MX2007014881A - Procedimiento para preparar 4-(1,6-dihidro-6-oxo-2-pirimidinil) amino benzonitrilo. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se relaciona con un procedimiento para preparar 4-[(1,6-dihidro-6-oxo-2-pirimidinil)-amino]benzonitrilo (I) a partir de un ester de acido 4-oxo-1,6-dihidro-pirimidinilcarboxili co (II) o a partir de un derivado de guanidina que reacciona con un ester de acido alcoximetilenmalonico a un ester (II) que se convierte a (I), cuya secuencia de reaccion puede ser un procedimiento en un solo tubo.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR 4-(1.6-DIHIDRO-6-OXO-2- PIRIMIDINIL) AMINO BENZONITRILO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relación con un procedimiento para preparar 4-[(1 ,6-dihidro-6-oxo-2-pirimidinil)-amino]benzonitrilo(I) a partir de un éster de ácido 4-oxo-1 ,6-dihidro-pirimidinilcarboxílico (II) o a partir de un derivado de guanidina que reacciona con un éster de ácido alcoximetilenmalónico a un éster (II) que se convierte a (I), cuya secuencia de reacción puede ser un procedimiento en un solo tubo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El virus que ocasiona el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) generalmente se le conoce como virus de inmunodeficiencia humana (VIH). El esparcimiento del VIH ha ocasionado y continúa ocasionando serios problemas a la salud a través del mundo. Una serie de fármacos inhibidores de VIH han sido desarrollados que actualmente se utilizan para combatir el virus. Estos fármacos han probado ser efectivos en suprimir el virus, en particular cuando se utilizan en terapia de combinación. Sin embargo, ninguna terapia es capaz de eliminar completamente el virus del cuerpo.

Están disponibles varias clases de inhibidores de VIH y se están explorando nuevos. Uno de esta clase es aquel de los inhibidores de transcriptas inversa de no nucleósidos (NNRTI). Esta clase comprende una serie de fármacos que se utilizan en terapia anti-VIH mientras que otros NNRTI están en varias etapas de desarrollo. Uno de estos es el compuesto 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo, conocido como TMC278. Este compuesto, sus propiedades así como una serie de enfoques sintéticos para su preparación se han descrito en WO-03/16306. TMC278, el cual actualmente está en desarrollo clínico, muestra no solo una mayor actividad contra virus de tipo natural pero también contra muchos variantes mutantes. En consecuencia existe la necesidad de producir mayores cantidades de este ingrediente activo con base en procesos que generen el producto a mayor rendimiento y con un alto grado de pureza. Una estrategia de síntesis que se ha desarrollado para preparar este compuesto involucra acoplar (E)-4-amino-3,5-d¡metilc¡nnamonitrilo (B) con anilinopírimidina (C) para obtener TMC278 como se muestra en el siguiente esquema de reacción, en donde el compuesto TMC278 se representa mediante la fórmula (A).

(B) (C) (A) La preparación del intermediario (B) se ha descrito en WO-04/16581 como comprendiendo el acoplamiento de 4-yodo-2,6-dimetílanilina (D) (X=I) con acrilonitrilo en presencia de paladio sobre carbón, acetato de sodio como base y dimetilacetamida como solvente.

(DJ X - I (B) La preparación del intermediario (C) por otro lado se ha descrito en WO-03/16306 como comprendiendo una reacción de halogenación de 4-oxo-1 ,6-díhidro-pirímídina (I), en particular con POCI3.

