KR20040023645A - Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 HIV 저해제, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태, 그의 약제로서의 용도, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4- 및 -b1=b2-b3=b4-를 포함하는 환은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐을 나타내고; n은 0 내지 5이고; m은 1 내지 4이고; R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 치환된 C1-6알킬; 치환된 C1-6알킬카보닐이고; R2는 하이드록시, 할로, 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6또는 5-원 헤테로사이클이고; X1은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, C1-4알칸디일, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일- 또는 C1-4알칸디일-X2-이고; R3은 NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; 치환된 C1-6알킬; 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 치환된 C2-6알케닐; 치환된 C2-6알키닐; 하이드록시 및 두번째 치환체로 치환된 C1-6알킬; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7또는 -X3-R7이고; R4는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐, 포르밀, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노이다.

Description

ＨＩＶ를 억제하는 피리미딘 유도체{ＨＩＶ inhibiting pyrimidines derivatives}
본 화합물과 구조적으로 관련된 화합물은 선행 분야에 기술되어 있다.
WO 99/50250 및 WO 00/27825에는 HIV 복제 저해 성질을 갖는 치환된 아미노피리미딘이 기술되어 있다.
WO 97/19065에는 단백질 키나제 저해제로서 유용한 치환된 2-아니리노피리미딘이 기술되어 있다.
WO 00/62778은 사이클릭 단백질 티로신 키아제 저해제에 관한 것이다.
WO 98/41512에는 단백질 키아제 저해제로서 유용한 치환된 2-아니리노피리미딘이 기술되어 있다.
US 5,691, 364에는 벤즈아미딘 유도체 및 항응고제로서의 그의 용도가 기술되어 있다.
WO 00/78731에는 혈관형성과 관련된 질환의 예방 및 치료에 유용한 KDR 키아제 또는 FGFr 키아제 저해제로서 5-시아노-2-아미노피리미딘 유도체가 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 구조, 약물학적 활성 및/또는 약물학적 효능면에서 선행 화합물과 상이하다. 예상외로, 본 발명의 화합물은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)의 복제를 저해하는 개선된 능력을 갖고, 특히, 돌연변이 균주, 즉, 본 분야의 공지된 약물(들)에 대하여 내성이 된 균주(약물 또는 다중 약물 내성 HIV 균주)의 복제를 저해하는 개선된 능력을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 HIV (인간 면역결핍 바이러스) 복제 저해 성질을 갖는 피리미딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HIV 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4-는
의 2가 라디칼을 나타내고;
-b1=b2-b3=b4- 는
의 2가 라디칼을 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; -a1=a2-a3=a4-가 (a-1)인 경우, n은 또한 5일 수 있고;
m은 1, 2, 3이고 -bl=b2-b3=b4-가 (b-1)인 경우, m은 또한 4일 수 있고;
R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노 또는 -C(=O)R6로 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자들 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐, 하나 이상의 할로겐 원자들 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O) NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6또는 하기 식(c)의 라디칼이고
(여기에서, 각 A1은 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
A2는 NH, O, S 또는 NR6이다);
X1은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, C1-4알칸디일, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일- 또는 C1-4알칸디일-X2-이고;
X2는 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-이고;
R3은 NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C1-6알킬(여기에서, 동일한 탄소 원자에 결합한 두개의 수소는 Cl-4알칸디일에 의해 대체된다); 하이드록시 및 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 선택되는 두번째 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7또는 -X3-R7이고;
X3은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일-, -C1-4알칸디일-X2a-, -C1-4알칸디일-X2b-C1-4알칸디일, -C(=N-OR8)-C1-4알칸디일-이고
(여기에서, X2a는 -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-이고;
X2b는 -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-이다);
R4는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐, 포르밀, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 R7이고;
R5는 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐 또는 C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
R6은 C1-4알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 폴리할로C1-4알킬이고;
R7은 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템이 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a또는 R7a-C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이고;
R7a는 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템이 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, -CH(=N-O-R8)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이고;
R8은 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 아릴C1-4알킬이고;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬킬카보닐; C1-6알콕시카보닐; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; -CH(=NR11) 또는 R7이거나(여기에서, 각각 상기 언급한C1-6알킬 그룹은 임의로 하이드록시, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 각각 개별적으로 치환될 수 있다);
R9및 R10은 함께 하기 식
의 2가 또는 3가 라디칼을 형성할 수 있고;
R11은 시아노; C1-4알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-4알킬; C1-4알킬카보닐; C1-4알킬옥시카보닐; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐이고;
R12는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R13및 R14는 각각 독립적으로 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알키닐이고;
R15는 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
Rl6은 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬, 또는 R7이고;
p는 1 또는 2이고;
아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, R7또는 -X3-R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이다.
상기 또는 이하에서 사용되는 바, 그룹 또는 그룹의 일부로서 C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸 등을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, C1-4알킬에 정의된 그룹 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등을정의하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C2-6은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등을 정의하고; C1-4알칸디일은 1,2-에탄디일 또는 1,2-에틸리덴, 1,3-프로판디일 또는 1,3-프로필리덴, 1,4-부탄디일 또는 1,4-부틸리덴등과 같은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 다른 2가의 직쇄 및 측쇄 탄화수소를 정의하고; C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 의미하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C2-6알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 등을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C2-6알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼 , 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 2-메틸부티닐 등을 정의하고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 포화된 카보사이클은 환 시스템이 탄소 원자로만 구성되고 단일 결합만을 포함하는 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 부분적으로 포화된 카보사이클은 환 시스템이 탄소 원자로만 구성되고 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는(단, 환 시스템은 방향족 환 시스템이 아니다) 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클은환 시스템이 탄소 원자로만 구성된 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 방향족 환 시스템을 나타내고; 용어 방향족은 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있고 6, 10, 14 등의 π-전자와 함께 4n'+ 2 전자(휘켈이 법칙)의 사이클릭하게 결합 시스템을 언급하고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화된 헤테로사이클은 환 시스템이 O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고 단일 결합만을 갖는 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 부분적으로 포화된 헤테로사이클은 환 시스템이 O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자 및 적어도 하나의 이중결합를 포함하는(단, 환 시스템은 방향족 환 시스템이 아니다) 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클은 환 시스템이 O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타낸다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화 카보사이클의 특정 일례는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[4,2,0]옥타닐, 사이클로노나닐, 사이클로데카닐, 데카하이드로나프틸, 테트라데카하이드로안트라세닐 등이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 부분적으로 포화 카보사이클의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 바이사이클로 [4,2,0]옥테닐, 사이클로노네닐, 사이클로데세닐, 옥타하이드로나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 1, 2,3, 4,4a, 9,9a,10-옥타하이드로-안트라세닐 등이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클의 특정 일례는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐 등이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화 헤테로사이클의 특정 일례는 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로옥사졸릴, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사디아졸리디닐, 트리아졸리디닐, 티아디아졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피라지닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐닐, 트리티아닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로인돌릴 등이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 부분적으로 포화 헤테로사이클의 특정 일례는 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥시닐, 인돌리닐 등이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클의 특정 일례는 아제틸, 옥세틸리데닐, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피라닐, 벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 피리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 나프틸리디닐, 프테리디닐, 벤조피라닐, 피롤로피리딜, 티에노피리딜, 푸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜, 피롤로피라지닐, 티에노피라지닐, 푸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이미다조피라지닐, 피롤로피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 피롤로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 푸로피리다지닐, 이소티아졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이미다조피리다지닐, 옥사디아졸로피리딜, 티아디아졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 옥사디아졸로피라지닐, 티아디아졸로피라지닐, 트리아졸로피라지닐, 옥사디아졸로피리미디닐, 티아디아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 옥사디아졸로피리다지닐, 티아디아졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 이미다조옥사졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조이미다졸릴, 이속사졸로트리아지닐, 이소티아졸로 트리아지닐, 피라졸로트리아지닐, 옥사졸로트리아지닐, 티아졸로트리아지닐, 이미다조트리아지닐, 옥사디아졸로트리아지닐, 티아디아졸로트리아지닐, 트리아졸로트리아지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등이다.
상기 사용된 바와 같이, 용어(=O)는 탄소원자에 부착될 때, 카보닐 부위를형성하고, 황 원자에 부착될 때 설폭사이드 부위를 형성하고 상기 용어의 두 개가 황 원자에 부착될 때, 설포닐 부위를 형성한다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 총칭이다. 상기 및 이하에서 사용된 바, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 폴리할로C1-4알킬 또는 폴리할로C1-6알킬은 모노-또는 폴리할로치환된 C1-4알킬 또는 C1-6알킬, 예를 들면, 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 메틸, 예를 들어 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로서 정의된다. 하나를 초과하는 할로겐 원자가 폴리할로C1-4알킬 또는 폴리할로C1-6알킬의 정의내에서 알킬 그룹에 결합될 때, 이들은 동일하거나 상이하다.
R7또는 R7a의 정의에서 용어 헤테로사이클은 헤테로사이클의 모든 가능한 이성체 형태를 포함하고, 예를 들면, 피롤릴은 1H 피롤릴 및 2H-피롤릴을 포함한다.
R7또는 R7a의 정의에서 카보사이클 또는 헤테로사이클은 달리 언급하지 않는 한 적절하게 어느 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식(I)의 분자중 남은 것에 결합할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 헤테로사이클이 이미다졸릴인 경우, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 등일 수 있거나, 카보사이클이 나프탈레닐인 경우, 1-나프탈레닐, 2-나프탈레닐 등일 수 있다.
어느 구성에서 변수(예: R7, X2)가 1회 이상 형성될 경우, 각 정의는 독립적이다.
환 시스템으로 그려진 선은 결합이 어느 적절한 환 원자에 연결될 수 있음을 언급한다.
치료적 사용을 위해, 화학식(I)의 화합물의 염은 카운터이온이 약제학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염도 또한 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 및 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용되든, 아니든 모든 염은 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 또는 이하 언급되는 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성의 산 및 염기 부가염 형태를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리하여 손쉽게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기산, 예를 들어 할로겐화 수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 유사산; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산(즉, 하이드록시부탄디오산), 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 및 유기산을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 화학식(I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기산으로 처리하여 그들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염등, 유기 염기와의 염, 예로서, 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누실리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민염, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신등과의 염을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 산으로 처리하여 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
상기에서 사용된 용어 부가염은 또한 화학식(I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알콜레이트등이다.
상기에서 사용된 바 용어 "4급 아민"은 화학식(I)의 화합물이 화학식(I)의 화합물의 염기성 질소와 적절한 4급화제, 예를 들어 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예를 들어 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드사이의 반응에 의해 형성할 수 있는 4급 암모늄 염을 정의한다. 양호한 이탈 그룹을 갖는 다른 반응물, 예를 들어 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트, 및 알킬 p-톨루엔설포네이트가 또한 사용될 수 있다. 4급 아민은 양전하의 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용되는 카운터이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택되는 카운터이온은이온 교환 수지를 사용하여 도입될 수 있다.
본 화합물은 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 3급 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식(I)의 화합물의 일부 및 그의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태는 하나 이상의 키랄리티 중심을 함유할 수 있어, 입체화학적 이성체 형태로 존재할 수 있다.
상기 또는 이하 사용된 바 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 화학식(I)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 부가염, 4급아민, 또는 생리학적으로 기능적 유도체가 소유할 수 있는 모든 가능한 입체이성체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 나타내지지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기초 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머 및 실질적으로 유리된 즉, 다른 이성체가 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만인 화학식(I) 및 그의 N-옥사이드, 염, 용매화물 또는 4급 아민의 개개 이성체 형태의 각각을 함유한다.
따라서, 화학식(I)의 화합물이 예를 들면, (E)로 명시되는 경우, 이는 실질적으로 (Z)가 없는 화합물을 의미한다. 특히, 입체중심은 R- 또는 S- 배위를 가질 수 있고; 2가 사이클릭(부분적으로) 포화된 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스 배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 이중 결합에서 E(entgegen) 또는 Z(Zusammen)-입체화학을 가질 수 있다. 용어 시스, 트랜스, R,S, E 및 Z는 본 분야의 기술자에게 공지되어 있다.
화학식(I)의 화합물의 입체화학적 형태는 본 발명의 범위내에 명확하게 포함된다.
화학식(I)의 화합물, 그의 프로드럭, N-옥사이드, 염, 용매화물, 4급 아민 또는 금속 복합체 및 그의 제조에 사용되는 중간체에 대하여 절대 입제화학적 배위는 실험적으로 결정되지 않았다. 그러한 경우, 추가로 실제 입체화학적 배위를 참고하지 않고 처음으로 분리된 입체화학적 이성체 형태를 "A"로 두번째의 것을 "B"로 지정하였다. 그러나, "A" 및 "B" 가 에난티오머 관계에 있는 경우 "A" 및 "B" 는 예를 들면 광학 회전법에 의해 명확하게 특징화될 수 있다. 본 분야의 기술자는 X선 회절과 같은 본 분야의 공지된 방법을 사용하여 상기 화합물의 절대 배위를 결정할 수 있다. "A" 및 "B" 가 입체이성체 혼합물인 경우, 실제 입체화학적 배위를 참고하지 않고 각각 처음으로 분리된 분획은 "A1" 및 "B1" , 두번째로 분리된 것을 "A2" 및 "B2"로 지정하여 추가로 분리할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 일부는 또한 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에서 명백히 나타내지 않았지만 본 발명의 범위에 포함된다.
이하 사용되는 바, 용어 "화학식(I)의 화합물"은 그의 N-옥사이드 형태, 그의 염, 그의 4급 아민 및 그의 입체화학적 이성체 형태를 포함하는 것을 의미한다. 입체화학적으로 순수한 화학식(I)의 화합물이 특히 관심의 대상이 된다.
상기 또는 하기에서 예를 들면 R9및 R10에 대한 치환체들은 열거한 다수의정의중 각각 독립적으로 선택될 수 있는 바, 모든 가능한 조합은 화학적으로 가능하고 화학적으로 분자를 안정하게 하고자 한다.
특정 그룹의 화합물은 R3은 시아노, 아미노카보닐, NR9R10또는 R7로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, 아미노카보닐, NR9R10또는 R7로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 C1-6알킬(여기에서, 동일한 탄소 원자에 결합한 두개의 수소는 Cl-4알칸디일에 의해 대체된다); 하이드록시 및 시아노, 아미노카보닐, NR9R10또는 R7로부터 선택되는 두번째 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, 아미노카보닐, NR9R10또는 R7로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 시아노, 아미노카보닐, NR9R10또는 R7로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 시아노, 아미노카보닐, NR9R10또는 R7로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7또는 -X3-R7이고;
R4는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노,니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐, 포르밀, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노이고;
R7은 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템이 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, R7a, -X3-R7a또는 R7a-C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이고;
R7a는 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템이 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이고;;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬킬카보닐; C1-6알콕시카보닐; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐 또는 R7인(여기에서, 각각 상기 언급한 C1-6알킬 그룹은 임의로 하이드록시, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 각각 개별적으로 치환될 수 있다) 화학식(I)의 화합물이다.
관심의 대상이 되는 화합물은 -a1=a2-a3=a4-가 식-CH=CH-CH=CH- (a-1)의 2가 라디칼을 나타내는 화학식(I)의 화합물이다.
또한 관심의 대상이 되는 화합물은 하기 화학식(I')을 갖는 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체 형태이다:
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4-, -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m 및 X1은 상기 정의된 바와 같고;
n'은 0, 1, 2 또는 3이고; -a1=a2-a3=a4-가 (a-1)인 경우, n'은 또한 4일 수 있고;
R2'는 할로, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, 시아노, 아미노카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이다(단, R2'는 NR1부위에 대하여 파라 위치에 위치한다).
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 하기 화학식(I")을 갖는 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체 형태이다:
상기 식에서,
-b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m 및 X1은 상기 정의된 바와 같고;
n'은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R2'는 할로, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, 시아노, 아미노카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이다.
추가의 관심의 대상이 되는 화합물은 하기 화학식(I"')을 갖는 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체 형태이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 X1은 상기 정의된 바와 같고;
n'은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R2'는 할로, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, 시아노, 아미노카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 하기 조건중 하나 또는 가능하게는 그 이상을 만족하는 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다:
a) m은 1,2 또는 3, 특히 2 또는 3, 더욱 특히 2, 더더욱 특히 m은 2이고, 두개의 R4치환체는 X1부위와 관련하여 2번 및 6번(오르토 위치)에 위치하거나;
b) m은 1, 2 또는 3이고 R3은 X1부위와 관련하여 4번(파라 위치)에 위치하거나;
c) X1은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, C1-4알칸디일, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일- 또는 C1-4알칸디일-X2-이거나;
d) 적절하게 n'은 0이거나;
e) 적절하게 n은 1이고 R2치환체는 NR1-링커와 관련하여 4번(파라 위치)에 위치하거나;
f) R2는 하이드록시, 할로, 시아노 또는 -C(=O)R6로 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자들 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐, 하나 이상의 할로겐 원자들 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O) NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6또는 하기 식(c)의 라디칼이거나
(여기에서, 각 A1은 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
A2는 NH, O, S 또는 NR6이다);
g) R2'는 할로, C1-6알킬, 트리할로메틸, 시아노, 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이거나;
h) R2는 시아노, 아미노카보닐 또는 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬, 특히 시아노이거나;
i) R2'는 시아노, 아미노카보닐 또는 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬, 특히 시아노이다.
