拠は、FoxP3発現細胞(FoxP3-YFP-Cre Heliosfl/fl)のみにおいてIKZF2が欠失したマウスの分析で示された。結果は、マウスが動物全体のIKZF2ノックアウトで観察されるのと同様の特徴を備えた自己免疫疾患も発症することを示した。さらに、CHIP-SEQ実験の経路分析は、IKZF2が制御性T細胞のSTAT5/IL-2Rα経路における遺伝子の発現に影響していることも示唆している。IKZF2欠損のこの効果は、免疫チャレンジ(ウイルス感染又は羊血液の注射)後、より明らかになることが示され、免疫刺激後、IKZF2ネガティブ制御性T細胞はエフェクターT細胞の特徴を帯び始めることが認められた。(Getnet,D.,et al.,Mol.Immunol.(2010),47:1595-1600;Bin Dhuban,K..,et al.,(2015),J.Immunol.194:3687-96;Kim,H-J.,et al.,(2015),Science 350:334-339;Nakawaga,H.,et al.,(2016)PNAS,113:6248-6253)。
DNA結合領域を欠くIkarosアイソフォームの過剰発現は、複数のヒト血液悪性腫瘍に関連することが示されている。近年、異常なスプライシングバリアントをもたらすIKZF2遺伝子の変異が成人T細胞白血病及び低二倍体急性リンパ芽球性白血病で確認されている。二量体化が可能なこれらのアイソフォームは、リンパ腫の発症を刺激するIkarosファミリーの転写因子に支配的な負の効果を与えることが提唱されている。成人期まで生存するIKZF2ノックアウト変異体は、リンパ腫を発症せず、これは、この仮説を支持している(Asanuma,S.,et al.,(2013),Cancer Sci.104:1097-1106;Zhang,Z.,et al.,(2007),Blood 109:2190-2197;Kataoka,D.,et al.,(2015),Nature Genetics 47:1304-1315)。
現在、抗CTLA4抗体は、腫瘍内のTregを標的とするために診療所で使用されている。しかしながら、CTLA4を標的とすると、Tエフェクター細胞の全身活性化が頻繁に発生し、過剰な毒性が生じ、治療上の有用性が制限される。抗PD1と抗CTLA4との組み合わせで処置された患者の最大3/4は、グレード3以上の有害事象を報告している。したがって、Tエフェクター細胞の全身的活性化を引き起こすことなく、腫瘍中のTregを標的とする化合物を提供する強い必要性が存在する。
IKZF2特異的分解剤は、腫瘍内又は腫瘍付近の領域に強化した免疫応答を集中させる可能性があり、これは、潜在的に、より耐容性が高く、より毒性の低い、癌の処置のための治療薬を提供する。
本明細書に開示されるのは、とりわけIKZF2に対する分解剤活性を有する化合物を含む投与レジメン、又はIKZF2に対する分解剤活性を有する化合物を含む医薬組成物若しくは医薬製剤、又はIKZF2に対する分解剤活性を有する化合物(第1の治療薬)と本明細書に開示される第2の治療薬とを含む組み合わせ、及びその使用のそれらの方法である。第2の治療薬は、阻害性分子の阻害剤(例えば、チェックポイント阻害剤の阻害剤)、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化抗癌療法、腫瘍溶解剤、細胞傷害性剤、又は本明細書に開示される治療薬のいずれかの1つ以上から選択され得る。いくつかの実施形態では、治療薬は、PD-1阻害剤、LAG-3阻害剤、サイトカイン、A2Aアンタゴニスト、GITRアゴニスト、TIM-3阻害剤、STINGアゴニスト、及びTLR7アゴニストから選択され得る。本開示の投与レジメン及び方法は、本開示の化合物の1又は複数の副作用の頻度及び/又は重症度を軽減、低減、最小化しながら疾患(例えば、癌)を治療及び/又は予防する利点を提供する。
本開示の第1の態様は、式(Ic)の化合物:
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、
式中、
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、或いは2つのR1が、それらが結合している炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、或いは
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、(C6~C10)アリール環、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR4で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で1つ以上のR5で置換されており、或いは
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択で1つ以上のR7で置換されており、
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6及びR6’は、各々独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり、
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5員~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR11で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意選択で置換されており、或いは
2つのR7は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成するか、或いは
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR7は、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8及びR9は、各々独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、或いは
2つのR10は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成し、
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアリール及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択される1つ以上の置換基で、任意選択で置換されており、
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
式(Ic)の化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、式(Ic)の化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、
式中、
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、或いは2つのR1が、それらが結合している炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、或いは
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、(C6~C10)アリール環、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR4で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で1つ以上のR5で置換されており、或いは
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択で1つ以上のR7で置換されており、
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6及びR6’は、各々独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり、
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5員~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR11で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意選択で置換されており、或いは
2つのR7は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成するか、或いは
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR7は、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8及びR9は、各々独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、或いは
2つのR10は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成し、
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアリール及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択される1つ以上の置換基で、任意選択で置換されており、
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
式(Ic)の化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、式(Ic)の化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、(a)式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体(式中、R1、R2、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びqは、上記で本明細書に定義されたとおりである)と、(b)第2の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、式(Ic)の化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、式(Ic)の化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、化合物(若しくは第1の治療薬)(a)式(Ic)の化合物(若しくは第1の治療薬)、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体(式中、R1、R2、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びqは、上記で本明細書に定義されたとおりである)と、(b)第2の治療薬とを含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、式(Ic)の化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、式(Ic)の化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、式中、R1、R2、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びqは、上記で本明細書に定義されたとおりであり、式(Ic)の化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、(a)式(Ic)の化合物(若しくは第1の治療薬)、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体(式中、R1、R2、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びqは、上記で本明細書に定義されたとおりである)と、(b)第2の薬剤とを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、式(Ic)の化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、(a)式(Ic)の化合物(若しくは第1の治療薬)、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体(式中、R1、R2、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びqは、上記で本明細書に定義されたとおりである)と、(b)第2の治療薬とを含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、式(Ic)の化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、(a)式(Ic)の化合物(若しくは第1の治療薬)、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体(式中、R1、R2、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びqは、上記で本明細書に定義されたとおりである)と、(b)第2の薬剤とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、式(Ic)の化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、(a)式(Ic)の化合物(若しくは第1の治療薬)、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体(式中、R1、R2、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びqは、上記で本明細書に定義されたとおりである)と、(b)1つ以上の治療薬とを含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、式(Ic)の化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、(a)式(Ic)の化合物(若しくは第1の治療薬)、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体(式中、R1、R2、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びqは、上記で本明細書に定義されたとおりである)と、(b)1つ以上の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、式(Ic)の化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療及び/又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療及び/又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、第2の治療薬とを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療及又は予防する方法に関し、化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、第2の治療薬とを含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、第2の治療薬とを含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、第2の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、第2の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)1つ以上の治療薬とを含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)1つ以上の治療薬とを含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)第2の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)第2の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)1つ以上の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)1つ以上の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)第2の治療薬と、(c)薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、組み合わせは、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)第2の治療薬と、(c)薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、組み合わせは、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)第2の治療薬と、(c)薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)第2の治療薬と、(c)薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)1つ以上の治療薬と、(c)薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、組み合わせは、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)1つ以上の治療薬と、(c)薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、組み合わせは、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)1つ以上の治療薬と、(c)薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)1つ以上の治療薬と、(c)薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)第2の治療薬と、(c)薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、製剤は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)1つ以上の治療薬と、(c)薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、製剤は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)第2の治療薬と、(c)薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、治療有効量の(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される化合物と、(b)1つ以上の治療薬と、(c)薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、(a)治療有効量の式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、製剤は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、(a)治療有効量の、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、製剤は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、(a)治療有効量の式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、製剤は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、(a)治療有効量の、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、製剤は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、(a)治療有効量の式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、(a)治療有効量の、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、(a)治療有効量の式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、(a)治療有効量の、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬とを含む、癌の治療又は予防で使用するための組み合わせに関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
別の態様では、本開示は、(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬とを含む、癌の治療又は予防で使用するための組み合わせに関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
本開示の別の態様は、(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬とを含む、癌の治療又は予防で使用するための組み合わせに関し、治療は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
別の態様では、本開示は、(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬とを含む、癌の治療又は予防で使用するための組み合わせに関し、治療は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
本開示の別の態様は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬とを含む、癌の治療又は予防で使用するための組み合わせに関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
別の態様では、本開示は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬とを含む、癌の治療又は予防で使用するための組み合わせに関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
本開示の別の態様は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬とを含む、癌の治療又は予防で使用するための組み合わせに関し、治療は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
別の態様では、本開示は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬とを含む、癌の治療又は予防で使用するための組み合わせに関し、治療は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
本開示の別の態様は、(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬とを含む、組み合わせの癌の治療又は予防のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
別の態様では、本開示は、(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)の1つ以上の治療薬
とを含む、組み合わせの癌の治療又は予防のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
とを含む、組み合わせの癌の治療又は予防のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
本開示の別の態様は、(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬とを含む、組み合わせの癌の治療又は予防のための使用に関し、治療は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
別の態様では、本開示は、(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬とを含む、組み合わせの癌の治療又は予防のための使用に関し、治療は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
本開示の別の態様は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬とを含む、組み合わせの癌の治療又は予防のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
別の態様では、本開示は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬とを含む、組み合わせの癌の治療又は予防のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
本開示の別の態様は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬とを含む、組み合わせの癌の治療又は予防のための使用に関し、治療は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
別の態様では、本開示は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬とを含む、組み合わせの癌の治療又は予防のための使用に関し、治療は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
本開示の別の態様は、(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬とを含む、組み合わせの癌の治療又は予防のための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
別の態様では、本開示は、(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬とを含む、組み合わせの癌の治療又は予防のための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
本開示の別の態様は、(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬とを含む、組み合わせの癌の治療又は予防のための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
別の態様では、本開示は、(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬とを含む、組み合わせの癌の治療又は予防のための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
本開示の別の態様は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬とを含む、組み合わせの癌の治療又は予防のための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
別の態様では、本開示は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬とを含む、組み合わせの癌の治療又は予防のための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
本開示の別の態様は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬とを含む、組み合わせの癌の治療又は予防のための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
別の態様では、本開示は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは治療有効量の、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬とを含む、組み合わせの癌の治療又は予防のための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者のIKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによって、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する方法に関し、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者のIKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによって、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する方法に関し、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者のIKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによって、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する方法に関し、化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者のIKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによって、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する方法に関し、化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、IKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防で使用するための(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、IKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防で使用するための(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、IKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防で使用するための(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、IKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防で使用するための(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによってIKZF2依存性疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによってIKZF2依存性疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによってIKZF2依存性疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによってIKZF2依存性疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるIKZF2を分解することにより、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する方法に関し、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2の分解がIKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるIKZF2を分解することにより、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する方法に関し、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2の分解がIKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるIKZF2を分解することにより、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する方法に関し、化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2の分解がIKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるIKZF2を分解することにより、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する方法に関し、化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2の分解がIKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、IKZF2を分解することによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防において使用するための、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、IKZF2を分解することによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防において使用するための、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、IKZF2を分解することによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防において使用するための、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、IKZF2を分解することによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防において使用するための、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2を分解することによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2を分解することによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2を分解することによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2を分解することによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2を分解することによってIKZF2依存性疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2を分解することによってIKZF2依存性疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2を分解することによってIKZF2依存性疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2を分解することによってIKZF2依存性疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者のIKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患を治療するための方法に関し、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者のIKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患を治療するための方法に関し、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者のIKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患を治療するための方法に関し、化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者のIKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患を治療するための方法に関し、化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患の治療又は予防で使用するための、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患の治療又は予防で使用するための、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患の治療又は予防で使用するための、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患の治療又は予防で使用するための、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患の治療又は予防のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患の治療又は予防のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患の治療又は予防のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患の治療又は予防のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者のIKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患を治療又は予防するための方法に関し、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者のIKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患を治療又は予防するための方法に関し、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者のIKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患を治療又は予防するための方法に関し、化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者のIKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患を治療又は予防するための方法に関し、化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患の治療又は予防で使用するための、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患の治療又は予防で使用するための、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患の治療又は予防で使用するための、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患の治療又は予防で使用するための、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患の治療又は予防のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患の治療又は予防のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患の治療又は予防のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患の治療又は予防のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する。
別の態様では、本開示は(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に関し、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に関し、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に関し、化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法に関し、化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
本開示の別の態様は、癌の治療又は予防で使用するための、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
別の態様では、本開示は、癌の治療又は予防で使用するための、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
本開示の別の態様は、癌の治療又は予防で使用するための、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
別の態様では、本開示は、癌の治療又は予防で使用するための、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせに関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、癌の治療又は予防のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、癌の治療又は予防のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、癌の治療又は予防のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、癌の治療又は予防のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、癌を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、癌を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、癌を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)1つ以上の治療薬と、を含む組み合わせの、癌を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用に関し、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療は、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
本開示の別の態様は、IKZF2に対する分解剤活性を有する化合物を1つ以上の治療薬と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、治療薬は、抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化抗癌療法、腫瘍溶解剤、細胞傷害性剤、又はそれらの組み合わせから選択され、IKZF2に対する分解剤活性を有する化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、IKZF2に対する分解剤活性を有する化合物と、1つ以上の治療薬とを含む医薬組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、治療薬は、抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化抗癌療法、腫瘍溶解剤、細胞傷害性剤、又はそれらの組み合わせから選択され、IKZF2に対する分解剤活性を有する化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、IKZF2に対する分解剤活性を有する化合物と、1つ以上の治療薬とを含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、治療薬は、PD-1阻害剤、LAG-3阻害剤、サイトカイン、A2Aアンタゴニスト、GITRアゴニスト、TIM-3阻害剤、STINGアゴニスト、及びTLR7アゴニスト、又はそれらの組み合わせから選択され、IKZF2に対する分解剤活性を有する化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、患者のIKZF2レベルを減少させる化合物と、1つ以上の治療薬とを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、治療薬は、抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化抗癌療法、腫瘍溶解剤、細胞傷害性剤、又はそれらの組み合わせから選択され、IKZF2レベルを減少させる化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
本開示の別の態様は、患者のIKZF2レベルを減少させる化合物と、1つ以上の治療薬とを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、治療薬は、PD-1阻害剤、LAG-3阻害剤、サイトカイン、A2Aアンタゴニスト、GITRアゴニスト、TIM-3阻害剤、STINGアゴニスト、及びTLR7アゴニスト、又はそれらの組み合わせから選択され、IKZF2レベルを減少させる化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、IKZF2レベルを減少させる化合物と、1つ以上の治療薬とを含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、治療薬は、抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化抗癌療法、腫瘍溶解剤、細胞傷害性剤、又はそれらの組み合わせから選択され、IKZF2レベルを減少させる化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。一実施形態では、治療薬は、PD-1阻害剤、LAG-3阻害剤、サイトカイン、A2Aアンタゴニスト、GITRアゴニスト、TIM-3阻害剤、STINGアゴニスト、及びTLR7アゴニストから選択される。
本開示の別の態様は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、1つ以上の治療薬と組み合わせて、患者におけるIKZF2レベルを減少させる化合物を投与することを含み、ここで、治療薬は、阻害分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化された抗癌治療薬、腫瘍溶解薬、細胞毒性剤、又はそれらの組み合わせから選択される、方法に関する。一実施形態では、治療薬は、PD-1阻害剤、LAG-3阻害剤、サイトカイン、A2Aアンタゴニスト、GITRアゴニスト、TIM-3阻害剤、STINGアゴニスト、及びTLR7アゴニストから選択される。
別の態様では、本開示は、IKZF2に対する分解剤活性を有する化合物と1つ以上の治療薬とを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、治療薬は、抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化抗癌療法、腫瘍溶解剤、細胞傷害性剤、又はそれらの組み合わせから選択され、IKZF2に対する分解剤活性を有する化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、1つ以上の治療薬と組み合わせて、患者におけるIKZF2レベルを減少させる化合物を投与することを含み、ここで、治療薬は、PD-1阻害剤、LAG-3阻害剤、サイトカイン、A2Aアンタゴニスト、GITRアゴニスト、TIM-3阻害剤、STINGアゴニスト、及びTLR7アゴニスト、又はそれらの組み合わせから選択される、方法に関する。
本開示の別の態様は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬との副作用を低減する方法に関し、式I(c)の化合物、当該化合物は休止期間、例えば、1週間の投与ごとに1週間の休止期間、又は2週間の投与期間ごとに1週間の休止期間、又は3週間の投与ごとに1週間の休止期間、又は2週間の投与ごとに2週間の休止期間を伴って投与される。
別の態様では、本開示は、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬との1つ以上の副作用を低減する方法に関し、式I(c)の化合物、当該化合物は休止期間、例えば、1週間の投与ごとに1週間の休止期間、又は2週間の投与期間ごとに1週間の休止期間、又は3週間の投与ごとに1週間の休止期間、又は2週間の投与ごとに2週間の休止期間を伴って投与される。
上記の本開示の全ての態様では、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、及び(b)第2の治療薬を含む医薬製剤は、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を任意選択によりさらに含む。
上記の本開示の全ての態様では、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、及び(b)1つ以上の治療薬を含む医薬製剤は、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を任意選択によりさらに含む。
上記の本開示の全ての態様では、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、及び(b)第2の治療薬を含む組み合わせの使用は、(a)、(b)、又は両方(a)及び(b)について、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を任意選択によりさらに含む。
上記の本開示の全ての態様では、(a)式(I’)の化合物、式(Ic)の化合物、若しくは化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される式(Ic)の化合物、及び(b)1つ以上の治療薬を含む組み合わせの使用は、(a)、(b)、又は両方(a)及び(b)について、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を任意選択によりさらに含む。
本開示は、IKZF2に対する分解剤活性を有する化合物、例えば、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン化合物、又はIKZF2に対する分解剤活性を有する化合物を含む医薬製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、疾患(例えば、癌)を治療及び/又は予防する方法を提供し、化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される。いくつかの態様では、本方法は、1つ以上の薬剤、例えば、1つ以上の抗腫瘍薬、又はIKZF2タンパク質レベルを調節することができる1つ以上の薬剤を投与することを更に含む。本開示は、製剤、投与量、投与レジメン、及びスケジュール、バイオマーカー、医薬組み合わせ、並びに他の関連する臨床的特徴を更に提供する。
本開示の投与レジメン及び方法は、本開示の化合物の1又は複数の副作用の頻度及び/又は重症度を軽減、低減、最小化しながら疾患(例えば、癌)を治療及び/又は予防する利点を提供する。
本開示によれば、IKZF2に対する分解活性を有する化合物、例えば、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン化合物と組み合わせて使用され得る薬剤は、限定はされないが、阻害分子の阻害剤(例えば、チェックポイント阻害剤)、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化された抗癌治療薬、腫瘍溶解薬、細胞毒性剤、又は本明細書に開示される治療薬のいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、IKZF2に対する分解活性を有する化合物、例えば、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン化合物は、癌の患者を治療及び/又は予防するための、PD-1阻害剤、LAG-3阻害剤、サイトカイン、A2Aアンタゴニスト、GITRアゴニスト、TIM-3阻害剤、STINGアゴニスト、及びTLR7アゴニストから選択される1つ以上の治療薬と組み合わせて使用される。
本開示の詳細は、以下に付随する説明に記載される。本開示の実施又は試験では、本明細書に記載のものと類似の又は均等な方法及び材料を使用することができるが、ここでは、例示的な方法及び材料について説明する。本開示の他の特徴、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、単数形は、複数形も含む。別に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び刊行物は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
使用される用語及び規則の定義
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示及び文脈を考慮して、当業者によってそれらに与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の規定が遵守される。
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示及び文脈を考慮して、当業者によってそれらに与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の規定が遵守される。
A.化学命名法、用語及び規則
以下に定義されている基、ラジカル又は部分構造では、炭素原子の数は、多くの場合、基の前に明記される。例えば、(C1~C10)アルキルは、1~10個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、2つ以上のサブグループを含む基の場合、最後に記される基は、ラジカル付着点である。例えば、「アルキルアリール」は、式アルキル-アリール-の一価ラジカルを意味し、「アリールアルキル」は、式アリール-アルキル-の一価ラジカルを意味する。さらに、二価ラジカルが適切である場合、一価ラジカルを指定する用語の使用は、それぞれの二価ラジカルを指定すると解釈され、逆も同様である。特に明記しない限り、用語管理の従来の定義及び従来の安定な原子価は、全ての式及び基で推定及び達成され得る。冠詞「1つの(a)」及び「1つの(an)」は、冠詞の文法上の対象の1つ又は2つ以上(例えば、少なくとも1つ)を意味する。例として、「要素」とは、1つの要素又は2つ以上の要素を意味する。
以下に定義されている基、ラジカル又は部分構造では、炭素原子の数は、多くの場合、基の前に明記される。例えば、(C1~C10)アルキルは、1~10個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、2つ以上のサブグループを含む基の場合、最後に記される基は、ラジカル付着点である。例えば、「アルキルアリール」は、式アルキル-アリール-の一価ラジカルを意味し、「アリールアルキル」は、式アリール-アルキル-の一価ラジカルを意味する。さらに、二価ラジカルが適切である場合、一価ラジカルを指定する用語の使用は、それぞれの二価ラジカルを指定すると解釈され、逆も同様である。特に明記しない限り、用語管理の従来の定義及び従来の安定な原子価は、全ての式及び基で推定及び達成され得る。冠詞「1つの(a)」及び「1つの(an)」は、冠詞の文法上の対象の1つ又は2つ以上(例えば、少なくとも1つ)を意味する。例として、「要素」とは、1つの要素又は2つ以上の要素を意味する。
「及び/又は」という用語は、特に明記しない限り、「及び」又は「又は」を意味する。
「任意選択により置換された」という用語は、所与の化学部分構造(例えば、アルキル基)が他の置換基(例えば、ヘテロ原子)に結合できることを意味する(ただし、必須ではない)。例えば、任意選択により置換されるアルキル基は、完全に飽和したアルキル鎖(例えば、純粋な炭化水素)であり得る。代わりに、同じ任意選択により置換されたアルキル基は、水素と異なる置換基を有し得る。例えば、それは、鎖に沿った任意の点でハロゲン原子、ヒドロキシル基又は本明細書に記載の任意の他の置換基に結合することができる。したがって、「任意選択により置換された」という用語は、所与の化学部分構造が他の官能基を含む可能性を有するが、任意のさらなる官能基を必ずしも有さないことを意味する。記載された基の任意の置換で使用される適切な置換基には、ハロゲン、オキソ、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-O-(C2~C6)アルケニル、-O-(C2~C6)アルキニル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-OC(O)O(C1~C6)アルキル、-NH2、-NH((C1~C6)アルキル)、-N((C1~C6)アルキル)2、-NHC(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)NH(C1~C6)アルキル、-S(O)2(C1~C6)アルキル、-S(O)NH(C1~C6)アルキル及びS(O)N((C1~C6)アルキル)2が含まれるが、これらに限定されるものではない。置換基は、それ自体が任意選択により置換され得る。本明細書で使用される「任意選択により置換された」は、その意味が以下に記載される置換又は非置換も指す。
「置換された」という用語は、特定の基又は部分構造が1つ以上の適した置換基を有し、置換基が1つ以上の位置で特定の基又は部分構造に結合し得ることを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが1つのアリール原子と結合するか又はアリールと融合して、2つ以上の共通の原子を共有することにより結合することを示し得る。
「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有さないことを意味する。
特に定義しない限り、「アリール」は、フェニル、ビフェニル又はナフチルなどの単環式又は二環式基を含む、1~3個の芳香族環を有する環状芳香族炭化水素基を意味する。2つの芳香族環(二環式など)を含む場合、アリール基の芳香族環は、任意選択により単一の点で結合(例えば、ビフェニル)又は融合(例えば、ナフチル)される。アリール基は、任意の付着点で1つ以上の置換基、例えば1~5個の置換基で任意選択により置換されている。例示的な置換基には、-H、-ハロゲン、-CN、-O-(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルキル、-O-(C2~C6)アルケニル、-O-(C2~C6)アルキニル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-OC(O)O(C1~C6)アルキル、NH2、NH((C1~C6)アルキル)、N(((C1~C6)アルキル)2、-S(O)2-(C1~C6)アルキル、-S(O)NH(C1~C6)アルキル及びS(O)N((C1~C6)アルキル)2が含まれるが、これらに限定されるものではない。置換基は、それ自体が任意選択により置換される。さらに、2つの縮合環を含有する場合、アリール基は、任意選択により完全飽和環と縮合した不飽和又は部分飽和環を有する。これらのアリール基の例示的な環系には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアンヌレニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」は、N、O又はSから選択される1つ以上の環ヘテロ原子を含む、5~24環原子の一価単環芳香族ラジカル又は多環芳香族ラジカルを意味し、残りの環原子は、Cである。本明細書に定義されるように、ヘテロアリールは、ヘテロ原子がN、O、Sから選択される二環芳香族複素環基でもある。芳香族ラジカルは、任意選択により本明細書に記載の1つ以上の置換基で独立して置換される。例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン-2-イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ[3,2-b]チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ[1,2-b]ピラゾリル、フロ[2,3-c]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、インダゾリル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、チエノ[3,2-c]ピリジニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾキサニル、キノリニル、イソキノリニル、1,6-ナフチリジニル、ベンゾ[de]イソキノリニル、ピリド[4,3-b][1,6]ナフチリジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イソインドリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、イミダゾ[5,4-b]ピリジニル、ピロロ[1,2-a]ピリミジニル、テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジニル、3,4-ジヒドロ-2H-1Δ2-ピロロ[2,1-b]ピリミジン、ジベンゾ[b,d]チオフェン、ピリジン-2-オン、フロ[3,2-c]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジニル、1H-ピリド[3,4-b][1,4]チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾチオフェニル、1,5-ナフチリジニル、フロ[3,2-b]ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、ベンゾ[1,2,3]トリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン、3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[1,5-b][1,2]オキサジニル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、チアゾロ[5,4d]チアゾリル、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリル、チエノ[2,3-b]ピロリル、3H-インドリル及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、2つの縮合環を含む場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和又は部分飽和環を有し得る。これらのヘテロアリール基の例示的な環系には、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル及びジヒドロベンゾキサニルが含まれる。
ハロゲン又は「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
「アルキル」とは、1~12個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。(C1~C6)アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びイソヘキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシ」は、鎖中に末端「O」を含む1~12個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素、例えば-O(アルキル)を意味する。アルコキシ基の例には、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ又はペントキシ基が含まれる。
「アルケニル」とは、2~12個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。「アルケニル」基は、鎖中に少なくとも1つの二重結合を含む。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基に非共役又は共役することができる。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソ-ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが含まれる。アルケニル基は、非置換又は置換であり得、直鎖又は分枝であり得る。
「アルキニル」とは、2~12個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。「アルキニル」基は、鎖中に少なくとも1つの三重結合を含む。アルケニル基の例には、エチニル、プロパルギル、n-ブチニル、イソ-ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが含まれる。アルキニル基は、非置換でも置換され得る。
「アルキレン」又は「アルキレニル」とは、二価アルキル基を意味する。上述される一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの2番目の水素原子の引き抜きによるアルキレンであり得る。本明細書で定義される場合、アルキレンはまた、(C1~C6)アルキレンであり得る。アルキレンは、さらに(C1~C4)アルキレンであり得る。典型的なアルキレン基には、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH-などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルキル」又は「カルボシクリル」は、3~18個の炭素原子を含む単環式又は多環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル又はビシクロ[2.2.2]オクテニル及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。(C3~C8)シクロアルキルは、3~8個の炭素原子を含むシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、融合(例えば、デカリン)又は架橋(例えば、ノルボマン)することができる。
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、炭素と、酸素、窒素又は硫黄(O、N又はS)から選択される少なくとも1つのヘテロ原子とを含む飽和又は部分飽和単環式又は多環式環であって、環炭素又はヘテロ原子間で共有される非局在化n電子(芳香族性)がない飽和又は部分飽和単環式又は多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、1つ以上の置換基により置換され得る。置換基は、それ自体が任意選択により置換され得る。ヘテロシクリル環の例には、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルS-オキシド、チオモルフォリニルS-ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、1,4-ジオキサニル、ジヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ジチオラニル及びホモトロパニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「ヒドロキシアルキル」とは、1つ以上の-OH基で置換されているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例には、HO-CH2-、HO-CH2CH2-、及びCH2-CH(OH)-が含まれる。
「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「ハロアルコキシ」は、1つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を意味する。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「シアノ」とは、三重結合により窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基を意味する。例えば、C≡Nである。
「アミノ」とは、少なくとも1つの窒素原子を含む置換基(例えば、NH2)を意味する。
「アルキルアミノ」とは、水素の1つが、アルキル基で置換されているアミノ又はNH2基、例えば、-NH(アルキル)を意味する。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノ(例えば、-NH(CH3))、エチルアミノ、ブロピルアミノ、イソ-ブロピルアミノ、n-ブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「ジアルキルアミノ」とは、水素の両方が、アルキル基で置換されているアミノ又はNH2基、例えば、-N(アルキル)2を意味する。アミノ基上のアルキル基は、同じか又は異なるアルキル基である。ジアルキルアミノ基の例には、ジメチルアミノ(例えば、-N(CH3)2)、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソ-ブロピルアミノ、ジ-n-ブチルアミノ、ジ-sec-ブチルアミノ、ジ-tert-ブチルアミノ、メチル(エチル)アミノ、メチル(ブチルアミノ)などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「スピロシクロアルキル」又は「スピロシクリル」とは、両方の環が単一の原子を介して結合しているカルボゲン二環系を意味する。リングのサイズと性質は、異なり得、サイズ及び性質が同一でもあり得る。例には、スピロペンタン、スプリオヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン又はスピロデカンが含まれる。スピロ環の一方又は両方の環は、別の環の炭素環、複素環、芳香族又は複素芳香族環に縮合することができる。(C3~C12)スピロシクロアルキルは、3~12個の炭素原子を含むスピロ環である。
「スピロヘテロシクロアルキル」又は「スピロヘテロシクリル」は、少なくとも1つの環が複素環であるスピロ環を意味し、1つ以上の炭素原子は、ヘテロ原子で置換され得る(例えば、1つ以上の炭素原子は、少なくとも1つの環においてヘテロ原子で置換され得る)。スピロ複素環の一方又は両方の環は、別の環の炭素環、複素環、芳香族又は複素芳香族環に融合することができる。
B.塩、プロドラッグ、誘導体及び溶媒和物の用語及び規則
「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、その薬理効果を示す前に少なくともある程度の生体内変化を受ける親化合物又は活性薬物の共有結合誘導体又は担体を意味する。一般に、そのようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば血中での加水分解によりインビボで急速に変換されて親化合物を生成し、且つ一般に親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の受け入れ及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤の改善(例えば、水溶解度の増加)及び/又は副作用(毒性など)の低減を目的として処方される。一般に、プロドラッグ自体は、生物学的活性が弱いか又はまったくなく、通常の条件下で安定している。プロドラッグは、当技術分野で周知の方法、例えばA Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard(eds.),Gordon&Breach,1991の特に第5章:“Design and Applications of Prodrugs”;Design of Prodrugs,H.Bundgaard(ed.),Elsevier,1985;Prodrugs:Topical and Ocular Drug Delivery,K.B.Sloan(ed.),Marcel Dekker,1998;Methods in Enzymology,K.Widder et al.(eds.),Vol.42,Academic Press,1985、特にpp.309-396;Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,5th Ed.,M.Wolff(ed.),John Wiley&Sons,1995、特にVol.1及びpp.172-178及びpp.949-982;Pro-Drugs as Novel Delivery Systems,T.Higuchi and V.Stella(eds.),Am.Chem.Soc.,1975;Bioreversible Carriers in Drug Design,E.B.Roche(ed.),Elsevier,1987に記載されるものなどを使用し、親化合物から手軽に作成され得、これらは、それぞれその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、その薬理効果を示す前に少なくともある程度の生体内変化を受ける親化合物又は活性薬物の共有結合誘導体又は担体を意味する。一般に、そのようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば血中での加水分解によりインビボで急速に変換されて親化合物を生成し、且つ一般に親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の受け入れ及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤の改善(例えば、水溶解度の増加)及び/又は副作用(毒性など)の低減を目的として処方される。一般に、プロドラッグ自体は、生物学的活性が弱いか又はまったくなく、通常の条件下で安定している。プロドラッグは、当技術分野で周知の方法、例えばA Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard(eds.),Gordon&Breach,1991の特に第5章:“Design and Applications of Prodrugs”;Design of Prodrugs,H.Bundgaard(ed.),Elsevier,1985;Prodrugs:Topical and Ocular Drug Delivery,K.B.Sloan(ed.),Marcel Dekker,1998;Methods in Enzymology,K.Widder et al.(eds.),Vol.42,Academic Press,1985、特にpp.309-396;Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,5th Ed.,M.Wolff(ed.),John Wiley&Sons,1995、特にVol.1及びpp.172-178及びpp.949-982;Pro-Drugs as Novel Delivery Systems,T.Higuchi and V.Stella(eds.),Am.Chem.Soc.,1975;Bioreversible Carriers in Drug Design,E.B.Roche(ed.),Elsevier,1987に記載されるものなどを使用し、親化合物から手軽に作成され得、これらは、それぞれその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び同類のもののないヒト及び下等動物の組織との接触での使用に適した本開示の化合物のプロドラッグを意味し、合理的な利益/リスク比に見合ったものであり、可能な場合に両性イオン型と同様にその意図した用途に効果的である。
「塩」とは、親化合物のイオン形態又は親化合物の酸塩又は塩基塩を作るための適切な酸又は塩基を有する親化合物との反応の生成物を意味する。本開示の化合物の塩は、従来の化学的方法により塩基性又は酸性部分構造を含む親化合物から合成することができる。一般に、塩は、遊離塩基又は酸親化合物を適切な溶媒、又は溶媒の様々な組み合わせで化学量論量、又は過剰の所望の塩形成無機又は有機酸、又は塩基と反応させることにより調製される。
「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び同類のもののないヒト及び下等動物の組織と接触での使用に適した本開示の化合物の塩を意味し、合理的な利益/リスク比に見合ったものであり、通常、水溶性又は油溶性又は分散性であり、その意図する用途に効果的である。この用語には、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩が含まれる。本開示の化合物は、遊離塩基及び塩形態の両方で有用であるため、実際には、塩形態の使用は、塩基形態の使用に等しい。適切な塩のリストは、例えば、S.M.Birge et al.,J.Pharm.Sci.,1977,66,pp.1-19で確認される。これは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸及び同類のものなど無機酸で形成される塩及び酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、カンフル酸、カンファスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸及び同類のものなどの有機酸で形成される塩である。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の望ましくないものではなく、アンモニア又はアンモニアの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩又はナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム及び同類のものの金属陽イオンなどの無機塩基で形成される塩を意味する。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級及び三級アミン、四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂及び同類のものなどの塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
「溶媒和物」とは、溶質、例えば式(I’)又は式(I)の化合物、又は本明細書に開示されるいずれかの化合物)及び溶媒、例えば水、エタノール又は酢酸によって形成される可変化学量論の複合体を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合及び共有結合が含まれ得る。特定の例では、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は、単離可能である。一般に、開示の目的のために選択されたそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げない。溶媒和物には、液相溶媒和物及び分離可能な溶媒和物の両方が含まれる。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラート、メタノラート及び同類のものが含まれる。
「水和物」とは、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
以下に議論される本開示の化合物は、その遊離塩基又はその酸、それらの塩、溶媒和物及びプロドラッグを含み、それらの構造中に酸化硫黄原子又は四級化窒素原子、特に明記又は示されていないが、特に薬学的に許容されるそれらの形態を含み得る。そのような形態、特に薬学的に許容される形態は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
C.異性体の用語及び規則
「異性体」とは、同じ数及び種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、空間内の原子の配置又は構造に関して異なる化合物を意味する。この用語には、立体異性体及び幾何異性体が含まれる。
「異性体」とは、同じ数及び種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、空間内の原子の配置又は構造に関して異なる化合物を意味する。この用語には、立体異性体及び幾何異性体が含まれる。
「立体異性体」又は「光学異性体」とは、少なくとも1つのキラル原子又は制限された回転を有し、垂直非対称面(例えば、特定のビフェニル、アレン、スピロ化合物など)を生じる安定した異性体を意味し、平面偏光を回転させることができる。本開示の化合物には不斉中心及び他の化学構造が存在し、それにより立体異性が生じる可能性があるため、本開示は、立体異性体及びその混合物を想定している。本開示の化合物及びそれらの塩は、不斉炭素原子を含み、したがって単一の立体異性体、ラセミ体として且つエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物として存在し得る。通常、このような化合物は、ラセミ混合物として調製される。しかしながら、必要に応じて、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして又は立体異性体濃縮混合物として調製又は単離することができる。以下でより詳細に説明するように、化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含む光学活性出発物質から合成するか、又はジアステレオマー混合物への変換後、分離又は再結晶、クロマトグラフィー技術、キラル分割剤の使用又はキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離など、エナンチオマー生成物の混合物の調製後の分離又は分割によって調製される。特定の立体化学の出発化合物は、市販品又は以下で説明する方法によって作成され、当技術分野で周知の技術によって分解される。
「エナンチオマー」とは、重ね合わせることのできない互いに鏡像である立体異性体の対を意味する。
「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」とは、互いの鏡像ではない光学異性体を意味する。
「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、個々のエナンチオマーを等量含む混合物を意味する。
「非ラセミ混合物」とは、個々のエナンチオマーを不等量含む混合物を意味する。
「幾何異性体」とは、二重結合(例えば、シス-2-ブテン及びトランス-2-ブテン)又は環状構造(例えば、シス-1,3-ジクロロシクロブタン及びトランス-1,3-ジクロロシクロブタン)により回転の自由が制限されたことにより安定した異性体である。炭素-炭素二重(オレフィン)結合、C=N二重結合、環状構造及び同類のものが本開示の化合物に存在する可能性があるため、本開示は、これらの二重結合の周囲及びこれらの環状構造内の置換基の配置から生じる様々な安定した幾何異性体及びそれらの混合物のそれぞれを企図する。置換基及び異性体は、シス/トランスの従来の方法又はE若しくはZ方式を使用して示される。用語「E」は、二重結合の反対側の高次置換基を意味し、用語「Z」は、二重結合の同じ側の高次置換基を意味する。E及びZ異性の綿密な議論は、J.March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,4th ed.,John Wiley&Sons,1992に提供されており、これは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。以下の例のいくつかは、単一のE異性体、単一のZ異性体及びE/Z異性体混合物を表している。E及びZ異性体の決定は、X線結晶構造解析、1H NMR及び13C NMRなどの分析方法によって行うことができる。
本開示の化合物のいくつかは、2つ以上の互変異性体形態で存在し得る。上述のように、本開示の化合物には、そのような互変異性体が全て含まれる。
化合物の生物学的及び薬理活性が化合物の立体化学に高感度であることは、当技術分野で周知である。したがって、例えば、エナンチオマーは、多くの場合、代謝、タンパク質結合などを含む薬物動態特性の違い及び同類のもの、また発揮される活性のタイプ、活性の程度、毒性及び同類のものを含む薬理学的特性の違いを含む著しく異なる生物活性を示す。したがって、当業者は、1つのエナンチオマーが他のエナンチオマーと比較して濃縮されたとき又は他のエナンチオマーから分離されたとき、より活性であるか又は優れた効果を示し得ることが理解するであろう。さらに、当業者は、本開示及び従来技術の知識から本開示の化合物のエナンチオマーを分離、濃縮又は選択的に調製する方法を知っているであろう。
したがって、ラセミ体の薬物を使用する可能性があるが、多くの場合、同量の鏡像異性的に純粋な薬物を投与するよりも効果が低くなる。実際、場合により、1つのエナンチオマーが薬理学的に不活性である可能性があり、単に単純な希釈剤としての役割を果たす。例えば、イブプロフェンは、かつてはラセミ体として投与されていたが、イブプロフェンのS-異性体のみが抗炎症剤として有効であることが示されている(ただし、イブプロフェンの場合、R異性体は、不活性であるが、それは、インビボでS-異性体に変換されるため、ラセミ体の薬物の作用の速さは、純粋なS-異性体のそれよりも低い)。さらに、エナンチオマーの薬理活性は、明確な生物学的活性を有する可能性がある。例えば、S-ペニシラミンは、慢性関節炎の治療薬であるが、R-ペニシラミンは、毒性がある。実際、精製された個々の異性体は、ラセミ混合物と比較して経皮浸透率が速いことが報告されているため、一部の精製されたエナンチオマーは、ラセミ体よりも利点がある。米国特許第5,114,946号明細書及び第4,818,541号明細書を参照されたい。
したがって、一方のエナンチオマーが他のエナンチオマーよりも薬理学的により活性が高く、毒性が低いか又は体内で好ましい性質を有する場合、そのエナンチオマーを優先的に投与することが治療上より有益となるであろう。このようにして、処置を受けている患者は、総投与量がより低い薬物及びおそらく毒性があるか又は他のエナンチオマーの阻害剤より低い用量のエナンチオマーを投与されるであろう。
純粋なエナンチオマー若しくは所望のエナンチオマー過剰率(ee)又はエナンチオマー純度の混合物の調製は、(a)エナンチオマーの分離若しくは分割又は(b)当業者に周知のエナンチオ選択的合成或いはそれらの組み合わせの多くの方法の1つ以上によって実現できる。これらの分割方法は、一般にキラル認識に依存しており、例えばキラル固定相を使用したクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト錯体形成、キラル補助剤を使用した分解又は合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的速度論的分割又は自発的エナンチオ選択的結晶化が含まれる。そのような方法は、一般に、キラル分離技術:A Practical Approach(2nd Ed.),G.Subramanian(ed.),Wiley-VCH,2000;T.E.Beesley及びR.P.W.Scott,Chiral Chromatography,John Wiley&Sons,1999;及びSatinder Ahuja,Chiral Separations by Chromatography,Am.Chem.Soc.,2000で明らかにされる。さらに、例えば、GC、HPLC、CE又はNMRなどのエナンチオマー過剰率又は純度の定量化及びCD ORD、X線結晶構造解析又はNMRなどの絶対配置及び立体配座の割り当てには、同様に周知の方法がある。
一般に、特定の立体化学又は異性体が化合物名又は構造で具体的に示されていない限り、化学構造若しくは化合物の個々の幾何異性体若しくは立体異性体又はラセミ若しくは非ラセミ混合物を問わず、全ての互変異性体、異性体及び混合物が意図されている。
D.医薬品の投与及び処置に関する用語及び規則
「患者」又は「対象」は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ又はサル、チンパンジー、ヒヒ又はアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
「患者」又は「対象」は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ又はサル、チンパンジー、ヒヒ又はアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
化合物に関連して使用される場合の「有効量」又は「治療有効量」は、(i)特定の疾患、状態又は障害を処置又は予防するか、(ii)特定の疾患、状態又は障害を軽減するか、改善するか又は1つ以上の症状を除去するか、又は(iii)本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の1つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる、第2の治療薬との組み合わせにおける本開示の化合物の量を意味する。
本明細書で使用される場合、「医薬製剤」又は「医薬組成物」という用語は、1つ以上の薬学的に有効な成分を含む組成物を示す。特に、医薬製剤は、(a)式(I’)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び(b)第2の治療薬を含み、好ましくは、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤又は担体も含み、より好ましくは、薬学的に許容される賦形剤又は担体が薬学的に有効な成分と反応しない場合にそれらを含む。
「担体」とは、担体、賦形剤及び希釈剤を含み、1つの器官又は身体の一部から別の器官又は対象の体の一部に運搬又は輸送に関与する医薬品を含む液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料などの材料、組成物又は媒介物を意味する。
そのような患者が生物学的、医学的又はそのような処置(好ましくはヒト)からの生活の質において利益を得る場合、対象は、処置を「必要としている」。
本明細書で使用される「阻害する」、「阻害」又は「阻害している」という用語は、所与の状態、症状、又は障害、又は疾患の低下若しくは抑制又は生物活性又は生物学的プロセスの基本的活動の有意な減少を示す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害を「処置する」、「処置している」又はその「処置」という用語は、疾患又は障害を緩和又は改善することを示す(すなわち疾患又はその臨床症状の少なくとも1つの進行を減速させるか又は停止させる)か;又は患者が認識できない可能性のあるものを含む、疾患又は障害に関連する少なくとも1つの物理的パラメータ又はバイオマーカーの緩和又は改善することを示す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防している」又はその「予防」という用語は、疾患又は障害の予防的処置又は疾患又は障害の発症又は進行の遅延を示す。
「薬学的に許容される」とは、物質又は組成物が化学的且つ/若しくは毒物学的に製剤を構成する他の成分及び/又はそれで処置される哺乳動物と適合しなければならないことを意味する。
「障害」とは、特に明記しない限り、疾患、状態又は病気という用語を意味し、それらと同義で使用される。
「投与する」、「投与している」又は「投与」とは、開示された化合物又は開示された化合物又は組成物の薬学的に許容される塩を対象に直接投与すること、又は対象の体内で均等量の活性化合物を形成することができる化合物のプロドラッグ誘導体、又は化合物のアナログ又は化合物の薬学的に許容される塩、製剤、又は化合物若しくは製剤の組み合わせを対象に投与することを意味する。
「プロドラッグ」とは、代謝手段により(例えば、加水分解による)インビボで開示された化合物に変換可能な化合物を意味する。
「本開示の化合物」、「式(I’)の化合物」、「開示の化合物」及び均等な表現(特に明記しない限り)は、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、若しくは互変異性体、並びに式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び(Id)、互変異性体、プロドラッグ、塩、特にその薬学的に許容される塩並びにその溶媒和物及び水和物を含む本明細書に記載の通り、その文脈が許す限り、全ての立体異性体(ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む)、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物(重水素置換を含む)並びに固有に形成された部分構造(例えば、多形体、溶媒和物及び/又は水和物)を意味する。本開示の目的のために、溶媒和物及び水和物は、一般に組成物と見なされる。一般に且つ好ましくは、本開示の化合物及び本開示の化合物を指定する式は、不安定な化合物が化合物式によって文字通り包含されると見なされる場合でも、その安定な化合物のみを含み、不安定な化合物を除外すると理解される。同様に、中間体への言及は、それ自体が主張されているかどうかにかかわらず、文脈が許す限り、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。明確にするために、文脈が許可する特定の例が本文中に示される場合があるが、これらの例は、単に理解を促進するものであり、文脈が許可する場合に他の例を除外することを意図していない。
「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離及び有効な治療薬又は診断薬への処方設計に耐えるのに十分に強い化合物を意味する。例えば、「ダングリング価」を有するか又はカルバニオンである化合物は、本開示により意図される化合物ではない。
特定の実施形態では、用語「約」又は「およそ」は、所与の値又は範囲の20%以内、好ましくは10%以内及びより好ましくは5%以内を意味する。
「組み合わせ療法」又は「組み合わせ」又は「と組み合わせて」という用語は、本開示に記載される疾患又は障害(例えば、癌)を処置するための2つ以上の治療薬の投与を示す。そのような投与は、一定の比率の有効成分を有する単一のカプセル中などでの、実質的に同時のこれらの治療薬の共投与を包含する。或いは、そのような投与は、各有効成分について複数の容器中、又は別個の容器中(例えば、カプセル、粉末、及び液体)での共投与を包含する。粉末及び/又は液体は、投与前に所望の用量に再構成又は希釈され得る。さらに、そのような投与は、ほぼ同時又は異なる時点のいずれかでの、逐次的な各タイプの治療薬の使用も包含する。いずれの場合も、治療計画は、本明細書に記載される疾患又は障害を処置する際の薬剤の組み合わせの有益な効果を提供する。
組み合わせ療法は、「相乗効果」を提供し、「相乗的」である、すなわち、有効成分が一緒に使用されるときに得られる効果が、化合物を別個に使用することから得られる効果の合計より大きいことを示し得る。相乗効果は、有効成分が、(1)同時に処方及び投与されるか、若しくは組み合わされた単位剤形で同時に送達されるとき;(2)別個の製剤として交互に若しくは並行して送達されるとき;又は(3)ある他のレジメンによって送達されるとき、得ることができる。交互の療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば、別個の注射器での異なる注射によって、連続的に投与又は送達されるとき、得ることができる。一般に、交互の療法の際、各有効成分の有効な投与量が、連続的に、すなわち、逐次投与される一方、組み合わせ療法では、2つ以上の有効成分の有効な投与量が、一緒に投与される。
本明細書で使用される場合の「薬剤組み合わせ」という用語は、1つの投与単位形態での一定の組み合わせ、又は一定でない組み合わせ又は組み合わされた投与のためのパーツのキット(kit of parts)のいずれかを示し、ここで、2つ以上の治療薬が、同時に又は時間間隔内で別個に独立して投与され得、特に、これらの時間間隔は、組み合わせ相手が共同的効果、例えば相乗効果を示すことを可能にする。
本明細書で使用される場合の「治療薬」は、療法、例えば、化学化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメント、抗体コンジュゲート、若しくは核酸を含むがこれらに限定されない分子;遺伝子若しくは細胞療法;又は放射線療法を示し、これは、治療効果があるか、又は本開示の化合物と組み合わせて患者に投与されるとき、治療効果を促進するか、又は本開示の化合物と組み合わせて患者に投与されるとき、本開示の化合物の1つ以上の副作用を軽減する。
「癌」とは、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などの異常な細胞の制御できない増殖によって引き起こされる任意の癌を意味する。癌細胞は、局所的に、又は血流及びリンパ系を通して身体の他の部位に広がり得る。例えば、癌は、中皮腫、白血病及び皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)などのリンパ腫、非皮膚末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、B細胞リンパ腫、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫などのヒトT細胞リンパ球増殖性ウイルス(HTLV)に関連するリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人T細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)又は肝細胞癌を含むが、これらに限定されるものではない。さらなる例には、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟部組織肉腫などの小児固形腫瘍、頭頸部癌などの成人の一般的な固形腫瘍(例えば、口腔、喉頭、及び鼻咽頭)、食道癌、泌尿生殖器癌(例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣)、肺癌(例えば、小細胞及び非小細胞)、乳癌、膵臓癌、黒色腫、及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連する腫瘍(例えば、髄芽腫、髄膜腫など)、肝臓癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍(GIST)が含まれる。本明細書に記載の化合物及び組成物により処置され得る癌のさらなる例示的な種類には、骨格又は平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、直腸癌、副甲状腺癌及び下垂体癌が含まれるが、これに限定されるものではない。
第2の薬剤は、抗癌剤であり得る。「抗癌」又は「抗癌剤」という用語は、癌を処置する薬剤(すなわち、癌の処置に有用な化合物、抗体など)に関する。抗癌効果は、細胞成長又は増殖の制御、血管新生(新たな血管の形成)の阻害、転移(その発生源からの腫瘍の伝播)の阻害、浸潤(隣接する正常構造中への腫瘍細胞の伝播)の阻害、チェックポイント分子の阻害、又はアポトーシスの促進を含むがこれらに限定されない1つ以上の機序によって生じ得る。
抗癌剤は、抗増殖剤又は免疫調節剤であり得る。一実施形態では、第2の薬剤は、免疫調節剤である。
本明細書で使用される場合の「抗増殖」又は「抗増殖剤」という用語は、細胞成長又は細胞増殖を阻害する薬剤に関する。抗増殖剤は、細胞毒性剤(例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤など)、標的剤(例えば、EGF阻害剤、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤など)、又はホルモン剤(例えば、エストロゲン選択的エストロゲン受容体調節剤など)であり得る。抗増殖剤の例には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、解毒剤、EGFR阻害剤、HER2阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ホルモン、有糸***阻害剤、MTOR阻害剤、多標的キナーゼ阻害剤、セリン/トレオニン阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、VEGF/VEGFR阻害剤;タキサン若しくはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的薬、トポイソメラーゼ毒薬、分子標的若しくは酵素の阻害剤が含まれる。
「免疫調節剤」という用語は、(抗体形成の刺激又は白血球の活性の阻害などによって)免疫応答又は免疫系の機能を調節する薬剤である。免疫調節剤は、免疫調節物質、サイトカイン、ワクチン、又は抗体であり得る。
「免疫調節物質」という用語は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。
本明細書に記載の化合物及び組成物が予防、処置、及び研究に有用であり得る追加の癌は、例えば、結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌、及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、又は黒色腫である。さらに、癌には、限定はされないが、***癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌(甲状腺髄様癌及び乳頭癌)、腎癌、腎実質癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、精巣癌、泌尿器癌、黒色腫、脳腫瘍、例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫及び末梢性神経外胚葉性腫瘍など、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫(craniopharyngeoma)、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫が含まれる。
「同時に」又は「同時の」は、処置方法又は治療的使用に関するとき、式(I’)の化合物と、1つ以上の第2の薬剤との組み合わせで、化合物と1つ以上の第2の薬剤との同じ経路による、且つ同じ時点での投与を意味する。
「個別に」又は「個別の」は、処置方法又は治療的使用に関するとき、式(I’)の化合物と、1つ以上の第2の薬剤との組み合わせで、化合物と1つ以上の第2の薬剤との異なる経路による、且つほぼ同じ時点での投与を意味する。
「ある期間にわたる」治療的投与とは、式(I’)の化合物と、1つ以上の第2の薬剤との組み合わせによる処置方法又は治療的使用に関するとき、化合物と1つ以上の第2の薬剤との同じ又は異なる経路による、且つ異なる時点での投与を意味する。いくつかの実施形態では、化合物又は1つ以上の第2の薬剤の投与は、他方の投与の開始前に行われる。このように、活性成分のうちの1つ(すなわち、式(I’)の化合物又は1つ以上の第2の薬剤)を数ヵ月間にわたって投与した後、他の1つ又は複数の活性成分を投与することが可能である。この場合、同時投与は行われない。ある期間にわたる別の治療的投与は、組み合わせのうちの2つ以上の活性成分を活性成分の各々について異なる投与頻度を用いて時間をかけて投与することからなり、従ってある時点では活性成分の全ての同時投与が行われる一方、ある時点では組み合わせの活性成分の一部のみが投与され得る(例えば、例として、式(I’)の化合物及び1つ以上の第2の薬剤、ある期間にわたる治療的投与は、式(I’)の化合物が1日1回投与され、且つ1つ以上の第2の薬剤が4週間に1回投与されるようなものであってよい)。
「IKZF2依存性疾患又は障害」とは、IKZF2タンパク質レベルの調節によって直接的又は間接的に影響を受ける任意の疾患又は障害を意味する。
「IKZF4依存性疾患又は障害」とは、IKZF4タンパク質レベルの調節によって直接的又は間接的に影響を受ける任意の疾患又は障害を意味する。
本明細書で使用される場合、「休止期間」は、患者に投与しないか、又は化合物(例えば、本開示の化合物)の服用を止める期間を意味する。
本明細書で使用される場合、「減量期間」は、患者に投与しないか、又は減少した化合物の量若しくは用量を服用させる期間を意味し(例えば、本開示の化合物は、50mgの用量で投与され、次いで減量期間中に20mgの低減された用量を患者に投与する)、減少量若しくは用量は、減量期間の前に患者に投与されたものよりも低い化合物の量又は用量である。
化合物及び組み合わせの特定の実施形態
実施形態1a:(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、第2の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法であって、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態1a:(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、第2の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法であって、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態1b:(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、第2の治療薬とを含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法であって、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態1c:実施形態1~70のいずれか1つに記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、第2の治療薬とを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法であって、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態1:式(I’)の化合物:
(式中、
X1はCR3であり;
は、任意選択により、X1がCR3であり、且つR3が存在しない場合、二重結合であり;
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
2つのR1は、それらが結合する炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し;
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、1つ以上のR4で任意選択により置換されており;アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のR5で任意選択により置換されているか、又は
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
が二重結合である場合、R3はHであるか又はR3は存在せず;
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1つ以上のR7で任意選択により置換されており;
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R6及びR6’は、それぞれ独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり;
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、1つ以上のR11で任意選択により置換されており、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
2つのR7は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR7は、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R8及びR9は、それぞれ独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり;
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、又は
2つのR10は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し;
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されており;
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり;
Rxは、H又はDであり;
pは、0、1、又は2であり;
nは、0、1、又は2であり;
n1は、1又は2であり、ここで、n+n1≦3であり;
qは、0、1、2、3、又は4である);
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
(式中、
X1はCR3であり;
は、任意選択により、X1がCR3であり、且つR3が存在しない場合、二重結合であり;
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
2つのR1は、それらが結合する炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し;
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、1つ以上のR4で任意選択により置換されており;アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のR5で任意選択により置換されているか、又は
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
が二重結合である場合、R3はHであるか又はR3は存在せず;
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1つ以上のR7で任意選択により置換されており;
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R6及びR6’は、それぞれ独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり;
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、1つ以上のR11で任意選択により置換されており、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
2つのR7は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR7は、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R8及びR9は、それぞれ独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり;
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、又は
2つのR10は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し;
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されており;
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり;
Rxは、H又はDであり;
pは、0、1、又は2であり;
nは、0、1、又は2であり;
n1は、1又は2であり、ここで、n+n1≦3であり;
qは、0、1、2、3、又は4である);
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
実施形態2:式(I’)の化合物は、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、若しくは式(Id):
を有するか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体である、実施形態1に係る化合物。
を有するか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体である、実施形態1に係る化合物。
実施形態3:X1はCHであり、nは1である、実施形態1又は2に係る化合物。
実施形態4:X1はCHであり、nは1であり、qは0である、実施形態1~3のいずれか1つに係る化合物。
実施形態5:X1はCHであり、nは1であり、qは、0又は1である、実施形態1~3のいずれか1つに係る化合物。
実施形態6:X1はCHであり、nは1であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルである、実施形態1~3又は5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態7:X1はCHであり、nは1であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルである、実施形態1~3又は5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態8:X1はCHであり、nは1であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルである、実施形態1~3又は5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態9:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルである、実施形態1~4のいずれか1つに係る化合物。
実施形態10:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルである、実施形態1~4のいずれか1つに係る化合物。
実施形態11:X1はCHであり、nは1であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、-C(O)OR6、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~3又は5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態12:X1はCHであり、nは1であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、-C(O)OR6、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~3又は5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態13:X1はCHであり、nは1であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~3又は5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態14:X1はCHであり、nは1であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~3又は5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態15:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、(C6~C10)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1~3つのR5で任意選択により置換されている、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。さらに別の実施形態では、X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、(C6~C10)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルである。
実施形態16:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR5で任意選択により置換されている(C6~C10)アリールである、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態17:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR5で任意選択により置換されている、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールである、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態18:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR5で任意選択により置換されている(C3~C8)シクロアルキルである、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。別の実施形態では、X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR5で任意選択により置換されている、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルである。
