MX2011001319A - Inhibidores de aminopiridina cinasa. - Google Patents

Inhibidores de aminopiridina cinasa.

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Guy W Bemis
Francois Maltais
Tiansheng Wang
Juan-Miguel Jimenez
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Abstract

La presente invención se relaciona útiles como inhibidores de a proteína cinasa. La invención también proporciona composiciones farmacéutica aceptables que comprende los compuestos y métodos de usar las composiciones en el tratamiento de varias enfermedades, afecciones, o trastornos. La invención también proporciona procesos para preparar los compuestos de las invenciones.

Description

INHIBIDORES DE AMINOPIRIDINA CINASA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteínas cinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula (ver Hardie, G y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I y II, Academic "Press, San Diego, CA: 1995) .
En general, las proteínas cinasas median la señalización intracelular afectando una transferencia de fosforilo de un nucleósido trifosfato a un aceptor de proteína que está involucrado en una vía de señalización. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores de encendido/apagado molecular y pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. Estos eventos de fosforilación son, al final, desencadenados en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y de otro tipo. Los ejemplos de esos estímulos incluyen las señales de tensión ambiental y química (por ejemplo choque, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, y H202) , citocinas (por ejemplo interleuquina- 1 (IL-1) y factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a) , y factores de crecimiento (por ejemplo factor estimulante de la colonia de granulocito-macrófago (GM-CSF) , y factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) ) . Un estímulo REF.:217552 extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis de proteínas, supervivencia y regulación del ciclo celular.
Las cinasas se pueden clasificar en familias por los sustratos que éstas fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.). Se ha identificado que los motivos secuenciales generalmente corresponden a cada una de estas familias de cinasas (ver, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton y otros, Science 1991, 253, 407-414; Hiles y otros, Cell 1992, 70, 419-429; Kunz y otros, Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos y otros, EMBO J 1994, 13, 2352-2361) .
Una serina/treonina cinasa, la proteína cinasa C-theta (PKC-theta) , es un miembro de la nueva subfamilia de PKC independiente de calcio que se expresa selectivamente en las células T y del músculo esquelético. Varias líneas de evidencia indican que la PKC-theta tiene un papel esencial en la activación de la célula T. Con la estimulación con antígeno de células T, la PKC-theta, pero no otras isoformas PKC, se transloca rápidamente del citoplasma al sitio de contacto de la célula entre la célula T y célula presentadora de antígeno (APC) , donde se localiza con el receptores de células T (TCR) en una región llamada el grupo de activación supramolecular central (cSMAC) (Monks y otros, 1997, Nature, 385: 83-86; Monks y otros,' 1998, Nature, 395: 82-86).
Se reportó que la PKC-theta activa selectivamente los factores de transcripción AP-1 y NF-?? e integra las señales co-estimuladoras TCR y CD28 que conducen a la activación del elemento de respuesta CD28 (CD28RE) en el promotor IL-2 (Baier-Bitterlich y otros, 1996, Mol. Cell. Biol . , 16: 1842-1850; Coudronniere y otros, 2000, PNAS, 97: 3394-3399). El papel específico para la PKC-theta en la co-estimulación CD3/CD28 de células T se destaca en un estudio, donde la expresión de un mutante de PKC-theta con cinasa-muerta, o PKC-theta anti-sentido dependiente de la dosis, inhibió la activación de NF-?? co-estimulada por CD3/CD28, pero no la activación de NF-?? TNF-alfa-estimulada . Esto no se observó con otras isoformas PKC (Lin y otros, 2000, Mol. Cell. Biol., 20: 2933-2940). Se reportó que el reclutamiento de PKC-theta por el SMAC es mediado por su dominio regulador N-terminal y que es necesario para la activación de la célula T, ya que un fragmento catalítico de PKC-theta sobre-expresado no se translocó y fue incapaz de activar NF- ?, mientras que un dominio de unión a la membrana del dominio catalítico de la Lck de PKC-theta quimera era capaz de reconstituir la señalización (Bi y otros, 2001, Nat . Immunol . , 2:556-563).
La translocación de PKC-theta al SMAC parece ser mediada, en buena parte, por un mecanismo PLC-gamma/DAG-independiente, que involucra Vav y PI3-cinasa (Villalba y otros, 2002, JCB 157: 253-263), mientras que la activación de PKC-theta requiere la entrada de varios componentes de señalización que incluyen Lck, ZAP-70, SLP-76, PLC-gamma, Vav y PI3-cinasa (Liu y otros, 2000, JBC, 275: 3606-3609; Herndon y otros, 2001, J. Immunol . , 166: 5654-5664; Dienz y otros, 2002, J. Immunol., 169: 365-372; Bauer y otros, 2001 JBC, 276: 31627-31634). Estos estudios bioquímicos en células T humanas han ganado crédito a partir de los estudios en ratones knockout de PKC-theta, que tienen un papel crucial confirmado para esta enzima en la función de la célula T. Los ratones PKC-theta-/- son saludables y fértiles, tienen un sistema inmune normalmente desarrollado, pero exhiben profundos defectos en la activación de la célula T madura (Sun y otros, 200, Nature, 404:402-407). Las respuestas proliferativas a la co-estimulación de TCR y TCR/CD28 se inhibieron (>90%) ya que fueron respuestas in vivo al antígeno. De acuerdo con los estudios en células T humanas, la activación de los factores de transcripción AP-1 y NF-KB quedó sin efecto, lo que resulta en un déficit severo en la producción de IL-2 y la sobre-regulación de IL-2 R (Baier-Bitterlich y otros, 1996, MBC, 16, 1842; Lin y otros, 2000, MCB, 20, 2933; Courdonniere , 2000, 97, 3394). Los estudios más recientes en ratones deficientes en PKC-theta indicaron un papel para PKC-theta en el desarrollo de modelos de enfermedades autoinmunes de ratón, que incluyen esclerosis múltiple (MS) , artritis reumatoide (RA) y enfermedad del intestino irritable (IBD) (Salek-Ardakani y otros, 2006; Tan y otros, 2006; Healy y otros, 2006; Anderson y otros, 2006) . En esos modelos, los ratones deficientes en PKC-theta mostraron una reducción marcada en la gravedad de la enfermedad que se asoció con un profundo defecto en el desarrollo y función efectora de las células T auto-reactivas.
Adicionalmente a este papel en la activación de la célula T, la PKC-theta se reportó para mediar la señal de supervivencia desencadenada por forbol éster que protege las células T de la apoptósis inducida por UV y Fas (Villalba y otros, 2001, J. Immunol . 166: 5955-5963; Berttolotto y otros, 2000, 275: 37246-37250). Este papel pro-supervivencia es de interés, ya que el gen PKC-theta humano se mapeó para el cromosoma 10 (10pl5) , una región asociada con las mutaciones que conducen a las leucemias y linfomas de célula T (Erdel y otros, 1995, Genomics 25: 295-297; Verma y otros, 1987, J. Cáncer Res. Clin. Oncol . , 113: 192-196).
In vivo, el papel para las PKC-theta en respuestas inmune a la infección es dependiente del tipo de patógeno encontrado. Los ratones deficientes en PKC-theta provocan respuestas mediadas por la célula T citotóxica y Thl normal para varias infecciones virales y el parásito protozoario, Leishmania maj'or y aclaran eficazmente estas infecciones (Marsland y otros, 2004; Berg-Brown y otros, 2004; Marsland y otros, 2005; Giannoni y otros, 2005). Sin embargo, los ratones deficientes en PKC-theta son incapaces de librar respuestas de la célula T Th2 normales contra el parásito Nippostrongilus brasiliensis y ciertos alérgenos (Marsland y otros, 2004; Salek-Ardakani y otros, 2004) y son incapaces de aclarar la infección de histeria monocytogenes (Sakowicz-Burkiewicz y otros, 2008) . Claramente en algunas circunstancias, se puede evitar el requerimiento de la PKC-theta en la activación de la célula T y esto es, probablemente, involucrar el suministro de señales adicionales a las células T, tanto a partir de las células del sistema inmune innato, o directamente a partir del patógeno en forma de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) (Marsland y otros, 2007) .
Más recientemente, los estudios en ratones deficientes en PKC-theta indican un papel para la PKC-theta en el desarrollo de modelos de enfermedades autoinmunes en ratón, que incluyen esclerosis múltiple, artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria del intestino. En todos los casos donde se examinó, los ratones deficientes en PKC-theta mostraron una reducción marcada en la gravedad de la enfermedad que se asoció con un defecto profundo en el desarrollo de una clase de células T, descubiertas recientemente, las células Thl7 (Salek-Ardakani y otros, 2006; Tan y otros, 2006; Healy y otros, 2006; Anderson y otros, 2006; Nagahama y otros, 2008). Por lo tanto, la PKC-theta parece ser esencial para el desarrollo de las células Thl7 auto-reactivas patogénicas en el contexto de la autoinmunidad . Estas observaciones soportan la noción de que orientar la PKC-theta proporcionará una forma de orientar las respuestas de la célula T autoinmunes, dejando intactas muchas respuestas de la célula T (por ejemplo, para las infecciones virales) .
Adicionalmente a este papel en la activación de la célula T, la PKC-theta media la señal de supervivencia desencadenada por forbol éster que protege las células T de la apoptósis inducida por UV y Fas (Villalba y otros, 2001, J. Immunol. 166: 5955-5963; Berttolotto y otros, 2000, 275: 37246-37250) . Este papel pro-supervivencia es de interés, ya que el gen PKC-theta humano se mapeó para el cromosoma 10 (10pl5) , una región asociada con las mutaciones que conducen a las leucemias y linfornas de célula T (Erdel y otros, 1995, Genomics 25: 295-297; Verma y otros, 1987, J. Cáncer Res. Clin. Oncol., 113: 192-196).
Juntos, estos datos indican que la PKC-theta es una diana atractiva para la intervención terapéutica en los trastornos inflamatorios, trastornos inmunes, linfornas y leucemias de célula T.
Consecuentemente, existe una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores de las proteínas cinasas. En particular, sería deseable desarrollar compuestos que son útiles como inhibidores de la PKC-theta, particularmente debido a los tratamientos inadecuados disponibles actualmente para la mayoría de los trastornos implicados en su activación.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona, en general, los compuestos descritos en la presente que son útiles como inhibidores de las cinasas.
En una modalidad, la presente invención es un método de tratar o prevenir una afección mediada por la proteína cinasa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o composición de la presente invención.
En una modalidad, la presente invención es la preparación de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o composición de la presente invención para su uso en tratar o prevenir una afección mediada por la proteína cinasa en un sujeto.
En otra modalidad, los compuestos, las sales farmacéuticamente aceptable de éstos, y las composiciones de la presente invención son también útiles para el estudio de las cinasas en los fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las vías de transducción de señales extracelulares mediadas por esas cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con los compuestos, las sales farmacéuticamente aceptable de éstos, y las composiciones (tales como composiciones farmacéuticas) útiles como inhibidores de la proteína cinasa.
En una modalidad, los compuestos, las sales farmacéuticamente aceptable de éstos, y las composiciones de la presente invención son efectivos como inhibidores de la PKCtheta.
Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos generalmente en la presente, y son además ilustrados por las clases, subclases, y especies descritas en la presente. Como se usa en la presente, las definiciones establecidas en la presente deben aplicarse a menos que se indique de otra forma. Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ma Ed. Adicionalmente , los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry" , Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a Ed. , Ed. : Smith, M.B. y March, J. , John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, cuyos contenidos completos se incorporan en la presente como referencias.
En una modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la siguiente Fórmula estructural : o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Ri es -H, C1-C3 alifático, F, o Cl.
El anillo B es un anillo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros .
X es -CH-, -S-, o -NR2- .
R2 está ausente o es -H.
Y es -Yl o -Ql.
Yl un grupo alifático C1-C10 opcional e independientemente sustituido con uno o más F.
Ql es fenil o un anillo heteroaril monocíclico de 5 ó 6 miembros con 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y Ql es opcional e independientemente sustituido con uno o más Ja.
D es el anillo C o -Q-R3.
El anillo C es un anillo monocíclico no aromático de 6-8 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno, o un sistema anular bicíclico puenteado no aromático de 8-12 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno; y el anillo C es opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb.
Q es - H- , o -O- .
R3 es a Cl-10 alquil sustituido con -OH, o -NH2; en donde tres a seis unidades metileno en R3 pueden formar opcionalmente un anillo cicloalquil de C3-C6 miembros; y R3 es además independientemente opcional e independientemente sustituido con uno o más Je.
Cada Ja es independientemente F o C1-C6 alquil.
Jb es C1-C10 alquil en donde hasta tres unidades metileno son reemplazadas opcionalmente con -0-; y en donde el C1-C10 alquil es opcional e independientemente sustituido con o más Jc; o Jb es C3-C6 cicloalquil, o C5-C6 heteroaril; o Jb es fenil opcional e independientemente sustituido con Jd; o dos Jb en la misma forma del átomo de carbono =0 o espiro C3-C6 cicloalquil.
Cada Jc es independientemente F, -OH, o C3-C6 cicloalquil.
Cada Ja es independientemente F o Cl .
Cada Je es independientemente fenil, un anillo aromático o no aromático monocíclico de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o dos Je en la misma forma del átomo de carbono un espiro C3-C6 cicloalquil . u es 0 ó 1.
Con la condición de que el compuesto no es : En una modalidad, el anillo B es piridil; el anillo C es seleccionado del grupo que consiste de piperidinilo, piperizinil, diazepanil, triazepanil, azocanil, diazocanil, triazocanil, indolil, indazolil, o diazabiciclooctil ; y el anillo C es opcional e independientemente sustituido con uno o más Jb y el resto de las variables son como se describió anteriormente .
Los inhibidores de cinasa se describen en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos número 60/898,643, presentada el 31 de enero de 2007, titulada "Inhibidores de cinasa" , la solicitud de patente provisional de Estados Unidos número 60/913,867, presentada el 25 de abril de 2007, titulada "Inhibidores de cinasa" , la solicitud de patente provisional de Estados Unidos número 60/969,312 presentada el 31 de agosto de 2007, titulada "Inhibidores de cinasa", y la solicitud de patente provisional de Estados Unidos número 60/014,893 presentada el 19 de diciembre de 2007, titulada "Inhibidores de cinasa" , y la solicitud PCT/US2008052443 presentada el 30 de enero de 2008, titulada "Inhibidores de cinasa" el contenido de estas solicitudes se incorpora por este medio como referencia.
Como se describe en la presente, un intervalo de números específicos de átomos incluye cualquier entero en el mismo. Por ejemplo, un grupo que tiene de 1-4 átomos pudiera tener 1 , 2 , 3 , ó 4 átomos .
Como se usa en la presente los términos "ausente" y "un enlace" se pueden usar de manera intercambiable y significan que la variable no existe en esa modalidad, es decir, la variable no representa un átomo o grupo de átomos.
El término "estable", como se usa en la presente, se refiere a los compuestos que no son sustancialmente alterados cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, recuperación, almacenamiento, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, por al menos una semana.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en la presente, significa una cadena de hidrocarburos de cadena recta (es decir, no ramificada) , o ramificada, que está completamente saturada o que contiene uno o más unidades de insaturación, pero es no aromática.
A menos que se indique de otra forma, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y aún en otras modalidades los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos pueden ser grupos alquil, alquenil, o alquinil lineales o ramificados. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, metil, etil, isopropil, n-propil, sec-butil, vinil, n-butenil, etinil, y terc-butil.
El término "alquil" como se usa en la presente significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada saturado. El término "alquenil" como se usa en la presente significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles. El término "alquinil" como se usa en la presente significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende uno o más enlaces triples.
El término "cicloalifático" (o "carbociclo" o "carbociclil" o "carbocíclico" ) se refiere a un anillo que contiene carbono monocíclico no aromático, el cual puede ser saturado o contener una o más unidades de insaturación, que tiene tres a catorce átomos de carbono del anillo. El término incluye sistemas anulares carbocíclicos espiro, puenteados o fusionados policíclicos . El término también incluye sistemas anulares policíclicos en los cuales el anillo carbocíclico se puede fusionar a uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos o uno o más anillos aromáticos o combinación de éstos, en donde el radical o punto de unión está en el anillo carbocíclico. Los sistemas anulares fusionados bicíclicos comprenden dos anillos que comparten dos átomos del anillo adjuntos, el grupo bicíclico puenteado comprende dos anillos que comparten tres o cuatro átomos del anillo adyacentes, los sistemas anulares espiro bicíclicos comparten un átomo del anillo. Los ejemplos de grupos cicloalifáticos incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalquil y cicloalquenil . Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ciclohexil, ciclopropenil , y ciclobutil.
El término "heterociclo" (o "heterociclil" , o "heterocíclico" ) como se usa en la presente significa un anillo monocíclico no aromático que puede estar saturado o contener una o más unidades de insaturación, que tiene tres a catorce átomos del anillo en los cuales uno o más carbonos del anillo son reemplazados por un heteroátomo tales como, N, S, u 0. El término incluye sistemas anulares heterocíclicos espiro, puenteados o fusionados policíclicos . El término también incluye sistemas anulares policíclicos en los cuales el anillo heterocíclico se puede fusionar a uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos o uno o más anillos aromáticos o combinación de éstos, en donde el radical o punto de unión está en el anillo heterocíclico. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, piperidinil, piperizinil, pirrolidinil , pirazolidinil , imidazolidinil , azepanil, diazepanil, triazepanil, azocanil, diazocanil, triazocanil, oxazolidinil , isoxazolidinil , tiazolidinil , isotiazolidinil , oxazocanil, oxazepanil, tiazepanil, tiazocanil, bencimidazolonil , tetrahidrofuranil , tetrahidrotiofenil , tetrahidrotiofenil , morfolino, incluyendo, por ejemplo, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinil , 2-pirrolidinil , 3-pirrolidinil , 1-piperazinil , 2 -piperazinil , 3 -piperazinil , 1-pirazolinil , 3 -pirazolinil , 4 -pirazolinil , 5 -pirazolinil , 1 -piperidinil , 2 -piperidinil , 3-piperidinil , 4 -piperidinil , 2-tiazolidinil , 3 -tiazolidinil , 4-tiazolidinil , 1-imidazolidinil , 2 - imidazolidinil , 4-imidazolidinil , 5 - imidazolidinil , indolinil, tetrahidroquinolinil , tetrahidroisoquinolinil , benzotiolanil , benzoditianil , dihidro-bencimidazol-2-onil , y 1,3-dihidro-imidazol-2-onil , azabiciclopentil , azabiciclohexil , azabicicloheptil , azabiciclooctil , azabiciclononil , azabiciclodecil , diazabiciclohexil , diazabicicloheptil , dihidroindazolil , dihidrobencimidazolil , tetrahidropiridil , dihidropiridil , tetrahidropirazinil , dihidropirazinil , tetrahidropirimidinil , dihidropirimidinil , dihidropirrolil , dihidropirazolil , dihidroimidazolil , octahidropirrolopirazil , octahidropirrolopiridil, octahidropiridopirazil , octahidropiridopiridil , diazabiciclooctil , diazabiciclononil , y diazabiciclodecil .
