BRPI0611187A2 - derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana - Google Patents

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BRPI0611187A2
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methyl
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methylthiazole
thiazole
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Duanjie Hou
Rajender Kamboj
Vishnumurthy Kodumuru
Natalia Pokrovskaia
Vandna Raina
Shaoyi Sun
Serguei Sviridov
Zaihui Zhang
Jianmin Fu
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Xenon Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Métodos de tratar uma doença ou condição mediada por SCD em um mamífero, preferivelmente um humano, são revelados, em que os métodos compreendem a administração a um mamífero em necessidade do mesmo de um composto de fórmula (1), onde V, W, R^1^, R^2^, R^3^ e R^4^ são aqui definidos. Composições farmacêuticas compreendendo os compostos de fórmula (1) são também reveladas.

Description

"DERIVADOS AMINOTIAZÓIS COMO INIBIDORES DA ESTEA-ROIL-COA DESATURASE HUMANA"
Campo da invenção
A presente invenção relaciona-se geralmente aocampo de inibidores da estearoil-CoA desaturase, tais comoderivados aminotiazóis, e uso para tais compostos no trata-mento e/ou prevenção de várias doenças humanas, incluindoaquelas mediadas por enzimas estearoil-CoA desaturase (SCD),preferivelmente SCD1, especialmente doenças relacionadas pa-ra níveis de lipideos elevados, doença cardiovascular, dia-betes, obesidade, síndrome metabólica, distúrbios dermatoló-gicos e semelhantes.
Antecedente da invenção
Enzimas acil desaturese catalizam a formação deduplas pontes em derivados de ácido graxos de ou fontes dedieta ou síntese de novo no fígado. Em mamíferos, pelo menostrês desaturases de ácido graxo existem, cada uma com espe-cificidade diferente: delta-9, delta-β, e delta-5, que in-troduz uma ligação dupla nas posições 9-10, 6-7, e 5-6 res-pectivamente.
Estearoil-CoA desaturases (SCDs) atuam com co-fatores (outros agentes), tais como NADPH, citocromo b5, ci-tocromo b5 redutase, Fe, e O2 molecular, para introduzir umaligação dupla na posição C9-C10 (delta 9) de ácidos graxossaturados, quando conjugado a Coenzima A (CoA). Os substra-tos preferidos são palmitoil-CoA (16:0) e estearoil-CoA(18:0), que são convertidos a palmitoleoil-CoA (16:1) e ole-oil-CoA (18:1), respectivamente. Os ácidos graxos mono-insaturados resultantes são substratos para metabolismo adi-cional por elongases de ácido graxo ou incorporação em fos-folipideos, triglicerideos, e ésteres de colesterol. Um nú-mero de genes SCD mamíferos têm sido clonado. Por exemplo,dois genes têm sido identificados em humanos (hSCDl e hSCD5)e para genes SCD têm sido isolados de camundongos (SCD1,SCD2, SCD3, e SCD4). Enquanto o papel bioquímico básico deSCD tem sido conhecido em ratos e camundongos desde a décadade 1970 (Jeffcoat, R. e colaboradores, Eur. J. Biochem.(1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439-445; de Antueno, R. e cola-boradores, Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290), temsomente recentemente sido diretamente implicado em processosde doença humana.
Os dois genes SCD humanos têm sido previamentedescritos: hSCDl por Brownie e colaboradores, Pedido de Pa-tente PCT Publicado, WO 01/62954, a revelação da qual é aquiincorporada por referência em sua totalidade e hSCD2, Pedidode Patente PCT Publicado, WO 02/26944, aqui incorporados porreferência em sua totalidade.