実施形態19:X1はCHであり、nは1であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、(C6~C10)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1~3つのR5で任意選択により置換されている、実施形態1~3又は5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態20:X1はCHであり、nは1であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、(C6~C10)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルである、実施形態1~3又は5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態21:X1はCHであり、nは1であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR5で任意選択により置換されている(C6~C10)アリールである、実施形態1~3又は5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態22:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR5で任意選択により置換されている、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールである、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態23:X1はCHであり、nは1であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR5で任意選択により置換されている(C3~C8)シクロアルキルである、実施形態1~3又は5のいずれか1つに係る化合物。別の実施形態では、X1はCHであり、nは1であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR5で任意選択により置換されている、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルである。
実施形態24:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルである、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態25:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルである、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態26:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、-C(O)OR6、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態27:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、-C(O)OR6、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態28:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、ハロゲン、-OH、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態29:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、ハロゲン、-OH、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態30:X1はCHであり、nは1であり、n1は1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、ハロゲン、-OH、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~3のいずれか1つに係る化合物。
実施形態31:X1はCHであり、nは1であり、n1は1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、ハロゲン、-OH、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~3のいずれか1つに係る化合物。
実施形態32:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態33:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態34:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、ハロゲン、-OH、フェニル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態35:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、ハロゲン、-OH、フェニル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態36:X1はCHであり、nは1であり、n1は1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、ハロゲン、-OH、フェニル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~3のいずれか1つに係る化合物。
実施形態37:X1はCHであり、nは1であり、n1は1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、ハロゲン、-OH、フェニル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~3のいずれか1つに係る化合物。
実施形態38:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、フェニル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態39:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、フェニル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態40:X1はCHであり、nは1であり、n1は1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、フェニル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~3のいずれか1つに係る化合物。
実施形態41:X1はCHであり、nは1であり、n1は1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、フェニル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~3のいずれか1つに係る化合物。
実施形態42:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、フェニル及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態43:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、フェニル及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態44:X1はCHであり、nは1であり、n1は1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、フェニル及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~3のいずれか1つに係る化合物。
実施形態45:X1はCHであり、nは1であり、n1は1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、フェニル及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態1~3のいずれか1つに係る化合物。
実施形態46:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、1~3つのR7で任意選択により置換されているフェニルである、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態47:X1はCHであり、nは1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、1~3つのR7で任意選択により置換されているフェニルである、実施形態1~5のいずれか1つに係る化合物。
実施形態48:X1はCHであり、nは1であり、n1は1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、1~3つのR7で任意選択により置換されているフェニルである、実施形態1~3のいずれか1つに係る化合物。
実施形態49:X1はCHであり、nは1であり、n1は1であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、1~3つのR7で任意選択により置換されているフェニルである、実施形態1~3のいずれか1つに係る化合物。
実施形態50:X1はCHであり、nは2である、実施形態1又は2に係る化合物。
実施形態51:X1はCHであり、nは2であり、qは0である、実施形態50に係る化合物。
実施形態52:X1はCHであり、nは2であり、qは、0又は1である、実施形態50に係る化合物。
実施形態53:X1はCHであり、nは2であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルである、実施形態50又は52に係る化合物。
実施形態54:X1はCHであり、nは2であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルである、実施形態50又は52に係る化合物。別の実施形態では、X1はCHであり、nは2であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルである。
実施形態55:X1はCHであり、nは2であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルである、実施形態50~52のいずれか1つに係る化合物。別の実施形態では、X1はCHであり、nは2であり、qは0であり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルである。
実施形態56:X1はCHであり、nは2であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、-C(O)OR6、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態50又は52に係る化合物。
実施形態57:X1はCHであり、nは2であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、-C(O)OR6、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態50又は52に係る化合物。
実施形態58:X1はCHであり、nは2であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR4で任意選択により置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態50又は52に係る化合物。
実施形態59:X1はCHであり、nは2であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR4で置換されている(C1~C6)アルキルであり、各R4は、独立して、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1~3つのR7で任意選択により置換されている、実施形態50又は52に係る化合物。
実施形態60:X1はCHであり、nは2であり、qは0であり、R2は、(C6~C10)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1~3つのR5で任意選択により置換されている、実施形態50~52のいずれか1つに係る化合物。
実施形態61:X1はCHであり、nは2であり、qは0であり、R2は、(C6~C10)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルである、実施形態50~52のいずれか1つに係る化合物。
実施形態62:X1はCHであり、nは2であり、qは0であり、R2は、1~3つのR5で任意選択により置換されている(C6~C10)アリールである、実施形態50~52のいずれか1つに係る化合物。別の実施形態では、X1はCHであり、nは2であり、qは0であり、R2は、1~3つのR5で任意選択により置換されている、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールである。
実施形態63:X1はCHであり、nは2であり、qは0であり、R2は、1~3つのR5で任意選択により置換されている(C3~C8)シクロアルキルである、実施形態50~52のいずれか1つに係る化合物。別の実施形態では、X1はCHであり、nは2であり、qは0であり、R2は、1~3つのR5で任意選択により置換されている、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルである。
実施形態64:X1はCHであり、nは2であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、(C6~C10)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1~3つのR5で任意選択により置換されている、実施形態50又は52に係る化合物。
実施形態65:X1はCHであり、nは2であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、(C6~C10)アリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルである、実施形態50又は52に係る化合物。
実施形態66:X1はCHであり、nは2であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR5で任意選択により置換されている(C6~C10)アリールである、実施形態50又は52に係る化合物。別の実施形態では、X1はCHであり、nは2であり、qは0であり、R2は、1~3つのR5で任意選択により置換されている、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールである。
実施形態67:X1はCHであり、nは2であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR5で任意選択により置換されている(C3~C8)シクロアルキルである、実施形態50又は52に係る化合物。
実施形態68:X1はCHであり、nは2であり、qは、0又は1であり、R1は(C1~C6)アルキルであり、R2は、1~3つのR5で任意選択により置換されている、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルである、実施形態50又は52に係る化合物。
実施形態69:式(I’)の化合物は、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される、実施形態1に係る化合物。
実施形態70:式(I’)の化合物が、下記の表から選択される、実施形態1に係る化合物。
実施形態71:化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される化合物、並びに第2の薬剤を含む組み合わせ。
実施形態72:化合物は、化合物I-156である、実施形態71に係る組み合わせ。
実施形態73:化合物は、化合物I-57である、実施形態71に係る組み合わせ。
実施形態74:化合物は、化合物I-87である、実施形態71に係る組み合わせ。
実施形態75:化合物は、化合物I-88である、実施形態71に係る組み合わせ。
実施形態76:化合物は、化合物I-265である、実施形態71に係る組み合わせ。
実施形態77:化合物は、化合物I-112である、実施形態71に係る組み合わせ。
実施形態78:組み合わせは、約2mg、又は約10mg、又は約20mg、又は約40mg、又は約80mg、又は約160mg、又は約320mgの化合物を含む、実施形態71~77のいずれか1つに係る組み合わせ。
実施形態79:組み合わせは、約100mg、又は約200mg、又は約300mg、又は約400mg、又は約500mgの第2の治療薬を含む、実施形態71~78のいずれか1つに係る組み合わせ。
実施形態80:組み合わせは、約2mg、又は約10mg、又は約20mg、又は約40mg、又は約80mg、又は約160mg、又は約320mgの化合物;及び約100mg、又は約200mg、又は約300mg、又は約400mg、又は約500mgの第2の治療薬を含む、実施形態71~79のいずれか1つに係る組み合わせ。
実施形態81:組み合わせは、約400mgの第2の治療薬を含む、実施形態71~80のいずれか1つに係る組み合わせ。
実施形態82:第2の治療薬は、免疫調節物質である、実施形態71~81のいずれか1つに係る組み合わせ。
実施形態83:免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態82に係る組み合わせ。
実施形態84:免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤である、実施形態83に係る組み合わせ。
実施形態85:PD-1阻害剤は、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、又はAMP-224である、実施形態84に係る組み合わせ。
実施形態86:PD-1阻害剤は、PDR001である、実施形態85に係る組み合わせ。
実施形態87:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含み、癌を治療又は予防する方法であって、組み合わせ又は化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態88:癌の治療又は予防で使用するための、実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせであって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む、組み合わせ。
実施形態89:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせの癌を治療又は予防するための使用であって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む、使用。
実施形態90:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせの癌を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用であって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む、使用。
実施形態91:実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防するための方法であって、化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与され、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態92:実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤とを含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法であって、医薬製剤が、約2mg、又は約4mg、又は約10mg、又は約20mg、又は約40mg、又は約80mg、又は約160mg、又は約320mgの化合物を含み、製剤又は化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態93:患者のIKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによって、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する方法であって、(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含み、治療が、組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する、方法。
実施形態94:IKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防で使用するための、(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせであって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する、組み合わせ。
実施形態95:(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防のための使用であって、治療が、組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する、使用。
実施形態96:(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることにより、IKZF2依存性疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用であって、治療が、組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する、使用。
実施形態97:患者のIKZF2を分解することによって、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する方法であって、(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含み、組み合わせ、製剤、又は化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する、方法。
実施形態98:IKZF2を分解することによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防で使用するための、(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせであって、治療が、組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する、組み合わせ。
実施形態99:(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2を分解することによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防のための使用であって、治療が、組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する、使用。
実施形態100:(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2を分解することによって、IKZF2依存性疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用であって、治療が、組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する、使用。
実施形態101:患者のIKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患を治療するための方法であって、(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含み、組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態102:IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患の治療又は予防で使用するための、(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせであって、治療が組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する、組み合わせ。
実施形態103:(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患の治療又は予防のための使用であって、治療が組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する、使用。
実施形態104:(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用であって、治療が組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する、使用。
実施形態105:患者のIKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患を治療又は予防するための方法であって、(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含み、組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する、方法。
実施形態106:IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患の治療又は予防で使用するための、(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせであって治療が組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する、組み合わせ。
実施形態107:(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患の治療又は予防のための使用であって、治療が組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する、使用。
実施形態108:(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用であって、組み合わせ、製剤、又は治療が、組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する、使用。
実施形態109:癌を治療又は予防する方法であって、(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含み、組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与され、癌が、免疫応答が欠損している癌であるか、又は免疫原性癌である、方法。
実施形態110:癌の治療又は予防するための、(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせであって、治療が、組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌であるか、又は免疫原性癌である、組み合わせ。
実施形態111:(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、癌の治療又は予防のための使用であって、治療が、組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌であるか、又は免疫原性癌である、使用。
実施形態112:(a)実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、或いは実施形態1~70のいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤と、(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせの、癌を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用であって、治療が、組み合わせ、製剤、又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌であるか、又は免疫原性癌である、使用。
実施形態113:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法であって、化合物の組み合わせが、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態114:癌の治療又は予防で使用するための、実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせであって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む、組み合わせ。
実施形態115:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせの癌の治療又は予防のための使用であって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む、使用。
実施形態116:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせの癌を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用であって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む、使用。
実施形態117:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法であって、組み合わせ又は化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態118:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者のIKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによって、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する方法であって、組み合わせ又は化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する、方法。
実施形態119:IKZF2タンパク質レベルを、低減又は減少させることによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防で使用するための、実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせであって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する、組み合わせ。
実施形態120:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防のための使用であって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する、使用。
実施形態121:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルを低減又は減少させることによって、IKZF2依存性疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用であって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する、使用。
実施形態122:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者のIKZF2を分解することによってIKZF2依存性疾患を治療又は予防する方法であって、組み合わせ又は化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する、方法。
実施形態123:IKZF2を分解することによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防で使用するための、実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせであって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する、組み合わせ。
実施形態124:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせの、IKZF2を分解することによるIKZF2依存性疾患の治療又は予防のための使用であって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する、使用。
実施形態125:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせの、IKZF2を分解することによってIKZF2依存性疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用であって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2の分解が、IKZF2依存性疾患を治療又は予防する、使用。
実施形態126:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者のIKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患を治療するための方法であって、組み合わせ又は化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態127:IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患の治療又は予防で使用するための、実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせであって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する、組み合わせ。
実施形態128:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患の治療又は予防のための使用であって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する、使用。
実施形態129:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響される疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用であって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの調節が、疾患を治療又は予防する、使用。
実施形態130:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者のIKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患を治療又は予防するための方法であって、組み合わせ又は化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する、方法。
実施形態131:IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患の治療又は予防で使用するための、実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせであって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する、組み合わせ。
実施形態132:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患の治療又は予防のための使用であって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する、使用。
実施形態133:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせの、IKZF2タンパク質レベルの減少又は低減によって影響される疾患を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用であって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、IKZF2タンパク質レベルの低減又は減少が、疾患を治療又は予防する、使用。
実施形態134:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法であって、組み合わせ又は化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与され、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である、方法。
実施形態135:癌の治療又は予防で使用するための、実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせであって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である、組み合わせ。
実施形態136:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせの、癌の治療又は予防のための使用であって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である、使用。
実施形態137:実施形態71~86のいずれか1つに係る組み合わせの、癌を治療又は予防するための医薬品の製造のための使用であって、治療が、組み合わせ又は化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含み、癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である、使用。
実施形態138:癌を治療又は予防する方法であって、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、(b)第2の治療薬とを含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含み、組み合わせ又は化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態139:癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、実施形態138に係る方法。
実施形態140:癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)から選択される、実施形態138又は139に係る方法。
実施形態141:化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、若しくは化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態138~140のいずれか1つに係る方法。
実施形態142:(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、若しくは化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び(b)第2の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態138~141のいずれか1つに係る方法。
実施形態143:化合物は、化合物I-156である、実施形態138~142のいずれか1つに係る方法。
実施形態144:化合物は、化合物I-57である、実施形態138~142のいずれか1つに係る方法。
実施形態145:化合物は、化合物I-87である、実施形態138~142のいずれか1つに係る方法。
実施形態146:化合物は、化合物I-88である、実施形態138~142のいずれか1つに係る方法。
実施形態147:化合物は、化合物I-265である、実施形態138~142のいずれか1つに係る方法。
実施形態148:化合物は、化合物I-112である、実施形態138~142のいずれか1つに係る方法。
実施形態149:化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で投与される、実施形態138~148のいずれか1つに係る方法。
実施形態150:化合物は、経口投与される、実施形態138~149のいずれか1つに係る方法。
実施形態151:第2の治療薬は、約100mgを4週間に1回、又は約200mgを4週間に1回、又は約300mgを4週間に1回、又は約400mgを4週間に1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回で投与される、実施形態138~150のいずれか1つに係る方法。
実施形態152:第2の治療薬は、約400mgの用量で4週間ごとに1回で投与される、実施形態138~151のいずれか1つに係る方法。
実施形態153:第2の治療薬は、静脈内投与される、実施形態138~152のいずれか1つに係る方法。
実施形態154:化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与され;第2の治療薬は、約100mgを4週間に1回、又は約200mgを4週間に1回、又は約300mgを4週間に1回、又は約400mgを4週間に1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回で静脈内投与される、実施形態138~153のいずれか1つに係る方法。
実施形態155:第2の治療薬は、免疫調節物質である、実施形態138~154のいずれか1つに係る方法。
実施形態156:免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態155に係る方法。
実施形態157:免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤である、実施形態156に係る方法。
実施形態158:PD-1阻害剤は、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、又はAMP-224である、実施形態157に係る方法。
実施形態159:PD-1阻害剤は、PDR001である、実施形態158に係る方法。
実施形態160:癌を治療又は予防する方法であって、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含み、化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与され、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態161:化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、若しくは化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態160に係る方法。
実施形態162:癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、実施形態160又は161に係る方法。
実施形態163:癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)から選択される、実施形態160~162のいずれか1つに係る方法。
実施形態164:化合物は、化合物I-156である、実施形態160~163のいずれか1つに係る方法。
実施形態165:化合物は、化合物I-57である、実施形態160~163のいずれか1つに係る方法。
実施形態166:化合物は、化合物I-87である、実施形態160~163のいずれか1つに係る方法。
実施形態167:化合物は、化合物I-88である、実施形態160~163のいずれか1つに係る方法。
実施形態168:化合物は、化合物I-265である、実施形態160~163のいずれか1つに係る方法。
実施形態169:化合物は、化合物I-112である、実施形態160~163のいずれか1つに係る方法。
実施形態170:第2の治療薬をさらに含む、実施形態160~169のいずれか1つに係る方法。
実施形態171:第2の治療薬は、約100mgを4週間に1回、又は約200mgを4週間に1回、又は約300mgを4週間に1回、又は約400mgを4週間に1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回で投与される、実施形態170に係る方法。
実施形態172:第2の治療薬は、約400mgの用量で4週間ごとに1回で投与される、実施形態170又は171に係る方法。
実施形態173:第2の治療薬は、静脈内投与される、実施形態170~172のいずれか1つに係る方法。
実施形態174:第2の治療薬は、免疫調節物質である、実施形態170~173のいずれか1つに係る方法。
実施形態175:免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態174に係る方法。
実施形態176:免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤である、実施形態175に係る方法。
実施形態176:PD-1阻害剤は、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、又はAMP-224である、実施形態175に係る方法。
実施形態177:PD-1阻害剤は、PDR001である、実施形態176に係る方法。
実施形態178:(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、若しくは化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び(b)第2の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態170~177のいずれか1つに係る方法。
実施形態179:方法は、IKZF2、PD-L1、CD8、及びFOXP3から選択される少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、実施形態87~178のいずれか1つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態180:IKZF2のレベルが低減される、実施形態179に係る方法、使用のための組み合わせ、使用のための製剤、使用のための化合物、又は使用。
実施形態181:患者が、抗PD-1/PD-L1療法で以前に治療されている、実施形態87~180のいずれか1つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態182:NSCLC又は皮膚黒色腫、若しくはそれらの組み合わせに対して治療されている患者が、疾患進行前の<6ヶ月の抗PD-1/PD-L1剤による治療中に、顕著な放射線反応を示さない、抗PD-1/PD-L1療法剤に対して主に難治性であった、実施形態87~181のいずれか1つに係る方法、使用のための組み合わせ、使用のための製剤、使用のための化合物、又は使用。
実施形態183:NPC、mssCRC、又はTNBC、若しくはそれらの組み合わせに対して治療されている患者が、抗PD-1/PD-L1療法に対して未経験であった、実施形態87~182のいずれか1つに係る方法、使用のための組み合わせ、使用のための製剤、使用のための化合物、又は使用。
実施形態184:患者が、IKZF2標的化剤で治療されたことがない、実施形態87~183のいずれか1つに係る方法、使用のための組み合わせ、使用のための製剤、使用のための化合物、又は使用。
実施形態185:患者が、化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの初回投与時の前の2週間以内に、症候性中枢神経系(CNS)転移、若しくは局所CNS指向性治療(放射線療法又は手術など)を必要とするCNS転移の存在、又はコルチコステロイドの用量の増加を示さない、実施形態87~184のいずれか1つに係る方法、使用のための組み合わせ、使用のための製剤、使用のための化合物、又は使用。
実施形態186:患者が、試験薬の任意の成分、及び他のmAb、並びに/又はそれらの賦形剤に対する重度の過敏性反応の病歴を有さない、実施形態87~185のいずれか1つに係る方法、使用のための組み合わせ、使用のための製剤、使用のための化合物、又は使用。
実施形態187:患者が、臨床的に有意な心臓疾患又は心機能障害を有さない、実施形態87~186のいずれか1つに係る方法、使用のための組み合わせ、使用のための製剤、使用のための化合物、又は使用。
実施形態188:患者が、以下の臨床的に有意な心臓疾患又は心機能障害:
(i)NYHAグレード≧2による治療を必要とする先天性心不全などの臨床的に有意な及び/又はコントロール不良な心臓疾患;
(ii)コントロール不良な高血圧症又は臨床的に有意な不整脈;
(iii)男性患者では>450msec、又は女性患者では>460msecのFridericiaの式によって補正されるQT間隔(QTcF);
(iv)評価不能であるQTc;
(v)先天性QT延長症候群;
(vi)QT延長症候群の家族歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴;及び
(vii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時の前の≦3ヶ月の急性心筋梗塞又は不安定狭心症のうちのいずれか1つを有さない、実施形態87~187のいずれか1つに係る方法、使用のための組み合わせ、使用のための製剤、使用のための化合物、又は使用。
(i)NYHAグレード≧2による治療を必要とする先天性心不全などの臨床的に有意な及び/又はコントロール不良な心臓疾患;
(ii)コントロール不良な高血圧症又は臨床的に有意な不整脈;
(iii)男性患者では>450msec、又は女性患者では>460msecのFridericiaの式によって補正されるQT間隔(QTcF);
(iv)評価不能であるQTc;
(v)先天性QT延長症候群;
(vi)QT延長症候群の家族歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴;及び
(vii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時の前の≦3ヶ月の急性心筋梗塞又は不安定狭心症のうちのいずれか1つを有さない、実施形態87~187のいずれか1つに係る方法、使用のための組み合わせ、使用のための製剤、使用のための化合物、又は使用。
実施形態189:患者が、HIV感染症を有さない、実施形態87~188のいずれか1つに係る方法、使用のための組み合わせ、使用のための製剤、使用のための化合物、又は使用。
実施形態190:患者が、B型肝炎ウイルス(HBV)感染症を有さない、実施形態87~189のいずれか1つに係る方法、使用のための組み合わせ、使用のための製剤、使用のための化合物、又は使用。
実施形態191:患者が、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を有さない、実施形態87~190のいずれか1つに係る方法、使用のための組み合わせ、使用のための製剤、使用のための化合物、又は使用。
実施形態192:患者が、活動性の、既知の、又は疑われる自己免疫疾患を有さない、実施形態87~191のいずれか1つに係る方法、使用のための組み合わせ、使用のための製剤、使用のための化合物、又は使用。
実施形態193:患者が、臨床的に有意な放射線性又は薬剤性肺炎を含む間質性肺疾患又は間質性肺炎の存在若しくは病歴を有さない、実施形態87~192のいずれか1つに係る方法、使用のための組み合わせ、使用のための製剤、使用のための化合物、又は使用。
実施形態194:患者が、
(i)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の3週間以内に、細胞傷害性剤又は標的化抗悪性腫瘍剤で治療されていない;
(ii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の7日以内に、全身長期ステロイド療法(>10mg/日のプレドニゾン若しくは等価物)又は任意の他の免疫抑制療法で治療されていない;
(iii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の2週間以内に、放射線療法で治療されていない;又は
(iv)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、作用を妨害する任意の免疫抑制剤治療を受けていない;
又はそれらの組み合わせで治療されていない、実施形態87~193のいずれか1つに係る方法、使用のための組み合わせ、使用のための製剤、使用のための化合物、又は使用。
(i)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の3週間以内に、細胞傷害性剤又は標的化抗悪性腫瘍剤で治療されていない;
(ii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の7日以内に、全身長期ステロイド療法(>10mg/日のプレドニゾン若しくは等価物)又は任意の他の免疫抑制療法で治療されていない;
(iii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の2週間以内に、放射線療法で治療されていない;又は
(iv)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、作用を妨害する任意の免疫抑制剤治療を受けていない;
又はそれらの組み合わせで治療されていない、実施形態87~193のいずれか1つに係る方法、使用のための組み合わせ、使用のための製剤、使用のための化合物、又は使用。
実施形態195:患者が、化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前4週間以内に、感染性疾患に対する任意の生ワクチンを使用していないか、又は化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前≦2週間以内に、造血コロニー刺激増殖因子トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成促進剤を使用していない、実施形態87~194のいずれか1つに係る方法、使用のための組み合わせ、使用のための製剤、使用のための化合物、又は使用。
実施形態196:癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、実施形態88又は114に係る組み合わせ。
実施形態197:癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、実施形態89、90、115、又は116のいずれか1つに係る使用。
実施形態198:癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、実施形態87、91、92、113、又は117のいずれか1つに係る方法。
実施形態199:疾患は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、実施形態94、98、102、106、119、123、127、又は131のいずれか1つに係る組み合わせ。
実施形態200:疾患は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、実施形態95、96、99、100、103、104、107、108、120、121、124、125、128、129、132、又は133のいずれか1つに係る使用。
実施形態201:疾患は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、実施形態93、97、101、105、118、122、126、又は130のいずれか1つに係る方法。
実施形態202:化合物の量が、約2mg、又は約10mg、又は約20mg、又は約40mg、又は約80mg、又は約160mg、又は約320mgである、実施形態1a、実施形態1b、又は実施形態1cに係る方法。
実施形態203:化合物の量が、約1~約10mg、又は約10mg~約20mg、又は約20~約30mg、又は約30mg~約40mg、又は約40mg~約50mg、又は約50mg~約60mg、又は約60mg~約70mg、又は約70mg~約80mg、又は約80mg~約90mg、又は約90mg~約100mg、又は約100mg~約110mg、又は約110mg~約120mg、又は約120mg~約130mg、又は約130mg~約140mg、又は約140mg~約150mg、又は約150mg~約160mg、又は約160mg~約170mg、又は約170mg~約180mg、又は約180mg~約190mg、又は約190mg~約200mg、又は約200mg~約210mg、又は約210mg~約220mg、又は約220mg~約230mg、又は約230mg~約240mg、又は約240mg~約250mg、又は約250mg~約260mg、又は約260mg~約270mg、又は約270mg~約280mg、又は約280mg~約290mg、又は約290mg~約300mg、又は約300mg~約310mg、又は約310mg~約320mg、又は約320mg~約330mg、又は約330mg~約340mg、又は約340mg~約350mg、又は約350mg~約360mg、又は約360mg~約370mg、又は約370mg~約380mg、又は約380mg~約390mg、又は約390mg~約400mg、又は約400mg~約420mg、又は約420mg~約430mg、又は約430mg~約440mg、又は約440mg~約450mg、又は約450mg~約460mg、又は約460mg~約470mg、又は約470mg~約480mg、又は約480mg~約490mg、又は約490mg~約500mgである、実施形態1a、実施形態1b、又は実施形態1cに係る方法。
実施形態204:化合物の量が、0.1mg、又は約0.5mg、又は約1mg、又は約2mg、又は約3mg、又は約4mg、又は約5mg、又は約10mg、又は約15mg、又は約20mg、又は約25mg、又は約30mg、又は約35mg、又は約40mg、又は約45mg、又は約50mg、又は約55mg、又は約60mg、又は約65mg、又は約70mg、又は約75mg、又は約80mg、又は約85mg、又は約90mg、又は約95mg、又は約100mg、又は約110mg、又は約120mg、又は約130mg、又は約140mg、又は約150mg、又は約160mg、又は約170mg、又は約180mg、又は約190mg、又は約200mg、又は約210mg、又は約220mg、又は約230mg、又は約240mg、又は約250mg、又は約260mg、又は約270mg、又は約280mg、又は約290mg、又は約300mg、又は約310mg、又は約320mg、又は約330mg、又は約340mg、又は約350mg、又は約360mg、又は約370mg、又は約380mg、又は約390mg、又は約400mg、又は約410mg、又は約420mg、又は約430mg、又は約440mg、又は約450mg、又は約460mg、又は約470mg、又は約480mg、又は約500mgである、実施形態1a、実施形態1b、又は実施形態1cに係る方法。
実施形態205:第2の治療薬の量が、100mg、又は約200mg、又は約300mg、又は約400mg、又は約500mgである、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態206:第2の治療薬が、免疫調節物質である、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態207:第2の治療薬が、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態208:第2の治療薬が、PD-1阻害剤である、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態209:第2の治療薬が、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、及びAMP-224から選択されるPD-1阻害剤である、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態210:第2の治療薬が、PDR001である、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態211:第2の薬剤が、PD-1阻害剤、LAG-3阻害剤、サイトカイン、A2Aアンタゴニスト、GITRアゴニスト、TIM-3阻害剤、STINGアゴニスト、又はTLR7アゴニストから選択される、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態212:第2の薬剤は、LAG-3阻害剤である、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態213:第2の薬剤は、サイトカインである、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態214:第2の薬剤は、A2Aアンタゴニストである、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態215:第2の薬剤は、GITRアゴニストである、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態216:第2の薬剤は、TIM-3阻害剤である、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態217:第2の薬剤は、STINGアゴニストである、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態218:第2の薬剤は、TLR7アゴニストである、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態219:組み合わせは、約10~約50mg、又は約50~約100mg、又は約100~約200mg、又は約200mg~約300mg、又は約300mg~約400mg、又は約400mg~約500mg又は約500mg~約600mg、又は約600mg~約700mgの第2の治療薬を含む、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態220:組み合わせは、約10~約50mg、又は約50~約100mg、又は約100~約150mg、又は約150mg~約200mg、又は約200mg~約250mg、又は約250mg~約300mg又は約350mg~約400mg、又は約400mg~約450mg、又は約450mg~約500mg、又は約500mg~約550mg、又は約550mg~約600mg、又は約600mg~約650mg、又は約650mg~約750mgの第2の治療薬を含む、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態221:組み合わせ又は製剤は、100mg、又は200mg、又は300mg、又は400mg、又は500mgの第2の治療薬を含む、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態222:組み合わせは、10~50mg、又は50~100mg、又は100~200mg、又は200mg~300mg、又は300mg~400mg、又は400mg~500mg又は500mg~600mg、又は600mg~700mgの第2の治療薬を含む、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態223:組み合わせは、10~50mg、又は50~100mg、又は100~150mg、又は150mg~200mg、又は200mg~250mg、又は250mg~300mg又は350mg~400mg、又は400mg~450mg、又は450mg~500mg、又は500mg~550mg、又は550mg~600mg、又は600mg~650mg、又は650mg~750mgの第2の治療薬を含む、実施形態1a又は実施形態1bに係る方法。
実施形態224:化合物の量が、2mg、又は10mg、又は20mg、又は40mg、又は80mg、又は160mg、又は320mgである、実施形態1a、実施形態1b、又は実施形態1cに係る方法。
実施形態225:化合物の量が、1mg~10mg、10mg~20mg、又は20~30mg、又は30mg~40mg、又は40mg~50mg、又は50mg~60mg、又は60mg~70mg、又は70mg~80mg、又は80mg~90mg、又は90mg~100mg、又は100mg~110mg、又は110mg~120mg、又は120mg~130mg、又は130mg~140mg、又は140mg~150mg、又は150mg~160mg、又は160mg~170mg、又は170mg~180mg、又は180mg~190mg、又は190mg~200mg、又は200mg~210mg、又は210mg~220mg、又は220mg~230mg、又は230mg~240mg、又は240mg~250mg、又は250mg~260mg、又は260mg~270mg、又は270mg~280mg、又は280mg~290mg、又は290mg~300mg、又は300mg~310mg、又は310mg~320mg、又は320mg~330mg、又は330mg~340mg、又は340mg~350mg、又は350mg~360mg、又は360mg~370mg、又は370mg~380mg、又は380mg~390mg、又は390mg~400mg、又は400mg~420mg、又は420mg~430mg、又は430mg~440mg、又は440mg~450mg、又は450mg~460mg、又は460mg~470mg、又は470mg~480mg、又は480mg~490mg、又は490mg~500mgである、実施形態1a、実施形態1b、又は実施形態1cに係る方法。
実施形態226:化合物の量が、0.1mg、又は0.5mg、又は1mg、又は2mg、又は3mg、又は4mg、又は5mg、又は10mg、又は15mg、又は20mg、又は25mg、又は30mg、又は35mg、又は40mg、又は45mg、又は50mg、又は55mg、又は60mg、又は65mg、又は70mg、又は75mg、又は80mg、又は85mg、又は90mg、又は95mg、又は100mg、又は110mg、又は120mg、又は130mg、又は140mg、又は150mg、又は160mg、又は170mg、又は180mg、又は190mg、又は200mg、又は210mg、又は220mg、又は230mg、又は240mg、又は250mg、又は260mg、又は270mg、又は280mg、又は290mg、又は300mg、又は310mg、又は320mg、又は330mg、又は340mg、又は350mg、又は360mg、又は370mg、又は380mg、又は390mg、又は400mg、又は410mg、又は420mg、又は430mg、又は440mg、又は450mg、又は460mg、又は470mg、又は480mg、又は500mgである、実施形態1a、実施形態1b、又は実施形態1cに係る方法。
実施形態227:患者は、IKZF2標的剤による以前の治療を受けたことがあるか;又は患者は、症候性中枢神経系(CNS)転移、若しくは局所CNS指向性治療(放射線療法若しくは手術など)を必要とするCNS転移、若しくは過去2週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在を有さないか;又は患者は、試験薬の何らかの成分及び他のmAb及び/若しくはそれらの賦形剤に対する重篤な過敏性反応の病歴を有さないか;又は患者は、心機能障害若しくは臨床的に重大な心疾患を有さないか;患者は、HIV感染を有さないか;又は患者は、B型肝炎ウイルス(HBV)若しくはC型肝炎ウイルス(HCV)感染を有さないか;又は患者は、活動性、既知若しくは疑われる自己免疫疾患を有さないか;及び/又は患者は、臨床的に重大な放射線又は薬物誘発性肺炎(すなわち、日常生活動作に影響を及ぼすか若しくは治療的介入を必要とする)を含む、間質性肺疾患又は間質性肺炎の存在若しくは病歴を有さない、実施形態87~190のいずれか1つに係る方法。
実施形態228:患者は、以下の1つ以上を有する:(a)進行/転移NSCLC、黒色腫、NPC、mssCRC又はTNBCを有するか;(b)転移した状態で標準治療を受けたか、標準治療に耐えられないか、又は利用可能な有効な治療法がないか;(c)コアニードル生検に適した疾患の部位を有し、治療機関のガイドラインに従った腫瘍生検の候補である、実施形態87~190のいずれか1つに係る方法。
いくつかの実施形態では、化合物の量が、約2mg、又は約10mg、又は約20mg、又は約40mg、又は約80mg、又は約160mg、又は約320mgである。
いくつかの実施形態では、化合物の量は、約1~約10mg、又は約10mg~約20mg、又は約20~約30mg、又は約30mg~約40mg、又は約40mg~約50mg、又は約50mg~約60mg、又は約60mg~約70mg、又は約70mg~約80mg、又は約80mg~約90mg、又は約90mg~約100mg、又は約100mg~約110mg、又は約110mg~約120mg、又は約120mg~約130mg、又は約130mg~約140mg、又は約140mg~約150mg、又は約150mg~約160mg、又は約160mg~約170mg、又は約170mg~約180mg、又は約180mg~約190mg、又は約190mg~約200mg、又は約200mg~約210mg、又は約210mg~約220mg、又は約220mg~約230mg、又は約230mg~約240mg、又は約240mg~約250mg、又は約250mg~約260mg、又は約260mg~約270mg、又は約270mg~約280mg、又は約280mg~約290mg、又は約290mg~約300mg、又は約300mg~約310mg、又は約310mg~約320mg、又は約320mg~約330mg、又は約330mg~約340mg、又は約340mg~約350mg、又は約350mg~約360mg、又は約360mg~約370mg、又は約370mg~約380mg、又は約380mg~約390mg、又は約390mg~約400mg、又は約400mg~約420mg、又は約420mg~約430mg、又は約430mg~約440mg、又は約440mg~約450mg、又は約450mg~約460mg、又は約460mg~約470mg、又は約470mg~約480mg、又は約480mg~約490mg、又は約490mg~約500mgである。
実施形態229:組み合わせは、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される、実施形態87~228のいずれか1つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態230:式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法であって、式中、
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、或いは2つのR1が、それらが結合している炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、或いは
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、(C6~C10)アリール環、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR4で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で1つ以上のR5で置換されており、或いは
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択で1つ以上のR7で置換されており、
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6及びR6’は、各々独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり、
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5員~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR11で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意選択で置換されており、或いは
2つのR7は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成するか、或いは
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR7は、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8及びR9は、各々独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、或いは
2つのR10は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成し、
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアリール及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択される1つ以上の置換基で、任意選択で置換されており、
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
式(Ic)の化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、式(Ic)の化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、或いは2つのR1が、それらが結合している炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、或いは
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、(C6~C10)アリール環、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR4で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で1つ以上のR5で置換されており、或いは
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択で1つ以上のR7で置換されており、
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6及びR6’は、各々独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり、
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5員~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR11で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意選択で置換されており、或いは
2つのR7は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成するか、或いは
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR7は、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8及びR9は、各々独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、或いは
2つのR10は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成し、
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアリール及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択される1つ以上の置換基で、任意選択で置換されており、
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
式(Ic)の化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、式(Ic)の化合物は、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態231:式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量が、癌を治療又は予防するのに有効である、実施形態230に係る方法。
実施形態232:癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性大腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、実施形態230又は231に係る方法。
実施形態233:癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、及びマイクロサテライト安定性大腸癌(mssCRC)から選択される、実施形態230~232のいずれか1つに係る方法。
実施形態234:式(Ic)の化合物が、(I-156)、(I-57)、(I-87)、(I-88)、(I-265)、及び(I-112)、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、実施形態230~233のいずれか1つに係る方法。
実施形態235:式(Ic)の化合物が、I-156である、実施形態230~234のいずれか1つに係る方法。
実施形態236:式(Ic)の化合物が、I-57である、実施形態230~234のいずれか1つに係る方法。
実施形態237:式(Ic)の化合物が、I-87である、実施形態230~234のいずれか1つに係る方法。
実施形態238:式(Ic)の化合物が、I-88である、実施形態230~234のいずれか1つに係る方法。
実施形態239:式(Ic)の化合物が、I-265である、実施形態230~234のいずれか1つに係る方法。
実施形態240:式(Ic)の化合物が、I-112である、実施形態230~234のいずれか1つに係る方法。
実施形態241:第2の治療薬を更に含む、実施形態230~240のいずれか1つに係る方法。
実施形態242:化合物及び第2の薬剤が、同時に、個別に、又は一定期間にわたって投与される、実施形態241に係る方法。
実施形態243:第2の治療薬が、免疫調節物質である、実施形態241又は242に係る方法。
実施形態244:免疫調節物質が、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態243に係る方法。
実施形態245:免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1阻害剤である、実施形態244に係る方法。
実施形態246:PD-1阻害剤が、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、及びAMP-224である、実施形態245に係る方法。
実施形態247:PD-1阻害剤が、PDR001である、実施形態246に係る方法。
実施形態248:第2の治療薬が、約100mgの用量で4週間ごとに1回、又は約200mgの用量で4週間ごとに1回、又は約300mgの用量で4週間ごとに1回、又は約400mgの用量で4週間ごとに1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回投与される、実施形態241~247のいずれか1つに係る方法。
実施形態249:第2の治療薬が、約400mgの用量で4週間ごとに1回投与される、実施形態241~248のいずれか1つに係る方法。
実施形態250:第2の治療薬が、静脈内投与される、実施形態241~249のいずれか1つに係る方法。
実施形態251:(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)第2の治療薬の量が、癌を治療又は予防するために有効である、実施形態241~250のいずれか1つに係る方法。
実施形態252:(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、若しくは化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)第2の治療薬の量が、癌を治療又は予防するために有効である、実施形態241~251のいずれか1つに係る方法。
実施形態253:休止期間又は減量期間が、約7日間、約14日間、約21日間、又は約28日間である、実施形態230~252のいずれか1つに係る方法。
実施形態254:休止期間が、約7日間、約14日間、約21日間、又は約28日間である、実施形態230~253のいずれか1つに係る方法。
実施形態255:減量期間が、7日間、約14日間、約21日間、又は約28日間である、実施形態230~253のいずれか1つに係る方法。
実施形態256:方法が、IKZF2、PD-L1、CD8、及びFOXP3から選択される少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定することを更に含む、実施形態241~255のいずれか1つに係る方法。
実施形態257:IKZF2レベルが低減される、実施形態241~256のいずれか1つに係る方法。
実施形態258:患者が、抗PD-1/PD-L1療法で以前に治療されている、実施形態241~257のいずれか1つに係る方法。
実施形態259:NSCLC又は皮膚黒色腫、又はそれらの組み合わせに対して治療されている患者が、疾患進行前の<6ヶ月の抗PD-1/PD-L1剤による治療中に、顕著な放射線反応を示さない、抗PD-1/PD-L1療法剤に対して主に難治性であった、実施形態241~258のいずれか1つに係る方法。
実施形態260:NPC、mssCRC、又はTNBC、若しくはそれらの組み合わせに対して治療されている患者が、抗PD-1/PD-L1療法に対して未経験であった、実施形態241~258のいずれか1つに係る方法。
実施形態261:(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体[式中、
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、或いは2つのR1が、それらが結合している炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、或いは
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、(C6~C10)アリール環、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR4で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で1つ以上のR5で置換されており、或いは
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択で1つ以上のR7で置換されており、
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6及びR6’は、各々独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり、
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5員~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR11で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意選択で置換されており、或いは
2つのR7は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成するか、或いは
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR7は、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8及びR9は、各々独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、或いは
2つのR10は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成し、
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアリール及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択される1つ以上の置換基で、任意選択で置換されており、
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
qは、0、1、2、3、又は4である]と、
(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む癌を治療又は予防する方法であって、
式(Ic)の化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、式(Ic)の化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、或いは2つのR1が、それらが結合している炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、或いは
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、(C6~C10)アリール環、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR4で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で1つ以上のR5で置換されており、或いは
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択で1つ以上のR7で置換されており、
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6及びR6’は、各々独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり、
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5員~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR11で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意選択で置換されており、或いは
2つのR7は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成するか、或いは
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR7は、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8及びR9は、各々独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、或いは
2つのR10は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成し、
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアリール及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択される1つ以上の置換基で、任意選択で置換されており、
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
qは、0、1、2、3、又は4である]と、
(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む癌を治療又は予防する方法であって、
式(Ic)の化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、式(Ic)の化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態262:癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、実施形態261に係る方法。
実施形態263:癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)から選択される、実施形態261又は262に係る方法。
実施形態264:化合物及び第2の薬剤は、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される、実施形態261~263のいずれか1つに係る方法。
実施形態265:それを必要とする患者に投与される、式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態261~264のいずれか1つに係る方法。
実施形態266:それを必要とする患者に投与される、(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び(b)第2の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態261~265のいずれか1つに係る方法。
実施形態267:式(Ic)の化合物は、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、実施形態261~266のいずれか1つに係る方法。
実施形態268:式(Ic)の化合物は、化合物I-156である、実施形態261~267のいずれか1つに係る方法。
実施形態269:式(Ic)の化合物は、化合物I-57である、実施形態261~267のいずれか1つに係る方法。
実施形態270:式(Ic)の化合物は、化合物I-87である、実施形態261~267のいずれか1つに係る方法。
実施形態271:式(Ic)の化合物は、化合物I-88である、実施形態261~267のいずれか1つに係る方法。
実施形態272:式(Ic)の化合物は、化合物I-265である、実施形態261~267のいずれか1つに係る方法。
実施形態273:式(Ic)の化合物は、化合物I-112である、実施形態261~267のいずれか1つに係る方法。
実施形態274:第2の治療薬は、免疫調節物質である、実施形態261~273のいずれか1つに係る方法。
実施形態275:免疫調節物質が、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態274に係る方法。
実施形態276:免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1阻害剤である、実施形態275に係る方法。
実施形態277:PD-1阻害剤は、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、又はAMP-224である、実施形態276に係る方法。
実施形態278:PD-1阻害剤は、PDR001である、実施形態277に係る方法
実施形態279:化合物が、経口投与される、実施形態261~278のいずれか1つに係る方法。
実施形態280:第2の治療薬が、約100mgの用量で4週間ごとに1回、又は約200mgの用量で4週間ごとに1回、又は約300mgの用量で4週間ごとに1回、又は約400mgの用量で4週間ごとに1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回投与される、実施形態261~279のいずれか1つに係る方法。
実施形態281:第2の治療薬が、約400mgの用量で4週間ごとに1回投与される、実施形態261~280のいずれか1つに係る方法。
実施形態282:第2の治療薬が、静脈内投与される、実施形態261~281のいずれか1つに係る方法。
実施形態283:化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与され、第2の治療薬が、約100mgの用量で4週間ごとに1回、又は約200mgの用量で4週間ごとに1回、又は約300mgの用量で4週間ごとに1回、又は約400mgの用量で4週間ごとに1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回静脈内投与される、実施形態261~282のいずれか1つに係る方法。
実施形態284:休止期間又は減量期間が、約7日間、約14日間、約21日間、又は約28日間である、実施形態261~283のいずれか1つに係る方法。
実施形態285:休止期間が、約7日間、約14日間、約21日間、又は約28日間である、実施形態261~284のいずれか1つに係る方法。
実施形態286:減量期間が、7日間、約14日間、約21日間、又は約28日間である、実施形態261~284のいずれか1つに係る方法。
実施形態287:患者が、IKZF2標的化剤で治療されていない、実施形態230~286のいずれか1つに係る方法。
実施形態288:患者は、症候性中枢神経系(CNS)転移、又は局所CNS指向性治療(放射線療法若しくは手術など)を必要とするCNS転移、又は化合物若しくは化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在を示さない、実施形態230~287のいずれか1つに係る方法。
実施形態289:患者は、試験薬のいずれかの成分及び他のmAb及び/又はそれらの賦形剤に対する重篤な過敏性反応の病歴を有さない、実施形態230~288のいずれか1つに係る方法。
実施形態290:患者は、臨床的に重大な心疾患又は心機能障害を有さない、実施形態230~289のいずれか1つに係る方法。
実施形態291:患者が、以下の臨床的に有意な心臓疾患又は心機能障害:
(i)NYHAグレード≧2による治療を必要とする先天性心不全などの臨床的に有意な及び/又はコントロール不良な心臓疾患;
(ii)コントロール不良な高血圧症又は臨床的に有意な不整脈;
(iii)男性患者では>450msec、又は女性患者では>460msecのFridericiaの式によって補正されるQT間隔(QTcF);
(iv)評価不能であるQTc;
(v)先天性QT延長症候群;
(vi)QT延長症候群の家族歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴;及び
(vii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時の前の≦3ヶ月の急性心筋梗塞又は不安定狭心症のうちのいずれか1つを有さない、実施形態230~290のいずれか1つに係る方法。
(i)NYHAグレード≧2による治療を必要とする先天性心不全などの臨床的に有意な及び/又はコントロール不良な心臓疾患;
(ii)コントロール不良な高血圧症又は臨床的に有意な不整脈;
(iii)男性患者では>450msec、又は女性患者では>460msecのFridericiaの式によって補正されるQT間隔(QTcF);
(iv)評価不能であるQTc;
(v)先天性QT延長症候群;
(vi)QT延長症候群の家族歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴;及び
(vii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時の前の≦3ヶ月の急性心筋梗塞又は不安定狭心症のうちのいずれか1つを有さない、実施形態230~290のいずれか1つに係る方法。
実施形態292:患者が、HIV感染症を有さない、実施形態230~291のいずれか1つに係る方法。
実施形態293:患者が、B型肝炎ウイルス(HBV)感染症を有さない、実施形態230~292のいずれか1つに係る方法。
実施形態294:患者が、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を有さない、実施形態230~293のいずれか1つに係る方法。
実施形態295:患者が、活動性の、既知の、又は疑われる自己免疫疾患を有さない、実施形態230~294のいずれか1つに係る方法。
実施形態296:患者が、臨床的に有意な放射線性又は薬剤性肺炎を含む間質性肺疾患又は間質性肺炎の存在若しくは病歴を有さない、実施形態230~295のいずれか1つに係る方法。
実施形態297:患者が、
(i)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の3週間以内に、細胞傷害性剤又は標的化抗悪性腫瘍剤で治療されていない;
(ii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の7日以内に、全身長期ステロイド療法(>10mg/日のプレドニゾン若しくは等価物)又は任意の他の免疫抑制療法で治療されていない;
(iii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の2週間以内に、放射線療法で治療されていない;又は
(iv)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、作用を妨害する任意の免疫抑制剤治療を受けていない;
又はそれらの組み合わせで治療されていない、実施形態230~296のいずれか1つに係る方法。
(i)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の3週間以内に、細胞傷害性剤又は標的化抗悪性腫瘍剤で治療されていない;
(ii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の7日以内に、全身長期ステロイド療法(>10mg/日のプレドニゾン若しくは等価物)又は任意の他の免疫抑制療法で治療されていない;
(iii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の2週間以内に、放射線療法で治療されていない;又は
(iv)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、作用を妨害する任意の免疫抑制剤治療を受けていない;
又はそれらの組み合わせで治療されていない、実施形態230~296のいずれか1つに係る方法。
実施形態298:患者が、化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前4週間以内に、感染性疾患に対する任意の生ワクチンを使用していないか、又は化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前≦2週間以内に、造血コロニー刺激増殖因子トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成促進剤を使用していない、実施形態230~297のいずれか1つに係る方法。
実施形態299:IKZF2に対する分解剤活性を有する化合物を1つ以上の治療薬と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法であって、治療薬が抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化抗癌療法、腫瘍溶解剤、細胞傷害性剤、又はそれらの組み合わせから選択され、IKZF2に対する分解剤活性を有する化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態300:1つ以上の治療薬が、PD-1阻害剤、LAG-3阻害剤、サイトカイン、A2Aアンタゴニスト、GITRアゴニスト、TIM-3阻害剤、STINGアゴニスト、及びTLR7アゴニストから選択される、実施形態299に係る方法。
実施形態301:1つ以上の治療薬が、PD-1阻害剤である、実施形態300に係る方法。
実施形態302:1つ以上の治療薬が、LAG-3阻害剤である、実施形態300に係る方法。
実施形態303:1つ以上の治療薬が、サイトカインである、実施形態300に係る方法。
実施形態304:1つ以上の治療薬が、A2Aアンタゴニストである、実施形態300に係る方法。
実施形態305:1つ以上の治療薬が、GITRアゴニストである、実施形態300に係る方法。
実施形態306:1つ以上の治療薬が、TIM-3阻害剤である、実施形態300に係る方法。
実施形態306:1つ以上の治療薬が、STINGアゴニストである、実施形態300に係る方法。
実施形態307:1つ以上の治療薬が、TLR7アゴニストである、実施形態300に係る方法。
実施形態308:第2の治療薬が、LAG-3阻害剤である、実施形態261~273のいずれか1つに係る方法。
実施形態309:化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で投与される、実施形態261~273及び308のいずれか1つに係る方法。
実施形態310:化合物が、経口投与される、実施形態261~273、308、及び309のいずれか1つに係る方法。
実施形態311:化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与され、第2の治療薬が、約100mgの用量で4週間ごとに1回、又は約200mgの用量で4週間ごとに1回、又は約300mgの用量で4週間ごとに1回、又は約400mgの用量で4週間ごとに1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回静脈内投与される、実施形態261~273及び308~310のいずれか1つに係る方法。
実施形態312:第2の治療薬が、LAG-3阻害剤である、実施形態241又は242に係る方法。
実施形態313:(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)第2の治療薬の量が、癌を治療又は予防するのに有効である、実施形態230~242及び312のいずれか1つに係る方法。
実施形態314:(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、若しくは化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)第2の治療薬の量が、癌を治療又は予防するのに有効である、実施形態230~242、312、及び313のいずれか1つに係る方法。
実施形態315:第2の治療薬が、サイトカインである、実施形態261~273のいずれか1つに係る方法。
実施形態316:化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で投与される、実施形態261~273及び315のいずれか1つに係る方法。
実施形態317:化合物が、経口投与される、実施形態261~273、315、及び316のいずれか1つに係る方法。
実施形態318:化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与され、第2の治療薬が、約100mgの用量で4週間ごとに1回、又は約200mgの用量で4週間ごとに1回、又は約300mgの用量で4週間ごとに1回、又は約400mgの用量で4週間ごとに1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回静脈内投与される、実施形態261~273及び315~317のいずれか1つに係る方法。
実施形態319:第2の治療薬が、サイトカインである、実施形態241又は242に係る方法。
実施形態320:(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)第2の治療薬の量が、癌を治療又は予防するのに有効である、実施形態230~242及び319のいずれか1つに係る方法。
実施形態321:(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、若しくは化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)第2の治療薬の量が、癌を治療又は予防するのに有効である、実施形態230~242、319、及び320のいずれか1つに係る方法。
実施形態322:第2の治療薬が、A2Aアンタゴニストである、実施形態261~273のいずれか1つに係る方法。
実施形態323:化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で投与される、実施形態261~273及び322のいずれか1つに係る方法。
実施形態324:化合物が、経口投与される、実施形態261~273、322、及び323のいずれか1つに係る方法。
実施形態325:化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与され、第2の治療薬が、約100mgの用量で4週間ごとに1回、又は約200mgの用量で4週間ごとに1回、又は約300mgの用量で4週間ごとに1回、又は約400mgの用量で4週間ごとに1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回静脈内投与される、実施形態261~273及び322~324のいずれか1つに係る方法。
実施形態326:第2の治療薬が、A2Aアンタゴニストである、実施形態241又は242に係る方法。
実施形態327:(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)第2の治療薬の量が、癌を治療又は予防するのに有効である、実施形態230~242及び326のいずれか1つに係る方法。
実施形態328:(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、若しくは化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)第2の治療薬の量が、癌を治療又は予防するのに有効である、実施形態230~242、326、及び327のいずれか1つに係る方法。
実施形態329:第2の治療薬が、GITRアゴニストである、実施形態261~273のいずれか1つに係る方法。
実施形態330:化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で投与される、実施形態261~273及び329のいずれか1つに係る方法。
実施形態331:化合物が、経口投与される、実施形態261~273、329、及び330のいずれか1つに係る方法。
実施形態332:化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与され、第2の治療薬が、約100mgの用量で4週間ごとに1回、又は約200mgの用量で4週間ごとに1回、又は約300mgの用量で4週間ごとに1回、又は約400mgの用量で4週間ごとに1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回静脈内投与される、実施形態261~273及び329~331のいずれか1つに係る方法。
実施形態333:第2の治療薬が、GITRアゴニストである、実施形態241又は242に係る方法。
実施形態334:(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)第2の治療薬の量が、癌を治療又は予防するのに有効である、実施形態230~242及び333のいずれか1つに係る方法。
実施形態335:(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、若しくは化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)第2の治療薬の量が、癌を治療又は予防するのに有効である、実施形態230~242、334、及び334のいずれか1つに係る方法。
実施形態336:第2の治療薬が、TIM-3阻害剤である、実施形態261~273のいずれか1つに係る方法。
実施形態337:化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で投与される、実施形態261~273及び336のいずれか1つに係る方法。
実施形態338:化合物が、経口投与される、実施形態261~273、336、及び337のいずれか1つに係る方法。
実施形態339:化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与され、第2の治療薬が、約100mgの用量で4週間ごとに1回、又は約200mgの用量で4週間ごとに1回、又は約300mgの用量で4週間ごとに1回、又は約400mgの用量で4週間ごとに1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回静脈内投与される、実施形態261~273及び336~338のいずれか1つに係る方法。
実施形態340:第2の治療薬が、TIM-3阻害剤である、実施形態241又は242に係る方法。
実施形態341:(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)第2の治療薬の量が、癌を治療又は予防するのに有効である、実施形態230~242及び340のいずれか1つに係る方法。
実施形態342:(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、若しくは化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)第2の治療薬の量が、癌を治療又は予防するのに有効である、実施形態230~242、340、及び341のいずれか1つに係る方法。
実施形態343:第2の治療薬が、STINGアゴニストである、実施形態261~273のいずれか1つに係る方法。
実施形態344:化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で投与される、実施形態261~273及び343のいずれか1つに係る方法。
実施形態345:化合物が、経口投与される、実施形態261~273、343、及び344のいずれか1つに係る方法。
実施形態346:化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与され、第2の治療薬が、約100mgの用量で4週間ごとに1回、又は約200mgの用量で4週間ごとに1回、又は約300mgの用量で4週間ごとに1回、又は約400mgの用量で4週間ごとに1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回静脈内投与される、実施形態261~273及び343~345のいずれか1つに係る方法。
実施形態347:第2の治療薬が、STINGアゴニストである、実施形態241又は242に係る方法。
実施形態348:(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)第2の治療薬の量が、癌を治療又は予防するのに有効である、実施形態230~242及び347のいずれか1つに係る方法。
実施形態349:(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、若しくは化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)第2の治療薬の量が、癌を治療又は予防するのに有効である、実施形態230~242、347、及び348のいずれか1つに係る方法。
実施形態350:第2の治療薬が、TLR7アゴニストである、実施形態261~273のいずれか1つに係る方法。
実施形態351:化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で投与される、実施形態261~273及び350のいずれか1つに係る方法。
実施形態352:化合物が、経口投与される、実施形態261~273、350、及び351のいずれか1つに係る方法。
実施形態353:化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与され、第2の治療薬が、約100mgの用量で4週間ごとに1回、又は約200mgの用量で4週間ごとに1回、又は約300mgの用量で4週間ごとに1回、又は約400mgの用量で4週間ごとに1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回静脈内投与される、実施形態261~273及び350~352のいずれか1つに係る方法。
実施形態354:第2の治療薬が、TLR7アゴニストである、実施形態241又は242に係る方法。
実施形態355:(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)第2の治療薬の量が、癌を治療又は予防するのに有効である、実施形態230~242及び354のいずれか1つに係る方法。
実施形態356:(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、若しくは化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)第2の治療薬の量が、癌を治療又は予防するのに有効である、実施形態230~242、354、及び355のいずれか1つに係る方法。
実施形態357:方法が、IKZF2、PD-L1、CD8、及びFOXP3から選択される少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定することを更に含む、実施形態261~273、230~242、及び308~356のいずれか1つに係る方法。
実施形態358:IKZF2のレベルが低減される、実施形態359に係る方法。
実施形態359:患者が、抗PD-1/PD-L1療法で以前に治療されていた、実施形態261~273、230~242、及び308~358のいずれか1つに係る方法。
実施形態360;NSCLC又は皮膚黒色腫、若しくはそれらの組み合わせに対して治療されている患者が、疾患進行前の<6ヶ月の抗PD-1/PD-L1剤による治療中に、顕著な放射線反応を示さない、抗PD-1/PD-L1療法剤に対して主に難治性であった、実施形態261~273、230~242、及び308~359のいずれか1つに係る方法。
実施形態361:NPC、mssCRC、又はTNBC、若しくはそれらの組み合わせに対して治療されている患者が、抗PD-1/PD-L1療法に対して未経験であった、実施形態261~273、230~242、及び308~360のいずれか1つに係る方法。
実施形態362:患者が、IKZF2標的化剤で治療されていない、実施形態261~273、230~242、及び308~361のいずれか1つに係る方法。
実施形態363:患者が、化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの初回投与時の前の2週間以内に、症候性中枢神経系(CNS)転移、若しくは局所的CNSに向けられた療法(放射線療法又は手術など)を必要とするCNS転移の存在、又はコルチコステロイドの用量の増加を示さない、実施形態261~273、230~242、及び308~362のいずれか1つに係る方法。
実施形態364:患者が、試験薬の任意の成分、及び他のmAb、並びに/又はそれらの賦形剤に対する重度の過敏性反応の病歴を有さない、実施形態261~273、230~242、及び308~363のいずれか1つに係る方法。
実施形態365:患者が、臨床的に有意な心臓疾患又は心機能障害を有さない、実施形態261~273、230~242、及び308~364のいずれか1つに係る方法。
実施形態366:患者が、以下の臨床的に有意な心臓疾患又は心機能障害:
(i)NYHAグレード≧2による治療を必要とする先天性心不全などの臨床的に有意な及び/又はコントロール不良な心臓疾患;
(ii)コントロール不良な高血圧症又は臨床的に有意な不整脈;
(iii)男性患者では>450msec、又は女性患者では>460msecのFridericiaの式によって補正されるQT間隔(QTcF);
(iv)評価不能であるQTc;
(v)先天性QT延長症候群;
(vi)QT延長症候群の家族歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴;及び
(vii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時の前の≦3ヶ月の急性心筋梗塞又は不安定狭心症のうちのいずれか1つを有さない、実施形態261~273、230~242、及び308~365のいずれか1つに係る方法。
(i)NYHAグレード≧2による治療を必要とする先天性心不全などの臨床的に有意な及び/又はコントロール不良な心臓疾患;
(ii)コントロール不良な高血圧症又は臨床的に有意な不整脈;
(iii)男性患者では>450msec、又は女性患者では>460msecのFridericiaの式によって補正されるQT間隔(QTcF);
(iv)評価不能であるQTc;
(v)先天性QT延長症候群;
(vi)QT延長症候群の家族歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴;及び
(vii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時の前の≦3ヶ月の急性心筋梗塞又は不安定狭心症のうちのいずれか1つを有さない、実施形態261~273、230~242、及び308~365のいずれか1つに係る方法。
実施形態367:患者が、HIV感染症を有さない、実施形態261~273、230~242、及び308~366のいずれか1つに係る方法。