( (C) El compuesto (I), que algunas veces se representa por su forma tautomérica (I'): puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthetic Communications, 27 (11 ), 1943-1949 (1997): La reacción de (E) con (F) resulta en la liberación de meti I mercaptano, un componente tóxico y extremadamente oloroso que puede BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención involucra un procedimiento parta preparar un intermediario en la síntesis de TMC278, en particular involucra un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula: en donde el compuesto de fórmula (I) se prepara al desalcoxicarbonilar un éster de ácido 4-oxo-1 ,6-dihidro-pirimidinil carboxílíco de fórmula (II): en donde R es alquilo de C-?-4. En un aspecto adicional, la invención involucra un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I), como se especificó arriba, en donde el compuesto de fórmula (I) se prepara al condensar un derivado de guanidina de fórmula (lll) con un éster de ácido alcoximetilenmalónico de fórmula (IV), obteniendo así un intermediario (II), como se especificó arriba, que es desacolxicarboxilado para obtener el producto final deseado de fórmula (I), como lo delinea el siguiente esquema de reacción en donde cada R, independientemente de los otros radicales R, representa alquilo de C?-4: En una modalidad, la conversión de (lll) desde (II) para obtener (I) se realiza en un procedimiento en un solo tubo, sin aislamiento del intermediario (II).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN TMC278 se presenta en forma éstereoisomérica, más en particular como formas isoméricas E y Z. La forma preferida de TMC278 es el isómero E, es decir (E)-4-[[4-[[4-(2-ciano-eteníl)-2,6-dímetilfenil]-amino-2-pirimidinilj-amino-benzonitrilo (en lo sucesivo llamado E-TMC278). El otro isómero es el isómero Z de TMC278, es decir (Z)- 4-[[4-[[4-(2-c¡ano-etenil)-2,6-d¡met¡lfenil]-amino-2-pirim¡d¡nil]-amino-benzonitrilo (que se le conoce como Z-TMC2J8). Cuando se hace mención aquí a "TMC278", se hace referencia a la forma E, así como cualquier mezcla de ambas formas que predominantemente contenga la forma E, por ejemplo al menos 80%, en particular al menos 90%, más en particular al menos 95% o incluso al menos 99% de la forma E.

El compuesto (I) se presenta en dos formas tautoméricas, a saber de aquellas que tienen estructura (I) y (I'). Para los propósitos de esta descripción y reivindicaciones, las estructuras (I) y (I') deben considerarse como refiriéndose a la misma entidad química y tanto (I) y (I') deben considerarse como representaciones equivalentes de esta entidad química. Como se utiliza en la presente, cada radical R, independientemente de los otros, representa alquilo de C1-4. Este último define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono como metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propílo, 1 -butilo, 2-butílo, 2-metilo-1 -propilo, 2-metilo-2-propílo. De particular interés son radicales alquilo de C-.. en donde el átomo de carbono ligado al átomo de oxígeno forma un grupo metileno. El alquilo de C?- preferiblemente es un alquilo de C-i-4 lineal (es decir n-alquilo de C- como n-propilo). Más preferiblemente, cada R independientemente se selecciona del metilo y el etilo. En una modalidad todos los radicales R son metilo, en otra modalidad todos los radicales R son etilo. La conversión de (II) a (I) involucra una reacción de desalcoxicarbonilación con expulsión de CO2. Esta reacción puede realizarse bajo las condiciones descritas por Krapcho (ver Krapcho et al., J. Org. Chem., 43, 138-147 (1978); Krapcho, Síntesis, 805-822, 893-914 (1982)). En modalidades preferidas, la reacción se realiza en presencia de una sal adecuada de fórmula MX en donde M es un metal, un catión de amonio o amonio sustituido y X es un anión que tiene propiedades nucleófilas.

