HU230192B1 - HIV-gátló pirimidinszármazékok - Google Patents

HIV-gátló pirimidinszármazékok Download PDF

Info

Publication number
HU230192B1
HU230192B1 HU0401346A HUP0401346A HU230192B1 HU 230192 B1 HU230192 B1 HU 230192B1 HU 0401346 A HU0401346 A HU 0401346A HU P0401346 A HUP0401346 A HU P0401346A HU 230192 B1 HU230192 B1 HU 230192B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
alkyl
solid dispersion
pharmaceutically acceptable
formula
Prior art date
Application number
HU0401346A
Other languages
English (en)
Inventor
Jérome Emile Georges Guillemont
Patrice Palandjian
Marc René de Jonge
Lucien Maria Henricus Koymans
Hendrik Maarten Vinkers
Frederik Frans Desiré Daeyaert
Jan Heeres
Koen Jeanne Alfons Van Aken
Paulus Joannes Lewi
Paul Adriaan Jan Janssen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26076978&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230192(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of HUP0401346A2 publication Critical patent/HUP0401346A2/hu
Publication of HUP0401346A3 publication Critical patent/HUP0401346A3/hu
Publication of HU230192B1 publication Critical patent/HU230192B1/hu
Priority to HUS1500051C priority Critical patent/HUS1500051I1/hu
Priority to HUS1500055C priority patent/HUS1500055I1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/12—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Description

