JP2016188220A - デオキシグルコース構造を有するフェニルｃ−グルコシド誘導体、その調製方法および使用方法 - Google Patents

デオキシグルコース構造を有するフェニルｃ−グルコシド誘導体、その調製方法および使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】糖尿病に治療効果を有する、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤およびその調製方法の提供。【解決手段】式（Ｉ−Ｄ１−６）によって代表されるデオキシグルコース構造を有するフェニルＣ−グルコシド誘導体。【選択図】なし

Description

本発明は、糖尿病に関連する医薬分野に関する。具体的には、本発明は、糖尿病に治療効果を有する、デオキシグルコース構造を有するフェニルＣ−グルコシド誘導体のナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤およびその調製方法、ならびにこの阻害剤を含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、デオキシグルコース構造を有するフェニルＣ−グルコシド誘導体および中間体生成物を工業的に合成するための方法にも関する。本発明は、さらに、デオキシグルコース構造を有するフェニルＣ−グルコシド誘導体とＬ−プロリンの共結晶、およびその調製方法および使用方法に関する。
今までに、全世界で約１億７千万人の糖尿病患者が存在し、その圧倒的大多数は、ＩＩ型（すなわち、インスリン非依存型）糖尿病患者である。現在、臨床で用いられる抗糖尿病薬は、主に、メトホルミン、スルホニル尿素、インスリン、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤である。これらの薬は、良好な治療効果を示すが、長期間投与すると、例えば、肝毒性のような安全性の問題を引き起こし、例えば、体重増加などの問題を有する薬もある。さらに、多くの場合には、併用して薬物を投与する場合であっても、血糖値制御の理想的な目標を達成するのは困難である。従って、新規作用機序を有する糖尿病薬の差し迫った必要性が存在する。
ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）は、糖尿病を治療するために近年発見された新しい標的である。ＳＧＬＴ２は、主に腎近位尿細管に分布しており、尿内の糖を吸収し、血中に戻す効果を有する。ＳＧＬＴ２が阻害されるという条件で血液中の糖濃度を下げることができる方法は、今までと異なる様式で血糖値を下げる。ＳＧＬＴ２の機能が阻害されると、尿にはもっと多くの糖が分泌し、糖尿病患者を正常な血糖値に維持するのに役立つだろう。ＳＧＬＴ２阻害剤が糖代謝に関与しないため、この種の血糖値を下げる薬は、良好な安全性を有すると考えられる。
中国特許第ＣＮ２００６１００９３１８９．９号は、ＳＧＬＴ２阻害剤として以下の構造を有する化合物を開示し、



式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは（ＣＨ2）nであり、ｎ＝０〜３である。
中国特許第ＣＮ２００３８０１１００４０．１号は、ＳＧＬＴ２阻害剤として以下の構造を有する化合物を開示し、



式中、Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは（ＣＨ2）nであり、ｎ＝１〜３である。
中国特許第ＣＮ２００４８０００６７６１．２号は、ＳＧＬＴ２阻害剤として以下の構造を有する化合物を開示し、



式中、Ｘは、共有結合または低級アルキリデン基である。
本発明は、新規ＳＧＬＴ２阻害剤としてデオキシグルコース構造を有する一種のフェニルＣ−グルコシド誘導体を開示し、これらの阻害剤は、糖尿病、特に、インスリン非依存型糖尿病を治療するための薬物を調製するために使用することができる。
従来技術の不足点および欠点を克服するために、本発明の一目的は、一般式Ｉの化合物または良好な活性を有するその医薬的に許容され得るプロドラッグエステルを提供することである。
本発明の別の目的は、一般式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得るプロドラッグエステルを調製するための方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、活性成分として一般式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得るプロドラッグエステルと、１つ以上の医薬的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物、および糖尿病の治療におけるその使用を提供することである。
本発明の開示を、本発明の目的と組み合わせて詳細に記載する。
本発明は、一般式Ｉの構造を有する化合物を提供し、



式中、Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、ＨおよびＯＨから選択され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち、少なくとも１つはＨであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＨ3および−ＯＣ2Ｈ5から選択され；
Ｒ6は、ハロゲンおよびＣ1-3アルキルから選択され；
Ｒ7は、



から選択され；Ｒ8は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ基および



から選択され；Ｒ9は、ハロゲンおよびＣ1-3アルキルから選択され；
場合により、Ｘ、Ｘに隣接する２個の炭素原子および−ＣＨ2−Ｏ−は、５員環を形成するか；またはこの２個の炭素原子は、グリコシド結合を生成し、このグリコシド結合の炭素原子に隣接するベンゼン環の上の置換されていない炭素原子および−ＣＨ2−Ｏ−は、５員環を形成する。
本発明のある実施形態において、一般式Ｉの構造を有する化合物は、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂを含んでいてもよく、Ｉ−Ａの一般式は、Ｇ１−Ｇ２であり、
Ｇ１は、以下の２つの基：



から選択され；
Ｇ２は、以下の５つの基：



から選択され；
Ｉ−Ｂは、以下の構造：



Ｉ−Ｂ
を有し、
式中、Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、以下の１５個の場合
（１）Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝ＯＨ、Ｒ4＝ＯＨ；
（２）Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨ、Ｒ4＝ＯＨ；
（３）Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝ＯＨ；
（４）Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝ＯＨ、Ｒ4＝Ｈ；
（５）Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨ、Ｒ4＝ＯＨ；
（６）Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝ＯＨ；
（７）Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝ＯＨ、Ｒ4＝Ｈ；
（８）Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝ＯＨ；
（９）Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨ、Ｒ4＝Ｈ；
（１０）Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ；
（１１）Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝ＯＨ；
（１２）Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨ、Ｒ4＝Ｈ；
（１３）Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ；
（１４）Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ；
（１５）Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
から選択されるいずれか１つで定義されるとおりである。
本発明の好ましい実施形態において、一般式Ｉを有する化合物は、以下の構造のいずれかである。














本発明のさらに好ましい実施形態において、一般式Ｉを有する化合物は、以下の構造のいずれかである。








さらにより好ましい実施形態において、一般式Ｉを有する化合物は、以下の構造のいずれかである。





本発明は、さらに、一般式Ｉの化合物を調製するための方法を提供し、この方法は、原材料として、目標生成物と同じ構造を有し、酸素が除去されていないフェニルＣ−グルコシドを用いることを含む。
目標生成物が、完全に酸素が除去されたフェニルＣ−グルコシドである場合、この方法は、糖環上のすべてのヒドロキシル基を、ヨード化試薬を用いてヨウ素に変換し、次いで、目標生成物を得るように、還元によって糖環上のヨウ素を除去することを含む。
目標生成物が、部分的に酸素が除去されたフェニルＣ−グルコシドである場合、この方法は、以下のような工程：
（１）ヒドロキシル保護：ヒドロキシル保護試薬を用い、糖環に保持されるべきヒドロキシルを保護する工程；
（２）脱ヒドロキシル化：糖環上の除去されるべきヒドロキシルを、ヨード試薬を用いてヨウ素に変換し、次いで、除去されるべきヒドロキシルを除去するように、糖環上のヨウ素を還元する工程；および
（３）脱保護：目標生成物を得るように、上の工程で得られる化合物中のヒドロキシル保護基を除去する工程を含む。
本発明で提供される調製方法は、糖環上のヒドロキシルまたはその誘導体の変換のみを含み、原材料分子中のヒドロキシルを除き、他の部分の変換を含まないことを注記する必要がある。特に記載のない限り、本発明において、特定の薬剤を記述するとき、化合物の間の「／」という記号は、「および」を意味する。
本発明によって提供される調製方法によれば、調製中に使用される種々の試薬は、本発明の工程に従って前記試薬から式Ｉの化合物を得ることができる限り、言い換えると、ヒドロキシル基以外の他の部分を変えることなく、除去されることが必要なヒドロキシルを除去することができる限り、特に限定されない。
本発明によって提供される調製方法によれば、酸素が除去されていないフェニルＣ−グルコシドは、一般式Ｉの化合物中のすべてのＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がＯＨである場合を指す。
本発明によって提供される調製方法によれば、ヨード化試薬は、Ｉ2／トリフェニルホスフィン／イミダゾール試薬（すなわち、Ｉ2、トリフェニルホスフィンとイミダゾールの組み合わせ）であってもよい。還元によって糖環上のヨウ素基を除去する方法は、パラジウム触媒による水素添加またはｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ／ＡＩＢＮ試薬（ＡＩＢＮは、アゾジイソブチロニトリルである）を用いた還元であってもよい。
本発明の調製方法によれば、ヒドロキシル保護試薬は、無水酢酸、塩化アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）、塩化ベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイルクロリド、塩化ピバロイル、（ジメトキシメチル）ベンゼン（ＰｈＣＨ（ＯＭｅ）2）、安息香酸、１，１，２，２−テトラメトキシシクロヘキサン／オルトギ酸トリメチル、クロロアセチルクロリドおよびブロモアセチルクロリドの１つ以上から選択されてもよい。
異なる位置のヒドロキシルは、異なる反応性を有するため、ヒドロキシルが保持される位置に依存して、異なるヒドロキシル保護試薬および異なる保護プロセスを使用することができる。実際に、工程（１）〜（３）に記載される基本的な工程に加え、いくつかの付随的な工程を追加することが必要なことがある。例えば、保持されるべきヒドロキシルを選択的に保護するために複数の保護−脱保護戦略が必要なことがあり、このような複数の保護−脱保護戦略を行う目的は、保持されるべきヒドロキシルと除去されるべきヒドロキシルを区別することである。本発明は、上述の保護−脱保護の技術を示すために、以下にいくつかの典型的な例を開示する（以下の１−Ｄ−６から１−Ｄ−２，３，４，６の合成スキームの記載、実施例における１−Ｄ１−６から１−Ｄ１−２，３，４，６のもっと詳細な記載を参照）。
本発明の調製方法によれば、脱保護工程に使用される試薬は、使用されるヒドロキシル保護試薬に従って選択され、具体的な選択原理は、当業者によく知られている。例えば、無水酢酸、塩化アセチル、塩化ベンゾイルなどをヒドロキシル保護のために使用するとき、脱保護試薬は、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2ＯまたはＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏであってもよく、ＴＢＤＭＳＣｌまたはＴＢＤＰＳＣｌがヒドロキシル保護のために使用されるとき、脱保護試薬は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドまたは酢酸であってもよく、ＰｈＣＨ（ＯＭｅ）2を酸条件でヒドロキシル保護のために使用するとき、酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸のいずれかであってもよく、脱保護試薬も、酸、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸であってもよい。
例えば、（１）特定の実施形態において、除去されるべきヒドロキシルは、６−ヒドロキシルである（すなわち、除去されるべきヒドロキシルは、一般式ＩのＲ1位のヒドロキシルである）。調製方法は、第１に、試薬（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ））を用いて６−ヒドロキシルをＴＢＤＭＳＯ−に変換し、その後、保持するすべてのヒドロキシルをアセチル化試薬でアセチル化し、次いで、保持されるべきヒドロキシルの保護を達成するように、６−ＴＢＤＭＳを除去し；ヨード化試薬を用いて６−ヒドロキシルをＩに変換し、還元して６−ヒドロキシルを除去し；最後に、アセチルを除去し、６−ヒドロキシルが除去されたフェニルＣ−グルコシドを得てもよい（この実施形態の１つの具体例は、１−Ｄ−６の合成プロセスで以下からわかるだろう）。
（２）特定の実施形態において、除去されるべきヒドロキシルは、４−ヒドロキシルである（すなわち、除去されるべきヒドロキシルは、一般式ＩのＲ2位のヒドロキシルである）。調製方法は、第１に、酸触媒下、ＰｈＣＨ（ＯＭｅ）2またはベンズアルデヒドと４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルによって作られるベンジリデンを用いて環を生成し、その後、２−ヒドロキシルおよび３−ヒドロキシルを、アセチル化試薬を用いてアセチル化し；次いで、これを酸で処理し、ベンジリデン保護基を除去し、塩化ベンゾイルまたは塩化ピバロイルを用いて一級アルコール（すなわち、６−ヒドロキシル）を選択的に保護し；ヨード化試薬を用いて４−ヒドロキシルをＩに変換し、これを還元して４−ヒドロキシルを除去し；最後に、保護基のアセチルおよびベンゾイルまたはピバロイルを除去し、４−ヒドロキシルが除去されたフェニルＣ−グルコシドを得てもよい（この実施形態の１つの具体例は、１−Ｄ−４の合成プロセスで以下からわかるだろう）。
（３）特定の実施形態において、除去されるべきヒドロキシルは、３−ヒドロキシルである（すなわち、除去されるべきヒドロキシルは、一般式ＩのＲ3位のヒドロキシルである）。調製方法は、第１に、酸触媒下、ＰｈＣＨ（ＯＭｅ）2またはベンズアルデヒドと４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルによって作られるベンジリデンを用いて環を生成し、その後、試薬（例えば、ＴＢＤＭＳＣｌ）を用い、３−ヒドロキシルをＴＢＤＭＳＯ−に変換し、アセチル化試薬を用い、２−ヒドロキシルをアセチル化し；その後、３−ＴＢＤＭＳを除去し；ヨード化試薬を用い、３−ヒドロキシルをＩに変換し、これを還元して３−ヒドロキシルを除去し；最後に、保護基のアセチルおよびベンジリデンを除去し、３−ヒドロキシルが除去されたフェニルＣ−グルコシドを得てもよい（この実施形態の１つの具体例は、１−Ｄ−３の合成プロセスで以下からわかるだろう）。
（４）特定の実施形態において、除去されるべきヒドロキシルは、２−ヒドロキシルである（すなわち、除去されるべきヒドロキシルは、一般式ＩのＲ4位のヒドロキシルである）。調製方法は、第１に、酸触媒下、ＰｈＣＨ（ＯＭｅ）2またはベンズアルデヒドと４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルによって作られるベンジリデンを用いて環を生成し、その後、塩化ベンゾイルを用いて一級アルコール（すなわち、３−ヒドロキシル）を選択的に保護し；ヨード化試薬を用い、２−ヒドロキシルをＩに変換し、これを還元して２−ヒドロキシルを除去し；最後に、保護基であるベンゾイルおよびベンジリデンを除去し、２−ヒドロキシルが除去されたフェニルＣ−グルコシドを得てもよい（この実施形態の１つの具体例は、１−Ｄ−２の合成プロセスで以下からわかるだろう）。
（５）特定の実施形態において、除去されるべきヒドロキシルは、４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルである（すなわち、除去されるべきヒドロキシルは、一般式ＩのＲ1位およびＲ2位のヒドロキシルである）。調製方法は、第１に、酸触媒下、ＰｈＣＨ（ＯＭｅ）2またはベンズアルデヒドと４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルによって作られるベンジリデンを用いて環を生成し、その後、保持するすべてのヒドロキシルをアセチル化試薬でアセチル化し、次いで、保持されるべきヒドロキシルの保護を達成するように、４−ベンジルおよび６−ベンジルの保護基を除去し；ヨード化試薬を用い、４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルをＩに変換し、これを還元して４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルを除去し；最後に、アセチルを除去し、４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルが除去されたフェニルＣ−グルコシドを得てもよい（この実施形態の１つの具体例は、１−Ｄ−４，６の合成プロセスで以下からわかるだろう）。
（６）特定の実施形態において、除去されるべきヒドロキシルは、３−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルである（すなわち、除去されるべきヒドロキシルは、一般式ＩのＲ1位およびＲ3位のヒドロキシルである）。調製方法は、第１に、酸条件で原材料と１，１，２，２−テトラメトキシシクロヘキサンおよびオルトギ酸トリメチルを反応させ、３位および４位が保護された生成物を与え（使用される酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸から選択される）、その後、試薬（例えば、ＴＢＤＭＳＣｌ）を用い、６−ヒドロキシルをＴＢＤＭＳＯ−に変換し、次いで、アセチル化試薬を用い、２−ヒドロキシルをアセチル化し、その後、これを酸で処理し、３−保護基および４−保護基および６−保護基を除去し（使用される酸は、酢酸またはトリフルオロ酢酸から選択される）；試薬（例えば、再びＴＢＤＭＳＣｌ）を再び用い、６−ヒドロキシルをＴＢＤＭＳＯ−に変換し、試薬（例えば、再びＴＢＤＭＳＣｌ）を再び用い、３−ヒドロキシルをＴＢＤＭＳＯ−に変換し、アセチル化試薬を再び用い、４−ヒドロキシルをアセチル化し；次いで、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドまたは酢酸を用いてこれを処理し、３−ＴＢＤＭＳ−および６−ＴＢＤＭＳ−を除去し；ヨード化試薬を用い、３−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルをＩに変換し、これを還元し、３−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルを除去し；最後に、アセチル保護基を除去し、３−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルが除去されたフェニルＣ−グルコシドを得てもよい（この実施形態の１つの具体例は、１−Ｄ−３，６の合成プロセスで以下からわかるだろう）。
（７）特定の実施形態において、除去されるべきヒドロキシルは、２−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルである（すなわち、除去されるべきヒドロキシルは、一般式ＩのＲ1位およびＲ4位のヒドロキシルである）。調製方法は、第１に、酸条件で原材料と１，１，２，２−テトラメトキシシクロヘキサンおよびオルトギ酸トリメチルを反応させ、３位および４位が保護された生成物を与え；ヨード化試薬を用い、２−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルをＩに変換し、還元して２−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルを除去し；最後に、これを酸で処理し、３−保護基および４−保護基を除去し、３−ヒドロキシルおよび４−ヒドロキシルが除去されたフェニルＣ−グルコシドを得てもよい（この実施形態の１つの具体例は、１−Ｄ−２，６の合成プロセスで以下からわかるだろう）。
（８）特定の実施形態において、除去されるべきヒドロキシルは、３−ヒドロキシルおよび４−ヒドロキシルである（すなわち、除去されるべきヒドロキシルは、一般式ＩのＲ2位およびＲ3位のヒドロキシルである）。調製方法は、酸条件で原材料と１，１，２，２−テトラメトキシシクロヘキサンおよびオルトギ酸トリメチルを反応させ、３位および４位が保護された生成物を与え；次いで、アセチル化試薬を用い、２−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルをアセチル化し；その後、これを酸で処理し、３−保護基および４−保護基を除去し；ヨード化試薬を用い、３−ヒドロキシルおよび４−ヒドロキシルをＩに変換し、これを還元して３−ヒドロキシルおよび４−ヒドロキシルを除去し；最後に、２−アセチルおよび６−アセチルを除去し、３−ヒドロキシルおよび４−ヒドロキシルが除去されたフェニルＣ−グルコシドを得てもよい（この実施形態の１つの具体例は、１−Ｄ−３，４の合成プロセスで以下からわかるだろう）。
（９）特定の実施形態において、除去されるべきヒドロキシルは、２−ヒドロキシルおよび４−ヒドロキシルである（すなわち、除去されるべきヒドロキシルは、一般式ＩのＲ2位およびＲ4のヒドロキシルである）。調製方法は、酸条件で原材料と１，１，２，２−テトラメトキシシクロヘキサンおよびオルトギ酸トリメチルを反応させ、３位および４位が保護された生成物を与え；塩化ベンゾイルを用い、６−ヒドロキシルを選択的に保護し；その後、これを酸で処理し、３−保護基および４−保護基を除去し；再び、塩化ベンゾイルを用いて６−ヒドロキシルを選択的に保護し；次いで、ヨード化試薬を用いて２−ヒドロキシルおよび４−ヒドロキシルをＩに変換し、これを還元し、２−ヒドロキシルおよび４−ヒドロキシルを除去し；最後に、３−ベンゾイルおよび６−ベンゾイルを除去し、２−ヒドロキシルおよび４−ヒドロキシルが除去されたフェニルＣ−グルコシドを得てもよい（この実施形態の１つの具体例は、１−Ｄ−２，４の合成プロセスで以下からわかるだろう）。
（１０）特定の実施形態において、除去されるべきヒドロキシルは、２−ヒドロキシルおよび３−ヒドロキシルである（すなわち、除去されるべきヒドロキシルは、一般式ＩのＲ1位およびＲ4位のヒドロキシルである）。調製方法は、第１に、酸触媒下、ＰｈＣＨ（ＯＭｅ）2またはベンズアルデヒドと４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルによって作られるベンジリデンを用いて環を生成し、その後、ヨード化試薬を用い、２−ヒドロキシルおよび３−ヒドロキシルをＩに変換し、これを還元して２−ヒドロキシルおよび３−ヒドロキシルを除去し；最後に、酸で処理し、４位および６位の保護基を除去し、２−ヒドロキシルおよび３−ヒドロキシルが除去されたフェニルＣ−グルコシドを得てもよい（この実施形態の１つの具体例は、１−Ｄ−２，３の合成プロセスで以下からわかるだろう）。
（１１）特定の実施形態において、除去されるべきヒドロキシルは、３−ヒドロキシル、４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルである（すなわち、除去されるべきヒドロキシルは、一般式ＩのＲ1位、Ｒ2位およびＲ3位のヒドロキシルである）。調製方法は、第１に、酸触媒下、ＰｈＣＨ（ＯＭｅ）2またはベンズアルデヒドと４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルによって作られるベンジリデンを用いて環を生成し、その後、試薬（例えば、ＴＢＤＭＳＣｌ）を用い、３−ヒドロキシルをＴＢＤＭＳＯ−に変換し、次いで、アセチル化試薬を用い、２−ヒドロキシルをアセチル化し；その後、酸条件でベンジリデンおよびＴＢＤＭＳ−保護基を除去し；次いで、ヨード化試薬を用い、３−ヒドロキシル、４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルをＩに変換し、これを還元し、３−ヒドロキシル、４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルを除去し；最後に、２−アセチルを除去し、３−ヒドロキシル、４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルが除去されたフェニルＣ−グルコシドを得てもよい（この実施形態の１つの具体例は、１−Ｄ−３，４，６の合成プロセスで以下からわかるだろう）。
（１２）特定の実施形態において、除去されるべきヒドロキシルは、２−ヒドロキシル、４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルである（すなわち、除去されるべきヒドロキシルは、一般式ＩのＲ1位、Ｒ2位およびＲ4位のヒドロキシルである）。調製方法は、第１に、酸触媒下、ＰｈＣＨ（ＯＭｅ）2またはベンズアルデヒドと４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルによって作られるベンジリデンを用いて環を生成し、その後、塩化ベンゾイルなどを用い、３−ヒドロキシルを選択的に保護し、次いで、酸条件でベンジリデンを除去し；ヨード化試薬を用い、２−ヒドロキシル、４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルをＩに変換し、これを還元し、２−ヒドロキシル、４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルを除去し；最後に、３−ベンゾイルを除去し、２−ヒドロキシル、４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルが除去されたフェニルＣ−グルコシドを得てもよい（この実施形態の１つの具体例は、１−Ｄ−２，４，６の合成プロセスで以下からわかるだろう）。
（１３）特定の実施形態において、除去されるべきヒドロキシルは、２−ヒドロキシル、３−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルである（すなわち、除去されるべきヒドロキシルは、一般式ＩのＲ1位、Ｒ3位およびＲ4位のヒドロキシルである）。調製方法は、第１に、酸触媒下、ＰｈＣＨ（ＯＭｅ）2またはベンズアルデヒドと４−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルによって作られるベンジリデンを用いて環を生成し、その後、クロロアセチルクロリドまたはブロモアセチルクロリドなどを用いて２−ヒドロキシルおよび３−ヒドロキシルを保護し、次いで、酸条件でベンジリデンを除去し；試薬（例えば、ＴＢＤＭＳＣｌ）を用い、６−ヒドロキシルをＴＢＤＭＳＯ−に変換し、その後、アセチル化試薬を用い、４−ヒドロキシルをアセチル化し；弱アルカリ条件で２位および３位の保護基を除去し、これをテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドまたは酢酸で処理し、６位の保護基を除去し；ヨード化試薬を用い、２−ヒドロキシル、３−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルをＩに変換し、これを還元し、２−ヒドロキシル、３−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルを除去し；最後に、４−アセチルを除去し、２−ヒドロキシル、３−ヒドロキシルおよび６−ヒドロキシルが除去されたフェニルＣ−グルコシドを得てもよい（この実施形態の１つの具体例は、１−Ｄ−２，３，６の合成プロセスで以下からわかるだろう）。
（１４）特定の実施形態において、除去されるべきヒドロキシルは、２−ヒドロキシル、３−ヒドロキシルおよび４−ヒドロキシルである（すなわち、除去されるべきヒドロキシルは、一般式ＩのＲ2位、Ｒ3位およびＲ4位のヒドロキシルである）。調製方法は、塩化ベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイルクロリドまたは塩化ピバロイルを用い、６−ヒドロキシルを保護し；次いで、ヨード化試薬を用い、２−ヒドロキシル、３−ヒドロキシルおよび４−ヒドロキシルをＩに変換し、これを還元し、２−ヒドロキシル、３−ヒドロキシルおよび４−ヒドロキシルを除去し；最後に、６位の保護基を除去し、２−ヒドロキシル、３−ヒドロキシルおよび４−ヒドロキシルが除去されたフェニルＣ−グルコシドを得てもよい（この実施形態の１つの具体例は、１−Ｄ−２，３，４の合成プロセスで以下からわかるだろう）。本発明の調製方法を、以下の実施例として、本発明の式Ｉのいくつかの好ましい化合物を用い、さらに詳細に記載する。
以下の化合物を原材料として使用し、本発明の一般式Ｉ