M por ejemplo puede ser un ion de metal alcalino o metal alcalino terreo, por ejemplo un ion de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio. El amonio o amonio sustituido comprende, por ejemplo, NH4+, amonio cuaternario en donde el amonio se sustituye con alquilo (preferiblemente alquilo C^) y/o bencilo, por ejemplo tetra n-butilamonio, trimetilbencilamonío, tributílbencilamonío. Grupos X adecuados son los aniones haluro, en particular cloruro y bromuro; aniones de ácido carboxílico, en particular alquílcarboxílatos de C-.-4 como acetato o propionato, cianuros; preferidos o cloruro, bromuro, acetato y cianuro, siendo particularmente preferido acetato. De particular interés son las sales de metal alcalino de los aniones mencionados arriba. Ejemplos particulares de sales MX que pueden utilizarse son cianuro de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, bromuro de sodio, cianuro de potasio, acetato de potasio, cloruro de potasio, bromuro de potasio, acetato de tetra n-butilamonio, cianuro de tetra n-butilamonio. La conversión de (II) a (I) puede realizarse en un solvente inerte a reacción adecuado, siendo solventes preferidos los solventes apróticos bipolares como dimetílformamida (DMF), dímetilacetamida (DMA), triamida de ácido hexa meti Ifosfó rico (HMPT), N-metílpirrolidona (NMP), dimetiisulfóxido (DMSO), acetonitrilo y similares, incluyendo mezclas de éstos, un solvente particularmente preferido es NMP. En un modo preferido de llevar a cabo el procedimiento de esta invención, la reacción de desalcoxicarbonílacíón de (II) se lleva a cabo en NMP en presencia de una sal acetato, por ejemplo acetato de potasio o, en particular, acetato de sodio. Este modo de llevar a cabo la reacción de desalcoxicarboxilacíón en particular no había sido descrito antes en la literatura y ha probado ser muy efectiva. La reacción de desalcoxicarboxilacíón puede realizarse a temperatura elevada, por ejemplo a una temperatura en la escala de alrededor de 130°C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, en la escala en particular de alrededor de 140°C a alrededor de 170°C, más en particular en la escala de alrededor de 140°C a alrededor de 160°C. Preferiblemente la reacción de desalcoxicarboxilación se realiza sobre un cierto periodo, como a partir de alrededor de 24-120 horas, o en particular desde alrededor de 24-48 horas, o más en particular desde alrededor de 24-36 horas. En una modalidad, la reacción se realiza a una mayor presión, permitiendo así temperaturas incluso mayores de hasta alrededor de 200°C o mediante calentamiento con microondas. Esto permite al tiempo de reacción reducirse a períodos de varias horas, por ejemplo alrededor de 2-6 horas. En particular, las condiciones de reacción preferidas mencionadas arriba, es decir llevar a cabo la reacción en NMP con una sal acetato como acetato de sodio o potasio, permiten el uso de calentamiento con microondas o el uso de una mayor presión y mayores temperaturas como se mencionó antes, reduciendo así el tiempo de reacción mientras que se mantiene simultáneamente el producto final deseado en alto rendimiento y pureza. lí j.u Al final de la desalcoxicarbonilación se puede añadir un ácido a la mezcla de reacción. El ácido preferiblemente se añade cuando el paso de desalcoxicarbonilación se ha completado. El ácido que se añade preferiblemente un ácido orgánico como un ácido alquílcarbónico, en particular un ácido alquilcarbóníco de C?- , por ejemplo ácido acético o propiónico. Sin estar limitado a teoría alguna, se asume que la adición de ácido descompone la sal de óxido de pirimidinilo de fórmula en donde M es como se definió arriba, para obtener producto final deseado de fórmula (I). El ácido preferiblemente se añade a la mezcla de reacción estando a una mayor temperatura como en la escala de alrededor de 100°C a alrededor de 150°C, en particular de alrededor de 120°C a alrededor de 140°C. El rendimiento puede además optimizarse al captar el producto resultante en un alcanol inferior como un alcanol de CM, preferiblemente etanol, y calentar, preferiblemente someter a reflujo la mezcla de alcanol, por un período que puede estar en la escala de unos cuantos minutos a unas cuantas horas, por ejemplo desde alrededor de 10 minutos a alrededor de 3 horas, en particular desde 30 min a aproximadamente 2 horas.

El intermediario de fórmula (II) puede prepararse al condensar un derivado de guanidina de fórmula (lll) con un éster de ácido alcoximetilenmalónico de fórmula (IV). Esta reacción puede realizarse en un solvente adecuado, preferiblemente un solvente aprótico dipolar como cualquiera de los solventes mencionados arriba en relación con la reacción de (II) a (I). Un solvente preferido NMP. Esteres preferidos de fórmula (IV) son dimetil y dietil éster de ácido metoxi y etoximetilenmalónico. El derivado de metilo frecuentemente se le conoce como dímetil(metoximetilen)malonato. La reacción de (II) con (IV) preferiblemente se realiza a temperatura elevada, por ejemplo una temperatura que está en la escala de alrededor de J0°C a alrededor de 130°C, en particular de alrededor de 80°C a alrededor de 120°C. La mezcla se deja reaccionar por un período suficiente para completar la reacción, cuyo período puede variar por ejemplo desde alrededor de 30 mín a alrededor de 3 horas, en particular desde alrededor de 1 a 2 horas. Un aspecto particular de esta invención involucra un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) a partir de los intermediarios (lll) y (IV) para obtener el intermediario (II) y posterior desalcoxicarbonílación de (II) para obtener el compuesto (I). Cada uno de los pasos de este procedimiento puede realizarse en el mismo solvente o mezcla del solvente y utilizar las mismas condiciones de reacción como se describió arriba para la preparación del producto final (I) a partir de (II) y la reacción de (III) con (IV).