Até agora, os únicos compostos de pequenas molécu-las conhecidos que especificamente inibem ou modulam a ati-vidade SCD são encontrados nos seguintes Pedidos de PatentePCT Publicados: W0/2006034338A1, WO/2006034446A2 ,WO/200603444IAl, W0/2006034440A2 , W0/2006034341A2, W0/2006034 3415A2, W0/2006034312A1, W0/2006034279A1, W0/2006014168A1, WO/2005011657A2 , W0/2005011656A2, W0/2005011655A2 ,WO/2005011654A2 e W0/2005011653A2. Antes da revelação doscompostos precedentes dos Pedidos de Patente PCT Publicados,somente certas cadeias longas de hidrocarbonetos, análogosdo substrato do ácido esteárico, têm sido utilizados paraestudar a atividade SCD. Exemplos conhecidos incluem ao áci-dos graxos tia, ácidos graxos ciclopropenóides, e certos i-sômeros do ácido linoléico conjugados. Especificamente, áci-do linoléico cis-12, trans-10 conjugado é acreditado inibira atividade da enzima SCD e reduzir a abundância do RNAmSCDl enquanto ácido linoléico cis-9, tran-11 conjugado não.Ácidos graxos ciclopropenóides, tais como aqueles encontra-dos em sterculia e sementes de algodão, são também conheci-dos inibir a atividade SCD. Por exemplo, ácido estercúlico(ácido 8- (2-octilciclopropenil)octanóico) e ácido malválico(ácido 7- (2-octilciclopropenil) heptanóico) são derivadosC18 e C16 dos ácidos graxos esterculoil e malvaloil, respec-tivamente, tendo anéis ciclopropeno na sua porsição C9-C10.Esses agentes devem ser acoplados a CoA para agir como ini-bidores e são acreditados inibir a atividade enzimática SCDpor interação direta com a enzima, então inibindo a desatu-ração delta-9. Outros agentes que podem inibir a atividadeSCD incluem ácidos graxos tia, tal como ácido 9-tiaesteárico(também chamado de ácido 8-noniltiooctanóico) e outros áci-dos graxos com uma fração sulfóxi.
Há ainda uma grande não satisfeita necessidade pa-ra inibidores de pequenas moléculas da atividade da enzimaSCD porque a evidência é agora convincebte de que a ativida-de SCD é diretamente implicada nos processos de doença huma-na comum; ver, por exemplo, Attie, A. D. e colaboradores,"Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity andplasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemi-a", J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907;Cohen, P. e colaboradores, "Role for stearoyl-CoA desatu-rase-1 in leptin mediated weight loss", Science (2002), Vol.297, No. 5579, pp. 240-3; e Ntambi, J. M. e colaboradores,"Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects miceagainst adiposity", Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. (2002),Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6.
A presente invenção resolve este problema por a-presentar novas classes de compostos que são úteis na modu-lação da atividade da SCD e regulação de níveis lipídicos,especialmente níveis lipídicos no plasma, e que são úteis notratamento de doenças mediadas por SCD tais como doenças re-lacionadas a dislipidemia e distúrbios do metabolismo Iipi-dico, especialmente doenças relacionadas a níveis lipídicoselevados, doença cardiovascular, diabetes, obesidade, sín-drome metabólica e semelhantes.
Resumo da invenção
A presente invenção provê derivados aminotiazolque modulam a atividade da estearoil-CoA desaturase. Métodosde uso de tais derivados para modular a atividade da estea-roil-CoA desaturase e composições farmacêuticas compre-endendo tais derivados são também compreendidos.
Consequentemente, em um aspecto desta invençãoprovê um método de inibição da atividade da estearoil-CoAdesaturase (hSCD) em que o método compreende o contato deuma fonte de hSCD com um composto de fórmula (!):<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
W é selecionado de -0-, -OC(O)-, -OC(O)N(Rs)-, -OS(O)2N(Rs)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -N(Rs)-, -N (R5)C(O)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(Rs)-, -N(R5)S(O)2", -S(O)t-,(onde t é 0, 1 ou 2), ou -S(O)2N(Rs)-;
V é selecionado de -C(O)-, -C(O)N(Rs)-, -C(O)O-, -S(O)t- (onde t é 1 ou 2) ou uma ligação direta;
R1 é selecionado do grupo consistindo de alquil,alquenil, -R6-OR7, hidroxialquenil, cicloalquil, cicloal-quilalquil, aril, aralquil, aralquenil, heterociclil, hetero-ciclilalquil, heteroaril, e heteroarilalquil;
ou R1 é uma estrutura multi-anel tendo 2 a 4 anéisem que os anéis são independentemente selecionados do grupoconsistindo de cicloalquil, heterociclil, aril e heteroarile onde alguns ou todos os anéis podem ser fusionados a cadaum;
R2 é selecionado do grupo consistindo de alquil,alquenil, -R6-OR7, hidroxialquenil, cicloalquil, cicloalqui-lalquil, aril, aralquil, aralquenil, heterociclil, heteroci-clilalquil, heteroaril e heteroarilalquil;