を有する好ましい化合物を調製することができ、式中、Ｘは、ＯまたはＳから選択され；Ｇ２は、以下の基



から選択される。
本発明に記載する一般式Ｉの化合物を、原材料としてＳ１〜Ｓ３を用いて合成する場合、合成手順は、糖環およびその誘導体のヒドロキシル基の変換のみを含み、原材料分子中のヒドロキシル基以外の他の部分の変更を含まない。従って、原材料がＳ１〜Ｓ３である場合、Ｓ１〜Ｓ３から本発明に記載する一般式Ｉの化合物への合成経路は、Ｓ１〜Ｓ３を表すために以下の一般式Ｇ



を用いることによって示され、式中、Ｘは、ＯまたはＳから選択され、Ｚ1〜Ｚ3の定義は、以下の場合を有する。
（１）Ｚ1＝Ｇ２、Ｚ2＝Ｚ3＝Ｈのとき、Ｇ＝Ｓ１；
（２）Ｚ1およびＺ2が、Ｓ２に示すような環を形成し、Ｚ3＝Ｈであるとき、Ｇ＝Ｓ２；
（３）Ｚ2およびＺ3が、Ｓ３に示すような環を形成し、Ｚ1が以下のような基であるとき、Ｇ＝Ｓ３。


原材料から一般式Ｉの代表的な化合物を合成することは、以下のようにいくつかの場合を有していてもよい。
（１）


原材料Ｇを１当量の保護試薬で処理し、これをＧ３に変換し、このような保護試薬は、ＴＢＤＭＳＣｌまたはＴＢＤＰＳＣｌなどから選択され、対応するＰＧ1は、ＴＢＤＭＳまたはＴＢＤＰＳから選択され；Ｇ３をアセチル化し、これをＧ４に変換し、アセチル化試薬は、無水酢酸または塩化アセチルから選択され；Ｇ４を処理し、保護基ＰＧ1を除去してＧ５を与え、試薬は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドまたは酢酸から選択され；ヨード化試薬を用いてＧ５をＧ６に変換し、試薬は、Ｉ2／ＰＰｈ3／イミダゾールであり；還元条件でＧ６をＧ７に変換し、この条件は、パラジウム触媒による水素添加またはｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ／ＡＩＢＮから選択され、ＡＩＢＮは、アゾジイソブチロニトリルであり；最後に、Ｇ７のアセチルを除去してＩ−Ｄ−６を与え、この条件は、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2ＯまたはＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏから選択され；Ｘは、ＯまたはＳから選択され、Ｚ1〜Ｚ3は、上述のように定義され、Ｉ−Ｄ−６は、本発明に記載する一般式Ｉを有する化合物の１つである。
（２）



酸触媒下、原材料Ｇを適切な試薬と反応させ、これをＧ８に変換し、使用する試薬は、ＰｈＣＨ（ＯＭｅ）2およびベンズアルデヒドから選択され、使用する酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択され；Ｇ８をアセチル化し、これをＧ９に変換し、アセチル化試薬は、無水酢酸および塩化アセチルから選択され；Ｇ９を酸で処理し、ベンジリデン保護基を除去してＧ１０を与え、使用する酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択され；Ｇ１０の一級アルコール基を、塩化ベンゾイルまたは塩化ピバロイルの保護基で選択的に保護してＧ１１を与え、ＰＧ2は、ベンゾイルおよびピバロイルから選択され；ヨード化試薬を用い、Ｇ１１をＧ１２に変換し、試薬は、Ｉ2／ＰＰｈ3／イミダゾールであり；還元条件でＧ１２をＧ１３に変換し、この条件は、パラジウム触媒による水素添加またはｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ／ＡＩＢＮから選択され、ＡＩＢＮは、アゾジイソブチロニトリルであり；最後に、Ｇ１３のアセチルを除去してＩ−Ｄ−４を与え、この条件は、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2ＯまたはＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏから選択され；Ｘは、ＯまたはＳから選択され、Ｚ1〜Ｚ3は、上述のように定義され、Ｉ−Ｄ−４は、本発明に記載する一般式Ｉを有する化合物の１つである。
（３）



Ｇ８をＴＢＤＭＳＣｌまたはＴＢＤＰＳＣｌで保護してＧ１４を与え、ＰＧ3は、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳから選択され；Ｇ１４をアセチル化し、これをＧ１５に変換し、アセチル化試薬は、無水酢酸または塩化アセチルから選択され；Ｇ１５を処理し、保護基ＰＧ3を除去してＧ１６を与え、試薬は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドであり；ヨード化試薬を用い、Ｇ１６をＧ１７に変換し、試薬は、Ｉ2／ＰＰｈ3／イミダゾールであり；還元条件でＧ１７をＧ１８に変換し、この条件は、パラジウム触媒による水素添加またはｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ／ＡＩＢＮから選択され、ＡＩＢＮは、アゾジイソブチロニトリルであり；Ｇ１８のアセチルを除去してＧ１９を与え、この条件は、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2ＯまたはＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏから選択され；最後に、Ｇ１９を酸で処理し、ベンジリデン保護基を除去してＩ−Ｄ−３を与え、使用する酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸から選択され；Ｘは、ＯまたはＳから選択され、Ｚ1〜Ｚ3は、上述のように定義され、Ｉ−Ｄ−３は、本発明に記載する一般式Ｉを有する化合物の１つである。
（４）



化合物Ｇ８を塩化ベンゾイルまたはｐ−メチルベンゾイルクロリドで保護して化合物Ｇ１９を与え、ＰＧ4は、ベンゾイルまたはｐ−メチルベンゾイルから選択され；ヨード化試薬を用い、Ｇ１９をＧ２０に変換し、試薬は、Ｉ2／ＰＰｈ3／イミダゾールであり；還元条件でＧ２０をＧ２１に変換し、この条件は、パラジウム触媒による水素添加またはｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ／ＡＩＢＮから選択され、ＡＩＢＮは、アゾジイソブチロニトリルであり；Ｇ２１のベンゾイルまたはｐ−メチルベンゾイルを除去してＧ２２を与え、この条件は、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2ＯまたはＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏから選択され；最後に、Ｇ２２を酸で処理し、ベンジリデン保護基を除去してＩ−Ｄ−２を与え、使用する酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸から選択され；Ｘは、ＯまたはＳから選択され、Ｚ1〜Ｚ3は、上述のように定義され、Ｉ−Ｄ−２は、本発明に記載する一般式Ｉを有する化合物の１つである。
（５）



化合物Ｇ８をアシル化し、これをＧ２３に変換し、アセチル化試薬は、無水酢酸または塩化アセチルから選択され；最後に、Ｇ２３を酸で処理し、ベンジリデン保護基を除去してＧ２４を与え、使用する酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択され；ヨード化試薬を用いてＧ２４をＧ２５に変換し、試薬は、Ｉ2／ＰＰｈ3／イミダゾールであり；還元状態でＧ２５をＧ２６に変換し、この条件は、パラジウム触媒による水素添加またはｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ／ＡＩＢＮから選択され、ＡＩＢＮは、アゾジイソブチロニトリルであり；Ｇ２６のアセチルを除去してＩ−Ｄ−４，６を与え、この条件は、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2ＯまたはＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏから選択され；Ｘは、ＯまたはＳから選択され、Ｚ1〜Ｚ3は、上述のように定義され、Ｉ−Ｄ−４，６は、本発明に記載する一般式Ｉを有する化合物の１つである。
（６）



酸条件で化合物Ｇを１，１，２，２−テトラメトキシシクロヘキサンおよびオルトギ酸トリメチルと反応させてＧ２７を与え、使用する酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸から選択され；Ｇ２７をＴＢＤＭＳＣｌまたはＴＢＤＰＳＣｌで保護してＧ２８を与え、ＰＧ5は、ＴＢＤＭＳまたはＴＢＤＰＳから選択され；化合物Ｇ２８をアセチル化し、これをＧ２９に変換し、アセチル化試薬は、無水酢酸または塩化アセチルから選択され；Ｇ２９を酸で処理し、保護基を除去してＧ３０を与え、使用する酸は、酢酸またはトリフルオロ酢酸から選択され；Ｇ３０をＴＢＤＭＳＣｌまたはＴＢＤＰＳＣｌで保護してＧ３１を与え、ＰＧ6は、ＴＢＤＭＳまたはＴＢＤＰＳから選択され；Ｇ３１をＴＢＤＭＳＣｌまたはＴＢＤＰＳＣｌで保護してＧ３２を与え、ＰＧ7は、ＴＢＤＭＳまたはＴＢＤＰＳから選択され；化合物Ｇ３２をアセチル化し、これをＧ３３に変換し、アセチル化試薬は、無水酢酸または塩化アセチルから選択され；Ｇ３３のＰＧ6およびＰＧ7を除去してＧ３４を与え、試薬は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドまたは酢酸から選択され；ヨード化試薬を用いてＧ３４をＧ３５に変換し、試薬は、Ｉ2／ＰＰｈ3／イミダゾールであり；還元条件でＧ３５をＧ３６に変換し、この条件は、パラジウム触媒による水素添加またはｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ／ＡＩＢＮから選択され、ＡＩＢＮは、アゾジイソブチロニトリルであり；最後に、Ｇ３６のアセチルを除去してＩ−Ｄ−３，６を与え、この条件は、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2ＯまたはＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏから選択され；Ｘは、ＯまたはＳから選択され、Ｚ1〜Ｚ3は、上述のように定義され、Ｉ−Ｄ−３，６は、本発明に記載する一般式Ｉを有する化合物の１つである。
（７）



ヨード化試薬を用いて化合物Ｇ２７をＧ３７に変換し、試薬は、Ｉ2／ＰＰｈ3／イミダゾールであり；還元条件でＧ３７をＧ３８に変換し、この条件は、パラジウム触媒による水素添加またはｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ／ＡＩＢＮから選択され、ＡＩＢＮは、アゾジイソブチロニトリルであり；最後に、酸条件でＧ３８の保護基を除去してＩ−Ｄ−２，６を与え、使用する酸は、酢酸またはトリフルオロ酢酸から選択され；Ｘは、ＯまたはＳから選択され、Ｚ1〜Ｚ3は、上述のように定義され、Ｉ−Ｄ−２，６は、本発明に記載する一般式Ｉを有する化合物の１つである。
（８）



化合物Ｇ２７をアセチル化し、これをＧ３９に変換し、アセチル化試薬は、無水酢酸または塩化アセチルから選択され；酸条件でＧ３９の保護基を除去してＧ４０を与え、使用する酸は、酢酸またはトリフルオロ酢酸から選択され；ヨード化試薬を用いてＧ４０をＧ４１に変換し、試薬は、Ｉ2／ＰＰｈ3／イミダゾールであり；還元条件でＧ４１をＧ４３に変換し、この条件は、（ａ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、（ｂ）Ｈ2、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃおよび（ｃ）ＨＣＯ2ＮＨ4、Ｐｄ／Ｃのいずれかから選択され；最終的に、Ｇ４３のアセチルを除去してＩ−Ｄ−３，４を与え、この条件は、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2ＯまたはＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏから選択され；Ｘは、ＯまたはＳから選択され、Ｚ1〜Ｚ3は、上述のように定義され、Ｉ−Ｄ−３，４は、本発明に記載する一般式Ｉを有する化合物の１つである。
（９）



塩化ベンゾイルまたは塩化ピバロイルを用い、化合物Ｇ２７を選択的に保護してＧ４４を与え、ＰＧ8は、ベンゾイルまたはピバロイルから選択され；酸条件でＧ４４の保護基を除去してＧ４５を与え、使用する酸は、酢酸またはトリフルオロ酢酸から選択され；塩化ベンゾイルまたは塩化ピバロイルを用い、Ｇ４５を選択的に保護してＧ４６を与え、ＰＧ9は、ベンゾイルまたはピバロイルから選択され；ヨード化試薬を用いてＧ４６をＧ４７に変換し、試薬は、Ｉ2／ＰＰｈ3／イミダゾールであり；還元条件でＧ４７をＧ４８に変換し、この条件は、パラジウム触媒による水素添加またはｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ／ＡＩＢＮから選択され、ＡＩＢＮは、アゾジイソブチロニトリルであり；最後に、Ｇ４８の２つの保護基ＰＧ8およびＰＧ9を除去してＩ−Ｄ−２，４を与え、この条件は、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2ＯまたはＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏから選択され；Ｘは、ＯまたはＳから選択され、Ｚ1〜Ｚ3は、上述のように定義され、Ｉ−Ｄ−２，４は、本発明に記載する一般式Ｉを有する化合物の１つである。
（１０）



ヨード化試薬を用いてＧ８をＧ４９に変換し、試薬は、Ｉ2／ＰＰｈ3／イミダゾールであり；還元条件でＧ４９をＧ５１に変換し、この条件は、（ａ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、（ｂ）Ｈ2、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃおよび（ｃ）ＨＣＯ2ＮＨ4、Ｐｄ／Ｃのいずれかから選択され；最後に、酸条件でＧ５１の保護基を除去してＩ−Ｄ−２，３を与え、使用する酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸から選択され；Ｘは、ＯまたはＳから選択され、Ｚ1〜Ｚ3は、上述のように定義され、Ｉ−Ｄ−２，３は、本発明に記載する一般式Ｉを有する化合物の１つである。
（１１）



ＴＢＤＭＳＣｌ、ＴＩＰＳＣｌまたはＴＢＤＰＳＣｌを用い、化合物Ｇ８を選択的に保護してＧ５２を与え、ＰＧ10は、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳまたはＴＢＤＰＳから選択され；Ｇ５２をアセチル化し、これをＧ５３に変換し、アセチル化試薬は、無水酢酸または塩化アセチルから選択され；酸条件でＧ５３のベンジリデンおよびＰＧ10を除去しＧ５４を与え、使用する酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸から選択され；ヨード化試薬を用いてＧ５４をＧ５５に変換し、試薬は、Ｉ2／ＰＰｈ3／イミダゾールであり；還元条件でＧ５５をＧ５７に変換し、この条件は、（ａ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、（ｂ）Ｈ2、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃおよび（ｃ）ＨＣＯ2ＮＨ4、Ｐｄ／Ｃのいずれかから選択され；最後に、Ｇ５７のアセチルを除去してＩ−Ｄ−３，４，６を与え、この条件は、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2ＯまたはＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏから選択され；Ｘは、ＯまたはＳから選択され、Ｚ1〜Ｚ3は、上述のように定義され、Ｉ−Ｄ−３，４，６は、本発明に記載する一般式Ｉを有する化合物の１つである。
（１２）



