BRPI0211909B1 - Compostos derivados de pirimidina que inibem o HIV, processos para as suas preparações e respectiva composição farmacêutica - Google Patents

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Palandjian Patrice
Renede Jonge Marc
Maria Henricus Koymans Lucien
Maarten Vinkers Hendrik
Frans Desire Daeyaert Frederik
Heeres Jan
Jeanne Alfons Van Aken Koen
Joannes Lewi Paulus
Adriaan Jan Janssen Paul
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Abstract

"derivados de pirimidina que inibem o hiv". a presente invenção refere-se a inibidores da replicação do hiv de fórmula (i), os n-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, as aminas quaternárias e as formas estereoquimicamente isoméricas destes em que o anel contendo -a^ 1^=a^ 2^-a^ 3^=a^ 4^- e -b^ 1^=b^ 2^-b^ 3^=b^ 4^- representa fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila; n é de 0 a 5, m é de 1 a 4; r^ 1^ é hidrogênio; arila; formila; alquilcarbonila c~ 1-6~; alquila c~ 1-6~; alquiloxicarbonila c~ 1-6~; alquila c~ 1-6~ substituída; alquilcarbonila c~ 1-6~; r^ 2^ é hidróxi, halo, alquila c~ 1-6~ opcionalmente substituída, cicloalquila c~ 3-7~, alquenila c~ 2-6~ opcionalmente substituída, alquinila c~ 2-6~ opcionalmente substituída, alquilóxi c~ 1-6~, alquiloxicarbonila c~ 1-6~, carboxila, ciano, nitro, amino, mono- ou di(alquila c~ 1-6~)amino, polihalometila, polialometilóxi, polialometíltio, -s(=o)~ p~r^ 6^, -nh-s(=o)~ p~r^ 6^, -c(=o)r^ 6^, -nhc(=o)h, -c(=o)nhnh~ 2~, -nhc(=o)r^ 6^, -c(=nh)r^ 6^ ou um heterociclo de 5 membros; x~ 1~ é -nr^ 5^-, -nh-nh-, -n=n-,-o-, -c(=o)-, alcanodiila c~ 1-4~, -choh-, -s-, -s(=o)~ p~-, -x~ 2~-alcanodiila c~ 1-4~ ou alcanodiila c~ 1-4~-x~ 2~-; r^ 3^ é nhr^ 13^; nr^ 13^r^ 14^; -c(=o)-nhr^ 13^; -c(=o)-nr^ 13^r^ 14^; -c(=o)-r^ 15^; -c=n-nh-c(=o)-r^ 16^; alquila c~ 1-6~ substituída; alquilóxic~ 1-6~alquila c~ 1-6~ opcionalmente substituída; alquenila c~ 2-6~ substituída; alquinila c~ 2-6~ substituída; alquila c~ 1-6~ substituída com hidróxi e um segundo substituinte; -c(=n-o-r^ 8^)-alquila c~ 1-4~; r^ 7^ ou -x~ 3~-r^ 7^; r^ 4^ é halo, hidróxi, alquila c~ 1-6~, cicloalquila c~ 3-7~, alquilóxi c~ 1-6~, ciano, nitro, polialo-alquila c~ 1-6~, polialo-alquilóxi c~ 1-6~, aminocarbonila, alquiloxicarbonila c~ 1-6~, alquilcarbonila c~ 1-6~, formila, amino, mono- ou di(alquila c~ 1-4~) amino; seu uso como um medicamento, seus processos para a preparação e composições farmacêuticas compreendendo-os.

Description

(54) Título: COMPOSTOS DERIVADOS DE PIRIMIDINA QUE INIBEM O HIV, PROCESSOS PARA AS SUAS PREPARAÇÕES E RESPECTIVA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA (51) Int.CI.: C07D 403/12; C07D 401/12; C07D 407/12; C07D 409/12; C07D 413/12; C07D 417/12; C07D 403/14; C07D 233/96; A61K 31/505; C07D 239/46; C07D 239/48; C07C 211/00; A61P 31/00 (30) Prioridade Unionista: 10/06/2002 EP 02 077748.8, 13/08/2001 EP 01 203090.4 (73) Titular(es): JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.
(72) Inventor(es): JEROME EMILE GEORGES GUILLEMONT; PATRICE PALANDJIAN; MARC RENEDE JONGE; LUCIEN MARIA HENRICUS KOYMANS; HENDRIK MAARTEN VINKERS; FREDERIK FRANS DESIRE DAEYAERT; JAN HEERES; KOEN JEANNE ALFONS VAN AKEN; PAULUS JOANNES LEWI; PAUL ADRIAAN JAN JANSSEN
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DERIVADOS DE PIRIMIDINA QUE INIBEM O HIV, PROCESSOS PARA AS SUAS PREPARAÇÕES E RESPECTIVA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.
A presente invenção refere-se a derivados de pirimidina tendo propriedades de inibição da replicação do HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana). A invenção ainda refere-se a métodos para sua preparação e composições farmacêuticas compreendendo-os. A invenção também referese ao uso dos ditos compostos para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de infecção por HIV.
Os compostos estruturalmente relacionados com os compostos presentes são apresentados na técnica anterior.
Os W099/50250 e WO 00/27825 apresentam aminopirimidinas substituídas tendo propriedades de inibição da replicação do HIV.
O WO97/19065 descreve 2-anilinopirimidinas substituídas úteis como inibidores da proteína cinase.
O WOOO/62778 refere-se a inibidores da proteína tirosina cinase cíclicos.
O WO98/41512 descreve 2-anilinopirimidinas substituídas úteis como inibidores da proteína cinase.
A US 5.691.364 descreve derivados de benzamidina e seu uso como anticoagulantes.
O WOOO/78731 descreve derivados de 5-ciano-2-aminopirimidina como inibidores da KDR cinase ou FGFr cinase úteis na profilaxia e tratamento de doenças associadas à angiogênese.
Os compostos da invenção diferem dos compostos da técnica anterior na estrutura, atividade farmacológica e/ou potência farmacológica.
Inesperadamente, foi observado que os compostos da invenção possuem uma capacidade melhorada em inibir a replicação do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), em particular, eles possuem uma capacidade melhorada para inibir a replicação de cepas mutantes, isto é, cepas que têm se tomado resistentes à(s) droga(s) conhecida(s) na técnica (droga ou drogas resistentes às cepas de HIV).
A presente invenção refere-se a um composto de fórmula ··· ··· 4· li.
Figure BRPI0211909B1_D0001
(ΐ) um N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica deste, em que _a 1=a2-a3=a4- representa um radical bivalente de fórmula
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-N=CH-N=CH- (a-3);
-N=CH-CH=N- (a-4);
-N=N-CH=CH- (a-5);
-b1=b2-b3=b4- representa um radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (b-1);
-N=CH-CH=CH- (b-2);
-N=CH-N=CH- (b-3);
-N=CH-CH=N- (b-4);
-N=N-CH=CH- (b-5);
n é 0, 1, 2, 3 or 4; e no caso de -a1=a2-a3=a4- ser (a-1), então n pode também ser 5;
m é 1,2, 3 e no caso de -b1=b2-b3=b4- ser (b-1), então m pode também ser 4; R' é hidrogênio; arila; formila; alquilcarbonila C^; alquila C^; alquiloxicarbonila C^; alquila substituída com formila, alquilcarbonila C^, alquiloxicarbonila C^, alquilcarbonilóxi C^; alquilóxi CV6alquilcarbonila C143 substituída com alquiloxicarbonila C143;
cada R2 independentemente é hidróxi, halo, alquila opcionalmente substituída com ciano ou -C(=O)R6, cicloalquila C3.7, alquenila C2.6 opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou ciano, alquinila C2_6 opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou ciano, alquiloxicarbonila C^, carboxila, ciano, nitro, amino, mono- ou di(alquil Cv6) amino, polihalometila, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S (=O)PR6, -C(=O)R6, NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 ou um radical de fór-
Figure BRPI0211909B1_D0002
mula (c) em que cada A1 independentemente é N, CH ou CR6; e
A2 é NH, O, S ou NR6;
X1 é -NR5-, -NH-NH-, -N=N-,-O-, -C(=O)-, alcanodiila C^, -CHOH-, -S-, S(=O)P-, -X2-alcanodiila CV4 ou alcanodiila C14-X2-;
X2 é -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -COH-, -S-, -S(=O)P-;
R3 é NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -C=N-NHC(=O)-R16; alquila substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)alquila ou R7; alquila substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)alquila CV6 ou R7 e em que 2 átomos de hidrogênio ligados no mesmo átomo de carbono são substituídos por alcanodiila CV4; alquila C/,θ substituída com hidróxi e um segundo substituinte selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)-alquila C145 ou R7; alquilóxiC^alquila Ον6 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila C16 ou R7; alquenila C2_ç substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila Cv 6 ou R7; alquinila C2.6 substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR9R10,-C(=O)-NR9R10, C(=O)-alquila ou R7; -C(=N-O-R8)-alquila C^; R7 ou -X3-R7;
X3 é -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)P-, -X2-alcanodiila- C^, alcanodiila CM-4,-, alcanodiila C1_4-X2b-alcanodiila Cv4, -C(=N-OR8)alcanodiila C^-;
com X2a sendo -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)P-; e com X2b sendo -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)P-;
R4 é halo, hidróxi, alquila Cv6, cicloalquila C3.7, alquilóxi C^, ciano, nitro, polihalo-alquila C^, polihalo-alquilóxi CV6, aminocarbonila, alquiloxicarbonila C^, alquilcarbonila C^, formila, amino, mono- ou di(alquil C^) amino ou R7;
i-3
R5 é hidrogênio; arila; formila; alquilcarbonila C^; alquila C^; aJquiloxicarbonila C^; alquila substituída com formila, alquilcarbonila C^, alquiloxicarbonila C,_g ou alquilcarbonilóxi C^; alquilóxi C16alquilcarbonila substituída com alquiloxicarbonila C^;
R6 é alquila CV4, amino, mono- ou di(alquil C^amino ou polihaloalquilaC^;
R7 é um carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático ou um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que cada um dos ditos sistemas de anel carbocíclicos ou heterocíclicos pode opcionalmente ser substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, alquila C143, hidróxialquila C^, aminoalquila Ον6, mono ou di(alquil C^jaminoalquila formila, alquilcarbonila CV6, cicloalquila C3.7, alquilóxi C^, alquiloxicarbonila C^, alquiltio C^, ciano, nitro, polihaloalquila C^, polihaloalquilóxi C,_6, aminocarbonila, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a ou R7a-alquilaCV4;
R7a é um carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático ou um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que cada um dos ditos sistemas de anel carbocíclicos ou heterocíclicos pode opcionalmente ser substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, alquila Cw hidróxialquila CV6, aminoalquila Cv6, mono ou di(alquil C^aminoalquila C^, formila, alquilcarbonila CV6, cicloalquila C3_7, alquilóxi C^, alquiloxicarbonila Ο^θ, alquiltio CV6, ciano, nitro, polihaloalquila CV6, polihaloalquilóxi C^, aminocarbonila, -CH(=N-O-R8);
R8 é hidrogênio, alquila C^, arila ou arilalquila CV4;
R9 e R10 cada um independentemente são hidrogênio; hidróxi; alquila C143; alquilóxi C^; alquilcarbonila Cv6; alquiloxicarbonila C145; amino; mono- ou di(alquil C14i)amino; mono- ou di(alqui) CV6) aminocarbonila; -CH(=NR11) ou R7, em que cada um dos grupos alquila anteriormente mencionados pode opcionalmente e cada um individualmente ser substituído com um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado de hidróxi, alcó-
Figure BRPI0211909B1_D0003
xi C-,-θ, hidróxi-alquilóxi C^, carboxila, alquiloxicarbonila C^, ciano, amino, imino, mono- ou di(alquil C^amino, polihalometila, polihalometilóxi, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; ou
R9 e R10 podem ser tomados juntos para formar um radical bivalente ou trívalente de fórmula
-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3)
-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)
-CH2-CH=CH-CH2- (d-6) =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7)
R11 é ciano; alquila opcionalmente substituída com alquilóxi Ον4, ciano, amino, mono- ou di(alquil C^) amino ou aminocarbonila; alquilcarbonila Cw; alquiloxicarbonila C14; aminocarbonila; mono- ou di(alquil CV4) aminocarbonila;
R12 é hidrogênio ou alquila C14;
R13 e R14, cada um independentemente são alquila opcionalmente subs20 tituída com ciano ou aminocarbonila, alquenila C2_6 opcionalmente substituída com ciano ou aminocarbonila, alquinila CV2 opcionalmente substituída com ciano ou aminocarbonila;
R15 é alquila C,_6 substituída com ciano ou aminocarbonila;
R16 é alquila CV6 opcionalmente substituída com ciano ou aminocarbonila, ou
R7;
p é 1 ou 2;
arila é fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, alquila C^, hidroxialquila C^, aminoalquila C^, mono ou di (alquila Cv 6)aminoalquiia C^, alquilcarbonila C^, cicloalquila C3.7, alquilóxi C^, alquiloxicarbonila Ο^θ, alquiltio C16, ciano, nitro, polihaloalquila C143, polihaloalquilóxi C145, aminocarbonila, R7 ou -X3-R7.
Figure BRPI0211909B1_D0004
LÃ
Como usado mais acima ou em seguida alquila Cv4 como um grupo ou parte de um grupo define os radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila, 1-metiletila, butila; alquila C143 como um grupo ou parte de um grupo define os radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como o grupo definido por alquila C,^ e pentila, hexila, 2-metilbutila similares; alquila C243 como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta e ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono, tais como etila, propila, 1-metiletila, butila, pentila, hexila, 2-metilbutil similares; alcanodiila CV4 define radicais hidrocarboneto bivalentes saturados de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como metileno, 1,2-etanodiíla ou 1,2-etilideno, 1,3-propanodiíla ou 1,3-propilideno, 1,4-butanodiíla ou 1,4butilideno similares; cicloalquila C3_7 é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila; alquenila Ο2_θ define radicais hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono contendo uma ligação dupla tais como etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila similares; alquinila C2_6 define radicais hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono contendo uma ligação tripla, tais como etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila similares; um carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado representa um sistema de anel consistindo em 1, 2 ou 3 anéis, o dito sistema de anel sendo composto de apenas átomos de carbono e dito sistema de anel contendo apenas ligações únicas; um carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico parcialmente saturado representa um sistema de anel consistindo em 1, 2 ou 3 anéis, o dito sistema de anel sendo composto de apenas átomos de carbono e compreendendo pelo menos uma ligação dupla contanto que o sistema de anel não seja um sistema de anel aromático; um carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático representa um sistema de anel aromático consistindo em 1, 2 ou 3 anéis, o dito sistema de anel sendo composto de apenas átomos de carbono; o termo aromático é bem conhecido para uma pessoa versada na técnica e designa sistemas ciclicamente conjugados de
Figure BRPI0211909B1_D0005
4n + 2 elétrons, isto é, com 6, 10, 14 etc. π-elétrons (regra de Hückel); um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado representa um sistema de anel consistindo em 1, 2 ou 3 anéis e compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N ou S, o dito sistema de anel contendo apenas ligações únicas; um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico parcialmente saturado representa um sistema de anel consistindo em 1, 2 ou 3 anéis e compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N ou S, e pelo menos uma ligação dupla contanto que o sistema de anel não seja um sistema de anel aromático; um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático representa um sistema de anel aromático consistindo em 1, 2 ou 3 anéis e compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N ou S.
Exemplos particulares de carbociclos saturados monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, biciclo[4,2,0]octanila, ciclononanila, ciclodecanila, decaidronaptalenila, tetradecaidroantracenila similares.
Exemplos particulares de carbociclos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos parcialmente saturados são ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, ciclooctenila, biciclo[4,2,0]octenila, ciclononenila, ciclodecenila, octaidronaftalenila, 1, 2, 3, 4-tetraidronaftalenila, 1,2, 3, 4, 4a, 9, 9a, 10-octaidro-antracenila similares.
Exemplos particulares de carbociclos aromáticos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos são fenila, naftalenila, antracenila.
Exemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos saturados são tetraidrofuranila, pirrolidinila, dioxolanila, imidazolidinila, tiazolidinila, tetraidrotienila, diidrooxazolila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, oxadiazolidinila, triazolidinila, tiadiazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, hexaidropirimidinila, hexaidropirazinila, dioxanila, morfolinila, ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, tritianila, decaidroquinolinila, octaidroindolila similares.
Exemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos parcialmente saturados são pirrolinila, imidazolinila, pirazolinila, ly
2,3-diidrobenzofuranila, 1,3-benzodioxolila, 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila, indolinila similares.
Exemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos aromáticos são azetila, oxetilidenila, pirroliia, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piranila, benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, isobenzotienila, indolizinila, indolila, isoindolila, benzoxazolila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzopirazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinolizinila, ftalazinila, quinoxalinila, quinazolinila, naftiridinila, pteridinila, benzopiranila, pirrolopiridila, tienopiridila, furopiridila, isotiazolopiridila, tiazolopiridila, isoxazolopiridila, oxazolopiridila, pirazolopiridila, imidazopiridila, pirrolopirazinila, tienopirazinila, furopirazinila, isotiazolopirazinila, tiazolopirazinila, isoxazolopirazinila, oxazolopirazinila, pirazolopirazinila, imidazopirazinila, pirrolopirimidinila, tienopirimidinila, furopirimidinila, isotiazolopirimidinila, tiazolopirimidinila, isoxazolopirimidinila, oxazolopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopirimidinila, pirrolopiridazinila, tienopiridazinila, furopiridazinila, isotiazolopiridazinila, tiazolopiridazinila, isoxazolopiridazinila, oxazolopiridazinila, pirazolopiridazinila, imidazopiridazinila, oxadiazolopiridila, tiadiazolopiridila, triazolopiridila, oxadiazolopirazinila, tiadiazolopirazinila, triazolopirazinila, oxadiazolopirimidinila, tiadiazolopirimidinila, triazolopirimidinila, oxadiazolopiridazinila, tiadiazolopiridazinila, triazolopiridazinila, imidazooxazolila, imidazotiazolila, imidazoimidazolila, isoxazolotriazinila, isotiazolotriazinila, pirazolotriazinila, oxazolotriazinila, tiazolotriazinila, imidazotriazinila, oxadiazolotriazinila, tiadiazolotriazinila, triazolotriazinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila similares.
Como aqui usado anteriormente, o termo (=O) forma uma porção carbonila quando ligado a um átomo de carbono, uma porção sulfóxido quando ligado a um átomo de enxofre e uma porção sulfonila quando dois dos ditos termos são ligados a um átomo de enxofre.
O termo halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo. Como is usado nos anteriores e sem seguida, polihalometila como um grupo ou parte de um grupo é definido como metila mono- ou polihalossubstituída, em particular metila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluorometila ou trifluorometila; polihaloalquila CV4 ou polihaloalquila como um grupo ou parte de um grupo é definido como alquila ou alquila C16 mono- ou polihalossubstituída, por exemplo, os grupos definidos em halometila, 1,1diflúor-etila similares. No caso mais do que um átomo de halogeno é ligado a um grupo de alquila dentro da definição de polihalometila, polihaloalquila C14 ou polihaloalquila C^, eles podem ser os mesmos ou diferentes.
O termo heterociclo na definção de R7 ou R7a significa incluir todas as formas isoméricas possíveis dos heterociclos, por exemplo, pirrolila compreende 1 H-pirrolila e 2H-pirrolila.
O carbociclo ou heterociclo na definção de R7 ou R7a pode ser ligado ao resíduo da molécula de fórmula (I) através de qualquer carbono do anel ou heteroátomo como apropriado, se não de outra maneira especificado. Assim, por exemplo, quando o heterociclo for imidazolila, pode ser 1imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila similares, ou quando o carbociclo for naftalenila, pode ser 1-naftalenila, 2-naftalenilã similares.
Quando qualquer variável (por exemplo, R7, X2) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente.
Linhagens tiradas dos substituintes nos sistemas de anel indicam que a ligação pode ser unida a qualquer um dos átomos do anel adequados.
Para uso terapêutico, os sais dos compostos de fórmula (I) são aqueles em que o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. No entanto, os sais de ácidos e bases que são não farmaceuticamente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, quer farmaceuticamente aceitáveis quer não são incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis como mencionados mais acima significam compreender as formas de sal de adição não10
Figure BRPI0211909B1_D0006
tóxicas terapeuticamente ativas em que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. O último mencionado pode convenientemente ser obtido mediante o tratamento da forma de base com tais ácidos apropriados como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidrohálicos, por exemplo, clorídrico, bromídrico similares; ácido sulfúrico, ácido nítrico; ácido fosfórico similares; ou ácidos orgânicos, por exemplo, acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidróxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, 4-metilbenzenossulfônico, ciclohexanossulfâmico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e ácidos mais. De modo inverso, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com álcali na forma de base livre.
Os compostos de fórmula (I) contendo prótons acídicos podem ser convertidos em suas formas de sal de adição de metal ou amina nãotóxicas terapeuticamente ativas mediante o tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. As formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os saís de metal alcalino e alcalinoterroso, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, aminas alifáticas e aromáticas primárias, secundárias e terciárias tais como sais de metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-nbutilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, a benzatina, N-metilD-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina similares. De modo contrário, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com ácido na forma de ácido livre.
O termo sal de adição também compreende os hidratos e formas de adição de solvente em que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos similares.
A)
O termo amina quaternária como mais acima usado define os sais de amônio quaternário em que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar mediante a reação entre um nitrogênio básico de um composto de fórmula (I) e um agente de quatemização apropriado, tal como, por exemplo, um alquilaleto, arilaleto ou arilalquilaleto opcionalmente substituído, por exemplo, metiliodeto ou benziliodeto. Outros reagentes com bons grupos de partida podem também ser usados, tais como trifluorometanossulfonatos de alquila, metanossulfonatos de alquila, e p-toluenossulfonatos de alquila. Uma amina quaternária possui um nitrogênio positivamente carregado. Os contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato e acetato. O contra-íon de escolha pode ser introduzido usando resinas de troca de íon.
As formas de N-óxido dos presentes compostos são destinadas a compreender os compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos de nitrogênio terciários são oxidados no assim chamado N-óxido.