바람직한 일면은 R3은 NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C2-6알킬; NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 두개 이상의 치환체들로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C1-6알킬(여기에서, 동일한 탄소 원자에 결합한 두개의 수소는 Cl-4알칸디일에 의해 대체된다); 하이드록시 및 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 선택되는 두번째 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7또는 -X3-R7이고(여기에서, R9a는 하이드록시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, -CH(=NR11) 또는 R7을 나타내고(R9a의 정의에서 언급된 각각의 C1-6알킬 그룹은 임의로 하이드록시, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 각각 개별적으로 치환될 수 있다)); R9a는 또한 R10과 함께 상기 정의된 화학식(d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) 또는 (d-7)의 2가 또는 3가 라디칼을 형성할 수 있는 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물을 포함한다.
추가의 관심의 대상이 되는 화합물은 R3은 NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 두개 이상의 치환체들로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C1-6알킬(여기에서, 동일한 탄소 원자에 결합한 두개의 수소는 Cl-4알칸디일에 의해 대체된다); 하이드록시 및 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 선택되는 두번째 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7또는 -X3-R7이고(여기에서, R9a는 하이드록시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, -CH(=NR11) 또는 R7을 나타내고(R9a의 정의에서 언급된 각각의 C1-6알킬 그룹은 임의로 하이드록시, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 각각 개별적으로 치환될 수 있다)); R9a는 또한 R10과 함께 상기 정의된 화학식(d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) 또는 (d-7)의 2가 또는 3가 라디칼을 형성할 수 있는 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또한, 추가의 관심의 대상이 되는 화합물은 R3은 -CH=N-NH-C(=O)-R16; NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 두개 이상의 치환체들로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C1-6알킬(여기에서, 동일한 탄소 원자에 결합한 두개의 수소는 Cl-4알칸디일에 의해 대체된다); 하이드록시 및 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 선택되는 두번째 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7또는 -X3-R7인(여기에서, R9a는 상기 정의된 바와 같다) 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 R3은 NHR13; NR13R14; -C(=O)-R15; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C1-6알킬(여기에서, 동일한 탄소 원자에 결합한 두개의 수소는 Cl-4알칸디일에 의해 대체된다); 하이드록시 및 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 선택되는 두번째 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7또는 -X3-R7인 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또한, 관심의 대상이 되는 화합물은 R3은 NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 두개 이상의 치환체들로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C1-6알킬(여기에서, 동일한 탄소 원자에 결합한 두개의 수소는 Cl-4알칸디일에 의해 대체된다); 하이드록시 및 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 선택되는 두번째 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7또는 -X3-R7인(여기에서, R9a는 상기 정의된 바와 같다) 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또한, 관심의 대상이 되는 화합물은 R3은 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알케닐; 시아노로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 하이드록시 및 시아노 또는 R7로부터 선택되는 두번째 치환체로 치환된 C1-6알킬; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7또는 -X3-R7인 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 R3이 R7인 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은 R3이 시아노로 치환된 C1-6알킬, 특히 시아노로 치환된 C2-6알킬, 더욱 특히 시아노로 치환된 에틸 또는 프로필; 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐인 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다. 시아노로 치환된 C2-6알케닐이 바람직하다.
또한 관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은 R3이 시아노로 치환된 C1-6알킬, 또는 시아노 또는 R7로 치환된 C2-6알케닐인 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
추가의 관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은 R3이 R7로 치환된 C1-6알킬인 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
추가의 관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은 R3이 -C(=N-O-R8)-C1-4알킬인 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또한, 관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은 R3이 하이드록시 및 시아노 또는 R7로부터 선택되는 두번째 치환체로 치환된 C1-6알킬인 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또한, 관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은 R2또는 R2'가 시아노 또는 아미노카보닐이고 R1이 수소인 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은 m이 2 또는 3이고 X1는 -NR5-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, 특히, X1는 -NR5-, 또는 -O-인 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또한 관심의 대상이 되는 화합물은 하나 이상, 바람직하게는 하기 조건 모두를 만족하는 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다;
a) n은 적어도 1, 특히 1이거나; n'은 0이거나;
b) R2또는 R2'는 시아노이거나;
c) m은 1, 2 또는 3이거나;
d) R4는 C1-6알킬, 특히 메틸; 니트로; 아미노; 할로; C1-6알킬옥시 또는 R7이거나;
e) R3은 R7, NR13R14, -C(=O)R15, -CH=N-NH-C(=O)R16, -C(=O)NHR13, -C(=O)NR13R14, -C(=N-OR8)-C1-4알킬, 시아노로 치환된 C1-6알킬, 시아노로 두번 치환된 C1-6알킬, NR9R10으로 치환된 C1-6알킬, 하이드록시 및 시아노로 치환된 C1-6알킬,, 하이드록시 및 R7로 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 시아노로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬, R7로 치환된 C2-6알케닐, 시아노로 치환된 C2-6알케닐, 시아노로 두번 치환된 C2-6알케닐, 시아노 및 R7로 치환된 C2-6알케닐, 시아노 및 -C(=O)-C1-6알킬로 치환된 C2-6알케닐, 시아노 및 할로로 치환된 C2-6알케닐, -C(=O)-NR9R10으로 치환된 C2-6알케닐, 할로로 치환된 C2-6알케닐, 할로로 두번 치환된 C2-6알케닐 또는 NR9R10으로 치환된 C2-6알케닐이거나;
f) X3은 -C(=O)-, -CH2-C(=O)-, 또는-C(=N-OR8)-C1-4알칸디일-이거나;
g) X1은 NH 또는 O이거나;
h) R1은 수소 또는 C1-4알킬이다.
바람직한 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물 화합물 1,25, 84,133,152, 179, 233, 239, 247,248 (참조 표 3,4 및 5), 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태이다.
일반적으로, 화학식(I)의 화합물은 화학식(II)의 중간체(여기에서, W1은 적절한 이탈 그룹 예를 들면, 할로, 트리플레이트, 토실레이트, 메틸설포닐 등이다)를 화학식(III)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 승온하에서 수행될 수 있다.
다르게는, 상기 반응을 적절한 용매하에서 수행할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들면 아세토니트릴, 알코올, 예를 들면 에탄올, 2-프로판올, 2-프로판올-HCl; N, N-디메틸포름아미드; N,N-디메틸아세트아미드,1-메틸-2-피롤리디논; 1,4-디옥산, 프로필렌글리콜 모노메틸에테르이다. 바람직하게 용매는 2-프로판올, 2-프로판올 또는 아세토니트릴, 특히 아세토니트릴중 6N HCl이다. 임의로 수소화 나트륨이 존재할 수 있다.
상기 및 하기 제조법에서, 반응 산물은 반응 매질로부터 분리하거나, 필요한 경우 추가로 본 분야의 공지의 방법, 예를 들면, 추출법, 결정법, 증류법, 연마, 및 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
R3이 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환 시스템으로나타낸 R7, 즉 R7'인 화학식(I)의 화합물, 즉 화학식(I-a)는 화학식(IV)의 중간체(여기에서, W2는 적절한 이탈 그룹 예를 들면, 할로, 하이드록시, 트리플레이트, 토실레이트, 티오메틸, 메틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐 등을 나타낸다)를 화학식(V)의 중간체(여기에서, Ra는 보레이트 또는 트리(C1-4알킬)스타난, 예로서 트리부틸스타난이다)과 적절한 촉매, 예를 들면 팔라듐 테트라키스 (트리페닐포스핀), 적절한 염, 예를 들면 탄산나트륨, 디포타슘 카보네이트, 및 Cs2CO3, 및 적절한 용매, 예를 들면 디옥산, 디메틸 에테르, 톨루엔 또는 알코올/물 혼합물, 예로서, MeOH/H20의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다. Ra는 또한 할로, 예를 들면 브로모, (반응을 4,4, 4', 4', 5,5, 5', 5'-옥타메틸- 2, 2'-바이-1, 3,2-디옥사보로란의 존재하에 수행하는 경우이다)을 나타낸다.
R3이 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환 시스템으로 나타낸 R7, 즉 R7''인 화학식(I)의 화합물, 즉 화학식(I-b)는 화학식(IV)의 중간체를 화학식(VI)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
R3이 시아노로 치환된 C1-6알킬, 즉 C1-6알킬-CN을 나타내는 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-c)의 화합물은 화학식(VII)의 중간체(W3는 적절한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로, 예로서, 클로로이다)를 적절한 시아나이드 염, 예를 들면 소듐 시아나이드 또는 포타슘 시아나이드과 적절한 용매, 예를 들면 N, N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭시드의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
R3이 R7; NR9R10또는 CN, R7또는 NR9R10으로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시로 치환된 C1-6알킬, 즉 C1-6알킬-Q(여기에서, Q는 R7; NR9R10또는 CN, R7또는 NR9R10으로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시이다)를 나타내는 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-d)의 화합물은 화학식(VII)의 중간체를 화학식(VIII)의 중간체와 임의로 적절한 염, 예를 들면 디포타슘 카보네이트, 포타슘 시아나이드, 포타슘 요오다이드, 및 적절한 용매, 예를 들면아세토니트릴의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
R3이 -C(=N-O-R8)-C1-4알킬을 나타내는 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-e)의 화합물은 화학식(IX)의 중간체를 화학식(X)의 중간체와 적절한 용매, 예로서 알코올, 예로서, 에탄올의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
R3이 CRc'=CRc-CN(여기에서, Rc는 수소 또는 C1-4알킬이고 Rc'는 수소, C1-4알킬 또는 R7이며, 단, CRc'=CRc는 C2-6알케닐로 제한된다)을 나타내는 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-f)의 화합물은 화학식(XI)의 중간체를 포스포러스 일리드의 적절한 전구체로서 인지될 수 있는 화학식(XII)의 Wittig 또는 Horner-Emmons 시약과(여기에서, Rb-는 예를 들면, (페닐)3P+-Cl- 또는 (CH3CH2-O)2P(=O)-를 나타낸다) 적절한 염, 예를 들면 포타슘 t-부톡시드, 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
하기 도시한 화학식(I-f-1) 및 (I-f-2)의 화합물은 화학식(XXXIX)의 중간체 또는 그의 적절한 부가염(여기에서, W5는 적절한 이탈 그룹을 나타낸다)을 아크릴로니트릴 또는 아크릴아미드와 적절한 팔라듐 촉매, 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에서 적절한 이탈 그룹은 예를 들면, 할로, 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 등이고. 바람직하게, W5는 할로, 더욱 특히 요오도 또는 브로모이다.
팔라듐 (Pd) 촉매는 동종 Pd 촉매, 예를 들면 Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4,Pd(PPh3)2Cl2, 비스(디벤질리덴 아세톤) 팔라듐, 팔라듐 티오메틸페닐글루타르아미드 메탈라사이클 등, 또는 이종 Pd 촉매, 예를 들면 목탄상의 팔라듐, 메탈 옥시드상의 팔라듐, 제오라이트상의 팔라듐일 수 있다.
바람직하게, 팔라듐 촉매는 이종 Pd 촉매, 더욱 바람직하게 목탄상의 팔라듐(Pd/C)이다. Pd/C는 회수가능한 촉매이고, 안정하고 상대적으로 저렴하다. 최종 산물중 Pd 흔적의 위험서을 감소시켜 반응 혼합물로부터 용이하게 분리(여과)할 수 있다. Pd/C의 사용으로 비싸고, 독성이며 합성된 산물의 오염원인 포스핀 리간드와 같은 리간드를 필요로 하지 않는다.
상기 반응에서 적절한 염기는 예를 들면 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, N, N-디에틸레탄아민, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 등이다.
상기 반응에서 적절한 용매는 예를 들면 아세토니트릴, N, N- 디메틸아세트아미드, 이온액체 예로서, [bmim]PF6, N, N-디메틸포름아미드, 물, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭시드, 1-메틸-2-피롤리디논 등이다.
R3이 CRc=CRc''-CN(여기에서, Rc는 상기 정의한 바와 같고, Rc''는 NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7이다)을 나타내는 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-g)의 화합물은 화학식(XI-a)의 중간체를 화학식(XE)의 중간체와 적절한 용매, 예를 들면 알코올 및 알코올레이트, 예로서, 메탄올 및 소듐 에탄올레이트의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
R3이 CH=C(CN)-CH2-CN을 나타내는 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-h)의 화합물은 화학식(XI-b)의 중간체를 2-부텐디니트릴과 트리부틸포스핀 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
R3이 CH=C(CN)2을 나타내는 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-h')의 화합물은 화학식(XI-b)의 중간체를 프로판디니트릴과 적절한 염기, 예를 들면 피페리딘, 및 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 에탄올 등의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
R3이 -CHOH-CH2-CN을 나타내는 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-i)의 화합물은 화학식(XI-b)의 중간체를 CH3-CN과 적절한 양성자-추출 시약(proton-abstracting agent), 예를 들면 부틸 리튬의 존재하에, 양성자-추출 시약에 대한 적절한 기질, 예를 들면 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민의 존재하에, 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
R3이 CRc'=CRc-할로(여기에서, Rc는 수소 또는 C1-4알킬이고 Rc'는 수소, C1-4알킬 또는 R7이고, 단, CRc'=CRc는 C2-6알케닐로 제한된다)을 나타내는 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-j)의 화합물은 화학식(XI)의 중간체를 포스포러스 일리드의 적절한 전구체로서 인지될 수 있는 화학식(XII')의 Wittig 또는 Horner-Emmons 시약과(여기에서, Rb-는 예를 들면, (페닐)3P+-Cl- 또는 (CH3CH2-O)2P(=O)-를 나타낸다) nBuLi,및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
R3이 CRc=CRc'"-할로(여기에서, Rc는 상기 정의된 바와 같고 Rc"'는 CN, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7이다)을 나타내는 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-k)의 화합물은 화학식(XI-a)의 중간체를 화학식(XIII-a)의 중간체와 Horner-Emmons 시약 예를 들면 (CH3CH2-O)2P(=O)-Cl, nBuLi, 1,1,1-트리메틸-N-(트리메틸실릴)-실란아민, 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
R3이 CH=C(Br)2을 나타내는 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-l)의 화합물은 화학식(XVIII)의 중간체를 CBr4와 적절한 촉매 염, 예를 들면 (CuCl)2의 존재하에, 및적절한 염기, 예를 들면 NH3, 및 적절한 용매, 예를 들면 디메틸설폭시드의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(I-m)의 화합물은 화학식(XIV)의 중간체를 Cl2=S와적절한 용매, 예를 들면 디옥산의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(I-n)의 화합물은 화학식(XV)의 중간체를 화학식(XVI)의 중간체와 적절한 용매, 예를 들면 알코올 또는 알코올레이트, 예로서, 에탄올 또는 소듐 메탄올레이트의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
R3이 C(=O)NR9Rl0로 치환되고 임의로 시아노로 추가적으로 치환된 C2-6알케닐을 나타내는 화학식(I)의 화합물, 즉 화학식(I-o)(여기에서, C2-6알케닐'은 임의로 시아노로 치환된 C2-6알케닐을 나타낸다)는 화학식(XXIX)의 중간체를 화학식(XXX)의 중간체와 하이드록시벤조트리아졸 및 에틸디메틸아미노프로필 카보디이미드 및 적절한 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 테트라하이드로푸란의 존재하에, 및 임의로 적절한 염기, 예를 들면 N, N-디에틸레탄아민, NH40H 등의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
R3이 -C(=O)NR13R14또는 -C(=O) NHR13을 나타내는 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-p-1) 또는 (I-p-2)의 화합물은 화학식(XXXI)의 중간체를 화학식(XXXII-1) 또는 (XXXII-2)의 중간체와 하이드록시벤조트리아졸 및 에틸디메틸아미노프로필 카보디이미드 및 적절한 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 테트라하이드로푸란의 존재하에, 및 임의로 적절한 염기, 예를 들면 N, N-디에틸레탄아민의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
R3이 CH=N-NH-C(=O)-R을 나타내는 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-q)의 화합물은 화학식(XI-b)의 중간체를 화학식(XXXIII)의 중간체와 적절한 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 및 알코올, 예로서, 메탄올, 에탄올 등의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
R3이 N(CH3)2을 나타내는 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-r)의 화합물은 화학식(XXXIV)의 중간체를 포름알데히드로 적절한 촉매, 예를 들면 적절한 촉매, 예로서 적절한 산, 즉, 아세트산 등, 목탄상의 팔라듐, 레이니 니켈의 존재하, 및 적절한 환원제, 예를 들면 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 H2, 및 적절한 용매, 예를들면아세토니트릴의 존재하에 환원적 메틸화시켜 제조할 수 있다.
