JP5230613B2 - グルコース輸送体阻害剤およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、2006年5月23日に出願された米国仮特許出願第60/808,166号、2007年1月26日に出願された同第60/897,650号の利益を主張し、これらの出願の開示を、本明細書中で参考として援用する。
適用なし
(発明の背景)
世界保健機関によれば、世界中で約1億5000万人が糖尿病を患っている。糖尿病の主要な2種類の形態は、肝臓がインスリンを産生できなくなる1型糖尿病と、身体が産生したインスリンに適切に応答できなくなる(インスリン耐性)2型糖尿病である。全糖尿病症例の約90%を占める2型糖尿病が、はるかに一般的である。両者の糖尿病では、インスリン作動またはインスリンに対する適切な応答が失われる結果、血清グルコース濃度が高くなる(高血糖)。糖尿病に関連する重篤な合併症には、網膜症(視力障害または失明をひき起す)、心疾患、ネフロパシー、ニューロパチー、潰瘍および糖尿病性足疾患が挙げられる。
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTに対する阻害効果を有する化合物を提供する。本発明はさらに、医薬組成物、上述の化合物の調製方法、合成中間体の調製方法、および上述の化合物を、SGLT阻害によって影響を受ける疾患および状態を治療するために、独立して、または他の治療薬剤と組み合わせて使用する方法も提供する。
本発明は、以下を提供する。
(項目1)
式Iの化合物およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグ:
〔式中、
MおよびXは、それぞれ独立して、酸素;硫黄;SO;SO 2 ;ハロ、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレン;ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびC 3 〜C 6 シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたC 3 〜C 5 1,1−シクロアルキレン;およびC 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよび(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニルから独立して選択される置換基で場合により置換されたNHからなる群から選択されるか;または場合により、Mは独立して単結合をあらわし;
Yは、(CH 2 ) n ;(CH 2 ) m CH=CH;CH=CH(CH 2 ) m ;CH 2 CH=CHCH 2 ;(CH 2 ) m C(O);C(O)(CH 2 ) m ;C(O)NH(CH 2 ) m ;(CH 2 ) m NHC(O);C(O)O(CH 2 ) m ;(CH 2 ) m SO 2 ;SO 2 (CH 2 ) m ;および(O)C(CH 2 ) m C(O)からなる群から選択されるメンバーであり;nは1〜3の整数であり、mは0〜2の整数であり、各水素は独立して、場合により、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびC 3 〜C 6 シクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と交換されており;
Zは、酸素;硫黄;SO;SO 2 ;1,1−シクロプロピレン;カルボニル;およびハロ、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレンからなる群から選択されるメンバーであり;
R 1 は、水素、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 2 〜C 4 アルケニル)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(C 2 〜C 4 アルキニル)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(C 3 〜C 10 シクロアルキル)C 2 〜C 4 アルケニル、C 3 〜C 6 シクロアルキリデンメチル、(C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、C 5 〜C 10 シクロアルケニル、(C 5 〜C 10 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキル)アミノカルボニル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C 1 〜C 4 アルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)カルボニル、アミノ、C 1 〜C 4 アルキルアミノ、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C 1 〜C 4 アルキル)ピペラジン−1−イル、(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C 1 〜C 4 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ、C 5 〜C 7 シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(アリール)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(ヘテロアリール)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、C 1 〜C 4 アルキルスルファニル、C 1 〜C 4 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 4 アルキルスルホニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルファニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルフィニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルホニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルファニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルフィニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSO 2 によって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSO 2 と交換されており;
R 2 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C 1 〜C 4 アルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、C 1 〜C 4 アルキルオキシ、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されているか、
またはR 1 およびR 2 がフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、R 1 およびR 2 が、場合により結合し、R 1 とR 2 とで、C 3 〜C 5 アルキレン架橋、C 3 〜C 5 アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SO、SO 2 またはNR a によって互いに独立して交換されており、1個または2個のメチレン基が、場合により、N原子と交換されており;
R 3 は、水素、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル−(C 1 〜C 3 )アルキル、C 5 〜C 10 シクロアルケニル、(C 5 〜C 10 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 3 〜C 10 シクロアルキル)C 2 〜C 4 アルケニル、C 3 〜C 6 シクロアルキリデンメチル、アリール、ヘテロアリール、(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキル)アミノカルボニル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C 1 〜C 4 アルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)カルボニル、C 1 〜C 4 アルキルアミノ、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C 1 〜C 4 アルキル)ピペラジン−1−イル、(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール−カルボニルアミノ、C 1 〜C 4 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ、C 5 〜C 7 シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C 2 〜C 4 アルケニル)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(C 2 〜C 4 アルキニル)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(アリール)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(ヘテロアリール)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、C 1 〜C 4 アルキルスルファニル、C 1 〜C 4 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 4 アルキルスルホニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルファニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルフィニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルホニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルファニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルフィニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSO 2 によって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSO 2 と交換されており;
R 4 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシおよびC 1 〜C 3 アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得るか、または
R 3 およびR 4 がフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、R 3 およびR 4 が、場合により結合し、R 3 とR 4 とで、C 3 〜C 5 アルキレン架橋、C 3 〜C 5 アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、1個または2個のメチレン基が、O、S、CO、SO、SO 2 またはNR a によって互いに独立して交換され得、ブタジエニレン架橋の場合、1個または2個のメチレン基が、場合により、N原子と交換されており;
R 5 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキルおよびC 1 〜C 3 アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得;
R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 はそれぞれ、ヒドロキシ、(C 1 〜C 18 アルキル)カルボニルオキシ、(C 1 〜C 18 アルキル)オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール−(C 1 〜C 3 アルキル)カルボニルオキシ、水素、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 5 〜C 7 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、アリール−(C 1 〜C 3 )アルキル、ヘテロアリール−(C 1 〜C 3 )アルキル、C 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 2 〜C 6 アルケニルオキシ、C 2 〜C 6 アルキニルオキシ、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルオキシ、C 5 〜C 7 シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル−(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ、(C 5 〜C 7 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ、アリール−(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ、ヘテロアリール−(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキル)アミノカルボニル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)カルボニル、アミノカルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 4 アルキル)アミノカルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノカルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、ヒドロキシカルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)カルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルオキシ−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 5 〜C 7 )シクロアルケニルオキシ−(C 1 〜C 3 )アルキル、アリールオキシ−(C 1 〜C 3 )アルキル、ヘテロアリールオキシ−(C 1 〜C 3 )アルキル、C 1 〜C 4 アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール−(C 1 〜C 3 )アルキル−スルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、t−ブチルジメチルシリルオキシおよびシアノからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、NR a 、O、S、CO、SOまたはSO 2 によって互いに独立して交換されており;
R a は、H、C 1 〜C 4 アルキルおよびC 1 〜C 4 アルキルカルボニルからなる群から選択されるメンバーであり;
MおよびXが両方とも酸素であり、Yが(CH 2 ) n である場合、R 7 、R 8 およびR 9 はそれぞれヒドロキシであり、R 2 は水素であり、R 1 はスピロ炭素に対して相対的にパラの位置にあるハロである。〕。
(項目2)
XがOである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
MがOである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