Será observado que alguns dos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas podem conter um ou mais centros de quiralidade e existem como formas estereoquimicamente isoméricas.
A expressão formas estereoquimicamente isoméricas como mais acima usada define todas as formas estereoisoméricas possíveis em que os compostos de fórmula (I), e seus N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias ou derivados fisiologicamente funcionais podem possuir. A não ser que de outra maneia mencionada ou indicada, a designação química dos compostos significa a mistura de todas as formas estereoquimicamente possíveis, as ditas misturas contendo todos os diastereômeros e enanciômeros da estrutura molecular básica, assim como cada uma das formas isoméricas individuais de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais, solvatos ou aminas quaternárias substancialmente livres, isto é, associadas com menos do que 10%, preferivelmente menos do que 5%, em particular, menos do que 2% e mais preferivelmente menos do que 1% dos outros isômeros. Assim, quando um composto de fórmula (I) for por exemplo, especificado como (E), <21
Figure BRPI0211909B1_D0007
isto significa que o composto é substancialmente livre do isômero (Z). Em particular, os centros esterogênicos podem ter a configuração R ou S; os substituintes nos radicais saturados (parcialmente) cíclicos bivalentes podem ter tanto a configuração cis ou trans. Os compostos que incluem ligações duplas podem ter uma estereoquímica E (entgegen) ou Z (zusammen) na dita ligação dupla. Os termos cis, trans, R, S, E e Z são bem conhecidos para uma pessoa versada na técnica.
As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) são obviamente planejadas para serem abarcadas dentro do escopo desta invenção.
Para alguns compostos de fórmula (I), seus suas drogas, Nóxidos, sais, solvatos, aminas quaternárias ou complexo de metal e os intermediários usados na preparação destes, a configuração estereoquímica absoluta não foi experimentalmente determinada. Nestes casos a forma estereoisomérica que foi primeiro isolada é designada como A e a segunda como B, sem outra referência à configuração estereoquímica vigente. No entanto, as ditas formas estereoisoméricas A e B podem ser claramente caracterizadas mediante, por exemplo, sua rotação ótica no caso de A e B terem um relacionamento enantiomérico. Uma pessoa versada na técnica é capaz de determinar a configuração absoluta de tais compostos usando métodos conhecidos na técnica tais como, por exemplo, difração de raio X. No caso de A e B serem misturas estereoisoméricas, eles podem ser ainda separados por meio do qual as primeiras frações respectivas isoladas são designadas A1 e B1 e as segundas como A2 e B2, sem mais referência à configuração estereoquímica vigente.
Alguns dos compostos de fórmula (I) podem também existir na sua forma tautomérica. Tais formas, embora não explicitamente indicadas na fórmula acima, são destinadas serem incluídas dentro do escopo da presente invenção.
Sempre que usado em seguida, a expressão compostos de fórmula (I) significa também incluir suas formas de N-óxido, seus sais, suas aminas quaternárias e suas formas estereoquimicamente isoméricas. De
Figure BRPI0211909B1_D0008
interesse especial são aqueles compostos de fórmula (I) que são estereoquimicamente puros.
Quando usado mais acima ou em seguida que os substituintes podem ser selecionados cada um independentemente fora de uma lista de numerosas definições, tais como por exemplo, para R9 e R10, todas as combinações possíveis são pretendidas que sejam quimicamente possíveis e que levam às moléculas quimicamente estáveis.
Um grupo particular de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) em que R3 é alquila substituída com pelo menos um substituinte selecionado de ciano, aminocarbonila, NR9R10 ou R7; alquila substituída com pelo menos um substituinte selecionado de ciano, aminocarbonila, NR9R10 ou R7 e em que 2 átomos de hidrogênio ligados no mesmo átomo de carbono são substituídos por alcanodiila C^; alquila CV6 substituída com hidróxi e um segundo substituinte selecionado de ciano, aminocarbonila, NR9R10 ou R7; alquilóxiCv6alquila substituída com pelo menos um substituinte selecionado de ciano, aminocarbonila, NR9R10 ou R7; alquenila C2_e substituída com pelo menos um substituinte selecionado de ciano, aminocarbonila, NR9R10 ou R7; alquinila C2.6 substituída com pelo menos um substituinte selecionado de ciano, aminocarbonila, NR9R10 ou R7; -C(=N-OR8)-alquila C^; R7 ou -X3-R7; R4 é halo, hidróxi, alquila C^, cicloalquila C3.7, alquilóxi C^, ciano, nitro, polihalo-alquila C^, polihalo-alquilóxi C^, aminocarbonila, alquiloxicarbonila CV6, alquilcarbonila CV6, formila, amino, monoou di(alquil C^) amino; R7 é um carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático ou um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que cada um dos ditos sistemas de anel carbocíclicos ou heterocíclicos pode opcionalmente ser substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, alquila CM, hidróxi-alquila C^, aminoalquila C^, mono ou di(alquil C^jaminoalquila C16, alquilcarbonila CV6, cicloalquila C3.7, alquilóxi CV6, alquiloxicarbonila C^, alquiltio C^, ciano, nitro, polihaloalquila C^, polihaloalquilóxi C^, aminocarbonila, R7a, -X3-R7a ou R7a-alquila CM; R7a é um carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático ou um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático, em que cada um dos ditos sistemas de anel carbocíclicos ou heterocíclicos pode opcionalmente ser substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, alquila C^, hidróxi-alquila C^, aminoalquila CV6, mono ou di(alquil C16)aminoalquila C^, alquilcarbonila C^, cicloalquila C3_7, alquilóxi CV6, alquiloxicarbonila C^, alquiltio C^, ciano, nitro, polihaloalquila CV6, polihaloalquilóxi C^, aminocarbonila; R9 e R10, cada um, independentemente são hidrogênio; hidróxi; alquila C^; alquilóxi C^; alquilcarbonila C^; alquiloxicarbonila Ον6; amino; mono- ou di(alquil C^) amino; mono- ou di(alquil C^) aminocarbonila ou R7, em que cada um dos grupos alquila CV6 anteriormente mencionados pode opcionalmente e cada um individualmente ser substituído com um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado de hidróxi, alquilóxi CV6, hidróxi-alquilóxi Cv 6, carboxila, alquiloxicarbonila C^, ciano, amino, imino, mono- ou di(alquil Cv 4)amino, polihalometila, polihalometilóxi, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NHS(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7.
Um grupo de interesse de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) em que -a1=a2-a3=a4- representa um radical bivalente de fórmula CH=CH-CH=CH- (a-1).
Também um grupo de interesse de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) tendo a fórmula
Figure BRPI0211909B1_D0009
os N-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, as aminas quaternárias ou as formas estereoquimicamente isoméricas destes, em que -a1=a2-a3=a4-, -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m e X! são como definidos mais acima;
n' é 0, 1, 2 ou 3 e no caso de -a1=a2-a3=a4- ser (a-1), então ri pode também • · · » · ser 4;
R2' é halo, alquila C^, trihalometila, ciano, aminocarbonila, alquila Cv6 substituída com ciano ou aminocarbonila;
contanto que R2’ seja colocado na posição para em relação à porção NR1.
Outro grupo de interesse de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) tendo a fórmula
Figure BRPI0211909B1_D0010
os N-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, as aminas quaternárias ou as formas estereoquimicamente isoméricas destes, em que -b1=b2=b3=b4-, R1, R2, R3, R4, meX, são como definidos mais acima; n' é 0, 1,2, 3 ou 4;
R2' é halo, alquila CV6, trihalometila, ciano, aminocarbonila, alquila C16 substituída com ciano ou aminocarbonila.
Mais um outro grupo de interesse de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) tendo a fórmula
Figure BRPI0211909B1_D0011
os N-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, as aminas quaternárias ou as formas estereoquimicamente isoméricas destes, em que R1, R2, R3, R4, e X, são como definidos mais acima;
n' é 0, 1, 2, 3 ou 4;
R2 é halo, alquila C^, trihalometila, ciano, aminocarbonila, alquila C143 substituído com ciano ou aminocarbonila.
Igualmente, compostos particulares são aqueles compostos de fórmula (I), (I'), (I) ou (Γ) em que um ou quanto possível mais das seguintes condições se aplicam;
a) m é 1, 2 ou 3, em particular, 2 ou 3, mais em particular 2, ainda mais em particular m é 2 e os ditos os dois substituintes R4 são colocados na posição • · • · )χ e 5 (posição orto) quanto à posição de
b) m é 1, 2 ou 3 e R3 é colocado na posição 4 (para posição) quanto à porção X,;
c) X, é -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O), alcanodiila C^, -CHOH-, S(=O)P-, X2 alcanodiila- - CV4 ou alcanodiila C^-Xg-;
d) onde aplicável n' é 0;
e) onde aplicável n é 1 e o dito substituinte R2 é colocado na posição 4 (posição) quanto ao articulador NR1;
f) R2 é hidróxi, halo, alquila C^6 opcionalmente substituída com ciano ou C(=O)R6, cicloalquila C^, alquenila C2^ opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou ciano, alquinila C2_6 opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou ciano, alquiloxicarbonila C^, carboxila, ciano, nitro, amino, mono- ou di(alquil C^jamino, polihalometila, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 ou um radical de fórmula
Figure BRPI0211909B1_D0012
em que cada A1 independentemente é N, CH ou CR6; e
A2 é NH, O, S ou NR6;
g) R2’ é halo, alquila C^, trihalometila, ciano, alquila substituída com ciano ou aminocarbonila;
h) R2 é ciano, aminocarbonila ou alquila CV6 substituída com ciano ou aminocarbonila, em particular ciano;
j) R2' é ciano, aminocarbonila ou alquila C16 substituída com ciano ou aminocarbonila, em particular ciano.
Uma modalidade preferida abrange aqueles compostos de fórmula (I), (I'), (I) ou (I') em que R3 é NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquila C2.6 substituída com ciano ou aminocarbonila; alquila CV6 substituída com NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, C(=O)-alquila C16 ou R7; alquila Cv6 substituída com dois ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)-alquila CV6 ou R7; alquila substituída com um ou mais ·· · ·· substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila ou R7 e em que 2 átomos de hidrogênio ligados no mesmo átomo de carbono são substituídos por alcanodiila C^; alquila substituída com hidróxi e um segundo substituinte selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila ou R7; alquilóxi Cv 6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, C(=O)-alquila ou R7; alquenila C2_6 substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR9R10, C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila C16 ou R7; alquinila C2^ substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR9R10,-C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila ou R7; -C(=N-O-R8)-alquila C^; R7 ou -X3-R7: com R9a representando hidróxi; alquila C^; alquilóxi C^; alquilcarbonila C^; alquiloxicarbonila CV6; amino; mono- ou di(alquil Cv 6)amino; mono- ou di(alquil C^jaminocarbonila; -CH(=NR11) ou R7, em que cada um dos grupos alquila anteriormente mencionados na definição de R9a pode opcionalmente e cada um individualmente ser substituído com um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado de hidróxi, alquilóxi C^, hidróxi-alquilóxi C^, carboxila, alquiloxicarbonila C^, ciano, amino, imino, mono- ou di(alquil C^jamino, polihalometila, polihalometilóxi, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, Ç(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; R9a pode também ser tomado junto com R10 para formar um radical bivalente ou trivalente de fórmula (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) ou (d-7) como definido mais acima.
Um outro grupo de interesse de compostos são aqueles de fórmula (I), (I’), (I) ou (I') em que R3 é NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquila substituída com NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-alquila ou R7; alquila substituída com dois ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila CV6 ou R7; alquila substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila ou R7 e em que 2 ·· ··· ·· ·· · · ·· ·· ··
Figure BRPI0211909B1_D0013
átomos de hidrogênio ligados no mesmo átomo de carbono são substituídos por alcanodiila C^; alquila substituída com hidróxi e um segundo substituinte selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila ou R7; alquilóxi C^alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila ou R7; alquenila C2.6 substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila CV6 ou R7; alquinila C2„6 substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR9R1°, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila ou R7; -C(=NO-R8)-alquila Cv4; R7 ou -X3-R7; com R9a representando hidróxi; alquila C^; alquilóxi C^; alquilcarbonila CV6; alquiloxicarbonila C^; amino; mono- ou di(alquil CV6)amino; mono- ou di(alquil C^aminocarbonila; -CH(=NR11) ou R7, em que cada um dos grupos alquila anteriormente mencionados na definição de R9a podem opcionalmente e cada um individualmente ser substituído com um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado de hidróxi, alquilóxi C^, hidróxi-alquilóxi Cw carboxila, alquiloxicarbonila C^, ciano, amino, imino, mono- ou di(alquil C^amino, polihalometila, polihalometilóxi, polihalometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; R9a pode também ser tomado junto com R10 para formar um radical bivalente ou trivalente de fórmula (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) ou (d-7) como definido mais acima.
Igualmente um grupo de interesse de compostos são aqueles compostos de fórmula (I), (I'), (I) ou (I') em que R3 é -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquila substituída com NR9R1°, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-alquila ou R7; alquila Ο143 substituída com dois ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila Cv 6 ou R7; alquila CV6 substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)alquila ou R7 e em que 2 átomos de hidrogênio ligados no mesmo átomo de carbono são substituídos por alcanodiila Ον4; alquila substituída com
Figure BRPI0211909B1_D0014
hidróxi e um segundo substituinte selecionado de ciano, NR9R1°, -C(=O)NR9R10, -C(=O)-alquila C16 ou R7; alquilóxi C^alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila C-ι^ ou R7; alquenila C2^ substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila Cv 6 ou R7; alquinila C2^ substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR9R10,-C(=O)-NR9R10, C(=O)-alquila ou R7; -C(=N-O-R8)-alquila C14; R7 ou -X3-R7; com R9a como definido mais acima.
Um outro grupo de interesse de compostos são aqueles compostos de fórmula (I), (I’), (I) ou (I') em que R3 é NHR13; NR13R14; -C(=O)R15; alquila substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila Cv 6 ou R7; alquila Cv6 substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)alquila ou R7 e em que 2 átomos de hidrogênio ligados no mesmo átomo de carbono são substituídos por alcanodiila C^; alquila C/,θ substituída com hidróxi e um segundo substituinte selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)-alquila ou R7; alquilóxi C^alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila ou R7; alquenila C2_6 substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila CÇ 6 ou R7; alquinila C26 substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR9R10,-C(=O)-NR9R10, C(=O)-alquila ou R7; -C(=N-O-R8)-alquila C^; R7 ou -X3-R7.
Também de interesse são aqueles compostos de fórmula (I), (Γ), (I) ou (I') em que R3 é alquila substituída com NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, C(=O)-alquila ou R7; alquila substituída com dois ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)-alquila C^6 ou R7; alquila substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila ou R7 e em que 2 átomos de hidrogênio ligados no mesmo átomo de carbono são substituídos por alcanodiila C14; alquila substituída com hidróxi e um segundo substituinte selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila ou R7; alquilóxi Cv 6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, C(=O)-alquila Ον6 ou R7; alquenila C2^ substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR9R10, C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila ou R7; alquinila C2_6 substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de halo, ciano, NR9R10,-C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila ou R7; -C(=N-O-R8)-alquila C^; R7 ou -X3-R7: com R9a como definido mais acima.
Igualmente de interesse são aqueles compostos de fórmula (I), (Γ), (I) ou (Γ) em que R3 é alquila substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10 ou R7; alquenila C2_g substituída com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado de ciano, NR9R10 ou R7; alquilóxi Cv6alquila Cv6 substituída com ciano; alquila substituída com hidróxi e um segundo substituinte selecionado de ciano ou R7; C(=N-O-R8)-alquila CV4; R7 ou -X3R7.
Um outro grupo de interesse de compostos são aqueles compostos de fórmula (I), (Γ), (I) ou (Γ) em que R3 é R7.
Ainda um outro grupo de interesse de compostos são aqueles compostos de fórmula (I), (Γ), (I) ou (I') em que R3 é alquila C143 substituída com ciano, em particular, alquila C243 substituída com ciano, mais em particular etila ou propila substituída com ciano; ou alquenila Ο2_θ substituída com ciano. Preferível é alquenila C2_6 substituída com ciano.
Também um grupo de interesse de compostos são aqueles compostos de fórmula (I), (Γ), (I) ou (I') em que R3 é alquila substituída com ciano e R7, ou alquenila C2.6 substituída com ciano R7.
Um outro grupo de interesse de compostos são aqueles com£. I
Figure BRPI0211909B1_D0015
postos de fórmula (I), (I'), (I) ou (Γ) em que R3 é alquila Cv6 substituída com R7.
Ainda um outro grupo de interesse de compostos são aqueles compostos de fórmula (I), (Γ), (I) ou (I') em que R3 é -C(=N-O-R8)-alquila
4Igualmente um grupo de interesse de compostos são aqueles compostos de fórmula (I), (Γ), (I) ou (I') em que R3 é alquila Ονθ substituída com hidróxi e um segundo substituinte selecionado de ciano ou R7.
Da mesma forma um grupo de interesse de compostos são aqueles compostos de fórmula (I), (Γ), (I) ou (I') em que R2ou R2’ é ciano ou aminocarbonila e R1 é hidrogênio.
Outro grupo de interesse de compostos são aqueles compostos de fórmula (I), (Γ), (I) ou (I') em que m é2 ou 3 eX, é -NR5-, -O-, -C(=O)-, CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)P-, em particular, X4 é -NR5-, ou -O-.
Da mesma forma, um grupo de interesse de compostos são aqueles compostos de fórmula (I), (Γ), (I) ou (I') em que uma ou mais, preferivelmente todas das restrinções que seguem se aplicam:
a) n é pelo menos 1, em particular 1; ou ri é 0;
b) R2 ou R2' é ciano
c) mé1,2ou3;
d) R4 é alquila Cv6, especialmente metila; nitro; amino; halo; alquilóxi ou
R7:
e) R3 é R7, NR13R14, -C(=O)-R15, -CH=N-NH-C(=O)-R16, -C(=O)NHR13, C(=O)NR13R14, -C(=N-OR8)-alquila CV4, alquila Cv6 substituída com ciano, alquila C16 substituída duas vezes com ciano, alquila Cv6 substituída com NR9R10, alquila C143 substituída com hidróxi com -C(=O)-NR9R10 alquenila C2-6 substituída com halo, alquenila C26 substituída e R7, alquilóxi C^alquila C16, alquilóxi alquila substituída com ciano; alquenila Ο2_θ substituída com R7, alquenila C2_6 substituída com ciano, alquenila C2_6 substituída duas vezes com ciano, alquenila C2_6 substituída com ciano e R7, alquenila C2_6 substituída com ciano e -C(=O)-alquila CV6, alquenila C245 substituída com ciano e halo, alquenila C2^ substituída e ciano, alquila Cv6 substituída com
Figure BRPI0211909B1_D0016
hidróxi duas vezes com halo ou alquenila C2.6 substituída com NR9R10;
f) X3 é -C(=O)-, -CH2-C(=O)-, ou -C(=N-OR8)-alcanodiila C^; gjX^NHouO;
h) R1 é hidrogênio ou alquila C1J}.
Os compostos preferidos de fórmula (I), (I'), (I) ou (Γ) são os compostos 1,25, 84, 133, 152, 179, 233, 239, 247, 248 (ver as Tabelas 3, 4 e 5), seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas destes.
Em geral, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pela reação de um intermediário de fórmula (II), em que V\^ é um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halo, triflato, tosilato, metilsulfonila, similares, com um intermediário de fórmula (III). Esta reação pode ser executada em temperatura elevada.
Figure BRPI0211909B1_D0017
(ii) d) (i)
Altemativamente, a reação acima pode ser executada na presença de um solvente adequado. Os solventes adequados são, por exemplo, acetonitrila, um álcool, tal como, por exemplo, etanol, 2-propanol, 2propanol-HCI; N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, 1-metil-2pirrolidinona; 1,4-dioxano, monometiléter de propilenoglicol. Preferivelmente, o solvente é 2-propanol, 6 N HCI em 2-propanol ou acetonitrila, especialmente acetonitrila. Opcionalmente, o hidreto de sódio pode estar presente.
Nesta e nas seguintes preparações, os produtos de reação podem ser isolados do meio de reação e, se necessário, ainda purificados de acordo com as metodologias geralmente conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.
Os compostos de fórmula (I) em que R3 é R7 que representa um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático, o dito R3 sendo representado por R7’ e os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-a), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de
Figure BRPI0211909B1_D0018
Figure BRPI0211909B1_D0019
fórmula (IV), em que W2 representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halo, hidroxi, triflato, tosilato, tiometila, metilsulfonila, trifluorometilsulfonila similares, com um intermediário de fórmula (V) em que Ra representa um boronato ou um trí(alquiía C14)estanano, tal como tributilestanano, na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina) de paládio, um sal adequado, tal como, por exemplo, carbonato de dissódio, carbonato de dipotássio, e Cs2CO3, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, dioxano, éter dimetílico, tolueno ou uma mistura de álcool/água, por exemplo, MeOH/H2O. Ra pode também representar halo, tal como, por exemplo, bromo, em cujo caso a reação é executada na presença de 4,4,4,,4’,5,5,5,,5’-octametil-2,2,-bi-1,3,2-dioxaborolano.
Figure BRPI0211909B1_D0020
(V)
Os compostos de fórmula (I) em que R3 é R7 que representa um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricídico saturado, o dito R3 sendo representado por R7' e os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-b), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (IV) com um intermediário de fórmula (VI).
Figure BRPI0211909B1_D0021
Figure BRPI0211909B1_D0022
Os compostos de fórmula (I) em que R3 representa alquila substituída com ciano, o dito R3 sendo representado por alquila C^-CN e os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-c), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (VII), em que W3 representa um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro, com um sal de cianeto adequado, tal como, por exemplo, cianeto de sódio ou cianeto de potássio, na presença de um solvente ade24
Figure BRPI0211909B1_D0023
quado, tal como, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido.