酸条件で化合物Ｇ１９のベンジリデンを除去してＧ５８を与え、使用する酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸から選択され；ヨード化試薬を用いてＧ５８をＧ５９に変換し、試薬は、Ｉ2／ＰＰｈ3／イミダゾールであり；還元条件でＧ５９をＧ６０に変換し、この条件は、パラジウム触媒による水素添加またはｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ／ＡＩＢＮから選択され、ＡＩＢＮは、アゾジイソブチロニトリルであり；最後に、Ｇ６０の保護基ＰＧ4を除去してＩ−Ｄ−２，４，６を与え、この条件は、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2ＯまたはＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏから選択され；Ｘは、ＯまたはＳから選択され、Ｚ1〜Ｚ3は、上述のように定義され、Ｉ−Ｄ−２，４，６は、本発明に記載する一般式Ｉを有する化合物の１つである。
（１３）



クロロアセチルクロリドまたはブロモアセチルクロリドを用い、化合物Ｇ８を保護してＧ６１を与え、ＰＧ11は、クロロアセチルまたはブロモアセチルから選択され；酸条件でＧ６１のベンジリデンを除去してＧ６２を与え、使用する酸は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸から選択され；Ｇ６２をＴＢＤＭＳＣｌまたはＴＢＤＰＳＣｌで保護してＧ６３を与え、ＰＧ12は、ＴＢＤＭＳまたはＴＢＤＰＳから選択され；Ｇ６３をアセチル化し、これをＧ６４に変換し、アセチル化試薬は、無水酢酸または塩化アセチルから選択され；弱アルカリ条件でＧ６４を処理してＧ６５を与え、この弱アルカリ条件は、ＮａＨＣＯ3／ＥｔＯＨ、ＮａＨＣＯ3／ＭｅＯＨ、ＮａＯＡｃ／ＥｔＯＨまたはＮａＯＡｃ／ＭｅＯＨから選択され；Ｇ６５をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドまたは酢酸で処理し、保護基ＰＧ12を除去してＧ６６を与え；ヨード化試薬を用いてＧ６６をＧ６７に変換し、試薬は、Ｉ2／ＰＰｈ3／イミダゾールであり；還元条件でＧ６７をＧ６９に変換し、この条件は、（ａ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、（ｂ）Ｈ2、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃおよび（ｃ）ＨＣＯ2ＮＨ4、Ｐｄ／Ｃのいずれかから選択され；最後に、Ｇ６９のアセチルを除去してＩ−Ｄ−２，３，６を与え、この条件は、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2ＯまたはＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏから選択され；Ｘは、ＯまたはＳから選択され、Ｚ1〜Ｚ3は、上述のように定義され、Ｉ−Ｄ−２，３，６は、本発明に記載する一般式Ｉを有する化合物の１つである。
（１４）



塩化ベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイルクロリドまたは塩化ピバロイルを用い、化合物Ｇを保護してＧ７０を与え、ＰＧ13は、ベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイルまたはピバロイルから選択され；ヨード化試薬を用いてＧ７０をＧ７１に変換し、試薬は、Ｉ2／ＰＰｈ3／イミダゾールであり；還元条件でＧ７１をＧ７３に変換し、この条件は、（ａ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、（ｂ）Ｈ2、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃまたは（ｃ）ＨＣＯ2ＮＨ4、Ｐｄ／Ｃから選択され；最後に、Ｇ７３のＰＧ13を除去してＩ−Ｄ−２，３，４を与え、この条件は、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＫＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2ＯまたはＫＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏから選択され；Ｘは、ＯまたはＳから選択され、Ｚ1〜Ｚ3は、上述のように定義され、Ｉ−Ｄ−２，３，４は、本発明に記載する一般式Ｉを有する化合物の１つである。
（１５）



ヨード化試薬を用いて化合物ＧをＧ７４に変換し、試薬は、Ｉ2／ＰＰｈ3／イミダゾールであり；２種類の異なる還元条件でＧ７４を連続的に処理し、最終的にＩ−Ｄ−２，３，４，６を与え、還元条件１は、パラジウム触媒による水素添加またはｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ／ＡＩＢＮから選択され、ＡＩＢＮは、アゾジイソブチロニトリルであり、還元条件２は、（ａ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、（ｂ）Ｈ2、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ、（ｃ）ＨＣＯ2ＮＨ4、Ｐｄ／Ｃのいずれかから選択され；Ｘは、ＯまたはＳから選択され、Ｚ1〜Ｚ3は、上述のように定義され、Ｉ−Ｄ−２，３，４，６は、本発明に記載する一般式Ｉを有する化合物の１つである。
本発明は、分子上の任意の１つ以上のヒドロキシル基と、アセチル、ピバロイル、種々のホスホリル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルなどとによって作られるエステルを含む、式Ｉの化合物の医薬的に許容され得るプロドラッグエステルも提供する。
本発明は、本発明の一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得るプロドラッグエステルと、１つ以上の医薬的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物も提供する。本発明の式Ｉの化合物を、１つ以上の医薬的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤と合わせることによって医薬組成物に配合することができる。医薬組成物を、固体経口調剤薬、液体経口調剤薬、注射液などに配合することができる。固体および液体の経口調剤薬は、錠剤、分散可能な錠剤、糖衣錠、顆粒、乾燥粉末、カプセルおよび溶液を含む。注射液は、少ない体積の注射液、大量点滴、凍結乾燥した粉末の注射液などを含む。
医薬的または食品学的に許容され得るアジュバントが、フィラー、崩壊剤、滑沢剤、流動助剤、発泡剤、香味剤、防腐剤、コーティング材料または他の賦形剤からなる群から選択される、本発明の医薬組成物。
本発明の医薬組成物、医薬的または食品学的に許容され得るアジュバント。フィラーは、ラクトース、スクロース、デキストリン、デンプン、糊化デンプン、マンニトール、ソルビトール、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、微結晶性セルロースおよびこれらの組み合わせのうち、１つ以上を含み；接着剤は、スクロース、デンプン、ポビドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリグリコール、医薬用途のためのエタノール、水およびこれらの組み合わせのうち、１つ以上を含み；崩壊剤は、デンプン、架橋したポビドン、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、発泡性崩壊剤およびこれらの組み合わせのうち、１つ以上を含む。
本発明は、ＳＧＬＴ２酵素を阻害するための薬物の調製における一般式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得るプロドラッグエステルの使用も提供する。本発明は、糖尿病を治療するための薬物の調製における一般式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得るプロドラッグエステルの使用も提供する。本発明の一般式Ｉの化合物は、ＳＧＬＴ２酵素に対する阻害効果を有し、糖尿病を治療するための薬物を調製するための有効成分として使用することができる。本発明の一般式Ｉの化合物の活性は、尿による糖***のモデルによって確認される。
本発明は、本発明の一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得るプロドラッグエステルを、治療を必要とする患者に投与することを含む、糖尿病を治療するための方法も提供する。本発明の一般式Ｉの化合物は、広範囲の投薬に効果的である。例えば、１日の投薬量は、単回投薬または複数回投薬のいずれかで、約１ｍｇ〜５００ｍｇ／ヒトの範囲である。本発明の一般式Ｉの化合物の実際に投与される投薬量は、関連する状態に従って医師が決定することができる。このような状態は、治療される被検体の身体的な状態、投与経路、年齢、体重、薬物に対する個人的な応答、症状の重篤度などを含む。
本願発明者らは、さらなる研究において、化合物（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，６−ジデオキシ−Ｄ−グルコース（簡単に記載するため、以下Ｉ−Ｄ１−６と称する）を調製するための方法が、原材料としてダパグリフロジンを使用することを発見した（以下の式に示される）。このような経路は、ダパグリフロジンの価格が高いため、工業的な規模では高コストである。


従って、本発明は、化合物Ｉ−Ｄ１−６を合成するための新規方法も提供する。この方法は、管理するのが簡単であり、低コストであるという利点があり、Ｉ−Ｄ１−６の大規模の工業生産に適している。
本発明は、（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，６−ジデオキシ−Ｄ−グルコースを合成するための方法を提供し、この方法は、
（１）出発物質として化合物Ｍ−１を用い、化合物Ｍ−１上のヨウ素を除去して化合物Ｍ−２



を得ることと；
（２）化合物Ｍ−２を酸性加水分解し、メチルを除去して化合物Ｍ−３



を与えることと；
（３）化合物Ｍ−３を酸化して化合物Ｍ−４



を与えることと；
（４）（２−クロロ−５−ブロモフェニル）（４−エトキシフェニル）メタンをアルキルリチウム試薬または金属マグネシウムで処理し、対応するアリールリチウムまたはアリールマグネシウムを与え、次いで、これと化合物Ｍ−４とを反応させ、付加生成物Ｍ−５’を与え、酸触媒下、化合物Ｍ−５’とメタノールとを反応させて化合物Ｍ−５



を与えることと；
（５）化合物Ｍ−５を還元して化合物Ｍ−６



を得ることと；
（６）化合物Ｍ−６をアセチル化し、これを化合物Ｍ−７



に変換することと；
（７）化合物Ｍ−７を脱アセチル化し、Ｉ−Ｄ１−６



の生成物を与えることとを含み；
場合により、工程（６）および（７）を、工程（６’）および（７’）：
（６’）化合物Ｍ−６を脱ベンジル化し、これを未精製Ｉ−Ｄ１−６



に変換すること、
（７’）未精製Ｉ−Ｄ１−６をアシル化して化合物Ｍ−７’を与え、次いで、化合物Ｍ−７’を脱アシル化してＩ−Ｄ１−６の生成物を得ること
に置き換えてもよく、式Ｍ−７’のＲ2は、アセチル、ベンゾイルおよびｐ−メチルベンゾイルを表し、



場合により、工程（７’）を工程（７”）：
（７”）Ｉ−Ｄ１−６の未精製生成物を直接的に精製し、生成物Ｉ−Ｄ１−６を得ること
に置き換えてもよく、
式Ｍ−１、Ｍ−２、Ｍ−３、Ｍ−４、Ｍ−５、Ｍ−５’およびＭ−６のＢｎは、ベンジルを表し、式Ｍ−１、Ｍ−２およびＭ−５のＭｅは、メチルを表し、式Ｍ−５、Ｍ−５’、Ｍ−６、Ｍ−７およびＩ−Ｄ１−６のＥｔは、エチルを表し、式Ｍ−７のＡｃは、アセチルを表す。
本発明によって提供される合成方法によれば、工程（１）においてヨウ素を除去することは、（ａ）ｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ／ＡＩＢＮ（ここで、ｎ−Ｂｕ3ＳｎＨは、量が１．０〜２０当量の還元剤であり、ＡＩＢＮは、量が０．１〜１０．０当量の触媒であり、ＡＩＢＮは、アゾジイソブチロニトリルである）；（ｂ）ＴＭＳ3ＳｉＨ／ＡＩＢＮ（ここで、ＴＭＳ3ＳｉＨは、量が１．０〜２０当量の還元剤であり、ＡＩＢＮは、量が０．１〜１０．０当量の触媒であり、ＡＩＢＮは、アゾジイソブチロニトリルである）；（ｃ）ＬｉＡｌＨ4（その量は、１．０〜２０当量である）；および（ｄ）触媒的な水素添加（使用する触媒は、Ｐｄ／ＣおよびＰｄ（ＯＨ）2から選択され、水素源は、水素ガス、ギ酸、ギ酸アンモニウムおよびシクロヘキセン、好ましくは、触媒としてＰｄ／Ｃを用いる触媒的な水素添加から選択される）から選択される条件で行われる。
好ましくは、工程（２）の酸性加水分解は、酸存在下、溶媒中でＭ−２を加熱し、酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸、好ましくは、塩酸から選択され、最終的な反応溶液中のＨＣｌの濃度は、好ましくは、０．５〜２．０Ｍであり；溶媒は、水、Ｃ1−Ｃ5アルコール、酢酸、アセトンおよびブタノン、好ましくは、酢酸から選択される条件で行われる。
好ましくは、工程（３）の酸化は、（ａ）Ａｃ2Ｏ／ＤＭＳＯ（Ａｃ2Ｏは、２．０〜５０当量であり、ＤＭＳＯは、５．０〜５０当量であり、ＤＭＳＯの当量は、Ａｃ2Ｏの当量より多い）；および（ｂ）（ＣＯＣｌ）2／ＤＭＳＯ／Ｅｔ3Ｎ（（ＣＯＣｌ）2：ＤＭＳＯ：Ｅｔ3Ｎの当量比＝１：２：３−５であり、全体として、これら３種類の薬剤と原体との比率は、１〜５：１であり、好ましくは、Ａｃ2Ｏ／ＤＭＳＯであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである）から選択される条件で行われる。
好ましくは、工程（４）において、アルキルリチウムは、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびイソブチルリチウムから選択され、酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸から選択される。
好ましくは、工程（５）の還元条件は、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＡｌＣｌ3、ＳｎＣｌ2、ＳｎＣｌ4、ＺｎＣｌ2およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）、好ましくは、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏから選択されるルイス酸存在下、Ｅｔ3ＳｉＨを用いてＭ−５を還元する。
好ましくは、工程（６）の反応条件は、ルイス酸／Ａｃ2Ｏであり、ルイス酸は、ＢＦ3・Ｅｔ2ＯおよびＴＭＳＯＴｆから選択される。すなわち、ＢＦ3・Ｅｔ2ＯまたはＴＭＳＯＴｆ存在下、式Ｍ−６の化合物をＡｃ2Ｏでアセチル化する。
好ましくは、工程（７）の脱アセチル化は、（ａ）ＭＯＨ／プロトン性溶媒／Ｈ2Ｏ（ここで、ＭＯＨは、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨから選択され；プロトン性溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノールおよびプロパノールから選択される）；（ｂ）ＮａＯＲ／ＲＯＨ（ここで、Ｒは、Ｍｅ、ＥｔＯＨ、ｎ−Ｐｒおよびｉ−Ｐｒから選択される）；および（ｃ）Ｒ1ＮＨ2／プロトン性溶媒（ここで、Ｒ1は、Ｈ、ＭｅおよびＥｔから選択され、プロトン性溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、ｎ−プロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールから選択される）から選択される条件で行われる。
好ましくは、工程（６’）の脱ベンジル化は、（ａ）ＡｌＣｌ3／アニソール（溶媒はアニソールであり、試薬はＡｌＣｌ3である）；（ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸／トリフルオロ酢酸／ジメチルスルフィド／ｍ−クレゾール／１，２−エタンジチオール；（ｃ）ヨードトリメチルシラン；（ｄ）ＢＣｌ3；および（ｅ）触媒的な水素添加（触媒は、Ｐｄ／ＣおよびＰｄ（ＯＨ）2から選択される）から選択される条件で行われる。
好ましくは、工程（７’）のアシル化は、（ａ）Ａｃ2Ｏ／ピリジン、場合により、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）を触媒として添加；（ｂ）ＡｃＯＮａ／Ａｃ2Ｏ；（ｃ）ＡｃＣｌ（塩化アセチル）／有機塩基；（ｄ）塩化ベンゾイル／有機塩基；および（ｅ）ｐ−メチルベンゾイルクロリド／有機塩基（有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、メチルピリジン、ジメチルピリジンおよびトリメチルピリジンから選択される）から選択される条件で行われる。
好ましくは、工程（７’）の脱アシル化は、（ａ）ＭＯＨ／プロトン性溶媒／Ｈ2Ｏ（ＭＯＨは、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨから選択され、プロトン性溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノールおよびプロパノールから選択される）；（ｂ）ＮａＯＲ／ＲＯＨ（Ｒは、Ｍｅ、ＥｔＯＨ、ｎ−Ｐｒおよびｉ−Ｐｒから選択される）；および（ｃ）Ｒ1ＮＨ2／プロトン性溶媒（Ｒ1は、Ｈ、ＭｅおよびＥｔから選択され、プロトン性溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、ｎ−プロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールから選択される）から選択される条件で行われる。
好ましくは、工程（７”）の精製方法は、再結晶、カラムクロマトグラフィー、および再結晶とカラムクロマトグラフィーの組み合わせから選択される。
他の意味であると明記されていない限り、本発明において、特定の試薬を記述するとき、種々の材料の間の「／」という記号は、「および」の関係を表す。
他の意味であると述べられていない限り、本発明において、使用される置換基の省略語は、当該技術分野で一般的な意味を有し、Ｂｎはベンジルを表し、Ｍｅはメチルを表し、Ｅｔはエチルを表し、Ａｃはアセチルを表し、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピルを表し、ｉ−Ｐｒはイソプロピルを表し、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチルを表し、ＴＭＳはトリメチルシリルを表す。
具体的には、本発明の合成方法のフローチャートは、以下のように表されてもよい。


上に示すようなＩ−Ｄ１−６を合成するための経路のそれぞれの反応工程は、以下のように記載される。
（１）工程１：



この経路の原材料は、既知の化合物である化合物Ｍ−１であり、文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００２、１７２１−１７２７；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２０００、１０２７−１０３３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９８２、２３、５３２７−５３３０）の方法に従って合成することができる。
Ｍ−１上のヨウ素を除去した後、化合物Ｍ−２が得られる。ヨウ素を除去するための条件は、（１）ｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ／ＡＩＢＮ（ＡＩＢＮは、アゾジイソブチロニトリルである）；（２）ＴＭＳ3ＳｉＨ／ＡＩＢＮ；（３）ＬｉＡｌＨ4；（４）触媒的な水素添加（触媒は、Ｐｄ／ＣおよびＰｄ（ＯＨ）2から選択され、水素源は、水素ガス、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセンなどから選択される）から選択される。上述の還元条件は、好ましくは、触媒としてＰｄ／Ｃを用いる触媒的な水素添加である。
（２）工程２：



Ｍ−２を酸性加水分解し、メチルを除去してＭ−３を与える。酸性加水分解の条件は、酸存在下、溶媒中でＭ−２を加熱し、酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など、好ましくは、塩酸から選択され；溶媒は、水、Ｃ1−Ｃ5アルコール、酢酸、アセトン、ブタノン、好ましくは、酢酸から選択される。
（３）工程３：



Ｍ−３をＭ−４に酸化する。酸化条件は、（１）Ａｃ2Ｏ／ＤＭＳＯ；（２）（ＣＯＣｌ）2／ＤＭＳＯ／Ｅｔ3Ｎ、好ましくは、Ａｃ2Ｏ／ＤＭＳＯから選択される。
（４）工程４：



Ｍ−４をＭ−５に変換する。第１に、（２−クロロ−５−ブロモフェニル）（４−エトキシフェニル）メタンを約１当量のアルキルリチウム試薬または金属マグネシウムで処理し、対応するアリールリチウムまたはアリールマグネシウムを与え、次いで、Ｍ−４と反応させ、付加生成物Ｍ−５’を与え、酸触媒下、後者をメタノールと反応させ、Ｍ−５を与える。アルキルリチウムは、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、イソブチルリチウムから選択される。
（５）工程５：



Ｍ−５を還元してＭ−６を与える。還元条件は、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＡｌＣｌ3、ＳｎＣｌ2、ＳｎＣｌ4、ＺｎＣｌ2、ＴＭＳＯＴｆ、好ましくは、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏから選択されるルイス酸存在下、Ｅｔ3ＳｉＨを用いて還元される。
（６）工程６：



Ｍ−６をアセチル化し、これをＭ−７に変換する。この反応条件は、ルイス酸／Ａｃ2Ｏの下であり、ルイス酸は、ＢＦ3・Ｅｔ2ＯおよびＴＭＳＯＴｆから選択される。
（７）工程７：



Ｍ−７を脱アセチル化し、生成物Ｉ−Ｄ１−６を与える。脱アセチル化条件は、（１）ＭＯＨ／プロトン性溶媒／Ｈ2Ｏ（ＭＯＨは、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨから選択され、プロトン性溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、プロパノールから選択される）；（２）ＮａＯＲ／ＲＯＨ（Ｒは、Ｍｅ、ＥｔＯＨ、ｎ−Ｐｒおよびｉ−Ｐｒから選択される）；（３）Ｒ1ＮＨ2／プロトン性溶媒（Ｒ1は、Ｈ、ＭｅおよびＥｔから選択され、プロトン性溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、ｎ−プロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールから選択される）から選択される。
（８）工程８：