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio (que incluye, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo, o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3 , 4 -dihidro-2H-pirrolil) , NH (como en pirrolidinil) o NR+ (como en pirrolidinil N-sustituido) ) .
El término " insaturado" , como se usa en la presente, significa que una fracción tiene una o más unidades de insaturación .
El término "alcoxi" , o "tioalquil", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquil, como se definió anteriormente, unido a la molécula a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi" por ejemplo, -O-alquil) o azufre ("tioalquil" por ejemplo, -S-alquil) .
Los términos "haloalquil" , "haloalquenil" , "haloalifático" , y "haloalcoxi" (o "aminoalquil" , "hidroxialquil" etc.,) significan alquil, alquenil o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Este término incluye los grupos alquilo perfluorados , tales como -CF3 y -CF2CF3.
Los términos "halógeno", "halo", y "hal" significan F, Cl, Br, o I. El término haloalifático y -O (haloalifático) incluye, grupos alifáticos mono- di- y tri- halo sustituidos.
El término "aril, usado solo o como parte de una fracción más larga como en "aralquil" , "aralcoxi" , "ariloxialquil" , o "heteroaril" , se refiere a sistemas anulares aromáticos carbocíclicos y/o heterocíclicos . El término "aril" se puede usar de manera intercambiable con el término "anillo de aril" .
Los grupos de anillo aromático carbocíclicos tienen solamente átomos anulares de carbono (típicamente seis a catorce) e incluyen anillos aromáticos monocíclicos tales como el fenil y sistemas anulares aromáticos policíclicos fusionados en los que dos o más anillos aromáticos carbocíclicos están fusionados entre sí. Los ejemplos incluyen 1-naftil, 2-naftil, 1-antracil y 2-antracil. También se encuentra incluido dentro del alcance del término "anillo aromático carbocíclico" , como se usa en la presente, un grupo en el cual un anillo aromático se fusiona con uno o más anillos no aromáticos (carbocíclico o heterocíclico) , tales como en un indanil, ftalimidil, naftimidil, fenantridinil , o tetrahidronaftil , donde el radical o el punto de unión se encuentra en el anillo aromático.
El. término "heteroaril" , "heteroaromático" , "anillo heteroaril", "grupo heteroaril" y "grupo heteroaromático", usado solo o como parte de una fracción más larga como en "heteroaralquil" o "heteroarilalcoxi" , se refiere a grupos de anillos heteroaromáticos que tienen cinco a catorce miembros, incluyendo anillos heteroaromáticos monocíclicos y anillos aromáticos policíclicos en los cuales un anillo aromático monocíclico se fusiona con uno o más de otros anillos aromáticos. Los grupos heteroaril tienen uno o más heteroátomos en el anillo. También dentro del alcance del término "heteroaril", como se usa en la presente, se encuentra un grupo en el cual un anillo aromático se fusiona con uno o más anillos no aromáticos (carbocíclico o heterocíclico) , donde el radical o punto de unión se encuentra en el anillo aromático. Anillo heteroaromático 6,5 bicíclico, como se usa en la presente, por ejemplo, es un anillo heteroaromático de seis miembros fusionado a un segundo anillo de cinco miembros, en donde el radical o punto de unión se encuentra en el anillo de seis miembros. Los ejemplos de grupos heteroaril incluyen piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, imidazolil, pirrolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiazolil, isotiazolil o tiadiazolil incluyendo, por ejemplo, 2-furanil, 3-furanil, N- imidazolil , 2 - ímidazolil , 4-imidazolil, 5-imidazolil , 3 -isoxazolil , 4 - isoxazolil , 5-isoxazolil, 2-oxadiazolil , 5-oxadiazolil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 1-pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4 -pirimidinil , 5 -pirimidinil , 3 -piridazinil , 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-triazolil, 5-triazolil, tetrazolil, 2-tienil, 3-tienil, carbazolil, bencimidazolil , benzotienil, benzofuranil , indolil, benzotriazolil , benzotiazolil , benzoxazolil , bencimidazolil, isoquinolinil , indolil, isoindolil, acridinil, bencisoxazolil , isotiazolil, 1 , 2 , 3-oxadiazolil , 1 , 2 , 5 -oxadiazolil , 1 , 2 , 4 -oxadiazolil , 1, 2, 3-triazolil, 1 , 2 , 3 -tiadiazolil , 1 , 3 , 4 -tiadiazolil , 1,2,5-tiadiazolil, purinil, pirazinil, 1 , 3 , 5-triazinil , quinolinil (por ejemplo, 2 -quinolinil , 3 -quinolinil , 4-quinolinil) , e isoquinolinil (por ejemplo, 1-isoquinolinil , 3 - isoquinolinil , o 4 - isoquinolinil ) .
Los términos "grupo de protección" y "grupo protector" como se usan en la presente, son intercambiables y se refieren a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más grupos funcionales deseados en un compuesto con múltiples sitios reactivos. En ciertas modalidades, un grupo de protección tiene una o más, o preferentemente todas, las siguientes características: a) se añade selectivamente a un grupo funcional con buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es b) estable a las reacciones que ocurren en uno o más de los otros sitios reactivos; y c) es selectivamente removible con buen rendimiento por los reactivos que no atacan el grupo funcional desprotegido, regenerado. Como se entendería por un experto en la técnica, en algunos casos, los reactivos no atacan otros grupos reactivos en el compuesto. En otros casos, los reactivos pueden también reaccionar con otros grupos reactivos en el compuesto. Los ejemplos de grupos de protección se detallan en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999 (y otras ediciones del libro) , cuyos contenidos completos se incorporan en la presente como referencia. El término "grupo de protección del nitrógeno" , como se usa en la presente, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos deseados del nitrógeno en un compuesto multifuncional . Los grupos de protección del nitrógeno también poseen las características ejemplificadas para un grupo de protección anterior, y ciertos grupos de protección del nitrógeno ejemplares también se detallan en el Capítulo 7 en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999, cuyo contenido completo se incorpora en la presente como referencia.
En algunas modalidades, donde se indica, una unidad de metileno de una cadena alifática es opcionalmente reemplazada con otro átomo o grupo. Los ejemplos de tales átomos o grupos incluyen, pero sin limitarse a, -N(R5)-, -0-, -C(0)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR$)-, -C(=N0R$)-, -S-, -S(0)-, y -S(0)2-. Estos átomos o grupos se pueden combinar para formar grupos más grandes. Los ejemplos de tales grupos más grades incluyen, pero sin limitarse a, -0C(0)-, -C(0)CO-, -C02-, -C(0)NR$-, -C(=N-CN), -N (R$)C(0) -, -N(R$)C(0)0-, -S (0) 2N (R$) - , -N(R$)S02-, -N(R$)C(0)N(R$) -, -0C(0)N(R?) -, y -N (R$) S02N (R$) - , en donde R$ es definido en la presente.
Solamente se contemplan aquellos reemplazos y combinaciones de grupos que resulten en una estructura estable. Los reemplazos opcionales pueden ocurrir dentro de la cadena y/o en cualquier extremo de la cadena; es decir, en el punto de unión y/o también en el extremo terminal. Dos reemplazos opcionales se pueden hacer adyacentes entre sí dentro de una cadena tan larga que resulte en un compuesto químicamente estable. Los reemplazos opcionales pueden también reemplazar completamente todos los átomos de carbono en una cadena. Ppor ejemplo, un C3 al i fático se puede reemplazar opcionalmente por -N(R$)-, -C(0)-, y -N(R?)- para formar -N (R$) C (0) N (R$) - (una urea) , o un Ci alifático se puede reemplazar opcionalmente por, por ejemplo, -OH, NH2 etc.
A menos que se indique de otra forma, si el reemplazo ocurre en el extremo terminal, el átomo de reemplazo se une a un H en el extremo terminal. Por ejemplo, si -CH2CH2CH3 se reemplazara opcionalmente con -O- , el compuesto resultante pudiera ser -OCH2CH3, -CH2OCH3, o -CH2CH2OH.
Como se usa en la presente descripción, la frase "en donde tres a seis unidades metileno pueden formar opcionalmente un anillo cicloalquil de C3-C6 miembros" en una cadena alifática, las siguientes estructuras están comprendidas : A menos que se indique de otra forma, las estructuras representadas en la presente también significan que incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas , geométricas, conformacionalesl , y rotacionales) de la estructura. Por ejemplo, las configuraciones de R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) , e isómeros conformacionales (Z) y (E) se incluyen en esta invención. Como lo entendería una persona con experiencia en la materia, un sustituyente puede rotar libremente alrededor de cualquier enlace rotativo. Por ejemplo, un sustituyente representado como también representa Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples, así como las mezclas enantioméricas , diastereoméricas , geométricas, conformacionales , y de rotación de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención.
A menos que se indique de otra forma, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención se encuentran dentro del alcance de la invención.
Adicionalmente , a menos que se indique de otra forma, las estructuras representadas en la presente también significan que incluyen compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto para el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido de C-13o C- 14 se encuentran dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como sondas o herramientas analíticas en los ensayos biológicos .
Como se describe en la presente, donde se indica, los compuestos de la invención pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como los ilustrados generalmente en la presente, o como se ejemplifica por clases, subclases, y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa intercambiablemente con la frase "sustituido o insustituido" . En general, el término "sustituido", precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente específico. A menos que se indique de otra forma, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en una estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición.
Solamente se contemplan aquellas selecciones y combinaciones de sustituyentes que resulten en una estructura estable. Tales selecciones y combinaciones serán evidentes para aquellos con habilidades ordinarias en la materia y pueden determinarse sin una excesiva experimentación.
El término "átomo del anillo" es un átomo tal como C, N, 0 o S que se encuentra en el anillo de un grupo aromático, grupo cicloalquil o anillo heterocíclico no aromático.
Un "átomo del anillo sustituible" en un grupo del anillo aromático o no aromático es un átomo de carbono o nitrógeno del anillo unido a un átomo de hidrógeno. El hidrógeno se puede reemplazar con un grupo sustituyente adecuado. De esta manera, el término "átomo del anillo sustituible" no incluye los átomos de carbono o nitrógeno del anillo que se comparten cuando se fusionan dos anillos. Además, "átomo del anillo sustituible" no incluye los átomos de carbono o nitrógeno del anillo cuando la estructura representa que estos ya están unidos a una fracción distinta a hidrógeno .
Un grupo aril como se define en la presente puede contener uno o más átomos del anillo sustituibles , que se pueden unir a un sustituyente adecuado. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en un átomo de carbono del anillo sustituible de un grupo aril incluyen R®. R® es -Ra, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -SRa, -O-CORa, -CORa, -CSRa, -CN, -N02, -NCS, -S03H, -N(RaRb), -COORa, -NRcNRcCORa, -NRcNRcC02Ra, -CHO, -CO (RaRb) , -OC (O) (RaRb) , -CSN(RaRb), -NRcCORa, -NRcCOORa, -NRcCSRa, - RcCON (RaRb) , -NRcNRcC (O) (RaRb) , -NRcCSN (RaRb) , -C (=NRc) - (RaRb) , -C (=S) N (RaRb) , -NRd-C (=NRc) - (RaRb) , NRcNRaRb, -S(0)pNRaRb, -NRcS02N (RaRb) , -NRcS(0)pRa, -S(0)pRa, -OS(0)pNRaRb o -OS(0)pRa; en donde p es 1 ó 2.
Ra-Rd son cada uno independientemente -H, un grupo alifático, grupo aromático, grupo carbocíclico o heterocíclico aromático o -N(RaRb), que juntos, forman un grupo heterocíclico no aromático. El grupo heterocíclico alifático, aromático y no aromático representado por Ra-Rd y el grupo heterocíclico no aromático representado por -N(RaRb) son cada uno opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos representados por R . Preferentemente Ra-Rd son insustituidos .
R# es halógeno, R+, -0R+, -SR+, -N02, -CN, -N(R+)2, -COR+, -COOR+, -NHC02R+, -NHC(0)R+, -NHNHC(0)R+, -NHC (0) N (R+) 2 , -NHNHC(0)N(R+)2, -NHNHC02R+, -C(0)N(R+)2, -0C(0)R+, -0C (0) N (R+) 2 , -S(0)2R+, -S02N(R+)2, -S(0)R+, -NHS02N (R+) 2 , -NHS02R+, C(=S)N(R+)2í o -C(= H) -N(R+)2.
R+ es -H, un grupo C1-C4 alquil, un grupo aril monocíclico, un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático cada uno opcionalmente sustituido con alquil, haloalquil, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, -CN, -N02, amina, alquilamina o dialquilamina . Preferentemente R+ es insustituido .
Un grupo heterocíclico o carbocíclico no aromático o alifático como se usa en la presente puede contener uno o más sustituyentes . Los ejemplos de sustituyentes adecuados para un grupo alifático o un carbono del anillo de un grupo heterocíclico no aromático es R' ' . R' ' incluye aquellos sustituyentes enumerados anteriormente para R® y =0, =S, =NNHR** , =NN(R**)2, =NNHC(0)R**, =NNHC02 (alquil), =NNHS02 (alquil), =NR** , grupo cicloalquil espiro o grupo cicloalquill fusionado. Cada R** es independientemente seleccionado de hidrógeno , un grupo alquil insustituido o un grupo, alquil sustituido. Los ejemplos de sustituyentes en el grupo alquil representado por R** incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonil , halógeno, alquil, alquilaminocarbonil , dialquilaminocarbonil , alquilaminocarboniloxi , dialquilaminocarboniloxi , alcoxi, nitro, ciano, carboxi , alcoxicarbonil , alquilcarbonil , hidroxi, haloalcoxi, o haloalquil.
Cuando un grupo heterociclil , heteroaril, o heteroaralquil contiene un átomo de nitrógeno, éste puede ser sustituido o insustituido . Cuando un átomo de nitrógeno en el anillo aromático de un grupo heteroaril tiene un sustituyente , el nitrógeno puede ser un nitrógeno cuaternario .
Una posición preferida para la sustitución de un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático es el átomo del anillo de nitrógeno. Los sustituyentes adecuados en el nitrógeno de un grupo heterocíclico no aromático o grupo heteroaril incluyen -RA , -N(R )2, C(0)RA, C02RA , C(0)C(0)RA, -S02R\ S02 N(RA)2, C(=S)N(RA)2, C (=NH) -N (RA ) 2 , y -NRAS02RA; en donde RA es hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, aril, aril sustituido, anillo heterocíclico o carbocíclico o un anillo heterocíclico o carbocíclico sustituido. Los ejemplos de los sustituyentes en el grupo representado por RA incluyen alquil, haloalcoxi, haloalquil, alcoxialquil , sulfonil, alquilsulfonil , halógeno, nitro, ciano, hidroxi, aril, anillo carbocíclico o heterocíclico, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonil , alquilaminocarbonil , dialquilaminocarboniloxi , alcoxi, carboxi, alcoxicarbonil , o alquilcarbonil . Preferentemente RA es no sustituido.
Los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno no aromáticos que son sustituidos en un nitrógeno del anillo y que se unen al resto de la molécula en un átomo de carbono del anillo se dice que son N sustituidos. Por ejemplo, un grupo N alquil piperidinil se une al resto de la molécula en la posición dos, tres o cuatro del anillo de piperidinil y se sustituye en el anillo de nitrógeno con un grupo alquil. Los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno no aromáticos tal como pirazinil que se sustituyen en el nitrógeno del anillo y se unen al resto de la molécula en un segundo átomo de nitrógeno del anillo se dice que son N-heterociclos N' sustituidos, por ejemplo, un grupo N-pirazinil ' acil se une al resto de la molécula en un átomo de nitrógeno del anillo y es sustituido en el segundo átomo de nitrógeno del anillo con un grupo acil .
Como se usa en la presente, un aralquil opcionalmente sustituido puede ser sustituido tanto en la porción alquil como en la porción aril. A menos que se indique de otra forma, como se usa en la presente, el aralquil opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido en la porción aril.
Los términos "un enlace" y "ausente" se usan intercambiablemente para indicar que un grupo está ausente.
Los compuestos de la invención se definen en la presente por sus estructuras químicas y/o sus nombres químicos. Cuando un compuesto se denomina por una estructura química o por un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinante en la identidad del compuesto.
Los compuestos de esta invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o donde sea apropiado, como una sal farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de un compuesto que son, dentro del alcance de una valoración médica acertada, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin efectos secundarios indebidos, tal como, toxicidad, irritación, reacción alérgica y similares, y están acorde con una relación de beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la materia. Por ejemplo, S. M. Berge y otros, describen las sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporada en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de las bases y ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados. Estas sales se pueden preparar in si tu durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos. Las sales de adición ácida se pueden preparar por 1) reacción del compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) aislamiento de la sal así formada.