YがCH 2 またはC(O)である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Zが、メチレン、1,1−シクロプロピレン、メチルメチレン、フルオロメチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレンおよびフルオロメチルメチレンからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 のうち少なくとも1つがヒドロキシである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 のうち少なくとも2つがヒドロキシである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
MがOであり;XがOであり;YがCH 2 またはC(O)であり;Zが、メチレン、1,1−シクロプロピレン、メチルメチレン、フルオロメチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレンおよびフルオロメチルメチレンからなる群から選択され;R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 のうち少なくとも2つがヒドロキシである、項目1に記載の化合物。
(項目9)
MがCH 2 であり;XがOであり;YがC 1 〜C 6 アルキルまたはC 1 〜C 6 アルコキシで場合により置換されたCH 2 およびC(O)からなる群から選択され;Zが、メチレン、1,1−シクロプロピレン、メチルメチレン、フルオロメチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレンおよびフルオロメチルメチレンからなる群から選択され;R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 のうち少なくとも2つがヒドロキシである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
下式を有する化合物:
〔式中、
Yは、(CH 2 ) n 、(CH 2 ) m CH=CH、CH=CH(CH 2 ) m およびCH 2 CH=CHCH 2 からなる群から選択され、nが1〜3の整数であり、mが0〜2の整数であり、水素はそれぞれ独立して、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびC 3 〜C 6 シクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と場合により交換され得;
R 1 は、水素、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、(C 3 〜C 10 シクロアルキル)C 1 〜C 3 アルキル、(C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択され;
R 3 は、水素、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、(C 3 〜C 10 シクロアルキル)C 1 〜C 3 アルキル、(C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択され、
シクロアルキル基またはシクロアルキル部分では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSO 2 によって互いに独立して交換される。〕。
(項目11)
医薬的に許容される担体中に、項目1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
(項目12)
項目1に記載の化合物と、抗糖尿病剤、脂質低下/脂質調整剤、糖尿病合併症の治療薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗尿酸血剤および慢性心不全の治療薬剤、アテローム性動脈硬化症薬剤または関連する障害の治療薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの治療薬剤とを含む、組み合わせ医薬。
(項目13)
前記治療薬剤が、少なくとも1つの抗糖尿病剤である、項目12に記載の組み合わせ医薬。
(項目14)
前記抗糖尿病剤が、インスリン、スルホニルウレア、インスリン分泌向上剤、ビグアニド、スルホニルウレア/ビグアニドの組み合わせ、メグリチニド、チアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン/ビグアニドの組み合わせ、オキサジアゾリジンジオン、PPAR−γアゴニスト、PPAR−α/γデュアルアゴニスト、PPAR−α/γ/δパンアゴニスト、レチノイドX受容体アゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン受容体チロシンキナーゼ刺激剤、トリペプチジルペプチダーゼII阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ−1B阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース 1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、ピルベートデヒドロゲナーゼ阻害剤、イミダゾリン誘導体、肝臓グルコース新生阻害剤、D−キロイノシトール、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3阻害剤、インクレチンミメティック、グルカゴン受容体アンタゴニスト、GLP−1、GLP−1アナログ、GLP−1受容体アゴニスト、アミリン、アミリンアナログまたはアゴニスト、aP2阻害剤、β−3アドレナリン作動受容体アゴニストおよびインスリン感受性エンハンサーからなる群から選択される少なくとも1つの薬剤である、項目13に記載の組み合わせ医薬。
(項目15)
前記抗糖尿病剤が、インスリン、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド(glipyride)、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、レパグリニド、ナテグリニド、エクセナチド、ムラグリタザル、ナベグリタザル、テサグリタザル、ペリグリタザル、ファルグリタザル、メタグリダセン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、ソラベグロンおよびプラムリンチドからなる群から選択される少なくとも1つの薬剤である、項目14に記載の組み合わせ医薬。
(項目16)
前記治療薬剤が、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン放出刺激剤、食欲抑制剤、ドーパミンアゴニスト、H 3 −ヒスタミンアンタゴニスト、5−HT2c受容体アゴニスト、β−3アドレナリン作動受容体アゴニスト、コレシストキニンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、抗うつ剤/アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組み合わせ、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチンアナログまたはレプチン受容体アゴニスト、NPY受容体アンタゴニストまたは調整剤、毛様体神経栄養因子、甲状腺ホルモン受容体−βアゴニスト、カンナビノイドCB1受容体アンタゴニストおよびメラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも1つの抗肥満剤である、項目12に記載の組み合わせ医薬。
(項目17)
前記抗肥満剤が、リモナバン、オルリスタット、シブトラミン、トピラマート、ゾニサミド、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、ドプレキシンおよびアキソキンからなる群から選択される少なくとも1つの薬剤である、項目16に記載の組み合わせ医薬。
(項目18)
前記治療薬剤が、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムAレダクターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、PPAR−αアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、アシル−コエンザイムA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、低密度リポタンパク質受容体活性化剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、カルニチンパルミトイル−トランスフェラーゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸抑制薬、ナトリウム/胆汁酸共輸送体阻害剤およびコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの脂質低下/脂質調整剤である、項目12に記載の組み合わせ医薬。
(項目19)
前記脂質低下/脂質調整剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、アタバスタチン(atavastatin)、ロスバスタチン、コレスチポール、コレスチラミン、コレスチラン、コレセベラム、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシマイブ、エフルシマイブ、エルダシマイブ、レシミビド、リオチロニン、レボチロキシン、リラプラジブ、ダラプラジブ、エトモキシル、アシピモクスおよびトルセトラピブからなる群から選択される少なくとも1つの薬剤である、項目18に記載の組み合わせ医薬。
(項目20)
有効量の項目1に記載の化合物を、治療を必要とする被検体に投与する工程を含む、1型糖尿病または2型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症、インスリン耐性、メタボリック症候群、高インスリン血、高血圧、高尿酸血、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症または関連する疾患を治療する方法。
(項目21)
治療的に有効量の、抗糖尿病剤、脂質低下/脂質調整剤、糖尿病合併症の治療薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗尿酸血剤および慢性心不全の治療薬剤、アテローム性動脈硬化症薬剤または関連する障害の治療薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬剤を同時または連続的に投与する工程をさらに含む、項目20に記載の方法。
(項目22)
治療的に有効量の項目1に記載の化合物を、単独で投与するか、または抗糖尿病剤、脂質低下/脂質調整剤、糖尿病合併症の治療薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗尿酸血剤および慢性心不全の治療薬剤、アテローム性動脈硬化症薬剤または関連する障害の治療薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの他の治療薬剤と組み合わせて投与する工程を含む、I型糖尿病またはII型糖尿病を治療する方法。
(項目23)
下式の化合物:
〔式中、
Pは水素またはヒドロキシ保護基であり;
Xは、酸素;硫黄;SO;SO 2 ;ハロ、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレン;ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびC 3 〜C 6 シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたC 3 〜C 5 1,1−シクロアルキレン;およびC 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよび(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニルから独立して選択される置換基で場合により置換されたNHからなる群から選択され;
Zは、酸素;硫黄;SO;SO 2 ;1,1−シクロプロピレン;カルボニル;およびハロ、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレンからなる群から選択されるメンバーであり;
R 1 は、水素、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 2 〜C 4 アルケニル)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(C 2 〜C 4 アルキニル)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(C 3 〜C 10 シクロアルキル)C 2 〜C 4 アルケニル、C 3 〜C 6 シクロアルキリデンメチル、(C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、C 5 〜C 10 シクロアルケニル、(C 5 〜C 10 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキル)アミノカルボニル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C 1 〜C 4 アルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)カルボニル、アミノ、C 1 〜C 4 アルキルアミノ、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C 1 〜C 4 アルキル)ピペラジン−1−イル、(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C 1 〜C 4 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ、C 5 〜C 7 シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(アリール)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(ヘテロアリール)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、C 1 〜C 4 アルキルスルファニル、C 1 〜C 4 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 4 アルキルスルホニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルファニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルフィニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルホニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルファニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルフィニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSO 2 によって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSO 2 と交換されており;
R 2 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C 1 〜C 4 アルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、C 1 〜C 4 アルキルオキシ、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されているか、