R3이 피롤릴을 나타내는 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-s)의 화합물은 화학식(XXXIV)의 중간체를 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란와 적절한 산, 예를 들면 아세트산의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
R3이 CH=CH-R7을 나타내는 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-t)의 화합물은 화학식(XXXV)(Ph는 페닐이다)의 중간체를 화학식(XXXVI)의 중간체와 nBuLi 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 이하 기술하는 것을 포함하여 본 기술 분야에서 공지된 작용 그룹 형질변환 반응에 따라 서로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 3가의 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 언급된 N-산화 반응은 통상 화학식(I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 과산화알칼리 금속 또는 과산화알칼리토 금속(예: 과산화나트륨, 과산화칼륨); 적절한 유기 과산화물은 과산화산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산(예: 3-클로로벤젠-카보퍼옥소산), 퍼옥소알카노산(예: 퍼옥소아세트산), 알킬하이드로퍼옥사이드(예: t-부틸 하이드로퍼옥사이드)를 포함한다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알콜(예: 에탄올 등), 탄화수소(예: 톨루엔), 케톤(예: 2-부타논), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄) 및 그러한 용매의 혼합물이다.
예를 들면, R3이 시아노를 포함하는 화학식(I)의 화합물은 HCOOH와 적절한 산, 예로서 염산의 존재하에 반응시켜 R3이 아미노카보닐를 포함하는 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 시아노를 포함하는 화학식(I)의 화합물은 또한 소듐 아지드와 염화암모늄 및 N, N-디메틸아세트아미드의 존재하에 반응시켜 R3이 테트라졸릴을 포함하는 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 아미노카보닐를 포함하는 화학식(I)의 화합물은 적절한 탈수화제의 존재하에 R3이 시아노를 포함하는 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. 탈수화는 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 방법, 예로서 ["Comprehensive organic Trans형태ations. A guide to functional group preparations" by Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, p 1983-1985](참고문헌으로 인용됨)에 기재된 것중 하나에 따라 수행될 수 있다. 참고 문헌에서 상이한 적절한 시약, 예로서 SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCI, P205, (Ph3P03SCF3) 03SCF3, 폴리포스페이트 에스테르, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-클로로-1,3, 2-디옥사포스포란, 2,2, 2-트리클로로-2,2-디하이드로-1,3,2-디옥사포스포란, POCl3, PPh3, P(NCl2)3, P(NEt2)3, COCl2, NaCl.AlCl3, ClCOCOCl, ClCO2Me, Cl3CCOCl, (CF3CO)20, Cl3CN=CCl2, 2,4, 6-트리클로로-1,3,5-트리아진, NaCl. AlCl3, HN(SiMe2)3, N (SiMe2)4, LiAlH4등을 열거한다. 상기 문헌에 열거한 모든 시약을 참고로서 본 명세서에서 인용한다.
R3이 C2-6알케닐을 포함하는 화학식(I)의 화합물은 적절한 환원제, 예를 들면 H2, 적절한 촉매, 예를 들면 목탄상의 팔라듐의 존재, 및 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 메탄올의 존재하에 환원시켜 R3이 C1-6알킬을 포함하는 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 CH(OH)-R16을 나타내는 화학식(I)의 화합물은 Jones's 시약과 적절한 용매, 예를 들면 2-프로파논의 존재하에 반응시켜 R3이 C(=O)-R16을 나타내는 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 C(=O)-CH2-R16a을 나타내는 화학식(I)의 화합물(여기에서, R16a는 시아노 또는 아미노카보닐을 나타낸다)은 POCl3과 반응시켜 R3이 C(Cl)=CH-R16a을 나타내는 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 포르밀로 치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클인 화학식(I)의 화합물은 NH2OR8과 적절한 염기, 예를 들면 수산화나트륨 및 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 에탄올 등의 존재하에 반응시켜 R3이 CH(=N-O-R8)로 치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내는 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 CH(=N-O-R8)로 치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내는화학식(I)의 화합물은 카보디이미드와 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에 반응시켜 R3이 CN으로 치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내는 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R4가 니트로를 나타내는 화학식(I)의 화합물은 적절한 환원제, 예를 들면 H2, 적절한 촉매, 예를 들면 레이니 니켈의 존재, 및 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 메탄올의 존재하에서 R4가 아미노를 나타내는 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 수소인 화학식(I)의 화합물은 적절한 알킬화제, 예를 들면 요오도-C1-6알킬과 적절한 염기, 예를 들면 수소화나트륨, 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에 반응시켜 R1이 C1-6알킬인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화학식(I)의 화합물 및 일부 중간체는 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수 입체화학적 이성체 형태는 공지된 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성체는 물리적 방법, 예를 들어, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 역류 분배(counter-current distribution), 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의하여 분리시킬 수 있다. 에난티오머는 처음에 적합한 분해제(resolving agent), 예를 들어, 키랄 산으로 상기 라세미 혼합물을 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시키고; 이후 물리적으로 상기 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물을 예를 들어, 선택적 결정 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 액체 크로마토그래피 등의 방법으로 분리하며; 마지막으로 상기 분리된 부분입체이성체 염 또는 화합물을 대응하는 에난티오머로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 수득할 수 있다. 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 개입(intervening) 반응이 입체특이적으로 일어나는 경우, 적합한 중간체 및 출발 물질의 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 수득할 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태를 분리하는 대안 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피와 관련있다.
일부 중간체 및 출발 물질은 공지 화합물이고, 상업적으로 이용할 수 있거나 공지 방법에 따라 제조할 수 있거나, 화학식(I)의 화합물 또는 기술된 중간체는 WO 99/50250 및 WO 00/27825에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식(II)의 중간체는 화학식(XVII)의 중간체를 화학식(XIX)의 이탈 그룹 도입 시약(여기에서, W1은 이탈 그룹을 나타내고 R은 이탈 그룹 도입 시약의 남은 부분을 나타낸다), 예를 들면 POCl3과 반응시켜 제조할 수 있다.
X1가 NH인 화학식(III)의 중간체인 화학식(III-a)의 중간체는 화학식(XX)의 중간체로부터 ZnCl2의 존재 및 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예를 들면 에탄올의 존재하에서 제조될 수 있다.
하기 도시한 화학식(III'-a)의 중간체는 화학식(XX)의 중간체(여기에서, R3은 CN로 치환된 C2-6알케닐이다)인 화학식(XX-a)의 중간체로부터 ZnCl2의 존재 및 적절한 C1-4알킬-OH, 예를 들면 에탄올의 존재하에서 제조될 수 있다.
하기 도시한 화학식(III-b-1) 및 (III-b-2)의 중간체는 화학식(XLI)의 중간체 또는 그의 적절한 산 부가염(여기에서, W6은 적절한 이탈 그룹이다)을 아크릴로니트릴 또는 아크릴아미드와 적절한 팔라듐 촉매, 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에서 적절한 이탈 그룹은 예를 들면, 할로, 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 등이고. 바람직하게, W6는 할로, 더욱 특히 요오도 또는 브로모이다.
팔라듐 (Pd) 촉매는 동종 Pd 촉매, 예를 들면 Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, 비스(디벤질리덴 아세톤) 팔라듐, 팔라듐 티오메틸페닐글루타르아미드 메탈라사이클 등, 또는 이종 Pd 촉매, 예를 들면 목탄상의 팔라듐, 메탈 옥시드상의 팔라듐, 제오라이트상의 팔라듐일 수 있다.
바람직하게, 팔라듐 촉매는 이종 Pd 촉매, 더욱 바람직하게 목탄상의 팔라듐(Pd/C)이다. Pd/C는 회수가능한 촉매이고, 안정하고 상대적으로 저렴하다. 최종 산물중 Pd 흔적의 위험서을 감소시켜 반응 혼합물로부터 용이하게 분리(여과)할 수 있다. Pd/C의 사용으로 비싸고, 독성이며 합성된 산물의 오염원인 포스핀 리간드와 같은 리간드를 필요로 하지 않는다.
상기 반응에서 적절한 염기는 예를 들면 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, N, N-디에틸레탄아민, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 등이다.
상기 반응에서 적절한 용매는 예를 들면 아세토니트릴, N, N- 디메틸아세트아미드, 이온액체 예로서, [bmim]PF6, N, N-디메틸포름아미드, 물, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭시드, 1-메틸-2-피롤리디논 등이다.
화학식(III-b-2)의 중간체는 적절한 탈수화제의 존재하에 화학식(III-b-1)의 중간체로 전환될 수 있다. 탈수화는 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 방법, 예로서 ["Comprehensive organic Trans형태ations. A guide to functional group preparations" by Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, p 1983-1985](참고문헌으로 인용됨)에 기재된 것중 하나에 따라 수행될 수 있다. 참고 문헌에서 상이한 적절한 시약, 예로서 SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCI, P205, (Ph3P03SCF3) 03SCF3, 폴리포스페이트 에스테르, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-클로로-1,3, 2-디옥사포스포란, 2,2, 2-트리클로로-2,2-디하이드로-1,3,2-디옥사포스포란, POCl3, PPh3, P(NCl2)3, P(NEt2)3, COCl2, NaCl.AlCl3, ClCOCOCl, ClCO2Me, Cl3CCOCl, (CF3CO)20, Cl3CN=CCl2, 2,4, 6-트리클로로-1,3,5-트리아진, NaCl. AlCl3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, LiAlH4등을 열거한다. 상기 문헌에 열거한 모든 시약을 참고로서 본 명세서에서 인용한다.
R3이 CRc'=CRc-CN(여기에서, Rc및 Rc'는 상기 정의된 바와 같다)을 나타내는 화학식(XX)의 화합물, 화학식(XX-b)의 화합물은 화학식(I-f)의 화합물 제조에 대하여 기술된 반응에 의해 화학식(XXI)의 중간체로부터 제조될 수 있다.
화학식(XXI)의 중간체는 화학식(XXII)의 중간체를 적절한 산화제, 예를 들면 KMnO4의 존재, 적절한 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 및 트리스[2- (2-메톡시에톡시) 에틸]아민의 존재하에 산화시켜 제조될 수 있다.
Rc'이 h인 화학식(XXI)의 중간체, 화학식(XXI-a)의 화합물은 화학식(XXIII)의 중간체(여기에서, W4는 적절한 이탈 그룹, 예로서 할로, 예로서, 브로모이다)를 N, N-디메틸포름아미드와 nBuLi의 존재 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Rc'이 C1-4알킬인 화학식(XXII)의 중간체, 화학식(XXII-a)의 화합물은 화학식(XXIII)의 중간체를 화학식(XXIV)의 중간체와 nBuLi의 존재 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(XI)의 중간체는 화학식(XXV)의 중간체를 화학식(II)의 중간체와 임의로 적절한 염기, 예를 들면 1-메틸-피롤리딘-2-온, 또는 적절한 산, 예를 들면 염산의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(XV)의 중간체는 화학식(XXVI)의 중간체를 화학식(II)의 중간체와 적절한 염기, 적절한 염기, 예를 들면 1-메틸-피롤리딘-2-온 및 수소화나트륨 및 적절한 용매, 예를 들면 디옥산의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(VII)의 중간체는 화학식(XXVII)의 중간체를 화학식(XIX')의 이탈 그룹 도입 시약, 예를 들면 SOCl2와 적절한 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
C1-6알킬이 CH2인 화학식(XXVII)의 중간체, 화학식(XXVII-a)의 중간체는 화학식(XV) 또는 화학식(XXXI)의 중간체를 적절한 환원제, 예를 들면 LiAlH4와 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(XXVII-a)의 중간체는 Jones 시약과 적절한 용매, 예를 들면 아세톤의존재하에서 반응시켜 화학식(XXXI)의 중간체로 전환시킬 수 있다.
화학식(XI-b)의 중간체는 화학식(XXVII-a)의 중간체를 적절한 산화제, 예를 들면 MnO2, 및 적절한 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, N, N- 디메틸포름아미드의 존재하에 산화시켜 제조할 수 있다.
화학식(XIV)의 중간체는 화학식(XV)의 중간체를 H2N-NH2와 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 에탄올 등의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(IX) 및 (XI-a)의 중간체는 화학식(XXVII'-a) 및 (XXVII'-b)의 중간체로 적절한 환원제, 예를 들면 NaBH4, LiAlH4또는 BuLi 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 알코올, 예로서, 메탄올, 에탄올 등의 존재하에서 환원시킬 수 있다.
화학식(XI-b)의 중간체는 C1-4알킬-요오다이드와 Mg 및 적절한 용매, 예를 들면 디에틸에테르 및 테트라하이드로푸란의 존재하에 반응시켜 화학식(XXVII'-a)의 중간체로 전환될 수 있다.
화학식(XVIII)의 중간체는 화학식(XI-b)의 중간체를 H2N-NH2와 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 에탄올 등의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(XXIX) 또는 (XXXI)의 중간체는 화학식(XXXVII)의 중간체(여기에서, C2-6알케닐'은 임의로 시아노로 치환된 C2-6알케닐이다), 또는 화학식(XV)의 중간체를 적절한 산성 수용액, 예를 들면 염산 2N 등의 존재, 및 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 이소프로판올 등의 존재하에서 가수분해하여 제조할 수 있다.
C2-6알케닐이 CH=CH인 화학식(XXXVII)의 중간체, 화학식(XXXVII-a)의 중간체는 화학식(XI-b)의 중간체를 포스포러스 일리드의 적절한 전구체로서 인지될 수 있는 Wittig 또는 Horner-Emmons 시약과(여기에서, Rb-는 예를 들면, (페닐)3P+-Cl- 또는 (CH3CH2-O)2P(=O)-를 나타낸다) 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
C2-6알케닐'이 -CH=C(추)-인 화학식(XXXVII)의 중간체, 화학식(XXXVII-b)의 중간체는 화학식(XI-b)의 중간체를 NC-CH2-C(=O)O-C1-6알킬과 적절한 염기, 예를 들면 피페리딘, 및 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 에탄올의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(XXXIV)의 중간체는 화학식(XXXVE)의 중간체를 H2및 적절한 촉매, 예를 들면 목탄상의 팔라듐 또는 레이니 니켈의 존재, 및 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 메탄올 등의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(XXXV)의 중간체는 화학식(VII-a)의 중간체를 트리페닐포스핀 및 적절한 용매, 예를 들면 아세토니트릴의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(XXXIX)의 중간체는 화학식(XL)의 중간체를 화학식(II-a)의 중간체(여기에서, W5및 W1은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기한 바와 같은 공정으로 제조된 화학식(I)의 화합물은 입체이성체의 라세미 혼합물의 형태로, 특히 본 분야에 공지된 분할 과정에 따라 서로로 부터 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식(I)의 라세미 혼합물은 적절한 키랄 산과 반응시켜 상응하는 부분입체이성체(diastereomeric) 염 형태로 전환시킬 수 있다. 상기 부분입체이성체 형태는 후속으로 예를들어 선택적 또는 분획적 결정화에 의해 분리되고, 에난티오머는 알칼리에 의해 그로부터 자유롭게 될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 또다른 방법은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의상응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체가 원해진다면, 상기 화합물은 입체 특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 이용한다.
본 분야의 기술자는 상기 기술된 과정에서 중간체 화합물의 작용 그룹이 보호 그룹에 의해 차폐되어야 필요가 있음을 이해할 것이다.
보호하는 것이 바람직할 수 있는 작용 그룹은 하이드록시, 아미노 및 카복실산을 포함한다. 하이드록시에 적절한 보호 그룹은 트리알킬실릴 그룹 (예로서, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 벤질 및 테트라하이드로피라닐을 포함한다. 아미노에 적절한 보호 그룹은 t-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐을 포함한다. 카복실산에 적절한 보호 그룹은 C1-6알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다.
작용 그룹의 보호 및 탈보호는 반응 단계 전후로 수행될 수 있다.