Figure BRPI0211909B1_D0024
Onde lê-se:
alkyl = alquil C145
Compostos de fórmula (I) em que R3 representa alquila C143 substituída com R7; NR9R10 ou alquilóxi C143 opcionalmente substituído com CN, R7 ou NR9R10, o dito R3 sendo representado por alquil-Q C1-6 em que Q representa R7 ; NR9R10 ou alquilóxi C^ opcionalmente substituído com CN, R7 ou NR9R10, e os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-d) podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (VII) com um intermediário de fórmula (VIII), opcionalmente na presença de um sal adequado, tal como, por exemplo, carbonato de dipotássio, cianeto de potássio, iodeto de potássio, e um solvente adequado, tal como, por
Figure BRPI0211909B1_D0025
Figure BRPI0211909B1_D0026
Onde lê-se:
C^ alkyl = alquil C^
Os compostos de fórmula (I), em que R3 representa -C(=N-OR8)-alquila C^, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-e), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (IX) com um intermediário de fórmula (X) na presença de um solvente adequado, tal como um álcool, por exemplo, etanol.
Figure BRPI0211909B1_D0027
Compostos de fórmula (I), em que R3 representa CRc’=CRc-CN em que Rc representa hidrogênio ou alquila CV4 e Rc' representa hidrogênio, alquila CV4 ou R7, contanto que CRc'=CRc seja limitado por alquenila C2.6, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-f), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XI) com um reagente de Wittig ou Horner-Emmons de fórmula (XII), em que Rb representa por exemplo (fenil)3P+-Cr ou (CH3CH2-O)2P(=O)-, que podem ser considerados como um precursor adequado de um ileto de fósforo, na presença de um sal adequado, tal como, por exemplo, terc-butóxido de potássio, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano.
Figure BRPI0211909B1_D0028
Figure BRPI0211909B1_D0029
(l-f)
Os compostos de fórmula (l-f-1) e (l-f-2) como representados abaixo podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XXXIX) ou um sal de adição apropriado deste, em que W5 repre15 senta um grupo de partida adequado, com acrilonitrila ou acrilamida na presença de um catalisador de paládio adequado, uma base adequada e um solvente adequado.
7<Χ
Figure BRPI0211909B1_D0030
Figure BRPI0211909B1_D0031
Ç(=O) (χχχιχ) c-t-2)
Os grupos de partida adequados na reação acima são por exemplo, halo, triflato, tosilato, mesilato similares. Preferivelmente, W5 é halo, mais particularmente, iodo ou bromo.
O catalisador de paládio (Pd) pode ser um catalisador de Pd homogêneo, tal como, por exemplo, Pd(OAc)2, PdCI2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, bis(acetona de dibenzilideno) paládio, metalaciclo de triometilfenilglutaramida paládio similares, ou um catalisador de Pd heterogêneo, tal como, por exemplo, paládio em carvão vegetal, paládio em óxidos de metal, paládio em zeólitos.
Preferivelmente, o catalisador de paládio é um catalisador de Pd heterogêneo, mais preferivelmente, paládio em carvão vegetal (Pd/C). Pd/C é um catalisador recuperável, é estável e relativamente econômico. Pode ser facilmente separado (filtração) a partir da mistura de reação desse modo reduzindo o risco de traços de Pd no produto final. O uso de Pd/C também evita a necessidade de ligandos, tais como por exemplo ligandos de fosfina, que são onerosos, tóxicos e contaminantes dos produtos sintetizados.
Bases adequadas na reação acima são, por exemplo, acetato de sódio, acetato de potássio, Ν,Ν-dietiletanamina, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio similares.
Os solventes adequados na reação acima são, por exemplo, acetonitrila, Ν,Ν-dimetilacetamida, um líquido iônico, por exemplo, [bmim]PF6, Ν,Ν-dimetilformamida, água, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, 127 %
metil-2-pirrolidinona similares.
Os compostos de fórmula (1) em que R3 representa CRC=CRCCN com Rc sendo como definido mais acima e Rc” representando NR9R10, C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila ou R7, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-g), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (Xl-a) com um intermediário de fórmula (XIII) na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool e um alcoolato, por exemplo, metanol e etanolato de sódio.
Figure BRPI0211909B1_D0032
Figure BRPI0211909B1_D0033
(i-g)
Os compostos de fórmula (I) em que R3 representa CH=C(CN)CH2-CN, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-h), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (Xl-b) com 2-butanodinitrila na presença de tributilfosfina e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano.
Figure BRPI0211909B1_D0034
__a4 JR-)n \l-_2
NC
NC^
C—CN zCN
CH=CH -
Figure BRPI0211909B1_D0035
Compostos de fórmula (I) em que R3 representa CH=C(CN)2, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-h’), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (Xl-b) com propanodinitrila na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol similares.
3τ
Figure BRPI0211909B1_D0036
NC ,CH->
CN
Figure BRPI0211909B1_D0037
Os compostos de fórmula (I) em que R3 representa CHOH-CH2CN, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-i), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (Xl-b) com CH3-CN na presença de um agente de abstração de próton adequado, tal como, por exemplo, butil lítio, na presença de um substrato adequado para o agente de abstração de próton, por exemplo, N-(1-metiletil)-2-propanamina, e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano.
Figure BRPI0211909B1_D0038
R1
I
Figure BRPI0211909B1_D0039
¥ +
.(R2)n
CH3—CN
CN
Figure BRPI0211909B1_D0040
Compostos de fórmula (I) em que R3 representa CRc'=CRc-halo em que Rc representa hidrogênio ou alquila C,^ e Rc representa hidrogênio, alquila Cw ou R7, contanto que CRC’=CRC seja limitado em alquenila C2^, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-j), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XI) com um reagente de Wittig ou Horner-Emmons de fórmula (ΧΙΓ), em que Rb- representa, por exemplo, (fenil)3P+- Cl' ou (CH3CH2-O)2P(=O)-, que pode ser considerado como um precursor adequado de um ileto de fósforo, na presença de nBuLi, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano.
Figure BRPI0211909B1_D0041
halo
Figure BRPI0211909B1_D0042
Os compostos de fórmula (1) em que R3 representa CRC=CRChalo com Rc sendo como definido mais acima e Rc“ representando CN, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquila CM ou R7, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-k), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (Xl-a) com um intermediário de fórmula(XIIIa) na presença de um reagente Horner-Emmons tais como por exemplo (CH3CH2-O)2P(=O)-CI, nBuLi, 1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)-silanamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano.
halo
Figure BRPI0211909B1_D0043
Figure BRPI0211909B1_D0044
Compostos de fórmula (I) em que R3 representa CH=C(Br)2, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (1-1), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XVIII) com CBr4, na presença de um sal catalisador adequado, tal como, por exemplo, (CuCI)2, e na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, NH3, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, dimetilsulfóxido.
Figure BRPI0211909B1_D0045
(XVIII) (l-l)
3e>
Os compostos de fórmula (l-m) podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XIV) com CI2C=S na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, dioxano.
Figure BRPI0211909B1_D0046
Figure BRPI0211909B1_D0047
d-m)
Compostos de fórmula (l-n) podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XV) com um intermediário de fórmula (XVI) na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool ou um alcoolato, por exemplo, etanol ou metanolato de sódio.
/N o-alquilaC,^
I OTV
Figure BRPI0211909B1_D0048
I T > <
b3=|=b4 \>=a2 (R4), (XV) (XVI) (l-n)
Os compostos de fórmula (I) em que R3 representa alquenila C2_6 substituída com C(=O)NR9R10 e opcionalmente ainda substituída com ciano, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-o) em que alquenila C2Ç representa alquenila C243 opcionalmente substituída com ciano, podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XXIX) com um intermediário de fórmula (XXX) na presença de hidroxibenzotriazol e carbodiimida de etildimetilaminopropila e um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno ou tetrahidrofurano, e opcionalmente na presença de um base adequada, tal como, por exemplo, N,Ndietiletanamina, NH4OH similares.
Figure BRPI0211909B1_D0049
Figure BRPI0211909B1_D0050
ã*=a‘ r1
Figure BRPI0211909B1_D0051
.(R2)n (XXX) nhr9r10--► nr9r*°
Figure BRPI0211909B1_D0052
(l-o)
C2-6alkenyl = alquenila C245'.
Compostos de fórmula (I) em que R3 representa -C(=O)NR13R14 ou -C(=O)NHR13, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-p1) e (l-p-2), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XXXI) com um intermediário de fórmula (XXXII-1) ou (XXXII-2) na presença de hidroxibenzotriazol e carbodiimida de etildimetilaminopropila e um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno ou tetrahidrofurano, e opcionalmente na presença de um base adequada, tal como, por exemplo, N,N-dietiletanamina.
Figure BRPI0211909B1_D0053
Figure BRPI0211909B1_D0054
(l-p-1)
Figure BRPI0211909B1_D0055
Figure BRPI0211909B1_D0056
(I-P-2).
Os compostos de fórmula (1) em que R3 representa C=N-NHC(=O)-R16, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-q), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XIb) com um intermediário de fórmula (XXXIII) na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno e um álcool, por exemplo, metanol, etanol similares.
Figure BRPI0211909B1_D0057
Figure BRPI0211909B1_D0058
Figure BRPI0211909B1_D0059
Figure BRPI0211909B1_D0060
(XXXIII)
Compostos de fórmula (I) em que R3 representa N(CH3)2, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-r), podem ser preparados pela metilação redutiva de um intermediário de fórmula (XXXIV) com formaldeído na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, um ácido adequado, isto é, ácido acético similares, paládio em carvão vegetal, Raney-niquel, e na presença de um agente redutor adequado, tal como, por exemplo, cianoboroidreto de sódio ou H2, e um solvente adequa-
Figure BRPI0211909B1_D0061
Figure BRPI0211909B1_D0062
Os compostos de fórmula (I) em que R3 representa pirrolila, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-s), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XXXIV) com 2,5dimetoxitetrahidrofurano na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido acético.
Figure BRPI0211909B1_D0063
Figure BRPI0211909B1_D0064
(XXXIV) (i-s)
Os compostos de fórmula (I) em que R3 representa CH=CH-R7, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-t), podem ser pre33 parados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XXXV) (o Ph indica fenila) com um intermediário de fórmula (XXXVI) na presença de nBuLi e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano.
Figure BRPI0211909B1_D0065
R7—CHO (XXXVI)
Figure BRPI0211909B1_D0066
d-t)
Os compostos de fórmula (I) podem ainda ser preparados mediante a conversão dos compostos de fórmula (I) um no outro de acordo com as reações de transformação conhecidas na técnica.
Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de N-óxido correspondentes seguindo os procedimentos conhecidos na técnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. Dita reação de N-oxidação pode de uma forma geral ser realizada pela reação do material de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; os peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos de peróxi tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico substituído por halo, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilidroperóxidos, por exemplo, terc-butilidroperóxido. Os solventes adequados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol similares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.
Por exemplo, um composto de fórmula (I) em que R3 compreende ciano, pode ser convertido em um composto de fórmula (I) em que R3 compreende aminocarbonila, mediante a reação com HCOOH, na presença
Figure BRPI0211909B1_D0067
de um ácido adequado, tal como ácido clorídrico. Um composto de fórmula (I) em que R3 compreende ciano, pode também ainda ser convertido em um composto de fórmula (I) em que R3 compreende tetrazolila, mediante a reação com azido de sódio na presença de cloreto de amônio e N,Ndimetilacetamida.
Os compostos de fórmula (I) em que R3 compreende aminocarbonila, podem ser convertidos em um composto de fórmula (I) em que R3 compreende ciano, na presença de um agente de desidratação adequado. A desidratação pode ser executada de acordo com as metodologias bem conhecidas da pessoa versada na técnica, tais como aquelas apresentadas em Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations by Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, p 19831985, que é aqui incorporado como referência. Os reagentes adequados diferentes são enumerados em dita referência, tais como por exemplo, SOCI2, HOSO2NH2, CISO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2CI, TsCI, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, éster de polifosfato, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2cloro-1,3,2-dioxafosfolano, 2,2,2-tricloro-2,2-diidro-1,3,2-dioxafosfolano, POCI3, PPh3, P(NCI2)3, P(NEt2)3, COCI2, NaCI.AICI3, CICOCOCI, CICO2Me, Cl3CCOCI, (CF3CO)2O, CI3CN=CCI2, 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina, NaCI.AICI3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, LiAIH4 similares. Todos os reagentes listados em dita publicação são aqui incorporados como referência.
Compostos de fórmula (1) em que R3 compreende alquenila Ο2_θ podem ser convertidos em um composto de fórmula (I) em que R3 compreende alquila CV6 por redução na presença de um agente redutor adequado, tal como, por exemplo, H2, na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, paládio em carvão vegetal, e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol.
Os compostos de fórmula (1) em que R3 representa CH(OH)-R16, podem ser convertidos em um composto de fórmula (1) em que R3 representa C(=O)-R16 mediante a reação com reagente de Jones na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, 2-propanona.
O composto de fórmula (I) em que R3 representa C(=O)-CH2-
Figure BRPI0211909B1_D0068
R16a, em que R16a representa ciano ou aminocarbonila, pode ser convertido em um composto de fórmula (I) em que R3 representa C(CI)=CH-R16a pela reação com POCI3.
Compostos de fórmula (1) em que R3 representa um carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático ou um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático substituído com formila, podem ser convertidos em compostos de fórmula (1) em que R3 representa um carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático ou um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático substituído com CH(=N-O-R8) mediante a reação com NH2OR8 na presença de um base adequada, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio e um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol similares. Os compostos de fórmula (1) em que R3 representa um carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático ou um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático substituído com CH(=N-O-R8) podem ser convertidos em um composto de fórmula (I) em que R3 representa um carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático ou um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático substituído com CN mediante a reação com uma carbodiimida na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano.
Compostos de fórmula (I) em que R4 representa nitro, podem ser convertidos em um composto de fórmula (1) em que R4 é amino, na presença de um agente redutor adequado, tal como, por exemplo, H2, na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, Raney-niquel, e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol.
Os compostos de fórmula (I) em que R1 é hidrogênio, podem ser convertidos em um composto de fórmula (I) em que R1 é alquila C^, mediante a reação com um agente de alquilação adequado, tal como, por exem• · pio, iodo-alquila CV6, na presença de um base adequada, tal como, por exemplo, hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano.
Alguns dos compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários na presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. As formas estereoquimicamente isoméricas puras de os ditos compostos e os ditos intermediários podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, os diastereoisômeros podem ser separados por métodos físicos tais como cristalização seletiva ou técnicas de cromatografia, por exemplo, distribuição contracorrente, cromatografia líquida e outros métodos. Os enatiômeros podem ser obtidos a partir de misturas racêmicas por primeiro converter ditas misturas racêmicas com agentes solventes adequados tais como, por exemplo, ácidos de quiral, em misturas de sais ou compostos diastereoméricos; depois fisicamente separar ditas misturas de sais ou compostos diastereoméricos mediante, por exemplo, cristalização seletiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida e outros métodos; e finalmente converter ditos sais ou compostos diastereoméricos separados nos enanciômeros correspondentes. As formas estereoquimicamente isoméricas puras podem também ser obtidas a partir das formas estereoquimicamente isoméricas puras dos intermediários apropriados e materiais de partida, contanto que as reações de intervenção ocorram estereoespecificamente.
Uma maneira alternativa de separação das formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) e intermediários envolve a cromatografia líquida, em particular cromatografia líquida usando uma fase estacionária de quiral.
Alguns dos intermediários e materiais de partida são compostos conhecidos e podem ser comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica ou alguns dos compostos de fórmula (I) ou os intermediários descritos podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos nO W099/50250 e WO 00/27825.
Figure BRPI0211909B1_D0069
Os intermediários de fórmula (II) podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XVII) com um agente introdutor do grupo de partida de fórmula (XIX) em que W., representa o grupo de partida e R representa o resto do agente introdutor do grupo de partida, tal como, por exemplo, POCI3.
Figure BRPI0211909B1_D0070
(XVII) (xix) (ii)
Intermediários de fórmula (III) em que X, representa NH, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (lll-a), podem ser preparados a partir de um intermediário de fórmula (XX) na presença de ZnCI2 e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo etanol.
Figure BRPI0211909B1_D0071
b<
(XX)
R3
U-Knh,
3;
I?4 (R4)m (lll-a)
Os intermediários de fórmula (lll'-a) como apresentados abaixo podem ser preparados a partir de um intermediário de fórmula (XX) em que R3 representa alquenila C2^ substituída com CN, os ditos intermediário sendo representados pela fórmula (XX-a), na presença de ZnCI2 e na presença de um alquil-OH C^, tal como, por exemplo, etanol.
o
Figure BRPI0211909B1_D0072
(XX-a)
II
Ç—O—Ci^alkyl
C2-6aIkenyl U-k, NH, b3=|=b4 (R4)m (Hi’-a)
Onde lê-se:
C^alkenil = alquenilaC^
Figure BRPI0211909B1_D0073
Μύ
Intermediários de fórmula (lll-b-1) e (lll-b-2) como apresentados abaixo podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XLI) ou um sal de adição de ácido apropriado deste, em que W6 representa um grupo de partida adequado, com acrilonitrila ou acrilamida na presença de um catalisador de paládio adequado, uma base adequada e um solvente adequado.
Figure BRPI0211909B1_D0074
NH2 NH, (XLI) (lll-b-2)
Os grupos de partida adequados na reação acima são por exemplo halo, triflato, tosilato, mesilato similares. Preferivelmente, W6 é halo, mais preferivelmente iodo ou bromo.
O catalisador de paládio (Pd) pode ser um catalisador de Pd homogêneo, tal como, por exemplo, Pd(OAc)2, PdCI2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, bis(acetona de dibenzilideno) paládio, metalaciclo de tiometilfenilglutaramida paládio similares, ou um catalisador de Pd heterogêneo, tal como, por exemplo, paládio em carvão vegetal, paládio em óxidos de metal, paládio em zeólitos.
Preferivelmente, o catalisador de paládio é um catalisador de Pd heterogêneo, mais preferivelmente, paládio em carvão vegetal (Pd/C). Pd/C é um catalisador recuperável, é estável e relativamente barato. Pode ser facilmente separado (filtração) a partir da mistura de reação, desse modo reduzindo o risco de traços de Pd no produto final. O uso de Pd/C também evita a necessidade de ligandos, tais como por exemplo ligandos de fosfina, que são caros, tóxicos e contaminantes dos produtos sintetizados.
Figure BRPI0211909B1_D0075
Bases adequadas na reação acima são, por exemplo, acetato de sódio, acetato de potássio, Ν,Ν-dietiletanamina, hidrogencarbonato de sódio, hidróxido de sódio similares.
Os solventes adequados na reação acima são por exemplo, acetonitrila, Ν,Ν-dimetilacetamida, um líquido iônico, por exemplo, [bmim]PF6, Ν,Ν-dimetilformamida, água, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, 1metil-2-pirrolidinona similares.
Os intermediários de fórmula(lll-b-2) podem ser convertidos em um intermediário de fórmula (lll-b-1) na presença de um agente de desidratação adequado. A desidratação pode ser executada de acordo com as metodologias bem conhecidas da pessoa versada na técnica, tais como aquelas apresentadas em Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations by Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, p 1983-1985, que é aqui incorporado como referência. Os reagentes adequados diferentes são enumerados em dita referência, tais como por exemplo, SOCI2, HOSO2NH2, CISO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2CI, TsCI, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, éster de polifosfato, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-cloro-1,3,2-dioxafosfolano, 2,2,2-tricloro-2,2diidro-1,3,2-dioxafosfolano, POCI3, PPh3, P(NCI2)3, P(NEt2)3, COCI2,
NaCI.AICI3, CICOCOCI, CICO2Me, CI3CCOCI, (CF3CO)2O, CI3CN=CCI2, 2,4,6tricloro-1,3,5-triazina, NaCI.AICI3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, LiAIH4 similares. Todos os reagentes listados em dita publicação são aqui incorporados como referência.
Os intermediários de fórmula (XX) em que R3 representa CRC=CRC-CN com Rc e Rc’ como descrito mais acima, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (XX-b), podem ser preparados a partir de um intermediário de fórmula (XXI) pela reação descrita acima para a preparação de um composto de fórmula (l-f).
Figure BRPI0211909B1_D0076
CN f
o=c
Η
CRc
II tAb4 (R*)m (XXI) + Rb-ÇHRC
CN (Xil) ,'-R bJ|-^zN=\
X . Ó b4=b* (R4)n (XX-b)
Intermediários de fórmula (XXI) podem ser preparados pela oxidação de um intermediário de fórmula (XXII) na presença de um agente oxidante adequado, tal como, por exemplo, KMnO4, na presença de um sol5 vente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno e tris [2-(2metoxietóxi )eti la]a mina.
Figure BRPI0211909B1_D0077
oxidação (XXII)
Rc’
I
Figure BRPI0211909B1_D0078
(xxi)
Os intermediários de fórmula (XXI) em que Rc’ é H, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (XXI-a), podem também ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XXIII) em que W4 representa um grupo adequado de partida, tal como halo, por exemplo, bromo, com Ν,Ν-dimetilformamida na presença de nBuLi e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano.
Figure BRPI0211909B1_D0079
(XXIII) (XXI-a)
Intermediários de fórmula (XXII) em que Rc' representa alquila 15 CV4, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (XXII-a), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XXIII) com um intermediário de fórmula (XXIV) na presença de nBuLi e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofura• · ηο.
Figure BRPI0211909B1_D0080
(XXIII) alquila C1J( -c(=O)H (XXIV)
OH
I alquila
Figure BRPI0211909B1_D0081
(XXI l-a)
Intermediários de fórmula (XI) podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XXV) com um intermediário de fórmula (II), opcionalmente na presença de um base adequada, tal como, por exemplo, 1-metil-pirrolidin-2-ona, ou um exemplo, ácido clorídrico.
Figure BRPI0211909B1_D0082
ácido adequado, tal como, por
Figure BRPI0211909B1_D0083
Intermediários de fórmula (XV) podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XXVI) com um intermediário de fórmula (II) na presença de um base adequada, tal como, por exemplo, 1metil-pirrolidin-2-ona e hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como, por exemplo, dioxano.
(XXVI) o-alquila C 0=C ,b‘-Kxr-H b3=|=b4 (R4)m
Figure BRPI0211909B1_D0084
_í R‘
3—C M A _ 4 I em VI b3:|=b' (R\ o—alquila ,(R-)n o=c (XV) ,4
Os intermediários de fórmula (VII) podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XXVII) com um agente introdutor do grupo de partida de fórmula (XIX'), tal como, por exemplo, SOCI2, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno.