Λ fentiekben és az alábbiakban az 1 -4 szénatomos alkil jelentése csoportként vagy egy csoport részeként egye nes vagy elég azé lá ncú, telített, 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoport, pl. metil-, etil-, propik l-metil-etil·, bufiicsoport. Az 1-8 szénatomos alkil jelentése csoportként vagy egy csoport részeként egyenes vagy elágazó láncú, telített, 1-8 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoport, pl. az 1-4 elkilcsoportnál megadott csoportok, valamint pentif-, hexil-, 2-mefii~bufii-Gsoport stb. A 2-8 szénatomos alkil csoportként vagy egy csoport részeként egyenes vagy elágazó láncú, telített, 2-6 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoport, pl. etil·, propi!-, 1-metil-eül·, bőül·, pentil·, hexil-, 2-metllbotii-csoport stb.
Az (-0) karbonilcsoportot képez, ha egy szénatomhoz kapcsolódik.
A habgén kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomra vonatkozik.
Gyógyászati alkalmazásra az ff) képietü vegyületek azon sói megfelelőek, amelyeknél az etlenfon győgyászatilag elfogadható. Azonban a gyógyászafilag nem elfogadható savak és bázisok sói is felhasználhatók például a győgyászatilag elfogadható vegyület előállításánál vagy tiszfi'tásánái. Valamennyi győgyászatilag elfogadható és nem elfogadható só a találmányhoz tartozik.
A fenti gyógyászafilag elfogadható addíciós sókhoz tartoznak á gyógyaszáíilag aktív, nem toxikus addíciós sóformák, amelyeket az (I) képletű vegyületek képeznek. Az utóbbit általában úgy kapjuk, hogy a bázisformát megfelelő savakkal kezeljük, pl, szervetlen savakkal, pl. bldrogén-halogenidekkel, pl. sósavval, hídrogén-bromlddal stb.; kénsavval, salétromsavval, fosztom avval stb.; szerves savakkal, pl. ecetsavvai, propán savval, hldroxi-ecetsavval, 2-hidro.xl-propánsevval, 2-oxo-propánsawal, oxálsevval, maíonsavvat, borostyánkősavval, malelnsavval, fúrná rsavval, aimasavval, borkősavval, 2-hídroxi-l ,2:,3propán-tnkarbonsawal, mefánszulfonsáwal, etánszoffonsawal, benzoíszuffonsawaf, 4mefiábeozofszuitonsavval, ciklohexán-szulfaminsavval, 2-hidroxi-benzoesawaJ, 4-amíno2-bidroxi-benzoesavval stb. Megfordítva, a söformát lúgos kezeléssel szabad bázis formává álákífhatjok.
A savas protonokat tartalmazó (I) képletű vegyületeket átalakíthatjuk gyógyászafilag aktív, nem toxikus fém- vagy amin-addlolős sötormákká a megfelelő szerves vagy szervetlen bázisokkal történő kezeléssel. Bázikus sóformaként megfelelőek pl. az ammöniumsók, az alkáli- éa aikáliföídfémsók, pl. lítium- nátrium-, kálium-, magnézium-, kélclumsók stb.; szervetlen bázisokkal képezett sók, pl. primer, szekunder és tercier alifás és aromás amínok, pl. mefíl-amin, etil-amin, propil-amin, izopropii-amin, a négy butil-amin izomer, dímetlf-amln, dietil-amin, dietanof-amin, dípropll-amin, diizopropd-amln, di-n-butilamln, pirrotídln, pipendln, mortolin, fhmetif-amin, tríetíl-amin, inpropil-amín, klnukiidln. pírt3din, kinoiin és Izokínokn, fcenzatfn, N-meíil-D-gíukamin, 2-am(no-2-(h!dróXi-metil)-1,3propán-diói, bsdrabamtn sók, valamint az a mlnosa vakkal képezett sók, pl arglnln, lizíh stb. Megfordítva, a sóícrmát savas kezeléssel a szabad savformává alakíthatjuk.
Az addíciós só kifejezés magában foglalja a hidrátokat és az oldószer addíciós formákat is, amelyeket az (1) képletö vegyületek képezhetnek. Ilyen formák például a hidrátok, alkoholátok stt>.
A kvatemer amin” kifejezés olyan kvatemer ammóniumsókra vonatkozik, amelyeket az 0) képietű vegyületek képeznek az (I) képietű vegyület házikos nitrogénjének és egy megfelelő kvatemenzálő szernek, pí. egy adott esetben szubsztituált alkll-halogenidnek, aril-halogenidnek vagy aril-alkii-halogenidnek, pl. metil-lodídnak vagy benzíl-lodldnak a reakciójával. Jó kilépöcsoportokkal rendelkező egyéb reagenseket is használhatunk, ilyenek például a tuduor-metánszulfonátök, alkil-rneíánszoifonátok és alkihpara~toluotszulfo~ nátok. A kvaíerner amin pozitív töltésű nitrogénnel rendelkezik. A gyógyászatíiag elfogadható ellenionok közé tartozik a klór, bróm, jód, trifíuor-acetát és acélát. A kiválasztott ellenien ioncserélő gyanta alkalmazásával vezethető be.
A találmány szerinti vegyületek N-oxid formái olyan (I> képietű vegyületek, amelyekben egy vagy több tercier nitrogénatom úgynevezett N-oxlddá oxidálódik.
Az. (1) képietű vegyületek és IM-oxídjaik, addíciós sóik, kvatemer aminjaik és sztereokémiái izomer formáik némelyike egy vagy több királis centrumot tartalmazhat és sztereokémiái izomer formában létezhet.
A sztereokémia! izomer formák kifejezés az (I) képietű vegyületek, N-oxidjaik, addiciős sóik, kvaíerner aminjaik vagy fiziológiailag elfogadható származékaik valamennyi lehetséges sztereoizomer formáját magában foglalja. Ellenkező megjegyzés hiányában a vegyületek kémiai megnevezése magában foglalja az összes lehetséges sztereokémiái izomer forma elegyét, mely elegyek a bázikus moiekulaszerkezet összes diasztereomerjét és enantiomerjét tartalmazzák, valamint kiterjed az (í) képietű egyedi izomer formák mindegyikére, N-oxldjaikra, sóikra, szolváíjaikra vagy lényegében szabad kvatemer am Injaikra, amelyek kevesebb mint 1 ö %, előnyösen kevesebb mint 5 különösen kevesebb mint 2 %, és legelőnyösebben kevesebb mint 1 % egyéb izomert tartalmaznak, így, ha egy (I) képietű vegyületet például {Értként jeílemzünk, akkor ez azt jelenti, hogy a vegyület lényegében (Z) izomertől mentes.
Közelebbről, a sztereogén központok R- vagy S-koníiguráciőjúak lehetnek; a kétértékű, ciklusos (részben) telhetett csoportokon levő szubsztituensek cisz- vagy transz-koafigorációjuak lehetnek. A kettős kötést tartalmazó vegyületek E fenlgegen) vagy Z (zusammen) sztereokémiát mutathatnak a kettős kötésnél. A cisz, transz, R, S, E és 2 a szakember számára jól ismertek.
. 4Az (0 képtetü vegyületek sztereokémiái izomer formás is a találmányhoz tartóznák. Néhány (I) képletű; vegyület, prod ragjaik, N-oxidjalk, sóik, szoiváljalk, kvaterner amínjaik vagy fém komplexeik és az előállításukhoz használt intermedierek esetében az abszolút sztereokémiái konfigurációt kísérletileg; nem határoztok meg. Ezekben az esetekben az elsőként izolált sztereokémiái; formát'*A-nak, a másodikként izoláltál pedig írnek nevezzük, a tényleges sztereokémiái konfigurációra történő további utalás nélkül. Azonban; az A” és ,fB” sztereoizomer formák egyértelműen jellemezhetők például optikai forgatőképességukkel, ha az A és ”B” formák enantiomer kapcsolatban vannak A szakember az irodalomból ismert módon, pl. röntgensugár diffrakcióval képes meghatározni az ilyen vegyületek abszolút konfigurációját Abban az esetben, ha az ”A” és B sztereoizomer elegyek, akkor ezek szétválaszthatok, ahol az elsőként izolált megfelelő frakciókat ΑΓ-nek és ΒΓ-nek, a másodikként izotáltakat pedig A2--nek és S2-nek nevezzük, a tényleges sztereokémiái konfigurációra történő további utalás nélkül.
Az alábbiakban az (I) képletö; vegyület kifejezés magában foglalja H-oxid formáit, sóit, kvaterner amínjaii és sztereokémia! izomer formáit. Különösen érdekesek a sztereokémiái tiszta (I) képletű vegyületek.
Az alábbi (i-f-1} és (l-f-2) képtetü vegyületeket ügy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXIX) képletű Intermediert vagy megfelelő addiciős sóját, ahol WS jelentése megfelelő kilépőcsoport, aknlonithllel vagy akril-amiddai reagáitatunk megfelelő palládium kafelfeátor, megfelelő bázis és megfelelő oldószer jelenlétében.
(XXXIX j (H-n
A fenti reakcióhoz kiiépőcsöportként használhatunk pl. halogénatomot, trillától, tóiétól,; mezőétől stb. W5; jelentése előnyösen halogénatom, közelebbről jód- vagy brómatom φ Λ
-5A palládium (Fd) katalizátor tehet homogén Pd katalizátor, például Pd(OAc)2, FdCI;>, Pd(PPh3G Pd(FPh3)2Cl5!. biszjdibenzllidén-acetonj-palládium, paliádium-tiemetil-fenílglntéramid-metallaoifelus stb., vagy heterogén Fd katalizátor, pl. palíádium-csontszén, peíládium-fémoxíd, pailádlum-zeollt.
A palládium katalizátor előnyösen heterogén Fd katalizátor, még előnyösebben paíládium-csontszén (Fd/C). A Fd/C egy visszanyerhető katalizátor, stabil és viszonylag olcsó. Könnyen elválasztható szűréssel a reakcióeSegyből, ami csökkenti a Fd nyomok kockázatát a végtermékben. A Pd/C használata szükségtelenné teszi a iigandemokat pl. a foszfin ligandumokal, amelyek költségesek, toxlkusak és szintetikus termékek szennyezőanyagak
A fenti reakcióhoz bázisként használhatunk például nátríum-acetátot, káliumacetátot, Η,Η-diefll-étámamint, nátrium-hídrogén-karbonátot, nátrium-hídroxidot stb.
Ebhez a reakcióhoz oldószerként megfelelő például az aoetonitrii, KN-dimetilacetamld, ionos folyadék, pl. (bmim|PFe, Ν,Ν-dimetil-formamld, víz. tetrabSdrofurán, dimetil-szulfoxid, í-metli-2-pirroildinon stb.
Ebben és a következő előállitási eljárásokban a reakciofermékek Izolálhatok a reakcióeiegy bői, és kívánt esetben tovább tisztíthatok a területen általánosan ismert módszer rekkel, így például extrahálással, kristályosítással, desztillálással, elkeveréssel és krornatográlátássáI.
Az (I) képletű vegyüieteket ágy is előállíthatjuk, hogy az (I) képletű vegyüieteket az irodalombéi Ismert csoport átalakítási reakciókkal egymásba alakítjuk.
Az (I) képletű vegyüieteket a megfelelő H-oxid formákká alakíthatjuk az irodalomból a háromértékű nitrogén N~oxld formájává történő átalakítására ismert eljárásokkal. Az Noxidálási reakciót általában úgy végezzük, hogy az (I) képiető kiindulási anyagot megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddai reagéítatjuk. Szervetlen peroxidként használhatunk pl. híd rogén-peroxidot, alkálifém- vagy alkáliföldfem-peroxídokat, pl. nátrium-peroxidöt., kálium-peroxidpb szerves peroxidként használhatunk peroxisavakai, pl. benzol-karbaperoxosavat vagy haiogén-szubszfltuáit benzoi-karbo-peroxosavat, pl. 3-klór-benzolkarbo-peroxosavaí, peroxo-aikánsavakat, pl. peroxo-ecetsavat, alkil-hidroperoxídokat, pl. terc-butAhidröperoxídot. Oldószerként megfelelő pl. a víz, rövid széniáneű alkoholok, pt etanoi stb., szénhidrogének, pl, loluol, ketonok, pl. 2-butanon, halogénezett szénhidrogének, pl. dikiőr-metán, és az ilyen oldószerek elegyei.
A találmány szerinti néhány (I) képletű vegyületek és néhány Intermedier tartalmazhat egy aszimmetrikus szénatomot. Ezen vegyületek és Intermedierek tiszta, sztereokémiái izomer formáit irodalombéi ismert módon állíthatjuk elő. így például a díaszfereöizomereket fizikai módszerekkel, pl. szelektív kristályosítással vagy kromatográ~ 6 fiás módszerekkel, pl éllenáramö eloszlással folyadékkromatográfiávai stb, választhatják külön, Az enantlomereket racem elegyekből kaphatjuk úgy, hogy először a rácéra elegyekel megfelelő rezoiváló szerekkel pi. királis savakkal diasztoreeraer sók vagy vegyületek elegyeivé alakítjuk, majd a diasztereomer sók vagy vegyületek elegyek például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel, pl foiyadékkroraaíogránával szétválasztjuk, végöl az izolált diasztereomer sókat vagy vegyületeket a megfelelő enantlomerekké alakítjuk'. Tiszta, sztereokémia! izomer formákat a megtelelő intermedierek és kiindulási anyagok tiszta, sztereokémiái izomer formáiból kaphatunk, feltéve, hogy a reakciók sztereospecifikusan mennek végbe.
Az (I) képietö vegyületek és intermedierek enantiomer formáinak izolálására alternatív módszerként alkalmazhatunk folyadékkromatográfiát, különösen királis stacioner fázist felhasználó folyadékkromatográfiát
Az Intermedierek és kiindulási anyagok némelyike ismert vegyűlet, és a kereskedelemben beszerezhető vagy irodalomból Ismert módon előállítható, vagy bizonyos ff) képíefö vegyületek vagy a leírt Intermedierek a WO 99/50250 és a WO ÖÖ/27S25 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett eljárásokkal állíthatok elő ,
A (lll-b-t) és (II l-b-2) képietü Intermediereket úgy állíthatjuk elő, hogy egy <XL1) képlete intermediert vagy megfelelő savaddiclós sóját, ahol Ws jelentése megfelelő kilépőcsoport, akrilonitriilel vagy akril-amiddal reagáltatunk megfelelő palládium-katalizátor, megfelelő bázis és; megfelelő oldószer jelenlétében.
- ΤΑ fenti reakcióhoz ktlépőescportkéní megfelelőek pl. a halogénatom, friflát, tözltát, mezfiát sió. Előnyösen W$ jelentése halogénatom, még előnyösebben jód- vagy brémaiam.
A palládium (Pd} katalizátor lehet homogén Pd katalizátor, pl, PdfQAc)2, PdCI2, Pd(PPh3)2CI2, blsz(dlbenzilídén-acetonppalládium, palládlum-tio-metll-fenilglutáramid-toetaílacikius stb. vagy heterogén Pd katalizátor, pl pteládtum-csdntszéh, palódium-fémoxid, palládium-zeölit
A palládium katalizátor előnyösen heterogén Pd katalizátor, még előnyösebben paiaöldm-osontezen (Pd/C). A Pd/C egy visszanyerhető katalizátor, stabil és viszonylag olcsó. Könnyen elválasztható (szűréssel) a reakcloelegyből, ezáltal csökkentve a végtermékben a Pd nyomok rizikóját A Pd/C alkalmazása szükségtelenné teszi a tigandumokat is, pl a fosztin-ligandomokat, amelyek drágák, toxikusait és a szintetizált termékek szenyA fenti reakcióhoz bázisként használhatunk például nátrlum-acetátot, káliumacetatöt MN-dtetiPetán-amiht, nátnum-hidrogén-karbonátoí, náthem-bidroxidot stb.
A fenti reakcióhoz oldószerként használhatunk például aoetonitrilt, M,M~dlmetilaoetamidot és ionos folyadékot, pl. |bmim}PFs-öt, H5N~dimetii-formamidot, vizet, tatrahidrofuránt, dimetil-szulfoxidot, l-metll-2-pirrolidinont stb.
A (llkh~2) képiéül intermediereket átalakíthatjuk (lll-b-1) képletü intermedierekké megtelelő dehidráló szer jelenlétében, A dehídrálást a szakember számára ismert módszerekkel végezhetjük, pl, a Comprehensive Organio Transformations, A goidé to funcfional groop preparations című műben leírtak szerint (Pichard C. tarack, John Wlley & Sons, Inc., 1999, 1983-1985.0.). Különböző megfelelő reagensek felsorolása is található ebben az irodalomban, pl SOCI2, HGSQ2IMH2, CISO2HCÖ, ;Meö2CMSG2, MEfe PhSOsCl, Tsül Ps05< <PbPQ3SCFs)G3SCFs. polifosztát-észter, (ΕΙΙ,ΡΟΡξΟΕίχ (EtO^Pb 2-klÖnd ,3,2-diöxa-toszfoián, 2,2,2-1η^ό^2,2^:Μό?ο~1,3,2-dioxa-foszfoián,
POCIs, PPh3, P(hiÖ2)3, P(NEt2)3, COC12, NaCLAICk CICOCOCI, CICO2Me, CI3CCOCi (CF5CO)2O, eisCN-CCk, 2,4,6-trikíőM ,3,5-tnazin, NaClAICIs, HH(SÍOe2)3> N<SíMé2k LIAIH-i stb. Itt referenciaként hivatkozunk valamennyi, az említett publikációkban felsorolt reagensre.
A (XXXIX) általános képletü: intermediereket úgy kapjuk, hogy egy (XL) általános képletü: intermediert (ll-a) általános képletü intermedierrel reagáltafuuk, ahol Wg jelentése a fenti;, és W1 jelentése lehasadd csoport, Igy például haiogénatom, trillát-, tozilát-, metllszcifonílcsoport, stb.