Ｍ−６を脱ベンジル化し、これを未精製Ｉ−Ｄ１−６に変換する。脱ベンジル化条件は、（１）ＡｌＣｌ3／アニソール；（２）トリフルオロメタンスルホン酸／トリフルオロ酢酸／ジメチルスルフィド／ｍ−クレゾール／１，２−エタンジチオール；（３）ヨードトリメチルシラン；（４）ＢＣｌ3；（５）触媒的な水素添加（触媒は、Ｐｄ／ＣおよびＰｄ（ＯＨ）2から選択される）から選択される。未精製Ｉ−Ｄ１−６は、工程（７）で純粋なＭ−７から調製されるＩ−Ｄ１−６よりも多くの不純物を含む。精製工程のためにさらに生産的な作業を行わなければならない。
（９）工程９：



未精製Ｉ−Ｄ１−６をアシル化してＭ−７’を与え、Ｒ2は、アセチル、ベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイルなどから選択され、アシル化条件は、（１）Ａｃ2Ｏ／ピリジン、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）などを触媒として加えてもよい；（２）ＡｃＯＮａ／Ａｃ2Ｏ；（３）ＡｃＣｌ／有機塩基；（４）塩化ベンゾイル／有機塩基；（５）ｐ−メチルベンゾイルクロリド／有機塩基などから選択される。有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、メチルピリジン、ジメチルピリジンおよびトリメチルピリジンなどから選択される。
（１０）工程１０：



生成物Ｉ−Ｄ１−６は、Ｍ−７’を脱アシル化することによっても得られるだろう。脱アシル化条件は、（１）ＭＯＨ／プロトン性溶媒／Ｈ2Ｏ（ＭＯＨは、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨから選択され、プロトン性溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、プロパノールから選択される）；（２）ＮａＯＲ／ＲＯＨ（Ｒは、Ｍｅ、ＥｔＯＨ、ｎ−Ｐｒおよびｉ−Ｐｒから選択される）；（３）Ｒ1ＮＨ2／プロトン性溶媒（Ｒ1は、Ｈ、ＭｅおよびＥｔから選択され、プロトン性溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールから選択される）から選択される。
（１１）工程１１：



未精製Ｉ−Ｄ１−６を直接的に精製し、純粋なＩ−Ｄ１−６を与える。精製方法は、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再結晶とカラムクロマトグラフィーの組み合わせなどから選択される。
本発明は、化合物（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，６−ジデオキシ−Ｄ−グルコース（Ｉ−Ｄ１−６）を調製するための中間体も提供する。
具体的には、本発明は、式Ｍ−７’の化合物も提供し、式中、Ｒ2は、アセチル、ベンゾイルまたはｐ−メチルベンゾイルである。


上述の化合物によれば、Ｒ2は、好ましくは、アセチルであり、この化合物の構造式は、式Ｍ−７と示される。


本発明は、式Ｍ−６の化合物も提供する。


本発明は、式Ｍ−５の化合物も提供する。


本発明は、式Ｍ−５’の化合物も提供する。


本発明は、式Ｍ−４の化合物も提供する。


本発明は、式Ｍ−３の化合物も提供する。


本発明は、式Ｍ−２の化合物も提供する。


本発明で提供される化合物Ｉ−Ｄ１−６の新規合成方法は、取扱いが簡単であり、低コストであるという利点を有し、Ｉ−Ｄ１−６の大規模の工業生産に適している。
本願発明者らは、Ｎａ+−グルコース共輸送体２阻害剤として（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，６−ジデオキシ−Ｄ−グルコース（簡単に記載するため、以下Ｉ−Ｄ１−６と称する）に対する多くの研究を行ってきた。この化合物を使用し、糖尿病を治療するための医薬組成物を調製してもよい。
この研究中、本願発明者らは、上述のような化合物Ｉ−Ｄ１−６を調製する最後の工程の後期は、乾燥するまで溶媒を蒸発させることによって溶液から単離し、白色泡状物と白色固体の間の形態で固体物質である生成物を得ることであり、このような状態は、種々のバッチ間で不安定であり、一定の外観を維持することが困難であるため、未加工の医薬として直接使用するのに適していないことを発見した。一方、このような化合物は、通常、いくらか泡の特徴を示し、それによって、さらなる精製を困難にし、高純度の未加工の医薬の調製において、ある程度の困難さを引き起こす。
従って、本発明の目的は、上述の欠陥を克服し、Ｉ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶を提供することである。共結晶は、安定な外観の状態を有し、Ｉ−Ｄ１−６の純度をさらに向上させ、貯蔵安定性を高めるのに役立ち、薬原体の調製のために着実に供給することができる。さらに、本発明は、この結晶形態の調製方法および使用、ならびにこの結晶形態を含む医薬組成物も提供する。
この共結晶の化学構造式は、以下のとおりである。


本発明は、（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，６−ジデオキシ−Ｄ−グルコース（Ｉ−Ｄ１−６）とＬ−プロリンの共結晶を提供し、２θ角によって表される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）は、４．７４、７．３２、９．７４、１４．２８、１６．４６、１７．６０、１８．７０、１９．５２、２０．６２、２１．５８、２３．０２、２３．５０、２６．３０、２７．９０付近に回折ピークを有する。
本発明の共結晶によれば、共結晶の粉末Ｘ線回折は、面間隔ｄ値が１８．６３、１２．０７、９．０７、６．２０、５．３８、５．０４、４．７４、４．５４、４．３０、４．１１、３．８６、３．７８、３．３９および３．２０Åである位置の付近に回折ピークを有し、好ましくは、面間隔ｄ値と２θ角との間に以下の対応する関係が存在するだろう。


本発明の共結晶によれば、共結晶の示差熱分析（ＤＴＡ）スペクトルは、１７０℃に吸熱ピークを有していてもよい。
本発明の共結晶によれば、共結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、基本的に図２に示すとおりである。
本発明は、上述の共結晶の調製方法も提供し、この方法は、Ｌ−プロリンおよび水をエタノールに溶解し、Ｌ−プロリンを含有する混合物溶液を得て、次いで、前記混合物溶液に、（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，６−ジデオキシ−Ｄ−グルコースのエタノール溶液を、結晶化するまで一定の攪拌をしながら加え、吸引濾過によって結晶を集め、その後、乾燥させて共結晶を得ることを含む。
本発明の方法によれば、Ｌ−プロリンを含有する混合物溶液において、Ｌ−プロリンと水の質量／体積比（ｇ／ｍｌ）は、４：０〜４、好ましくは、４：３〜３．５であり；Ｌ−プロリンとエタノールの質量／体積比（ｇ／ｍｌ）は、４：３０〜６０、好ましくは、４：３３〜４０であり；好ましくは、（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，６−ジデオキシ−Ｄ−グルコースのエタノール溶液において、（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，６−ジデオキシ−Ｄ−グルコースとエタノールの質量／体積比（ｇ／ｍｌ）は、１：１５〜２５、好ましくは、１：２０であり；さらに好ましくは、（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，６−ジデオキシ−Ｄ−グルコースとＬ−プロリンの質量比（ｇ／ｇ）は、１０：３〜６、好ましくは、１０：６である。
好ましくは、上のすべての操作は、室温で、例えば、室温で結晶化させるために一定の攪拌をしつつ行うことができる。室温は、例えば、２５〜３５℃であり、２５〜２７℃、好ましくは、２５℃である。
好ましくは、乾燥操作は、減圧油ポンプを用いて行われ、乾燥時間は、４〜８時間、好ましくは、５時間である。
本発明は、治療に有効な量の本発明の共結晶と、１つ以上の医薬的に許容され得るアジュバントとを含む医薬組成物も提供する。医薬的に許容され得るアジュバントは、異なる医薬に従って選択され、使用され、異なる医薬組成物に従って使用される、薬物投薬形態を維持するためのマトリックスまたはアジュバントであってもよく、選択的に、担体、賦形剤、希釈剤、フィラー、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、流動助剤、発泡剤、香味剤、防腐剤、コーティング材料などを含んでいてもよい。賦形剤は、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、糊化デンプン、デンプン、デキストリン、リン酸カルシウム、スクロース、デキストラン、マンニトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、およびこれらの組み合わせのうち１つ以上を含む。フィラーは、例えば、ラクトース、スクロース、デキストリン、デンプン、糊化デンプン、マンニトール、ソルビトール、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、およびこれらの組み合わせのうち、１つ以上を含む。接着剤は、例えば、スクロース、デンプン、ポビドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、医薬用途のためのエタノール、水、およびこれらの組み合わせのうち、１つ以上を含む。崩壊剤は、例えば、デンプン、架橋したポビドン、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、発泡性崩壊剤、およびこれらの組み合わせのうち、１つ以上を含む。
本発明の医薬組成物によれば、医薬組成物は、固体経口製剤、液体経口製剤または注射液であってもよい。好ましくは、固体経口製剤は、分散可能な錠剤、腸溶性コーティングされた錠剤、チューイング剤、経口崩壊性錠剤、カプセルまたは顆粒を含み、液体経口製剤は、経口溶液を含み、注射液は、注射液用の液体、注射液用の凍結乾燥された粉末、大量点滴または少量注入液を含む。
本発明は、糖尿病を治療するための医薬組成物の調製における本発明の共結晶、または本発明の方法に従って調製された共結晶の使用も提供する。本願発明者らは、Ｉ−Ｄ１−６がＳＧＬＴ２酵素に対する阻害活性を有し、糖尿病を治療するための薬物を調製するための活性成分として使用することができることを発見した。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒト化ＳＧＬＴ２の阻害およびラットの尿の糖***モデルの確認によって、本発明のＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶が、もっと高いＳＧＬＴ２酵素阻害活性を有することを示している。
本発明は、ナトリウムグルコース共輸送体２阻害剤の調製における本発明の共結晶または本発明の方法に従って調製された共結晶の使用も提供する。
本発明は、糖尿病を治療するための医薬としての本発明の共結晶または本発明の方法に従って調製された共結晶の使用も提供する。
本発明は、ナトリウムグルコース共輸送体２阻害剤としての本発明の共結晶または本発明の方法に従って調製された共結晶の使用も提供する。
本発明は、糖尿病を治療するための方法も提供し、この方法は、治療に有効な量の本発明の共結晶または本発明の方法に従って調製された共結晶を患者に投与することを含む。
本発明は、ナトリウムグルコース共輸送体２を阻害することによって糖尿病を治療する方法も提供し、この方法は、治療に有効な量の本発明の共結晶または本発明の方法に従って調製された共結晶を患者に投与することを含む。
本発明のＩ−Ｄ１−６の共結晶は、広範囲の投薬に効果的である。例えば、１日の投薬量は、単回投薬または複数回投薬のいずれかで、約１ｍｇ〜３００ｍｇ／ヒトの範囲である。本発明のＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶の実際に投与される投薬量は、関連する状態に従って医師が決定することができる。このような状態は、治療される被検体の身体的な状態、投与経路、年齢、体重、薬に対する個人的な応答、症状の重篤度などを含む。
例えば、溶液を乾燥するまで直接的に蒸発させることによって調製され、泡状物と通常の固体の間の形態であるＩ−Ｄ１−６サンプルと比較して、本発明によって調製されるＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶は、良好な外観安定性（白色固体であるが、ある程度まで泡状の特徴を有さず）、およびバッチごとの再現性を有し、純度がさらに向上している。例えば、実験を経て、本願発明者らは、共結晶が、連続した１７バッチの調製の範囲において、安定な外観を有し、これらすべてが通常の白色固体であり、それぞれのバッチが、ＰＸＲＤ分析およびＤＴＡ分析によって安定な共結晶であることを発見した。それに加え、ＨＰＬＣ分析によって、それぞれのバッチの共結晶の純度は、９９．４９％〜９９．６４％であり、すべてが、９９．２０％であるＩ−Ｄ１−６の純度より顕著に高く、不純物の数は、原材料の数より少ない（原材料は、７種類の不純物を含み、すべてのバッチの共結晶は、一定して３種類の不純物を保持している）。一方、それぞれのバッチの1Ｈ ＮＭＲ試験は、共結晶中のＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンのすべてのモル比が一定の１：１に維持されていることを示す。
さらに、本発明のＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶は、良好な貯蔵安定性も有する。例えば、本願発明者らは、光、熱および蒸気に対する共結晶の２週間安定性試験において、共結晶の不純物が、明らかに増えず、共結晶中のＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンのモル比が１：１の一定に保持されるため、良好な貯蔵安定性を有することを実験によって証明した。
上の特徴に基づき、本発明のＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶を、Ｉ−Ｄ１−６薬原体の安定した供給源として使用することができ、工業生産にもっと適している。
本発明の実施形態を、図面を参照してもっと詳細に示す。
図１は、実施例１３８で調製された共結晶の示差熱分析（ＤＴＡ）スペクトルを示す。 図２は、実施例１３８で調製された共結晶のＰＸＲＤスペクトルを示す。 図３は、実施例１３８で調製された共結晶の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図４は、共結晶を調製するためのＩ−Ｄ１−６原材料の示差熱分析（ＤＴＡ）スペクトルを示す。 図５は、共結晶を調製するためのＩ−Ｄ１−６原材料のＰＸＲＤスペクトルを示す。 図６は、共結晶を調製するためのＬ−プロリンの共結晶の示差熱分析（ＤＴＡ）スペクトルを示す。 図７は、共結晶を調製するためのＬ−プロリンのＰＸＲＤスペクトルを示す。
（本発明を実施するための最良の形態）
以下の実施例を参照しつつ、本発明をさらに説明する。以下の実施例は、単に説明のためのものであり、本発明を限定するものではないことを述べる必要がある。本発明の教示に従って当業者によってなされる種々の変更例は、本発明の特許請求の範囲によって請求される範囲内であるべきである。
（実施例１）
（（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，６−ジデオキシ−Ｄ−グルコース（Ｉ−Ｄ１−６）の調製）






Ａ．
４．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物１を３０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、２．７２ｇ（４０ｍｍｏｌ）のイミダゾールを加え、次いで、１．６６ｇ（１１ｍｍｏｌ）のＴＢＤＭＳＣｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）を１５分かけてゆっくりと滴下する。加えた後、反応化合物を室温でさらに３時間攪拌する。反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水５０ｍＬで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物２の白色泡状固体を得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ），δ ７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚおよび８．４Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９２−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９３−３．９９（ｍ，５Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚおよび１１．６Ｈｚ），３．１７−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８０（ｓ，９Ｈ），−０．０５（ｓ，３Ｈ），−０．０９（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．
４．１９ｇ（８ｍｍｏｌ）の化合物２を３０ｍＬのピリジンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌する。１５ｍＬの無水酢酸をゆっくりと滴下し、次いで、０．１ｇのＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）を加える。加えた後、反応混合物を室温でさらに一晩攪拌する。反応混合物を２００ｍＬの氷水に放り込み、攪拌し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、５０ｍＬの５％希塩酸および１００ｍＬの飽和塩水を用いて連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、融点が１０１〜１０２℃の純粋な生成物３の白色固体を得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ），δ ７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９０−４．００（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８２（ｓ，９Ｈ），−０．０３（ｓ，３Ｈ），−０．０８（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ．
３．９０ｇ（６ｍｍｏｌ）の化合物３を５０ｍＬの９０％酢酸溶液に溶解し、４５℃で５時間攪拌し、次いで、２００ｍＬの氷水に放り込み、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いてｐＨ＝７〜８に調節し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、融点１２０〜１２１℃の純粋な生成物４の白色固体を得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ），δ ７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９２−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
Ｄ．
１２．６９ｇ（５０ｍｍｏｌ）のヨウ素を５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却しつつ攪拌し、１３．１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加え、加えた後、反応化合物をさらに１０分間攪拌する。次いで、１３．６２ｇ（２００ｍｍｏｌ）のイミダゾールをゆっくりと加え、加えた後、さらに１時間攪拌する。上の得られた系に２．６７ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物５を加え、加えた後、反応化合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、融点１４１〜１４２℃の純粋な生成物５の白色固体を得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ），δ ７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚおよび８．４Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９２−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚおよび１１．２Ｈｚ），３．２３−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
Ｅ．
１．９３ｇ（３ｍｍｏｌ）の化合物５、２．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｎ−Ｂｕ3ＳｎＨおよび０．４９ｇ（３ｍｍｏｌ）のＡＩＢＮを２０ｍＬの乾燥ベンゼンに溶解し、窒素雰囲気下、加熱して３時間環流させる。冷却した後、反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物６の白色泡状固体を得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ），δ ７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９２−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１００ＭＨｚ），δ １６９．５５，１６９．４９，１６８．４１，１５６．９１，１３８．３５，１３６．５２，１３２．８２，１３０．９２，１３０．１６，１２９．５０，１２９．２５，１２６．５７，１１４．２７，７７．５２，７３．２５，７３．０１，７２．９５，７２．６５，６２．８５，３７．３７，２０．４２，２０．２６，１９．９８，１７．３３，１４．６０。
Ｆ．
０．２ｇの金属ナトリウムを１０ｍＬの乾燥無水メタノールに加え、金属ナトリウムが消失するまで、窒素で保護しつつ室温で攪拌する。次いで、０．５２ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物６を加え、室温でさらに３時間攪拌する。２ｇの強酸カチオン交換樹脂をこの反応系に加え、反応混合物がｐＨ＝７になるまで、室温で一晩攪拌する。樹脂を吸引濾過によって除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をさらに減圧油ポンプで乾燥させ、生成物Ｉ−Ｄ１−６の白色泡状固体を得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ），δ ７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚおよび８．０Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｄ2Ｏ−交換可能），４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｄ2Ｏ−交換可能），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｄ2Ｏ−交換可能），３．９２−４．０１（ｍ，５Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１００ＭＨｚ），δ １５６．８５，１３９．６５，１３７．８２，１３１．８３，１３１．１６，１３０．５８，１２９．５２，１２８．６５，１２７．１４，１１４．２６，８０．７１，７７．９８，７５．７７，７５．５１，７４．８１，６２．８４，３７．５６，１８．１９，１４．６３。ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ，Ｃ21Ｈ29ＣｌＮＯ5について計算値４１０．１７３４，実測値４１０．１７３０（［Ｍ＋ＮＨ4］+）。
（実施例２）
（（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，４−ジデオキシ−Ｄ−グルコース（Ｉ−Ｄ１−４）の調製）