Los ejemplos de sales de adición ácida no tóxicas farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros medios usados en la materia tal como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2 -naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato , fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares.
Las sales de adición básicas se pueden preparar por 1) reacción del compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) aislamiento de la sal así formada. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, litio, y potasio) , metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio y calcio) , amonio y N+ (Ci-4alquil ) 4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en la presente. Los productos dispersables , solubles en aceite o agua se pueden obtener por cuaternización.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquil inferior y aril sulfonato. Otros ácidos y bases, aunque no farmacéuticamente aceptables por sí mismos, se pueden emplear en la preparación de sales útiles para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición básicas o ácidas farmacéuticamente aceptables.
Se debe entender que esta invención incluye mezclas/combinaciones de diferentes sales farmacéuticamente aceptables y también mezclas/combinaciones de compuestos en forma libre y sales farmacéuticamente aceptables.
Además de los compuestos de esta invención, clatratos y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención se pueden también emplear en las composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente.
Como se usa en la presente, el término solvato "farmacéuticamente aceptable", es un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas solventes farmacéuticamente aceptables con uno de los compuestos de la invención. El término solvato incluye hidratos (por ejemplo, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y similares) .
Como se usa en la presente, el término "hidrato" significa un compuesto de la presente invención o una sal de éste, que incluye, además, una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua enlazada por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Como se usa en la presente, el término "clatrato" significa un compuesto de la presente invención o una sal de éste en la forma de una estructura reticular cristalina que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molécula hospedero (por ejemplo, un solvente o agua) atrapada / dentro .
Además de los compuestos de esta invención, profármacos o derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención se pueden también emplear en las composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente .
Como se usa en la presente, y a menos que se indique de otra forma, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que se puede hidrolizar, oxidar, o reaccionar de otra forma bajo condiciones biológicas (in vitro o en vivo) para proporcionar un compuesto de esta invención. Los profármacos se pueden hacer activos con tal reacción bajo condiciones biológicas, o estos pueden tener actividad en sus formas no reaccionadas. Los ejemplos de profármacos contemplados en esta invención incluyen, pero no se limitan a, análogos o derivados de los compuestos de la invención que comprenden fracciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables , ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos- de profármacos incluyen los derivados de los compuestos de la invención que comprenden fracciones de -NO, -N02, -ONO, o -0N02. Los profármacos se pueden preparar típicamente usando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos por BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5ta ed) .
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" es un aducto o derivado el cual, después de administrarse a un paciente que lo necesita, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe de otra forma en la presente, o un metabolito o residuo de éste. Los ejemplos de derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ésteres y sales de tales ésteres.
Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier éster farmacéuticamente aceptable, sal de un éster u otro derivado o sal del mismo de un compuesto de esta invención el cual, después de administrarse a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo de éste. Los derivados o profármacos particularmente favorecidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando esos compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral sea más fácilmente absorbido en la sangre) o que mejoran la entrega de un compuesto genitor a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) en relación con las especies genitoras .
Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, ésteres, ésteres de aminoácidos, fosfato ésteres, sales de metales y sulfonato ésteres.
Como se usa en la presente, la frase "efectos secundarios" abarca los efectos adversos e indeseados de una terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) . Los efectos secundarios son siempre indeseables, pero los efectos indeseables no necesariamente son adversos. Un efecto adverso de una terapia (por ejemplo, agente profiláctico o terapéutico) puede ser nocivo o incómodo o riesgoso. Los efectos secundarios incluyen, pero no se limitan a fiebre, resfriados, letargo, toxicidades gastrointestinales (incluyendo erosiones y ulceraciones gástricas e intestinales), náuseas, vómitos, neurotoxicidades , nefrotoxicidades , toxicidades renales (incluyendo tales afecciones como necrosis papilar y nefritis intersticial crónica), toxicidades hepáticas (incluyendo niveles elevados de las enzimas séricas del hígado) , mielotoxicidades (incluyendo leucopenia, mielosupresión, trombocitopenia y anemia) , boca seca, sabor metálico, prolongación de la gestación, debilidad, somnolencia, dolor (incluyendo dolor muscular, dolor de los huesos y cefaleas) , pérdida del cabello, astenia, mareos, síntomas extra-piramidales, acatisia, alteraciones cardiovasculares y disfunción sexual.
En una modalidad, la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención y un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticos adecuadamente seleccionados con respecto a la forma pretendida de administración, y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Un portador farmacéuticamente aceptable puede contener ingredientes inertes los cuales no inhiben indebidamente la actividad biológica de los compuestos. Los portadores farmacéuticamente aceptables deben ser biocompatibles , por ejemplo, no tóxicos, no inflamatorios, no inmunogénicos o carecer de otras reacciones o efectos secundarios indeseados después de la administración a un sujeto. Se pueden emplear técnicas de formulación farmacéuticas estándares.
El portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable, como se usa en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliar de dispersión o suspensión, agente tensioactivo, agentes isotónico, agentes espesantes o emulsionantes, preservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, como sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Décimo sexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co . , Easton, Pa . , 1980) describe varios portadores usados -para formular las composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para la preparación de éstas. Excepto el caso que algún medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como producir un efecto biológico indeseado o que, de otra forma, actúe de manera nociva con cualquier otro(s) componente (s) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de esta invención.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampones tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato potásico, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato de disodio, hidrógeno fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímero de bloques polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa, tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol ; ásteres tales como etil oleato y etil laurato; agar; agentes tampones tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y las soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no-tóxicos tales como el lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Los inhibidores de proteína cinasa o sales farmacéuticas de éstos se pueden formular en composiciones farmacéuticas para la administración a un sujeto como se define en la presente. Estas composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva del inhibidor de proteínas para tratar o prevenir una afección mediada por la proteína cinasa y un portador farmacéuticamente aceptable, son otra modalidad de la presente invención.
En una modalidad, la presente invención es un método de tratar o prevenir un trastorno mediado por la proteína cinasa en un sujeto que necesita de éste, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención como se describe en la presente. En otra modalidad, la presente invención se refiere al uso de una cantidad efectiva de un compuesto, composición o sal farmacéuticamente aceptable descrita en la presente para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno, descrito en la presente, en un sujeto que necesita de éste. En aún otra modalidad, la presente invención se refiere al uso de una cantidad efectiva de un compuesto, composición o una sal farmacéuticamente aceptable descrita en la presente para la preparación de un medicamento y método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno, descrito en la presente, en un sujeto que necesita de éste. En una modalidad, la enfermedad mediada por la proteína cinasa es una enfermedad mediada por la proteína cinasa C (PKC) . En otra modalidad, la enfermedad mediada por la proteína cinasa es una enfermedad mediada por la proteína cinasa C theta (PKCtheta) .
Como se usan en la presente, los términos "sujeto", "paciente" "mamífero" se usan de manera intercambiable. Los términos "sujeto" y "paciente" se refieren a un animal (por ejemplo, un ave tal como un pollo, codorniz o pavo, o un mamífero) , preferentemente un mamífero que incluye un no primate (por ejemplo, una vaca, cerdo, caballo, oveja, conejo, conejillo de indias, rata, gato, perro, y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, chimpancé y un humano) , y más preferentemente un humano. En una modalidad, el sujeto es un animal no humano tal como un animal de granja (por ejemplo, un caballo, vaca, cerdo u oveja), o una mascota (por ejemplo, un perro, gato, cone illo de indias o conejo) . En una modalidad preferida, el sujeto es un ser humano.
Como se usa en la presente, una "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad suficiente para obtener la respuesta biológica deseada. En la presente invención la respuesta biológica deseada es reducir o aminorar la gravedad, duración, progresión, o comienzo de una afección mediada por la proteína cinasa, evitar el avance de una afección mediada por la proteína cinasa, provocar la regresión de una afección mediada por la proteína cinasa, evitar la recurrencia, el desarrollo, el comienzo o progresión de un síntoma asociado con una afección mediada por la proteína cinasa, o incrementar o mejorar los efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia. La cantidad precisa del compuesto administrado a un sujeto dependerá del modo de administración, el tipo y la gravedad de la enfermedad o afección y de las características del sujeto, tal como la salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a los fármacos. También dependerá del grado, gravedad y tipo de la afección mediada por la proteína cinasa, y el modo de administración. El experto será capaz de determinar las dosis apropiadas en dependencia de estos y otros factores. Cuando se administra conjuntamente con otros agentes, por ejemplo, cuando se administra conjuntamente con un agente para la afección mediada por la proteína cinasa, una "cantidad efectiva" del segundo agente dependerá del tipo de fármaco usado. Las dosis adecuadas se conocen para los agentes aprobados y se pueden ajustar por el experto de acuerdo con la afección del sujeto, el (los) tipo(s) de afección(es) que se está(n) tratando y la cantidad de un compuesto de la invención que se est usando. En los casos donde no se menciona una cantidad expresamente, se debe asumir una cantidad efectiva.
Como se usan en la presente, los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" se refiere a la reducción o mejora de la progresión, gravedad y/o duración de una afección mediada por la proteína cinasa, o la mejora de uno o más síntomas (preferentemente, uno o más síntomas discernibles) de una afección mediada por la proteína cinasa que resulta de la administración de una o más terapias (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos tal como un compuesto de la invención). En modalidades específicas, los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" se refiere a la mejora de al menos un parámetro físico medible de una afección mediada por la proteína cinasa. En otras modalidades, los términos "tratar" , "tratamiento" y "que trata" se refiere a la inhibición de la progresión de una afección mediada por la proteína cinasa, ya sea físicamente, por ejemplo, por la estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente, por ejemplo, por la estabilización de un parámetro físico, o ambos. En otras modalidades los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" se refiere a la reducción o estabilización de una afección mediada por la proteína cinasa .
Como se usan en la presente, los términos "previene", "prevención" y "que previene" se refiere a la reducción en el riesgo de adquirir o desarrollar una afección dada mediada por la proteína cinasa, o la reducción o inhibición de la recurrencia de una afección mediada por la proteína cinasa. En una modalidad, un compuesto de la invención se administra como una medida preventiva a un paciente, preferentemente un humano, que tiene una predisposición genética a alguna de las afecciones, enfermedades o trastornos descritos en la presente .
Como se usan en la presente, los términos, "enfermedad", "trastorno" y "afección" se pueden usar aquí intercambiablemente para referirse a una afección mediada por la proteína cinasa.
En una modalildad, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección, o trastorno donde una proteína cinasa está implicada en el estado de la enfermedad. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección, o trastorno de la cinasa, donde la inhibición de la actividad enzimática está implicada en el tratamiento de la enfermedad. En otra modalidad, esta invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección, o trastorno con los compuestos que inhiben la actividad enzimática al unirse a la proteína cinasa. Otra modalidad proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección, o trastorno de la cinasa inhibiendo la actividad enzimática de la cinasa con un inhibidor de la proteína cinasa. En algunas modalidades, el inhibidor de la proteína cinasa es un inhibidor PKCtheta.
El término "afección mediada por la proteína cinasa" , como se usa en la presente significa cualquier enfermedad u otra afección dañina en la cual una proteína cinasa juega un papel. Tales afecciones incluyen, sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas e hiperproliferativas , enfermedades inmunológicamente-mediadas , trastornos de inmuno-deficiencia, trastorno inmunomodular o inmunosupresor, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con las hormonas, diabetes, alergias, asma, y enfermedad de Alzheimer.
El término "afección mediada por la PKC" , como se usa en la presente significa cualquier enfermedad u otra afección dañina en la cual la PKC juega un papel. Esas afecciones incluyen, sin limitación, las enumeradas anteriormente, y en particular, las enfermedades mediadas por la célula T, incluyendo, sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias crónicas o agudas, y enfermedades proliferativas e hiperproliferativas .
El término "afección mediada por la PKCtheta" , como se usa en la presente significa cualquier enfermedad u otra afección dañina en la cual la PKCtheta juega un papel. Esas afecciones incluyen, sin limitación, las enumeradas anteriormente, y en particular, las enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias crónicas o agudas y enfermedades proliferativas e hiperproliferativas .
Como se usa en la presente, el término "enfermedad inflamatoria" o "trastorno inflamatorio" se refiere a estados patológicos que resultan en inflamación, típicamente provocados por infiltración de leucocitos. Los ejemplos de esos trastornos incluyen enfermedades inflamatorias de la piel, que incluyen, sin limitación, soriasis y dermatitis atópica; esclerosis y escleroderma sistémica; respuestas asociadas con la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) (tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) ,-trastornos de reperfusión isquémica que incluyen lesión quirúrgica por reperfusión de los tejidos, afecciones isquémicas del micardio tales como infarto del miocardio, paro cardíaco, reperfusión después de una cirugía cardiaca y constricción después de la angioplastia coronaria transluminar percutánea, apoplejía, y aneurismas aórticos abdominales; edema cerebral secundario a la apoplejía; trauma craneal, choque hipovolémico; asfixia; síndrome de diestrés respiratorio del adulto; lesión aguda del pulmón; enfermedad de Behcet ; dermatomoiositis ; polimiositis ; esclerosis múltiple (MS) ; dermatitis; meningitis; encefalitis; uveitis; osteoartritis ; nefritis lúpica; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide (RA) , síndrome de Sjorgen, vasculitis; enfermedades que involucran la diapedesis leucocitaria ; trastorno inflamatorio del sistema nervioso central (CNS) , síndrome de lesión a múltiples órganos secundarias a septicemia o trauma; hepatitis alcohólica; neumonía bacteriana; enfermedades mediadas por el complejo antígeno-anticuerpo que incluyen glomerulonefritis ; sepsis; sarcoidosis; respuestas inmunopatológicas al trasplante de órgano o tejido; inflamaciones del pulmón, que incluyen pleuritis, alveolitis, vasculitis, neumonía, bronquitis crónica, bronquiectasia , panbronquiolitis difusa, neumonitis por hipersensibilidad, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), y fibrosis quística; etc.
Las enfermedades proliferativas o hiperproliferativas se caracterizan por una proliferación excesiva o anormal de las células. Tales enfermedades incluyen, sin limitación, cáncer y trastornos mieloproliferativos .
El término "cánceres" incluye, pero no se limita a, los siguientes cánceres: oral epidermoide: Cardíaco: Pulmón: Gastrointestinal: Tracto genitourinario: Hígado: Huesos: Sistema nervioso: Ginecológico: Hematológico : Glándula tiroides: y Glándulas adrenales. Los cánceres hematológicos incluyen: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas , mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma de no-Hodgkin [linfoma maligno] células pilosas; trastornos linfoides; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, nevo displásico, lipoma, angioma, dermatofibroma , queloides, y soriasis. De esta manera, el término "célula cancerosa" como se proporciona en la presente, incluye una célula aquejada por cualquiera de las afecciones anteriormente identificadas.
El término "trastornos mieloproliferativos" , incluye los trastornos tales como policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mieloide con mielofibrosis , síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil, enfermedad sistémica de los mastocitos, y trastornos hematopoyéticos , en particular, leucemia mielógena aguda (AML) , leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia promielocítica aguda (APL) , y leucemia linfocítica aguda (ALL) .
Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen, sin limitación, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con el SIDA, y trastorno bipolar.
En una modalidad la enfermedad mediada por la PKCtheta incluye, sin limitación, inflamación crónica, diabetes autoinmune, artritis reumatoide (RA) , espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, esclerosis múltiple (MS) , asma, lupus eritematoso sistémico, síndrome de diestrés respiratorio del adulto, enfermedad de Behcet , soriasis, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, reacción de injerto contra hospedero, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) , la que incluye enfermedad celíaca y síndrome del intestino irritable; enfermedad de Alzheimer, leucemia de células T, linfoma, rechazo al trasplante, cáncer y piresis, junto con cualquier enfermedad o trastorno que se relaciona con la inflamación y trastornos relacionados.
En una modalidad, la enfermedad mediada por la PKCtheta incluye, enfermedades tales como, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis , inflamación de las articulaciones, lupus, esclerosis múltiple, asma, psoriasis, cáncer, linfomas de células T, leucemia, diabetes tipo I o II, y enfermedades inflamatorias del intestino, rechazo al trasplante, enfermedad de Crohn y colitis.
Los ejemplos de enfermedades autoinmunes incluyen, sin limitación, esclerosis múltiple, artritis reumatoide y enfermedad del intestino irritable.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a los seres humanos y otros animales de forma oral, rectal, parenteral, intracisternal , intravaginal , intraperitoneal , en forma tópica (como polvos, ungüentos, o gotas), bucal, como un aerosol oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3 -butilenglicol , dimetilformamida , aceites (en particular, los aceites de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ácidos grasos de ásteres de sorbitán y mezclas de éstos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes de emulsificación y suspensión, agentes endulzantes, saborizantes , y perf mantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas se pueden formular de conformidad con la materia conocida usando agentes humectantes o dispersantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión, solución o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo suave se puede emplear incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través del filtro de retención de bacterias, o por la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, es a menudo deseable ralentizar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende entonces de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma del compuesto administrada parenteralmente se realiza disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices de microencapsulación del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicolida . Dependiendo de la relación del compuesto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito se preparan también encerrando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar por mezclado de los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como la manteca de cacao, polietilenglicol o ceras supositorio que son sólidas a temperatura ambiente pero líquidas a la temperatura del cuerpo y por lo tanto se derriten en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos . En tales formas de dosificación sólidas el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable tale como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o cargas tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona , sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes de desintegración tales como agar--agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos, y carbonato sódico, e) agentes retardadores en solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos,, lauril sulfato de sodio, y la mezclas de éstos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes tampones .
Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de las tabletas, confites, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con revestimientos y capas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la materia de la formulación farmacéutica. Estos pueden contener, opcionalmente , agentes opacificadores y también pueden ser de una composición que libere el (los) ingrediente (s) activo (s) solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente , en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares .
Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se denotó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de las tabletas, confites, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con revestimientos y capas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la materia de la formulación farmacéutica. En esas formas de dosificación sólida el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Esas formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica no mal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricante para tableteado y otros ayudantes del tableteado tales como estearato magnésico y celulosa microcristalina . En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tampones . Estos pueden contener, opcionalmente , agentes opacificadores y también pueden ser de una composición que libere el (los) ingrediente (s) activo (s) solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles1, polvos, soluciones, aerosoles, inhaladores o parches. El componente activo se administra bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier preservante o tampón necesarios como puede ser requerido. La formulación oftálmica, gotas para los oídos, y gotas para los ojos se contemplan también dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente , la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos , los que tienen la ventaja adicional de proporcionar la entrega controlada de un compuesto al cuerpo.
Esas formas¦ de dosificación se pueden preparar al disolver o dispensar el compuesto en el medio adecuado. Los potenciadores de absorción se pueden usar para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar proporcionando una tasa de membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel .
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar de manera oral, parenteral, por aerosol para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un reservorio implantado. El término "parenteral" como se usa en la presente incluye, pero no se limita a, inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial , intraesternal , intratecal, intrahepática, intralesional e intracranial o técnicas de infusión. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de conformidad con técnicas conocidas en la materia usando agentes humectantes o dispersantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión o solución inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión.
Para este propósito cualquier aceite fijo suave se puede emplear incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oléico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites naturales farmacéuticamente-aceptables , tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones aceitosas pueden contener también un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares los que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen, emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados comúnmente, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsificantes o potenciadores de la biodisponibilidad que son usados comúnmente en la preparación de formas de dosificación sólida, líquida, u otras farmacéuticamente aceptables se pueden usar también para los propósitos de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación oral aceptable incluyendo, pero sin limitarse a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de las tabletas para uso oral, los portadores usados comúnmente incluyen, pero no se limitan a, lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio, son también típicamente añadidos. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se requieren para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes de suspensión y emulsificantes . Si se desea, algún agente endulzante, saborizante o colorante se puede añadir también.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal. Éstas se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente adecuado no irritante el cual es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles .
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar también en forma tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel, o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (ver anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. Los parches tópicos-transdérmicos se pueden usar también.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, compuesto de propilenglicol , polioxietileno , polioxipropileno, cera emulsificable y agua.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de cetil éster, alcohol cetearilo, 2 octildodecanol , alcohol bencílico y agua .
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril, isotónica, de pH ajustado, o, preferentemente, como soluciones en solución salina estéril, isotónica, de pH ajustado con o sin un preservante tal como cloruro de bencilalconio . Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar también por inhalación o aerosol nasal. Tales composiciones se prepararon de conformidad con técnicas bien conocidas en la materia de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros preservantes, promotores de absorción para mejorar biodisponibilidad, fluocarburos , y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales adecuados.
El régimen de dosificación utilizando los compuestos descritos en la presente se puede seleccionar de acuerdo con una variedad de factores que incluyen, el trastorno que se trata y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y tasa de excreción del compuesto específico empleado; la función renal y hepática del sujeto; el compuesto particular o sal de éste empleado, la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores bien conocidos en las artes médicas. El técnico con experiencia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva del compuesto descrito en la presente requerida para tratar, por ejemplo, para evitar, inhibir (completa o parcialmente) o detener el progreso de la enfermedad.
Las dosificaciones de los compuestos descritos en la presente se pueden encontrar en el intervalo desde entre aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/kg peso corporal/día, aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 50 mg/kg peso corporal/día, aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50 mg/kg peso corporal/día, o aproximadamente 1 hasta aproximadamente 25 mg/kg peso corporal/día. Se entiende que la cantidad total por día se puede administrar en una dosis única o se puede administrar en múltiples dosis tal como dos veces, tres o cuatro veces por día.
Los compuestos para uso en el método de la invención se pueden formular en forma de dosificación unitaria. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificación unitaria para sujetos sometidos a tratamiento, con cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente en asociación con un portador farmacéutico adecuado. La forma de dosificación unitaria puede ser para una dosis diaria única o una de múltiples dosis diariamente (por ejemplo, aproximadamente 1 a 4 o más veces al día) . Cuando se usan múltiples dosis diariamente, la forma de dosificación unitaria puede ser la misma o diferente para cada dosis.
Una cantidad efectiva se puede alcanzar en el método o composición farmacéutica de la invención empleando un compuesto descrito en la presente o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, hidrato) de éste solo o en combinación con un agente terapéutico adecuado adicional, por ejemplo, un agente terapéutico contra el cáncer. Cuando se emplea la terapia de combinación, se puede alcanzar una cantidad efectiva usando una primera cantidad de un compuesto descrito en la presente o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, hidrato) de éste y una segunda cantidad de un agente terapéutico adecuado adicional.
En una modalidad, el compuesto descrito en la presente y el agente terapéutico adicional, son cada uno administrados en una cantidad efectiva (es decir, cada uno en una cantidad que pudiera ser terapéuticamente eficaz si se administra sola) . En otra modalidad, el compuesto descrito en la presente y el agente terapéutico adicional, se administran cada uno en una cantidad la cual sola no proporciona un efecto terapéutico (una dosis sub- terapéutica) . En aún otra modalidad, el compuesto descrito en la presente se puede administrar en una cantidad efectiva, mientras que el agente terapéutico adicional se administra en una dosis sub-terapéutica. En aún otra modalidad, el compuesto descrito en la presente se puede administrar en una dosis sub-terapéutica, mientras que el agente terapéutico adicional, por ejemplo, un agente terapéutico contra el cáncer adecuado se administra en una cantidad efectiva.
Como se usan en la presente, los términos "en combinación" o "coadministración" se pueden usar de manera intercambiable para referirse al uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos y/o profilácticos) . El uso de los términos no restringe el orden en el que se administran las terapias (por ejemplo, agentes terapéuticos y/o profilácticos) a un sujeto.
La coadministración abarca la administración de la primera y segunda cantidades de los compuestos de la coadministración de una manera prácticamente simultánea, tal como en una composición farmacéutica simple, por ejemplo, cápsula o tableta que tiene una relación fija de las primera y segunda cantidades, o en cápsulas o tabletas múltiples, separadas para cada una. Adicionalmente , tal coadministración también abarca el uso de cada compuesto de una manera secuencial en cualquier orden.
Cuando la coadministración involucra la administración separada de la primera cantidad de un compuesto descrito en la presente y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional, los compuestos se administran los suficientemente cerca en el tiempo para tener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el período de tiempo entre cada administración que puede resultar en el efecto terapéutico deseado, se puede encontrar en el intervalo desde minutos a horas y se puede determinar tomando en cuenta las propiedades de cada compuesto tal como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media en plasma y perfil cinético. Por ejemplo, un compuesto descrito en la presente y el segundo agente terapéutico se pueden administrar en cualquier orden dentro de aproximadamente 24 horas uno de otro, dentro de aproximadamente 16 horas uno de otro, dentro de aproximadamente 8 horas uno de otro , dentro de aproximadamente 4 horas uno de otro, dentro de aproximadamente 1 hora uno de otro o dentro de aproximadamente 30 minutos uno de otro.
Más específicamente, una primera terapia (por ejempl un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto de la invención) se puede administrar antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes), concomitantemente con, o posterior a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como una agente anti-cáncer) a un sujeto.
Se entiende que el método de coadministración de una primera cantidad de un compuesto descrito en la presente y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional puede resultar en un efecto terapéutico mejorado o sinérgico, en donde el efecto combinado es mayor que el efecto aditivo que resultaría de la administración separada de la primera cantidad del compuesto descrito en la presente y la segunda cantidad del agente terapéutico adicional.
Como se usa en la presente, el término "sinérgico" se refiere a una combinación de un compuesto de la invención y otra terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) , el cual es más eficaz que los efectos aditivos de las terapias. Un efecto sinérgico de una combinación de terapias (por ejemplo, una combinación de agentes terapéuticos o profilácticos) permite el uso de dosificaciones inferiores de una o más de las terapias y/o la administración menos frecuente de las terapias a un sujeto. La capacidad de utilizar dosificaciones inferiores de una terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) y/o de administrar la terapia menos frecuentemente reduce la toxicidad asociada con la administración de la terapia a un sujeto sin reducir la eficacia de la terapia en la prevención, manejo o tratamiento de un trastorno. Adicionalmente , un efecto sinérgico puede resultar en una eficacia mejorada de los agentes en la prevención, manejo o tratamiento de un trastorno. Finalmente, un efecto sinérgico de una combinación de terapias (por ejemplo, una combinación de agentes terapéuticos o profilácticos) puede evitar o reducir los efectos secundarios adversos o indeseados asociados con el uso de cualquier terapia sola.
La presencia de un efecto sinérgico se puede determinar usando métodos adecuados para evaluar la interacción del fármaco. Los métodos adecuados incluyen, por ejemplo; la ecuación Sigmoid-Emax (Holford, N.H.G. y Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet . 6: 429-453 (1981)), la ecuación de aditividad de Loewe (Loewe, S. y Muischnek, H. , Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) y la ecuación del efecto medio (Chou, T.C. y Talalay, P., Adv. Enzyme Regul . 22: 27-55 (1984)). Cada ecuación referida anteriormente se puede aplicar con datos experimentales para generar un gráfico correspondiente para ayudar en la evaluación de los efectos de la combinación del fármaco. Los gráficos correspondientes asociados con las ecuaciones referidas anteriormente son la curva de efecto de la concentración, curva de isobolograma y curva índice de combinación, respectivamente.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es seleccionado de un agente terapéutico contra el cáncer, tal como, un agente anti-cáncer, un agente anti-proliferativo, o un agente quimioterapéut ico .
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es seleccionado de camptotecina, el inhibidor MEK: U0126, un inhibidor KSP (proteína cinesina husillo) , adriamicina, interferones , y derivados de platino, tales como el cisplatino .
En otras modalidades, el agente terapéutico adicional es seleccionado de taxanos ; inhibidores de bcr-abl (tales como Gleevec, dasatinib, y nilotinib) ,· inhibidores de EGFR (tales como Tarceva e Iressa) ; los agentes perjudiciales al ADN (tales como cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, inhibidores de la topoisomerasa, y antraciclinas) ; y antimetabolitos (tales como AraC y 5-FU) .
En aún otras modalidades, el agente terapéutico adicional es seleccionado de camptotecina, doxorubicina, idarubicina, cisplatino, taxol , taxotere, vincristina, tarceva, el inhibidor de MEK, U0126, un inhibidor KSP, vorinostat, Gleevec, dasatinib, y nilotinib.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es seleccionado de los inhibidores de Her-2 (tal como herceptina) ; inhibidores HDAC (tal como vorinostat) , inhibidores VEGFR (tal como avastina) , inhibidores c-KIT y FLT-3 (tal como sunitinib) , inhibidores BRAF (tal como BAY 43-9006 de Bayer) inhibidores de MEK tal como el PD0325901 de Pfizer) ; y husillo venenos (tal como partículas unidas a la proteína epotilones y paclitaxel (tal como Abraxane®) · Otras terapias o agentes anticancerosos que se pueden usar en combinación con los agentes inventivos de la presente invención incluyen la cirugía, radioterapia (pero en unos pocos ejemplos, radiación gamma, radioterapia con rayos de neutrones, radioterapia con rayos de electrones, terapia con protones, braquiterapia , e isótopos radiactivos sistémicos, por citar unos pocos) , terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica ( interferones , interleuquinas , y factor de necrosis tumoral (TNF) por citar unos pocos) , hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, antieméticos) , y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados, que incluyen, pero sin limitarse a, fármacos alquilatantes (mecloretamina, clorambucil, ciclofosfamida, melfalano, ifosfamida) , antimetabolitos (metotrexato) , antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (6-mercaptopurina, 5-fluorouracil , citarabile, gemcitabina) , husillo venenos (vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel) , podofilotoxinas (etopósido, irinotecan, topotecan) , antibióticos (doxorrubicina , bleomicina, mitomicina) , nitrosoureas (carmustina, lomustina) , iones inorgánicos (cisplatino, carboplatino) , enzimas (asparaginasa) , y hormonas (tamoxifeno, leuprolide, flutamida, y megestrol) , Gleevec™, adriamicina, dexametasona , y ciclofosfamida .
Un compuesto de la presente invención puede también ser útil para el tratamiento del cáncer en combinación con cualquiera de los siguientes agentes terapéuticos: abarelix (Plenaxis depot®) ; aldesleuquina (Prokine®) ; aldesleuquina (Proleukin®) ; Alemtuzumabb (Campath®) ; alitretinoina (Panretin®) ; alopurinol (Zyloprim®) ; altretamina (Hexalen®) ; amifostina (Ethyol®) ; anastrozol (Arimidex®) ; trióxido de arsénico (Trisenox®) ; asparaginasa (Elspar®) ; azacitidina (Vidaza®) ; bevacuzimab (Avastin®) ; cápsulas de bexaroteno (Targretin®) ; gel de bexarotene (Targretin®) ; bleomicina (Blenoxane®) ; bortezomib (Velcade®) ; busulfán intravenoso (Busulfex®) ; busulfán oral (Myleran®) ; calusterona (Methosarb®) ; capecitabina (Xeloda®) ; carboplatino (Paraplatin®) ; carmustina (BCNU®, BiCNU®) ; carmustina (Gliadel®) ; Polifeprosan 20 con implante de carmustina (Gliadel Wafer®) ; celecoxib (Celebrex®) ; cetuximab (í¾ (0) (S) (Erbitux ) ; clorambucil (Leukeran ) ; cisplatino (Platinol ) ; cladribina (Leustatin , 2-CdA ) ; clofarabina (dolar") ; ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®) ; ciclofosfamida (Cytoxan Injection®) ; ciclofosfamida (Cytoxan Tablet®) ; citarabina (Cytosar-U®) ; citarabina liposomal (DepoCyt®) ; dacarbazina (DTIC-Dome®) ; dactinomicina , actinomicina D (Cosmegen®) ; Darbepoetina alfa (Aranesp ) ; daunorubicina liposomal (DanuoXome®) ; daunorubicina, daunomicina (Daunorubicin®) ; daunorubicina, daunomicina (Cerubidine ) ; Denileuquina diftitox (Ontak®) ; dexrazoxana (Zinecard®) ; docetaxel (Taxotere®) ; doxorubicina (Adriamycin PFS®) ; doxorubicina (Adriamycin® , Rubex®) ; doxorubicina (Adriamycin PFS Injection ®) ; doxorubicina liposomal (Doxil®) ; propionato de dromostanolona (dromostanolone ®) ; propionato de dromostanolona (masterone injection ) ,- solución de Elliott B (Elliott's B Solution®) ; epirubicina (Ellence®) ; Epoetina alfa (epogen ®) ; erlotinib (Tarceva®) ; estramustina (Emcyt®) ; fosfato de etopósido (Etopophos®) ; etopósido, VP-16 (Vepesid ) ; exemestano (Aromasin ) ; Filgrastim (Neupogen ) floxuridina (intraarterial) (FUDR®) ; fludarabina (Fludara®) fluorouracil , 5-FU (Adrucil®) ; fulvestrant (Faslodex®) gefitinib (Iressa ) ; gemcitabina (Gemzar ) gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg ) ; acetato de goserelina (Zoladex Implant®) ; acetato de goserelina (Zoladex®) ; acetato de histrelina (Histrelin implant®) ; hidroxiurea (Hydrea®) ; Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin ) ; idarubicina (Idamycin ) ; ifosfamida (IFEX®); mesilato de imatinib (Gleevec®) ; interferon alfa 2a (Roferon A ) ; Interferon alfa-2b (Intron A ) ; irinotecan (Camptosar ) ; lenalidomida (Revlimid ) letrozol (Femara®) ; leucovorina (Wellcovorin® , leucovorina®) acetato de leuprolide (Eligard®) ; levamisol (Ergamisol®) lomustina, CCNU (CeeBU ) ; mecloretamina , mostaza de nitrógeno (Mustargen®) ; acetato de megestrol (Megace®) ; melfalano, L-PAM (Alkeran®) ; mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®) ; mesna (Mesnex®) ; mesna (Mesnex tabs®) ; metotrexato (Methotrexate®) ; metoxsaleno (Uvadex ) mitomicina C (Mutamycin ) ; mitotano (Lysodren®) ; mitoxantrona (Novantrone®) ; nandrolona fenpropionato (Durabolin-50®) ; nelarabina (Arranon®) ; Nofetumomab (Verluma®) ; Oprelvekin (Neumega®) ; oxaliplatino (Eloxatin®) ; paclitaxel (Paxene®) ; paclitaxel (Taxol®) ; partículas de unión a la proteína paclitaxel (Abraxane ) ; palifermin (Kepivance®) ; pamidronato (Aredia®) ; pégademasa (Adagen (Pegademase Bovine)®); pegaspargasa (Oncaspar®) ; Pegfilgrastim (Neulasta®) ; pemetrexed disodio (Alimta®) ; pentostatina (Nipent ) ; pipobroman (Vercyte ) ; plicamicina, mitramicina (Mithracin®) ; sodio porfimer (Photofrin®) ; procarbazina ( atulane ) ; quinacrina (Atabrine ) ; Rasburicase (Elitek®) ; Rituximab (Rituxan®) ; sargramostim (Leukine®) ; Sargramostim (Prokine®) ; sorafenib (Nexavar®) ; estreptozocina (Zanosar ) ,- sunitinib maleato (Sutent ) ; talco (Sclerosol ) ; tamoxifeno (Nolvadex ) ; temozolomida (Temodar ) ; teniposide, VM-26 (Vumon®) ; testolactona (Teslac®) ; tioguanina, 6-TG (Thioguanine (R ) ; tiotepa (Thioplex(¾) ; topotecan (Hycamtin ) ; toremifeno (Fareston®) ; tositumomab (Bexxar®) ; Tositumomab/I-131 tositumomab (Bexxar®) ; Trastuzumab (Herceptin®) ; tretinoin, ATRA (Vesanoid®) ; mostaza de uracilo (Uracil Mustard Capsules®) ; valrubicina (Valstar®) vinblastina (Velban ) ; vincristina (Oncovin ) vinorelbina (Navelbine ) ; zoledronato (Zometa®) y vorinostat (Zolinza®) .