보호 그룹의 사용은 전체적으로 ['Protective group in organic Chemistry', edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973), and 'Protective group in Organic Synthesis'2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991)]에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 합성에서 중간체로 사용될 수 있고 HIV 복제 저해 활성을 나타내는 신규한 화학식(VII), (XXV), (XXIX) 및 (XXXVII)의화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 또한 하기 화학식(VII)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- 및 -b1=b2-b3=b4-는 화학식(I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, W3은 적절한 이탈 그룹 예를 들면 할로, 예로서, 클로로 등을 나타낸다.
본 발명은 또한 하기 화학식(XXVII)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- 및 -b1=b2-b3=b4-는 화학식(I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 화학식(XXIX)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- 및 -b1=b2-b3=b4-는 화학식(I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, C2-6알케닐'은 시아노로 치환된 C2-6알케닐을 나타낸다.
본 발명은 또한 하기 화학식(XXXVII)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- 및 -b1=b2-b3=b4-는 화학식(I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, C2-6알케닐'은 시아노로 치환된 C2-6알케닐을 나타낸다.
하기 도시한 화학식(III-b)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 합성에 개입한다(intervent).
따라서, 본 발명은 또한 화학식(III-b)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
R4및 X1은 화학식(I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
화학식(III-b)의 바람직한 화합물은 X1이 NH를 나타내는 화합물이다. 화학식(III-b)의 더욱 바람직한 화합물 X1이 NH를 나타내고 C2-6알케닐이 CH=CH을 나타내는 화합물이다. 화학식(III-b)의 가장 바람직한 화합물 X1이 상기 기술된 화학식(III-b-1)의 화합물이다.
화학식(I), (I'), (I"), (I"'), (VII), (XXVII), (XXIX) 및 (XXXVII)의 화합물은 항레트로바이러스 성질, 특히 인간에서 후천성 면역결핍증(AIDS)의 원인제(aetiological agent)인 인간 면역 결핍증 바이러스(HIV)에 대해 항레트로바이러스 성질을 나타낸다. HIV 바이러스는 선호적으로 인간 T-4 세포에 감염하고, 그들을 파괴하거나 그들의 정상적 기능, 특히 면역 시스템의 협조를 변화시킨다. 결과로서, 감염된 환자는 항상 감소된(everdecreasing) T-4 세포수를 갖고, 이는 또한 비정상적으로 행동한다. 그러므로, 면역학적 방어 시스템은 감염 및 신생물(neoplasm)과 싸울 수 없어, HIV 감염된 환자는 보통 폐렴과 같은 기회주의적 감염에 의해 또는 암에 의해 죽는다. HIV 감염과 관련된 다른 증상은 혈소판감소, 카포시(Kaposi) 육종 및 점진적 탈수질(demyelination)에 의해 특징지워져 치매 및 진행성 구어장애, 운동실조 및 방향상실과 같은 증상을 일으키는 중추 신경계의 감염을 포함한다. HIV 감염은 또한 말초 신경병증, 진행성전신성림프절증(PGL) 및 AIDS-관련된 복합체(ARC)와 관련되어있다.
본 화합물은 또한 (다중) 약물 내성 HIV 균주, 특히 (다중) 약물 내성 HIV-1 균주에 대하여 활성을 보이고, 더욱 특히 본 화합물은 하나 이상의 본 분야의 공지된 비-뉴클레오시드 역전사효소에 대하여 내성을 갖는 HIV 균주, 특히 HIV-1 균주에 대하여 활성을 보인다. 본 분야의 공지된 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제 는 본 화합물외의 본 분야의 공지된 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및 특히 상업적으로 본 분야의 공지된 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제이다. 본 화합물은 또한 인간 α-1 산 당단백질에 대해 결합 친화력을 거의 또는 전혀 갖지 않고; 인간 α-l 산 당단백질은 본 화합물의 항 HIV 활성에 영향을 주지하거나 미약하게 영향을 준다.
항레트로바이러스 성질 때문에, 특히 항-HIV 성질때문에,특별히 항-HIV 활성에 기인하여, 화학식(I)의 화합물, N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 입체 이성체 형태는 HIV에 의해 감염된 개개인의 치료에서 및 이들 개개인의 예방경우 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 존재하는 것이 역전사 효소에 의해 중재되거나 좌우되는 바이러스로 감염된 온혈동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 예방되거나 치료될 수 있는 증상, 특히 HIV 및 다른 병인성 레트로바이러스와 관련된 증상은 AIDS, AIDS-관련된 복합체(ARC), 진행성전신성 림프절증(PGL), 및 예를들어 레트로바이러스가 일으키는 만성 CNS 질병, 예를들어 HIV 중재된 치매 및 다발성 경화증을 포함한다.
그러므로, 본 발명의 화합물 또는 그의 서브그룹은 상기 언급된 증상에 대해 약제로서 사용될 수 있다. 약제로서 상기 용도 또는 치료 방법은 HIV 및 다른 병인성 레트로바이러스, 특히 HIV-1과 관련된 증상의 구제 유효량을 HIV-감염된 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특히, 화학식(I)의 화합물은 HIV 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 용도와 관련하여, 바이러스 감염, 특히 HIV 감염으로 고생하는 인간을 포함하는 온혈동물을 치료하는 방법, 또는 바이러스 감염, 특히 HIV 감염으로 고생할 수 있는 인간을 포함하는 온혈동물을 예방하는 방법을 제공한다. 이 방법은 인간을 포함하는 온혈동물에 유효량의 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 가능한 입체화학적 형태를 투여, 바람직하게 경구 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 바이러스 감염 치료를 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그들의 서브 그룹은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제제화할 수 있다. 적절한 조성물로서, 언급된 모든 조성물은 일반적으로 전신 투여 약제로 이용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 특정 화합물, 임의의 부가적 염 형태의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 밀접한 혼합물로 혼합하며, 상기 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 택할 수 있다. 이런 약제학적 조성물은 특히, 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단일 용량 형태가 바람직하다. 예컨대, 경구 투여 형태로 상기 조성물을 제조시에는, 현탁제, 시럽제, 에릭실제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에 통상의 어느 약제학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 정제 등의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 쉽게 투여할 수 있기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 용량 단위 형태로 나타나며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 타당하게 적용된다. 비경구적 조성물에 대한, 담체는 일반적으로 비록 다른 성분 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함되어 있어도, 적어도 많은 비율의 멸균수를 포함한다. 주사가능한 용액은 예컨대, 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조할 수 있다. 주사가능한 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용되는 경우 제조할 수 있다. 또한 사용하기 전 즉시 액제 형태의 제제로 전환을 의도하는 고체 형태 제제를 포함한다. 경피 투여에 적당한 조성물에서, 담체는 투과 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하며, 이들은 피부에 유의성있게 나쁜 효과를 주지 않는 첨가제인, 어느 특성의 적절한 첨가제와 적은 비율로 임의로 혼합된다. 상기 첨가네는 피부에 대한 투여를 촉진시키고/거나 원하는 조성물의 제조에 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식,예로서 경피 패취, 스팟-온, 연고제로서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 또한 이러한 경로의 투여를 위한 기술을 이용하는 방법 및 제제에 의해 경구 흡입 또는 살포(insufflation)에 의해 투여될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물들은 일반적으로 액제, 현탁제 또는 건조 분말의 형태로 폐로 투여될 수 있고, 용액이 바람직하다. 경구 흡입 또는 살포를 통한 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 운반을 위해 개발된 어떠한 시스템도 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다.
화학식(I)의 화합물의 용해도를 돕기 위하여, 적절한 성분, 예로서, 사이클로덱스트린이 조성물에 포함될 수 있다. 적절한 사이클로덱스트린은 α-, β-, γ-사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 및 혼합된 에테르(여기에서, 사이클로덱스트린의 무수 글루코오스 유니트중 하나 이상의 하이드록시 그룹이 C1-6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 예로서, 무작위로 메틸화된 β-CD; 하이드록시C1-6알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시-프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히 카복시메틸 또는 카복시-에틸; C1-6알킬카보닐, 특히 아세틸로 치환된다)이다. 특히 complexants 및/또는 가용화제는 β-CD, 무작위로 메틸화된 β-CD, 2, 6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸 β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시) 프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD(2-HP-β -CD)가 주목할만하다.
용어 혼합된 에테르는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹은 상이한 그룹 예를 들면, 하이드록시-프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 언급한다.
평균 분자 치환(M. S.)을 무수 글루코오스 1몰당 평균 알콕시 유니트 갯수 측정갑으로서 사용한다. 평균 치환도(D. S.)는 무수 글루코오스당 치환된 하이드록시의 평균 갯수를 언급한다. M. S. 및 D. S. 값은 다양한 분석 기술, 예를 들면, 핵자기공명(NMR), 질량분광법(MS) 및 적외선 분광법(IR)에 의해 측정할 수 있다. 사용되는 기술에 따라, 경미하게 상이한 값을 하나의 주어진 사이클로덱스트린 유도체에 대하여 수득할 수 있다. 바람직하게, 질량분광법에 의해 측정된 바 M. S.는 0. 125 내지 10 범위이고 D. S.는 0. 125 내지 3 범위이다.
경구 또는 직장 투여용의 다른 적절한 조성물은 화학식(I)의 화합물 및 하나 이상의 적절한 약제학적으로 허용가능한 수용성 폴리머를 포함하는 고체 분산물로 구성된 입자를 포함한다.
이하 본 명세서에서 사용되는 용어 "고체 분산물"은 활성 성분(들) 및 사이클로덱스트린의 경우, 하나의 성분이 다른 성분 또는 성분들(추가로 일반적으로 본 분야에 공지된 약제학적으로 허용가능한 제형화제, 예를 들면, 가소화제, 방부제등을 포함하는 경우)을 통해 다소 균일하게 분산되어 있는, 적어도 두가지 성분을 포함하는 고체 상태(액상 또는 기체 상태와는 상반됨)의 시스템을 의미한다. 상기 성분의 언급된 분산액이 시스템이 전체적으로 물리화학적으로 균일하거나 균질한 것이거나이거나 열역학에서 정의된 바와 같이 하나의 상으로 구성된 경우, 그러한 고체 분산액을 이하 "고형 용액"으로 명명할 것이다. 고형 용액은 그것중의 성분이 그들이 투여된 유기체에 대하여 일반적으로 용이한 생체이용성을 보이기 때문에 고형 용액이 바람직한 물리적 시스템이다. 이것의 장점은 언급된 고형 용액은 위장즙과 같은 액상 매질과 접촉시 액상 용액을 용이하게 형성할 수 있다는 것으로 설명될 수 있을 것이다. 용해가 용이한 것은 적어도 고형 용액으로부터 성분을 용해시키기 위해 요구되는 에너지가 결정질 또는 미세결정질 고체 상으로부터 성분을 용해시키기 위해 요구되는 것보다 적다는 일부의 사실 때문일 것이다.
용어 "고체 분산물" 은 또한 고형 용액보다 전체적으로 덜 균질인 분산액을 포함한다. 그러한 분산액은 물리화학적으로 전체적으로 균일하지 않거나 하나 이상의 상을 포함한다. 예를 들면, 용어 "고체 분산물"은 또한 무형, 미세결정 또는 결정의 화학식(I)의 화합물, 또는 무형, 미세결정 또는 결정질 수용성 폴리머, 또는 둘 모두가 수용성 폴리머, 또는 화학식(I)의 화합물, 또는 화학식(I)의 화합물 및 수용성 폴리머를 포함하는 고형 용액을 포함하는 또다른 상에 다소 균일하게 분산되어 있는 도메인 또는 작은 부분를 갖는 시스템에 관한 것이다. 언급된 도메인은 일부의 물리적 특성으로 뚜렷이 구별되고, 크기가 작으며, 고체 분산물을 통해 균일하고 무작위적으로 분산되어 있는, 고체 분산물내의 부분이다.
고체 분산물을 제조하기 위해 멜트-압출(melt-extrusion), 분무-건조(spray-drying), 동결-건조 및 용액-증발을 포함하는 다양한 기술이 존재하고, 후자의 기술이 바람직하다.
a) 임의로 승온에서 화학식(I)의 화합물 및 수용성 폴리머을 적절한 용매중에 용해시키고:
b) 임의로 진공하에 a)하에서 생성된 용액을 가열하여 용매를 증발시킨다.또한 용액을 넓은 표면에 부어 박피(thin film)를 형성하고, 그로부터 용매를 증발시킬 수 있다.
분무-건조 기술에서, 두개의 성분을 또한 적절한 용매중에 용해시킨 후 생성된 용액을 분무 건조기의 노즐을 통해 분무시킨 후 승온에서 생성된 드롭플릿(droplets)으로부터 용액을 증발시킨다.
고형 분산물을 제조하는 바람직한 기술은 하기 단계를 포함하는 멜트-압출법이다:
a) 화학식(I)의 화합물 및 적절한 수용성 폴리머를 혼합하고,
b) 임의로 그렇게 수득된 혼합물과 첨가제를 혼화하고,
c) 균질의 멜트를 수득할 때까지 그렇게 수득한 혼화물을 가열하고 배합하고.
d) 하나 이상의 노즐을 통해 그렇게 수득한 멜트를 포싱(forcing)시키고;
e) 멜트가 고형화될 때까지 냉각시킨다.
용어 "멜트" 및 "멜팅"은 광범위하게 해석되어야 한다. 이들 용어는 고체 상내로부터 액체 상태로의 변형을 의미할 뿐 아니라, 유리 상태 또는 고무 상태로의 변화를 언급하며, 이중에서 혼합물의 하나의 성분이 나머지 한 성분에 다소 균일하게 포함될 수 있다. 특별한 경우, 하나의 성분은 용융될 것이고, 나머지 성분(들)은 용융물중에 용해되어 용액을 형성할 것이며, 냉각시 이것은 유리한 용해 특성을 갖는 고형 용액을 형성할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 고체 분산물을 제조한 후, 수득된 생성물을 임의로밀링 및 시빙(sieving)할 수 있다.
고체 분산물 제품은 600㎛ 미만, 바람직하게 400㎛미만, 가장 바람직하게 125㎛미만의 입자 크기를 갖는 입자로 밀링되거나 그라운드될 수 있다.
상기 기술된 바와 같이 제조된 입자는 통상의 기술에 의해 약제학적 제제 형태, 예로서 정제 및 캡슐제로 제형화될 수 있다.
본 분야의 기술자는 상기 기재된 고체 분산물을 제조하기 위한 기술의 변수, 예를 들면 가장 적절한 용매, 작업 온도, 사용되는 기기의 종류, 혼합 및 밀링 속도, 분무-건조 속도, 동결 속도, 승화 속도, 멜트-압출에서의 효율 등을 최적화할 수 있음이 이해될 것이다.
입자중 수용성 폴리머는 20℃에서 2%(w/v)의 수용액중에 용해된 경우, 1 내지 5000mPa.s, 더욱 바람직하게는 1 내지 700mPa.s, 가장 바람직하게는 1 내지 100mPa.s의 겉보기 점성을 갖는 폴리머이다. 예를 들면, 수용성 폴리머는 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스의 알칼리 금속 염, 카복시알킬알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스 에스테르, 전분, 펙틴, 키틴 유도체, 디-, 올리고-및 폴리사카라이드 예를 들면, 트레할로스, 그의 알긴산 또는 알칼리 금속 및 암모늄염, 카라기난, 갈락토만난, 트라가칸트, 아가-아가, 아라비아 검, 구아 검 및 크산탄 검, 폴리아크릴산 및 그의 염, 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리비닐알콜 및 폴리비닐피롤리돈의 결합물, 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체를 포함한다. 바람직한 수용성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
또한 하나 이상의 사이클로덱스트린은 WO 97/18839에 기술된 바와 같이 상기 언급된 입자의 제조에서 수용성 폴리머로서 사용할 수 있다. 사이클로덱스트린은 본 분야에 공지되어 있는 약제학적으로 허용가능한 비치환 및 치환된 사이클로덱스트린, 더욱 특히 α, β 또는 γ 사이클로덱스트린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체을 포함한다.
상기 기술된 입자를 제조하기 위하여 사용될 수 있는 치환된 사이클로덱스트린은 미국 특허 3, 459, 731 호에 기술된어 있는 폴리에테르를 포함한다. 추가의 치환된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹중 수소가 C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 카복시C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬로 대체된 예테르 또는 그의 혼합된 에테르이다. 특히 그러한 치환된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹중 수소가 C1-4알킬, 하이드록시C2-4알킬 또는 카복시C1-2알킬 또는 더욱 특히 메틸, 에틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 카복시메틸 또는 카복시에틸로 대체된 에테르이다.