またはR 1 およびR 2 がフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、R 1 およびR 2 が、場合により結合し、R 1 とR 2 とで、C 3 〜C 5 アルキレン架橋、C 3 〜C 5 アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されているか、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SO、SO 2 またはNR a によって互いに独立して交換されており、1個または2個のメチレン基が、場合により、N原子と交換されており;
R 3 は、水素、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル−(C 1 〜C 3 )アルキル、C 5 〜C 10 シクロアルケニル、(C 5 〜C 10 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 3 〜C 10 シクロアルキル)C 2 〜C 4 アルケニル、C 3 〜C 6 シクロアルキリデンメチル、アリール、ヘテロアリール、(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキル)アミノカルボニル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C 1 〜C 4 アルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)カルボニル、C 1 〜C 4 アルキルアミノ、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C 1 〜C 4 アルキル)ピペラジン−1−イル、(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール−カルボニルアミノ、C 1 〜C 4 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ、C 5 〜C 7 シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C 2 〜C 4 アルケニル)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(C 2 〜C 4 アルキニル)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(アリール)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(ヘテロアリール)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、C 1 〜C 4 アルキルスルファニル、C 1 〜C 4 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 4 アルキルスルホニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルファニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルフィニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルホニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルファニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルフィニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSO 2 によって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSO 2 と交換されており;
R 4 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシおよびC 1 〜C 3 アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得、または
R 3 およびR 4 がフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、R 3 およびR 4 が、場合により結合し、R 3 とR 4 とで、C 3 〜C 5 アルキレン架橋、C 3 〜C 5 アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、1個または2個のメチレン基が、O、S、CO、SO、SO 2 またはNR a によって互いに独立して交換され得、ブタジエニレン架橋の場合、1個または2個のメチレン基が、場合により、N原子と交換されており;
R 5 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキルおよびC 1 〜C 3 アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得;
R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、(C 1 〜C 18 アルキル)カルボニルオキシ、(C 1 〜C 18 アルキル)オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール−(C 1 〜C 3 アルキル)カルボニルオキシ、水素、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 5 〜C 7 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、アリール−(C 1 〜C 3 )アルキル、ヘテロアリール−(C 1 〜C 3 )アルキル、C 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 2 〜C 6 アルケニルオキシ、C 2 〜C 6 アルキニルオキシ、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルオキシ、C 5 〜C 7 シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル−(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ、(C 5 〜C 7 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ、アリール−(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ、ヘテロアリール−(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキル)アミノカルボニル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)カルボニル、アミノカルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 4 アルキル)アミノカルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノカルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、ヒドロキシカルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)カルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルオキシ−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 5 〜C 7 )シクロアルケニルオキシ−(C 1 〜C 3 )アルキル、アリールオキシ−(C 1 〜C 3 )アルキル、ヘテロアリールオキシ−(C 1 〜C 3 )アルキル、C 1 〜C 4 アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール−(C 1 〜C 3 )アルキル−スルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、t−ブチルジメチルシリルオキシおよびシアノからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、NR a 、O、S、CO、SOまたはSO 2 によって互いに独立して交換されており;
R a は、H、C 1 〜C 4 アルキルおよびC 1 〜C 4 アルキルカルボニルからなる群から選択されるメンバーである。〕。
(項目24)
下式の化合物:
〔式中、
Qは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ基およびC 2 〜C 5 アルケニルからなる群から選択され;
Xは、酸素;硫黄;SO;SO 2 ;ハロ、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレン;ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびC 3 〜C 6 シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたC 3 〜C 5 1,1−シクロアルキレン;およびC 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよび(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニルから独立して選択される置換基で場合により置換されたNHからなる群から選択され;
Zは、酸素;硫黄;SO;SO 2 ;1,1−シクロプロピレン;カルボニル;およびハロ、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレンからなる群から選択されるメンバーであり;
R 1 は、水素、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 2 〜C 4 アルケニル)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(C 2 〜C 4 アルキニル)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(C 3 〜C 10 シクロアルキル)C 2 〜C 4 アルケニル、C 3 〜C 6 シクロアルキリデンメチル、(C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、C 5 〜C 10 シクロアルケニル、(C 5 〜C 10 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキル)アミノカルボニル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C 1 〜C 4 アルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)カルボニル、アミノ、C 1 〜C 4 アルキルアミノ、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C 1 〜C 4 アルキル)ピペラジン−1−イル、(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C 1 〜C 4 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ、C 5 〜C 7 シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(アリール)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(ヘテロアリール)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、C 1 〜C 4 アルキルスルファニル、C 1 〜C 4 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 4 アルキルスルホニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルファニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルフィニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルホニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルファニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルフィニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSO 2 によって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSO 2 と交換されており;
R 2 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C 1 〜C 4 アルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、C 1 〜C 4 アルキルオキシ、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されているか、
またはR 1 およびR 2 がフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、R 1 およびR 2 が、場合により結合し、R 1 とR 2 とで、C 3 〜C 5 アルキレン架橋、C 3 〜C 5 アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されているか、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SO、SO 2 またはNR a によって互いに独立して交換されており、1個または2個のメチレン基が、場合により、N原子と交換されており;
R 3 は、水素、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル−(C 1 〜C 3 )アルキル、C 5 〜C 10 シクロアルケニル、(C 5 〜C 10 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 3 〜C 10 シクロアルキル)C 2 〜C 4 アルケニル、C 3 〜C 6 シクロアルキリデンメチル、アリール、ヘテロアリール、(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキル)アミノカルボニル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C 1 〜C 4 アルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)カルボニル、C 1 〜C 4 アルキルアミノ、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C 1 〜C 4 アルキル)ピペラジン−1−イル、(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール−カルボニルアミノ、C 1 〜C 4 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ、C 5 〜C 7 シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C 2 〜C 4 アルケニル)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(C 2 〜C 4 アルキニル)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(アリール)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(ヘテロアリール)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、C 1 〜C 4 アルキルスルファニル、C 1 〜C 4 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 4 アルキルスルホニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルファニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルフィニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルホニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルファニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルフィニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSO 2 によって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSO 2 と交換されており;