Para una discusión comprehensiva de las terapias del cáncer actualizadas ver, http://www.nci.nih.gov/, una lista de los fármacos de oncología aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, y The Merck Manual, Diecisiete Ed. 1999, el contenido de las mismas se incorpora en la presente como referencia.
Otros ejemplos de agentes con los que los compuestos de esta invención se pueden combinar incluyen, sin limitación: tratamientos para la enfermedad de Alzheimer tal como Aricept* y Excelon8; tratamientos para la enfermedad de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina , pergolida, trihexefendil , y amantadina; agentes para el tratamiento de la esclerosis ® múltiple (MS) tal como interferón beta (por ejemplo, Avonex y Rebif ) , Copaxone , y mitoxantrona; tratamientos para el asma tales como albuterol y Singulair ; agentes para el tratamiento de la esquizofrenia tal como zyprexa, risperdal, seroquel, y haloperidol ; agentes anti-inflamatorios tales como corticosteroides , bloqueadores TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetil, interferones , corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, y sulfasalazina ; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores MAO, interferones , anticonvulsivos, bloqueadores del canal de iones, riluzol, y agentes anti-parkinsonianos ; agentes para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular tales como beta-bloqueadores , inhibidores ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio, y estatinas; agentes para el tratamiento de enfermedades del hígado tales como corticosteroides, colestiramina , interferones , y agentes anti-virales ; agentes para el tratamiento de trastornos de la sangre tales como corticosteroides, agentes anti-leucémicos , y factores de crecimiento; y agentes para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia tal como gamma globulina.
Como inhibidores de la proteína cinasas, los compuestos y composiciones de esta invención son útiles también en las muestras biológicas. Una modalildad de la invención se relaciona con la inhibición de la actividad de la proteína cinasa en una muestra biológica, el método comprende contactar la muestra biológica con un compuesto descrito en la presente o una composición que comprende el compuesto. El término "muestra biológica", como se usa en la presente, significa una muestra en vitro o una ex vivo, que incluyen, sin limitación, cultivos de célula o extractos de éstas; el material de la biopsia obtenido de un mamífero o extractos de éste; y sangre, saliva, orina, materia fecal, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de éstos .
La inhibición de la actividad de la proteína cinasa en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos por el experto en la materia. Los ejemplos de tales propósitos incluyen, pero no se limitan a, transfusión de sangre, trasplante de órganos, y almacenamiento de muestra biológica.
Otra modalidad de esta invención se relaciona con el estudio de las proteínas cinasas en el fenómeno biológico y patológico; el estudio de las vías de transducción de señales extracelulares mediadas por esas proteína cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de la proteína cinasa. Los ejemplos de esos usos incluyen, pero no se limitan a, ensayos biológicos tales como ensayos enzimáticos y ensayo basados en células.
La actividad de los compuestos como inhibidores de la proteína cinasa se puede ensayar in vitro, en vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad cinasa o la actividad ATPasa de la cinasa activada. Los ensayos alternos in vitro cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la proteína cinasa y se puede medir por radiomarcado del inhibidor antes de la unión, aislamiento del complejo inhibidor/cinasa y determinación de la cantidad de enlace radiomarcado, o al correr un experimento de competencia donde los nuevos inhibidores se incuban con la cinasa unida a los radioligandos conocidos . Las condiciones detalladas para el ensayo del compuesto utilizadas en esta invención se exponen en los ejemplos a continuación.
Otra modalidad de esta invención se relaciona con el uso de los compuestos descritos en la presente (en particular, aquellos con una afinidad moderada observada para las dianas bioquímicas (IC50 l-10uM) ) como puntos de partida para la optimización química. En particular, una modalildad de esta invención se relaciona con estudios rutinarios de inhibición contra una enzima diana para la optimización química.
Otra modalidad de esta invención se relaciona con el uso de los compuestos descritos en la presente para cristalografía (en particular aquellos con una afinidad moderada observada para las dianas bioquímicas) : En particular, una modalildad de esta invención se relaciona con la generación de estructura de cristal co-acomplejadas con los compuestos descritos en la presente.
Otra modalidad de esta invención se relaciona con el uso de los compuestos descritos en la presente como herramientas químicas para probar la biología de la diana in vitro e in vivo: En particular, los inhibidores con una afinidad moderada en los ensayos bioquímicos se pueden usar para probar el impacto biológico de inhibir una enzima diana en las células y en modelos animales de enfermedad completos .
Otra modalidad de la invención proporciona un método para modular la actividad enzimática por el contacto de un compuesto descrito en la presente con una proteína cinasa.
Abreviaturas Las siguientes abreviaturas se usan: DMSO Dimetilsulfóxido TCA ácido tricloroacético ATP trifosfato de adenosina BSA albúmina sérica bovina DTT ditiotreitol MOPS ácido 4-morfolinopropanosulfónico NMR resonancia magnética nuclear HPLC cromatografía en líquido de alto rendimiento LCMS cromatografía en líquido-espectrometría de masas TLC cromatografía de capa fina Rt tiempo de retención En algunas modalidades, los compuestos de esta invención se representan en la Tabla 1. En ciertas modalidades, las variables usadas en la presente se definen en las modalidades específicas como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1 ?? ?? Los compuestos de esta invención se pueden preparar a la luz de la descripción usando etapas generalmente conocidas para aquellos con habilidades ordinarias en el arte. Esos compuestos se pueden analizar por métodos conocidos, que incluyen pero no se limitan a LCMS (cromatografía en liquido-espectrometría de masa) HPLC y MR (resonancia magnética nuclear) . Se debe entender que las condiciones específicas mostradas a continuación son solamente ejemplos, y no significan una limitación al alcance de las condiciones que se pueden usar para preparar los compuestos de esta invención. En su lugar, esta invención también incluye las condiciones que serían evidentes para aquellos expertos en la materia a la luz de esta descripción para preparar los compuestos de esta invención. A menos que se indique de otra forma, todas las variables en los siguientes esquemas de reacción son como las definidas en la presente. Esquemas de reacción generales Esquema de reacción I Reactivos y condiciones: a) n-BuLi, THF, -30 °C -r . t . (temperatura ambiente) ; b) NBS, CH3CN; c) 1-Boc-homopiperazina, K2C03, . DMF, 95 °C; HCl, dioxano; d) RCOOH, DCC, HOBt, DCM o C1COR, THF, base o RCHO, NaCNBH3 ; e) Ri-Y, Pd, acoplamiento.
El esquema de reacción I anterior muestra una ruta general para la preparación de compuestos de la Fórmula 6, en donde Ri, y J2 , son como se definió en la presente. P corresponde a q como se definió anteriormente. X, XI, X2 , X3 , son los átomos del anillo requeridos para preparar B como se definió en la presente. Como se muestra anteriormente, la 2-amino-3-cianopiridina reacciona con el haloderivado 1 en presencia de n-butilo litio para formar un compuesto de la Fórmula 2. Opcionalmente , el compuesto de la Fórmula 2 es bromado después usando N-bromosuccinimida (NBS) para producir los derivados 3. El compuesto 3 es entonces calentado en presencia de un base adecuada y un solvente adecuado, con una amina (por ejemplo, 1-Boc-homopiperazina) para formar compuestos que después de la desprotección en condiciones ácidas produzca los compuestos de la Fórmula 4. Los compuestos de la Fórmula 4 se pueden funcionalizar posteriormente usando varios métodos que son bien conocidos en la técnica que incluye formación de amida, formación de carbamato y aminación reductiva para producir los compuestos de la Fórmula 5. Adicionalmente , los compuestos de la Fórmula 5 se pueden derivatizar posteriormente para producir el compuesto 6 al tratarlos con Rl-Y (Y por ejemplo, -B(OR)2, SnR3) en presencia de paladio como catalizador usando métodos de acoplamiento que son bien conocidos en la técnica. La reacción es susceptible de una variedad de Rl-Y sustituidos.
Esquema de reacción Reactivos y condiciones: a) TBTU, N-metoxi-N-metilamina, DIPEA, CH2C12.; b) n-BuLi o reactivo de Grignard, -78 °C, THF; c) NH40H, M , 110 °C, 25 min; d) NBS , CH3CN; e) Rl-Y, Pd, acoplamiento.
El esquema de reacción II anterior muestra una ruta general para la preparación de compuestos de la Fórmula 12, en donde Ri, y R3, son como se definió en la presente. X, XI, X2 , X3 , son los átomos del anillo requeridos para preparar el anillo B como se definió en la presente. Como se muestra anteriormente, el ácido 2-fluoronicotínico se acopla con N-metoxi -N-metilamina en presencia de agente de acoplamiento amida (por ejemplo, TBTU) para formar la amida de einreb 7. La amida 7 se acopla después con el compuesto 8 en presencia de n-butil litio o reactivo de Grignard para formar un compuesto de la Fórmula 9. El compuesto 9 se calienta después en el microondas en presencia de NH40H para producir la amina de la Fórmula 10. El compuesto de la Fórmula 10 es después bromado usando NBS para producir los derivados 11. Adicionalmente, los compuestos de la Fórmula 10 se pueden derivatizar posteriormente para producir el compuesto 12 al tratarlos con Rl-Y (Y por ejemplo, -B(OR)2, SnR3) en presencia de paladio como un catalizador usando métodos de acoplamiento que son bien conocidos en la técnica. La reacción es susceptible de una variedad de Rl-Y sustituidos.
Esquema de reacción III Reactivos y condiciones: a) R3 (nucleofilo de base amina), DMF, K2C03, 90 °C; b) n-BuLi, -78 °C, THF; c) NH40H, MW, 110 °C, 25 min.
El esquema de reacción III anterior muestra una ruta general para la preparación de compuestos de la Fórmula 16, en donde R3, son como se definió en la presente.
Como se muestra anteriormente, la 1,3-dibromoisoquinolina es a) calentada en presencia de una base adecuada y un solvente adecuado, con un nucleófilo de base amina (por ejemplo, 1-Boc-homopiperazina) para formar los compuestos de la Fórmula 14. La reacción es susceptible de una variedad de nucleofilos de base amina (R3) . b) La amida 7 se acopla después con el compuesto 14 en presencia de, por ejemplo, n-butil litio para formar un compuesto de la Fórmula 15. c) El compuesto 15 se calienta después en, por ejemplo, un microondas en presencia de, por ejemplo, NH4OH para producir la amina de la Fórmula 16.
Esquema de reacción IV 17 18 19 Reactivos y condiciones: a) TBTU, N-metoxi-N-metilamina, DIPEA, CH2C12; b) n-BuLi o reactivo de Grignard, -78°C, THF; c) NH4OH, MW, 110°C, 25 min.
El esquema de reacción IV anterior muestra una ruta general para la preparación de compuestos de la Fórmula 21, en donde R1, R3, y el anillo B son como se definió en la presente. Hal representa Br o I. Como se muestra anteriormente, el material de partida 17 se acopla con N-metoxi-N-metilamina en presencia de agente de acoplamiento amida (por ejemplo, TBTU) para formar la amida de Weinreb 18. La amida 18 se acopla después con el compuesto 19 en presencia de n-butil litio o reactivo de Grignard para formar un compuesto de la Fórmula 20. El compuesto 20 se calienta después en el microondas en presencia de NH40H para producir la amina de la Fórmula 21.
Esquema de reacción V 26 27 Reactivos y condiciones: a) TBTU, N-metoxi-N-metilamina, DIPEA, CH2C12; b) n-BuLi o reactivo de Grignard, -78°C, THF; c)i) Boc-amina, K2C03, DMF, 95°C; ii) HC1, dioxano; d) RCOOH, DCC, HOBt, DCM o C1COR, THF, base o RCHO, NaCNBH3.
El esquema de reacción V anterior muestra una ruta general para la preparación de compuestos de la Fórmula 27, en donde R1, J2 y el anillo B, son como se definió en la presente. Hal representa un halógeno. Como se muestra anteriormente, el material de partida 23 se acopla con N-metoxi-N-metilamina en presencia del agente de acoplamiento amida (por ejemplo, TBTU) para formar la amida de Weinreb 24. La amida 24 se acopla después con el compuesto 19 en presencia de n-butil litio o reactivo de Grxgnard para formar un compuesto de la Fórmula 25. Adicionalmente , los compuestos de la Fórmula 25 se pueden derivatizar posteriormente para producir el compuesto 26 al calentarlos en presencia de una base adecuada y un solvente adecuado, con una diamina protegida (por ejemplo, 1-Boc-homopiperazina) para formar los compuestos que, después de la desprotección en condiciones ácidas, producen los compuestos de la Fórmula 26. Los compuestos de la Fórmula 26 se pueden funcionalizar usando varios métodos que son bien conocidos en la técnica que incluyen entre otros, la formación de amida, formación de carbamato o aminación reductiva para producir los compuestos de la Fórmula 27.
Esquema de reacción VI 27 28 29 Reactivos y condiciones: a) TBTU, HNR2/ Et3N, CH2Cl2; b) NH4OH, MW, 160°C, 25 min.
El esquema de reacción VI anterior muestra una ruta general para la preparación de compuestos de la Fórmula 29, en donde el anillo B es como se definió en la presente, y en C(0)NR2 un R es -H y el otro R es Q2 como se definió en la presente. Como se muestra anteriormente, el material de partida 27 se acopla con amina HNR2 en presencia de un agente de acoplamiento amida (por ejemplo, TBTU) para formar la amida 28. La reacción es susceptible de una variedad de aminas HNR2. La amida 28 se calienta después en el microondas en presencia de NH4OH para producir la amina de la Fórmula Esquema de reacción VII 34 35 Reactivos y condiciones: a) i) LDA, THF, -78°C; ii) Mn02 , DCM, 75°C; b) condiciones de desprotección; c) · NaH, HalR3, DMF; d) NH4OH, MW, 100°C, 25 min.
El esquema de reacción VII anterior muestra una ruta general para la preparación de compuestos de la Fórmula 35, en donde R3 y el anillo B son como se definió en la presente. PG representa un grupo protector. Los compuestos de la Fórmula 32, obtenidos a través de la adición nucleofílica del anión de 30 en aldehidos 31, se desprotegieron para formar los productos intermedios 33. 33 reaccionó con HalR3, donde Hal es un halógeno, en presencia de una base (por ejemplo, NaH) para formar los derivados 34. La reacción es susceptible de una variedad de HalR3. Los compuestos de la Fórmula 34 se calientan después en el microondas en presencia de NH4OH para producir las aminas de la Fórmula 35.
Esquema de reacción VIII 36 37 38 39 Reactivos y condiciones: a) R3H (nucleófilo de base amina) , etilenglicol , 150°C; b) nBuLi, 2 -dimet ilaminoetanol , THF, hexanos, -78°C; c) NH4OH, MW, 120°C, 30 min.
El esquema de reacción VIII anterior muestra una ruta general para la preparación de los compuestos de la Fórmula 39, en donde R3 es como se definió en la presente. La 3-cloroisoquinolina 36 se calienta con una amina R3H (por ejemplo, 1-Boc-piperazina) en un solvente adecuado para formar los compuestos de la Fórmula 37. La reacción es susceptible de una variedad de aminas. La amida de einreb 7 se acopla después con el compuesto 37 en presencia de "butil litio y 2-dimetilaminoetanol para formar un compuesto de la Fórmula 38. Finalmente, el compuesto de la Fórmula 38 se calienta en el microondas en presencia de NH40H para producir las aminas de la Fórmula 39.
En consecuencia, esta invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de esta invención usando los métodos descritos anteriormente.
En una modalidad, la presente invención es un método de preparar los compuestos descritos en la presente, que comprende las etapas de: a) acoplar una aminopiridina y un compuesto heteroaromático di-halogenado en presencia de, por ejemplo, n-butil litio, alquil litio o reactivo de Gringnard etc., en un solvente adecuado, tal como por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) , Et20, dioxano etc., a aproximadamente 15 °C a aproximadamente 35 °C, aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C para formar un heteroaroil aminopiridina ; opcionalmente b) brominar el heteroaroil aminopiridina con, por ejemplo, N-bromosuccinimida o bromo en un solvente adecuado, tal como por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, triclorometano etc., para formar un heteroaroil aminopiridina halogenado; c) desplazamiento nucleofílico del halógeno del heteroaroil aminopiridina de la etapa a) o el heteroaroil aminopiridina halogenado de la etapa b) con una amina opcionalmente protegida en presencia de una base adecuada, tal como, carbonato potásico, diisopropiletilamina (DIPEA) , trietilamina, 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] ndec-7 -eno (DBU) etc., en un solvente adecuado, tal como por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO) , n-butanol (n-Bu-OH) etc., a aproximadamente 70 °C a aproximadamente 110 °C, aproximadamente 80 °C a aproximadamente 100 °C, aproximadamente 90 °C a aproximadamente 100 °C para formar un heteroaroil aminopiridina amino sustituido o un heteroaroil aminopiridina halogenado amino sustituido; opcionalmente d) el grupo amina de la etapa c) se puede desproteger usando condiciones ácidas, tal como, por ejemplo, usando ácido clorhídrico, ácido trifluoacético etc., en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano (THF) , diclorometano etc., para producir un heteroaroil aminopiridina amino sustituido desprotegido o un heteroaroil aminopiridina halogenado amino sustituido,- opcionalmente e) funcionalizar el grupo amina de la etapa d) usando técnicas conocidas en la técnica, tales como la formación de amida, formación de carbamato etc. opcionalmente f) derivatizar el grupo aminopiridina de la etapa d) o e) tratar con Rl-Y, donde Y es, por ejemplo, -R(OR)2 o -SnR3 , en presencia de un catalizador, tal como, paladio .