··· ··
Figure BRPI0211909B1_D0085
Figure BRPI0211909B1_D0086
Figure BRPI0211909B1_D0087
Figure BRPI0211909B1_D0088
Onde lê-se:
alkyl = alquilC^
Intermediários de fórmula (XXVII) em que alquila representa CH2, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (XXVIl-a), podem ser preparados mediante a redução de um intermediário de fórmula (XV) ou fórmula (XXXI) com um agente redutor adequado, tal como, por exemplo, LiAIH4, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano.
Figure BRPI0211909B1_D0089
(XV) redução
Figure BRPI0211909B1_D0090
Figure BRPI0211909B1_D0091
(XXVII-a)
Figure BRPI0211909B1_D0092
Intermediários de fórmula (XXVII-a) podem ser convertidos em um intermediário de fórmula (XXXI) mediante a reação com reagente de Jones na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetona.
OH
I
Figure BRPI0211909B1_D0093
,N.
OH
I o=c
Ç -¾3 Reagente Jone^í 1 b(fe
Figure BRPI0211909B1_D0094
(XXXI) (XXVII-a)
Os intermediários de fórmula (Xl-b) podem ser preparados pela oxidação de um intermediário de fórmula (XXVII-a) na presença de um
Figure BRPI0211909B1_D0095
agente oxidante adequado, tal como, por exemplo, MnO2, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metileno, N,N- dimetilformamida.
Figure BRPI0211909B1_D0096
Figure BRPI0211909B1_D0097
Figure BRPI0211909B1_D0098
(XXVII-a) (Xl-b)
Os intermediários de fórmula (XIV) podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XV) com H2N-NH2 na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exem-
Figure BRPI0211909B1_D0099
Figure BRPI0211909B1_D0100
Os intermediários de fórmula (IX) e (Xl-a) podem ser reduzidos a um intermediário de fórmula (XXVII’-a) e (XXVII'-b) na presença de um agente redutor adequado, tal como, por exemplo, NaBH4, LiAIH4 ou BuLi e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano ou um álcool, por exemplo, metanol, etanol similares.
Figure BRPI0211909B1_D0101
Figure BRPI0211909B1_D0102
(XXVI l’-a)
Figure BRPI0211909B1_D0103
HO—CH o
b3:=b4
CRÃn (Xl-a)
Figure BRPI0211909B1_D0104
(XXVII’-b)
• · · •J· ·· ··
* · • · » ; · · · · • · · · • · · · • · • • • ·
··· ·· ···· ··· ··
• · » · · • ·
Um intermediário de fórmula (Xl-b) pode ser convertido em um intermediário de fórmula (XXVII'-a) mediante a reação com alquila C^lodeto na presença de Mg e um solvente adequado, tal como, por exemplo, dietiléter e tetrahidrofurano.
H
I o=c
Ó b?:|=b4 (R4)m
Figure BRPI0211909B1_D0105
\ 1— 7 a —a (Xl-b)
I
-N» alquila CV4iodeto alquila C-|-4
I
HO—CH , 5 b3: |=b4 (R4)m
Figure BRPI0211909B1_D0106
\l=_2 (XXVII’-a)
Intermediários de fórmula (XVIII) podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (Xl-b) com H2N-NH2 na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol similares.
Figure BRPI0211909B1_D0107
Figure BRPI0211909B1_D0108
Os intermediários de fórmula (XXIX) ou (XXXI) podem ser preparados mediante a hidrolisação de um intermediário de fórmula (XXXVII) em que alquenila C2^' representa alquenila C2_6 opcionalmente substituída por ciano, ou um intermediário de fórmula (XV) na presença de uma solução de ácido aquosa adequada, tal como, por exemplo, ácido clorídrico 2N similares, e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, isopropanol similares.
O—Cr6alkyl
Figure BRPI0211909B1_D0109
(XXXVII) (XXIX)
Figure BRPI0211909B1_D0110
Figure BRPI0211909B1_D0111
(XV)
Figure BRPI0211909B1_D0112
onde lê-se: C26alkyl = alquilC2^
Cv6alkyl = alquilC^
Intermediários de fórmula (XXXVII) em que alquenila C2_g é CH=CH, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (XXXVIIa), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (Xl-b) com um reagente de Wittig ou Horner-Emmons de fórmula (XII), em que Rb representa por exemplo (fenil)3P+-Cf ou (CH3CH2-O)2P(=O)-, que pode ser considerado como um precursor adequado de um ileto de fósforo, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetrahidrofurano.
χΟ—Cr6alkyl
C=O
I
Figure BRPI0211909B1_D0113
(X!-b) (XII») (XXXVII-a) onde lê-se: C^alkyl = alquilC^
Os intermediários de fórmula (XXXVII) em que alquenila C2^’ é 15 CH=C(CN)-, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (XXXVII-b), podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (Xl-b) com NC-CH2-C(=O)O-alquila C^, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, piperidina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol.
Figure BRPI0211909B1_D0114
Figure BRPI0211909B1_D0115
—Cr6alkyl C=O
I
C—CN
Figure BRPI0211909B1_D0116
(Xl-b) (XXXVll-b) onde lê-se: C^alkyl = alquilC^
Intermediários de fórmula (XXXIV) podem ser preparados mediante a redução de um intermediário de fórmula (XXXVIII) na presença de H2 e um catalisador adequado, tais como por exemplo paládio em carvão vegetal ou Raney-niquel, e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol similares.
Figure BRPI0211909B1_D0117
redução
Figure BRPI0211909B1_D0118
(XXXVHI) (XXXJV)
Os intermediários de fórmula (XXXV) podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (Vll-a) na presença de trifenilfosfina e um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila.
Figure BRPI0211909B1_D0119
Figure BRPI0211909B1_D0120
Os intermediários de fórmula (ΧΧΧΙΧ) podem ser preparados mediante a reação de um intermediário de fórmula (XL) com um intermediá15 rio de fórmula (ll-a) em que W5 e V1/ são como definidos mais acima.
• · • ···· · · ·♦· · • ··· ·· ···· ··· ··· ·· ·· ··
Figure BRPI0211909B1_D0121
(XXXIX)
Os compostos de fórmula (I) como preparados nos processos descritos mais acima podem ser sintetizados como uma mistura de formas estereoisoméricas, em particular na forma de misturas racêmicas de enanciômeros que podem ser separados um do outro seguindo os procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos de fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de sal diastereoméricas correspondentes mediante a reação com um ácido de quiral adequado. Ditas formas de sal diastereoméricas são subseqüentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracional e os enanciômeros são liberados destes por álcali. Uma maneira alternativa de separação das formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve a cromatografia líquida usando uma fase estacionária de quiral. Ditas formas estereoquimicamente isoméricas puras podem também ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorre esteroespecificamente. Preferivelmente se um estereoisômero específico for desejado, o dito composto será sintetizado por métodos esteroespecíficos de preparação. Estes métodos vantajosamente empregam materiais de partida enatiomericamente puros.
Será observado por aqueles versados na técnica que nos processos descritos acima os grupos funcionais de compostos intermediários podem necessitar de serem bloqueados por grupos de proteção.
Os grupos funcionais que são desejáveis para proteger incluem hidróxi, amino e ácido carboxílico. Os grupos de proteção adequados para hidróxi incluem grupos de trialquilsilila (por exemplo, terc-butildimetilsilila, terc-butildifenilsilila ou trimetilsilila), benzila e tetraidropiranila. Os grupos de proteção adequados para amino incluem terc-butiloxicarbonila ou benziloxicarbonila. Os grupos de proteção adequados para o ácido carboxílico incluem alquila ou ésteres benzílicos.
• ·
AY
4δ
A proteção e desproteção de grupos funcionais podem ocorrer antes ou após uma etapa de reação.
O uso de grupos de proteção é completamente descrito em 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), e 'Protective Groups in Organic Syntesis' 2- edição, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991).
A presente invenção também refere-se a novos compostos de fórmula (VII), (XXVII), (XXIX) e (XXXVII) que podem ser usados como intermediários na síntese dos compostos de fórmula (I) e que também apresentam atividade de inibição da replicação do HIV.
Em particular, a presente invenção também refere-se a um composto de fórmula
Figure BRPI0211909B1_D0122
onde lê-se: C^alkyl = aiqui!CV6 um N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária e uma forma estereoquimicamente isomérica deste, em que R1, R2, R4, Xv m, n, -a1=a2=a3=a4- e -b1=b2=b3=b4-, são como definidos mais acima para os compostos de fórmula (I) e W3 representa um grupo de partida adequado tal como, por exemplo, halo, por exemplo, cloro similares.
A presente invenção também diz respéito a um composto de fórmula
Figure BRPI0211909B1_D0123
um N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária e uma forma estereoquimicamente isomérica deste, em que R1, R2, R4, X,, m, n, -a1=a2=a3=a4- e -b1=b2=b3=b4-, são como definidos mais acima para os compostos de fórmula (I).
• · • ·
A presente invenção também refere-se a um composto de fórmula
Figure BRPI0211909B1_D0124
um N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária e uma forma estereoquimicamente isomérica deste, em que R1, R2, R4, X1t m, n, -a1=a2=a3=a4- e -b1=b2=b3=b4-, são como definidos mais acima para os compostos de fórmula (I) e alquenila C2_6' representa alquenila C2.6 opcionalmente substituída com ciano.
A presente invenção também refere-se a um composto de fórmula
Figure BRPI0211909B1_D0125
(XXIX) onde lê-se: C^alkyl = alquilC^ um N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária e uma forma estereoquimicamente isomérica deste, em que R1, R2, R4, X^ m, n, -a1=a2=a3=a4- e -b1=b2=b3=b4-, são como definidos mais acima para os compostos de fórmula (I) e alquenila C2^' representa alquenila C2_g opcionalmente substituída com ciano.
A presente invenção também refere-se a um composto de fórmula
Figure BRPI0211909B1_D0126
(XXXVII) onde lê-se: C2„6alkyl = alquilC26 C^alkyl = alquilC^
Figure BRPI0211909B1_D0127
um N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária e uma forma estereoquimicamente isomérica deste, em que R1, R2, R4, Xn m, n, -a1=a2=a3=a4- e -b1=b2=b3=b4-, são como definidos mais acima para os compostos de fórmula (I) e alquenila C2^' representa alquenila C2_6 opcionalmente substituída com ciano.
Os compostos de fórmula (lll-b) como apresentado abaixo intervém na síntese dos compostos de fórmula (I).
Portanto, a presente invenção também refere-se a um composto de fórmula (lll-b)
Figure BRPI0211909B1_D0128
(lll-b) onde lê-se: C2_6alkyl = alquiIC26 um N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária e uma forma estereoquimicamente isomérica deste, em que R4 e X1 são como definidos mais acima para os compostos de fórmula (I).
Os compostos preferidos de fórmula (lll-b) são aqueles compostos em que Xt representa NH. Os compostos mais preferidos de fórmula (lll-b) são aqueles compostos em que X1 representa NH e alquenila C245 representa CH=CH. Os compostos mais preferíveis de fórmula (E-b) são os compostos de fórmula (lll-b-1) como descritos mais acima.
O compostos de fórmula (I), (I'), (I), (I’), (VII), (XXVII), (XXIX) e (XXXVII) apresentam propriedades anti-retrovirais (propriedades de inibição da transcriptase reversa), em particular contra o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), que é o agente etiológico da Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS) em seres humanos. O vírus do HIV preferivelmente infecta as células T-4 do ser humano e as destrói ou muda a sua função normal, particularmente a coordenação do sistema imune. Como um resultado, um paciente infectado possui um número sempre diminuído de células T-4, que • · · · · • · ·
Go além do mais comporta-se anormalmente. Em conseqüência, o sistema de defesa imunológico é incapaz de combater as infecções e os neoplasmas e o paciente infectado com HIV geralmente falece por infecções oportunísticas tais como pneumonia, ou por cânceres. Outras condições associadas com a infecção por HIV incluem trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infecção do sistema nervoso central caracterizada por desmielinização progressiva, resultando em demência e sintomas tais como, disartria, ataxia e desorientação. A infecção por HIV ainda também foi associada com neuropatia periférica, linfadenopatia generalizada progressiva (PGL e complexo relacionado com a AIDS (ARC).
Os presentes compostos também apresentam atividade contra cepas de HIV resistentes a (multi) drogas, em particular cepas do HIV-1 resistentes a (multi) drogas, mais em particular os presentes compostos apresentam atividade contra cepas do HIV, especialmente cepas do HIV-1, que possuem resistência adquirida a um ou mais inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeo conhecidos na técnica. Os inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeo conhecidos na técnica são aqueles inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeo diferentes dos presentes compostos e em particular dos inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeo comerciais. Os presentes compostos também possuem pouca ou nenhuma afinidade de ligação à glicoproteína de ácido a-1 humana; a glicoproteína de ácido a-1 humana não ou apenas fracamente afeta a atividade anti-HIV dos presentes compostos.
Devido às suas propriedades anti-retrovirais, particularmente suas propriedades anti-HIV, especialmente sua atividade anti-HIV-1, os compostos de fórmula (I), seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas destes, são úteis no tratamento de indivíduos infectados por HIV e para a profilaxia destas infecções. Em geral, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de animais de sangue quente infectados com vírus cuja existência é mediada pela, ou depende da, enzima transcriptase reversa. As condições que podem ser prevenidas ou tratadas com os com• ·
Figure BRPI0211909B1_D0129
postos da presente invenção, especialmente condições associadas com o HIV e outros retrovírus patogênicos, incluem AIDS, complexo relacionado com a AIDS (ARC), linfadenopatia generalizada progressiva (PGL), assim como doenças crônicas do Sistema Nervoso Central causadas por retrovírus, tais como, por exemplo, demência mediada por HIV e esclerose múltipla.
Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo destes podem portanto ser usados como medicamentos contra as condições mencionadas acima. Dito uso como um medicamento ou método de tratamento compreende a administração aos pacientes infectados com o HIV de uma quantidade eficaz para combater as condições associadas com o HIV e outros retrovírus patogênicos, especialmente o HIV-1. Em particular, os compostos de fórmula (I) podem ser usados na fabricação de um medicamento para o tratamento e prevenção de infecções por HIV.
Em vista da utilidade dos compostos de fórmula (I), é fornecido um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo seres humanos, em sofrimento ou um método de prevenir aos animais de sangue quente, incluindo seres humanos, que sofrem de infecções virais, especialmente infecções por HIV. Dito método compreende a administração, preferivelmente administração oral, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), uma forma de N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoisomérica possível deste, em animais de sangue quente, incluindo seres humanos.
A presente invenção também fornece composições para o tratametno de infecções virais compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo destes podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições geralmente empregadas para sistemicamente administrar drogas. Para se preparar as composições farmacêuticas desta inven• · ção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal de adição, como o ingrediente ativo, é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis na forma de dosagem unitária adequada, particularmente, para administração oral, retal, percutânea ou por injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos costumeiros pode ser empregado tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, cáulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa da sua facilidade de administação, os comprimidos e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas, em cujo caso os veículos farmacêuticos são obviamente empregados. Para composições parenterais, o veículo geralmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora Outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas em que o veículo compreende solução de salina, solução de glicose ou uma mistura de salina e solução de glicose. As suspensões injetáveis podem também ser preparadas em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão similares podem ser empregados. Igualmente incluídos são as preparações na forma sólida que são destinadas a serem convertidas, logo antes do uso, nas preparações de forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo opcionalmente compreende um agente de intensificação da penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em menores proporções, cujos aditivos não introduzem um efeito deletério signficativo na pele. Ditos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser • · · administradas em várias maneiras, por exemplo, como emplastro transdérmico, como um ponto no local, como um ungüento. Os compostos da presente invenção podem também ser administrados através da inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregadas na técnica para administração através desta maneira. Assim, em geral os compostos da presente invenção podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco. Qualquer sistema desenvolvido para a distribuição de soluções, suspensões ou pós secos através da inalação ou insuflação oral ou nasal é adequado para a administração dos presentes compostos.
Para auxiliar a solubilidade dos compostos de fórmula (I), ingredientes adequados, por exemplo, ciclodextrinas, podem ser incluídos nas composições. As ciclodextrinas apropriadas são α-, β-, γ-ciclodextrinas ou éteres e éteres misturados destas em que um ou mais dos grupos de hidróxi das unidades de anidroglicose da ciclodextrina são substituídos com alquila C^, particularmente metila, etila ou isopropila, por exemplo, β-CD aleatoriamente metilada; hidróxi-alquila C^, particularmente hidroxietila, hidroxipropila ou hidroxibutila; carbóxi-alquila C^, particularmente carboximetila ou carboxietila; alquilcarbonila C^, particularmente acetila. Especialmente digno de nota como complexantes e/ou solubilizantes são β-CD, β-CD aleatoriamente metilado, 2,6-dimetil^-CD, 2-hidroxietil^-CD, 2-hidroxietil^-CD, 2hidróxipropil^-CD e (2-carboximetóxi)propil^-CD, e em particular 2hidroxipropil^-CD (2-ΗΡ-β-Οϋ).
O termo éter misturado significa derivados de ciclodextrina em que pelo menos dois grupos de hidróxi ciclodextrina são eterificados com grupos diferentes tais como, por exemplo, hidróxi-propila e hidroxietila.
A substituição molar média (M.S.) é usada como uma medição do número médio de moles de unidades de alcóxi por mol de anidroglicose. O grau de substituição médio (D.S.) se refere ao número médio de hidroxilas substituídas por unidade de anidroglicose. Os valores de M.S e D.S podem ser determinados por várias técnicas analíticas tais como ressonância magnética nuclear (RMN), espectrometria de massa (EM) e espectroscopia in··
Figure BRPI0211909B1_D0130
(ο Η fravermelha (IV). Dependendo da técnica usada, valores ligeiramente diferentes podem ser obtidos para um dado derivado de ciclodextrina. Preferivelmente, como medido por espectrometria de massa, as faixas de M.S. de 0,125 a 10 e as faixas de D.S. de 0,125 a 3.
Outras composições adequadas para a administração orai ou retal compreendem partículas consistindo em uma dispersão sólida que comprende um composto de fórmula (I) e um ou mais polímeros solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis apropriados.
A expressão uma dispersão sólida usada em seguida define um sistema em um estado sólido (quando oposto a um estado líquido ou gasoso) compreendendo pelo menos dois componentes, no caso o composto de fórmula (I) e o polímero solúvel em água, em que um componente é disperso mais ou menos uniformemente através do outro componente ou componentes (no caso de agentes de formulação farmaceuticamente aceitáveis adicionais, de uma forma geral conhecidos na técnica, são incluídos, tais como plastificantes, conservantes e similares). Quando dita dispersão dos componentes for tal que o sistema é química e fisicamente uniforme ou homogêneo em toda parte ou consiste em uma fase como definida em termodinâmica, uma tal dispersão sólida será chamada uma solução sólida. As soluções sólidas são sistemas físicos preferidos porque os componentes neles são de uma forma geral facilmente biodisponíveis nos organismos aos quais elas são administradas. Esta vantagem pode provavelmente ser explicada pela facilidade com que ditas soluções sólidas pode formar soluções líquidas quando colocadas em contato com um meio líquido tal como os sucos gastrointestinais. A facilidade de dissolução pode ser atribuída pelo menos em parte ao fato que a energia requerida para a dissolução dos componentes de uma solução sólida é menor do que aquela requerida para a dissolução dos componentes de uma fase sólida cristalina ou microcristalina.
A expressão uma dispersão sólida também compreende dispersões que são menos homogêneas através das soluções sólidas. Tais dispersões não são química e fisicamente uniformes em toda parte ou compreendem mais do que uma fase. Por exemplo, a expressão uma dispersão • · • · ·«*· sólida também refere-se a um sistema tendo domínios ou pequenas regiões em que o composto microcristalino ou cristalino amórfico de fórmula (I), ou polímero solúvel em água microcristalino ou cristalino amórfico, ou ambos, são dispersos mais ou menos uniformemente em outra fase compreendendo polímero solúvel em água, ou composto de fórmula (I), ou uma solução sólida que compreende o composto de fórmula (I) e polímero sóluvel em água. Ditos domínios são regiões dentro da dispersão sólida distintivamente marcados por algum aspecto físico, pequenos no tamanho, e uniforme e aleatoriamente ditribuídos através da dispersão sólida.
Várias técnicas existem para a preparação de dispersões sólidas incluindo extrusão por fusão, secagem por atomização e evaporação da solução.
O processo de evaporação da solução compreende as seguintes etapas:
a) dissolver o composto de fórmula (I) e o polímero solúvel em água em um solvente apropriado, opcionalmente em temperaturas elevadas;
b) aquecer a solução resultante sob o ponto a), opcionalmente sob vácuo, até que o solvente seja evaporado. A solução pode também ser despejada em uma superfície grande de modo a formar uma película fina, e evaporação do solvente desta.
Na técnica de secagem por atomização, os dois componentes são também dissolvidos em um solvente apropriado e a solução resultante é depos pulverizada através do bocal de um secador de pulverização seguido pela evaporação do solvente das gotículas resultantes em temperaturas elevadas.
A técnica preferida para a preparação de dispersões sólidas é o processo de extrusão por fusão compreendendo as seguintes etapas:
a) misturar um composto de fórmula (I) e um polímero solúvel em água apropriado,
b) opcionalmente misturar os aditivos com a mistura assim obtida,
c) aquecer e compor a mistura assim obtida até que se obtenha uma fusão homogênea,
Figure BRPI0211909B1_D0131
&>(ο
d) forçar a fusão assim obtida através de um ou mais bocais: e
e) esfriar a fusão até que se solidifique.
Os termos fundir e fusão devem ser interpretados amplamente. Estes termos não apenas significam a alteração de um estado sólido para um estado líquido, mas podem também se referir a uma transição para um estado vítreo ou um estado semelhante à borracha, e em que é possível para um componente da mistura ficar embutido mais ou menos homogeneamente no outro. Nos casos particulares, um componente se fundirá e o(s) outro(s) componente(s) se dissolverá(ão) na fusão assim formando uma solução, que após o esfriamento pode formar uma solução sólida tendo propriedades de dissolução vantajosas.