R 4 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシおよびC 1 〜C 3 アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得るか、または
R 3 およびR 4 がフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、R 3 およびR 4 が、場合により結合し、R 3 とR 4 とで、C 3 〜C 5 アルキレン架橋、C 3 〜C 5 アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、1個または2個のメチレン基が、O、S、CO、SO、SO 2 またはNR a によって互いに独立して交換され得、ブタジエニレン架橋の場合、1個または2個のメチレン基が、場合により、N原子と交換されており;
R 5 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキルおよびC 1 〜C 3 アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得;
R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、(C 1 〜C 18 アルキル)カルボニルオキシ、(C 1 〜C 18 アルキル)オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール−(C 1 〜C 3 アルキル)カルボニルオキシ、水素、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 5 〜C 7 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、アリール−(C 1 〜C 3 )アルキル、ヘテロアリール−(C 1 〜C 3 )アルキル、C 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 2 〜C 6 アルケニルオキシ、C 2 〜C 6 アルキニルオキシ、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルオキシ、C 5 〜C 7 シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル−(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ、(C 5 〜C 7 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ、アリール−(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ、ヘテロアリール−(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキル)アミノカルボニル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)カルボニル、アミノカルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 4 アルキル)アミノカルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノカルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、ヒドロキシカルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)カルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルオキシ−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 5 〜C 7 )シクロアルケニルオキシ−(C 1 〜C 3 )アルキル、アリールオキシ−(C 1 〜C 3 )アルキル、ヘテロアリールオキシ−(C 1 〜C 3 )アルキル、C 1 〜C 4 アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール−(C 1 〜C 3 )アルキル−スルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、t−ブチルジメチルシリルオキシおよびシアノからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、NR a 、O、S、CO、SOまたはSO 2 によって互いに独立して交換されており;
R a は、H、C 1 〜C 4 アルキルおよびC 1 〜C 4 アルキルカルボニルからなる群から選択されるメンバーである。〕。
(項目25)
(a)式IIIaのハロアリール中間体
〔式中、
Pは水素またはヒドロキシ保護基であり;
Zは、酸素;硫黄;SO;SO 2 ;1,1−シクロプロピレン;カルボニル;およびハロ、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレンからなる群から選択されるメンバーであり;
R 1 は、水素、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 2 〜C 4 アルケニル)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(C 2 〜C 4 アルキニル)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(C 3 〜C 10 シクロアルキル)C 2 〜C 4 アルケニル、C 3 〜C 6 シクロアルキリデンメチル、(C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、C 5 〜C 10 シクロアルケニル、(C 5 〜C 10 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキル)アミノカルボニル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C 1 〜C 4 アルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)カルボニル、アミノ、C 1 〜C 4 アルキルアミノ、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C 1 〜C 4 アルキル)ピペラジン−1−イル、(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C 1 〜C 4 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ、C 5 〜C 7 シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(アリール)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(ヘテロアリール)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、C 1 〜C 4 アルキルスルファニル、C 1 〜C 4 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 4 アルキルスルホニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルファニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルフィニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルホニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルファニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルフィニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSO 2 によって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSO 2 と交換されており;
R 2 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C 1 〜C 4 アルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、C 1 〜C 4 アルキルオキシ、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されているか、
またはR 1 およびR 2 がフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、R 1 およびR 2 が、場合により結合し、R 1 とR 2 とで、C 3 〜C 5 アルキレン架橋、C 3 〜C 5 アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SO、SO 2 またはNR a によって互いに独立して交換されており、1個または2個のメチレン基が、場合により、N原子と交換されており;
R 3 は、水素、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル−(C 1 〜C 3 )アルキル、C 5 〜C 10 シクロアルケニル、(C 5 〜C 10 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 3 〜C 10 シクロアルキル)C 2 〜C 4 アルケニル、C 3 〜C 6 シクロアルキリデンメチル、アリール、ヘテロアリール、(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキル)アミノカルボニル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C 1 〜C 4 アルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)カルボニル、C 1 〜C 4 アルキルアミノ、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C 1 〜C 4 アルキル)ピペラジン−1−イル、(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール−カルボニルアミノ、C 1 〜C 4 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ、C 5 〜C 7 シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C 2 〜C 4 アルケニル)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(C 2 〜C 4 アルキニル)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(アリール)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、(ヘテロアリール)C 1 〜C 3 アルキルオキシ、C 1 〜C 4 アルキルスルファニル、C 1 〜C 4 アルキルスルフィニル、C 1 〜C 4 アルキルスルホニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルファニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルフィニル、C 3 〜C 10 シクロアルキルスルホニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルファニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルフィニル、C 5 〜C 10 シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSO 2 によって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSO 2 と交換されており;
R 4 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシおよびC 1 〜C 3 アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得るか、または
R 3 およびR 4 がフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、R 3 およびR 4 が、場合により結合し、R 3 とR 4 とで、C 3 〜C 5 アルキレン架橋、C 3 〜C 5 アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、1個または2個のメチレン基が、O、S、CO、SO、SO 2 またはNR a によって互いに独立して交換され得、ブタジエニレン架橋の場合、1個または2個のメチレン基が、場合により、N原子と交換されており;
R 5 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキルおよびC 1 〜C 3 アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得;
R a は、H、C 1 〜C 4 アルキルおよびC 1 〜C 4 アルキルカルボニルからなる群から選択されるメンバーである。〕
と、下式を有する化合物
〔式中、
Xは、酸素;硫黄;SO;SO 2 ;ハロ、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレン;ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびC 3 〜C 6 シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたC 3 〜C 5 1,1−シクロアルキレン;およびC 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよび(C 1 〜C 4 アルキル)カルボニルから独立して選択される置換基で場合により置換されたNHからなる群から選択され;