ou R2 é uma estrutura multi-anel tendo de 2 a 4anéis em que os anéis são independentemente selecionados dogrupo consistindo de cicloalquil, heterociclil, aril e hete-roaril e onde alguns ou todos os anéis podem ser fusionadosa cada um;R3 é selecionado de hidrogênio, alquil, alquenil,hidroxialquil, hidroxialquenil, alcoxialquil, cicloalquil,cicloalquilalquil, heterociclil, aril, aralquil, heteroaril,flúor, cloro, bromo, trialoalquil, trialoalcóxi, ciano, ni-tro, -OR4, -OC(O)R2, -OC(O)N(R4)(Rs), -OS(O)2N(R4)(Rs), -S(O)tR2 (onde t é 0, 1 ou 2) , -S(O)tN(R4)(Rs) (onde t é 1 ou2), -C(O)R2, -C(O)OR2, -C(O)N(R4)(Rs), -N(R4)(Rs), -N(R5)C(O)R5,-N(R5)C(O)OR5, -N (R5)C(O) N (R4) (R5) ou -N(R5)S(O)2R2; e
cada R4 e R5 é independentemente selecionado dogrupo consistindo de -R6-N(R7)2, -R6-OR7, -R6-C(O)OR7, hidro-gênio, alquil, cicloalquilalquil e aralquil;
cada R6 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada; e
cada R7 é hidrogênio, alquil, aril ou aralquil;
ou um estereoisômero, enantiômero ou tautômero domesmo, ou uma mistura racêmica ou não racêmica do mesmo, ouum sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
Em outro aspecto, a invenção provê métodos de tra-tamento de uma doença mediada por SCD ou condição em um ma-mifero, preferivelmente um humano, em que os métodos compre-endem a administração ao mamífero em necessidade do mesmo deuma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto defórmula (I) como exposto acima.
Em outro aspecto, a invenção provê compostos defórmula (I) ou composições farmacêuticas compreendendo com-postos de fórmula (I) que são úteis no tratamento, prevenin-do e/ou diagnosticando uma doença ou condição relacionando aatividade biológica SCD tal como as doenças compreendidaspor distúrbios cardiovasculares e/ou síndrome metabólica(incluindo dislipidemia, resistência a insulina e obesidade).
Em outro aspecto, a invenção provê métodos de pre-venção ou tratamento de uma doença ou condição relacionadaaos niveis de lipideos elevados, tais como níveis de Iipi-deos no plasma, especialmente níveis de triglicerídeo ou co-lesterol elevados, em um paciente afligido com tais níveiselevados, compreendendo a administração ao referido pacientede uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente efe-tiva de um composto de fórmula (I) ou composição farmacêuti-ca compreendendo um composto de fórmula (I) como aqui reve-lado. A presente invenção também se relaciona a compostostendo habilidade terapêutica para reduzir níveis lipídicosem um animal, especialmente níveis de triglicerídeo e colesterol.
Em outro aspecto, a invenção provê composiçõesfarmacêuticas compreendendo os compostos de fórmula (I) comoexposto acima, excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Emuma modalidade, a presente invenção relaciona-se a uma com-posição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula(I) em um veículo farmaceuticamente aceitável e em uma quan-tidade efetiva para modular o nível de triglicerídeo, ou pa-ra tratar doenças relacionadas a dislipidemia e distúrbiosdo metabolismo lipídico, quando administrado a um animal,preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um pacien-te humano. Em uma modalidade de tal composição, o pacientetem um nível lipídico elevado, tais como trigli-cerideos oucolesterol no plasma elevados, antes da administração do re-ferido composto e o referido composto em uma quantidade efe-tiva para reduzir o nivel lipidico.
Em outro aspecto, a invenção provê métodos paratratar um paciente para, ou proteger um paciente do desen-volvimento, uma doença ou condição mediada por estearoil-CoAdesaturase (SCD), cujos métodos compreendem administração aum paciente afligido com tal doença ou condição, ou um riscode desenvolvimento de tal doença ou condição, uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) queinibe a atividade de SCD em um paciente quando administradaao mesmo.
Em outro aspecto, a invenção provê métodos paratratamento de uma gama de doenças envolvendo metabolismo delipideo utilizando compostos identificados por métodos reve-lados aqui. De acordo com isto, é revelada aqui uma gama decompostos tendo a referida atividade, baseada no ensaio deseleção para identificar, de uma biblioteca de compostostestes, um agente terapêutico que modula a atividade bioló-gica da referida SCD e é útil no tratamento de um distúrbioou condição humana relacionada a níveis do soro de lipídeos,tais como triglicerideos, VLDL, HDL, LDL, e/ou colesteroltotal.