A fenti eljárásokká; előállított (I) képletű vegyületeket sztereoizomer formák elegyeként szintetizálhatjuk, különösen enantlomerek racém elegyesként, amelyek egymástól az alábbi, Irodalomból ismert rezclválási módszerekkel választhatók szét. Az (I) képletű récém vegyületeket átalakíthatjuk a megfelelő diasztereomer sóformákká megfelelő klrális savval végzett reagáltatással. Ezeket a diasztereomer sóformákat ezután például szelektív vagy frakcionáiis kristályosítással szétválasztjuk, és ez: enantíomereket lúggal felszabadítjuk. Az (I) képlető vegyületek enantlomer formálnak elválasztása alternatív módon klrális stacionárius fázist alkalmazó folyadékkromatográfíávat is történhet, A tiszta, sztereokémiái izomer formákat a megfelelő kiindulási anyagok megfelelő tiszta, sztereokémia! izomer formáiból Is származtathatjuk, feltéve, hogy a reakció szleteospeclfskussn megy végbe. Előnyösen, ha speciális sztereoizomer kívánatos, akkor a vegyuletet szfereospeolékus előállítási módszerekkel szintetizáljuk. Ezek a módszerek előnyösen enantiomenkusan tiszta kiindulási anyagok alkalmazását foglalják magukban,
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fent leírt eljárásokban az Intermedier vegyűiefek funkciós csoportjainak blokkolása válhat szükségessé védőcsoportok alkalmazásával.
A védeni kívánt funkciós csoport lehet hidroxi!-, aminocsoport ós karbonsav. A hldföxiiesoport esetén védocsoportként használhatunk triaikli-sziiAcsoportokat, pl. fercbufit-dímétil-salfi-, terc-bufii-difeníi-sziíii- vagy trimetü-szilil-csoportot, továbbá benzli- és tefrahidroplranílcsoportot. Az aminocsoport esetén védőcsoportként használhatunk tercbufoxi-karbonih vagy benzil-cxi-karbonii-csoportot, A karbonsav esetén a megfelelő védőcsoport lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy henziíészíerek,
A funkciós csoportok megvédése és a védőcsoport eltávolítása a reakciólépés előtt vagy után történnél.
A védőcsoportok használatának teljes korú leírása az alábbi irodalmi helyeken található: ”Protective Groups in Organlc Chemistry”, J.VV.F. McÖmie, Plenum Press (1973) és ’-Profective Groups in Orgenic Synthesis, 2. kiadás, 7.W. Greene 3 P.G.M Wuíz, Wiiey interscience (1991).
Az alábbiakban részletezett (Ül~b~1) képletű vegyüiet részt vesz a (!) képletű vegyületek szintézisében.
gy tehát a jelen talál add Idős jára iS, ed a (iH-b-1} képletű vegyületre, N-oxldjára, gyógykvaterner amlnjára és sztereokémiái izomer formá-
Az (1) képletű vegyületek reírovírus-elienes tulajdonságokat mutatnak (reverz íranszkriptáz gátló tulajdonságökafL különösen a Humán Immunhlányos: Vírus (HÍV) étién, ami embereknél a szerzett immunhiány szindróma (AIDS) aetiológiai közvetítője, A HÍV vírus leginkább a humán T-4 sejteket fertőzi meg, és szétröncsolja Őket vagy megváltoztatja normális funkcióikat, különösen az Immunrehdszer koordinálását. Ennek eredményeképpen egy fertőzött páciensnél a T-4 sejtek száma állandóan csökken, és a sejtek ezenkívül abnormálisán viselkednek, Így az immunológiai véd elírni rendszer nem képes a fertőzések és aeopiazmák legyőzésére, és a HIV-fertőzöft személy rendszerint alkalmazkodó fertőzések, pl. tüdőgyulladás, vagy rák következtében meghal:, A HÍV fertőzéssel összefüggő egyéb állapotok lehetnek thrombocytopaenia. Kapóst szarkóma és a központi idegrendszer fertőzése, amelyet progresszív miekn sorvadás jellemez, ami demenciát és olyan tüneteket: eredményez, mint a progresszív dysárthria (beszédzavar), ataxia (végtagok mozgási zavara) és dezofientáető. A HÍV fertőzéshez ezenkívül kapcsolódik még perifériás neuropátia, progresszív általános lymphadenopátia (nyirokcsomó daganat) (PGL; és AIDS-szei összefüggő komplexum (ARC).
A jelen vegyületek hatásosak (muiti)gyógyszer-rezlszfens HÍV törzsek ellen Is, különösen (mulfl)gyógyszer-rezisztehs H1V-1 törzsek elten, azaz a vegyületek hatásosak olyan HÍV törzsek, különösen olyan HlV-t törzsek ellen, amelyek rezfszlenssé váltak egy vagy főbb, irodalomból ismert nem-nukleozid reverz franszkrlptáz Inhibitorral szemben. Az Irodalomból Ismert, nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok azok a jelen vegyületektöi eltérő nem-nukleozid reverz transzkriptáz Inhibitorok, amelyek leginkább a kereskedelemben: kapható, nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok. A. jelen vegyületek a humán «-1-sav-glikoproteinhez kevéssé vagy egyáltalán nem mutatnak kötődési affinitást; a humán o-í-sav-glikoprotein nem vagy csak gyengén befolyásolja a jelen vegyületek HlV-ellenes hatását.
Anti-retroviráiis.. különösen HíV-ellenes, még inkább HÍV- 1-ekenes tulajdonságaik miatt az (I) képietű vegyületek, N-oxldjaík, gyógyászatilag elfogadható adölöiós sóik, kvaterner aminjalk és sztereokémiái izomer formáik hasznosak a HIV-fertözött egyének kezelésére és ezen fertőzések megelőzésére. A találmány szerinti vegyüietek általában hasznosak lehetnek olyan vírusok áltat fertőzött melegvérű állatok kezelésére, mely vírusok létezését az enzim reverz transzkriptáz közvetíti vagy annak függvénye. A találmány szerinti vegyületekkel megelőzhető vagy kezelhető állapotok különösen a HÍV-vei és más pafogén retrovirusokkal kapcsolatos állapotok,. Ilyen pl. az AIDS, AlDS-szel kapcsolatos komplexum (ARG), progresszív általános nyirokcsomó daganat (FGLj, valamint retrovlrusok által okozott krónikus központi idegrendszeri betegségek, pl. a HÍV által közvetített demencía és a multiplex szklerézis.
A találmány szerinti vegyületek vagy bármelyik alcsoportjuk tehát gyógyszerként használható a fenti állapotok elten. Az ilyen gyógyszerként történő alkalmazás vagy kezelési eljárás magában foglalja a HiV-fertőzött személyeknek olyan mennyiség adagolását, amely képes hatásosan legyőzni a HlV-vet és más patogén retrovirusokkal, különösen a HlV-l -gyei kapcsolatos állapotokat Az (I) képletö vegyüietek különösen HÍV fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására használhatók.
Az (I) képletö vegyüietek hasznosságának fényében vírusfertőzésektől, különösen HÍV fertőzésektől szenvedő melegvérű állatok, ideértve az embert, kezelhetők vagy az ilyen fertőzések megelőzhetők ezen vegyületekkel. Az eljárás magában foglalja az (I) képleté vegyület, M~oxid formája, gyógyászatilag elfogadható addiciós sója, kvaterner aminja vagy lehetséges sztereolzomer formája hatásos mennyiségének adagolását, előnyösen orális adagolását melegvérű állatoknak, ideértve az embert.
A jelen találmány kiterjed vírusfertőzések kezelésére szolgáló készitményekre, amelyek az (I) képletö gyógyászatilag hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyüietek vagy bármelyik alcsoportjuk különböző gyógyászati formában szerelhetők ki adagolási célokra Készítményként megfelelő valamennyi, a gyógyszerek szisztemikus adagolására rendszerint alkalmazott készítmény. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyagként alkalmazóit vegyület, adott esetben addfoíós sóformájának hatásos mennyiséget alaposan összekeverjük egy győgyászafílág elfogadható hordozóval, amely hordozó különböző formájú lehet, az adagolni kívánt készítmény formájától függően. Ezek a gyógyszerkészítmények előnyösen egységdözls formájúak, amelyek különösen orális, rektálls, perkután vagy parenferálís Injekció útján történő adagolásra alkalmasak. Igy például orális dózísfotmájö készítmény előállításához bármilyen szokásos gyógyászati közeget használhatunk, pl, vizet, glikoiokaf, olajokat:, alkoholokat stb. orális folyékony készítmények, pl, szuszpenzlö> szirup, emulzió és oldat esetén; vagy szilárd hordozókat, pl keményítőt, cukrot, kaolint, hígítókat, kenőanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő szert stb, porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetén. Az adagolás könnyűsége miatt a tabletták és kapszulák a legelőnyösebb orahs fi hon jozisegység formák, ezekben az esetekben nyilvánvalóan szilárd: dozökaf használunk, Parenterálís készítmények esetén a hordozó rendszerint legalábbis nagyrészt steril viz. bár más komponensek is szóba jöhetnek, pl. az oldékonyság elősegítésére. Előállíthatunk például injektálható oldatokat, amelyekben a hordozó lehet fiziológiás sőoldat, glukózoldat vagy sőoldat és glukózoldat elegye, injektálható szuszpenziókat is előállíthatunk, amely esetben megfelelő folyékony hordozókat, szuszpendáló szereket alkalmazhatunk. Előállíthatok szilárd formájú készítmények is, amelyeket röviddel felhasználás előtt folyékony formáló készítménnyé alakítunk. A perkután adagolásra alkalmas készítményekben a hordozó adott esetben egy behatolást elősegítő szert és/vagy megfelelő nedvesítöszert tartalmaz, adott esetben megfelelő segédanyagokkal kombinálva, amely segédanyagok kis részarányt képviselnek és nincs jelentős károsító hatásuk a bőrre. Ezek a segédanyagok megkönnyíthetik a bőrre történő adagolást és/vagy hasznosak lehetnek a kívánt készítmények előállításánál. Ezekét a készítményeket különböző módokon adagolhatjuk, pl. transzdermálls tapasz, spof-on vagy kenőcs formájában.
Ά találmány szerinti: vegyületeket inhalálással vagy be légzéssel is adagolhatjuk, az irodalomból ismert módon, Így a találmány szerinti vegyületeket általában a tüdőbe adagoljuk oldat, szuszpenzió vagy száraz por formájában. Az oldat, szuszpenzíó vagy száraz por orális vagy nazális inhalálással vagy beiégzéssel történő szállítására kifejlesztett bármilyen rendszer alkalmas a találmány szerinti vegyületek adagolására.
A készítmények tartalmazhatnak az (1) képletű vegyületek oldékonyságának elősegítésére megfelelő komponenseket, pl. ciklodextríneket. Glklodextrinként megfelelők az o, β~, γ-cíklodextnnek vagy éterek és ezek vegyes éterei, ahol a dklodexirln giukózanhidrid egységeinek egy vagy több hidroxllesgpphja szubsztítuálva lehet 1-6 szénatomos alkil-, különösen metii-, etil- vagy ízopropliosopodtal, pl. véletlenszerűen mefllezett p-CÖ-veí; hidroxíi-(1-6 szénatomos aikíl)-csoporttal, különösen hídroxi-etik hidroxi-propíi- vagy hidroxí-bufil-csoporttal; fearboxl-{Í-S szénatomos aikiij-cseporttal:, különösen karboxi-metiivagy karboxi-etil-csoporttal; (1-6 szénatomos alkil)-ksrbonll-, különösen acefilcsoporttél. Komplexáló és/vagy szolubilízálö szerként különösen említésre méltók a β-CD, véletlenszerűen metilezett β-CD, 2,6~dlmefil-p~CÖ, S-hidroxi-etil-p-Cö, S-hidroxí-etíl-p-CD, 2hldroxi-propii-p-CD és (2-karboxl-metoxí)-propil-ö-CD, és különösen a 2-hld;roxí-propil-pCO (2-HP-p-CD).
-12A vegyes éter olyan eiklodextrinszármazékokra vonatkozik, ahol legalább két ciklodaxtrin-hidroxilcsoport különböző csoportokkal pl. hidroxi-pröpll- vagy hldroxi-efll· csoporttal van éterezve.
Az átlagos moláris szubsztitúciót (MS.) használjuk a giukózanhidrid mólonként! aikoxiegységel átlagos mélszámának mérésére. Az átlagos szubsztituciós tok (D.S.) a giukózanhidrid egységenkénti szubsztituált hidroxilcsoportjainak átlagos számára utal. Az MS, és D.S, értéket különböző analitikai módszerekkel határozhatjuk meg, pl. magmágneses rezonanciával (NMR), fömegspektrometriávai (MS) és infravörös spektroszkópiával (ÍR). Az alkalmazott módszer függvényében némileg eltérd értékeket kaphatunk egy adott cikledextrtnszármazékra, Tömegspektrometriás mérés szedni az MS. értéke előnyösen 0,125 -10, és a D.S. értéke 0,125-3 között van.
Az orális vagy rektális adagolásra alkalmas készítmény lehet még részecske is, amely az (!) képletü vegyületet tartalmazó szilárd diszperzióból és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vizoidékony polimerből áll.
A szilárd diszperzió kifejezés szilárd állapotú (ellentétben a folyékony vagy gázállapottal) rendszerre utal, amely legalább két komponensből, azaz az (I) képletű vegyületböl és vizoidékony polimerből áll, ahol az egyik komponens a másik komponensben vagy komponensekben tőbbé-kevésbé egyenletesen diszpergálódik (ha további gyógyászatilag elfogadható, irodalomból Ismert formálási segédanyagok is jelen vannak, pl, lágyítóanyagok, konzerválőszerek stb ). Há a komponensek diszperziója olyan, hogy a rendszer kémiailag és fizikailag egységes vagy homogén, vagy egy fázisból áll termodinamikai meghatározás szerint, akkor az ilyen szilárd diszperziót szilárd oldatnak nevezzük. A szilárd oldatok előnyös fizikai rendszerek, mert alkotórészeik rendszerint könnyen biohozzáférhetők azon szervezetek számára, amelyeknek, adagoljuk. Ezt az előnyt valószínűleg azzal lehet magyarázni, hogy ezek a szilárd oldatok könnyen képeznek folyékony oldatot, amikor folyékony közeggel pl. a gyomer-bél-nedvekkef érintkeznek. A feloldódásnak ez a könnyűsége legalább részben hozzájárul ahhoz a fényhez, hogy a szilárd: oldat komponenseinek feloldódásához szükséges energia kevesebb, mint ami egy kristályos vagy mikrokristályos szilárd fázis komponenseinek feloldódásához szükséges.
A szilárd diszperzió kifejezés magában foglalja azokat a diszperziókat Is, amelyek kevésbé homogének, mint a szilárd oldatok. Az ilyen diszperziók kémiailag és fizikailag nem egységesek vagy több mint egy fázisból állnak, így például a szilárd diszperzió kifejezés vonatkozik olyan, tartományokat vagy kis régiókét tartalmazó rendszerre is, abol az amorf, mikrokristályos vagy kristályos (I) képletü vegyület, vagy az amorf, mikrokristályos vagy kristályos, vizoidékony polimer, vagy mindkettő tőbbé-kevésbé egyenletesen diszpergálódik egy másik fázisban, amely vizoidékony polimerből vagy (I) képletü vegyü-13iétböl vagy az (I). képlete vegyöletet és vizoldékony polimert tartalmazó szilárd oldatból all. Ezek a tartományok olyan régiók a szilárd diszperziód belől, amelyeket bizonyos fizikai vonások jellegzetesen meghatároz, kisméretűek és egyenletesed vagy véletlenszerűen oszlanak meg a szilárd diszperzióban.
Különböző módszerek léteznek a szilárd diszperziók előállítására, pl, oivadékextrodálás, permetezve szárítás és oídás-bepáriás.
Az oidási-bepárlásí eljárás a következő lépésekből áll;
a) az (I) képletű vegyöletet és a vizoldékony polimert feloldjuk megfelelő oldószerben, adott esetben megemelt hőmérsékleten;
bj az a) pontban kapott oldatot adott esetben vákuumban melegítjük az oldószer lepárlásáig, Az oldatot nagy felületre Is önthetjük, hogy vékony filmet képezzen, és az oldószert lepárolj ok róla.
A permetezve szárítási módszer abból áll, hogy a két komponenst feloldjuk megfelelő oldószerben, és a kapott oldatot ezután egy permetezve szárító fúvókáján keresztül kipermetezzük, majd a kapott eseppekröf megemelt hőmérsékleten az oldószert lepároljuk.
A szilárd diszperziók előállításának előnyös módszere az olvadék-extrudálési eljárás, amely az alábbi lépésekből áll:
a) az (I) képletű vegyületet és egy megfelelő vizoldékony polimert összekeverünk;