El siguiente es un ejemplo de tal síntesis: 110°C Alternativamente, la presente invención es un método de preparar los compuestos descritos en la presente, que comprende las etapas de: a) acoplar un ácido halonicotínico con una alcoxiamina en presencia de un agente de acoplamiento, tal como, ?,?,?' ,?' -tetrametil-O- (benzotriazol-l-il) uronio tetrafluoroborato (TBTU) 1, 8-dizazbiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , o N, N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) etc., en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano (THF) , dioxano etc., en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, diisopropilfosforamidocloruro (DIPEA) , trietilamina (Et3N) etc., para formar una amida de Weinreb; b) calentar la amida de Weinreb con un compuesto heteroaromático en presencia de n-butil litio o reactivo de Grignard en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) , Et20, dioxano etc., de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 95 °C, de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, aproximadamente 55 °C a aproximadamente 95 °C, aproximadamente 65 °C a aproximadamente 85 °C, aproximadamente 70 °C a aproximadamente 80 °C para formar un heteroaril halopir dina ; c) calentar el heteroaril halopiridina en un microondas con, por ejemplo, hidróxido amónico a aproximadamente 80 °C a aproximadamente 130 °C, aproximadamente 90 °C a aproximadamente 120°C, aproximadamente 100°C a aproximadamente 110 °C por aproximadamente 5 a aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 15 a aproximadamente 35 minutos, o aproximadamente 20 a aproximadamente 30 minutos, para formar un heteroaril aminopiridina; opcionalmente d) brominar el heteroaroil aminopiridina con, por ejemplo, N-bromosuccinimida o bromo en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, triclorometano etc., para formar un heteroaroil aminopiridina bromado; opcionalmente e) derivatizar el grupo aminopiridina del heteroaril aminopiridina de la etapa c) heteroaroil aminopiridina bromado de la etapa d) por tratamiento con Rl-y, donde Y es, por ejemplo, -R(0R)2 o -SnR3 , en presencia de un catalizador, tal como, paladio.
EJEMPLOS Las muestras de los espectros de masa se analizaron en un espectrómetro de masas MicroMass Quattro Micro operado en modo MS simple con ionización por electrospray. Las muestras se introdujeron en el espectrómetro de masas usando la cromatografía. La fase móvil para todos los análisis de los espectros de masa consistió de lOmM pH 7 acetato amónico y una mezcla 1:1 acetonitrilo-metanol . Método A: Las condiciones del gradiente de la columna fueron 5%-100% acetonitrilo-metanol durante un tiempo de gradiente de 3.5 min y tiempo de corrida de 4.8 min en una columna ACE5C8 3.0 x 75mm. Las tasa de flujo fue 1.2 ml/min. Método B: Las condiciones del gradiente de la columna fueron 5%-100% acetonitrilo-metanol durante un tiempo de gradiente de 10 min y tiempo de corrida de 12 min en una columna. ACE5C8 4.6 x 150 mm. La tasa de flujo fue 1.5 ml/min. Como se usa en la presente descripción, el término "Rt(min)" se refiere al tiempo de retención LCMS, en minutos, asociado con el compuesto. A menos que se indique de cualquier otra forma, el método LCMS utilizado para obtener el tiempo de retención reportado es como se detalló anteriormente. Si el Rt (min) es < 5 min se usó el método A, si el Rt (min) es >5 min entonces se usó el método B.
Los espectros 1H-NMR se registraron a 400 MHz usando un instrumento Bruker DPX 400.
La Tabla 2 representa los datos para ciertos compuestos ilustrativos de la presente invención.
Tabla 2 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 8.38 (d, J = 3.4 Hz , 2H) , 8.30 - 8.24 (m, 2H) , 7.97 (s, 2H) , 7.45 - 7.35 (m, 5H) , 7.13 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 6.57 416.99 8.42 (dd, J = 4.7, 7.9 Hz, 1H) , 4.42 (dd, J = 5.2, 8.5 Hz, 1H) , 4.24 (dd, J = 5.4, 11.1 Hz , 1H) , 4.21 (s, 1H) , 4.07 - 4.01 (m, 1H) , 2.33 (m, 1H) y 2.24 (m, 1H) ppm 1H (CD30D) 0.93-.096 (6H, m) , 1.34-1.56 (2H, m) , 1.72-1.77 (1H, m) , 2.90-2.97 (1H, m) , 3.14- 406 3.37 3.39 (4H, m) , 4.39-4.42 (1H, m) , 4.55-4.58 (1H, m) , 6.89-6.96 (3H, m) , 7.40 (1H, d) , 7.97-8.00 (1H, d) , 8.05-8.07 (1H, d) , 9.57-9.62 (2H, m) .
(DMSO) 0.48(1H, m) , 0.76 (2H, m) , 1.16 - 1.47 (4H, m) , 1.68 (3H, m) , 2.33 (2H, m) , 3.06 (2H, 408.1 3.2 m) , 6.55 (1H, m) , 6.69 (1H, m) , 7.40 (1H, m) , 7.62 (1H, m) , 7.80 (3H, m) , 8.26 (1H, m) , 1H NMR (400.0 MHz , CDC13) d 10.50 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.39 - 7.28 (m, 5H) , 6.80 (t, J = 416.99 8.97 6.9 Hz, 1H) , 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 4.94 (d, J = 3.0" Hz, 1H) , 4.31 (s, 1H) y 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm (d6-DMSO, 400 MHz) 3.14 (3H( brs) , 3.37 (1H, brs) , 3.50 (1H, brs) , 6.63 (1H, dd) , 6.70 (1H, 416 3.12 d) , 7.05 - 7.31 (5H, m) , 7.48 (1H, d) , 7.67 - 7.95 (7H, m) , 8.28 (1H, dd) 1H NMR (400.0 MHz, MeOH) d 8.25 (dd, J = 1.7, 5.7 Hz, 1H) , 8.04 - 8.01 (m, 2H) , 7.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J = 5.7, 7.8 Hz , 1H) , 380.04 8.12 4.59 (m, 2H) , 3.49 - 3.32 (m, 2H) , 3.28 - 3.13 (m, 3H) , 1.74 (qn, J = 7.3 Hz, 2H) y 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm 1H NMR (400.0 MHz, MeOH) d 8.30 - 8.26 (m, 2H) , 8.17 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J = 6.0, 7.6 Hz , 1H) , 411.02 7.39 4.65 (dd, J = 3.1, 12.2 Hz, 1H) , 4.50 (dd, J = 6.4, 12.1 Hz, 1H) , 4.02 - 3.93 (m, 2H) , 3.47 - 3.32 (m, 3H) , 2.11 - 2.02 (m, 1H) , 1.71 (d, J = 12.4 Hz, 2H) y 1.52 - 1.37 (m, 2H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , MeOH) d 8.27 - 8.20 (m, 2H) , 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 9.1 Hz , 1H) , 6.97 (dd, J = 6.1, 7.8 Hz, 1H) , 4.50 (m, 394.04 8.52 2H) , 3.48 (m, 2H) , 3.33 (qn, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.20 - 3.17 (m, 2H) , 1.69 - 1.64 (m, 2H) , 1.47 (dd, J = 2.8, 7.3 Hz, 2H) y 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm 1H (CD30D) 0.90-1.00 (6H, m) , 1.49-1.63 (2H, m) , 1.72-1.79 (1H, m) , 3.03-3.09 (1H, m) , 3.23- 434 9.14 3.47 (3H, m) , 6.85-6.88 (1H, m) , 7.04-7.36 (4H, m) , 7.31-7.36 (1H, d) , 8.17-8.19 (1H, d) , 8.26- 8.28 (1H, d) . 1H (CD30D) 1.91 (3H, s) , 3.32-3.56 (4H, m) , 4.46-4.49 (1H, m) , 4.60-4.67 (2H, m) , 6.86- 6.89 398 3 43 (1H, m) , 7.13-7.15 (1H, d) , 7.52 (5H, s) , 7 .76- 7.78 (1H, d) , 8.09-8.11 (1H, d) , 8.19-8.21 (1H, d) . 1H NMR (400.0 MHz, MeOH) d 8.27 (dd, J = 1.4, 6.0 Hz, 1H) , 8.20 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7. 04 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.97 (dd, J = 6.1, 7.6 Hz, 1H) , 4.40 (d, 408. 04 8 14 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.63 - 3 47 (m, 3H) , 3. 17 - 3.11 (m, 1H) , 2.32 (m, 2H) , 1.60 - 1.54 (m, 2H) , 1.41 - 1.32 (m, 1H) , 1 .28 (m, 1H) y 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm (DMSO) 1.39 (2H, m) , 1.56 (4H, m) , 1.73 (2H, m) , 4.09 (2H, s) , 6.56 (1H, m) , 7.16 (1?, m) , 381 07 2 95 7.43 (1H, m) , 7.86 (2H, br s) , 8.21 (1H, m) , 8.29 (1H, m) , 1H (MeOD-d4) 1.85 (3H, s) , 3.73-3.79 (2H, m) , 4.54-4.57 (1H, m) , 6.65-6.67 (1H, d) , 6.81- 6.84 372 7 .93 (1H, m) , 7.31-7.35 (2H, m) , 7.40-7.41 (3H, m) , 7.53-7.56 (1H, d) , 8.01-8.03 (1H, d) , 8.20- 8.21 (1H, d) .
(DMSO) 0.74 (3H, m) , 2.01 - 2.14 (2H, m) , 4.67 (2H, m) , 6.59 (1H, m) , 7.14 (1H, m) , 7. 38 - 431 05 3 .59 7.47 (6H, m) , 7.90 (2H, br s) , 8.29 (2H, m) , 8.71 (2H, br s) , 1H NMR (400.0 MHz, MeOH) d 8.08 (dd, J = 1.4, 5.8 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.08 - 7. 04 (m, 1H) , 6.76 (dd, J = 6.1, 7 .4 Hz, 1H) , 4. 50 (d, 1H) , 4.38 (d, 406. 1 8 72 1H) , 3.33 - 3.19 (m, 3H) , 3.10 - 3.00 (m, 2H) , 1.51 (qn, J = 7.1 Hz, 1H) , 1.39 (q, J = 7.1 Hz, 1H) , 0.65 - 0.57 (m, 1H) , 0.43 - 0.35 (m, 2H) y 0.04 - 0.00 (m, 2H) ppm 1H N R (400 .0 MHz, MeOH) d 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7. 23 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.98 - 6.94 (m, 1H) , 4 .60 (d, 1H) , 4.50 (d, 1H) , 3.50 - 392 1 8 23 3.44 (m, 3H) , 3.21 - 3.14 (m, 1H) , 2 .62 (td, J = 10.1, 4.3 Hz, 1H) , 1.05 - 1.00 (m, 1H) , 0.76 - 0.71 (m, 2H) , 0.59 (s, 1H) , 0.57 (t, J = 4.7 Hz, 1H) y 0 .47 - 0.41 (m, 1H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , DMSO) d 0.85 (dd, J = 3.7, 6.4 Hz, 6H) , 1.16 (s, 3H) 1.43 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 1.69 (m, 1H) , 3.40 - 3.47 (m, 2H) , 6.56 396 09 3 .15 (dd, J = 4. 6, 7.9 Hz, 1H) 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.40 - 7.42 (m, 1H) , 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 3H) y 8.26 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 1H) ppm (400.0 MHz, DMSO) d 0.65 (6H, m) , 1.91 (1H, m) , 2.13 (1H, m) , 3.87 (2H, m , 6.58 (1H, dd) , 6.80 430 .07 3 .45 (1H, d) , 7 .37 - 7.49 (7H, m) , 7.82 (3H, m) y 8.30 (3H, m) IH NMR (400.0 Hz, MeOH) d 8.06 (dd, J = 1.7, 4.7 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 7.2 Hz , 2H) , 7.25 - 7.15 (m, 3H) , 6.87 (d, J = 9.1 Hz , 386.08 8.97 1H) , 6.49 - 6.41 (m, 2H) , 5.48 (s, 1H) , 5.00 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 4.18 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 3.71 (dd, J = 2.7, 10.7 Hz , 1H) , 3.04 (d, J = 11.0 Hz, IH) y 2.95 - 2.73 (m, 3H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , MeOH) d 8.06 (dd, J = 1.7, 4.7 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 9.0 Hz , 1H) , 7.50 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.25 - 7.15 (m, 3H) , 6.87 (d, J = 9.1 Hz , 386.08 8.95 1H) , 6.49 - 6.41 (m, 2H) , 5.48 (s, 1H) , 5.00 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 4.18 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 3.71 (dd, J = 2.7, 10.7 Hz, 1H) , 3.04 (d, J = 11.0 Hz, IH) y 2.95 - 2.73 (m, 3H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , MeOH) d 8.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.22 (dd, J = 7.1, 24.7 Hz, 3H) , 6.91 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 428.07 9.14 6.50 (dd, J = 4.9, 7.7 Hz , 1H) , 4.29 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 3.70 (d, J = 10.6 Hz , 1H) , 3.05 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 2.88 (s, 2H) y 2.84 (dd, J = 7.8, 11.5 Hz, 2H) ppm 1H NMR (400.0 MHz, MeOH) d 8.10 - 8.08 (m, 1H) , 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.27 - 428 07 9. 12 7.17 (m, 3H) , 6.92 (d, J = 9. 2 HZ, 1H) , 6.51 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H) , 4. 30 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 3.71 (dd, J = 2.7, 10 .8 Hz, 1H) , 3.07 - 2. 96 (m, 2H) y 2.88 - 2.81 (m , 2H) ppm 1H NMR (400.0 MHz, MeOH) d 8.20 - 8.19 (m, 1H) , 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.36 - 7.26 (m, 3H) , 7.00 (d, J = 9. 2 Hz, 1H) , 6.61 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H) , 4. 50 (d, J = 12.6 470 07 10 .28 Hz, 1H) , 4.37 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 3.83 (dd, J = 2. 7, 10.8 Hz, 1H) , 2.90 - 2. 84 (m, 1H) , 2.77 - 2. 71 (m, 1H) , 2.62 - 2.57 (m, 1H) , 1.73 (q, J = 6. 7 Hz, 1H) y 1.01 (dd, J = 2.8, 6.7 Hz, 6H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , MeOH) d 8.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.55 - 7.53 (m, 1H) , 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.35 - 7.25 (m, 3H) , 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.62 (dd, J = 4.9, 7.7 Hz, 1H) , 4.15 (s, 1H) , 4.12 - 4.10 (m, 470 .07 10 .09 1H) , 4.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 3.65 (dd, J = 8.5, 12.6 Hz, 1H) , 3.52 (dd, J = 2.3, 13.1 Hz, 1H) , 2.58 (t, J = 4.3 Hz, 1H) , 1.94 (dd, J = 7.0, 14.8 Hz, 1H) , 1.90 (s, 1H) y 0.94 (dd, J = 6.6, 19.0 Hz, 6H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , DMSO) d 0.89 (dd, J = 10.5, 19.8 HZ, 1H) , 1.34 - 1.43 (m, 6H) , 1.70 - 1.75 (m, 3H) , 2.63 - 2.70 (m, 2H) , 3.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.59 - 6.63 408.1 3.09 (m, 1H) , 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.47 (dt, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 4.9 Hz, 3H) , 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) y 8.26 (dd, J = 1.9, 4.7 Hz, 1H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , DMSO) d 1.14 (s, 3H) , 2.86 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 6.51 (dd, J = 4.7, 7.9 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 430.08 3.22 9.0 Hz, 1H) , 7.21 - 7.33 (m, 5H) , 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 12.2 Hz , 5H) , 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H) y 8.25 (d, J = 3.0 Hz , 1H) ppm (d6-DMSO, 400MHz) 0.79 (3H, d) , 0.85 (3H, d) , 1.77 - 1.84 (1H, m0, 2.94 (1H, t) , 3.03 (2H, d) , 3.55 - 3.63 (2H, m) , 3.93 (1H, t) , 4.34 450 3.52 (1H, d) , 4.48 (1H, d) , 6.57 (1H, dd) , 7.18 (1H, d) , 7.49 (1H, d) , 7.80 (2H, brs) , 7.99 (1H, d) , 8.26 (1H, d) 1H NMR (CD30D) 3.30-3.32 (4H, enmascarado), 3.89-3.92 (4H, m) , 4.80-5.03 (2H, m) , 6.89-6.92 328 7 (1H, m) , 7.13-7.15 (1H, dd) , 7.95-7.97 (1H, d) , 8.08-8.10 (1H, d) , 8.21-8.23 (1H, d) 1H NMR (400.0 MHz, MeOH) d 8.26 (dd, J = 1.5, 6.0 Hz, 1H) , 8.16 - 8.14 (m, 1H) , 8.05 (dd, J = 396.05 7.95 3.4, 9.1 Hz, 1H) , 7.25 - 7.21 (m, 1H) , 6.95 (dd, J = 6.1, 7.7 Hz, 1H) , 4.55 (d, 2H) , 3.70 - 3.51 (m, 3H) y 3.48 - 3.20 (m, 8H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , MeOH) d 8.25 (dd, J = 1.6, 5.5 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.98 (d, 408.11 8.89 1H) , 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 4.80 (d, 1H) , 4.55 (d, 1H) , 3.33 (m, 5H) y 1.08 (s, 9H) ppm 1H NMR (CD30D) 3.33-3.56 (5H, enmascarado), 4.47-4.50 (1H, m), 4.68-4.71 (2H, m) , 4.79-4.99 404 3.43 (2H, m) , 6.72-6.75 (1H, m) , 7.17-7.19 (1H, d) , 7.52 (5h, s) , 7.81-7.83 (1H, d) , 7.95-7.97 (1H, d) , 8.19-8.20 (1H, d) 398 8.78 1H NMR (400.0 MHz , MeOH) d 8.25 (dd, J = 1.5, 6.0 Hz, 1H) , 8.19 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 6.96 (dd, J = 6.1, 7.6 Hz , 1H) , 4.59 (d, J 424.05 7.67 = 12.9 Hz, 1H) , 4.51 (d, 1H) ', 3.64 - 3.59 (m, 1H) , 3.45 - 3.32 (m, 2H) , 3.28 - 3.16 (m, 2H) , 1.84 (dd, J = 8.5, 14.9 Hz , 1H) , 1.75 (dd, J = 4.0, 14.9 Hz, 1H) y 1.30 (d, J = 3.6 Hz , 6H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , DMSO) d 0.98 (t, J = 12.0 Hz, 2H) , 1.22 (dd, J = 12.0, 23.0 Hz , 2H) , 1.43 (s, 1H) , 1.74 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 1.89 (d, J = 10.5 Hz, 2H) , 2.90 (s, 1H) , 3.08 (s, 2H) , 394.1 2.97 6.63 (dd, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.52 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.78 (s, 2H) , 7.95 (s, 2H) y 8.27 (dd, J = 1.8, 4.7 Hz, 1H) ppm (d6-DMSO, 400 MHz) 0.75 (3H, d) , 0.86 (3H, d) , 1.69 - 1.73 (1H, m) , 3.11 - 3.39 (6H, m) , 4.38 (1H, s) , 4.41 (1H, s) , 5.68 (1H, brs) , 6.56 424 3.17 (1H, dd) , 7.23 (1H, d) , 7.50 (1H, dd) , 7.85 (2H, brs) , 8.05 (1H, d) , 8.27 (1H, dd) , 8.65 - 8.76 (2H, m) 1H NMR (400.0 MHz, MeOH) d 8.21 - 8.20 (m, 1H) , 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 7.7 Hz , 1H) , 7.38 - 7.30 (m, 4H) , 7.24 (t, J = 6.6 Hz, 444.08 8.73 1H) , 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.64 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H) , 3.78 (dd, 2H) , 2.89 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 1.73 (q, J = 7.4 Hz , 2H) y 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm 1H NMR (400.0 MHz, MeOH) d 8.