Em outro aspecto é o uso da composição farma-cêutica como descrito acima para produção de um medicamentopara o tratamento da doença ou condição mediada por SCD.
Em outro aspecto é o uso de uma composição farma-cêutica ou combinação como descrito acima para a preparaçãode um medicamento para o tratamento de condições associadascom atividade estearoil-CoA desaturase.
Em outro aspecto, é uma composição farmacêuticacomo descrito acima para o tratamento de condições associadascom a inibição de estearoil-CoA desaturase.
Descrição detalhada da invenção
Definições
Certos grupos químicos denominados aqui são prece-didos por uma notação estenográfica indicando o número totalde átomos de carbono que são para serem encontrados no grupoquímicos indicado. Por exemplo, alquilC7-Ci2 descreve um gru-po alquil, como definido abaixo, tendo um total de sete adoze átomos de carbono, e cicloalquilalquilC4-Ci2 descreve umgrupo cicloalquilaquil, como definido abaixo, tendo um totalde quatro a doze átomos de carbono. 0 número total de carbo-nos na notação estenográfica não inclui carbonos que podemexistir em substituintes do grupo descrito.
De acordo, como utilizado na especificação e rei-vindicações em apêndice, e menos que especificado em contrá-rio, os seguintes termos têm o significado indicado:
"Metóxi" refere-se ao radical -0CH3.
"Ciano" refere-se ao radical -CN.
"Nitro" refere-se ao radical -NO2.
"Trifluormetil" refere-se ao radical -CF3.
"Oxo" refere-se ao substituinte =0.
"Tioxo" refere-se ao substituinte =S.
"Alquil" refere-se a um radical de cadeia hidro-carboneto linear ou ramificado consistindo somente de áto-mos de carbono e hidrogênio, contendo nenhuma insaturação, ten-do de um a doze átomos de carbono, preferivelmente um a oitoátomos de carbono ou um a seis átomos de carbono, e que éligada ao resto da molécula por uma ligação simples, por e-xemplo, metil, etil, n-propil, 1-metiletil (iso-propil), n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil (t-butil), e semelhantes. Amenos que estado de outra forma especificamente na especifi-cação, um grupo alquil pode ser opcionalmente substituídopor um dos grupos seguintes: alquil, alquenil, halo, haloal-quenil, ciano, nitro, aril, cicloalquil, hetero-ciclil, he-teroaril, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16(onde t é 1 a 2), -S (0) tOR16 (onde t é 1 a 2), -S(O)tR16 (on-de t é 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14é independentemente hidrogênio, alquil, halo-alquil, ciclo-alquil, cicloalquilalquil, aril (opcionalmente substituídocom um ou mais grupo halo), aralquil, heterociclil, heteroci-clilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil; e cada R16 é al-quil, haloalquil, cicloalquil, cicloalquilaquil, aril, aral-quil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou hete-roarilaluil, e onde cada um dos substituintes acima é nãosubstituído a menos que de outra forma indicado.
"AlquilCi-Cs" refere-se a um radical alquil comodefinido acima contendo um ou três átomos de carbono. 0 ra-dical alquilCi-C3 pode ser opcionalmente substituído comodefinido por um grupo alquil.
"AlquilCi-Ce" refere-se a um radical alquil comodefinido acima contendo um a seis átomos de carbono. 0 radi-cal alquilCi-C6 pode ser opcionalmente substituído como de-finido por um grupo alquil.
"AlquilCi-Ci2" refere-se a um radical alquil comodefinido acima contendo um a doze átomos de carbono. 0 radi-cal alquilCi-Ci2 pode ser opcionalmente substituído como de-finido para um grupo alquil.
"AlquilC2-Ce" refere-se a um radical alquil comodefinido acima contendo de dois a seis átomos de carbono. 0radical alquilC2-C6 pode ser opcionalmente substituído comodefinido para um grupo alquil.
"AlquilC3-Cg" refere-se a um radical alquil comodefinido acima contendo de três a seis átomos de carbono. Oradical alquilC3~C6 pode ser opcionalmente substituído comodefinido para um grupo alquil.
"AlquilC3-C12" refere-se a um radical alquil comodefinido acima contendo de três a doze átomos de carbono. Oradical alquilC3-C12 pode ser opcionalmente substituído comodefinido para um grupo alquil.
"AlquilC6-C12" refere-se a um radical alquil comodefinido acima contendo de seis a doze átomos de carbono. Oradical alquilC6-C12 pode ser opcionalmente substituído comodefinido para um grupo alquil.