Ａ．
４．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物１、１．８３ｇ（１２ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒドジメチルアセタールおよび０．１グラムのＣＡＳ（カンファースルホン酸）を３０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、窒素雰囲気下、加熱し、１１０℃で３時間攪拌する。冷却した後、反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２０ｍＬの５％炭酸ナトリウム溶液および飽和塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物７の白色固体を得る。融点１７６〜１７８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ），δ ７．４５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚおよび８．４Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１６−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．２８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
Ｂ．
３．９８ｇ（８ｍｍｏｌ）の化合物７を３０ｍＬのピリジンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌する。１５ｍＬの無水酢酸をゆっくりと滴下し、次いで、０．１ｇのＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）を加える。加えた後、反応混合物を室温でさらに一晩攪拌する。反応混合物を２００ｍＬの氷水に放り込み、攪拌し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、５０ｍＬの５％希塩酸および１００ｍＬの飽和塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物８の白色泡状固体を得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ），δ ７．３６−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．２５−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，５Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
Ｃ．
３．４９ｇ（６ｍｍｏｌ）の化合物８および０．５ｇのＣＡＳを３０ｍＬのメタノールに溶解し、室温で一晩攪拌する。反応化合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５０ｍＬの２％炭酸ナトリウム溶液および飽和塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物９の白色泡状固体を得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ），δ ７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｄ2Ｏ−交換可能），５．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｄ2Ｏ−交換可能），４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９１−４．００（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚおよび１０．８Ｈｚ），３．４９−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
Ｄ．
２．４６ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物９および０．７２ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のシアン化ベンゾイルを２０ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解し、室温で攪拌する。０．２１ｍＬ（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをインジェクターを用いてゆっくりと滴下する。加えた後、反応化合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を２００ｍＬの氷水に放り込み、攪拌し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、５０ｍＬの１％希塩酸および１００ｍＬの飽和塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物１０の白色泡状固体を得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ），δ ７．９７−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｄ2Ｏ−交換可能），５．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．５６−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚおよび１２．０Ｈｚ），３．８６−３．９７（ｍ，５Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
Ｅ．
１２．６９ｇ（５０ｍｍｏｌ）のヨウ素を５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、１３．１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加える。加えた後、反応化合物をさらに１０分間攪拌する。次いで、１３．６２ｇ（２００ｍｍｏｌ）のイミダゾールを加え、加えた後、さらに１時間攪拌する。上の得られた系に、２．３９ｇ（４ｍｍｏｌ）の化合物１０を加え、加えた後、反応化合物を窒素雰囲気下、環流状態で一晩攪拌する。反応混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物１１の白色泡状固体を得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚおよび８．４Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚおよび９．６Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚおよび１１．２Ｈｚ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚおよび１１．６Ｈｚ），３．９１−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
Ｆ．
１．４１ｇ（２ｍｍｏｌ）の化合物１１および３ｍＬのトリエチルアミンを１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで、０．２ｇのＰｄ（ＯＨ）2を加え、反応混合物を室温で一晩水素添加する。反応化合物を吸引濾過して触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物１２の白色固体を得る。融点４５〜４７℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ），δ ７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１４−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．３６−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９９（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6，１００ＭＨｚ），δ １６９．６４，１６８．６７，１６５．４６，１５６．８９，１３８．２５，１３６．９８，１３３．４０，１３２．６４，１３０．９１，１３０．０６，１２９．４８，１２９．３９，１２９．２０，１２９．１４，１２８．７７，１２６．４７，１１４．２５，７７．７５，７３．３５，７２．５８，７１．０３，６５．９８，６２．８４，３７．３８，３２．４８，２０．６１，２０．０９，１４．５９。
Ｇ．
０．５８ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物１２を１０ｍＬのエタノールに溶解し、攪拌し、１ｍＬの５０％ＮａＯＨ溶液を加える。反応混合物を加熱して１時間環流させ、冷却した後、水に放り込み、濃塩酸を用いてｐＨ＝３に調節し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、５０ｍＬの５％炭酸ナトリウム溶液および飽和塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物Ｉ−Ｄ１−４の白色泡状固体を得る。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ），δ ７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚおよび８．２Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９２−４．０１（ｍ，５Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚおよび１１．６Ｈｚ），１．２３−１．３０（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ），１５６．８４，１３９．
８３，１３７．７２，１３１．７６，１３１．１６，１３０．７６，１２９．５１，１２８．５８，１２７．３１，１１４．２５，８０．９７，７６．５７，７６．２４，７１．９７，６４．０４，６２．８３，３７．５７，３６．２８，１４．６２。
（実施例３）
（（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，３−ジデオキシ−Ｄ−グルコース（Ｉ−Ｄ１−３）の調製）



Ａ．
４．９７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物７を３０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、２．７２ｇ（４０ｍｍｏｌ）のイミダゾールを加え、次いで、１．６６ｇ（１１ｍｍｏｌ）のＴＢＤＭＳＣｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）を１５分かけてゆっくりと滴下する。加えた後、反応化合物を室温でさらに３時間攪拌する。反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５０ｍＬの飽和塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物１３の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝６２８（［Ｍ＋ＮＨ4］+）。
Ｂ．
４．８９ｇ（８ｍｍｏｌ）の化合物１３を３０ｍＬのピリジンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌する。１０ｍＬの無水酢酸をゆっくりと滴下し、次いで、０．１ｇのＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）を加える。加えた後、反応混合物を室温でさらに一晩攪拌する。反応混合物を２００ｍＬの氷水に放り込み、攪拌し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、５０ｍＬの５％希塩酸および１００ｍＬの飽和塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物１４の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝６７０（［Ｍ＋ＮＨ4］+）。
Ｃ．
３．９２ｇ（６ｍｍｏｌ）の化合物１４を４０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、０．３７ｇ（６ｍｍｏｌ）の氷酢酸を加え、次いで、６ｍＬ（６ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）のＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）溶液を滴下する。反応化合物を室温で一晩攪拌し、２００ｍＬの氷水に放り込み、攪拌し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物１５の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝５６１（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｄ．
１２．６９ｇ（５０ｍｍｏｌ）のヨウ素を５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却しつつ攪拌し、１３．１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加え、加えた後、反応化合物をさらに１０分間攪拌する。次いで、１３．６２ｇ（２００ｍｍｏｌ）のイミダゾールをゆっくりと加え、加えた後、さらに１時間攪拌する。上の得られた系に２．７０ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物１５を加え、加えた後、窒素雰囲気下、反応化合物を攪拌し、室温で一晩環流させる。反応混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物１６の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝６７１（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｅ．
１．９５ｇ（３ｍｍｏｌ）の化合物１６および３ｍＬのトリエチルアミンを１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで、０．３ｇのＰｄ（ＯＨ）2を加え、反応混合物を室温で一晩水素添加する。反応化合物を吸引濾過して触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物１７の白色固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝５４５（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｆ．
１．０５ｇ（２ｍｍｏｌ）の化合物１７を１０ｍＬのエタノールに溶解し、１ｍＬの５０％ＮａＯＨ溶液を加え、加熱して１時間環流させ、室温まで冷却した後、濃塩酸を用い、ｐＨをｐＨ＝２に調節し、加熱を続け、３０分間環流させる。反応化合物を１００ｍＬの飽和塩水に放り込み、攪拌し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物Ｉ−Ｄ１−３の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１５（［Ｍ＋Ｎａ］+）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ），δ ７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚおよび８．２Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９２−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．０７−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１００ＭＨｚ），δ １５６．８３，１３９．９１，１３７．６６，１３１．７８，１３１．１７，１３０．７３，１２９．４８，１２８．５５，１２７．１８，１１４．２４，８３．２９，８２．９２，６９．２０，６４．６７，６２．８３，６１．２２，４２．８１，３７．６０，１４．６２。
（実施例４）
（（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，２−ジデオキシ−Ｄ−グルコース（Ｉ−Ｄ１−２）の調製）



Ａ．
４．９７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物７および０．２ｇのＤＭＡＰを２０ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、１．５５ｇ（１１ｍｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを滴下する。加えた後、反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１００ｍＬの５％希塩酸、５０ｍＬの飽和塩水で２回、連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物１８の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝６２３（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｂ．
１２．６９ｇ（５０ｍｍｏｌ）のヨウ素を５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却しつつ攪拌し、１３．１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加える。加えた後、反応化合物をさらに１０分間攪拌する。次いで、１３．６２ｇ（２００ｍｍｏｌ）のイミダゾールをゆっくりと加え、加えた後、さらに１時間攪拌する。上の得られた系に３．０１ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物１８を加え、加えた後、窒素雰囲気下、反応化合物を攪拌し、一晩環流させる。反応混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物１９の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝７３３（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｃ．
２．１３ｇ（３ｍｍｏｌ）の化合物１９および３ｍＬのトリエチルアミンを１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで、０．３ｇのＰｄ（ＯＨ）2を加え、反応混合物を室温で一晩、水素添加する。反応化合物を吸引濾過して触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物２０の白色固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝６０７（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｄ．
１．１７ｇ（２ｍｍｏｌ）の化合物２０を１０ｍＬのエタノールに溶解し、１ｍＬの５０％ＮａＯＨ溶液を加え、加熱して１時間環流させ、室温まで冷却した後、室温まで冷却した後、濃塩酸を用い、ｐＨをｐＨ＝２に調節し、加熱を続け、３０分間環流させる。反応化合物を１００ｍＬの飽和塩水に放り込み、攪拌し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物Ｉ−Ｄ１−２の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１０（［Ｍ＋ＮＨ4］+）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚおよび８．４Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３８−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０７（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
（実施例５）
（（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，４，６−トリデオキシ−Ｄ−グルコース（Ｉ−Ｄ１−４，６）の調製）



Ａ．
４．９７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物７および０．２ｇのＤＭＡＰを３０ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、１０ｍＬの無水酢酸を滴下する。加えた後、反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１００ｍＬの５％希塩酸、５０ｍＬの飽和塩水で２回、連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物２１の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝６０３（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｂ．
４．６５ｇ（８ｍｍｏｌ）の化合物２１および０．５ｇのＣＡＳを３０ｍＬのメタノールに溶解し、室温で一晩攪拌する。反応化合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５０ｍＬの２％炭酸ナトリウム溶液および飽和塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物２２の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
Ｃ．
１２．６９ｇ（５０ｍｍｏｌ）のヨウ素を５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、１３．１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加える。加えた後、反応化合物をさらに１０分間攪拌する。次いで、１３．６２ｇ（２００ｍｍｏｌ）のイミダゾールをゆっくりと加え、加えた後、さらに１時間攪拌する。上の得られた系に２．４６ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物２２を加え、加えた後、窒素雰囲気下、反応化合物を攪拌し、一晩環流させる。反応混合物を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物２３の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝７３５（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｄ．
２．１４ｇ（３ｍｍｏｌ）の化合物２３および２ｍＬのトリエチルアミンを１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで、０．２ｇのＰｄ（ＯＨ）2を加え、反応混合物を室温で一晩、水素添加する。反応化合物を吸引濾過して触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物２４の白色固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８３（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｅ．
１０ｍＬの乾燥無水メタノールに、０．３ｇの金属ナトリウムを加え、金属ナトリウムが消失するまで、窒素で保護しつつ室温で攪拌する。次いで、０．４６ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物２４を加え、室温でさらに３時間攪拌する。この反応系に、３ｇの強酸カチオン交換樹脂を加え、反応混合物がｐＨ＝７になるまで、室温で一晩攪拌する。樹脂を吸引濾過によって除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をさらに減圧油ポンプで乾燥させ、生成物Ｉ−Ｄ１−４，６の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９９（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
（実施例６）
（（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，３，６−トリデオキシ−Ｄ−グルコース（Ｉ−Ｄ１−３，６）の調製）






Ａ．
４．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物１、３．０６ｇ（１５ｍｍｏｌ）の１，１，２，２−テトラメトキシシクロヘキサンおよび１ｍＬのオルトギ酸トリメチルを４０ｍＬの乾燥メタノールに溶解し、０．２ｇのカンファースルホン酸を加える。反応混合物を加熱して一晩環流させる。反応混合物を室温まで冷却した後、０．５ｇの炭酸カリウムを加え、ｐＨ＞７になるまで室温で攪拌する。固体を吸引濾過によって除去し、次いで、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって直接的に精製し、純粋な生成物２５の白色固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝５７１（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｂ．
４．３９ｇ（８ｍｍｏｌ）の化合物２５を３０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、２．７２ｇ（４０ｍｍｏｌ）のイミダゾールを加え、次いで、２．７５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＴＢＤＰＳＣｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド）を１５分かけてゆっくりと滴下する。加えた後、反応化合物を室温でさらに３時間攪拌する。反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５０ｍＬの飽和塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物２６の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝８０９（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｃ．
４．７２ｇ（６ｍｍｏｌ）の化合物２６および０．２ｇのＤＭＡＰを３０ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、氷水浴で冷却しつつ攪拌し、１０ｍＬの無水酢酸を滴下する。加えた後、反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１００ｍＬの５％希塩酸、５０ｍＬの飽和塩水で２回、連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物２７の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝８５１（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｄ．
４．１５ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物２７を、１０ｍＬのジクロロメタンと１０ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で構成される混合物に溶解し、室温で一晩攪拌する。反応混合物を１００ｍＬの飽和塩水に放り込み、攪拌し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物２８の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７３（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｅ．
１．８０ｇ（４ｍｍｏｌ）の化合物２８を２０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、２．７２ｇ（４０ｍｍｏｌ）のイミダゾールを加え、次いで、１．３７ｇ（５ｍｍｏｌ）のＴＢＤＰＳＣｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド）を１５分かけてゆっくりと滴下する。加えた後、反応化合物を室温でさらに３時間攪拌する。反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５０ｍＬの飽和塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物２９の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝７１１（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｆ．
２．７６ｇ（４ｍｍｏｌ）の化合物２９を２０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、２．７２ｇ（４０ｍｍｏｌ）のイミダゾールを加え、次いで、１．３７ｇ（５ｍｍｏｌ）のＴＢＤＰＳＣｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド）を１５分かけてゆっくりと滴下する。加えた後、反応化合物を室温でさらに３時間攪拌する。反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５０ｍＬの飽和塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物３０の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝９４９（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｇ．
２．７８ｇ（３ｍｍｏｌ）の化合物３０および０．１５ｇのＤＭＡＰを２０ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、氷水浴で冷却しつつ攪拌し、８ｍＬの無水酢酸を滴下する。加えた後、反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１００ｍＬの５％希塩酸、５０ｍＬの飽和塩水で２回、連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物３１の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝９９１（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｈ．
２．４２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の化合物３１を２０ｍＬの９０％酢酸水溶液に溶解し、６０℃まで加熱し、一晩攪拌する。冷却した後、反応混合物を１００ｍＬの飽和塩水に放り込み、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いてｐＨ＝６〜７に調節し、攪拌し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物３２の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝５１５（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｉ．
６．３５ｇ（２５ｍｍｏｌ）のヨウ素を５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、６．５６ｇ（２５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加える。加えた後、反応化合物をさらに１０分間攪拌する。次いで、６．８１ｇ（１００ｍｍｏｌ）のイミダゾールをゆっくりと加え、加えた後、さらに１時間攪拌する。上の得られた系に０．９９ｇ（２ｍｍｏｌ）の化合物３２を加え、加えた後、窒素雰囲気下、反応化合物を環流状態で一晩攪拌する。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物３３の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝７３５（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｊ．
０．９３ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の化合物３３および１ｍＬのトリエチルアミンを５ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで、０．１ｇのＰｄ（ＯＨ）2を加え、反応混合物を室温で一晩、水素添加する。反応化合物を吸引濾過して触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物３４の白色固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７８（［Ｍ＋ＮＨ4］+）。
Ｋ．
５ｍＬの乾燥無水メタノールに、０．１ｇの金属ナトリウムを加え、金属ナトリウムが消失するまで、窒素で保護しつつ室温で攪拌する。次いで、０．４６ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物３４を加え、室温でさらに３時間攪拌する。この反応系に、１ｇの強酸カチオン交換樹脂を加え、反応混合物がｐＨ＝７になるまで、室温で一晩攪拌する。樹脂を吸引濾過によって除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をさらに減圧油ポンプで乾燥させ、生成物Ｉ−Ｄ１−３，６の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９９（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
（実施例７）
（（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，２，６−トリデオキシ−Ｄ−グルコース（Ｉ−Ｄ１−２，６）の調製）



Ａ．
１２．６９ｇ（５０ｍｍｏｌ）のヨウ素を５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、１３．１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加え、加えた後、反応化合物をさらに１０分間攪拌する。次いで、１３．６２ｇ（２００ｍｍｏｌ）のイミダゾールをゆっくりと加え、加えた後、さらに１時間攪拌する。上の得られた系に２．７５ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物２５を加え、加えた後、窒素雰囲気下、反応混合物を環流状態で一晩攪拌する。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物３５の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝７９１（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｂ．
１．５４ｇ（３ｍｍｏｌ）の化合物３５および２ｍＬのトリエチルアミンを１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで、０．２ｇのＰｄ（ＯＨ）2を加え、反応混合物を室温で一晩、水素添加する。反応化合物を吸引濾過して触媒を除去し、液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物３６の白色固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝５３９（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｃ．
０．５２ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物３６を、６ｍＬのジクロロメタンと６ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で構成される混合物に溶解し、室温で一晩攪拌する。反応混合物を１００ｍＬの飽和塩水に放り込み、攪拌し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物Ｉ−Ｄ１−２，６の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９３（［Ｍ＋ＮＨ4］+）。
（実施例８）
（（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，３，４−トリデオキシ−Ｄ−グルコース（Ｉ−Ｄ１−３，４）の調製）



Ａ．
５．４９ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物２５および０．３０ｇのＤＭＡＰを３０ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、氷水浴で冷却しつつ攪拌し、１５ｍＬの無水酢酸を滴下する。加えた後、反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１００ｍＬの５％希塩酸、５０ｍＬの飽和塩水で２回、連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物３７の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝６５５（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｂ．
３．８０ｇ（６ｍｍｏｌ）の化合物３７を、１０ｍＬのジクロロメタンと１０ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で構成される混合物に溶解し、室温で一晩攪拌する。反応混合物を１００ｍＬの飽和塩水に放り込み、攪拌し、１００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物３８の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
Ｃ．
１２．６９ｇ（５０ｍｍｏｌ）のヨウ素を５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、１３．１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加え、加えた後、反応化合物をさらに１０分間攪拌する。次いで、１３．６２ｇ（２００ｍｍｏｌ）のイミダゾールをゆっくりと加え、および加えた後、さらに１時間攪拌する。上の得られた系に２．４６ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物３８を加え、加えた後、窒素雰囲気下、反応化合物を環流状態で一晩攪拌する。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物３９の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝７３５（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｄ．
２．１４ｇ（３ｍｍｏｌ）の化合物３９および２ｍＬのトリエチルアミンを１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで、０．２ｇのＰｄ（ＯＨ）2を加え、反応混合物を室温で一晩、水素添加する。反応化合物を吸引濾過して触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物４０の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８３（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｅ．
５ｍＬの乾燥無水メタノールに、０．１ｇの金属ナトリウムを加え、金属ナトリウムが消失するまで、窒素で保護しつつ室温で攪拌する。次いで、０．４６ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物４０を加え、室温でさらに３時間攪拌する。この反応系に、１ｇの強酸カチオン交換樹脂を加え、反応混合物のｐＨがｐＨ＝７になるまで、室温で一晩攪拌する。樹脂を吸引濾過によって除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をさらに減圧油ポンプで乾燥させ、生成物Ｉ−Ｄ１−３，４の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９４（［Ｍ＋ＮＨ4］+）。
（実施例９）
（（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−グルコース（Ｉ−Ｄ１−２，４）の調製）



Ａ．
５．４９ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物２５および０．５ｇのＤＭＡＰを２０ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、氷水浴で冷却しつつ攪拌し、１．３３ｇ（１１ｍｍｏｌ）の塩化ピバロイルを滴下する。加えた後、反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１００ｍＬの５％希塩酸、５０ｍＬの飽和塩水で２回、連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物４１の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝６５５（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｂ．
５．０７ｇ（８ｍｍｏｌ）の化合物４１を、１０ｍＬのジクロロメタンと１０ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で構成される混合物に溶解し、室温で一晩攪拌する。反応混合物を２００ｍＬの飽和塩水に放り込み、攪拌し、１００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物４２の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝５１０（［Ｍ＋ＮＨ4］+）。
Ｃ．
２．９６ｇ（６ｍｍｏｌ）の化合物４２および０．３ｇのＤＭＡＰを２０ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、０．９６ｇ（８ｍｍｏｌ）の塩化ピバロイルを滴下する。加えた後、反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１００ｍＬの５％希塩酸、５０ｍＬの飽和塩水で２回、連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物４３の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝５９９（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｄ．
１２．６９ｇ（５０ｍｍｏｌ）のヨウ素を５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、１３．１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加え、加えた後、反応化合物をさらに１０分間攪拌する。次いで、１３．６２ｇ（２００ｍｍｏｌ）のイミダゾールをゆっくりと加え、加えた後、さらに１時間攪拌する。上の得られた系に２．８９ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物４３を加え、加えた後、窒素雰囲気下、反応化合物を環流状態で一晩攪拌する。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物４４の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝７９７（［Ｍ＋Ｈ］+）。
Ｅ．
２．３９ｇ（３ｍｍｏｌ）の化合物４４および２ｍＬのトリエチルアミンを１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで、０．２ｇのＰｄ（ＯＨ）2を加え、反応混合物を室温で一晩、水素添加する。反応化合物を吸引濾過して触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物４５の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝５６７（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｆ．
０．５５（１ｍｍｏｌ）の化合物４５を１０ｍＬのメタノールに溶解し、攪拌し、１ｍＬの５０％ＮａＯＨ溶液を加え、加熱して３０分間環流させる。冷却した後、反応化合物を水に放り込み、濃塩酸を用いてｐＨ＝４に調節し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物Ｉ−Ｄ１−２，４の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３７７（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（実施例１０）
（（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，２，３−トリデオキシ−Ｄ−グルコース（Ｉ−Ｄ１−２，３）の調製）