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J = 7.9, 14.7 Hz , 4H) , 7.29 (s, 4H) , 7.23 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 444.08 8.75 9.0 Hz, 1H) , 6.64 (dd, J = 4.9, 7.8 Hz, 1H) , 3.88 (dd, 2H) , 2.88 (d, J = 9.8 Hz , 2H) ¡ 1.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H) y 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm 1H N (400.0 MHz , MeOH) d 8.26 (dd, J = 1.6, 5.9 Hz, 1H) , 8.12 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz , 1H) , 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 9.1 Hz , 1H) , 6.92 (dd, J = 6.0, 7.7 Hz , 1H) , 4.69 (d, 426.06 8.53 1H) , 4.54 (d,l H) , 3.70 - 3.63 (m, 1H) , 3.46 - 3.22 (m, 3H) , 3.16 (dd, J = 10.7, 14.6 Hz, 1H) , 2.07 - 2.04 (m, 1H) , 2.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H) y 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm 398 8.77 (d6-DMSO, 400 MHz) 1.78 - 1.81 (2H, m) , 1.92 - 1.94 (2H, m) , 3.22 (1H, s) , 3.25 (1H, s) , 4.14 378 3 - 4.21 (4H, m) , 6.59 (1H, dd) , 7.10 (1H, d) , 7.47 (1H, dd) , 7.89 (2H, brs) , 8.04 (1H, d) , 8.27 (1H, dd) , 8.96 (1H, brs) , 9.02 (1H, brs) 1H NMR (CD30D) 0.96-1.00 (6H, m) , 1.36 (6H, s) , 1.45-1.65 (2H, m) , 1.70-1.80 (1H. m) , 3.05- 3.09 (1H, m) , 3.20-3.43 (4H, m) , 4.40-4.45 (1H, 422 7.52 m) , 4.55-4.60 (1H, m), 6.86-6.90 (1H, m) , 7.10- 7.12 (1H, d) , 7.76=7.78 (1H, d) , 8.04-8.06 (1H, d) , 8.23-8.25 (1H, d) . 1H NMR (CD30D) 0.96-1.00 (6H, m) , 1.45-1.65 (2H, m) , 1.70-1.80 (1H. m) , 2.17 (3H, s) , 3.02- 3.08 (1H, m) , 3.24-3.47 (4H, m) , 4.44-4.47 (1H, 422 7.52 m) , 4.56-4.59 (1H, m) , 6.01 (1H, d) , 6.41 (1H, d) , 6.81-6.84 (1H, m) , 7.18-7.20 (1H, d) , 7.98- 8.02 (2H, m) , 8.17-8.19 (1H, d) . 1H N (CD30D) 2.17 (3H, s) , 3.40-3.59 (4H, m) , 4.48-4.52 (1H, m) , 4.63-4.71 (2H, m) , 6.01 440 9 23 (1H, d) , 6.42 (1H, d) , 6.81-6.85 (1H, m) , 7 .22- 7.22 (1H, d) , 7.50-7.57 (5H,m), 8.00-8.04 (2H, m) , 8.15-8.17 (1H, d) . 1H NMR (CD30D) 2.17 (3H, s) , 3.32-3.34 (4H, enmascarado), 3.87-3.90 (4H, m) , 6.01 (1H, d) , 364 7 45 6.42 (1H, d) , 6.81-6.84 (1H, m) , 7.15-7.17 (1H, d) , 7.96-8.03 (2H, m) , 8.17-8.19 (1H, d) . 1H MR (400.0 MHz, MeOH) d 8.26 (dd, J = 1.6, 5.7 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J = 5.8, 7.7 Hz, 1H) , 4.85 (d, 1H) , 4.68 (d, 1H) , 3.34 - 3.23 448.1 9 75 (m, 2H) , 2.97 (dd, J = 11.1, 14.3 Hz, 1H) , 2.42 - 2.34 (m, 1H) , 2.31 - 2.26 (m, 1H) , 2. 18 - 2.00 (m, 4H) , 1.79 (dt, J = 14.8 , 5.3 Hz, 1H) , 1.62 - 1.46 (m, 2H) y 0.96 (dd, J = 6.5, 14.0 Hz, 6H) ppm 1H N R (400.0 MHz , MeOH) d 8.24 (dd, J = 1.8, 5.2 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 9.1 Hz , 1H) , 7.79 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 6.75 - 6.71 (m, 1H) , 4.76 (d, 2H) , 3 .25 - 3.20 (m, 422.11 9 .34 1H) , 3.15 - 3.08 (m, 2H) , 3.04 - 2.96 (m, 1H) , 2.00 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 1.89 - 1.83 (m, 1H) , 1.73 - 1.66 (m, 1H) y 1.10 (q, J = 7.0 Hz, 9H) ppm H NMR (400.0 MHz, MeOH) d 8.26 (dd, J = 1.6, 6.0 Hz, 1H) , 8.16 (dd, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 6.95 (dd, J = 6.1, 7.7 Hz , 1H) , 4.22 - 422.11 9.28 4.14 (m, 2H) , 3.79 - 3.67 (m, 2H) , 3.52 (dd, J = 5.1, 8.8 HZ, 1H) , 3.49 (s, 1H) , 3.34 - 3.27 (m, 1H) , 2.03 (dd, J = 7.0, 14.2 Hz , 1H) , 1.82 - 1.72 (m, 2H) y 1.12 - 1.02 (m, 9H) ppm 404 8.73 404 8.72 1H (CDC13) 3.32-3.57 (5H, m) , 4.50-4.52 (1H, m) , 4.67-4.73 (2H, m) , 4.80-5.02 (1H, m) , 6.79- 438 9.34 6,82 (lh< m) , 7.19-7.21 (1H, d) , 7.46-7.55 (4H, m) , 7.93-7.99 (2H, m) , 8.20-8.22 (1H, d) . 1H MR (400.0 MHz , DMSO) d 2.98 - 3.03 (m, 1H) , 3.22 - 3.30 (m, 1H) , 3.35 (dd, J = 10.0, 13.5 Hz, 2H) , 4.12 (s, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 4.46 (s, I 420.03 I 3.38 | 1H) , 6.60 (dd, J = 4.7, 7.9 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 9.2 Hz , 1H) y 8.28 (dd, J = 1.8, 4.7 Hz, 1H) ppm 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.23 (d, J = 6.5 Hz , 3H) , 3.04 (dd, J = 10.7, 14.1 Hz , 2H) , 3.21 (t, J = 11.7 Hz, 1H) , 3.35 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 4.37 - 4.42 (m, 2H) , 6.61 (dd, J = 4.7, 7.9 Hz , 366.1 2.95 1H) , 7.21 - 7.25 (m, 1H) , 7.51 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H) , 7.95 (s, NH) , 8.06 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 8.28 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H) , 8.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H) y 9.13 (d, J = 9.3 Hz, NH) ppm 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 6H) , 1.37 - 1.46 (m, 2H) , 1.70 (dd, J = 6.5, 13.4 Hz, 1H) , 3.06 (dd, J = 10.8, 14.1 Hz, 2H) , 487 96 3. 77 3.14 - 3.19 (m, 1H) , 3.27 - 3.33 (m, 2H) , 4.43 (m, 2H) , 7.26 (d, J = 9.2 Hz , 1H) 7.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.01 (s, 2H) , 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H) y 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ppm 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.81 (d, J = 6.5 Hz , 6H) , 1.37 - 1.46 (m, 2H) , 1.70 (dd, J = 6.5, 13.4 Hz, 1H) , 3.06 (dd, J = 10.8, 14.1 Hz, 1H) , 3.14 - 3.19 (m, 1H) , 3.27 - 3.33 (m, 3H) , 4.39 442 07 3. 73 (m, 2H) , 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H) 7.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.01 (s, 2H) , 8.07 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H) y 9.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm 1H MR (400.0 MHz, MeOH) d 8.24 (dd, J = 1.7, 5.7 Hz, 1H) , 8.06 - 8.04 (m, 2H) , 7.58 - 7.47 (m, 5H) , 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J = 5. 8, 7.7 Hz, 1H) , 4.84 (d, 1H) , 4.75 (d, 1H) , 470 .07 10 .03 4.50 (dd, J = 3.2, 11.8 Hz, 1H) , 3.60 - 3.47 (m, 2H) , 3.16 (dd, J = 11.5, 14.5 Hz, 1H) , 1.74 (dd, J = 7.9, 14.8 Hz, 2H) , 1.57 - 1.44 (m, 2H) y i. 02 (t, J = 8.0 Hz, 3H) ppm IH NM (400.0 Hz , MeOH) d 8.09 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.24 - 7.14 (m, 3H) , 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.50 (dd, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H) , 4.04 (dd, 470.07 9 95 J = 3.4, 8.3 Hz, 1H) , 3.94 (dd, J = 3.4, 13.1 Hz, 1H) , 3.86 - 3.83 (m, 1H) , 3.53 - 3.41 (m, 2H) , 2.96 (s, 1H) , 2.92 (t, J = 3.5 Hz , 1H) , 1.51 - 1.39 (m, 2H) , 1.26 (td, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H) , 1.19 (s, 2H) y 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm 1H NMR (400.0 MHz, MeOH) d 8.26 (dd, J = 1.6, 5.7 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J = 5.8, 7.7 Hz, 1H) , 4.78 (d, 1H) , 4.62 (d, 1H) , 3.47 - 3.41 (m, 1H) , 3.38 - 3.32 (m, 1H) , 3.05 (dd, J = 422.11 8 97 11.6, 14.5 Hz, 1H) , 2.92 (dd, J = 11.5, 14.4 Hz, 1H) , 1.77 (dt, J = 14.7, 5.3 Hz , 1H) , 1.61 - 1.46 (m, 2H) , 1.39 (d, J = 6.5 Hz , 3H) , 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H) y 0.91 (d, J = 6.6 Hz , 3H) ppm (d6-DMSO, 400MHz) 1.21 (3H, d) , 3.00 - 3.05 (1H, m) , 3.19 - 3.33 (4H ,m), 4.33 (1H, d) , 366 3 .05 4.77 (1H, s) , 6.59 (1H, dd) , 7.12 (1H, d) , 7.43 (1H, dd) , 7.86 (2H, brs) , 8.05 (1H, d) , 8.28 (1H, dd) , 8.62 (1H, brs) , 9.02 (1H, brs) 1H (CD30D) 1.37.139 (3H, d) , 3.02- 3.09 (1H, m) , 3.17-3.49 (4H, m) , 4.48-4.53 (2H, m) , 4.79- 342 2 73 5.01 (2H, m) , 6.83-6.86 (lh< m) , 7.13- 7.16 (1H, d) , 7.94-7.99 (2H, m) , 8.21-8.23 (1H, d) 1H NMR (400.0 MHz , DMSO) d 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 6H) , 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.41 (dd, J = 7.4, 14.2 Hz, 2H) , 1.68 (dd, J = 6.6, 13.7 Hz, 1H) , 2.41 (q, J = 7.6 Hz , 2H) , 3.04 (dd, J = 10.8, 14.2 Hz, 1H) , 3.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 436 11 3 67 3.30 (t, J = 11.9 Hz, 3H) , 4.41 (m, 2H) , 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.76 (s, NH2) , 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.77 (d, J = 8.4 Hz, NH) y 8.96 (s, 1H) ppm 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.81 (t, J = 6.6 Hz, 6H) , 1.23 (S, 2H) , 1.65 (s, 1H) , 2.75 (m, 3H) , 3.01 (m, 2H) , 4.27 (m, 2H) , 5.05 (d, J = 11.2 434 1 3 63 Hz, 1H) , 5.50 (m, 1H) , 6.54 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.51 (d, J = 2.3 Hz , 1H) , 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H+NH2) y 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , MeOH) - d 8.26 (dd, J = 1.6, 5.9 Hz, 1H) , 8.12 (dd, J = 1.1, 7.8 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J = 6.0, 7.7 Hz, 1H) , 3.99 (dq, 436 11 9 .35 J = 3.6, 14.5 Hz, 2H) , 3.91 - 3.81 (m, 2H) , 3.58 (t, J = 3.3 Hz, 1H) , 3.48 (q, J = 3.0 Hz, 1H) , 1.80 - 1.64 (m, 4H) , 1.50 - 1.43 (m, 1H) , 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H) y 0.95 (t, J = 6.1 Hz, 6H) ppm 1H NMR (400.0 MHz, MeOH) d 8.25 (dd, J = 1.8, 5.4 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.86 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.78 (dd, J = 5.4, 7.8 Hz , 1H) , 4.79 (1, 436.11 9.44 1H) , 4.70 (d, 1H) , 3.29 - 3.21 (m, 1H) , 3.06 - 2.91 (m, 2H) , 1.82 - 1.65 (m, 3H) , 1.62 - 1.48 (m, 2H) , 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H) y 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , MeOH) d 8.24 (dd, J = 1.7, 5.4 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 7.84 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 9.1 Hz , 1H) , 6.78 (dd, J = 5.4, 7.8 Hz, 1H) , 4.07 (d, J 422.11 8.85 = 11.0 Hz, 1H) , 3.93 (d, J = 4.7 Hz , 2H) , 3.74 - 3.70 (m, 2H) , 3.67 - 3.59 (m, 1H) , 1.74 - 1.64 (m, 2H) , 1.45 - 1.37 (m, 4H) y 0.98 - 0.91 (m, 6H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , MeOH) d 8.26 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.94 - 6.91 434.03 8.75 (m, 1H) , 4.67 (d, 1H) , 4.46 (d, 1H) , 3.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 3.54 - 3.51 (m, 2H) , 3.33 - 3.28 (m, 2H) , 2.84 - 2.77 (m, 1H) y 2.73 - 2.65 (m, 1H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , MeOH) d 8.22 (dd, J = 1.6, 5.9 Hz, 1H) , 8.12 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz , 1H) , 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J = 1.4, 9.1 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J = 6.0, 7.7 Hz, 1H) , 71 ] 400.13 7.17 | 5.04 (d, J = 3.9 Hz , 1H) , 4.85 (d, J = 3.8 Hz , 1H) , 4.56 (d, 1H) , 4.48 (d, 1H) , 3.63 - 3.58 (m, 1H) , 3.44 - 3.40 (m, 1H) , 3.36 - 3.23 (m, 2H) , 3.13 (dd, J = 10.6, 14.3 Hz , 1H) , 1.86 - 1.72 (m, 2H) y 1.30 (d, J = 3.5 Hz , 6H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , MeOH) d 8.25 (dd, J = 1.7, 5.5 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 7.93 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 9.1 Hz , 72 450.14 9.84 | 1H) , 6.82 (dd, J = 5.5, 7.8 Hz, 1H) , 4.78 (d, 1H) , 4.70 (d, 1H) , 3.06 - 2.93 (m, 2H) , 1.79 - 1.43 (m, 8H) , 1.01 - 0.96 (m, 8H) y 0.91 (d, J = 6.6 Hz , 2H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , MeOH) d 8.25 (dd, J = 1.7, 5.4 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 9.2 Hz , 73 450.14 | 9.78 | 1H) , 6.77 = 5.4, 7.8 Hz , 1H) , 4.01 - 3.94 (m, 2H) , 3.90 - 3.81 (m, 2H) , 3.56 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 1.75 - 1.59 (m, 3H) , 1.50 - 1.40 (m, 3H) y 0.99 - 0.94 (m, 10H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , DMSO) d 3.19 (s, 4H) , 3.81 - 3.84 (m, 4H) , 7.20 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 7.55 74 386.03 | 3.29 |' (d, J = 2.6 Hz , 1H) , 8.05 (t, J = 9.3 Hz , 1H+NH) , 8.33 (d, J = 2.6 Hz , 1H) y 8.86 (s, NH2 ) ppm IH NMR (400.0 MHz , DMSO) d 3.36 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 3.46 (t, J = 10.2 Hz, 2H) , 4.49 - 4.55 (m, 3H) , 7.35 (d, J = 9.1 Hz , 1H) , 7.44 - 7.53 75 462 04 3 79 (m, 5H) , 7.63 (d, J = 2.6 Hz , 1H) , 8.02 (s, NH2 ) , 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 9.30 (d, J = 9.0 Hz, IH) y 9.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ppm 1H NMR 3.35-3.59 (4H, m) , 4.50-4.54 (1H, m) , 4.71-4.77 (2H, m) , 6.82-6.85 (1H, m) , 7.26- 7.28 76 462 9 57 (1H, d) , 7.46-7.56 (5H, m) , 7.94-7.96 (1H, d) , 8.04-8.06 (1H, d) , 8.23-8.25 (1H, d) . 