実施形態368:患者が、B型ウイルス(HBV)感染症を有さない、実施形態261~273、230~242、及び308~367のいずれか1つに係る方法。
実施形態369:患者が、C型ウイルス(HCV)感染症を有さない、実施形態261~273、230~242、及び308~368のいずれか1つに係る方法。
実施形態370:活動性の、既知の、又は疑われる自己免疫疾患を有さない、実施形態261~273、230~242、及び308~369のいずれか1つに係る方法。
実施形態371:患者が、臨床的に有意な放射線性又は薬剤性肺炎を含む間質性肺疾患又は間質性肺炎の存在若しくは病歴を有さない、実施形態261~273、230~242、及び308~370のいずれか1つに係る方法。
実施形態372:患者が、
(i)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の3週間以内に、細胞傷害性剤又は標的化抗悪性腫瘍剤で治療されていない;
(ii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の7日以内に、全身長期ステロイド療法(>10mg/日のプレドニゾン若しくは等価物)又は任意の他の免疫抑制療法で治療されていない;
(iii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の2週間以内に、放射線療法で治療されていない;又は
(iv)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、作用を妨害する任意の免疫抑制剤治療を受けていない;
又はそれらの組み合わせで治療されていない、実施形態261~273、230~242、及び308~371のいずれか1つに係る方法。
(i)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の3週間以内に、細胞傷害性剤又は標的化抗悪性腫瘍剤で治療されていない;
(ii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の7日以内に、全身長期ステロイド療法(>10mg/日のプレドニゾン若しくは等価物)又は任意の他の免疫抑制療法で治療されていない;
(iii)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、初回投与時前の2週間以内に、放射線療法で治療されていない;又は
(iv)化合物若しくは化合物と第2の薬剤とを含む組み合わせの、作用を妨害する任意の免疫抑制剤治療を受けていない;
又はそれらの組み合わせで治療されていない、実施形態261~273、230~242、及び308~371のいずれか1つに係る方法。
実施形態373:患者は、化合物若しくは化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の4週間以内に、感染症に対する何らかの生ワクチンを使用しておらず;又は化合物若しくは化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内に、造血コロニー刺激増殖因子トロンボポエチン模倣薬若しくは赤血球生成刺激剤を使用していない、実施形態261~273、230~242、及び308~372のいずれか1つに係る方法。
実施形態374:(a)式(I’)の化合物:
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体
[式中、
X1は、CR3であり、
は、X1がCR3であり、且つR3が不在である場合、任意選択で二重結合であり、
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、或いは2つのR1が、それらが結合している炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、或いは
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、(C6~C10)アリール環、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR4で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で1つ以上のR5で置換されており、或いは
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R3は、Hであるか、又は
が二重結合である場合、R3は不在であり、
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択で1つ以上のR7で置換されており、
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6及びR6’は、各々独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり、
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5員~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR11で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意選択で置換されており、或いは
2つのR7は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成するか、或いは
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR7は、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8及びR9は、各々独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、或いは
2つのR10は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成し、
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアリール及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択される1つ以上の置換基で、任意選択で置換されており、
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
Rxは、H又はDであり、
pは、0、1、又は2であり、
nは、0、1、又は2であり、
n1は、1又は2であり、n+n1≦3であり、
qは、0、1、2、3、又は4である]と、
(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む癌を治療又は予防する方法であって、
式(I’)の化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、式(I’)の化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体
[式中、
X1は、CR3であり、
は、X1がCR3であり、且つR3が不在である場合、任意選択で二重結合であり、
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、或いは2つのR1が、それらが結合している炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、或いは
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、(C6~C10)アリール環、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR4で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で1つ以上のR5で置換されており、或いは
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R3は、Hであるか、又は
が二重結合である場合、R3は不在であり、
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択で1つ以上のR7で置換されており、
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6及びR6’は、各々独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり、
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5員~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR11で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意選択で置換されており、或いは
2つのR7は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成するか、或いは
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR7は、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8及びR9は、各々独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、或いは
2つのR10は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成し、
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアリール及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択される1つ以上の置換基で、任意選択で置換されており、
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
Rxは、H又はDであり、
pは、0、1、又は2であり、
nは、0、1、又は2であり、
n1は、1又は2であり、n+n1≦3であり、
qは、0、1、2、3、又は4である]と、
(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む癌を治療又は予防する方法であって、
式(I’)の化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、式(I’)の化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態375:癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、実施形態374に係る方法。
実施形態376:癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)から選択される、実施形態374又は375に係る方法。
実施形態377:化合物及び第2の薬剤は、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される、実施形態374~376のいずれか1つに係る方法。
実施形態378:それを必要とする患者に投与される、式(I’)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態374~377のいずれか1つに係る方法。
実施形態379:それを必要とする患者に投与される、(a)式(I’)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び(b)第2の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態374~378のいずれか1つに係る方法。
実施形態380:式(I’)の化合物は、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、若しくは式(Id):
を有するか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体である、実施形態374~379のいずれか1つに係る方法。
を有するか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体である、実施形態374~379のいずれか1つに係る方法。
実施形態381:式(I’)の化合物は、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、化合物I-112又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、実施形態374~380のいずれか1つに係る方法。
実施形態382:式(I’)の化合物は、化合物I-156である、実施形態374~381のいずれか1つに係る方法。
実施形態383:式(I’)の化合物は、化合物I-57である、実施形態374~381のいずれか1つに係る方法。
実施形態384:式(I’)の化合物は、化合物I-87である、実施形態374~381のいずれか1つに係る方法。
実施形態385:式(I’)の化合物は、化合物I-88である、実施形態374~381のいずれか1つに係る方法。
実施形態386:式(I’)の化合物は、化合物I-265である、実施形態374~381のいずれか1つに係る方法。
実施形態387:式(I’)の化合物は、化合物I-112である、実施形態374~381のいずれか1つに係る方法。
実施形態388:第2の治療薬は、免疫調節物質である、実施形態374~381のいずれか1つに係る方法。
実施形態389:第2の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態388に係る方法。
実施形態390:第2の治療薬は、PD-1阻害剤である、実施形態389に係る方法。
実施形態391:PD-1阻害剤は、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、又はAMP-224である、実施形態390に係る方法。
実施形態392:PD-1阻害剤は、PDR001である、実施形態391に係る方法。
実施形態393:化合物が、経口投与される、実施形態374~392のいずれか1つに係る方法。
実施形態394:第2の治療薬が、約100mgの用量で4週間ごとに1回、又は約200mgの用量で4週間ごとに1回、又は約300mgの用量で4週間ごとに1回、又は約400mgの用量で4週間ごとに1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回投与される、実施形態374~393のいずれか1つに係る方法。
実施形態395:第2の治療薬は、約400mgの用量で4週間ごとに1回で投与される、実施形態374~394のいずれか1つに係る方法。
実施形態396:第2の治療薬は、静脈内投与される、実施形態374~395のいずれか1つに係る方法。
実施形態397:化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与され;第2の治療薬は、約100mgを4週間に1回、又は約200mgを4週間に1回、又は約300mgを4週間に1回、又は約400mgを4週間に1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回で静脈内投与される、実施形態374~396のいずれか1つに係る方法。
実施形態398:休止期間又は減量期間が、約7日間、約14日間、約21日間、又は約28日間である、実施形態374~397のいずれか1つに係る方法。
実施形態399:休止期間が、約7日間、約14日間、約21日間、又は約28日間である、実施形態374~398のいずれか1つに係る方法。
実施形態400:減量期間が、7日間、約14日間、約21日間、又は約28日間である、実施形態374~398のいずれか1つに係る方法。
実施形態401:式(I’)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法であって、
式中、
X1は、CR3であり、
は、X1がCR3であり、且つR3が不在である場合、任意選択で二重結合であり、
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、或いは2つのR1が、それらが結合している炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、或いは
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、(C6~C10)アリール環、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR4で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で1つ以上のR5で置換されており、或いは
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R3は、Hであるか、又は
が二重結合である場合、R3は不在であり、
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択で1つ以上のR7で置換されており、
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6及びR6’は、各々独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり、
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5員~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR11で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意選択で置換されており、或いは
2つのR7は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成するか、或いは
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR7は、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8及びR9は、各々独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、或いは
2つのR10は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成し、
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアリール及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択される1つ以上の置換基で、任意選択で置換されており、
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
Rxは、H又はDであり、
pは、0、1、又は2であり、
nは、0、1、又は2であり、
n1は、1又は2であり、n+n1≦3であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
式(I’)の化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、式(I’)の化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
式中、
X1は、CR3であり、
は、X1がCR3であり、且つR3が不在である場合、任意選択で二重結合であり、
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、或いは2つのR1が、それらが結合している炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、或いは
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、(C6~C10)アリール環、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR4で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で1つ以上のR5で置換されており、或いは
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R3は、Hであるか、又は
が二重結合である場合、R3は不在であり、
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、これらのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択で1つ以上のR7で置換されており、
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6及びR6’は、各々独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり、
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5員~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアルキルは、任意選択で1つ以上のR11で置換されており、これらのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意選択で置換されており、或いは
2つのR7は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成するか、或いは
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR7は、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8及びR9は、各々独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、或いは
2つのR10は、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成し、
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このアリール及びヘテロシクロアルキルは、各々独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択される1つ以上の置換基で、任意選択で置換されており、
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
Rxは、H又はDであり、
pは、0、1、又は2であり、
nは、0、1、又は2であり、
n1は、1又は2であり、n+n1≦3であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
式(I’)の化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、式(I’)の化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態402:式(I’)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態401に係る方法。
実施形態403:癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、実施形態401又は402に係る方法。
実施形態404:癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)から選択される、実施形態401~403のいずれか1つに係る方法。
実施形態405:式(I’)の化合物が、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、若しくは式(Id)、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する、実施形態401~404のいずれか1つに係る方法。
実施形態406:式(I’)の化合物が、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、実施形態401~405のいずれか1つに係る方法。
実施形態407:式(I’)の化合物は、化合物I-156である、実施形態401~406のいずれか1つに係る方法。
実施形態408:式(I’)の化合物は、化合物I-57である、実施形態401~406のいずれか1つに係る方法。
実施形態409:式(I’)の化合物は、化合物I-87である、実施形態401~406のいずれか1つに係る方法。
実施形態410:式(I’)の化合物は、化合物I-88である、実施形態401~406のいずれか1つに係る方法。
実施形態411:式(I’)の化合物は、化合物I-265である、実施形態401~406のいずれか1つに係る方法。
実施形態412:式(I’)の化合物は、化合物I-112である、請求項401~406のいずれか1つに係る方法。
実施形態413:第2の治療薬をさらに含む、請求項401~412のいずれか1つに係る方法。
実施形態414:化合物及び第2の薬剤が、同時に、個別に、又は一定期間にわたって投与される、実施形態413に係る方法。
実施形態415:第2の治療薬は、免疫調節物質である、実施形態413又は414に係る方法。
実施形態416:免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態415に係る方法。
実施形態417:免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤である、実施形態416に係る方法。
実施形態418:PD-1阻害剤は、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、又はAMP-224である、実施形態417に係る方法。
実施形態419:PD-1阻害剤は、PDR001である、実施形態418に係る方法。
実施形態420:第2の治療薬は、約100mgを4週間に1回、又は約200mgを4週間に1回、又は約300mgを4週間に1回、又は約400mgを4週間に1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回で投与される、実施形態413~419のいずれか1つに係る方法。
実施形態421:第2の治療薬は、約400mgの用量で4週間ごとに1回で投与される、実施形態413~420のいずれか1つに係る方法。
実施形態422:第2の治療薬は、静脈内投与される、実施形態413~421のいずれか1つに係る方法。
実施形態423:(a)式(I’)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び(b)第2の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態413~422のいずれか1つに係る方法。
実施形態424:(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、若しくは化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び(b)第2の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態413~423のいずれか1つに係る方法。
実施形態425:休止期間又は減量期間が、約7日間、約14日間、約21日間、又は約28日間である、実施形態401~424のいずれか1つに係る方法。
実施形態426:休止期間が約7日間、約14日間、約21日間、又は約28日間である、実施形態401~425のいずれか1つに係る方法。
実施形態427:減量期間が7日間、約14日間、約21日間、又は約28日間である、実施形態401~426のいずれか1つに係る方法。
実施形態428:方法が、IKZF2、PD-L1、CD8、及びFOXP3から選択される少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定することを更に含む、実施形態374~427のいずれか1つに係る方法。
実施形態429:IKZF2のレベルは低下される、実施形態428に係る方法。
実施形態430:患者は、抗PD-1/PD-L1治療で以前に処置された、実施形態374~429のいずれか1つに係る方法。
実施形態431:NSCLC又は皮膚黒色腫、又はそれらの組み合わせについて処置される患者は、抗PD-1/PD-L1治療剤に対して原発性不応性であり、疾患進行前の6か月未満、抗PD-1/PD-L1剤による治療中に顕著な放射線反応を示さない、実施形態374~430のいずれか1つに係る方法。
実施形態432:NPC、mssCRC、若しくはTNBC、又はそれらの組み合わせについて処置される患者は、抗PD-1/PD-L1治療を受けていない、実施形態374~430のいずれか1つに係る方法。
実施形態433:患者は、KZF2標的剤で処置されていない、実施形態374~432のいずれか1つに係る方法。
実施形態434:患者は、症候性中枢神経系(CNS)転移、又は局所CNS指向性治療(放射線療法若しくは手術など)を必要とするCNS転移、又は化合物若しくは化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在を示さない、実施形態374~433のいずれか1つに係る方法。
実施形態435:患者は、試験薬のいずれかの成分及び他のmAb及び/又はそれらの賦形剤に対する重篤な過敏性反応の病歴を有さない、実施形態374~434のいずれか1つに係る方法。
実施形態436:患者は、臨床的に重大な心疾患又は心機能障害を有さない、実施形態374~435のいずれか1つに係る方法。
実施形態437:患者は、以下の臨床的に重大な心疾患又は心機能障害:
(i)2以上のNYHAグレードを有する、治療を必要とする鬱血性心不全などの、臨床的に重大な及び/又は制御できない心疾患;
(ii)制御できない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈;
(iii)男性患者で450msec超、又は女性患者で460msec超の、Fridericia補正式(QTcF)によって補正されるQT間隔;
(iv)評価不能なQTc;
(v)先天性QT延長症候群;
(vi)家族性QT延長症候群の病歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴;及び
(vii)化合物又は化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の3か月以内の、急性心筋梗塞又は不安定狭心症
のいずれか1つを有さない、実施形態374~436のいずれか1つに係る方法。
(i)2以上のNYHAグレードを有する、治療を必要とする鬱血性心不全などの、臨床的に重大な及び/又は制御できない心疾患;
(ii)制御できない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈;
(iii)男性患者で450msec超、又は女性患者で460msec超の、Fridericia補正式(QTcF)によって補正されるQT間隔;
(iv)評価不能なQTc;
(v)先天性QT延長症候群;
(vi)家族性QT延長症候群の病歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴;及び
(vii)化合物又は化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の3か月以内の、急性心筋梗塞又は不安定狭心症
のいずれか1つを有さない、実施形態374~436のいずれか1つに係る方法。
実施形態438:患者は、HIV感染を有さない、請求項374~437のいずれか1つに係る方法。
実施形態439:患者は、B型肝炎ウイルス(HBV)感染を有さない、実施形態374~438のいずれか1つに係る方法。
実施形態440:患者は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を有さない、実施形態374~439のいずれか1つに係る方法。
実施形態441:患者は、活動性、既知、又は疑われる自己免疫疾患を有さない、実施形態374~440のいずれか1つに係る方法。
実施形態442:患者は、臨床的に重大な放射線又は薬物誘発性肺炎を含む間質性肺疾患又は間質性肺炎の存在又は病歴を有さない、実施形態374~441のいずれか1つに係る方法。
実施形態443:患者は、
(i)化合物又は化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の3週間以内の、細胞傷害性又は標的化抗腫瘍薬;
(ii)化合物又は化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の7日以内の、全身性長期ステロイド療法(10mg/日超のプレドニゾン又は同等物)又は任意の他の免疫抑制療法;
(iii)化合物若しくは化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内の放射線療法;又は
(iv)化合物若しくは化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの作用を妨げ得る任意の免疫抑制薬;
又はそれらの組み合わせ
で処置されていない、実施形態374~4742のいずれか1つに係る方法。
(i)化合物又は化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の3週間以内の、細胞傷害性又は標的化抗腫瘍薬;
(ii)化合物又は化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の7日以内の、全身性長期ステロイド療法(10mg/日超のプレドニゾン又は同等物)又は任意の他の免疫抑制療法;
(iii)化合物若しくは化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内の放射線療法;又は
(iv)化合物若しくは化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの作用を妨げ得る任意の免疫抑制薬;
又はそれらの組み合わせ
で処置されていない、実施形態374~4742のいずれか1つに係る方法。
実施形態444:患者は、化合物若しくは化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の4週間以内に、感染症に対する何らかの生ワクチンを使用しておらず;又は化合物若しくは化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内に、造血コロニー刺激増殖因子トロンボポエチン模倣薬若しくは赤血球生成刺激剤を使用していない、実施形態374~443のいずれか1つに係る方法。
実施形態445:
(a)式(I’)の化合物:
(式中、
X1はCR3であり;
は、任意選択により、X1がCR3であり、且つR3が存在しない場合、二重結合であり;
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
2つのR1は、それらが結合する炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し;
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、1つ以上のR4で任意選択により置換されており;アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のR5で任意選択により置換されているか、又は
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
が二重結合である場合、R3はHであるか又はR3は存在せず;
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1つ以上のR7で任意選択により置換されており;
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R6及びR6’は、それぞれ独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり;
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、1つ以上のR11で任意選択により置換されており、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
2つのR7は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR7は、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R8及びR9は、それぞれ独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり;
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、又は
2つのR10は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し;
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されており;
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり;
Rxは、H又はDであり;
pは、0、1、又は2であり;
nは、0、1、又は2であり;
n1は、1又は2であり、ここで、n+n1≦3であり;
qは、0、1、2、3、又は4である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び
(b)第2の治療薬
を含む薬剤製剤。
(a)式(I’)の化合物:
(式中、
X1はCR3であり;
は、任意選択により、X1がCR3であり、且つR3が存在しない場合、二重結合であり;
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
2つのR1は、それらが結合する炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し;
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、1つ以上のR4で任意選択により置換されており;アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のR5で任意選択により置換されているか、又は
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
が二重結合である場合、R3はHであるか又はR3は存在せず;
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1つ以上のR7で任意選択により置換されており;
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R6及びR6’は、それぞれ独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり;
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、1つ以上のR11で任意選択により置換されており、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
2つのR7は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR7は、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R8及びR9は、それぞれ独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり;
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、又は
2つのR10は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し;
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されており;
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり;
Rxは、H又はDであり;
pは、0、1、又は2であり;
nは、0、1、又は2であり;
n1は、1又は2であり、ここで、n+n1≦3であり;
qは、0、1、2、3、又は4である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び
(b)第2の治療薬
を含む薬剤製剤。
実施形態446:式(I’)の化合物が、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、若しくは式(Id)、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する、実施形態445に係る組み合わせ。
実施形態447:式(I’)の化合物が、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、実施形態445又は446に係る組み合わせ。
実施形態448:式(I’)の化合物が、化合物I-156である、実施形態445~447のいずれか1つに係る組み合わせ。
実施形態449:式(I’)の化合物が、化合物I-57である、実施形態445~447のいずれか1つに係る組み合わせ。
実施形態450:式(I’)の化合物が、化合物I-87である、実施形態445~447のいずれか1つに係る組み合わせ。
実施形態451:式(I’)の化合物が、化合物I-88である、実施形態445~447のいずれか1つに係る組み合わせ。
実施形態452:式(I’)の化合物が、化合物I-265である、実施形態445~447のいずれか1つに係る組み合わせ。
実施形態453:式(I’)の化合物が、化合物I-112である、実施形態445~447のいずれか1つに係る組み合わせ。
実施形態454:第2の治療薬が、免疫調節物質である、実施形態445~453のいずれか1つに係る組み合わせ。
実施形態455:免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態454に係る組み合わせ。
実施形態456:免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤である、実施形態455に係る組み合わせ。
実施形態457:PD-1阻害剤は、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、又はAMP-224である、請求項実施形態456に係る組み合わせ。
実施形態458:PD-1阻害剤は、PDR001である、請求項実施形態457に係る組み合わせ。
実施形態459:組み合わせは、約2mg、又は約10mg、又は約20mg、又は約40mg、又は約80mg、又は約160mg、又は約320mgの化合物を含む、実施形態445~458のいずれか1つに係る組み合わせ。
実施形態460:組み合わせは、約100mg、又は約200mg、又は約300mg、又は約400mg、又は約500mgの第2の治療薬を含む、実施形態445~459のいずれか1つに係る組み合わせ。
実施形態461:組み合わせは、約2mg、又は約10mg、又は約20mg、又は約40mg、又は約80mg、又は約160mg、又は約320mgの化合物;及び約100mg、又は約200mg、又は約300mg、又は約400mg、又は約500mgの第2の治療薬を含む、実施形態445~460のいずれか1つに係る組み合わせ。
実施形態462:癌の治療又は予防で使用するための、実施形態445~461のいずれか1つに係る組み合わせであって、治療が、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む、組み合わせ。
実施形態463:癌を治療又は予防するための医薬品の製造のための、実施形態445~461のいずれか1つに係る組み合わせの使用であって、治療が、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む、使用。
実施形態464:癌の治療又は予防のための、実施形態445~461のいずれか1つに係る組み合わせの使用であって、治療が、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む、使用。
実施形態465:実施形態445~461のいずれか1つに係る組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法であって、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態466:癌の治療又は予防で使用するための、実施形態445~461のいずれか1つに係る組み合わせであって、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療が、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む、組み合わせ。
実施形態467:癌を治療又は予防するための医薬品の製造のための、実施形態445~461のいずれか1つに係る組み合わせの使用であって、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療が、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む、使用。
実施形態468:癌の治療又は予防のための、実施形態445~461のいずれか1つに係る組み合わせの使用であって、治療が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間化合物を経口投与することを含み、治療が、化合物が休止期間又は減量期間を伴って投与されることを含む、使用。
実施形態469:実施形態445~461のいずれか1つに係る組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法であって、化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態470:癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性大腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、実施形態462若しくは466のいずれか1つに係る組み合わせ、又は実施形態463、464、467若しくは468に係る使用、又は実施形態465若しくは469に係る方法。
実施形態471:式(I’)の化合物の副作用を低減する方法であって、当該化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態472:式(Ic)の化合物の副作用を低減する方法であって、当該化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態473:式(I’)の化合物の副作用を低減する方法であって、当該化合物が、休止期間を伴って投与される、方法。
実施形態474:式(Ic)の化合物の副作用を低減する方法であって、当該化合物が、休止期間を伴って投与される、方法。
実施形態475:式(I’)の化合物の副作用を低減する方法であって、当該化合物が、減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態476:式(Ic)の化合物の副作用を低減する方法であって、当該化合物が、減量期間を伴って投与される、方法。
実施形態477:休止期間又は減量期間が、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1ヶ月間、約2ヶ月間、約3ヶ月間、約4ヶ月間、約5ヶ月間、又は約6ヶ月間である、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態478:休止期間又は減量期間が、1週間、2週間、3週間、4週間、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、又は6ヶ月間である、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態479:休止期間又は減量期間が、約1週間~約2週間、約2週間~約3週間、約3週間~約4週間、約4週間~約5週間、約1ヶ月間~約2ヶ月間、約2ヶ月間~約3ヶ月間、約3ヶ月間~約4か月間、約4ヶ月間~約5ヶ月間、約5ヶ月間~約6ヶ月間である、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態480:休止期間が、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1ヶ月間、約2ヶ月間、約3ヶ月間、約4ヶ月間、約5ヶ月間、又は約6ヶ月間である、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態481:休止期間が、1週間、2週間、3週間、4週間、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、又は6ヶ月間である、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態482:休止期間が、約1週間~約2週間、約2週間~約3週間、約3週間~約4週間、約4週間~約5週間、約1ヶ月間~約2ヶ月間、約2ヶ月間~約3ヶ月間、約3ヶ月間~約4か月間、約4ヶ月間~約5ヶ月間、約5ヶ月間~約6ヶ月間である、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態483:減量期間が、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1ヶ月間、約2ヶ月間、約3ヶ月間、約4ヶ月間、約5ヶ月間、又は約6ヶ月間である、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態484:減量期間が、1週間、2週間、3週間、4週間、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、又は6ヶ月間である、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態485:減量期間が、約1週間~約2週間、約2週間~約3週間、約3週間~約4週間、約4週間~約5週間、約1ヶ月間~約2ヶ月間、約2ヶ月間~約3ヶ月間、約3ヶ月間~約4か月間、約4ヶ月間~約5ヶ月間、約5ヶ月間~約6ヶ月間である、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態486:休止期間又は減量期間が、1週間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は2週間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は3週間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は2週間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間である、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態487:休止期間が、1週間の投与期間ごとに1週間の休止期間、又は2週間の投与期間ごとに1週間の休止期間、又は3週間の投与期間ごとに1週間の休止期間、又は2週間の投与期間ごとに2週間の休止期間である、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態489:減量期間が、1週間の投与期間ごとに1週間の減量期間(例えば、化合物が、減量期間中により低い用量で投与される)、又は2週間の投与期間ごとに1週間の減量期間、又は3週間の投与期間ごとに1週間の減量期間、又は2週間の投与期間ごとに2週間の減量期間である、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態490:休止期間又は減量期間が、2週間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は3週間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は4週間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は5週間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は6週間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は7週間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は8週間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は3週間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は3週間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は4週間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は5週間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は6週間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は7週間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は8週間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は4週間の投与期間ごとに3週間の休止期間若しくは減量期間、又は5週間の投与期間ごとに3週間の休止期間若しくは減量期間、又は6週間の投与期間ごとに3週間の休止期間若しくは減量期間、又は7週間の投与期間ごとに3週間の休止期間若しくは減量期間、又は8週間の投与期間ごとに3週間の休止期間若しくは減量期間、又は5週間の投与期間ごとに4週間の休止期間若しくは減量期間、又は6週間の投与期間ごとに4週間の休止期間若しくは減量期間、又は7週間の投与期間ごとに4週間の休止期間若しくは減量期間、又は8週間の投与期間ごとに4週間の休止期間若しくは減量期間、又は6週間の投与期間ごとに5週間の休止期間若しくは減量期間、又は7週間の投与期間ごとに5週間の休止期間若しくは減量期間、又は8週間の投与期間ごとに5週間の休止期間若しくは減量期間、7週間の投与期間ごとに6週間の休止期間若しくは減量期間、又は8週間の投与期間ごとに6週間の休止期間若しくは減量期間、又は8週間の投与期間ごとに7週間の休止期間若しくは減量期間である、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態491:休止期間又は減量期間が、1ヶ月間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は2ヶ月間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は3ヶ月間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は4ヶ月間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は5ヶ月間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は6ヶ月間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は7ヶ月間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は8ヶ月間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は9ヶ月間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は10ヶ月間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は11ヶ月間の投与期間ごとに1週間の休止期間若しくは減量期間、又は1ヶ月間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は2ヶ月間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は3ヶ月間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は4ヶ月間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は5ヶ月間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は6ヶ月間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は7ヶ月間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は8ヶ月間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は9ヶ月間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は10ヶ月間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は11ヶ月間の投与期間ごとに2週間の休止期間若しくは減量期間、又は1ヶ月間の投与期間ごとに3週間の休止期間若しくは減量期間、又は2ヶ月間の投与期間ごとに3週間の休止期間若しくは減量期間、又は3ヶ月間の投与期間ごとに3週間の休止期間若しくは減量期間、又は4ヶ月間の投与期間ごとに3週間の休止期間若しくは減量期間、又は5ヶ月間の投与期間ごとに3週間の休止期間若しくは減量期間、又は6ヶ月間の投与期間ごとに3週間の休止期間若しくは減量期間、又は7ヶ月間の投与期間ごとに3週間の休止期間若しくは減量期間、又は8ヶ月間の投与期間ごとに3週間の休止期間若しくは減量期間、又は9ヶ月間の投与期間ごとに3週間の休止期間若しくは減量期間、又は10ヶ月間の投与期間ごとに3週間の休止期間若しくは減量期間、又は11ヶ月間の投与期間ごとに3週間の休止期間若しくは減量期間、又は1ヶ月間の投与期間ごとに4週間の休止期間若しくは減量期間、又は2ヶ月間の投与期間ごとに4週間の休止期間若しくは減量期間、又は3ヶ月間の投与期間ごとに4週間の休止期間若しくは減量期間、又は4ヶ月間の投与期間ごとに4週間の休止期間若しくは減量期間、又は5ヶ月間の投与期間ごとに4週間の休止期間若しくは減量期間、又は6ヶ月間の投与期間ごとに4週間の休止期間若しくは減量期間、又は7ヶ月間の投与期間ごとに4週間の休止期間若しくは減量期間、又は8ヶ月間の投与期間ごとに4週間の休止期間若しくは減量期間、又は9ヶ月間の投与期間ごとに4週間の休止期間若しくは減量期間、又は10ヶ月間の投与期間ごとに4週間の休止期間若しくは減量期間、又は11ヶ月間の投与期間ごとに4週間の休止期間若しくは減量期間である、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態492:休止期間若しくは減量期間が、1週間の投与後ごとに1週間(例えば、隔週)、又は2週間の投与後ごとに1週間、又は3週間の投与後ごとに1週間、又は4週間の投与後ごとに1週間、又は5週間の投与後ごとに1週間、又は1ヶ月間の投与後ごとに1週間、又は2ヶ月間の投与後ごとに1週間、又は3ヶ月間の投与後ごとに1週間、又は4ヶ月間の投与後ごとに1週間、又は5ヶ月間の投与後ごとに1週間、又は6ヶ月間の投与後ごとに1週間、又は7ヶ月間の投与後ごとに1週間、又は8ヶ月間の投与後ごとに1週間、又は9ヶ月間の投与後ごとに1週間、又は10ヶ月間の投与後ごとに1週間、又は1ヶ月間の投与後ごとに1週間、又は1週間の投与後ごとに2週間、又は2週間の投与後ごとに2週間、又は3週間の投与後ごとに2週間、又は4週間の投与後ごとに2週間、又は5週間の投与後ごとに2週間、又は1ヶ月間の投与後ごとに2週間、又は2ヶ月間の投与後ごとに2週間、又は3ヶ月間の投与後ごとに2週間、又は4ヶ月間の投与後ごとに2週間、又は5ヶ月間の投与後ごとに2週間、又は6ヶ月間の投与後ごとに2週間、又は7ヶ月間の投与後ごとに2週間、又は8ヶ月間の投与後ごとに2週間、又は9ヶ月間の投与後ごとに2週間、又は10ヶ月間の投与後ごとに2週間、又は1ヶ月間の投与後ごとに2週間、又は1週間の投与後ごとに3週間、又は2週間の投与後ごとに3週間、又は3週間の投与後ごとに3週間、又は4週間の投与後ごとに3週間、又は5週間の投与後ごとに3週間、又は1ヶ月間の投与後ごとに3週間、又は2ヶ月間の投与後ごとに3週間、又は3ヶ月間の投与後ごとに3週間、又は4ヶ月間の投与後ごとに3週間、又は5ヶ月間の投与後ごとに3週間、又は6ヶ月間の投与後ごとに3週間、又は7ヶ月間の投与後ごとに3週間、又は8ヶ月間の投与後ごとに3週間、又は9ヶ月間の投与後ごとに3週間、又は10ヶ月間の投与後ごとに3週間、又は1ヶ月間の投与後ごとに3週間、又は1週間の投与後ごとに4週間、又は2週間の投与後ごとに4週間、又は3週間の投与後ごとに4週間、又は4週間の投与後ごとに4週間、又は5週間の投与後ごとに4週間、又は1ヶ月間の投与後ごとに4週間、又は2ヶ月間の投与後ごとに4週間、又は3ヶ月間の投与後ごとに4週間、又は4ヶ月間の投与後ごとに4週間、又は5ヶ月間の投与後ごとに4週間、又は6ヶ月間の投与後ごとに4週間、又は7ヶ月間の投与後ごとに4週間、又は8ヶ月間の投与後ごとに4週間、又は9ヶ月間の投与後ごとに4週間、又は10ヶ月間の投与後ごとに4週間、又は1ヶ月間の投与後ごとに4週間である、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態493:休止期間若しくは減量期間が、1週間の投与後ごとに5週間、又は2週間の投与後ごとに5週間、又は3週間の投与後ごとに5週間、又は4週間の投与後ごとに5週間、又は5週間の投与後ごとに5週間、又は1ヶ月間の投与後ごとに5週間、又は2ヶ月間の投与後ごとに5週間、又は3ヶ月間の投与後ごとに5週間、又は4ヶ月間の投与後ごとに5週間、又は5ヶ月間の投与後ごとに5週間、又は6ヶ月間の投与後ごとに5週間、又は7ヶ月間の投与後ごとに5週間、又は8ヶ月間の投与後ごとに5週間、又は9ヶ月間の投与後ごとに5週間、又は10ヶ月間の投与後ごとに5週間、又は1ヶ月間の投与後ごとに5週間、又は1週間の投与後ごとに6週間、又は2週間の投与後ごとに6週間、又は3週間の投与後ごとに6週間、又は4週間の投与後ごとに6週間、又は5週間の投与後ごとに6週間、又は1ヶ月間の投与後ごとに6週間、又は2ヶ月間の投与後ごとに6週間、又は3ヶ月間の投与後ごとに6週間、又は4ヶ月間の投与後ごとに6週間、又は5ヶ月間の投与後ごとに6週間、又は6ヶ月間の投与後ごとに6週間、又は7ヶ月間の投与後ごとに6週間、又は8ヶ月間の投与後ごとに6週間、又は9ヶ月間の投与後ごとに6週間、又は10ヶ月間の投与後ごとに6週間、又は1ヶ月間の投与後ごとに6週間、又は1週間の投与後ごとに7週間、又は2週間の投与後ごとに7週間、又は3週間の投与後ごとに7週間、又は4週間の投与後ごとに7週間、又は5週間の投与後ごとに7週間、又は1ヶ月間の投与後ごとに7週間、又は2ヶ月間の投与後ごとに7週間、又は3ヶ月間の投与後ごとに7週間、又は4ヶ月間の投与後ごとに7週間、又は5ヶ月間の投与後ごとに7週間、又は6ヶ月間の投与後ごとに7週間、又は7ヶ月間の投与後ごとに7週間、又は8ヶ月間の投与後ごとに7週間、又は9ヶ月間の投与後ごとに7週間、又は10ヶ月間の投与後ごとに7週間、又は1ヶ月間の投与後ごとに7週間である、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態494:本開示の化合物が、1週間の投与期間に続いて1週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は1週間の投与期間に続いて2週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は3週間の投与期間に続いて1週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は1週間の投与期間に続いて4週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は1週間の投与期間に続いて5週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は2週間の投与期間に続いて1週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は2週間の投与期間に続いて2週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は2週間の投与期間に続いて3週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は2週間の投与期間に続いて4週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は2週間の投与期間に続いて5週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は3週間の投与期間に続いて1週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は3週間の投与期間に続いて2週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は3週間の投与期間に続いて3週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は3週間の投与期間に続いて4週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は3週間の投与期間に続いて5週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって投与される、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態495:本開示の化合物が、4週間の投与期間に続いて1週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は4週間の投与期間に続いて2週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は4週間の投与期間に続いて1週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は4週間の投与期間に続いて4週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は4週間の投与期間に続いて5週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は5週間の投与期間に続いて1週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は5週間の投与期間に続いて2週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は5週間の投与期間に続いて3週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は5週間の投与期間に続いて4週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は5週間の投与期間に続いて5週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は6週間の投与期間に続いて1週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は6週間の投与期間に続いて2週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は6週間の投与期間に続いて3週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は6週間の投与期間に続いて4週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は6週間の投与期間に続いて5週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって投与される、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態496:本開示の化合物が、7週間の投与期間に続いて1週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は7週間の投与期間に続いて2週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は7週間の投与期間に続いて3週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は7週間の投与期間に続いて4週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は7週間の投与期間に続いて5週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は8週間の投与期間に続いて1週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は8週間の投与期間に続いて2週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は8週間の投与期間に続いて3週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は8週間の投与期間に続いて4週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は8週間の投与期間に続いて5週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は9週間の投与期間に続いて1週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は9週間の投与期間に続いて2週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は9週間の投与期間に続いて3週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は9週間の投与期間に続いて4週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は9週間の投与期間に続いて5週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって投与される、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
実施形態497:本開示の化合物が、10週間の投与期間に続いて1週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は10週間の投与期間に続いて2週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は10週間の投与期間に続いて3週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は10週間の投与期間に続いて4週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は10週間の投与期間に続いて5週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は11週間の投与期間に続いて1週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は11週間の投与期間に続いて2週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は11週間の投与期間に続いて3週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は11週間の投与期間に続いて4週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は11週間の投与期間に続いて5週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は12週間の投与期間に続いて1週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は12週間の投与期間に続いて2週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は12週間の投与期間に続いて3週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は12週間の投与期間に続いて4週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって、又は12週間の投与期間に続いて5週間の休止期間若しくは減量期間を繰り返すことによって投与される、実施形態1~476のいずれか1つに係る組み合わせ又は使用又は方法。
いくつかの実施形態では、化合物の量は、約0.1mg、又は約0.5mg、又は約1mg、又は約2mg、又は約3mg、又は約4mg、又は約5mg、又は約10mg、又は約15mg、又は約20mg、又は約25mg、又は約30mg、又は約35mg、又は約40mg、又は約45mg、又は約50mg、又は約55mg、又は約60mg、又は約65mg、又は約70mg、又は約75mg、又は約80mg、又は約85mg、又は約90mg、又は約95mg、又は約100mg、又は約110mg、又は約120mg、又は約130mg、又は約140mg、又は約150mg、又は約160mg、又は約170mg、又は約180mg、又は約190mg、又は約200mg、又は約210mg、又は約220mg、又は約230mg、又は約240mg、又は約250mg、又は約260mg、又は約270mg、又は約280mg、又は約290mg、又は約300mg、又は約310mg、又は約320mg、又は約330mg、又は約340mg、又は約350mg、又は約360mg、又は約370mg、又は約380mg、又は約390mg、又は約400mg、又は約410mg、又は約420mg、又は約430mg、又は約440mg、又は約450mg、又は約460mg、又は約470mg、又は約480mg、又は約500mgである。
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は製剤は、約10~約50mg、又は約50~約100mg、又は約100~約200mg、又は約200mg~約300mg、又は約300mg~約400mg、又は約400mg~約500mg又は約500mg~約600mg、又は約600mg~約700mgの第2の治療薬を含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は製剤は、約10~約50mg、又は約50~約100mg、又は約100~約150mg、又は約150mg~約200mg、又は約200mg~約250mg、又は約250mg~約300mg又は約350mg~約400mg、又は約400mg~約450mg、又は約450mg~約500mg、又は約500mg~約550mg、又は約550mg~約600mg、又は約600mg~約650mg、又は約650mg~約750mgの第2の治療薬を含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は製剤は、100mg、又は200mg、又は300mg、又は400mg、又は500mgの第2の治療薬を含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は製剤は、10~50mg、又は50~100mg、又は100~200mg、又は200mg~300mg、又は300mg~400mg、又は400mg~500mg又は500mg~600mg、又は600mg~700mg又は600mg~800mgの第2の治療薬を含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は製剤は、10~50mg、又は50~100mg、又は100~150mg、又は150mg~200mg、又は200mg~250mg、又は250mg~300mg又は350mg~400mg、又は400mg~450mg、又は450mg~500mg、又は500mg~550mg、又は550mg~600mg、又は600mg~650mg、又は650mg~750mgの第2の治療薬を含む。
いくつかの実施形態では、化合物の量は、2mg、又は10mg、又は20mg、又は40mg、又は80mg、又は160mg、又は320mgである。
いくつかの実施形態では、化合物の量は、1~10mg、又は10mg~20mg、又は20~30mg、又は30mg~40mg、又は40mg~50mg、又は50mg~60mg、又は60mg~70mg、又は70mg~80mg、又は80mg~90mg、又は90mg~100mg、又は100mg~110mg、又は110mg~120mg、又は120mg~130mg、又は130mg~140mg、又は140mg~150mg、又は150mg~160mg、又は160mg~170mg、又は170mg~180mg、又は180mg~190mg、又は190mg~200mg、又は200mg~210mg、又は210mg~220mg、又は220mg~230mg、又は230mg~240mg、又は240mg~250mg、又は250mg~260mg、又は260mg~270mg、又は270mg~280mg、又は280mg~290mg、又は290mg~300mg、又は300mg~310mg、又は310mg~320mg、又は320mg~330mg、又は330mg~340mg、又は340mg~350mg、又は350mg~360mg、又は360mg~370mg、又は370mg~380mg、又は380mg~390mg、又は390mg~400mg、又は400mg~420mg、又は420mg~430mg、又は430mg~440mg、又は440mg~450mg、又は450mg~460mg、又は460mg~470mg、又は470mg~480mg、又は480mg~490mg、又は490mg~500mgである。
いくつかの実施形態では、化合物の量は、0.1mg、又は0.5mg、又は1mg、又は2mg、又は3mg、又は4mg、又は5mg,又は10mg、又は15mg、又は20mg、又は25mg、又は30mg、又は35mg、又は40mg、又は45mg、又は50mg、又は55mg、又は60mg、又は65mg、又は70mg、又は75mg、又は80mg、又は85mg、又は90mg、又は95mg、又は100mg、又は110mg、又は120mg、又は130mg、又は140mg、又は150mg、又は160mg、又は170mg、又は180mg、又は190mg、又は200mg、又は210mg、又は220mg、又は230mg、又は240mg、又は250mg、又は260mg、又は270mg、又は280mg、又は290mg、又は300mg、又は310mg、又は320mg、又は330mg、又は340mg、又は350mg、又は360mg、又は370mg、又は380mg、又は390mg、又は400mg、又は410mg、又は420mg、又は430mg、又は440mg、又は450mg、又は460mg、又は470mg、又は480mg、又は500mgである。
いくつかの実施形態では、第2の治療薬は、免疫調節物質である。
いくつかの実施形態では、第2の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤である。
いくつかの実施形態では、第2の治療薬は、PD-1阻害剤である。
いくつかの実施形態では、第2の治療薬は、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、及びAMP-224から選択されるPD-1阻害剤である。
いくつかの実施形態では、第2の治療薬は、PDR001である。
いくつかの実施形態では、第2の治療薬は、PD-1阻害剤、LAG-3阻害剤、サイトカイン、A2Aアンタゴニスト、GITRアゴニスト、TIM-3阻害剤、STINGアゴニスト、及びTLR7アゴニストから選択される。
いくつかの実施形態では、第2の治療薬は、LAG-3阻害剤である。
いくつかの実施形態では、第2の治療薬は、サイトカインである。
いくつかの実施形態では、第2の治療薬は、A2Aアンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、第2の治療薬は、GITRアゴニストである。
いくつかの実施形態では、第2の治療薬は、TIM-3阻害剤である。
いくつかの実施形態では、第2の治療薬は、STINGアゴニストである。
いくつかの実施形態では、第2の治療薬は、TLR7アゴニストである。
いくつかの実施形態では、この方法は、IKZF2、PD-L1、CD8、及びFOXP3から選択される少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、IKZF2、PD-L1、CD8、及びFOXP3から選択される少なくとも2つのバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、IKZF2、PD-L1、CD8、及びFOXP3から選択される少なくとも3つのバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、IKZF2、PD-L1、CD8、及びFOXP3のレベルを測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、IKZF2のレベルを測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、PD-L1のレベルを測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、CD8のレベルを測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、FOXP3のレベルを測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、IKZF2のレベルは、患者が、1aに係る組み合わせ又は1bに係る製剤で処置されるとき、低下される。
いくつかの実施形態では、患者は、抗PD-1/PD-L1治療で以前に処置された。
いくつかの実施形態では、NSCLC又は皮膚黒色腫、又はそれらの組み合わせについて処置される患者は、抗PD-1/PD-L1治療剤に対して原発性不応性であり、疾患進行前の6か月未満、抗PD-1/PD-L1剤による治療中に顕著な放射線反応を示さない。
いくつかの実施形態では、NSCLCについて処置される患者は、抗PD-1/PD-L1治療剤に対して原発性不応性であり、疾患進行前の6か月未満、抗PD-1/PD-L1剤による治療中に顕著な放射線反応を示さない。
いくつかの実施形態では、黒色腫について処置される患者は、抗PD-1/PD-L1治療剤に対して原発性不応性であり、疾患進行前の6か月未満、抗PD-1/PD-L1剤による治療中に顕著な放射線反応を示さない。
いくつかの実施形態では、NPCについて処置される患者は、抗PD-1/PD-L1治療を受けていない。
いくつかの実施形態では、mssCRCについて処置される患者は、抗PD-1/PD-L1治療を受けていない。
いくつかの実施形態では、TNBCについて処置される患者は、抗PD-1/PD-L1治療を受けていない。
いくつかの実施形態では、患者は、IKZF2標的剤で処置されていない。
いくつかの実施形態では、患者は、症候性中枢神経系(CNS)転移、又は局所CNS指向性治療(放射線療法若しくは手術など)を必要とするCNS転移、又は化合物若しくは化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在を示さない。
いくつかの実施形態では、患者は、試験薬の何らかの成分及び他のmAb及び/又はそれらの賦形剤に対する重篤な過敏性反応の病歴を有さない。
いくつかの実施形態では、患者は、臨床的に重大な心疾患又は心機能障害を有さない。
いくつかの実施形態では、患者は、以下のいずれかを含む臨床的に重大な心疾患又は心機能障害:(i)2以上のNYHAグレードを有する、治療を必要とする鬱血性心不全などの、臨床的に重大な及び/又は制御できない心疾患;(ii)制御できない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈;(iii)男性患者で450msec超、又は女性患者で460msec超の、Fridericia補正式(QTcF)によって補正されるQT間隔;(iv)評価不能なQTc;(v)先天性QT延長症候群;(vi)家族性QT延長症候群の病歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴;及び(vii)化合物又は化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の3か月以内の、急性心筋梗塞又は不安定狭心症のいずれか1つを有さない。
いくつかの実施形態では、患者は、HIV感染を有さない。
いくつかの実施形態では、患者は、B型肝炎ウイルス(HBV)感染を有さない。
いくつかの実施形態では、患者は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を有さない。
いくつかの実施形態では、患者は、活動性、既知、又は疑われる自己免疫疾患を有さない。
いくつかの実施形態では、患者は、臨床的に重大な放射線又は薬物誘発性肺炎を含む間質性肺疾患又は間質性肺炎の存在又は病歴を有さない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物又は化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の3週間以内に、細胞傷害性又は標的化抗腫瘍薬で処置されていない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物又は化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の7日以内に、全身性長期ステロイド療法(10mg/日超のプレドニゾン又は同等物)又は任意の他の免疫抑制療法で処置されていない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物若しくは化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内に、放射線療法で処置されていない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物若しくは化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの作用を妨げ得る任意の免疫抑制薬で処置されていない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物若しくは化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の4週間以内に、感染症に対する何らかの生ワクチンを使用していない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物若しくは化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内に、造血コロニー刺激増殖因子トロンボポエチン模倣薬若しくは赤血球生成刺激剤を使用していない。
いくつかの実施形態では、処置又は予防される癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される化合物と免疫調節物質とを含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間若しくは減量期間を伴って投与される。
別の実施形態では、本開示は、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び化合物I-112と免疫チェックポイント阻害剤とを含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間若しくは減量期間を伴って投与される。
別の実施形態では、本開示は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、(b)PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、及びAMP-224から選択されるPD-1阻害剤と、を含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間若しくは減量期間を伴って投与される。
別の実施形態では、本開示は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、(b)PDR001と、を含む医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間若しくは減量期間を伴って投与される。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される化合物と、免疫調節物質と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間若しくは減量期間を伴って投与される。
別の実施形態では、本開示は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、(b)免疫調節物質と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間若しくは減量期間を伴って投与される。
別の実施形態では、本開示は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、(b)免疫チェックポイント阻害剤と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間若しくは減量期間を伴って投与される。
別の実施形態では、本開示は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、(b)PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、及びAMP-224から選択されるPD-1阻害剤と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間若しくは減量期間を伴って投与される。
別の実施形態では、本開示は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、(b)PDR001と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間若しくは減量期間を伴って投与される。
別の実施形態では、本開示は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、(b)免疫調節物質と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間若しくは減量期間を伴って投与され、癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性大腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される。
別の実施形態では、本開示は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、(b)免疫チェックポイント阻害剤と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間若しくは減量期間を伴って投与され、癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性大腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される。
別の実施形態では、本開示は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、(b)PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、及びAMP-224から選択されるPD-1阻害剤と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間若しくは減量期間を伴って投与され、癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性大腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される。
別の実施形態では、本開示は、(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、(b)PDR001と、を含む組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法に関し、化合物は、休止期間若しくは減量期間を伴って投与され、癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性大腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される。
式(I’)の化合物のHelios(IKZF2)、Ikaros(IKZF1)及びG1相からS相への移行1タンパク質(GSPT1)分解活性並びに式(I’)の化合物の合成(例えば、一般的なスキーム、例及び手順)は、国際公開第2019/038717号パンフレットに開示されており、その全内容は、全体が参照により本明細書に援用される。いくつかの実施形態では、組み合わせは、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される。別の実施形態では、組み合わせは、同時に又は個別に投与される。別の実施形態では、組み合わせは、個別に又はある期間にわたって投与される。別の実施形態では、組み合わせは、同時に投与される。別の実施形態では、組み合わせは、個別に投与される。別の実施形態では、組み合わせは、ある期間にわたって投与される。
別の実施形態では、ある期間は少なくとも1週間である。別の実施形態では、ある期間は少なくとも1ヵ月以上である。
本開示の別の実施形態では、本開示の化合物は、エナンチオマーである。一部の実施形態では、化合物は、(S)-エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は、(R)-エナンチオマーである。さらに他の実施形態では、本開示の化合物は、(+)又は(-)エナンチオマーであり得る。
それらの混合物を含む全ての異性体が本開示内に含まれることを理解されたい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、E又はZ配置になる。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。全ての互変異性体も含まれることが意図されている。
本開示の化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグは、それらの互変異性体形態で(例えば、アミド又はイミノエーテル)存在し得る。そのような互変異性体は、全て本開示の一部として本明細書で企図されている。
本開示の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含む可能性があり、したがって異なる立体異性形態で存在し得る。本開示の化合物の全ての立体異性体並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本開示の一部を形成することが意図されている。さらに、本開示は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本開示の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス型及びトランス型の両方並びに混合物が本開示の範囲内に含まれる。本明細書に開示される各化合物は、化合物の一般構造に一致する全てのエナンチオマーを含む。化合物は、ラセミ体又は鏡像異性的に純粋な形態又は立体化学の観点から他の形態であり得る。分析結果は、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な形態又は立体化学の観点から他の形態について収集されたデータを反映し得る。
本開示の化合物のキラル中心は、IUPAC 1974勧告により定義されたように、S又はR配置を有することができる。特定の実施形態では、各非対称原子は、(R)-又は(S)-配置で少なくとも50%エナンチオマー過剰率、少なくとも60%エナンチオマー過剰率、少なくとも70%エナンチオマー過剰率、少なくとも80%エナンチオマー過剰率、少なくとも90%エナンチオマー過剰率、少なくとも95%エナンチオマー過剰率又は少なくとも99%のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能な場合、シス-(Z)-又はトランス-(E)-の形態で存在する。
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに同様に適用されることを意図している。
本開示の化合物は、本開示の範囲内でもある塩を形成し得る。本明細書中の式の化合物への言及は、特に明記しない限り、一般にその塩への言及を含むと理解される。
本開示に従い薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されたもの、例えばD2O、d6-アセトン、d6-DMSOが含まれる。
本開示は、IKZF2タンパク質レベルの調節剤、又は同じものを含む組み合わせである化合物に関する。一実施形態では、本開示の化合物は、IKZF2タンパク質レベルを減少させる。さらに一実施形態では、本開示の化合物は、IKZF2タンパク質レベルを低下させる。別の実施形態では、本開示の化合物は、IKZF2の分解剤である。
本開示はまた、IKZF2タンパク質レベルの調節剤である化合物を使用する方法、又は化合物を含む組み合わせに関する。一実施形態では、本開示の化合物は、IKZF2タンパク質レベルを減少させる。さらなる一実施形態では、本開示の化合物は、IKZF2タンパク質レベルを低下させる。別の実施形態では、本開示の化合物は、IKZF2の分解剤である。
本開示は、IKZF2及びIKZF4タンパク質レベルの調節剤である化合物、又はそれを含む組み合わせに関する。一実施形態では、本開示の化合物は、IKZF2及びIKZF4タンパク質レベルを減少させる。さらなる一実施形態では、本開示の化合物は、IKZF2及びIKZF4タンパク質レベルを低下させる。別の実施形態では、本開示の化合物は、IKZF2の分解剤である。
本開示はまた、IKZF2及びIKZF4タンパク質レベルの調節剤である化合物を使用する方法、又は化合物を含む組み合わせに関する。一実施形態では、本開示の化合物は、IKZF2及びIKZF4タンパク質レベルを減少させる。さらに一実施形態では、本開示の化合物は、IKZF2及びIKZF4タンパク質レベルを低下させる。別の実施形態では、本開示の化合物は、IKZF2の分解剤である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、他のタンパク質に対し選択的である。本明細書で使用される場合、「選択的調節剤」、「選択的分解剤」又は「選択的化合物」は、例えば、他のタンパク質よりも効果的に特定のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は特定のタンパク質を分解する本開示の化合物を意味する。「選択的調節剤」、「選択的分解剤」又は「選択的化合物」は、例えば、化合物の、特定のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は特定のタンパク質を分解する能力を、他のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は他のタンパク質を分解する能力と比較することにより特定することができる。いくつかの実施形態では、選択性は、化合物のEC50又はIC50を測定することにより特定することができる。本明細書で使用される場合、「調節剤」又は「分解剤」とは、例えば、特定のタンパク質のレベルを有効に調節し、減少させ、若しくは低下させるか、又は特定のタンパク質を分解する本開示の化合物を意味する。
いくつかの実施形態では、本願の化合物は、選択的IKZF2調節剤である。本明細書で使用される場合、「選択的IKZF2調節剤」、「選択的IKZF2分解剤」又は「選択的IKZF2化合物」は、例えば、任意の他のタンパク質、特にIkarosタンパク質ファミリー(例えば、IKZF1、IKZF3、IKZF4及びIKZF5)からの任意のタンパク質(転写因子)よりも効果的にIKZF2タンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又はIKZF2タンパク質を分解する本願の化合物を指す。
「選択的IKZF2調節剤」、「選択的IKZF2分解剤」又は「選択的IKZF2化合物」は、例えば、化合物の、IKZF2タンパク質レベルを調節する能力を、Ikarosタンパク質ファミリーの他のメンバー又は他のタンパク質のレベルを調節する能力と比較することにより特定することができる。例えば、物質は、IKZF2タンパク質レベル並びにIKZF1、IKZF3、IKZF4、IKZF5及び他のタンパク質を調節する能力についてアッセイされ得る。いくつかの実施形態では、選択性は、化合物のEC50を測定することにより特定することができる。いくつかの実施形態では、選択的IKZF2分解剤は、化合物の、IKZF2を分解する能力を、Ikarosタンパク質ファミリーの他のメンバー又は他のタンパク質を分解する能力と比較することにより特定される。
本化合物は、他の薬物療法又は処置モダリティと同時に(単一の製剤又は個別の製剤として)、連続して、個別に、又はある期間にわたって投与することができる。一般に、併用療法は、治療の単一サイクル又はコースの間における2つ以上の薬物の投与を想定する。
組み合わせ療法に使用される第2の治療薬
一態様では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤(又は鎮吐薬)、鎮痛薬、細胞保護剤、及びこれらの組み合わせなど、他の治療薬(1つ又は複数の治療薬(薬学的組み合わせ)又は調節剤と)と併用することができる。
一態様では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤(又は鎮吐薬)、鎮痛薬、細胞保護剤、及びこれらの組み合わせなど、他の治療薬(1つ又は複数の治療薬(薬学的組み合わせ)又は調節剤と)と併用することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、疾患、例えば癌を処置するため、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、LAG-3阻害剤、サイトカイン、A2Aアンタゴニスト、GITRアゴニスト、TIM-3阻害剤、STINGアゴニスト、及びTLR7アゴニストから選択される1つ以上の第2の薬剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態では、疾患、例えば癌の治療のため、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と組み合わせて1つ以上の化学療法剤が使用され、ここで前記化学療法剤としては、限定はされないが、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、ビカルタミド(Casodex(登録商標))、硫酸ブレオマイシン(Blenoxane(登録商標))、ブスルファン(Myleran(登録商標))、ブスルファン注射液(Busulfex(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、N4-ペントキシカルボニル-5-デオキシ-5-フルオロシチジン、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、カルムスチン(BiCNU(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シスプラチン(Platinol(登録商標))、クラドリビン(Leustatin(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)又はNeosar(登録商標))、シタラビン、シトシンアラビノシド(Cytosar-U(登録商標))、シタラビンリポソーム注射液(DepoCyt(登録商標))、ダカルバジン(DTIC-Dome(登録商標))、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD、Cosmegan)、塩酸ダウノルビシン(Cerubidine(登録商標))、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射液(DaunoXome(登録商標))、デキサメタゾン、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、塩酸ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標)、Rubex(登録商標))、エトポシド(Vepesid(登録商標))、リン酸フルダラビン(Fludara(登録商標))、5-フルオロウラシル(Adrucil(登録商標)、Efudex(登録商標))、フルタミド(Eulexin(登録商標))、テザシチビン、ゲムシタビン(ジフルオロデオキシシチジン)、ヒドロキシウレア(Hydrea(登録商標))、イダルビシン(Idamycin(登録商標))、イフォスファミド(IFEX(登録商標))、イリノテカン(Camptosar(登録商標))、L-アスパラギナーゼ(ELSPAR(登録商標))、ロイコボリンカルシウム、メルファラン(Alkeran(登録商標))、6-メルカプトプリン(Purinethol(登録商標))、メトトレキサート(Folex(登録商標))、ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))、マイロターグ、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、フェニックス(イットリウム90/MX-DTPA)、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを含むポリフェプロサン20(Gliadel(登録商標))、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex(登録商標))、テニポシド(Vumon(登録商標))、6-チオグアニン、チオテパ、チラパザミン(Tirazone(登録商標))、注射用塩酸トポテカン(Hycamptin(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、ビノレルビン(Navelbine(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標))、エキセメスタン(Aromasin(登録商標))、レトロゾール(Femara(登録商標))及びフルベストラント(Faslodex(登録商標))が挙げられる。
他の実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、上記に記載される1つ以上の他の抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、マルジェツキシマブ、若しくはHT-19、又は他の抗HER2コンジュゲート、例えばado-トラスツズマブエムタンシン(別名Kadcyla(登録商標)、又はT-DM1)と組み合わせて使用される。
他の実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のための、EGFR阻害剤、Her3阻害剤、IGFR阻害剤、及びMet阻害剤を含むがこれらに限定されない、1つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤と併用される。
例えば、チロシンキナーゼ阻害剤としては、エルロチニブ塩酸塩(Tarceva(登録商標));リニファニブ(Genentechから入手可能な、ABT 869としても知られているN-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-4-イル)フェニル]-N’-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)尿素);リンゴ酸スニチニブ(Sutent(登録商標));ボスチニブ(SKI-606としても知られ、米国特許第6,780,996号明細書に記載される(4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ]-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリン-3-カルボニトリル);ダサチニブ(Sprycel(登録商標));パゾパニブ(Votrient(登録商標));ソラフェニブ(Nexavar(登録商標));Zactima(ZD6474);及びイマチニブ又はメシル酸イマチニブ(Gilvec(登録商標)及びGleevec(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤としては、エルロチニブ塩酸塩(Tarceva(登録商標))、ゲフィチニブ(Iressa(登録商標));N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[[(3’’S’’)-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ]-6-キナゾリニル]-4(ジメチルアミノ)-2-ブテナミド、Tovok(登録商標));バンデタニブ(Caprelsa(登録商標));ラパチニブ(Tykerb(登録商標));(3R,4R)-4-アミノ-1-((4-((3-メトキシフェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール(BMS690514);カネルチニブ二塩酸塩(CI-1033);6-[4-[(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル]フェニル]-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(AEE788、CAS 497839-62-0);ムブリチニブ(TAK165);ペリチニブ(EKB569);アファチニブ(Gilotrif(登録商標));ネラチニブ(HKI-272);N-[4-[[1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-1H-インダゾール-5-イル]アミノ]-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]-カルバミン酸,(3S)-3-モルホリニルメチルエステル(BMS599626);N-(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-[[(3aα,5β,6aα)-オクタヒドロ-2-メチルシクロペンタ[c]ピロール-5-イル]メトキシ]-4-キナゾリンアミン(XL647、CAS 781613-23-8);及び4-[4-[[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェノール(PKI166、CAS 187724-61-4)が挙げられるが、これらに限定されない。
EGFR抗体としては、セツキシマブ(Erbitux(登録商標));パニツムマブ(Vectibix(登録商標));マツズマブ(EMD-72000);ニモツズマブ(hR3);ザルツムマブ;TheraCIM h-R3;MDX0447(CAS 339151-96-1);及びch806(mAb-806、CAS 946414-09-1)が挙げられるが、これらに限定されない。
他のHER2阻害剤としては、ネラチニブ(HKI-272、(2E)-N-[4-[[3-クロロ-4-[(ピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル]アミノ]-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル]-4-(ジメチルアミノ)ブター2-エンアミド、PCT公開国際公開第05/028443号パンフレットに記載されている);ラパチニブ又はトシル酸ラパチニブ(Tykerb(登録商標))、(3R,4R)-4-アミノ-1-((4-((3-メトキシフェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール(BMS690514);(2E)-N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ]-6-キナゾリニル]-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミド(BIBW-2992、CAS 850140-72-6);N-[4-[[1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-1H-インダゾール-5-イル]アミノ]-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]-カルバミン酸,(3S)-3-モルホリニルメチルエステル(BMS 599626、CAS 714971-09-2);カネルチニブ二塩酸塩(PD183805又はCI-1033);及びN-(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-[[(3aα,5β,6aα)-オクタヒドロ-2-メチルシクロペンタ[c]ピロール-5-イル]メトキシ]-4-キナゾリナミン(XL647、CAS 781613-23-8)が挙げられるが、これらに限定されない。
Her3阻害剤としては、LJM716、MM-121、AMG-888、RG7116、REGN-1400、AV-203、MP-RM-1、MM-111、及びMEHD-7945Aが挙げられるが、これらに限定されない。
MET阻害剤としては、カボザンチニブ(XL184、CAS 849217-68-1);フォレチニブ(GSK1363089、以前はXL880、CAS 849217-64-7);チバンチニブ(ARQ197、CAS 1000873-98-2);1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-(5-(7-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(AMG 458);クリゾチニブ(Xalkori(登録商標)、PF-02341066);(3Z)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルスルホニル)-3-({3,5-ジメチル-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-ピロール-2-イル}メチレン)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(SU11271);(3Z)-N-(3-クロロフェニル)-3-({3,5-ジメチル-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-ピロール-2-イル}メチレン)-N-メチル-2-オキソインドリン-5-スルホンアミド(SU11274);(3Z)-N-(3-クロロフェニル)-3-{[3,5-ジメチル-4-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-1H-ピロール-2-イル]メチレン}-N-メチル-2-オキソインドリン-5-スルホンアミド(SU11606);6-[ジフルオロ[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル]メチル]-キノリン(JNJ38877605、CAS 943540-75-8);2-[4-[1-(キノリン-6-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピラジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール(PF04217903、CAS 956905-27-4);N-((2R)-1,4-ジオキサン-2-イルメチル)-N-メチル-N’-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-オキソ-5H-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-7-イル]スルファミド(MK2461、CAS 917879-39-1);6-[[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル]チオ]-キノリン(SGX523、CAS 1022150-57-7);及び(3Z)-5-[[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]スルホニル]-3-[[3,5-ジメチル-4-[[(2R)-2-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピロリジニル]カルボニル]-1H-ピロール-2-イル]メチレン]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(PHA665752、CAS 477575-56-7)が挙げられるが、これらに限定されない。
IGFR阻害剤としては、BMS-754807、XL-228、OSI-906、GSK0904529A、A-928605、AXL1717、KW-2450、MK0646、AMG479、IMCA12、MEDI-573、及びBI836845が挙げられるが、これらに限定されない。概説については、例えば、Yee,JNCI,104;975(2012)を参照されたい。
別の実施形態では本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物は、疾患、例えば癌の治療のための、阻害剤、BRAF阻害剤、PI3K/Akt阻害剤、SHP2阻害剤、またmTOR阻害剤、及びCDK阻害剤を含むがこれらに限定されない、1つ以上の増殖シグナル伝達経路阻害剤と併用される。