"AlquilC7-C12" refere-se a um radical alquil comodefinido acima contendo de sete a doze átomos de carbono. Oradical alquilC7-C12 pode ser opcionalmente substituído comodefinido para um grupo alquil.
"Alquenil" refere-se a um grupo radical de cadeiade hidrocarboneto linear ou ramificada consistindo somentede átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos umaligação dupla, tendo de dois a doze átomos de carbono, pre-ferivelmente de dois a oito átomos de carbonos e que é liga-da ao resto da molécula por uma ligação única, por exemplo,etenil, 1-propenil, 1-butenil, 1-pentenil, 1,4-pentadienil,e semelhantes. A menos que estado de outra forma especifica-mente na especificação, um grupo alquenil pode ser opcional-mente substituído por um dos seguintes grupos: alquil, al-quenil, halo, haloalquil, haloalquenil, ciano, nitro, aril,aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, hetero-ciclilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, -OR14, -OC(O)-R14,-N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N (-R14) S (0) tR16 (onde t é 1 a 2), -S(O)tOR16(onde t é 1 a 2), -S (0) tR16 (onde t é 0 a 2), e -S (0) tN (R14) 2(onde t é 1 a 2) onde cada R14 é indepen-dentemente hidrogê-nio, alquil, haloalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, a-ril, aralquil, heterociclil, heteroci-clilalquil, heteroarilou heteroarilalquil; e cada R16 é alquil, haloalquil, ciclo-alquil, cicloalquilaquil, aril, aralquil, heterociclil, he-terociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e onde ca-da um dos substituintes acima é não substituído.
"AlquenilC3-Ci2" refere-se a um radical alquenilcomo definido acima contendo de três a doze átomos de carbo-no. 0 radical alquenilC3-Ci2 pode ser opcionalmente substitu-ido como definido para um grupo alquenil.
"AlquenilC2-Ci2" refere-se a um radical alquenilcomo definido acima contendo de dois a doze átomos de carbo-no. 0 radical alquenilC2-Ci2 pode ser opcionalmente substitu-ido como definido para um grupo alquenil.
"Alquileno" e "cadeia alquileno" referem-se a umacadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada divalente, li-gada ao resto da molécula a um grupo radical, consistindosomente de carbono e hidrogênio, contendo nenhuma saturaçãoe tendo de um a doze átomos de carbono, preferivelmente tendode um a oito átomos de carbonos, por exemplo, metileno, eti-leno, propileno, n-butileno, e semelhantes. A cadeia alqui-leno pode ser ligada ao resto da molécula e ao grupo radicalatravés de um carbono dentro da cadeia ou através de qual-quer dois carbonos dentro da cadeia.
"Alquenileno" e "cadeia alquenileno" referem-se auma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada divalenteligando ao resto da molécula a um grupo radical, consistindosomente de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma li-gação dupla e tendo de dois a doze átomos de carbono, porexemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno, e semalhantes.
A cadeia alquenileno é ligada ao resto da molécula atravésde uma ligação simples e ao grupo radical através de uma Ii-gação dupla ou uma ligação simples. O ponto de ligação dacadeia alquenileno para o resto da molécula e o grupo radi-cal pode ser através de um carbono ou qualquer dois carbonosdentro da cadeia.
"Ponte alquileno" refere-se a uma ponte de hidro-carboneto divalente linear ou ramificada, ligando dois car-bonos diferentes da mesma estrutura de anel, ou ligando umcarbono de um substituinte de uma estrutura de anel com umcarbono na estrutura de anel, consistindo somente de carbonoe hidrogênio, contendo nenhuma insaturação e tendo de um adoze átomos de carbono, preferivelmente tendo de um a oito.carbonos, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e semelhantes. A ponte alquileno pode ligar qual-quer dois carbonos dentro da estrutura do anel.
"Alcóxi" refere-se a um radical da fórmula -Oraonde Ra é um radical alquil como definido acima. A parte al-quil do radical alcóxi pode ser opcionalmente substituídacomo definido acima para um radical alquil.
"AlcoxiCi-C6" refere-se a um radical alcóxi comodefinido acima contendo um a seis átomos de carbono. A partealquil do radical alcóxiCi-C6 pode ser opcionalmente substi-tuídos como definidos acima para um grupo alquil.
"AlcóxiCi-Ci2" refere-se a um radical alcóxi comodefinido acima contendo um a doze átomos de carbono. A partealquil do radical alcóxiCi-Ci2 pode ser opcionalmente substi-tuída como definidos acima para um grupo alquil.