1H NMR (400.0 MHz , MeOH) d 8.23 (dd, J = 1.7, 5.8 Hz, 1H) , 8.10 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H) , 7.99 (dd, J = 1.0, 9.0 Hz, 1H) , 7.16 (dd, J = 1.4, 9.1 Hz, 1H) , 6.89 (dd, J = 5.8, 7.8 Hz, 77 410 12 8 5 1H) , 5.05 - 5.02 (m, 1H) , 4.87 (dd, J = 3.9 Hz, 1H) , 4.61 (dd, J = 2.0, 14.4 Hz, 1H) , 4.43 (d. 1H) , 3.82 - 3.75 (m, 1H) , 3.54 - 3.42 (m, 2H) , 3.34 - 3.27 (m, 2H) y 2.88 - 2.62 (m, 2H) ppm (D SO) 0.80 (6H, m) , 1.40 (2H, m) , 1.68 (1H, m) , 2.07 (3H, s) , 3.04 (2H, m) , 3.25 (3H, m) , 78 422 11 3 7 4.43 (2H, m) , 7.24 (1H, m) , 7.40 (1H, m) , 7.79 (NH2), 8.05 (1H, m) , 8.16 (1H, m) , 79 405 7 69 80 422 8 75 1H NMR (MeOD) 1.74-1.93 (4H, m) , 3.04-3.07 (2H, dd) , 3.63 (2H, s) , 4.00-4.02 (2H, dd) , 81 354 7.07 4.68-4.74 (2H, m) , 6.58-6.61 (1H, m) , 6.84-6.89 (1H, d) , 7.55-7.57 (1H, d) , 7.79-7.81 (1H, d) , 8.17-8.19 (lh, d) 1H R (400.0 MHz, MeOH) d 8.18 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 0.7, 9.1 Hz , 1H) , 7.58 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J = 1.2, 9.1 Hz, 1H)„ 6.60 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz , 1H) , 4.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.68 (d, J = 3.7 82 402.08 8.19 Hz, 1H) , 4.37 (d, J = 12.5 Hz , 1H) , 4.24 (s, 1H) , 3.03 - 2.95 (m, 3H) , 2.86 - 2.80 (m, 1H) , 2.64 (dd, J = 10.4, 13.0 Hz, 1H) , 1.77 - 1.70 (m, 2H) , 1.40 (d, J = 2.1 Hz, 3H) y 1.35 (d, J = 2.3 Hz, 3H) ppm 1H NMR (MeOD) : 3.14-3.21 (1H, m) , 3.26-3.44 (4H, m) , 4.04-4.10 (1H, m) , 4.35-4.38 (1H, d) , 83 396 8.34 4.68-4.73 (1H, dd) , 4.81-5.04 (2H,m), 6.88- 6.91 (1H, m)7.16-7.19 (1H, d) , 7.96-7.98 (1H, d) , 8.09-8.11 (1H, d) , 8.21-8.23 (1H, s) , (DMSO) 0.88 (t, 3H) , 1.27 - 1.12 (m, 2H) , 1.77 - 1.66 (m, 1H) , 2.29 (br S, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 84 360.14 3.37 2.58 (t, 1H) , 2.75 - 2.65 (m, 2H) , 2.97 - 2.91 (m, 2H) , 3.64 - 3.57 (m, 2H) , 6.60 (dd, 1H) , 7.60 (br s, 2H) , 8.19 (dd, 1H) , 8.23 (dd, 1H) . 1H NMR (400.0 MHz, MeOH) d 8.18 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J = 1.2, 9.1 HZ, 1H) , 6.60 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H) , 4.73 (dd, J = 0.9, 3.7 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 85 402.1 8 18 3.6 Hz, 1H) , 4.37 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 4.25 (S, 1H) , 3.04 - 2. 95 (m, 3H) , 2.87 - 2.80 (m, 1H) , 2.64 (dd, J = 10.4, 13.0 Hz, 1H) , 1. 78 - 1.67 (m, 2H) , 1.41 (d, J = 2.3 Hz, 3H) y 1.35 (d, J = 2.5 Hz, 3H) ppm 1H NMR (400.0 MHz, MeOH) d 8.18 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J = 1.2, 9.1 Hz, 1H) , 6.60 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H) , 4.73 (dd, J = 0.9, 3.7 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 86 402.1 8 2 3.6 Hz, 1H) , 4.37 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 4.25 (s, 1H) , 3.04 - 2. 95 (m, 3H) , 2.87 - 2.80 (m, 1H) , 2.64 (dd, J = 10.4, 13.0 Hz, 1H) , 1. 78 - 1.67 (m, 2H) , 1.41 (d, J = 2.3 Hz, 3H) y 1.35 (d, J = 2.5 Hz, 3H) ppm 1H NMR (CD30D) L .00-1.04 (6H, m) , 1.40- 1.50 (2H, m) , 1.55-1.70 (1H, m) , 2.85-2.95 (3H, m) , 87 407 9 25 3.15-3.21 (1H, m) , 3.20-3.42 (2H, m) , 6.82- 6.86 (1H, m) , 7.47-7.49 (1H, d) , 7.72 (1H, d) , 1 .87- 7.91 (2H, m) , 8.26- 8.27 (1H, s) . 1H NMR (CD30D) 3.30-3.40 (1H, m) , 3.42-3.52 (2H, m) , 3.58-3.61 (1H, d) , 4.16-4.24 (2H, m) , 8B 427 9.27 4.55-4.59 (1H, dd) , 6.74-6.78 (1H, m) , 7.14 (1H, s) , 7.33-7.36 (1H, d) , 7.51-7.58 (5H, m) , 7.73-7.77 (2H, m) , 8.20-8.22 (lH,d). 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.02 - 2.09 (br m, 4H) , 2.79 (t, 2H) , 3.14 - 3.17 (br m, 3H) , 5.02 89 347.07 2.7 - 5.05 (br m, 1H) , 6.73 (dd, 1H) , 7.75 (br s, 2H) , 7.89 (dd, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 8.28 (dd, 1H) , 8.67 (d, 1H) y 8.82 (dd, 1H) ppm (d6-DMSO, 400MHz) 0.84 (3H( d) , 0.88 (3H, d) , 1.47 (2H, t) , 1.63 - 1.78 (1H, m) , 3.08 - 3.15 90 341 2.97 (2H, m) , 3.31 - 3.38 (3H, m) , 4.40 (2H, t) , 6.76 (1H, t) , 8.17 (2H, brs) , 8.31 - 8.34 (3H, m) , 8.69 (1H, s) , 9.21 (2H, brs) 1H NMR (400.0 MHz, MeOH) d 8.64 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H) , 8.22 (dd, J = 1.7, 5.7 Hz , 1H) , 7.89 (dd, J = 7.5, 8.5 Hz , 1H) , 7.42 (d, J = 91 382.18 9.14 7.3 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 8.6 Hz , 1H) , 6.92 (dd, J = 5.8, 7.7 Hz, 1H) , 4.68 - 4.58 (m, 2H) , 2.97 - 2.86 (m, 2H) , 1.77 - 1.42 (m, 8H) , 1.05 - 0.98 (m, 7H) y 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 2H) ppm 1H NMR (400.0 MHz , MeOH) d 8.70 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H) , 8.22 (dd, J = 1.7, 5.9 Hz , 1H) , 7.88 (dd, J = 7.4, 8.5 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.97 92 382.18 9.03 (dd, J = 6.0, 7.7 Hz, 1H) , 3.95 (dt, J = 14.3, 4.4 Hz, 2H) , 3.70 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.55 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 1.78 - 1.58 (m, 4H) , 1.52 - 1.40 (m, 3H) y 1.00 - 0.94 (m, 9H) ppm Pico 1 1H NMR (400.0 MHz , MeOH) d 8.33 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H) , 8.17 (dd, J = 1.8, 4.9 Hz , 1H) , 7.73 (dd, J = 7.5, 8.5 Hz , 1H) , 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.65 93 I 368.17 I 8.62 | (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H) , 4.34 - 4.29 (m, 2H) , 2.83 - 2.78 (m, 1H) , 2.67 - 2.63 (m, 1H) , 2.49 - 2.41 (m, 2H) , 1.74 (qn, J = 6.8 Hz, 1H) , 1.55 - 1.43 (m, 2H) , 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H) y 1.02 - 0.92 (m, 9H) ppm Pico 2 1H N R (400.0 MHz , MeOH) d 8.29 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H) , 8.18 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz , 1H) , 7.70 (dd, J = 7.3, 8.6 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.65 (dd, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H) , 3.73 (dd, J = 3.3, 94 I 368.12 | 8.55 | 12.9 Hz , 1H) , 3.65 (dd, J = 3.4, 12.9 Hz, 1H) , 3.43 (dd, J = 6.1, 13.0 Hz, 1H) , 3.37 - 3.28 (m, 1H) , 3.07 (q, J = 3.4 Hz, 1H) , 2.88 (dd, J = 3.5, 7.2 Hz, 1H) , 1.67 (g, J = 6.8 Hz, 1H) , 1.59 - 1.50 (m, 2H) , 1.42 - 1.30 (ra, 2H) y 1.00 - 0.90 (m, 9H) ppm 1H NMR (400.0 MHz, D SO) d 0.90 (q, J = 3.3 Hz, 6H) , 1.16 - 1.30 (m, 2H) , 1.75 - 1.83 (m, 1H) , 2.12 (br s, 1H) , 2.36 (t, 1H) , 2.67 - 2.81 (m, 95 346.07 3.27 3H) , 2.96 (d, 1H) , 3.68 - 3.73 (m, 2H) , 6^72 (dd, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 7.82 (br s, 2H) , 8.29 (dd, 1H) y 9.22 (dd, 1H) ppm 1H NMR (MeOD) 0.90-1.00 (6H, dd) , 1.45-1.60 (2H, m) , 1.68-1.75 (1H, m) , 2.44 (3H, s) , 2.97-3.03 (1H, m) , 3.22-3.46 (4H, m) , 4.38-4.40 96 354 8.44 (1H, m) , 4.51-4.56 (1H, m) , 6.98-7.01 (1H, dd) , 7.09 (1H s) , 7.31 (1H, s) , 8.20-8.21 (1H, d) , 8.76-8.78 (1H, d) .
En general, los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos de la Tabla 1, son eficaces para la inhibición de la PKCtheta. La selectividad para la inhibición de la PKCtheta por los compuestos de la invención se probó y los resultados para la selectividad de la isoforma PKCtheta se observan al mostrar potencias Ki para PKCtheta, PKCdelta y PKCalfa.
Ejemplo 1 PKC theta Se preparó una solución tampón de ensayo que consistía en 100 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 0.1 mM EDTA y 0.01% Brij . Un tampón dé la enzima que contiene reactivos a las concentraciones de ensayo finales de 0.00001% Tritón X-100, 200 ug/ml fosfatidilserina, 20 g/ml diacilglicerol , 360 µ? NADH, 3 mM fosfoenolpiruvato , 70 µ9/p?1 piruvato cinasa, 24 ug/ml lactato deshidrogenasa , 2 mM DTT, 100 µ? péptido sustrato (ERMRPRKRQGSVRRRV sec . con núm. de ident. 1) y 18 nM PKC theta cinasa se preparó en el tampón de ensayo. A 60 µ de este tampón de la enzima, en una placa de 384 pocilios, se añadieron 2 µ? de solución madre de VRT en DMSO. La mezcla se dejó equilibrar por 10 min a 30 °C. La reacción de la enzima se inició por la adición de 5 µ? de solución madre de ATP preparada en tampón de ensayo a una concentración final del ensayo de 240 µ?. La tasa inicial se determinó a partir de la tasa de cambio de la absorbancia a 340 nM (correspondiente al consumo estequiométrico de NADH) usando un lector de placa Spectramax de Molecular Devices (Sunnyvale, CA) durante 15 min a 30 °C. Para cada determinación de Ki, 12 puntos de datos que cubren el intervalo de concentración de VRT de 0 - 20 µ? se obtuvieron por duplicado (soluciones madre de DMSO se prepararon a partir de una solución madre de VRT inicial 10 mM con diluciones en serie 1:2 posteriores) . Los valores Ki se calcularon a partir del dato de la tasa inicial por regresión no lineal usando el paquete de software Prism (Prism 4.0a, Graphpad Software, San Diego, CA) . Los valores Ki se representan como A < 0.05 uM, B < 0.5 µ?, C < 2.8 µ?, D > 2.8 µ?.
PKC delta Se preparó una solución tampón de ensayo que consistía en 100 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl , 0.1 mM EDTA y 0.01% Brij . Un tampón de la enzima que contiene reactivos a las concentraciones finales de ensayo de 0.002% Tritón X-100, 200 g/ml fosfatidilserina, 20 ug/ml diacilglicerol , 360 µ? NADH, 3 mM fosfoenolpiruvato, 70 ug/ml piruvato cinasa, 24 ug/ml lactato deshidrogenasa, 2 mM DTT, 150 µ? péptido sustrato (ERMRPRKRQGSVRRRV sec . con núm. de ident. 2) y 46 nM PKC delta cinasa se preparó en tampón de ensayo. A 16 µ? este tampón de la enzima, en una placa de 384 pocilios, se añadió 1 µ? de solución madre de VRT en DMSO. La mezcla se dejó equilibrar por 10 min a 30 °C. La reacción de la enzima se inició por la adición de 16 µ? de solución madre de ATP preparada en tampón de ensayo a una concentración final del ensayo de 150 µ?. La tasa inicial se determinó a partir de la tasa de cambio de la absorbancia a 340 nM (correspondiente al consumo estequiométrico de NADH) usando un lector de placa Spectramax de Molecular Devices (Sunnyvale, CA) durante 15 min a 30 °C. Para cada determinación de Ki , 12 puntos de datos que cubren el intervalo de concentración de VRT de 0 - 20 µ? se obtuvieron por duplicado (soluciones madre de DMSO se prepararon a partir de una solución madre de VRT inicial 10 mM con diluciones en serie 1:2 posteriores) . Los valores Ki se calcularon a partir del dato de la tasa inicial por regresión no lineal usando el paquete de software Prism (Prism 4.0a, Graphpad Software, San Diego, CA) .
PKC alfa Se preparó una solución de tampón de ensayo que consistía en 100 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 100 µ? CaCl2 y 0.01% Brij . Un tampón de la enzima que contiene reactivos a las concentraciones de ensayo finales de 0.002% Tritón X-100, 100 ug/ml fosf tidilserina , 20 µg/ml diacilglicerol , 360 µ? NADH, 3 mM fosfoenolpiruvato, 70 µg/ml piruvato cinasa, 24 µg/ml lactato deshidrogenasa, 2 mM DTT, 150 µ? péptido sustrato (RRRRRKGSFKRKA sec . con núm. de ident . 1) y 4.5 nM PKC alfa cinasa se preparó en tampón de ensayo. A 16 µ? este tampón de la enzima, en una placa de 384 pocilios, se añadió 1 µ? de solución madre de VRT en DMSO. La mezcla se dejó equilibrar por 10 min a 30 °C. La reacción de la enzima se inició por la adición de 16 µ? de solución madre de ATP preparada en tampón de ensayo a una concentración final del ensayo de 130 µ?. La tasa inicial se determinó a partir de la tasa de cambio de la absorbancia a 340 nM (correspondiente al consumo estequiométrico de NADH) usando un lector de placa Spectramax de Molecular Devices (Sunnyvale, CA) durante 15 min a 30 °C. Para cada determinación de Ki , 12 puntos de datos que cubren el intervalo de concentración de VRT de 0 - 20 µ? se obtuvieron por duplicado (soluciones madre de DMSO se prepararon a partir de una solución madre de VRT inicial 10 mM con diluciones en serie 1:2 posteriores). Los valores Ki se calcularon a partir del dato de la tasa inicial por regresión no lineal usando el paquete de software Prism (Prism 4.0a, Graphpad Software, San Diego, CA) .
Aunque se han descrito un número de modalidades de esta invención, es evidente que nuestros ejemplos básicos se pueden alterar para proporcionar otras modalidades que utilizan los compuestos, métodos, y procesos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención es definido por las reivindicaciones anexas y no por las modalidades específicas que se han representado a modo de ejemplo en la presente.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto representado por una fórmula estructural caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: ?? ??? o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto caracterizado porque está representado por una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste de: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de éste de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Un método de tratar o prevenir una afección mediada por la proteína cinasa en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de éste o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la afección mediada por la proteína cinasa es una afección mediada por la PKC .
6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la afección mediada por la PKC es una afección mediada por la PKCtheta.
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la afección mediada por la PKCtheta es una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa .
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la afección mediada por PKCtheta es seleccionada del grupo consistente de asma, psoriasis, artritis, artritis reumatoide, inflamación de las articulaciones, esclerosis múltiple, diabetes, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo al trasplante, leucemias de células T, linfomas, y lupus.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la afección mediada por la PKCtheta es una enfermedad autoinmune .
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la enfermedad autoinmune es seleccionada del grupo que consiste de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad del intestino irritable.
11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la enfermedad autoinmune es esclerosis múltiple .
12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide .
13. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la enfermedad autoinmune es la enfermedad del intestino irritable.
14. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la afección mediada por la PKCtheta es seleccionada del grupo que consiste de leucemia de células T y linfoma.
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