Após preparar as dispersões sólidas como descrito mais acima, os produtos obtidos podem ser opcionalmente moídos e peneirados.
O produto da dispersão sólida pode ser moído ou triturado em patículas tendo um tamanho de partícula de menos do que 600 μιτι, preferivelmente menos do que 400 pm e mais preferivelmente menos do que 125 pm.
As partículas preparadas como descritas mais acima podem depois ser formuladas por técnicas convencionais em formas de dosagem farmacêutica tais como comprimidos e cápsulas.
Será observado que uma pessoa de habilidade na técnica será capaz de otimizar os parâmetros das técnicas de preparação da dispersão sólida descritas acima, tais como o solvente mais apropriado, a temperatura de preparação, a espécie de mecanismo sendo usada, a taxa de secagem por atomização, a taxa de produção no extrusor de fusão.
Os polímeros solúveis em água nas partículas são polímeros que possuem uma viscosidade aparente, quando dissolvidas em 20 °C em uma solução aquosa a 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa.s, mais preferivelmente de 1 a 700 mPa.s, e o mais preferido de 1 a 100 mPa.s. Por exemplo, os polímeros solúveis em água adequados incluem alquilceluloses, hidroxialquilceluloses, hidroxialquil alquilceluloses, carboxialquilceluloses, sais de metal alcalino de carboxialquilceluloses, carboxialquilalquilceluloses, ésteres (οΎ • ··· de carboxialquilcelulose, amidos, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- e polissacarídeos tais como trealose, ácido algínico ou sais de metal alcalino e amônio destes, carrageninas, galactomananas, tragacanto, ágar-ágar, goma arábica, goma guar e goma xantana, ácidos poliacrílicos e sais destes, ácidos polimetacrílicos e os sais destes, copolímeros de metacrilato, polivinilálcool, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona com acetato de vinila, combinações de polivinilálcool e polivinilpirrolidona, óxidos de polialquileno e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno. Os polímeros solúveis em água preferidos são hidroxipropil metilceluloses.
Também uma ou mais ciclodextrinas podem ser usadas como polímero solúvel em água na preparação das partículas acima mencionadas como é apresentado nO WO97/18839. Ditas ciclodextrinas incluem as ciclodextrinas não substituídas e substituídas farmaceuticamente aceitáveis conhecidas na técnica, mais particularmente ciclodextrinas α, β ou γ ou os derivados farmaceuticamente aceitáveis destas.
As ciclodextrinas substituídas que podem ser usadas para preparar as partículas descritas acima incluem os poliéteres descritos na Patente U.S. número 3.459.731. Outras ciclodextrinas substituídas são éteres em que o hidrogênio de um ou mais grupos de hidróxi ciclodextrina é substituído por alquila C143, hidroxialquila C^, carboxialquila CV6, ou alquilcarbonila CV6alquila ou éteres misturados destes. Em particular tais ciclodextrinas são éteres em que o hidrogênio de um ou mais grupos de hidróxi ciclodextrina é substituído por alquila CÇ3, hidroxialquila C24 ou carboxialquila Cv2 ou mais em particular por metila, etila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila, carboximetila ou carboxietila.
De utilidade particular são os éteres de β-ciclodextrina, por exemplo, dimetil^-ciclodextrina como descrito em Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578 by M. Nogradi (1984) e poliéteres, por exemplo, hidroxipropil β-ciclodextrina e hidroxietil β-ciclodextrina, sendo exemplos. Um tal éter de alquila pode ser um éter de metila com um grau de substituição de cerca de 0,125 a 3, por exemplo, cerca de 0,3 a 2. Uma tal hidroxipropil ciclodextrina pode, por exemplo, ser formada a partir da reação entre β• · • · • · · · · ···· · ··· • · · · • * · · · · ciclodextrina de um óxido de propileno e pode ter um valor MS de cerca de 0,125 a 10, por exemplo, cerca de 0,3 a 3.
Um outro tipo de ciclodextrinas substituídas é sulfobutilciclodextrinas.
A relação do composto de fórmula (I) sobre o polímero solúvel em água pode variar amplamente. Por exemplo, as relações de 1/100 a 100/1 podem ser aplicadas. As relações de interesse do composto de fórmula (I) sobre a ciclodextrina variam de cerca de 1/10 a 10/1. As relações mais interessantes variam de cerca de 1/5 a 5/1.
Pode ser ainda conveniente formular os compostos de fórmula (I) na forma de nanopartículas que têm um modificador de superfície adsorvido sobre a superfície destes em uma quantidade suficiente para manter uma tamanho de partícula médio eficaz de menos do que 1000 nm. Os modificadores da superfície úteis incluiem aqueles que fisicamente se aderem à superfície do composto de fórmula (I), mas não se ligam quimicamente a dito composto.
Os modificadores de superfície adequados podem preferivelmente ser selecionados a partir de excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluem vários polímeros, oligômeros de peso molecular baixo, produtos naturais e tensoativos. Os modificadores de superfície preferidos incluem tensoativos não iônicos e aniônicos.
Mais outro meio de interesse de formular os compostos de fórmula (I) envolve uma composição farmacêutica por meio da qual os compostos de fórmula (I) são incorporados nos polímeros hidrófilos e aplicação desta mistura como uma película de revestimento sobre muitos glóbulos pequenos, assim produzindo uma composição que pode convenientemente ser fabricada e que é adequada para preparar formas de dosagem farmacêuticas para administração oral.
Ditos glóbulos compreendem um núcleo central redondo ou esférico, uma película de revestimento de um polímero hidrofílico e um composto de fórmula (I) e opcionalmente uma camada de selagem-revestimento.
Os materiais adequados para uso como núcleos no glóbulos são
Figure BRPI0211909B1_D0132
• ·· <ÓS>
tubos de distribuição, contanto que os ditos materiais sejam farmaceuticamente aceitáveis e tenham dimensões e solidez apropriadas. Exemplos de tais materiais são polímeros, substâncias inorgânicas, substâncias orgânicas e sacarídeos e seus derivados.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas na forma de dosagem única para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem única como aqui usada se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagem unitária, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluindo comprimidos entalhados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, tabletes recheados, supositórios, soluções injetáveis ou suspensões similares, e isolados múltiplos destes.
Aqueles versados no tratamento de infecção por HIV devem determinar a quantidade diária eficaz a partir dos resultados de teste aqui apresentados. Em geral é contemplado que uma quantidade diária eficaz deve ser de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais sub-doses em intervalos apropriados em todo o dia. Ditas sub-doses podem ser formuladas como formas de dosagem unitárias, por exemplo, contendo de 1 a 1000 mg, e em particular de 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
A dosagem exata e freqüência de administração depende do composto particular de fórmula (I) usado, a condição particular sendo tratada, a gravidade da condição sendo tratada, a idade, peso e condição física geral do paciente particular assim como outra medicação individual que possa ser tomada, como é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que dita quantidade diária eficaz possa ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente
Figure BRPI0211909B1_D0133
Figure BRPI0211909B1_D0134
invenção. As faixas de quantidade diária eficaz mencionadas mais acima são portando apenas diretrizes e não são planejadas para limitar o escopo ou uso da invenção em qualquer extensão.
Os presentes compostos de fórmula (I) podem ser usados isolados ou em combinação com outros agentes terapêuticos, tais como antivirais, antibióticos, imunomoduladores ou vacinas para o tratamento de infecções virais. Eles podem também ser usados isolados ou em combinação com outros agentes profiláticos para a prevenção de infecções virais. Os presentes compostos podem ser usados em vacinas e métodos para a proteção individuais contra infecções virais por um período prolongado de tempo. Os compostos podem ser empregados em tais vacinas isolados ou juntamente com outros compostos desta invenção ou juntamente com outros agentes anti-virais em uma maneira consistente com a utilização convencional de inibidores da transciptase reversa em vacinas. Assim, os presentes compostos podem ser combinados com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis convencionalmente empregados em vacinas e adminsitrados em quantidades profilaticamente eficazes para proteger indivíduos por um período prolongado de tempo contra infecção por HIV.
Da mesma forma, a combinação de um composto antiviral e um composto de fórmula (I) pode ser usada como um medicamento. Assim, a presente invenção também refere-se a um produto contendo (a) um composto de fórmula (I), e (b) outro composto antiviral, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento antiHIV. As drogas diferentes podem ser combinadas em uma preparação única juntamente com veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os ditos outros compostos anti-retrovirais podem ser compostos anti-retrovirais conhecidos tais como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscamet-sódio (formiato de fosfono trissódio); inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos, por exemplo, zidovudina(3'-azido3'-deoxitimidina, AZT), didanosina (2',3'-dideoxiinosina; dd1), zalcitabina (dideoxicitidina, ddC) ou lamivudina (2,-3’-dideóxi-3'-tiacitidina, 3TC), estavudina (Z^-dideidro-S-deoxitimidina, d4T), abacavir similares; inibidores da • · >L transcriptase reverse não-nuclstídeos tais como nevirapina (11-ciclopropil5,11-diidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b : 2', 3'-e] [1, 4]diazepin-6-ona), efavirenz, delavirdina, TMC-120, TMC-125 similares; inibidores da transcriptase reversa fosfonato, por exemplo, tenofovir similares; compostos do tipo TIBO (tetraidro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepina-2 (1H)-ona e tiona) por exemplo, (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetraidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenila)-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepina-2(1H)-tiona; compostos do tipo α-APA (acetamida de α-anilino fenila) por exemplo, a-[(2-nitrofenil)amino]-2,6diclorobenzeno-acetamida similares; inibidores das proteínas de transativação, tais como inibidores TAT, por exemplo, RO-5-3335, ou inibidores REV, similares; inibidores da protease, por exemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-126, BMS232632, VX-175 similares; inibidores de fusão, por exemplo, T-20, T-1249 similares; antagonistas do receptor CXCR4, por exemplo, AMD-3100 similares; inibidores da integrase viral; inibidores da transcriptase reversa semelhantes a nucleotídeo, por exemplo, tenofovir similares; inibidores da reductase ribonucleotídeo, por exemplo, hidroxiuréia similares.
Mediante a administração dos compostos da presente invenção com outros agentes anti-virais que direcionam diferentes eventos no ciclo de vida viral, o efeito terapêutico destes compostos pode ser potencializado. As terapias de combinação como descritas acima exercem um efeito sinergístico na inibição da replicação do HIV porque cada componente da combinação atua em um sítio diferente de replicação do HIV. O uso de tais combinações podem reduzir a dosagem de um dado agente anti-retroviral convencional que seria requerida para um efeito terapêutico ou profilático desejado como comparado quando este agente for administrado como uma monoterapia. Estas combinações podem reduzir ou eliminar os efeitos colaterais da terapia anti-retroviral única convencional embora não interfira com a atividade antiviral dos agentes. Estas combinações reduzem o potencial de resistência para terapias de agente único, enquanto minimiza qualquer toxicidade associada. Estas combinações podem também aumentar a eficácia do agente convencional sem aumentar a toxicidade desejada.
Figure BRPI0211909B1_D0135
Os compostos da presente invenção podem também ser administradas em combinação com agentes imunomoduladores, por exemplo, levamisol, bropirimina, anticorpo anti-humano alfa interferon, alfa interferon, interleucina 2, metionina encefalina, dietilditiocarbamato, fator de necrose tumoral, naltrexona similares; antibióticos, por exemplo, isetiorato de pentamidina similares; agentes colinérgicos, por exemplo, tacrina, rivastigmina, donepezil, galantamina similares; bloqueadores de canal NMDA, por exemplo, memantina para imedir ou combater a infecção e doenças ou sintomas de doenças associadas com as infecções por HIV, tais como AIDS e ARC, por exemplo, demência. Um composto de fórmula (I) pode também ser combinado com outro composto de fórmula (I).
Embora a presente invenção focalize no uso dos presentes compostos para prevenir ou tratar infecções por HIV, os presentes compostos podem também ser usados como agentes inibidores para outros vírus que dependam das transcriptases reversas similares para eventos obrigatórios em seu ciclo de vida.
Os exemplos que seguem são destinados para ilustrar a presente invenção.
Parte experimental
Em seguida, DMF é definido como Ν,Ν-dimetilformamida, DlPE é definido como éter diisopropílico, THF é definido como tetrahidrofurano, DMA é definido como Ν,Ν-dimetilacetamida, DMSO é definido como dimetilsulfóxido, DME é definido como éter dimetílico, EtOAc é definido como etilacetato, EDCI é definido como N'-(etilcarbonimidoíla)-N,Ndimetil-1,3-propanodiamina.
A. Preparação dos compostos intermediários
Exemplo A1
a) A preparação do intermediário 1
Figure BRPI0211909B1_D0136
nBuLi (0,012 mol) foi adicionado gota a gota em -70 °C a uma mistura de N'-(4-bromo-2,6-dimetilfenila)-N,N-dimetilmetanimidamida (0,0078 • ·
A3 mol) em THF (20ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada em -30 °C por 30 minutos, depois esfriada para -70 °C. Uma mistura de DMF (0,078 mol) em THF (30 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada em -70 °C por 2 horas, depois levada para 0 °C, despejada em H2O e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada (MgSOJ, filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,8 g do intermediário 1.
b) A preparação do intermediário 2
Figure BRPI0211909B1_D0137
Uma mistura de fosfonato de dietila (cianometila) (0,0037 mol) em THF (10 ml) foi esfriada para 5 °C sob fluxo de N2. Terc-butóxido de potássio (0,0037 mol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada em 5 °C por 30 minutos, depois agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Uma mistura do intermediário 1 (0,0024 mol) em THF (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, depois despejada em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,82 g (100%) do intermediário 2.
c) A preparação do intermediário 3 e intermediário 22
Figure BRPI0211909B1_D0138
Figure BRPI0211909B1_D0139
Intermdiário 3 Intermdiário 22 Uma mistura do intermediário 2 (0,059 mol) e ZnCI2 (0,299 mol) em etanol (150 ml) foi agitada e submetida a refluxo por 24 horas, depois despejada em solução de K2CO3 (10% em água) e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (9 g) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,8 g (6%) do intermediário 22. O filtrado foi concentrado e recristalizado a partir de DIPE para se obter 6 g • ·
Figure BRPI0211909B1_D0140
• · • · »·· · • · do intermediário 3.
Alternativamente, o intermediário 3 foi também preparado como se segue:
A uma solução de 159 g de 4-iodo-2,6-dimetil-benzenamina foi adicionado 63,8 g de acetato de sódio. A mistura de reação foi mantida sob atmosfera de nitrogênio. 7 g de paládio em carvão vegetal úmido (Pd/C 10%) e 64,4 ml de acrilonitrila foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida para 130 °C e agitada durante a noite. Após esfriamento para a temperatura ambiente, 0,5 I de tolueno e 0,5 I de N, N dimetilacetamida foram adicionados. A mistura de reação foi filtrada por Dicalite e o filtro foi lavado com 0. 5 I de tolueno. Água (6 I) foi adicionada à mistura que foi agitada por 30 minutos. As camadas foram separadas. À camada aquosa, 1 I de tolueno foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos. As camadas foram separadas novamente. As camadas orgânicas separadas foram reunidas e o solvente foi evaporado, rendendo 123 g do intermediário 3.
O intermediário 3 foi convertido em seu sal de ácido clorídrico como se segue:
A uma mistura de 123 g do intermediário 3 em 630 ml de etanol foi adicionado 1,25 I de éter diisopropílico. A mistura de reação foi mantida sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida para 60 °C e agitada por 30 minutos. 120 ml de uma solução 6 N de ácido clorídrico em 2-propanol foram adicionados e a mistura foi agitada por 30 minutos. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o resíduo foi lavado com 100 ml de 2-propanol. O resíduo resultante foi secado sob pressão reduzida em 50 °C. Rendimento: 103 g (77%) do sal de ácido clorídrico (1:1) do intermediário 3.
O intermediário 3 (E) foi preparado como se segue: x) Preparação do intermediário 3a (E)
Figure BRPI0211909B1_D0141
NH• ·
Intermediário 3a (E)
Em 10 ml de acetonitrila, seca, foi dissolvido 2,00 g (10,0 mol) de 4-bromo-2,6-dimetilanilina, 1,07 g (1,5 eq) de acrilamida, 224 mg (0,1 eq) de Pd(OAc)2, 609 mg (0,2 eq) de tris(2-metilfenila)fosfina e 1,52 g de N,Ndietiletanamina. A mistura foi expurgada com N2 por 20 minutos e agitada durante a noite em 70 °C. A mistura foi diluída com 150 ml de cloreto de metileno, lavada com solução aquosa de NaHCO3 saturada, secada (NaCI sat., Na2SO4) e filtrada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi agitado em éter diisopropílico seguido por filtração. Rendimento: 1,51 g (79,5%) do intermediário 3a (E).
y) Preparação do intermediário 3 (E)
Figure BRPI0211909B1_D0142
Intermediário 3 (E)
POCI3 (3 ml) foi esfriado para 0 °C e 500 mg (2,63 mmol) do intermediário 3a (E) foi adicionado. Após 30 minutos, o banho de esfriamento foi removido e a mistura foi agitada durante a noite em 20 °C. A mistura foi adicionada gota a gota a 150 ml de éter diisopropílico durante agitação vigorosa. O precipitado foi filtrado e lavado com éter diisopropílico. O resíduo foi adicionado a 100 ml de acetato de etila/100 ml de solução aquosa de NaHCO3 saturada e agitada. A camada de acetato de etila foi separada, secada (sat. NaCI, Na2SO4) e filtrada. O solvente foi evaporado. Rendimento: 380 mg (84%) do intermediário 3 (E).
d) A preparação do intermediário 4
Figure BRPI0211909B1_D0143
Uma mistura de 4-bromo-2,6-dimetilbenzenamina (0,024 mol) em H2SO4 (30 ml) foi agitada em -5 °C. KNO3 (0,024 mol) foi adicionado
Figure BRPI0211909B1_D0144
lentamente. A mistura foi agitada em -5 °C por 30 minutos, despejada em H2O e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com H2O, separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,058 g, 95%) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (elu5 ente: ciclohexano/acetato de etila; 70/30; 15-40 pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 4,1 g do intermediário 4. Exemplo A1A
A preparação do intermediário 28
Figure BRPI0211909B1_D0145
nh2
1-cloro-pirrolidina-2,5-diona (0,032 mol) foi adicionada em 60 °C a uma mistura de éster etílico de ácido 4-amino-3-metil-benzóico [CAS 40800-65-5] (0,029 mol) em CH3CN (50 ml). A mistura foi agitada e submetida a refluxo lentamente. K2CO3 10% foi adicionado. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi evaporada. O resíduo (6,6 g) foi purifi15 cado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: ciclohexano/EtOAc 85/15;15-40, pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 5,2 g do intermediário 28 (84%).
Exemplo A2
Uma mistura de 4-[(1,4-diidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino] benzo20 nitrila (0,12 mol) em POCI3 (90 ml) foi agitada e submetida a refluxo sob Argônio por 20 minutos. A mistura de reação foi lentamente despejada em 750 ml gelo/água, e o sólido foi separado por filtração. O sólido foi colocado em suspensão em 500 ml água, e o pH da suspensão foi ajustado para neutro mediante a adição de solução de NaOH a 20%. O sólido foi novamente se25 parado por filtração, colocado em suspensão em 200 ml de 2-propanona, e 1000 ml de CH2CI2 foram adicionados. A mistura foi aquecida até que todo o sólido tivesse se dissolvido. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a camada aquosa foi separada, e a camada orgânica foi secada. Durante a remoção do agente de secagem por filtração, um sólido branco se formou
Figure BRPI0211909B1_D0146
no filtrado. Outro esfriamento do filtrado no congelador, seguido por filtração, Rendeu 21,38 g (77,2%) de[4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (interm. 5).
Exemplo A3
a) A preparação do intermediário 6 nBuLi (0,024 mol) foi adicionado gota a gota em -70 °C a uma mistura de N'-(4-bromo-2,6-dimetilfenila)-N,N-dimetilmetanimidamida (0,0157 mol) em THF (50 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada em -30 °C por 30 minutos, depois esfriada para -70 °C. Uma solução de 2-metilpropanal (0,055 mol) em THF (50 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada em -70 °C por 2 horas, depois levada para 0 °C, despejada em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSOJ, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (6,7 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5; 15-40 μιτι). Duas frações foram reunidas e o solvente foi evaporado. Fração 1: Rendimento: 1,5 g do intermediário 6 (38%).
b) A preparação do intermediário 7
Tris[2-(2-metoxietóxi)etil]amina (0,0193 mol) foi adicionada em temperatura ambiente a uma solução do intermediário 6 (0,0048 mol) em CH2CI2 (20 ml). KMnO4 (0,0193 mol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, depois filtrada por celite e lavada com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com K2CO3 10%, separa25 da, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,2 g (100%) do intermediário 7. c) A preparação do intermediário 8
Figure BRPI0211909B1_D0147
Figure BRPI0211909B1_D0148
Uma mistura do intermediário 7 (0,0043 mol) e ZnCI2 (0,017 mol) em etanol (20 ml) foi agitada e submetida a refluxo durante a noite, despejada em H2O e extraída com CH2CI2/CH3OH. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,94 g (82%) do intermediário 8.
d-1) A preparação do intermediário 9
Figure BRPI0211909B1_D0149
Uma mistura do intermediário 8 (0,0049 mol) e do intermediário
5 (0,0025 mol) foi agitada em 150 °C por 2 horas e absorvida em K2CO3
10%/CH2CI2/CH3OH. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,3 g) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi extraído por filtração e secado. A camada mãe foi purificada por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH
98,5/1,5; 15-40, pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,21 g do intermediário 9. d-2) A preparação do intermediário 29
Figure BRPI0211909B1_D0150
Uma mistura do intermediário 28 (0,023 mol) e do intermediário 20 5 (preparado de acordo com A2) (0,025 mol) in HCI 3N (10 ml) foi agitada em 105 °C depois levada para a temperatura ambiente e filtrada. O precipitado foi lavado com DIPE e secado. Rendimento: 8,4 g do intermediário 29 (96%) d-3) A preparação do intermediário 30
I '
Figure BRPI0211909B1_D0151
ο
Uma mistura de éster etílico de ácido 4-amino-3-cloro benzóico [CAS 82765-44-4] (0,02 mol) e intermediário 5 (preparado de acordo com A2) (0,0243 mol) em 1-metil-pirrolidin-2-ona (40 ml) foi agitada em 180 °C por 2 horas, depois despejada em H2O e extraída três vezes com EtOac (80 ml). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (10 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2 100;15-30 μιτι). Duas frações foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,7 g F1 e 1 g F2. F2 foi absorvido em éter dietílico. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,95 g do intermediário 30 (12%). e-1) A preparação do intermediário 17
Figure BRPI0211909B1_D0152
NaBH4 (0,0001 mol) foi adicionado em porções em 5 °C a uma 15 mistura do intermediário 9 (0,0001 mol) em etanol (7 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada em 5 °C por 1 hora, despejada em gelo e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,1 g) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,044 g do in20 termediário 17.
e-2) A preparação do intermediário 32
Figure BRPI0211909B1_D0153
BuLi 1,6 M (0,009 mol) foi adicionado em -78 °C a uma mistura de
Figure BRPI0211909B1_D0154
Figure BRPI0211909B1_D0155
··· ·· to
Figure BRPI0211909B1_D0156
(intermediário 31) (preparado de acordo com A4a) (0,0029 mol) em THF (25 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada em -78 °C por 10 minutos, depois levada para a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. H2O foi adicio5 nada. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,28 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1 ;15-40 μιτι). Três frações foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,189 g de fração 1, 0,14 g de fração 2 e 0,5 g de fração 3 (48%). A fração 3 foi purificada por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2/EtOAc 80/20; 10 μιτι). Duas frações (F1, F2) foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,25 g F1 (24%) e 0,1 g de F2. F1 foi cristalizado a paartir de éter dietílico. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,21 g do intermediário
32(20%).
e-3) A preparação do intermediário 34
Figure BRPI0211909B1_D0157
Uma solução de iodeto de metilmagnésio (1,0 M solução em dietiléter) (0,6 ml) foi adicionada a uma solução de
Figure BRPI0211909B1_D0158
intermediário 33 (preparado de acordo com A5.a) (0,0006 mol) em THF (3 ml). A mistura foi agitada por 2 horas. H2O foi adicionado. A mistura foi filtrada por celite. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evapo25 rado. O resíduo (0,05 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílicagel (eluente: CH2CI2/CH3OH 96/4; 15-40 μιτι). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,015 g do intermediário 34
Figure BRPI0211909B1_D0159
(7,2%).