例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)阻害剤としては、XL-518(GDC-0973としても知られる、CAS No.1029872-29-4、ACC Corp.から入手可能);2-[(2-クロロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-N-(シクロプロピルメトキシ)-3,4-ジフルオロ-ベンズアミド(CI-1040又はPD184352としても知られ、PCT出願番号国際公開第2000035436号パンフレットに記載される);N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド(PD0325901としても知られ、PCT出願番号国際公開第2002006213号パンフレットに記載される);2,3-ビス[アミノ[(2-アミノフェニル)チオ]メチレン]-ブタンジニトリル(U0126としても知られ、米国特許第2,779,780号明細書に記載される);N-[3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-6-メトキシフェニル]-1-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-シクロプロパンスルホンアミド(RDEA119又はBAY869766としても知られ、PCT出願番号国際公開第2007014011号パンフレットに記載される);(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(エチルアミノ)-8,9,16-トリヒドロキシ-3,4-ジメチル-3,4,9,19-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾオキサシクロテトラデシン-1,7(8H)-ジオン](E6201としても知られ、PCT出願番号国際公開第2003076424号パンフレットに記載される);2’-アミノ-3’-メトキシフラボン(PD98059としても知られ、Biaffin GmbH&Co.,KG,Germanyから入手可能);ベムラフェニブ(PLX-4032、CAS 918504-65-1);(R)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-4,7(3H,8H)-ジオン(TAK-733、CAS 1035555-63-5);ピマセルチブ(AS-703026、CAS 1204531-26-9);及びトラメチニブジメチルスルホキシド(GSK-1120212、CAS 1204531-25-80)が挙げられるが、これらに限定されない。
BRAF阻害剤としては、ベムラフェニブ(又はZelboraf(登録商標))、GDC-0879、PLX-4720(Symansisから入手可能)、ダブラフェニブ(又はGSK2118436)、LGX 818、CEP-32496、UI-152、RAF 265、レゴラフェニブ(BAY 73-4506)、CCT239065、又はソラフェニブ(又はソラフェニブトシル酸塩若しくはNexavar(登録商標))、又はイピリムマブ(又はMDX-010、MDX-101、若しくはYervoy)が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)阻害剤としては、4-[2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-[[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]モルホリン(GDC0941、RG7321、GNE0941、ピクトレリシブ、又はピクチリシブとしても知られ、PCT公開番号国際公開第09/036082号パンフレット及び同第09/055730号パンフレットに記載されている);トザセルチブ(VX680又はMK-0457、CAS 639089-54-6)、(5Z)-5-[[4-(4-ピリジニル)-6-キノリニル]メチレン]-2,4-チアゾリジンジオン(GSK1059615、CAS 958852-01-2);(1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(アセチルオキシ)-1-[(ジ-2-プロペニルアミノ)メチレン]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-オクタヒドロ-11-ヒドロキシ-4-(メトキシメチル)-4a,6a-ジメチル-シクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-c]ピラン-2,7,10(1H)-トリオン(PX866、CAS 502632-66-8);8-フェニル-2-(モルホリン-4-イル)-クロメン-4-オン(LY294002、CAS 154447-36-6)、(S)-N1-(4-メチル-5-(2-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキサミド(BYL719又はアルペリシブとしても知られる);2-(4-(2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパンアミド(GDC0032、RG7604、又はタセリシブとしても知られる)が挙げられるが、これらに限定されない。
mToR阻害剤としては、テムシロリムス(Torisel(登録商標));リダホロリムス(正式にはデフェロリムスとして知られる、(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、AP23573及びMK8669としても知られ、PCT公開番号国際公開第03/064383号パンフレットに記載されている);エベロリムス(Afinitor(登録商標)又はRAD001);ラパマイシン(AY22989、Sirolimus(登録商標));シマピモッド(CAS 164301-51-3);(5-{2,4-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-2-メトキシフェニル)メタノール(AZD8055)、2-アミノ-8-[トランス-4-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]-6-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-4-メチル-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(PF04691502、CAS 1013101-36-4);及びN2-[1,4-ジオキソ-4-[[4-(4-オキソ-8-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-2-イル)モルホリニウム-4-イル]メトキシ]ブチル]-L-アルギニルグリシル-L-α-アスパルチルL-セリン、内塩(SF1126、CAS 936487-67-1)が挙げられるが、これらに限定されない。
CDK阻害剤としては、パルボシクリブ(PD-0332991としても知られる、Ibrance(登録商標)、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-{[5-(1-ピペラジニル)-2-ピリジニル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン)が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のための、IAP阻害剤、BCL2阻害剤、MCl1阻害剤、TRAIL剤、CHK阻害剤を含むがこれらに限定されない、1つ以上のアポトーシス促進剤と併用される。
例えば、IAP阻害剤としては、LCL161、GDC-0917、AEG-35156、AT406、及びTL32711が挙げられるが、これらに限定されない。IAP阻害剤の他の例としては、全てが参照により本明細書に援用される国際公開第04/005284号パンフレット、国際公開第04/007529号パンフレット、国際公開第05/097791号パンフレット、国際公開第05/069894号パンフレット、国際公開第05/069888号パンフレット、国際公開第05/094818号パンフレット、米国特許出願公開第2006/0014700号明細書、米国特許出願公開第2006/0025347号明細書、国際公開第06/069063号パンフレット、国際公開第06/010118号パンフレット、国際公開第06/017295号パンフレット、及び国際公開第08/134679号パンフレットに開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
BCL-2阻害剤としては、4-[4-[[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-イル]メチル]-1-ピペラジニル]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-モルホリニル)-1-[(フェニルチオ)メチル]プロピル]アミノ]-3-[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル]スルホニル]ベンズアミド(ABT-263としても知られ、PCT公開番号国際公開第09/155386号パンフレットに記載されている);テトロカルシンA;アンチマイシン;ゴシポール((-)BL-193);オバトクラックス;エチル-2-アミノ-6-シクロペンチル-4-(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4Hクロモン-3-カルボキシレート(HA14-1);オブリメルセン(G3139、Genasense(登録商標));Bak BH3ペプチド;(-)-ゴシポール酢酸(AT-101);4-[4-[(4’-クロロ[1,1’-ビフェニル]-2-イル)メチル]-1-ピペラジニル]-N-[[4-[[(1R)-3-(ジメチルアミノ)-1-[(フェニルチオ)メチル]プロピル]アミノ]-3-ニトロフェニル]スルホニル]-ベンズアミド(ABT-737、CAS 852808-04-9);及びナビトクラックス(ABT-263、CAS 923564-51-6)が挙げられるが、これらに限定されない。
DR4(TRAILR1)及びDR5(TRAILR2)を含むアポトーシス促進性受容体アゴニスト(PARA)としては、デュラネルミン(AMG-951、RhApo2L/TRAIL);マパツムマブ(HRS-ETR1、CAS 658052-09-6);レキサツムマブ(HGS-ETR2、CAS 845816-02-6);アポマブ(Apomab(登録商標));コナツムマブ(AMG655、CAS 896731-82-1);及びチガツズマブ(CS1008、CAS 946415-34-5、Daiichi Sankyoから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
チェックポイントキナーゼ(CHK)阻害剤としては、7-ヒドロキシスタウロスポリン(UCN-01);6-ブロモ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3R)-3-ピペリジニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(SCH900776、CAS 891494-63-6);5-(3-フルオロフェニル)-3-ウレイドチオフェン-2-カルボン酸 N-[(S)-ピペリジン-3-イル]アミド(AZD7762、CAS 860352-01-8);4-[((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)アミノ]-3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-6-クロロキノリン-2(1H)-オン(CHIR124、CAS 405168-58-3);7-アミノダクチノマイシン(7-AAD)、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン;N-[5-ブロモ-4-メチル-2-[(2S)-2-モルホリニルメトキシ]-フェニル]-N’-(5-メチル-2-ピラジニル)尿素(LY2603618、CAS 911222-45-2);スルホラファン(CAS 4478-93-7、4-メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート);9,10,11,12-テトラヒドロ-9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-1,3(2H)-ジオン(SB-218078、CAS 135897-06-2);並びにTAT-S216A(YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL(配列番号33))、及びCBP501((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr)が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のための、1つ以上の免疫調節物質(例えば、共刺激分子の活性化因子又は免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの1つ以上)と併用される。
特定の実施形態では、免疫調節物質は、共刺激分子の活性化因子である。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3、又はCD83リガンドのアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は可溶性融合物)から選択される。
GITRアゴニスト
いくつかの実施形態では、GITRアゴニストは、疾患、例えば癌の治療のための、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体と併用される。いくつかの実施形態では、GITRアゴニストは、GWN323(NVS)、BMS-986156、MK-4166又はMK-1248(Merck)、TRX518(Leap Therapeutics)、INCAGN1876(Incyte/Agenus)、AMG228(Amgen)又はINBR-110(Inhibrx)である。
いくつかの実施形態では、GITRアゴニストは、疾患、例えば癌の治療のための、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体と併用される。いくつかの実施形態では、GITRアゴニストは、GWN323(NVS)、BMS-986156、MK-4166又はMK-1248(Merck)、TRX518(Leap Therapeutics)、INCAGN1876(Incyte/Agenus)、AMG228(Amgen)又はINBR-110(Inhibrx)である。
例示的なGITRアゴニスト
一実施形態では、GITRアゴニストは、抗GITR抗体分子である。一実施形態では、GITRアゴニストは、全体が参照により援用される「Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy」という表題で2016年4月14日に公開された国際公開第2016/057846号パンフレットにおいて記載される抗GITR抗体分子である。
一実施形態では、GITRアゴニストは、抗GITR抗体分子である。一実施形態では、GITRアゴニストは、全体が参照により援用される「Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy」という表題で2016年4月14日に公開された国際公開第2016/057846号パンフレットにおいて記載される抗GITR抗体分子である。
一実施形態では、抗GITR抗体分子は、表1に示されるか(例えば、表1に開示されるMAB7の重鎖及び軽鎖可変領域配列から)、又は表1に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも1、2、3、4、5又は6個の相補性決定領域(CDR)(又は、まとめて全てのCDR)を含む。いくつかの実施形態では、CDRは、Kabat定義(例えば、表1において記載される通り)に従う。いくつかの実施形態では、CDRは、Chothia定義(例えば、表1において記載される通り)に従う。一実施形態では、CDRのうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR)は、1、2、3、4、5、6つ以上の変化、例えば、表1において示されるか、又は表1において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)又は欠失を有する。
一実施形態では、抗GITR抗体分子は、それぞれ表1において開示される、配列番号9のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVHCDR2アミノ酸配列、及び配列番号13のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);並びに配列番号14のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号16のVLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号18のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
一実施形態では、抗GITR抗体分子は、配列番号1のアミノ酸配列、又は配列番号1と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含むVHを含む。一実施形態では、抗GITR抗体分子は、配列番号2のアミノ酸配列、又は配列番号2と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含むVLを含む。一実施形態では、抗GITR抗体分子は、配列番号1のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号2のアミノ酸配列を含むVLを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号5のヌクレオチド配列、又は配列番号5と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるVHを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号6のヌクレオチド配列、又は配列番号6と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号5のヌクレオチド配列によってコードされるVH及び配列番号6のヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。
一実施形態では、抗GITR抗体分子は、配列番号3のアミノ酸配列、又は配列番号3と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗GITR抗体分子は、配列番号4のアミノ酸配列、又は配列番号4と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗GITR抗体分子は、配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号7のヌクレオチド配列、又は配列番号7と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号8のヌクレオチド配列、又は配列番号8と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号7のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号8のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される国際公開第2016/057846号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
他の例示的なGITRアゴニスト
一実施形態では、抗GITR抗体分子は、BMS 986156又はBMS986156としても知られるBMS-986156(Bristol-Myers Squibb)である。BMS-986156及び他の抗GITR抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第9,228,016号明細書及び国際公開第2016/196792号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗GITR抗体分子は、例えば、表2に開示される通りのBMS-986156のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗GITR抗体分子は、BMS 986156又はBMS986156としても知られるBMS-986156(Bristol-Myers Squibb)である。BMS-986156及び他の抗GITR抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第9,228,016号明細書及び国際公開第2016/196792号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗GITR抗体分子は、例えば、表2に開示される通りのBMS-986156のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗GITR抗体分子は、MK-4166又はMK-1248(Merck)である。MK-4166、MK-1248、及び他の抗GITR抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第8,709,424号明細書、国際公開第2011/028683号パンフレット、国際公開第2015/026684号パンフレット、及びMahne et al.Cancer Res.2017;77(5):1108-1118において開示される。一実施形態では、抗GITR抗体分子は、MK-4166又はMK-1248のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗GITR抗体分子は、TRX518(Leap Therapeutics)である。TRX518及び他の抗GITR抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第7,812,135号明細書、米国特許第8,388,967号明細書、米国特許第9,028,823号明細書、国際公開第2006/105021号パンフレット、及びPonte J et al.(2010)Clinical Immunology;135:S96において開示される。一実施形態では、抗GITR抗体分子は、TRX518のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗GITR抗体分子は、INCAGN1876(Incyte/Agenus)である。INCAGN1876及び他の抗GITR抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第2015/0368349号明細書及び国際公開第2015/184099号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗GITR抗体分子は、INCAGN1876のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗GITR抗体分子は、AMG 228(Amgen)である。AMG 228及び他の抗GITR抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第9,464,139号明細書及び国際公開第2015/031667号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗GITR抗体分子は、AMG 228のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗GITR抗体分子は、INBRX-110(Inhibrx)である。INBRX-110及び他の抗GITR抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第2017/0022284号明細書及び国際公開第2017/015623号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、GITRアゴニストは、INBRX-110のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、GITRアゴニスト(例えば、融合タンパク質)は、MEDI1873としても知られるMEDI 1873(MedImmune)である。MEDI 1873及び他のGITRアゴニストは、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第2017/0073386号明細書、国際公開第2017/025610号パンフレット、及びRoss et al.Cancer Res 2016;76(14 Suppl):Abstract nr 561において開示される。一実施形態では、GITRアゴニストは、IgG Fcドメイン、機能的多量体化ドメイン、及びMEDI 1873のグルココルチコイド誘導性TNF受容体リガンド(GITRL)の受容体結合ドメインのうちの1つ以上を含む。
さらなる既知のGITRアゴニスト(例えば、抗GITR抗体)としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第2016/054638号パンフレットにおいて記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗GITR抗体は、本明細書に記載される抗GITR抗体のうちの1つと同じGITR上のエピトープとの結合について競合し、且つ/又は結合する抗体である。
一実施形態では、GITRアゴニストは、GITRシグナル伝達経路を活性化するペプチドである。一実施形態では、GITRアゴニストは、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のFc領域)に融合したイムノアドヘシン結合フラグメント(例えば、GITRLの細胞外部分又はGITR結合部分を含むイムノアドヘシン結合フラグメント)である。
特定の実施形態では、免疫調節物質は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。一実施形態では、免疫調節物質は、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及び/又はTGFRβの阻害剤である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3若しくはCTLA4、又はこれらの任意の組合せを阻害する。用語「阻害」又は「阻害剤」は、所与の分子、例えば、免疫チェックポイント阻害剤の特定のパラメータ、例えば、活性の低下を含む。例えば、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%又はそれ以上の活性、例えば、PD-1又はPD-L1活性の阻害が、この用語に含まれる。このように、阻害は100%である必要はない。
阻害分子の阻害は、DNA、RNA又はタンパク質レベルで行われ得る。いくつかの実施形態では、阻害核酸(例えば、dsRNA、siRNA又はshRNA)が、阻害分子の発現を阻害するのに使用され得る。他の実施形態では、阻害シグナルの阻害剤は、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド(例えば、PD-1-Ig又はCTLA-4 Ig)、又は阻害分子に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント;例えば、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及び/若しくはTGFRβ、又はこれらの組合せに結合する抗体又はそのフラグメント(本明細書において「抗体分子」とも呼ばれる)である。
一実施形態では、抗体分子は、完全抗体又はそのフラグメント(例えば、Fab、F(ab’)2、Fv、又は一本鎖Fvフラグメント(scFv))である。さらに他の実施形態では、抗体分子は、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、及びIgEの重鎖定常領域から選択される;特に、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域(Fc)、より特定すると、IgG1又はIgG4(例えば、ヒトIgG1又はIgG4)の重鎖定常領域を有する。一実施形態では、重鎖定常領域は、ヒトIgG1又はヒトIgG4である。一実施形態では、定常領域は、抗体分子の特性を修飾する(例えば、Fc受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、若しくは補体機能のうちの1つ以上を増加又は減少させる)ように改変され、例えば、変異される。
特定の実施形態において、抗体分子は、二重特異性又は多重特異性抗体分子の形態である。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、PD-1又はPD-L1に対する第1の結合特異性、及び第2の結合特異性、例えば、TIM-3、LAG-3、又はPD-L2に対する第2の結合特異性を有する。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、PD-1又はPD-L1及びTIM-3に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、PD-1又はPD-L1及びLAG-3に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、PD-1及びPD-L1に結合する。さらに別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、PD-1及びPD-L2に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、TIM-3及びLAG-3に結合する。上記の分子の任意の組合せが、多重特異性抗体分子、例えば、PD-1又はPD-1に対する第1の結合特異性、並びにTIM-3、LAG-3、又はPD-L2のうちの2つ以上に対する第2及び第3の結合特異性を含む三重特異性抗体で作製され得る。
特定の実施形態では、免疫調節物質は、PD-1、例えば、ヒトPD-1の阻害剤である。別の実施形態では、免疫調節物質は、PD-L1、例えば、ヒトPD-L1の阻害剤である。一実施形態では、PD-1又はPD-L1の阻害剤は、PD-1又はPD-L1に対する抗体分子である。PD-1又はPD-L1阻害剤は、単独で、又は他の免疫調節物質と組み合わせて、例えば、LAG-3、TIM-3又はCTLA4の阻害剤と組み合わせて投与され得る。例示的な実施形態では、PD-1又はPD-L1の阻害剤、例えば、抗PD-1又はPD-L1抗体分子は、LAG-3阻害剤、例えば、抗LAG-3抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態では、PD-1又はPD-L1の阻害剤、例えば、抗PD-1又はPD-L1抗体分子は、TIM-3阻害剤、例えば、抗TIM-3抗体分子と組み合わせて投与される。さらに他の実施形態では、PD-1又はPD-L1の阻害剤、例えば、抗PD-1抗体分子は、LAG-3阻害剤、例えば、抗LAG-3抗体分子、及びTIM-3阻害剤、例えば、抗TIM-3抗体分子と組み合わせて投与される。
PD-1阻害剤と免疫調節物質の他の組合せ(例えば、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及び/又はTGFRのうちの1つ以上)も、本開示の範囲内である。当該技術分野において知られるか、又は本明細書で開示される抗体分子のいずれも、チェックポイント分子の阻害剤の上記の組合せで使用され得る。
PD-1阻害剤
いくつかの実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのPD-1阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤は、PDR001(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペムブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(Tesaro)、PF-06801591(Pfizer)、BGB-A317(Beigene)、BGB-108(Beigene)、INCSHR1210(Incyte)、又はAMP-224(Amplimmune)から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのPD-1阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤は、PDR001(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペムブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(Tesaro)、PF-06801591(Pfizer)、BGB-A317(Beigene)、BGB-108(Beigene)、INCSHR1210(Incyte)、又はAMP-224(Amplimmune)から選択される。
例示的なPD-1阻害剤
一実施形態では、PD-1阻害剤は、抗PD-1抗体分子である。一実施形態では、PD-1阻害剤は、全体が参照により援用される「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof」という表題で2015年7月30日に公開された米国特許出願公開第2015/0210769号明細書において記載される抗PD-1抗体分子である。
一実施形態では、PD-1阻害剤は、抗PD-1抗体分子である。一実施形態では、PD-1阻害剤は、全体が参照により援用される「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof」という表題で2015年7月30日に公開された米国特許出願公開第2015/0210769号明細書において記載される抗PD-1抗体分子である。
一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、表3に示されるか(例えば、表3に開示されるBAP049-クローン-E又はBAP049クローン-Bの重鎖及び軽鎖可変領域配列から)、又は表3に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも1、2、3、4、5又は6個の相補性決定領域(CDR)(又は、まとめて全てのCDR)を含む。いくつかの実施形態では、CDRは、Kabat定義(例えば、表3において記載される通り)に従う。いくつかの実施形態では、CDRは、Chothia定義(例えば、表3において記載される通り)に従う。いくつかの実施形態では、CDRは、Kabat及びChothiaの両方(例えば、表3において記載される通り)の組み合わされたCDR定義に従う。一実施形態では、VH CDR1のKabat及びChothiaのCDRの組合せは、アミノ酸配列GYTFTTYWMH(配列番号213)を含む。一実施形態では、CDRのうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR)は、1、2、3、4、5、6つ以上の変化、例えば、表3において示されるか、又は表3において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)又は欠失を有する。
一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、それぞれ表3において開示される、配列番号22のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号23のVHCDR2アミノ酸配列、及び配列番号24のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);並びに配列番号31のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号32のVLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号286のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
一実施形態では、抗体分子は、それぞれ表3において開示される、配列番号45のヌクレオチド配列によってコードされるVHCDR1、配列番号46のヌクレオチド配列によってコードされるVHCDR2、及び配列番号47のヌクレオチド配列によってコードされるVHCDR3を含むVH;並びに配列番号50のヌクレオチド配列によってコードされるVLCDR1、配列番号51のヌクレオチド配列によってコードされるVLCDR2、及び配列番号52のヌクレオチド配列によってコードされるVLCDR3を含むVLを含む。
一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、配列番号27のアミノ酸配列、又は配列番号27と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含むVHを含む。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、配列番号41のアミノ酸配列、又は配列番号41と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含むVLを含む。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、配列番号37のアミノ酸配列、又は配列番号37と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含むVLを含む。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、配列番号27のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号41のアミノ酸配列を含むVLを含む。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、配列番号27のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号37のアミノ酸配列を含むVLを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号28のヌクレオチド配列、又は配列番号28と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるVHを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号42又は38のヌクレオチド配列、又は配列番号42又は38と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号28のヌクレオチド配列によってコードされるVH及び配列番号42又は38のヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。
一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、配列番号29のアミノ酸配列、又は配列番号29と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、配列番号43のアミノ酸配列、又は配列番号43と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、配列番号39のアミノ酸配列、又は配列番号39と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号43のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号39のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号30のヌクレオチド配列、又は配列番号30と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号44又は40のヌクレオチド配列、又は配列番号44又は40と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号30のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号44又は40のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第2015/0210769号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
他の例示的なPD-1阻害剤
いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体は、ニボルマブ(CAS登録番号:946414-94-4)である。ニボルマブの代替名としては、MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558、又はOPDIVO(登録商標)が挙げられる。ニボルマブは、PD1を特異的にブロックする完全ヒトIgG4モノクローナル抗体である。ニボルマブ(クローン5C4)及びPD1に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、全体が参照により援用される米国特許第8,008,449号明細書及びPCT公開番号国際公開第2006/121168号パンフレットに開示されている。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、例えば、表4に開示される通りのニボルマブのCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体は、ニボルマブ(CAS登録番号:946414-94-4)である。ニボルマブの代替名としては、MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558、又はOPDIVO(登録商標)が挙げられる。ニボルマブは、PD1を特異的にブロックする完全ヒトIgG4モノクローナル抗体である。ニボルマブ(クローン5C4)及びPD1に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、全体が参照により援用される米国特許第8,008,449号明細書及びPCT公開番号国際公開第2006/121168号パンフレットに開示されている。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、例えば、表4に開示される通りのニボルマブのCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
他の実施形態では、抗PD-1抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ(商品名KEYTRUDA、以前はランブロリズマブ、Merck 3745、MK-3475又はSCH-900475としても知られる)は、PD1に結合するヒト化IgG4モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、全体が参照により援用されるHamid,O.et al.(2013)New England Journal of Medicine 369(2):134-44、PCT公開番号国際公開第2009/114335号パンフレット、及び米国特許第8,354,509号明細書に開示されている。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、例えば、表4に開示される通りのペムブロリズマブのCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はピディリズマブである。ピディリズマブ(CT-011;Cure Tech)は、PD1に結合するヒト化IgG1kモノクローナル抗体である。ピディリズマブ及び他のヒト化抗PD-1モノクローナル抗体は、全体が参照により援用されるPCT公開番号国際公開第2009/101611号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、例えば、表4に開示される通りのピディリズマブのCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
他の抗PD1抗体は、全体が参照により援用される米国特許第8,609,089号明細書、米国特許出願公開第2010028330号明細書、及び/又は米国特許出願公開第20120114649号明細書において開示される。他の抗PD1抗体としては、AMP 514(Amplimmune)が挙げられる。
一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、AMP-514としても知られるMEDI0680(Medimmune)である。MEDI0680及び他の抗PD-1抗体は、全体が参照により援用される米国特許第9,205,148号明細書及び国際公開第2012/145493号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、MEDI0680のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、REGN2810(Regeneron)である。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、REGN2810のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、PF-06801591(Pfizer)である。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、PF-06801591のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、BGB-A317又はBGB-108(Beigene)である。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、BGB-A317又はBGB-108のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、又はINCSHR01210又はSHR-1210としても知られるINCSHR1210(Incyte)である。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、INCSHR1210のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、ANB011としても知られるTSR-042(Tesaro)である。一実施形態では、抗PD-1抗体分子は、TSR-042のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗PD-1抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第2015/112800号パンフレット、国際公開第2016/092419号パンフレット、国際公開第2015/085847号パンフレット、国際公開第2014/179664号パンフレット、国際公開第2014/194302号パンフレット、国際公開第2014/209804号パンフレット、国際公開第2015/200119号パンフレット、米国特許第8,735,553号明細書、米国特許第7,488,802号明細書、米国特許第8,927,697号明細書、米国特許第8,993,731号明細書、及び米国特許第9,102,727号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗PD-1抗体は、本明細書に記載される抗PD-1抗体のうちの1つと同じPD-1上のエピトープとの結合について競合し、且つ/又は結合する抗体である。
一実施形態では、PD-1阻害剤は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第8,907,053号明細書に記載されるPD-1シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤は、イムノアドヘシン(例えば、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のFc領域)に融合したPD-L1若しくはPD-L2の細胞外部分又はPD-1結合部分を含むイムノアドヘシン)である。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤は、AMP-224(例えば、全体が参照により援用される国際公開第2010/027827号パンフレット及び国際公開第2011/066342号パンフレットにおいて開示されるB7-DCIg(Amplimmune))である。
PD-L1阻害剤
いくつかの実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのPD-L1阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、PD-L1阻害剤は、FAZ053(Novartis)、アテゾリズマブ(Genentech/Roche)、アベルマブ(Merck Serono及びPfizer)、デュルバルマブ(MedImmune/AstraZeneca)、又はBMS-936559(Bristol-MyersSquibb)から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのPD-L1阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、PD-L1阻害剤は、FAZ053(Novartis)、アテゾリズマブ(Genentech/Roche)、アベルマブ(Merck Serono及びPfizer)、デュルバルマブ(MedImmune/AstraZeneca)、又はBMS-936559(Bristol-MyersSquibb)から選択される。
例示的なPD-L1阻害剤
一実施形態では、PD-L1阻害剤は、抗PD-L1抗体分子である。一実施形態では、PD-L1阻害剤は、全体が参照により援用される「Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof」という表題で2016年4月21日に公開された米国特許出願公開第2016/0108123号明細書において開示される抗PD-L1抗体分子である。
一実施形態では、PD-L1阻害剤は、抗PD-L1抗体分子である。一実施形態では、PD-L1阻害剤は、全体が参照により援用される「Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof」という表題で2016年4月21日に公開された米国特許出願公開第2016/0108123号明細書において開示される抗PD-L1抗体分子である。
一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、表5に示されるか(例えば、表5に開示されるBAP058-クローンO又はBAP058クローンNの重鎖及び軽鎖可変領域配列から)、又は表5に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも1、2、3、4、5又は6個の相補性決定領域(CDR)(又は、まとめて全てのCDR)を含む。いくつかの実施形態では、CDRは、Kabat定義(例えば、表5において記載される通り)に従う。いくつかの実施形態では、CDRは、Chothia定義(例えば、表5において記載される通り)に従う。いくつかの実施形態では、CDRは、Kabat及びChothiaの両方(例えば、表5において記載される通り)の組み合わされたCDR定義に従う。一実施形態では、VH CDR1のKabat及びChothiaのCDRの組合せは、アミノ酸配列GYTFTSYWMY(配列番号214)を含む。一実施形態では、CDRのうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR)は、1、2、3、4、5、6つ以上の変化、例えば、表5において示されるか、又は表5において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)又は欠失を有する。
一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、それぞれ表5において開示される、配列番号62のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号63のVHCDR2アミノ酸配列、及び配列番号64のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);並びに配列番号70のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号71のVLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号72のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、それぞれ表5において開示される、配列番号89のヌクレオチド配列によってコードされるVHCDR1、配列番号90のヌクレオチド配列によってコードされるVHCDR2、及び配列番号91のヌクレオチド配列によってコードされるVHCDR3を含むVH;並びに配列番号94のヌクレオチド配列によってコードされるVLCDR1、配列番号95のヌクレオチド配列によってコードされるVLCDR2、及び配列番号96のヌクレオチド配列によってコードされるVLCDR3を含むVLを含む。
一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、配列番号67のアミノ酸配列、又は配列番号67と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含むVHを含む。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、配列番号77のアミノ酸配列、又は配列番号77と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含むVLを含む。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、配列番号81のアミノ酸配列、又は配列番号81と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含むVHを含む。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、配列番号85のアミノ酸配列、又は配列番号85と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含むVLを含む。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、配列番号67のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号77のアミノ酸配列を含むVLを含む。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、配列番号81のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号85のアミノ酸配列を含むVLを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号68のヌクレオチド配列、又は配列番号68と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるVHを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号78のヌクレオチド配列、又は配列番号78と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号82のヌクレオチド配列、又は配列番号82と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるVHを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号86のヌクレオチド配列、又は配列番号86と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号68のヌクレオチド配列によってコードされるVH及び配列番号78のヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号82のヌクレオチド配列によってコードされるVH及び配列番号86のヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。
一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、配列番号69のアミノ酸配列、又は配列番号69と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、配列番号79のアミノ酸配列、又は配列番号79と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、配列番号83のアミノ酸配列、又は配列番号83と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、配列番号87のアミノ酸配列、又は配列番号87と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、配列番号69のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号79のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、配列番号83のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号87のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号76のヌクレオチド配列、又は配列番号76と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号80のヌクレオチド配列、又は配列番号80と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番84のヌクレオチド配列、又は配列番号84と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号88のヌクレオチド配列、又は配列番号88と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号76のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号80のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号84のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号88のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第2016/0108123号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
他の例示的なPD-L1阻害剤
いくつかの実施形態では、PD-L1阻害剤は、抗PD-L1抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1阻害剤は、例えば、国際公開第2013/0179174号パンフレットに開示され、且つ本明細書に開示される配列(又は、例えば、指定される配列と少なくとも85%、90%、95%以上同一である配列と実質的に同一又は類似の配列)を有する、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、又はMDX-1105MSB-0010718C(A09-246-2とも呼ばれる)から選択される。
いくつかの実施形態では、PD-L1阻害剤は、抗PD-L1抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1阻害剤は、例えば、国際公開第2013/0179174号パンフレットに開示され、且つ本明細書に開示される配列(又は、例えば、指定される配列と少なくとも85%、90%、95%以上同一である配列と実質的に同一又は類似の配列)を有する、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、又はMDX-1105MSB-0010718C(A09-246-2とも呼ばれる)から選択される。
一実施形態では、PD-L1阻害剤は、MDX-1105である。BMS-936559としても知られるMDX-1105は、PCT公開番号国際公開第2007/005874号パンフレットに記載される抗PD-Ll抗体である。
一実施形態では、PD-L1阻害剤は、YW243.55.S70である。YW243.55.S70抗体は、PCT公開番号国際公開第2010/077634号パンフレットに記載される抗PD-Llである。
一実施形態では、PD-L1阻害剤は、アテゾリズマブ(Atezolizumabm)としても知られるMDPL3280A(Genentech/Roche)、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70、又はTECENTRIQ(商標)である。MDPL3280Aは、PD-L1に結合するヒトFc最適化IgG1モノクローナル抗体である。MDPL3280A及びPD-L1に対する他のヒトモノクローナル抗体は、全体が参照により援用される米国特許第7,943,743号明細書及び米国特許出願公開第20120039906号明細書において開示される。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、例えば、表6に開示される通りのアテゾリズマブのCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
他の実施形態では、PD-L2阻害剤は、AMP-224である。AMP-224は、PD1とB7-H1との間の相互作用をブロックするPD-L2 Fc融合可溶性受容体(B7-DCIg;Amplimmune;例えば、PCT公開番号国際公開第2010/027827号パンフレット及び国際公開第2011/066342号パンフレットに開示されている)である。
一実施形態では、PD-L1阻害剤は、抗PD-L1抗体分子である。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、MSB0010718Cとしても知られるアベルマブ(Merck Serono及びPfizer)である。アベルマブ及び他の抗PD-L1抗体は、全体が参照により援用される国際公開第2013/079174号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、例えば、表6に開示される通りのアベルマブのCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、MEDI4736としても知られるデュルバルマブ(MedImmune/AstraZeneca)である。デュルバルマブ及び他の抗PD-L1抗体は、全体が参照により援用される米国特許第8,779,108号明細書において開示される。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、例えば、表6に開示される通りのデュルバルマブのCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、MDX-1105又は12A4としても知られるBMS-936559(Bristol-Myers Squibb)である。BMS-936559及び他の抗PD-L1抗体は、全体が参照により援用される米国特許第7,943,743号明細書及び国際公開第2015/081158号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗PD-L1抗体分子は、例えば、表6に開示される通りのBMS-936559のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗PD-L1抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第2015/181342号パンフレット、国際公開第2014/100079号パンフレット、国際公開第2016/000619号パンフレット、国際公開第2014/022758号パンフレット、国際公開第2014/055897号パンフレット、国際公開第2015/061668号パンフレット、国際公開第2013/079174号パンフレット、国際公開第2012/145493号パンフレット、国際公開第2015/112805号パンフレット、国際公開第2015/109124号パンフレット、国際公開第2015/195163号パンフレット、米国特許第8,168,179号明細書、米国特許第8,552,154号明細書、米国特許第8,460,927号明細書、及び米国特許第9,175,082号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗PD-L1抗体は、本明細書に記載される抗PD-L1抗体のうちの1つと同じPD-L1上のエピトープとの結合について競合し、且つ/又は結合する抗体である。
LAG-3阻害剤
いくつかの実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのLAG-3阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、LAG-3阻害剤は、LAG525(Novartis)、BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)、又はTSR-033(Tesaro)から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのLAG-3阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、LAG-3阻害剤は、LAG525(Novartis)、BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)、又はTSR-033(Tesaro)から選択される。
例示的なLAG-3阻害剤
一実施形態では、LAG-3阻害剤は、抗LAG-3抗体分子である。一実施形態では、LAG-3阻害剤は、全体が参照により援用される「Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof」という表題で2015年9月17日に公開された米国特許出願公開第2015/0259420号明細書において開示される抗LAG-3抗体分子である。
一実施形態では、LAG-3阻害剤は、抗LAG-3抗体分子である。一実施形態では、LAG-3阻害剤は、全体が参照により援用される「Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof」という表題で2015年9月17日に公開された米国特許出願公開第2015/0259420号明細書において開示される抗LAG-3抗体分子である。
一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、表7に示されるか(例えば、表7に開示されるBAP050-クローンI又はBAP050-クローンJの重鎖及び軽鎖可変領域配列から)、又は表7に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも1、2、3、4、5又は6個の相補性決定領域(CDR)(又は、まとめて全てのCDR)を含む。いくつかの実施形態では、CDRは、Kabat定義(例えば、表7において記載される通り)に従う。いくつかの実施形態では、CDRは、Chothia定義(例えば、表7において記載される通り)に従う。いくつかの実施形態では、CDRは、Kabat及びChothiaの両方(例えば、表7において記載される通り)の組み合わされたCDR定義に従う。一実施形態では、VH CDR1のKabat及びChothiaのCDRの組合せは、アミノ酸配列GFTLTNYGMN(配列番号173)を含む。一実施形態では、CDRのうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR)は、1、2、3、4、5、6つ以上の変化、例えば、表7において示されるか、又は表7において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)又は欠失を有する。
一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、それぞれ表7において開示される、配列番号108のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号109のVHCDR2アミノ酸配列、及び配列番号110のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);並びに配列番号117のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号118のVLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号119のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、それぞれ表7において開示される、配列番号143又は144のヌクレオチド配列によってコードされるVHCDR1、配列番号145又は146のヌクレオチド配列によってコードされるVHCDR2、及び配列番号147又は148のヌクレオチド配列によってコードされるVHCDR3を含むVH;並びに配列番号153又は154のヌクレオチド配列によってコードされるVLCDR1、配列番号155又は154のヌクレオチド配列によってコードされるVLCDR2、及び配列番号155又は156のヌクレオチド配列によってコードされるVLCDR3を含むVLを含む。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、それぞれ表7において開示される、配列番号165又は144のヌクレオチド配列によってコードされるVHCDR1、配列番号166又は146のヌクレオチド配列によってコードされるVHCDR2、及び配列番号167又は148のヌクレオチド配列によってコードされるVHCDR3を含むVH;並びに配列番号153又は154のヌクレオチド配列によってコードされるVLCDR1、配列番号155又は156のヌクレオチド配列によってコードされるVLCDR2、及び配列番号157又は158のヌクレオチド配列によってコードされるVLCDR3を含むVLを含む。
一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、配列番号113のアミノ酸配列、又は配列番号113と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含むVHを含む。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、配列番号125のアミノ酸配列、又は配列番号125と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含むVLを含む。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、配列番号131のアミノ酸配列、又は配列番号131と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含むVHを含む。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、配列番号137のアミノ酸配列、又は配列番号137と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含むVLを含む。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、配列番号113のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号125のアミノ酸配列を含むVLを含む。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、配列番号131のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号137のアミノ酸配列を含むVLを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号114又は115のヌクレオチド配列、又は配列番号114又は115と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるVHを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号126又は127のヌクレオチド配列、又は配列番号126又は127と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号132若しくは133のヌクレオチド配列、又は配列番号132若しくは133と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるVHを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号138若しくは139のヌクレオチド配列、又は配列番号138若しくは139と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号114若しくは115のヌクレオチド配列によってコードされるVH及び配列番号126若しくは127のヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号132又は133のヌクレオチド配列によってコードされるVH及び配列番138又は139のヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。
一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、配列番号116のアミノ酸配列、又は配列番号116と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、配列番号128のアミノ酸配列、又は配列番号128と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、配列番号134のアミノ酸配列、又は配列番号134と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、配列番号140のアミノ酸配列、又は配列番号140と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、配列番号116のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号128のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、配列番号134のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号140のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号123又は124のヌクレオチド配列、又は配列番号123又は124と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号129又は130のヌクレオチド配列、又は配列番号129又は130と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号135若しくは136のヌクレオチド配列、又は配列番号135若しくは136と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号141若しくは142のヌクレオチド配列、又は配列番号141若しくは142と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号123若しくは124のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号129若しくは130のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号135又は136のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号141又は142のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第2015/0259420号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
他の例示的なLAG-3阻害剤
一実施形態では、LAG-3阻害剤は、抗LAG-3抗体分子である。一実施形態では、LAG-3阻害剤は、BMS986016としても知られるBMS-986016(Bristol-Myers Squibb)である。BMS-986016及び他の抗LAG-3抗体は、全体が参照により援用される国際公開第2015/116539号パンフレット及び米国特許第9,505,839号明細書において開示される。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、例えば、表8に開示される通りのBMS-986016のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、LAG-3阻害剤は、抗LAG-3抗体分子である。一実施形態では、LAG-3阻害剤は、BMS986016としても知られるBMS-986016(Bristol-Myers Squibb)である。BMS-986016及び他の抗LAG-3抗体は、全体が参照により援用される国際公開第2015/116539号パンフレット及び米国特許第9,505,839号明細書において開示される。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、例えば、表8に開示される通りのBMS-986016のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、TSR-033(Tesaro)である。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、TSR-033のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、IMP731又はGSK2831781(GSK及びPrima BioMed)である。IMP731及び他の抗LAG-3抗体は、全体が参照により援用される国際公開第2008/132601号パンフレット及び米国特許第9,244,059号明細書において開示される。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、例えば、表8に開示される通りのIMP731のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、GSK2831781のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗LAG-3抗体分子は、IMP761(Prima BioMed)である。一実施形態では、抗LAG-3抗体分子は、IMP761のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗LAG-3抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第2008/132601号パンフレット、国際公開第2010/019570号パンフレット、国際公開第2014/140180号パンフレット、国際公開第2015/116539号パンフレット、国際公開第2015/200119号パンフレット、国際公開第2016/028672号パンフレット、米国特許第9,244,059号明細書、米国特許第9,505,839号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗LAG-3抗体は、本明細書に記載される抗LAG-3抗体のうちの1つと同じLAG-3上のエピトープとの結合について競合し、且つ/又は結合する抗体である。
一実施形態において、抗LAG-3阻害剤は、例えば、全体が参照により援用される国際公開第2009/044273号パンフレットにおいて開示される、可溶性LAG-3タンパク質、例えば、IMP321(Prima BioMed)である。
TIM-3阻害剤
特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、TIM-3の阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのTIM-3阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、TIM-3阻害剤は、MGB453(Novartis)又はTSR-022(Tesaro)である。
特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、TIM-3の阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのTIM-3阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、TIM-3阻害剤は、MGB453(Novartis)又はTSR-022(Tesaro)である。
例示的なTIM-3阻害剤
一実施形態では、TIM-3阻害剤は、抗TIM-3抗体分子である。一実施形態において、TIM-3阻害剤は、全体が参照により援用される「Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof」という表題で2015年8月6日に公開された米国特許出願公開第2015/0218274号明細書において開示される抗TIM-3抗体分子である。
一実施形態では、TIM-3阻害剤は、抗TIM-3抗体分子である。一実施形態において、TIM-3阻害剤は、全体が参照により援用される「Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof」という表題で2015年8月6日に公開された米国特許出願公開第2015/0218274号明細書において開示される抗TIM-3抗体分子である。
一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、表9に示されるか(例えば、表9に開示されるABTIM3-hum11又はABTIM3-hum03の重鎖及び軽鎖可変領域配列から)、又は表9に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも1、2、3、4、5又は6個の相補性決定領域(CDR)(又は、まとめて全てのCDR)を含む。いくつかの実施形態では、CDRは、Kabat定義(例えば、表9において記載される通り)に従う。いくつかの実施形態では、CDRは、Chothia定義(例えば、表9において記載される通り)に従う。一実施形態では、CDRのうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR)は、1、2、3、4、5、6つ以上の変化、例えば、表9において示されるか、又は表9において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)又は欠失を有する。
一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、それぞれ表9において開示される、配列番号174のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号175のVHCDR2アミノ酸配列、及び配列番号176のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);並びに配列番号183のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号184のVLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号185のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、それぞれ表9において開示される、配列番号174のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号193のVHCDR2アミノ酸配列、及び配列番号176のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);並びに配列番号183のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号184のVLCDR2アミノ酸配列、及び配列番号185のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、配列番号179のアミノ酸配列、又は配列番号179と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含むVHを含む。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、配列番号189のアミノ酸配列、又は配列番号189と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含むVLを含む。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、配列番号195のアミノ酸配列、又は配列番195と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含むVHを含む。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、配列番号199のアミノ酸配列、又は配列番号199と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含むVLを含む。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、配列番号179のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号189のアミノ酸配列を含むVLを含む。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、配列番号195のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号199のアミノ酸配列を含むVLを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号180のヌクレオチド配列、又は配列番号180と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるVHを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号190のヌクレオチド配列、又は配列番号190と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号196のヌクレオチド配列、又は配列番号196と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるVHを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号200のヌクレオチド配列、又は配列番号200と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号180のヌクレオチド配列によってコードされるVH及び配列番号190のヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号196のヌクレオチド配列によってコードされるVH及び配列番号200のヌクレオチド配列によってコードされるVLを含む。
一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、配列番号181のアミノ酸配列、又は配列番号181と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、配列番号191のアミノ酸配列、又は配列番号191と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、配列番号197のアミノ酸配列、又は配列番号197と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、配列番号201のアミノ酸配列、又は配列番号201と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、配列番号181のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号191のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、配列番号197のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号201のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号182のヌクレオチド配列、又は配列番号182と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号192のヌクレオチド配列、又は配列番号192と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号198のヌクレオチド配列、又は配列番号198と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号202のヌクレオチド配列、又は配列番号202と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号182のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号192のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号198のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号202のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第2015/0218274号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
他の例示的なTIM-3阻害剤
一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、TSR-022(AnaptysBio/Tesaro)である。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、TSR-022のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、例えば、表10に開示される通りのAPE5137又はAPE5121のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。APE5137、APE5121、及び他の抗TIM-3抗体は、全体が参照により援用される国際公開第2016/161270号パンフレットにおいて開示される。
一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、TSR-022(AnaptysBio/Tesaro)である。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、TSR-022のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、例えば、表10に開示される通りのAPE5137又はAPE5121のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。APE5137、APE5121、及び他の抗TIM-3抗体は、全体が参照により援用される国際公開第2016/161270号パンフレットにおいて開示される。
一実施形態において、抗TIM-3抗体分子は、抗体クローンF38-2E2である。一実施形態では、抗TIM-3抗体分子は、F38-2E2のCDR配列のうちの1つ以上(又は、まとめて全てのCDR配列)、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗TIM-3抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第2016/111947号パンフレット、国際公開第2016/071448号パンフレット、国際公開第2016/144803号パンフレット、米国特許第8,552,156号明細書、米国特許第8,841,418号明細書、及び米国特許第9,163,087号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗TIM-3抗体は、本明細書に記載される抗TIM-3抗体のうちの1つと同じTIM-3上のエピトープとの結合について競合し、且つ/又は結合する抗体である。
サイトカイン
さらに別の実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、限定はされないが、インターフェロン、IL-2、IL-15、IL-7、又はIL21を含めた1つ以上のサイトカインと組み合わせて使用される。特定の実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、IL-15/IL-15Ra複合体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、IL-15/IL-15Ra複合体は、NIZ985(Novartis)、ATL-803(Altor)又はCYP0150(Cytune)から選択される。
さらに別の実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、限定はされないが、インターフェロン、IL-2、IL-15、IL-7、又はIL21を含めた1つ以上のサイトカインと組み合わせて使用される。特定の実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、IL-15/IL-15Ra複合体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、IL-15/IL-15Ra複合体は、NIZ985(Novartis)、ATL-803(Altor)又はCYP0150(Cytune)から選択される。
例示的なIL-15/IL-15Ra複合体
一実施形態では、サイトカインは、IL-15受容体α(IL-15Ra)の可溶性形態と複合体を形成するIL-15である。IL-15/IL-15Ra複合体は、IL-15Raの可溶性形態と共有結合又は非共有結合されているIL-15を含んでもよい。特定の実施形態では、ヒトIL-15は、IL-15Raの可溶性形態と非共有結合している。特定の実施形態では、製剤のヒトIL-15は、全体が参照により援用される国際公開第2014/066527号パンフレットに記載される通り、表11における配列番号207のアミノ酸配列又は配列番号207と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含み、且つヒトIL-15Raの可溶性形態は、表11における配列番号208のアミノ酸配列、又は配列番号208と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、全体が参照により援用される国際公開第2007084342号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
一実施形態では、サイトカインは、IL-15受容体α(IL-15Ra)の可溶性形態と複合体を形成するIL-15である。IL-15/IL-15Ra複合体は、IL-15Raの可溶性形態と共有結合又は非共有結合されているIL-15を含んでもよい。特定の実施形態では、ヒトIL-15は、IL-15Raの可溶性形態と非共有結合している。特定の実施形態では、製剤のヒトIL-15は、全体が参照により援用される国際公開第2014/066527号パンフレットに記載される通り、表11における配列番号207のアミノ酸配列又は配列番号207と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含み、且つヒトIL-15Raの可溶性形態は、表11における配列番号208のアミノ酸配列、又は配列番号208と少なくとも85%、90%、95%、又は99%以上同一なアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、全体が参照により援用される国際公開第2007084342号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
他の例示的なIL-15/IL-15Ra複合体
一実施形態では、IL-15/IL-15Ra複合体は、ALT-803、IL-15/IL-15RaのFc融合タンパク質(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc可溶性複合体)である。ALT-803は、全体が参照により援用される国際公開第2008/143794号パンフレットにおいて記載される。一実施形態では、IL-15/IL-15RaのFc融合タンパク質は、表12に開示される通りの配列を含む。
一実施形態では、IL-15/IL-15Ra複合体は、ALT-803、IL-15/IL-15RaのFc融合タンパク質(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc可溶性複合体)である。ALT-803は、全体が参照により援用される国際公開第2008/143794号パンフレットにおいて記載される。一実施形態では、IL-15/IL-15RaのFc融合タンパク質は、表12に開示される通りの配列を含む。
一実施形態では、IL-15/IL-15Ra複合体は、IL-15Ra(CYP0150、Cytune)のsushiドメインに融合されているIL-15を含む。IL-15Raのsushiドメインは、IL-15Raのシグナルペプチドの後の最初のシステイン残基で始まり、前記シグナルペプチドの後の4番目のシステイン残基で終わるドメインを指す。IL-15Raのsushiドメインに融合されているIL-15の複合体は、全体が参照により援用される国際公開第2007/04606号パンフレット及び国際公開第2012/175222号パンフレットに記載される。一実施形態では、IL-15/IL-15Raのsushiドメイン融合物は、表12に開示される通りの配列を含む。
さらに別の実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、疾患、例えば癌を処置するため、トール様受容体(TLR、例えば、TLR7、TLR8、TLR9)の1つ以上のアゴニストと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物は、TLR7アゴニスト又はTLR7アゴニストコンジュゲートと組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、TLR7アゴニストは、国際公開第2011/049677号パンフレット(本明細書によって全体として参照により援用される)に開示される化合物を含む。いくつかの実施形態では、TLR7アゴニストは、3-(5-アミノ-2-(4-(2-(3,3-ジフルオロ-3-ホスホノプロポキシ)エトキシ)-2-メチルフェネチル)ベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-8-イル)プロパン酸を含む。いくつかの実施形態では、TLR7アゴニストは、式:
の化合物を含む。
の化合物を含む。
別の実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、癌の治療のための1つ以上の血管新生阻害剤、例えば、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、アキシチニブ(Inlyta(登録商標));ブリバニブアラニナート(BMS-582664、(S)-((R)-1-(4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イルオキシ)プロパン-2-イル)2-アミノプロパノエート);ソラフェニブ(Nexavar(登録商標));パゾパニブ(Votrient(登録商標));スニチニブリンゴ酸塩(Sutent(登録商標));セディラニブ(AZD2171、CAS 288383-20-1);バルガテフ(BIBF1120、CAS 928326-83-4);フォレチニブ(GSK1363089);テラチニブ(BAY57-9352、CAS 332012-40-5;アパチニブ(YN968D1、CAS 811803-05-1);イマチニブ(Gleevec(登録商標));ポナチニブ(AP24534、CAS 943319-70-8);チボザニブ(AV951、CAS 475108-18-0);レゴラフェニブ(BAY73-4506、CAS 755037-03-7);バタラニブ二塩酸塩(PTK787、CAS 212141-51-0);ブリバニブ(BMS-540215、CAS 649735-46-6);バンデタニブ(Caprelsa(登録商標)又はAZD6474);モテサニブ二リン酸塩(AMG706、CAS 857876-30-3、N-(2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-インドール-6-イル)-2-[(4-ピリジニルメチル)アミノ]-3-ピリジンカルボキサミド、国際公開第02/066470号パンフレットに記載されている);ドビチニブ二乳酸(TKI258、CAS 852433-84-2);リンファリブ(ABT869、CAS 796967-16-3);カボザンチニブ(XL184、CAS 849217-68-1);レスタウルチニブ(CAS 111358-88-4)、N-[5-[[[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]メチル]チオ]-2-チアゾリル]-4-ピペリジンカルボキサミド(BMS38703、CAS 345627-80-7);(3R,4R)-4-アミノ-1-((4-((3-メトキシフェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール(BMS690514)、N-(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-[[(3aα,5β,6aα)-オクタヒドロ-2-メチルシクロペンタ[c]ピロール-5-イル]メトキシ]-4-キナゾリンアミン(XL647、CAS 781613-23-8);4-メチル-3-[[1-メチル-6-(3-ピリジニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-ベンズアミド(BHG712、CAS 940310-85-0);又はアフリベルセプト(Eylea(登録商標))と併用される。
別の実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、癌の治療のための1つ以上の熱ショックタンパク質阻害剤、例えば、タネスピマイシン(17-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン、KOS-953及び17-AAGとしても知られ、SIGMAから入手可能であり、米国特許第4,261,989号明細書に記載されている);レタスピマイシン(IPI504)、ガネテスピブ(STA-9090);[6-クロロ-9-(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イルメチル)-9H-プリン-2-イル]アミン(BIIB021又はCNF2024、CAS 848695-25-0);トランス-4-[[2-(アミノカルボニル)-5-[4,5,6,7-テトラヒドロ-6,6-ジメチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-1-イル]フェニル]アミノ]シクロヘキシルグリシンエステル(SNX5422又はPF04929113、CAS 908115-27-5);5-[2,4-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)フェニル]-N-エチル-4-[4-(4-モルホリニルメチル)フェニル]-3-イソキサゾールカルボキサミド(AUY922、CAS 747412-49-3);又は17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-DMAG)と併用される。
さらに別の実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、1つ以上のHDAC阻害剤又は他のエピジェネティック調節剤と併用される。例示的なHDAC阻害剤としては、ボリノスタット(Zolinza(登録商標));ロミデプシン(Istodax(登録商標));トリコスタチン(Treichostatin)A(TSA);オキサムフラチン;ボリノスタット(Zolinza(登録商標)、スベロイルアニリドヒドロキサム酸);ピロキサミド(シベロイル-3-アミノピリジンアミドヒドロキサム酸);トラポキシンA(RF-1023A);トラポキシンB(RF-10238);シクロ[(αS,2S)-α-アミノ-η-オキソ-2-オキシランオクタノイル-O-メチル-D-チロシル-L-イソロイシル-L-プロリル](Cyl-1)、シクロ[(αS,2S)-α-アミノ-η-オキソ-2-オキシランオクタノイル-O-メチル-D-チロシル-L-イソロイシル-(2S)-2-ピペリジンカルボニル](Cyl-2)、サイクリック[L-アラニル-D-アラニル-(2S)-η-オキソ-L-α-アミノオキシランオクタノイル-D-プロリル](HC-毒素);シクロ[(αS,2S)-α-アミノ-η-オキソ-2-オキシランオクタノイル-D-フェニルアラニル-L-ロイシル-(2S)-2-ピペリジンカルボニル](WF-3161);クラミドシン((S)-サイクリック(2-メチルアラニル-L-フェニルアラニル-D-プロリル-η-オキソ-L-α-アミノオキシランオクタノイル);アピシジン(シクロ(8-オキソ-L-2-アミノデカノイル-1-メトキシ-L-トリプトフィル-L-イソロイシル-D-2-ピペリジンカルボニル);ロミデプシン(Istodax(登録商標)、FR-901228);4-フェニルブチレート;スピルコスタチンA;ミルプロイン(バルプロ酸);エンチノスタット(MS-275、N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル-メトキシカルボニル)-アミノ-メチル]-ベンズアミド);デプデシン(4,5:8,9-ジアンヒドロ-1,2,6,7,11-ペンタデオキシ-D-トレオ-D-イド-ウンデカ-1,6-ジエニトール;4-(アセチルアミノ)-N-(2-アミノフェニル)-ベンズアミド(CI-994としても知られる);N1-(2-アミノフェニル)-N8-フェニル-オクタンジアミド(BML-210としても知られる);4-(ジメチルアミノ)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ベンズアミド(M344としても知られる);(E)-3-(4-(((2-(1H-インドール-3-イル)エチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、パノビノスタット(Farydak(登録商標));モセチノスタット、及びベリノスタット(PXD101としても知られる、Beleodaq(登録商標)、又は(2E)-N-ヒドロキシ-3-[3-(フェニルスルファモイル)フェニル]プロパ-2-エンアミド)、又はチダミド(CS055又はHBI-8000としても知られる、(E)-N-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)-4-((3-(ピリジン-3-イル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド)が挙げられるが、これらに限定されない。他のエピジェネティック調節剤としては、EZH2(zesteホモログ2のエンハンサー)、EED(胚性外胚葉発達)、又はLSD1(リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素1A又はKDM1A)の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、癌の治療のための1つ以上のインドールアミン-ピロール2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の阻害剤、例えば、インドキシモド(NLG-8189としても知られる)、α-シクロヘキシル-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-エタノール(NLG919としても知られている)、又は(4E)-4-[(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-ニトロソメチリデン]-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミン(INCB024360としても知られる)と併用される。
キメラ抗原受容体
本開示は、養子免疫療法の方法及び試薬、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)免疫エフェクター細胞、例えばT細胞、又はキメラTCR形質導入免疫エフェクター細胞、例えばT細胞などと組み合わせた使用のための3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性を提供する。このセクションでは、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせで有用なCAR技術について概略的に記載し、CAR試薬、例えば細胞及び組成物、及び方法について記載する。
本開示は、養子免疫療法の方法及び試薬、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)免疫エフェクター細胞、例えばT細胞、又はキメラTCR形質導入免疫エフェクター細胞、例えばT細胞などと組み合わせた使用のための3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性を提供する。このセクションでは、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせで有用なCAR技術について概略的に記載し、CAR試薬、例えば細胞及び組成物、及び方法について記載する。
一般に、本開示の態様は、キメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離核酸分子に関し、又はそれを含み、ここでCARは、本明細書に記載されるとおりの腫瘍抗原に結合する抗原結合ドメイン(例えば、抗体又は抗体断片、TCR又はTCR断片)と、膜貫通ドメイン(例えば、本明細書に記載される膜貫通ドメイン)と、細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン)(例えば、共刺激ドメイン(例えば、本明細書に記載される共刺激ドメイン)及び/又は一次シグナル伝達ドメイン(例えば、本明細書に記載される一次シグナル伝達ドメイン)を含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。他の態様では、本開示は、上記の核酸及びかかる核酸分子によってコードされる単離タンパク質を含む宿主細胞を含む。本開示に関係するCAR核酸コンストラクト、コードされるタンパク質、収容するベクター、宿主細胞、医薬組成物、並びに投与及び処置方法については、国際公開第2015142675号パンフレット(これはその全体が参照により援用される)に詳細に開示されている。
一態様では、本開示は、キメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離核酸分子に関し、ここでCARは、腫瘍支持抗原(例えば、本明細書に記載されるとおりの腫瘍支持抗原)に結合する抗原結合ドメイン(例えば、抗体又は抗体断片、TCR又はTCR断片)と、膜貫通ドメイン(例えば、本明細書に記載される膜貫通ドメイン)と、細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン)(例えば、共刺激ドメイン(例えば、本明細書に記載される共刺激ドメイン)及び/又は一次シグナル伝達ドメイン(例えば、本明細書に記載される一次シグナル伝達ドメイン)を含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍支持抗原は、間質細胞又は骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)に存在する抗原である。他の態様では、本開示は、かかる核酸によってコードされるポリペプチド並びにかかる核酸及び/又はポリペプチドを含む宿主細胞を特徴とする。
或いは、本開示の態様は、本明細書に記載される癌抗原に対して特異性を有するTCRα及び/又はTCRβ可変ドメインを含むキメラT細胞受容体(TCR)をコードする単離核酸に関する。例えば、Dembic et al.,Nature,320,232-238(1986)、Schumacher,Nat.Rev.Immunol.,2,512-519(2002)、Kershaw et al.,Nat.Rev.Immunol.,5,928-940(2005)、Xue et al.,Clin.Exp.Immunol.,139,167-172(2005)、Rossig et al.,Mol.Ther.,10,5-18(2004)、及びMurphy et al.,Immunity,22,403-414(2005);(Morgan et al.J.Immunol.,171,3287-3295(2003)、Hughes et al.,Hum.Gene Ther.,16,1-16(2005)、Zhao et al.,J.Immunol.,174,4415-4423(2005)、Roszkowski et al.,Cancer Res.,65,1570-1576(2005)、及びEngels et al.,Hum.Gene Ther.,16,799-810(2005);米国特許出願公開第2009/03046557号明細書(これらの内容は本明細書によって全体として参照により援用される)を参照のこと。かかるキメラTCRは、例えば、MART-1、gp-100、p53、及びNY-ESO-1、MAGE A3/A6、MAGEA3、SSX2、HPV-16 E6又はHPV-16 E7などの癌抗原を認識し得る。他の態様では、本開示は、かかる核酸によってコードされるポリペプチド並びにかかる核酸及び/又はポリペプチドを含む宿主細胞を特徴とする。
CARの一部であり得る様々な成分の非限定的な例の配列を表11aに掲載し、ここで「aa」はアミノ酸を表し、「na」は、対応するペプチドをコードする核酸を表す。
標的
本開示は、免疫エフェクター細胞を所望の細胞(例えば癌細胞)に仕向ける1つ以上のCARを含有するようにさらに操作されている、本明細書に記載されるとおりのgRNA分子又はCRISPRシステムを含むか又はそれを任意の時点で含んだ細胞、例えば免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞、NK細胞)を提供する。これは、癌関連抗原に特異的なCAR上の抗原結合ドメインを通じて実現される。本開示のCARによって標的化することのできる癌関連抗原(腫瘍抗原)のクラスには、(1)癌細胞の表面上に発現する癌関連抗原;及び(2)それ自体は細胞内にあるが、かかる抗原の断片(ペプチド)がMHC(主要組織適合遺伝子複合体)によって癌細胞の表面上に提示される癌関連抗原の2つがある。
本開示は、免疫エフェクター細胞を所望の細胞(例えば癌細胞)に仕向ける1つ以上のCARを含有するようにさらに操作されている、本明細書に記載されるとおりのgRNA分子又はCRISPRシステムを含むか又はそれを任意の時点で含んだ細胞、例えば免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞、NK細胞)を提供する。これは、癌関連抗原に特異的なCAR上の抗原結合ドメインを通じて実現される。本開示のCARによって標的化することのできる癌関連抗原(腫瘍抗原)のクラスには、(1)癌細胞の表面上に発現する癌関連抗原;及び(2)それ自体は細胞内にあるが、かかる抗原の断片(ペプチド)がMHC(主要組織適合遺伝子複合体)によって癌細胞の表面上に提示される癌関連抗原の2つがある。