유용한 것은 예를 들면, β-사이클로덱스트린 에테르, 예로서 [Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p577-578 by M.Nogradi(1984)]에 기재된 디메틸-β-사이클로덱스트린 및 폴리에테르, 예로서 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 및 하이드록시에틸 β-사이클로덱스트린이다. 그러한 알킬 에테르은 약 0.125 내지 3, 예를 들면, 0.3 내지 2의 치환도를 갖는 메틸 에테르일 수 있다. 그러한 하이드록시프로필 사이클로덱스트린은 예를 들면 β-사이클로덱스트린 및 프로필렌 옥사이드의 반응으로부터 형성될 수 있고 약 0.125 내지 10, 예로서 약 0.3 내지 3의 MS 값을 가질 수 있다.
또다른 적절한 형태의 사이클로덱스트린은 설포부틸사이클로덱스트린이다.
화학식(I)의 화합물 대 수용성 폴리머의 비는 매우 광범위할 수 있다. 예를 들면, 1/100 내지 100/1의 비로 적용될 수 있다. 화학식(I)의 화합물 대 사이클로덱스트린의 관심의 대상이 되는 범위는 약 1/10 내지 10/1 범위이다. 더욱 바람직한 비는 약 1/5 내지 5/1 범위이다.
유효한 평균 입자 크기를 1000nm로 유지시키기 위해 충분한 양으로 그의 표면상에서 흡착된 표면 변형제를 갖는 나노입자 형태의 화학식(I)의 화합물을 제조하는 것이 용이할 수 있다. 유용한 표면 변형제는 화학식(I)의 화합물의 표면에 물리적으로 흡착되지만 상기 화합물에 화학적으로 결합하지 않는 것을 포함한다.
적절한 표면 변형제는 바람직하게 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제로부터 선택할 수 있다. 그러한 부형제는 다양한 폴리머, 저분자 올리고머, 천염 산물 및 계면 활성제를 포함한다. 바람직한 표면 변형제는 비이온성 및 음이온성 계면 활성제를 포함한다.
화학식(I)의 화합물을 제형화하는 또다른 관심의 대상이 되는 방법은 화학식(I)의 화합물을 친수성 폴리머에 혼입시키고 다수의 작은 비드상에 코팅 필름으로서 이 혼합물을 적용시켜 용이하게 제조될 수 있고 경구 투여용의 약제학적 투여 제제로서 적절한 수득된 약제학적 조성물을 제조하는 것이다.
비드는 중앙, 라운드형 또는 구형의 코어, 친수성 폴리머의 코팅 필름 및 화학식(I)의 화합물 및 임의로 실-코팅층을 포함한다.
비드내 코어로서 적절한 물질은 약제학적으로 허용가능하고 적절한 크기와 견고성을 갖는다면 다양하다.상기 물질의 예는 폴리머, 무기 물질, 유기 물질, 및 사카라이드 및 그의 유도체이다.
상기 언급된 약제학적 조성물을 투여의 용이 및 투여량의 일률성을 위해 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 단위 투여 형태는, 각 단위(unit)가 요구되는 약제학적 담체와 결합하여 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 예정된 양의 활성 성분을 함유하는, 단위 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 언급한다. 이러한 단위 투여 형태의 예는 정제(선이 그어진 또는 코팅된 정제), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 현탁제등, 및 그의 분리된 다중회분이다.
HIV-감염의 치료에 숙련된자는 여기에서 제공된 시험 결과로부터 1일 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 1일 유효량은 체중 1kg당 0.01 mg 내지 50 mg, 보다 바람직하게는 0.1 mg 내지 10 mg 일 것이다. 요구되는 투여량을 2, 3, 4 또는 그이상의 서브 투여량으로 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 서브-투여량은 예를들어 단위 투여형당 활성 성분을 1 내지 1000 mg, 및 특히 5 내지 200 mg을 함유하는 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다.
투여의 정확한 투여량 및 빈도는 본 분야에 숙련된자에 잘 알려진 바와 같이 사용되는 화학식(I)의 특별한 화합물, 치료하려는 특별한 증상, 치료하려는 증상의 심각성, 특별한 환자의 연령, 체중 및 일반적인 육체적 상태, 및 개개인이 섭취하는 다른 약제에 좌우된다. 또한, 상기 1일 유효량은 치료하려는 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 판단에 좌우되어 낮춰지거나 증가될 수 있다는 것이 명백하다. 그러므로 상기 언급된 1일 유효량 범위는 단지 가이드라인이고 어느 한도로 본 발명의 범위 또는 용도를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 화학식(I)의 화합물은 단독으로, 또는 바이러스 감염 치료를 위한 항-바이러스제, 항생체, 면역조절제 또는 백신과 같은 다른 치료제와 배합하여 사용될 수 있다. 또한, 장시간에 걸쳐 바이러스 감염에 대하여 개체를 보호하기 위한 방법 및 백신에 사용될 수 있다. 화합물은 백신중 역전사효소의 통상적인 사용과 일치한는 방식으로 단독으로 또는 다른 항-바이러스 제제와 함께 백신으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 화합물은 백신에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 어쥬번트와 배합되어 장기간에 걸쳐 HIV 감염에 대하여 개체를 보호하기 위한 예방학적 유효량으로 투여될 수 있다.
또한, 항레트로바이러스 화합물과 화학식(I) 또는 그의 서브그룹의 배합물이 약제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 항-HIV 치료에서 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 배합 제제로서 (a)화학식(I)의 화합물 또는 그의 서브그룹, 및 (b) 또다른 항레트로바이러스 화합물을 함유하는 제품에 관한 것이다. 상이한 약물들이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 단일 제제안에 배합될 수 있다.상기 다른 항레트로바이러스 화합물은 뉴클레오시드 역전사 저해제, 예를들어 지도부딘(3'-아지도-3'-데옥시티미딘, AZT), 디다노신(디데옥시 이노신; ddI), 잘시타빈(디데옥시시티딘, ddC) 또는 라미부딘(3'-티아-2'-3'-디데옥시시티딘, 3TC)등; 비뉴클레오시드 역전사 저해제, 예를들어 수라민, 포스카네트-소듐(트리소듐 포스포노 포르메이트), 네비라핀(11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b: 2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온), 수스티바(에파비렌즈), 타크린(테트라하이드로-아미노아크리딘)등; TIBO(테트라하이드로- 이미다졸[4,5,1-jk][1,4]-벤조디아제핀-2(1H)-온 및 티온)-형의 화합물, 예를들어 (S)-8-클로로-4,5,6-7-테트라하이드로-5-메틸-6-(3-메틸-2-부테닐)이미다조-[4,5,1-jk][1,4]벤조디아제핀-2(1H)-티온; α-APA(α-아닐리노 페닐 아세트아미드)형의 화합물, 예를들어 α-[(2-니트로-페닐)아미노]-2,6-디클로로벤젠-아세트아미드등; TAT-저해제, 예를들어 RO-5-3335, 또는 REV 저해제 등; 프로테아제 저해제, 예를들어 인디나비르, 리타노비르, 사퀴노비르, 로피나비르(ABT-378), 넬피나비르, 암프레나비르, TMC-126, BMS-232632, VX-175 등; 융합 저해제, 예로서, T-20, T-1249 등; CXCR4 수용체 길항제, 예로서, AMD-3100 등; 바이러스 인테그라제의 저해제; 뉴클레오티드성 역전사효소 저해제, 예로서, 테노포비르 등; 리보뉴클레오티드 리덕타제 저해제, 예로서, 하이드록시우레아 등일 수 있다.
바이러스 라이프 사이클에서 상이한 이벤트를 표적으로 하는 다른 항바이러스제와 함께 본 발명의 화합물을 투여하여, 이 화합물의 치료학적 효능을 강화시킬 수 있다. 배합물의 각 성분은 HIV 복제의 상이한 부위에 작용하기 때문에 상기 기술한 병용 치료는 HIV 복제를 저해하는 경우 시너지 효과를 발휘하게 된다. 상기 병용 요법을 사용하는 것이 단일 요법으로 약제를 투여하는 것과 비교하여 원하는 치료 또는 예방 효과를 위해 요구되는 주어진 통상의 항레트로바이러스제의 투여량을 감소시킬 수 있다. 이 병용 요법은 약제의 항바이러스 활성을 손상시키지 않으면서 통상의 단일 항레트로바이러스 요법의 부작용을 감소시키거나 제거할 수 있다. 이들 병용 요법은 관련된 독성을 최소화하면서 단일 약제 요법에 대한 내성의 효능을 저하시킬 수 있다. 이들 병용 요법은 관련 독성을 증가시키지 않으면서 통상의 약제의 효능을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 HIV 감염 및 질환 또는 HIV 감염과 관련된 질환의 증상, 예로서 AIDS 및 ARC, 예로서, 치매를 예방 또는 구제하기 위하여 면역조절제, 예로서, 레바미솔, 브로피리민, 항 인간 알파 인터페론 항체, 인터페론 알파, 인터루킨 2, 메티오닌 엔케파린, 디에틸디티오 카바메이트, 종양 괴사 인자, 날트렉손 등; 항생제, 예로서, 펜타미딘 이세티오레이트 등; 콜린성 약제, 예로서, 타크린, 리바스티그민, 도네페질, 갈란타민 등; NMDA 채널 차단체, 예로서, 메난틴과 함께 배합하여 투여할 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 또한 또다른 화학식(I)의 화합물과 배합될 수 있다.
본 발명은 HIV 감염 예방 또는 치료를 위한 본 화합물의 용도에 초점을 두고 있지만, 본 화합물은 또한 그의 라이프 사이클에서 불변(obligatory) 이벤트에 대하여 유사한 역전사 효소에 의존하는 다른 바이러스에 대한 저해제로서 사용될 수 있다. .
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이다.
실험부
이하, "DMF"는 N, N-디메틸포름아미드,"DIPE"는 디이소프로필 에테르, "THF"는 테트라하이드로푸란, "DMA"는 N, N-디메틸아세트아미드, "DMSO"는 디메틸설폭시드, "DME"는 디메틸 에테르, "EtOAc"는 에틸아세테이트, "EDCI"는 N'- (에틸카보니미도일)-N, N-디메틸-1, 3-프로판디아민을 정의한다.
a) 중간체 1
의 제조
nBuLi (0.012 mol)을 -70℃에서 THF (20ml)중 N'-(4-브로모-2, 6디메틸페닐)-N, N-디메틸메탄이미드아미드 (0.0078 mol)의 혼합물에 N2흐름하에서 적가하였다. 혼합물을 -30℃에서 30분동안 교반한 후 -70℃으로 냉각시켰다. THF (30ml)중 DMF (0.078 mol) 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2시간동안 교반한 후 0℃으로 하고 H20에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 1.8 g의 중간체 1.
b) 중간체 2
의 제조
THF (10ml)중 디에틸 (시아노메틸) 포스포네이트 (0.0037 mol) 혼합물을 5℃으로 N2흐름하에 냉각시켰다. 포타슘 t-부톡시드 (0.0037 mol)를 소량씩 가하였다. 혼합물을 30분동안 5℃에서 교반한 후 30분동안 실온에서 교반하였다. THF (10ml)중 중간체 1(0.0024 mol)의 혼합물을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한 후 H20에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.82 g (100%)의 중간체 2.
c) 중간체 3 및 중간체 22
의 제조
에탄올 (150ml)중 중간체 2 (0.059 mol) 및 ZnCl2(0.299 mol)의 혼합물을 24시간동안 교반하고 환류시킨 후, K2CO3용액(물중 10 %)에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(9 g)을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율:0.8 g (6%)의 중간체 22. 여액을 농축시키고 DIPE으로부터 재결정화하여 6 g의 중간체 3을 수득하였다.
다르게는, 중간체 3을 하기와 같이 제조하였다:
159 g의 4-요오도-2, 6-디메틸-벤젠아민 용액에 63. 8 g의 소듐 아세테이트를 가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 유지시켰다. 7 g의 습식 목탄상의 팔라듐 (Pd/C 10 %) 및 64.4ml의 아크릴로니트릴을 가하였다. 반응 혼합물을 130℃으로 가열하고 밤새도록 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 0.5ℓ의 톨루엔 및 0. 5ℓ의 N, N 디메틸아세트아미드을 가하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트상에서 여과하고 필터를 0. 5ℓ의 톨루엔으로 세척하였다. 물 (6ℓ)을 30분동안 교반한 혼합물에 가하였다. 층을 분리하였다. 수층에, 1ℓ의 톨루엔을 가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 층을 다시 분리하였다. 분리된 유기층을 회수하고 용매를 증발시키켜, 123 g의 중간체 3을 수득하였다.
중간체 3을 하기와 같이 그의 염산 염으로 전환시켰다:
630ml의 에탄올중 123 g의 중간체 3 혼합물에 1, 25ℓ의 디이소프로필 에테르를 가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 유지시켰다. 혼합물을 60℃으로 가열하고 30분동안 교반하였다. 2-프로판올중 120ml의 6 N 염산 용액을 가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 100ml의 2-프로판올로 세척하였다. 생성된 잔류물을 50℃에서 감압하에 건조시켰다. 수율: 103 g (77 %)의 중간체 3의 염산 염 (1: 1).
중간체 3 (E)을 하기와 같이 제조하였다:
x) 중간체 3a (E)
중간체 3a(E)의 제조
10ml 아세토니트릴중 건조시키고 2.00 g (10.0 mol)의 4-브로모-2, 6디메틸아닐린, 1.07 g (1.5당량)의 아크릴아미드, 224 mg (0.1당량)의 Pd(OAc)2, 609 mg (0.2당량)의 트리스(2-메틸페닐) 포스핀 및 1.52 g의 N, N-디에틸레탄아민을 용해시켰다. 혼합물을 20분동안 N2로 불순물을 제거하고 70℃에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 150ml의 메틸렌 클로라이드로 희석하고, NaHCO3포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고(포화 NaCl, Na2S04) 여과하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디이소프로필 에테르로 교반하고 여과하였다. 수율: 1.51 g (79.5 %)의 중간체 3a (E).
y) 중간체 3 (E)
중간체 3(E)의 제조
POCl3(3ml)을 0℃으로 냉각시키고 500 mg (2.63mmol)의 중간체 3a (E)을 가하였다. 30분 후, 냉각 배쓰를 제거하고 혼합물을 밤새도록 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 활발하게 교반하면서 150ml의 디이소프로필 에테르에 적가하였다. 침전물을 여과하고 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 잔류물을 100ml 에틸 아세테이트/100ml의 NaHCO3포화 수용액에 가하고 교반하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (포화 NaCl, Na2S04) 여과하였다. 용매를 증발시켰다. 수율: 380 mg (84 %)의 중간체 3 (E).
d) 중간체 4
의 제조
H2S04(30ml)중 4-브로모-2,6-디메틸벤젠아민 (0.024 mol)의 혼합물을 -5℃에서 교반하였다. KNO3(0.024 mol)을 서서히 가하였다. 혼합물을 -5℃에서 30분동안 교반하고, H20에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H20로 세척하고, 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.058 g, 95%) 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트; 70/30; 15-40㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 4.1 g의 중간체 4.
실시예 A1A
중간체 28
의 제조
1-클로로-피롤리딘-2, 5-디온(0.032 mol)을 60℃에서 CH3CN (50ml)중 4-아미노3-메틸-벤조산 에틸 에스테르 [CAS 40800-65-5](0.029 mol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 서서히 교반하고 환류시켰다. K2CO310%을 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 증발시켰다. 잔류물(6.6 g) 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: 사이클로헥산/EtOAc 85/15; 15-40㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 5. 2 g의 중간체 28 (84%).
실시예 A2
POCl3(90ml)중 4-[(1,4-디하이드로-4-옥소-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴 (0.12 mol) 혼합물을 20분동안 아르곤하에서 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 750ml 얼음/물에 서서히 붓고, 고체를 여과하여 분리하였다. 고체를 500ml 물에 현탁시키고 현탁액의 pH를 20% NaOH 용액을 가하여 중성으로 조절하였다. 고체를 다시 여과하여 분리하고, 200ml 2-프로파논에 현탁시키고 1000ml CH2Cl2를 가하였다. 혼합물은 모든 고체가 용해될 때까지 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수층을 분리하고 유기층을 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하는 동안, 백색 고체가 여액에서 형성되었다. 냉동기에서여액을 추가로 냉각시키고 여과하여 21.38 g (77.2%)의 [4- [ (4-클로로-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴 (중간체. 5)을 수득하였다.