R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、(C 1 〜C 18 アルキル)カルボニルオキシ、(C 1 〜C 18 アルキル)オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール−(C 1 〜C 3 アルキル)カルボニルオキシ、水素、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 5 〜C 7 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、アリール−(C 1 〜C 3 )アルキル、ヘテロアリール−(C 1 〜C 3 )アルキル、C 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 2 〜C 6 アルケニルオキシ、C 2 〜C 6 アルキニルオキシ、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルオキシ、C 5 〜C 7 シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C 3 〜C 7 )シクロアルキル−(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ、(C 5 〜C 7 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ、アリール−(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ、ヘテロアリール−(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキル)アミノカルボニル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノカルボニル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)カルボニル、アミノカルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 4 アルキル)アミノカルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキル)アミノカルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、ヒドロキシカルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)カルボニル−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 3 〜C 7 )シクロアルキルオキシ−(C 1 〜C 3 )アルキル、(C 5 〜C 7 )シクロアルケニルオキシ−(C 1 〜C 3 )アルキル、アリールオキシ−(C 1 〜C 3 )アルキル、ヘテロアリールオキシ−(C 1 〜C 3 )アルキル、C 1 〜C 4 アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール−(C 1 〜C 3 )アルキル−スルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、t−ブチルジメチルシリルオキシおよびシアノからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C 1 〜C 3 アルコキシおよびC 1 〜C 3 アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、NR a 、O、S、CO、SOまたはSO 2 によって互いに独立して交換されている。〕
とを、式IIの化合物
〔式中、基は上に提供された意味を有する。〕
を生成するのに十分な条件下で接触させる工程を含む、項目1に記載の化合物を調製する方法。
(項目26)
化合物5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオールまたはこれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
(項目27)
5−クロロ−6−(4−エトキシベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール;5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール;5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−(メトキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール;(5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−6’−イル)メチルアセテート;5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール;N−((5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−6’−イル)メチル)アセトアミド;および(5−クロロ−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−6−イル)(4−エチルフェニル)メタノンからなる群から選択される、項目1に記載の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
(項目28)
5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−6’−(ヒドロキシメチル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール;5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3,3’,4’,5’−テトラオール;5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3−メトキシ−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール;5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3−フルオロ−6’−(ヒドロキシメチル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオールおよび5−クロロ−6’−(ヒドロキシメチル)−6−(4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンジル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオールからなる群から選択される、項目1に記載の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
(項目29)
医薬的に許容される担体中に項目27に記載の化合物を含む医薬組成物。
(項目30)
医薬的に許容される担体中に項目28に記載の化合物を含む医薬組成物。
(項目31)
有効量の項目26〜28のいずれか1項に記載の化合物を、治療を必要とする被検体に投与する工程を含む、1型糖尿病または2型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症、インスリン耐性、メタボリック症候群、高インスリン血、高血圧、高尿酸血、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症または関連する疾患を治療する方法。
(項目32)
下式を有する化合物:
〔式中、
Yは、(CH 2 ) n 、(CH 2 ) m CH=CH、CH=CH(CH 2 ) m およびCH 2 CH=CHCH 2 からなる群から選択され、nが1〜3の整数であり、mが0〜2の整数であり、水素はそれぞれ独立して、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびC 3 〜C 6 シクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と場合により交換され;
R 1 はハロであり;
R 3 は、水素、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 10 シクロアルキル、(C 3 〜C 10 シクロアルキル)C 1 〜C 3 アルキル、(C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルオキシ)C 1 〜C 3 アルキル、(C 1 〜C 4 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、ジ−(C 1 〜C 3 アルキルアミノ)C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルオキシ、C 3 〜C 10 シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択され、シクロアルキル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSO 2 によって互いに独立して交換される。〕。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される一価のハロゲン基またはハロゲン原子を意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT(好ましくはSGLT2)に対する阻害効果を有する化合物を提供する。本発明の化合物の中には、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT1に対する阻害効果を有するものもある。SGLTを阻害する能力のために、本発明の化合物は、SGLT活性(特にSGLT2活性)の阻害によって影響を受けるあらゆる状態および疾患の治療および/または予防に適している。したがって、本発明の化合物は、特に、代謝性障害(限定されないが、1型糖尿病および2型糖尿病が挙げられる)、高血糖、糖尿病合併症(例えば、網膜症、ネフロパシー[例えば、進行性腎疾患]、ニューロパチー、潰瘍、小血管障害および大血管障害、および糖尿病性足疾患)、インスリン耐性、メタボリック症候群(X症候群)、高インスリン血、高血圧、高尿酸血、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症および関連する疾患を含む疾患および状態の予防および治療に適している。
(化合物および調製方法)
1つの局面では、本発明は、式Iの化合物を提供する。
MおよびXは、それぞれ独立して、酸素;硫黄;SO;SO2;ハロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、およびC3〜C6シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレン;ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたC3〜C5 1,1−シクロアルキレン;およびC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび(C1〜C4アルキル)カルボニルから独立して選択される置換基で場合により置換されたNHをあらわすか;または、Mは独立して単結合をあらわし;
Yは、(CH2)n;(CH2)mCH=CH;CH=CH(CH2)m;CH2CH=CHCH2;(CH2)mC(O);C(O)(CH2)m;C(O)NH(CH2)m;(CH2)mNHC(O);C(O)O(CH2)m;(CH2)mSO2;SO2(CH2)mまたは(O)C(CH2)mC(O)をあらわし;nは1〜3の整数であり、mは0〜2の整数であり、各水素は独立して、場合により、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6シクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と交換されていてもよく;
Zは、酸素;硫黄;SO;SO2;1,1−シクロプロピレン;カルボニル;およびハロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレンをあらわし;
R1は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル、(C2〜C4アルケニル)C1〜C3アルキルオキシ、(C2〜C4アルキニル)C1〜C3アルキルオキシ、(C3〜C10シクロアルキル)C2〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキリデンメチル、(C3〜C10シクロアルキルオキシ)C1〜C3アルキル、C5〜C10シクロアルケニル、(C5〜C10)シクロアルケニル−(C1〜C3)アルキル、(C1〜C4アルキルオキシ)C1〜C3アルキル、(C1〜C4アルキルアミノ)C1〜C3アルキル、ジ−(C1〜C3アルキルアミノ)C1〜C3アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C4アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4アルキル)アミノカルボニル、ジ−(C1〜C3アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C1〜C4アルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、(C1〜C4アルキルオキシ)カルボニル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ−(C1〜C3アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1〜C4アルキル)ピペラジン−1−イル、(C1〜C4アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C1〜C4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C10シクロアルキルオキシ、C5〜C7シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(アリール)C1〜C3アルキルオキシ、(ヘテロアリール)C1〜C3アルキルオキシ、C1〜C4アルキルスルファニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、C3〜C10シクロアルキルスルファニル、C3〜C10シクロアルキルスルフィニル、C3〜C10シクロアルキルスルホニル、C5〜C10シクロアルケニルスルファニル、C5〜C10シクロアルケニルスルフィニル、C5〜C10シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノまたはニトロをあらわし;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシおよびC1〜C3アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSO2によって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSO2と交換されていてもよく;
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C4アルキルオキシ、C3〜C10シクロアルキルオキシ、シアノおよびニトロをあらわし、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されているか、
またはR1およびR2がフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、R1およびR2が、結合し、R1とR2とで、C3〜C5アルキレン架橋、C3〜C5アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成していてもよく、これは、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシおよびC1〜C3アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SO、SO2またはNRaによって互いに独立して交換されていてもよく、1個または2個のメチレン基が、場合により、N原子と交換されており;