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、CD19;CD123;CD22;CD30;CD171;CS-1(別名CD2サブセット1、CRACC、SLAMF7、CD319、及び19A24);C型レクチン様分子-1(CLL-1又はCLECL1);CD33;上皮成長因子受容体変異体III(EGFRvIII);ガングリオシドG2(GD2);ガングリオシドGD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer);TNF受容体ファミリーメンバーB細胞成熟(BCMA);Tn抗原((Tn Ag)又は(GalNAcα-Ser/Thr));前立腺特異的膜抗原(PSMA);受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1);Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3);腫瘍関連糖タンパク質72(TAG72);CD38;CD44v6;癌胎児性抗原(CEA);上皮細胞接着分子(EPCAM);B7H3(CD276);KIT(CD117);インターロイキン-13受容体サブユニットα-2(IL-13Ra2又はCD213A2);メソテリン;インターロイキン11受容体α(IL-11Ra);前立腺幹細胞抗原(PSCA);プロテアーゼセリン21(テスチシン又はPRSS21);血管内皮成長因子受容体2(VEGFR2);ルイス(Y)抗原;CD24;血小板由来成長因子受容体β(PDGFR-β);ステージ特異的胎児抗原-4(SSEA-4);CD20;葉酸受容体α;受容体チロシン-プロテインキナーゼERBB2(Her2/neu);ムチン1、細胞表面関連(MUC1);上皮成長因子受容体(EGFR);神経細胞接着分子(NCAM);プロスターゼ(Prostase);前立腺酸性ホスファターゼ(PAP);伸長因子2突然変異型(ELF2M);エフリンB2;線維芽細胞活性化タンパク質α(FAP);インスリン様成長因子1受容体(IGF-I受容体)、炭酸脱水酵素IX(CAIX);プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、ベータ型、9(LMP2);糖タンパク質100(gp100);切断点クラスター領域(BCR)及びエーベルソンマウス白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ1(Abl)からなる癌遺伝子融合タンパク質(bcr-abl);チロシナーゼ;エフリンA型受容体2(EphA2);フコシルGM1;シアリルルイス接着分子(sLe);ガングリオシドGM3(aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer);トランスグルタミナーゼ5(TGS5);高分子量メラノーマ関連抗原(HMWMAA);o-アセチル-GD2ガングリオシド(OAcGD2);葉酸受容体β;腫瘍内皮マーカー1(TEM1/CD248);腫瘍内皮マーカー7関連(TEM7R);クローディン6(CLDN6);甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR);Gタンパク質共役受容体クラスCグループ5、メンバーD(GPRC5D);X染色体オープンリーディングフレーム61(CXORF61);CD97;CD179a;未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);ポリシアル酸;胎盤特異的1(PLAC1);グロボHグリコセラミドの六糖部分(グロボH);乳腺分化抗原(NY-BR-1);ウロプラキン2(UPK2);A型肝炎ウイルス細胞受容体1(HAVCR1);アドレノセプターβ3(ADRB3);パネキシン3(PANX3);Gタンパク質共役受容体20(GPR20);リンパ球抗原6複合体、遺伝子座K9(LY6K);嗅覚受容体51E2(OR51E2);TCRγ代替リーディングフレームタンパク質(TARP);ウィルムス腫瘍タンパク質(WT1);癌/精巣抗原1(NY-ESO-1);癌/精巣抗原2(LAGE-1a);メラノーマ関連抗原1(MAGE-A1);ETS転座変異体遺伝子6、染色体12pに位置する(ETV6-AML);***タンパク質17(SPA17);X抗原ファミリー、メンバー1A(XAGE1);アンギオポエチン結合細胞表面受容体2(Tie 2);メラノーマ癌精巣抗原-1(MAD-CT-1);メラノーマ癌精巣抗原-2(MAD-CT-2);Fos関連抗原1;腫瘍タンパク質p53(p53);p53突然変異体;プロステイン;サーバイビング;テロメラーゼ;前立腺癌腫瘍抗原-1(PCTA-1又はガレクチン8)、T細胞によって認識されるメラノーマ抗原1(メランA又はMART1);ラット肉腫(Ras)突然変異体;ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT);サルコーマ転座切断点;メラノーマアポトーシス阻害因子(ML-IAP);ERG(膜貫通型プロテアーゼ、セリン2(TMPRSS2)ETS融合遺伝子);N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼV(NA17);ペアードボックスタンパク質Pax-3(PAX3);アンドロゲン受容体;サイクリンB1;v-mycトリ骨髄球腫症ウイルス性癌遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ(MYCN);RasホモログファミリーメンバーC(RhoC);チロシナーゼ関連タンパク質2(TRP-2);シトクロムP450 1B1(CYP1B1);CCCTC結合因子(ジンクフィンガータンパク質)様(BORIS又は刷り込み部位の調節因子の兄弟(Brother of the Regulator of Imprinted Sites))、T細胞によって認識される扁平上皮癌抗原3(SART3);ペアードボックスタンパク質Pax-5(PAX5);プロアクロシン結合タンパク質sp32(OY-TES1);リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ(LCK);Aキナーゼアンカータンパク質4(AKAP-4);滑膜肉腫、X切断点2(SSX2);後期糖化最終産物受容体(RAGE-1);腎臓遍在性1(RU1);腎臓遍在性2(RU2);レグマイン;ヒトパピローマウイルスE6(HPV E6);ヒトパピローマウイルスE7(HPV E7);腸カルボキシルエステラーゼ;熱ショックタンパク質70-2突然変異型(mut hsp70-2);CD79a;CD79b;CD72;白血球関連免疫グロブリン様受容体1(LAIR1);IgA受容体のFc断片(FCAR又はCD89);白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーAメンバー2(LILRA2);CD300分子様ファミリーメンバーf(CD300LF);C型レクチンドメインファミリー12メンバーA(CLEC12A);骨髄間質細胞抗原2(BST2);EGF様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様2(EMR2);リンパ球抗原75(LY75);グリピカン-3(GPC3);Fc受容体様5(FCRL5);及び免疫グロブリンλ様ポリペプチド1(IGLL1)のうちの1つ以上から選択される。
本明細書に記載されるCARは、腫瘍支持抗原(例えば、本明細書に記載されるとおりの腫瘍支持抗原)に結合する抗原結合ドメイン(例えば、抗体又は抗体断片、TCR又はTCR断片)を含むことができる。いくつかの実施形態では、腫瘍支持抗原は、間質細胞又は骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)上に存在する抗原である。間質細胞は成長因子を分泌して、微小環境内での細胞***を促進し得る。MDSC細胞はT細胞増殖及び活性化を阻害し得る。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、CAR発現細胞は腫瘍支持細胞を破壊し、それによって腫瘍成長又は生存を間接的に阻害する。
実施形態では、間質細胞抗原は、骨髄間質細胞抗原2(BST2)、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)及びテネイシンのうちの1つ以上から選択される。ある実施形態では、FAP特異的抗体は、シブロツズマブであるか、それと結合に関して競合するか、又はそれと同じCDRを有する。実施形態では、MDSC抗原は、CD33、CD11b、C14、CD15、及びCD66bのうちの1つ以上から選択される。従って、いくつかの実施形態では、腫瘍支持抗原は、骨髄間質細胞抗原2(BST2)、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)又はテネイシン、CD33、CD11b、C14、CD15、及びCD66bのうちの1つ以上から選択される。
抗原結合ドメイン構造
いくつかの実施形態では、コードされるCAR分子の抗原結合ドメインは、抗体、抗体断片、scFv、Fv、Fab、(Fab’)2、シングルドメイン抗体(SDAB)、VH又はVLドメイン、ラクダ科動物VHHドメイン又は二機能性(例えば二重特異性)ハイブリッド抗体を含む(例えば、Lanzavecchia et al.,Eur.J.Immunol.17,105(1987))。
いくつかの実施形態では、コードされるCAR分子の抗原結合ドメインは、抗体、抗体断片、scFv、Fv、Fab、(Fab’)2、シングルドメイン抗体(SDAB)、VH又はVLドメイン、ラクダ科動物VHHドメイン又は二機能性(例えば二重特異性)ハイブリッド抗体を含む(例えば、Lanzavecchia et al.,Eur.J.Immunol.17,105(1987))。
一部の例では、scFvは、当該技術分野において公知の方法により調製することができる(例えば、Bird et al.,(1988)Science 242:423-426及びHuston et al.,(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883を参照のこと)。scFv分子は、可動性ポリペプチドリンカーを使用してVH及びVL領域を一体に連結することにより作製されてもよい。scFv分子は、最適化された長さ及び/又はアミノ酸組成のリンカー(例えば、Ser-Glyリンカー)を含む。リンカー長さは、scFvの可変領域がどのように折り畳み、相互作用するかに大きく影響し得る。実際、短いポリペプチドリンカー(例えば、5~10アミノ酸)を用いた場合、鎖内での折り畳みが妨げられる。鎖間の折り畳みもまた、2つの可変領域が一体になって機能性エピトープ結合部位を形成するのに必要である。リンカーの向き及びサイズの例については、例えば、Hollinger et al.1993 Proc Natl Acad.Sci.U.S.A.90:6444-6448、米国特許出願公開第2005/0100543号明細書、同第2005/0175606号明細書、同第2007/0014794号明細書、及び国際公開第2006/020258号パンフレット及び同第2007/024715号パンフレットを参照されたく、参照により本明細書に援用される。
scFvは、そのVL領域とVH領域との間に少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50アミノ酸残基、又はそれ以上のリンカーを含むことができる。リンカー配列は、任意の天然に存在するアミノ酸を含んでもよい。いくつかの実施形態では、リンカー配列は、アミノ酸グリシン及びセリンを含む。別の実施形態では、リンカー配列は、(Gly4Ser)n[式中、nは、1以上の正の整数である](配列番号217)など、グリシン及びセリンリピートのまとまりを含む。一実施形態では、リンカーは、(Gly4Ser)4(配列番号215)又は(Gly4Ser)3(配列番号216)であってもよい。リンカー長さの違いによって活性が保持され、又は亢進し、活性試験で優れた有効性が生じ得る。
別の態様では、抗原結合ドメインは、T細胞受容体(「TCR」)、又はその断片、例えば、単鎖TCR(scTCR)である。かかるTCRの作製方法は当該技術分野において公知である。例えば、Willemsen RA et al,Gene Therapy 7:1369-1377(2000);Zhang T et al,Cancer Gene Ther 11:487-496(2004);Aggen et al,Gene Ther.19(4):365-74(2012)(参考文献は全体として本明細書に援用される)を参照のこと。例えば、リンカー(例えば、可動性ペプチド)によって連結されたT細胞クローンからのVα及びVβ遺伝子を含むscTCRをエンジニアリングすることができる。この手法は、それ自体は細胞内にあるが、かかる抗原の断片(ペプチド)がMHCによって癌細胞の表面上に提示される癌関連標的に極めて有用である。
特定の実施形態では、コードされる抗原結合ドメインは、10-4M~10-8Mの結合親和性KDを有する。
一実施形態では、コードされるCAR分子は、標的抗原に対して10-4M~10-8M、例えば10-5M~10-7M、例えば10-6M又は10-7Mの結合親和性KDを有する抗原結合ドメインを含む。一実施形態では、抗原結合ドメインは結合親和性が参照抗体、例えば本明細書に記載される抗体の少なくとも5分の1、10分の1、20分の1、30分の1、50分の1、100分の1又は1,000分の1である。一実施形態では、コードされる抗原結合ドメインは結合親和性が参照抗体(例えば、抗原結合ドメインが由来する元の抗体)の少なくとも5分の1である。一態様では、かかる抗体断片は、当業者によって理解されるであろうとおり、限定はされないが、免疫応答の活性化、その標的抗原からのシグナル伝達の発信の阻害、キナーゼ活性の阻害などを挙げることができる生物学的反応をもたらす点で機能性である。
一態様では、CARの抗原結合ドメインは、それが由来する元のscFvのマウス配列と比較してヒト化されているscFv抗体断片である。
一態様では、本開示のCARの抗原結合ドメイン(例えば、scFv)は、配列が哺乳類細胞での発現にコドン最適化されている核酸分子によってコードされる。一態様では、本開示のCARコンストラクト全体が、配列全体が哺乳類細胞での発現にコドン最適化されている核酸分子によってコードされる。コドン最適化とは、コードDNA中の同義語コドン(すなわち、同じアミノ酸をコードするコドン)の出現頻度に種毎の偏りがあるという発見を指す。かかるコドン縮重により、同一のポリペプチドが種々のヌクレオチド配列によってコードされることが可能となる。種々のコドン最適化方法が当該技術分野において公知であり、例えば、米国特許第5,786,464号明細書及び同第6,114,148号明細書に開示される方法が挙げられる。
抗原結合ドメイン(及び標的化される抗原)
一実施形態では、CD19に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第2012/079000号パンフレット;国際公開第2014/153270号パンフレット;Kochenderfer,J.N.et al.,J.Immunother.32(7),689-702(2009);Kochenderfer,J.N.,et al.,Blood,116(20),4099-4102(2010);国際公開第2014/031687号パンフレット;Bejcek,Cancer Research,55,2346-2351,1995;又は米国特許第7,446,190号明細書に記載されるCAR、抗体又はその抗原結合断片の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CD19に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第2012/079000号パンフレット;国際公開第2014/153270号パンフレット;Kochenderfer,J.N.et al.,J.Immunother.32(7),689-702(2009);Kochenderfer,J.N.,et al.,Blood,116(20),4099-4102(2010);国際公開第2014/031687号パンフレット;Bejcek,Cancer Research,55,2346-2351,1995;又は米国特許第7,446,190号明細書に記載されるCAR、抗体又はその抗原結合断片の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第2015/090230号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はCARの抗原結合部分、例えばCDRである。一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第1997/025068号パンフレット、同第1999/028471号パンフレット、同第2005/014652号パンフレット、同第2006/099141号パンフレット、同第2009/045957号パンフレット、同第2009/068204号パンフレット、同第2013/142034号パンフレット、同第2013/040557号パンフレット、又は同第2013/063419号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はCARの抗原結合部分、例えばCDRである。一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、国際公開第2015/090230号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はCARの抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CD123に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第2014/130635号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はCARの抗原結合部分、例えばCDRである。一実施形態では、CD123に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第2014/138805号パンフレット、同第2014/138819号パンフレット、同第2013/173820号パンフレット、同第2014/144622号パンフレット、同第2001/66139号パンフレット、同第2010/126066号パンフレット、同第2014/144622号パンフレット、又は米国特許出願公開第2009/0252742号明細書に記載される抗体、抗原結合断片、又はCARの抗原結合部分、例えばCDRである。一実施形態では、CD123に対する抗原結合ドメインは、国際公開第2016/028896号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はCARの抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、EGFRvIIIに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第2014/130657号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はCARの抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CD22に対する抗原結合ドメインは、例えば、Haso et al.,Blood,121(7):1165-1174(2013);Wayne et al.,Clin Cancer Res 16(6):1894-1903(2010);Kato et al.,Leuk Res 37(1):83-88(2013);Creative BioMart(creativebiomart.net):MOM-18047-S(P)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CS-1に対する抗原結合ドメインは、エロツズマブ(BMS)の抗原結合部分、例えばCDRであり、例えば、Tai et al.,2008,Blood 112(4):1329-37;Tai et al.,2007,Blood.110(5):1656-63を参照のこと。
一実施形態では、CLL-1に対する抗原結合ドメインは、R&D、ebiosciences、Abcamから入手可能な抗体、例えば、PE-CLL1-hu カタログ番号353604(BioLegend);及びPE-CLL1(CLEC12A) カタログ番号562566(BD)の抗原結合部分、例えばCDRである。一実施形態では、CLL-1に対する抗原結合ドメインは、国際公開第2016/014535号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はCARの抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CD33に対する抗原結合ドメインは、例えば、Bross et al.,Clin Cancer Res 7(6):1490-1496(2001)(ゲムツズマブオゾガマイシン、hP67.6)、Caron et al.,Cancer Res 52(24):6761-6767(1992)(リンツズマブ、HuM195)、Lapusan et al.,Invest New Drugs 30(3):1121-1131(2012)(AVE9633)、Aigner et al.,Leukemia 27(5):1107-1115(2013)(AMG330、CD33 BiTE)、Dutour et al.,Adv hematol 2012:683065(2012)、及びPizzitola et al.,Leukemia doi:10.1038/Lue.2014.62(2014)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。一実施形態では、CD33に対する抗原結合ドメインは、国際公開第2016/014576号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はCARの抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、GD2に対する抗原結合ドメインは、例えば、Mujoo et al.,Cancer Res.47(4):1098-1104(1987);Cheung et al.,Cancer Res 45(6):2642-2649(1985)、Cheung et al.,J Clin Oncol 5(9):1430-1440(1987)、Cheung et al.,J Clin Oncol 16(9):3053-3060(1998)、Handgretinger et al.,Cancer Immunol Immunother 35(3):199-204(1992)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。いくつかの実施形態では、GD2に対する抗原結合ドメインは、mAb 14.18、14G2a、ch14.18、hu14.18、3F8、hu3F8、3G6、8B6、60C3、10B8、ME36.1、及び8H9から選択される抗体の抗原結合部分であり、例えば、国際公開第2012033885号パンフレット、同第2013040371号パンフレット、同第2013192294号パンフレット、同第2013061273号パンフレット、同第2013123061号パンフレット、同第2013074916号パンフレット、及び同第201385552号パンフレットを参照のこと。いくつかの実施形態では、GD2に対する抗原結合ドメインは、米国特許出願公開第20100150910号明細書又は国際公開第2011160119号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分である。
一実施形態では、BCMAに対する抗原結合ドメインは例えば、国際公開第2012163805号パンフレット、同第200112812号パンフレット、及び同第2003062401号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。一実施形態では、BCMAに対する抗原結合ドメインは、国際公開第2016/014565号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はCARの抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、Tn抗原に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第8,440,798号明細書、Brooks et al.,PNAS 107(22):10056-10061(2010)、及びStone et al.,OncoImmunology 1(6):863-873(2012)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、PSMAに対する抗原結合ドメインは、例えば、Parker et al.,Protein Expr Purif 89(2):136-145(2013)、米国特許出願公開第20110268656号明細書(J591 ScFv);Frigerio et al,European J Cancer 49(9):2223-2232(2013)(scFvD2B);国際公開第2006125481号パンフレット(mAb 3/A12、3/E7及び3/F11)に記載される抗体及び単鎖抗体断片(scFv A5及びD7)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、ROR1に対する抗原結合ドメインは、例えば、Hudecek et al.,Clin Cancer Res 19(12):3153-3164(2013);国際公開第2011159847号パンフレット;及び米国特許出願公開第20130101607号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、FLT3に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第2011076922号パンフレット、米国特許第5777084号明細書、欧州特許第0754230号明細書、米国特許出願公開第20090297529号明細書に記載される抗体、及びいくつかの市販のカタログ抗体(R&D、ebiosciences、Abcam)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、TAG72に対する抗原結合ドメインは、例えば、Hombach et al.,Gastroenterology 113(4):1163-1170(1997)に記載される抗体;及びAbcam ab691の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、FAPに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ostermann et al.,Clinical Cancer Research 14:4584-4592(2008)(FAP5)、米国特許出願公開第2009/0304718号明細書;シブロツズマブ(例えば、Hofheinz et al.,Oncology Research and Treatment 26(1),2003を参照のこと);及びTran et al.,J Exp Med 210(6):1125-1135(2013)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CD38に対する抗原結合ドメインは、ダラツムマブ(例えば、Groen et al.,Blood 116(21):1261-1262(2010)を参照のこと;MOR202(例えば、米国特許第8,263,746号明細書を参照のこと);又は米国特許第8,362,211号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CD44v6に対する抗原結合ドメインは、例えば、Casucci et al.,Blood 122(20):3461-3472(2013)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CEAに対する抗原結合ドメインは、例えば、Chmielewski et al.,Gastroenterology 143(4):1095-1107(2012)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、EPCAMに対する抗原結合ドメインは、MT110、EpCAM-CD3二重特異性Ab(例えば、clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00635596を参照のこと);エドレコロマブ;3622W94;ING-1;及びアデカツムマブ(MT201)から選択される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、PRSS21に対する抗原結合ドメインは、米国特許第8,080,650号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、B7H3に対する抗原結合ドメインは、抗体MGA271(Macrogenics)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、KITに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第7915391号明細書、米国特許出願公開第20120288506号明細書に記載される抗体、及びいくつかの市販のカタログ抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、IL-13Ra2に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第2008/146911号パンフレット、国際公開第2004087758号パンフレット、いくつかの市販のカタログ抗体、及び国際公開第2004087758号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CD30に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第7090843 B1号明細書、及び欧州特許第0805871号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、GD3に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第7253263号明細書;米国特許第8,207,308号明細書;米国特許出願公開第20120276046号明細書;欧州特許第1013761号明細書;国際公開第2005035577号パンフレット;及び米国特許第6437098号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CD171に対する抗原結合ドメインは、例えば、Hong et al.,J Immunother 37(2):93-104(2014)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、IL-11Raに対する抗原結合ドメインは、Abcam(カタログ番号ab55262)又はNovus Biologicals(カタログ番号EPR5446)から入手可能な抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。別の実施形態では、IL-11Raに対する抗原結合ドメインはペプチドであり、例えば、Huang et al.,Cancer Res 72(1):271-281(2012)を参照のこと。
一実施形態では、PSCAに対する抗原結合ドメインは、例えば、Morgenroth et al.,Prostate 67(10):1121-1131(2007)(scFv 7F5);Nejatollahi et al.,J of Oncology 2013(2013),article ID 839831(scFv C5-II);及び米国特許出願公開第20090311181号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、VEGFR2に対する抗原結合ドメインは、例えば、Chinnasamy et al.,J Clin Invest 120(11):3953-3968(2010)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、LewisYに対する抗原結合ドメインは、例えば、Kelly et al.,Cancer Biother Radiopharm 23(4):411-423(2008)(hu3S193 Ab(scFvs));Dolezal et al.,Protein Engineering 16(1):47-56(2003)(NC10 scFv)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CD24に対する抗原結合ドメインは、例えば、Maliar et al.,Gastroenterology 143(5):1375-1384(2012)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、PDGFR-βに対する抗原結合ドメインは、抗体Abcam ab32570の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、SSEA-4に対する抗原結合ドメインは、抗体MC813(Cell Signalling)、又は他の市販の抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CD20に対する抗原結合ドメインは、抗体リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、又はGA101の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、葉酸受容体αに対する抗原結合ドメインは、抗体IMGN853、又は米国特許出願公開第20120009181号明細書;米国特許第4851332号明細書、LK26:米国特許第5952484号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、ERBB2(Her2/neu)に対する抗原結合ドメインは、抗体トラスツズマブ、又はペルツズマブの抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、MUC1に対する抗原結合ドメインは、抗体SAR566658の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、EGFRに対する抗原結合ドメインは、抗体セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、又はマツズマブの抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、NCAMに対する抗原結合ドメインは、抗体クローン2-2B:MAB5324(EMD Millipore)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、エフリンB2に対する抗原結合ドメインは、例えば、Abengozar et al.,Blood 119(19):4565-4576(2012)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、IGF-I受容体に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第8344112 B2号明細書;欧州特許出願公開第2322550 A1号明細書;国際公開第2006/138315号パンフレット、又はPCT/US2006/022995号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CAIXに対する抗原結合ドメインは、抗体クローン303123(R&D Systems)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、LMP2に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第7,410,640号明細書、又は米国特許出願公開第20050129701号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、gp100に対する抗原結合ドメインは、抗体HMB45、NKIβB、又は国際公開第2013165940号パンフレット、若しくは米国特許出願公開第20130295007号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、チロシナーゼに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第5843674号明細書;又は米国特許出願公開第19950504048号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、EphA2に対する抗原結合ドメインは、例えば、Yu et al.,Mol Ther 22(1):102-111(2014)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、GD3に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第7253263号明細書;米国特許第8,207,308号明細書;米国特許出願公開第20120276046号明細書;欧州特許出願公開第1013761 A3号明細書;米国特許出願公開第20120276046号明細書;国際公開第2005035577号パンフレット;又は米国特許第6437098号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、フコシルGM1に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許出願公開第20100297138号明細書;又は国際公開第2007/067992号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、sLeに対する抗原結合ドメインは、抗体G193(ルイスYに対する)の抗原結合部分、例えばCDRであり、Neeson et al,J Immunol May 2013 190(Meeting Abstract Supplement)177.10にもまた記載されるとおり、Scott AM et al,Cancer Res 60:3254-61(2000)を参照のこと。
一実施形態では、GM3に対する抗原結合ドメインは、抗体CA 2523449(mAb 14F7)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、HMWMAAに対する抗原結合ドメインは、例えば、Kmiecik et al.,Oncoimmunology 3(1):e27185(2014)(PMID:24575382)(mAb9.2.27);米国特許第6528481号明細書;国際公開第2010033866号パンフレット;又は米国特許出願公開第20140004124号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、o-アセチル-GD2に対する抗原結合ドメインは、抗体8B6の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、TEM1/CD248に対する抗原結合ドメインは、例えば、Marty et al.,Cancer Lett 235(2):298-308(2006);Zhao et al.,J Immunol Methods 363(2):221-232(2011)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CLDN6に対する抗原結合ドメインは、抗体IMAB027(Ganymed Pharmaceuticals)の抗原結合部分、例えばCDRであり、例えば、clinicaltrial.gov/show/NCT02054351を参照のこと。
一実施形態では、TSHRに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第8,603,466号明細書;米国特許第8,501,415号明細書;又は米国特許第8,309,693号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、GPRC5Dに対する抗原結合ドメインは、抗体FAB6300A(R&D Systems);又はLS-A4180(Lifespan Biosciences)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CD97に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第6,846,911号明細書;de Groot et al.,J Immunol 183(6):4127-4134(2009)に記載される抗体;又はR&Dからの抗体:MAB3734の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、ALKに対する抗原結合ドメインは、例えば、Mino-Kenudson et al.,Clin Cancer Res 16(5):1561-1571(2010)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、ポリシアル酸に対する抗原結合ドメインは、例えば、Nagae et al.,J Biol Chem 288(47):33784-33796(2013)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、PLAC1に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ghods et al.,Biotechnol Appl Biochem 2013 doi:10.1002/bab.1177に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、グロボHに対する抗原結合ドメインは、抗体VK9;又は、例えば、Kudryashov V et al,Glycoconj J.15(3):243-9(1998)、Lou et al.,Proc Natl Acad Sci USA 111(7):2482-2487(2014);MBr1:Bremer E-G et al.J Biol Chem 259:14773-14777(1984)に記載される抗体の抗原結合部分である。
一実施形態では、NY-BR-1に対する抗原結合ドメインは、例えば、Jager et al.,Appl Immunohistochem Mol Morphol 15(1):77-83(2007)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、WT-1に対する抗原結合ドメインは、例えば、Dao et al.,Sci Transl Med 5(176):176ra33(2013);又は国際公開第2012/135854号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、MAGE-A1に対する抗原結合ドメインは、例えば、Willemsen et al.,J Immunol 174(12):7853-7858(2005)に記載される抗体(TCR様scFv)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、***タンパク質17に対する抗原結合ドメインは、例えば、Song et al.,Target Oncol 2013 Aug 14(PMID:23943313);Song et al.,Med Oncol 29(4):2923-2931(2012)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、Tie 2に対する抗原結合ドメインは、抗体AB33(Cell Signalling Technology)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、MAD-CT-2に対する抗原結合ドメインは、例えば、PMID:2450952;米国特許第7635753号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、Fos関連抗原1に対する抗原結合ドメインは、抗体12F9(Novus Biologicals)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、MelanA/MART1に対する抗原結合ドメインは、欧州特許第2514766 A2号明細書;又は米国特許第7,749,719号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、肉腫転座切断点に対する抗原結合ドメインは、例えば、Luo et al,EMBO Mol.Med.4(6):453-461(2012)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、TRP-2に対する抗原結合ドメインは、例えば、Wang et al,J Exp Med.184(6):2207-16(1996)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CYP1B1に対する抗原結合ドメインは、例えば、Maecker et al,Blood 102(9):3287-3294(2003)に記載される抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、RAGE-1に対する抗原結合ドメインは、抗体MAB5328(EMD Millipore)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素に対する抗原結合ドメインは、抗体カタログ番号:LS-B95-100(Lifespan Biosciences)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、腸カルボキシルエステラーゼに対する抗原結合ドメインは、抗体4F12:カタログ番号:LS-B6190-50(Lifespan Biosciences)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、mut hsp70-2に対する抗原結合ドメインは、抗体Lifespan Biosciences:モノクローナル:カタログ番号:LS-C133261-100(Lifespan Biosciences)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CD79aに対する抗原結合ドメインは、Abcamから入手可能な抗体の抗CD79a抗体[HM47/A9](ab3121);Cell Signalling Technologyから入手可能な抗体CD79A抗体#3351;又はSigma Aldrichから入手可能な抗体HPA017748-ウサギで産生される抗CD79A抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CD79bに対する抗原結合ドメインは、抗体ポラツズマブベドチン、Dornan et al.,“Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate,anti-CD79b-vc-MMAE,for the treatment of non-Hodgkin lymphoma”Blood.2009 Sep 24;114(13):2721-9.doi:10.1182/blood-2009-02-205500.Epub 2009 Jul 24に記載される抗CD79b、又は“4507 Pre-Clinical Characterization of T Cell-Dependent Bispecific Antibody Anti-CD79b/CD3 As a Potential Therapy for B Cell Malignancies”Abstracts of 56th ASH Annual Meeting and Exposition,San Francisco,CA December 6-9 2014に記載される二重特異性抗体抗CD79b/CD3の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CD72に対する抗原結合ドメインは、Myers,and Uckun,“An anti-CD72 immunotoxin against therapy-refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia.”Leuk Lymphoma.1995 Jun;18(1-2):119-22に記載される抗体J3-109、又はPolson et al.,“Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Non-Hodgkin’s Lymphoma:Target and Linker-Drug Selection”Cancer Res March 15,2009 69;2358に記載される抗CD72(10D6.8.1、mIgG1)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、LAIR1に対する抗原結合ドメインは、ProSpecから入手可能な抗体ANT-301 LAIR1抗体;又はBioLegendから入手可能な抗ヒトCD305(LAIR1)抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、FCARに対する抗原結合ドメインは、Sino Biological Inc.から入手可能な抗体CD89/FCAR抗体(カタログ番号10414-H08H)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、LILRA2に対する抗原結合ドメインは、Abnovaから入手可能な抗体LILRA2モノクローナル抗体(M17)、クローン3C7、又はLifespan Biosciencesから入手可能なマウス抗LILRA2抗体、モノクローナル(2D7)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CD300LFに対する抗原結合ドメインは、BioLegendから入手可能な抗体マウス抗CMRF35様分子1抗体、モノクローナル[UP-D2]、又はR&D Systemsから入手可能なラット抗CMRF35様分子1抗体、モノクローナル[234903]の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、CLEC12Aに対する抗原結合ドメインは、抗体二重特異性T細胞エンゲイジャー(Bispecific T cell Engager:BiTE)scFv抗体及びNoordhuis et al.,“Targeting of CLEC12A In Acute Myeloid Leukemia by Antibody-Drug-Conjugates and Bispecific CLL-1xCD3 BiTE Antibody”53rd ASH Annual Meeting and Exposition,December 10-13,2011に記載されるADC、及びMCLA-117(Merus)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、BST2(別名CD317)に対する抗原結合ドメインは、Antibodies-Onlineから入手可能な抗体マウス抗CD317抗体、モノクローナル[3H4]又はR&D Systemsから入手可能なマウス抗CD317抗体、モノクローナル[696739]の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、EMR2(別名CD312)に対する抗原結合ドメインは、Lifespan Biosciencesから入手可能な抗体マウス抗CD312抗体、モノクローナル[LS-B8033]、又はR&D Systemsから入手可能なマウス抗CD312抗体、モノクローナル[494025]の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、LY75に対する抗原結合ドメインは、EMD Milliporeから入手可能な抗体マウス抗リンパ球抗原75抗体、モノクローナル[HD30]又はLife Technologiesから入手可能なマウス抗リンパ球抗原75抗体、モノクローナル[A15797]の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、GPC3に対する抗原結合ドメインは、Nakano K,Ishiguro T,Konishi H,et al.Generation of a humanized anti-glypican 3 antibody by CDR grafting and stability optimization.Anticancer Drugs.2010 Nov;21(10):907-916に記載される抗体hGC33、又はMDX-1414、HN3、又はYP7(これらは3つとも全て、Feng et al.,“Glypican-3 antibodies:a new therapeutic target for liver cancer.”FEBS Lett.2014 Jan 21;588(2):377-82に記載される)の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、FCRL5に対する抗原結合ドメインは、Elkins et al.,“FcRL5 as a target of antibody-drug conjugates for the treatment of multiple myeloma”Mol Cancer Ther.2012 Oct;11(10):2222-32に記載される抗FcRL5抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。一実施形態では、FCRL5に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第2001/038490号パンフレット、国際公開第2005/117986号パンフレット、国際公開第2006/039238号パンフレット、国際公開第2006/076691号パンフレット、国際公開第2010/114940号パンフレット、国際公開第2010/120561号パンフレット、又は国際公開第2014/210064号パンフレットに記載される抗FcRL5抗体の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、IGLL1に対する抗原結合ドメインは、Lifespan Biosciencesから入手可能な抗体マウス抗免疫グロブリンλ様ポリペプチド1抗体、モノクローナル[AT1G4]、BioLegendから入手可能なマウス抗免疫グロブリンλ様ポリペプチド1抗体、モノクローナル[HSL11]の抗原結合部分、例えばCDRである。
一実施形態では、抗原結合ドメインは、上記に挙げた抗体からの1、2、3つの(例えば、3つ全ての)重鎖CDR、HC CDR1、HC CDR2及びHC CDR3、及び/又は上記に挙げた抗体からの1、2、3つの(例えば、3つ全ての)軽鎖CDR、LC CDR1、LC CDR2及びLC CDR3を含む。一実施形態では、抗原結合ドメインは、上記に挙げた抗体の重鎖可変領域及び/又は可変軽鎖領域を含む。
別の態様では、抗原結合ドメインはヒト化抗体又は抗体断片を含む。一部の態様では、非ヒト抗体はヒト化であり、ここでは抗体の特異的配列又は領域が、天然でヒトにおいて産生される抗体又はその断片との類似性が増すように修飾されている。一態様では、抗原結合ドメインはヒト化である。
ある実施形態では、CAR、例えば、本開示の細胞が発現するCARの抗原結合ドメインは、CD19に結合する。CD19は、プロ/プレB細胞ステージから最終分化した形質細胞ステージに至るまで、系統の分化全体を通じてB細胞に見られる。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトCD19に結合するマウスscFvドメイン、例えばCTL019の抗原結合ドメイン(例えば、配列番号218)である。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、マウスCTL019 scFvに由来するヒト化抗体又は抗体断片、例えばscFvドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトCD19に結合するヒト抗体又は抗体断片である。CD19に結合する例示的scFvドメイン(及びその配列、例えば、CDR、VL及びVH配列)は、表12aに提供する。表12aに提供されるscFvドメイン配列には、軽鎖可変領域(VL)及び重鎖可変領域(VH)が含まれる。VL及びVHは、配列GGGGSGGGGSGGGGS(配列番号216)を含むリンカーにより、例えば以下の向き:VL-リンカー-VHで結合する。
表12aに提供されるCD19抗原結合ドメインのscFvドメインのCDR配列の配列を、重鎖可変ドメインについて表12bに、軽鎖可変ドメインについて表12cに示す。「ID」は、各CDRについてのそれぞれの配列番号を表す。
ある実施形態では、抗原結合ドメインは、抗CD19抗体、又はその断片、例えばscFvを含む。例えば、抗原結合ドメインは、表12dに掲載される可変重鎖及び可変軽鎖を含む。可変重鎖と可変軽鎖とをつなぐリンカー配列は、本明細書に記載されるリンカー配列のいずれかであってもよく、或いは、GSTSGSGKPGSGEGSTKG(配列番号233)であってもよい。scFvの軽鎖可変領域及び重鎖可変領域は、例えば、以下の向き:軽鎖可変領域-リンカー-重鎖可変領域又は重鎖可変領域-リンカー-軽鎖可変領域のいずれであってもよい。
一実施形態では、CD19結合ドメインは、本明細書に記載される、例えば表12a又は表15に提供されるCD19結合ドメインの1つ以上の(例えば、3つ全ての)軽鎖相補性決定領域1(LC CDR1)、軽鎖相補性決定領域2(LC CDR2)、及び軽鎖相補性決定領域3(LC CDR3)、及び/又は本明細書に記載される、例えば表12a又は表16に提供されるCD19結合ドメインの1つ以上の(例えば、3つ全ての)重鎖相補性決定領域1(HC CDR1)、重鎖相補性決定領域2(HC CDR2)、及び重鎖相補性決定領域3(HC CDR3)を含む。一実施形態では、CD19結合ドメインは、参照により本明細書に援用される表12cに提供されるとおりの任意のアミノ酸配列のLC CDR1、LC CDR2、及びLC CDR3のうちの1つ、2つ、又は全て;及び表12bに提供されるとおりの任意のアミノ酸配列のHC CDR1、HC CDR2、及びHC CDR3のうちの1つ、2つ又は全てを含む。
本開示においては、CARの構築に、当該技術分野における任意の公知のCD19 CAR、例えば、任意の公知のCD19 CARのCD19抗原結合ドメインを使用することができる。例えば、LG-740;米国特許第8,399,645号明細書;米国特許第7,446,190号明細書;Xu et al.,Leuk Lymphoma.2013 54(2):255-260(2012);Cruz et al.,Blood 122(17):2965-2973(2013);Brentjens et al.,Blood,118(18):4817-4828(2011);Kochenderfer et al.,Blood 116(20):4099-102(2010);Kochenderfer et al.,Blood 122(25):4129-39(2013);及び16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther(ASGCT)(May 15-18,Salt Lake City)2013,Abst 10に記載されるCD19 CAR。一実施形態では、CD19に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第2012/079000号パンフレット;国際公開第2014/153270号パンフレット;Kochenderfer,J.N.et al.,J.Immunother.32(7),689-702(2009);Kochenderfer,J.N.,et al.,Blood,116(20),4099-4102(2010);国際公開第2014/031687号パンフレット;Bejcek,Cancer Research,55,2346-2351,1995;又は米国特許第7,446,190号明細書に記載されるCAR、抗体又はその抗原結合断片の抗原結合部分、例えばCDRである。
ある実施形態では、CAR、例えば本開示の細胞が発現するCARの抗原結合ドメインは、BCMAに結合する。BCMAは、成熟Bリンパ球に優先的に発現することが認められる。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトBCMAに結合するマウスscFvドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトBCMAに結合するヒト化抗体又は抗体断片、例えばscFvドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトBCMAに結合するヒト抗体又は抗体断片である。実施形態では、例示的BCMA CARコンストラクトは、国際公開第2012/0163805号パンフレット(この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される)からのVH及びVL配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的BCMA CARコンストラクトが、国際公開第2016/014565号パンフレット(この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される)からのVH及びVL配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的BCMA CARコンストラクトが、国際公開第2014/122144号パンフレット(この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される)からのVH及びVL配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的BCMA CARコンストラクトが、国際公開第2016/014789号パンフレット(この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される)からのCAR分子、及び/又はVH及びVL配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的BCMA CARコンストラクトが、国際公開第2014/089335号パンフレット(この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される)からのCAR分子、及び/又はVH及びVL配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的BCMA CARコンストラクトが、国際公開第2014/140248号パンフレット(この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される)からのCAR分子、及び/又はVH及びVL配列を使用して作成される。
本開示においては、当該技術分野における任意の公知のBCMA CAR、例えば、任意の公知のBCMA CARのBMCA抗原結合ドメインを使用することができる。例えば、本明細書に記載されるもの。
例示的CAR分子
一態様では、CAR、例えば、本開示の細胞が発現するCARは、CD19又はBCMAなど、例えば本明細書に記載されるとおりのB細胞抗原に結合する抗原結合ドメインを含むCAR分子を含む。
一態様では、CAR、例えば、本開示の細胞が発現するCARは、CD19又はBCMAなど、例えば本明細書に記載されるとおりのB細胞抗原に結合する抗原結合ドメインを含むCAR分子を含む。
一実施形態では、CARは、CD19抗原結合ドメイン(例えば、CD19に特異的に結合するマウス、ヒト又はヒト化抗体又は抗体断片)と、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、共刺激ドメイン及び/又は一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン)とを含むCAR分子を含む。
本明細書に記載される例示的CAR分子を表12eに提供する。表12eのCAR分子は、CD19抗原結合ドメイン、例えば、表12aに提供される任意のCD19抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含む。
一態様では、CAR、例えば、本開示の細胞が発現するCARは、BCMAに結合する抗原結合ドメインを含むCAR分子を含み、例えば、BCMA抗原結合ドメイン(例えば、BCMA、例えばヒトBCMAに特異的に結合するマウス、ヒト又はヒト化抗体又は抗体断片)と、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、共刺激ドメイン及び/又は一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン)とを含む。
本明細書に記載されるCARの例示的CAR分子は、国際公開第2016/014565号パンフレット(これは参照により本明細書に援用される)の表1に提供される。
膜貫通ドメイン
膜貫通ドメインに関しては、様々な実施形態において、CARは、CARの細胞外ドメインに結合した膜貫通ドメインを含むように設計することができる。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接する1つ以上の追加のアミノ酸、例えば、膜貫通が由来する元となったタンパク質の細胞外領域に会合した1つ以上のアミノ酸(例えば、細胞外領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10~最大15アミノ酸)及び/又は膜貫通タンパク質が由来する元のタンパク質の細胞内領域に関連する1つ以上の追加のアミノ酸(例えば、細胞内領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10~最大15アミノ酸)を含み得る。一態様では、膜貫通ドメインは、CARの他のドメインのうちの1つに関連するものであり、例えば、一実施形態では、膜貫通ドメインは、シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメイン又はヒンジドメインが由来する同じタンパク質からのものであってよい。別の態様では、膜貫通ドメインは、CARのいかなる他のドメインが由来する同じタンパク質にも由来しない。一部の例では、膜貫通ドメインは、かかるドメインが同じ又は異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインに結合することが回避されるように、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用が最小限となるように、アミノ酸置換によって選択又は修飾することができる。一態様では、膜貫通ドメインは、CAR発現細胞の細胞表面上の別のCARとホモ二量体化する能力を有する。異なる態様では、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、同じCAR発現細胞に存在する天然結合パートナーの結合ドメインとの相互作用が最小限となるように修飾又は置換されてもよい。
膜貫通ドメインに関しては、様々な実施形態において、CARは、CARの細胞外ドメインに結合した膜貫通ドメインを含むように設計することができる。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接する1つ以上の追加のアミノ酸、例えば、膜貫通が由来する元となったタンパク質の細胞外領域に会合した1つ以上のアミノ酸(例えば、細胞外領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10~最大15アミノ酸)及び/又は膜貫通タンパク質が由来する元のタンパク質の細胞内領域に関連する1つ以上の追加のアミノ酸(例えば、細胞内領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10~最大15アミノ酸)を含み得る。一態様では、膜貫通ドメインは、CARの他のドメインのうちの1つに関連するものであり、例えば、一実施形態では、膜貫通ドメインは、シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメイン又はヒンジドメインが由来する同じタンパク質からのものであってよい。別の態様では、膜貫通ドメインは、CARのいかなる他のドメインが由来する同じタンパク質にも由来しない。一部の例では、膜貫通ドメインは、かかるドメインが同じ又は異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインに結合することが回避されるように、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用が最小限となるように、アミノ酸置換によって選択又は修飾することができる。一態様では、膜貫通ドメインは、CAR発現細胞の細胞表面上の別のCARとホモ二量体化する能力を有する。異なる態様では、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、同じCAR発現細胞に存在する天然結合パートナーの結合ドメインとの相互作用が最小限となるように修飾又は置換されてもよい。
膜貫通ドメインは、天然供給源又は組換え供給源のいずれに由来することもできる。供給源が天然の場合、ドメインは任意の膜結合型又は膜貫通型タンパク質に由来し得る。一態様では、膜貫通ドメインは、CARが標的に結合したときは常に、1つ又は複数の細胞内ドメインにシグナルを送る能力を有する。本開示において特に有用な膜貫通ドメインは、例えば、T細胞受容体のα、β又はζ鎖、CD28、CD27、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154の1つ又は複数の膜貫通領域を少なくとも含み得る。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、例えば、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA-1(CD11a、CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKG2D、NKG2Cの1つ又は複数の膜貫通領域を少なくとも含み得る。
一部の例では、膜貫通ドメインは、CARの細胞外領域、例えば、CARの抗原結合ドメインに、ヒンジ、例えば、ヒトタンパク質からのヒンジを介して結合し得る。例えば、一実施形態では、ヒンジは、ヒトIg(免疫グロブリン)ヒンジ(例えば、IgG4ヒンジ、IgDヒンジ)、GSリンカー(例えば、本明細書に記載されるGSリンカー)、KIR2DS2ヒンジ又はCD8aヒンジであってもよい。一実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、配列番号250のアミノ酸配列を含む(例えば、それからなる)。一態様では、膜貫通ドメインは、配列番号251の膜貫通ドメインを含む(例えば、それからなる)。
特定の実施形態では、コードされる膜貫通ドメインは、配列番号251のアミノ酸配列の1、2又は3以上の修飾だが20、10又は5以下の修飾を有するCD8膜貫通ドメインのアミノ酸配列、又は配列番号251のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有する配列を含む。一実施形態では、コードされる膜貫通ドメインは、配列番号251の配列を含む。
他の実施形態では、CARをコードする核酸分子は、例えば、配列番号252若しくは配列番号289の配列を含むCD8膜貫通ドメインのヌクレオチド配列、又はその少なくとも95%の同一性を有する配列を含む。
特定の実施形態では、コードされる抗原結合ドメインは、ヒンジ領域によって膜貫通ドメインに接続する。一実施形態では、コードされるヒンジ領域は、CD8ヒンジのアミノ酸配列、例えば配列番号250;又はIgG4ヒンジのアミノ酸配列、例えば配列番号253、又は配列番号250若しくは配列番号253と少なくとも95%の同一性を有する配列を含む。他の実施形態では、ヒンジ領域をコードする核酸配列は、CD8ヒンジ又はIgG4ヒンジにそれぞれ対応する配列番号254又は配列番号255の配列、又は配列番号254若しくは255と少なくとも95%の同一性を有する配列を含む。
一態様では、ヒンジ又はスペーサーはIgG4ヒンジを含む。例えば、一実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、アミノ酸配列
のヒンジを含む。いくつかの実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、
のヌクレオチド配列によってコードされるヒンジを含む。
のヒンジを含む。いくつかの実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、
のヌクレオチド配列によってコードされるヒンジを含む。
一態様では、ヒンジ又はスペーサーはIgDヒンジを含む。例えば、一実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、
のアミノ酸配列のヒンジを含む。いくつかの実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、
のヌクレオチド配列によってコードされるヒンジを含む。
のアミノ酸配列のヒンジを含む。いくつかの実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、
のヌクレオチド配列によってコードされるヒンジを含む。
一態様では、膜貫通ドメインは組換えであってもよく、この場合、膜貫通ドメインは主に、ロイシン及びバリンなどの疎水性残基を含むことになる。一態様では、組換え膜貫通ドメインの各末端に、フェニルアラニン、トリプトファン及びバリンのトリプレットが見られ得る。
任意選択により、2~10アミノ酸長のショートオリゴペプチド又はポリペプチドリンカーが、CARの膜貫通ドメインと細胞質領域との間に連結を形成し得る。グリシン-セリンダブレットが、特に好適なリンカーを提供する。例えば、一態様では、リンカーは、GGGGSGGGGS(配列番号258)のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC(配列番号259)のヌクレオチド配列によってコードされる。
一態様では、ヒンジ又はスペーサーはKIR2DS2ヒンジを含む。
シグナル伝達ドメイン
細胞内シグナル伝達ドメインを有する本開示の実施形態では、かかるドメインは、例えば、一次シグナル伝達ドメイン及び/又は共刺激シグナル伝達ドメインのうちの1つ以上を含有し得る。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインをコードする配列を含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインと共刺激シグナル伝達ドメインとを含む。
細胞内シグナル伝達ドメインを有する本開示の実施形態では、かかるドメインは、例えば、一次シグナル伝達ドメイン及び/又は共刺激シグナル伝達ドメインのうちの1つ以上を含有し得る。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインをコードする配列を含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインと共刺激シグナル伝達ドメインとを含む。
本開示のCARの細胞質部分内にある細胞内シグナル伝達配列は、互いにランダムに、又は決まった順序で連結されていてもよい。任意選択により、例えば、2~10アミノ酸(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10アミノ酸)の長さのショートオリゴペプチド又はポリペプチドリンカーが細胞内シグナル伝達配列間の連結を形成し得る。一実施形態では、グリシン-セリンダブレットを好適なリンカーとして使用してもよい。一実施形態では、単一のアミノ酸、例えば、アラニン、グリシンを好適なリンカーとして使用してもよい。
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、2つ以上、例えば、2、3、4、5つ、又はそれ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含むように設計される。ある実施形態では、2つ以上、例えば、2、3、4、5つ、又はそれ以上の共刺激シグナル伝達ドメインは、リンカー分子、例えば本明細書に記載されるリンカー分子によって隔てられている。一実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは2つの共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、リンカー分子はグリシン残基である。いくつかの実施形態では、リンカーはアラニン残基である。
一次シグナル伝達ドメイン
一次シグナル伝達ドメインは、刺激する方法、又は阻害する方法のいずれかでTCR複合体の一次活性化を調節する。刺激する方法で働く一次細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシン活性化モチーフ又はITAMとして知られるシグナル伝達モチーフを含有し得る。
一次シグナル伝達ドメインは、刺激する方法、又は阻害する方法のいずれかでTCR複合体の一次活性化を調節する。刺激する方法で働く一次細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシン活性化モチーフ又はITAMとして知られるシグナル伝達モチーフを含有し得る。
本開示において特に有用なITAMを含有する一次細胞内シグナル伝達ドメインの例としては、CD3ζ、共通のFcRγ(FCER1G)、FcγRIIa、FcRβ(Fcε R1b)、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD79a、CD79b、DAP10、及びDAP12のものが挙げられる。一実施形態では、本開示のCARは、細胞内シグナル伝達ドメイン、例えばCD3-ζの一次シグナル伝達ドメインを含む。
一実施形態では、コードされる一次シグナル伝達ドメインは、CD3ζの機能性シグナル伝達ドメインを含む。コードされるCD3ζ一次シグナル伝達ドメインは、配列番号260若しくは配列番号261のアミノ酸配列の1、2又は3以上の修飾だが20、10又は5以下の修飾を有するアミノ酸配列、又は配列番号260若しくは配列番号261のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有する配列を含むことができる。いくつかの実施形態では、コードされる一次シグナル伝達ドメインは、配列番号260又は配列番号261の配列を含む。他の実施形態では、一次シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号262、配列番号291、若しくは配列番号263の配列、又はその少なくとも95%の同一性を有する配列を含む。
共刺激シグナル伝達ドメイン
いくつかの実施形態では、コードされる細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。例えば、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインと共刺激シグナル伝達ドメインとを含むことができる。いくつかの実施形態では、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83と特異的に結合するリガンド、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、又はNKG2Dのうちの1つ以上から選択されるタンパク質の機能性シグナル伝達ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、コードされる細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。例えば、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインと共刺激シグナル伝達ドメインとを含むことができる。いくつかの実施形態では、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83と特異的に結合するリガンド、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、又はNKG2Dのうちの1つ以上から選択されるタンパク質の機能性シグナル伝達ドメインを含む。
特定の実施形態では、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号264若しくは配列番号265のアミノ酸配列の1、2又は3以上の修飾だが20、10又は5以下の修飾を有するアミノ酸配列、又は配列番号264若しくは配列番号265のアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有する配列を含む。一実施形態では、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号264又は配列番号265の配列を含む。他の実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号266、配列番号290、若しくは配列番号267の配列、又はその少なくとも95%の同一性を有する配列を含む。
他の実施形態では、コードされる細胞内ドメインは、配列番号264若しくは配列番号265の配列及び配列番号260若しくは配列番号261の配列を含み、ここで細胞内シグナル伝達ドメインを含む配列は、同じフレームで、単一のポリペプチド鎖として発現する。
特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号266、配列番号290、若しくは配列番号267の配列、又はその少なくとも95%の同一性を有する配列、及び配列番号262、配列番号291、若しくは配列番号263の配列、又はその少なくとも95%の同一性を有する配列を含む。
いくつかの実施形態では、核酸分子は、リーダー配列をさらにコードする。一実施形態では、リーダー配列は配列番号268の配列を含む。
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3-ζのシグナル伝達ドメインとCD28のシグナル伝達ドメインとを含むように設計される。一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3-ζのシグナル伝達ドメインと4-1BBのシグナル伝達ドメインとを含むように設計される。一態様では、4-1BBのシグナル伝達ドメインは配列番号264のシグナル伝達ドメインである。一態様では、CD3-ζのシグナル伝達ドメインは配列番号260のシグナル伝達ドメインである。
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、CD3-ζのシグナル伝達ドメインとCD27のシグナル伝達ドメインとを含むように設計される。一態様では、CD27のシグナル伝達ドメインは、QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP(配列番号265)のアミノ酸配列を含む。一態様では、CD27のシグナル伝達ドメインは、Caacgaaggaaatatagatcaaacaaaggagaaagtcctgtggagcctgcagagccttgtcgttacagctgccccagggaggaggagggcagcaccatccccatccaggaggattaccgaaaaccggagcctgcctgctccccc(配列番号267)の核酸配列によってコードされる。
ベクター
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されるCARをコードする核酸配列を含むベクターに関する。一実施形態では、ベクターは、DNAベクター、RNAベクター、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、又はレトロウイルスベクターから選択される。一実施形態では、ベクターはレンチウイルスベクターである。これらのベクター又はその一部分は、とりわけ、本明細書に記載されるとおりのCRISPRシステムで用いられる本明細書に記載されるとおりの鋳型核酸の作成に使用されてもよい。或いは、ベクターは、CRISPRシステムとは無関係に、細胞、例えば免疫エフェクター細胞、例えばT細胞、例えば同種異系T細胞に直接核酸を送達するために使用されてもよい。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されるCARをコードする核酸配列を含むベクターに関する。一実施形態では、ベクターは、DNAベクター、RNAベクター、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、又はレトロウイルスベクターから選択される。一実施形態では、ベクターはレンチウイルスベクターである。これらのベクター又はその一部分は、とりわけ、本明細書に記載されるとおりのCRISPRシステムで用いられる本明細書に記載されるとおりの鋳型核酸の作成に使用されてもよい。或いは、ベクターは、CRISPRシステムとは無関係に、細胞、例えば免疫エフェクター細胞、例えばT細胞、例えば同種異系T細胞に直接核酸を送達するために使用されてもよい。
本開示はまた、本開示のDNAが挿入されるベクターも提供する。レンチウイルスなどのレトロウイルスに由来するベクターは、トランス遺伝子の長期にわたる安定した組込み及び娘細胞におけるその増殖を可能にするため、長期遺伝子導入の実現に好適なツールである。レンチウイルスベクターは、マウス白血病ウイルスなどのオンコレトロウイルスに由来するベクターと比べて、ヘパトサイトなどの非増殖細胞を形質導入できる点でさらなる利点を有する。これはまた、低い免疫原性というさらなる利点も有する。レトロウイルスベクターはまた、例えばγレトロウイルスベクターであってもよい。γレトロウイルスベクターは、例えば、プロモーター、パッケージングシグナル(ψ)、プライマー結合部位(PBS)、1つ以上の(例えば、2つの)長末端反復配列(LTR)、及び目的のトランス遺伝子、例えばCARをコードする遺伝子を含み得る。γレトロウイルスベクターは、gag、pol、及びenvなどのウイルス構造遺伝子(structural gen)を欠いていてもよい。例示的γレトロウイルスベクターとしては、マウス白血病ウイルス(MLV)、脾フォーカス形成ウイルス(SFFV)、及び骨髄増殖性肉腫ウイルス(MPSV)、及びこれらに由来するベクターが挙げられる。他のγレトロウイルスベクターについては、例えば、Tobias Maetzig et al.,“Gammaretroviral Vectors:Biology,Technology and Application”Viruses.2011 Jun;3(6):677-713に記載されている。
別の実施形態では、本開示の所望のCARをコードする核酸を含むベクターは、アデノウイルスベクター(A5/35)である。別の実施形態では、CARをコードする核酸の発現は、スリーピングビューティー(sleeping beauty)、crisper、CAS9、及びジンクフィンガーヌクレアーゼなどのトランスポゾンを使用して達成することができる。以下のJune et al.2009Nature Reviews Immunology 9.10:704-716を参照されたく、これは参照により本明細書に援用される。
核酸は、幾つもの種類のベクターにクローニングすることができる。例えば、核酸は、限定はされないが、プラスミド、ファージミド、ファージ誘導体、動物ウイルス、及びコスミドを含めたベクターにクローニングすることができる。特に興味深いベクターとしては、発現ベクター、複製ベクター、プローブ生成ベクター、及びシーケンシングベクターが挙げられる。
本明細書には、インビトロ転写されたRNA CARの作製方法が開示される。本開示はまた、細胞に直接トランスフェクトすることのできるCARをコードするRNAコンストラクトも含む。トランスフェクションに用いられるmRNAの作成方法は、特別に設計したプライマーによる鋳型のインビトロ転写(IVT)と、続くポリA付加による、3’及び5’非翻訳配列(「UTR」)、5’キャップ及び/又は配列内リボソーム進入部位(IRES)、発現させる核酸、及びポリAテールを含有する、典型的には50~2000塩基長(配列番号269)のコンストラクトの作製を含み得る。このように作製されたRNAは、様々な種類の細胞を効率的にトランスフェクトすることができる。一態様では、鋳型は、CARの配列を含む。
非ウイルス送達方法
一部の態様では、本明細書に記載されるCARをコードする核酸を細胞又は組織又は対象に送達するには、非ウイルス方法が用いられてもよい。
一部の態様では、本明細書に記載されるCARをコードする核酸を細胞又は組織又は対象に送達するには、非ウイルス方法が用いられてもよい。
いくつかの実施形態では、非ウイルス方法は、トランスポゾン(転移因子とも称される)の使用を含む。いくつかの実施形態では、トランスポゾンは、ゲノム中のある位置にそれ自体を挿入することのできる一片のDNA、例えば、自己複製し及びそのコピーをゲノムに挿入する能力を有する一片のDNA、又はより長い核酸からスプライシングにより切り出され、ゲノム中の別の場所に挿入されることのできる一片のDNAである。例えば、トランスポゾンは、転移の遺伝子に逆方向反復配列が隣接して構成されるDNA配列を含む。
いくつかの実施形態では、SBTSを用いた遺伝子挿入と、ヌクレアーゼ(例えば、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、CRISPR/Casシステム、又は改変メガヌクレアーゼリエンジニアリングホーミングエンドヌクレアーゼ)を用いた遺伝子編集との組み合わせを用いることにより、本明細書に記載されるCARを発現する細胞、例えばT又はNK細胞が作成される。
いくつかの実施形態では、例えば、本明細書に記載される(例えば、本明細書に記載されるCARを発現する)本開示の細胞、例えばT又はNK細胞、例えば同種異系T細胞は、細胞を(a)例えば本明細書に記載されるとおりの、1つ以上のgRNA分子と、例えば本明細書に記載されるとおりの、1つ以上のCas分子、例えばCas9分子とを含む組成物、及び(b)例えば本明細書に記載されるCARをコードする配列を含む核酸(本明細書に記載されるとおりの鋳型核酸分子など)と接触させることにより作成される。理論によって拘束されるものではないが、上記の(a)の前記組成物が、1つ又は複数のgRNA分子のターゲティングドメインによって標的化されるゲノムDNA又はその近傍に切断点を誘導することになり、及び(b)の核酸が前記切断点又はその近傍でゲノムに例えば部分的又は全体に取り込まれ、組み込み時に、コードされているCAR分子が発現することになる。実施形態では、CARの発現は、プロモーター又はゲノムにとって内因性の他の調節エレメント(例えば、(b)の核酸が挿入された遺伝子からの発現を制御するプロモーター)により制御されることになる。他の実施形態では、(b)の核酸は、CARをコードする配列に作動可能に連結されたプロモーター及び/又は例えば本明細書に記載されるとおりの他の調節エレメント、例えばEF1-αプロモーターをさらに含み、従って組み込み時に、CARの発現が当該のプロモーター及び/又は他の調節エレメントによって制御されることになる。例えば本明細書に記載されるとおりのCARをコードする核酸配列の取り込みを導くための、例えば本明細書に記載されるとおりのCRISPR/Cas9システムの使用に関する本開示のさらなる特徴については、本願の他の部分、例えば、遺伝子挿入及び相同組換えに関するセクションに記載される。実施形態では、上記のa)の組成物は、1つ以上のgRNA分子を含むRNPを含む組成物である。実施形態では、ユニークな標的配列を標的化するgRNAを含むRNPは、例えば、1つ以上のgRNAを含むRNPの混合物と同時に細胞に導入される。実施形態では、ユニークな標的配列を標的化するgRNAを含むRNPは、細胞に順次導入される。
いくつかの実施形態では、非ウイルス的な送達方法を用いることにより、細胞、例えばT又はNK細胞の再プログラム化、及び対象への細胞の直接注入が可能となる。非ウイルスベクターの利点としては、限定はされないが、患者集団に対応するために要求される十分な量の生産の容易さ及び比較的低いコスト、貯蔵時の安定性、並びに免疫原性の欠如が挙げられる。
プロモーター
一実施形態では、ベクターはプロモーターをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは、EF-1プロモーター、CMV IE遺伝子プロモーター、EF-1αプロモーター、ユビキチンCプロモーター、又はホスホグリセリン酸キナーゼ(PGK)プロモーターから選択される。一実施形態では、プロモーターはEF-1プロモーターである。一実施形態では、EF-1プロモーターは配列番号270の配列を含む。
一実施形態では、ベクターはプロモーターをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは、EF-1プロモーター、CMV IE遺伝子プロモーター、EF-1αプロモーター、ユビキチンCプロモーター、又はホスホグリセリン酸キナーゼ(PGK)プロモーターから選択される。一実施形態では、プロモーターはEF-1プロモーターである。一実施形態では、EF-1プロモーターは配列番号270の配列を含む。
CAR発現用の宿主細胞
上述のとおり、一部の態様において本開示は、本明細書に記載されるとおりの核酸分子、CARポリペプチド分子、又はベクターを含む細胞、例えば、免疫エフェクター細胞、(例えば、細胞の集団、例えば、免疫エフェクター細胞の集団)に関する。
上述のとおり、一部の態様において本開示は、本明細書に記載されるとおりの核酸分子、CARポリペプチド分子、又はベクターを含む細胞、例えば、免疫エフェクター細胞、(例えば、細胞の集団、例えば、免疫エフェクター細胞の集団)に関する。
本開示の特定の態様では、免疫エフェクター細胞、例えばT細胞は、Ficoll(商標)分離など、当業者に公知のあらゆる技法を用いて対象から採取された血液ユニットから入手することができる。好ましい一態様では、個体の循環血液からの細胞はアフェレーシスにより入手される。アフェレーシス産物は典型的には、T細胞、単球、顆粒球、B細胞を含めたリンパ球、他の有核白血球、赤血球、及び血小板を含有する。一態様では、アフェレーシスにより採取された細胞は、洗浄して血漿画分が除去され、及び任意選択により、続く処理ステップのため細胞が適切な緩衝液又は培地中に置かれてもよい。一実施形態では、細胞はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄される。代替的実施形態では、洗浄溶液はカルシウムを含まず、マグネシウムを含まなくてもよいか、又は全てではないが、多くの二価カチオンを含まなくてもよい。
カルシウムの非存在下での初期活性化ステップは、活性化の拡大につながり得る。当業者であれば容易に理解するとおり、洗浄ステップは、半自動化された「フロースルー」遠心機(例えば、Cobe 2991細胞処理機、Baxter CytoMate、又はHaemonetics Cell Saver 5)を製造者の指示に従い使用することによるなど、当業者に公知の方法により達成し得る。洗浄後、細胞は、例えば、Ca不含、Mg不含PBSなど、種々の生体適合性緩衝液、PlasmaLyte A、又は緩衝液含有若しくは不含の他の生理食塩水に再懸濁してもよい。或いは、アフェレーシスサンプルの望ましくない成分を除去し、細胞を培養培地に直接再懸濁してもよい。
本願の方法は、5%以下、例えば2%のヒトAB血清を含む培養培地条件を利用し、公知の培養培地条件及び組成、例えば、Smith et al.,“Ex vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement”Clinical & Translational Immunology(2015)4,e31;doi:10.1038/cti.2014.31に記載されるものを用い得ることが認識される。
一態様では、T細胞は末梢血リンパ球から、赤血球を溶解させて、例えばPERCOLL(商標)勾配での遠心によるか、又は向流遠心溶出法により単球を枯渇させることにより単離される。
本明細書に記載される方法は、例えば本明細書に記載されるネガティブ選択技法を例えば用いた、制御性T細胞枯渇集団である免疫エフェクター細胞、例えばT細胞、CD25+枯渇細胞の特異的サブ集団の選択を例えば含み得る。好ましくは、制御性T枯渇細胞の集団は、CD25+細胞を30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満含有する。
一実施形態では、制御性T細胞、例えばCD25+ T細胞は、抗CD25抗体、又はその断片、又はCD25結合リガンド、IL-2を使用して集団から除去される。一実施形態では、抗CD25抗体、又はその断片、又はCD25結合リガンドが基材、例えばビーズにコンジュゲートされ、又は他の方法で基材、例えばビーズにコーティングされる。一実施形態では、抗CD25抗体、又はその断片は、本明細書に記載されるとおりの基材にコンジュゲートされる。
一実施形態では、制御性T細胞、例えばCD25+ T細胞は、Miltenyi(商標)からのCD25枯渇試薬を使用して集団から除去される。一実施形態では、CD25枯渇試薬に対する細胞の比は、20uLに対して1e7細胞、又は15uLに対して1e7細胞、又は10uLに対して1e7細胞、又は5uLに対して1e7細胞、又は2.5uLに対して1e7細胞、又は1.25uLに対して1e7細胞である。一実施形態では、例えば、制御性T細胞、例えばCD25+枯渇には5億細胞/ml超が使用される。さらなる態様では、6、7、8、又は9億細胞/mlの細胞濃度が使用される。
一実施形態では、枯渇させる免疫エフェクター細胞の集団は、約6×109個のCD25+ T細胞を含む。他の態様では、枯渇させる免疫エフェクター細胞の集団は、約1×109~1×1010個のCD25+ T細胞、及び間の任意の整数値を含む。一実施形態では、得られる集団制御性T枯渇細胞は、2×109個の制御性T細胞、例えば、CD25+細胞、又はそれ未満(例えば、1×109、5×108、1×108、5×107、1×107個、又はそれ未満のCD25+細胞)を含む。
一実施形態では、制御性T細胞、例えばCD25+細胞は、例えばチュービング162-01など、枯渇チュービングセットと共にCliniMACシステムを使用して集団から除去される。一実施形態では、CliniMACシステムは、例えばDEPLETION2.1など、枯渇セッティングで実行される。
特定の理論による拘束を望むものではないが、アフェレーシスに先立ち、又はCAR発現細胞製剤の製造時に対象における免疫細胞の負の調節因子レベルを減少させると(例えば、望ましくない免疫細胞、例えばTREG細胞の数を減少させると)、対象の再発リスクが低下し得る。例えば、TREG細胞を枯渇させる方法は当該技術分野において公知である。TREG細胞を減少させる方法としては、限定はされないが、シクロホスファミド、抗GITR抗体(本明細書に記載される抗GITR抗体)、CD25枯渇、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、製造方法は、CAR発現細胞の製造に先立ちTREG細胞の数を低下させること(例えば、それを枯渇させること)を含む。例えば、製造方法は、サンプル、例えばアフェレーシスサンプルを抗GITR抗体及び/又は抗CD25抗体(又はその断片、又はCD25結合リガンド)と接触させることであって、例えば、それによりCAR発現細胞(例えば、T細胞、NK細胞)製剤の製造に先立ちTREG細胞を枯渇させることを含む。
ある実施形態では、対象は、CAR発現細胞製剤製造のための細胞採取に先立ちTREG細胞を低下させる1つ以上の療法で前処置され、それによりCAR発現細胞処置に対する対象の再発リスクが低減される。ある実施形態では、TREG細胞を減少させる方法としては、限定はされないが、シクロホスファミド、抗GITR抗体、CD25枯渇、又はこれらの組み合わせのうちの1つ以上の対象への投与が挙げられる。シクロホスファミド、抗GITR抗体、CD25枯渇、又はこれらの組み合わせのうちの1つ以上の投与は、CAR発現細胞製剤の注入前、注入中又は注入後に行われ得る。
ある実施形態では、対象は、CAR発現細胞製剤製造のための細胞採取に先立ちシクロホスファミドで前処置され、それによりCAR発現細胞処置に対する対象の再発リスクが低減される。ある実施形態では、対象は、CAR発現細胞製剤製造のための細胞採取に先立ち抗GITR抗体で前処置され、それによりCAR発現細胞処置に対する対象の再発リスクが低減される。
一実施形態では、除去される細胞の集団は、制御性T細胞又は腫瘍細胞ではなく、除去しなければCART細胞の拡大及び/又は機能に悪影響を及ぼす細胞、例えば、CD14、CD11b、CD33、CD15、又は潜在的に免疫抑制性の細胞が発現する他のマーカーを発現する細胞である。一実施形態では、かかる細胞は、制御性T細胞及び/又は腫瘍細胞と同時に、又は前記枯渇後に、又は別の順序で除去されることが想定される。
本明細書に記載される方法は、2つ以上の選択ステップ、例えば2つ以上の枯渇ステップを含むことができる。ネガティブ選択によるT細胞集団の濃縮は、例えば、ネガティブ選択される細胞にユニークな表面マーカーに対する抗体の組み合わせで達成することができる。一つの方法は、ネガティブ選択される細胞上に存在する細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体のカクテルを使用するネガティブ磁気免疫付着又はフローサイトメトリーによる細胞分取及び/又は選択である。例えば、CD4+細胞をネガティブ選択によって濃縮するため、モノクローナル抗体カクテルは、CD14、CD20、CD11b、CD16、HLA-DR、及びCD8に対する抗体を含み得る。
本明細書に記載される方法は、腫瘍抗原、例えばCD25を含まない腫瘍抗原、例えば、CD19、CD30、CD38、CD123、CD20、CD14又はCD11bを発現する細胞を集団から除去し、それによりCAR、例えば本明細書に記載されるCARの発現に好適な、制御性T枯渇、例えばCD25+枯渇、及び腫瘍抗原枯渇細胞の集団を提供することをさらに含み得る。一実施形態では、腫瘍抗原発現細胞は、制御性T、例えばCD25+細胞と同時に除去される。例えば、抗CD25抗体、又はその断片、及び抗腫瘍抗原抗体、又はその断片は、細胞の除去に使用し得る同じ基材、例えばビーズに結合させてもよく、或いは抗CD25抗体、又はその断片、又は抗腫瘍抗原抗体、又はその断片は別個のビーズに結合させてもよく、それらの混合物を使用して細胞を除去してもよい。他の実施形態では、制御性T細胞、例えばCD25+細胞の除去、及び腫瘍抗原発現細胞の除去は逐次的であり、例えばいずれの順序でも行うことができる。
また、チェックポイント抑制因子、例えば、本明細書に記載されるチェックポイント抑制因子を発現する集団からの細胞、例えば、PD1+細胞、LAG3+細胞、及びTIM3+細胞のうちの1つ以上を除去することであって、それにより制御性T枯渇、例えば、CD25+枯渇細胞、及びチェックポイント抑制因子枯渇細胞、例えば、PD1+、LAG3+及び/又はTIM3+枯渇細胞の集団を提供することを含む方法も提供される。例示的チェックポイント抑制因子としては、B7-H1、B7-1、CD160、P1H、2B4、PD1、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、CEACAM-3及び/又はCEACAM-5)、LAG3、TIGIT、CTLA-4、BTLA及びLAIR1が挙げられる。一実施形態では、チェックポイント抑制因子発現細胞が、制御性T、例えばCD25+細胞と同時に除去される。例えば、抗CD25抗体、又はその断片、及び抗チェックポイント抑制因子抗体、又はその断片は、細胞の除去に使用し得る同じビーズに結合させることができ、又は抗CD25抗体、又はその断片、及び抗チェックポイント抑制因子抗体、又はその断片は別個のビーズに結合させてもよく、それらの混合物を使用して細胞を除去してもよい。他の実施形態では、制御性T細胞、例えばCD25+細胞の除去、及びチェックポイント抑制因子発現細胞の除去は逐次的であり、例えばいずれの順序でも行うことができる。
本明細書に記載される方法は、ポジティブ選択ステップを含み得る。例えば、DYNABEADS(登録商標)M-450 CD3/CD28 Tなど、抗CD3/抗CD28(例えば、3×28)をコンジュゲートさせたビーズと共に所望のT細胞のポジティブ選択に十分な時間にわたってインキュベートすることにより、T細胞が単離されてもよい。一実施形態では、この時間は約30分である。さらなる実施形態では、この時間は30分~36時間又はそれ以上及び間にある全ての整数値の範囲である。さらなる実施形態では、この時間は少なくとも1、2、3、4、5、又は6時間である。さらに別の実施形態では、この時間は10~24時間、例えば24時間である。より長いインキュベーション時間を用いることにより、腫瘍組織から、又は免疫無防備状態の個体から腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を単離する場合のように、他の細胞型と比較したとき少ないT細胞しかない任意の状況でT細胞を単離し得る。さらに、より長いインキュベーション時間を用いると、CD8+ T細胞の捕捉効率が増加し得る。従って、単にT細胞をCD3/CD28ビーズに結合させておく時間を短くするか、又は長くすることにより、及び/又はT細胞に対するビーズの比を増加又は低下させることにより(本明細書にさらに記載されるとおり)、培養開始時又はこの過程における他の時点でT細胞サブ集団を優先的に選択又は逆選択することができる。加えて、ビーズ又は他の表面上の抗CD3及び/又は抗CD28抗体の比を増加又は低下させることにより、培養開始時又は他の所望の時点でT細胞サブ集団を優先的に選択又は逆選択することができる。
一実施形態では、IFN-γ、TNFα、IL-17A、IL-2、IL-3、IL-4、GM-CSF、IL-10、IL-13、グランザイムB、及びパーフォリン、又は他の適切な分子、例えば、他のサイトカインのうちの1つ以上を発現するT細胞集団を選択することができる。細胞発現のスクリーニング方法は、例えば、国際公開第2013/126712号パンフレットに記載される方法により決定することができる。
ポジティブ又はネガティブ選択によって所望の細胞集団を単離するため、細胞及び表面(例えば、ビーズなどの粒子)の濃度を変えることができる。特定の態様では、ビーズ及び細胞を共に混合する容積を大幅に低下させて(例えば、細胞の濃度を増加させて)、細胞とビーズとの最大限の接触を確保することが望ましい場合もある。例えば、一態様では、100億細胞/ml、90億/ml、80億/ml、70億/ml、60億/ml、又は50億/mlの濃度が用いられる。一態様では、10億細胞/mlの濃度が用いられる。さらに一態様では、7500万から、8000万、8500万、9000万、9500万、又は1億細胞/mlの細胞濃度が用いられる。さらなる態様では、1億2500万又は1億5000万細胞/mlの濃度が用いられてもよい。
高濃度を用いることにより、細胞収率、細胞活性化、及び細胞拡大が増加し得る。さらに、高い細胞濃度を用いると、CD28陰性T細胞など、目的の標的抗原の発現が弱いこともある細胞、又は多数の腫瘍細胞が存在するサンプル(例えば、白血病血液、腫瘍組織等)からの細胞をより効率的に捕捉することが可能になる。かかる細胞集団は治療的価値があってもよく、入手することが望ましいであろう。例えば、高濃度の細胞を用いると、通常はCD28発現が弱いCD8+ T細胞をより効率的に選択することが可能になる。
関連する態様では、より低い細胞濃度を用いることが望ましい場合もある。T細胞と表面(例えば、ビーズなどの粒子)との混合物を大幅に希釈することにより、粒子と細胞との間の相互作用が最小限となる。これにより、粒子に結合させる所望の抗原を多量に発現する細胞が選択される。例えば、CD4+ T細胞はCD28を高度に発現し、希釈濃度でCD8+ T細胞よりも効率的に捕捉される。一態様では、用いられる細胞の濃度は5×106/mlである。他の態様では、用いられる濃度は約1×105/ml~1×106/ml、及び間にある任意の整数値であってもよい。
他の態様では、細胞は、ローテータ上で2~10℃又は室温のいずれかにおいて様々な長さの時間にわたって様々な速度でインキュベートされてもよい。
刺激するためのT細胞はまた、洗浄ステップの後に凍結することもできる。理論によって拘束されることは望まないが、凍結及び続く解凍ステップは、細胞集団中の顆粒球及びある程度の単球を除去することにより、一層均一な製剤をもたらす。血漿及び血小板を除去する洗浄ステップの後、細胞は凍結用溶液に懸濁されてもよい。多くの凍結用溶液及びパラメータが当該技術分野において公知であり、これに関連して有用であり得るが、一つの方法は、20%DMSO及び8%ヒト血清アルブミンを含有するPBS、又は10%デキストラン40及び5%デキストロース、20%ヒト血清アルブミン及び7.5%DMSO、若しくは31.25%プラズマライトA、31.25%デキストロース5%、0.45%NaCl、10%デキストラン40及び5%デキストロース、20%ヒト血清アルブミン、及び7.5%DMSOを含有する培養培地又はHespan及びプラズマライトAを例えば含有する他の好適な細胞凍結用培地を使用することを含み、次に細胞は毎分1°の速度で-80℃に凍結され、液体窒素貯蔵槽の気相に保存される。他の制御された凍結方法、並びに-20℃又は液体窒素中での制御されない即時凍結が用いられてもよい。
特定の態様では、本開示の方法を用いた活性化に先立ち、凍結保存された細胞が本明細書に記載されるとおり解凍及び洗浄され、室温で1時間静置される。
また、本開示との関連においては、本明細書に記載されるとおりの拡大した細胞が必要となり得る時点より前の期間における対象からの血液サンプル又はアフェレーシス産物の採取も企図される。このように、拡大させようとする細胞の供給源が、必要に応じた任意の時点で採取されてもよく、本明細書に記載されるものなどの、免疫エフェクター細胞療法が有益となり得る何らかの疾患又は病態に対する後の免疫エフェクター細胞療法で使用するため、T細胞などの所望の細胞が単離及び凍結されてもよい。一態様では、血液サンプル又はアフェレーシスは、概して健常な対象から取られる。特定の態様では、血液サンプル又はアフェレーシスは、疾患を発症するリスクがあるが、疾患をまだ発症していない概して健常な対象から取られ、後に使用するため目的の細胞が単離及び凍結される。特定の態様では、T細胞は、後の時点で拡大、凍結、及び使用されてもよい。特定の態様では、サンプルは患者から、本明細書に記載されるとおりの特定の疾患の診断直後、但し任意の処置の前に採取される。さらなる態様では、細胞は対象からの血液サンプル又はアフェレーシスから、限定はされないが、薬剤、例えば、ナタリズマブ、エファリズマブ、抗ウイルス剤、化学療法、放射線照射、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸塩、及びFK506など、抗体、又は他の免疫アブレーション剤、例えば、CAMPATH、抗CD3抗体、シトキサン、フルダラビン、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ステロイド、FR901228、及び放射線照射などによる処置を含め、何らかの関連性のある処置モダリティの前に単離される。
本開示のさらなる態様では、T細胞は、機能性T細胞を対象に残す処置後に患者から直接入手される。これに関して、ある種の癌処置、詳細には免疫系に損傷を与える薬物による処置の後、処置直後の、通常であれば患者が処置から回復しつつある期間の間は、入手されるT細胞の品質がエキソビボでのその拡大能力に関して最適であり、又は向上し得ることが観察されている。同様に、本明細書に記載される方法を用いたエキソビボでの操作後、こうした細胞は、生着及びインビボでの拡大の亢進に好ましい状態になり得る。従って、本開示の文脈の範囲内では、この回復期の間にT細胞、樹状細胞、又は他の造血系細胞を含めた血液細胞を採取することが企図される。さらに、特定の態様では、動員(例えば、GM-CSFによる動員)及びコンディショニングレジメンを用いて、特に治療後の定義付けられた時間ウィンドウの間における、特定の細胞型の再増殖、再循環、再生、及び/又は拡大に有利な状態を対象に作り出すことができる。例示的細胞型としては、T細胞、B細胞、樹状細胞、及び他の免疫系細胞が挙げられる。
一実施形態では、CAR分子、例えば本明細書に記載されるCAR分子を発現する免疫エフェクター細胞は、低い免疫増強用量のmTOR阻害剤の投与を受けた対象から入手される。ある実施形態では、対象における、又は対象から回収されたPD1陰性免疫エフェクター細胞、例えばT細胞のレベル、又はPD1陰性免疫エフェクター細胞、例えばT細胞/PD1陽性免疫エフェクター細胞、例えばT細胞の比が少なくとも一過性に増加したことになるような十分な時間が経った後、又は低い免疫増強用量のmTOR阻害剤の十分な投与の後、CARを発現するように改変される免疫エフェクター細胞、例えばT細胞の集団が回収される。
他の実施形態では、CARを発現するように改変された、又は改変されることになる免疫エフェクター細胞、例えばT細胞の集団は、PD1陰性免疫エフェクター細胞、例えばT細胞の数を増加させるか、又はPD1陰性免疫エフェクター細胞、例えばT細胞/PD1陽性免疫エフェクター細胞、例えばT細胞の比を増加させる量のmTOR阻害剤と接触させることにより、エキソビボ処理することができる。
一実施形態では、T細胞集団はジアグリセロール(diaglycerol)キナーゼ(DGK)欠損である。DGK欠損細胞には、DGK RNA若しくはタンパク質を発現しない細胞、又はDGK活性が低下した若しくは阻害された細胞が含まれる。DGK欠損細胞は、遺伝学的手法により、例えば、RNA干渉剤、例えば、siRNA、shRNA、miRNAを投与してDGK発現を低下させ又は妨げることにより作成し得る。或いは、DGK欠損細胞は、本明細書に記載されるDGK阻害剤で処理することにより作成し得る。
一実施形態では、T細胞集団はIkaros欠損である。Ikaros欠損細胞には、Ikaros RNA若しくはタンパク質を発現しない細胞、又はIkaros活性が低下した若しくは阻害された細胞が含まれ、Ikaros欠損細胞は、遺伝学的手法により、例えば、RNA干渉剤、例えば、siRNA、shRNA、miRNAを投与してIkaros発現を低下させ又は妨げることにより作成し得る。或いは、Ikaros欠損細胞は、Ikaros阻害剤、例えばレナリドマイドで処理することにより作成し得る。
実施形態では、T細胞集団はDGK欠損及びIkaros欠損であり、例えば、DGK及びIkarosを発現しないか、又はDGK及びIkaros活性が低下している若しくは阻害されている。かかるDGK及びIkaros欠損細胞は、本明細書に記載される方法のいずれによっても作成し得る。
ある実施形態では、NK細胞は対象から入手される。別の実施形態では、NK細胞は、NK細胞株、例えばNK-92細胞株(Conkwest)である。
一部の態様では、本開示の細胞(例えば、本開示の免疫エフェクター細胞、例えば、本開示のCAR発現細胞)は人工多能性幹細胞(「iPSC」)又は胚性幹細胞(ESC)であり、又は前記iPSC及び/又はESCから作成された(例えば、それから分化した)T細胞である。iPSCは、例えば当該技術分野において公知の方法により、末梢血Tリンパ球、例えば、健常ボランティアから単離された末梢血Tリンパ球から作成することができる。加えて、かかる細胞は、当該技術分野において公知の方法によりT細胞に分化させてもよい。例えば、Themeli M.et al.,Nat.Biotechnol.,31,pp.928-933(2013);doi:10.1038/nbt.2678;国際公開第2014/165707号パンフレット(これらの各々の内容は、全体として参照により本明細書に援用される)を参照のこと。
別の実施形態では、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、癌の処置のため、表13に掲載される又は表13に引用される特許及び特許出願に掲載される治療薬のうちの1つ以上と組み合わせて使用される。表13に掲載される各文献は、それらの中にある全ての構造式を含め、全体として参照により本明細書に援用される。
エストロゲン受容体アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでエストロゲン受容体(ER)アンタゴニストが使用される。いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体アンタゴニストは、選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)である。SERDは、受容体に結合して受容体の例えば分解又は下方制御を生じさせるエストロゲン受容体アンタゴニストである(Boer K.et al.,(2017)Therapeutic Advances in Medical Oncology 9(7):465-479)。ERは、例えば、ヒト生殖器系の成長、発生及び生理に重要なホルモン活性化転写因子である。ERは、例えばホルモンエストロゲン(17βエストラジオール)によって活性化される。ER発現及びシグナル伝達は、癌(例えば、乳癌)、例えばER陽性(ER+)乳癌に関係があるとされている。いくつかの実施形態では、SERDは、LSZ102、フルベストラント、ブリラネストラント、又はエラセストラントから選択される。
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでエストロゲン受容体(ER)アンタゴニストが使用される。いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体アンタゴニストは、選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)である。SERDは、受容体に結合して受容体の例えば分解又は下方制御を生じさせるエストロゲン受容体アンタゴニストである(Boer K.et al.,(2017)Therapeutic Advances in Medical Oncology 9(7):465-479)。ERは、例えば、ヒト生殖器系の成長、発生及び生理に重要なホルモン活性化転写因子である。ERは、例えばホルモンエストロゲン(17βエストラジオール)によって活性化される。ER発現及びシグナル伝達は、癌(例えば、乳癌)、例えばER陽性(ER+)乳癌に関係があるとされている。いくつかの実施形態では、SERDは、LSZ102、フルベストラント、ブリラネストラント、又はエラセストラントから選択される。