Exemplo A4
a) A preparação do intermediário 10
Figure BRPI0211909B1_D0160
Uma mistura de benzoato de 3,5-dimetil-4-hidróxi de etila (0,0025 mol) em 1,4-dioxano (2,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob fluxo de N2. Hidreto de sódio (0,0033 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 2 minutos. Intermediário 5 (0,0028 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 10 minutos, 1-metil-2-pirrolidinona (2,5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada em 150 °C por 12 horas, despejada em H2O e extraída com CH2CI2/CH3OH. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,7 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 92/8; 15-40 pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,7 g do intermediário 10 (70%).
b-1) A preparação do intermediário 11
Figure BRPI0211909B1_D0161
Uma solução do intermediário 10 (0,0005 mol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota em 0 °C a uma suspensão de LiAIH4 (0,001 mol) em
THF (5 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a 0 °C por 1 hora e despejada em H2O (0,5 ml). CH2CI2 foi adicionado. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2 100 para CH2CI2/CH3OH 99/1; 5 pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,1 g) foi cristalizado a partir de éter dietílico. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,043 g do intermediário 11
Figure BRPI0211909B1_D0162
(24%).
b-2) A preparação do intermediário 37
Figure BRPI0211909B1_D0163
LiAIH4 (0,0196 mol, 0,75 g) foi adicionado em porções em 5 °C a uma mistura do intermediário 29 (preparado de acordo com A3d-2) (0,0098 mol) em THF (100 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, despejada em EtOAc, depois em H2O e filtrada por celite. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. Rendimento: 3,4 g. Esta fração foi purificada por cromatografia de coluna por kromasil (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40, pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento 1 g (27%). Esta fração foi cristalizada a partir de DlPE/CH3CN. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,03 g do intermediário 37.
c) A preparação do intermediário 12
Figure BRPI0211909B1_D0164
Uma mistura do intermediário 11 (0,0043 mol) em CH2CI2 (50 ml) foi agitada em 0 °C. SOCI2 (0,0206 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi despejada em água gelada/K2CO3. A mistura foi agitada em temperatura ambiente for 5 minutos. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,5 g do intermediário 12 (98%).
d) A preparação do intermediário 55
Figure BRPI0211909B1_D0165
Figure BRPI0211909B1_D0166
Reagente de Jones (0,0084 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário 19 (ver Tabela 1) (preparado de acordo com A4b-1) (0,0028 mol) em acetona (50 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por
2 horas depois despejada em H2O e basificada com NaHCO3. O precipitado foi extraído porfiltração e secado. Rendimento: 1,39 g. O resíduo (0,1 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 85/15/1 depois CH3OH 100). A fração pura foi cristalizada a partir de isopropanol/DIPE. Rendimento: 0,071 g do intermediário
55.
Exemplo A5
a) A preparação do intermediário 13
Figure BRPI0211909B1_D0167
Uma mistura do intermediário 19 (ver Tabela 1) (preparado de 15 acordo com A4.b-1) (0,0037 mol) e MnO2 (0,0185 mol) em CH2CI2 (100 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, depois filtrada por celite. O filtrado foi evaporado. Rendimento: 1,3 g do intermediário 13. b) A preparação do intermediário 21
Figure BRPI0211909B1_D0168
Uma mistura do intermediário 13 (preparado de acordo com
A5.a) (0,0029 mol) e H2N-NH2, H2O (0,0058 mol) em EtOH (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado até a secura. Rendimento: 0,53 g do intermediário 21.
«Μ
Exemplo Α6
A preperação do intermediário 14
Figure BRPI0211909B1_D0169
Hidrazina (0,0077 mol) foi adicionada a uma mistura de
Figure BRPI0211909B1_D0170
(preparada de acordo com A3.d-1) (0,0005 mol) em EtOH (10 ml). A mistura foi agitada e submetida a refluxo durante a noite. Hidrazina (0,028 mol) foi adicionada. A mistura foi agitada e submetida a refluxo durante a noite. Rendimento: 0,28 g do intermediário 14.
Exemplo A7
a) A preparação do intermediário 23
Figure BRPI0211909B1_D0171
(copiar a fórmula da página 62)
Uma mistura do intermediário 35
Figure BRPI0211909B1_D0172
(preparado de acordo com A3.d-1) (0,0056 mol) em HCI 3N (60 ml) e iPrOH (15 ml) foi agitada e submetida a refluxo durante a noite. O precipitado foi filtrado, lavado com H2O, absorvido em DIPE e secado. Rendimento: 2,3 g • · ’ f>ó do intermediário 23 (100%).
b) A preparação do intermediário 56
Figure BRPI0211909B1_D0173
Uma mistura do intermediário 10 (preparado de acordo com A4.a) (0,0012 mol) em HCI 3N (26 ml) e iPrOH (4 ml) foi agitada e submetida a refluxo por 12 horas. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi absorvida em (CH3)2CO. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvida em éter dietílico. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,4 g (78,5%). Esta fração foi agitada em 60 °C por 20 minutos. Rendimento: 0,19 g. Esta fração foi cristalizada a partir H20/2-propanona. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,12 g do intermediário 56 (26%).
Exemplo A8
a) A preparação do intermediário 24
Figure BRPI0211909B1_D0174
Uma mistura do intermediário 31 (preparado de acordo com A4.a) (0,0005 mol) e éster etílico de ácido (trifenilfosforanilideno)acético [CAS 1099-45-2] (0,0006 mol em THF (5 ml) foi agitada em 80 °C por 48 horas, despejada em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,4 g) foi cristalizado a partir de DIPE CH3CN. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,08 g (33%). Esta fração foi cristalizada a partir de DIPE/CH3CN. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: intermediário 24 (33%).
Figure BRPI0211909B1_D0175
b) A preparação do intermediário 25
Figure BRPI0211909B1_D0176
Piperidina (0,0011 mol) foi adicionada em temperatura ambiente por 30 minutos. O intermediário 31 (preparado de acordo com A4.a) (0,0005 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, despejada em H2O e extraída com CH2CI2. O precipitado foi extraído por filtração e secado. O resíduo (0,2 g) foi cristalizado a partir de CHgCN/DIPE. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,048 g do intermediário 25 (19%) (pf. 222 °C).
Exemplo A9
A preparação do intermediário 26
Figure BRPI0211909B1_D0177
A mistura de
Figure BRPI0211909B1_D0178
NOj (preparada de acordo com A3.d-1) (0,001 mol) e Pd/C (0,2 g) em metanol (30 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente por 2 horas sob pressão de uma bar, depois filtrada por celite. A celite foi lavada com CH3OH. O filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo (0,3 g) foi cristalizado a partir de 2-propanona/CH3OH/éter dietílico. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,07 g de fração 1. A fração 1 foi purificada por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH 99,5/0,5; 5 pm). Três frações 9F1, F2, F3) foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,0516 g F1, 0,1 g F2 e 0,15 g F3. F1 foi absorvido em éter dietílico. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,028 g do
Figure BRPI0211909B1_D0179
intermediário 26 (8%) (pf. 272 °C). Exemplo A10
A preparação do intermediário 27
Figure BRPI0211909B1_D0180
(preparada de acordo com A4.c) (0,0005 mol) e trifenilfosfina (0,0005 mol) em CH3CN (10 ml) foi agitada e submetida a refluxo por um fim de semana. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi absorvido em éter dietílico. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,34 g do intermediário 27 (94%).
Exemplo A11
A preparação do intermediário 58
Figure BRPI0211909B1_D0181
Uma mistura de 4-bromo-2,6-dimetilbenzenamina (0,013 mol) e o intermediário 5 (0,013 mol) foi agitada em 150 °C por 1 hora. A mistura foi despejada em solução aquosa de K2CO3 a 10% e extraída com CH2CI2/MeOH (95/5). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de éter diisopropílico. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 2,3g (45%). A camada mãe foi purificada por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH-NH4OH 98,5/1,5;15-40 μιτι). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,90 g (17%). O rendimento global do intermediário 5 foi: 3,2 g (62%).
Figure BRPI0211909B1_D0182
O intermediário 59 foi preparado analogamente.
Figure BRPI0211909B1_D0183
A tablea 1 e 2 listam os intermediários que interferem na preparação dos compostos da presente invenção.
Tabela 1
Figure BRPI0211909B1_D0184
N° Interm. Ex. N° Xl R3 R4a R4b Dados físicos
11 A4b-1 o -ch2-oh CH3 ch3
12 A4c 0 -ch2-ci ch3 ch3
16 A3e NH -CH(OH)-CH3 ch3 ch3
17 A3e NH -CH(OH)-CH(CH3)2 ch3 ch3
18 A3e NH -CH(OH)-CH-CH2-CH3 ch3 ch3
19 A4b-1 NH -ch2oh ch3 ch3
15 A4c NH ch2-ci ch3 ch3
24 A8a O -CH=CH-C(=O)=O-C2H5 ch3 ch3 p.f. 180°C; (E)
25 A8b 0 nF.o-c2h3 ch3 ch3 p.f. 222°C; (A)
35 A3d-1 NH -CH=CH-C(=O)-O-C2H5 ch3 ch3 p.f. 200°C; (E)
23 A7a NH -CH=CH-COOH ch3 ch3
34 A3e-3 NH -CH(OH)-CH3 ch3 ch3 p.f. 182°C; (A)
36 A4b-1 NH -ch2-oh ch3 ch3 p.f. 210°C; (A)
Figure BRPI0211909B1_D0185
37 A4b-2 NH -ch2-oh Cl ch3
38 A4b-1 NH -ch2-oh Cl H p.f. 226°C; (A)
39 A3e-1 0 -CH(OH)-CH3 H ch3 p.f. 160°C; (A)
40 A4b-1 S -ch2-oh ch3 ch3 p.f. 173°C; (A)
41 A4B-1 NH -ch2-oh Br H p.f. 234°C; (A)
32 A3e-2 0 -CH(OH)-CH3 ch3 ch3 p.f. 193°C; (A)
42 A4b-1 NH -ch2-oh Br ch3 p.f. 250°C; (A)
43 A4b-1 NH -ch2-oh OH H p.f. 124°C; (A)
44 A4b-1 NH -ch2-oh H H p.f. 215°C; (A)
45 A4b-1 NH -ch2-oh o-ch3 H
46 A4b-1 NH -ch2-oh cf3 H p.f. 194°C; (A)
47 A4c NH -ch2-ci Cl ch3
48 A4c NH -ch2-ci Cl H
49 A3e-1 O -ch2-oh ch3 H
50 A4c O -ch2-ci ch3 H
51 -A4b-1 NH ch2-oh C(CH3)3 H
52 A4C NH ch2-ci ch3 H
53 A4B-1 O -ch2-oh 2-furanila ch3
54 A4C NH -ch2-ci Br ch3
57 A7b 0 -CH=CH-COOH ch3 ch3
Figure BRPI0211909B1_D0186
N° intermediário Ex. N° Xl R3 Dados físicos
20 A3e NH -choh-ch3
B. Preparação dos compostos finais Exemplo B1
A preparação do composto 1
Figure BRPI0211909B1_D0187
Uma mistura do intermediário 3 (0,034 mol) e intermediário 5 (0,0174 mol) foi agitada em 150 °C por 1 hora e absorvida em K2CO3 10%/CH2CI2/CH3OH. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (10 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/acetato de etila 80/20; 1510 40 pm). A fração 1 foi cristalizada a partir de iPrOH. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 1,3 g de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila (E) (composto 1) (20%). Exemplo B1A
O composto 1 foi também preparado como se segue :
Uma mistura de 93,9 g (0,45 mol) do sal de ácido clorídrico do intermediário 3, preparado de acordo com Exemplo A1c), e 109 g (0,4725 mol) do intermediário 5 em 1,8 I de acetonitrila foi preparado sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada e submetida a refluxo por 69 horas, depois deixada esfriar para 55 °C. A mistura foi filtrada e o resíduo foi lavado com 200 ml de acetonitrila, seguido por secagem sob pressão reduzida em 50 °C durante a noite. 144,6 g (0,3666 mol) do sólido obtido foi recolhido a 1 litro de solução aquosa de K2CO3 a 10%. A mistura foi agitada em temperatura ambiente seguido por filtração. O resíduo obtido foi lavado duas vezes com água seguido por secagem em 50 °C sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido a 6,55 litros de isopropanol e a mistura foi submetida a refluxo, depois agitada durante a noite e filtrada em temperatura ambiente. O resíduo foi foi secado em 50 °C sob pressão reduzida. Rendimento: 113,2 g (68,6%) de 4-[[4[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E) (composto 1).
Exemplo B1B
Altemativamente, o composto 1 foi também preparado como se segue:
a) Uma mistura do intermediário 58 (0,00021 mol), preparado de acordo com Exemplo A11, acrilonitrila (CH2=CH-CN) (0,00213 mol), Pd(OAc)2 (0,000043 mol), N,N-dietiletanamina (0,000043 mol) e tris(2-metilfenila) fosfina (0,00021 mol) em CH3CN (7 ml) foi agitada em um recipiente lacrado a 150 °C durante a noite, H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,15 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/acetato de etila 80/20;15-40 pm). A fração 1 foi reunida e o solvente foi evaporado, rendendo 0,045 g de 4-[[4-[[4-(2cianoetenila)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinila]amino] benzonitrila (E/Z = 80/20). O sólido foi cristalizado a partir de dietiléter. Rendimento: 0,035 g de
4-[[4-[[4 (2-cianoeteniIa)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinila]amino]benzonitrila (E) (composto 1) (55%).
b) 4,41 g (10 mmoles) do intermediário 59 e 15 ml de N,N-dimetilacetamida foram recolhidos a um frasco de 100 ml sob nitrogênio. A esta mistura foi adicinado 0,98 g de acetato de sódio (12 mmoles), 107 mg (0,1 mmol Pd) de Pd/C 10% (úmido) e 1 ml (15 mmoles) de acrilonitrila. A mistura foi aquecida a 140 °C e a evolução da reação foi seguida por cromatografia líquida. A reação rendeu 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil] amino] benzonitrila (E/Z = 80/20) que pode ser convertido em 4-[[4-[[4-(2cianoetenila)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E) como descrito acima no Exemplo B1Ba). Exemplo B2
a) A preparação do composto 2
Figure BRPI0211909B1_D0188
Figure BRPI0211909B1_D0189
(preparado de acordo com A3.d-1) (0,0002 mol), ácido 2benzofuranilborônico (0,0005 mol), Pd (PPh3)4 (0,00002 mol) e Na2CO3 (0,0007 mol) em DME (3 ml) foi agitada e submetida a refluxo em um tubo scelled por 3 horas. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,126 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2 ; 15-40, pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,011 g do composto 2 (10%).
b) A preparação do composto 3
Figure BRPI0211909B1_D0190
Uma mistura de
Figure BRPI0211909B1_D0191
(preparado de acordo com A3.d-1) (0, 0002 mol), tributil-2-furanilestanano (0,0005 mol) e Pd (PPh3)4 (0,00001 mol) em dioxano (5 ml) foi agitada em 80 °C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2;15-40 pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,025 g) foi
Figure BRPI0211909B1_D0192
cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,021 g do composto 3 (22%).
c) A preparação do composto 104
Figure BRPI0211909B1_D0193
Uma mistura de
Figure BRPI0211909B1_D0194
(preparado de acordo co A3.d) (0,005 mol),
Figure BRPI0211909B1_D0195
[CAS 73183-34-3] (0,0055 mol), Pd (PPh3)4 (0,29 g) e K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol) em tolueno (100 ml) e etanol/água (5 a 10 ml) foi agitada e submetida a refluxo por um fim de semana. 5-Bromo-furan-2-carbaldeído (0,0055 mol) e K2CO3 (1,4 g, 0,01 mol) foram adicionados. A mistura foi agitada e submetida a refluxo durante a noite. A mistura (2,25 g) foi purificada por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100/0 a 99/1; 15-40 pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,135 g do composto 104 (6%).
Exemplo B3
A preparação do composto 4
Figure BRPI0211909B1_D0196
Uma mistura do intermediário 15 (ver tabela 1) (preparado de acordo com A4.c) (0,0005 mol) e NaCN (0,0011 mol) em DMF (5 ml) foi agitada em 80 °C durante a noite, despejada em H2O e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o sol85
Figure BRPI0211909B1_D0197
?)Η vente foi evaporado. O resíduo (0,15 g) foi purificado por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1; 10 μιτι). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,024 g) foi purificado por cromatografia de coluna por hipersil (eluente: acetonitrila/H2O 52/48; 8 μιτι). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,02 g do composto 4 (10%).
Exemplo B4
a) A preparação do composto 5
b)
Figure BRPI0211909B1_D0198
Uma mistura de
Figure BRPI0211909B1_D0199
(preparado de acordo com A3.d) (0,0006 mol) e tiomorfolino (0,5 g) foi agitada a 120 °C por 48 horas, absorvida em CH2CI2 e o solvente foi evaporado.
O resíduo (0,44 g) foi purificado por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1 ;10 μιτι). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,06 g (20%). Esta fração foi cristalizado a partir de dietiléter/2-propanona. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,035 g do composto 5.
b) A preparação do composto 6
Figure BRPI0211909B1_D0200
Uma mistura do intermediário 15 (ver a Tabela 1) (preparado de acordo com A4.c) (0,000137 mol), N,N,N'-trimetil-1,2-etanodiamina (2 equiv, 0,000275 mol) e K2CO3 (2 equiv, 0,000275 mol) em CH3CN (q.s.) foi agitada a 80 °C por 12 horas. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com CH2CI2. O solvente do extrato foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia. As frações do produto foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,006 g do composto 6 (10,16%).
c) A preparação do composto 7
Figure BRPI0211909B1_D0201
Uma mistura do intermediário 15 (ver a Tabela 1) (preparado de acordo com A4.c) (0,0005 mol) em 3-hidróxi-propanonitrila (2 ml) foi agitada durante a noite, despejada em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 pm). Duas frações (F1, F2) foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,034 g F1 e 0,514 g F2. F2 foi lavada com HCI 3N e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,039 g do composto 7 (18%)
Figure BRPI0211909B1_D0202
d) A preparação do composto 105
Figure BRPI0211909B1_D0203
Uma mistura do intermediário 50 (preparado de acordo com A4c) (0,001 mol), KCN (0,0011 mol) e Kl (0,00005 mol) em EtOH (15 ml) foi agitada e submetida a refluxo por 4 horas. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi absorvida em CH2CI2/H2O. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,31 g) foi purificado por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: ciclohexano/EtOAc 70/30; 10 pm). Três fra10 ções foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,044 g da fração 1,0,11 g da fração 2 e 0,055 g da fração 3. A fração 3 foi cristalizada a partir de DIPE. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,046 g do composto 105 (12%) (pf.140 °C).
Exemplo B5
a) A preparação do composto 8
Figure BRPI0211909B1_D0204
Uma mistura do intermediário 9 (0,0001 mol) e hidroxilamina (0,0002 mol) em EtOH (7 ml) foi agitada em temperatura ambiente for 3 horas, despejada em K2CO3 10% e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,1 g) foi cristalizado a partir de DIPE/CH3CN. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,026 g do composto 8.
b) A preparação do composto 9
Figure BRPI0211909B1_D0205
Uma mistura do intermediário 9 (0,0002 mol) e Ometilidroxilamina (0,0003 mol) em EtOH (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, despejada em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,13 g) foi purificado por cromatografia de coluna por kromasil (eluente:ciclohexano/iPrOH/NH4OH; 5 pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,06 g) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,036 g do composto 9 (34%).