b) adott esetben adalékanyagokat keverünk az Igy kapott elegyhez;
ej az így kapott keveréket addig melegítjük és vegyítjük, ameddig homogén olvadékot nem kapunk;
d) az igy kapott olvadékot egy vagy több fúvókán kereszfölnyomjuk; és
e) az olvadékot megszilárdulásig botjuk.
Az olvadék és olvasztás kifejezéseket széles értelemben használjuk. Ezek a kifejezések nem csak a szilárd állapot folyékony állapottá változását jelentik, de utalhatnak egy üvegszerü vagy gumiszerű állapotba történő átmenetre is, amelyben az elegy egyik komponense többé-kevésbé homogénen beágyazódhat a másik komponensbe. Bizonyos esetekben az egyik komponens megolvad és a másik komponens vagy komponensek feloldódnak az olvadékban, így oldat keletkezik, amely hűtés hatására előnyös oldódási tulajdonságokkal rendelkező szilárd oldatot képezhet.
A fent leírt szilárd diszperziók előállítását követően a kapott termékeket adott esetben megörülhetjük és átszitálhatjuk.
A szilárd diszperziós terméket olyan részecskékké őrölhetjük, amelyeknek részecskemérete kisebb, mint 800 prn, előnyösen kisebb, mint 400 pm, és legelőnyösebbén kisebb, mint 125 um.
- 14A fentiek szerint előállított részecskéket ezután szokásos módén gyógyászait, dózisformákká, pl. tablettákká és kapszulákká formázzuk,
A szakember képes a fenti szilárd diszperzió előállítási módszerek paramétereinek optimalizálására, ideértve a legmegfelelőbb oldószert, a munkahőmérséklefet, az alkalmazandó készülék fajtáját a permetezve szárítás sebességét, az olvadék-extrudálő áteresztési sebességét.
A részecskékben levő vlzoidékony polimerek olyan polimerek, ha 20 °C-on feloldjuk őket egy 2 tömeg/térfogat %-os vizes oldatban, 1-5000 mlPa, előnyösön 1-700 mPa és még előnyösebben 1-100 mPa értékű látható viszkozitást mutatnak, Így például vlzoidékony polimerként megfelelőek az aikil-eelluiézok, hídroxi-alkii-ceiíulőzok, hidroxialkíl-alkll-cellulózok, karboxkaikiS-celiulÖzok, karboxl-aikíkoeliulözok alkálifémsói, karboxk alkil-alkikeeifalózok, karboxl-aikii-cellulóz-észterek, keménykők, pektinek, kitinszármazékők, dl-, oligo- és poliszaeharidok, pl. behálóz, alginsav vagy alkálifém- és ammőniumsöi, karragénán, galaktomannan, tragantmézga, agar-agar, gumiarábikum. guargumí és xanlángumi, poliakrllsavak és sóik, poümeiakníaávak és sóik, metakrilát kopoiimerek, pollvinll-slkohol, poliviniFpirroildon, pollvlnll-pirrolldon vinil-acetáttai képezett Ikopollmerjéi, poiívlnil-alkohol és polivinll-pirrolidon kombinációi, pollalkilén-oxidok és etilén-oxid és propllén-oxid kopoiimerjel. Előnyös vlzoidékony polimerek a hidroxi-propíl-metii-oeliuiózok.
Egy vagy több oiklodextnn is használható vlzoidékony polimerként a fenti részecskék előállításához (lásd WO 97/18839). Ilyen eikiodextrinek az irodalomból ismert, gyogyászatilag elfogadható szubsztituálatlan és szubszfituálf eikiodextrinek, közelebbről az β- vagy y-ciklodexlnnek vagy ezek gyógyászatiiag elfogadható származékai.
A fenti részecskék előállításához használható szubszfltuált clkiodextrlnekhez tartoznak a poliéierek, melyek leírása a 3 459 731 sz, USA szabadalmi bejelentésben található. További szubszfltuált eikiodextrinek azok az éterek, ahol egy vagy több elklodextrinhldroxücsoport hidrogénjét 1-6 szénatomos alkih hidroxl-(1-8 szénatomos aíklil}-, karboxk (1-6 szénatomos alkil)- vagy (1-6 szénatomos slkoxi)-ksrbonil~(1-8 szénatomos alkilcsoport vagy ezek vegyes éterei helyettesítik. Ilyen szubszfltuált cikíodexírinként különösen említhetők azok az éterek, ahol egy vagy főbb eikiödexírio-hidroxílesöport hidrogénjét 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi~(2-4 szénatomos alkil}-, hídroxi-(2-4 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(1-2 szénatomos alki!Lesöpört közelebbről mefík etil-, hldroxi-etíl-, hidroxi-propil-, hidmxí-buiil-, karboxi-meíli- vagy karboxi-etil-csoport helyettesíti.
Különösen hasznosak a β-ciklodextrln-éferek, pi. a d;metll-p-cikiodexthn (lásd Drugs of the Future. 9. kötet, 8. szám. 577-578.0., M. Nógrádi (1984)} és a políéterek, pl, bidroxlpropll~3-clklodextrin és hldroxi-eúl~3-clklodextrin. Az ilyen alkii-éfer lehet metii-éter, melynek szubsztitúciós foka ko. 0,125 - 3S pi, kb. 0.3 - 2. Az ilyen hídroxkpropil-clklodextrin
-15 például β-oiklodextrln és propüén-cxid reakciójából keletkezhet, és MS-értéke kb, 0,125 10, pl, 0,3-3.
A szubszbtuáit oíkSodextrinek másik típusa a szulfo-butíi-cikiodextrinek.
Az (I) képletű vegyűiet és a vízotdékony polimer aránya széles tartományban változhat. Így például alkalmazhatunk 1/100 - 100/1 arányt. Előnyös (I) képletű vegyület/cíklodexthn arány az 1/10 -10/1... Még előnyösebb az 1/5 - 5/1 arány.
Az (í) képletű vegyületeket nanorészecskék formájában is kiszerelhetjük, amelyek a felületen abszorbeált felületmődosifőt tartalmaznak olyan mennyiségben, amely elégendő az 1000 nm~nél kisebb, hatásos átlagos részecskeméret fenntartásához. Felüíetmódosítöként rendszerint olyanok jönnek szoba, amelyek fizikailag az (II képletű vegyütet felületéhez tapadnak, de kémiailag nem kötődnek a vegyülethez.
Megfelelő fetületmódositók előnyösen az ismert szerves és szervetlen gyógyászati segédanyagok, idetartoznak a különböző polimerek, alacsony molekulatömegó oligomerek, természetes termékek és felületaktív anyagok, Előnyös íelüíeímődositók a nemionos és anionos felületaktív anyagok.
Az (I) képletű vegyületek kiszerelésének további érdekes módja az olyan gyógyszerkészítmény előállítása, ahol az 0) képletű vegyületek hidrofil polimerekbe vannak beágyazva, és ezt ez elegyet fiímbevooatként sok kis gyöngyre visszük fél, így olyan készítményt kapunk, amelyet könnyű előállítani, és amely megfelelő az orális adagolásé gyógyászati dózísformák előállítására.
Ezek a gyöngyök egy központi, lekerekített vagy gömb alakú magból, egy hidrofil polimer bevonó filmből ás az 0) képletű vegyületbőf valamint adott esetben egy fedőrétegből állnak.
A gyöngyök magjaként sokféle anyagot használhatunk, feltéve, hogy ezek gyógyászatiiág elfogadható elfogadhatóak és megfelelő méretűek és sörűségüak. ilyen anyagok lehetnek a polimerek, szervetlen anyagok, szerves anyagok és ezek szacharídjaí és származékai.
A fenti gyógyászati készítmények kiszerelésének különösen előnyös formája az egységdózís forrna, az adagolás könnyűsége és a dózis egységessége miatt. Az egységdózis forma fizikailag különálló egységekre vonatkozik, ahol minden egység a hatóanyag elém meghatározott mennyiségét tartalmazza, amely mennyiség elegendő a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez, gyógyászati hordozóval együtt Ilyen egységdózís formák például a tabletták (beleértve a bamzdált és bevont tablettákat), kapszulák, pirulák, porcsomagok, ostyák, kúpok, injektálható oldatok vagy szuszpenziék, és ezek elkülönített többszörösei.
-18A HlV-fertőzés kezelésében járatos szakember meg tudja határozni az Itt bemutatott teszteredmények alapján a hatásos napi mennyiséget. Általában azt mondhatjuk, hegy a hatásos napi mennyiség 0,01 - 50 mg/tesísüty kg, még előnyösebben 0,1 -10 mg/'testsúly kg. A kívánt dózist a nap folyamán kettő, három, négy vagy több aldozisban, megfelelő időközönként adagolhatjuk. Ezeket az aldozisokaf egységdózis formában szerelhetjük ki, amelyek pl. 1-100 mg, különösen 5-200 mg hatóanyagot tartalmaznak egységdózisonként
Az adagolás pontos dózisa és gyakorisága függ az alkalmazott (I) képietü vegyülettöt, a kezelendő állapottól, annak súlyosságától, a beteg korától, testsúlyától és általános fizikai állapotától, valamint az egyidejű egyéb gyogyszerezéstöí, amint ez a szakember számára nyilvánvaló. Ezenkívül az Is világos, hogy a hatásos napi mennyiség csökkentse vagy növelhető a kezelt személy reakciójától és/vagy a találmány szerinti két felíró orvos megítélésétől függően. A hatásos napi mennyiségre megadott tartományok ezért csak útmutatásul szolgálnak, és nem korlátozó jellegűek.
Az (I) képletű vegyületeket alkál vagy más pl, vírusellenes szerekkel, antibiotikumokkal, immun-modulátorokkal vagy oltóanyagokkal kombinálva, vírusfertőzések kezelésére. Használhatók továbbá önmagukban vagy más prof-laktikus szerekkel kombinálva a vírusfertőzések megelőzésére. A jelen vegyületek használhatók oltóanyagokban és olyan módszerekhez, amelyek az egyéneket vírusfertőzések ellen védik hosszabb időszakon keresztül. A vegyületeket alkalmazhatjuk az Ilyen vakcinákban önmagukban vagy más találmány szerinti vegyületekkel együtt vagy más anlivirálls szerekkel együtt olyan módon, amely megfelel a revem transzkrlptáz Inhibitorok vakcinákban történő szokásos alkalmazásának, így a jelen vegyületeket kombinálhatjuk a vakcinákban szokásosan alkalmazott, gyógyászatilag: elfogadható segédanyagokkal, és megelőzésre hatásos mennyiségben adagoljuk az egyéneknek egy hosszabb idöpenódusón keresztül, HÍV fertőzés ellen.
Egy anti-retrovirális vegyület és az (1) képietü vegyület kombinációját gyógyszerként is alkalmazhatjuk. így a jelen találmány kiterjed az (a) 11) képietü vegyülefet és (b) egy másik anti-retrovirális vegyüietet kombinált készítményként tartalmazó termékre szimultán, külőn-kulön vagy egymást követő alkalmazásra HIV-ellenes kezelésre, A különböző gyógyszereket egyetlen készítményben kombinálhatjuk gyógyászatilag elfogadható hordozókkal együtt. Az egyéb antl-retroviráiis vegyületek lehetnek ismert anti-retrovirális vegyületek, pl, szuramin, pentamsöin, timopentírt, kasztanospermin, deklrán (dextránszuifáí), foszkarnet-nátrium (fonátnum-íoszfono-formiát); nukieozid reverz frapszkhptáz inhibitorok, például zidovudin (S'-azído-T-dezoxí-tímídln, AZT), didanozin (233-didezoxinozin; ddl), zaicltabin (didezoxl-citídln, ddC) vagy lamívudin (SőS’-dsöezoxi-S'-17tíaeifidin, 3TC), stavudln {2\3Midéhidrö-3!toezöxi-íimidin, ddT), abakavir stb.; nemnukleoziö reverz transzkriptáz inhibitorok:, pl oevírapin <1 1-olktopropil-5,l1-díhídro-4~meül~ 6H~dlpiridö-p,2~b:2',3'-ej;[1 ,4jdiazepin-6-on), efavirenz, deíávirdíh, TMC-120, TMC-125 stb,; foszfonát reverz iranszfcripláz inhiöitorok, pl tenotovir stb,; TIBÖ-tipusü, azaz (tetrahidro4midazo[4,S,1-jkj{1,4j-benzödiazepin-2(1H}~om és Rión) típusú vegyűtetek, pl (S}-8»klőr-4JS,8,7-tetrahidrö-5-metl1-6-(3~metil-2-óufenif}-imic:azO“[5,4,1jkj[1:41benzodlazepin-2(1H)-tlon; a-ÁPA-lipusú, azaz ceenilino-tonil-aóetamid) típusú vegyüietek, pl a-g2-nitrofenil)~aminoj-2,8-dikfór~benzol-acetamid stb.; transz-aktíváié proteinek inhibitorai, pl TAT-lnhibitorok, azaz RO-5-3335, vagy RÉV inhibitorok stb,; proteáz inhibitorok, pl. indlnavir, ritonavir, szakvinavlr, iopinavir (ABT-37S). nelfinavir, am pro navir, TMC-126, BMS-232832, VX-175 stb.; fúzió inhibitorok, pl T-20, T-1249 sto.; CXCR4 receptor antagonisták, pl AMÖ-310Ö stb.; vitális integráz inhibitorok; nukleotid-szerü reverz transzkriptáz inhibitorok, pl tenofoyir stb,; höonukieotid reduktáz inhibitorok, pl hldroxlkarbamid stb.
Ha a találmány szerinti vegyületeket más vírusellenes szerekkel együtt adagoltok, amelyek a vírusok életciklusának különböző eseményeit célozzák, akkor ezen vegyületek gyogyhatása növelhető. A fenti kombinációs terápiák színergisztlkus hatást mutatnak HÍV replikádé gátlásánál, mert a kombináció minden komponense a HÍV repíikácio különböző helyein hat. Az ilyen kombinációk alkalmazásával csökkenthető az adott hagyományos retrcvirus-ellenes szer azon dózisa, amely a kívánt gyógyászati vagy profliakííkus hatás eléréséhez szükséges, összevetve a szer moncterápiában történő alkalmazásával Ezek a kombinációk csökkenthetik vagy kiiktathatják a hagyományos retrovims-ellenes terápia mellékhatásait, miközben a szerek vírusellenes hatását nem befolyásolják. Ezek a kombinációk csökkentik az egyedi szerrel végzett terápiával szembeni rezisztencia kialakulásának lehetőségét, miközben miminaiizáiják az ezzel összefüggő íoxieitást Ezek a kombinációk növelhetik a hagyományos szer hatékonyságát is anélkül hogy növelnék az ezzel összefüggő toxiclíást.
A találmány szerinti vegyületeket kombinálhatjuk Immun-moduláló szerekkel Is, pl íevamizoiíal, bropihmínnei, anfi-humán alfa interferon antitesttel interferon alfával, inteheukin; 2-vel, metionin-enkefalinnai, dietíl-dítío-karbamáftaí, tumor nekrózls faktorral nalirexonnal stb.; antibiotikumokkal, pl pentornidln-izetforáttál kolinetgiás szerekkel, pl takhnnal, nvasztígmínnel donepezillel, gaíantaminnal stb,: HMDA csatorna blokkolókkal pl memanhnnel a HÍV fertőzésekkel kapcsolatos fertőzés, betegségek vagy a betegségek tüneteinek megelőzésére vagy legyőzésére, mint amilyen pl az AIDS és ARC, pl demenoia. Az (I) képietű vegyületef egy másik (I) képíetü vegyülettei is kombinálhatjuk.
-18Sár a jelen találmány elsődlegesen a vegyüietek HÍV fertőzések kezelésére vagy megelőzésére történő alkalmazására vonatkozik, a jelén vegyüietek más vírusok étién Is alkalmazhatok gátló szerként, mely vírusok hasonló reverz tenszknptázokiél: függenek életciklusuk kőtelező eseményei tekintetében.
A következő példák a találmány további illusztrálását szolgálják.
Kísérleti rész
Az alábbiakban DMF jelentése Ν,Ν-dlmetli-fcrmamid, DIPE jelentése dilzopropiléter, THF jelentése fetrabidrofurán.
A, Az intermedier vegy üietek előállítása
A1. példa
a) 1-es intermedier előállítása
0,012 ml n-butil-lttiumef -70 °C-on bozzácsepegtetünk 0,0078 möl H!-(4-brőm-2,6dtmetil-fenit)~IM,;N-dimefil-metán“imid~amiö .20 ml THF-es elegyéhez nltrogénéraraban. Az elegyet -30 °C~on 30 percig keverjük, majd lehűtjük -70 C-ra. Hözzácsepegtefjük 0,078 mól DMF 30 ml THF-es eiegyét. Az elegyet -70 :'C-on 2 érát keverjük, majd 0 Ό-ra hozzuk, vízbe öntjük és etil-aeetáttal extraháijuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároijuk. Termelés; 1,8 g 1-es intermedier.
b) 2-es intermedier előállítása
0,0037 mél dietlHclano-metifj-fosáonát 10 mi THF-es eiegyét nitrogénáramban lehűtjük 8 °C-ra. Adagonként hozzáadunk 0,0037 mői káiium-terc-butoxidot. Az elegyet 5 ':C-en 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük. Hozzáadjuk 0,0024 mól 1-es intermedier 10 mi TH F-es eiegyét. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órái keverjük, majd vízbe öntjük és dlklőr-metánnai extraháljuk, A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároijuk. Termelés; 0,82 g (100 %} 2-es intermedier.
ej 3-as és 2.2-es Intermedier előállítása
3-as intermedier 22-es intermedier
0,059 mól 2-es intermedier és 0.299 mól cink-kloríd 150 mi etanolos eiegyet 24 órát keverjük vlsszafolyatő hűt© atett, ma|d 10 %-os vizes kálium-karbonát oldatba öntjük és dlklór-metánnal extraháíjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljek. A 9 o maradékét DIPE-böl kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szántjuk. Termelés: 0,8 g (8 %) 22-es Intermedier. A szörletet lepároljuk és DIPE-böl átkristályosítjufc, igy 6 g 3-as intermediert kapunk.