例示的エストロゲン受容体アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、SERDは、国際公開第2014/130310号パンフレット(本明細書によって全体として参照により援用される)に開示される化合物を含む。いくつかの実施形態では、SERDはLSZ102を含む。LSZ102は、化学名:(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-ジフルオロエチル)-4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリル酸を有する。
いくつかの実施形態では、SERDは、国際公開第2014/130310号パンフレット(本明細書によって全体として参照により援用される)に開示される化合物を含む。いくつかの実施形態では、SERDはLSZ102を含む。LSZ102は、化学名:(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-ジフルオロエチル)-4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェニル)アクリル酸を有する。
他の例示的エストロゲン受容体アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、SERDは、フルベストラント(CAS登録番号:129453-61-8)、又は国際公開第2001/051056号パンフレット(本明細書によって全体として参照により援用される)に開示される化合物を含む。フルベストラントは、ICI 182780、ZM 182780、FASLODEX(登録商標)、又は(7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ノニル}エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17-ジオールとしても知られる。フルベストラントは、IC50が0.29nMの高親和性エストロゲン受容体アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、SERDは、フルベストラント(CAS登録番号:129453-61-8)、又は国際公開第2001/051056号パンフレット(本明細書によって全体として参照により援用される)に開示される化合物を含む。フルベストラントは、ICI 182780、ZM 182780、FASLODEX(登録商標)、又は(7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ノニル}エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17-ジオールとしても知られる。フルベストラントは、IC50が0.29nMの高親和性エストロゲン受容体アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、SERDは、エラセストラント(CAS登録番号:722533-56-4)、又は米国特許第7,612,114号明細書(これはその全体が参照により援用される)に開示される化合物を含む。エラセストラントは、RAD1901、ER-306323又は(6R)-6-{2-[エチル({4-[2-(エチルアミノ)エチル]フェニル}メチル)アミノ]-4-メトキシフェニル}-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オールとしても知られる。エラセストラントは、経口投与で生体利用可能な非ステロイド系の複合選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)且つSERDである。エラセストラントはまた、例えば、Garner F et al.,(2015)Anticancer Drugs 26(9):948-56にも開示されている。
いくつかの実施形態では、SERDは、ブリラネストラント(CAS登録番号:1365888-06-7)、又は国際公開第2015/136017号パンフレット(これはその全体が参照により援用される)に開示される化合物である。ブリラネストラントは、GDC-0810、ARN810、RG-6046、RO-7056118又は(2E)-3-{4-[(1E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(1H-インダゾール-5-イル)ブタ-1-エン-1-イル]フェニル}プロパ-2-エン酸としても知られる。ブリラネストラントは、IC50が0.7nMの、次世代の経口投与で生体利用可能な選択的SERDである。ブリラネストラントはまた、例えば、Lai A.et al.(2015)Journal of Medicinal Chemistry 58(12):4888-4904にも開示されている。
いくつかの実施形態では、SERDは、例えば、McDonell et al.(2015)Journal of Medicinal Chemistry 58(12)4883-4887に開示されるとおり、RU 58668、GW7604、AZD9496、バゼドキシフェン、ピペンドキシフェン、アルゾキシフェン、OP-1074、又はアコルビフェンから選択される。他の例示的エストロゲン受容体アンタゴニストについては、例えば、国際公開第2011/156518号パンフレット、国際公開第2011/159769号パンフレット、国際公開第2012/037410号パンフレット、国際公開第2012/037411号パンフレット、及び米国特許出願公開第2012/0071535号明細書(これらは全て、本明細書によって全体として参照により援用される)に開示されている。
CDK4/6阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでサイクリン依存性キナーゼ4又は6(CDK4/6)の阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、CDK4/6阻害剤は、リボシクリブ、アベマシクリブ(Eli Lilly)、又はパルボシクリブから選択される。
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでサイクリン依存性キナーゼ4又は6(CDK4/6)の阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、CDK4/6阻害剤は、リボシクリブ、アベマシクリブ(Eli Lilly)、又はパルボシクリブから選択される。
例示的CDK4/6阻害剤
いくつかの実施形態では、CDK4/6阻害剤は、リボシクリブ(CAS登録番号:1211441-98-3)、又は米国特許第8,415,355号明細書及び同第8,685,980号明細書(これらは全体として参照により援用される)に開示される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、CDK4/6阻害剤は、リボシクリブ(CAS登録番号:1211441-98-3)、又は米国特許第8,415,355号明細書及び同第8,685,980号明細書(これらは全体として参照により援用される)に開示される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、CDK4/6阻害剤は、国際公開第2010/020675号パンフレット及び米国特許第8,415,355号明細書及び同第8,685,980号明細書(これは全体として参照により援用される)に開示される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、CDK4/6阻害剤は、リボシクリブ(CAS登録番号:1211441-98-3)を含む。リボシクリブは、LEE011、KISQALI(登録商標)、又は7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-((5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドとしても知られる。
他の例示的CDK4/6阻害剤
いくつかの実施形態では、CDK4/6阻害剤は、アベマシクリブ(CAS登録番号:1231929-97-7)を含む。アベマシクリブは、LY835219又はN-[5-[(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ピリジニル]-5-フルオロ-4-[4-フルオロ-2-メチル-1-(1-メチルエチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]-2-ピリミジンアミンとしても知られる。アベマシクリブは、CDK4及びCDK6に選択的なCDK阻害剤であり、例えば、Torres-Guzman R et al.(2017)Oncotarget 10.18632/oncotarget.17778に開示されている。
いくつかの実施形態では、CDK4/6阻害剤は、アベマシクリブ(CAS登録番号:1231929-97-7)を含む。アベマシクリブは、LY835219又はN-[5-[(4-エチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ピリジニル]-5-フルオロ-4-[4-フルオロ-2-メチル-1-(1-メチルエチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]-2-ピリミジンアミンとしても知られる。アベマシクリブは、CDK4及びCDK6に選択的なCDK阻害剤であり、例えば、Torres-Guzman R et al.(2017)Oncotarget 10.18632/oncotarget.17778に開示されている。
いくつかの実施形態では、CDK4/6阻害剤は、パルボシクリブ(CAS登録番号:571190-30-2)を含む。パルボシクリブは、PD-0332991、IBRANCE(登録商標)又は6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-{[5-(1-ピペラジニル)-2-ピリジニル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オンとしても知られる。パルボシクリブは11nMのIC50でCDK4を阻害し、16nMのIC50でCDK6を阻害し、例えば、Finn et al.(2009)Breast Cancer Research 11(5):R77に開示されている。
CXCR2阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでケモカイン(C-X-Cモチーフ)受容体2(CXCR2)の阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、CXCR2阻害剤は、6-クロロ-3-((3,4-ジオキソ-2-(ペンタン-3-イルアミノ)シクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド、ダニリキシン、レパリキシン、又はナバリキシンから選択される。
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでケモカイン(C-X-Cモチーフ)受容体2(CXCR2)の阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、CXCR2阻害剤は、6-クロロ-3-((3,4-ジオキソ-2-(ペンタン-3-イルアミノ)シクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド、ダニリキシン、レパリキシン、又はナバリキシンから選択される。
例示的CXCR2阻害剤
いくつかの実施形態では、CXCR2阻害剤は、米国特許第7989497号明細書、同第8288588号明細書、同第8329754号明細書、同第8722925号明細書、同第9115087号明細書、米国特許出願公開第2010/0152205号明細書、同第2011/0251205号明細書及び同第2011/0251206号明細書、並びに国際公開第2008/061740号パンフレット、同第2008/061741号パンフレット、同第2008/062026号パンフレット、同第2009/106539号パンフレット、同第2010/063802号パンフレット、同第2012/062713号パンフレット、同第2013/168108号パンフレット、同第2010/015613号パンフレット及び同第2013/030803号パンフレットに開示される化合物を含む。いくつかの実施形態では、CXCR2阻害剤は、6-クロロ-3-((3,4-ジオキソ-2-(ペンタン-3-イルアミノ)シクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド又はそのコリン塩を含む。いくつかの実施形態では、CXCR2阻害剤は、6-クロロ-3-((3,4-ジオキソ-2-(ペンタン-3-イルアミノ)シクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩を含む。いくつかの実施形態では、CXCR2阻害剤は、2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチルエタン-1-アミニウム3-クロロ-6-({3,4-ジオキソ-2-[(ペンタン-3-イル)アミノ]シクロブタ-1-エン-1-イル}アミノ)-2-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)フェノラート(すなわち、6-クロロ-3-((3,4-ジオキソ-2-(ペンタン-3-イルアミノ)シクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)であり、以下の化学構造:
を有する。
いくつかの実施形態では、CXCR2阻害剤は、米国特許第7989497号明細書、同第8288588号明細書、同第8329754号明細書、同第8722925号明細書、同第9115087号明細書、米国特許出願公開第2010/0152205号明細書、同第2011/0251205号明細書及び同第2011/0251206号明細書、並びに国際公開第2008/061740号パンフレット、同第2008/061741号パンフレット、同第2008/062026号パンフレット、同第2009/106539号パンフレット、同第2010/063802号パンフレット、同第2012/062713号パンフレット、同第2013/168108号パンフレット、同第2010/015613号パンフレット及び同第2013/030803号パンフレットに開示される化合物を含む。いくつかの実施形態では、CXCR2阻害剤は、6-クロロ-3-((3,4-ジオキソ-2-(ペンタン-3-イルアミノ)シクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド又はそのコリン塩を含む。いくつかの実施形態では、CXCR2阻害剤は、6-クロロ-3-((3,4-ジオキソ-2-(ペンタン-3-イルアミノ)シクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩を含む。いくつかの実施形態では、CXCR2阻害剤は、2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチルエタン-1-アミニウム3-クロロ-6-({3,4-ジオキソ-2-[(ペンタン-3-イル)アミノ]シクロブタ-1-エン-1-イル}アミノ)-2-(N-メトキシ-N-メチルスルファモイル)フェノラート(すなわち、6-クロロ-3-((3,4-ジオキソ-2-(ペンタン-3-イルアミノ)シクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)であり、以下の化学構造:
を有する。
他の例示的CXCR2阻害剤
いくつかの実施形態では、CXCR2阻害剤は、ダニリキシン(CAS登録番号:954126-98-8)を含む。ダニリキシンは、GSK1325756又は1-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ピペリジン-3-イルスルホニルフェニル)-3-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)尿素としても知られる。ダニリキシンについては、例えば、Miller et al.Eur J Drug Metab Pharmacokinet(2014)39:173-181;及びMiller et al.BMC Pharmacology and Toxicology(2015),16:18に開示される。
いくつかの実施形態では、CXCR2阻害剤は、ダニリキシン(CAS登録番号:954126-98-8)を含む。ダニリキシンは、GSK1325756又は1-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ピペリジン-3-イルスルホニルフェニル)-3-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)尿素としても知られる。ダニリキシンについては、例えば、Miller et al.Eur J Drug Metab Pharmacokinet(2014)39:173-181;及びMiller et al.BMC Pharmacology and Toxicology(2015),16:18に開示される。
いくつかの実施形態では、CXCR2阻害剤は、レパリキシン(CAS登録番号:266359-83-5)を含む。レパリキシンは、レペルタキシン又は(2R)-2-[4-(2-メチルプロピル)フェニル]-N-メチルスルホニルプロパンアミドとしても知られる。レパリキシンは、CXCR1/2の非競合的アロステリック阻害剤である。レパリキシンについては、例えば、Zarbock et al.Br J Pharmacol.2008;155(3):357-64に開示されている。
いくつかの実施形態では、CXCR2阻害剤はナバリキシンを含む。ナバリキシンは、MK-7123、SCH 527123、PS291822、又は2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-[[2-[[(1R)-1-(5-メチルフラン-2-イル)プロピル]アミノ]-3,4-ジオキソシクロブテン-1-イル]アミノ]ベンズアミドとしても知られる。ナバリキシンについては、例えば、Ning et al.Mol Cancer Ther.2012;11(6):1353-64に開示されている。
CSF-1/1R結合剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでCSF-1/1R結合剤が使用される。いくつかの実施形態では、CSF-1/1R結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)の阻害剤、例えばM-CSFに対するモノクローナル抗体又はFab(例えば、MCS110)、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド又はBLZ945)、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤(RTK)(例えば、ペキシダルチニブ)、又はCSF-1Rを標的化する抗体(例えば、エマクツズマブ又はFPA008)から選択される。いくつかの実施形態では、CSF-1/1R阻害剤はBLZ945である。いくつかの実施形態では、CSF-1/1R結合剤はMCS110である。他の実施形態では、CSF-1/1R結合剤はペキシダルチニブである。
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでCSF-1/1R結合剤が使用される。いくつかの実施形態では、CSF-1/1R結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)の阻害剤、例えばM-CSFに対するモノクローナル抗体又はFab(例えば、MCS110)、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド又はBLZ945)、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤(RTK)(例えば、ペキシダルチニブ)、又はCSF-1Rを標的化する抗体(例えば、エマクツズマブ又はFPA008)から選択される。いくつかの実施形態では、CSF-1/1R阻害剤はBLZ945である。いくつかの実施形態では、CSF-1/1R結合剤はMCS110である。他の実施形態では、CSF-1/1R結合剤はペキシダルチニブである。
例示的CSF-1結合剤
いくつかの実施形態では、CSF-1/1R結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)の阻害剤を含む。M-CSFはまた、時にCSF-1としても知られる。特定の実施形態では、CSF-1/1R結合剤は、CSF-1に対する抗体(例えば、MCS110)である。他の実施形態では、CSF-1/1R結合剤は、CSF-1Rの阻害剤(例えば、BLZ945)である。
いくつかの実施形態では、CSF-1/1R結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)の阻害剤を含む。M-CSFはまた、時にCSF-1としても知られる。特定の実施形態では、CSF-1/1R結合剤は、CSF-1に対する抗体(例えば、MCS110)である。他の実施形態では、CSF-1/1R結合剤は、CSF-1Rの阻害剤(例えば、BLZ945)である。
いくつかの実施形態では、CSF-1/1R結合剤は、M-CSFに対するモノクローナル抗体又はFab(例えば、MCS110/H-RX1)、又は国際公開第2004/045532号パンフレット及び同第2005/068503号パンフレット(H-RX1又は5H4(例えば、M-CSFに対する抗体分子又はFab断片)を含む)並びに米国特許第9079956号明細書(これらの出願及び特許は全体として参照により援用される)に開示されるCSF-1への結合剤を含む。
別の実施形態では、CSF-1/1R結合剤は、CSF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤、4-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)オキシ)-N-メチルピコリンアミド(BLZ945)、又は国際公開第2007/121484号パンフレット、並びに米国特許第7,553,854号明細書、同第8,173,689号明細書、及び同第8,710,048号明細書(これらは全体として参照により援用される)に開示される化合物を含む。
他の例示的CSF-1/1R結合剤
いくつかの実施形態では、CSF-1/1R結合剤は、ペキシダルチニブ(CAS登録番号1029044-16-3)を含む。ペキシダルチニブ(pexidrtinib)は、PLX3397又は5-((5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-アミンとしても知られる。ペキシダルチニブは、KIT、CSF1R及びFLT3の小分子受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤である。FLT3、CSF1R及びFLT3は多くの癌細胞種で過剰発現するか、又は突然変異し、腫瘍細胞増殖及び転移において大きな役割を果たす。PLX3397は、幹細胞因子受容体(KIT)、コロニー刺激因子-1受容体(CSF1R)及びFms様チロシンキナーゼ3(FLT3)に結合し、そのリン酸化を阻害することができ、それが腫瘍細胞増殖の阻害並びに溶骨性転移疾患に関与するマクロファージ、破骨細胞及びマスト細胞の下方制御をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、CSF-1/1R結合剤は、ペキシダルチニブ(CAS登録番号1029044-16-3)を含む。ペキシダルチニブ(pexidrtinib)は、PLX3397又は5-((5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2-アミンとしても知られる。ペキシダルチニブは、KIT、CSF1R及びFLT3の小分子受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤である。FLT3、CSF1R及びFLT3は多くの癌細胞種で過剰発現するか、又は突然変異し、腫瘍細胞増殖及び転移において大きな役割を果たす。PLX3397は、幹細胞因子受容体(KIT)、コロニー刺激因子-1受容体(CSF1R)及びFms様チロシンキナーゼ3(FLT3)に結合し、そのリン酸化を阻害することができ、それが腫瘍細胞増殖の阻害並びに溶骨性転移疾患に関与するマクロファージ、破骨細胞及びマスト細胞の下方制御をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、CSF-1/1R結合剤はエマクツズマブである。エマクツズマブは、RG7155又はRO5509554としても知られる。エマクツズマブは、CSF1Rを標的化するヒト化IgG1 mAbである。いくつかの実施形態では、CSF-1/1R結合剤はFPA008である。FPA008は、CSF1Rを阻害するヒト化mAbである。
A2aRアンタゴニスト
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでアデノシンA2a受容体(A2aR)アンタゴニスト(例えば、A2aR経路の阻害剤、例えば、アデノシン阻害剤、例えば、A2aR又はCD-73の阻害剤)が使用される。いくつかの実施形態では、A2aRアンタゴニストは、PBF509(NIR178)(Palobiofarma/Novartis)、CPI444/V81444(Corvus/Genentech)、AZD4635/HTL-1071(AstraZeneca/Heptares)、ビパデナント(Redox/Juno)、GBV-2034(Globavir)、AB928(Arcus Biosciences)、テオフィリン、イストラデフィリン(協和発酵工業)、トザデナント/SYN-115(Acorda)、KW-6356(協和発酵工業)、ST-4206(Leadiant Biosciences)、及びプレラデナント/SCH 420814(Merck/Schering)から選択される。
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでアデノシンA2a受容体(A2aR)アンタゴニスト(例えば、A2aR経路の阻害剤、例えば、アデノシン阻害剤、例えば、A2aR又はCD-73の阻害剤)が使用される。いくつかの実施形態では、A2aRアンタゴニストは、PBF509(NIR178)(Palobiofarma/Novartis)、CPI444/V81444(Corvus/Genentech)、AZD4635/HTL-1071(AstraZeneca/Heptares)、ビパデナント(Redox/Juno)、GBV-2034(Globavir)、AB928(Arcus Biosciences)、テオフィリン、イストラデフィリン(協和発酵工業)、トザデナント/SYN-115(Acorda)、KW-6356(協和発酵工業)、ST-4206(Leadiant Biosciences)、及びプレラデナント/SCH 420814(Merck/Schering)から選択される。
例示的A2aRアンタゴニスト
いくつかの実施形態では、A2aRアンタゴニストは、PBF509(NIR178)又は米国特許第8,796,284号明細書若しくは国際公開第2017/025918号パンフレット(本明細書において全体として参照により援用される)に開示される化合物を含む。PBF509(NIR178)はNIR178としても知られる。
いくつかの実施形態では、A2aRアンタゴニストは、PBF509(NIR178)又は米国特許第8,796,284号明細書若しくは国際公開第2017/025918号パンフレット(本明細書において全体として参照により援用される)に開示される化合物を含む。PBF509(NIR178)はNIR178としても知られる。
他の例示的A2aRアンタゴニスト
特定の実施形態では、A2aRアンタゴニストはCPI444/V81444を含む。CPI-444及び他のA2aRアンタゴニストについては、国際公開第2009/156737号パンフレット(本明細書において全体として参照により援用される)に開示されている。特定の実施形態では、A2aRアンタゴニストは、(S)-7-(5-メチルフラン-2-イル)-3-((6-(((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミンである。特定の実施形態では、A2aRアンタゴニストは、(R)-7-(5-メチルフラン-2-イル)-3-((6-(((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミン、又はそのラセミ化合物である。特定の実施形態では、A2aRアンタゴニストは、7-(5-メチルフラン-2-イル)-3-((6-(((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミンである。
特定の実施形態では、A2aRアンタゴニストはCPI444/V81444を含む。CPI-444及び他のA2aRアンタゴニストについては、国際公開第2009/156737号パンフレット(本明細書において全体として参照により援用される)に開示されている。特定の実施形態では、A2aRアンタゴニストは、(S)-7-(5-メチルフラン-2-イル)-3-((6-(((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミンである。特定の実施形態では、A2aRアンタゴニストは、(R)-7-(5-メチルフラン-2-イル)-3-((6-(((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミン、又はそのラセミ化合物である。特定の実施形態では、A2aRアンタゴニストは、7-(5-メチルフラン-2-イル)-3-((6-(((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミンである。
特定の実施形態では、A2aRアンタゴニストはAZD4635/HTL-1071である。A2aRアンタゴニストについては、国際公開第2011/095625号パンフレット(本明細書において全体として参照により援用される)に開示されている。特定の実施形態では、A2aRアンタゴニストは、6-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミンである。
特定の実施形態では、A2aRアンタゴニストはST-4206(Leadiant Biosciences)である。特定の実施形態では、A2aRアンタゴニストは、米国特許第9,133,197号明細書(本明細書において全体として参照により援用される)に記載されるA2aRアンタゴニストである。
特定の実施形態では、A2aRアンタゴニストは、米国特許第8,114,845号明細書及び同第9,029,393号明細書、米国特許出願公開第2017/0015758号明細書及び同第2016/0129108号明細書(本明細書に全体として参照により援用される)に記載されるA2aRアンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、A2aRアンタゴニストはイストラデフィリン(CAS登録番号:155270-99-8)である。イストラデフィリンは、KW-6002又は8-[(E)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンとしても知られる。イストラデフィリンについては、例えば、LeWitt et al.(2008)Annals of Neurology 63(3):295-302)に開示されている。
いくつかの実施形態では、A2aRアンタゴニストはトザデナント(Biotie)である。トザデナントは、SYN115又は4-ヒドロキシ-N-(4-メトキシ-7-モルホリン-4-イル-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミドとしても知られる。トザデナントは、A2a受容体における内因性アデノシンの効果を遮断し、D2受容体におけるドーパミンの効果の増強及びmGluR5受容体におけるグルタミン酸塩の効果の阻害をもたらす。いくつかの実施形態では、A2aRアンタゴニストはプレラデナント(CAS登録番号:377727-87-2)である。プレラデナントは、SCH 420814又は2-(2-フラニル)-7-[2-[4-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-1-ピペラジニル]エチル]7H-ピラゾロ[4,3-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5-アミンとしても知られる。プレラデナントは、アデノシンA2A受容体における強力で選択的なアンタゴニストとして作用する薬物として開発された。
いくつかの実施形態では、A2aRアンタゴニストはビパデナント(vipadenan)である。ビパデナント(vipadenan)は、BIIB014、V2006、又は3-[(4-アミノ-3-メチルフェニル)メチル]-7-(フラン-2-イル)トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミンとしても知られる。他の例示的A2aRアンタゴニストとしては、例えば、ATL-444、MSX-3、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、VER-6623、VER-6947、VER-7835、CGS-15943、及びZM-241,385が挙げられる。
いくつかの実施形態では、A2aRアンタゴニストはA2aR経路アンタゴニスト(例えば、CD-73阻害剤、例えば、抗CD73抗体)であり、MEDI9447である。MEDI9447は、CD73に特異的なモノクローナル抗体である。CD73によってアデノシンの細胞外産生が標的化されると、アデノシンの免疫抑制効果が低下し得る。MEDI9447は、例えば、CD73エクトヌクレオチダーゼ活性の阻害、AMP媒介性リンパ球抑制の緩和、及び同系腫瘍成長の阻害など、様々な活性を有することが報告された。MEDI9447は、腫瘍微小環境内で骨髄性及びリンパ性の両方の浸潤白血球集団の変化をドライブすることができる。これらの変化には、例えば、CD8エフェクター細胞及び活性化マクロファージの増加、並びに骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)及び制御性Tリンパ球の割合の低下が含まれる。
IDO阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)及び/又はトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)の阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、IDO阻害剤は、(4E)-4-[(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-ニトロソメチリデン]-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミン(エパカドスタット又はINCB24360としても知られる)、インドキシモド()、(1-メチル-D-トリプトファン)、α-シクロヘキシル-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-エタノール(NLG919としても知られる)、インドキシモド、及びBMS-986205(旧F001287)から選択される。
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)及び/又はトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)の阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、IDO阻害剤は、(4E)-4-[(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-ニトロソメチリデン]-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミン(エパカドスタット又はINCB24360としても知られる)、インドキシモド()、(1-メチル-D-トリプトファン)、α-シクロヘキシル-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-エタノール(NLG919としても知られる)、インドキシモド、及びBMS-986205(旧F001287)から選択される。
例示的IDO阻害剤
いくつかの実施形態では、IDO/TDO阻害剤はインドキシモド(New Link Genetics)である。1-メチル-トリプトファンのD異性体であるインドキシモドは、腫瘍が免疫介在性の破壊を逃れるための機構を破壊する経口投与型の小分子インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤である。
いくつかの実施形態では、IDO/TDO阻害剤はインドキシモド(New Link Genetics)である。1-メチル-トリプトファンのD異性体であるインドキシモドは、腫瘍が免疫介在性の破壊を逃れるための機構を破壊する経口投与型の小分子インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤である。
いくつかの実施形態では、IDO/TDO阻害剤はNLG919(New Link Genetics)である。NLG919は、無細胞アッセイでKi/EC50が7nM/75nMの強力なIDO(インドールアミン-(2,3)-ジオキシゲナーゼ)経路阻害剤である。
いくつかの実施形態では、IDO/TDO阻害剤はエパカドスタット(CAS登録番号:1204669-58-8)である。エパカドスタットは、INCB24360又はINCB024360(Incyte)としても知られる。エパカドスタットは、IDO2又はトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)などの他の関連性のある酵素と比べて高度に選択的な、IC50が10nMの強力且つ選択的なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)阻害剤である。
いくつかの実施形態では、IDO/TDO阻害剤はF001287(Flexus/BMS)である。F001287は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)の小分子阻害剤である。
STINGアゴニスト
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでSTINGアゴニストが使用される。いくつかの実施形態では、STINGアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、プリン又はピリミジン核酸塩基(例えば、アデノシン、グアニン、ウラシル、チミン、又はシトシン核酸塩基)を含む環状ジヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、環状ジヌクレオチドの核酸塩基は同じ核酸塩基又は異なる核酸塩基を含む。
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでSTINGアゴニストが使用される。いくつかの実施形態では、STINGアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、プリン又はピリミジン核酸塩基(例えば、アデノシン、グアニン、ウラシル、チミン、又はシトシン核酸塩基)を含む環状ジヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、環状ジヌクレオチドの核酸塩基は同じ核酸塩基又は異なる核酸塩基を含む。
いくつかの実施形態では、STINGアゴニストはアデノシン又はグアノシン核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、STINGアゴニストは1つのアデノシン核酸塩基と1つのグアノシン核酸塩基とを含む。いくつかの実施形態では、STINGアゴニストは2つのアデノシン核酸塩基又は2つのグアノシン核酸塩基を含む。
いくつかの実施形態では、STINGアゴニストは、例えば、修飾された核酸塩基、修飾されたリボース、又は修飾されたリン酸結合を含む修飾された環状ジヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、修飾された環状ジヌクレオチドは、修飾されたリン酸結合、例えばチオホスフェートを含む。
いくつかの実施形態では、STINGアゴニストは、2’,5’又は3’,5’リン酸結合を有する環状ジヌクレオチド(例えば、修飾された環状ジヌクレオチド)を含む。いくつかの実施形態では、STINGアゴニストは、リン酸結合に関してRp又はSp立体化学を有する環状ジヌクレオチド(例えば、修飾された環状ジヌクレオチド)を含む。
いくつかの実施形態では、STINGアゴニストはMK-1454(Merck)である。MK-1454は、STING経路を活性化させるインターフェロン遺伝子の環状ジヌクレオチド刺激剤(STING)アゴニストである。例示的STINGアゴニストについては、例えば、国際公開第2017/027645号パンフレットに開示されている。
ガレクチン阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン-1又はガレクチン-3阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、ガレクチン-1阻害剤とガレクチン-3阻害剤とを含む。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、ガレクチン-1及びガレクチン-3の両方を標的化する二重特異性阻害剤(例えば、二重特異性抗体分子)を含む。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、抗ガレクチン抗体分子、GR-MD-02(Galectin Therapeutics)、ガレクチン-3C(Mandal Med)、アンギネックス(Anginex)、又はOTX-008(OncoEthix、Merck)から選択される。ガレクチンは、βガラクトシダーゼ糖類に結合するタンパク質ファミリーである。
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン-1又はガレクチン-3阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、ガレクチン-1阻害剤とガレクチン-3阻害剤とを含む。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、ガレクチン-1及びガレクチン-3の両方を標的化する二重特異性阻害剤(例えば、二重特異性抗体分子)を含む。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、抗ガレクチン抗体分子、GR-MD-02(Galectin Therapeutics)、ガレクチン-3C(Mandal Med)、アンギネックス(Anginex)、又はOTX-008(OncoEthix、Merck)から選択される。ガレクチンは、βガラクトシダーゼ糖類に結合するタンパク質ファミリーである。
ガレクチンタンパク質ファミリーは、ガレクチン-1、ガレクチン-2、ガレクチン-3、ガレクチン-4、ガレクチン-7、及びガレクチン-8を少なくとも含む。ガレクチンはS型レクチンとも称され、例えば細胞内及び細胞外機能を有する可溶性タンパク質である。ガレクチン-1及びガレクチン-3は、様々な腫瘍型で高発現である。ガレクチン-1及びガレクチン-3は血管新生を促進し、及び/又は骨髄系細胞を腫瘍促進性の表現型に向かって再プログラム化し、例えば、骨髄系細胞からの免疫抑制を亢進させることができる。可溶性ガレクチン-3はまた、浸潤T細胞に結合し、及び/又はそれを不活性化させることもできる。
例示的ガレクチン阻害剤
いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は単一特異性抗体分子であり、単一のエピトープに結合する。例えば、各々が同じエピトープに結合する複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する単一特異性抗体分子。ある実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン、例えば、抗ガレクチン-1又は抗ガレクチン-3抗体分子である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン-1抗体分子である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン-3抗体分子である。
いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は単一特異性抗体分子であり、単一のエピトープに結合する。例えば、各々が同じエピトープに結合する複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する単一特異性抗体分子。ある実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン、例えば、抗ガレクチン-1又は抗ガレクチン-3抗体分子である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン-1抗体分子である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン-3抗体分子である。
ある実施形態において、抗体分子は多重特異性抗体分子であり、例えばそれは複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここで複数のうちの第1の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第1のエピトープに対して結合特異性を有し、複数のうちの第2の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第2のエピトープに対して結合特異性を有する。ある実施形態では、第1及び第2のエピトープは、同じ抗原上、例えば、同じタンパク質(又は多量体タンパク質のサブユニット)上にある。ある実施形態では、第1及び第2のエピトープは重複する。ある実施形態では、第1及び第2のエピトープは重複しない。ある実施形態では、第1及び第2のエピトープは、異なる抗原上、例えば、異なるタンパク質(又は多量体タンパク質の異なるサブユニット)上にある。ある実施形態では、多重特異性抗体分子は、第3、第4又は第5の免疫グロブリン可変ドメインを含む。ある実施形態では、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子、又は四重特異性抗体分子である。
ある実施形態では、ガレクチン阻害剤は多重特異性抗体分子である。ある実施形態では、多重特異性抗体分子は二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、2つ以下の抗原に対して特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第1のエピトープに対して結合特異性を有する第1の免疫グロブリン可変ドメイン配列と、第2のエピトープに対して結合特異性を有する第2の免疫グロブリン可変ドメイン配列とによって特徴付けられる。ある実施形態では、第1及び第2のエピトープは、同じ抗原上、例えば、同じタンパク質(又は多量体タンパク質のサブユニット)上にある。ある実施形態では、第1及び第2のエピトープは重複する。ある実施形態では、第1及び第2のエピトープは重複しない。ある実施形態では、第1及び第2のエピトープは、異なる抗原上、例えば、異なるタンパク質(又は多量体タンパク質の異なるサブユニット)上にある。ある実施形態において、二重特異性抗体分子は、第1のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列と、第2のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列とを含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第1のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体と、第2のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体とを含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第1のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体、又はその断片と、第2のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体、又はその断片とを含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第1のエピトープに対して結合特異性を有するscFv、又はその断片と、第2のエピトープに対して結合特異性を有するscFv、又はその断片とを含む。ある実施形態では、ガレクチン阻害剤は二重特異性抗体分子である。ある実施形態では、第1のエピトープはガレクチン-1に位置し、第2のエピトープはガレクチン-3に位置する。
二重特異性又はヘテロ二量体抗体分子の生成プロトコルは、限定はされないが、例えば、米国特許第5731168号明細書に記載される「ノブ・イン・ホール(knob in a hole)」手法;例えば、国際公開第09/089004号パンフレット、国際公開第06/106905号パンフレット及び国際公開第2010/129304号パンフレットに記載されるとおりの、静電気ステアリングFc対合;例えば、国際公開第07/110205号パンフレットに記載されるとおりの、鎖交換改変ドメイン(Strand Exchange Engineered Domain:SEED)ヘテロ二量体形成;例えば、国際公開第08/119353号パンフレット、国際公開第2011/131746号パンフレット、及び国際公開第2013/060867号パンフレットに記載されるとおりの、Fabアーム交換;例えば、米国特許第4433059号明細書に記載されるとおりの、例えば、アミン反応基及びスルフヒドリル反応基を有するヘテロ二官能性試薬を使用した二重特異性構造を生成するための抗体架橋結合による、二重抗体コンジュゲート;例えば、米国特許第4444878号明細書に記載されるとおりの、2本の重鎖間のジスルフィド結合の還元酸化サイクルを通じた、異なる抗体からのハーフ抗体(重鎖-軽鎖対又はFab)の組換えにより生成される二重特異性抗体決定基;例えば、米国特許第5273743号明細書に記載されるとおりの、三官能性抗体、例えば、スルフヒドリル反応基を通じて架橋された3つのFab’断片;例えば、米国特許第5534254号明細書に記載されるとおりの、生合成結合タンパク質、例えば、C末端テールを通じて、好ましくはジスルフィド又はアミン反応性化学的架橋結合を通じて架橋されたscFvの対;例えば、米国特許第5582996号明細書に記載されるとおりの、二官能性抗体、例えば、定常ドメインを置き換えたロイシンジッパー(例えば、c-fos及びc-jun)を通じて二量体化された異なる結合特異性を有するFab断片;例えば、米国特許第5591828号明細書に記載されるとおりの、二重特異性及びオリゴ特異性一価及びオリゴ価受容体、例えば、典型的には関連する軽鎖を有する一方の抗体のCH1領域と他方の抗体のVH領域との間のポリペプチドスペーサーを介して連結された2つの抗体(2つのFab断片)のVH-CH1領域;例えば、米国特許第5635602号明細書に記載されるとおりの、二重特異性DNA-抗体コンジュゲート、例えば、DNAの二本鎖片を介した抗体又はFab断片の架橋結合;例えば、米国特許第5637481号明細書に記載されるとおりの、二重特異性融合タンパク質、例えば、間に親水性ヘリカルペプチドリンカーを有する2つのscFv及び完全な定常領域を含有する発現コンストラクト;例えば、米国特許第5837242号明細書に記載されるとおりの、概してダイアボディと称される、多価及び多特異性結合タンパク質、例えば、Ig重鎖可変領域の結合領域を含む第1のドメインと、Ig軽鎖可変領域の結合領域を含む第2のドメインとを有するポリペプチドの二量体(二重特異性、三重特異性、又は四重特異性分子を作り出す高次構造もまた開示される;例えば、米国特許第5837821号明細書に記載されるとおりの、二量体化して二重特異性/多価分子を形成することのできる、抗体ヒンジ領域及びCH3領域にペプチドスペーサーでさらに接続した連結されたVL及びVH鎖を有するミニボディコンストラクト;二量体を形成して二重特異性ダイアボディを形成することができる、いずれかの向きでショートペプチドリンカー(例えば、5又は10アミノ酸)によるか又はリンカーは全くなしに連結されるVH及びVLドメイン;例えば、米国特許第5844094号明細書に記載されるとおりの、三量体及び四量体;例えば、米国特許第5864019号明細書に記載されるとおりの、C末端の架橋基がVLドメインとさらに会合して一連のFV(又はscFv)を形成するペプチド結合によって接続したVHドメイン(又はファミリーメンバー中のVLドメイン)のストリング;及び、例えば、米国特許第5869620号明細書に記載されるとおりの、ペプチドリンカーで連結されたVH及びVLの両方のドメインを有する単鎖結合ポリペプチドが、非共有結合性の又は化学的な架橋結合を通じて多価構造に組み合わされ、例えば、scFV型又はダイアボディ型の両方のフォーマットを用いてホモ二価、ヘテロ二価、三価、及び四価構造を形成するものを例えば含め、当該技術分野において公知である。さらなる例示的多重特異性及び二重特異性分子並びにそれらの作製方法は、例えば、米国特許第5910573号明細書、米国特許第5932448号明細書、米国特許第5959083号明細書、米国特許第5989830号明細書、米国特許第6005079号明細書、米国特許第6239259号明細書、米国特許第6294353号明細書、米国特許第6333396号明細書、米国特許第6476198号明細書、米国特許第6511663号明細書、米国特許第6670453号明細書、米国特許第6743896号明細書、米国特許第6809185号明細書、米国特許第6833441号明細書、米国特許第7129330号明細書、米国特許第7183076号明細書、米国特許第7521056号明細書、米国特許第7527787号明細書、米国特許第7534866号明細書、米国特許第7612181号明細書、米国特許出願公開第2002/004587A1号明細書、米国特許出願公開第2002/076406A1号明細書、米国特許出願公開第2002/103345A1号明細書、米国特許出願公開第2003/207346A1号明細書、米国特許出願公開第2003/211078A1号明細書、米国特許出願公開第2004/219643A1号明細書、米国特許出願公開第2004/220388A1号明細書、米国特許出願公開第2004/242847A1号明細書、米国特許出願公開第2005/003403A1号明細書、米国特許出願公開第2005/004352A1号明細書、米国特許出願公開第2005/069552A1号明細書、米国特許出願公開第2005/079170A1号明細書、米国特許出願公開第2005/100543A1号明細書、米国特許出願公開第2005/136049A1号明細書、米国特許出願公開第2005/136051A1号明細書、米国特許出願公開第2005/163782A1号明細書、米国特許出願公開第2005/266425A1号明細書、米国特許出願公開第2006/083747A1号明細書、米国特許出願公開第2006/120960A1号明細書、米国特許出願公開第2006/204493A1号明細書、米国特許出願公開第2006/263367A1号明細書、米国特許出願公開第2007/004909A1号明細書、米国特許出願公開第2007/087381A1号明細書、米国特許出願公開第2007/128150A1号明細書、米国特許出願公開第2007/141049A1号明細書、米国特許出願公開第2007/154901A1号明細書、米国特許出願公開第2007/274985A1号明細書、米国特許出願公開第2008/050370A1号明細書、米国特許出願公開第2008/069820A1号明細書、米国特許出願公開第2008/152645A1号明細書、米国特許出願公開第2008/171855A1号明細書、米国特許出願公開第2008/241884A1号明細書、米国特許出願公開第2008/254512A1号明細書、米国特許出願公開第2008/260738A1号明細書、米国特許出願公開第2009/130106A1号明細書、米国特許出願公開第2009/148905A1号明細書、米国特許出願公開第2009/155275A1号明細書、米国特許出願公開第2009/162359A1号明細書、米国特許出願公開第2009/162360A1号明細書、米国特許出願公開第2009/175851A1号明細書、米国特許出願公開第2009/175867A1号明細書、米国特許出願公開第2009/232811A1号明細書、米国特許出願公開第2009/234105A1号明細書、米国特許出願公開第2009/263392A1号明細書、米国特許出願公開第2009/274649A1号明細書、欧州特許出願公開第346087A2号明細書、国際公開第00/06605A2号パンフレット、国際公開第02/072635A2号パンフレット、国際公開第04/081051A1号パンフレット、国際公開第06/020258A2号パンフレット、国際公開第2007/044887A2号パンフレット、国際公開第2007/095338A2号パンフレット、国際公開第2007/137760A2号パンフレット、国際公開第2008/119353A1号パンフレット、国際公開第2009/021754A2号パンフレット、国際公開第2009/068630A1号パンフレット、国際公開第91/03493A1号パンフレット、国際公開第93/23537A1号パンフレット、国際公開第94/09131A1号パンフレット、国際公開第94/12625A2号パンフレット、国際公開第95/09917A1号パンフレット、国際公開第96/37621A2号パンフレット、国際公開第99/64460A1号パンフレットに見られる。上記で参照した出願の内容は、全体として参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ガレクチン抗体分子、例えば、抗ガレクチン-1又は抗ガレクチン-3抗体分子(例えば、単一特異性、二重特異性、又は多重特異性抗体分子)は、別のパートナー、例えばタンパク質に、例えば、融合分子、例えば融合タンパク質として共有結合的に連結され、例えば融合される。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、第1の標的(例えば、ガレクチン-1)に対する第1の結合特異性と、第2の標的(例えば、ガレクチン-3)に対する第2の結合特異性とを有する。
本発明は、上記の抗体分子をコードする単離核酸分子、そのベクター及び宿主細胞を提供する。核酸分子としては、限定はされないが、RNA、ゲノムDNA及びcDNAが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン、例えばガレクチン-1又はガレクチン-3に結合し、及びその機能を阻害することのできるペプチド、例えばタンパク質である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン-3に結合し、及びその機能を阻害することのできるペプチドである。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ペプチドガレクチン-3Cである。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、米国特許第6,770,622号明細書(本明細書によって全体として参照により援用される)に開示されるガレクチン-3阻害剤である。
ガレクチン-3Cは、ガレクチン-3のN末端トランケート型タンパク質であり、例えばガレクチン-3の競合阻害剤として機能する。ガレクチン-3Cは、例えば、癌細胞の表面上に例えばあるラミニン、及び細胞外マトリックス(ECM)内の他のβ-ガラクトシダーゼグリココンジュゲートに内因性ガレクチン-3が結合するのを妨げる。ガレクチン-3C及びペプチドを阻害する他の例示的ガレクチンについては、米国特許第6,770,622号明細書に開示されている。
いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン-1に結合し、及びその機能を阻害することのできるペプチドである。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤はペプチドアンギネックス(Anginex)である:アンギネックス(Anginex)は、ガレクチン-1に結合する抗血管新生ペプチド(anti-angiongenic peptide)である(Salomonsson E,et al.,(2011)Journal of Biological Chemistry,286(16):13801-13804)。アンギネックス(Anginex)がガレクチン-1に結合すると、例えば、ガレクチン-1の血管新生促進(pro-angiongenic)効果が干渉を受け得る。
いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン-1又はガレクチン-3阻害剤は、非ペプチド性トポミメティクス分子である。いくつかの実施形態では、非ペプチド性トポミメティクスガレクチン阻害剤は、OTX-008(OncoEthix)である。いくつかの実施形態では、非ペプチド性トポミメティクスは、米国特許第8,207,228号明細書(これは全体として参照により本明細書に援用される)に開示される非ペプチド性トポミメティクスである。OTX-008、別名PTX-008又はカリックスアレーン0118は、ガレクチン-1の選択的アロステリック阻害剤である。OTX-008は、化学名:N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-{[26,27,28-トリス({[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}メトキシ)ペンタシクロ[19.3.1.1,7.1,.15,]オクタコサ-1(25),3(28),4,6,9(27),1012,15,17,19(26),21,23-ドデカエン-25-イル]オキシ}アセトアミドを有する。
いくつかの実施形態では、ガレクチン、例えば、ガレクチン-1又はガレクチン-3阻害剤は、炭水化物ベースの化合物である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤はGR-MD-02(Galectin Therapeutics)である。
いくつかの実施形態では、GR-MD-02はガレクチン-3阻害剤である。GR-MD-02は、例えばガラクトアラビノ-ラムノガラクツロネート(galactoarabino-rhamnogalaturonate)とも称されるガラクトース分枝多糖である。GR-MD-02及び他のガラクトース分枝ポリマー、例えば、ガラクトアラビノ-ラムノガラクツロネート(galactoarabino-rhamnogalaturonate)について、米国特許第8,236,780号明細書及び米国特許出願公開第2014/0086932号明細書(これらの内容全体は本明細書において全体として参照により援用される)に開示されている。
MEK阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでMEK阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、MEK阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、AS703026、BIX 02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963、又はG02443714から選択される。いくつかの実施形態では、MEK阻害剤はトラメチニブである。
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでMEK阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、MEK阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、AS703026、BIX 02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963、又はG02443714から選択される。いくつかの実施形態では、MEK阻害剤はトラメチニブである。
例示的MEK阻害剤
いくつかの実施形態では、MEK阻害剤はトラメチニブである。トラメチニブは、JTP-74057、TMT212、N-(3-{3-シクロプロピル-5-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル}フェニル)アセトアミド、又はメキニスト(Mekinist)(CAS名871700-17-3)としても知られる。
いくつかの実施形態では、MEK阻害剤はトラメチニブである。トラメチニブは、JTP-74057、TMT212、N-(3-{3-シクロプロピル-5-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル}フェニル)アセトアミド、又はメキニスト(Mekinist)(CAS名871700-17-3)としても知られる。
他の例示的MEK阻害剤
いくつかの実施形態では、MEK阻害剤は、化学名:(5-[(4-ブロモ-2-クロロフェニル)アミノ]-4-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドを有するセルメチニブを含む。セルメチニブは、例えば国際公開第2003077914号パンフレットに記載されるとおり、AZD6244又はARRY 142886としても知られる。
いくつかの実施形態では、MEK阻害剤は、化学名:(5-[(4-ブロモ-2-クロロフェニル)アミノ]-4-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドを有するセルメチニブを含む。セルメチニブは、例えば国際公開第2003077914号パンフレットに記載されるとおり、AZD6244又はARRY 142886としても知られる。
いくつかの実施形態では、MEK阻害剤は、AS703026、BIX 02189又はBIX 02188を含む。
いくつかの実施形態では、MEK阻害剤は、例えば国際公開第2000035436号パンフレット)に記載されるとおり、2-[(2-クロロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-N-(シクロプロピルメトキシ)-3,4-ジフルオロ-ベンズアミド(別名CI-1040又はPD184352)を含む。
いくつかの実施形態では、MEK阻害剤は、例えば国際公開第2002006213号パンフレット)に記載されるとおり、N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド(別名PD0325901)を含む。
いくつかの実施形態では、MEK阻害剤は、Biaffin GmbH & Co.,KG、独国から入手可能な2’-アミノ-3’-メトキシフラボン(別名PD98059)を含む。
いくつかの実施形態では、MEK阻害剤は、例えば米国特許第2,779,780号明細書)に記載されるとおり、2,3-ビス[アミノ[(2-アミノフェニル)チオ]メチレン]-ブタンジニトリル(別名U0126)を含む。
いくつかの実施形態では、MEK阻害剤は、CAS番号1029872-29-4を有する、且つACC Corp.から入手可能なXL-518(別名GDC-0973)を含む。
いくつかの実施形態では、MEK阻害剤はG-38963を含む。
いくつかの実施形態では、MEK阻害剤はG02443714(別名AS703206)を含む。
MEK阻害剤のさらなる例は、国際公開第2013/019906号パンフレット、国際公開第03/077914号パンフレット、国際公開第2005/121142号パンフレット、国際公開第2007/04415号パンフレット、国際公開第2008/024725号パンフレット及び国際公開第2009/085983号パンフレット(これらの内容は参照により本明細書に援用される)に開示される。MEK阻害剤のさらなる例としては、限定はされないが、2,3-ビス[アミノ[(2-アミノフェニル)チオ]メチレン]-ブタンジニトリル(別名U0126及び米国特許第2,779,780号明細書に記載される);(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(エチルアミノ)-8,9,16-トリヒドロキシ-3,4-ジメチル-3,4,9、19-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾオキサシクロテトラデシン-1,7(8H)-ジオン](別名E6201、国際公開第2003076424号パンフレットに記載される);ベムラフェニブ(PLX-4032、CAS 918504-65-1);(R)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-4,7(3H,8H)-ジオン(TAK-733、CAS 1035555-63-5);ピマセルチブ(AS-703026、CAS 1204531-26-9);2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(AZD 8330);及び3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-[(3-オキソ-[1,2]オキサジナン-2-イル)メチル]ベンズアミド(CH4987655号明細書又はRo4987655号明細書)が挙げられる。
c-MET阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでc-MET阻害剤が使用される。多くの腫瘍細胞型に過剰発現し又は突然変異する受容体チロシンキナーゼであるc-METは、腫瘍細胞増殖、生存、浸潤、転移、及び腫瘍血管新生において主要な役割を果たす。c-METを阻害すると、c-METタンパク質を過剰発現するか、又は構成的に活性化したc-METタンパク質を発現する腫瘍細胞において細胞死が誘導され得る。
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでc-MET阻害剤が使用される。多くの腫瘍細胞型に過剰発現し又は突然変異する受容体チロシンキナーゼであるc-METは、腫瘍細胞増殖、生存、浸潤、転移、及び腫瘍血管新生において主要な役割を果たす。c-METを阻害すると、c-METタンパク質を過剰発現するか、又は構成的に活性化したc-METタンパク質を発現する腫瘍細胞において細胞死が誘導され得る。
いくつかの実施形態では、c-MET阻害剤は、カプマチニブ(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、クリゾチニブ、チバンチニブ、又はゴルバチニブから選択される。
例示的c-MET阻害剤
いくつかの実施形態では、c-MET阻害剤は、カプマチニブ(INC280)、又は米国特許第7,767,675号明細書、及び同第8,461,330号明細書(これらは全体として参照により援用される)に記載される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、c-MET阻害剤は、カプマチニブ(INC280)、又は米国特許第7,767,675号明細書、及び同第8,461,330号明細書(これらは全体として参照により援用される)に記載される化合物を含む。
他の例示的c-MET阻害剤
いくつかの実施形態では、c-MET阻害剤はJNJ-38877605を含む。JNJ-38877605は、c-Metの経口投与可能な小分子阻害剤である。JNJ-38877605はc-METに選択的に結合し、それによりc-METリン酸化を阻害し、c-Metシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、c-MET阻害剤はJNJ-38877605を含む。JNJ-38877605は、c-Metの経口投与可能な小分子阻害剤である。JNJ-38877605はc-METに選択的に結合し、それによりc-METリン酸化を阻害し、c-Metシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、c-Met阻害剤はAMG 208である。AMG 208は、c-METの選択的小分子阻害剤である。AMG 208は、c-METのリガンド依存的及びリガンド非依存的活性化を阻害してそのチロシンキナーゼ活性を阻害し、それによりc-Metを過剰発現する腫瘍に細胞成長阻害を生じさせ得る。
いくつかの実施形態では、c-Met阻害剤はAMG 337を含む。AMG 337は、c-Metの経口投与で生体利用可能な阻害剤である。AMG 337はc-METに選択的に結合し、それによりc-METシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、c-Met阻害剤はLY2801653を含む。LY2801653は、c-Metの経口投与可能な小分子阻害剤である。LY2801653はc-METに選択的に結合し、それによりc-METリン酸化を阻害し、c-Metシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、c-Met阻害剤はMSC2156119Jを含む。MSC2156119Jは、c-Metの経口投与で生体利用可能な阻害剤である。MSC2156119Jはc-METに選択的に結合し、それによりc-METリン酸化が阻害され、c-Met媒介性シグナル伝達経路が破壊される。
いくつかの実施形態では、c-MET阻害剤はカプマチニブである。カプマチニブはINCB028060としても知られる。カプマチニブは、c-METの経口投与で生体利用可能な阻害剤である。カプマチニブはc-Metに選択的に結合し、それによりc-Metリン酸化を阻害し、c-Metシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、c-MET阻害剤はクリゾチニブを含む。クリゾチニブはPF-02341066としても知られる。クリゾチニブは、受容体チロシンキナーゼ未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)及びc-Met/肝細胞増殖因子受容体(HGFR)の経口投与可能なアミノピリジンベースの阻害剤である。クリゾチニブは、ATP競合的に、ALKキナーゼ及びALK融合タンパク質に結合し、それを阻害する。加えて、クリゾチニブはc-Metキナーゼを阻害し、c-Metシグナル伝達経路を破壊する。まとめると、この薬剤は腫瘍細胞成長を阻害する。
いくつかの実施形態では、c-MET阻害剤はゴルバチニブを含む。ゴルバチニブは、潜在的な抗新生物活性を有するc-MET及びVEGFR-2の経口投与で生体利用可能なデュアルキナーゼ阻害剤である。ゴルバチニブはc-MET及びVEGFR-2の両方に結合し、それらの活性を阻害するものであり、これにより、これらの受容体チロシンキナーゼを過剰発現する腫瘍細胞の腫瘍細胞成長及び生存が阻害され得る。
いくつかの実施形態では、c-MET阻害剤はチバンチニブである。チバンチニブは、ARQ 197としても知られる。チバンチニブは、c-METの経口投与で生体利用可能な小分子阻害剤である。チバンチニブはc-METタンパク質に結合し、c-Metシグナル伝達経路を破壊するものであり、これにより、c-METタンパク質を過剰発現するか、又は構成的に活性化したc-Metタンパク質を発現する腫瘍細胞において細胞死が誘導され得る。
TGF-β阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせで形質転換成長因子β(別名TGF-β TGFβ、TGFb、又はTGF-ベータ、本明細書では同義的に使用される)阻害剤が使用される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組み合わせは、形質転換成長因子β(別名TGF-β TGFβ、TGFb、又はTGF-ベータ、本明細書では同義的に使用される)阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせで形質転換成長因子β(別名TGF-β TGFβ、TGFb、又はTGF-ベータ、本明細書では同義的に使用される)阻害剤が使用される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組み合わせは、形質転換成長因子β(別名TGF-β TGFβ、TGFb、又はTGF-ベータ、本明細書では同義的に使用される)阻害剤を含む。
TGF-βは、例えば、骨形成タンパク質(BMP)、成長分化因子、アクチビン及びインヒビンを含む、構造的に関連性のあるサイトカインの大型ファミリーに属する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるTGF-β阻害剤は、TGF-βの1つ以上のアイソフォーム(例えば、TGF-β1、TGF-β2、又はTGF-β3のうちの1つ、2つ、又は全て)に結合し、及び/又はそれを阻害することができる。
正常な条件下では、TGF-βは、例えば抗増殖応答及びアポトーシス応答の誘導を通じて恒常性を維持し、上皮、内皮、神経及び造血細胞系統の成長を制限する。TGF-βに対する細胞応答には、カノニカル及び非カノニカルなシグナル伝達経路が関与する。TGF-β/Smadカノニカル経路の活性化は、TGF-βの抗増殖効果を媒介し得る。非カノニカルなTGF-β経路は、さらなる細胞内経路、例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ/プロテインキナーゼB、Rho様GTPアーゼを活性化し(Tian et al.Cell Signal.2011;23(6):951-62;Blobe et al.N Engl J Med.2000;342(18):1350-8)、ひいては上皮間葉転換(EMT)及び/又は細胞運動性を調節し得る。
TGF-βシグナル伝達経路の変化は、ヒト疾患、例えば、癌、心血管疾患、線維化、生殖障害、及び創傷治癒に関連する。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、癌におけるTGF-βの役割は疾患セッティング(例えば、腫瘍ステージ及び遺伝子変化)及び/又は細胞コンテクストに依存すると考えられる。例えば、癌の後期では、TGF-βは、例えば、腫瘍成長を促進し(例えば、EMTを誘導し)、抗腫瘍免疫応答を遮断し、腫瘍関連の線維化を増加させ、又は血管新生を亢進させることにより、癌に関連した過程を調節し得る(Wakefield and Hill Nat Rev Cancer.2013;13(5):328-41)。特定の実施形態では、本明細書に記載されるTGF-β阻害剤を含む組み合わせを使用して、後期の癌、転移性癌、又は進行癌が処置される。
前臨床エビデンスは、免疫調節においてTGF-βが重要な役割を果たすことを示している(Wojtowicz-Praga Invest New Drugs.2003;21(1):21-32;Yang et al.Trends Immunol.2010;31(6):220-7)。TGF-βは、幾つかの機構、例えば、Th2免疫表現型へのTヘルパー平衡のシフト;抗腫瘍Th1型応答及びM1型マクロファージの阻害;細胞傷害性CD8+ Tリンパ球(CTL)、NKリンパ球及び樹状細胞機能の抑制、CD4+CD25+制御性T細胞の生成;又は免疫抑制性サイトカイン(例えば、IL10又はVEGF)、炎症誘発性サイトカイン(例えば、IL6、TNFα、又はIL1)の分泌及び遺伝毒性活性を有する活性酸素種(ROS)の生成によって媒介される腫瘍促進活性を有するM2型マクロファージの促進によって宿主免疫応答を下方制御し得る(Yang et al.Trends Immunol.2010;31(6):220-7;Truty and Urrutia Pancreatology.2007;7(5-6):423-35;Achyut et al Gastroenterology.2011;141(4):1167-78)。
例示的TGF-β阻害剤
いくつかの実施形態では、TGF-β阻害剤は、XOMA 089、又は国際公開第2012/167143号パンフレット(これはその全体が参照により援用される)に開示される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、TGF-β阻害剤は、XOMA 089、又は国際公開第2012/167143号パンフレット(これはその全体が参照により援用される)に開示される化合物を含む。
XOMA 089はXPA.42.089としても知られる。XOMA 089は、TGF-ベータ1及び2リガンドに特異的に結合してそれを中和する完全ヒトモノクローナル抗体である。
XOMA 089の重鎖可変領域は、QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS (配列番号284)、(国際公開第2012/167143号パンフレットに配列番号6として開示される)のアミノ酸配列を有する。XOMA 089の軽鎖可変領域は、SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG (配列番号285)(国際公開第2012/167143号パンフレットに配列番号8として開示される)のアミノ酸配列を有する。
XOMA 089はヒトTGF-βアイソフォームに高親和性で結合する。概して、XOMA 089はTGF-β1及びTGF-β2に高親和性で結合し、及びそれより程度は低いがTGF-β3に結合する。Biacoreアッセイでは、ヒトTGF-βに対するXOMA 089のKDは、TGF-β1について14.6pM、TGF-β2について67.3pM、及びTGF-β3について948pMである。3つ全てのTGF-βアイソフォームへの高親和性結合を所与とすれば、特定の実施形態では、XOMA 089は、本明細書に記載されるとおりのXOMA 089の用量でTGF-β1、2及び3に結合するものと予想される。XOMA 089はげっ歯類及びカニクイザルTGF-βと交差反応し、インビトロ及びインビボで機能活性を示すため、げっ歯類及びカニクイザルが毒性研究に適切な種となる。
他の例示的TGF-β阻害剤
いくつかの実施形態では、TGF-β阻害剤はフレソリムマブ(CAS登録番号:948564-73-6)を含む。フレソリムマブはGC1008としても知られる。フレソリムマブは、TGF-ベータアイソフォーム1、2及び3に結合してそれを阻害するヒトモノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態では、TGF-β阻害剤はフレソリムマブ(CAS登録番号:948564-73-6)を含む。フレソリムマブはGC1008としても知られる。フレソリムマブは、TGF-ベータアイソフォーム1、2及び3に結合してそれを阻害するヒトモノクローナル抗体である。
フレソリムマブについては、例えば、国際公開第2006/086469号パンフレット、並びに米国特許第8,383,780号明細書及び同第8,591,901号明細書(これらは全体として参照により援用される)に開示されている。
IL-1β阻害剤
インターロイキン-1(IL-1)サイトカインファミリーは、炎症及び免疫応答において中心的な役割を有する一群の分泌型多面的サイトカインである。癌を含めた複数の臨床セッティングでIL-1の増加が観察される(Apte et al.(2006)Cancer Metastasis Rev.p.387-408;Dinarello(2010)Eur.J.Immunol.p.599-606)。IL-1ファミリーは、とりわけ、IL-1ベータ(IL-1b)、及びIL-1アルファ(IL-1a)を含む。IL-1bは、肺癌、乳癌及び結腸直腸癌で上昇し(Voronov et al.(2014)Front Physiol.p.114)、予後不良に関連する(Apte et al.(2000)Adv.Exp.Med.Biol.p.277-88)。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、腫瘍微小環境に由来する及び悪性細胞によって得られる分泌型IL-1bは、一部には抑制性好中球を動員することにより、腫瘍細胞増殖を促進し、侵襲性を増加させ、及び抗腫瘍免疫応答を減退させると考えられる(Apte et al.(2006)Cancer Metastasis Rev.p.387-408;Miller et al.(2007)J.Immunol.p.6933-42)。実験データからは、IL-1bを阻害すると腫瘍負荷及び転移が低下することが示される(Voronov et al.(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.p.2645-50)。
インターロイキン-1(IL-1)サイトカインファミリーは、炎症及び免疫応答において中心的な役割を有する一群の分泌型多面的サイトカインである。癌を含めた複数の臨床セッティングでIL-1の増加が観察される(Apte et al.(2006)Cancer Metastasis Rev.p.387-408;Dinarello(2010)Eur.J.Immunol.p.599-606)。IL-1ファミリーは、とりわけ、IL-1ベータ(IL-1b)、及びIL-1アルファ(IL-1a)を含む。IL-1bは、肺癌、乳癌及び結腸直腸癌で上昇し(Voronov et al.(2014)Front Physiol.p.114)、予後不良に関連する(Apte et al.(2000)Adv.Exp.Med.Biol.p.277-88)。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、腫瘍微小環境に由来する及び悪性細胞によって得られる分泌型IL-1bは、一部には抑制性好中球を動員することにより、腫瘍細胞増殖を促進し、侵襲性を増加させ、及び抗腫瘍免疫応答を減退させると考えられる(Apte et al.(2006)Cancer Metastasis Rev.p.387-408;Miller et al.(2007)J.Immunol.p.6933-42)。実験データからは、IL-1bを阻害すると腫瘍負荷及び転移が低下することが示される(Voronov et al.(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.p.2645-50)。
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでインターロイキン-1ベータ(IL-1β)阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、IL-1β阻害剤は、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラ、又はリロナセプトから選択される。いくつかの実施形態では、IL-1β阻害剤はカナキヌマブである。
例示的IL-1β阻害剤
いくつかの実施形態では、IL-1β阻害剤はカナキヌマブである。カナキヌマブはACZ885又はILARIS(登録商標)としても知られる。カナキヌマブは、ヒトIL-1βの生物活性を中和するヒトモノクローナルIgG1/κ抗体である。
いくつかの実施形態では、IL-1β阻害剤はカナキヌマブである。カナキヌマブはACZ885又はILARIS(登録商標)としても知られる。カナキヌマブは、ヒトIL-1βの生物活性を中和するヒトモノクローナルIgG1/κ抗体である。
カナキヌマブについては、例えば、国際公開第2002/16436号パンフレット、米国特許第7,446,175号明細書、及び欧州特許第1313769号明細書に開示されている。カナキヌマブの重鎖可変領域は、
(米国特許第7,446,175号明細書に配列番号1として開示される)のアミノ酸配列を有する。カナキヌマブの軽鎖可変領域は、MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK (配列番号283)(米国特許第7,446,175号明細書に配列番号2として開示される)のアミノ酸配列を有する。
(米国特許第7,446,175号明細書に配列番号1として開示される)のアミノ酸配列を有する。カナキヌマブの軽鎖可変領域は、MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK (配列番号283)(米国特許第7,446,175号明細書に配列番号2として開示される)のアミノ酸配列を有する。
カナキヌマブは、例えば、成人及び小児のクリオピリン関連周期性症候群(CAPS)の処置、全身性若年性特発性関節炎(SJIA)の処置、成人の急性痛風関節炎発作の対症療法、及び他のIL-1βによってドライブされる炎症性疾患に使用されている。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、IL-1β阻害剤、例えばカナキヌマブは、例えば、腫瘍微小環境への免疫抑制性好中球の動員、腫瘍血管新生の刺激、及び/又は転移の促進を含めたIL-1bの1つ以上の機能を例えば遮断することにより、抗腫瘍免疫応答を増加させることができると考えられる(Dinarello(2010)Eur.J.Immunol.p.599-606)。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせは、IL-1β阻害剤、カナキヌマブ、又は国際公開第2002/16436号パンフレットに開示される化合物と、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えばPD-1の阻害剤(例えば抗PD-1抗体分子)とを含む。IL-1は、炎症及び免疫応答において中心的な役割を有する分泌型多面的サイトカインである。癌を含めた複数の臨床セッティングでIL-1の増加が観察される(Apte et al.(2006)Cancer Metastasis Rev.p.387-408;Dinarello(2010)Eur.J.Immunol.p.599-606)。IL-1bは、肺癌、乳癌及び結腸直腸癌で上昇し(Voronov et al.(2014)Front Physiol.p.114)、予後不良に関連する(Apte et al.(2000)Adv.Exp.Med.Biol.p.277-88)。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、腫瘍微小環境に由来する及び悪性細胞によって得られる分泌型IL-1bは、一部には抑制性好中球を動員することにより、腫瘍細胞増殖を促進し、侵襲性を増加させ、及び抗腫瘍免疫応答を減退させると考えられる(Apte et al.(2006)Cancer Metastasis Rev.p.387-408;Miller et al.(2007)J.Immunol.p.6933-42)。実験データからは、IL-1bを阻害すると腫瘍負荷及び転移が低下することが示される(Voronov et al.(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.p.2645-50)。カナキヌマブはIL-1bに結合し、IL-1媒介性シグナル伝達を阻害することができる。従って、特定の実施形態では、IL-1β阻害剤、例えばカナキヌマブは、PD-1の阻害剤(例えば、抗PD-1抗体分子)の免疫介在性抗腫瘍効果を亢進させ、又はそれを亢進させるために使用される。
いくつかの実施形態では、IL-1β阻害剤、カナキヌマブ、又は国際公開第2002/16436号パンフレットに開示される化合物と、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えばPD-1の阻害剤(例えば抗PD-1抗体分子)とは、各々が、組み合わせで所望の抗腫瘍活性を実現する用量及び/又はタイムスケジュールで投与される。
MDM2阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでマウス二重微小染色体2ホモログ(MDM2)阻害剤が使用される。MDM2のヒトホモログはHDM2としても知られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるMDM2阻害剤はHDM2阻害剤としても知られる。いくつかの実施形態では、MDM2阻害剤は、HDM201又はCGM097から選択される。
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでマウス二重微小染色体2ホモログ(MDM2)阻害剤が使用される。MDM2のヒトホモログはHDM2としても知られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるMDM2阻害剤はHDM2阻害剤としても知られる。いくつかの実施形態では、MDM2阻害剤は、HDM201又はCGM097から選択される。
ある実施形態において、MDM2阻害剤は、障害、例えば本明細書に記載される障害の処置のため、(S)-1-(4-クロロフェニル)-7-イソプロポキシ-6-メトキシ-2-(4-(メチル(((1r,4S)-4-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)フェニル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3(4H)-オン(別名CGM097)又は国際公開第2011/076786号パンフレットに開示される化合物を含む)。一実施形態では、本明細書に開示される治療薬はCGM097と組み合わせて使用される。
ある実施形態では、MDM2阻害剤は、p53及び/又はp53/Mdm2相互作用の阻害剤を含む。ある実施形態では、MDM2阻害剤は、障害、例えば本明細書に記載される障害の処置のため、(S)-5-(5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(4-クロロフェニル)-2-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-1-イソプロピル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-d]イミダゾール-4(1H)-オン(別名HDM201)、又は国際公開第2013/111105号パンフレットに開示される化合物を含む。一実施形態では、本明細書に開示される治療薬はHDM201と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、HDM201は経口投与される。
一実施形態では、本明細書に開示される組み合わせは、インビボでの癌の処置に好適である。例えば、本組み合わせは、癌性腫瘍の成長の阻害に使用することができる。本組み合わせはまた、本明細書における障害の処置のため、標準ケア処置(例えば、癌又は感染性障害に対するもの)、ワクチン(例えば、治療用癌ワクチン)、細胞療法、放射線療法、手術、又は任意の他の治療薬又はモダリティのうちの1つ以上と組み合わせて使用することもできる。例えば、免疫を抗原特異的に亢進させることを実現するため、本組み合わせを目的の抗原と共に投与することができる。
投与、医薬組成物、及び投薬
別の態様では、本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体(添加剤)及び/又は希釈剤と共に製剤化される、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び第2の薬剤を治療有効量で含む、薬学的に許容される組成物又は製剤を提供する。
別の態様では、本発明は、1つ以上の薬学的に許容される担体(添加剤)及び/又は希釈剤と共に製剤化される、本開示の3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンIKZF2分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び第2の薬剤を治療有効量で含む、薬学的に許容される組成物又は製剤を提供する。
開示された化合物、製剤、及び組み合わせの投与は、治療薬のための任意の投与方法を介して達成することができる。これらの方法には、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣、口腔、直腸又は局所投与方法などの全身投与又は局所投与が含まれる。
意図される投与方法に応じて、開示される組成物は、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸薬、徐放性カプセル、エリキシル剤、チンキ剤、乳濁液、シロップ、粉末、液剤、懸濁液などの、ときに単位用量で及び従来の医薬品慣行と一致する固体、半固体又は液体剤形であり得る。同様に、それらは、静脈内(ボーラス及び注入)、腹腔内、皮下又は筋肉内の形態で、且つ製薬分野の当業者に周知の形態を全て使用して投与することもできる。
実例的な医薬組成物は、本開示の化合物、製剤、又は組み合わせ及び薬学的に許容される担体、例えばa)希釈剤、例えば、精製水、硬化油若しくは部分硬化植物油などのトリグリセリド油、又はその混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、EPA若しくはDHAなどの魚油、又はそれらのエステル若しくはトリグリセリド又はそれらの混合物、オメガ-3脂肪酸又はそれらの誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び/又はグリシン;b)潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩又はカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び/又はポリエチレングリコール(錠剤用にも);c)結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコース又はベータ-ラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ゴム又はアルギン酸ナトリウム、ワックス、及び/又はポリビニルピロリドン(必要に応じて);d)崩壊剤、例えばでんぷん、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性混合物;e)吸収剤、着色剤、香料及び甘味料;f)乳化剤又は分散剤、例えばTween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、ビタミンE TGPS又は他の許容される乳化剤;及び/又はg)化合物の吸収を促進する薬剤、例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-シクロデキストリン、PEG400、及び/又はPEG200などを含む錠剤及びゼラチンカプセルである。
液体組成物、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散などにより調製することができる。例えば、開示された化合物、製剤、又は組み合わせは、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒に溶解又は混合され、それにより注射可能な等張溶液又は懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、又は血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示された化合物、製剤、及び組み合わせを可溶性にする。
開示された化合物、製剤、及び組み合わせは、担体としてプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用して、脂肪乳化剤又は懸濁液から調製可能な坐剤として製剤化することもできる。
開示された化合物、製剤、及び組み合わせは、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンを含む種々のリン脂質から形成され得る。
いくつかの実施形態では、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第5,262,564号明細書に記載されるように、脂質成分のフィルムは、薬物の水溶液で水和されて、薬物をカプセル化する脂質層を形成する。
開示された化合物、製剤、及び組み合わせはまた、開示された化合物が結合される個々の担体としてモノクローナル抗体の使用により送達され得る。開示された化合物、製剤、及び組み合わせはまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合され得る。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパナミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、開示された化合物、製剤、及び組み合わせは、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーなど、薬物の放出制御を達成するのに有用な生分解性ポリマー群に結合され得る。一実施形態では、開示された化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、又はポリアクリレートに共有結合していない。
非経口注射投与は、一般に、皮下、筋肉内又は静脈内注射及び注入に使用される。注射剤は、注射前に液体に溶解するのに適した液体溶液若しくは懸濁液又は固体形態のいずれかとして従来の形態で調製され得る。
組成物は、それぞれ従来の混合、造粒又はコーティング方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量又は体積による開示された化合物の約0.1%~約99%、約5%~約90%、又は約1%~約20%を含み得る。
一実施形態では、本開示は、少なくとも1つが本開示の化合物、製剤又は組み合わせを含む2つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割ボトル又は分割ホイル小包など、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に通常使用されるブリスターパックである。
本開示のキットは、例えば、経口及び非経口などの異なる投薬形態で投与するため、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するため、又は互いに対して別個の組成物を滴定するために使用され得る。コンプライアンスを補助するため、本開示のキットは、通常、投与の指示を含む。
開示された化合物、製剤、又は組み合わせを利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、及び病状;処置される状態の重症度;投与経路;患者の腎又は肝機能;及び使用される特定の開示された化合物を含む種々の要因に従って選択される。当業者の医師又は獣医師は、状態の進行を予防、対抗又は阻止するために必要な有効量の薬剤を容易に決定及び処方することができる。
本開示は、以下の実施例及び合成スキームによってさらに例示され、これらは、本開示の範囲又は趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。特定の実施形態を例示するために実施例が提供され、それにより本開示の範囲に対する限定が意図されないことを理解されたい。さらに、本開示の趣旨及び/又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示唆し得る様々な他の実施形態、修正形態及びそれらの均等物に依存し得ることを理解すべきである。使用される数値(例えば量、温度など)に関する正確性を確保するための努力がなされているが、いくらかの実験誤差及び偏差が、考慮に入れられるべきである。特に示されない限り、部は重量基準であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧又はほぼ大気圧である。
実施例1:非臨床薬理学
本明細書で開示される化合物は、IKZF2の強力且つ特異的な分解を誘導するが、関連するIkarosファミリーメンバーIKZF1(Ikaros)の分解は誘導しない(図1を参照)。I-57は、インビトロでの初代ヒト及びサル末梢血単核細胞(PBMC)内におけるIKZF2の強力な分解を誘導する(図2A)。IKZF2の特異的な転写標的は、依然として明らかにされていないが、IKZF2は、IL-2プロモーター領域に結合し、IL-2プロモーター領域からの転写を抑制する(Baine 2013)。実際に、TCR刺激の際、ジャーカット細胞が、より多くのIL-2 mRNA及び可溶性タンパク質を、I-57用量依存的に発現した。この実験では、AC50は、約4nM(約1.7ng/mL)であり、これらの細胞内における分解のAC50と一致しており(図2B)、これは、I-57媒介性IKZF2分解が、IKZF2転写標的の発現を制御するのに十分であることを示唆している。IKZF2分解の下流の生物学的影響も、I-57の存在下でTeff増殖を抑制する低下した能力を示した、インビトロで増殖した初代ヒトTregにおいて示された(図2C)。同時に、これらのTreg細胞内におけるIKZF2タンパク質レベルは、I-57用量に比例して低下したが、IKZF2発現細胞の割合は変化しないままであった。これは、ヒトPBMCにおけるIKZF2分解について観察される約4nM(約1.7ng/mL)のAC50と一致しており、分解と生物学的影響との間の強い相関関係を示唆している。最後に、単離された初代ヒトT細胞の連続的TCR刺激による、T細胞機能障害/枯渇の特徴を再現するインビトロアッセイを用いて、I-57分解が、表面型の枯渇を救い、Teff細胞活性を強化し得るという仮説を試験した。このアッセイでは、I-57が、IKZF2を用量依存的に分解し、IKZF2陽性細胞によるインターフェロンγ(IFNγ)産生の同時の増加が検出され、これは、I-57が、Teff機能を促進し得るという仮説を裏付けている(図2D)。I-57は、IKZF2分解に対する特異性を実証している。IKZF1に加えて、翻訳終結因子G1相からS相への移行1(GSPT1)を含む他の公知のセレブロン基質が、I-57によって分解されない(図1)。I-57は、IKZF2に対するより低い効力ではあるが、関連するIkarosファミリーメンバーIKZF4を分解する(図1)。IKZF4は、Foxp3依存的遺伝子サイレンシングを含む、Treg細胞内におけるIKZF2と同様の役割を有することが示された(Pan et al.2009)。Treg細胞内におけるIKZF4ノックダウンは、それらの抑制機能をなくし、大腸炎のインビボモデルでは、エフェクター機能への部分的な転換も実証した。総合すると、これらのデータは、IKZF4の部分的な分解が、I-57によるIKZF2分解の作用機序を補助し得ることを示唆している([I-57治験薬概要書])。
本明細書で開示される化合物は、IKZF2の強力且つ特異的な分解を誘導するが、関連するIkarosファミリーメンバーIKZF1(Ikaros)の分解は誘導しない(図1を参照)。I-57は、インビトロでの初代ヒト及びサル末梢血単核細胞(PBMC)内におけるIKZF2の強力な分解を誘導する(図2A)。IKZF2の特異的な転写標的は、依然として明らかにされていないが、IKZF2は、IL-2プロモーター領域に結合し、IL-2プロモーター領域からの転写を抑制する(Baine 2013)。実際に、TCR刺激の際、ジャーカット細胞が、より多くのIL-2 mRNA及び可溶性タンパク質を、I-57用量依存的に発現した。この実験では、AC50は、約4nM(約1.7ng/mL)であり、これらの細胞内における分解のAC50と一致しており(図2B)、これは、I-57媒介性IKZF2分解が、IKZF2転写標的の発現を制御するのに十分であることを示唆している。IKZF2分解の下流の生物学的影響も、I-57の存在下でTeff増殖を抑制する低下した能力を示した、インビトロで増殖した初代ヒトTregにおいて示された(図2C)。同時に、これらのTreg細胞内におけるIKZF2タンパク質レベルは、I-57用量に比例して低下したが、IKZF2発現細胞の割合は変化しないままであった。これは、ヒトPBMCにおけるIKZF2分解について観察される約4nM(約1.7ng/mL)のAC50と一致しており、分解と生物学的影響との間の強い相関関係を示唆している。最後に、単離された初代ヒトT細胞の連続的TCR刺激による、T細胞機能障害/枯渇の特徴を再現するインビトロアッセイを用いて、I-57分解が、表面型の枯渇を救い、Teff細胞活性を強化し得るという仮説を試験した。このアッセイでは、I-57が、IKZF2を用量依存的に分解し、IKZF2陽性細胞によるインターフェロンγ(IFNγ)産生の同時の増加が検出され、これは、I-57が、Teff機能を促進し得るという仮説を裏付けている(図2D)。I-57は、IKZF2分解に対する特異性を実証している。IKZF1に加えて、翻訳終結因子G1相からS相への移行1(GSPT1)を含む他の公知のセレブロン基質が、I-57によって分解されない(図1)。I-57は、IKZF2に対するより低い効力ではあるが、関連するIkarosファミリーメンバーIKZF4を分解する(図1)。IKZF4は、Foxp3依存的遺伝子サイレンシングを含む、Treg細胞内におけるIKZF2と同様の役割を有することが示された(Pan et al.2009)。Treg細胞内におけるIKZF4ノックダウンは、それらの抑制機能をなくし、大腸炎のインビボモデルでは、エフェクター機能への部分的な転換も実証した。総合すると、これらのデータは、IKZF4の部分的な分解が、I-57によるIKZF2分解の作用機序を補助し得ることを示唆している([I-57治験薬概要書])。
I-57の他の潜在的な分解標的を、全細胞プロテオーム解析を用いて、293T細胞内で評価した。分析は、同定されたほぼ8000のタンパク質のうち、タンパク質TMEM97及びFIZ1がこれらの細胞内で分解されたことを示唆していた。マウス又はヒトにおける、TMEM97の遺伝的欠損に関連するマイナスの表現型の説明は文献に存在せず、これは、これまでの本発明者らの前臨床の毒物学的所見に従い、このタンパク質の全身的な薬理学的分解に関連する毒性リスクが低い可能性があることを示唆している。その後の分析は、FIZ1が、I-57の10μMの濃度で、約50%分解されることを確認した([I-57治験薬概要書])。11個のC2H2型ジンクフィンガーを有するジンクフィンガータンパク質であるFIZ1は、受容体チロシンキナーゼFlt3と相互作用し(Wolf et al.1999)、これは、造血前駆細胞の増殖及び生存並びに早期Bリンパ球前駆細胞、樹状細胞、及びナチュラルキラー細胞の分化において役割を果たすことが示されている(McKenna et al.2000)。FIZ1は、神経網膜において発現され、ここで、それは、光受容体の分化を転写抑制する。FIZ1はまた、未知の機能を有する眼以外の組織において発現される。FIZ1のわずかな減少のインビボでの影響は不明であるが、このタンパク質の調節を示す所見は、毒性試験において存在しない。
総合すると、これらのデータは、I-57が、インビトロでIKZF2の強力且つ選択的な分解剤であり、nM範囲内の用量でTreg及びTeff細胞生物学に影響を与え得ることを実証している。
非臨床薬理学(インビボ)
インビボでのI-57の薬理学を特性評価するのに使用されるモデルのうち、2つが以下に記載される:1)MDA-MB231異種移植片を有する免疫不全マウスに養子移入(AdT)された健常なドナーヒトPBMC(hPBMC)(AdTモデル);及び2)カニクイザル。CD4+FOXP3+Treg細胞を含む細胞集団における血漿中I-57濃度とIKZF2分解との間の関係を示すために、単回及び複数回投与PK/PD試験を行った。I-57は、げっ歯類及びヒトCRBNタンパク質の間の1つのアミノ酸の相違のため、マウスにおいて活性でない(Kroenke et al,2015)。このため、マウスにおけるI-57の抗腫瘍有効性を直接評価する試験は行わなかった。
インビボでのI-57の薬理学を特性評価するのに使用されるモデルのうち、2つが以下に記載される:1)MDA-MB231異種移植片を有する免疫不全マウスに養子移入(AdT)された健常なドナーヒトPBMC(hPBMC)(AdTモデル);及び2)カニクイザル。CD4+FOXP3+Treg細胞を含む細胞集団における血漿中I-57濃度とIKZF2分解との間の関係を示すために、単回及び複数回投与PK/PD試験を行った。I-57は、げっ歯類及びヒトCRBNタンパク質の間の1つのアミノ酸の相違のため、マウスにおいて活性でない(Kroenke et al,2015)。このため、マウスにおけるI-57の抗腫瘍有効性を直接評価する試験は行わなかった。
I-57によるIKZF2の分解は種特異的である
IKZF2のI-57媒介性分解を、ウサギ、イヌ、ブタ、カニクイザル、及びヒトから得られた初代PBMC、並びにマウス及びラットの初代脾細胞において評価した。分解は、ヒト、サル及びウサギPBMCにおいて観察されたが、マウス、ラット、イヌ若しくはブタのいずれかに由来するPBMC又は脾細胞において観察されなかった(図3)。CRBN一次構造の種特異的な変化による種特異性は、CRBNユビキチンリガーゼ複合体と相互作用して、タンパク質特異的な分解を引き起こすことが知られている他の化合物について以前に説明されている(Kroenke et al,2015)。
IKZF2のI-57媒介性分解を、ウサギ、イヌ、ブタ、カニクイザル、及びヒトから得られた初代PBMC、並びにマウス及びラットの初代脾細胞において評価した。分解は、ヒト、サル及びウサギPBMCにおいて観察されたが、マウス、ラット、イヌ若しくはブタのいずれかに由来するPBMC又は脾細胞において観察されなかった(図3)。CRBN一次構造の種特異的な変化による種特異性は、CRBNユビキチンリガーゼ複合体と相互作用して、タンパク質特異的な分解を引き起こすことが知られている他の化合物について以前に説明されている(Kroenke et al,2015)。
I-57のPK/PDの関係を、0.01、0.1又は1mg/kgの単回の経口投与後に、カニクイザルにおいて調べた。PBMCからのFOXP3+T細胞内におけるI-57血漿中濃度及びIKZF2発現(フローサイトメトリーによって決定される際)を決定した(図4及び図5)。I-57への観察された曝露は、用量比例よりわずかに少なかった(表13を参照)。
フローサイトメトリーによって決定される際、減少した(変化パーセンテージ)IKZF2陽性FOXP3細胞が、1mg/kg及び0.1mg/kgの群において投与の4時間後の時点で検出可能であり、投与の12~24時間後の時点で最大値に達し、この最大値を12~24時間維持した。この効果は用量依存的であった。漸進的な回復が、その後数日間にわたって観察され;完全な回復は、最も高い用量(1mg/kg)で投与の7日後までに達成されず、これは、末梢T細胞に対するI-57の長く持続する影響を示唆している。
MDA-MB231異種移植片ヒトPBMC養子移入モデルにおける反復経口投与試験におけるI-57 PK/PD
I-57のPK/PDの関係を、hPBMC AdTモデルシステムにおいて調べた。ヒトPBMCを、定着したMDA-MB231異種移植片を有する雌NSGマウスに養子移入した(図6)。このモデルは、IKZF2陽性Treg(CD4+FOXP3+)が末梢血において容易に確認可能であり、腫瘍異種移植片に浸潤していたという観察に基づいて選択された。
I-57のPK/PDの関係を、hPBMC AdTモデルシステムにおいて調べた。ヒトPBMCを、定着したMDA-MB231異種移植片を有する雌NSGマウスに養子移入した(図6)。このモデルは、IKZF2陽性Treg(CD4+FOXP3+)が末梢血において容易に確認可能であり、腫瘍異種移植片に浸潤していたという観察に基づいて選択された。
マウスに、示される用量で、14日間連続で毎日I-57を投与した。縦断的なI-57血漿中濃度を評価した(表14)。簡潔に述べると、I-57は、0.3~3mg/kgの全AUC及びCmaxの用量に比例した増加を実証した一方、3~30mg/kgのAUC及びCmaxの用量比例を超える増加が見られた。反復投与による曝露の有意な増加は観察されなかった。
末梢中の、及びMDA-MB231異種移植片に浸潤したヒトTregにおけるIKZF2タンパク質発現に対するI-57の影響を、最後のI-57投与後の複数の時点で、フローサイトメトリーによって評価した。I-57治療は、腫瘍及び末梢血中における、確実な用量及び曝露依存的なIKZF2の分解、すなわち、IKZF2陽性Tregのパーセンテージの低下をもたらした(図7)。最大の効果は、一般に、投与の4~16時間後に観察された。所与の用量レベルで、TregにおけるIKZF2低下の程度及び期間は、一般に、組織(腫瘍、脾臓及び血液)にわたって一致していた。この観察は、末梢TregにおけるI-57媒介性IKZF2分解が、腫瘍浸潤Tregにおける分解についての代用バイオマーカーとして使用され得ることを示唆している。
全腫瘍浸潤リンパ球におけるIKZF2タンパク質レベルも、1、3又は30mg/kgのI-57の14回目の投与の24時間後の時点で免疫組織化学(IHC)によって評価した。IKZF2レベルの確実な低下が、全ての用量レベルで検出され、約85%の分解が、30mg/kgで観察された。概して、IHCによって評価されるIKZF2分解は、フローサイトメトリーによるTregにおける本発明者らの所見とほぼ一致していたが、用量依存性は、明らかでなかった。まとめると、データは、腫瘍浸潤リンパ球における顕著なI-57媒介性IKZF2分解の所見を裏付けている(図8A及び図8B)。
このhPBMC AdTマウスモデルからのデータに基づいて、7、30、157及び3474ng*h/mLの非結合形I-57(マウスにおける73%の血漿結合率)曝露量(AUCinf)が、それぞれ31、43、56、及び75%の、腫瘍Tregにおける(フローサイトメトリーによる)IKZF2陽性率の低下を達成するのに必要とされる。I-57媒介性IKZF2分解の程度及び期間と、治療的に関連する下流の生物学のその後の調節との間の関係は、まだ十分に理解されていない。
カニクイザルにおける反復される毎日の投与後のI-57のPK/PD及び免疫化応答に対する影響
I-57のPK/PDの関係を、0.1及び3mg/kgの反復される毎日の経口投与後にカニクイザルにおいてさらに調べた。この試験では、動物のコホートを、抗原・補助剤混合物(KLH/Squalene)で最初に免疫化した。この実験は、IKZF2分解が刺激されたT細胞の増殖の増加をもたらし得るという仮説を試験するために、I-57曝露量、及び得られるIKZF2分解の、免疫化中の免疫応答に対する影響を評価するために設計した。この実験では、毎日のI-57経口治療を、免疫化の5日後に開始した。免疫化の追加抗原用量を、15日目に投与した。PBMCからのFOXP3+T細胞におけるI-57血漿中濃度及びIKZF2発現(フローサイトメトリーによって決定される際)を決定した(図9A及び図9B)。この実験におけるI-57への曝露量が、表15に要約されている。