Exemplo B6
a) A preparação dos compostos 1 e 10
Figure BRPI0211909B1_D0206
composto 1 = (E) - composto 10 = (Z)
Uma mistura de cloreto de (cianometila)trifenilfosfônio (0,0022 mol) e terc-butóxido de potássio (0,0022 mol) em THF (7 ml) foi agitada em 5 °C por 30 minutos sob fluxo de N2, depois agitada em 5 °C por 30 minutos. Uma mistura do intermediário 13 (0,0015 mol) em THF (7 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada for 8 horas na escuridão, despejada em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,4 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: toluene/iPrOH/NH 96/4/0,1; 15-40, pm). Duas frações (F1, F2) foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,165 g de F1 (E/Z = 32/68) (30%) e 0,225 g de F2 (E/Z=90/10) (41%). F2 foi cristalizado a partir de CH3CN/éter dietílico. Rendimento: 0,036 g do composto 1 (7%). A F1 foi purificada por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: toluene/iPrOH 98/2; 5 pm). As frações puras foram reunidas e ο solvente foi evaporado. Rendimento: 0,029 g do composto 10 (5%). b) A preparação do composto 11 (Z) e do composto 103 (E)
Figure BRPI0211909B1_D0207
Terc-terbutóxido de potássio (0,0196 mol) foi adicionado em porções a 5 °C a uma mistura de éster dietílico de ácido (1-cianoetila)fosfônico (0,0196 mol) em THF (25 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada em 5 °C por 30 minutos, depois em temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução do intermediário 13 (0,0130 mol) em THF (25 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, despeja10 da em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (5,8 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: tolueno/iPrOH/NH4OH 92/8/0,5; 15-40 μιτι). Quatro frações (F1, F2, F3, F4) foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,21 g de F1 (mistura Z/E = 90/10), 0,836 g de F2 (mistura Z/E = 57/43), 0,9 g de F3 e 0,87 g de F4. F3 foi cristalizado a partir de DIPE/iPrOH para dar 0,7 g do composto 11 (14%). F4 foi cristalizado a partir de DIPE/iPrOH para dar 0,67 g do composto 103 (13%).
c) A preparação dos compostos 12 e 13
Figure BRPI0211909B1_D0208
composto 12 = (E) - composto 13 = (Z).
Terc-butóxido de potássio (0,0008 mol) foi adicionado em porções a 5 °C a uma mistura de éster dietílico de ácido (cianometila)fosfônico (0,0005 mol) em THF (20 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução de
Figure BRPI0211909B1_D0209
(preparado de acordo com A3.d-1) (0,0005 mol) em THF (4 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, despejada em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,3 g. Esta fração foi purificada por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1; 5 μιτι). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,21 g. Esta fração foi purificado por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: ciclohexano/acetato de etila 50/50; 10 μιτι). Duas frações (F1, F2) foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,04 g de F1 e 0,047 g F2. A F1 foi secada a 70 °C por 2 horas. Rendimento: 0,038 g do composto 13 (18%). A F2 foi secada a 70 °C por 2 horas. Rendimento: 0,041 g do composto 12 (20%).
d) A preparação do composto 14
Figure BRPI0211909B1_D0210
Terc-butóxido de potássio (0,0013 mol) foi adicionado a 5 °C a uma mistura de éster dietílico de ácido (cianometila)fosfônico (0,0013 mol) em THF (10 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a 5 °C por 30 minutos. Uma mistura de zyv
Figure BRPI0211909B1_D0211
Figure BRPI0211909B1_D0212
(preparado de acordo com A3.d-1) (0,0009 mol) em THF (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente for 4 horas, despejada em H2O e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada (MgSOJ, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,17 g) foi purificado por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2 100 para CH2CI2/CH3OH 99/1; 5 pm). Duas frações (F1, F2) foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,054 g F1 e 0,05 g F2. A F1 foi cristalizada a partir de DIPE/CH3CN. O precipitado foi extraído por filtração e se10 cada. Rendimento: 0,046 g do composto 14 (12%).
e) A preparação do composto 15
Figure BRPI0211909B1_D0213
4-Fluorobenzenoacetonitrila (1,2 equiv, 0,000175 ml) foi adicionado a uma mistura do intermediário 13 (0,000146 mol) em CH3OH (1 ml).
NaOCH3/CH3OH (1,2 equiv, 0,000175 mol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60 °C por 2 horas, depois despejada em água gelada e extraída com CH2CI2. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia. As frações do produto foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,009 g do composto 15 (13,42%).
f) A preparação do composto 106
Í£>1
Figure BRPI0211909B1_D0214
Uma mistura do intermediário 13 (preparado de acordo com A5.a) (0,0005 mol) e piperidina (0,0005 mol) em etanol (5ml) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. 4,4-dimetil-3-oxo-pentanonitrila (0,0011 mol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, despejada em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,3 g) foi purificado por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1; 10 pm). As frações puras foram reunidas e o sol10 vente foi evaporado. O resíduo (0,2 g) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi extraído por filtração e secada. Rendimento: 0,141 g do composto 106 (54%) (pf. 193 °C).
Exemplo B7
A preparação do composto 16
Figure BRPI0211909B1_D0215
Uma mistura do intermediário 14 (0,00005 mol) e dicloreto de carbonotióico (0,001 mol) em dioxano (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com CH2CI2. Esta fração foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente:
CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,1; 15-40 pm). As frações puras foram reuni• · ή A Ί das e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,027 g do composto 16 (95,6%).
Exemplo B8
A preparação do composto 17
Figure BRPI0211909B1_D0216
A mistura de NaOCH3 (0,001 mol) e 2-(dimetilamino)-N-hidróxietanimidamida (0,001 mol) em EtOH (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos.
Figure BRPI0211909B1_D0217
(preparado de acordo com A3.d-1) (0,0005 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada e submetida a refluxo durante a noite. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com CH2CI2. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 15-40 pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,07 g do composto 17 (31 %).
Exemplo B9
A preparação do composto 18
Figure BRPI0211909B1_D0218
Figure BRPI0211909B1_D0219
nBuLi (0,0038 mol) foi adicionado gota a gota em -70 °C a uma mistura de iPr2NH (0,0038 mol) em THF (5 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi levada para -20 °C, agitada por 30 minutos e esfriada novamente para -70 °C. Uma solução de CH3CN (0,0038 mol) em THF (6 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura foi levada para -20 °C, agitada por 1 hora, esfriada novamente para -70 °C. Uma mistura do intermediário 13 (0,0009 mol) em THF (1 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada por 2 horas, despejada on gelo em 30 °C e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, se10 cada (MgSOJ, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,433 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2; 35-70 μιτι). Duas frações foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,056 g F1 e 0,23 g F2 (78%). A F1 foi cristalizada a partir de DIPE/CH3CN. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento:
0,036 g do composto 18.
Exemplo B9A
a) A preparação do composto 107
Figure BRPI0211909B1_D0220
nBuLi[1,6] (0,0026 mo!) foi adicionado gota a gota em -70 -°C a 20 uma mistura do intermediário 13 (preparado de acordo com A5.a) (0,0008 mol) em THF (10 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada em -70 °C por 30 minutos. Uma solução de cloreto de (clorometila)trifenilfosfônio (0,0026 mol)
Figure BRPI0211909B1_D0221
ICH em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, despejada em H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,7 g) foi purificado por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1; 10 μιτι). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,155 g) foi purificado por cromatografia de coluna por C18 (eluente:CH3CN/NH4Ac 0,5% 60/40). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,051 g) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,029 g do composto 107 (9%). (pf. 250 °C)
b) A preparação dos compostos 108 e 109
Figure BRPI0211909B1_D0222
Figure BRPI0211909B1_D0223
Composto 108 Composto 109 nBuLi [1,6] (0,00261 mol) foi adicionado gota a gota em -70 °C a uma mistura de cloreto de (clorometila)trifenilfosfônio (0,00261 mol) em THF (10 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada por 30 minutos. Uma solução do intermediário 31 (preparado de acordo com A4.a) (0,00087 mol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, depois despejada em H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,1 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 μπι). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,3 g) foi purificado por cromatografia de coluna por hipersil C18 (eluente: CH3OH/NH4Ac 0,5% 70/30). Duas frações (F1, F2) foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,097 g F1 e 0,085 g F2. A F1 foi cristalizada a partir de
Figure BRPI0211909B1_D0224
DIPE. O precipitado foi extraído por filtração e secada. Rendimento: 0,045 g do composto 108 (14%) (pf. 165 °C). A F2 foi cristalizada a partir de DIPE. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,049 g do composto 109 (15%) (pf. 200 °C).
c) A preparação do composto 110
Figure BRPI0211909B1_D0225
nBuLi[1,6] (1,1 ml, 0,0017 mol) foi adicionado gota a gota em -70 °C a uma mistura de 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (HN(TMS)2) (0,0017 mol) em THF (6 ml). A mistura foi agitada em -70 °C por 30 minutos. Ciano10 fluorometila (0,0017 mol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 30 minutos. Éster dietílico de ácido fosforoclorídico (0,0017 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada em -70 °C por 15 minutos. nBuLi[1,6] (1,1 ml, 0,0017 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada por 30 minutos. Uma solução do intermediário 31 (preparado de acordo com A4.a) (0,0008 mol) em
THF (4 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, despejada em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,5 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/EtOAc 95/5; 15-40 μιτι). Quatro frações (F1, F2, F3, F4) foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,026 g do composto 110 (8%) (pf. 254 °C). d) A preparação do composto 111
Figure BRPI0211909B1_D0226
Uma solução de (CuCI)2 (0,00015 mol) em NH3 aquoso (500 μΙ) foi adicionada a uma mistura do intermediário 21 (preparado de acordo com A5.b) (0,0014 mol) em DMSO (1 ml). Uma solução de CBr4 (0,0044 mol) em
DMSO (1,5 ml) foi adicionada a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, despejada em gelo e filtrada. A camada orgânica foi lavado com CH2CI2, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (2,73 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100/0 a 99/1; 15-40 μιτι). Duas frações foram reuni10 das e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,007 g da fração 1 e 0,11 g da fração 2. A fração 2 foi cristalizada a partir de Dl PE. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,075 g do composto 111 (pf. 223 °C).
Exemplo B9B
a) A preparação do composto 112
Figure BRPI0211909B1_D0227
Uma mistura do intermediário 23 (0,0005 mol), 1hidroxibenzotriazol (0,0007 mol) e EDCI (0,0007 mol) em CH2CI2 (10 ml) e THF (2 ml) foi agitada. Uma solução de NH(CH3)2.HCI (0,0006 mol) e Et3N (0,0005 mol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente • · por 12 horas. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna por kromasil (eluente:CH2CI2/CH3OH 100/0 a 90/10; 5 pm). As frações puras foram reuni5 das e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,124 g (58%). Esta fração foi purificada por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1; 5 pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,045 g do composto 112 (21%) (pf. > 264 °C).
b) A preparação do composto 113
Figure BRPI0211909B1_D0228
Uma mistura do intermediário 57 (preparado de acordo com A7.
b) (0,0002 mol), 1-hidroxibenzotriazol (0,0003 mol) e EDCI (0,0003 mol) em CH2CI2 (10 ml) foi agitada. N-metil-1-butanamina [CAS 110-68-9] (0,0002 mol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,149 g. Esta fração foi purificada por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH 100/0 a 90/10; 5 pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,065 g. Esta fra20 ção foi absorvida em DIPE. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,035 g do composto 113 (30%) (pf. 212 °C).
c) A preparação do composto 114 • · * ·’
Figure BRPI0211909B1_D0229
Uma mistura do intermediário 23 (preparado de acordo com A7.a) (0,0005 mol), 1-hidroxibenzotriazol (0,0007 mol) e EDCI (0,0007 mol) em CH2CI2 (10 ml) e THF (2 ml) foi agitada. 3-(metilamino)propanonitrila (0,0006 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH 100/0 a 90/10; 5 μ). As frações puras foram reuni10 das e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,068 g. Esta fração foi cristalizada a partir de DIPE. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,032 g do composto 114 (14%) (pf. 168 °C).
d) A preparação do composto 115
Figure BRPI0211909B1_D0230
Uma mistura de • ·
100
Figure BRPI0211909B1_D0231
(0,000195 mol) e metilamina (2 equiv., 0,000390 mol) em THF (5 ml) e Et3N (0,054 ml) foi agitada em temperatura ambiente. EDCI (2 equiv, 0,000390 mol) e 1 -hidróxi-benzotriazol (2 equiv, 0,000390 mol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas e absorvida em H2O. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada e o solvente evaporado. O produto foi isolado e purificado por cromatografia de coluna. Rendimento: 0,026 g do composto 115 (17,92%).
Exemplo B9C
A preparação do composto 116
Figure BRPI0211909B1_D0232
Uma mistura do intermediário 13 (preparado de acordo com A5.a) (0,000291 mol) e hidrozida de ácido isonicotínico (2,5 equiv., 0,000728 mol) em etanol (1 ml) e CH2CI2 (2 ml) foi agitada e submetida a refluxo por 12 horas. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia. Rendimento: 0,033 g do composto 116 (24,50%).
Exemplo B9D
a) A preparação do composto 117 * ·
Figure BRPI0211909B1_D0233
Cianoboroidreto de sódio (0,0024 mol) foi adicionado em temperatura ambiente a uma solução do intermediário 26 (preparado de acordo com A9) (0,0008 mol) em formaldeído (0,5 ml) e CH3CN (20 ml) sob fluxo de
N2. Ácido acético (0,5 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, despejada em H2O/K2CO3 10% e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,3 g) foi purificado por cromatografia de coluna por hipersol (eluente: CH2CI2/CH3OH 97/3; 5 pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,08 g (28%). Esta fração foi cristalizada a partir de propanona/éter dietílico. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,012 g do composto 117 (5%) (pf. 132 °C).
b) A preparação do composto 118
Figure BRPI0211909B1_D0234
Uma mistura de
Figure BRPI0211909B1_D0235
(preparado de acordo com A9) (0,0015 mol) e tetraidro-2,5-dimetoxifurano • ·· >··· ··· ·
102
Figure BRPI0211909B1_D0236
lll (0,0077 mol) em ácido acéteico (10 ml) foi agitada e submetida a refluxo por 1 hora, depois despejada em gelo água e K2CO3 e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSOJ, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (1 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: ciclohexano/EtOAc 95/5; 15-40 pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,23 g. Esta fração foi cristalizado a partir de DIPE/éter dietílico. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,075 g. Esta fração foi cristalizada novamente a partir de DIPE/éter dietílico. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,027 g do composto 118 (5%).
Exemplo B9E
A) A preparação do composto 119
Figure BRPI0211909B1_D0237
Tributilfosfina (0,0015 mol) foi adicionada a uma mistura de but15 2-enodinitrila (0,0015 mol) em THF (8 ml). A mistura foi agitada e submetida a refluxo por 2 horas.
Figure BRPI0211909B1_D0238
(preparado de acordo com A5.a) (0,0005 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada e submetida a refluxo durante a noite. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada(MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,618 g) foi purificado por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2 100; 10 pm). Duas frações foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,03 g do composto 119 (13%).
103 lljb) A preparação do composto 120
Figure BRPI0211909B1_D0239
O intermediário 13 (preparado de acordo com A5.a) (0,002 mol) foi adicionado a uma mistura de propanodinitrila (0,004 mol) e piperidina (0,004 mol) em etanol (10 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente for 5 minutos. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em CH2CI2 e purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2; 15-40 pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,6 g do composto 120.
Exemplo B9F
A preparação do composto 122
Figure BRPI0211909B1_D0240
nBuLi [1,6 M] (0,0016 mol) foi adicionado gota a gota em -78 °C a uma mistura do intermediário 27 (preparado de acordo com A10) (0,0004 mol) em THF (10 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada em -78 °C por 1 hora, depois levada para temperatura ambiente, agitada por 30 minutos e esfriada para -78 °C. Uma solução de 2-piridinacarboxaldeído (0,0004 mol) em THF (10 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, despejada on gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (MgSOJ, filtrada, e o solvente foi evaporado. O
113
104
Figure BRPI0211909B1_D0241
resíduo (0,32 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 10 pm). Duas frações foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,021 g do composto 122 (10,4%) (pf. 120 °C).
Exemplo B 10
A preparação do composto 20
Figure BRPI0211909B1_D0242
NaBH4 (0,0015 mol) foi adicionado em porções em 5 °C a uma mistura do composto 19 (ver a tabela 3) (preparado de acordo com B1) (0,0014 mol) em CH3OH (15 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada em 5 °C por 1 hora, despejada em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,15 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1; 10 pm). As frações puras foram reunidas e o sol15 vente foi evaporado. O resíduo (0,068 g, 12%) foi cristalizado a partir de DlPE. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,032 g do composto 20.
Exemplo B11
A preparação do composto 21
Figure BRPI0211909B1_D0243
Uma mistura do composto 2 (ver a tabela 3) (0,0002 mol), ácido
3-tienilborônico (0,0005 mol), Pd(PPh3)4 (0,00002 mol) e Na2CO3 (0,0007 mol) em DME (3 ml) foi agitada e submetida a refluxo em um tubo scelled por 3 horas. H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi
1L4
105
Figure BRPI0211909B1_D0244
evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna por sílicagel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2; 15-40 pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,04 g do composto 21 (40%). Exemplo B 12
A preparação do composto 23
Figure BRPI0211909B1_D0245
Uma mistura do composto 22 (ver a tabela 3) (preparado de acordo com B4.a) (0,0002 mol) e Raney-niquel (0,1 g) em CH3OH (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos sob um pressão de 2 bar de H2, depois filtrada por celite. A celite foi lavada com CH3OH. O filtrado foi evaporado. Rendimento: 0,48 g. Esta fração foi purificada por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1; 15-40 pm). Duas frações (F1, F2) foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,13 g F1 e 0,13 g F2. A F2 foi cristalizada a partir de éter dietílico. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,09 g do composto 23 (20%).
Exemplo B 13
A preparação do composto 24
Figure BRPI0211909B1_D0246
Uma mistura do composto 1 (0,0004 mol) e Pd/C (0,07 g) em CH3OH (10 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente por 5 horas sob uma pressão de 3 bar de H2, depois filtrada por celite, lavada com CH2CI2 e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi extraído por filtração e secado. O resíduo (0,7 g) foi purificado por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH
106
Figure BRPI0211909B1_D0247
100/0 a 99/1; 5 pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,06 g) foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,04 g do composto 24 (27%). Exemplo B 14
A preparação do composto 26
Figure BRPI0211909B1_D0248
NaH 60% (0,0004 mol) foi adicionado em temperatura ambiente a uma mistura do composto 25 (ver a Tabela 4) (preparado de acordo com B6.c) (0,0004 mol) em THF (30 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução de ICH3 (0,0004 mol) em THF (30 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada em 60 °C por 2 horas, depois esfriada, despejada em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,12 g) foi purificado por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1;10 pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,049 g do composto 26 (32%).
Exemplo B 15
a) A preparação do composto 123
Figure BRPI0211909B1_D0249
Reagente de Jones (0,0056 mol) foi adicionado em 5 °C a uma mistura do composto 18 (preparado de acordo com B9) (0,0029 mol) em 2propanona (20 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada em 5 °C por 2 ho107
Figure BRPI0211909B1_D0250
ras, depois despejada em H2O, basificada com NaHCO3 e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,5 g) foi purificado por cromatografia de coluna por sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 pm).
Duas frações (F1, F2) foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,122 g F1 (11%) e 0,19 g F2 (17%). A F2 foi cristalizada a partir de DIPE. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,034 g do composto 123 (pf. 150 °C).
b) A preparação do composto 124
Figure BRPI0211909B1_D0251
Uma mistura do composto 123 (0,0005 mol) em POCI3 (1,5 ml) foi agitada a 80 °C por 24 horas, despejada em gelo e K2CO310% e extraída com CH2CI/CH3OH. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,14 g) foi purificado por cro15 matografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1; 10 pm). As frações puras foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,026 g do composto 124.
Exemplo B 16
a) A preparação do composto 125
Figure BRPI0211909B1_D0252
NaOH 5N (2 ml) foi adicionado gota a gota a 50 °C a uma mistura do composto 104 (ver a tabela 3) (preparado de acordo com B2.c)
108 (0,0003 mol) e NH2OH, HCl (0,0004 mol) em etanol (10 ml). A mistura foi agitada em 50 °C por 2 horas. Dois terços da mistura foram evaporados. A mistura foi despejada em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavado com K2CO310%, secada (MgSOJ, filtrada, e o solvente foi evapora5 do. Rendimento: 0,21 g do composto 125. b) A preparação do composto 126
Figure BRPI0211909B1_D0253
1,1'-carbonildiimidazol (0,0012 mol) foi adicionado a uma mistura do composto 125 (0,0003 mol) em THF (20 ml). A mistura foi agitada e sub10 metida a refluxo durante a noite, despejada em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,17 g) foi purificado por cromatografia de coluna por kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2; 10 pm). Duas frações foram reunidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,035 g da fração 1 e 0,05 g da fração 2. Ambas as frações foram misturadas e cristalizadas a partir de éter dietílico. O precipitado foi extraído por filtração e secado. Rendimento: 0,05 g do composto 126 (38%) (pf. > 260 °C).
Exemplo B 17
Preparação do composto 253
Figure BRPI0211909B1_D0254
a) 2,53 ml de acetonitrila, 0,056 g (0,253 mmol) de Pd(OAc)2 e 0,154 g (0,506 mmol) de tris(2-metilfenila)fosfina foram recolhidos a um frasco de 100 ml sob nitrogênio e a mistura foi agitada por 10 minutos. À mistura foi • ·
109 lú/δ adicionado 1 g (2,53 mmol) do intermediário 58, 0,51 ml (3,8 mmol) de N,Ndietiletanamina e 0,36 g (5,06 mmol) de acrilamida. A mistura foi aquecida em refluxo (80 °C) for 5 dias rendendo 28% do composto 253.
b) Em um frasco de 100 ml sob N2 foram introduzidos 0,8 g (4,33 mmoles; 1 5 equivalente) do intermediário 3a (E), 1g (4,33 mmol; 1 eq.) do intermediário e 16 ml de 2-propanol. A esta mistura 0,72 ml de HCI 6N em 2-propanol foi adicionado. A mistura foi agitada sob refluxo por 72 horas e depois esfriada rendendo o sal de ácido clorídrico do composto 253, isto é, composto 254.
O composto 254 pode ser convertido na base livre de acordo 10 com metodologias conhecidas na técnica (ver também o Exemplo B1A).
Composto 253 pode ser convertido no composto 1 de acordo com o método descrito acima no Exemplo A1 c)y).