A 3~as intermediert alternatív módon a következőképpen állítjuk elő:
159 g 4-jőd~2,8-dlmefil-benzol-amin oldathoz hozzáadunk 83,8 g nátnüm-ácetátot, A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában tartjuk. Hozzáadunk 7 g 10 %-os nedvesített pafládium-csontszenet és 64,4 ml akrilonitnjt, A reakcióelegyet 130 °C-ra melegítjük és egész éjjel keverjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 0.5 liter toluolf és 0,5 liter N,Ndsmetil-acetamidot A reakcióelegyet dikaliton keresztül leszűrjük, és a szűrőt 0,5 liter foluoltel mossuk. Az elegybez 6 liter vizet adunk és 30 percig keverjük. A fázisokat elválasztjuk. A vizes fázishoz ii liter töluoit adunk, és az eiegyet 30 percig keverjük. A fázisokat ismét elválasztjuk, Az elválasztott szerves fázisokat összegyűjtjük, és az oldószert tepárolva 123 g 3-as intermediert kapunk.
A 3-as intermediert az alábbiak szerint átalakítjuk hidroklorid-sojává:
123 g 3-as intermedier 030 ml etanolos- etegyéhez hozzáadunk 1,25 liter diizepropllétert. A reakcióelegyet nilrogénatmoszférában tartjuk, Az eiegyet 80 ~C~ra melegítjük és 30 percig kevertek. Hozzáadjuk 120 ml 6N sósav 2-propanolos oldatát, és az eiegyet 30 percig keverjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, az eiegyet leszűrjük és a maradékot 190 ml 2-propanollal mossuk, A kapott maradékot csökkentett nyomáson 50 öC-on szárítjuk. Termelés: 103 g (77 %) 3-as intermedier hidrokiorkTsőja (1:1).
A 3 (E) intermediert az alábbiak szerint állítjuk elő; x) 3a (E) intermedier előállítása
3a (Ε) intermedier ml vízmentes aoetonítrilben feloldunk 2,00 g, 10,0 mól 4-bfórn-2<6-dimeíil-aniiiní, 1,07 g, 1,5 ekvivalens akrll-amidot, 224 mg, 0,1 ekvivalens Pd(OAc)H. 609 mg, 0,2 ekvivalens trisz(2~metil-fenil)-foszflnt és 1,52 g Ν,Ν-dletiketán-amint. Az elegyet 20 percig nitrogénnel: öblűjük és egész éjjel 70 °C-on keverjük. Az elegyet 150 ml metiién-klorlddal hígítjuk, telitett vizes nátrlum-hldrogén-karbonái. oldattal mossuk, telített konyhasöoldaital és nátrium-szulfáttal szántjuk és leszűrjük. Az oldószert lépároljuk, a maradékot dilzopropil-éterfeen keverjük, majd leszűrjük. Termelés: 1,51 g (75,5 %) 3a (E) intermedier.
y) 3 (E) mtermedier előállításé
(£) Intermedier ml PÖCfoat lehűtünk 0 °C-ra, és hozzáadunk 500 mg, 2,63 mmől 3a (£) inferma-
Az elegyet hozzácsepegtetjük 150 mi dlizopropll-éterhez intenzív keverés közben, A csapadékot leszűrjük és diizopropii-éterret mossuk. A maradékot 100 ml ehl-acetátr100 mi telített vizes nátnum-hldfogén-karhonát oldat elegyébez adjuk és keverjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, telített konyhasóoldatíal és nátrium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. Az oldószert tepároljuk. Termelés: 380 mg (84 %) 3 (E) intermedier.
A2. példa
0,12 mól 4-[(1,4-dih!drQ-4-oxo~2-pihmidlnii)~amlnoj-benzonltnl 00 mi POCd-mal képezett elegyét vtsszafotyafo hűtő alatt argonáramban 20 percig melegítjük és keverjük. A reakelóelegyet lassan 750 ml jeges vízbe öntjük, és a szilárd anyagot leszűrve izoláljuk. A szilárd anyagot 500 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját 20 %~os nátriumbidroxld oldat hozzáadásával semlegesre állítjuk, A szilárd anyagot Ismét leszűrjük, 200 ~ 21 m.l 2-propanonban szuszpendáljuk és hozzáadunk 19ÖÖ ml dikiér-mstánb Az elegyet addig melegítjük, amíg az összes szilárd; anyag fel nem oldódik. Lehűtjük szobahőmérsékletre, a vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist szárítjuk. A szádtészer szűréssel történő eltávolítása közben a szőriéiben fehér szilárd anyag keletkezik. A szürletet fagyasztóban tovább hűljük majd; leszűrjük, így 21,38 g, 77,2 % Η~ί(^Ι0Γ~2-ρΐΓίηι10ΙηίΙ)~8ηιΙηο]benzonitríi; keletkezik (5-ös Intermedier j.
a) 10-es intermedier előállítása
0,0025 mól ebi-3,ő~dimeílí-4-hidröxí-benzoát 2.5 ml 1,4-dioxános elegyét szobahőmérsékleten nitrogénáramban keverjük. Hozzáadunk 0,033 mól náírium-híöndeí és az elegyet 2 percig keverjük. Hozzáadunk 0,0028 mól 5-ős Intermediert ás az elegyet 10 percig keverjük. Hozzáadunk 2,5 mi; 1-meíii-2~plrroiidinont, Az elegyet ISO °C~on 12 órát keverjük, vízbe öntjük és díkiór-metán és metanol elegyével exiraháljuk. A szerves fázist el választjuk, magnézium-szulfáttá! Szárítjuk, leszűrjük és áz oldószert leporoljuk. Az 1,7 g maradékot szillkagéteo oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, éluáló szerként díkíor-metán és metanol 92/8 arányú, 15-40 pmól elegyet használjuk. A tiszta frakciókat Izoláljuk és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,7 g iö~es intermedier (70 %}.
b-l) 1 1-es intermedier előállítása
-22Ο,ΟΟΟδ mól 10~es intermedier 5 ml TBF-es oldatát 0 °C-on hozzáősepegtétjük 0,801 mól temm-aluminium-hídrid 5 mi THF-es szuszpenzíójához nitragénéramban. Az elegyet 0 öC-on 1 órát keverjük, majd 0,5 ml vízbe öntjük. Hozzáadunk dlkiőr-metánt, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szántjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot kromasziloo oszlopkrometegráfiásen tisztítjuk, eluálé szerként 180 % diklermetán - diklör-metán/metano! 99/1 arányú, 5 pmói elegyét használjuk. A tiszta frakciókat Izoláljuk és az oldószert lepároljuk. A 0,1 g maradékot dietii-éterbőt kristályos ltjuk. A csapadékot leszűrjük és szárttjuk. Termelés: 0,043 g 1.1-es intermedier (24 %).
A5. példa
a) 13-as intermedier előállítása
0,0037 mól, A4.Ó-1. példa szerinti 19-es intermedier (lásd 1. táblázat) és 0,0185 mól mangán-oxid 100 mi diklór-metános elegyét egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd cellten keresztül leszűrjük. A szürletef lepáraljuk. Termelés: 1,3 g 13-as intermedier.
All, példa
58-as Intermedier előállítása
0,013 mól 4-bróm~2,6-dimetil-benzöl-amin és 0,013 mól 8-ös intermedier elegyét 150 cC-en 1 órát keverjük. Az elegyet 10 %-os vizes kálium-karbonát, oldatba öntjük és dikíór-meián és metanol 95/S arányú elegyével extra háljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot diizoprapli-éterböl kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 2,3 g (45 %). Az anyalúgol szlllkagéien oszlopkromatográüásao tisztítjuk, eluálé szerként diklőrmetán és metanöi/a-mmőníum-hidroxid 98,5/1,5 arányú, 15-40 űrnél elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert iepárcíjuk Termelés. 0:90 g (17 %), Az 5~ ös intermedier össztermelése 3,2 g (82 %).
Az SS-es intermediert analóg módon átütjük elő.
Az 1, táblázat a találmány szerinti vegyületek előállításában résztvevő intermediereket sorolja fel,
1. táblázat
1-es vegyüiet élőéi lírása
0,034 mől 3-as intermedier és 0,0174 mól 5-ős intermedier elegyet 15G °€-on 1 órát keverjük és felvesszük 10 %~cs kálium-karbonát, diklőr-metán és metanol elegyében. A szerves fázist elválasztjuk, magnézjüm-szultáttai szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepáröljuk. A 10 g maradékot szitíkagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eíuáló szerként diklőr-metán és etíl-acetát SÖ/20 arányú, 15-40 pmöi «legyét használjuk. Az 1-es frakciót izppropanolfeől kristályosítjuk. A csapadekot leszűrjük és szárítják. Termelés: 1,3 g 4-g4~ 24 ((4-(2-ciano-etenit)-2,6-dimetíi-fenilj-amíno)-2-:píhmidíniij-aminoj-henzonltril {£) (1-es. veAz 1-es vegyülefet az alábbiak szerint is előállítjuk:
93,9 g, 9,45 mái 3-as intermedier hidroklönd^sőja, melyet az Alc. példa szerint áll ítunk efo, és 109 g; 0,4725 mól 5-os intermedier 1,8 liter acetonlféles elegyét nitrogénáramban állítjuk elő. Az elegye! 69 órát keverjük és melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd hagyjuk lehűlni SS :-C-ra. Az elegyet 69 órát keverjük és melegítjük vísszafolyato hűtő alatt, majd hagyjuk lehűlni 55 °€~ra. Az elegyet leszűrjük, a maradékot 200 ml aeefohitniíel mossuk, majd csökkentett nyomáson 50 °C-on egész éjjel szárítjuk, A kapott szilárd anyag 144,6 g-ját (0,3666 mól) 1 liter 10 %-os vizes kálium-karbonát oldatba leszszűk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A kapott maradékot kétszer vízzel mossuk, majd 50 eC-on csökkentett nyomáson szárítjuk. A maradékot 6,55 liter izöpropanoiba: tesszük, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük, maid egész éjjel: keverjük és szobahőmérsékleten lehűtjük. A maradékot 50 JC-on csökkentett nyomáson szárítjuk, Termelés; 113,2 g, 66,6 % 4-g4-j:[4-(2-clano~eten:íi)-2,5-dimeŐI~tenl1jfomlnö5j2-píhmidlnllj-aminoj-benzonitnl (E) (1-es vegyület).
Az 1-es vegyületet alternatív módon az alábbiak szerint átütjük elő:
a) 0,00021 mól, All. példa szerint előállított 58-as intermedier, 0,00213 mái akrílonítní (GH2~CH-GM), 0,000043 mól :Pd(GAc), 0,000043 mól N,N-díofÍl~etán-amln és 0,00021 mól fnsz(2-metil-feml)~foszfin 7 ml CH3GN-nei képezett elegyét lezárt edényben I SO *C~on egész éjjel keverjük, majd vizet adunk hozzá. Az elegyét díklőr-metánnaí extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk,, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 0,15 g maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként díkior-metán és efil-aoetát 80/20 arányú, 15-40 pmól elegyét használjuk. Az 1-es frakciót összegyűjtjük és az oldószert lepárolva 0,045 g 4-í[4-(j4-(2-clano-etenll)-2,8dímetli-fenin-aminoj-Z-pinmldinílj-amínoj-benzonítríít kapunk (£/2-80/20). A szilárd anyagot dietü-éterbői kristályosítjuk. Termelés; 0,035 g 4-j(4-{[4-(2-cíano-eteníl)-2,6-dímetílfeníi]-amino]~2~p:irímidiní|]-aminoj~benzonithl (E) (1-es vegyület) (55 %),
b) 4,41 g, 10 mmél 59-es intermediert és 15 ml Ν,Ν-dlmetil-aoetamidot egy 100 mies lombikba helyezünk nitrogénáramban. Az eiegyhez hozzáadunk 0,98 g, 12 m-mól náfhum-acetátot, 107 mg, 0,1 mmöl 10 %-os, nedves pailádium-csontszenet és 1 ml, 15 mmél: akrifonithit, Az elegyet 140 üC~on melegítjük, és a reakció lefolyásét folyadékkromatográfiásán követjük nyomon. 4-[[4-[[4-(2-Cíano-etenií)-2(6-dlmet!Í~fenll]--amino]-2-pínmidiní!]~ smíno]~benzoníthlt kapunk (E/Z=8ö/2ö), amelyet átalakíthatunk 4-{j4-((442-cíano-etenll)~
2,5-dimetli-fenilj-aminoj-2-pirim:dlnil}-amino}-benzonítriilé (E) a 818a. példa szerint.
B6. példa
a) 1-es és 10-es vegyüiet előállítása
1-es vegyüiet - (E): 10-es vegyüiet ~ (2)
0,0022 mól (ciano-metíi)-trilenil-toszfóhium-klerití és 0,0022 mól kálium-terc-butoxid 7 mi THF-fel képezett elegyét 5 C-ön 30 percig keverjük nitrogénáramban, majd 5 űC-on 30 percig keverjük. Hozzáadjuk 0,0015 mól 13-as Intermedier 7 mi THF-es elegyét. Az elegye! 8 árát sötétben keverjük, vízbe öntjük és diklór-metánhal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároijuk. Az 1,4 g maradékot szilikagéien osziopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként toluol, izopropanol és ammónium-bídroxid 96/4/0,1 arányú, 1S-4Ö urn elegyét használjuk. Két frakciót (F1, F2) izolálunk és az oldószert lepároijuk, Termelés: 0,185 g FI (8/2=32/68) (30 %) és 0,225 g F2 (£/2=90/10) (41 %). Az F2-t CKjCM/díetil-éter elegyéből kristályosítjuk. Termelés· 0,038 g 1-es vegyüiet (7 %}< Az Fl-et kremaszilon öszlopkromatográüésan tisztítjuk, eluáló szerként toluol és izopropanol 98/2 arányú, 5 um elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lapátoljuk, Termelés; 0,029 g lö-es vegyüiet (5 %).
817. példa
253-as vegyüiet előállítása
a) 2,53 mi acetonltrilt, 0,056 g, 0,253 mmől Fd(OAc)rt és 0,154 g, 0,506 mmol trlsz(2^metíl-fenli)-foszfínt egy 100 ml-es lombikba helyezünk nitrogénáramban, és ez elegye! 10 percig keverjük. Az elegyhez 1 g, 2,53 mmöl 58-as intermediert, 0,51 mk
3,8 mmól Ν,Ν-dIetil-etán-amlnt és 0,38 g, 5,08 mmól akril-amidot adunk. Az elegyet refluxon (80 meleg ttjuk 5 napig, Igy 26 % 253-as vegyületet ka punk.
b'i Égy 100 ml-es lombikba nitrogénáramban bevezetőnk 0,8 g< 4,33 mmól, 1 ekvivalens 3a (E) intermediert, 1 g, 4,33 mmól, 1 ekvivalens 5-ös intermediert és 16 ml 2propanolt. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 0,72 ml 8N sósavat 2-propanolban. Az elegyet vísszafolyató hütő alatt 72 órát kevegük. majd lehűtve a 253-as vegyület hidroktorld-sójáf, azaz a 254-es vegyületet kapjuk,
A 254-es vegyületet átalakíthatjuk szabad bázissá az irodalomból ismert módszerekkel (lásd 81 A. példa),
A 253-as vegyületet az A1o)y) példában leírt módon 1 -es vegyüietté alakíthatjuk.
Az alábbi 3. táblázat a fenti példák valamelyike szerint előállított (?) képletű vegyűietéket sorolja fel.
Vegy. száma Példa- szám R3------------ R': Fizikai adatok op.*C/(MH<
....................... :1 B1/86a. -CH-CH-CN H op, 245, (E)
I 10 86a -CH=CH-CN H op. 258 (2)
253 817a/b -CH=CH-C(=O)NH2 H (E)
254 B17b -CH-CH-C(=Ö)NH2 H (E) HCI
A találmány szerinti vegyületek farmakológia! hatását az alábbi teszt segítségével vizsgáltuk.
Egy gyors, érzékeny és automatizált kísérleti eljárást alkalmaztunk a HtV-ellenes szerék In vttro kiértékelésére. Egy HtV-1 transzformált T4-sejfvonatat, ΜΤ-4-et, amely előzőleg nagyon; fogékonynak és elfogadónak bizonyult HÍV fertőzésre (Koyanagi és fsai, Int. d, Cancer, 38, 445-451, 1985), alkalmaztunk óéi sejlvonaiként A HÍV által indukált citopatikus hatás gátlását használtuk végpontként. Mind a HIV-, mind a látszat-fertőzött sejtek életképességét spekfrofotcmetrikusan vizsgáltuk a 3-(4,5-dlmetiMlszol-2-li)-2,5~ difenil-tetrazólium-bromld (ΜΤΓ) In situ redukálása révén. Az S0 %-os cifotoxikus koncentráció (CCsö mólban) a vegyület azon konoentráoíöja, amely a látszat-fertőzött kentroll- 27 minta abszorbanoiáját 50 %-kal csökkenti. A vegyülette! HiV-fertőzöít sejtekben elért védelem százalékát az alábbi képiettél számoljuk ki;
(ODt)hsv - (ÖDc)hsv _ százalékban kifejezve, (OPeXfrÁN?.AT ~ (ODcÍhv ahol az (öörjw az optikai sűrűség a fesztvegyület adott koncentrációjával mérve HÍVfertőzött sejtekben; az (ΟΟ^γ a kezeletlen kontroll HIV-tertőzőtt sejtekre mért optikai sűrűség; (ODc)uTÁ«e»r a kezeletlen kontroli látszat-fertőzött sejtekre mért optikai sűrűség; valamennyi optikai sűrűség értéket 540 nm-nei határoztunk meg, A fenti képlet szerint 50 %-os védelmet elérő dózis adja az 5Q %-os gátló koncentrációt (iC^ mólban), A CG53 és az tCse: aránya határozza meg a szelektivitás! indexet (SÍ).
A 6. táblázat az (!) képletö vegyöletek plCsc (-loglCso), pCC® (-iogCCss) és pSI (pCCsö-piCsö) értékeit sorolja fel, így például, ha a vegyület IC?© értéke 102' mól, azaz píC§o~9, és QCss értéke W5 mól, azaz pöG§g«5, akkor az St értéke íö'5 mói/ííA mól ~ 10.000, azaz pSI δ-S ~ -4.
6, táblázat
Vegyület száma piCso(M) pCC<5ö (M) pSI
1 9,4 5.0 -4,4
10 9,2 6,3 -2,9