R3は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル、C5〜C10シクロアルケニル、(C5〜C10)シクロアルケニル−(C1〜C3)アルキル、(C1〜C4アルキルオキシ)C1〜C3アルキル、(C3〜C10シクロアルキルオキシ)C1〜C3アルキル、(C1〜C4アルキルアミノ)C1〜C3アルキル、ジ−(C1〜C3アルキルアミノ)C1〜C3アルキル、(C3〜C10シクロアルキル)C2〜C4アルケニル、C3〜C6シクロアルキリデンメチル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C4アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C4アルキル)アミノカルボニル、ジ−(C1〜C3アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C1〜C4アルキル)ピペラジン−1−イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1〜C4アルキルオキシ)カルボニル、C1〜C4アルキルアミノ、ジ−(C1〜C3アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1〜C4アルキル)ピペラジン−1−イル、(C1〜C4アルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール−カルボニルアミノ、C1〜C4アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C10シクロアルキルオキシ、C5〜C7シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2〜C4アルケニル)C1〜C3アルキルオキシ、(C2〜C4アルキニル)C1〜C3アルキルオキシ、(アリール)C1〜C3アルキルオキシ、(ヘテロアリール)C1〜C3アルキルオキシ、C1〜C4アルキルスルファニル、C1〜C4アルキルスルフィニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C3〜C10シクロアルキルスルファニル、C3〜C10シクロアルキルスルフィニル、C3〜C10シクロアルキルスルホニル、C5〜C10シクロアルケニルスルファニル、C5〜C10シクロアルケニルスルフィニル、C5〜C10シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロをあらわし、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、塩素、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシおよびC1〜C3アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されていてもよく、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSO2によって互いに独立して交換されており、
N−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、COまたはSO2と交換されていてもよく;
R4は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1〜C3アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルオキシおよびC1〜C3アルキルオキシをあらわし、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されていてもよく、または
R3およびR4がフェニル環の2個の隣接したC原子に結合している場合には、R3およびR4が、結合し、R3とR4とで、C3〜C5アルキレン架橋、C3〜C5アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成してもよく、これは、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシおよびC1〜C3アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されていてもよく、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SO、SO2またはNRaによって互いに独立して交換されており、1個または2個のメチレン基が、N原子と交換されていてもよく;
R5は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1〜C3アルキル、C3〜C10シクロアルキルおよびC1〜C3アルキルオキシをあらわし、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されていてもよく;
R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、(C1〜C18アルキル)カルボニルオキシ、(C1〜C18アルキル)オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール−(C1〜C3アルキル)カルボニルオキシ、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(C3〜C10)シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル−(C1〜C3)アルキル、アリール−(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール−(C1〜C3)アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C2〜C6アルケニルオキシ、C2〜C6アルキニルオキシ、(C3〜C7)シクロアルキルオキシ、C5〜C7シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C3)アルキルオキシ、(C5〜C7)シクロアルケニル−(C1〜C3)アルキルオキシ、アリール−(C1〜C3)アルキルオキシ、ヘテロアリール−(C1〜C3)アルキルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、(C1〜C4アルキル)アミノカルボニル、ジ−(C1〜C3アルキル)アミノカルボニル、(C1〜C4アルキルオキシ)カルボニル、アミノカルボニル−(C1〜C3)アルキル、(C1〜C4アルキル)アミノカルボニル−(C1〜C3)アルキル、ジ−(C1〜C3アルキル)アミノカルボニル−(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシカルボニル−(C1〜C3)アルキル、(C1〜C4アルキルオキシ)カルボニル−(C1〜C3)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルオキシ−(C1〜C3)アルキル、(C5〜C7)シクロアルケニルオキシ−(C1〜C3)アルキル、アリールオキシ−(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリールオキシ−(C1〜C3)アルキル、C1〜C4アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール−(C1〜C3)アルキル−スルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、t−ブチルジメチルシリルオキシおよびシアノをあらわし;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1〜C3アルコキシおよびC1〜C3アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されていてもよく、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、NRa、O、S、CO、SOまたはSO2によって互いに独立して交換されており;
Raは、H、C1〜C4アルキルまたは(C1〜C4アルキル)カルボニルを示す。
(a)式IIIaのハロアリール中間体
本発明の式18の化合物は、スキームIのパートA〜C(図1A〜1C)に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することができる。
本発明の式18aの化合物は、スキームII(図2)に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することができる。
本発明の式18の化合物は、スキームIII(図3)に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
本発明の式18の化合物は、スキームIV(図4)に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
本発明の式18の化合物は、スキームV(図5)に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
本発明の式18bの化合物(Mは、O、SまたはNRb(Rbは、水素またはC1〜C5アルキルをあらわす)である)も、スキームVI(図6)に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
本発明の式48の化合物(Mは、O、SまたはNHである)および式Iで定義される他の化合物も、スキームVII(図7)に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することができる。
本発明の式60の化合物は、スキームVIII(図8)に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
本発明の式65の化合物は、スキームIX(図9)に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
本発明の式69aおよび69bの化合物も、スキームX(図10)に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
本発明の式73aおよび73bの化合物も、スキームXI(図11)に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
本発明の式85の化合物も、スキームXII(図12)に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
本発明の式89の化合物は、スキームXIII(図13)に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することができる。
本発明はさらに、医薬的に許容される担体中に、有効量の式Iの化合物または式Iの化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。
and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Gennaro,Ed.,Lippencott Williams & Wilkins(2003)(本明細書に参考として組み込まれる)に記載されている。本明細書に記載の医薬組成物は、当業者に既知の様式、すなわち、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。以下の方法および賦形剤は単なる例示であり、いかなる様式にも限定するものではない。
Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Gennaro,Ed.,Lippencott Williams & Wilkins(2003)に記載されており、これらの文献は両方とも本明細書に参考として組み込まれる。
90%で7分間維持した。合計実行時間は15分間である。
(化合物Gを合成する手順の概要)
本発明の化合物Gの合成の概略を図14に示しており、詳細は以下の個々の工程で示す。
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−エトキシベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物H)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−6−(4−エチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物J)の調製)
(化合物Kを合成する手順の概要)
本発明の化合物Kの合成の概略を図15に示しており、詳細は以下の個々の工程で示す。
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−6−(4−シクロプロピルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物L)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−シクロプロピルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物M)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−4−(4−エチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物N)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−4−(4−エチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物O)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−4−(4−エトキシベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物P)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6’−(ヒドロキシメチル)−6−(4−イソプロピルベンジル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物Q)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6’−(ヒドロキシメチル)−6−(4−メトキシベンジル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物R)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−6−(4−tert−ブチルベンジル)−5−クロロ−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物S)の調製)
NMR(CD3OD,300MHz)δ7.36(s,1H),7.30(d,J=8.8Hz,2H),7.28(s,1H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),5.10(dd,J=13.2Hz,,2H),4.10(dd,J=15.2Hz,2H),3.76−3.65(m,5H),3.45(t,1H),1.29(s,9H)。
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6’−(ヒドロキシメチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物T)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(3−クロロ−4−エトキシベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物U)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−エトキシ−2−メチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物V)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(2−エトキシ−4−メチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物W)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−クロロ−2−エトキシベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物X)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6’−(ヒドロキシメチル)−6−(4−メトキシ−2−メチルベンジル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物Y)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(2−クロロ−4−エトキシベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物Z)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(2−フルオロ−3−メチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物AA)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物AB)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6’−(ヒドロキシメチル)−6−(2−メトキシ−4−メチルベンジル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物AC)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(2−エトキシ−4−フルオロベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物AD)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−[1−(4−エチルフェニル)シクロプロピル]−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物AE)の調製)