As seguintes Tabelas 3, 4 e 5 listam os compostos de fórmula (I) como preparados de acordo com um dos exemplos acima (Ex. No.).
Figure BRPI0211909B1_D0255
N° do composto N° do exemplo R3 R4 Dados físicos p.f. °C (MH+)*
2 B2a 2-benzofuranila H p.f. >240
21 B11 3-tienila H p.f. 220
3 B2b 2-furanila H p.f. 228
28 B2a 2-tienila H p.f. 235
29 B2a fenila H p.f. 230
1 B1/B6a -CH=CH-CN H p.f. 245, (E)
30 B2a 2,4- diclorofenila H (460)
3.1 B2a 2-benzo[b]tienila H (448)
32 B2a 1 -naftalenila H (442)
Ί 4 Α
-ιη
I I νζ
Figure BRPI0211909B1_D0256
33 B2a 3-clorofenila H (426)
34 B2a 3-acetilfenila H (434)
35 B2a 3-metilfenila H (406)
36 B2a 2-naftalenila H (442)
37 B2a 4-clorofenila H (426)
38 B2a 4-metoxifenila H (422)
39 B2a 4-metiltiofenila H (438)
40 B2a CH;OH H
19 B1 H p. f. 220
8 B5a -C(=N-OH)-CH(CH3)2 H p.f. 156
20 B10 H p.f 193
27 B1 H p.f. 193
41 B10 H p.f. 200
42 B5a y^ HO H p.f. 155
43 B4b H p.f. 110
44 b5B y^ H3C-0 H p.f. 110
45 B5a -C(=N-OH)-CH3 H p.f. 135
9 B5b -C(=N-O-CH3)- CH(CH3)2 H p.f. 185
46 B5b r CH, (X H p.f. 164
47 B4b -CH2-N(CH2-CH3)2 H p.f. 150
48 B4b ^0 H p.f. 85
15 B6e H (461)
49 B6e S; H (449)
1<λ£
111
Figure BRPI0211909B1_D0257
50 B6e H (487)
51 B6e H (493)
52 B6e H (473)
53 B6e H (443)
54 B6e ÇN ÇH3 H (446)
55 B6e H (449)
56 B6e \ 7—Br H (521)
57 B6e ^CH, H (457)
6 B4b -CH2-N(CH3)-CH2- CH2-N(CH3)2 H (430)
58 B4b A^n^. ch3 ch3 H (506)
59 B4b S *( /~Ctl3 H (428)
60 B4b H (532)
61 B4b ''OO H (504)
62 B4b ^o\) H (503)
62 B4b o H (472)
63 B4b H (491)
65 B4b -CH2N(CH3)-CH2-CH2- ch2-ch3 H (415)
66 H (442)
-140 I I Λ
67 B4b h3c H (410)
68 B4b CH2N(CH3)-CH2-CH2- ch3 H (401)
69 B4b H (399)
70 B4b H (396)
71 B4b CH2N(CH2-CH2-O-CH3 H (461)
72 B4b H (485)
73 B4b çh3 H (456)
74 B4b ,;' Ο'0 H (492)
75 B4b CH2N(CH3)-CH2-CH2- CN H (412)
76 B4b /CH3 ch3 H (443)
77 B4b H (397)
78 B4b H (417)
79 B4b pG H (464)
80 B4b -ch2-nh-ch2-ch2- N(CH3-CH3)2 H p.f. 105
81 B1 H p.f. 240
82 B10 Λό...... H p.f. 170
24 B13 -ch2-ch2-cn H p.f. 208
113
Figure BRPI0211909B1_D0258
83 B8 H p.f. >250°C
14 B6d H p.f. 158
84 B6c -C(CH3)=CH-CN H p.f. 224°C (E)
18 B9 -CH(OH)-CH2-CN H p.f. 225°C
85 B4b H (474)
86 B4b .............^=n H (473)
87 B4b ,OH H (426)
88 B4b ,CHj H (424)
89 B4b N N H (446)
90 B4b H (397)
91 B4b H (438)
92 B4b CHj H (438)
93 B4b CH, H (410)
94 B4b H (410)
95 B4b v-Ar H,C H (478)
114
1λ2>
96 B4b H (473)
103 B6b -CH=C(CH3)-CN H p.f. 201 °C (E)
11 B6b -CH=C(CH3)-CN H p.f. 246°C (Z)
10 B6a -CH=CH-CN H p.f. 258°C (Z)
4 B3 -CHZCN H
17 B8 O-N á H p.f. 110°C
97 B8 h p.f. 240°C
16 B7 Ύ T Ν' N H p.f. <250°c
7 B4c -ch2-o-ch2-ch2-cn H p.f. >260
5 B4a 4-tiomorfolinila -no2 p.f. 268
98 B4a 4-morfolinila -no2 p.f. 210
22 B4a 1 -piperidinila -no2 p.f. 252
23 b12 1 -piperidinila -nh2 p.f. 262
12 B6c H -C(CH3)=CH- CN (E)(381)
13 B6c H -C(CH3)=CH- CN (Z)(381)
127 B1 -N(CH3)2 H p.f. 228°c
123 B15a -C(=O)-CH2-CN H p.f. 150°C
116 B9C H (463)
128 B9C H (480)
129 B9C H (452)
’ XJ-M
130 B9C -CH-N-NH-C(=O)-CH3 H (400)
131 B9C -CH=N-NH-C(-O)- ch2-cn H (425)
132 B9C H (468)
115 B9Bd -C(=O)-NH-CH3 H (373)
134 B9Bd -C(-O)-N(CH3)2 H (387)
135 B9Bd -C(-O)-N(CH3)-CH2- ch3 H (401)
136 B9d -C(-O)-N(CH2-CH3)2 H (415)
137 B9Bd -C(=O)-NH-CH2-CH3 H (387)
138 B9Bd -C(-O)-NH-CH2-CN H (398)
139 B9Bd -C(-O)-N(CH3)-CH2- CN H (412)
140 B9Bd -C(=O)-NH-CH2-C=CH H (397)
141 B9Bd -C(=O)-NH-CH2- ch=ch2 H (399)
142 B9Bd -C(=O)-NH-CH(CH3)2 H (401)
143 B1 -Ν[ΟΗ2-ΟΗ(ΟΗ3)2]2 H p.f. 238°C
144 B13 -CH2-CH(CN)2 H p.f. 160°C
106 B6f -CH=C(CN)-C(=O)- C(CH3)3 H (E), p.f. 193°C
145 B9f H (E), p.f. 229°C
146 B9f H (Z), p.f. 258°C
147 B9Ea -CH=C(CN)-CH2-CN H (Z/E=88/12) (406)
148 B6c -C(CH2-CH3)=CH-CN H (E), p.f. 173°C
149 B6c -C(CH(CH3)2)=CH-CN H (E), p.f. 132°C
• · · * Λ
116
150 B6c -C(CH(CH3)2)=CH-CN H (Z), p.f. 132C
151 B6b -CH=C(CH3)-CN H (Z), p.f. 246°C
152 B6b -CH=C(CH3)-CN H (E), p.f. 201 °C
153 B13 -CH2-CH(CH3)-CN H p.f. 187°C
124 B15b -C(CI)=CH-CN H
154 B9Ba -CH=CH-C(=O)- N(CH3)-CH2-CN H (E)
112 B9Ba -CH=CH-C(=O)- N(CH3)2 H (E), p.f. >264°C
155 B9Bc t o H (E), p.f. 156C
156 B9Bc o H (E), p.f. 168°C
157 B9Bc O H (E), p.f. >265C
158 B9Bc -CH=CH-C(=O)- N(CH3)-CH2-CH3 H (E), p.f. >260°C
114 B9Bc -CH=CH-C(=O)- N(CH3)-(CH2)2-CN H (E), p.f. 168°C
159 B9Bc -CH=CH-C(=O)- N(CH2CH3)2 H (E), p.f. 249°C
160 B6b -C(CH3)=C(CH3)-CN H (E)
107 B9Aa -CH=CH-CI H (Z), p.f. 250°C
161 B9Aa -CH=CH-Br H (Z), p.f. 248C
111 B9Ad -CH=C(Br)2 H p.f. 223°C
122 B9F H (E), p.f. 120°C
162 B9F H (E), p.f. >260°C
117
Figure BRPI0211909B1_D0259
163 B9F H p.f. 128°C
164 B9FF H p.f. 104°C
125 B16a Γ O -0H H
104 B2c yy H
165 B9F H p.f. 120°C
166 B9F H p.f. 194°C
167 B9F H p.f. 191°G
126 B16F H p.f. >260°C
168 B4c -CH2O-CH2-CH3 H p.f. 201 °C
117 B9Da H -N(CH3)2 p.f. 132°C
120 B9Eb -CH=C(CN)2 H
253 B17a/b -CH-CH-(=O)NH2 H (E)
254 B17b -CH-CH-(=O)NH2 H (E) HCI
* (MH+) define a massa do composto protonado; ela foi determinada com um espectrômetro MicroMass equipado com uma sonda de eletropulverização com um analisador quadripolar.
118
Figure BRPI0211909B1_D0260
Tabela 4
Figure BRPI0211909B1_D0261
Composto N° Exemplo N° R3 R1 Dados físicos p.f. °C
25 B6c -CH=CH-CN H p.f. 256°C
99 B3 -ch2-cn H p.f. 184°C
100 B4b -CH2-N(CH2-CH3)2 H p.f. 172°C
102 B13 -ch2-ch2-cn H p.f. 224°C
101 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H p.f. 196°C
26 B14 -CH=CH-CN ch3 p.f. 195°C
169 B9Bd -C(=O)-N(CH2-CH3)2 H p.f. 172°C
170 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CN H
171 B4b H (398)
172 B2a KU H p.f. 158°C
173 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)2 H p.f. 196°C
174 B4b -CH2-N(CH3)-CH=N-CN H p.f. 254°C
175 B14 2-furanila ch3 p.f. 178°C
118 B9Db rO H 164°C
176 B14 ch3 p.f. 188°C
177 B9Aa -CH=CH-Br H (Z),p.f. 169°C
110 B9Ac -CH=C(F)-CN H (E),p.f. 254°C
178 B6b -CH=C(CH3)-CN H (Z)
179 B6b -CH=C(CH3)-CN H (E)
180 B9Bb O H (E)
181 B9Bc -CH=CH-C(=O)-NH-ciclopropila H (E) (426)
182 B9Bc -CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH2-N(CH3)2 H (E) (427)
183 B9Bc -CH=CH-C(=O>-NH-CH2-CH2-CH2-O-CH3 H (E)(458)
184 B9Bc -CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH(CH3)2 H (E)(422)
119
Figure BRPI0211909B1_D0262
185 B9Bc -CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH2-CN H (E) 439)
186 B9Bc H (E) (468)
187 B9Bc -CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 H (E)(471)
188 B9Bc -CH=CH-C(=0)-NH-(CH2)3-O-CH2-CH3 H (E) (472)
189 B9Bc -CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH3 H (E)(414)
190 B9Bc -CH=CH-C(=O>-NH-CH2-CH2-O-CH3 H (E) (444)
191 B9Bc -CH=CH-C(=O)-NH-CH(CH3)2 H (E) (428)
192 B4b H (E)(491)
193 B4b Ci H (E) (444)
194 B4b -CH=CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (E) (439)
195 H (E) (483)
196 B4b -CH=CH-CH2-N(CH2-CH2-O-CH3)2 H (E) (488)
197 B4b H (E)(476)
198 B4b -CH=CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH3 H (E) (428)
199 B4b OH<3hK3H2-N(CH3>CH2-CH2-N(CH2-CH3)2 H (E)(485)
200 B4b -CH=CH-CH2-N(CH2-CH3)-CH3 H (E)(414)
201 B4b -CH=CH-CH2-N(CH2-CH2-CH3)2 H (E)(456)
202 B4b -CH=CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH3 H (E) (442)
203 B4b H (E) (438)
204 B4b H (E) (442)
205 B4b H (E) (455)
206 B4b -CH^H-CH^NÍbenzilaj-CH^CH^NÍCHa^ H (E)(533)
207 B4b -CH=CH-CH2-N(CH3)2 H (E) (457)
208 B4b -CH=CH-CH2-N(isopnopila)2 H (E) (456)
121 B9Bb -CH=CH-C(=O)-NH2 (E)
209 B9Bb O H (E),p.f. 116°C
210 B9Bb ψΗ3 H (E),p.f. 254°C
211 B9Bb -CH=CH-C(=O)-N-(CH3)-CH2-CH2-OH H (E),p.f. 222°C
120
Figure BRPI0211909B1_D0263
212 B9Ba -CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CN H (E),p.f. 198°C
213 B6c -C(CH3)=CH-CN H (E)
214 B9Bc -CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (E),p.f. 204°C
215 B9Bc -CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH3 H (E),pf. 211°C
216 B9Bc ^γ'Γ/ o H (E), p.f. 246°C
217 B9Bc -CH=CH-C(=O>N(CH2-CH3)2 H (E), p.f. 226°C
218 B9Bc o H (E),p.f. 196°C
219 B9Ba -CH^CH-q^O/NíCH^ H (E), p.f. 225°C
220 B9E -CH=C(CN>CH2-CN H (E), p.f. 195°C
109 B9Ab -CH=CH-CI H (E),p.f. 200°C
108 B9Ab -CH=CH-CI H (E), p.f. 165°C
221 B9Ba -CH=CH-C(=O)-NH-CH3 H (E),p.f. 260°C
222 B9Bb -CH=CH-C(=O)-N(CH2-O-CH3)2 H (E),p.f. 158°C
223 B9Bb r /“A o H (E),p.f. 208°C
224 B9Bb f«3 H (E), p.f. 208°C
113 B9Bb -CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH3 H (E),p.f. 212°C
225 B4b -CH2=N(CH2-CH2-CN)2 H p.f. 154°C
226 B2a 2-furanila H p.f. 162°C
* (MH+) define a massa do composto protonado; ela foi determinada com um espectrômetro MicroMass equipado com uma sonda de eletropulverização com um analisador quadripolar.
121
Figure BRPI0211909B1_D0264
Tabela 5
R4a
Figure BRPI0211909B1_D0265
Composto N° Ex.N° R3 R1 R4b X1 Dados físicos p.f. °C
227 B13 -ch2-ch2-cn ch3 H -NH p.f. 186°C
228 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CN ch3 H -NH p.f. 138°C
229 B6b -CH=C(CH3)-CN ch3 H -NH p.f. 190°C
230 B6c -CH=CH-CN ch3 H -O- (E), p.f. 254°C
231 B6b -CH=C(CH3)-CN ch3 H -O- p.f. 150°C
232 B6c -C(CH3)=CH-CN ch3 H -O- (E), p.f. 234°C
105 B4d -ch2-och2-ch3 ch3 H -O- p.f. 140°C
233 B6b -CH=C(CH3)-CN ch3 α -NH p.f. 214°C
234 B13 -ch2-ch2-cn ch3 H -O- p.f. 199°C
235 B13 -CH(CH3>CH2-CN ch3 H -O- p.f. 195°C
236 B13 -CH2-CH(CH3)-CN ch3 H -O- p.f. 161 °C
237 B6c -CH=CH-CN ch3 H -NH (E),p.f. >264°C
238 B3 -ch2-cn ch3 α -NH p.f. 184°C
239 B6c -CH=CH-CN ch3 2-furanila -NH (E), p.f. 175°C
119 B9E -CH=C(CN}-CH2-CN ch3 2-furanila -NH
240 B9F ch3 α -NH p.f. 248°C Z/E=50/50
241 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN ch3 Br -NH p.f. 148°C
242 B1 -CH=CH-CN H Isopropila -NH (E)30%-(Z) 70%
243 B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN ch3 α -NH p.f. 85°C
244 B6c -CH=CH-CN H Br -NH (E), p.f. 270°C
245 B6c -CH=CH-CN H -och3 -NH (E),p.f. 258°C
122
246 B6b -CÍCH3)=C(CH3bCN CH3 H -O- (E), p.f. 214°C
247 B6b -CH=C(CH3)-CN ch3 Br -NH p.f. 212°C
248 B6c -CH=CH-CN ch3 Br -NH (E),pf. 250°C
249 B6b -CH=C(CH3)-CN H -OCH3 -NH p.f. 166°C
250 B6b -CH=C(CH3)-CN H Br -NH p.f. 186°C
251 B13 -ch2-ch2-cn H -och3 -NH p.f. 228°C
252 B4c -CH2-O-CH2-CH2-CN H Cl -NH p.f. 168°C
133 B6c -CH=CH-CN CH3 Cl -NH (E), p.f. 258°C
C. Exemplo Farmacolôgico
A atividade farmacológica dos presentes compostos foi examinada usando o seguinte teste.
Um procedimento de ensaio rápido, sensível e automatizado foi 5 usado para a avaliação in vitro de agentes anti-HIV. Uma linhagem da célula T4 transformada por HIV-1, MT-4, que foi anteriormente apresentada (Koyanagi et al., Int. J. Câncer, 36, 445-451, 1985) para ser altamente suscetível e permissiva para a infecção por HIV, fornecida como a linhagem celular alvo. A inibição do efeito citopático induzido por HIV foi usada como o ponto final.
A viabilidade das células infectadas tanto por HIV quanto simuladas foi avaliada espectrofotometricamente através da redução in situ de brometo de 3(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT). A concentração citotóxica a 50 % (CC50 em M) foi definida como a concentração do composto que reduziu a absorvência da amostra de controle infectada por simulação em 50 %.
A proteção percentual obtida pelo composto nas células infectadas por HIV foi calculada pela seguinte fórmula:
(OPT)HIV- (ODc)hiV_ expressa em %, (O^císimulado “ (ODc)hiv por meio da qual (ODT)H)V é a densidade ótica medida com uma concentra20 ção dada do composto de teste nas células infectadas por HIV; (ODC)HIV é a densidade ótica medida para as células infectadas por HIV não tatadas de controle: (ODc)simulado é a densidade ótica medida para o controle de células infectadas por simulação não tratadas de controle; todos os valores de densidade ótica foram determinados em 540 nm. A dose obtendo 50 % de proteção de acordo com a fórmula acima foi definida como a concentração inibidora a 50 % (ICso em Μ). A relação de CC50 para IC50 foi definida como o índice de relatividade (SI).
A Tabela 6 lista os valores de plC50 (-loglCso), pCC^ (-logCCgo) e pSI (pCCgo-plC50) para os compostos de fórmula (I). Por exemplo, um composto com um valor ICgo de 10'9M, isto é, plC50=9, e um valor CC^ de 10'5 M, isto é, pCC50 = 5, possui um SI de 10'5 M/10’9M = 10.000, isto é, um pSI de
5-9 = -4.
Tabela 6
N° do composto plC50 (M) pCC50(M) pSI
21 8,4 4,9 -3,5
3 8,4 5,5 -2,9
1 9,4 5,0 -4,4
34 8,0 4,8 -3,2
19 8,4 4,8 -3,6
45 8,7 5,0 -3,8
49 8,0 4,8 -3,2
70 8,1 4,8 -3,3
75 9,0 5,0 -4,0
78 8,4 4,9 -3,5
79 8,0 5,3 -2,7
84 9,0 4,5 -4,5
18 8,8 4,9 -4,0
25 9 4 -5
24 9,1 5,7 -3,4
81 9,1 5,6 -3,5
11 9,2 5,7 -3,5
10 9,2 6,3 -2,9
174 8,8 5,3 -3,5
227 9,5 <4,0 <-5,5
124 ·· ·»· • ·
144 8,6 6,4 -2,2
229 8,8 <4,0 <-4,8
118 8,4 4,1 <-4,1
177 8,3 <4,0 <4,3
106 7,7 5,2 -2,5
145 8,7 5,3 -3,4
147 9,4 5,7 -3,7
148 8,8 4,9 -3,9
230 9,2 <4,0 <-5,2
231 9,2 <4,0 <-5,2
232 8,4 <4,0 <-4,4
105 7,2 <4,0 <-3,2
110 8,6 4,3 -4,3
233 9,3 5,7 -3,6
234 8,7 <4,0 <-4,7
235 9,3 <4,0 <-5,3
236 8,8 <4,0 <-4,8
149 9,1 5,3 -3,8
150 8,8 4,8 -4,0
237 8,9 <4,0 <-4,9
151 9,1 5,5 -3,6
152 9,1 4,8 -4,3
178 8,8 5,7 -3,1
179 8,9 <4,0 <-4,9
153 9,2 6,3 -2,9
124 8,5 4,7 -3,8
238 9,5 5,6 -3,9
112 9,1 4,9 -4,2
244 9,2 4 -5,2
209 8,6 4,9 -3,7
210 8,3 4,8 -3,5
155 8,8 6,3 -2,5
134
125 ·· ··· • · · · · · » · · · · · ► · · · · · • •·· · ·· ·
156 7,7 5,1 -2,6
158 8 5,5 -2,5
212 9,1 5 -4,1
114 8,6 5,1 -3,5
213 9 4,8 -4,2
214 8,6 5,1 -3,5
215 9,1 5,5 -3,6
216 8,2 5 -3,6
219 9,1 5 -4,1
245 8,8 4 -4,8
146 8,4 5,4 -3
247 9,2 6,2 -3
248 9,3 5,7 -3,5
249 8,5 4 -4,5
42 9 6,3 -2,7
251 8,9 5 -3,9
133 9,2 4 -5,2
9 8,8 4,8 -4
239 8,9 5 -3,9
241 9,4 5,3 -4,1
126 8,4 4,9 -3,5

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que é o composto 4-[[4[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila apresentando a seguinte estrutura:
    N=- CH=CH- um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é uma forma estereoquimicamente isomérica de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila apresentando a seguinte estrutura:
    ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto é 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila (E) apresentando a seguinte estrutura:
    ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]2-pirimidinil]amino] benzonitrila (E).
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal de adição farmaceuticamente aceitaPetição 870170080139, de 20/10/2017, pág. 5/9 vel de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila (E).
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto é o sal de ácido clorídrico de 4-[[4-[[4-(2cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila (E).
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto é 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila (Z) apresentando a ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o composto é 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]2-pirimidinil]amino] benzonitrila (Z) apresentando a seguinte estrutura:
    (Z)
  9. 9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de infecção por HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana).
  10. 10. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de infecção com HIV resistente à droga.
  11. 11. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de infecção por HIV.
    de 20/10/2017, pág. 6/9
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