En una modalidad, este procedimiento se realiza en un procedimiento en un tubo, sin aislamiento del intermediario (II). El procedimiento en un tubo puede realizarse en el mismo solvente. Un solvente particular adecuado para este procedimiento en un solo tubo es NMP. Esta variante de proceso ofrece la posibilidad de sintetizar el compuesto (I) de manera rápida, simple y directa. En una modalidad, la sal utilizada en la desalcoxícarbonilación se añade a la mezcla de reacción utilizada en la condensación de (lll) con (IV), es decir al inicio del procedimiento de reacción. Esto tiene la ventaja práctica de que la sal no tiene que añadirse al reactor a la mitad del procedimiento de reacción, es decir después de terminar la reacción de (lll) con (IV). Aún más, se ha encontrado que la sal no interfiere en la reacción de condensación de (lll) con (IV). Una sal en particular adecuada para este procedimiento en un solo tubo es una sal del acetato como un acetato de metal alcalino, por ejemplo acetato de sodio. Una característica adicional de la presente invención comprende el hecho de que los intermediarios de fórmula (II) son compuestos novedosos. Por ello, en un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (II) que tiene la estructura química como se especificó antes, en donde R es como se define arriba, así como las sales acidas de adición del mismo. El término "sales acidas de adición" como se menciona aquí pretende comprender cualesquiera sales estables, que los intermediarios de fórmula (II) son capaces de formar. Se prefieren las sales acidas de adición ú i farmacéuticamente aceptables, que son las formas de sales acidas de adición no tóxicas. Las sales pueden obtenerse convenientemente al tratar la forma base con tales ácidos apropiados como ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos hidrogenados, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoíco, hidroxíacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hídroxi-1 ,2,3-propantricarboxílico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, 4-metilbencensulfónico, cilcohexansulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y los ácidos similares. Por el contrario, la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con álcali en la forma de base libre. El término sales de adición también pretende incluir los hidratos o solvatos que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar, incluyendo por ejemplo los alcoholatos como metanolatos o etanolatos. El procedimiento de la presente invención permite ir escalonando la producción de cantidades de múltiples quilogramos y mayores, y puede reproducirse y ser económico. El producto final deseado se obtiene en alto rendimiento y con un alto grado de pureza. Ventajas adicionales que pueden mencionarse son la disponibilidad en materiales de partida y reactivos que pueden estar comercíalmente disponibles o son fáciles de preparar. El intermediario (I) también puede utilizarse en la síntesis de TMC120, es decir 4[[4-[(214,6-trimetilfeníl)am¡no]-2-pirimidiniljaminojbenzonítrilo, que es un NNRTI adicional que actualmente se está desarrollando como microbicida en la prevención de transmisión de infección de HIV como se describe en WO-03/094920. TMC120, su síntesis y propiedades se han descrito en WO-99/50250. Para preparar TMC120, el compuesto (I) se convierte al compuesto (C) como se describió arriba y este último compuesto (C) reacciona con 2,4,6-trimetilanilina, obteniendo así el compuesto TMC120. Análogos similares de TMC278 y TMC120 pueden obtenerse de manera similar. Todas las referencias citadas en esta descripción se incorporan en la presente en su totalidad. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención y no restringirla.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Se calentó una mezcla de 64 g (0.4 moles) de (4-cianofeníl)guan¡d¡na, 98.4 g (1.2 moles) de acetato de sodio y 76.7 g (0.44 moles) dimetil(metoxímetilen)malonato en 600 ml N-metilpírrolídínona (NMP) a 100°C y se agitó durante 1 hora a esa temperatura. 64.8 ml de agua desmineralizada se añadieron y la mezcla de reacción se calentó adicionalmente a temperatura de reflujo. Alrededor de 100 ml de solvente se evaporó hasta que la temperatura de la mezcla de reacción alcanzó la escala , ? j de 155°C a 160°C. Posteriormente la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 30 horas. Toda la mezcla se deja enfriar a 20-25°C y se añadieron 25 g de auxiliar de flltración. Después de agitar la mezcla durante 1 hora a 20-25°C, el precipitado se filtró y separó y lavó con 40 ml a NMP. El solvente se destiló y retiró bajo vacío y el residuo se calentó a 120°C. 300 ml de ácido acético se añadieron gota a gota (durante 15 minutos) al residuo calentado mientras se mantenía la temperatura a 130,°C. Después de la adición del ácido acético, la mezcla se calentó a 150°C y se agitó a esa temperatura durante 15 minutos. Posteriormente, la mezcla se dejó enfriar a 20-25°C. El precipitado formado se filtró y retiró y lavó con etanol (1 x 200 ml y 1 x 80 ml). Se añadieron 400 ml de etanol al precipitado lavado y esta mezcla se calentó y sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a 20-25°C, el precipitado se filtró y retiró, se lavó con 100 ml de etanol y se secó a 50°C bajo vacío durante 16 horas. Rendimiento: 65.6 g de 4-[(1 ,4-dihídro-4-oxo-2-pírim¡dinil)-amonojbenzonitrilo.