Ａ．
１２．６９ｇ（５０ｍｍｏｌ）のヨウ素を５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、１３．１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加え、加えた後、反応化合物をさらに１０分間攪拌する。次いで、１３．６２ｇ（２００ｍｍｏｌ）のイミダゾールをゆっくりと加え、加えた後、さらに１時間攪拌する。上の得られた系に２．４８ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物７を加え、加えた後、窒素雰囲気下、反応化合物を環流状態で一晩攪拌する。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物４６の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝７３４（［Ｍ＋ＮＨ4］+）。
Ｂ．
１．４３ｇ（２ｍｍｏｌ）の化合物４６および２ｍＬのトリエチルアミンを１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで、０．２ｇのＰｄ（ＯＨ）2を加え、反応混合物を室温で一晩、水素添加する。反応化合物を吸引濾過して触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物４７の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８７（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｃ．
０．４６ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物４７を、３滴の濃硫酸を含む５ｍＬのメタノールに溶解し、室温で一晩攪拌する。反応混合物を１００ｍＬの飽和塩水に放り込み、攪拌し、１００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物Ｉ−Ｄ１−２，３の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９４（［Ｍ＋ＮＨ4］+）。
（実施例１１）
（（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，３，４，６−テトラデオキシ−Ｄ−グルコース（Ｉ−Ｄ１−３，４，６）の調製）



Ａ．
６．５３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物１４を５０ｍＬの９０％酢酸溶液に溶解し、６０℃で一晩攪拌し、わずかに冷却した後、２００ｍＬの氷水に放り込み、飽和ＮａＨＣＯ3を用いてｐＨ＝７〜８に調節し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物４８の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６８（［Ｍ＋ＮＨ4］+）。
Ｂ．
１２．６９ｇ（５０ｍｍｏｌ）のヨウ素を５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、１３．１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加え、加えた後、反応化合物をさらに１０分間攪拌する。次いで、１３．６２ｇ（２００ｍｍｏｌ）のイミダゾールをゆっくりと加え、加えた後、さらに１時間攪拌する。上の得られた系に２．２５ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物４８を加え、加えた後、窒素雰囲気下、反応化合物を環流状態で一晩攪拌する。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物４９の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝８０３（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｃ．
１．５６ｇ（２ｍｍｏｌ）の化合物４９および２ｍＬのトリエチルアミンを１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで、０．２ｇのＰｄ（ＯＨ）2を加え、反応混合物を室温で一晩、水素添加する。反応化合物を吸引濾過して触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物５０の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２５（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｄ．
５ｍＬの乾燥無水メタノールに０．１ｇの金属ナトリウムを加え、金属ナトリウムが消失するまで、窒素で保護しつつ室温で攪拌する。次いで、０．４０ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物５０を加え、室温でさらに３時間攪拌する。この反応系に、１ｇの強酸カチオン交換樹脂を加え、反応混合物のｐＨがｐＨ＝７になるまで、室温で一晩攪拌する。樹脂を吸引濾過によって除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をさらに減圧油ポンプで乾燥させ、生成物Ｉ−Ｄ１−３，４，６の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３７８（［Ｍ＋ＮＨ4］+）。
（実施例１２）
（（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，２，４，６−テトラデオキシ−Ｄ−グルコース（Ｉ−Ｄ１−２，４，６）の調製）



Ａ．
６．０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物１８を５０ｍＬの９０％酢酸溶液に溶解し、６０℃で一晩攪拌し、わずかに冷却した後、２００ｍＬの氷水に放り込み、飽和ＮａＨＣＯ3を用いてｐＨ＝７〜８に調節し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物５１の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝５３５（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｂ．
１２．６９ｇ（５０ｍｍｏｌ）のヨウ素を５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、１３．１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加え、加えた後、反応化合物をさらに１０分間攪拌する。次いで、１３．６２ｇ（２００ｍｍｏｌ）のイミダゾールをゆっくりと加え、加えた後、さらに１時間攪拌する。上の得られた系に２．０５ｇ（４ｍｍｏｌ）の化合物５１を加え、加えた後、窒素雰囲気下、反応化合物を環流状態で一晩攪拌する。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物５２の白色泡状固体を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝８６４（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｃ．
１．５６ｇ（２ｍｍｏｌ）の化合物５２および２ｍＬのトリエチルアミンを１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで、０．２ｇのＰｄ（ＯＨ）2を加え、反応混合物を室温で一晩、水素添加する。反応化合物を吸引濾過して触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物５３の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８７（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｄ．
５ｍＬの乾燥無水メタノールに０．１ｇの金属ナトリウムを加え、金属ナトリウムが消失するまで、窒素で保護しつつ室温で攪拌する。次いで、０．４７ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物５３を加え、室温でさらに３時間攪拌する。この反応系に、１ｇの強酸カチオン交換樹脂を加え、反応混合物がｐＨ＝７になるまで、室温で一晩攪拌する。樹脂を吸引濾過によって除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をさらに減圧油ポンプで乾燥させ、生成物Ｉ−Ｄ１−２，４，６の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３６１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（実施例１３）
（（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，２，３，６−テトラデオキシ−Ｄ−グルコース（Ｉ−Ｄ１−２，３，６）の調製）






Ａ．
４．９７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物７および６．０７ｇ（６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌する。３．３９ｇ（３０ｍｍｏｌ）のクロロアセチルクロリドをゆっくりと滴下する。加えた後、反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水、２％希塩酸および飽和塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物５４の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝６７１および６７３（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｂ．
５．２０ｇ（８ｍｍｏｌ）の化合物５４を、５滴の濃硫酸を含む４０ｍＬのメタノールに溶解し、室温で一晩攪拌する。反応混合物を２００ｍＬの飽和塩水に放り込み、攪拌し、１００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物５５の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝５７８および５８０（［Ｍ＋ＮＨ4］+）。
Ｃ．
３．３７ｇ（６ｍｍｏｌ）の化合物５５を２０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、２．７２ｇ（４０ｍｍｏｌ）のイミダゾールを加え、次いで、２．２０ｇ（８ｍｍｏｌ）のＴＢＤＰＳＣｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド）を１５分かけてゆっくりと滴下する。加えた後、反応化合物を室温でさらに３時間攪拌する。反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５０ｍＬの飽和塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物５６の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝８２１および８２３（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｄ．
４．００ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物５６および０．３０ｇのＤＭＡＰを３０ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、氷水浴で冷却しつつ攪拌し、１５ｍＬの無水酢酸を滴下する。加えた後、反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１００ｍＬの５％希塩酸、５０ｍＬの飽和塩水で２回、連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物５７の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝８６３および８６５（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｅ．
３．３７ｇ（４ｍｍｏｌ）の化合物５７を３０ｍＬの無水エタノールに溶解し、室温で攪拌し、１．６８ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ3固体を加え、さらに、室温で一晩攪拌する。反応混合物を２００ｍＬの飽和塩水に放り込み、攪拌し、１００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物５８の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝７０６（［Ｍ＋ＮＨ4］+）。
Ｆ．
２．０７ｇ（３ｍｍｏｌ）の化合物５８を２０ｍＬの９０％酢酸水溶液に溶解し、６０℃で一晩攪拌し、わずかに冷却した後、２００ｍＬの氷水に放り込み、飽和ＮａＨＣＯ3を用いてｐＨ＝７〜８に調節し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物５９の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７３（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｇ．
１２．６９ｇ（５０ｍｍｏｌ）のヨウ素を５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、１３．１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加え、加えた後、反応化合物をさらに１０分間攪拌する。次いで、１３．６２ｇ（２００ｍｍｏｌ）のイミダゾールをゆっくりと加え、加えた後、さらに１時間攪拌する。上の得られた系に０．９０ｇ（２ｍｍｏｌ）の化合物５９を加え、加えた後、窒素雰囲気下、反応化合物を環流状態で一晩攪拌する。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物６０の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝７８１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
Ｈ．
１．１７ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の化合物６０および１ｍＬのトリエチルアミンを１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで、０．２ｇのＰｄ（ＯＨ）2を加え、反応混合物を室温で一晩、水素添加する。反応化合物を吸引濾過して触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物６１の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２５（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｉ．
５ｍＬの乾燥無水メタノールに０．１ｇの金属ナトリウムを加え、金属ナトリウムが消失するまで、窒素で保護しつつ室温で攪拌する。次いで、０．４０ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物６１を加え、室温でさらに３時間攪拌する。この反応系に、１ｇの強酸カチオン交換樹脂を加え、反応混合物がｐＨ＝７になるまで、室温で一晩攪拌する。樹脂を吸引濾過によって除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をさらに減圧油ポンプで乾燥させ、生成物Ｉ−Ｄ１−２，３，６の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８３（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
（実施例１４）
（（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，２，３，４−テトラデオキシ−Ｄ−グルコース（Ｉ−Ｄ１−２，３，４）の調製）



Ａ．
４．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物１および０．５ｇのＤＭＡＰを２０ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、氷水浴で冷却しつつ攪拌し、１．３３ｇ（１１ｍｍｏｌ）の塩化ピバロイルを滴下する。加えた後、反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１００ｍＬの５％希塩酸、５０ｍＬの飽和塩水で２回、連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物６２の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝５１５（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｂ．
１２．６９ｇ（５０ｍｍｏｌ）のヨウ素を５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、１３．１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加え、加えた後、反応化合物をさらに１０分間攪拌する。次いで、１３．６２ｇ（２００ｍｍｏｌ）のイミダゾールをゆっくりと加え、加えた後、さらに１時間攪拌する。上の得られた系に０．９９ｇ（２ｍｍｏｌ）の化合物６２を加え、加えた後、窒素雰囲気下、反応化合物を環流状態で一晩攪拌する。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物６３の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝８４０（［Ｍ＋ＮＨ4］+）。
Ｃ．
１．２３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の化合物６３および１ｍＬのトリエチルアミンを１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで、０．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、０．３ＭＰａの圧力の水素ガスの下、反応混合物を室温で一晩水素添加する。反応化合物を吸引濾過して触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物６４の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６７（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｄ．
０．４４（１ｍｍｏｌ）の化合物６５を５ｍＬのメタノールに溶解し、攪拌し、０．５ｍＬの５０％ＮａＯＨ溶液を加え、３０分間、環流するまで加熱する。冷却した後、反応化合物を水に放り込み、濃塩酸を用いてｐＨ＝４に調節し、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物Ｉ−Ｄ１−２，３，４の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３６１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（実施例１５）
（（１Ｓ）−１−［４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル］−１，２，３，４，６−ペンタデオキシ−Ｄ−グルコース（Ｉ−Ｄ１−２，３，４，６）の調製）



Ａ．
１２．６９ｇ（５０ｍｍｏｌ）のヨウ素を５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、１３．１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加え、加えた後、反応化合物をさらに１０分間攪拌する。次いで、１３．６２ｇ（２００ｍｍｏｌ）のイミダゾールをゆっくりと加え、加えた後、さらに１時間攪拌する。上の得られた系に０．９８ｇ（２ｍｍｏｌ）の化合物１を加え、加えた後、窒素雰囲気下、反応化合物を環流状態で一晩攪拌する。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物６５の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝８７０（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
Ｂ．
０．８５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の化合物６５および１ｍＬのトリエチルアミンを１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで、０．２ｇのＰｄ（ＯＨ）2を加え、反応混合物を室温で一晩、水素添加する。反応化合物を吸引濾過して触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物Ｉ−Ｄ１−２，３，４，６の白色泡状固体を得る。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３６７（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
（実施例１６〜１０６）
一般式Ｉを有する以下の化合物を実施例１〜１５の方法で調製する。





























（実施例１０７）
量／錠剤
実施例１のサンプル ２０ｍｇ
微結晶性セルロース ８０ｍｇ
糊化デンプン ７０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデ ５ｍｇ
ンプン
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
タルク粉末 ２ｍｇ
活性成分である糊化デンプンおよび微結晶性セルロースをふるいにかけ、十分に混合し、次いで、ポリビニルピロリドン溶液を加え、混合し、柔らかい材料を作成する。この柔らかい材料をふるいにかけ、濡れた顆粒を作成し、これを５０〜６０℃で乾燥させる。ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク粉末をあらかじめふるいにかけておき、次いで、錠剤化のために上述の顆粒に加える。
（実施例１０８）
量／錠剤
実施例２のサンプル ２０ｍｇ
微結晶性セルロース ８０ｍｇ
糊化デンプン ７０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデ ５ｍｇ
ンプン
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
タルク粉末 ２ｍｇ
活性成分である糊化デンプンおよび微結晶性セルロースをふるいにかけ、十分に混合し、次いで、ポリビニルピロリドン溶液を加え、混合し、柔らかい材料を作成する。この柔らかい材料をふるいにかけ、濡れた顆粒を作成し、これを５０〜６０℃で乾燥させる。ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク粉末をあらかじめふるいにかけておき、次いで、錠剤化のために上述の顆粒に加える。
（実施例１０９）
量／カプセル
実施例３のサンプル ２０ｍｇ
微結晶性セルロース ３０ｍｇ
糊化デンプン ２０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
タルク粉末 １ｍｇ
活性成分である糊化デンプンおよび微結晶性セルロースをふるいにかけ、十分に混合し、次いで、ポリビニルピロリドン溶液を加え、混合し、柔らかい材料を作成する。この柔らかい材料をふるいにかけ、濡れた顆粒を作成し、これを５０〜６０℃で乾燥させる。ステアリン酸マグネシウムおよびタルク粉末をあらかじめふるいにかけておき、次いで、最終製品を得るためのカプセル化のために上述の顆粒に加える。
（実施例１１０）
量／カプセル
実施例４のサンプル ２０ｍｇ
微結晶性セルロース ３０ｍｇ
糊化デンプン ２０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
タルク粉末 １ｍｇ
活性成分である糊化デンプンおよび微結晶性セルロースをふるいにかけ、十分に混合し、次いで、ポリビニルピロリドン溶液を加え、混合し、柔らかい材料を作成する。この柔らかい材料をふるいにかけ、濡れた顆粒を作成し、これを５０〜６０℃で乾燥させる。ステアリン酸マグネシウムおよびタルク粉末をあらかじめふるいにかけておき、次いで、最終製品を得るためのカプセル化のために上述の顆粒に加える。
（実施例１１１）
量／５０ｍＬ
実施例５のサンプル ２０ｍｇ
クエン酸 １００ｍｇ
ＮａＯＨ 適量（ｐＨを４．０〜５．０に調節するため）
蒸留水 ５０ｍＬ
第１に、蒸留水およびクエン酸を蒸留水に加える。攪拌して溶解した後、サンプルを加え、溶解のためにわずかに加熱する。ｐＨ値を４．０〜５．０に調節し、活性炭素０．２ｇを加え、室温で２０分間攪拌し、次いで、濾過する。濾液は、中央統制された様式で濃度が決定され、これをアンプルあたり５ｍＬずつに分け、高温で３０分間滅菌し、注射液を得る。
（実施例１１２）
量／５０ｍＬ
実施例６のサンプル ２０ｍｇ
クエン酸 １００ｍｇ
ＮａＯＨ 適量（ｐＨを４．０〜５．０に調節するため）
蒸留水 ５０ｍＬ
第１に、蒸留水およびクエン酸を蒸留水に加える。攪拌して溶解した後、サンプルを加え、溶解のためにわずかに加熱する。ｐＨ値を４．０〜５．０に調節し、活性炭素０．２ｇを加え、室温で２０分間攪拌し、次いで、濾過する。濾液は、中央統制された様式で濃度が決定され、これをアンプルあたり５ｍＬずつに分け、高温で３０分間滅菌し、注射液を得る。
（実施例１１３）
実施例７のサンプル ３．０ｇ
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １．０ｇ
水酸化ナトリウム ０．２ｇ
クエン酸 適量
マンニトール ２６．０ｇ
ラクトース ２３．０ｇ
注射液用水 １００ｍＬ
調製プロセス：８０ｍＬの注射液用水に、活性成分であるマンニトール、ラクトース、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒを加え、攪拌して溶解し、１ｍｏｌ／Ｌのクエン酸を加えてｐＨを７．０〜９．０に調節し、次いで、１００ｍＬになるまで水を追加する。０．５ｇの活性炭素を加え、３０℃の温度で２０分間攪拌する。活性炭素を除去し、微小孔の濾過膜を用いることによって、滅菌のために濾過する。濾液を各ピースあたり１ｍｌずつに分ける。２時間かけてあらかじめ凍結させた後、減圧下、サンプルを１２時間凍結乾燥する。サンプルの温度が室温に達した後、サンプルを再び５時間乾燥し、白色の緩く固まった塊を作成する。密閉した後、最終製品が得られる。
（実施例１１４）
顆粒 １００袋
実施例８のサンプル ３０．０ｇ
ラクトース ５５．０ｇ
マンニトール １４．０ｇ
アスパルテーム ０．０５ｇ
着香料 ０．０５ｇ
２％ヒドロキシプロピルメチルセル ＱＳ
ロース（純水を用いて配合）
調製プロセス：活性成分およびアジュバントをそれぞれ１００メッシュでふるいにかけ、十分に混合する。次いで、処方量のアジュバントおよび活性成分を秤量し、十分に混合する。接着剤を加え、柔らかい材料を作成し、１４メッシュでふるいにかけて顆粒を作成し、５５℃で乾燥させる。顆粒を１２メッシュでふるいにかけ、次いで、包装のために袋を秤量する。
（実施例１１５）
健康なＳＤラットに、高脂肪および高ショ糖の食餌を供給した後のモデリング（２型糖尿病モデル）のために、複数の低投薬量のストレプトゾトシンを腹腔注射し、このモデリングの前後に血糖量を測定する。モデリングが成功した後、モデリングのためのラットを、２４時間の尿中の糖の量および体重に従って、１つのブランク群（同じ容積の０．５％ＣＭＣナトリウム溶液を投与する）および試験すべき化合物のためのいくつかの群（６ｍｇ／ｋｇ）に、ランダムに分ける（８ラット／群）。試験前に、それぞれの群のラットを１６時間絶食させる。実験用ラットに、試験すべき化合物を腹腔投与してから０．５時間後に、グルコース（２ｇ／ｋｇ）を胃内投与する。投与から０〜１２時間の所定時間に尿を集め、尿糖値を、グルコース−オキシダーゼ方法によってそれぞれの時間に測定する。結果を以下の（表１）に示す。











上の結果は、本発明の一般式Ｉの構造を有する化合物が、糖環にデオキシを有さない対応する化合物よりも強い尿の糖***能を有することを示す。化合物Ｉの一連の６−デオキシ化合物（実施例１を参照）において、実施例１で記録される生成物Ｉ−Ｄ１−６は、分子の右側の２つのベンゼン環に他の置換基の組み合わせを有するＩ−Ｄ１−６類似体よりも強い尿の糖***効果を有し、このことは、本発明の実施例１で記録される生成物Ｉ−Ｄ１−６の分子の右側にある２つのベンゼン環の置換基の組み合わせが最適であることを示唆している。化合物Ｉの一連の４−デオキシ化合物（実施例２を参照）において、実施例２で記録される生成物Ｉ−Ｄ１−４は、分子の右側の２つのベンゼン環に他の置換基の組み合わせを有するＩ−Ｄ１−４類似体よりも強い尿の糖***効果を有し、このことは、本発明の実施例２で記録されるような生成物Ｉ−Ｄ１−４の分子の右側にある２つのベンゼン環の置換基の組み合わせが最適であることを示唆している。化合物Ｉの一連の３−デオキシ化合物（実施例３を参照）において、実施例３で記録される生成物Ｉ−Ｄ１−３は、分子の右側の２つのベンゼン環に他の置換基の組み合わせを有するＩ−Ｄ１−３類似体よりも強い尿の糖***効果を有し、このことは、本発明の実施例３で記録されるような生成物Ｉ−Ｄ１−３の分子の右側にある２つのベンゼン環の置換基の組み合わせが最適であることを示唆している。同様に、化合物Ｉの一連の２−デオキシ化合物（実施例４を参照）において、実施例４で記録される生成物Ｉ−Ｄ１−２は、分子の右側の２つのベンゼン環に他の置換基の組み合わせを有するＩ−Ｄ１−２類似体よりも強い尿の糖***効果を有し、このことは、本発明の実施例４で記録されるような生成物Ｉ−Ｄ１−２の分子の右側にある２つのベンゼン環の置換基の組み合わせが最適であることを示唆している。
（実施例１１６）
雄および雌の数が等しいマウス（１８〜２０ｇ）を群に分け（１０マウス／群）、通常の餌を３日間与えた後、１２時間絶食させ、次いで、それぞれ７５０ｍｇ／ｋｇの化合物を単回投薬で胃内投与する。試験すべき化合物を投与してから１週間以内の行動および死についてマウスを観察する。観察した結果を以下の（表２）に示す。