(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−6’−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート(化合物AF)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−(メトキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物AG)の調製)
(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−6’−イル)メチルアセテート(化合物AH)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物AI)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−6’−(アジドメチル)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物AJ)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−6’−(アミノメチル)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物AK)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−6’−(アミノメチル)−5−クロロ−6−(4−イソプロピルベンジル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物AL)の調製)
(N−(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−6’−イル)メチル)アセトアミド(化合物AM)の調製)
(N−(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−6’−イル)メチル)ピバルアミド(化合物AN)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−(モルホリノメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物AO)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6’−((ジメチルアミノ)メチル)−6−(4−イソプロピルベンジル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物AP)の調製)
(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−6’−(ヒドロキシメチル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,2’−ピラン]−6−イル)(4−エチルフェニル)メタノン(化合物AQ)の調製)
(化合物AVを合成する手順の概要)
本発明の化合物AVの合成の概略を図16に示しており、詳細は以下の個々の工程で示す。
((1S,3’R,4’S,5’S,6’S)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−(フルオロメチル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物AW)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−エトキシベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物AX)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’R,6’R)−3−アリル−3’,4’,5’−トリス(ベンジルオキシ)−6’−(ベンジルオキシメチル)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン](中間体AY)の調製)
NMR(CD3OD,300MHz)δ 7.25(s,1H),7.21(s,1H),7.09(m,4H),4.05(s,2H),3.80(m,1H),3.65−3.17(m,6H),2.75(dd,J=12.9,7.8Hz,1H),2.58(q,J=7.8Hz,2H),1.90(m,1H),1.73(dd,J=12.9,7.8Hz,1H),1.52−1.37(m,3H),1.19(t,J=7.8Hz,3H),1.00(m,3H).MS ESI(m/z)461(M+1)+,計算値 460
(実施例41)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−6’−(ヒドロキシメチル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物BA)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’R,6’R)−3’,4’,5’−トリス(ベンジルオキシ)−6’−(ベンジルオキシメチル)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3−オール(中間体BB1)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’R,6’R)−3’,4’,5’−トリス(ベンジルオキシ)−6’−(ベンジルオキシメチル)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3(2H)−オン(中間体BC1)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’R,6’R)−3’,4’,5’−トリス(ベンジルオキシ)−6’−(ベンジルオキシメチル)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3−メトキシ−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン](中間体BD1)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’R,6’R)−3’,4’,5’−トリス(ベンジルオキシ)−6’−(ベンジルオキシメチル)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3−フルオロ−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン](中間体BE1)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−エトキシベンジル)−3−フルオロ−6’−(ヒドロキシメチル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物BF)の調製)
((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6’−(ヒドロキシメチル)−6−(4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンジル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール(化合物BG)の調製)
(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−6’−イル)メチル メチルカーボネート(化合物BH)の調製)
,3H);MS ESI m/e 477(M+1)。
(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−6’−イル)メチル炭酸エチル(化合物BI)の調製)
(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−エトキシベンジル)−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−6’−イル)メチルイソプロピルカーボネート(化合物BJ)の調製)
(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)−5−クロロ−6−(4−エトキシベンジル)−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−6’−イル)メチル 3,3−ジメチルブタノエート(化合物BK)の調製)
本発明の化合物のSGLT阻害効果を、以下の手順によって示した。
ヒトSGLT2を発現する全長cDNAクローン(GenScript Corporation)を、pEAK15発現ベクターのHind III部位およびNot I部位にサブクローン化させた。cDNA挿入物を有するクローンを制限分析で同定した。
ヒトSGLT2を含有するプラスミドをNsi Iを用いて線状化し、アガロースゲル電気泳動で精製した。Lipofectamine 2000 Transfection Reagent(Invitrogen Corporation)、DNAをHEK293.ETN細胞に形質転換し、10%胎児ウシ血清(FBS)を含有するDulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)で、5%CO2下、37℃で24時間インキュベートした。形質転換体を、ピューロマイシン(Invitrogen Corporation)を加えた同じ成長培地で2週間選択した。ピューロマイシン耐性細胞を回収し、新しい96ウェルプレートに接種し(ウェルあたり細胞1個)、細胞が密集状態になるまで、ピューロマイシン存在下で培養した。ピューロマイシン耐性クローンを、以下に記載するメチル−α−D−[U−14C]グルコピラノシド取り込みアッセイにおけるSGLT2活性について評価した。最も高いシグナル−バックグラウンド比を示したクローンを、メチル−α−D−[U−14C]グルコピラノシド取り込みアッセイで使用した。
pDream2.1発現ベクター上の全長ヒトSGLT1 cDNAをGenScript Corporationから得て、アンピシリンを含有するLuria−Bertani(LB)培地中、Escherichia coli株DH5αで繁殖させた。QIAGEN Plasmid Midi Kit(QIAGEN Inc.)を用いてプラスミドDNAを単離した。Lipofectamine 2000 Transfection Reagentを用いて、製造業者が指示するプロトコルにしたがって、ヒトSGLT1発現プラスミドDNAをCOS−7細胞(American Type Culture Collection)に形質転換した。形質転換された細胞を、10%ジメチルスルホキシド(DMSO)を含有するDMEM中で−80℃で保存した。
SGLT1またはSGLT2を発現する細胞を、96ウェルScintiPlateシンチレーティングプレート(PerkinElmer,Inc.)で、10%FBSを含有するDMEM中に接種し(培地100μlあたり細胞1×105)、アッセイ前に、5%CO2下、37℃で48時間インキュベートした。細胞をナトリウムバッファー(137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン/N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−エタンスルホン酸[Tris/Hepes]、pH7.2)150μlまたはナトリウムを含まないバッファー(137mM N−メチル−グルカミン、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM Tris/Hepes、pH7.2)150μlで2回洗浄した。96ウェルプレートのウェルあたり、40μCi/ml メチル−α−D−[U−14C]グルコピラノシド(Amersham Biosciences/GE Healthcare)を含有するナトリウムバッファーまたはナトリウムを含まないバッファー50μl中の試験化合物を加え、振とうしながら、37℃で2時間(SGLT1アッセイ)または1.5時間(SGLT2アッセイ)インキュベートした。細胞を洗浄バッファー(137mM N−メチルグルカミン、10mM Tris/Hepes、pH7.2)150μlで2回洗浄し、メチル−α−D−[U−14C]グルコピラノシドの取り込み量を、TopCountシンチレーションカウンター(PerkinElmer,Inc.)を用いて定量化した。ナトリウム依存性グルコピラノシド取り込みは、ナトリウムバッファーを用いて得られた値から、ナトリウムを含まないバッファーを用いて得られた値を引くことによって測定した(3個の平均)。
Claims (26)
- 式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩:
Mは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレン;およびハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたC3〜C5 1,1−シクロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであるか;または場合により、Mは単結合をあらわし;
Xは、酸素であり;
Yは、(CH2)n;(CH2)mCH=CH;CH=CH(CH2)m;CH2CH=CHCH2;(CH2)mC(O);C(O)(CH2)m;および(O)C(CH2)mC(O)からなる群から選択されるメンバーであり;nは1〜3の整数であり、mは0〜2の整数であり、各水素は独立して、場合により、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6シクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と交換されており;
Zは、酸素;硫黄;SO;SO2;1,1−シクロプロピレン;カルボニル;およびハロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレンからなる群から選択されるメンバーであり;
R1は、水素およびハロからなる群から選択されるメンバーであり;
R2は、水素およびハロからなる群から選択されるメンバーであり;
R3は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル、(C3〜C10シクロアルキルオキシ)C1〜C3アルキル、(C1〜C4アルキルアミノ)C1〜C3アルキル、ジ−(C1〜C3アルキルアミノ)C1〜C3アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C10シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択されるメンバーであり、
シクロアルキル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSO2によって互いに独立して交換されており;
R4は、水素、ハロ、およびC1〜C3アルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
R5は、水素であり;
R6 は、ヒドロキシ、(C1〜C18アルキル)カルボニルオキシ、および(C1〜C18アルキル)オキシカルボニルオキシからなる群から選択されるメンバーであり;そして