EJEMPLO 2 Una mezcla de 64 g (0.4 moles) de (4-cíanofenil)guanidína, 98.4 g (1.2 moles) de acetato de sodio y 76.6 g (0.44 moles) diet¡l(etoximetílen)malonato en 600 ml de N-metílpírrolidinona (NMP) se calentaron a 100°C y se agitó durante 1 hora a esa temperatura. 81 ml de agua desmineralízada se añadió y la mezcla de reacción se calentó adicionalmente a temperatura de reflujo. Alrededor de 120 ml de solvente se evaporaron hasta que la temperatura de la mezcla de reacción alcanzó la escala de 155°C a 160°C. Posteriormente la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 72 horas. Toda la mezcla se deja enfriar a 20-25°C y se añadió 25 g de auxiliar de filtración. Después de agitar la mezcla durante 1 hora a 20-25°C, el precipitado se filtró y removió y se lavó con 50 ml de NMP. El solvente se destiló y removió bajo vacío y el residuo se calentó a 130°C. 375 ml de ácido acético se añadieron gota a gota (durante 15 minutos) al residuo calentado mientras se mantenía la temperatura 130°C. Después de la adición del ácido acético, la mezcla se calentó a 150°C y se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. Posteriormente, la mezcla se deja enfriar a 20-25°C. El precipitado que se forma se filtra y remueve y se lava con etanol (1 x 250 ml y 1 x 100 ml). 500 ml etanol se añadieron al precipitado lavado y esta mezcla se calentó y sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a 20-25°C, el precipitado se filtró y removió, se lavó con 100 ml etanol y se secó a 50°C bajo vacío durante 16 horas. Rendimiento: 80.5 de 4-[(1 ,4-dih¡dro-4-oxo-2-p¡rimidin¡l)amino]benzonitrilo (rendimiento de 75.9%).

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en donde el compuesto de fórmula (I) se preparar al desalcoxicarbonilar un éster de ácido 4-oxo-1 l6-dihidro-pirimidinil carboxílico de fórmula (II): en donde R es alquilo de C .

2.- El procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) se prepara al condensar la guanidina de fórmula (lll) con un éster de ácido alcoximetilenmalónico de fórmula (IV), obteniendo así un intermediario (II), de conformidad con la reivindicación 1 , que se desalcoxícarboxila para obtener el producto final deseado de fórmula (I) como se delinea en el siguiente esquema de reacción, en donde cada R independientemente de los otros radicales R es alquilo de C :

3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la conversión de (lll) sobre (II) para obtener (I) se realiza en una reacción en un solo tubo, sin aislamiento del intermediario (II).

4.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R es metilo o etilo.

5.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque el procedimiento se realiza en presencia de una sal.

6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la sal se representa mediante la fórmula MX, en donde M es un metal o amonio o amonio sustituido, y X es un anión que tiene propiedades nucleófilas.

7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la sal es un metal alcalino, haluro de amonio o amonio sustituido, cianuro o alquílcarboxilato de CM, preferiblemente en donde la sal es un alquilcarboxílato de CM de metal alcalino.

8.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque el procedimiento se realiza en un solvente aprótíco bipolar.

9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el solvente se selecciona de dimetilformamída (DMF), dímetilacetamida (DMA), triamída de ácido hexametilfosfórico (HMPT), N-metilpirrolidona (NMP), dimetiisulfóxido (DMSO) y acetonitrilo.

10.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado además porque al final del paso de desalcoxicarbonílacíón se añade un ácido a la mezcla de reacción como un ácido alquilcarbónico.

11.- Un compuesto de fórmula o una sal de éste, en donde R es alquilo de CM.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R es metilo.