실시예 A3
a) 중간체 6
의 제조
nBuLi (0.024 mol)을 -70℃에서 THF (50ml)중 N'- (4-브로모-2, 6디메틸페닐)-N, N-디메틸메탄이미드아미드 (0. 0157 mol)의 혼합물에 N2흐름하에 적가하였다. 혼합물을 -30℃에서 30분동안 교반한 후 -70℃으로 냉각시켰다. THF (50ml)중 2-메틸프로파날 (0.055 mol)을 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2시간동안 교반한 후, 0℃으로 하고, H20에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(6.7 g) 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30HINH40H 95/5/0.5; 15-40㎛). 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 분획 1: 수율: 1.5 g의 중간체 6 (38%).
b) 중간체 7
의 제조
트리스[2- (2-메톡시에톡시) 에틸]아민 (0.0193 mol)을 CH2Cl2(20ml)중 중간체 6 (0. 0048 mol) 용액을 실온에서 가하였다. KMn04(0.0193 mol)을 소량씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 셀라이트상에서 여과하고 CH2Cl2로 세척하였다. 유기층을 K2CO310%로 세척하고, 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 1.2 g (100%)의 중간체 7.
c) 중간체 8
의 제조
에탄올 (20ml)중 중간체 7 (0.0043 mol) 및 ZnCl2(0.017 mol)의 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시키고, H20에 붓고 CH2Cl2/CH3OH로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.94 g (82%) 의 중간체 8.
d-1) 중간체 9
의 제조
중간체 8 (0.0049 mol) 및 중간체 5 (0.0025 mol)의 혼합물을 150℃에서 2시간동안 교반하고 K2CO310%/CH2Cl2/CH3OH로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.3 g)을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 모층(The mother layer)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98.5/1. 5; 15-40㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0. 21 g의 중간체 9.
d-2) 중간체 29
의 제조
HCl 3N (10ml)중 중간체 28 (0.023 mol) 및 중간체 5 (A2에 따라 제조) (0.025 mol)의 혼합물을 105℃에서 교반한 후 실온으로 하고 여과하였다. 침전물을 DIPE로 세척하고 건조시켰다. 수율: 8. 4 g의 중간체 29 (96%)
d-3) 중간체 30
의 제조
1-메틸-피롤리딘-2-온(40ml)중 4-아미노-3-클로로 벤조산 에틸 에스테르 [CAS 82765-44-4](0.02 mol) 및 중간체 5 (A2에 따라 제조) (0.0243 mol) 혼합물을 180℃에서 2시간동안 교반한 후 H20에 붓고 EtOac (80ml)로 3회 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(10 g) 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2100; 15-30㎛). 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 1.7 g F1 및 1 g F2. F2를 디에틸 에테르에 용해시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.95 g의 중간체 30 (12%).
e-1) 중간체 17
의 제조
NaBH4(0.0001 mol)를 5℃에서 에탄올 (7ml)중 중간체 9 (0.0001 mol) 혼합물에 N2흐름하에 소량씩 가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간동안 교반하고, 얼음에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.1 g)을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.044 g의 중간체 17.
e-2) 중간체 32
의 제조
BuLi 1.6 M (0.009 mol)을 -78℃에서 N2흐름하에 THF (25ml)중
(중간체 31) (A4a에 따라 제조) (0.0029 mol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분동안 교반한 후실온으로 하고 3시간동안 교반하였다. H20를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.28 g) 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30HlNH40H 98/2/0.1; 15-4㎛). 3개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.189 g의 분획 1,0. 14 g의 분획 2 및 0.5 g의 분획 3 (48%). 분획 3을 크로마실(kromasil)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/EtOAc 80/20; 10㎛). 두개의 분식 (F1, F2)을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.25 g Fl (24%) 및 0.1 g의 F2. F1을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.21 g의 중간체 32 (20%).
e-3) 중간체 34
의 제조
메틸마그네슘 요오다이드(디에틸에테르중 1. OM 용액) (0. 6ml)를 THF (3ml)중
중간체 33 (A5. a에 따라 제조) (0.0006 mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을2시간동안 교반하였다. H2O를 가하였다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과하였다. H2O를 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.05 g) 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 96/4; 15-40㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.015 g의 중간체 34 (7.2%).
실시예 A4
a) 중간체 10
의 제조
1,4-디옥산 (2.5ml)중 에틸 3,5-디메틸-4-하이드록시 벤조에이트 (0.0025 mol) 혼합물을 N2흐름하에 실온에서 교반하였다. 수소화나트륨 (0. 0033 mol)을 가하였다. 혼합물을 2분동안 교반하였다. 중간체 5 (0. 0028 mol)를 가하였다. 혼합물을 10분동안 교반하였다. 1-메틸-2-피롤리디논 (2. 5ml)을 가하였다. 혼합물을 150℃에서 12시간동안교반하고, H20에 붓고 CH2Cl2/CH30H으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.7 g) 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 92/8; 15-40㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.7 g의 중간체 10 (70%).
b-1) 중간체 11
의 제조
THE (5ml)중 중간체 10 (0.0005 mol) 용액을 0℃에서 THF (5ml)중 LiAlH4(0.001 mol) 현탁액에 N2흐름하에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고 H20 (0.5ml)에 부었다. CH2Cl2을 가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2100 내지 CH2Cl2/CH3OH 99/1; 5㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.1 g)을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.043 g의 중간체 11 (24%).
b-2) 중간체 37
의 제조
LiAlH4(0.0196 mol, 0.75 g)를 5℃에서 THF (100ml)중 중간체 29 (A3d-2에따라 제조) (0.0098 mol) 혼합물에 N2흐름하에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, EtOAc에 붓고, H20에 붓고 셀라이트상에서 여과하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 3.4 g. 이 분획을 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0. 1; 15-40㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율 1 g (27%). 이 분획을 DIPE/CH3CN로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.03 g의 중간체 37.
c) 중간체 12
의 제조
CH2Cl2(50ml)중 중간체 11 (0.0043 mol) 혼합물을 0℃에서 교반하였다. SOCl2(0.0206 mol)을 적가하였다. 혼합물을 빙수/K2CO3에 부었다. 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 1.5 g의 중간체 12 (98%).
d) 중간체 55
의 제조
Jones's 시약 (0.0084 mol)을 아세톤 (50ml)중 중간체 19 (참조 표 1) (A4b-1에 따라 제조) (0.0028 mol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 H20에 붓고 NaHCO3로 염기화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 1. 39 g. 잔류물(0.1 g) 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H/NH40H 85/15/1 이어서 CH30H 100). 순수한 분획을 이소프로판올/DIPE로부터 걸져. 수율: 0.071 g의 중간체 55.
실시예 A5
a) 중간체 13
의 제조
CH2Cl2(100ml)중 중간체 19 (참조 표 1) (A4. b-1에 따라 제조) (0.0037 mol) 및 Mn02(0.0185 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 셀라이트상에서 여과하였다. 여액을 증발시켰다. 수율: 1.3 g의 중간체 13.
b) 중간체 21
의 제조
EtOH (10ml)중 중간체 13 (A5. a에 따라 제조) (0.0029 mol) 및 H2N-NH2, H2O (0.0058 mol) 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고. 용매를 증발건조시켰다. 수율: 0.53 g의 중간체 21.
실시예 A6
중간체 14
의 제조
히드라진 (0. 0077 mol)을 EtOH (10ml)중
(A3. d-1에 따라 제조) (0.0005 mol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시켰다. 히드라진 (0. 028 mol)을 가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시켰다. 수율: 0. 28 g의 중간체 14.
실시예 A7
a) 중간체 23
의 제조
HCl 3N (60ml) 및 iPrOH (15ml)중 중간체 35
(A3. d-1에 따라 제조)(0.0056 mol) 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시켰다. 침전물을 여과하고 H20로 세척하고, DIPE에 용해시키고 건조시켰다. 수율: 2.3 g의 중간체 23 (100%).
b) 중간체 56
의 제조
HCl 3N (26ml) 및iPrOH(4ml)중 중간체 10 (A4. a에 따라 제조) (0.0012 mol)의 혼합물을 12시간동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발건조시켰다. 잔류물 (CH3)2CO에 용해시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물 디에틸 에테르에 용해시켰다.침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.4 g (78. 5%). 이 분획 60℃에서 20분동안교반하였다. 수율: 0.19 g. 이 분획 H20/2-프로파논으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.12 g의 중간체 56 (26%).
실시예 A8
a) 중간체 24
의 제조
THF (5ml)중 중간체 31 (A4. a에 따라 제조) (0.0005 mol) 및 (트리페닐포스포라닐리덴)아세트산 에틸 에스테르 [CAS 1099-45-2](0.0006 mol) 혼합물을 80℃에서 48시간동안 교반하고, H20에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.4 g) DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0. 08 g (33%). 이 분획을 DIPE/CH3CN로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 중간체 24 (33%).
b) 중간체 25
의 제조
피페리딘 (0. 0011 mol)을 30분동안 실온에서 가하였다. 중간체 31 (A4. a에 따라 제조) (0.0005 mol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, H2O에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 잔류물(0.2 g)을 CH3CN/DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.048 g의 중간체 25 (19%) (mp. 222℃).
실시예 A9
중간체 26
의 제조
메탄올 (30ml)중
(A3. d-1에 따라 제조) (0. 0011 mol) 및 Pd/C (0. 2 g)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 1바 기압하에 수소화하고, 셀라이트상에서 여과하였다. 셀라이트를 CH30H로 세척하였다. 여액을 증발건조시켰다. 잔류물(0.3 g)을 2-프로파논/CH30H/디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.07 g의 분획 1. 분획 1을 kromasyl상에 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH 99.5/0. 5; 5㎛). 3개의 분획 (F1, F2, F3)을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.0516 g F1, 0.1g F2 및 0.15 g F3. F1을 디에틸 에테르에 용해시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.028 g의 중간체 26 (8%) (mp. 272℃).
실시예 A10
중간체 27
의 제조
CH3CN (10ml)중
(A4. c에 따라 제조) (0. 0005 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.0005 mol)의 혼합물을 주말동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.34 g의 중간체 27(94%).
실시예 A11
중간체 58
의 제조
4-브로모-2,6-디메틸벤젠아민 (0.013 mol) 및 중간체 5 (0.013 mol)의 혼합물을 150℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 K2C0310% 수용액에 붓고 CH2Cl2/MeOH (95/5)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 2.3g (45%). 모층을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH-NH4OH 98.5/1.5; 15-40㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.90 g (17%). 중간체 5의 총 수율은 3.2 g (62%)이었다.
중간체 59를 유사하게 제조하였다.
표 1 및 2는 본 발명의 화합물의 제조에 포함된 중간체를 열거한다.
표 1
표 2
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 1
의 제조
중간체 3 (0.034 mol) 및 중간체 5 (0.0174 mol)의 혼합물을 150℃에서 1 시간동안 교반하고 K2CO310%/CH2Cl2/CH30H에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(10 g) 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/에틸 아세테이트 80/20; 15-40㎛). 분획 1을 iPrOH로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 1.3 g의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (E) (화합물 1) (20%).
실시예 B1A
화합물 1을 하기와 같이 제조하였다:
1.8ℓ의 아세토니트릴중 실시예 A1c)에 따라 제조된 중간체 3의 염산 염 93.9 g (0. 45 mol), 및 109 g (0.4725 mol) 의 중간체 5의 혼합물을 질소 대기하에서 제조하였다. 혼합물을 69시간동안 교반하고 환류시킨 후 55℃으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 잔류물을 200ml의 아세토니트릴로 세척한 후 감압하에 50℃에서 밤새도록 건조시켰다. 144,6 g (0.3666 mol)의 수득한 고체를 1ℓ의 K2CO310% 수용액에 가져왔다. 혼합물을 실온에서 교반하고 여과하였다. 수득한 잔류물을 물로 2회 세척한 후 50℃에 감압하에서 건조시켰다. 잔류물을 6. 55ℓ 이소프로판올에 가져오고 혼합물을 환류시킨 후 밤새도록 교반하고 실온에서 여과하였다. 잔류물을 50℃에 감압하에서 건조시켰다. 수율: 113.2 g (68. 6 %)의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2, 6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (E) (화합물 1).
실시예 B1B
다르게는, 화합물 1을 하기와 같이 제조하였다:
a) CH3CN (7ml)중 실시예 A11에 따라 제조된 중간체 58 (0. 00021 mol), 아크릴로니트릴 (CH2=CH-CN) (0.00213 mol), Pd(OAc)2(0.000043 mol), N,N-디에틸레탄아민 (0.000043 mol) 및 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (0.00021 mol)의 혼합물을 150℃에 밤새도록 실링된 베쓸에서 교반하였다. H2O를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.15g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/에틸 아세테이트 80/20; 15-40㎛). 분획 1을 회수하고 용매를 증발시키고, 0.045g의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (E/Z=80/20). 고체를 디에틸에테르로부터 결정화하였다. 수율: 0.035g의 4-[[4-[[4 (2-시아노에테닐) -2, 6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (E) (화합물 1) (55%).
b) 4.41g (10mmol)의 중간체 59 및 15ml의 N, N 디메틸아세트아미드를 질소하에 100ml 플라스크로 가져왔다. 이 혼합물에 0.98g의 소듐 아세테이트 (12mmol), 107 mg (0.1mmol Pd)의 Pd/C 10% (wet) 및 1ml (15mmol)의 아크릴로니트릴을 가하였다. 혼합물을 140℃으로 가열하고 액체 크로마토그래피에 의해 반응시켰다. 반응을 통해 실시예 B1Ba)에 기술된 바와 같은 4- [ [4- [ [4- (2-시아노에테닐)-2, 6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (E)로 전환될 수 있는 4- [ [4- [ [4- (2-시아노에테닐)- 2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (E/Z=80/20)을 수득하였다.
실시예 B2
a) 화합물 2
의 제조
DME (3ml)중
(A3. d-1에 따라 제조) (0. 0002mol), 2-벤조푸라닐보론산 (0.0005 mol), Pd (PPh3)4(0.00002 mol) 및 Na2C03(0.0007 mol)의 혼합물을 셀(scelled) 튜브에서 3시간동안 교반하고 환류시켰다. H20를 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.126g) 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 98/2; 15-40㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0. 011 g의 화합물 2 (10%).
b) 화합물 3
의 제조
디옥산 (5ml)중
(A3. d-1에 따라 제조) (0. 0002mol), 트리부틸-2-푸라닐스탄 (0.0005 mol) 및 Pd(PPh3)4(0.00001 mol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 98/2; 15-40㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.025 g) DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.021 g의 화합물 3 (22%).
c) 화합물 104
의 제조
톨루엔 (100ml) 및 에탄올/물 (5 내지 10ml)중
(A3. d에 따라 제조) (0. 005 mol),
[CAS 73183-34-3](0.0055 mol), Pd(PPh3)4(0.29 g) 및 K2CO3(2.8 g, 0.02 mol)의 혼합물을 주말동안 교반하고 환류시켰다. 5-브로모-푸란-2-카브알데히드 (0. 0055 mol) 및 K2CO3(1. 4 g, 0.01 mol)을 가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시켰다. 혼합물(2.25 g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 100/0 내지 99/1; 15-40 mm). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.135 g의 화합물 104 (6%).
실시예 B3
화합물 4
의 제조
DMF (5ml)중 중간체 15 (참조 표 1) (A4. c에 따라 제조) (0.0005 mol) 및 NaCN (0. 0011 mol)의 혼합물을 80℃에서 밤새도록 교반하고, H20에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.15 g) 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 99/1; 10㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.024 g)을 hypersil상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제:아세토니트릴/H2O 52/48; 8㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.02 g의 화합물 4 (10%).
실시예 B4
a) 화합물 5
의 제조
(A3. d에 따라 제조) (0. 0006 mol) 및 티오모르폴린 (0. 5 g)의 혼합물을 120℃에서 48시간동안 교반하고, CH2Cl2에 용해시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.44 g)을 kromasyl상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 99/1; 10㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.06 g (20%). 이 분획을 디에틸 에테르/2-프로파논으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.035 g의 화합물 5.
b) 화합물 6
의 제조
CH3CN (충분한 양) 중 중간체 15 (참조 표 1) (A4. c에 따라 제조) (0.000137 mol), N, N, N'-트리메틸-1, 2-에탄디아민 (2 당량, 0.000275 mol) 및 K2CO3(2 당량, 0.000275 mol)의 혼합물을 80℃에서 12시간동안 교반하였다. H20를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.006 g의 화합물 6 (10.16%).
c) 화합물 7
의 제조
3-하이드록시-프로판니트릴 (2ml)중 중간체 15 (참조 표 1) (A4. c에 따라제조) (0.0005 mol)의 혼합물을 밤새도록 교반하고, H2O에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0. 1; 15-40㎛). 두개의 분획 (F1, F2)을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.034 g F1 및 0.514 g F2. F2를 HCl 3N으로 세척하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.039 g의 화합물 7 (18%)
d) 화합물 105
의 제조
EtOH (15ml)중 중간체 50 (A4c에 따라 제조) (0. 001 mol), KCN (0. 0011 mol) 및 KI (0.00005 mol)의 혼합물을 4시간동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/H2O에 용해시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.31 g) 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 사이클로헥산/EtOAc 70/30; 10㎛). 3개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.044 g의 분획 1, 0.11 g의 분획 2 및 0.055 g의 분획 3. 분획 3을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.046 g의 화합물105 (12%) (mp. 140℃).