Claims (35)

  1. SZABADALMI iGENVPÖHTÖK
    1. 4-g4-Í4-(
  2. 2-blanoetenil)-2,6-dimetilfeniljam7ort2-pírimidihiljamÍnojbénzomfril vegye let, amelynek szerkezete;
    ennek N-oxidja, gyógyászatíiag elfogadható addíciós sója, kvatemer aminja és sztereokémiái izomer formája.
    ·· 28 2. Az 1. Igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület 4~((4”I(4-(2-cianoefenii92,6dimetlifeniijaminpj-2-plnmidinlijamlno]henzonitni sztereokémiaiiag; Izomer termája, amelynek szerkezete:
    ennek N-oxidja, gyógyászatllag elfogadható addlelós sója, kvaterner amlnja és sztereokémiái izomer formája.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület 4-([4-([4-(2-olanoetenil)2,6-dimefilfenii]amino92-pirlmidini|amlnojbenzönitril (E), amelynek szerkezete:
    ennek N-oxidja, győgyászatilag alt adóicms sója vagy kvaterner amlnja.
  4. 4. Á 3, igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület 4-(j4~[(4-(2“eianoeteniÍ)-2,6dimetiifenlljamino]-2-:pirimldinsljamínelbenzonitnl (E).
    8. A 3, igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület 4-((4~((4(£*ctenoefenÍIH,6dimetilténiljaminoj-2-plrlmidinlljaminojbenzonitni (E) győgyászatilag elfogadható adóiclős
  5. 6, Az §,. igénypont szerinti vegyület, ahol a vagyaiét 4-|[4-g4-(2-cianoetenig-£,6dimatilfeniijamino92-pínmidinil]amlnojbenzonitrii (Ej hídroklorid sója.
  6. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol a; vegyület 4-j(4-((4-(2-oianoeteral}2,6-dlmeüifenÍljaminoj“2-p{nm sdmHjaminojbenzonitrii (Zj, amelynek szerkezete:
    ennek N-oxldja, rtifög elfogadható addiöiós sója vagy kvaterner amlnja.
  7. 8, Á 7. igénypont szerinti vegyüiet, ahol a vegyüiet á-gé-ié-tG-oíahöeteníij-StóőimetiÍterilíjamino}-2-pírimídiníljam1no]benzonitril (Z), amelynek szerkezete:
    & Az 1-8, igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet gyógyszerként történő alkalmazásra.
    18. Az 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet alkalmazása gyógyszer előállítására, HÍV (humán immunbiényos vírus) fertőzés megelőzésére vagy kezelésére,
  8. 11.. Vegyüiet W. igénypont szerinti alkalmazása gyógyszer előállítására, gyögyszerreziszíens HÍV fertőzés megelőzésére vagy kezelésére.
  9. 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti alkalmazás gyógyszer előállítására, HÍV fertőzés kezelésére.
  10. 13. Gyógyászati készítmény, amely győgyászatiíag elfogadható hordozót és hatóanyagként az 1-8, igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet győgyászatiíag hatásos menynyiségét. tartalmazza.
    bármelyike szerinti vegyüiet nenorészecskék formájában van jelen, melyeknek felületén egy felület módosító van adszorfeeáiva, olyan mennyiségben, amely elegendő, ahhoz, hogy a hatékony átlagos részecskeméretet 1ÖÖG nm alatt tartsa,
  11. 15. A 14, igénypont szerinti készítmény azzal jellemezve, hogy a léíűlelmödositő nem-ionos vagy anlonos felületaktív anyag.
    18. Eljárás a 13. igénypont szerint! gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet győgyászatiíag hatásos mennyiségét alaposan elkeverjük egy győgyászatiíag elfogadható hordozóval.
  12. 17. Termék, amely (a) az 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és b) másik retrovírus-ellenes vegyületet tartalmaz kombinált preparátumként, HÍV fertőzés kezelésére történő egyidejű, különálló vagy egymást követő alkalmazásra^
    -3018. Gyógyászati készítmény, amely egy gyogyászatiiag elfogadható hordozót és hatóanyagként a) az 1-8. igénypontok bármelyike szennti vegyületet, és (b) másik retroviruseilenes vegyületet tartalmaz.
  13. 19. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyölet és másik retrovirus-eilenes vegyűiet kombinációja.
  14. 20. Á 1?,, 18. vagy 19. Igénypont szerinti termék, gyógyászati készítmény vagy kombináció, ahol a másik retrovirus-eilenes vegyölet nukleozió reverz transzkdptáz inhibitor.
  15. 21. A 20, igénypont szerinti termék, gyógyászati készítmény vagy kombináció, ahol a nukleozid reverz transzkdptáz inhibitor zidovudin, didanozin, zsldtabin, lamivodin, stavüdin vagy abacavir közöl meg választott.
  16. 22, A 17., 18. vagy 19. igénypont szerinti termék, gyógyászati készítmény vagy kombináció, ahol a másik retrovirus-eilenes vegyölet nukleoiídszerű revem transzkriptsz inhibitor.
  17. 23. A 22. igénypont szennti termék, gyógyászati készítmény vagy kombináció, ahol a nukleofidszerö reverz transzkrrptáz inhibitor tenofovir.
  18. 24. A 17., 18. vagy 19. igénypont szerinti termék, gyógyászati készítmény vagy kombináció, ahol a másik retrovirus-eilenes vegyűiet proteáz Inhibltor.
  19. 25. A 24, igénypont szerinti termék, gyógyászati készítmény vagy kombináció, ahol a proteáz Inhibitor Indinavír, rkonavir, saquinsvir, iíponavír, nelflnavír, amprensvir, 232632 vagy VX-175 közöl megválasztott,
    28. Vegyölet, amelynek képlete ennek N-oxidja, győgyászatiiag elfogadható addieios sója, kvaterner aminja vagy sztererokémíaliag izomer formája.
  20. 27. A 28. igénypont szerinti vegyölet, ahol a vegyűiet
    - 31 ~
  21. 28. A 28. igénypont szerinti vegyüiet, ahol a vegyüiet vagy sztereókéin isiiag izomer formája vagy ennek gyógyászatilag elfogadható addicios sztererokémiallag izomer tormája.
  22. 30. A 29. igénypont szerinti vegyüiet, ahol a vegyüiet •32
  23. 31, A 26. igénypont szerinti vegyűlet, ahol a vegyűlet gyögyászaiiiag elfogadható addlciós sója,
  24. 32, A 31. igénypont szerinti vegyűlet, ahol a vegyűlet
  25. 33, Szilárd diszperzió, amely tartalmaz (a) az 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és (b) egy vagy több gyögyászaiiiag elfogadható vízoldékony polimert.
  26. 34. A 33, igénypont szerint· szilárd diszperzió, amely a 3-6, igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza,
    3335. A 34. igénypont szerinti szilárd diszperzió, amely a 4. igénypont szerinti vegyuletét tartalmazza.
  27. 36. A 33-35. igénypontok bármelyike szerinti szilárd diszperzió, ahol a vszoldékony polimer olyan polimer, melynek látható viszkozitása 1-5000 mPa.s. ha 20 °C-on 2 tómeg/térfogat%~ban vizes oldatban van feloldva.
  28. 37. A 36. igénypont szerinti szilárd diszperzió, ahol a vlzoidekony polimer olyan poimer, amelynek látható viszkozitása 1-700 mPa.s, ha 20 ’C-on 2 tömeg/térfogat%-ban van vizes oldatban oldva,
    33. A 37. igénypont szerinti szilárd diszperzió, ahol a vizöidékony polimer egy olyan; poimer, amelynek látható viszkozitása 1-100 mPa.s. 20 °C-on 2 tömeg/térfogat%-ban van vizes oldatban feloldva.
  29. 39. A 38-38. igénypontok bármelyike szerinti szilárd diszperzió, ahol a vizöidékony polimer a kővetkezőkből van megválasztva: aikllceiiulózok, hidroxfceMózok, hidrexlaikiialklicellulózok.. karboxi-aikilceliulőzek, karboxkalkiteellolózok aikáil-fémsől, karboxialküeikliceilulözok, karboxl-alkiicellotóz-észterek, keményítők, paklinak, kitin-származékok, dl-, ólig©- és pollszacharidok, aiginsav vagy alkálifém- és ammónbmsói, karragenánok, gaiaktomannánok, tragantmézga, agar-agar, gumiarabikum, guargumí és xantángumi, poiiakrifsavak és sói, polimetakrilsavak és sőt, metakrliát-kopoiimerek, gotivinli-alkohok pollvinil-pirrolidon, poiivlnll-pirroildon vinliacetáttal képezett kopolimegei, polívlnii-alkohol és poiivinll-pirroiidln kombinációi, poíialkílénoxídok, etilénoxid és propifénoxid kopolimerlel, clktodextrioek.
  30. 40. A 39. Igénypont szerinti szilárd diszperzió, ahol vizöidékony polimer hidroxipropii-metlfceliuiőz,
  31. 41. A 33-40. igénypontok bármelyike szerinti szilárd diszperzió, amelynek formája szilárd oldal, amely {a)-t és (b)-t tartalmaz.
  32. 42. A 33-40, igénypontok bármelyike szerinti szilárd diszperzió, ahol a szilárd diszperzió olyan rendszer, amely tartalmaz olyan doméneket vagy kis régiókat, amelyekben amorf, mikrokristályos vagy kristályos (aj vagy amorf, mikrokristályos vagy kristályos (b) vagy mindkettő többé vagy kevésbé egyenletesen van diszpergáiva (a) és (b) másik fázisában, vagy szilárd oldat, amely (a)-t és (b>t tartalmaz,
  33. 43. Részecske, ame y tartalmazza a 33-42. Igénypontok bármelyike szerinti szilárd diszperziót.
    -34A 43, igénypont szerinti részecske, ehol a részecske mérete kisebb, mint 800 pm.
  34. 45. Á 44. igénypont szerinti részecske, ehol a részecske mérete kisebb, mint 400 pm.
    48. A 45. igénypont szerinti részecske, ahol a részecske mérete kisebb, mint 125 cm.
  35. 47. Eljárás a 33-46. igénypontok bármelyike szerinti szilárd diszperzió eiöállitására, amely tartalmazza azokat a lépéseket, hogy az (a) és (b) komponenst feloldjuk egy megfelelő oldószerben, és a kapott oldatot egy permetező-szárító fúvókáján keresztül permetezzük, majd az oldószert a kapott cseppekhőí megnövelt hőmérséklettel lepároljuk.
HU0401346A 2001-08-13 2002-08-09 HIV-gátló pirimidinszármazékok HU230192B1 (hu)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUS1500051C HUS1500051I1 (hu) 2001-08-13 2015-10-20 HIV-gátló pirimidinszármazékok
HUS1500055C HUS1500055I1 (hu) 2001-08-13 2016-02-03 HIV-gátló pirimidinszármazékok