上の結果は、一般式Ｉの構造を有する化合物が、糖環にデオキシを有さない対応する化合物よりも毒性が低いことを示す。
（実施例１１７）
ＳＧＬＴ２およびＳＧＬＴ１に対する本発明に記載するいくつかの化合物および関連する化合物の阻害ＩＣ50値を、文書（Ｍｅｎｇ、Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００８、５１、１１４５−１１４９）に記録されているのと同様の方法に従って決定する。結果を以下の（表３）に示す。





上のＩＣ50の決定の結果は、（表３）に列挙する左側のベンゼン環の対応する位置にメトキシルを有する分子および対応する位置にメチルを有する分子を比較すると、実施例１で調製される１−Ｄ１−６によって表される６−デオキシグルコシド分子の右側にエトキシルを有する上述の誘導体は、（１）ＳＧＬＴ２に対するかなり強い阻害；（２）ＳＧＬＴ１に対するかなり弱い阻害；（３）ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２に対するかなり良好な選択性を有することを示し、このことは、本発明の実施例１で記録される生成物Ｉ−Ｄ１−６分子の右側にある２つのベンゼン環の置換基の組み合わせが最適であることを示唆している。
Ｉ−Ｄ１−６の工業的な合成方法および中間体の例を以下のように提供する。
（実施例１１８：化合物Ｍ−２の合成）



２８．７２ｇ（５０ｍｍｏｌ）の化合物Ｍ−１を３００ｍＬのメタノールに溶解し、１５．１８ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよびＰｄ質量分率が１０％のＰｄ／Ｃ触媒３．００ｇを加え、次いで、触媒的な水素添加を室温、常圧で行い、この反応プロセスを、反応が終了するまで薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視する。このプロセスは、典型的には、１２〜２４時間を必要とする。
反応が終了した後、Ｐｄ／Ｃ触媒を吸引濾過によって除去し、得られた濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタンで溶解し、次いで、０．１ｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。その後、ジクロロメタンをロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物Ｍ−２を得る。
Ｍ−２は、無色の油であり、その1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）は、以下のとおりである。δ ７．２６−７．３４（ｍ，１５Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．６０−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．５４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚおよび９．６Ｈｚ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
（実施例１１９：化合物Ｍ−２の合成）
２８．７２ｇ（５０ｍｍｏｌ）の化合物Ｍ−１を２００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、２３．０２ｇ（０．５ｍｏｌ）のギ酸およびＰｄ質量分率が１０％のＰｄ／Ｃ触媒２．００ｇを加え、次いで、窒素雰囲気下、室温で攪拌し、反応が実質的に終了するまで、反応プロセスをＴＬＣによって監視する。このプロセスは、典型的には、１２〜２４時間を必要とする。
反応が終了した後、Ｐｄ／Ｃ触媒を吸引濾過によって除去し、得られた濾液を５００ｍＬの水に放り込み、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用い、ｐＨ値をｐＨ＝５〜６に調節し、１００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、０．１ｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、溶媒を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物Ｍ−２を得る。Ｍ−２は、無色の油であり、その1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１１８のスペクトルと同じである。
（実施例１２０：化合物Ｍ−２の合成）
原材料および操作は、実施例１１９のギ酸をそれぞれギ酸アンモニウムおよびシクロヘキセンに置き換える以外は実施例１１９と本質的に同じであり、純粋な生成物Ｍ−２がそれぞれ調製され、その1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１１８のスペクトルと同じであり、従って、Ｍ−１からＭ−２への変換が達成される。
（実施例１２１：化合物Ｍ−３の合成）



１７．９４ｇ（４０ｍｍｏｌ）の化合物Ｍ−２を１５０ｍＬの氷酢酸に溶解し、その後、濃度が６Ｍの塩酸２０ｍＬを加え、次いで、８５℃の水浴中で攪拌しつつ、３０分間加熱する。この時点で、ＴＬＣは、反応が実質的に終了していることを示す。反応混合物を室温まですばやく冷却し、５００ｍＬの氷水に放り込み、攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いてｐＨ値をｐＨ＝４〜６に調節し、１００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、０．１ｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物Ｍ−３を得る。
Ｍ−３は、白色固体であり、融点が９２〜９４℃であり、1Ｈ ＮＭＲで分析し、α異性体とβ異性体の混合物として示される。
（実施例１２２：化合物Ｍ−３の合成）
原材料および操作は、実施例１２１の濃度６Ｍの塩酸を濃度３Ｍの硫酸に置き換える以外は実施例１２１と本質的に同じであり、純粋な生成物Ｍ−３が調製され、その融点は９２〜９４℃であり、従って、Ｍ−２からＭ−３への変換が達成される。
（実施例１２３：化合物Ｍ−４の合成）



８０ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、氷浴で冷却する。５０ｍＬの無水酢酸（Ａｃ2Ｏ）を攪拌しながらゆっくりと滴下し、加えた後、この温度でさらに３０分間攪拌する。その後、１３．０４ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＭ−３を２０ｍＬのＤＭＳＯに溶解することによって調製された溶液をゆっくりと滴下し、次いで、ＴＬＣがこの反応が終了したことを示すまで、室温で攪拌する。
反応が終了した後、反応混合物を５００ｍＬの氷水に放り込み、３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いてｐＨ値をｐＨ＝４〜６に調節し、１００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、０．１ｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物Ｍ−４を得る。
Ｍ−４は、白色固体であり、融点が６６〜６７℃であり、その1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）は、以下のとおりである。δ ７．２２−７．３８（ｍ，１５Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．５０−４．５６（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚおよび８．８Ｈｚ），１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。さらに、Ｍ−４の13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は、以下のとおりである。δ １６８．９９，１３７．３６，１３７．３０，１３６．７７，１２８．４８，１２８．４５，１２８．４３，１２８．３４，１２８．１４，１２７．９９，１２７．９３，８１．３６，８１．１５，７７．２９，７４．５８，７３．４８，７３．２１，７２．９７，１８．２７。
（実施例１２４：化合物Ｍ−５の合成）



２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、６．５１ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−５−ブロモフェニル）（４−エトキシフェニル）メタンおよび６０ｍＬの乾燥ＴＨＦを加え、磁気回転子を加える。窒素ガスをパージした後、丸底フラスコの口を柔らかいゴム栓で密閉する。このフラスコを液体窒素−エタノール系に入れ、−７８℃まで冷却し、攪拌する。濃度が１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液１２．５ｍＬ（２０ｍｍｏｌのｎ−ブチルリチウム）を、インジェクターを用いてゆっくりと加え、加えた後、この温度でさらに３０分間攪拌し、次いで、８．６５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＭ−４を４０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解することによって調製された溶液を、インジェクターを用いてゆっくりと加える。加えた後、反応混合物をこの温度でさらに１時間攪拌する。その後、この温度で、４．８１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を２０ｍＬのメタノールに溶解することによって調製された溶液を、インジェクターを用いてゆっくりと加え、加えた後、室温で１２時間攪拌する。
反応混合物を４００ｍＬの氷水に放り込み、攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いてｐＨ値をｐＨ＝４〜６に調節し、１００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、０．１ｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣は、Ｍ−５の未精製生成物である。Ｍ−５の未精製生成物は、エレクトロスプレーイオン化−質量分析計（ＥＳＩ−ＭＳ）を用いて分析され、その質量−電荷比は、ｍ／ｚ＝６９３（［Ｍ＋Ｈ］+）である。ここで、精製することなく、未精製生成物を次の反応工程で使用することができる。
（実施例１２５：化合物Ｍ−５の合成）
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、６．５１ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−５−ブロモフェニル）（４−エトキシフェニル）メタン、０．６１ｇ（２５ｍｍｏｌ）の金属マグネシウムおよび２０ｍＬの乾燥ＴＨＦを加え、磁気回転子を加え、室温で攪拌する。小さなヨウ素粒子を加え、次いで、反応が開始し、ほとんどの金属マグネシウムが消費されるまで、４５℃〜６５℃の温水を用いてフラスコ全体を加熱する。このフラスコを氷水で冷却し、これに、８．６５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＭ−４を４０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解することによって調製された溶液を滴下漏斗によってゆっくりと滴下する。加えた後、反応混合物をこの温度でさらに１時間攪拌する。４．８１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を２０ｍＬのメタノールに溶解することによって調製された溶液を、氷水によって冷却しつつ、滴下漏斗によってゆっくりと滴下し、加えた後、室温で一晩攪拌する。
反応混合物を４００ｍＬの氷水に放り込み、３０分攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いてｐＨ値をｐＨ＝４〜６に調節し、１００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、０．１ｍｏｌ／ｌＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣は、Ｍ−５の未精製生成物である。Ｍ−５の未精製生成物は、エレクトロスプレーイオン化−質量分析計（ＥＳＩ−ＭＳ）を用いて分析され、その質量−電荷比は、ｍ／ｚ＝６９３（［Ｍ＋Ｈ］+）である。ここで、精製することなく、未精製生成物を次の反応工程で使用することができる。
（実施例１２６：化合物Ｍ−６の合成）



２５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例７で調製された化合物Ｍ−５の未精製生成物を、１００ｍＬの乾燥ジクロロメタンと５０ｍＬのアセトニトリルの混合溶液に溶解し、５．８１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＥｔ3ＳｉＨを加え、−３０℃で冷却しつつ攪拌する。２．８４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを１０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解することによって調製された溶液を、滴下漏斗によってゆっくりと滴下する。加えた後、反応混合物を室温まで加熱し、この温度でさらに５時間攪拌し、ＴＬＣは、この反応が終了していることを示す。２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に注意深く加え、さらに３０分攪拌した後、４００ｍＬの氷水に放り込み、攪拌し、次いで、１００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、０．１ｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｍ−６の純粋な生成物を得る。
Ｍ−６は、融点が９７〜９８℃であり、その1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）は、以下のとおりである。δ ７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２−７．３５（ｍ，１２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８３−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７６−４．８２（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８９−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４７−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
（実施例１２７：化合物Ｍ−７の合成）



６．６３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物Ｍ−６を６０ｍＬの再蒸留した無水酢酸に溶解し、温度−１０℃で攪拌し、１１．１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）をゆっくりと滴下し、加えた後、室温までゆっくりと加熱し、次いで、一晩攪拌する。反応混合物を３００ｍＬの氷水に注意深く放り込み、攪拌し、１００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、０．１ｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｍ−７の純粋な生成物を得る。
Ｍ−７は、融点が１３０〜１３１℃であり、その1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）は、以下のとおりである。δ ７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９２−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、およびＭ−７の13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１００ＭＨｚ），δ １６９．５５，１６９．４９，１６８．４１，１５６．９１，１３８．３５，１３６．５２，１３２．８２，１３０．９２，１３０．１６，１２９．５０，１２９．２５，１２６．５７，１１４．２７，７７．５２，７３．２５，７３．０１，７２．９５，７２．６５，６２．８５，３７．３７，２０．４２，２０．２６，１９．９８，１７．３３，１４．６０。
（実施例１２８：化合物Ｉ−Ｄ１−６の合成）



２．５９ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物Ｍ−７を３０ｍＬのメタノールに溶解し、室温で攪拌し、次いで、濃度が３０％のＮａＯＨ溶液３ｍＬを加え、次いで、加熱して３０分間環流させ、ＴＬＣは、この反応が終了したことを示す。反応混合物をわずかに冷却した後、３００ｍＬの氷水に放り込み、攪拌し、ｐＨ値を塩酸でｐＨ＝７に調節し、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、０．１ｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣を、短いシリカゲルカラムを用い、カラムクロマトグラフィーによって精製する。得られた生成物を酢酸エチル／石油エーテルを用いて再結晶化させ、Ｉ−Ｄ１−６の純粋な生成物を得る。
Ｉ−Ｄ１−６は、融点が１４５℃であり、その1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）は、以下のとおりである。δ ７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚおよび８．０Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｄ2Ｏ−交換可能），４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｄ2Ｏ−交換可能），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｄ2Ｏ−交換可能），３．９２−４．０１（ｍ，５Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。Ｉ−Ｄ１−６の13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，１００ＭＨｚ）は、以下のとおりである。δ １５６．８５，１３９．６５，１３７．８２，１３１．８３，１３１．１６，１３０．５８，１２９．５２，１２８．６５，１２７．１４，１１４．２６，８０．７１，７７．９８，７５．７７，７５．５１，７４．８１，６２．８４，３７．５６，１８．１９，１４．６３。
この実施例で調製されるようなＩ−Ｄ１−６は、エレクトロスプレーイオン化−質量分析計（ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ）を用いて高解像度で分析され、Ｃ21Ｈ29ＣｌＮＯ5（［Ｍ＋ＮＨ4］+）は、４１０．１７３４であると計算され、４１０．１７３０と測定される。
（実施例１２９：化合物Ｉ−Ｄ１−６の合成）
０．２ｇの金属ナトリウムを２０ｍＬの無水メタノールに加え、金属ナトリウムが消失するまで室温で攪拌し、次いで、２．５９ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物Ｍ−７を加え、さらに５時間攪拌し、この時間までに、ＴＬＣは、反応が終了したことを示す。反応が終了した後、ｄｒｙ ｍｏｄｅｌ ７３２型強酸カチオン交換樹脂を加え、ｐＨ＝７になるまで室温で一晩攪拌する。樹脂を吸引濾過によって除去し、得られた濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣を、短いシリカゲルカラムを用い、カラムクロマトグラフィーによって精製する。得られた生成物を酢酸エチル／石油エーテルを用いて再結晶化させ、Ｉ−Ｄ１−６の純粋な生成物を得る。
この実施例で調製されるようなＩ−Ｄ１−６は、融点が１４５℃であり、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲおよびＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳは、実施例１２８の対応するデータと同じデータを有する。
（実施例１３０：化合物Ｉ−Ｄ１−６の合成）
２．５９ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物Ｍ−７を３０ｍＬの飽和ＮＨ3／メタノールに溶解し、室温で一晩攪拌し、ＴＬＣは、反応が終了したことを示す。反応混合物をわずかに冷却した後、３００ｍＬの氷水に放り込み、攪拌し、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、０．１ｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ水溶夜で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣を、短いシリカゲルカラムを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製する。得られた生成物を酢酸エチル／石油を用いて再結晶化させ、Ｉ−Ｄ１−６の純粋な生成物を得る。
この実施例で調製されるようなＩ−Ｄ１−６は、融点が１４５℃であり、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲおよびＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳは、実施例１２８の対応するデータと同じデータを有する。
（実施例１３１：化合物Ｉ−Ｄ１−６の未精製生成物の合成）



６．６３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物Ｍ−６を４０ｍＬの乾燥アニソールに溶解し、氷水浴で冷却しつつ攪拌し、６．６７ｇ（５０ｍｍｏｌ）の無水ＡｌＣｌ3をゆっくりと加え、加えた後、室温までゆっくりと加熱し、次いで、一晩攪拌し、ＴＬＣは、この反応が実質的に終了していることを示す。
反応が終了した後、反応混合物をわずかに冷却した後、３００ｍＬの氷水に放り込み、攪拌し、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、０．１ｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣は、Ｉ−Ｄ１−６の未精製生成物である。
この実施例で調製されるＩ−Ｄ１−６の未精製生成物は、エレクトロスプレーイオン化−質量分析計（ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ）を用いて分析される。ここで、Ｃ21Ｈ29ＣｌＮＯ5（［Ｍ＋ＮＨ4］+）は、４１０．１７３４と計算され、４１０．１７３２と測定される。
未精製生成物Ｉ−Ｄ１−６が、実施例１２８で純粋な生成物Ｍ−７から調製されるＩ−Ｄ１−６よりも多くの不純物を含むため、精製においてさらなる生産的な作業を必要とする。
（実施例１３２：化合物Ｉ−Ｄ１−６の未精製生成物の合成）
６．６３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物Ｍ−６を４０ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、１０．００ｇ（５０ｍｍｏｌ）のヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）をゆっくりと加え、加えた後、室温までゆっくりと加熱し、室温で一晩攪拌し、次いで、加熱して３時間環流させ、ＴＬＣは、反応が基本的に終了していることを示す。
反応が終了した後、反応混合物をわずかに冷却した後、３００ｍＬの氷水に放り込み、攪拌し、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、０．１ｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣は、Ｉ−Ｄ１−６の未精製生成物である。
この実施例で調製されるＩ−Ｄ１−６の未精製生成物は、エレクトロスプレーイオン化−質量分析計（ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ）を用いて分析される。ここで、Ｃ21Ｈ29ＣｌＮＯ5（［Ｍ＋ＮＨ4］+）は、４１０．１７３４と計算され、４１０．１７３２と測定される。
（実施例１３３：化合物Ｉ−Ｄ１−６未精製生成物の合成）
６．６３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物Ｍ−６を２０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、−３０℃まで冷却し、攪拌し、５０ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）の濃度１ＭのＢＣｌ3のジクロロメタン溶液をゆっくりと加え、加えた後、室温までゆっくりと加熱し、室温で一晩攪拌し、ＴＬＣは、反応が終了していることを示す。
反応が終了した後、反応混合物をわずかに冷却した後、３００ｍＬの氷水に放り込み、攪拌し、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、０．１ｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣は、Ｉ−Ｄ１−６の未精製生成物である。
この実施例で調製されるＩ−Ｄ１−６の未精製生成物は、エレクトロスプレーイオン化−質量分析計（ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ）を用いて分析される。ここで、Ｃ21Ｈ29ＣｌＮＯ5（［Ｍ＋ＮＨ4］+）は、４１０．１７３４と計算され、４１０．１７３６と測定される。
（実施例１３４：化合物Ｉ−Ｄ１−６の未精製生成物の合成）
６．６３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物Ｍ−６を４０ｍＬのＴＨＦに溶解し、Ｐｄ質量分率が１０％のＰｄ／Ｃ触媒０．５ｇを加え、室温で一晩、触媒的に水素添加し、ＴＬＣは、反応が実質的に終了していることを示す。反応が終了した後、反応混合物を吸引によって濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣は、Ｉ−Ｄ１−６の未精製生成物である。
この実施例で調製されるＩ−Ｄ１−６の未精製生成物は、エレクトロスプレーイオン化−質量分析計（ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ）を用いて分析される。ここで、Ｃ21Ｈ29ＣｌＮＯ5（［Ｍ＋ＮＨ4］+）は、４１０．１７３４と計算され、４１０．１７４０と測定される。
（実施例１３５：Ｉ−Ｄ１−６の未精製生成物からの化合物Ｍ−７の合成）



実施例１３１で調製された化合物Ｉ−Ｄ１−６の未精製生成物３．９３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのピリジンに溶解し、０．５ｇのジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、氷水浴で冷却しながら攪拌し、滴下漏斗によって、２０ｍＬの無水酢酸をゆっくりと滴下する。加えた後、反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＴＬＣは、反応が終了していることを示す。
反応が終了した後、反応混合物を３００ｍＬの氷水に放り込み、攪拌し、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、１００ｍＬの５％塩酸および０．１ｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ水溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｍ−７の純粋な生成物を得る。
この実施例で調製されるようなＭ−７は、融点が１３０〜１３１℃であり、1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲ、ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳは、実施例１２７の対応するデータと同じデータを有する。
（実施例１３６：Ｉ−Ｄ１−６の未精製生成物からの化合物Ｍ−７の合成）
実施例１３２で調製された化合物Ｉ−Ｄ１−６の未精製生成物３．９３ｇ（１０ｍｍｏｌ）および０．５ｇの無水酢酸ナトリウムを３０ｍＬの無水酢酸に懸濁させ、環流するまで３０分間加熱し、ＴＬＣは、反応が終了していることを示す。反応混合物をわずかに冷却した後、３００ｍＬの氷水に放り込み、５時間攪拌し、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3および０．１ｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ水溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｍ−７の純粋な生成物を得る。
この実施例で調製されるようなＭ−７は、融点が１３０〜１３１℃であり、1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲ、ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳは、実施例１２７の対応するデータと同じデータを有する。
（実施例１３７：Ｉ−Ｄ１−６の未精製生成物を直接的に精製し、純粋な生成物Ｉ−Ｄ１−６を得る）