I-57のPK/PDの関係を、0.1及び3mg/kgの反復される毎日の経口投与後にカニクイザルにおいてさらに調べた。この試験では、動物のコホートを、抗原・補助剤混合物(KLH/Squalene)で最初に免疫化した。この実験は、IKZF2分解が刺激されたT細胞の増殖の増加をもたらし得るという仮説を試験するために、I-57曝露量、及び得られるIKZF2分解の、免疫化中の免疫応答に対する影響を評価するために設計した。この実験では、毎日のI-57経口治療を、免疫化の5日後に開始した。免疫化の追加抗原用量を、15日目に投与した。PBMCからのFOXP3+T細胞におけるI-57血漿中濃度及びIKZF2発現(フローサイトメトリーによって決定される際)を決定した(図9A及び図9B)。この実験におけるI-57への曝露量が、表15に要約されている。
以前の所見と一致して、IKZF2分解が、第1の投与(6日目)の24時間後に検出された(図9A及び図9B)。IKZF2のレベルは、反復投与後にさらに低下し、治療開始の約72時間後に定常状態レベルに達した。分解のこのレベルが、治療の残りの期間(24日間)にわたって維持された。
免疫化後の免疫応答に対する、I-57治療の影響を測定するために、血清中抗KLH IGレベルを、縦断的に測定し、T細胞活性化のレベルを、フローサイトメトリーによってPBMCにおいて測定した。免疫化によって引き起こされる抗IgG力価は、強力な免疫化方法のためベースライン時に高く、I-57治療によってさらに高められなかった([I-57治験薬概要書])。対照的に、増殖性末梢T細胞(Ki67染色によって示される)の割合は、免疫化単独と比較して、リコール応答段階において最高用量群(3mg/kg)で増加した。Ki67のレベルは、試験の終了までこの群において高いままであり、これは、I-57治療が、これらの動物において免疫応答性の持続的増加をもたらしたことを示唆している。
IKZF2分解は、0.1mg/kgの用量レベルで顕著であったが、T細胞応答性に対するI-57の最大の効果が、3mg/kgの用量で観察された。カニクイザルにおける3mg/kgの曝露量レベルは、ヒトにおける約100mg QDに相当することが予想される。
非臨床薬物動態及び代謝
I-57のインビボ非臨床PKプロファイルを、I-57遊離塩基を用いて、マウス、ラット、イヌ及びカニクイザルにおいて調べた。静脈内(i.v.)投与後、I-57は、試験される全ての種において、低いないし中程度の血中クリアランス(CL)、中程度ないし高い分布容積(Vss)、及び中程度の終末相半減期(T1/2)を示した。経口(p.o.)投与後、I-57の吸収は、急速であり、ピーク血中濃度(Tmax)が1~4時間の間に発生する。良好なバイオアベイラビリティが、マウス(53%)、ラット(90%)、イヌ(91%)及びサル(89%)において得られた。I-57を用いた高用量PK及び毒性試験では、マウス、ラット及びサルにおける曝露量が、用量と共に増加した。マウス及びラットにおいて、AUCのこの増加は、3mg/kg~100mg/kg(マウス)又は300mg/kg(ラット)の間でほぼ用量に比例していた一方、サルにおいては、それは、10mg/kg~100mg/kgの間で用量比例をわずかに超え、100mg/kg超で用量比例未満であった。曝露量の有意な増加は、複数回投与後にラット又はサルにおいて観察されなかった(ラット及びサルにおいてそれぞれ、0.6倍~1.1倍及び1.2倍~1.6倍)。
I-57のインビボ非臨床PKプロファイルを、I-57遊離塩基を用いて、マウス、ラット、イヌ及びカニクイザルにおいて調べた。静脈内(i.v.)投与後、I-57は、試験される全ての種において、低いないし中程度の血中クリアランス(CL)、中程度ないし高い分布容積(Vss)、及び中程度の終末相半減期(T1/2)を示した。経口(p.o.)投与後、I-57の吸収は、急速であり、ピーク血中濃度(Tmax)が1~4時間の間に発生する。良好なバイオアベイラビリティが、マウス(53%)、ラット(90%)、イヌ(91%)及びサル(89%)において得られた。I-57を用いた高用量PK及び毒性試験では、マウス、ラット及びサルにおける曝露量が、用量と共に増加した。マウス及びラットにおいて、AUCのこの増加は、3mg/kg~100mg/kg(マウス)又は300mg/kg(ラット)の間でほぼ用量に比例していた一方、サルにおいては、それは、10mg/kg~100mg/kgの間で用量比例をわずかに超え、100mg/kg超で用量比例未満であった。曝露量の有意な増加は、複数回投与後にラット又はサルにおいて観察されなかった(ラット及びサルにおいてそれぞれ、0.6倍~1.1倍及び1.2倍~1.6倍)。
インビトロでのI-57の血漿タンパク質への結合は、全ての種において中程度であり、げっ歯類(マウスにおいて73%、ラットにおいて76%)と非げっ歯類(イヌ及びサルにおいて52%、ヒトにおいて54%)との間で差が観察された。血液/血漿中比は、0.7~1.8(ヒト1.1~1.3)の範囲内であった。脳への非常に限られた分布が、マウスにおいて観察され、0.07の脳/血漿中比を有していた。イヌにおける非放射性標識I-57による結果に基づいて、かなりの量の変化していないI-57が腎臓で排せつされた(用量の約20%)。
種間の肝臓ミクロソーム及び肝細胞におけるインビトロ代謝試験に基づいて、I-57は、非常に安定しており、それほどの代謝回転は観察されなかった。イヌにおいてインビボで、グルタルイミド部分の加水分解から誘導される非常に少量の1つ又は複数のN-脱アルキル化生成物が、血漿中で検出された。全身クリアランスに対するCYP媒介性酸化的代謝の寄与は不明であるが、関与する酵素の予備的な評価を、インビトロでヒト組換えCYPを用いて行った。CYP3A4が、これらの反応を主に媒介することが分かった。I-57は、P-gp基質であることが分かった。
I-57は、約65μMのIC50で、CYP2D6の弱い阻害を示し、並びに最大で100μMのI-57濃度で、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、及びCYP3Aのごくわずかな阻害を示すかそれらの阻害を示さない。I-57はまた、最大で100μMのI-57濃度で、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6又はCYP3Aの明らかな時間依存的阻害を示さなかった。PXRレポーター遺伝子アッセイに基づいて、CYP3AについてのI-57の誘導能力は、低いようである。
実施例2:非臨床毒性
I-57の非臨床安全性プロファイルは、最大で4週間の期間の試験において、インビトロで、並びにラット及びカニクイザルにおいてインビボで確立された。これらの試験の結果に基づいて、QTc間隔延長は、I-57についての主要な安全性シグナルとして特定された。サルにおいて下痢及び嘔吐などの他の毒性、並びにラットにおいて死亡、臨床兆候及び標的器官毒性があったが;これらは、臨床活性をもたらすことが予想される曝露量をはるかに上回る曝露量で生じた。
I-57の非臨床安全性プロファイルは、最大で4週間の期間の試験において、インビトロで、並びにラット及びカニクイザルにおいてインビボで確立された。これらの試験の結果に基づいて、QTc間隔延長は、I-57についての主要な安全性シグナルとして特定された。サルにおいて下痢及び嘔吐などの他の毒性、並びにラットにおいて死亡、臨床兆候及び標的器官毒性があったが;これらは、臨床活性をもたらすことが予想される曝露量をはるかに上回る曝露量で生じた。
I-57によるインビトロでのhERG阻害についてのIC50は、7.1μMであった。サルにおいて、単回投与、及び4週間のGLP反復投与試験からのECGデータは、10mg/kgを超える用量で、少なくとも30mSecの、QTc間隔の用量依存的増加を示した。QTc効果は、Tmaxと一致して、0.5~5.5時間の間に最も高い大きさであり、I-57血漿中レベルが低下するにつれて消失した。心臓の電気的不安定性又は波の異常は観察されなかった。さらに、QT効果は、3mg/kgで示されなかった。3mg/kgでのサルにおける遊離Cmaxは、20mgの臨床開始用量で予測される遊離Cmaxより約8.4倍高い。したがって、開始用量での可能なQTc間隔延長のリスクは、低いと考えられる。QT延長は、漸増中に臨床的に重大になり得るが、640mg以上の用量になるまで用量制限性であると予想されていない。モニタリング及び不整脈の潜在的なリスクを軽減するための他の手段が、以下の実施例3において記載されている。
サルにおいて、一時的な嘔吐及び下痢が、100及び300mg/kgの単回投与後に見られ、ラットにおいて、死亡が、雌では300mg/kg/日を超えるI-57用量で及び雄では1000mg/kgで起こった。臨床兆候、体重及び摂餌量の減少、並びに炎症、腎障害及び肝障害を反映する臨床的な病変変化、及びストレスが、一般に、終末期前の動物において明らかであった。腎毒性が、100mg/kg/日を超える用量でラットにおいて明らかであり、300mg/kg/日で、増加した血中尿素及びクレアチニン、変性、再生及び炎症を伴うか又は伴わずに、増加した体重、血尿、タンパク尿によって特徴付けられた。変性変化が、5日間のラット試験において、300mg/kg/日のみで膀胱において存在していた。300mg/kg/日で、4週間のラット試験において、少しの個々のラットのみにおいて、可能な刺激に起因する胃における粘膜過形成、炎症及び変性、並びに結腸における壊死があった。4週間のラットGLP試験において観察された所見は、完全に覆され、又は1か月の回復期間の後、進行中の回復を示した。
100mg/kgでのサルにおける下痢及び嘔吐、並びに300mg/kgでのラットにおける死亡及び毒性に関連する曝露量(AUC)は高く、臨床的に到達される可能性が低いことに注目することが重要である。臨床における同様の曝露量は、ヒトPKモデルに基づいて約2,000及び5,000mgのQDの、ヒトにおける用量を必要とするであろう。この用量レベルをはるかに下回るレベルで、活性が予測される。
I-57の他の注目すべき安全性リスクには、IKZF2ノックアウトマウスからのデータに基づいて、サリドマイドとの構造的類似性及び長期間の曝露による自己免疫に基づく、催奇形性の潜在的リスクが含まれる。血栓塞栓症事象が、同じ構造クラスの他の薬剤(IMiD化合物)と関連していたことを考慮すると(Palumboら、2012)、I-57による血栓塞栓症事象の可能性もある。さらに、最近の刊行物は、マウスを発生させる際のIKZF2の遺伝的調節不全が、聴力低下及び蝸牛管外有毛細胞に対する損傷をもたらしたことを報告した(Chessum et al,2018)。したがって、I-57の投与による聴器毒性の理論的な安全性リスクがある。
I-57は、遺伝毒性又は光毒性の可能性を示さず、毒性試験においてCNS又は呼吸に関する兆候は見られなかった。
入手可能な毒性データの結果に基づいて、I-57は、モニター可能であり且つ可逆性であると考えられる毒性に関して許容可能な安全性プロファイルを有するようである。
実施例3:進行固形腫瘍を有する患者における式(I’)の化合物の単剤としての及びPDR001と組み合わせた第I相/Ib相、オープンラベル、多施設試験
以前に抗PD-1/PD-L1療法を受けているNSCLC若しくは黒色腫を有する被験者において、又はNPCを有する被験者において、式(I’)の化合物(例えば、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112)単独の、又はPDR001と組み合わせた安全性及び忍容性を特性評価するために試験を行う。特定の治療アームについてのMTD/RDの決定の後に、用量拡大試験がMTD/RDにおける各レジメンの安全性、忍容性、PK/PD、及び抗腫瘍活性を更に評価する。試験は、式(I’)の化合物並びに式(I’)の化合物+PDR001の安全性及び忍容性を特性評価し、AEの発生率及び重症度、SAE、用量調節、並びに臨床検査値、バイタルサイン、及びECGを評価することによって、将来の試験のための推奨される用量及びレジメンを特定する。
以前に抗PD-1/PD-L1療法を受けているNSCLC若しくは黒色腫を有する被験者において、又はNPCを有する被験者において、式(I’)の化合物(例えば、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112)単独の、又はPDR001と組み合わせた安全性及び忍容性を特性評価するために試験を行う。特定の治療アームについてのMTD/RDの決定の後に、用量拡大試験がMTD/RDにおける各レジメンの安全性、忍容性、PK/PD、及び抗腫瘍活性を更に評価する。試験は、式(I’)の化合物並びに式(I’)の化合物+PDR001の安全性及び忍容性を特性評価し、AEの発生率及び重症度、SAE、用量調節、並びに臨床検査値、バイタルサイン、及びECGを評価することによって、将来の試験のための推奨される用量及びレジメンを特定する。
式(I’)の化合物並びに式(I’)の化合物+PDR001の予備的な抗腫瘍活性もまた、BOR及びPFSを評価することによって求める。血清/血漿内の薬物濃度、抗薬物抗体、及びPBMC並びに腫瘍組織中のPDマーカーのベースラインからの変化をそれぞれ評価することによって、各試験薬の薬物動態プロファイルを特性評価し、PDR001の免疫原性を評価し、各治療レジメンにおける各試験薬の薬力学(PD)を評価する。
さらに、血液及び腫瘍組織におけるPDマーカー(IKZF2、TIL、CD8、PD-L1、及びFOXP3)のベースラインからの変化、腫瘍生検材料における免疫細胞マーカーの発現の変化、末梢血中のサイトカイン及び活性化免疫細胞などのPDマーカーのベースラインからの変化、並びにセルフリーDNにおける腫瘍遺伝子変異量も評価される。
3.1 試験デザイン
これは、それぞれが用量拡大パートに続く2つの用量漸増パート(アームA及びB)からなる、FIH、オープンラベル、第I相/Ib相、多施設試験である。第1の漸増パート(アームA)は、以前に抗PD-1/PD-L1療法を受けているNSCLC若しくは皮膚黒色腫と診断された被験者において、又はNPCを有する被験者において、式(I’)の化合物を単剤として用いて行われる。式(I’)の化合物の単剤としての用量漸増パートはまた、単剤暴露としての式(I’)の化合物に対する食物効果の予備的な分析を含み得る。式(I’)の化合物の単剤としてのMTD/RDが一旦決定されると、試験を、定義された被験者の集団において、式(I’)の化合物を単剤として用いて用量拡大パートを継続する。第2の用量漸増パート(アームB)は、単剤漸増に含まれたものと同じ適応症において、式(I’)の化合物とPDR001との組み合わせを用いて実施され、単剤拡大パートと同じ患者集団において組み合わせによる拡大パートが続いた(図10)。式(I’)の化合物とPDR001との組み合わせの用量漸増は、式(I’)の化合物の安全な用量が特定されたら開始することができ、式(I’)の化合物の安全な用量よりも低い少なくとも1つの用量で開始する。この用量は、EWOC基準を満たさねばならない。
これは、それぞれが用量拡大パートに続く2つの用量漸増パート(アームA及びB)からなる、FIH、オープンラベル、第I相/Ib相、多施設試験である。第1の漸増パート(アームA)は、以前に抗PD-1/PD-L1療法を受けているNSCLC若しくは皮膚黒色腫と診断された被験者において、又はNPCを有する被験者において、式(I’)の化合物を単剤として用いて行われる。式(I’)の化合物の単剤としての用量漸増パートはまた、単剤暴露としての式(I’)の化合物に対する食物効果の予備的な分析を含み得る。式(I’)の化合物の単剤としてのMTD/RDが一旦決定されると、試験を、定義された被験者の集団において、式(I’)の化合物を単剤として用いて用量拡大パートを継続する。第2の用量漸増パート(アームB)は、単剤漸増に含まれたものと同じ適応症において、式(I’)の化合物とPDR001との組み合わせを用いて実施され、単剤拡大パートと同じ患者集団において組み合わせによる拡大パートが続いた(図10)。式(I’)の化合物とPDR001との組み合わせの用量漸増は、式(I’)の化合物の安全な用量が特定されたら開始することができ、式(I’)の化合物の安全な用量よりも低い少なくとも1つの用量で開始する。この用量は、EWOC基準を満たさねばならない。
各用量漸増パート(アームA及びアームB)における所与のコホートの最初の3人の被験者については、式(I’)の化合物の用量がそれぞれのアームにおいて以前にテストされた用量よりも高い場合に時差アプローチが登録に利用され、以下のように行われる:
・1番目の被験者に投与され、少なくとも48時間待機し
・2番目の被験者に投与され、少なくとも48時間待機し
・3番目の被験者に投与される
・1番目の被験者に投与され、少なくとも48時間待機し
・2番目の被験者に投与され、少なくとも48時間待機し
・3番目の被験者に投与される
この最初の3人の被験者の時差の投与完了後に、後続の被験者は時差なしで処置される。保険機関が全ての患者の時差アプローチを要求する国では、登録は最初の3人の患者に制限される。式(I’)の化合物は、最初に、28日のサイクルで、1日1回経口投与される。PDR001は、毎月1回i.v.投与される。試験薬は、被験者が許容できない毒性、iRECIST/RECIST v1.1のような進行(progressive disease)を経験するまで継続されるか、又は治療は被験者の治験責任医師の判断により中断される。試験デザインは、図10に要約されている。代替投与スケジュール(例えば、より少ない投与頻度又は断続的投与)は、式(I’)の化合物の21日サイクルでの予備的安全性PK、PD、及び有効性を含む、利用可能な非臨床データ及び臨床データによって裏付けられる場合に、試験期間中に実施されてもよい。PDR001は、3週間ごとに1回(Q3W)でi.v.投与される。
3.2 用量漸増
単剤としての式(I’)の化合物(アームA)-単剤用量漸増中にNSCLC、黒色腫、又はNPCを有する被験者は、MTD/RDが達成されるまで、式(I’)の化合物で単剤として処置される。最低限21人の被験者が、MTD/RDを画定するために用量漸増中に必要とされ、少なくとも6人の被験者がそれぞれの拡大パートを開始する前に、拡大のために(MTD又はより低い用量)選択された各レジメンで処置される。
単剤としての式(I’)の化合物(アームA)-単剤用量漸増中にNSCLC、黒色腫、又はNPCを有する被験者は、MTD/RDが達成されるまで、式(I’)の化合物で単剤として処置される。最低限21人の被験者が、MTD/RDを画定するために用量漸増中に必要とされ、少なくとも6人の被験者がそれぞれの拡大パートを開始する前に、拡大のために(MTD又はより低い用量)選択された各レジメンで処置される。
式(I’)の化合物の単剤としての用量漸増パートはまた、絶食及び摂食条件下で、式(I’)の化合物のPKプロファイルに対する食物の影響を比較するために、探索的食物効果コホートを含む。
式(I’)の化合物の単剤としての用量漸増パートはまた、この試験で観察される治療に関連した四肢の痛み及び末梢神経障害の病因を更に特性評価し、良好に理解するために、連続投与での単剤の式(I’)の化合物の用量漸増において最大12人の被験者の登録を含み得る探索的神経学的評価コホートを含む。
用量漸増中に式(I’)の化合物の異なる用量での複数のスケジュールが、安全性、忍容性、及び有効性のための最適なレジメンを特定するために検討されてもよい。初期スケジュールは、28日サイクルでの連続的な毎日の投与である。新たなPKデータ、PDデータ、安全性データ、忍容性データ、及び/又は予備的抗腫瘍活性が、連続的な毎日の投与が最適ではないことを示す場合、異なる投与レジメンが推奨されてもよく、これは以下のいずれかを含み得る:式(I’)の化合物を1週間投与/1週間休み、式(I’)の化合物を2週間投与/2週間休み、又は式(I’)の化合物を3週間投与/1週間休み(全て28日サイクル)、及び21日サイクルで式(I’)の化合物を2週間投与/1週間休み。これらの投与レジメンのいずれか又は全ては、試験中に検討することができ、2つ以上の投与レジメンが並行して検討されてもよい。単剤用量漸増は、EWOC原理に従って、適応ベイズ階層ロジスティック回帰モデル(BHLRM)によって導かれる。
式(I’)の化合物とPDR001との組み合わせ(アームB)-組み合わせ用量漸増中にNSCLC、黒色腫、又はNPCを有する被験者は、RDが決定されるまで、PDR001と組み合わせた式(I’)の化合物で処置される。最低限12人の被験者が、MTD/RDを画定するために、用量漸増中に必要とされ、少なくとも6人の被験者がそれぞれの拡大パートを開始する前に、拡大のために選択された各レジメン(MTD又はより低い用量)で処置される。
用量漸増中に式(I’)の化合物及びPRD001の異なる用量での複数のスケジュールが、安全性、忍容性、及び有効性のための最適なレジメンを特定するために検討されてもよい。初期スケジュールは、28日サイクルでの式(I’)の化合物の連続的な毎日の投与を含む。新たなPKデータ、PDデータ、安全性データ、忍容性データ、及び/又は予備的抗腫瘍活性が、連続的な毎日のレジメンが最適ではないことを示す場合、異なる投与レジメンが推奨されてもよく、これは以下のいずれかを含み得る:式(I’)の化合物を1週間投与/1週間休み、式(I’)の化合物を2週間投与/2週間休み、及び式(I’)の化合物を3週間投与/1週間休み(全て28日サイクル)。28サイクルを利用するスケジュールでは、式(I’)の化合物は、Q4Wのスケジュールで投与される400mgのPDR001と組み合わせて評価される。式(I’)の化合物はまた、21日のサイクルで、Q3Wで投与される300mgのPDR001と組み合わせて、2週間投与/1週間休みのスケジュールを使用して調べられてもよい。これらの投与レジメンのいずれか又は全ては、試験中に検討することができ、2つ以上の投与レジメンが並行して検討されてもよい。
用量漸増は、EWOC原理に従って、適応ベイズ階層ロジスティック回帰モデル(BHLRM)によって導かれる。
3.3-1 用量拡大
漸増パートにおいて推奨用量及び投与レジメンが決定されたら、試験薬のPK、PD、安全性プロファイルを更に特性評価し、式(I’)の化合物の単剤としての、又はPDR001と組み合わせての予備的抗腫瘍活性を評価するために、それぞれの拡大パートにおいて追加の被験者が登録される。
漸増パートにおいて推奨用量及び投与レジメンが決定されたら、試験薬のPK、PD、安全性プロファイルを更に特性評価し、式(I’)の化合物の単剤としての、又はPDR001と組み合わせての予備的抗腫瘍活性を評価するために、それぞれの拡大パートにおいて追加の被験者が登録される。
用量拡大アームは、全ての利用可能な毒性情報(有害事象及びDLTではない検査所見の異常(laboratory abnormalities)を含む)、BHLRMからの将来の被験者に対するリスクの評価、及び利用可能なPK、予備的有効性、並びにPD情報を考慮した後にだけ開始することができる。1つのみの投与レジメンが各拡大アーム内で検討されるが、用量漸増からのデータが2つ以上の投与レジメンを支援する場合、それらの全て又はいくつかが、別個の拡大アームにおける1つの適応症で検討されてもよい。
拡大パートにおいて、被験者は、図10に示されるように、腫瘍タイプに応じて異なる群に割り当てられる。各NSCLC、黒色腫及びNPC群は、20人の被験者をこれらの群のいずれかに登録することが論理的に実現不可能でない限り、約20人の被験者を登録し、論理的に実現不可能である場合、登録は、20人の被験者がその群において処置される前に停止され得る。NSCLCの初期コホートは、浸潤した腫瘍を有する患者を拡充するために、1%以上のPD-L1を有する被験者のみを含む。この選択基準は、全参加希望者における25%と比較して、2%~35%以上のCD8を有する腫瘍患者の数を増加させる。mssCRC及びTNBC被験者を登録するアームは、15人の被験者が論理的に実現不可能でない限り、約15人の被験者を登録し、論理的に実現不可能である場合、登録は、15人の被験者がその群において処置される前に停止され得る。
腫瘍浸潤を有する被験者(2%以上の腫瘍CD8を有する被験者として定義される)を十分な数で確保するために、さらなる被験者(最大で40人)が、NSCLC及び黒色腫拡大アームに登録され得る。この柔軟性は、式(I’)の化合物が浸潤した腫瘍を有する患者において有効であるという仮説が試験されるのを確実にする。これらのアームのいずれかへの登録は、初期の安全性コホートからのデータの検討又は拡大コホートからのデータの進行中の検討に基づいて、登録の完了前に停止され得る。
3.3-2 単剤探索的神経学的評価コホート
式(I’)の化合物で単剤として処置された被験者において観察された、治療に関連した四肢の痛み及び末梢神経障害をよりよく特性評価するために、最大12人の被験者を神経学的サブスタディに登録し、用量漸増中にエンリッチメントコホートとして実行することができる。これらの被験者は、連続的及び断続的投与レジメンから出現する収集安全性データに基づいて選択された用量での連続的な毎日のスケジュールで、式(I’)の化合物を単剤として受容する。選択される用量は任意の用量レベルであるか、又は以前にテストされた最も高い用量を下回る必要があり、BHLRMのEWOC基準に基づいて安全であると既に決定されている用量である。
式(I’)の化合物で単剤として処置された被験者において観察された、治療に関連した四肢の痛み及び末梢神経障害をよりよく特性評価するために、最大12人の被験者を神経学的サブスタディに登録し、用量漸増中にエンリッチメントコホートとして実行することができる。これらの被験者は、連続的及び断続的投与レジメンから出現する収集安全性データに基づいて選択された用量での連続的な毎日のスケジュールで、式(I’)の化合物を単剤として受容する。選択される用量は任意の用量レベルであるか、又は以前にテストされた最も高い用量を下回る必要があり、BHLRMのEWOC基準に基づいて安全であると既に決定されている用量である。
このコホートは、神経筋の診察、筋電図(EMG)、腹部脂肪パッド生検及び/又は皮膚生検、並びにベースライン及び四肢の痛み並びに/又は末梢神経障害の発症時のヘモグロビンA1c(HbA1c)、血清タンパク電気泳動(SPEP)、血清遊離軽鎖(sFLC)、尿中軽鎖、抗核抗体(ANA)、及び抗好中球細胞質抗体(ANCA)などの追加の神経障害実験室値を含む。
3.4 試験期間
スクリーニング期間-被験者は、本明細書の以下のセクション3.14及び3.15において記載される試験適格及び除外基準に対して評価される。1%以上のPD-L1を必要とする試験パートに参加するNSCLC被験者について、PD-L1のステータスが、現地施設によって決定される。保存又は新たに取得された腫瘍生検サンプルが、用量漸増及び用量拡大に登録された全ての被験者について、スクリーニング/ベースラインの時点で、Novartis指定の中央検査室又はバイオマーカー評価に提出される必要がある。
スクリーニング期間-被験者は、本明細書の以下のセクション3.14及び3.15において記載される試験適格及び除外基準に対して評価される。1%以上のPD-L1を必要とする試験パートに参加するNSCLC被験者について、PD-L1のステータスが、現地施設によって決定される。保存又は新たに取得された腫瘍生検サンプルが、用量漸増及び用量拡大に登録された全ての被験者について、スクリーニング/ベースラインの時点で、Novartis指定の中央検査室又はバイオマーカー評価に提出される必要がある。
3.5 治療期間
治療期間は、サイクル1の1日目に開始する。スケジューリング及び評価の目的のために、治療サイクルは、式(I’)の化合物がPDR001と共に、又はPDR001なしで2週間投与され/1週間休む場合(この場合、治療サイクルは21日からなる)を除いて28日からなる。
治療期間は、サイクル1の1日目に開始する。スケジューリング及び評価の目的のために、治療サイクルは、式(I’)の化合物がPDR001と共に、又はPDR001なしで2週間投与され/1週間休む場合(この場合、治療サイクルは21日からなる)を除いて28日からなる。
追跡(FU)期間-アームAの被験者では:被験者は、試験薬の最後の投与後30日間、安全性評価について追跡される。アームBの被験者では:被験者は、PDR001の最後の投与後150日間又は式(I’)の化合物の最後の投与後30日間(いずれか後に起こる方)、安全性評価について追跡される。
疾患進行FU-RECIST v1.1又はiRECISTに従って疾患進行以外の何らかの理由で試験を中断する被験者は、疾患の進行について又は新たな抗癌治療の開始まで追跡される。
3.6 試験の終了の定義
試験の終了は、拡大パートにおける予定された被験者の80%が疾患進行についての追跡を完了したか若しくは何らかの理由で試験を中断したとき、又は試験が早期に中止された場合である。さらに、アームAにおいて、全ての被験者は、30日間の安全性追跡の後、治療を完了する。アームBにおいて、全ての被験者は、式(I’)の化合物についての30日間の安全性追跡の後又はPDR001の最後の投与後の150日間の安全性追跡の後(いずれか後に起こる方)、治療を完了する。
試験の終了は、拡大パートにおける予定された被験者の80%が疾患進行についての追跡を完了したか若しくは何らかの理由で試験を中断したとき、又は試験が早期に中止された場合である。さらに、アームAにおいて、全ての被験者は、30日間の安全性追跡の後、治療を完了する。アームBにおいて、全ての被験者は、式(I’)の化合物についての30日間の安全性追跡の後又はPDR001の最後の投与後の150日間の安全性追跡の後(いずれか後に起こる方)、治療を完了する。
3.7 早期の試験中止
試験は、Novartisによって何らかの理由でいつでも中止され得る。必要であれば、被験者は、できるだけ早く診察を受けるべきであり、同じ評価が、中断又は離脱された被験者について行われるべきである。治験責任医師は、十分な検討が被験者の利益の保護のためになされることを確実にするために、従うべきさらなる手順を知らされ得る。治験責任医師は、IRB/IEC/REBに試験の早期の中止を知らせる責任がある。
試験は、Novartisによって何らかの理由でいつでも中止され得る。必要であれば、被験者は、できるだけ早く診察を受けるべきであり、同じ評価が、中断又は離脱された被験者について行われるべきである。治験責任医師は、十分な検討が被験者の利益の保護のためになされることを確実にするために、従うべきさらなる手順を知らされ得る。治験責任医師は、IRB/IEC/REBに試験の早期の中止を知らせる責任がある。
3.8 試験デザインの理論的根拠
この第I相/Ib相、オープンラベル試験のデザインを選択して、以前に抗PD-1/PD-L1療法を受けたことがあるNSCLC若しくは黒色腫を有する被験者において、又はNPCを有する被験者において、式(I’)の化合物の担体としての及びPDR001と組み合わせての安全性及び忍容性を特性評価し、及び将来の試験のために推奨される用量並びにレジメンを決定した。用量漸増は、式(I’)の化合物の単剤としての及びPDR001と組み合わせてのMTD/RDが確立され、ベイズ階層ロジスティック回帰モデル(BHLRM)によって導かれることを可能にする。
この第I相/Ib相、オープンラベル試験のデザインを選択して、以前に抗PD-1/PD-L1療法を受けたことがあるNSCLC若しくは黒色腫を有する被験者において、又はNPCを有する被験者において、式(I’)の化合物の担体としての及びPDR001と組み合わせての安全性及び忍容性を特性評価し、及び将来の試験のために推奨される用量並びにレジメンを決定した。用量漸増は、式(I’)の化合物の単剤としての及びPDR001と組み合わせてのMTD/RDが確立され、ベイズ階層ロジスティック回帰モデル(BHLRM)によって導かれることを可能にする。
BHLRMは、癌被験者においてMTD/RDを推定するための十分に確立された方法である。適応的BHLRMは、試験される将来の被験者におけるDLTのリスクを制御するために、過量投与制御(EWOC)原則を用いた漸増によって導かれる。小さいデータセットのためのベイズ反応適応モデルの使用は、EMEAによって認められており(“Guideline on clinical trials in small populations”,February 1,2007)、多くの刊行物(Babb et al.,“Cancer phase I crinical trials:efficient dose escalation with overdose control”,Stat Med.17(10):1103-20,1998);(Neuenschwander et al.2008);(Neuenschwander et al.2010);(Neuenschwander et al.2014)によって承認されており、その開発及び適切な使用が、FDAのクリティカル・パス・イニシアチブ(FDA’s Critical Path Initiative)の一側面である。新たな用量レベルに関する決定は、決定の時点で入手可能なPK、PD及び予備的活性情報と共に、被験者忍容性及び安全性情報(BHLRM/DLTリスクのサマリーを含む)の検討に基づいて、用量漸増会議において治験責任医師及びNovartis試験担当者によってなされる(セクション3.27)。
3.9 用量/レジメン及び治療期間の理論的根拠
この試験で登録された被験者についての式(I’)の化合物の開始用量は、1日1回投与される20mg p.o.である。開始用量の選択は、ICH S9ガイドラインに従った。前臨床薬理及びPK/PDデータもまた、開始用量の選択に情報提供した(表18及び表19に示される)。
この試験で登録された被験者についての式(I’)の化合物の開始用量は、1日1回投与される20mg p.o.である。開始用量の選択は、ICH S9ガイドラインに従った。前臨床薬理及びPK/PDデータもまた、開始用量の選択に情報提供した(表18及び表19に示される)。
ラットにおける4週間GLP毒性学試験(30、100、及び300mg/kg/日)、及びカニクイザルにおける4週間GLP毒性学試験(3、10、及び30mg/kg/日)の前臨床安全性データは、ヒトでの100mgの最大推奨開始用量(MRSD)を提供している。AdT研究、カニクイザルワクチン接種研究、及びカニクイザルPK/PD研究を含む非臨床動物モデルに基づいて(実施例1を参照されたい)、20mgでの式(I’)の化合物が、PBMC及び腫瘍中で準最大のIKZF2分解をもたらすと予想された。これは安全であり、最大の検出可能なIKZF2分解が達成される式(I’)の化合物の最低用量のPK/PD特性評価及び決定を可能にすると考えられた。更に、非臨床データは、IKZF2分解の下流の生物学的結果(ワクチン接種研究におけるCD3+T細胞のKi67の変化)が、20mgの開始用量で達成されると見込まれるものを上回る薬物暴露で最大分解の近くでのみ見られる可能性が高いが、これは2~3の用量漸増ステップ内で達成されると予測されることを示した。
まとめると、毎日の20mg p.o.の開始用量が、
a)カニクイザルにおけるGLP研究によって決定された最高の推奨される安全な開始用量である、毎日の100mg p.o.よりも低く、
b)PBMC及び腫瘍中のIKZF2の準最大の分解をもたらすと予想され、
c)IKZF2分解の下流の著しい生物学的活性をもたらす可能性が低い。
a)カニクイザルにおけるGLP研究によって決定された最高の推奨される安全な開始用量である、毎日の100mg p.o.よりも低く、
b)PBMC及び腫瘍中のIKZF2の準最大の分解をもたらすと予想され、
c)IKZF2分解の下流の著しい生物学的活性をもたらす可能性が低い。
非臨床データによって用量選択指針が提供されたにもかかわらず、被験者における連続投与は予想外の毒性をもたらした。したがって、より低い用量レベル及び代替投与スケジュールが検討され得る。
初期レジメンで観察された安全性、忍容性、及び有効性データに基づいて、追加の投与レジメンが検討され得る。これらは、式(I’)の化合物の1週間の投与/1週間の休み、式(I’)の化合物の2週間の投与/2週間の休み、及び式(I’)の化合物の3週間の投与/1週間の休み(全てが28日のサイクルである)を含む。28日のサイクルを利用するスケジュールについて、式(I’)の化合物が4週間ごとに投与される400mgのPDR001と共に、又はPDR001を伴わずに評価される。式(I’)の化合物はまた、21日のサイクルで、2週間の投与/1週間の休みで、3週間ごとに投与される300mgのPDR001と共に、又はPDR001を伴わずに検討され得る。
各々の新しいレジメンについての開始用量は、下記を満たす:
・用量スケジュールに関するBHLRMの設定に基づくEWOC
・任意の既存のレジメンにおいて、BHLRMのEWOC基準をまた満たす、任意の既存のレジメンにおいて以前にテストされた最も高い毎日用量の100%の増加を超える可能性がない毎日の用量。
・任意の既存のレジメンに、以前にテストされた最も高い合計サイクル用量の100%の増加を超える可能性がない合計サイクル用量。
・用量スケジュールに関するBHLRMの設定に基づくEWOC
・任意の既存のレジメンにおいて、BHLRMのEWOC基準をまた満たす、任意の既存のレジメンにおいて以前にテストされた最も高い毎日用量の100%の増加を超える可能性がない毎日の用量。
・任意の既存のレジメンに、以前にテストされた最も高い合計サイクル用量の100%の増加を超える可能性がない合計サイクル用量。
拡大のための推奨用量及びレジメンは、用量漸増パートから得られた安全性及び有効性データ、並びに利用可能なPK及びPDデータに基づく。2つ以上の投与スケジュールが、1つの適応症で、拡大パートで検討されてもよい。患者内用量漸増が許容される場合がある(セクション3.29を参照されたい)。
3.10 組み合わせ薬物の選択についての根拠
PD-1標的療法の有効性は、FoxP3+Treg活性及びTeff機能障害の両方によって制限される(Sharma et al.2017)。式(I’)の化合物が、Treg活性を阻害し、及び/又は機能障害Teff細胞の活性を増加させ得るため、式(I’)の化合物をPD-1標的療法と組み合わせることは、主に単剤抗PD-1/PD-L1治療に耐性のある被験者におけるなど、増加した有効性をもたらし得る。臨床データは、PDR001活性及び安全性が、承認された薬剤に類似していることを示唆している([PDR001治験薬概要書])。PK相互作用は予測されない。PDR001は、4週間毎の400mgの静脈内(iv)の予め決定されたRDで使用される。
PD-1標的療法の有効性は、FoxP3+Treg活性及びTeff機能障害の両方によって制限される(Sharma et al.2017)。式(I’)の化合物が、Treg活性を阻害し、及び/又は機能障害Teff細胞の活性を増加させ得るため、式(I’)の化合物をPD-1標的療法と組み合わせることは、主に単剤抗PD-1/PD-L1治療に耐性のある被験者におけるなど、増加した有効性をもたらし得る。臨床データは、PDR001活性及び安全性が、承認された薬剤に類似していることを示唆している([PDR001治験薬概要書])。PK相互作用は予測されない。PDR001は、4週間毎の400mgの静脈内(iv)の予め決定されたRDで使用される。
3.11 デザイン適応の目的及びタイミング
用量漸増デザインは、入手可能なデータに基づく将来の用量レベルに関する決定が、各コホートの終了時に行われることを予測する。これらは、セクション3.27に記載されている。
用量漸増デザインは、入手可能なデータに基づく将来の用量レベルに関する決定が、各コホートの終了時に行われることを予測する。これらは、セクション3.27に記載されている。
各組み合わせ治療アームのためのMTD/RDは、PK、PD及び有効性データと共に、入手可能な安全性及び忍容性情報(EWOCを用いたBHLRMからのDLTリスク評価を含む)の、Novartis試験担当者及び治験責任医師による検討に基づいて選択される。次いで、拡大パートは、28日サイクルについてはセクション3.3で特定されたように、21日サイクルについては3週間ごとに300mg ivで開始することができる。
3.12 リスク及びベネフィット
この試験に登録される被験者は、自身の適応症のための標準治療を既に受けて、それが不成功に終わっていなければならない。したがって、これらの被験者は、限られた治療選択肢を有する。この試験において試験される治療法は、抗腫瘍免疫応答をもたらし得る。参加している被験者に臨床効果がないことがある一方、この試験は、被験者が、不治の病のための潜在的に有益な新規な研究的治療を受ける機会を提供する。
この試験に登録される被験者は、自身の適応症のための標準治療を既に受けて、それが不成功に終わっていなければならない。したがって、これらの被験者は、限られた治療選択肢を有する。この試験において試験される治療法は、抗腫瘍免疫応答をもたらし得る。参加している被験者に臨床効果がないことがある一方、この試験は、被験者が、不治の病のための潜在的に有益な新規な研究的治療を受ける機会を提供する。
適切な適格基準及び特定の用量制限毒性の定義、並びに特定の用量調整及び停止規則が、このプロトコルに含まれる。試験薬に誘発される有害事象の予防的又は補助的治療のための推奨されるガイドラインが、セクション3.18a、セクション3.19、セクション3.20、及びセクション3.21に示される。この試験における被験者に対するリスクは、適格基準及び試験手順の順守、並びに綿密な臨床モニタリングによって軽減され得る。いずれかの臨床試験にあるように、試験される組み合わせのいずれかによる予期しないリスクが存在することがあり、これは、深刻になり得る。
妊娠の可能性のある女性及び性的に活発な男性は、試験中に妊娠が生じた場合、試験治療を受けることが、胎児に未知のリスクを与え得ることを知らされなければならず、試験に参加するためには、除外基準において概説される厳格な避妊要件を順守しなければならない。被験者が確実に従わない疑いがある場合、被験者は、試験に参加又は試験を継続してはならない。
3.13 集団
この試験は、進行した転移癌を有する成人患者において行われる。治験責任医師又は被指名者は、以下の適格基準の全てを満たし、且つ除外基準のいずれも満たさない患者のみが、試験中に治療を提供されることを確実にしなければならない。
この試験は、進行した転移癌を有する成人患者において行われる。治験責任医師又は被指名者は、以下の適格基準の全てを満たし、且つ除外基準のいずれも満たさない患者のみが、試験中に治療を提供されることを確実にしなければならない。
3.14 適格基準
この試験への参入に適格な被験者は、以下の基準の全てを満たさなければならない:
1.試験への参加の前に、署名によるインフォームドコンセントが得られなければならない。
2.患者は、インフォームドコンセントフォーム(ICF)署名の時点で18歳以上でなければならない。日本のみ:患者が20歳未満である場合、患者及び患者の法定代理人の両方からの書面による同意が必要である。
3.進行/転移癌を有する患者であって、転移した状態で標準治療を受けたにもかかわらず進行したか、又は標準治療に耐えられないか、利用可能な有効な治療法がない患者。
4.拡大において:RECISTバージョン1.1によって決定される際に測定可能な疾患を有する患者。
5.用量漸増、患者は、以下の群のうちの1つに適合しなければならない:
a)抗PD-1/PD-L1治療で以前に処置されたNSCLC;
b)抗PD-1/PD-L1治療で以前に処置された皮膚黒色腫;
c)NPC。
用量拡大パート、患者は、以下の群のうちの1つに適合しなければならない:
a)NSCLC、抗PD-1/PD-L1治療に対して原発性不応性であり、PD-L1≧1%であることが実証されている;
b)皮膚黒色腫、抗PD-1/PD-L1治療に対して原発性不応性である;
c)NPC、抗PD-1/PD-L1治療を受けていない;
d)mssCRC、抗PD-1/PD-L1治療を受けていない;
e)TNBC、抗PD-1/PD-L1治療を受けていない。
この試験への参入に適格な被験者は、以下の基準の全てを満たさなければならない:
1.試験への参加の前に、署名によるインフォームドコンセントが得られなければならない。
2.患者は、インフォームドコンセントフォーム(ICF)署名の時点で18歳以上でなければならない。日本のみ:患者が20歳未満である場合、患者及び患者の法定代理人の両方からの書面による同意が必要である。
3.進行/転移癌を有する患者であって、転移した状態で標準治療を受けたにもかかわらず進行したか、又は標準治療に耐えられないか、利用可能な有効な治療法がない患者。
4.拡大において:RECISTバージョン1.1によって決定される際に測定可能な疾患を有する患者。
5.用量漸増、患者は、以下の群のうちの1つに適合しなければならない:
a)抗PD-1/PD-L1治療で以前に処置されたNSCLC;
b)抗PD-1/PD-L1治療で以前に処置された皮膚黒色腫;
c)NPC。
用量拡大パート、患者は、以下の群のうちの1つに適合しなければならない:
a)NSCLC、抗PD-1/PD-L1治療に対して原発性不応性であり、PD-L1≧1%であることが実証されている;
b)皮膚黒色腫、抗PD-1/PD-L1治療に対して原発性不応性である;
c)NPC、抗PD-1/PD-L1治療を受けていない;
d)mssCRC、抗PD-1/PD-L1治療を受けていない;
e)TNBC、抗PD-1/PD-L1治療を受けていない。
治療抵抗性(primarily refractory)は、以下のように定義される:抗PD-1/PD-L1含有レジメンで≦6ヶ月間処置された患者が、その期間中に、疾患進行前に有意な放射線応答の客観的な証拠を示さなかった。
6.ECOGパフォーマンスステータス≦2。
7.患者は、コアニードル生検に適した疾患の部位を有し、治療機関のガイドラインに従った腫瘍生検の候補でなければならない。患者は、ベースラインの時点、及び試験される治療中に新たな腫瘍生検を受ける意思がなければならない。Novartisによる書面による説明後に、例外が考慮され得る。試験治療開始前の6か月以内に取得された利用可能な保存腫瘍組織を有する患者は、患者が生検を取られてから抗癌治療を受けていない場合、及び十分な組織が利用可能である場合、スクリーニング時に新たな腫瘍生検を受ける必要はない。
6.ECOGパフォーマンスステータス≦2。
7.患者は、コアニードル生検に適した疾患の部位を有し、治療機関のガイドラインに従った腫瘍生検の候補でなければならない。患者は、ベースラインの時点、及び試験される治療中に新たな腫瘍生検を受ける意思がなければならない。Novartisによる書面による説明後に、例外が考慮され得る。試験治療開始前の6か月以内に取得された利用可能な保存腫瘍組織を有する患者は、患者が生検を取られてから抗癌治療を受けていない場合、及び十分な組織が利用可能である場合、スクリーニング時に新たな腫瘍生検を受ける必要はない。
3.15 除外基準
以下の基準のいずれかを満たす被験者は、この試験への参入に不適格である。
1.IKZF2標的剤による以前の治療。
2.症候性中枢神経系(CNS)転移、若しくは局所CNS指向性治療(放射線療法若しくは手術など)を必要とするCNS転移、若しくは試験参加前の2週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在。治療された脳転移を有する患者は、試験参加前の少なくとも4週間にわたって神経学的に安定している必要があり、試験治療の投与前の少なくとも2週間にわたってステロイドを断っている必要がある。
3.試験薬又は他のmAb及び/又はそれらの賦形剤のいずれかの成分に対する重篤な過敏性反応の病歴。
4.以下のように定義される範囲外の臨床検査値を有する患者:
a)<40mL/分のクレアチニンクリアランス(コッククロフト・ゴールト式を使用して計算、又は測定された);
b)>1.5×ULNの総ビリルビン、>3.0×ULNの総ビリルビン、又は>1.5×ULNの直接ビリルビンの場合に除外されているジルベール症候群を有する患者を除く;
c)>3×UNLのアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、ALT>5×ULNの場合に除外される肝臓の腫瘍の浸潤を有する患者を除く;
d)>3×UNLのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、AST>5×ULNの場合に除外される肝臓の腫瘍の浸潤を有する患者を除く;
e)<1.0×109/Lの絶対好中球数(ANC);
f)<75×109/Lの血小板数(組み入れ基準を満たすために増殖因子又は輸血サポートは使用されなくてもよい);
g)<8g/dLのヘモグロビン(Hgb)(組み入れ基準を満たすために増殖因子又は輸血サポートは使用されなくてもよい);
h)>グレード1のマグネシウム、カルシウム、又はリン酸異常CTCAE。≧グレード1のカリウム異常CTCAE;適格基準を満たすための補充は許容される。
5.以下のいずれかを含む臨床的に有意な心臓疾患又は心機能障害:
a)治療を必要とする先天性心不全(NYHAグレード≧2)、コントロール不良な高血圧症、又は臨床的に有意な不整脈などの臨床的に有意な及び/又はコントロール不良な心臓疾患;
b)スクリーニング時のQTcF>450msec(男性)、又は>460msec(女性);
c)評価不能なQTc;
d)先天性QT延長症候群;
e)QT延長症候群の家族歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴;
f)試験登録前<3ヶ月の急性心筋梗塞又は不安定狭心症;
g)継続中の抗凝固治療薬で安定して管理できない血栓塞栓症の病歴又は進行する血栓塞栓症を有する患者。
6.活動性、既知又は疑われる自己免疫疾患。白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫疾患による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、又は再発することが予想されない他の疾患を有する患者は、登録することが許容される。皮膚発疹又は内分泌障害の補充療法について適切に処置された、抗PD-1/PD-L1治療を以前に受けた患者は、除外されるべきではない。
7.間質性肺疾患又は肺炎グレード≧2の病歴又は現在の間質性肺疾患又は肺炎グレード≧2。
8.全身抗生物質治療を必要とする活動性感染。感染のための全身抗生物質を必要とする患者は、スクリーニングが開始される前に、治療を完了していなければならない。
9.HIV感染。
10.B型肝炎ウイルス(HBV)又はC型肝炎ウイルス(HCV)感染。
11.この試験において処置される疾患以外の悪性疾患。この除外の例外には、以下が含まれる:再発していない、試験治療を開始する少なくとも2年前に治療的に処置された悪性腫瘍;治癒的療法を行った可能性のある皮膚の基底細胞癌若しくは皮膚の扁平上皮細胞癌、或いはインサイチュ子宮頸癌又は寿命に影響しない他の腫瘍。
12.治験責任医師の判断において、安全性への懸念のため臨床試験への患者の参加、臨床試験手順の順守又は試験結果の解釈を阻止し得る何らかの病状。
13.試験治療の開始の3週間以内の、細胞傷害性又は標的化抗腫瘍薬による治療。大きな遅発性毒性を有する細胞毒性薬について、1サイクルのウォッシュアウト期間が示される(例は、典型的に6週間のウォッシュアウトを必要とするニトロソウレア及びマイトマイシンCである)。以前の抗体又は免疫療法は、4週間のウォッシュアウトを必要とする。
14.試験治療の第1の投与の7日以内の全身性長期ステロイド療法(10mg/日超のプレドニゾン又は同等物)又は任意の他の免疫抑制療法。局所、吸入、経鼻及び眼科用ステロイドが許容される。
15.副腎不全の状況で、補充量コルチコステロイド以外の、試験薬の作用を妨げ得る何らかの任意の免疫抑制薬による全身治療を受けている患者。
16.試験治療の開始の4週間以内の感染症に対する何らかの生ワクチンの使用。
17.試験治療の第1の投与の2週間以内の大手術(縦隔鏡検査、中心静脈アクセスデバイスの挿入、及び栄養チューブの挿入は、大手術と見なされない)。
18.骨痛又は局部的に痛みのある腫瘍塊の処置などのための、限定領域への緩和的放射線療法を除いて、試験薬の第1の投与の2週間以内の放射線療法。拡大パートの際、治療への応答の評価を可能にするために、患者は、照射されていない、残っている測定可能な疾患を有さなければならない。
19.試験治療の第1の投与前の2週間以内の介入性の調査研究への参加。
20.以前の癌治療に起因するCTCAE≧グレード2毒性の存在(脱毛症及び聴器毒性を除くが、これらは、CTCAEグレード3を超える場合は除外される)。
21.試験治療の開始前の2週間以内の、造血コロニー刺激増殖因子(例えばG-CSF、GM-CSF、M-CSF)、トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成刺激剤の使用。トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成刺激剤が、試験治療の第1の投与の2週間超前に開始され、患者が投与を継続している場合、それらは、維持され得る。
22.妊娠中又は授乳中の女性、ここで、妊娠は、陽性hCG臨床検査によって確認される、受胎後の妊娠期間終了までの女性の状態として定義される。
23.性的に活発な男性は、式(I’)の化合物を服用している間及び式(I’)の化合物の最後の投与後30日間にわたって***中にコンドームを使用しない限り、除外され、この期間中に子供を作るべきではない。コンドームは、***を介した薬物の送達を防止するために、精管切除術を受けた男性によっても使用される必要がある。さらに、男性参加者は、上に規定される期間、***を提供してはならない。
24.生理学的に妊娠可能な全ての女性として定義される、妊娠の可能性のある女性、但し、被験薬を投与しながら、2つの避妊法(少なくとも1つの効果の高い避妊法を含む)を、
a)式(I’)の化合物の最後の投与後30日間;又は
b)PDR001の再度の投与後150日間、いずれか長い方の期間、使用している場合を除く。
以下の基準のいずれかを満たす被験者は、この試験への参入に不適格である。
1.IKZF2標的剤による以前の治療。
2.症候性中枢神経系(CNS)転移、若しくは局所CNS指向性治療(放射線療法若しくは手術など)を必要とするCNS転移、若しくは試験参加前の2週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在。治療された脳転移を有する患者は、試験参加前の少なくとも4週間にわたって神経学的に安定している必要があり、試験治療の投与前の少なくとも2週間にわたってステロイドを断っている必要がある。
3.試験薬又は他のmAb及び/又はそれらの賦形剤のいずれかの成分に対する重篤な過敏性反応の病歴。
4.以下のように定義される範囲外の臨床検査値を有する患者:
a)<40mL/分のクレアチニンクリアランス(コッククロフト・ゴールト式を使用して計算、又は測定された);
b)>1.5×ULNの総ビリルビン、>3.0×ULNの総ビリルビン、又は>1.5×ULNの直接ビリルビンの場合に除外されているジルベール症候群を有する患者を除く;
c)>3×UNLのアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、ALT>5×ULNの場合に除外される肝臓の腫瘍の浸潤を有する患者を除く;
d)>3×UNLのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、AST>5×ULNの場合に除外される肝臓の腫瘍の浸潤を有する患者を除く;
e)<1.0×109/Lの絶対好中球数(ANC);
f)<75×109/Lの血小板数(組み入れ基準を満たすために増殖因子又は輸血サポートは使用されなくてもよい);
g)<8g/dLのヘモグロビン(Hgb)(組み入れ基準を満たすために増殖因子又は輸血サポートは使用されなくてもよい);
h)>グレード1のマグネシウム、カルシウム、又はリン酸異常CTCAE。≧グレード1のカリウム異常CTCAE;適格基準を満たすための補充は許容される。
5.以下のいずれかを含む臨床的に有意な心臓疾患又は心機能障害:
a)治療を必要とする先天性心不全(NYHAグレード≧2)、コントロール不良な高血圧症、又は臨床的に有意な不整脈などの臨床的に有意な及び/又はコントロール不良な心臓疾患;
b)スクリーニング時のQTcF>450msec(男性)、又は>460msec(女性);
c)評価不能なQTc;
d)先天性QT延長症候群;
e)QT延長症候群の家族歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴;
f)試験登録前<3ヶ月の急性心筋梗塞又は不安定狭心症;
g)継続中の抗凝固治療薬で安定して管理できない血栓塞栓症の病歴又は進行する血栓塞栓症を有する患者。
6.活動性、既知又は疑われる自己免疫疾患。白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫疾患による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、又は再発することが予想されない他の疾患を有する患者は、登録することが許容される。皮膚発疹又は内分泌障害の補充療法について適切に処置された、抗PD-1/PD-L1治療を以前に受けた患者は、除外されるべきではない。
7.間質性肺疾患又は肺炎グレード≧2の病歴又は現在の間質性肺疾患又は肺炎グレード≧2。
8.全身抗生物質治療を必要とする活動性感染。感染のための全身抗生物質を必要とする患者は、スクリーニングが開始される前に、治療を完了していなければならない。
9.HIV感染。
10.B型肝炎ウイルス(HBV)又はC型肝炎ウイルス(HCV)感染。
11.この試験において処置される疾患以外の悪性疾患。この除外の例外には、以下が含まれる:再発していない、試験治療を開始する少なくとも2年前に治療的に処置された悪性腫瘍;治癒的療法を行った可能性のある皮膚の基底細胞癌若しくは皮膚の扁平上皮細胞癌、或いはインサイチュ子宮頸癌又は寿命に影響しない他の腫瘍。
12.治験責任医師の判断において、安全性への懸念のため臨床試験への患者の参加、臨床試験手順の順守又は試験結果の解釈を阻止し得る何らかの病状。
13.試験治療の開始の3週間以内の、細胞傷害性又は標的化抗腫瘍薬による治療。大きな遅発性毒性を有する細胞毒性薬について、1サイクルのウォッシュアウト期間が示される(例は、典型的に6週間のウォッシュアウトを必要とするニトロソウレア及びマイトマイシンCである)。以前の抗体又は免疫療法は、4週間のウォッシュアウトを必要とする。
14.試験治療の第1の投与の7日以内の全身性長期ステロイド療法(10mg/日超のプレドニゾン又は同等物)又は任意の他の免疫抑制療法。局所、吸入、経鼻及び眼科用ステロイドが許容される。
15.副腎不全の状況で、補充量コルチコステロイド以外の、試験薬の作用を妨げ得る何らかの任意の免疫抑制薬による全身治療を受けている患者。
16.試験治療の開始の4週間以内の感染症に対する何らかの生ワクチンの使用。
17.試験治療の第1の投与の2週間以内の大手術(縦隔鏡検査、中心静脈アクセスデバイスの挿入、及び栄養チューブの挿入は、大手術と見なされない)。
18.骨痛又は局部的に痛みのある腫瘍塊の処置などのための、限定領域への緩和的放射線療法を除いて、試験薬の第1の投与の2週間以内の放射線療法。拡大パートの際、治療への応答の評価を可能にするために、患者は、照射されていない、残っている測定可能な疾患を有さなければならない。
19.試験治療の第1の投与前の2週間以内の介入性の調査研究への参加。
20.以前の癌治療に起因するCTCAE≧グレード2毒性の存在(脱毛症及び聴器毒性を除くが、これらは、CTCAEグレード3を超える場合は除外される)。
21.試験治療の開始前の2週間以内の、造血コロニー刺激増殖因子(例えばG-CSF、GM-CSF、M-CSF)、トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成刺激剤の使用。トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成刺激剤が、試験治療の第1の投与の2週間超前に開始され、患者が投与を継続している場合、それらは、維持され得る。
22.妊娠中又は授乳中の女性、ここで、妊娠は、陽性hCG臨床検査によって確認される、受胎後の妊娠期間終了までの女性の状態として定義される。
23.性的に活発な男性は、式(I’)の化合物を服用している間及び式(I’)の化合物の最後の投与後30日間にわたって***中にコンドームを使用しない限り、除外され、この期間中に子供を作るべきではない。コンドームは、***を介した薬物の送達を防止するために、精管切除術を受けた男性によっても使用される必要がある。さらに、男性参加者は、上に規定される期間、***を提供してはならない。
24.生理学的に妊娠可能な全ての女性として定義される、妊娠の可能性のある女性、但し、被験薬を投与しながら、2つの避妊法(少なくとも1つの効果の高い避妊法を含む)を、
a)式(I’)の化合物の最後の投与後30日間;又は
b)PDR001の再度の投与後150日間、いずれか長い方の期間、使用している場合を除く。
非常に効果的な避妊方法には、以下が含まれる:
c)全面的な禁欲(これが、被験者の好ましく且つ通常の生活様式に合っている場合。周期的な禁欲(例えば、カレンダー法、***法、症状体温法、***後法)及び膣外***は、許容可能な避妊法ではない。
d)試験治療を受ける少なくとも6週間前の女性の不妊手術(子宮摘出を伴うか若しくは伴わない両側卵巣摘出術を受けている)、子宮全摘出、又は卵管結紮。卵巣摘出単独の場合、女性の生殖状態がホルモンレベル追跡評価によって確認された場合のみ。
e)男性の不妊手術(スクリーニングの少なくとも6か月前)。試験される女性の被験者について、精管切除された男性パートナーが、その被験者の唯一のパートナーであるべきである;
f)経口式、(エストロゲン及びプロゲステロン)、注射式若しくは植込み式のホルモン避妊法の使用又は子宮内器具(IUD)若しくは子宮内システム(IUS)の設置、又は同等の有効性(失敗率<1%)を有する他の形態のホルモン避妊、例えばホルモン膣リング又は経皮ホルモン避妊。
c)全面的な禁欲(これが、被験者の好ましく且つ通常の生活様式に合っている場合。周期的な禁欲(例えば、カレンダー法、***法、症状体温法、***後法)及び膣外***は、許容可能な避妊法ではない。
d)試験治療を受ける少なくとも6週間前の女性の不妊手術(子宮摘出を伴うか若しくは伴わない両側卵巣摘出術を受けている)、子宮全摘出、又は卵管結紮。卵巣摘出単独の場合、女性の生殖状態がホルモンレベル追跡評価によって確認された場合のみ。
e)男性の不妊手術(スクリーニングの少なくとも6か月前)。試験される女性の被験者について、精管切除された男性パートナーが、その被験者の唯一のパートナーであるべきである;
f)経口式、(エストロゲン及びプロゲステロン)、注射式若しくは植込み式のホルモン避妊法の使用又は子宮内器具(IUD)若しくは子宮内システム(IUS)の設置、又は同等の有効性(失敗率<1%)を有する他の形態のホルモン避妊、例えばホルモン膣リング又は経皮ホルモン避妊。
追加の避妊法としては、
バリア避妊法:殺***剤フォーム/ゲル/クリーム/膣坐剤を使用したコンドーム又は閉鎖キャップ(ダイヤフラム又は子宮頸部/ボールトキャップ)が含まれる。
バリア避妊法:殺***剤フォーム/ゲル/クリーム/膣坐剤を使用したコンドーム又は閉鎖キャップ(ダイヤフラム又は子宮頸部/ボールトキャップ)が含まれる。
経口避妊薬を使用する場合、女性は、被験薬投与前、最低3ヶ月間は、安定していなければならない。
女性は、他の医学的判定の非存在下で適切な臨床プロファイル(例えば、妥当な年齢[一般に、40~59歳]、血管運動神経症状[例えば、ほてり、のぼせ]の既往症)を伴う、12ヶ月間の自然(自発的)無月経を有した場合に、或いは外科的な両側卵巣摘出術(子宮摘出の有無は問わない)、子宮全摘出手術、又は卵管結手術を受けてから少なくとも6週間以上経過している閉経後及び妊娠の可能性がないと考えられる。卵巣摘出術のみの場合、ホルモン濃度を追跡調査することにより、妊娠の可能性がないことを確認できた場合に限る。地方条例が上記の避妊法から逸脱する場合、地方条例が適用され、ICFに記載される。
25.以前の抗PD-1/PD-L1療法による治療関連毒性のために治療の中止を余儀なくされた患者。
26.>1のグレードの活動性末しょう神経障害を有する患者。
25.以前の抗PD-1/PD-L1療法による治療関連毒性のために治療の中止を余儀なくされた患者。
26.>1のグレードの活動性末しょう神経障害を有する患者。
3.16 治療-試験薬及び対照薬
この試験のために、用語「試験薬」及び「試験治療」は、式(I’)の化合物及び/又はPDR001を指す。両方の試験薬は、Novartisによって提供される。PDR001は、バイアル製剤中、液体で供給される。式(I’)の化合物は、カプセルで供給される。被験者に処方及び調剤された全ての投与量並びに試験中の全ての用量変化は、電子症例報告書(Dosage Administration Record eCRF)に記録されねばならない。
この試験のために、用語「試験薬」及び「試験治療」は、式(I’)の化合物及び/又はPDR001を指す。両方の試験薬は、Novartisによって提供される。PDR001は、バイアル製剤中、液体で供給される。式(I’)の化合物は、カプセルで供給される。被験者に処方及び調剤された全ての投与量並びに試験中の全ての用量変化は、電子症例報告書(Dosage Administration Record eCRF)に記録されねばならない。
式(I’)の化合物の代替用量及び/又は投与レジメンの探索は、RDでの拡大パートの開始後であっても漸増用量で検討されてもよい。同時登録の場合、被験者はこの国際共同治験(global study)における全ての実施施設にわたって同じ疾患群のコホートに交互に割り当てられる。
3.17 治療期間
被験者は、被験者が同意を撤回し、許容不能な毒性を経験し、iRECISTに従って疾患の進行を確認するか、及び/又は治験責任医師若しくは被験者の判断で治療が中断されるまで、式(I’)の化合物又は式(I’)の化合物+PDR001による治療を継続し得る。薬物関連毒性のために、被験者が式(I’)の化合物の28日を超える投与中断を要求するか、又はPDR001の2回投与をスキップする必要がある場合、薬物は永続的に中止されねばならない。薬物関連毒性のために、式(I’)の化合物の28日の連続投与又はPDR001の2回連続投与を失敗する被験者が、臨床的有益性を経験している場合、及び治験責任医師の意見では、被験者が試験に残ることが最善の利益である場合、Novartisとの議論が文書化された後に、被験者は治療を継続してもよい。
被験者は、被験者が同意を撤回し、許容不能な毒性を経験し、iRECISTに従って疾患の進行を確認するか、及び/又は治験責任医師若しくは被験者の判断で治療が中断されるまで、式(I’)の化合物又は式(I’)の化合物+PDR001による治療を継続し得る。薬物関連毒性のために、被験者が式(I’)の化合物の28日を超える投与中断を要求するか、又はPDR001の2回投与をスキップする必要がある場合、薬物は永続的に中止されねばならない。薬物関連毒性のために、式(I’)の化合物の28日の連続投与又はPDR001の2回連続投与を失敗する被験者が、臨床的有益性を経験している場合、及び治験責任医師の意見では、被験者が試験に残ることが最善の利益である場合、Novartisとの議論が文書化された後に、被験者は治療を継続してもよい。
毒性関連の投与中断及びその後の治療中の用量又はスケジュールの、プロトコルで規定された調整の後、組み合わせ試験治療にまだ耐性のない被験者には、単剤治療が検討され得る。グレード1以下の有害事象の解消後、治験責任医師の意見で、臨床効果/リスク評価に基づいて試験に留まることが被験者の最良の利益になる場合、Novartisからの書面による承認により、単剤治療が、いずれかの薬物で開始され得る。
3.18 疾患進行後の治療
式(I’)の化合物単独又はPDR001と組み合わせた式(I’)の化合物で処置された被験者は、以下の基準のそれぞれを満たす場合、RECIST v1.1又はiRECIST基準に従って、初期の疾患進行後に試験治療を継続することが許容される:(a)治験責任医師によって評価される利益;(b)急速な疾患進行なし;及び(c)試験治療の忍容性。アームAに登録された被験者はまた、進行後にアームBに移ってもよい。
式(I’)の化合物単独又はPDR001と組み合わせた式(I’)の化合物で処置された被験者は、以下の基準のそれぞれを満たす場合、RECIST v1.1又はiRECIST基準に従って、初期の疾患進行後に試験治療を継続することが許容される:(a)治験責任医師によって評価される利益;(b)急速な疾患進行なし;及び(c)試験治療の忍容性。アームAに登録された被験者はまた、進行後にアームBに移ってもよい。
さらに、疾患進行後の治療は、重度の合併症を処置/予防するための臨床的介入を危うくするべきではなく、又は被験者が適切なケアを受けるのを妨げるべきではない。上記の基準を満たし、初期の疾患進行後に治療を継続する被験者は、定期的診察評価において概説されるように全ての試験手順を継続する。疾患進行の臨床的増悪又は臨床上の疑いがある場合、追跡画像診断が、次の定期的評価を待たずに直ちに行われ得る。画像診断でさらなる疾患進行の証拠を有するか又はもはや臨床効果を得られない被験者は、中断される。
3.18a 併用治療
一般に、被験者の支持療法(例えば、制吐剤、抗下痢剤など)及び安全性のために必要であると考えられる併用薬及び治療が許容される。被験者は、被験者が試験治療の開始後に摂取する何らかの新たな薬剤、生薬及び栄養補助食品について治験実施施設に報告するよう伝えられなければならない。試験中に投与される全ての薬剤(試験治療以外)及びかなりの非薬物療法(理学療法、植物療法/自然療法及び輸血を含む)は、Prior and Concomitant Medications又はSurgical and Medical Procedures CRFに列挙されていなければならない。薬剤、放射線療法、及び手術を含む以前の抗腫瘍療法が、スクリーニング中に別のPrior Antineoplastic Therapy eCRFに記録されるべきである。
一般に、被験者の支持療法(例えば、制吐剤、抗下痢剤など)及び安全性のために必要であると考えられる併用薬及び治療が許容される。被験者は、被験者が試験治療の開始後に摂取する何らかの新たな薬剤、生薬及び栄養補助食品について治験実施施設に報告するよう伝えられなければならない。試験中に投与される全ての薬剤(試験治療以外)及びかなりの非薬物療法(理学療法、植物療法/自然療法及び輸血を含む)は、Prior and Concomitant Medications又はSurgical and Medical Procedures CRFに列挙されていなければならない。薬剤、放射線療法、及び手術を含む以前の抗腫瘍療法が、スクリーニング中に別のPrior Antineoplastic Therapy eCRFに記録されるべきである。
許容される併用薬-造血コロニー刺激増殖因子(例えばG-CSF、GM-CSF、M-CSF)による治療は、被験者がDLTを既に生じていない限り、試験の用量漸増パートにおけるDLT観察期間(セクション3.30を参照)中に開始されてはならない。赤血球生成刺激剤(ESA)による治療は、被験者がDLTを既に生じていない限り、試験の用量漸増パートにおけるDLT観察期間中に開始されてはならない。被験者が、登録の前(試験治療の開始の少なくとも2週間前)にESAを使用している場合、被験者は、同じ用量で継続してもよい。
被験者が、第1の投与の時点で既に2週間超にわたって継続して服用しており、適切な臨床検査が、治験責任医師の判断及び現地の慣行に従って臨床的に示されるように行われる場合、抗凝固療法が許容される。試験の実施中に抗凝固療法の新たな要件を生じた被験者は、Novartisメディカルモニターによる書面による説明後に試験に留まり得る。しかしながら、進行中の抗凝固療法は、施設のガイドラインに従って腫瘍サンプルを可能にするために一時的に中断されるべきである。抗凝固剤が、安全に、一時的に中断できない場合、被験者は、Novartisメディカルモニターによる書面による説明後に、治療中の腫瘍生検を免除される。
降圧剤が、併用薬として許容されるが;一過性低血圧が、モノクローナル抗体の注入中に起こったことがあるため、試験薬PDR001による治療前の12時間、降圧剤を控えるよう考慮されるべきである。
3.19 注入反応
被験者は、被験薬PDR001の最初の注入前にいかなる前投薬も受けるべきではない。被験者が注入反応を生じた場合、被験者は、Novartisメディカルモニターとの相談後に、後の投与日に前投薬を受けてもよい。前投薬は、治療担当医師の判断で施設の慣行に従って選択されるべきである。2人以上の被験者が、C1D1での組み合わせ治療用量漸増コホートにおいてグレード2注入反応を生じる場合、又は25%超の被験者が、用量漸増中に軽度の注入反応を生じる場合、強制的な一次予防レジメン(すなわち、C1D1での投与前)が、首席治験責任医師及びNovartisとの間での相談及び同意後に導入される。予防レジメンは、パラセタモール/アセトアミノフェン及び抗ヒスタミン剤の両方を含む。
被験者は、被験薬PDR001の最初の注入前にいかなる前投薬も受けるべきではない。被験者が注入反応を生じた場合、被験者は、Novartisメディカルモニターとの相談後に、後の投与日に前投薬を受けてもよい。前投薬は、治療担当医師の判断で施設の慣行に従って選択されるべきである。2人以上の被験者が、C1D1での組み合わせ治療用量漸増コホートにおいてグレード2注入反応を生じる場合、又は25%超の被験者が、用量漸増中に軽度の注入反応を生じる場合、強制的な一次予防レジメン(すなわち、C1D1での投与前)が、首席治験責任医師及びNovartisとの間での相談及び同意後に導入される。予防レジメンは、パラセタモール/アセトアミノフェン及び抗ヒスタミン剤の両方を含む。
急性アレルギー反応が、施設の慣行又は用量調整ガイドライン(セクション3.35~3.38)に従って、必要に応じて処置されるべきである。アナフィラキシー/アナフィラキシー様反応の場合、これは、正常な心肺状態を回復させるのに必要な任意の治療法を含む。被験者が、グレード≧3アナフィラキシー/アナフィラキシー様反応を生じる場合、被験者は、試験治療を中断する。このような急性アレルギー反応は、迅速に治験依頼者に報告される。これらは、医学的に重大な事象として、入院に関係なく報告義務のあるSAEとして指定されるべきである。被験者は、心肺蘇生のために備えられた設備で処置されるべきである。適切な蘇生装置が、ベッドサイドで利用可能であるべきであり、医師が容易に利用可能であるべきである。治験責任医師が、特定の状況においてより適切な、「アレルギー反応」、又は「アナフィラキシー」などの別のカテゴリーと見なさない限り、「注入関連反応」のCTCAEカテゴリーは、PDR001注入反応を表すのに使用されるべきである。
3.20 ビスホスホネートの使用
ビスホスホネートが、一般に、骨転移及び骨粗鬆症の管理のために許容される。しかしながら、骨転移の予防のための長期の同時のビスホスホネート療法は許容されない。ビスホスホネート療法が、試験薬の第1の投与後に開始されることになる場合、Novartisによる事前相談及び承認が必要とされ、その使用の理由が、明確に文書化されなければならない。
ビスホスホネートが、一般に、骨転移及び骨粗鬆症の管理のために許容される。しかしながら、骨転移の予防のための長期の同時のビスホスホネート療法は許容されない。ビスホスホネート療法が、試験薬の第1の投与後に開始されることになる場合、Novartisによる事前相談及び承認が必要とされ、その使用の理由が、明確に文書化されなければならない。
ビスホスホネート及びデノスマブが、一般に、以下の注記を伴い許容される:被験者が、治療の開始前の少なくとも4週間にわたって最適に継続して服用している場合、ビスホスホネートの使用が、適応症に関係なく許容される。試験の過程でビスホスホネート治療の開始を必要とする被験者は、疾患進行を除外する適切な画像モダリティによって評価されるべきであり;疾患進行が実証される場合、被験者は、試験治療を中断すべきである。
骨転移の予防のための長期の同時のビスホスホネート/デノスマブ療法は許容されない。骨粗鬆症の治療のためのビスホスホネート/デノスマブ療法が許容される。骨転移を有する被験者の骨格関連事象の予防のためのビスホスホネート/デノスマブ療法が許容される。被験者が、試験薬の第1の投与後にビスホスホネート/デノスマブ療法の投与を開始する必要がある場合、疾患進行が、ビスホスホネートの開始前に適切な画像診断によって正式に除外されるべきである。
3.21 併用禁止薬
試験の過程で、被験者は、他のさらなる被験薬、薬剤、デバイス、化学療法、又は癌に対して有効であり得る任意の他の療法を受けてはならない。しかしながら、非標的病変に対する限定領域緩和的放射線療法が、Novartisによる書面による説明後に、併用治療として許容され得る。試験治療中に投与されるこのような局所療法は、対応するCRFに列挙されていなければならない。試験治療は、放射線療法中は中断されなければならない。QT延長のリスクが知られている薬剤は、禁止される(参照QTdrugs.org)。造血コロニー刺激増殖因子(例えばG-CSF、GM-CSF、M-CSF)は、DLT期間中は禁止され、Novartisメディカルモニターによる書面による説明の後でのみ、試験中に使用されてもよい。
試験の過程で、被験者は、他のさらなる被験薬、薬剤、デバイス、化学療法、又は癌に対して有効であり得る任意の他の療法を受けてはならない。しかしながら、非標的病変に対する限定領域緩和的放射線療法が、Novartisによる書面による説明後に、併用治療として許容され得る。試験治療中に投与されるこのような局所療法は、対応するCRFに列挙されていなければならない。試験治療は、放射線療法中は中断されなければならない。QT延長のリスクが知られている薬剤は、禁止される(参照QTdrugs.org)。造血コロニー刺激増殖因子(例えばG-CSF、GM-CSF、M-CSF)は、DLT期間中は禁止され、Novartisメディカルモニターによる書面による説明の後でのみ、試験中に使用されてもよい。
全身ステロイド療法(10mg/日を超えるプレドニゾン又は同等物の用量で)及び他の免疫抑制剤の使用は、以下の例外を除いて許容されない:(a)造影剤アレルギーを有する被験者に対する予防的使用;(b)副腎不全の状況における補充量ステロイド(10mg/日(若しくはより低い用量)のプレドニゾン又は同等の用量のコルチコステロイドとして定義される);(c)COPDなどの慢性炎症性疾患の一過性増悪。ステロイドは、試験治療の次の投与前に10mg/日(若しくはより低い用量)のプレドニゾン又は同等の用量のコルチコステロイドに減少されなければならず;及び(d)試験治療関連の注入反応又は試験治療関連のirAEの治療の際、ステロイドは、次の試験治療投与前に、10mg/日(若しくはより低い用量)のプレドニゾン又は同等の用量のコルチコステロイドに減少されなければならない。
局所、吸入、経鼻及び眼科用ステロイドが許容される。生ワクチンの使用は、試験の全期間を通して許容されない。不活化ワクチンは許容される。
式(I’)の化合物のクリアランスに対するCYP媒介酸化的代謝の全体的な寄与は不明であるが、CYP3A4はこれらの化合物に対して支配的な酵素であることが見出された。したがって、CYP3A4を強力に阻害し、且つ強力に誘発する薬物は禁止されている。これらの薬剤のリストは、表17で見ることができる。表17に列挙される薬剤が、治験責任医師の判断に基づいて供与されねばならない場合、治療の中止が必要である。患者が>28日の投与中断を要求する場合、試験からの患者の中断が必要とされ得る。
式(I’)の化合物のクリアランスに対するCYP媒介酸化的代謝の全体的な寄与は不明であるが、CYP3A4が主に関与することが見出された。したがって、CYP3A4を強力に阻害する薬物は、注意して使用すべきである。
3.22 被験者の番号付け
各被験者は、試験中に被験者番号(被験者No.)によって識別され、被験者番号は、被験者がスクリーニングのために最初に登録されるときに割り当てられ、試験への参加全体を通して被験者の基本識別子として保持される。被験者No.は、施設番号(施設No.)(調査実施施設に対してNovartisによって割り当てられる)と、それに付け加えられる連続の被験者番号とからなり、それによって、各被験者が、全データベースにわたって一意の番号が付けられる。インフォームドコンセントフォームに署名すると、被験者は、利用可能な次の連続被験者No.を割り当てられる。
各被験者は、試験中に被験者番号(被験者No.)によって識別され、被験者番号は、被験者がスクリーニングのために最初に登録されるときに割り当てられ、試験への参加全体を通して被験者の基本識別子として保持される。被験者No.は、施設番号(施設No.)(調査実施施設に対してNovartisによって割り当てられる)と、それに付け加えられる連続の被験者番号とからなり、それによって、各被験者が、全データベースにわたって一意の番号が付けられる。インフォームドコンセントフォームに署名すると、被験者は、利用可能な次の連続被験者No.を割り当てられる。
3.23 治療の割り当て、ランダム化、盲検化
ランダム化は、この試験において行われない。特定のコホートへの被験者の割り当ては、治験依頼者によって調整される。治療は、被験者、治験責任医師スタッフ、評価を行う人員、及び臨床試験チームに知らされている。
ランダム化は、この試験において行われない。特定のコホートへの被験者の割り当ては、治験依頼者によって調整される。治療は、被験者、治験責任医師スタッフ、評価を行う人員、及び臨床試験チームに知らされている。
用量漸増ガイドライン
3.24 式(I’)の化合物の単剤として(アームA)の開始用量
この試験のために選択される式(I’)の化合物の開始用量は、カニクイザルで実施される4週GLP毒性学的研究によって裏付けられる。ラットとは対照的に、これは式(I’)の化合物のオンターゲット毒性をテストするための関連モデルであり、なぜなら式(I’)の化合物は、サルのIKZF2を分解することができるが、ラットのIKZF2を分解することができないためである。GLP毒性試験は、30mg/kgをサルにおけるHNSTDとして特定し、ヒトにおいて最大100mgのQDの開始用量を裏付けた(BSAスケールのHED及び6の安全性因子を使用)。20mgの選択された用量は、I-57暴露のPK/PDモデリング及びカニクイザルPBMC中のIKZF2分解に基づいて、ヒトPBMC及びTIL中の著しいが準最大のIKZF2分解(50~90%)をもたらすことが予測される。より多くのIKZF2分解が、下流の生物学を変化させるために必要とされ得る。したがって、20mgは安全であると見なされる。この開始用量からの漸増は、下流の生物学的活性に影響を与えるために、最適なIKZF2分解を提供する必要最小量の決定を容易にすると予測された。しかしながら、臨床データに基づくと、開始用量よりも低い用量が目標の調節を達成することができる。
3.24 式(I’)の化合物の単剤として(アームA)の開始用量
この試験のために選択される式(I’)の化合物の開始用量は、カニクイザルで実施される4週GLP毒性学的研究によって裏付けられる。ラットとは対照的に、これは式(I’)の化合物のオンターゲット毒性をテストするための関連モデルであり、なぜなら式(I’)の化合物は、サルのIKZF2を分解することができるが、ラットのIKZF2を分解することができないためである。GLP毒性試験は、30mg/kgをサルにおけるHNSTDとして特定し、ヒトにおいて最大100mgのQDの開始用量を裏付けた(BSAスケールのHED及び6の安全性因子を使用)。20mgの選択された用量は、I-57暴露のPK/PDモデリング及びカニクイザルPBMC中のIKZF2分解に基づいて、ヒトPBMC及びTIL中の著しいが準最大のIKZF2分解(50~90%)をもたらすことが予測される。より多くのIKZF2分解が、下流の生物学を変化させるために必要とされ得る。したがって、20mgは安全であると見なされる。この開始用量からの漸増は、下流の生物学的活性に影響を与えるために、最適なIKZF2分解を提供する必要最小量の決定を容易にすると予測された。しかしながら、臨床データに基づくと、開始用量よりも低い用量が目標の調節を達成することができる。
3.25 式(I’)の化合物とPDR001との組み合わせ(アームB)の開始用量
組み合わせアーム(アームB)において、式(I’)の化合物の開始用量は、試験の単剤アーム(アームA)からのデータに基づいて決定され、安全且つ忍容性があると決定された式(I’)の化合物の単剤としての最高用量よりも低い少なくとも1つの用量レベルである。PDR001の開始用量は、式(I’)の化合物と共に投与されるとき、PDR001X2101で決定されたPDR001についてのRD、4週間ごとに投与される(Q4W)400mg i.v.である。21日サイクルについては、300mgのPDR001 i.v.が3週間ごとに投与され(Q3W)、これもまたRDとして公表されている。このPDR001の用量は、活性且つ安全であると決定されており、漸増されない。
組み合わせアーム(アームB)において、式(I’)の化合物の開始用量は、試験の単剤アーム(アームA)からのデータに基づいて決定され、安全且つ忍容性があると決定された式(I’)の化合物の単剤としての最高用量よりも低い少なくとも1つの用量レベルである。PDR001の開始用量は、式(I’)の化合物と共に投与されるとき、PDR001X2101で決定されたPDR001についてのRD、4週間ごとに投与される(Q4W)400mg i.v.である。21日サイクルについては、300mgのPDR001 i.v.が3週間ごとに投与され(Q3W)、これもまたRDとして公表されている。このPDR001の用量は、活性且つ安全であると決定されており、漸増されない。
3.26 暫定用量レベル
4つの用量漸増がこの試験で計画され;表18及び表19は、それぞれ式(I’)の化合物の単剤としての、及び式(I’)の化合物とPDR001との組み合わせの開始用量及び暫定用量レベルを記載し、これらはこの治験中に評価され得る。アームAの出発用量レベルを除いて、実際の用量レベルは、BHLRM(セクション3.57~3.61)によってガイドされる利用可能な毒性、薬物動態及び薬力学データに基づいて決定される。用量漸増は、1つ以上のMTD又はRDが決定されるまで継続する。表18及び表19は、この治験中に評価され得る開始用量及び用量レベルを記載する。
4つの用量漸増がこの試験で計画され;表18及び表19は、それぞれ式(I’)の化合物の単剤としての、及び式(I’)の化合物とPDR001との組み合わせの開始用量及び暫定用量レベルを記載し、これらはこの治験中に評価され得る。アームAの出発用量レベルを除いて、実際の用量レベルは、BHLRM(セクション3.57~3.61)によってガイドされる利用可能な毒性、薬物動態及び薬力学データに基づいて決定される。用量漸増は、1つ以上のMTD又はRDが決定されるまで継続する。表18及び表19は、この治験中に評価され得る開始用量及び用量レベルを記載する。
3.27 拡大パートについての用量漸増及び用量選択についてのガイドライン
拡大パートで使用される式(I’)の化合物の単剤としての、又は式(I’)の化合物+PDR001の組み合わせの投与レジメンを確立するために用量漸増が行われる。具体的には、これは、治験責任医師及びNovartis試験担当者の観点で、最大耐用量(MTD)を考慮して、安全性、忍容性、PK、任意の利用可能な有効性、及びPDを再調査することによって評価された最も適切な有益度-危険度を有する1つ以上の投与レジメンである。レジメンにおいてMTDは、処置された被験者の33%を超えて用量制限毒性(DLT)評価期間中にDLTを引き起こす25%未満のリスクを有すると推定される最高の用量である。拡大パートに選択される用量レジメンは、MTD以下の任意の用量であることができ、MTDを特定することなく公表されてもよい。
拡大パートで使用される式(I’)の化合物の単剤としての、又は式(I’)の化合物+PDR001の組み合わせの投与レジメンを確立するために用量漸増が行われる。具体的には、これは、治験責任医師及びNovartis試験担当者の観点で、最大耐用量(MTD)を考慮して、安全性、忍容性、PK、任意の利用可能な有効性、及びPDを再調査することによって評価された最も適切な有益度-危険度を有する1つ以上の投与レジメンである。レジメンにおいてMTDは、処置された被験者の33%を超えて用量制限毒性(DLT)評価期間中にDLTを引き起こす25%未満のリスクを有すると推定される最高の用量である。拡大パートに選択される用量レジメンは、MTD以下の任意の用量であることができ、MTDを特定することなく公表されてもよい。
各用量漸増コホートは、3~6人の新たに処置された被験者で開始する。彼らは用量漸増の決定について評価可能と見なされる適切な暴露、及び追跡調査を有する必要がある(用量決定解析対象集団(DDS)は、サイクル1中に、最小暴露基準を満たし、十分な安全性評価を有したか、又は用量制限毒性(DLT)を経験したFAS(漸増パート)からの全ての被験者を含む)。コホート中の最初の被験者(最大で最初の3人)での投与の開始は、式(I’)の化合物の、単剤としての、又はPDR001との組み合わせでの用量が以前にテストされ、安全であると示された任意の用量よりも高い場合にだけ、少なくとも48時間の時差で行われる。用量漸増の決定は、コホート中の全ての被検者がDLT評価期間を完了するか、中止された場合に行われる。決定は、安全性情報、PK、利用可能なPD、及び予備的有効性を含む進行中の試験において、評価される全ての用量レベルから利用可能な全ての関連データの合成に基づく。
治験責任医師及びNovartis試験担当者によって行われる用量漸増決定は、ベイズ階層ロジスティック回帰モデル(BHLRM)によってEWOC原則を満たす用量レベルを超えない。全ての場合において、次の漸増コホートのための用量は、以前に試験された安全用量からの100%増加を超えない。用量のより少ない増加が、入手可能な臨床データの全ての検討後に、治験責任医師及び治験依頼者によって推奨され得る。
更なる漸増の前又は進行中に、式(I’)の化合物の単剤としての、及び式(I’)の化合物+PDR001の組み合わせの安全性、忍容性、PK、PD、又は抗癌活性をよりよく理解するために、1~6人の被験者のエンリッチメントコホートを、以前にテストされ、安全であると示された最高用量での、又はそれを下回る任意の用量レベルで登録され得る。被験者を過度に有毒な用量に暴露するリスクを低減するために、新しいコホートで2人の被験者がDLTを経験する場合、BHLRMは現在のコホートからの全ての被験者が評価期間を完了するのを待つことなく、全てのコホートからの最新の情報で更新される。2つのDLTが用量漸増コホートで発生する場合、そのコホートへの登録が中止され、次のコホートがEWOC基準を満たすより低い用量レベルで開放される。2つのDLTがエンリッチメントコホートで発生する場合、全ての関連データの再評価時に追加の対象が、その用量が依然としてEWOC基準を満たす場合だけ開放コホートに登録され得る。或いは、同じ用量への動員を継続することができない場合、被験者の新しいコホートが、EWOC基準を満たすより低い用量に動員されてもよい。
投与レジメンが、新しく登録された被験者に許容されると見なされない場合であっても、現在継続中の被験者は、治験責任医師及びNovartisの判断でその投与レジメンが被験者にとって最良の利益であるならば、治療を継続してもよい。2つのDLTのシナリオの他に、テストされている現行の投与レジメンは、コホートが完了する前にDLTを観察することが含まれるが、これに限定されない、新しい安全性所見に基づいてより低い用量でテストされてもよい。段階的に減少することの決定に引き続いて、後続のコホートにおけるデータがこれを裏付ける(EWOC基準が満たされる)場合、再漸増を行ってもよい。全ての用量決定は、治験責任医師及びNovartis試験担当者によって同意されねばならない。
3.28 用量漸増決定の実施
用量漸増決定を実施するために、入手可能な毒性情報(DLTではない有害事象及び臨床検査値異常を含む)、EWOC原則と共にBHLRMからの将来の患者に対するリスクの評価、及び入手可能なPK及びPD情報が全て評価される。次のより高い用量レベルでの薬物投与は、前の用量レベルの結果が評価され、より高い用量レベルへ進むことが許容されることを示すまで、進行してはならない。
用量漸増決定を実施するために、入手可能な毒性情報(DLTではない有害事象及び臨床検査値異常を含む)、EWOC原則と共にBHLRMからの将来の患者に対するリスクの評価、及び入手可能なPK及びPD情報が全て評価される。次のより高い用量レベルでの薬物投与は、前の用量レベルの結果が評価され、より高い用量レベルへ進むことが許容されることを示すまで、進行してはならない。
3.29 被験者内用量漸増
被験者内用量漸増は、治療の初めの4サイクル以内又は拡大時のいつでも許容されているわけではない。4番目のサイクルが完了した後、個々の被験者は、彼らが最初に割り当てられた用量よりも高い式(I’)の化合物の用量での治療の対象となる場合がある。同じガイドラインが式(I’)の化合物を単剤として、又はPDR001と組み合わせて受容する被験者に適用される。式(I’)の化合物のより高い用量で処置される被験者のために、彼又は彼女は、療法の少なくとも4サイクルにわたってより低い用量に忍容性を示さなければならない(すなわち、彼又は彼女は、最初に割り当てられた用量で、≧2のCTCAEグレードのいかなる試験薬関連毒性を経験してはならない)。更に、被験者が処置される新しいより高い用量は、評価を完了し、最大耐用量(MTD)を超えてはならない。被験者が、彼又は彼女の式(I’)の化合物の増加された用量を有する回数に制限はない。初期の被験者内用量漸増後の任意の更なる増加については、以下の規則を適用する:被験者は、≧2のCTCAEグレードの式(I’)の化合物に関連する毒性を、より低い用量での療法の少なくとも2サイクルにわたって経験してはならず、考えられるより高い用量が評価され、MTDを超えないことを示されねばならない。あらゆる被験者内用量漸増が生じる前に、Novartisとの協議及び同意が行われなければならない。新しい用量レベルでの治療の最初のサイクルからのデータは、DLTの用量及び発生との間の関係を説明する統計的モデルには、正式には含まれない。
被験者内用量漸増は、治療の初めの4サイクル以内又は拡大時のいつでも許容されているわけではない。4番目のサイクルが完了した後、個々の被験者は、彼らが最初に割り当てられた用量よりも高い式(I’)の化合物の用量での治療の対象となる場合がある。同じガイドラインが式(I’)の化合物を単剤として、又はPDR001と組み合わせて受容する被験者に適用される。式(I’)の化合物のより高い用量で処置される被験者のために、彼又は彼女は、療法の少なくとも4サイクルにわたってより低い用量に忍容性を示さなければならない(すなわち、彼又は彼女は、最初に割り当てられた用量で、≧2のCTCAEグレードのいかなる試験薬関連毒性を経験してはならない)。更に、被験者が処置される新しいより高い用量は、評価を完了し、最大耐用量(MTD)を超えてはならない。被験者が、彼又は彼女の式(I’)の化合物の増加された用量を有する回数に制限はない。初期の被験者内用量漸増後の任意の更なる増加については、以下の規則を適用する:被験者は、≧2のCTCAEグレードの式(I’)の化合物に関連する毒性を、より低い用量での療法の少なくとも2サイクルにわたって経験してはならず、考えられるより高い用量が評価され、MTDを超えないことを示されねばならない。あらゆる被験者内用量漸増が生じる前に、Novartisとの協議及び同意が行われなければならない。新しい用量レベルでの治療の最初のサイクルからのデータは、DLTの用量及び発生との間の関係を説明する統計的モデルには、正式には含まれない。
3.30 用量制限毒性(DLT)の定義
用量制限毒性(DLT)は、式(I’)の化合物への関係が否定できず、式(I’)の化合物の単剤としての、又はPDR001との組み合わせによるDLT評価期間内に発生する疾患の進行若しくは併発疾患のみに明確に関連せず、表20に含まれる基準のいずれかを満たす有害事象又は異常臨床検査値として定義される。28日サイクルについてのDLT評価期間は、1サイクル=28日であり、21日サイクルについてのDLT評価期間は、2サイクル=42日である。
用量制限毒性(DLT)は、式(I’)の化合物への関係が否定できず、式(I’)の化合物の単剤としての、又はPDR001との組み合わせによるDLT評価期間内に発生する疾患の進行若しくは併発疾患のみに明確に関連せず、表20に含まれる基準のいずれかを満たす有害事象又は異常臨床検査値として定義される。28日サイクルについてのDLT評価期間は、1サイクル=28日であり、21日サイクルについてのDLT評価期間は、2サイクル=42日である。
治験責任医師は、予測されないCTCAEグレード≧3AE又は臨床検査値異常を直ぐにNovartisに報告しなければならない。被験者をより高い用量レベルに登録する前に、CTCAEグレード≧2AEは、現在の用量レベルで全ての被験者について再検討される。治験責任医師は、予測されないCTCAEグレード≧3有害事象又は臨床検査値異常を直ぐに治験依頼者に報告しなければならない。
3.31 用量調整
プロトコルで規定された投与スケジュールを許容しない被験者のために、式(I’)の化合物用量又はスケジュール調整が、被験者が試験治療を継続するのを可能にするために許容される。以下のガイドラインが適用される必要がある:
・被験者が、セクション3.30に概説されるDLTの基準を満たすAE(C1後に起こる事象を含む)を生じる場合、治療は、控えられなければならない。このような事象の発生の後の治療を再開する決定は、相対的リスク/ベネフィットを個別に検討しながら、Novartisメディカルモニターによる書面による説明後に行われ得る。AEが、同じか又はより高いグレードで再発する場合、試験治療の恒久的な中断が必要とされる。
・疑いがある免疫関連事象の臨床管理について、the National Comprehensive Cancer Network(NCCN)Guidelines for the Management of Immunotherapy-Related Toxicities(https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#ummunotherapyにて入手可能)、the American Society for Clinical Oncology clinical practice guideline for Management of Immune-Related Adverse Events in Subjects Treated With Immune Immune Checkpoint Inhibitor Therapy(National Comprehensive Cancer Network(NCCN)Guidelines for the Management of Immunotherapy-Related Toxicities,Brahmer,J 2018)又はthe European Society for Medical Oncology(ESMO)Clinical Practice Guidelines for Management of Toxicities from Immunotherapy(European Society for Medical Oncology(ESMO)Clinical Practice Guidelines for Management of Toxicities from Immunotherapy,Haanen,et al.2017)に示されるものなどのコンセンサス管理ガイドラインの参照が推奨される。一般に、試験治療は、グレード3及び4毒性及びより低いグレード毒性のサブセットのために中断されるべきであることに留意されたい。
・病因不明の事象を徹底的に調査するために、免疫関連AEの診断及び管理の専門知識を有する専門家への早期の紹介を検討する。
・試験プロトコル又は参照指針書に含まれない事象は、施設の優先傾向に従って管理されるべきである。
プロトコルで規定された投与スケジュールを許容しない被験者のために、式(I’)の化合物用量又はスケジュール調整が、被験者が試験治療を継続するのを可能にするために許容される。以下のガイドラインが適用される必要がある:
・被験者が、セクション3.30に概説されるDLTの基準を満たすAE(C1後に起こる事象を含む)を生じる場合、治療は、控えられなければならない。このような事象の発生の後の治療を再開する決定は、相対的リスク/ベネフィットを個別に検討しながら、Novartisメディカルモニターによる書面による説明後に行われ得る。AEが、同じか又はより高いグレードで再発する場合、試験治療の恒久的な中断が必要とされる。
・疑いがある免疫関連事象の臨床管理について、the National Comprehensive Cancer Network(NCCN)Guidelines for the Management of Immunotherapy-Related Toxicities(https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#ummunotherapyにて入手可能)、the American Society for Clinical Oncology clinical practice guideline for Management of Immune-Related Adverse Events in Subjects Treated With Immune Immune Checkpoint Inhibitor Therapy(National Comprehensive Cancer Network(NCCN)Guidelines for the Management of Immunotherapy-Related Toxicities,Brahmer,J 2018)又はthe European Society for Medical Oncology(ESMO)Clinical Practice Guidelines for Management of Toxicities from Immunotherapy(European Society for Medical Oncology(ESMO)Clinical Practice Guidelines for Management of Toxicities from Immunotherapy,Haanen,et al.2017)に示されるものなどのコンセンサス管理ガイドラインの参照が推奨される。一般に、試験治療は、グレード3及び4毒性及びより低いグレード毒性のサブセットのために中断されるべきであることに留意されたい。
・病因不明の事象を徹底的に調査するために、免疫関連AEの診断及び管理の専門知識を有する専門家への早期の紹介を検討する。
・試験プロトコル又は参照指針書に含まれない事象は、施設の優先傾向に従って管理されるべきである。
用量減少は、PDR001について許容されない。用量調整ガイドラインのための表21。試験治療は、毒性のために延期され得る。表21に記載されるように、試験治療は、有害事象が改善されたら再開してもよく、サイクルの開始は、それに応じて変化される。
3.32 用量漸増中の用量調整
被験者が、DLT(サイクル1)を生じる場合、この被験者のための全ての試験薬による治療が中断されなければならない。毒性が、開始の1週間以内にグレード1又はベースラインに改善する場合、治療は、治験責任医師の判断で及びNovartisとの相談の後、同じか又はより低い用量レベルで再開され得る。被験者が、食事影響慣らし期間中に試験治療に関連する許容できないグレード2又は≧グレード3AEを生じる場合、治療は、中断されなければならない。毒性が、開始の1週間以内にグレード1又はベースラインに改善する場合、治験責任医師は、次の慣らし式(I’)の化合物の用量を与えるか、又は治験責任医師の判断で及びNovartisとの相談の後、試験の治療段階を開始させ得る。
被験者が、DLT(サイクル1)を生じる場合、この被験者のための全ての試験薬による治療が中断されなければならない。毒性が、開始の1週間以内にグレード1又はベースラインに改善する場合、治療は、治験責任医師の判断で及びNovartisとの相談の後、同じか又はより低い用量レベルで再開され得る。被験者が、食事影響慣らし期間中に試験治療に関連する許容できないグレード2又は≧グレード3AEを生じる場合、治療は、中断されなければならない。毒性が、開始の1週間以内にグレード1又はベースラインに改善する場合、治験責任医師は、次の慣らし式(I’)の化合物の用量を与えるか、又は治験責任医師の判断で及びNovartisとの相談の後、試験の治療段階を開始させ得る。
3.33 用量漸増のサイクル1(28日のサイクルについて)及びサイクル1並びに2(21日のサイクルについて)の後又は用量拡大中の用量調製
被験者が、用量漸増中のサイクル1後(28日のサイクルについて)、又はサイクル1並びに2後(21日のサイクルについて)に、或いは用量拡大中のいずれかの時点で試験に関連するグレード3又は4のAEを経験する場合、この対象に対する全ての試験薬による治療は、(表21に記載されたもの)を除いて、中断されねばならない。全ての毒性グレードについて、毒性が表21で要求される程度まで解消した場合、別段の定めがない限り、治験責任医師の判断で、及び治験依頼者との協議の後に、治療は同じ用量レベル又はより低い用量レベルで再開されてもよい。
被験者が、用量漸増中のサイクル1後(28日のサイクルについて)、又はサイクル1並びに2後(21日のサイクルについて)に、或いは用量拡大中のいずれかの時点で試験に関連するグレード3又は4のAEを経験する場合、この対象に対する全ての試験薬による治療は、(表21に記載されたもの)を除いて、中断されねばならない。全ての毒性グレードについて、毒性が表21で要求される程度まで解消した場合、別段の定めがない限り、治験責任医師の判断で、及び治験依頼者との協議の後に、治療は同じ用量レベル又はより低い用量レベルで再開されてもよい。
7日を超えるが28日は超えない治療の遅延をもたらす試験薬に関連する毒性については、試験薬の治療はより低い用量で再開され得る。式(I’)の化合物については、患者当たり用量又はスケジュールのいずれかで、最大3つの用量減量が許容される。被験者が3つを超える用量減量を要求する場合、試験薬の投与は中止されねばならない。患者が、次の予定される投与の予定日から>28日の投与中断を必要とする場合、患者が臨床効果を受けない限り、患者は、試験から中断されなければならない(このような患者は、28日の期間を超えた継続の前にNovartisと相談しなければならない)(セクション3.18を参照)。この場合、この毒性をモニターするためにサイクル1において概説されるようにより頻繁な追跡が適切であり得る。各被験者について、用量レベル減少が行われたら、用量レベルは、次の治療サイクル中に再度漸増されてはならない。全ての用量減少は、治験依頼者と相談され、治験依頼者によって承認されなければならない。
DLT期間を除いて、≦10mg/日のプレドニゾン又は同等物の免疫抑制の用量で、表21において必要とされる程度に回復しない、及び/又は免疫抑制療法の開始後12週間以内に他の免疫抑制剤の継続を必要とする潜在的な免疫関連病変(irAE)の有害事象について、PDR001は、恒久的に中断されなけれなならない。治療組み合わせの試験薬のうちの1つを恒久的に中断している患者について、他の試験薬が、投与され続けてもよい。他の薬物が、同じ用量で投与され続けてもよい。
3.34 毒性の追跡
免疫関連AE(irAE)の出現は、免疫調節療法の作用機序に基づいて予測され得る。irAEは、試験薬曝露に関連するいずれかの器官を侵す何らかの臨床的に重大な有害事象であり、免疫介在性機序に一致しており、ここで、別の説明が、調べられ、除外されているか、又は可能性が低いと考えられる。血清学的、組織学的(腫瘍サンプル)及び免疫学的評価が、AEの免疫関連性を検証するために、治験責任医師又は専門の顧問医師によって適切と見なされる際に行われるべきである。コルチコステロイドの経験的試験はまた、潜在的なirAEの病変の理解に寄与し得る。
免疫関連AE(irAE)の出現は、免疫調節療法の作用機序に基づいて予測され得る。irAEは、試験薬曝露に関連するいずれかの器官を侵す何らかの臨床的に重大な有害事象であり、免疫介在性機序に一致しており、ここで、別の説明が、調べられ、除外されているか、又は可能性が低いと考えられる。血清学的、組織学的(腫瘍サンプル)及び免疫学的評価が、AEの免疫関連性を検証するために、治験責任医師又は専門の顧問医師によって適切と見なされる際に行われるべきである。コルチコステロイドの経験的試験はまた、潜在的なirAEの病変の理解に寄与し得る。
irAE、AE又は臨床的に重大な臨床検査値のため治療が中断又は恒久的に中断された被験者は、4週間にわたって少なくとも週1回(又は施設の慣行によって必要とされる場合、若しくは臨床的に必要である場合、さらに高い頻度で)、その後、事象の改善又は安定化(いずれか先に来る方)まで、約4週間間隔で追跡されなければならない。全ての被験者は、式(I’)の化合物の最後の投与後30日間及びPDR001の最後の投与後150日間にわたってirAE、AE及びSAEについて追跡されなければならない。
3.35 治療順守
式(I’)の化合物が、自宅で経口摂取される場合、治験責任医師は、被験者が処方されるとおりに正確に試験治療薬を服用するように指示し、順守が被験者の安全性及び試験の有効性のために必要であることを提示することによって、順守を向上させなけれなならない。被験者はまた、処方されるとおりに試験治療薬を服用することが何らかの理由でできない場合、治験責任医師と連絡を取るよう指示されなければならない。順守は、錠剤数(該当する場合)及び被験者によって提供される情報を用いて、各来院時に治験責任医師及び/又は試験担当者によって評価される。この情報は、各来院時に原資料に記録されるべきである。注入され、注入調合され、返却される全ての試験治療薬は、治験薬管理記録(Drug Accountability Log)に記録されなければならない。薬物動態パラメータ(治療暴露の尺度)は、薬物動態セクションに詳述されるように、式(I’)の化合物の単剤としての、及び式(I’)の化合物+PDR001の組み合わせによって処置された全ての被験者で決定される。
式(I’)の化合物が、自宅で経口摂取される場合、治験責任医師は、被験者が処方されるとおりに正確に試験治療薬を服用するように指示し、順守が被験者の安全性及び試験の有効性のために必要であることを提示することによって、順守を向上させなけれなならない。被験者はまた、処方されるとおりに試験治療薬を服用することが何らかの理由でできない場合、治験責任医師と連絡を取るよう指示されなければならない。順守は、錠剤数(該当する場合)及び被験者によって提供される情報を用いて、各来院時に治験責任医師及び/又は試験担当者によって評価される。この情報は、各来院時に原資料に記録されるべきである。注入され、注入調合され、返却される全ての試験治療薬は、治験薬管理記録(Drug Accountability Log)に記録されなければならない。薬物動態パラメータ(治療暴露の尺度)は、薬物動態セクションに詳述されるように、式(I’)の化合物の単剤としての、及び式(I’)の化合物+PDR001の組み合わせによって処置された全ての被験者で決定される。
3.36 調製及び調合
各試験施設には、被験薬セクション(セクション3.16)で記載されるように包装中の試験薬が供給される。固有の服用回数が、被験薬のラベルに印刷される。被験者に割り当てられた治療に従い、治験責任医師スタッフは、被験者に調合及び/又は注入する試験治療を選択する。式(I’)の化合物の2mgを下回る用量がテストされる場合、[式(I’)の化合物の薬局マニュアル]は、カプセル内容物から溶液をどのように調製するかについての詳細な説明を提供する。患者に調合される被験薬は、2パートのラベル(基部プラス引き剥がしラベル)を有し、パッケージを被験者に調合する直前に、施設人員は、パッケージからラベルの外側部分を剥がし、それを被験者の原資料に貼る。PDR001(注入のための溶液のための100mgの濃縮物)は、30分間の注入として静脈内投与される(臨床的に必要である場合、最大で2時間)。PDR001の調製及び調合についてのさらなる説明が、Pharmacy Manualに記載されている。
各試験施設には、被験薬セクション(セクション3.16)で記載されるように包装中の試験薬が供給される。固有の服用回数が、被験薬のラベルに印刷される。被験者に割り当てられた治療に従い、治験責任医師スタッフは、被験者に調合及び/又は注入する試験治療を選択する。式(I’)の化合物の2mgを下回る用量がテストされる場合、[式(I’)の化合物の薬局マニュアル]は、カプセル内容物から溶液をどのように調製するかについての詳細な説明を提供する。患者に調合される被験薬は、2パートのラベル(基部プラス引き剥がしラベル)を有し、パッケージを被験者に調合する直前に、施設人員は、パッケージからラベルの外側部分を剥がし、それを被験者の原資料に貼る。PDR001(注入のための溶液のための100mgの濃縮物)は、30分間の注入として静脈内投与される(臨床的に必要である場合、最大で2時間)。PDR001の調製及び調合についてのさらなる説明が、Pharmacy Manualに記載されている。
3.37 試験治療薬の取り扱い
試験治療薬は、試験施設で指定された人員によって投与され、安全に且つ適切に取り扱い及び保管され、治験責任医師及び指定された施設人員のみが利用できる安全な場所に置かれていなければならない。受領の後、全ての試験治療薬は、ラベル及び治験薬概要書に記載される指示に従って保管されなければならない。臨床試験資材は、プロトコルに従った場合のみ調合されるべきである。技術的な苦情が、それぞれのNovartis CO Quality Assuranceに報告されるべきである。薬剤ラベルは、現地語で書かれており、各国の法的要件に従う。それらは、試験治療薬の貯蔵条件を含むが、服用回数を除いて、被験者についての情報を含まない。
試験治療薬は、試験施設で指定された人員によって投与され、安全に且つ適切に取り扱い及び保管され、治験責任医師及び指定された施設人員のみが利用できる安全な場所に置かれていなければならない。受領の後、全ての試験治療薬は、ラベル及び治験薬概要書に記載される指示に従って保管されなければならない。臨床試験資材は、プロトコルに従った場合のみ調合されるべきである。技術的な苦情が、それぞれのNovartis CO Quality Assuranceに報告されるべきである。薬剤ラベルは、現地語で書かれており、各国の法的要件に従う。それらは、試験治療薬の貯蔵条件を含むが、服用回数を除いて、被験者についての情報を含まない。
治験責任医師は、治験薬管理記録において試験治療薬の輸送及び調合の正確な記録を保持しなければならない。治験薬管理のモニタリングは、査察(site visit)の際にモニターによって又はリモートで、及び試験の完了時に行われる。被験者は、試験の終了時又は試験治療の中断時に、全ての未使用の試験治療薬及び包装を返却するよう求められる。試験の最後に、及び試験の過程で必要に応じて、治験責任医師は、全ての未使用の試験治療薬、包装、薬物ラベル、及び完了した治験薬管理記録のコピーを、Novartisモニター又は各施設における治験責任医師フォルダに示されるNovartis住所に返却する。
3.38 試験治療の処方及び服用に関する指示
式(I’)の化合物の投与に関する考慮事項-式(I’)の化合物は、各28日サイクルの1日目に計画された治験訪問において、患者に治験施設により分配される。患者は、毎日ほぼ同じ時間に指示されたように(すなわち、1日1回(QD))、式(I’)の化合物を服用しなければならない。PKサンプルが得られる日には、患者は臨床訪問中に式(I’)の化合物を服用せねばならず、その後治験スタッフに指示される場合、投与前PKサンプル及び投与後PKサンプルが得られる。
式(I’)の化合物の投与に関する考慮事項-式(I’)の化合物は、各28日サイクルの1日目に計画された治験訪問において、患者に治験施設により分配される。患者は、毎日ほぼ同じ時間に指示されたように(すなわち、1日1回(QD))、式(I’)の化合物を服用しなければならない。PKサンプルが得られる日には、患者は臨床訪問中に式(I’)の化合物を服用せねばならず、その後治験スタッフに指示される場合、投与前PKサンプル及び投与後PKサンプルが得られる。
投与レジメンは、表16中の各試験薬について提供される。この試験又は他の試験からの新しい証拠が、代替投与レジメンが好ましい可能性があることを示すならば、これらのレジメンは検討されてもよい。断続的なスケジュールの場合は、式(I’)の化合物は、各28日サイクル又は21日サイクルの1日目に計画された治験訪問により患者に分配される。患者は、全てのカプセルを飲み込んで、それらを噛んだり又は開けたりしてはならないと指示されるべきである。2mgを下回る用量がテストされる場合、式(I’)の化合物の硬質カプセルは、容易に入手可能な飲料中で溶解され、必要とされる投与量含有量の溶液を構成する。調製の方法及び取り扱い指示に関する詳細は、[式(I’)の化合物の薬局マニュアルに提供される]。試験治療薬の投与後に嘔吐が起こる場合、再投与が許容されず、投与は、次の予定される投与で再開すべきである。全PK解析用検体採取日に、投与後の最初の6時間以内に嘔吐が起こる場合、この事象は、必要に応じて、用量投与PK電子症例報告書フォーム(dose administration PK electronic Case Report Form)(eCRF)ページ、並びにAEページに記録されるべきである。患者は、飲み忘れた用量を埋め合わせないように指示されるべきである。飲み忘れた用量は、全用量が、通常の毎日の投与の適切な時間後の6時間以内に服用されない場合として定義される。その日の用量は、省略されるべきであり、患者は、次の予定される投与による治療を続けるべきである。
治療サイクル中の嘔吐及び/又は下痢(又は排便回数の増加)の発生及び頻度は、eCRFの有害事象セクションに示されているはずである。飲み忘れた用量(QDレジメンの予定時間の6時間以内に服用されなかった)は、抜かされるべきであり、後日に置き換えられたり、又は埋め合わされたりすべきではない。サイクル2の後、試験薬は、治験責任医師がこれを好ましいと判定した場合、夕方の投与に徐々に移行されてもよい。患者は、第1の投与の7日前から開始して、いずれの生薬(herbal medication)製剤/薬剤、栄養補助食品も避けなければならない。ビタミン補給剤は許容される。
絶食条件下での単剤としての式(I’)の化合物-患者は、式(I’)の化合物のカプセルを大きなガラスコップ1杯の水(約250mL又は8オンス)で、朝のほぼ同じ時間に服用するよう指示されるべきであるが、ただし、採血がクリニックで予定されている日には、患者はクリニックで服用するべきである。式(I’)の化合物は、食事の少なくとも1時間前又は食後2時間に、空腹時に服用しなければならない。
式(I’)の化合物+PDR001の投与-試験の組み合わせアームの場合、PDR001は28日のサイクルを利用するスケジュールでは、4週間ごとに1回、又は21日のサイクルの場合には、3週間ごとに1回、30分間にわたるi.v.注入を介して投与される。PDR001の注入は、式(I’)の化合物の投与前30分に投与されるべきである。PDR001の注入は、臨床的に必要であれば最大2時間延長することができ、式(I’)の化合物の投与とPDR001との間の休み時間は、臨床的に必要であれば、最大8時間であり得る。最初の6回のPDR001の注入中、及び最初の6回のPDR001の注入後少なくとも2時間は、被験者は注意深く観察される必要があり、バイタルサインは臨床的に必要であれば、より頻繁に監視されるべきである。医学的に必要とされる場合、その後のPDR001の注入についても同じことが適用され得る。
計画された投与(式(I’)の化合物の単剤としての、又は式(I’)の化合物とPDR001との組み合わせのいずれかの)は、解消されないAEから回復させるために遅延されてもよい。被験者が、試験薬に関連する改善されないAEのため、予定される投与の予定日から>28日の投与中断を必要とする場合、被験者が臨床効果を受けていないか、及び治験責任医師の意見で、試験治療に留まることが被験者の最良でない限り、被験者は、中断しなければならない。被験者は、Novartisとの相談後に治療を再開してもよい。用量調整は、セクション3.30~セクション3.33に記載されるように追跡されるべきである。安全性評価は、注入の実日数に従って、セクション3.40~3.48及び表24~30に概説されるように行われるべきである。
3.39 有効性評価
腫瘍反応は、1)RECIST v1.1;及び2)iRECISTの2組の基準に従って局所的に決定される。現地の治験責任医師の評価は、RECIST v1.1及びiRECISTの両方に従って反応の分析のために、並びに治療の意思決定のために使用される。
腫瘍反応は、1)RECIST v1.1;及び2)iRECISTの2組の基準に従って局所的に決定される。現地の治験責任医師の評価は、RECIST v1.1及びiRECISTの両方に従って反応の分析のために、並びに治療の意思決定のために使用される。