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203090 2001-08-13
EP01203090.4 2001-08-13
EP02077748 2002-06-10
EP02077748.8 2002-06-10
PCT/EP2002/008953 WO2003016306A1 (en) 2001-08-13 2002-08-09 Hiv inhibiting pyrimidines derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0401346A2 HUP0401346A2 (hu) 2004-12-28
HUP0401346A3 HUP0401346A3 (en) 2009-03-02
HU230192B1 true HU230192B1 (hu) 2015-09-28

Family

ID=26076978

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401346A HU230192B1 (hu) 2001-08-13 2002-08-09 HIV-gátló pirimidinszármazékok
HU1900370A HU231274B1 (hu) 2001-08-13 2002-08-09 HIV-gátló pirimidinszármazékok
HUS1500051C HUS1500051I1 (hu) 2001-08-13 2015-10-20 HIV-gátló pirimidinszármazékok
HUS1500055C HUS1500055I1 (hu) 2001-08-13 2016-02-03 HIV-gátló pirimidinszármazékok
HUS2200038C HUS2200038I1 (hu) 2001-08-13 2022-08-02 HIV-gátló pirimidinszármazékok

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1900370A HU231274B1 (hu) 2001-08-13 2002-08-09 HIV-gátló pirimidinszármazékok
HUS1500051C HUS1500051I1 (hu) 2001-08-13 2015-10-20 HIV-gátló pirimidinszármazékok
HUS1500055C HUS1500055I1 (hu) 2001-08-13 2016-02-03 HIV-gátló pirimidinszármazékok
HUS2200038C HUS2200038I1 (hu) 2001-08-13 2022-08-02 HIV-gátló pirimidinszármazékok

Country Status (38)