実施例１３３で調製された化合物Ｉ−Ｄ１−６の未精製生成物３．００ｇをカラムクロマトグラフィー（３ｃｍ×３０ｃｍガラスクロマトグラフィーカラム、第１に、５００ｍＬの酢酸エチル／石油エーテル（体積比１／２）混合溶媒で溶出し、次いで、純粋な酢酸エチルで溶出し、溶出液を集める）によって注意深く精製する。その後、ロータリーエバポレーターで蒸発させることによって溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチル／石油エーテル（体積比１／１）を用いて再結晶化させ、純粋な生成物Ｉ−Ｄ１−６を得る。
純粋な生成物Ｉ−Ｄ１−６の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析され、その純度は、９９．６％を超え、個々の不純物は０．２％未満であり、重金属の決定は好適である。
Ｉ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶の例を以下に提供する。
本発明の実験で用いられる材料および実験方法は、一般的にこの章に記載される。本発明の目的を達成するために用いられる多くの材料および操作方法は、当該技術分野でよく知られているが、本発明で可能な限り多く、詳細に記載する。当業者は、本文中に特に記載のない限り、本発明で用いられる材料および操作方法が当該技術分野でよく知られていることを理解する。
以下の実施例と組み合わせて、本発明の共結晶の決定条件は、以下のとおりである。
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）の条件：
装置：Ｍｏｄｅｌ Ｒｉｇａｋｕ Ｄ／Ｍａｘ−２５００ １８ｋＷ
回折計：多結晶粉末回折計
標的：Ｃｕ−Ｋα照射、λ＝１．５４０５Å、２θ＝３−５０°
管の電圧：４０ＫＶ
管の電流：１００ｍＡ
走査速度：８℃／ｍｉｎ
結晶グラファイトモノクロメーター
ＤＳ／ＳＳ＝１°；ＲＳ：０．３ｍｍ
示差熱分析（ＤＴＡ）の条件：
装置：Ｒｉｇａｋｕ ＰＴＣ−１０Ａ ＴＧ−ＤＴＡ分析機
加熱速度：１０℃／ｍｉｎ
走査温度範囲：０〜３００℃
参照化合物：Ａｌ2Ｏ3
サンプルの量：試験すべき共結晶５．０ｍｇ
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の条件：
クロマトグラフィーカラム：Ｃ18、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕｍ
移動相：メタノール：水：酢酸＝７０：３０：０．２５
波長：２３０ｎｍ
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
注入容積：１０ｕＬ
カラム温度：３５℃
装置：Ｐｕｒｋｉｎｊｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｌ６液体クロマトグラフ；Ｈｉｔａｃｈｉ Ｌ−７２５０自動インジェクター；Ｐｕｒｋｉｎｊｅ Ｇｅｎｅｒａｌ ＬＣ Ｗｉｎクロマトグラフワークステーション
核磁気共鳴（ＮＭＲ）の条件：
装置：Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ４００核磁気共鳴分光計
溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ6
（実施例１３８）
この実施例は、本発明のＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶およびその調製プロセスを示すために用いられる。
Ｉ−Ｄ１−６は、原材料として調製される。以下のプロセスを参照することができる。


具体的な調製プロセスは、以下のとおりである。
４０．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）の上式の化合物１を３００ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、２７．２ｇ（４００ｍｍｏｌ）のイミダゾールを加え、次いで、１６．６ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のＴＢＤＭＳＣｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）を１５分かけてゆっくりと滴下する。加えた後、反応化合物を室温でさらに３時間攪拌する。反応混合物を１５００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５００ｍＬの飽和塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物２を得て、これは、白色の泡状の固体である。
４１．９ｇ（８０ｍｍｏｌ）の化合物２を３００ｍＬのピリジンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌する。１５０ｍＬの無水酢酸をゆっくりと滴下し、次いで、１ｇのＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）を加える。加えた後、反応混合物を室温でさらに一晩攪拌する。反応混合物を２０００ｍＬの氷水に放り込み、攪拌し、５００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、５００ｍＬの５％希塩酸、１０００ｍＬの飽和塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物３を得て、これは白色固体であり、融点が１０１〜１０２℃である。
３９．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）の化合物３を５００ｍＬの９０％酢酸水溶液に溶解し、４５℃で５時間攪拌し、２０００ｍＬの氷水に放り込み、飽和ＮａＨＣＯ3を用いてｐＨをｐＨ＝７〜８に調節し、５００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、１０００ｍＬの飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物４を得て、これは白色固体であり、融点が１２０〜１２１℃である。
１２６．９ｇ（５００ｍｍｏｌ）のヨウ素を５００ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却しながら攪拌し、１３１．１ｇ（５００ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンをゆっくりと加え、加えた後、反応化合物をさらに１０分間攪拌する。次いで、１３６．２ｇ（２ｍｏｌ）のイミダゾールをゆっくりと加え、加えた後、さらに１時間攪拌する。上の得られた系に２６．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）の化合物５を加え、加えた後、反応化合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を２０００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物５を得て、これは白色固体であり、融点が１４１〜１４２℃である。
１９．３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の化合物５、２９．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）のｎ−Ｂｕ3ＳｎＨおよび４．９ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＡＩＢＮを２００ｍＬの乾燥ベンゼンに溶解し、窒素雰囲気下、加熱して３時間環流させる。反応混合物を冷却した後、１０００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液中の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物６を得て、これは白色の泡状の固体である。
１００ｍＬの乾燥無水メタノールに、０．５ｇの金属ナトリウムを加え、金属ナトリウムが消失するまで、窒素で保護しつつ室温で攪拌する。その後、５．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物６を加え、室温でさらに３時間攪拌する。この反応系に、５ｇの強酸カチオン交換樹脂を加え、反応混合物がｐＨ＝７になるまで、室温で一晩攪拌する。樹脂を吸引濾過によって除去し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をさらに減圧油ポンプで乾燥させ、生成物Ｉ−Ｄ１−６を得て、これは白色の泡状の固体である。ＤＴＡスペクトルを図４に示し、ＰＸＲＤスペクトルを図５に示す。
Ｌ−プロリンのＤＴＡスペクトルおよびＰＸＲＤスペクトルをそれぞれ図６、図７に示す。
わずかに加熱しつつ、上の方法に従って調製された１．００ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の化合物Ｉ−Ｄ１−６を２０ｍＬの無水エタノールに溶解し、Ｉ−Ｄ１−６のエタノール溶液を得る。それに加え、０．６０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のＬ−プロリン、０．５ｍＬの水および５ｍＬの無水エタノールを５０ｍＬの丸底フラスコに加え、室温で攪拌し、透明混合物溶液を得る。上述のＩ−Ｄ１−６のエタノール溶液を、攪拌しつつ、Ｌ−プロリンを含む前記混合物溶液にゆっくりと加え、透明溶液を得る。この溶液を室温で攪拌し続け、白色結晶のスラリー系を得る。この結晶を吸引濾過によって集め、減圧油ポンプで３０℃で５時間乾燥させ、０．８３ｇの白色固体を得る。
この白色固体生成物（共結晶）の示差熱分析（ＤＴＡ）スペクトルおよび粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルをそれぞれ図１および図２に示し、1Ｈ ＮＭＲスペクトルを図３に示す。この実施例で調製された白色固体が本発明のＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶であることを決定することができる。
（実施例１３９）
この実施例は、本発明のＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶およびその調製プロセスを示すために用いられる。
Ｉ−Ｄ１−６は、実施例１３８と同じ方法に従って、原材料として調製される。
わずかに加熱しつつ、上で調製された１．００ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の化合物Ｉ−Ｄ１−６を２０ｍＬの無水エタノールに溶解し、Ｉ−Ｄ１−６のエタノール溶液を得る。それに加え、０．４０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）のＬ−プロリン、０．３ｍＬの水および４ｍＬの無水エタノールを５０ｍＬの丸底フラスコに加え、室温で攪拌し、透明混合物溶液を得る。上述のＩ−Ｄ１−６のエタノール溶液を、攪拌しつつ、Ｌ−プロリンを含む前記混合物溶液にゆっくりと加え、透明溶液を得る。この溶液を室温で攪拌し続け、白色結晶のスラリー系を得る。この結晶を吸引濾過によって集め、減圧油ポンプで３０℃で４時間乾燥させ、０．８０ｇの白色固体を得る。
ＤＴＡおよびＰＸＲＤによって、白色固体がＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶であると決定される。ＤＴＡスペクトルは、１７０℃付近に吸収ピークを有する。
（実施例１４０）
この実施例は、本発明のＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶およびその調製プロセスを示すために用いられる。
化合物Ｉ−Ｄ１−６は、実施例１３８と同じ方法に従って、原材料として調製される。
わずかに加熱しつつ、上で調製された１．００ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の化合物Ｉ−Ｄ１−６を２０ｍＬの無水エタノールに溶解し、Ｉ−Ｄ１−６のエタノール溶液を得る。それに加え、０．２９ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＬ−プロリン、０．３ｍＬの水および４ｍＬの無水エタノールを５０ｍＬの丸底フラスコに加え、室温で攪拌し、透明混合物溶液を得る。上述のＩ−Ｄ１−６のエタノール溶液を、攪拌しつつ、Ｌ−プロリンを含む前記混合物溶液にゆっくりと加え、透明溶液を得る。この溶液をさらに室温で攪拌し、白色結晶のスラリー系を得る。この結晶を吸引濾過によって集め、減圧油ポンプで３０℃で５時間乾燥させ、０．７９ｇの白色固体を得る。
ＤＴＡおよびＰＸＲＤによって、白色固体がＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶であると決定される。ＤＴＡスペクトルは、１７０℃付近に吸収ピークを有する。
（実施例１４１）
この実施例は、本発明のＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶およびその調製プロセスを示すために用いられる。
化合物Ｉ−Ｄ１−６は、実施例１３８と同じ方法に従って、原材料として調製される。
わずかに加熱しつつ、上で調製された１．００ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の化合物Ｉ−Ｄ１−６を２０ｍＬの無水エタノールに溶解し、Ｉ−Ｄ１−６のエタノール溶液を得る。それに加え、０．４０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）のＬ−プロリンおよび６ｍＬの無水エタノールを５０ｍＬの丸底フラスコに加え、４０℃で攪拌し、透明混合物溶液を得る。上述のＩ−Ｄ１−６のエタノール溶液を、攪拌しつつ、Ｌ−プロリンを含む前記混合物溶液にゆっくりと加え、透明溶液を得る。この溶液を自然に室温まで冷却し、さらに一晩攪拌し、白色結晶のスラリー系を得る。この結晶を吸引濾過によって集め、減圧油ポンプで３０℃で８時間乾燥させ、０．８０ｇの白色固体を得る。
ＤＴＡおよびＰＸＲＤによって、白色固体がＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶であると決定される。ＤＴＡスペクトルは、１７０℃付近に吸収ピークを有する。
（実施例１４２）
この実施例は、本発明のＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶を含む錠剤の調製を示すために用いられる。
処方 量／錠剤
実施例１３８で調製されたサン ７ｍｇ
プル
微結晶性セルロース ８０ｍｇ
糊化デンプン ７０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデ ５ｍｇ
ンプン
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
タルク粉末 ２ｍｇ
実施例１３８で調製されたサンプル共結晶、糊化デンプンおよび微結晶性セルロースをふるいにかけ、処方量で十分に混合し、次いで、処方量のポリビニルピロリドン溶液を加え、混合して柔らかい材料を作成する。この柔らかい材料をふるいにかけ、濡れた顆粒を作成し、これを４０〜５０℃で乾燥させる。次いで、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク粉末をあらかじめふるいにかけておき、Ｉ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶を含む錠剤を得るように、錠剤化のために処方量で上述の顆粒に加える。
（試験例１）
ＳＧＬＴ２およびＳＧＬＴ１に対する実施例１３８で調製されたＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶の阻害ＩＣ50値を、文書（Ｍｅｎｇ、Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００８、５１、１１４５−１１４９）に記録されているのと同様の方法に従って測定する。結果は、以下の（表４）に示されるとおりである。


上の表のＩＣ50値の結果から、Ｉ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶は、強い選択的なＳＧＬＴ２阻害剤であることがわかるだろう。
（試験例２）
実施例１３８で調製されたＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶の純度は、ＨＰＬＣによって測定され、９９．４９％であり、合計で３つの小さな不純物のピークが存在する（それぞれ０．２７％、０．０７％および０．１７％）。一方、共結晶を調製するために用いられるＩ−Ｄ１−６原材料の純度は、９９．１１％と測定され、合計で７つの小さな不純物のピークが存在する（共結晶に対応する不純物は、それぞれ０．３２％、０．０８％および０．１９％であり、４つの他の余分な不純物０．１１％、０．１０％、０．０３％および０．０６％が存在する）。従って、共結晶の純度が顕著に向上し、医薬のバッチ生産にもっと適していることがわかるだろう。
（試験例３）
実施例１３８で調製されたＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶と、対照として役立つＩ−Ｄ１−６原材料を、影響を与える因子について試験し、明状態（通常の日光、平均で約８００００Ｌｘ）、高温（４５℃）および高湿度（３０℃で相対湿度３０％）という条件で２週間（１４日間）放置した。外観、不純物の数および不純物の量（ＨＰＬＣによって測定）を、０日目の場合と比較する。この試験結果をそれぞれ（表５）〜（表７）に示す。








（表５）〜（表７）から、光、高温、高湿度条件での２週間の安定性試験において、本発明の共結晶の外観に目に見える変化がなく、結晶形態が安定なままであることがわかるだろう。一方、ＨＰＬＣによって測定された不純物の数および不純物の合計量は、顕著に増加せず、従って、Ｉ−Ｄ１−６原材料と比較した場合、この共結晶は、良好な貯蔵安定性を有し、Ｉ−Ｄ１−６の活性な医薬成分源であり得る。
（試験例４）
ＳＧＬＴ２に対するＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶の阻害活性を、ラットの尿の糖***モデルによって測定する。
健康なＳＤラットに、高脂肪および高ショ糖の食餌を１ヶ月間供給した後のモデリング（２型糖尿病モデル）のために、複数の低投薬量のストレプトゾトシンを腹腔注射し、このモデリングの前後に血糖量を測定する。モデリングが成功した後、モデリングのためのラットを、２４時間の尿中の糖の量および体重に従って、１つのブランク群（同じ容積の０．５％ＣＭＣナトリウム溶液を投与する）および試験すべき化合物のための群（６ｍｇ／ｋｇ）に、ランダムに分ける（８ラット／群）。実験前に、それぞれの群のラットを１６時間絶食させる。実験用ラットに、実施例１３８で調製されたＩ−Ｄ１−６とＬ−プロリンの共結晶を腹腔投与してから０．５時間後に、グルコース（２ｇ／ｋｇ）を胃内投与する。投与から０〜１２時間の所定時間に尿を集め、尿糖値を、グルコース−オキシダーゼ方法によってそれぞれの時間に測定する。この実験結果は、共結晶が、体重２００ｇあたり９１２ｍｇの尿の糖産生を誘発することができることを示し、このことは、この共結晶が、尿の糖を排出する強力な能力を有することを示す。

Claims (11)

  1. 一般式Ｉの構造を有する化合物、またはその医薬的に許容され得るプロドラッグエステル。


    〔式中、Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、ＨおよびＯＨから選択され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち、少なくとも１つはＨであり；
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣＨ3および−ＯＣ2Ｈ5から選択され；
    Ｒ6は、ハロゲンおよびＣ1-3アルキルから選択され；
    Ｒ7は、



    から選択され；Ｒ8は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ基および



    から選択され；Ｒ9は、ハロゲンおよびＣ1-3アルキルから選択され；
    場合により、Ｘ、Ｘに隣接する２個の炭素原子および−ＣＨ2−Ｏ−は、５員環を形成するか；またはこの２個の炭素原子は、グリコシド結合を生成し、このグリコシド結合の炭素原子に隣接するベンゼン環の上の置換されていない炭素原子および−ＣＨ2−Ｏ−は、５員環を形成する。〕
  2. 一般式Ｉを有する化合物は、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂを含み、
    Ｉ−Ａの一般式は、Ｇ１−Ｇ２であり、Ｇ１は、以下の２つの基：



    から選択され；
    Ｇ２は、以下の５つの基：



    から選択され；
    Ｉ−Ｂは、以下の構造：



    を有し、
    式中、Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、以下の１５個の場合
    （１）Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝ＯＨ、Ｒ4＝ＯＨ；
    （２）Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨ、Ｒ4＝ＯＨ；
    （３）Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝ＯＨ；
    （４）Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝ＯＨ、Ｒ4＝Ｈ；
    （５）Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨ、Ｒ4＝ＯＨ；
    （６）Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝ＯＨ；
    （７）Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝ＯＨ、Ｒ4＝Ｈ；
    （８）Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝ＯＨ；
    （９）Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨ、Ｒ4＝Ｈ；
    （１０）Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ；
    （１１）Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝ＯＨ；
    （１２）Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＨ、Ｒ4＝Ｈ；
    （１３）Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ；
    （１４）Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ；
    （１５）Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ
    から選択されるいずれか１つで定義されるとおりである、請求項１に記載の一般式Ｉの構造を有する化合物、またはその医薬的に許容され得るプロドラッグエステル。
  3. 一般式Ｉを有する化合物は、以下の構造のいずれかを有する、請求項１または２に記載の一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得るプロドラッグエステル。














  4. 医薬的に許容され得るプロドラッグエステルは、一般式Ｉを有する化合物の分子上の１つ以上のヒドロキシル基と、アセチル、ピバロイル、ホスホリル、カルバモイルおよび／またはアルコキシカルボニルとによって作られるエステルを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得るプロドラッグエステル。
  5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の一般式Ｉの構造を有する化合物またはその医薬的に許容され得るプロドラッグエステルを調製するための方法であって、この方法は、原材料として、目標生成物と同じ構造を有し、酸素が除去されていないフェニルＣ−グルコシドを用いることを含み、
    目標生成物が、完全に酸素が除去されたフェニルＣ−グルコシドである場合、この方法は、糖環上のすべてのヒドロキシル基を、ヨード化試薬を用いてヨウ素に変換し、次いで、目標生成物を得るように、還元によって糖環上のヨウ素を除去することを含み；
    目標生成物が、部分的に酸素が除去されたフェニルＣ−グルコシドである場合、この方法は、以下の工程：
    （１）ヒドロキシル保護：ヒドロキシル保護試薬を用い、糖環に保持されるべきヒドロキシルを保護する工程；
    （２）脱ヒドロキシル化：糖環上の除去されるべきヒドロキシルを、ヨード試薬を用いてヨウ素に変換し、次いで、除去されるべきヒドロキシルを除去するように、糖環上のヨウ素を還元する工程；および
    （３）脱保護：目標生成物を得るように、上の工程で得られる化合物中のヒドロキシル保護基を除去する工程
    を含む、方法。
  6. ヨード化試薬は、Ｉ2／トリフェニルホスフィン／イミダゾール試薬である、請求項５に記載の方法。
  7. 工程（２）における還元するための方法は、パラジウム触媒による水素添加またはｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ／ＡＩＢＮ試薬を用いた還元である、請求項５または６に記載の方法。
  8. ヒドロキシル保護試薬は、無水酢酸、塩化アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）、塩化ベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイルクロリド、塩化ピバロイル、（ジメトキシメチル）ベンゼン（ＰｈＣＨ（ＯＭｅ）2）、安息香酸、１，１，２，２−テトラメトキシシクロヘキサン／オルトギ酸トリメチル、クロロアセチルクロリドおよびブロモアセチルクロリドの１つ以上から選択される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 本発明の一般式Ｉの構造を有する化合物またはその医薬的に許容され得るプロドラッグエステルと、１つ以上の医薬的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物。
  10. ＳＧＬＴ２酵素を阻害するための薬物の調製における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得るプロドラッグエステルの使用。
  11. 糖尿病を治療するための薬物の調製における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得るプロドラッグエステルの使用。
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