スクリーニング時に、全ての被験者は、胸部、腹部及び骨盤の、静脈注入造影剤によるCTを受ける。頸部に疾患の臨床的証拠がある場合、頸部の、静脈注入造影剤によるCTも行われ得る。脳、骨又は頸部画像診断は、関連する転移性疾患が疑われる場合、完了されるべきである。MRIは、CTによって十分に画像診断されない病変部位を評価するためのみに使用されるべきである。被験者が、ヨウ素系造影剤に耐性がない場合、CTは、造影剤なしで行われ得る。MRIは、静脈注入造影剤なしでのCTが適切でない病変部位を評価するために使用され得る。目に見える皮膚病変及び容易に触診可能な皮下腫瘍は、定規又はキャリパーを用いて、身体検査によって測定され得る。超音波検査は、病変部位を測定するのに使用されてはならない。放射線療法で以前に処置されたいずれの潜在的に測定可能な病変も、測定不可能な病変と見なされるべきである。しかしながら、放射線療法で以前に処置された病変が、放射線療法以来、明らかに進行している場合、それは、測定可能な病変と見なされ得る。
表22に記載される治療期間中の画像診断は、試験治療中断又は実際の投与にかかわらず、ベースライン時に使用される同じ画像診断法を用いて行われるべきである(表22)。反応評価のための画像診断は、C9D1(225日)まで8週間毎(+/-7日)、及びその後、疾患進行、死亡、追跡不能又は同意の撤回まで12週間毎(+/-7日)に行われる。画像診断は、基準日としてC1D1の日付(以前の腫瘍評価の日付ではない)を用いて予定されるべきであり、試験治療薬による治療が、一時的に控えられるか又は予定外の評価が行われるかどうかにかかわらず、尊重されるべきである。さらなる画像診断が、必要に応じて、被験者についての有効性評価を裏付けるために、治験責任医師の判断で、試験中の任意の時点で行われ得る。任意の時点での疾患進行の臨床上の疑いは、身体検査及び画像診断が、次に予定された画像診断を待たずに即座に行われることを必要とする。試験治療の終了の30日以内にスキャンが実施されない場合、試験治療の終了時に画像撮影評価が必要とされる。
ベースライン時に測定される各病変は、同じ方法(メトリック定規を含む、同じ画像診断方法又は写真のいずれか)によって、及び可能である場合、比較が一貫しているように試験全体にわたって同じ現地の放射線医/医師によって測定されなければならない。進行が疑われるため、スケジュール外(off-schedule)の画像診断が行われる場合、次の画像診断は、元の画像診断スケジュールに従って行われるべきである。CTが、静脈注入造影剤の利用を含む、PETなしで行われるCTと同様の診断画質を有する場合に限り、組み合わされたPET/CTが、使用され得る。治験責任医師の判断で、FDG-PETスキャンが、RECIST 1.1に従って進行性疾患を実証するために行われ得る。
部分奏効(PR)又は完全奏効(CR)は、RECIST v1.1及びiRECISTの両方に従い、少なくとも4週間後に新たな評価によって確認される。疾患進行も、iRECISTに従い、少なくとも4週間後に確認される。RECIST基準に従って初期の疾患進行後に試験治療を継続する被験者は、定期的な有効性評価を継続する。疾患進行の臨床的増悪又は臨床上の疑いの場合、画像診断は、次の予定された画像診断を待たずに即座に行われるべきである。実証される疾患進行、死亡、追跡不能、又は同意の撤回以外の理由で治療を中断する被験者について、腫瘍評価は、実証される疾患進行、死亡、追跡不能、又は同意の撤回まで、12週間毎に実施され続けなければならない。
有効性評価は、固形腫瘍測定の標準的な手法である。安全性評価は、各評価が行われる場合を詳述する評価スケジュールと共に以下に規定される。
地域保健当局によって要求される場合、アームBの組み合わせ療法の用量漸増におけるサイクル1の1日目に、最大24時間の入院が可能である。
ECOGパフォーマンスステータス尺度が、表24に記載されるように使用され、様々な時点で測定される。
3.40 臨床検査評価
安全性のために評価される全ての臨床検査パラメータが、中央で分析されるサイトカインを除いて、現地で評価される。評価スケジュールに従って評価されるパラメータの要約については表25を参照されたい。投与の日に、これらのパラメータのサンプルが、試験薬の投与前に収集される。より高い頻度の評価が、医学的に必要である場合、治験責任医師の判断で行われてもよく;結果は、予定外の臨床検査評価として記録されるべきである。Novartisには、臨床検査認定のコピー及び必要な各パラメータの正常範囲の一覧が提供される。さらに、いかなる時点でも、被験者が、異なる外部の臨床検査から得られた臨床検査パラメータを有する場合、Novartisには、臨床検査認定のコピー及びその臨床検査の正常範囲の一覧が提供されなければならない。尿検査は、現地で行われる。
安全性のために評価される全ての臨床検査パラメータが、中央で分析されるサイトカインを除いて、現地で評価される。評価スケジュールに従って評価されるパラメータの要約については表25を参照されたい。投与の日に、これらのパラメータのサンプルが、試験薬の投与前に収集される。より高い頻度の評価が、医学的に必要である場合、治験責任医師の判断で行われてもよく;結果は、予定外の臨床検査評価として記録されるべきである。Novartisには、臨床検査認定のコピー及び必要な各パラメータの正常範囲の一覧が提供される。さらに、いかなる時点でも、被験者が、異なる外部の臨床検査から得られた臨床検査パラメータを有する場合、Novartisには、臨床検査認定のコピー及びその臨床検査の正常範囲の一覧が提供されなければならない。尿検査は、現地で行われる。
3.41 心電図(ECG)
標準的な12誘導トリプリケートECG又は12誘導ホルター-ECGが、セクション3.42及びセクション3.43に示される各ECG収集時点で行われる。
標準的な12誘導トリプリケートECG又は12誘導ホルター-ECGが、セクション3.42及びセクション3.43に示される各ECG収集時点で行われる。
標準的な12誘導トリプリケートECGでは、ECGは、各ECG収集時点の前に約10分間被験者が休息(仰臥位)を取った後に行われる。同じ時点で予定された血液サンプルは、ECGが完了した後又はデータがホルターによって収集された後に採取されるべきである。個々のECGは、約2分間間隔を空けて記録されるべきである。各時点の平均QTcF値は、各被験者についてのトリプリケートECGから計算される。被験者の安全性への懸念を有するECGでは、2つのさらなるECGが、安全性所見を確認するために行われ、コピーが評価のために中央ECG検査室に送られなければならない。モニタリング又は検討プロセスが、試験全体を通して、及び特に、試験治療薬の投与前のベースラインの時点で、臨床的に重大なECG所見のために、確立されているべきである。
試験のための被験者の適格性は、提供される機械で行われるトリプリケートECG記録からの結果の現地解釈に基づいて治験責任医師によって評価されるべきである。スクリーニング時に存在する臨床的に重大な異常は、eCRFにおいて病歴として記録されるべきである。臨床的に重大な所見は、試験において被験者を割り当てる前に、Novartisと相談されなければならない。全てのECG評価は、独立して、中央検査室で検討される。ECGの収集及び中央ECG検査室への伝送のための指示が、ECGマニュアルに示されている。トレース図の解釈は、資格のある医師によって行われ、適切なCRFにおいて文書化されていなければならない。各ECGトレース図は、試験番号、被験者のイニシャル(規制が認める場合)、被験者番号、日付でラベルを付けられ、試験施設における原資料において保管されるべきである。インフォームドコンセント後に生じる新たな又は悪化した臨床的に重大な所見は、有害事象として記録されなければならない。>500msのQTcF値が観察される場合又は予定外のECGが安全上の理由で行われる場合、薬物曝露量を決定するために、時間を一致させたPKサンプルを収集し、最後の試験薬摂取の日付を記録することが推奨される。
QT延長の場合の用量の調整は、セクション3.31~3.33に従って行われるべきである。さらなる予定外の安全性ECGが、臨床的に必要である場合、試験中の任意の時点で、治験責任医師の判断で繰り返され得る。現地の心臓専門医のECG評価も、治験責任医師の判断で、試験中の任意の時点で行われ得る。
3.42 式(I’)の化合物の単剤(アームA)の漸増並びに拡大パートの12誘導ECG及びホルター
式(I’)の化合物の単剤(アームA)の連続投与レジメンでの用量漸増パートについて、12誘導デバイスを用いたホルターECGを表26aに指定されるように記録する。中央ECG検査室は、ホルターECG記録計を提供し、記録を評価する。迅速なモニタリングを可能にするために、12誘導トリプリケートECGがまた、表26aに指定された時点で、ホルターECG記録計を使用して、治験責任医師によって収集される。ECG収集時間窓の間に、厳密に制御された条件が15分間維持されながらECGが記録される。ECG反復は、所定の収集時間窓の終末部中に、中央ECG検査室によって抽出される。抽出は、各時点で3回行われる。QTc及び他のECGパラメータの決定のためのホルター抽出は、表26aに記載される時点で行われる。追加の時点が、予備的安全性データに基づいて精査されてもよい。標準12誘導トリプリケートECGは、表26bに記載される残りの時点で実施される。
式(I’)の化合物の単剤(アームA)の連続投与レジメンでの用量漸増パートについて、12誘導デバイスを用いたホルターECGを表26aに指定されるように記録する。中央ECG検査室は、ホルターECG記録計を提供し、記録を評価する。迅速なモニタリングを可能にするために、12誘導トリプリケートECGがまた、表26aに指定された時点で、ホルターECG記録計を使用して、治験責任医師によって収集される。ECG収集時間窓の間に、厳密に制御された条件が15分間維持されながらECGが記録される。ECG反復は、所定の収集時間窓の終末部中に、中央ECG検査室によって抽出される。抽出は、各時点で3回行われる。QTc及び他のECGパラメータの決定のためのホルター抽出は、表26aに記載される時点で行われる。追加の時点が、予備的安全性データに基づいて精査されてもよい。標準12誘導トリプリケートECGは、表26bに記載される残りの時点で実施される。
式(I’)の化合物の単剤(アームA)の連続投与レジメンによる用量漸増、並びに断続的投与レジメンによる用量漸増及び用量拡大については、標準12誘導トリプリケートECGを、表26c、表26d、表26e、表26fに記載される時点で実施する。
3.42 式(I’)の化合物の12誘導ホルター-ECG 式(I’)の化合物の食物効果コホートについての12誘導ECG及びホルター
食物効果コホート中に、12誘導ホルターECG収集を表27aに指定されるように記録する。迅速なモニタリングを可能にするために、12誘導トリプリケートECGがまた、表27aに特定される時点で、ホルターECG記録計を使用して、治験責任医師によって収集される。標準12誘導トリプリケートECGは、表27bに記載される残りの時点で実施される。
食物効果コホート中に、12誘導ホルターECG収集を表27aに指定されるように記録する。迅速なモニタリングを可能にするために、12誘導トリプリケートECGがまた、表27aに特定される時点で、ホルターECG記録計を使用して、治験責任医師によって収集される。標準12誘導トリプリケートECGは、表27bに記載される残りの時点で実施される。
3.43 式(I’)の化合物+PDR001(アームB)の漸増及び全ての拡大パート
PDR001と組み合わせた式(I’)の化合物(アームB)の連続的及び断続的投与レジメンによる用量漸増及び用量拡大パートについては、標準12誘導トリプリケートECGを表28a、表28b、及び表29に記載される時点で実施する。
PDR001と組み合わせた式(I’)の化合物(アームB)の連続的及び断続的投与レジメンによる用量漸増及び用量拡大パートについては、標準12誘導トリプリケートECGを表28a、表28b、及び表29に記載される時点で実施する。
以下の表は、拡大パートにおいて、式(I’)の化合物の単剤、及び漸増並びに拡大パートの両方における式(I’)の化合物+PDR001の組み合わせを受容する被験者について、ECGスケジュールを記載する。
3.44 妊娠及び受胎能力の評価
避妊手術を受けていない全ての閉経前の女性は、妊娠検査を受ける。現地の要件によって求められる場合、さらなる妊娠検査が行われることがある。スクリーニング時に、妊娠の可能性のある全ての女性のために、血清妊娠検査が、第1の投与前の72時間以内に行われなければならない。試験中(サイクル1から開始する全てのサイクルの1日目)及び治療の終了時に、血清妊娠検査が行われなければならない。安全性追跡の完了まで、尿又は血清妊娠検査が、安全性追跡期間中毎月及び安全性追跡期間の終了時に行われるべきである。被験者が、安全性追跡中に診療所に来ない場合、それは、自宅又は地元の診療所で行われてもよく、結果が、施設スタッフに連絡される。これらの追跡妊娠検査は、CRF中ではなく、原資料中のみに記録される。
避妊手術を受けていない全ての閉経前の女性は、妊娠検査を受ける。現地の要件によって求められる場合、さらなる妊娠検査が行われることがある。スクリーニング時に、妊娠の可能性のある全ての女性のために、血清妊娠検査が、第1の投与前の72時間以内に行われなければならない。試験中(サイクル1から開始する全てのサイクルの1日目)及び治療の終了時に、血清妊娠検査が行われなければならない。安全性追跡の完了まで、尿又は血清妊娠検査が、安全性追跡期間中毎月及び安全性追跡期間の終了時に行われるべきである。被験者が、安全性追跡中に診療所に来ない場合、それは、自宅又は地元の診療所で行われてもよく、結果が、施設スタッフに連絡される。これらの追跡妊娠検査は、CRF中ではなく、原資料中のみに記録される。
陽性尿妊娠検査の場合、さらなる検査が、妊娠を確認するために行われなければならず、確認された場合、セクション3.60に記載されるように報告要件に従わなければならない。被験者が妊娠している場合、試験治療は、直ぐに停止されなければならない。妊娠検査(尿又は血清)が陽性であるが、被験者が妊娠していないと考えられる場合、試験薬は、検査が偽陽性であると判定され、妊娠が除外されるまで停止されるべきである。
3.45 受胎能力の評価
卵巣摘出、子宮摘出、又は卵管結紮の診療録は、原資料として保管されなければならない。女性が妊娠可能でないことを確認するためにその後のホルモンレベル評価も、以下の場合に原資料として利用可能でなければならない:(1)子宮摘出を伴わない両側卵巣摘出術;(2)適切な臨床プロファイルと共に報告される12か月の自然な(自発的な)無月経。上記の診療録がない場合、スクリーニング/ベースライン時の報告された生殖/閉経状態にかかわらず、FSH検査が、全ての女性被験者に必要とされる。
卵巣摘出、子宮摘出、又は卵管結紮の診療録は、原資料として保管されなければならない。女性が妊娠可能でないことを確認するためにその後のホルモンレベル評価も、以下の場合に原資料として利用可能でなければならない:(1)子宮摘出を伴わない両側卵巣摘出術;(2)適切な臨床プロファイルと共に報告される12か月の自然な(自発的な)無月経。上記の診療録がない場合、スクリーニング/ベースライン時の報告された生殖/閉経状態にかかわらず、FSH検査が、全ての女性被験者に必要とされる。
3.46 胸部X線(日本のみ)
日本人の被験者について、2方向胸部X線が、スクリーニング時及びサイクル1の15日目に行われる。
日本人の被験者について、2方向胸部X線が、スクリーニング時及びサイクル1の15日目に行われる。
3.47-1 聴力評価
スクリーニング時に、純音平均(PTA)聴力評価を実施する。PTAはまた、聴器毒性の徴候及び症状について、サイクル9まで、サイクル1の15日目に実施し(2週間投与/2週間休み、2週間投与/1週間休み、及び3週間投与/1週間休みのレジメンは除き、この場合サイクル1の14日目に実施される)、サイクル3の1日目、及び他の各サイクル(例えば、サイクル5、7、9などで)に実施し、次いで3つのサイクルごとに実施する(例えば、サイクル12、15、18などで)。臨床的に必要な場合、より頻繁な評価が実施されてもよい。被験者が重大な聴力損失を有するか、又は人工内耳を有する場合、ベースラインの聴力評価は実施される必要がない。
スクリーニング時に、純音平均(PTA)聴力評価を実施する。PTAはまた、聴器毒性の徴候及び症状について、サイクル9まで、サイクル1の15日目に実施し(2週間投与/2週間休み、2週間投与/1週間休み、及び3週間投与/1週間休みのレジメンは除き、この場合サイクル1の14日目に実施される)、サイクル3の1日目、及び他の各サイクル(例えば、サイクル5、7、9などで)に実施し、次いで3つのサイクルごとに実施する(例えば、サイクル12、15、18などで)。臨床的に必要な場合、より頻繁な評価が実施されてもよい。被験者が重大な聴力損失を有するか、又は人工内耳を有する場合、ベースラインの聴力評価は実施される必要がない。
3.47-2 神経学的評価
神経学的評価コホートに登録された被験者については、スクリーニング時に、神経筋の受診、EMG、腹部脂肪パッド生検及び/又は皮膚生検を実施する。加えて、HbA1c、SPEP、血清遊離軽鎖、尿中軽鎖、ANA、及びANCAなどの神経障害検査値が収集される。これらの評価はまた、試験で観察されたこれらの治療関連事象の病因を更に特性評価し、且つよりよく理解するために、四肢の痛み及び/又は末梢神経障害の発症時に試験治療中に実施される。試験治療中の腹部脂肪パッド及び/又は皮膚生検は、四肢の痛み及び/又は末梢神経障害の発症から7日以内に収集されるべきである。被験者において、これらの評価のいくつかを実施しないという決定は、臨床的判断に基づいて、神経科医と相談することによって下され得る。
神経学的評価コホートに登録された被験者については、スクリーニング時に、神経筋の受診、EMG、腹部脂肪パッド生検及び/又は皮膚生検を実施する。加えて、HbA1c、SPEP、血清遊離軽鎖、尿中軽鎖、ANA、及びANCAなどの神経障害検査値が収集される。これらの評価はまた、試験で観察されたこれらの治療関連事象の病因を更に特性評価し、且つよりよく理解するために、四肢の痛み及び/又は末梢神経障害の発症時に試験治療中に実施される。試験治療中の腹部脂肪パッド及び/又は皮膚生検は、四肢の痛み及び/又は末梢神経障害の発症から7日以内に収集されるべきである。被験者において、これらの評価のいくつかを実施しないという決定は、臨床的判断に基づいて、神経科医と相談することによって下され得る。
3.48 安全性測定の妥当性
このFIH試験における適格/除外基準、用量調整ガイドライン及び安全性評価は、式(I’)の化合物及びPDR001の疾患の兆候及び前臨床安全性プロファイルの両方を構成する。注目すべきは、PDR001及び潜在的に式(I’)の化合物の両方について自己免疫疾患のリスクのための対策が確立されていることである。さらに、QTc延長の前臨床観察のため、厳しい除外基準、用量調整ガイドライン、ロバストなECGスケジュール及び併用禁止薬などの、特定の安全対策が、実施されている。同様に、定期的な尿検査が、血尿及びタンパク尿の前臨床観察のために必要とされる。
このFIH試験における適格/除外基準、用量調整ガイドライン及び安全性評価は、式(I’)の化合物及びPDR001の疾患の兆候及び前臨床安全性プロファイルの両方を構成する。注目すべきは、PDR001及び潜在的に式(I’)の化合物の両方について自己免疫疾患のリスクのための対策が確立されていることである。さらに、QTc延長の前臨床観察のため、厳しい除外基準、用量調整ガイドライン、ロバストなECGスケジュール及び併用禁止薬などの、特定の安全対策が、実施されている。同様に、定期的な尿検査が、血尿及びタンパク尿の前臨床観察のために必要とされる。
3.49 薬物動態及び免疫原性評価
連続血液サンプルを、以下に列挙された薬物動態ログテーブルに規定された来院時に全ての被検者で収集される。サンプルの収集、番号付け、処理、及び出荷に関する検査室マニュアルに概説された指示書に従う。
連続血液サンプルを、以下に列挙された薬物動態ログテーブルに規定された来院時に全ての被検者で収集される。サンプルの収集、番号付け、処理、及び出荷に関する検査室マニュアルに概説された指示書に従う。
食物効果コホートで使用されるPK血液収集ログテーブルについては、表8~22を参照されたい。連続的に供与される式(I’)の化合物の単剤(アームA)についてのPK血液収集ログテーブルについては、表8~23を参照されたい。断続的な投与スケジュールで供与される式(I’)の化合物の単剤(アームA)についてのPK血液収集ログテーブルは、表8~24、表8~25、及び表8~26に提供されている。連続的に供与される、PDR001と組み合わせた式(I’)の化合物(アームB)についてのPK血液収集ログテーブルについては、表8~27を参照されたい。断続的投与スケジュールでの、PDR001と組み合わせた式(I’)の化合物(アームB)についてのPK血液収集ログテーブルについては、表8~29に示されるログに従うが、但し、1週間の投与1週間の休みのスケジュールについては、表8~28に従う。
尿サンプルはまた、連続的投与スケジュール下の用量レベル1でのみ単剤パートで収集され、薬物動態尿ログ(表8~30)で規定された来院時に、RDに近い後続の用量レベル/スケジュールで収集される。サンプルの収集、番号付け、処理、及び出荷に関する検査室マニュアルに概説される指示に従う。詳細については、残余サンプルの潜在的使用を参照されたい。
尿サンプル/採血の数及び収集される全血液量は、プロトコルに記載されているものを超えない。
式(I’)の化合物の血漿及び尿中濃度は、立証されたLC-MS/MS法によって決定され、PDR001の血清濃度は、立証されたELISA法によって測定される。濃度は、体積当たりの質量単位として表され、遊離塩基を指し、LLOQを下回る濃度は「ゼロ」として報告され、欠損データはBioanalytical Data Reportでそのようにラベル付けされる。薬物動態パラメータは、式(I’)の化合物及びPDR001について決定される。
PK及びADAサンプルはまた、治療来院の最後及び臨床的に重大なAEの場合(注入反応/アナフィラキシーなど)又はADAが疑われる場合に収集され、その時点で、それらのサンプルは、注入反応/有害事象をよりよく理解するために、任意の関連するバイオマーカーを測定するのに使用され得る。一次CSRデータカットオフ日時に達した後、さらなるPK及びADAサンプルは、なお試験中の被験者について収集されない。PK及びADA分析のための残存PK及びADA血清サンプルはまた、式(I’)の化合物の治療単独並びにPDR001との組み合わせ療法に関連する臨床検査PK及び/又はPD分析に使用され得る。これには、タンパク質結合分析、臨床検査代謝産物プロファイリング、臨床検査バイオマーカー分析、又は別のPKアッセイの開発及び分析のために、残存する血漿を使用することが含まれ得るが、これに限定されない。
3.50 薬物動態的尿採取及び取り扱い
尿サンプルが、診療所又は自宅で採取される。サンプルの採取、取り扱い及び輸送についての詳細な指示については[式(I’)の化合物の臨床検査マニュアル]を参照されたい。各サンプルの実際の採取日時が、薬物動態的採尿(Pharmacokinetics Urine Collection)eCRFページに入力される。
尿サンプルが、診療所又は自宅で採取される。サンプルの採取、取り扱い及び輸送についての詳細な指示については[式(I’)の化合物の臨床検査マニュアル]を参照されたい。各サンプルの実際の採取日時が、薬物動態的採尿(Pharmacokinetics Urine Collection)eCRFページに入力される。
3.51 分析方法
薬物動態的サンプルの生物分析は、以下の有効なアッセイを用いる:
1.式(I’)の化合物及びPDR001を定量するアッセイは、有効なLCMS又は別の有効な方法である。
2.PDR001に対するIGを定量及び評価するためのアッセイは、有効な均一ELISAの使用である。
薬物動態的サンプルの生物分析は、以下の有効なアッセイを用いる:
1.式(I’)の化合物及びPDR001を定量するアッセイは、有効なLCMS又は別の有効な方法である。
2.PDR001に対するIGを定量及び評価するためのアッセイは、有効な均一ELISAの使用である。
3.52 バイオマーカー
この試験において、バイオマーカー分析が、分子及び細胞レベルで、単剤としての及びPDR001と組み合わせた式(I’)の化合物の効果を調べるため、並びにマーカーの変化が曝露量及び臨床転帰にいかに関連し得るかを決定するために使用される。さらに、有効性の潜在的な予測マーカー、並びに単剤としての及びPDR001と組み合わせた式(I’)の化合物に対する耐性の機構が、調査され得る。
この試験において、バイオマーカー分析が、分子及び細胞レベルで、単剤としての及びPDR001と組み合わせた式(I’)の化合物の効果を調べるため、並びにマーカーの変化が曝露量及び臨床転帰にいかに関連し得るかを決定するために使用される。さらに、有効性の潜在的な予測マーカー、並びに単剤としての及びPDR001と組み合わせた式(I’)の化合物に対する耐性の機構が、調査され得る。
バイオマーカー評価の目的が、臨床試験のための補助的なデータを提供することである一方、収集を停止し、又は実用的又は戦略的な理由のいずれかのため分析を行わないか若しくは中断する決定がなされる状況があり得る(例えば、不十分なサンプル数、サンプルの質に関連する問題又は分析を不可能にするアッセイに関連する問題、相関解析を行うことができないことなど)。したがって、試験中に得られる結果に応じて、サンプル採取及び/又は分析は、Novartisの判断で省略され得る。同様に、特定のアッセイが、特定の地域/国で採取されたサンプルのために利用可能でない場合、サンプル採取及び/又は分析が、Novartisの判断で省略され得る。このような場合、サンプル採取は必要とされない。
サンプル採取情報は、適切なサンプル採取eCRFページ及び要求フォーム(requisition form)に入力されなければならない。全てのバイオマーカーサンプルの採取、処理、及び輸送についての詳細な指示は、試験のための臨床検査マニュアルに概説されている。サンプルは、来院時/バイオマーカー表に規定される時点で採取されるべきである(表33b)。
3.53 腫瘍収集
新たに得られる試験治療前及び試験治療中の対をなす腫瘍サンプルが必要である。疾患進行時に新たに得られる腫瘍サンプルは任意選択であるが、耐性メカニズムを試験するために要望される。全ての腫瘍サンプルは、表33に示されるように収集される。保存生検がセクション3.14に概説される基準を満たす場合、保存腫瘍及び対応する病理報告のコピーが、新しい生検の代わりにスクリーニング来院時に提出されてもよい。そうでなければ、スクリーニング時に新しい生検が必要とされる。治療中の生検のタイミングは、新しいデータに基づいて調整され得る。
新たに得られる試験治療前及び試験治療中の対をなす腫瘍サンプルが必要である。疾患進行時に新たに得られる腫瘍サンプルは任意選択であるが、耐性メカニズムを試験するために要望される。全ての腫瘍サンプルは、表33に示されるように収集される。保存生検がセクション3.14に概説される基準を満たす場合、保存腫瘍及び対応する病理報告のコピーが、新しい生検の代わりにスクリーニング来院時に提出されてもよい。そうでなければ、スクリーニング時に新しい生検が必要とされる。治療中の生検のタイミングは、新しいデータに基づいて調整され得る。
可能な限り、バイオマーカー分析のための腫瘍サンプル採取は、同時に予定される場合、腫瘍評価と同じ日に行われるべきである。表33は、この試験のためのバイオマーカー採取計画を要約している。新たに採取された対腫瘍サンプルの採取は、直接、腫瘍における式(I’)の化合物のPD効果を評価するために重要である。コアニードル生検が行われる場合、3~6回の腫瘍生検が、スクリーニング時及び治療後の来院時の両方で求められる。疾患進行から14日以内に収集される任意選択の生検は、耐性のメカニズムを試験するために要望される。式(I’)の化合物で処置された被験者からの腫瘍標本が、IKZF2タンパク質レベルを含むいくつかのマーカーを評価するために調べられる。
いくつかの免疫チェックポイント標的、標的調節(target modulation)及び細胞集団の状態が、腫瘍組織において分析され得る。CD8及びPD-L1を含むがこれらに限定されないバイオマーカーの発現及び局在が、IHCによって又は適切と考えられるさらなる技術を用いて測定され得る。治療の標的調節及び薬力学的効果が、免疫調節及び癌関連遺伝子のRNA/DNA分析によって評価される。他の関連するバイオマーカーも、サンプルの入手可能性、リソース、及び被験者の転帰に応じて、並びに新たな科学的証拠が入手可能になった際に、このサンプルから分析され得る。
3.54 血液採取
末梢血が、表33に示されるように、治療前及び治療中に採取される。IKZF2タンパク質測定のための予定外の血液サンプルが、投与中断又は用量調整がある場合に採取されてもよく、治療の再開の直前に採取されてもよい。PD評価のための末梢血の採取は、IKZF2タンパク質レベル、循環免疫細胞内の活性化のバイオマーカー、及び血液中の可溶性サイトカイン(例えばIFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8)を測定することによって、IKZF2及び下流の経路調節の評価を可能にする。さらに、末梢血サンプルが、一般的な潜在的なウイルス抗原(例えばCMV、EBV、HSV1)に対するIgGの測定による、体液性免疫応答の評価を可能にする。PD効果のための血液サンプルの採取は、全ての被験者について必須である。cfDNAの配列分析を可能にするために、血液が、ベースライン時に採取される。この分析は、腫瘍及びcfDNAにおける変異の存在を調査し、臨床反応とのそれらの関係を調べる。
末梢血が、表33に示されるように、治療前及び治療中に採取される。IKZF2タンパク質測定のための予定外の血液サンプルが、投与中断又は用量調整がある場合に採取されてもよく、治療の再開の直前に採取されてもよい。PD評価のための末梢血の採取は、IKZF2タンパク質レベル、循環免疫細胞内の活性化のバイオマーカー、及び血液中の可溶性サイトカイン(例えばIFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8)を測定することによって、IKZF2及び下流の経路調節の評価を可能にする。さらに、末梢血サンプルが、一般的な潜在的なウイルス抗原(例えばCMV、EBV、HSV1)に対するIgGの測定による、体液性免疫応答の評価を可能にする。PD効果のための血液サンプルの採取は、全ての被験者について必須である。cfDNAの配列分析を可能にするために、血液が、ベースライン時に採取される。この分析は、腫瘍及びcfDNAにおける変異の存在を調査し、臨床反応とのそれらの関係を調べる。
3.55 さらなる臨床検査分析
試験の間、上に規定されるバイオマーカーに加えて、臨床検査バイオマーカー研究が、残りのバイオマーカー及び/又はPKサンプルについて行われ得る。これらの研究は、試験治療及び/又は試験治療効果及び/又は安全性についての他の潜在的な関連するバイオマーカーの調査を拡大するであろう。これは、癌を検出、モニター又は治療する方法の開発も含み得る。これらのさらなる調査は、臨床転帰、試薬及びサンプルの入手可能性に依存し得る。
試験の間、上に規定されるバイオマーカーに加えて、臨床検査バイオマーカー研究が、残りのバイオマーカー及び/又はPKサンプルについて行われ得る。これらの研究は、試験治療及び/又は試験治療効果及び/又は安全性についての他の潜在的な関連するバイオマーカーの調査を拡大するであろう。これは、癌を検出、モニター又は治療する方法の開発も含み得る。これらのさらなる調査は、臨床転帰、試薬及びサンプルの入手可能性に依存し得る。
3.56 任意選択によるさらなるバイオマーカー試験
被験者が合意する場合、分析が完了した後に残るバイオマーカーサンプル(腫瘍及び血液)は、癌を検出、モニター又は治療する方法の開発を助けるための研究を含む、試験治療又は癌に関連するさらなる試験に使用するために、最大で15年間保管され得る。このような臨床検査バイオマーカー研究試験を行う決定は、この試験からの結果データ又は薬物の種類若しくは疾患に関連する新たな科学的発見、並びにアッセイの利用可能性に基づき得る。
被験者が合意する場合、分析が完了した後に残るバイオマーカーサンプル(腫瘍及び血液)は、癌を検出、モニター又は治療する方法の開発を助けるための研究を含む、試験治療又は癌に関連するさらなる試験に使用するために、最大で15年間保管され得る。このような臨床検査バイオマーカー研究試験を行う決定は、この試験からの結果データ又は薬物の種類若しくは疾患に関連する新たな科学的発見、並びにアッセイの利用可能性に基づき得る。
3.57 有害事象
有害事象(AE)は、試験への参加について書面によるインフォームドコンセントを提供した後の、被験者又は臨床試験被験者におけるあらゆる好ましくない医療上の出来事(例えばあらゆる好ましくない及び予期せぬ兆候[異常な検査所見を含む]、症状又は疾患)である。したがって、AEは、医薬品(治験薬)の使用に時間的に又は因果的に関連していることも又は関連していないこともある。治験責任医師は、個々の被験者の安全性を管理し、有害事象を特定する責任を有する。Novartisが認定した医療関係者は、試験に関連する医療的な疑問又は問題についての勧告を容易に利用可能である。有害事象の発生は、試験中の各来院時に被験者の非指示的質問によって調べられなければならない。有害事象はまた、来院中若しくは来院間に被験者によって自発的に申し出たとき、又は身体検査所見、臨床検査所見、若しくは他の評価によって検出され得る。有害事象は、それらに関連する兆候、症状、又は診断下で記録されなければならず、以下の情報(可能な限り)が添付される(事象が重篤である場合、セクション3.58を参照):
1.重症度グレード(CTCAEグレード1~5);有害事象が、有害事象共通用語基準(Common Terminology Criteria for Adverse Events)(CTCAE)バージョン5に従って評価及び等級付けされる。
2.試験治療とのその関係。事象が、有効性の欠如又は基礎疾患の進行(すなわち、試験適応症の進行)に起因する場合、因果関係の評価は、通常、「関連が疑われない(Not suspected)」である。この指針の根拠は、有効性の欠如又は基礎疾患の進行の兆候が、試験薬によって引き起こされないこと、それらが、その投与にかかわらず起こること、及び/又は有効性の欠如及び基礎疾患の進行の両方が、単一の被験者ではなく、コホートの分析によって有意に評価され得るに過ぎないことである。
3.その期間(開始及び終了日)又は事象が進行中である場合、未回復/未改善の転帰が報告されなければならない。
4.それがSAE(SAEの定義についてはセクション3.58を参照)を構成するかどうか、どの重症度基準が満たされたか。
5.試験治療に関して取られた措置。全ての有害事象は、適切に処置されなければならない。処置は、以下の1つ以上を含み得る:(a)用量変更なし;(b)減量/増量;及び/又は(3)投与中断/中止
6.その転帰。
有害事象(AE)は、試験への参加について書面によるインフォームドコンセントを提供した後の、被験者又は臨床試験被験者におけるあらゆる好ましくない医療上の出来事(例えばあらゆる好ましくない及び予期せぬ兆候[異常な検査所見を含む]、症状又は疾患)である。したがって、AEは、医薬品(治験薬)の使用に時間的に又は因果的に関連していることも又は関連していないこともある。治験責任医師は、個々の被験者の安全性を管理し、有害事象を特定する責任を有する。Novartisが認定した医療関係者は、試験に関連する医療的な疑問又は問題についての勧告を容易に利用可能である。有害事象の発生は、試験中の各来院時に被験者の非指示的質問によって調べられなければならない。有害事象はまた、来院中若しくは来院間に被験者によって自発的に申し出たとき、又は身体検査所見、臨床検査所見、若しくは他の評価によって検出され得る。有害事象は、それらに関連する兆候、症状、又は診断下で記録されなければならず、以下の情報(可能な限り)が添付される(事象が重篤である場合、セクション3.58を参照):
1.重症度グレード(CTCAEグレード1~5);有害事象が、有害事象共通用語基準(Common Terminology Criteria for Adverse Events)(CTCAE)バージョン5に従って評価及び等級付けされる。
2.試験治療とのその関係。事象が、有効性の欠如又は基礎疾患の進行(すなわち、試験適応症の進行)に起因する場合、因果関係の評価は、通常、「関連が疑われない(Not suspected)」である。この指針の根拠は、有効性の欠如又は基礎疾患の進行の兆候が、試験薬によって引き起こされないこと、それらが、その投与にかかわらず起こること、及び/又は有効性の欠如及び基礎疾患の進行の両方が、単一の被験者ではなく、コホートの分析によって有意に評価され得るに過ぎないことである。
3.その期間(開始及び終了日)又は事象が進行中である場合、未回復/未改善の転帰が報告されなければならない。
4.それがSAE(SAEの定義についてはセクション3.58を参照)を構成するかどうか、どの重症度基準が満たされたか。
5.試験治療に関して取られた措置。全ての有害事象は、適切に処置されなければならない。処置は、以下の1つ以上を含み得る:(a)用量変更なし;(b)減量/増量;及び/又は(3)投与中断/中止
6.その転帰。
事象が悪化する場合、事象は、CRFにおいて二度目の報告をされるべきであり、これは、事象の毒性が悪化した開始日を記載する。グレード3及び4の有害事象のみについて、より低いグレードへの改善が決定される場合、この事象についての新たな記入が、CRFにおいて報告されるべきであり、これは、事象がグレード3又はグレード4から改善した開始日を記載する。インフォームドコンセントの時点で既に存在していた疾患は、被験者の病歴において報告されるべきである。有害事象(AEを構成する検査異常を含む)は、個々の根底にある兆候及び症状ではなく、可能な限り常に診断を用いて表されるべきである。
有害事象のモニタリングは、式(I’)の化合物の単剤としての投与では、少なくとも30日間、又は式(I’)の化合物とPDR001との組み合わせの場合には、いずれか遅い方の、PDR001の最後の投与後150日間、又は式(I’)の化合物の最後の投与後30日間継続されるべきである。新たな治療後抗腫瘍療法の開始後、試験治療に関連することが疑われるAEのみが、有害事象(Adverse Event)CRFにおいて収集される。有害事象が検出されたら、それは、その改善まで又はそれが恒久的である(例えば、試験の終了時に継続している)と判断されるまで追跡されなければならず、重症度の変化、それを処置するのに必要な介入との疑われる関係、及び転帰の評価が、各来院時に(又は必要に応じて、より高い頻度で)行われなければならない。
悪性腫瘍の進行(致命的転帰を含む)は、適切な方法の使用によって実証される場合(例えば、固形腫瘍についてRECIST基準に従って又は血液学的悪性腫瘍についてChesonのガイドラインに従って)、深刻な有害事象として報告されるべきではない。悪性腫瘍の進行(すなわち、進行時の深部静脈血栓症又は疾患進行の発見と同時期の喀血)とは別の有害事象は、薬物との関連性に関するしかるべき属性を有するこのような事象に使用される通常のガイドラインに従って報告される。
異常な臨床検査値又は試験結果は、以下の基準の少なくとも1つを満たす場合に限り、有害事象を構成する:(a)それらが、臨床兆候若しくは症状を誘導する;(b)それらが、臨床的に重大であると考えられる;及び/又は(c)それらが治療を必要とする。臨床的に重大な異常な臨床検査値又は試験結果は、正常範囲外の値/臨床的に注目すべき範囲、ベースライン若しくは前の来院時からの有意な変化、又は基礎疾患を有する被験者において通常でないと考えられる値の検討によって特定されなければならない。
3.58 深刻な有害事象
SAEは、以下の基準のいずれか1つを満たす何らかの有害事象[何らかの既存の望ましくない兆候、症状又は病状の出現(又は悪化)]として定義される:(a)致死的な;及び/又は(b)生命に関わる。SAEの文脈における生命に関わるとは、被験者が、反応の時点で死亡のリスクがある反応を示し;それは、より重度になった場合に仮説として死亡を引き起こし得る反応を示さない(ICH-E2Dガイドラインを参照)。
・持続的な又は顕著な身体障害/無能力をもたらす。
・先天異常/先天性異常を構成する。
・入院が以下の目的のためである場合を除いて、入院又は入院期間の延長を必要とする:
・疾患の悪化に関連しない、試験される適応症の日常治療又はモニタリング。
・試験される適応症に関連していない、インフォームドコンセントに署名して以来悪化していない基礎疾患のための選択的な又は予め計画された治療。
・社会的理由、及び被験者の全身状態の悪化を伴わない休息ケア。
・上に示されるSAEの定義のいずれも満たさず、入院につながらない事象での救急外来患者への治療。
・医学的に重大である、例えば、被験者を危険にさらすか又は上に列挙される転帰の1つを防ぐための医学的若しくは外科的介入を必要とし得る事象として定義される。
SAEは、以下の基準のいずれか1つを満たす何らかの有害事象[何らかの既存の望ましくない兆候、症状又は病状の出現(又は悪化)]として定義される:(a)致死的な;及び/又は(b)生命に関わる。SAEの文脈における生命に関わるとは、被験者が、反応の時点で死亡のリスクがある反応を示し;それは、より重度になった場合に仮説として死亡を引き起こし得る反応を示さない(ICH-E2Dガイドラインを参照)。
・持続的な又は顕著な身体障害/無能力をもたらす。
・先天異常/先天性異常を構成する。
・入院が以下の目的のためである場合を除いて、入院又は入院期間の延長を必要とする:
・疾患の悪化に関連しない、試験される適応症の日常治療又はモニタリング。
・試験される適応症に関連していない、インフォームドコンセントに署名して以来悪化していない基礎疾患のための選択的な又は予め計画された治療。
・社会的理由、及び被験者の全身状態の悪化を伴わない休息ケア。
・上に示されるSAEの定義のいずれも満たさず、入院につながらない事象での救急外来患者への治療。
・医学的に重大である、例えば、被験者を危険にさらすか又は上に列挙される転帰の1つを防ぐための医学的若しくは外科的介入を必要とし得る事象として定義される。
医学的及び科学的判断は、他の状況が、直ぐには生命に関わらない又は死亡若しくは入院につながらないが、被験者を危険にさらし得る若しくは上に列挙される他の転帰の1つを防ぐための介入を必要とし得る重要な医療事象などの深刻な反応と見なされるかどうかを決定する際に用いられるべきである。このような事象は、「医学的に重大」と見なされるべきである。このような事象の例は、入院に至らないアレルギー性気管支けいれん、血液悪液質若しくはけいれん、又は依存症若しくは乱用の発生のための、緊急治療室又は自宅での集中治療である(ICH-E2Dガイドラインを参照)。全ての悪性腫瘍は、他の重症度基準が満たされず、悪性腫瘍が試験適応症の疾患進行でない場合、「医学的に重大」の下で深刻であると評価される。感染性因子の医薬品を介した伝播の疑いも、深刻な有害反応と見なされる。製品の非意図的な誤用及び乱用の全ての報告も、臨床的事象が起こったかどうかにかかわらず、深刻な有害事象と見なされる。
3.59 SAEの報告
被験者の安全を確保するために、被験者がインフォームドコンセントを提供した後、且つ式(I’)の化合物の単剤投与の場合、及び式(I’)の化合物+PDR001との組み合わせの投与の場合には、少なくとも30日間PDR001の最後の投与後150日間、及び式(I’)の化合物の最後の投与後30日間までに発生する全てのSAEは、因果関係の疑いに関わらず、その発生を知ってから24時間以内にNovartisに報告しなければならない。被験者が、治療後の抗腫瘍療法を開始する場合、試験治療に関連することが疑われるSAEのみが報告される。合併症、初期SAEの進行、及び再発エピソードを含むSAEについてのいずれのさらなる情報も、治験責任医師が追跡情報を受け取ってから24時間以内に最初のエピソードに対する追跡として報告されなければならない。異なる時間間隔で発生するか、或いは以前に報告されたものに完全に関連していないと考えられるSAEは、新たな事象として別々に報告されるべきである。
被験者の安全を確保するために、被験者がインフォームドコンセントを提供した後、且つ式(I’)の化合物の単剤投与の場合、及び式(I’)の化合物+PDR001との組み合わせの投与の場合には、少なくとも30日間PDR001の最後の投与後150日間、及び式(I’)の化合物の最後の投与後30日間までに発生する全てのSAEは、因果関係の疑いに関わらず、その発生を知ってから24時間以内にNovartisに報告しなければならない。被験者が、治療後の抗腫瘍療法を開始する場合、試験治療に関連することが疑われるSAEのみが報告される。合併症、初期SAEの進行、及び再発エピソードを含むSAEについてのいずれのさらなる情報も、治験責任医師が追跡情報を受け取ってから24時間以内に最初のエピソードに対する追跡として報告されなければならない。異なる時間間隔で発生するか、或いは以前に報告されたものに完全に関連していないと考えられるSAEは、新たな事象として別々に報告されるべきである。
安全性評価追跡期間(上述される)の完了後に生じた何らかのSAEは、治験責任医師が試験治療との因果関係を疑う場合にのみ、Novartisに報告されるべきである。全てのSAEについての情報が収集され、深刻な有害事象報告書フォーム(Serious Adverse Report Form)に記録され;フォームの全ての該当するセクションが、臨床的に完全な報告書を提供するために記入されなければならない。治験責任医師は、各特定の試験治療との各SAEの関係を評価及び記録し(2つ以上の試験治療がある場合)、英語でSAE報告書フォームに記入し、記入したフォームを24時間以内にNovartisに提出しなければならない。SAE提出プロセス及び署名のための要件に関する詳細な指示は、各施設に提供された治験責任医師フォルダに見出される。
追跡情報が、最初のSAE報告書と同じ方法で提出される。各再発、合併症、又は最初の事象の進行は、それが発生するときにかかわらず、その事象に対する追跡として報告されるべきである。追跡情報は、事象が改善したか又は続いているか、それが治療されたかどうか及びそれがどのように治療されたか、盲検が破られているか否か、及び患者が試験参加を続けているか又は中止しているかを表すべきである。被験者がインフォームドコンセントを提供した後、被験者がスクリーニング不適格(Screen Failure)と見なされる時点までに起こるSAEは、Novartisに報告されなければならない。
SAEが、治験薬概要書又は添付文書において前に文書化されておらず(新たな発生)、試験治療に関連すると考えられる場合、CMO & PS Department associateは、健康機関報告(health authority reporting)のための治験責任医師からのさらなる情報を緊急に必要とし得る。Novartisは、このSAEが報告された同じ試験治療薬による任意の試験に関与する全ての治験責任医師に情報を与えるように、治験責任医師通知書(Investigator Notification)(IN)を発行する必要があり得る。予期せぬ重篤な副作用の疑い(Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions)(SUSAR)が、EU指針2011/C 172/01に従って又は特定の国の国内規制要件に従って、収集され、管轄当局及び関連する倫理委員会に報告される。
3.60 妊娠報告
被験者の安全性を確保するために、インフォームドコンセントに署名した後に発生する各妊娠は、その発生が分かった24時間以内にNovartisに報告されなければならない。妊娠は、自発的な又は自由意思に基づく妊娠中絶、出産の詳細、及び出生異常の有無、先天性異常、又は母体及び/又は新生児合併症を含む転帰を決定するために追跡されるべきである。母親の同意を得た後、新生児は、12か月間にわたって追跡される。妊娠結果は、この試験において試験治療薬を服用する男性の女性パートナーについて収集されるべきであり、新生児は、出産日後の最大12か月間追跡される。これらの妊娠結果に関する情報を報告する同意が、母親から得られるべきである。
被験者の安全性を確保するために、インフォームドコンセントに署名した後に発生する各妊娠は、その発生が分かった24時間以内にNovartisに報告されなければならない。妊娠は、自発的な又は自由意思に基づく妊娠中絶、出産の詳細、及び出生異常の有無、先天性異常、又は母体及び/又は新生児合併症を含む転帰を決定するために追跡されるべきである。母親の同意を得た後、新生児は、12か月間にわたって追跡される。妊娠結果は、この試験において試験治療薬を服用する男性の女性パートナーについて収集されるべきであり、新生児は、出産日後の最大12か月間追跡される。これらの妊娠結果に関する情報を報告する同意が、母親から得られるべきである。
妊娠は、治験責任医師によって、Novartis Medical Office and Patient Safety(CMO&PS)に記録及び報告されるべきである。妊娠追跡は、同じフォームに記録されるべきであり、あらゆる妊娠結果との試験治療の可能な関係の評価を含むべきである。妊娠中に生じるあらゆるSAEは報告されなければならない。妊娠結果は、この試験において試験治療薬を服用する男性の女性パートナーについて収集されるべきである。これらの妊娠結果に関する情報を報告する同意が、母親から得られるべきである。
3.61 誤用/乱用を含む試験治療過誤の報告
投薬過誤は、医療従事者、被験者又は消費者の制御下での薬の処方、調合、投与又はモニタリングにおける非意図的な過誤である(EMAの定義)。誤用は、医薬品がプロトコルに従わずに意図的に及び不適切に使用される状況を示す。乱用は、有害な身体的又は精神的な影響を伴う、医薬品の持続的又は散発的な意図的な過剰使用に相当する。試験治療過誤及びプロトコルにおいて想定されるもの以外の使用は、AE/SAEに関連しているか否かにかかわらず、適切なCRFにおいて記録され、SAEに関連していない場合に限り、安全であると報告される。誤用又は乱用は、治験責任医師が認識した24時間以内に、それがAE/SAEに関連しているかどうかにかかわらず、安全性データベースにおいて収集及び報告される。
投薬過誤は、医療従事者、被験者又は消費者の制御下での薬の処方、調合、投与又はモニタリングにおける非意図的な過誤である(EMAの定義)。誤用は、医薬品がプロトコルに従わずに意図的に及び不適切に使用される状況を示す。乱用は、有害な身体的又は精神的な影響を伴う、医薬品の持続的又は散発的な意図的な過剰使用に相当する。試験治療過誤及びプロトコルにおいて想定されるもの以外の使用は、AE/SAEに関連しているか否かにかかわらず、適切なCRFにおいて記録され、SAEに関連していない場合に限り、安全であると報告される。誤用又は乱用は、治験責任医師が認識した24時間以内に、それがAE/SAEに関連しているかどうかにかかわらず、安全性データベースにおいて収集及び報告される。
3.62 データ分析及び統計的方法
十分な数の被験者が分析のために利用可能であるように、このプロトコルにおける参加施設からのデータが組み合わされる。データが、人口学的及びベースライン特性、並びに有効性、安全性、薬物動態及び薬力学的測定についての記述統計学(連続データ)及び/又は分割表(カテゴリーデータ)を用いて要約される。試験データが、全ての被験者が少なくとも6サイクルの試験治療を完了したか又は治療を中断した時点までの全ての被験者のデータに基づいて、分析され、一次CSRにおいて報告される。プロトコルによって許容される場合、一次CSRのためのデータカットオフ日時を過ぎて試験治療薬の投与を続ける被験者についてのあらゆるさらなるデータが、最終的なCSRにおいて試験の完了時に報告される。
十分な数の被験者が分析のために利用可能であるように、このプロトコルにおける参加施設からのデータが組み合わされる。データが、人口学的及びベースライン特性、並びに有効性、安全性、薬物動態及び薬力学的測定についての記述統計学(連続データ)及び/又は分割表(カテゴリーデータ)を用いて要約される。試験データが、全ての被験者が少なくとも6サイクルの試験治療を完了したか又は治療を中断した時点までの全ての被験者のデータに基づいて、分析され、一次CSRにおいて報告される。プロトコルによって許容される場合、一次CSRのためのデータカットオフ日時を過ぎて試験治療薬の投与を続ける被験者についてのあらゆるさらなるデータが、最終的なCSRにおいて試験の完了時に報告される。
カテゴリーデータが、頻度及びパーセンテージとして表される。連続データについて、平均、標準偏差、中央値、最小、及び最大が表される。選択されたパラメータについて、25パーセンタイル及び75パーセンタイルも表される。用量漸増決定が、安全性情報、PK、及び入手可能なPD及び予備的抗癌活性データを含む、進行中の試験において評価される全ての用量レベルから入手可能な全ての関連データの合成に基づいて行われる。特に、以下のコアデータが、次の工程を決定する前に、用量漸増会議において検討される各コホートにおける各被験者について検討される必要がある:(a)安全性:AE、SAE、DLT;(b)臨床検査パラメータ:血液学的パラメータ(ヘモグロビン、血小板、WBC、好中球)、腎機能検査(BUN/尿素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム)、肝機能検査(AST、ALT、総ビリルビン、ALP)’(c)DLT観察期間中に収集される投与情報、前治療薬及び併用薬、癌の人口統計及び診断及び程度(これは、適格/除外基準に関連する)、来院日及び治療段階消失(treatment phase disposition)の終了(治療の終了が、用量漸増会議で検討されるコホート中の被験者について既に行われた場合)。
結果報告のためのルールは、特に明記しない限り以下に従う:
・漸増パートについては、データはアーム及び投与レジメンごとに分析される。更に、同じ投与レジメンで処置される疾患群は、アームごとに単一治療群にプールされ得る。全ての要約、リスト、図及び分析は、治療群及びアームごとに実施される。分析されるアームは、下記の通りである:
・アームA:式(I’)の化合物の単剤
・アームB:式(I’)の化合物+PDR001の組み合わせ
・拡大パートについては、主要な有効性分析及び安全性分析についての全ての要約、リスト、図は、どこに該当しようと、疾患群ごとに及び/又は1つ以上の疾患群についての投与レジメンごとに提示される。拡大パートからの被験者は、疾患のタイプに基づいて、彼らがベースラインで割り当てられた疾患群に従って分類される。
・PK分析については、食物効果コホート導入期間(実行される場合)からのPKデータを別個に報告する。
・漸増パートについては、データはアーム及び投与レジメンごとに分析される。更に、同じ投与レジメンで処置される疾患群は、アームごとに単一治療群にプールされ得る。全ての要約、リスト、図及び分析は、治療群及びアームごとに実施される。分析されるアームは、下記の通りである:
・アームA:式(I’)の化合物の単剤
・アームB:式(I’)の化合物+PDR001の組み合わせ
・拡大パートについては、主要な有効性分析及び安全性分析についての全ての要約、リスト、図は、どこに該当しようと、疾患群ごとに及び/又は1つ以上の疾患群についての投与レジメンごとに提示される。拡大パートからの被験者は、疾患のタイプに基づいて、彼らがベースラインで割り当てられた疾患群に従って分類される。
・PK分析については、食物効果コホート導入期間(実行される場合)からのPKデータを別個に報告する。
スクリーニング不適格の被験者及び試験治療を開始しない理由が、一覧において報告されるが、いずれの分析にも含まれない。統計分析及びデータ報告の詳細が、統計分析計画(Statistical Analysis Plan)(SAP)において提供される。治験責任医師によって独立して行われるあらゆるデータ分析は、公表又は発表前にNovartisに提出されるべきである。
3.63 解析対象集団
最大の解析対象集団(Full Analysis Set)(FAS)及び安全性解析対象集団(Safety Set)(SS)は、任意の治験薬物の少なくとも1回の投与を受けた全ての被験者を含む。被験者は、受けた試験治療に従って解析され、受けた治療はDLTの発現又は治療の中断のどちらかが最初に発生したとしても、試験の1日目からサイクル1(28日のサイクルについて)又はサイクル2(21日のサイクルについて)の終了までの間に、最も頻繁に行われる治療として定義される。用量決定解析対象集団(Dose-Determining Set)(DDS)は、28日サイクルでの被験者については、1サイクル中(最初の28日間)に、又は21日サイクルでの被験者については、サイクル1及び2中(最初の42日間)に、最小暴露基準を満たし、十分な安全性評価を有したか又は用量制限毒性(DLT)を経験したFAS(漸増パート)からの全ての被験者を含む。被験者は、表35aに記載される対応するレジメンについて、式(I’)の化合物及びPDR001の投与の最小日数を受けた場合、最小暴露基準を有すると見なされる。DLT評価期間中にDLTを経験しない被験者は、彼らが28日サイクルの被験者については1サイクルを超えて、又は21日サイクルの被験者については2サイクルを超えて観察された場合、十分な安定性評価を有すると見なされ、DLTが発生しなかったと結論付けるために、治験依頼者及び治験責任医師の両方によって十分な安全性データを有すると見なされる。被験者は、FASについて定義されるように、受けた試験治療に従って解析される。
最大の解析対象集団(Full Analysis Set)(FAS)及び安全性解析対象集団(Safety Set)(SS)は、任意の治験薬物の少なくとも1回の投与を受けた全ての被験者を含む。被験者は、受けた試験治療に従って解析され、受けた治療はDLTの発現又は治療の中断のどちらかが最初に発生したとしても、試験の1日目からサイクル1(28日のサイクルについて)又はサイクル2(21日のサイクルについて)の終了までの間に、最も頻繁に行われる治療として定義される。用量決定解析対象集団(Dose-Determining Set)(DDS)は、28日サイクルでの被験者については、1サイクル中(最初の28日間)に、又は21日サイクルでの被験者については、サイクル1及び2中(最初の42日間)に、最小暴露基準を満たし、十分な安全性評価を有したか又は用量制限毒性(DLT)を経験したFAS(漸増パート)からの全ての被験者を含む。被験者は、表35aに記載される対応するレジメンについて、式(I’)の化合物及びPDR001の投与の最小日数を受けた場合、最小暴露基準を有すると見なされる。DLT評価期間中にDLTを経験しない被験者は、彼らが28日サイクルの被験者については1サイクルを超えて、又は21日サイクルの被験者については2サイクルを超えて観察された場合、十分な安定性評価を有すると見なされ、DLTが発生しなかったと結論付けるために、治験依頼者及び治験責任医師の両方によって十分な安全性データを有すると見なされる。被験者は、FASについて定義されるように、受けた試験治療に従って解析される。
治療期間についての薬物動態解析セット(Pharmacokinetic analysis set)(PAS)は、評価可能なPKプロファイルを提供する全ての被験者を含む。プロファイルは、以下の条件の全てが満たされる場合、評価可能であると見なされる:
・被験者は、予定された治療の1つを与えられる。
・被験者は、少なくとも1つの評価可能な投与後濃度を提供する。
・被験者は、式(I’)の化合物の投与後4時間以内に嘔吐しない。
・被験者は、予定された治療の1つを与えられる。
・被験者は、少なくとも1つの評価可能な投与後濃度を提供する。
・被験者は、式(I’)の化合物の投与後4時間以内に嘔吐しない。
3.64 被験者の人口統計及び他のベースライン特性
疾患特性を含む人口学的及び他のベースラインデータが、列挙され、FASのための治療アームによって記述的に要約される。関連する病歴及びベースラインの時点での現在の病状が、治療群によって、器官別大分類及び基本語によって要約される。
疾患特性を含む人口学的及び他のベースラインデータが、列挙され、FASのための治療アームによって記述的に要約される。関連する病歴及びベースラインの時点での現在の病状が、治療群によって、器官別大分類及び基本語によって要約される。
3.65 治療
安全性セットは、以下の分析のために使用される。カテゴリーデータが、頻度及びパーセンテージとして要約される。連続データについて、平均、標準偏差、中央値、25及び75パーセンタイル、最小、及び最大が表される。各治療アームへの曝露期間並びに用量強度(与えられる実際の累積用量及び実際の曝露期間の比率として計算される)及び相対的用量強度(用量強度及び予定用量強度の比率として計算される)が、安全性セットを用いて、記述統計学によって要約される。
安全性セットは、以下の分析のために使用される。カテゴリーデータが、頻度及びパーセンテージとして要約される。連続データについて、平均、標準偏差、中央値、25及び75パーセンタイル、最小、及び最大が表される。各治療アームへの曝露期間並びに用量強度(与えられる実際の累積用量及び実際の曝露期間の比率として計算される)及び相対的用量強度(用量強度及び予定用量強度の比率として計算される)が、安全性セットを用いて、記述統計学によって要約される。
併用薬並びに試験治療の開始の前及び後の有意な非薬物療法が、治療群によって列挙される。用量の調整(減量、中断、又は恒久的な中断)を有する被験者の数及び理由が、治療群によって要約され、全ての投与データが列挙される。
主な目的は、式(I’)の化合物の単剤としての、及びPDR001と組み合わせた式(I’)の化合物の安全性並びに忍容性を特性化し、各治療アームについての将来の試験のための推奨される用量及びレジメンを特定することである。主要エンドポイントは、表35bに記載される。
試験の用量漸増パートにおけるMTDの推定は、用量決定解析対象集団における被験者についての3週間サイクルについてはサイクル1並びに2、又は4週間サイクルについてはサイクル1におけるDLTの確率の推定に基づく。この確率は、セクション3.66における統計的モデルによって推定される。用量制限毒性(DLT)は、セクション3.30、表20に定義される試験治療の初回投与後に、3週間サイクルについては≦42日に、又は4週間サイクルについては、≦28日に発生する、臨床的に関連すると評価される有害事象又は異常な臨床検査値として定義される。
3.66 統計モデル、仮説、及び解析方法
EWOC基準によって導かれる別の適応的BHLRM(単剤及び組み合わせ)が、試験の用量漸増パート中に、用量推奨を行い、適切なMTDを推定するために使用される。BHLRMは、用量-毒性関係をモデリングするために、用量漸増を通して累積されるDLTウインドウ中の用量制限毒性データ(すなわち、DLTの有無)に当てはめられる。
EWOC基準によって導かれる別の適応的BHLRM(単剤及び組み合わせ)が、試験の用量漸増パート中に、用量推奨を行い、適切なMTDを推定するために使用される。BHLRMは、用量-毒性関係をモデリングするために、用量漸増を通して累積されるDLTウインドウ中の用量制限毒性データ(すなわち、DLTの有無)に当てはめられる。
式(I’)の化合物の単剤BHLRM(アームA)-連続的QD投与レジメンのみが試験で評価される場合、アームAの用量漸増は試験治療の最初のサイクルのDLTデータに基づくBHLRMによってガイドされる。このモデルは、用量と、QDレジメン後の絶食条件(層1)、及び摂食条件(層2)においてDLTを生じる被験者の確率との関係を推定する。臨床的に関連する食事影響が、用量漸増パート中の食事影響コホートにおいて観察される場合、後者の層が導入される。BHLRMは、層パラメータ間の完全交換可能性(full exchangeability)及び層パラメータ間の非交換可能性(non-exchangeability)の両方を可能にする。このように、モデルは、用量-毒性関係が、2つの層について類似している(すなわち交換可能)か又は異なる(すなわち交換不可能)かのいずれかである場合を可能にする柔軟性を有する。言い換えると、モデル構造は、2つの層間で情報を部分的に借りることを可能にし、これは、ひいては、用量毒性関係の改善した推定につながる。
組み合わせBHLRMモデル(アームB)-式(I’)の化合物の連続的QD投与レジメンのみが試験で評価される場合、アームBの用量漸増は、試験治療の最初のサイクルのDLTデータに基づくメタ解析組み合わせ(meta-analytic-combined)(MAC)BHLRMによってガイドされる。このモデルは、絶食条件下又は摂食条件下のいずれかで、単剤及び組み合わせ毒性パートの両方を統合する。過去データ及び同時並行的データの両方が、モデルに組み込まれる。異なるレジメン及び/又は摂食条件について、妥当なコホート間不均一性が仮定され、試験パラメータにわたって非交換可能性を許容する。臨床的に関連する食事影響が、用量漸増パート中に食事影響コホートにおいて観察される場合、摂食条件下の層が導入される。
式(I’)の化合物の単剤における新しい投与スケジュールの評価-新しい投与スケジュールを評価するために決定がなされる場合、同じ機能形式を有するBHLRMモデルを、開始用量を特定し、並びに任意の新しい連続的QD及び代替スケジュールのための用量漸増をガイドするために、追加の層が付加された状態で使用される。これは、モデルが、この試験からの全ての完了したスケジュール、及び進行中のスケジュールからの全ての利用可能な式(I’)の化合物の単剤のDLTデータを使用することを可能にする。以前に定義された連続層に加えて、新たな層が、絶食条件下での代替レジメンから進行中の単剤データに付加される。異なる重み付けスキームが、レジメン及びDLT評価期間における違いを考慮するために使用される。以前にテストされた投与レジメン(単剤及びPDR001との組み合わせの両方で)からの式(I’)の化合物の1日の総投与量を、サイクルごとの総投与量によって変換して、組み合わせ治療で使用される毎日の投与量を通知する。一旦、十分なPKデータが入手可能になれば、PKパラメータ(例えば、サイクルごとの総AUC)を使用して、この変換を通知してもよい。
PDR001と組み合わせた式(I’)の化合物における新しい用量スケジュールの評価-新しい投与スケジュールを評価するために決定がなされる場合、同じ機能形式を有するメタ解析組み合わせ(MAC)BHLRMモデルを、組み合わせレジメンの開始用量を特定し、並びに任意の新しい連続的QD及び代替スケジュールのためのPDR001と組み合わせた式(I’)の化合物の投与レベル及びレジメンの用量漸増をガイドするために、追加の層が付加された状態で使用される。これは、モデルが、この試験からの全ての完了したスケジュール、及び進行中のスケジュールからの全ての利用可能な式(I’)の化合物の単剤の、及びPDR001と組み合わせた式(I’)の化合物のDLTデータを使用することを可能にする。以前に定義された連続的単剤及び組み合わせ薬剤層に加えて、新たな層が、絶食条件下での代替レジメンから進行中の単剤及び組み合わせデータに付加される。異なる重み付けスキームが、レジメン及びDLT評価期間における違いを考慮するために使用される。以前にテストされた投与レジメンからの式(I’)の化合物の1日の総投与量を、サイクルごとの総投与量によって変換して、組み合わせ治療で使用される毎日の投与量を通知する。
3.67 被験者リスクの評価
被験者の各コホートの後、対象とする用量での新たな被験者についてのDLTのリスクの事後確率分布が評価される。事後確率分布は、DLTのリスクが以下の間隔内にある事後確率を生じるように要約される:(a)[0%、16%]過少量投与;(b)[16%、33%]標的毒性;及び(c)[33%、100%]過剰な毒性。投与量決定は、過量投与制御原理(Babb et al,Stat Med.1998)による漸増によって導かれる。用量は、その用量での過剰な毒性のリスクが25%未満である場合、新たに登録された被験者のみに使用され得る。用量漸増に関する決定は、セクション3.27に概説される手順に従う。
被験者の各コホートの後、対象とする用量での新たな被験者についてのDLTのリスクの事後確率分布が評価される。事後確率分布は、DLTのリスクが以下の間隔内にある事後確率を生じるように要約される:(a)[0%、16%]過少量投与;(b)[16%、33%]標的毒性;及び(c)[33%、100%]過剰な毒性。投与量決定は、過量投与制御原理(Babb et al,Stat Med.1998)による漸増によって導かれる。用量は、その用量での過剰な毒性のリスクが25%未満である場合、新たに登録された被験者のみに使用され得る。用量漸増に関する決定は、セクション3.27に概説される手順に従う。
3.68 DLTの一覧/要約
DLTが、列挙され、それらの発生が、用量漸増において、器官別大分類、CTCAEバージョン5.0に基づく最悪グレード、有害事象のタイプ、及び治療群によって要約される。用量決定セットは、これらの要約のために使用される。
DLTが、列挙され、それらの発生が、用量漸増において、器官別大分類、CTCAEバージョン5.0に基づく最悪グレード、有害事象のタイプ、及び治療群によって要約される。用量決定セットは、これらの要約のために使用される。
3.69 安全性目的
分析セット及び分析のための分類。DLTの要約について、DDSが使用され、全ての他の安全性分析について、安全性セットが使用される。全ての一覧及び表は、治療群によって表される。全観察期間は、3つの互いに排他的なセグメントに分けられる:
1.治療前期間:被験者のインフォームドコンセントの日から、試験治療薬の最初の投与の前日まで。
2.治療中期間:試験治療薬の最初の投与の日から、試験治療薬の最後の投与の日の30日後まで(開始日及び停止日を含む)。
3.治療後期間:試験治療薬の最後の投与の日の31日後から。
分析セット及び分析のための分類。DLTの要約について、DDSが使用され、全ての他の安全性分析について、安全性セットが使用される。全ての一覧及び表は、治療群によって表される。全観察期間は、3つの互いに排他的なセグメントに分けられる:
1.治療前期間:被験者のインフォームドコンセントの日から、試験治療薬の最初の投与の前日まで。
2.治療中期間:試験治療薬の最初の投与の日から、試験治療薬の最後の投与の日の30日後まで(開始日及び停止日を含む)。
3.治療後期間:試験治療薬の最後の投与の日の31日後から。
安全性要約は、主に、治療中期間からの全てのデータに基づく。組み合わせアームにおけるPDR001の最後の投与の後、有害事象(重篤な有害事象を含む)、及び新たな抗腫瘍療法が、150日の期間にわたって収集される。新たな抗腫瘍療法の開始後、治療関連の有害事象のみが収集される。関連する有害事象の厳選した要約が、PDR001を投与される被験者について、合わせた治療中及び治療後期間にわたって作成される。
3.70 有害事象
有害事象について得られた全ての情報が、治療群及び被験者によって示される。治療中に発現した有害事象(被験薬の第1の投与後に開始した事象又は治療の開始前に存在するが、基本語に基づいて重症度が増加した事象)を有する被験者の数(及びパーセンテージ)が、以下の方法で:(a)治療、器官別大分類及び基本語によって、並びに(b)治療、器官別大分類、基本語及び最大重症度によって要約される。別の要約が、被験薬に関連する有害事象、死亡、重篤な有害事象及び中断につながる他の有意な有害事象について提供される。
有害事象について得られた全ての情報が、治療群及び被験者によって示される。治療中に発現した有害事象(被験薬の第1の投与後に開始した事象又は治療の開始前に存在するが、基本語に基づいて重症度が増加した事象)を有する被験者の数(及びパーセンテージ)が、以下の方法で:(a)治療、器官別大分類及び基本語によって、並びに(b)治療、器官別大分類、基本語及び最大重症度によって要約される。別の要約が、被験薬に関連する有害事象、死亡、重篤な有害事象及び中断につながる他の有意な有害事象について提供される。
器官別大分類中の複数の有害事象を有する被験者は、器官別大分類の合計に向けて1回だけカウントされる。有害事象(AE)についての要約表は、治療中期間中に開始又は悪化したAE、治療中に発現したAEのみを含む。さらなる厳選した要約が、合わせた治療中及び治療後期間中に開始又は悪化した全ての関連するAEを用いて作成される。治療中に発現した有害事象(新しい又はベースラインからの悪化)の発生は、器官別大分類及び又は基本語、重症度(CTCAEグレードに基づく)、有害事象のタイプ、試験治療との関連によって要約される。治療中期間中の重篤な有害事象、重篤でない有害事象及び特に注目すべき有害事象(AESI)が一覧にされる。全ての死亡(治療中及び治療後)が要約される。全てのAE、死亡及び重篤な有害事象(治療前及び治療後期間からのものを含む)が列挙され、治療前及び治療後期間中に収集されたものには、印が付けられる。
3.71 ECG
全てのECGデータが、治療群、被験者及び来院/時間によって列挙され、異常には、印が付けられる。要約統計が、治療及び来院/時間によって提供される。
全てのECGデータが、治療群、被験者及び来院/時間によって列挙され、異常には、印が付けられる。要約統計が、治療及び来院/時間によって提供される。
3.72 バイタルサイン
全てのバイタルサインデータが、治療群、被験者及び来院/時間によって列挙され、異常には、印が付けられる。要約統計が、治療及び来院/時間によって提供される。
全てのバイタルサインデータが、治療群、被験者及び来院/時間によって列挙され、異常には、印が付けられる。要約統計が、治療及び来院/時間によって提供される。
3.73 臨床検査評価
全ての臨床検査データが、治療群、被験者、及び来院/時間によって列挙され、正常範囲が入手可能である場合、異常には、印が付けられる。要約統計が、治療及び来院/時間によって提供される。低/通常/高/(低及び高)分類を用いた変化表(shift table)が、ベースラインを、最も悪い治療中値と比較するために使用される。
全ての臨床検査データが、治療群、被験者、及び来院/時間によって列挙され、正常範囲が入手可能である場合、異常には、印が付けられる。要約統計が、治療及び来院/時間によって提供される。低/通常/高/(低及び高)分類を用いた変化表(shift table)が、ベースラインを、最も悪い治療中値と比較するために使用される。
臨床検査値の等級付けが、NCI有害事象共通用語基準(CTCAE)バージョン5.0に従ってプログラムで割り当てられる。CTCAEグレードの計算が、観察された臨床検査値のみに基づき、臨床評価は、考慮に入れられない。CTCAEグレード0が、1以上として等級付けされない全ての欠損値に割り当てられ、グレード5は、使用されない。
グレードがCTCAE v.5.0によって定義されない場合の臨床検査について、結果が、臨床検査正常範囲に基づいて低/通常/高として分類される。
以下の要約は、血液学、及び生化学試験について別々に作成される:
・該当する場合、対応するCTCAE v.5.0グレード及び臨床検査正常範囲と比べた分類を示すように印を付けられた値を含む全ての臨床検査データの一覧。
・該当する場合、対応するCTCAE v.5.0グレード及び臨床検査正常範囲と比べた分類を示すように印を付けられた値を含む全ての臨床検査データの一覧。
グレードがCTCAE v.5.0によって定義される場合の臨床検査について、
・最も悪いベースライン後のCTCAEグレード(ベースラインステータスにかかわらず)。各被験者が、ベースライン後に観察された最も悪いグレードについて1回だけカウントされる。
・ベースラインを、最も悪い治療中値と比較するためにCTCAE v.5.0グレードを用いた変化表。
・最も悪いベースライン後のCTCAEグレード(ベースラインステータスにかかわらず)。各被験者が、ベースライン後に観察された最も悪いグレードについて1回だけカウントされる。
・ベースラインを、最も悪い治療中値と比較するためにCTCAE v.5.0グレードを用いた変化表。
グレードがCTCAE v.5.0によって定義されない場合の臨床検査について、
・ベースラインを、最も悪い治療中値と比較するために低/通常/高/(低及び高)分類を用いた変化表。
・ベースラインを、最も悪い治療中値と比較するために低/通常/高/(低及び高)分類を用いた変化表。
3.74 忍容性
試験薬の忍容性が、投与遅延及び用量減少の回数及び理由を要約することによって評価される。用量強度も、治療群によって一覧にされる。
試験薬の忍容性が、投与遅延及び用量減少の回数及び理由を要約することによって評価される。用量強度も、治療群によって一覧にされる。
3.75 欠損値/打ち切り/中断の取り扱い
DDSに不適格である被験者は、DLT分析から外され、さらなる被験者が補充され得る。被験者のデータは、全ての残りの分析に使用される。
DDSに不適格である被験者は、DLT分析から外され、さらなる被験者が補充され得る。被験者のデータは、全ての残りの分析に使用される。
3.76 有効性及び/又は薬力学的エンドポイント
腫瘍反応は、現地の治験責任医師の評価に従って決定される。全ての有効性エンドポイントが、RECIST 1.1及びiRECISTによる腫瘍評価に基づいて、定義及び分析される。iRECISTは、RECIST 1.1に基づいて進行を定義しているが;進行は、確認を必要とする。PFSの計算に使用される事象日は、進行が次の評価時に確認される場合、進行基準が満たされる最初の日である。進行の後、より良好な応答(SD、PR又はCR)が続く場合、バーはリセットされ、進行が、再度起こる必要があり、その後確認される。進行が確認されず、その後のより良好な応答がない場合、最初の進行日が、以下の状況で依然として使用されるべきである:
・被験者が、臨床的に安定していると判断されなかったため、プロトコル治療を停止する。
・さらなる応答評価が行われない(被験者の拒否、プロトコル不順守、又は被験者死亡のため)
・次の時点の応答が、全ての未確認の進行であり、確認が行われない。
・被験者が、癌により死亡する。
腫瘍反応は、現地の治験責任医師の評価に従って決定される。全ての有効性エンドポイントが、RECIST 1.1及びiRECISTによる腫瘍評価に基づいて、定義及び分析される。iRECISTは、RECIST 1.1に基づいて進行を定義しているが;進行は、確認を必要とする。PFSの計算に使用される事象日は、進行が次の評価時に確認される場合、進行基準が満たされる最初の日である。進行の後、より良好な応答(SD、PR又はCR)が続く場合、バーはリセットされ、進行が、再度起こる必要があり、その後確認される。進行が確認されず、その後のより良好な応答がない場合、最初の進行日が、以下の状況で依然として使用されるべきである:
・被験者が、臨床的に安定していると判断されなかったため、プロトコル治療を停止する。
・さらなる応答評価が行われない(被験者の拒否、プロトコル不順守、又は被験者死亡のため)
・次の時点の応答が、全ての未確認の進行であり、確認が行われない。
・被験者が、癌により死亡する。
個々の病変測定及び全奏効評価が、被験者及び評価日によって列挙される。BOR及びPFSが、被験者によって列挙される。
以下の分析は、各治療アーム拡大パートにおいて処置された被験者について治療群によって表される。BOR及びORRがまた、各治療アーム用量漸増パートにおいて処置された全ての被験者について治療群によって要約される。
・BORが、要約される。
・ORR及びDORが、90%の正確な2項信頼区間(CI)を伴って要約される。
・PFSについて、生存関数が、カプラン・マイヤー(KM)積極限法を用いて推定され、グラフで示される。両側90%CI、並びに25及び75パーセンタイルを有する中央値期間(Brookmeyer and Crowley,1982)(Klein and Moeschberger,1997)が表される。規定の時点での生存集団のKM推定値がまた、対応する90%CI(Kalbfleisch and Prentice,1980)と共に、提供される。
・BORが、要約される。
・ORR及びDORが、90%の正確な2項信頼区間(CI)を伴って要約される。
・PFSについて、生存関数が、カプラン・マイヤー(KM)積極限法を用いて推定され、グラフで示される。両側90%CI、並びに25及び75パーセンタイルを有する中央値期間(Brookmeyer and Crowley,1982)(Klein and Moeschberger,1997)が表される。規定の時点での生存集団のKM推定値がまた、対応する90%CI(Kalbfleisch and Prentice,1980)と共に、提供される。
3.77 薬物動態
評価可能なPKデータを有する全ての被験者が、PKデータ分析に含まれる。PKパラメータが、ノンコンパートメント(non-compartmental)方法を用いて決定される。該当する場合、表36に列挙されるものなどのPKパラメータが、推定及び報告される。臨床検査PK及びPK/PD分析が、データベースのロックの前に、予備的データに基づいて行われてもよく、実際の経過時間の代わりに公称時間が使用され得る。組み合わせ治療の各項目の濃度データが、治療、被験者、及び来院/サンプリング時点によって列挙される。記述的要約統計が、LLOQ未満及びゼロとして報告される濃度の頻度(n、%)を含め、治療及び来院/サンプリング時点によって提供される。
評価可能なPKデータを有する全ての被験者が、PKデータ分析に含まれる。PKパラメータが、ノンコンパートメント(non-compartmental)方法を用いて決定される。該当する場合、表36に列挙されるものなどのPKパラメータが、推定及び報告される。臨床検査PK及びPK/PD分析が、データベースのロックの前に、予備的データに基づいて行われてもよく、実際の経過時間の代わりに公称時間が使用され得る。組み合わせ治療の各項目の濃度データが、治療、被験者、及び来院/サンプリング時点によって列挙される。記述的要約統計が、LLOQ未満及びゼロとして報告される濃度の頻度(n、%)を含め、治療及び来院/サンプリング時点によって提供される。
要約統計は、平均(算術平均及び幾何平均)、SD、CV(算術平均及び幾何平均)、中央値、最小及び最大を含む。LLOQ未満の濃度は、要約統計において及びPKパラメータ計算についてゼロとして処理される。個々の濃度対時間プロファイル及び平均濃度対時間プロファイルの記述的グラフプロットが作成される。薬物動態パラメータが、治療及び被験者によって列挙される。記述的要約統計は、平均(算術平均及び幾何平均)、SD、及びCV(算術平均及び幾何平均)、中央値、最小及び最大を含む。この例外は、Tmaxであり、ここで、中央値、最小及び最大が表される。絶食及び摂食条件下での式(I’)の化合物の単剤のPKプロファイルに対する食事の影響が、統計分析計画において定義される分析計画に基づいて評価される。
3.78 高度なデータ分析及び臨床検査分析
可能であれば、臨床検査PK分析が、集団のPKを特性評価し、試験集団における個体間変動を推定するために、非線形混合効果モデリングを用いて行われ得る。さらに、新たなPKデータは、DDI可能性を評価するために、関連する試験又は臨床報告からの過去データと比較され得る。行われるあらゆる分析は、SAPの修正において臨床データベースのロックの前に統計分析計画(SAP)において又は独立した分析計画書において規定される。全ての分析は、CSR又は独立した報告のいずれかにおいて報告される。
可能であれば、臨床検査PK分析が、集団のPKを特性評価し、試験集団における個体間変動を推定するために、非線形混合効果モデリングを用いて行われ得る。さらに、新たなPKデータは、DDI可能性を評価するために、関連する試験又は臨床報告からの過去データと比較され得る。行われるあらゆる分析は、SAPの修正において臨床データベースのロックの前に統計分析計画(SAP)において又は独立した分析計画書において規定される。全ての分析は、CSR又は独立した報告のいずれかにおいて報告される。
3.79 PK/PD関係
濃度-PD関係は、ベースラインからのPD変化と式(I’)の化合物の血漿中濃度との間の関係を特徴付けるために、線形混合効果モデルによって評価される。可能であれば、共変量(年齢、性別、人種、併用薬の存在など)の影響が、同様に評価される。さらに、式(I’)の化合物の曝露量と他のエンドポイント(主要な安全性、有効性及びバイオマーカーパラメータ)との間の潜在的な相関が評価される。これは、2工程で行われる。まず、記述的分析が、PK曝露値と主要な安全性、有効性、及びバイオマーカーパラメータ(カテゴリー又は連続変数のいずれかとして)との間で、グラフにより行われる。何らかの潜在的な相関が特定された場合、さらなる調査が、必要に応じて、機構に基づくモデリング手法を用いて行われる。
濃度-PD関係は、ベースラインからのPD変化と式(I’)の化合物の血漿中濃度との間の関係を特徴付けるために、線形混合効果モデルによって評価される。可能であれば、共変量(年齢、性別、人種、併用薬の存在など)の影響が、同様に評価される。さらに、式(I’)の化合物の曝露量と他のエンドポイント(主要な安全性、有効性及びバイオマーカーパラメータ)との間の潜在的な相関が評価される。これは、2工程で行われる。まず、記述的分析が、PK曝露値と主要な安全性、有効性、及びバイオマーカーパラメータ(カテゴリー又は連続変数のいずれかとして)との間で、グラフにより行われる。何らかの潜在的な相関が特定された場合、さらなる調査が、必要に応じて、機構に基づくモデリング手法を用いて行われる。
3.80-1 バイオマーカー
目的は、腫瘍組織及びPBMCにおける各治療アームの薬力学(PD)影響の評価を含む。腫瘍における各治療アームのPD影響の評価のために、治療前及び治療後及びEoT腫瘍生検が、限定はされないが、IKZF2、TIL(例えばCD8)、PD-L1(セクション3.1を参照)などの免疫学的マーカーの発現について調べられる。全てのバイオマーカーデータ要約及び分析は、全解析セット(FAS)に基づく。収集された全てのバイオマーカーデータが、治療群によって、少なくとも各被験者について列挙される。十分なデータが、任意のパラメータについて収集される場合、要約統計が提供される。
目的は、腫瘍組織及びPBMCにおける各治療アームの薬力学(PD)影響の評価を含む。腫瘍における各治療アームのPD影響の評価のために、治療前及び治療後及びEoT腫瘍生検が、限定はされないが、IKZF2、TIL(例えばCD8)、PD-L1(セクション3.1を参照)などの免疫学的マーカーの発現について調べられる。全てのバイオマーカーデータ要約及び分析は、全解析セット(FAS)に基づく。収集された全てのバイオマーカーデータが、治療群によって、少なくとも各被験者について列挙される。十分なデータが、任意のパラメータについて収集される場合、要約統計が提供される。
3.80-2 神経毒性
目的は、標準的な臨床診断評価に基づいて、神経毒性関連AEの作用機序を更に理解することである。潜在的な治療関連事象の病因を評価するために、健康診断、EMG、神経特異的血液マーカー、脂肪パッド、及び/又は皮膚生検、並びに神経障害臨床検査値(すなわち、HbA1c、SPEP、血清遊離軽鎖、尿中軽鎖、ANA、及びANCA)における変化を、スクリーニング時と四肢の痛み及び/又は末梢神経障害の発症から7日以内の変化を見る。全ての神経毒性データ解析は、最大の解析対象集団(FAS)に基づき、神経学的コホートにおける各被験者についてリストする。
目的は、標準的な臨床診断評価に基づいて、神経毒性関連AEの作用機序を更に理解することである。潜在的な治療関連事象の病因を評価するために、健康診断、EMG、神経特異的血液マーカー、脂肪パッド、及び/又は皮膚生検、並びに神経障害臨床検査値(すなわち、HbA1c、SPEP、血清遊離軽鎖、尿中軽鎖、ANA、及びANCA)における変化を、スクリーニング時と四肢の痛み及び/又は末梢神経障害の発症から7日以内の変化を見る。全ての神経毒性データ解析は、最大の解析対象集団(FAS)に基づき、神経学的コホートにおける各被験者についてリストする。
3.81 用量漸増パート
NSCLC及び黒色腫、及びNPCを有する3~6人の評価可能な被験者のコホートが、用量漸増セクション(セクション3.2)に記載されるように、MTD/RDレベルで少なくとも6人の被験者を含む用量漸増パートに登録される。複数のコホートが、同じ用量レベルに順次登録され得る。1~6人の被験者のさらなるコホートが、前に試験された用量レベル以下の、EWOCを満たす用量レベルで、必要に応じて安全性及び薬物動態パラメータのさらなる精緻化のために登録され得る。少なくとも21人の被験者が、用量漸増パートにおいて単剤の式(I’)の化合物のアームについて及び12人の被験者が式(I’)の化合物及びPDR001アームの組み合わせについて、その推奨MTDに関連する妥当な動作特性を有するモデルのために処置されるべきである。複数回投与スケジュールが検討され得るとすれば、約50人の被験者が単剤アームで処置され、30人の被験者が組み合わせアームで処置される。少なくとも6人の被験者は、用量拡大パート(MTD/RD又はより低い用量)のために選択された各レジメンで処置され、そのレジメンのための用量漸増は、それぞれの拡大パートが開始する前に完結している。
NSCLC及び黒色腫、及びNPCを有する3~6人の評価可能な被験者のコホートが、用量漸増セクション(セクション3.2)に記載されるように、MTD/RDレベルで少なくとも6人の被験者を含む用量漸増パートに登録される。複数のコホートが、同じ用量レベルに順次登録され得る。1~6人の被験者のさらなるコホートが、前に試験された用量レベル以下の、EWOCを満たす用量レベルで、必要に応じて安全性及び薬物動態パラメータのさらなる精緻化のために登録され得る。少なくとも21人の被験者が、用量漸増パートにおいて単剤の式(I’)の化合物のアームについて及び12人の被験者が式(I’)の化合物及びPDR001アームの組み合わせについて、その推奨MTDに関連する妥当な動作特性を有するモデルのために処置されるべきである。複数回投与スケジュールが検討され得るとすれば、約50人の被験者が単剤アームで処置され、30人の被験者が組み合わせアームで処置される。少なくとも6人の被験者は、用量拡大パート(MTD/RD又はより低い用量)のために選択された各レジメンで処置され、そのレジメンのための用量漸増は、それぞれの拡大パートが開始する前に完結している。
MTDの公表は、以下の条件が満たされる場合に行われる:
1)用量スケジュールで処置された少なくとも6人の被験者が、MTDとして決定される場合
2)この用量は、以下の条件のうちの1つを満たす:
a)この用量での目標とされる毒性の事後確率が50%を超え、可能な用量の中で最も高いこと、又は
b)試験中に式(I’)の化合物の単剤アームで、最低限でも21人の被験者が処置され、式(I’)の化合物とPDR001との組み合わせアームで12人の被験者が処置されていること。
1)用量スケジュールで処置された少なくとも6人の被験者が、MTDとして決定される場合
2)この用量は、以下の条件のうちの1つを満たす:
a)この用量での目標とされる毒性の事後確率が50%を超え、可能な用量の中で最も高いこと、又は
b)試験中に式(I’)の化合物の単剤アームで、最低限でも21人の被験者が処置され、式(I’)の化合物とPDR001との組み合わせアームで12人の被験者が処置されていること。
3.81-1 神経毒性コホート
神経毒性コホートの目的は、試験中に観察された神経毒性のAEの作用機序を更に理解することである。最大12人の患者を神経学的サブスタディに登録し、式(I’)の化合物の単剤の用量漸増による用量漸増の期間中に別個のエンリッチメントコホートとして実行した。この探索的神経毒性コホートについてのサンプルサイズに関して、統計的考察は行われなかった。
神経毒性コホートの目的は、試験中に観察された神経毒性のAEの作用機序を更に理解することである。最大12人の患者を神経学的サブスタディに登録し、式(I’)の化合物の単剤の用量漸増による用量漸増の期間中に別個のエンリッチメントコホートとして実行した。この探索的神経毒性コホートについてのサンプルサイズに関して、統計的考察は行われなかった。
3.82 用量拡大パート
用量拡大パートについては、式(I’)の化合物の単剤としての、及びPDR001と組み合わせた式(I’)の化合物のパートは、各パートについて、NSCLC、黒色腫、及びNPCの適応症について20人の被験者を最初に登録する。不応性が予想される腫瘍浸潤を有する被験者(CD8≧2%を有する被験者として定義される)の適切な人数を捉えるために、追加の被験者がNSCLC及び黒色腫の拡大アームに登録されてもよい。NSCLC及び黒色腫のコホートについては、浸潤腫瘍を有する適切な被験者を登録するために、最大40人の被験者が登録されてもよい。解析はプールされ、CD8≧2%の部分集団で行われる。それぞれ15人の被験者を有するTNBC及び/又はmssCRCのコホートが登録され得る。10%の真の発生率を有する特別の関心がある有害事象(AE)を検出する確率は、15人の被験者で79.4%であり、20人の被験者では87.8%であり、40人の被験者では98.5%である(表37)。
用量拡大パートについては、式(I’)の化合物の単剤としての、及びPDR001と組み合わせた式(I’)の化合物のパートは、各パートについて、NSCLC、黒色腫、及びNPCの適応症について20人の被験者を最初に登録する。不応性が予想される腫瘍浸潤を有する被験者(CD8≧2%を有する被験者として定義される)の適切な人数を捉えるために、追加の被験者がNSCLC及び黒色腫の拡大アームに登録されてもよい。NSCLC及び黒色腫のコホートについては、浸潤腫瘍を有する適切な被験者を登録するために、最大40人の被験者が登録されてもよい。解析はプールされ、CD8≧2%の部分集団で行われる。それぞれ15人の被験者を有するTNBC及び/又はmssCRCのコホートが登録され得る。10%の真の発生率を有する特別の関心がある有害事象(AE)を検出する確率は、15人の被験者で79.4%であり、20人の被験者では87.8%であり、40人の被験者では98.5%である(表37)。
3.83 式(I’)の化合物の単剤としての、及びPDR001と組み合わせた用量拡大群についての有効性評価
表38は、パラメータb=1、及びa=0.34、並びに平均値0.253を有する事前分布として最小主観ベータ分布を使用して、異なる数の奏効についてN=15、20、及び40のサンプルサイズに対して95%の信頼区間を示す。最終区間は、最終サンプルサイズ及び各群で観察された奏効の数に依存することに留意されたい。
表38は、パラメータb=1、及びa=0.34、並びに平均値0.253を有する事前分布として最小主観ベータ分布を使用して、異なる数の奏効についてN=15、20、及び40のサンプルサイズに対して95%の信頼区間を示す。最終区間は、最終サンプルサイズ及び各群で観察された奏効の数に依存することに留意されたい。
20%のORRを仮定する場合、被験者が応答しない可能性は、1.2%、3.5%及び6.8%であり、それぞれ20人の被験者、15人の被験者及び12人の被験者である。35%のORRを仮定すると、被験者が応答しない可能性は、<0.1%、0.16%であり、それぞれ20人の被験者及び15人の被験者である。
均等物
当業者は、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の均等物を、日常的な実験のみを使用して認識又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
当業者は、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の均等物を、日常的な実験のみを使用して認識又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
Claims (79)
- 式(Ic)の化合物:
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法であって、
式中、
各R1が、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、或いは2つのR1が、それらが結合している炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、或いは
2つのR1が、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、(C6~C10)アリール環、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、
R2が、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、前記アルキルが、任意選択で1つ以上のR4で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルが、任意選択で1つ以上のR5で置換されており、或いは
R1及びR2が、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R4が、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基が、任意選択で1つ以上のR7で置換されており、
各R5が、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、或いは
2つのR5が、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR5が、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6及びR6’が、各々独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり、
各R7が、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5員~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキルが、任意選択で1つ以上のR11で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルが、各々独立して、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意選択で置換されており、或いは
2つのR7が、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成するか、或いは
2つのR7が、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR7が、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8及びR9が、各々独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R10が、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、或いは
2つのR10が、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成し、
各R11が、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリール及びヘテロシクロアルキルが、各々独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択される1つ以上の置換基で、任意選択で置換されており、
R12が、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
qが、0、1、2、3、又は4であり、
前記式(Ic)の化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、前記式(Ic)の化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。 - 前記式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量が、前記癌を治療又は予防するために有効なものである、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性大腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、及びマイクロサテライト安定性大腸癌(mssCRC)から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(Ic)の化合物が、化合物I-156である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(Ic)の化合物が、化合物I-57である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(Ic)の化合物が、化合物I-87である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(Ic)の化合物が、化合物I-88である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(Ic)の化合物が、化合物I-265である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(Ic)の化合物が、化合物I-112である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 第2の治療薬を更に含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物及び前記第2の治療薬が、同時に、個別に、又は一定期間にわたって投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、免疫調節物質である、請求項12又は13に記載の方法。
- 前記免疫調節物質が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項14に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1阻害剤である、請求項15に記載の方法。
- 前記PD-1阻害剤が、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、又はAMP-224である、請求項16に記載の方法。
- 前記PD-1阻害剤が、PDR001である、請求項17に記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、約100mgの用量で4週間ごとに1回、又は約200mgの用量で4週間ごとに1回、又は約300mgの用量で4週間ごとに1回、又は約400mgの用量で4週間ごとに1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回投与される、請求項12~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、約400mgの用量で4週間ごとに1回投与される、請求項12~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、静脈内投与される、請求項12~20のいずれか一項に記載の方法。
- (a)前記式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)前記第2の治療薬の量が、前記癌を治療又は予防するために有効なものである、請求項12~21のいずれか一項に記載の方法。
- (a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、若しくは化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)前記第2の治療薬の量が、前記癌を治療又は予防するために有効なものである、請求項12~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記休止期間又は前記減量期間が、約7日、約14日、約21日、又は約28日である、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記休止期間が、約7日、約14日、約21日、又は約28日である、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記減量期間が、7日、約14日、約21日、又は約28日である、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、IKZF2、PD-L1、CD8、及びFOXP3から選択される少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定することを更に含む、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- IKZF2の前記レベルが、低減される、請求項27に記載の方法。
- 前記患者が、抗PD-1/PD-L1療法で以前に治療されている、請求項1~28のいずれか一項に記載の方法。
- NSCLC又は皮膚黒色腫、若しくはそれらの組み合わせに対して治療されている前記患者が、疾患進行前の<6ヶ月の抗PD-1/PD-L1剤による治療中に、顕著な放射線反応を示さない、抗PD-1/PD-L1療法剤に対して主に難治性であった、請求項1~29のいずれか一項に記載の方法。
- NPC、mssCRC、又はTNBC、若しくはそれらの組み合わせに対して治療されている前記患者が、抗PD-1/PD-L1療法に対して未経験であった、請求項1~29のいずれか一項に記載の方法。
- 癌を治療又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、
(a)式(Ic)の化合物:
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体
[式中、
各R1が、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、或いは2つのR1が、それらが結合している炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、或いは
2つのR1が、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、(C6~C10)アリール環、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、
R2が、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、前記アルキルが、任意選択で1つ以上のR4で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルが、任意選択で1つ以上のR5で置換されており、或いは
R1及びR2が、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R4が、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基が、任意選択で1つ以上のR7で置換されており、
各R5が、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、或いは
2つのR5が、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR5が、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6及びR6’が、各々独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり、
各R7が、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5員~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキルが、任意選択で1つ以上のR11で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルが、各々独立して、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意選択で置換されており、或いは
2つのR7が、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成するか、或いは
2つのR7が、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、或いは
2つのR7が、それらが結合している原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8及びR9が、各々独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R10が、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、或いは
2つのR10が、それらが結合している炭素原子と共に、=(O)を形成し、
各R11が、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリール及びヘテロシクロアルキルが、各々独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択される1つ以上の置換基で、任意選択で置換されており、
R12が、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~7員ヘテロシクロアルキルであり、
qが、0、1、2、3、又は4である]と、
(b)第2の治療薬と、を含む組み合わせを投与することを含み、
前記式(Ic)の化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で一定期間経口投与され、前記式(Ic)の化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。 - 前記癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性大腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、及びマイクロサテライト安定性大腸癌(mssCRC)から選択される、請求項32又は33に記載の方法。
- 前記化合物及び前記第2の治療薬が、同時に、個別に、又は一定期間にわたって投与される、請求項32~34のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする前記患者に投与される前記式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量が、前記癌を治療又は予防するために有効なものである、請求項32~35のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする前記患者に投与される(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び(b)前記第2の治療薬の量が、前記癌を治療又は予防するために有効なものである、請求項32~36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(Ic)の化合物が、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、請求項32~37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(Ic)の化合物が、化合物I-156である、請求項32~38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(Ic)の化合物が、化合物I-57である、請求項32~38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(Ic)の化合物が、化合物I-87である、請求項32~38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(Ic)の化合物が、化合物I-88である、請求項32~38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(Ic)の化合物が、化合物I-265である、請求項32~38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(Ic)の化合物が、化合物I-112である、請求項32~38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、免疫調節物質である、請求項32~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項45に記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、PD-1阻害剤である、請求項46に記載の方法。
- 前記PD-1阻害剤が、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、又はAMP-224である、請求項47に記載の方法。
- 前記PD-1阻害剤が、PDR001である、請求項48に記載の方法。
- 前記化合物が、経口投与される、請求項32~49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、約100mgの用量で4週間ごとに1回、又は約200mgの用量で4週間ごとに1回、又は約300mgの用量で4週間ごとに1回、又は約400mgの用量で4週間ごとに1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回投与される、請求項32~50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療薬は、約400mgの用量で4週間ごとに1回で投与される、請求項32~51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療薬は、静脈内投与される、請求項32~52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与され、前記第2の治療薬が、約100mgの用量で4週間ごとに1回、又は約200mgの用量で4週間ごとに1回、又は約300mgの用量で4週間ごとに1回、又は約400mgの用量で4週間ごとに1回、又は約500mgの用量で4週間ごとに1回静脈内投与される、請求項32~53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記休止期間又は前記減量期間が、約7日、約14日、約21日、又は約28日である、請求項32~54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記休止期間が、約7日、約14日、約21日、又は約28日である、請求項32~55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記減量期間が、約7日、約14日、約21日、又は約28日である、請求項32~55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、IKZF2標的化剤で治療されていない、請求項1~57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、症候性中枢神経系(CNS)転移、又は局所CNS指向性治療(放射線療法若しくは手術など)を必要とするCNS転移、又は前記化合物若しくは前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在を示さない、請求項1~58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、試験薬のいずれかの成分及び他のmAb及び/又はそれらの賦形剤に対する重篤な過敏性反応の病歴を有さない、請求項1~59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、臨床的に重大な心疾患又は心機能障害を有さない、請求項1~60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、以下の臨床的に重大な心疾患又は心機能障害:
(i)2以上のNYHAグレードを有する、治療を必要とする鬱血性心不全などの、臨床的に重大な及び/又は制御できない心疾患;
(ii)制御できない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈;
(iii)男性患者で450msec超、又は女性患者で460msec超の、Fridericia補正式(QTcF)によって補正されるQT間隔;
(iv)評価不能なQTc;
(v)先天性QT延長症候群;
(vi)家族性QT延長症候群の病歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴;及び
(vii)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の3か月以内の、急性心筋梗塞又は不安定狭心症
のいずれか1つを有さない、請求項1~61のいずれか一項に記載の方法。 - 前記患者は、HIV感染を有さない、請求項1~62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、B型肝炎ウイルス(HBV)感染を有さない、請求項1~63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を有さない、請求項1~64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、活動性、既知、又は疑われる自己免疫疾患を有さない、請求項1~65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、臨床的に重大な放射線又は薬物誘発性肺炎を含む間質性肺疾患又は間質性肺炎の存在又は病歴を有さない、請求項1~66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、
(i)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の3週間以内の、細胞傷害性又は標的化抗腫瘍薬;
(ii)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の7日以内の、全身性長期ステロイド療法(10mg/日超のプレドニゾン又は同等物)又は任意の他の免疫抑制療法;
(iii)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内の放射線療法;又は
(iv)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの作用を妨げ得る任意の免疫抑制薬;
又はそれらの組み合わせ
で処置されていない、請求項1~67のいずれか一項に記載の方法。 - 前記患者は、前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の4週間以内に、感染症に対する何らかの生ワクチンを使用しておらず;又は前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内に、造血コロニー刺激増殖因子トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成刺激剤を使用していない、請求項1~68のいずれか一項に記載の方法。
- IKZF2に対して分解剤活性を有する化合物を1つ以上の治療薬と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む癌を治療又は予防する方法であって、前記治療薬が、抑制分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化抗癌療法、腫瘍溶解剤、細胞傷害性剤、又はそれらの組み合わせから選択され、IKZF2に対する分解剤活性を有する前記化合物が、休止期間又は減量期間を伴って投与される、方法。
- 前記1つ以上の治療薬は、PD-1阻害剤、LAG-3阻害剤、サイトカイン、A2Aアンタゴニスト、GITRアゴニスト、TIM-3阻害剤、STINGアゴニスト、及びTLR7アゴニストから選択される、請求項70に記載の方法。
- 前記1つ以上の治療薬は、PD-1阻害剤である、請求項71に記載の方法。
- 前記1つ以上の治療薬は、LAG-3阻害剤である、請求項71に記載の方法。
- 前記1つ以上の治療薬は、サイトカインである、請求項71に記載の方法。
- 前記1つ以上の治療薬は、A2Aアンタゴニストである、請求項71に記載の方法。
- 前記1つ以上の治療薬は、GITRアゴニストである、請求項71に記載の方法。
- 前記1つ以上の治療薬は、TIM-3阻害剤である、請求項71に記載の方法。
- 前記1つ以上の治療薬は、STINGアゴニストである、請求項71に記載の方法。
- 前記1つ以上の治療薬は、TLR7アゴニストである、請求項71に記載の方法。
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