R7、R8およびR9はそれぞれ、ヒドロキシである。〕。 - MがCH2である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- YがCH2またはC(O)である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Zが、メチレン、1,1−シクロプロピレン、メチルメチレン、フルオロメチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレンおよびフルオロメチルメチレンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- MがCH2であり;XがOであり;YがCH2またはC(O)であり;Zが、メチレン、1,1−シクロプロピレン、メチルメチレン、フルオロメチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレンおよびフルオロメチルメチレンからなる群から選択され;R6 がヒドロキシである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- MがCH2であり;XがOであり;YがC1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシで場合により置換されたCH2およびC(O)からなる群から選択され;Zが、メチレン、1,1−シクロプロピレン、メチルメチレン、フルオロメチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレンおよびフルオロメチルメチレンからなる群から選択され;R6 がヒドロキシである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 下式を有する化合物またはその医薬的に許容される塩:
Yは、(CH2)n、(CH2)mCH=CH、CH=CH(CH2)mおよびCH2CH=CHCH2からなる群から選択され、nが1〜3の整数であり、mが0〜2の整数であり、水素はそれぞれ独立して、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルおよびC3〜C6シクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と場合により交換され得;
R1は、水素およびハロからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、(C3〜C10シクロアルキル)C1〜C3アルキル、(C3〜C10シクロアルキルオキシ)C1〜C3アルキル、(C1〜C4アルキルオキシ)C1〜C3アルキル、(C1〜C4アルキルアミノ)C1〜C3アルキル、ジ−(C1〜C3アルキルアミノ)C1〜C3アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C10シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択され、
シクロアルキル基またはシクロアルキル部分では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSO2によって互いに独立して交換される。〕。 - 医薬的に許容される担体中に、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、抗糖尿病剤、脂質低下/脂質調整剤、糖尿病合併症の治療薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗尿酸血剤および慢性心不全の治療薬剤、またはアテローム性動脈硬化症薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの治療薬剤とを含む、組み合わせ医薬。
- 前記治療薬剤が、少なくとも1つの抗糖尿病剤である、請求項9に記載の組み合わせ医薬。
- 前記抗糖尿病剤が、インスリン、スルホニルウレア、インスリン分泌向上剤、ビグアニド、スルホニルウレア/ビグアニドの組み合わせ、メグリチニド、チアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン/ビグアニドの組み合わせ、オキサジアゾリジンジオン、PPAR−γアゴニスト、PPAR−α/γデュアルアゴニスト、PPAR−α/γ/δパンアゴニスト、レチノイドX受容体アゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン受容体チロシンキナーゼ刺激剤、トリペプチジルペプチダーゼII阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ−1B阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース 1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、ピルベートデヒドロゲナーゼ阻害剤、イミダゾリン誘導体、肝臓グルコース新生阻害剤、D−キロイノシトール、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3阻害剤、インクレチンミメティック、グルカゴン受容体アンタゴニスト、GLP−1、GLP−1アナログ、GLP−1受容体アゴニスト、アミリン、アミリンアナログまたはアゴニスト、aP2阻害剤、β−3アドレナリン作動受容体アゴニストおよびインスリン感受性エンハンサーからなる群から選択される少なくとも1つの薬剤である、請求項10に記載の組み合わせ医薬。
- 前記抗糖尿病剤が、インスリン、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド(glipyride)、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、レパグリニド、ナテグリニド、エクセナチド、ムラグリタザル、ナベグリタザル、テサグリタザル、ペリグリタザル、ファルグリタザル、メタグリダセン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、ソラベグロンおよびプラムリンチドからなる群から選択される少なくとも1つの薬剤である、請求項11に記載の組み合わせ医薬。
- 前記治療薬剤が、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン放出刺激剤、食欲抑制剤、ドーパミンアゴニスト、H3−ヒスタミンアンタゴニスト、5−HT2c受容体アゴニスト、β−3アドレナリン作動受容体アゴニスト、コレシストキニンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、抗うつ剤/アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組み合わせ、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチンアナログまたはレプチン受容体アゴニスト、NPY受容体アンタゴニストまたは調整剤、毛様体神経栄養因子、甲状腺ホルモン受容体−βアゴニスト、カンナビノイドCB1受容体アンタゴニストおよびメラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも1つの抗肥満剤である、請求項9に記載の組み合わせ医薬。
- 前記抗肥満剤が、リモナバン、オルリスタット、シブトラミン、トピラマート、ゾニサミド、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、ドプレキシンおよびアキソキンからなる群から選択される少なくとも1つの薬剤である、請求項13に記載の組み合わせ医薬。
- 前記治療薬剤が、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムAレダクターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、PPAR−αアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、アシル−コエンザイムA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、低密度リポタンパク質受容体活性化剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、カルニチンパルミトイル−トランスフェラーゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸抑制薬、ナトリウム/胆汁酸共輸送体阻害剤およびコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの脂質低下/脂質調整剤である、請求項9に記載の組み合わせ医薬。
- 前記脂質低下/脂質調整剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、アタバスタチン(atavastatin)、ロスバスタチン、コレスチポール、コレスチラミン、コレスチラン、コレセベラム、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシマイブ、エフルシマイブ、エルダシマイブ、レシミビド、リオチロニン、レボチロキシン、リラプラジブ、ダラプラジブ、エトモキシル、アシピモクスおよびトルセトラピブからなる群から選択される少なくとも1つの薬剤である、請求項15に記載の組み合わせ医薬。
- 有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、1型糖尿病または2型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症、インスリン耐性、メタボリック症候群、高インスリン血、高血圧、高尿酸血、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、またはアテローム性動脈硬化症を治療するための組成物。
- 前記組成物が、治療的に有効量の、抗糖尿病剤、脂質低下/脂質調整剤、糖尿病合併症の治療薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗尿酸血剤および慢性心不全の治療薬剤、またはアテローム性動脈硬化症薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬剤と同時または連続的に投与されることを特徴とする、請求項17に記載の組成物。
- 治療的に有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、単独で投与されるか、または抗糖尿病剤、脂質低下/脂質調整剤、糖尿病合併症の治療薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗尿酸血剤および慢性心不全の治療薬剤、またはアテローム性動脈硬化症薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの他の治療薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、I型糖尿病またはII型糖尿病を治療するための組成物。
- 下式の化合物またはその医薬的に許容される塩:
Qは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ基およびC2〜C5アルケニルからなる群から選択され;
Xは、酸素であり;
Zは、酸素;硫黄;SO;SO2;1,1−シクロプロピレン;カルボニル;およびハロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたメチレンからなる群から選択されるメンバーであり;
R1は、水素およびハロからなる群から選択されるメンバーであり;
R2は、水素およびハロからなる群から選択されるメンバーであり;
R3は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−(C1〜C3)アルキル、(C3〜C10シクロアルキルオキシ)C1〜C3アルキル、(C1〜C4アルキルアミノ)C1〜C3アルキル、ジ−(C1〜C3アルキルアミノ)C1〜C3アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、C3〜C10シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択されるメンバーであり、
シクロアルキル基では、1個または2個のメチレン基が、場合により、O、S、CO、SOまたはSO2によって互いに独立して交換されており;
R4は、水素、ハロ、およびC1〜C3アルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
R5は、水素であり;
R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、およびアリール−(C1〜C3)アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーである。〕。 - 化合物5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオールまたはこれらの医薬的に許容される塩。
- 5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−6’−(ヒドロキシメチル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール;5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3,3’,4’,5’−テトラオール;5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−6’−(ヒドロキシメチル)−3−メトキシ−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール;5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3−フルオロ−6’−(ヒドロキシメチル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール;5−クロロ−6’−(ヒドロキシメチル)−6−(4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンジル)−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−3’,4’,5’−トリオール;5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−6’−イル)メチルメチルカーボネート;5−クロロ−6−(4−エチルベンジル)−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−6’−イル)メチルエチルカーボネート;5−クロロ−6−(4−エトキシベンジル)−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−6’−イル)メチルイソプロピルカーボネート;および5−クロロ−6−(4−エトキシベンジル)−3’,4’,5’−トリヒドロキシ−2,3,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,2’−ピラン]−6’−イル)メチル3,3−ジメチルブタノエートからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩。
- 医薬的に許容される担体中に請求項21に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 医薬的に許容される担体中に請求項22に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 有効量の請求項21または22に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、1型糖尿病または2型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症、インスリン耐性、メタボリック症候群、高インスリン血、高血圧、高尿酸血、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、またはアテローム性動脈硬化症を治療するための組成物。
- 1S,3’R,4’S,5’S,6’R異性体である、請求項21または22に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
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