Country Link
US (8) US7125879B2 (hu)
EP (3) EP1419152B1 (hu)
JP (4) JP2005507380A (hu)
KR (2) KR100817453B1 (hu)
CN (2) CN101816658B (hu)
AP (1) AP1610A (hu)
AR (1) AR036387A1 (hu)
AT (1) ATE517891T1 (hu)
AU (1) AU2002329238C1 (hu)
BE (3) BE2012C020I2 (hu)
BR (3) BR122015032641B1 (hu)
CA (1) CA2452217C (hu)
CY (3) CY1112331T1 (hu)
DE (1) DE122012000038I1 (hu)
DK (2) DK1419152T3 (hu)
EA (1) EA006656B1 (hu)
EG (1) EG24684A (hu)
ES (3) ES2923581T3 (hu)
FR (3) FR12C0035I2 (hu)
HK (2) HK1070066A1 (hu)
HR (3) HRP20192051B1 (hu)
HU (5) HU230192B1 (hu)
IL (2) IL160328A0 (hu)
JO (1) JO3429B1 (hu)
LT (2) LT3808743T (hu)
LU (2) LU92001I2 (hu)
MX (1) MXPA04001401A (hu)
MY (1) MY189572A (hu)
NO (3) NO327639B1 (hu)
NZ (1) NZ530951A (hu)
OA (1) OA12652A (hu)
PA (1) PA8552901A1 (hu)
PL (2) PL402388A1 (hu)
PT (1) PT1419152E (hu)
SI (2) SI1419152T1 (hu)
UA (1) UA78221C2 (hu)
WO (1) WO2003016306A1 (hu)
ZA (1) ZA200401159B (hu)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
MY169670A (en) * 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PL212089B1 (pl) 2002-03-13 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
CN101481356B (zh) 2002-08-09 2012-07-11 詹森药业有限公司 制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法
EA200500721A1 (ru) * 2002-11-28 2005-12-29 Шеринг Акциенгезельшафт Пиримидины, ингибирующие chk, pdk и акт, их получение и применение в качестве лекарственных средств
EP1597237B1 (en) * 2003-02-07 2016-07-27 Janssen Pharmaceutica NV Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection
MXPA05008368A (es) * 2003-02-07 2005-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazinas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
WO2005011702A1 (en) 2003-07-17 2005-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for preparing particles containing an antiviral
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
PL1660458T3 (pl) * 2003-08-15 2012-07-31 Novartis Ag 2,4-pirymidynodwuaminy stosowane w leczeniu chorób nowotworowych, chorób zapalnych i zaburzeń układu immunologicznego
TWI365744B (en) * 2003-09-03 2012-06-11 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
WO2005028479A2 (en) * 2003-09-25 2005-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting purine derivatives
WO2006010750A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
RU2401833C2 (ru) 2004-08-10 2010-10-20 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные 1, 2, 4-триазин-6-она, ингибирующие вич
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
SG155246A1 (en) 2004-08-25 2009-09-30 Ardea Biosciences Inc S-TRIAZOLYL α-MERCAPTOACETANILIDES AS INHIBITORS OF HIV REVERSE TRANSCRIPTASE
KR101276571B1 (ko) 2004-09-02 2013-06-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 4-((4-((4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐)아미노-2-피리미딘일)아미노)벤조니트릴의 푸마레이트
DK1789139T3 (da) * 2004-09-02 2012-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Fumarat af 4-((4-((4-(2-cyanethenyl)-2,6-dimethylphenylamino-2-pyrimidinylaminobenzonitril
BRPI0514871A (pt) * 2004-09-02 2008-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv cloridrato de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidi nil]amino] benzonitrila
UA92467C2 (ru) * 2004-09-02 2010-11-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Гидрохлорид 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила
CA2577288C (en) * 2004-09-02 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrochloride of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
CA2580845A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
AR051202A1 (es) 2004-09-20 2006-12-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CN101083994A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
US7951805B2 (en) 2004-09-20 2011-05-31 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
WO2006034315A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
CN101027288B (zh) * 2004-09-30 2013-04-17 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5-取代嘧啶
BRPI0515935B8 (pt) * 2004-09-30 2021-05-25 Janssen Sciences Ireland Uc pirimidinas heterociclil- ou 5-carbo substituídas para inibição de hiv, e composição farmacêutica
TW200626574A (en) 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
CA2584295C (en) 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
ES2548729T3 (es) 2005-03-31 2015-10-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio
TW201414495A (zh) 2005-04-04 2014-04-16 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
ES2380951T3 (es) 2005-05-05 2012-05-21 Ardea Biosciences, Inc. Diaril-purinas, -azapurinasy - desazapurinas como inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa para el tratamiento del VIH
MX2007014881A (es) * 2005-05-26 2008-02-15 Tibotec Pharm Ltd Procedimiento para preparar 4-(1,6-dihidro-6-oxo-2-pirimidinil) amino benzonitrilo.
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP1979326B1 (en) 2006-01-19 2012-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
UA96436C2 (ru) * 2006-01-20 2011-11-10 Тиботек Фармасьютикелз Лтд. Долгосрочное лечение вич-инфекции
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
EP2004641B1 (en) 2006-03-30 2010-09-29 Tibotec Pharmaceuticals Hiv inhibiting 5-(hydroxymethylene and aminomethylene) substituted pyrimidines
AU2014200819B2 (en) * 2006-06-23 2016-05-26 Janssen Sciences Ireland Uc Aqueous suspensions of TMC278
AU2016219555B2 (en) * 2006-06-23 2017-08-10 Janssen Sciences Ireland Uc Aqueous suspensions of TMC278
CL2007001847A1 (es) * 2006-06-23 2008-02-08 Tibotec Pharm Ltd Composicion farmaceutica intramuscular o subcutanea que comprende tmc278 (rilpivirina); proceso para preparar la composicion; y uso para el tratamiento o prevencion de infeccion por vih.
MX2009005009A (es) 2006-11-09 2009-09-22 Ardea Biosciences Inc Compuestos heterociclicos biciclicos 4-cianofenilamino sustituidos como inhibidores del virus de inmunodeficiencia humana.
EP3012249A1 (en) 2006-12-08 2016-04-27 Novartis AG Compounds and composition as protein kinase inhibitors
JP5415957B2 (ja) 2006-12-13 2014-02-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としての２−（ピペリジン−４−イル）−４−フェノキシ−又はフェニルアミノ−ピリミジン誘導体
AU2007341228B2 (en) 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
CA2674178C (en) 2006-12-29 2015-11-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 6-substituted pyrimidines
MX2009008253A (es) * 2007-01-31 2009-10-12 Vertex Pharma Derivados de 2-aminopiridina utiles como inhibidores de cinasa.
AR065720A1 (es) * 2007-03-14 2009-06-24 Tibotec Pharm Ltd Polvos para reconstitucion que comprenden rilpivirina dispersos en ciertos polimeros. uso. proceso.
MX2009011090A (es) 2007-04-18 2009-11-02 Pfizer Prod Inc Derivados de sulfonil amida para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
CN101679294B (zh) 2007-05-30 2012-08-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 非核苷逆转录酶抑制剂
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
DK2175857T3 (da) * 2007-07-12 2013-12-02 Janssen R & D Ireland Krystallinsk form af (e) 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2.6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril
CN101407476B (zh) 2007-10-12 2012-07-18 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 作为非核苷类hiv逆转录酶抑制剂的间二芳烃-多取代苯胺类化合物、其制备方法及用途
TWI415840B (zh) 2007-11-27 2013-11-21 Ardea Biosciences Inc 新穎化合物、組合物及使用方法
EP2220091B1 (en) 2007-12-14 2012-07-25 Ardea Biosciences, Inc. Reverse transcriptase inhibitors
BRPI0914682B8 (pt) * 2008-06-27 2021-05-25 Avila Therapeutics Inc compostos de heteroarila e composições compreendendo os referidos compostos
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2009274011B2 (en) 2008-07-23 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
JP5631310B2 (ja) 2008-07-23 2014-11-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 三環式ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
MX2011001319A (es) 2008-08-06 2011-04-05 Vertex Pharma Inhibidores de aminopiridina cinasa.
US8933106B2 (en) 2008-10-09 2015-01-13 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China 2-(4-substituted phenylamino) polysubstituted pyridine compounds as inhibitors of non-nucleoside HIV reverse transcriptase, preparation methods and uses thereof
CN101717364B (zh) * 2008-10-09 2014-08-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 作为hiv逆转录酶抑制剂的吡啶类化合物及其制备方法和用途
EP2181991A1 (en) 2008-10-28 2010-05-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Novel salts of sunitinib
EP2186809A1 (en) 2008-11-13 2010-05-19 LEK Pharmaceuticals D.D. New crystal form of sunitinib malate
AU2009332910B2 (en) 2008-12-24 2015-10-15 Janssen Sciences Ireland Uc Implantable devices for treating HIV
CN102482277B (zh) 2009-05-05 2017-09-19 达纳-法伯癌症研究所有限公司 表皮生长因子受体抑制剂及治疗障碍的方法
CN102459259A (zh) 2009-05-06 2012-05-16 沃泰克斯药物股份有限公司 吡唑并吡啶类
MX367937B (es) * 2010-01-27 2019-09-12 Viiv Healthcare Co Combinaciones de compuestos que comprenden inhibidores de la integrasa de vih y otros agentes terapéuticos.
WO2011094288A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrazine kinase inhibitors
MX2012008644A (es) 2010-01-27 2012-11-23 Vertex Pharma Inhibidores de cinasa de pirazolopiridinas.
CN102869664A (zh) 2010-01-27 2013-01-09 沃泰克斯药物股份有限公司 吡唑并嘧啶类激酶抑制剂
EP2536696A1 (en) * 2010-02-18 2012-12-26 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidine derivatives
US8367315B2 (en) 2010-03-05 2013-02-05 Adan Rios Inactivation of reverse transcriptases by azido-diarylpyrimidines
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
BR112013010564B1 (pt) 2010-11-01 2021-09-21 Celgene Car Llc Compostos heterocíclicos e composições compreendendo os mesmos
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
ES2665013T3 (es) 2010-11-10 2018-04-24 Celgene Car Llc Inhibidores de EGFR selectivos de mutante y usos de los mismos
PE20170521A1 (es) 2010-11-19 2017-05-27 Gilead Sciences Inc Combinacion farmaceutica que comprende rilpivirina hcl, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina
WO2012125993A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of rilpivirine base, and rilipivirine salts
US9126949B2 (en) 2011-04-25 2015-09-08 Hetero Research Foundation Process for rilpivirine
MX364378B (es) 2011-08-30 2019-01-21 Chdi Foundation Inc Inhibidores de la quinurenina-3-monooxigenasa, sus composiciones farmaceuticas y metodos para uso.
EP2755959B1 (en) * 2011-09-16 2018-05-16 Hetero Research Foundation Rilpivirine hydrochloride
US9364476B2 (en) 2011-10-28 2016-06-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a Bruton's Tyrosine Kinase disease or disorder
EP2604593A1 (en) 2011-12-14 2013-06-19 Sandoz AG Polymorph of Rilpivirine hydrochloride and its use as antiviral
EP2628732A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 Sandoz AG Novel crystalline form of rilpivirine hydrochloride
WO2013087794A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Sandoz Ag Polymorph of rilpivirine hydrochloride and its use as antiviral
BR112014022789B1 (pt) 2012-03-15 2022-04-19 Celgene Car Llc Formas sólidas de um inibidor de quinase de receptor do fator de crescimento epidérmico, composição farmacêutica e usos do mesmo
EP2825042B1 (en) 2012-03-15 2018-08-01 Celgene CAR LLC Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
WO2013153161A2 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Sandoz Ag Novel polymorph of rilpivirine hydrochloride
WO2013153162A1 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Sandoz Ag Polymorph of rilpivirine hydrochloride
WO2013179105A1 (en) * 2012-06-01 2013-12-05 Laurus Labs Private Limited Improved process for preparation of rilpivirine and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2014009968A2 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Hetero Research Foundation Process for rilpivirine using novel intermediate
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9145387B2 (en) 2013-02-08 2015-09-29 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
US9914709B2 (en) 2013-06-21 2018-03-13 Yale University Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
MX2017000779A (es) * 2014-07-17 2017-07-27 Chdi Foundation Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con el vih.
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
BR112017006005A2 (pt) 2014-09-26 2017-12-19 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd composição farmacêutica, e, método de prevenção ou tratamento de uma infecção por hiv.
CZ201532A3 (cs) 2015-01-21 2015-02-25 Zentiva, K.S. Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí
CN104926829A (zh) * 2015-06-08 2015-09-23 山东大学 一种噻吩并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
US20170000807A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
CZ2015579A3 (cs) 2015-08-27 2017-03-08 Zentiva, K.S. Krystalická forma A Rilpivirin Adipátu a způsob její přípravy
CN106187916B (zh) * 2016-07-04 2018-08-21 宜昌人福药业有限责任公司 一种有效去除利匹韦林异构体的方法
HRP20240118T1 (hr) 2016-10-24 2024-04-12 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Disperzivni pripravci
CN106749203B (zh) * 2016-11-28 2020-04-10 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
CN106588696B (zh) * 2016-12-08 2018-12-25 西北师范大学 一种反式α,β-不饱和腈类化合物的制备方法
CN106905244B (zh) * 2017-02-27 2019-08-16 武汉工程大学 二芳基嘧啶-二酮酸类杂合型hiv-1抑制剂及其制备方法
US11459340B2 (en) 2018-09-18 2022-10-04 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors
CN109293581B (zh) * 2018-09-21 2020-03-27 宜昌人福药业有限责任公司 一种制备盐酸利匹韦林异构体z和杂质x的方法及杂质x作为杀虫剂在农业中的应用
EP3870568B1 (en) 2018-10-25 2023-06-28 Minakem Process for the preparation of rilpivirine
EP3993799A1 (en) * 2019-07-03 2022-05-11 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Methods of treating hiv in pediatric patients with rilpivirine
CN110526873B (zh) * 2019-08-15 2022-09-16 复旦大学 氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CA3152105A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Wai Yip Thomas Lee Composition including rilpivirine and use thereof for treating tumors or cancer
CN111004215B (zh) * 2019-12-22 2022-08-09 华北理工大学 2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN111217833B (zh) * 2020-02-21 2021-03-16 山东大学 噻吩并[2,3-d]嘧啶类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
US20230310427A1 (en) * 2020-06-30 2023-10-05 University Of South Australia New therapeutic use of rilpivirine
CN112010810B (zh) * 2020-09-09 2024-01-30 瑞阳制药股份有限公司 一锅法制备高纯度利匹韦林中间体的方法
CN112028836B (zh) * 2020-09-09 2021-12-07 山东大学 一种含有六元氮杂环的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
WO2022079739A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Cipla Limited Fixed dose compositions of cabotegravir and rilpivirine
TW202233192A (zh) 2020-11-17 2022-09-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 Hiv感染之治療或預防
CN112546969B (zh) * 2020-12-07 2022-12-23 安徽贝克制药股份有限公司 催化加氢连续生产装置和利托那韦中间体的制备方法
CN112778214A (zh) * 2021-01-13 2021-05-11 安徽贝克联合制药有限公司 用于合成利匹韦林的中间体、其合成方法和利匹韦林的合成方法
CN113105394A (zh) * 2021-03-08 2021-07-13 复旦大学 一种含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
CN113461666A (zh) * 2021-05-06 2021-10-01 复旦大学 含芳杂环结构的联苯二芳基甲基嘧啶衍生物及其制备方法
CN113845515A (zh) * 2021-09-03 2021-12-28 复旦大学 一种含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
TW202333725A (zh) 2021-11-17 2023-09-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 溶出測試
WO2023203258A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Liquid compositions
WO2023203257A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Freeze dried compositions
WO2023222754A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rilpivirine for use in the treatment or prevention of hiv infection
WO2023222755A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Treatment or prevention of hiv infection
CN115490642A (zh) * 2022-09-21 2022-12-20 山东大学 一种含醚键的二芳基嘧啶类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3953398A (en) * 1970-07-20 1976-04-27 The Goodyear Tire & Rubber Company Age resistant polymeric compositions
JPS63159316A (ja) * 1977-11-28 1988-07-02 アルキユサル　インコーポレーテツド　ピーテイワイ　リミテツド 中性銅結合体を含む抗炎症組成物
JPS5490121A (en) * 1977-11-28 1979-07-17 Boettcher Barry Neutral copper bonded body and antiinflaming agent
JPS5879920A (ja) * 1981-11-09 1983-05-13 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 血小板凝集阻害剤
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
HUP9900730A3 (en) 1995-11-23 2001-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
TW429256B (en) 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP3990808B2 (ja) * 1998-03-26 2007-10-17 Ｔｄｋ株式会社 非水電解質電池用電極の製造方法
EP0945447A1 (en) * 1998-03-27 1999-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
DE69943247D1 (de) * 1998-03-27 2011-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv HIV hemmende Pyrimidin Derivate
WO1999050250A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidine derivatives
JP2000035628A (ja) * 1998-07-16 2000-02-02 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
DE69933680T2 (de) * 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
OA11674A (en) 1998-11-10 2005-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv HIV Replication inhibiting pyrimidines.
EP1159279B1 (en) 1999-03-09 2002-10-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY 4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamides as antiviral agents
RU2312860C2 (ru) 1999-04-15 2007-12-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
EA005423B1 (ru) * 1999-09-24 2005-02-24 Янссен Фармацевтика Н.В. Противовирусные композиции
WO2001060816A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
ES2542326T3 (es) 2000-05-08 2015-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la replicación del VIH
DK1282607T3 (en) 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
US6596729B2 (en) * 2000-07-20 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
CN1494528A (zh) * 2001-03-02 2004-05-05 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 作为逆转录酶抑制剂的二苯酮
CA2441733A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
US8101629B2 (en) * 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
AU2002329842B2 (en) * 2001-08-29 2006-09-14 Umd, Inc. Vaginal delivery of chemotherapeutic agents and inhibitors of membrane efflux systems for cancer therapy
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2003093344A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Polymeric microemulsions
CN101481356B (zh) 2002-08-09 2012-07-11 詹森药业有限公司 制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法
AU2002350719A1 (en) 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
EP1597237B1 (en) 2003-02-07 2016-07-27 Janssen Pharmaceutica NV Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection
US9226970B2 (en) * 2010-02-22 2016-01-05 Nektar Therapeutics Oligomer modified diaromatic substituted compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FR12C0036I1 (hu) 2012-06-29
JP2010077140A (ja) 2010-04-08
ATE517891T1 (de) 2011-08-15
HRP20040096B1 (hr) 2013-06-30
BR122015023612B8 (pt) 2021-05-25
AU2002329238C1 (en) 2008-08-28
HU231274B1 (hu) 2022-07-28
NO20040633L (no) 2004-03-12
US20140343006A1 (en) 2014-11-20
PA8552901A1 (es) 2003-02-28
HUP0401346A2 (hu) 2004-12-28
JP5247661B2 (ja) 2013-07-24
NO337142B1 (no) 2016-02-01
SI1419152T1 (sl) 2011-11-30
PL216398B1 (pl) 2014-03-31
CY2012013I1 (el) 2015-08-05
FR22C1036I1 (fr) 2022-09-09
US20170320835A1 (en) 2017-11-09
BR0211909A (pt) 2004-08-24
KR100817453B1 (ko) 2008-03-27
KR100969273B1 (ko) 2010-08-20
FR12C0035I1 (hu) 2012-06-22
HRP20040096A2 (en) 2004-06-30
HRP20120265B1 (hr) 2019-11-29
LTC3808743I2 (hu) 2023-04-25
BR122015023612B1 (pt) 2021-01-19
HUS1500055I1 (hu) 2016-03-29
JP2011236221A (ja) 2011-11-24
HK1070066A1 (en) 2005-06-10
BRPI0211909B8 (pt) 2021-05-25
CA2452217C (en) 2009-06-16
DK3808743T3 (da) 2022-08-01
ES2923581T3 (es) 2022-09-28
EA200400304A1 (ru) 2004-08-26
US20060252764A1 (en) 2006-11-09
US9981919B2 (en) 2018-05-29
BE2012C022I2 (hu) 2022-01-12
DE122012000038I1 (de) 2012-09-20
KR20040023645A (ko) 2004-03-18
PT1419152E (pt) 2011-10-11
LU92001I2 (fr) 2012-07-16
US20120076835A1 (en) 2012-03-29
AP2004002993A0 (en) 2004-03-31
BRPI0211909B1 (pt) 2018-05-29
ES2799408T3 (es) 2020-12-17
NO327639B1 (no) 2009-09-07
CY2012012I1 (el) 2015-08-05
JP4838396B2 (ja) 2011-12-14
UA78221C2 (uk) 2007-03-15
CN1541215A (zh) 2004-10-27
CA2452217A1 (en) 2003-02-27
KR20070101409A (ko) 2007-10-16
HRP20192051A2 (hr) 2020-03-06
ES2368996T3 (es) 2011-11-24
EP1419152B1 (en) 2011-07-27
JP2005507380A (ja) 2005-03-17
US20040198739A1 (en) 2004-10-07
HRP20120265A2 (hr) 2012-05-31
CN101816658A (zh) 2010-09-01
JP5539927B2 (ja) 2014-07-02
JO3429B1 (ar) 2019-10-20
WO2003016306A1 (en) 2003-02-27
AU2002329238B2 (en) 2008-01-24
EA006656B1 (ru) 2006-02-24
PL402388A1 (pl) 2013-04-02
NO20083770L (no) 2004-03-12
NZ530951A (en) 2005-10-28
LT3808743T (lt) 2022-08-10
HUP0401346A3 (en) 2009-03-02
US9580392B2 (en) 2017-02-28
SI3808743T1 (sl) 2022-09-30
NO2012010I2 (no) 2013-09-02
MXPA04001401A (es) 2004-05-27
US20190322628A1 (en) 2019-10-24
ZA200401159B (en) 2005-07-27
LTPA2022515I1 (hu) 2022-08-25
US7125879B2 (en) 2006-10-24
US10611732B2 (en) 2020-04-07
BR122015032641B1 (pt) 2022-03-03
CY2012012I2 (el) 2015-08-05
JP2011225589A (ja) 2011-11-10
OA12652A (en) 2006-06-15
HUS1500051I1 (hu) 2018-05-28
EP2298761B1 (en) 2020-03-25
US10370340B2 (en) 2019-08-06
CN100509801C (zh) 2009-07-08
EP2298761A1 (en) 2011-03-23
FR12C0035I2 (fr) 2016-02-12
FR12C0036I2 (fr) 2016-05-06
HK1145449A1 (en) 2011-04-21
AP1610A (en) 2006-05-08
CY1112331T1 (el) 2015-08-05
US8080551B2 (en) 2011-12-20
AR036387A1 (es) 2004-09-08
EP3808743A1 (en) 2021-04-21
EP3808743B1 (en) 2022-07-20
US20180244632A1 (en) 2018-08-30
HUS2200038I1 (hu) 2022-08-28
IL160328A0 (en) 2004-07-25
HRP20192051B1 (hr) 2022-05-27
IL160328A (en) 2011-01-31
MY189572A (en) 2022-02-17
NO2012010I1 (no) 2012-06-18
EP1419152A1 (en) 2004-05-19
LU92008I2 (fr) 2012-07-24
US20170121292A1 (en) 2017-05-04
BE2022C531I2 (hu) 2022-08-09
DK1419152T3 (da) 2011-10-24
PL368270A1 (en) 2005-03-21
CY2012013I2 (el) 2015-08-05
CN101816658B (zh) 2014-08-27
BE2012C020I2 (hu) 2021-07-19
EG24684A (en) 2010-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230192B1 (hu) HIV-gátló pirimidinszármazékok
EP1797069B1 (en) Hiv inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
RU2410379C2 (ru) 5-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
AU2002329238A1 (en) HIV inhibiting pyrimidines derivatives
EA010423B1 (ru) Инданзамещенные пиримидины, ингибирующие репликацию вич
KR101284361B1 (ko) 4-((4-((4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐)아미노-2-피리미딘일)아미노)벤조니트릴의 하이드로클로라이드
EP1597242A1 (en) Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
RU2403245C2 (ru) Ингибирующие вич производные 2-(4-цианофениламино)пиримидина
JP5247154B2 (ja) Ｈｉｖ阻害性２−（４−シアノフェニルアミノ）ピリミジンオキシド誘導体
JP5118978B2 (ja) Ｈｉｖ阻害２−（４−シアノフェニル）−６−ヒドロキシルアミノピリミジン
TWI272945B (en) HIV replication inhibiting pyrimidines
KR20130033243A (ko) 아데포비어 디피복실의 공결정

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: RILPIVIRINE OR THERAPEUTICALLY EQUIVALENT FORMS THEREOF, SUCH AS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ADDITION SALTS, INCLUDING THE HIDROCHLORIC ACID SALT OF RILPIVIRINE; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/11/736/001 20111130

Spc suppl protection certif: S1500051

Filing date: 20160203

Expiry date: 20220809

Free format text: PRODUCT NAME: RILPIVIRINE OR THERAPEUTICALLY EQUIVALENT FORMS THEREOF, SUCH AS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ADDITION SALTS THEREOF, INCLUDING THE HYDROCHLORIC ACID SALT OF RILPIVIRINE, AND TENOFOVIR IN PARTICULAR TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/11/737/001-02 20111128

Spc suppl protection certif: S1500055

Filing date: 20160203

Expiry date: 20220809

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: S1500051

Filing date: 20151020

Expiry date: 20220809

Extension date: 20261130

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: S1500055

Filing date: 20151021

Expiry date: 20220809

Extension date: 20261130