실시예 B5
a) 화합물 8
의 제조
EtOH (7ml)중 중간체 9 (0.0001 mol) 및 하이드록실아민 (0.0002 mol)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, K2CO310%에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.1 g)을 DIPE/CH3CN로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.026 g의 화합물 8.
b) 화합물 9
의 제조
EtOH (10ml)중 중간체 9 (0.0002 mol) 및 O-메틸하이드록실아민 (0.0003mol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, H20에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.13 g)을 kromasyl 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 사이클로헥산/iPrOH/NH40H; 5㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.06 g)을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.036 g의 화합물 9 (34%).
실시예 B6
a) 화합물 1 및 10의 제조
화합물1=(E); 화합물 10=(Z)
THF (7ml)중 (시아노메틸) 트리페닐포스포늄 클로라이드 (0.0022 mol) 및 포타슘 t-부톡시드 (0.0022 mol)의 혼합물을 5℃에서 30분동안 N2 흐름하에 교반한 후 5℃에서 30분동안 교반하였다. THF (7ml)중 중간체 13 (0.0015 mol)의 혼합물을 가하였다. 혼합물을 8시간동안 암실에서 교반하고 H20에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.4g) 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: 톨루엔/iPrOHOH 96/4/0.1; 15-40㎛). 두개의 분획(F1, F2)을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.165 g의 F1 (E/Z=32/68) (30%) 및 0.225 g의 F2 (E/Z=90/10)(41%). F2를 CH3CN/디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 수율: 0.036 g의 화합물 1 (7%). F1을 kromasyl 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 톨루엔/iPrOH 98/2; 5㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.029 g의 화합물 10 (5%).
b) 화합물 11 (Z) 및 화합물 103 (E)
의 제조
포타슘 t-ter부톡시드 (0.0196 mol)를 5℃에서 THF (25ml)중 (1-시아노에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (0.0196 mol) 혼합물에 N2흐름하에서 소량씩 가하였다. 혼합물을 30분동안 5℃에서 교반한 후 실온에서 30분동안 교반하였다. THF (25ml)중 중간체 13 (0.0130 mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, H2O에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(5.8 g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: 톨루엔/iPrOH/NH40H 92/8/0.5; 15-40㎛). 4개의 분획 (F1, F2, F3, F4)을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.21 g의 F1 (혼합물 Z/E=90/10), 0. 836 g의 F2 (혼합물 Z/E=57/43), 0.9 g의 F3 및 0.87 g의 F4. F3을 DIPE/iPrOH로부터 결정화하여 0.7 g의 화합물 11 (14%)을 수득하였다. F4를 DIPE/iPrOH로부터 결정화하여 0.67 g의 화합물 103 (13%)을 수득하였다.
c) 화합물 12 및 13
의 제조
포타슘 t-부톡시드 (0.0008 mol)를 N2흐름하에 5℃에서 THF (20ml)중 (시아노메틸) 포스폰산 디에틸 에스테르 (0.0005 mol) 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하였다. THF (4ml)중
(A3. d-1에 따라 제조) (0.0005 mol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고, H20에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.3 g. 이 분획을 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 99/1; 5㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.21 g. 이 분획을 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50/50; 10㎛). 두개의 분획 (F1, F2)을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.04 g의 F1 및 0.047 g F2. F1을 70℃에서 2시간동안 건조시켰다. 수율: 0.038 g의 화합물 13 (18%). F2를 70℃에서 2시간동안 건조시켰다. 수율: 0.041 g의 화합물 12 (20%).
d) 화합물 14
의 제조
포타슘 t-부톡시드 (0.0013 mol)를 N2흐름하에 5℃에서 THF (10ml)중 (시아노메틸) 포스폰산 디에틸 에스테르(0.0013 mol) 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하였다. THF (10ml)중
(A3. d-1에 따라 제조) (0.0009 mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고, H20에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.17 g) 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2100 내지 CH2Cl2/CH3OH 99/1; 5㎛). 두개의 분획 (F1, F2)을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.054 g F1 및 0.05 g F2. F1을 DIPE/CH3CN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.046 g의 화합물 14 (12%).
e) 화합물 15
의 제조
4-플루오로벤젠아세토니트릴 (1.2 당량, 0.000175ml)을 CH30H (1ml)중 중간체 13 (0.000146 mol) 혼합물에 가하였다. NaOCH3/CH3OH (1.2 당량, 0.000175 mol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한 후 빙수에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.009 g의 화합물 15 (13. 42%).
f) 화합물 106
의 제조
에탄올 (5ml)중 중간체 13 (A5. a에 따라 제조) (0.0005 mol) 및 피페리딘 (0.0005 mol)의 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하였다. 4, 4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (0.0011 mol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, H20에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.3 g) 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH 99/1; l0㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.2 g) DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.141 g의 화합물 106 (54%) (mp. 193℃).
실시예 B7
화합물 16
의 제조
디옥산 (10ml)중 중간체 14 (0.00005 mol) 및 카보노티온 디클로라이드 (0.001 mol) 혼합물을 실온에서 교반하였다. H20를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 이 분획 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 90/10/0.1; 15-40㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.027 g의 화합물 16 (95. 6%).
실시예 B8
화합물 17
의 제조
EtOH (10ml)중 NaOCH3(0.001 mol) 및 2- (디메틸아미노)-N-하이드록시- 에탄이미드아미드 (0.001 mol) 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다.
(A3. d-1에 따라 제조) (0. 0005 mol)를 가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시켰다. H20를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 잔류물 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 95/5/0.1; 15-40㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.07 g의 화합물 17 (31%).
실시예 B9
화합물 18
의 제조
nBuLi (0.0038 mol)을 N2흐름하에 -70℃에서 THF (5ml)중 iPr2NH (0. 0038 mol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 -20℃으로하고, 30분동안 교반하고 -70℃으로다시 냉각시켰다. THF (6ml)중 CH3CN (0.0038 mol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 -20℃으로 하고 1 시간동안 교반하고, -70℃으로 다시 냉각시켰다. THF (1ml)중 중간체 13 (0. 0009 mol) 혼합물을 가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하고, -30℃에서 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.433 g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 98/2; 35-70㎛). 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.056 g F1 및 0.23 g F2 (78%). F1을 DIPE/CH3CN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.036 g의 화합물 18.
실시예 B9A
a) 화합물 107
의 제조
nBuLi [1. 6](0.0026 mol)을 N2흐름하에 -70℃에서 THF(10ml)중 중간체 13 (A5. a에 따라 제조) (0.0008 mol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 30분동안 교반하였다. THF (5ml)중 (클로로메틸) 트리페닐포스포늄 클로라이드(0.0026 mol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, H20에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.7 g) 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 99/1; 10㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0. 155 g)을 CIS상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH3CN/NH4Ac 0. 5% 60/40). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.051 g)을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.029 g의 화합물 107 (9%). (mp. 250℃)
b) 화합물 108 및 109
의 제조
nBuLi [1. 6](0.00261 mol)을 N2흐름하에 -70℃에서 THF(10ml)중 (클로로메틸) 트리페닐포스포늄 클로라이드(0.00261 mol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하였다. THF (5ml)중 중간체 31 (A4. a에 따라 제조) (0.00087 mol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, H20에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.1 g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H/NH4OH 98/2/0. 1; 15-40㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.3 g)을 hypersil C18상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: CH30H/NH4Ac 0. 5% 70/30). 두개의 분획 (F1, F2)을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.097 g F1 및 0.085 g F2. F1을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.045 g의 화합물 108 (14%) (mp. 165 C). F2를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.049 g의 화합물 109 (15%) (mp. 200℃).
c) 화합물 110
의 제조
nBuLi [1. 6](1.1ml, 0.0017 mol)을 N2흐름하에 -70℃에서 THF(6ml)중 1,1, 1,3, 3,3-헥사메틸디실라잔 (HN(TMS)2) (0.0017 mol) 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 30분동안 교반하였다. 시아노플루오로메틸 (0.0017 mol)을 가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하였다. 포스포로클로라이드산 디에틸 에스테르 (0.0017mol)을 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 15분동안 교반하였다. nBuLi [1. 6](1.1ml, 0. 0017 mol)을 적가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하였다. THF (4ml)중 중간체 31 (A4. a에 따라 제조) (0. 0008 mol) 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, H20에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.5 g) 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/EtOAc 95/5; 15-40㎛). 4개의 분획 (F1, F2, F3, F4)을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.026 g의 화합물 110 (8%) (mp. 254℃).
d) 화합물 111
의 제조
NH3수성(500㎕)중 (CuCl)2(0.00015 mol) 용액을 DMSO (1ml)중 혼합물 의 중간체 21 (A5. b에 따라 제조) (0.0014 mol) 혼합물에 가하였다. DMSO (1.5ml)중 CBr4(0.0044 mol) 용액을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 얼음에 붓고 여과하였다. 유기층을 CH2Cl2로 세척하고 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(2.73 g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 100/0 내지 99/1; 15-40㎛). 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.007 g의 분획 1 및 0.11 g의 분획 2. 분획 2를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.075 g의 화합물 111 (mp. 223℃).
실시예 B9B
a) 화합물 112
의 제조
CH2Cl2(10ml) 및 THF (2ml)중 중간체 23 (0.0005 mol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.0007 mol) 및 EDCI (0.0007 mol) 혼합물을 교반하였다. NH(CH3)2.HCl (0.0006 mol) 및 Et3N (0.0005 mol) 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. H20를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0 내지 90/10;5hum). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.124 g (58%). 이 분획을 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 5㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.045 g의 화합물 112 (21%) (mp. > 264℃).
b) 화합물 113
의 제조
CH2Cl2(10ml)중 중간체 57 (A7. b에 따라 제조) (0.0002 mol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.0003 mol) 및 EDCI (0.0003 mol) 혼합물을 교반하였다. N-메틸-1-부탄아민 [CAS 110-68-9](0.0002 mol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. H20를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.149 g. 이 분획을 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH 100/0 내지 90/10; 5㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.065 g. 이 분획을 DIPE에 용해시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.035 g의 화합물 113 (30%) (mp. 212℃).
c) 화합물 114
의 제조
CH2Cl2(10ml) 및 THF (2ml)중 중간체 23 (A7. a에 따라 제조) (0.0005 mol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.0007 mol) 및 EDCI (0.0007 mol) 혼합물을 교반하였다. 3- (메틸아미노) 프로판니트릴 (0.0006 mol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. H20를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 100/0 내지 90/10; 5㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.068 g. 이 분획을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.032 g의 화합물 114 (14%) (mp. 168℃).
d) 화합물 115
의 제조
THF (5ml) 및 Et3N (0.054ml)중
(0. 000195 mol) 및 메틸아민 (2 당량, 0. 000390mol) 혼합물을 실온에서 교반하였다. EDCI (2 당량, 0.000390 mol) 및 1-하이드록시-벤조트리아졸 (2 당량, 0.000390 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하고 H20에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 산물을 분리하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 0.026 g의 화합물 115 (17.92%).
실시예 B9C
화합물 116
의 제조
에탄올 (1ml) 및 CH2Cl2(2ml)중 중간체 13 (A5. a에 따라 제조) (0.000291 mol) 및 이소니코틴산 히드라지드 (2.5 당량, 0.000728 mol)의 혼합물을 12시간동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 0.033 g의 화합물 116 (24. 50%).
실시예 B9D
a) 화합물 117
의 제조
소듐 시아노보로하이드라이드 (0.0024 mol)을 실온에서 포름알데히드 (0.5ml) 및 CH3CN (20ml)중 중간체 26 (A9에 따라 제조) (0.0008 mol) 혼합물에 N2흐름하에서 가하였다. 아세트산 (0.5ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, H2O/K2CO310%에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.3 g)을 hypersol상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 97/3; 5㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.08 g (28%). 이 분획을 2-프로파논/디에틸 에테르에 의해 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.012 g의 화합물 117 (5%) (mp. 132℃).
b) 화합물 118
아세트산 (10ml)중
(A9에 따라 제조) (0. 0015 mol) 및 테트라하이드로-2,5-디메톡시푸란 (0.0077 mol) 혼합물을 1시간동안 교반하고 환류시키고 빙수 및 K2C03에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1 g) 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: 사이클로헥산/EtOAc 95/5; 15-40㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.23 g. 이 분획을 DIPE/디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.075 g. 이 분획을 다시 DIPE/디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.027 g의 화합물 118 (5%).
실시예 B9E
a) 화합물 119
의 제조
트리부틸포스핀 (0.0015 mol)을 THE (8ml)중 부트-2-엔디니트릴 (0.0015 mol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하고 환류시켰다.
(A5. a에서 제조) (0.0005 mol)을 가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시켰다. H20를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.618 g)을 크로마실상에서칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2100; 10㎛). 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.03 g의 화합물 119 (13%).
b) 화합물 120
의 제조
중간체 13 (A5. a에 따라 제조) (0.002 mol)을 에탄올 (10ml)중 프로판디니트릴 (0.004 mol) 및 피페리딘 (0.004 mol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 98/2; 15-40㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.6 g의 화합물 120.
실시예 B9F
화합물 122
의 제조
nBuLi [1.6 M](0.0016 mol)을 THF (10ml)중 중간체 27 (A10에 따라 제조) (0.0004 mol) 혼합물을 N2흐름하에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간동안 교반한 후 실온으로 하고, 30분동안 교반하고 -78℃으로 냉각시켰다. THF (10ml)중 2-피리딘카복스알데히드 (0.0004 mol) 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 얼음에 붓고 및 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.32 g) 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H/NH40H 98/2/0. 1; 10㎛). 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.021 g의 화합물 122 (10. 4%) (mp. 120℃).
실시예 B 10
화합물 20
의 제조
NaBH4 (0.0015 mol)를 N2의 흐름하에 5℃에서 CH30H (15ml)중 화합물 19 (참조 표 3) (B1에 따라 제조) (0.0014 mol) 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 5℃에서 1 시간동안 교반하고, H20에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.15 g) 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 99/1; 10㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0. 068 g, 12%)을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.032 g의 화합물 20.
실시예 B11
화합물 21
의 제조
DME (3ml)중 화합물 2 (참조 표 3) (0.0002 mol), 3-티에닐 보론산 (0.0005mol), Pd(PPh3)4(0.00002 mol) 및 Na2C03(0.0007 mol) 혼합물을 3시간동안 셀 튜브에서 교반하고 환류시켰다. H2O를 가하였다. 혼합물을에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-40㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.04 g의 화합물 21 (40%).
실시예 B 12
화합물 23
의 제조
CH30H (10ml)중 화합물 22 (참조 표 3) (B4. a에 따라 제조) (0.0002 mol) 및 레이니 니켈 (0.1 g) 혼합물을 실온에서 15분동안 2 bar 압력의 H2에서 교반하고 셀라이트상에서 여과하고. 셀라이트를 CH30H로 세척하였다. 여액을 증발시켰다. 수율: 0. 48 g. 이 분획을 kromasyl 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15-40㎛). 두개의 분획 (F1, F2)을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.13 g F1 및 0.13 g F2. F2를 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.09 g의 화합물 23 (20%).
실시예 B 13
화합물 24
의 제조
CH30H (10ml)중 화합물 1 (0.0004 mol) 및 Pd/C (0.07 g) 혼합물을 실온에서 5시간동안 3 bar 압력의 H2에서 수소화하고 셀라이트상에서 여과하고, CH2Cl2로 세척하고 용매를 증발건조시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 잔류물(0.7 g)을 kromasyl 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH100/0 내지 99/1; 5㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.06 g)을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.04 g의 화합물 24 (27%).
실시예 B 14
화합물 26
의 제조
NaH 60% (0.0004 mol)을 실온에서 THF (30ml)중 화합물 25 (참조 표 4) (B6. c에 따라 제조) (0.0004 mol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. THF (30ml)중 ICH3(0.0004 mol) 용액을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하고 냉각시키고 H20에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.12 g) 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.049 g의 화합물 26 (32%).
실시예 B 15
a) 화합물 123
의 제조
Jones's 시약 (0.0056 mol)을 2-프로파논 (20ml)중 화합물 18 (B9에 따라 제조) (0.0029 mol) 혼합물에 N2흐름하에서 5℃에서 가하였다. 혼합물을 5℃에서 2시간동안 교반한 후 H20에 붓고, NaHCO3로 염기화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.5 g) 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H/NH40H 98/2/0.1; 15-40㎛). 두개의 분획 (F1, F2)을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.122 g F1 (11%) 및 0.19 g F2 (17%). F2를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.034 g의 화합물 123 (mp. 150℃).
b) 화합물 124
의 제조
POCl3(1.5ml)중 화합물 123 (0.0005 mol)의 혼합물을 80℃에서 24시간동안 교반하고 얼음 및 K2C0310%에 붓고 CH2Cl2/CH30H로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.14 g)을 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 99/1; 10㎛). 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.026 g의 화합물 124.
실시예 B 16
a) 화합물 125
의 제조
NaOH 5N (2ml)을 50℃에서 에탄올 (10ml)중 화합물 104 (참조 표 3) (B2. c에 따라 제조) (0.0003 mol) 및 NH4OH.HCl (0.0004 mol) 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물중 2/3을 증발시켰다. 혼합물을 H20에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 K2CO310%로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.21 g의 화합물 125.
b) 화합물 126
의 제조
1, 1'-카보닐디이미다졸 (0. 0012 mol)을 THF (20ml)중 화합물 125 (0.0003 mol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시키고, H20에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.17 g) 크로마실상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH30H 98/2; 10㎛). 두개의 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.035 g의 분획 1 및 0.05 g의 분획 2. 두개의 분획을 혼합하고 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.05 g의 화합물 126 (38%) (mp. > 260℃).
실시예 B 17
화합물 253
의 제조
a)2.53ml의 아세토니트릴, 0.056 g (0.253mmol)의 Pd(OAc)2및 0.154 g (0.506mmol)의 트리스(2-메틸페닐) 포스핀을 100ml 플라스크에 질소 대기하에 가져오고 혼합물을 10분동안 교반하였다. 혼합물에 1 g (2.53mmol)의 중간체 58,0. 51ml (3.8mmol)의 N, N-디에틸레탄아민 및 0.36 g (5.06mmol)의 아크릴아미드를 가하고. 혼합물을 환류하에 5일동안 가열하여(80℃)28 %의 화합물 253을 수득하였다.
b) 100ml 플라스크에 N2하에서 0.8g(4,33mmol; 1당량)의 중간체 3a (E), 1g (4,33 mmom; 1당량)의 중간체 5 및 16ml의 2-프로판올을 넣었다. 이 혼합물에 2-프로판올중 0.72ml의 HCl 6N을 가하였다. 혼합물을 환류하에 72시간동안 교반하고 냉각시켜 화합물 253의 염산염, 즉 화합물 254를 수득하였다.
화합물 254는 공지된 방법(참조 실시예 B 1A)에 따라 유리 염기로 전환될 수 있다.
화합물 253은 실시예 A1c) y)에 기술된 방법에 따라 화합물 1로 전환될 수 있다.
하기 표 3,4 및 5는 상기 실시예(실시예 번호)중 하나에 따라 제조된 화학식(I)의 화합물을 열거한다.
표3
_
* (MH+)는 양성화된 화합물을 정의하고; 4극 분석기와 함께 전기분무 프로브가 장치된 MicroMass 분광기로 측정하였다.
표 4:
* (MH+)는 양성화된 화합물을 정의하고; 4극 분석기와 함께 전기분무 프로브가 장치된 MicroMass 분광기로 측정하였다.
표 5:
C. 약리학적 실시예
본 화합물의 약리학적 활성을 하기 시험을 통해 조사하였다.
항-HIV제의 시험관내 평가를 위하여 빠르고, 민감하며 자동화된 분석 과정을 사용하였다. HIV 감염에 매우 감수성이고 허용하는 것으로 이미 알려진 HIV-1 형질전환된 T4-세포주, MT-4를 표적 세포주로 하였다. HIV-유도된 세포변성 효과의 억제를 종말점으로 하였다. HIV-감염된 세포 및 모의-감염된(mock-infected) 세포의 생존능력을 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)의 원위치 감소를 통해 분광 광도법으로 측정하였다. 50% 세포 독성 농도(CC50(㎛))를 모의-감염된 대조군 샘플의 흡광도를 50% 감소시키는 화합물의 농도로 정의하였다. HIV-감염된 세포에서 화합물에 의해 달성된 보호 퍼센트는 하기식에 의해 계산되었다.
여기에서, (ODT)HIV는 HIV-감염된 세포에서의 시험 화합물의 소정의 농도에서 측정된 광학적 밀도이고; (ODC)HIV는 대조군의 비처리된 HIV-감염된 세포에 대해 측정된 광학적 밀도이며, (ODC)MOCK는 대조군의 비처리된 모의-감염된 세포에 대해 측정된 광학적 밀도이며, 모든 광학적 밀도 값은 540 nm에서 측정되었다. 상기 식에 따라 50% 보호를 달성하는 투여량을 50% 억제 농도(IC50(μM))로 정의하였다. CC50내지 IC50의 비는 선택성 지수(selectivity index)(SI)라고 정의하였다.
표 6은 화학식(I)의 화합물에 대한 pIC50(-logIC50), pCC50(-logCC50) 및 pSI (pCC50-pIC50)값 값을 열거한다. 예를 들면, IC50= 10-9M, 즉 pIC50=9이고 CC50값 = 10-5M, 즉, pCC50= 5인 화합물의 SI는 10-5M/10-9M = 10.000, 즉 pSI는 5-9 =-4를 갖는다.
표 6

Claims (19)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태:
    상기 식에서,
    -a1=a2-a3=a4-는
    의 2가 라디칼을 나타내고;
    -b1=b2-b3=b4- 는
    의 2가 라디칼을 나타내고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; -a1=a2-a3=a4-가 (a-1)인 경우, n은 또한 5일 수 있고;
    m은 1, 2, 3이고 -bl=b2-b3=b4-가 (b-1)인 경우, m은 또한 4일 수 있고;
    R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
    각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노 또는 -C(=O)R6로 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자들 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐, 하나 이상의 할로겐 원자들 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O) NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6또는 하기 식(c)의 라디칼이고
    (여기에서, 각 A1은 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
    A2는 NH, O, S 또는 NR6이다);
    X1은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, C1-4알칸디일, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일- 또는 C1-4알칸디일-X2-이고;
    X2는 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-이고;
    R3은 NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C1-6알킬(여기에서, 동일한 탄소 원자에 결합한 두개의 수소는 Cl-4알칸디일에 의해 대체된다); 하이드록시 및 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 선택되는 두번째 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7또는 -X3-R7이고;
    X3은 -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일-, -C1-4알칸디일-X2a-, -C1-4알칸디일-X2b-C1-4알칸디일, -C(=N-OR8)-C1-4알칸디일-이고
    (여기에서, X2a는 -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-이고;
    X2b는 -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-이다);
    R4는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐, 포르밀, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 R7이고;
    R5는 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐 또는 C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
    R6은 C1-4알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 폴리할로C1-4알킬이고;
    R7은 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템이 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a또는 R7a-C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이고;
    R7a는 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템이 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, -CH(=N-O-R8)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이고;
    R8은 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 아릴C1-4알킬이고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬킬카보닐; C1-6알콕시카보닐; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; -CH(=NR11) 또는 R7이거나(여기에서, 각각 상기 언급한 C1-6알킬 그룹은 임의로 하이드록시, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 각각 개별적으로 치환될 수 있다);
    R9및 R10은 함께 하기 식
    의 2가 또는 3가 라디칼을 형성할 수 있고;
    R11은 시아노; C1-4알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-4알킬; C1-4알킬카보닐; C1-4알킬옥시카보닐; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐이고;
    R12는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알키닐이고;
    R15는 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
    Rl6은 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬, 또는 R7이고;
    p는 1 또는 2이고;
    아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, R7또는 -X3-R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, R3은 시아노, 아미노카보닐, NR9R10또는 R7로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, 아미노카보닐, NR9R10또는 R7로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 C1-6알킬(여기에서, 동일한 탄소 원자에 결합한 두개의 수소는 Cl-4알칸디일에 의해 대체된다); 하이드록시 및 시아노, 아미노카보닐, NR9R10또는 R7로부터 선택되는 두번째 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, 아미노카보닐, NR9R10또는 R7로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 시아노, 아미노카보닐, NR9R10또는 R7로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 시아노, 아미노카보닐, NR9R10또는 R7로부터 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7또는 -X3-R7이고;
    R4는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐, 포르밀, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노이고;
    R7은 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템이 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, R7a, -X3-R7a또는 R7a-C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이고;
    R7a는 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템이 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이고;;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬킬카보닐; C1-6알콕시카보닐; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐 또는 R7인(여기에서, 각각 상기 언급한 C1-6알킬 그룹은 임의로 하이드록시, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 각각 개별적으로 치환될 수 있다) 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식(I')의 화합물:
    상기 식에서,
    -a1=a2-a3=a4-, -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m 및 X1은 제 1항에 정의된 바와 같고;
    n'은 0, 1, 2 또는 3이고; -a1=a2-a3=a4-가 (a-1)인 경우, n'은 또한 4일 수 있고;
    R2'는 할로, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, 시아노, 아미노카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이다(단, R2'는 NR1부위에 대하여 파라 위치에 위치한다).
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I'')의 화합물:
    상기 식에서,
    -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m 및 X1은 제 1항에 정의된 바와 같고;
    n' 및 R2'는 제 3항에 정의된 바와 같다.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I"')의 화합물:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 X1은 제 1항에 정의된 바와 같고;
    n' 및 R2'는 제 3항에 정의된 바와 같다.
  6. 제 3항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, R2'가 시아노, 아미노카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬인 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  8. HIV(인간 면역결핍 바이러스) 감염의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  9. 약물 내성 HIV 감염의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 제 8항의 화합물의 용도.
  10. 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 약제학적으로 허용가능한 담체를 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 따른 화합물과 밀접하게 혼합하는 것을 특징으로 하여 제 10항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  12. a) 화학식(II)의 중간체를 화학식(III)의 중간체와 반응시키거나;
    b) 화학식(IV)의 중간체를 적절한 촉매, 적절한 염 및 적절한 용매의 존재하에 화학식(V)의 중간체와 반응시키거나;
    c) 화학식(IV)의 중간체를 화학식(VI)의 중간체와 반응시키거나;
    d) 화학식(VII)의 중간체를 적절한 용매의 존재하에 적절한 시아나이드 염과 반응시키거나;
    e) 화학식(VII)의 중간체를 임의로 적절한 염 및 적절한 용매의 존재하에 화학식(VIII)의 중간체와 반응시키거나;
    f) 화학식(IX)의 중간체를 적절한 용매의 존재하에 화학식(X)의 중간체와 반응시키거나;
    g) 화학식(XI)의 중간체를 적절한 염 및 적절한 용매의 존재하에 포스포러스 일리드의 적절한 전구체를 나타내는 화학식(XII)의 Wittig 또는 Horner-Emmons 시약과 반응시키거나;
    h) 화학식(XI-a)의 중간체를 적절한 용매의 존재하에 화학식(XIII)의 중간체와 반응시키거나;
    i) 화학식(XI-b)의 중간체를 트리부틸포스핀 및 적절한 용매의 존재하에 2-부텐디니트릴과 반응시키거나;
    j) 화학식(XI-b)의 중간체를 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재하에 프로판디니트릴과 반응시키거나;
    k) 화학식(XI-b)의 중간체를 적절한 양성자-추출 시약(proton-abstracting agent), 양성자-추출 시약에 대한 적절한 기질의 존재 및 적절한 용매의 존재하에 CH3-CN과 반응시키거나;
    l) 화학식(XI)의 중간체를 nBuLi, 및 적절한 용매의 존재하에 포스포러스 일리드의 적절한 전구체를 나타내는 화학식(XII')의 Wittig 또는 Horner-Emmons 시약과 반응시키거나;
    m) 화학식(XI-a)의 중간체를 적절한 Horner-Emmons 시약, nBuLi, 1,1,1-트리메틸-N-(트리메틸실릴)-실란아민, 및 적절한 용매의 존재하에 화학식(XIII-a)의 중간체와 반응시키거나;
    n) 화학식(XVIII)의 중간체를 적절한 촉매 염, 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재하에 CBr4와 반응시키거나;
    o) 화학식(XIV)의 중간체를 적절한 용매의 존재하에 Cl2=S와 반응시키거나;
    p) 화학식(XV)의 중간체를 적절한 용매의 존재하에 화학식(XVI)의 중간체와 반응시키거나;
    q) 화학식(XXIX)의 중간체를 하이드록시벤조트리아졸 및 에틸디메틸아미노프로필 카보디이미드, 적절한 용매의 존재 및 임의로 적절한 염기의 존재하에 화학식(XXX)의 중간체와 반응시키거나;
    r) 화학식(XXXI)의 중간체를 하이드록시벤조트리아졸 및 에틸디메틸아미노프로필 카보디이미드 및 적절한 용매의 존재 및 임의로 적절한 염기의 존재하에 화학식(XXXII-1) 또는 (XXXII-2)의 중간체와 반응시키거나;
    s) 화학식(XI-b)의 중간체를 적절한 용매의 존재하에 화학식(XXXIII)의 중간체와 반응시키거나;
    t) 화학식(XXXIV)의 중간체를 포름알데히드로 적절한 촉매, 및 적절한 환원제, 및 적절한 용매의 존재하에 환원적 메틸화시켜 제조하거나;
    u) 화학식(XXXIV)의 중간체를 적절한 산의 존재하에 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란와 반응시키거나;
    v) 화학식(XXXV)의 중간체를 nBuLi 및 적절한 용매의 존재하에화학식(XXXVI)의 중간체와 반응시키거나;
    원하는 경우, 화학식(I)의 화합물들을 공지된 변환 반응에 따라 서로 전환시키고, 추가로, 원하는 경우, 화학식(I)의 화합물들을 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가염으로 전환시키거나, 염기로 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 염기 부가염으로 전환시키거나, 반대로, 산 부가염 형태를 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나, 염기 부가염을 산으로 처리하여 유리 산으로 전환시키고; 원하는 경우, 그의 입체화학적 이성체 형태, 4급 아민 또는 N-옥사이드 형태를 제조함을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    a)
    b)
    c)
    d)
    e)
    f)
    g)
    h)
    i)
    j)
    k)
    l)
    m)
    n)
    o)
    p)
    q)
    r)
    s)
    t)
    u)
    v)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, R13, R14, R16, m, n, X1, -a1=a2-a3=a4- 및 -b1=b2-b3=b4-는 제 1항에 정의된 바와 같고;
    R7'은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환 시스템을 나타내고;
    R7"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화된 환 시스템을 나타내고;
    Ra는 보로네이트 또는 트리(C1-4알킬)스탄난을 나타내고;
    Rb는 (페닐)3P+-Cl- 또는 (CH3CH2-O)2P(=O)-를 나타내고;
    Rc는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    Rc'는 수소, C1-4알킬 또는 R7이고(단, CRc'=CRc는 C2-6알케닐로 제한된다);
    Rc"는 NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7을 나타내고;
    Rc"'는 CN, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7을 나타내고;
    Q는 R7; NR9R10또는 CN, R7또는 NR9R10으로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시를 나타내고;
    W1, W2및 W3은 적절한 이탈 그룹이고;
    C2-6알케닐'은 임의로 시아노로 치환된 C2-6알케닐을 나타낸다.
  13. HIV 감염을 치료하는데, 동시에, 분리하여 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합 제제로서, (a) 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항의 화합물 및 (b) 또다른 항레트로바이러스 화합물을 포함하는 제품.
  14. 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 a) 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 (b) 또다른 항레트로바이러스 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 하기 화학식(VII)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태:
    상기 식에서,
    R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- 및 -b1=b2-b3=b4-는 제 1항에 정의된 바와 같고;
    W3은 적절한 이탈 그룹이다.
  16. 하기 화학식(XXVII)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태:
    상기 식에서,
    R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- 및 -b1=b2-b3=b4-는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  17. 하기 화학식(XXIX)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태:
    상기 식에서,
    R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- 및 -b1=b2-b3=b4-는 제 1항에 정의된 바와 같고;
    C2-6알케닐'은 임의로 시아노로 치환된 C2-6알케닐을 나타낸다.
  18. 하기 화학식(XXXVII)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태:
    상기 식에서,
    R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- 및 -b1=b2-b3=b4-는 제 1항에 정의된 바와 같고;
    C2-6알케닐'은 임의로 시아노로 치환된 C2-6알케닐을 나타낸다.
  19. 하기 화학식(III-b)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태:
    상기 식에서,
    R4및 X1은 제 1항에 정의된 바와 같다.
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