"AICÓXÍC3-C12" refere-se a um radical alcóxi comodefinido acima contendo três a doze átomos de carbono. Aparte alquil do radical alcóxiC3-Ci2 pode ser opcionalmentesubstituída como definidos acima para um grupo alquil.
"Alcoxialquil" refere-se a um radical de fórmula -Ra-I-Ra onde cada Ra é independentemente um radical alquilcomo acima definido. 0 átomo de oxigênio pode ser ligado aqualquer carbono em cada radical alquil. Cada parte alquildo radical alcoxialquil pode ser opcionalmente substituídacomo definido acima para um grupo alquil.
"AlcoxialquilC2-Ci2" refere-se a um radical alcóxi-alquil como definido acima contendo dois a doze átomos decarbono. Cada parte alquil do radical alcoxialquilC2-Ci2 podeser opcionalmente substituída como definido acima para umgrupo alquil.
"AlcoxialquilCa" refere-se a um radical alcoxi-alquil como definido acima contendo três átomos de carbono.Cada parte alquil do radical alcoxialquilC3 pode ser opcio-nalmente substituída como definido acima para um grupo alquil.
"AlcoxialquilC3-Ci2" refere-se a um radical alcoxi-alquil como definido acima contendo três a doze átomos decarbono. Cada parte alquil do radical alcoxialquilC3-Ci2 podeser opcionalmente substituída como definido acima para umgrupo alquil.
"Alquilsulfonil" refere-se a um radical de fórmula-S(O)2Ra onde Ra é um grupo alquil como definido acima. Aparte alquil do radical alquilsulfonil pode ser opcional-mente substituído como definido acima para um grupo alquil.
"AlquilsulfonoilCi-C6" refere-se a um radical al-quilsulfonil como definido acima contendo um a seis átomosde carbono. 0 grupo alquilsulfonilCi-Cg pode ser opcional-mente substituído como definido acima para um grupo alquil-sulfonil.
"Aril" refere-se a um sistema de anel hidrocar-boneto monocíclico ou multicíclico aromático consistindo so-mente de hidrogênio e carbono e contendo de 6 a 19 átomos decarbono, preferivelmente de 6 a 10 átomos de carbono, onde osistema de anel pode ser parcialmente saturado. Grupos arilincluem, mas não são limitados aos grupos tais como fluore-nil, fenil e naftil. A menos que de outra forma dclarado es-pecificamente na especificação, o termo "aril" ou o prefixo"ar-" (tal como em "aralquil") significa incluir radicaisaril opcionalmente substituídos por um ou mais substituintesselecionados do grupos consistindo de alquil, alquenil,halo, haloalquil, haloalquenil, ciano, nitro, aril, aral-quil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heteroci-clilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C (0) N (R14) 2 , -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(0)tR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S (0) tOR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S (0)tR16 (onde é t é 0 a 2), e -R15-S (0) tN (R14) 2 (onde t é1 a 2) onde cada R14 é independentemente hidrogênio, alquil,haloalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil,heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroaril-alquil; cada R15 é independentemente uma ligação direta ouuma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada; ecada R16 é alquil, haloalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil,aril, aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroarilou heteroarilalquil, e onde cada um dos substituintes acimaé não substituído.
"Aralquil" refere-se a um radical da fórmula -RaRbonde Ra é um radical alquil como definido acima e Rb é um oumais radicais aril como definido acima, por exemplo, benzil,difenilmetil e semelhantes. A parte aril do radical aralquilpode ser opcionalmente substituída como descrito acima porum grupo aril. A parte aril do radical aralquil pode ser op-cionalmente substituída como definido acima para um grupoalquil.
"AralquilC7-Ci2" refere-se a um grupo aralquil comodefinido acima contendo sete a doze átomos de carbono. Aparte aril do radical aralquilC7-Ci2 pode ser opcionalmentesubstituído como descrito acima para um grupo aril. A partealquil do radical aralquilC7-Ci2 pode ser opcionalmente subs-tituído como definido acima para um grupo alquil.
"AralquilCi3-Ci9" refere-se a um grupo aralquil co-mo definido acima contendo treze a dezenove átomos de carbo-no. A parte aril do radical aralquilCi3-Cig pode ser opcio-nalmente substituído como descrito acima para um grupo aril.A parte aril do radical aralquilCi3-Ci9 pode ser opcionalmen-te substituído como definido acima para um grupo alquil.
"Aralquenil" refere-se a um radical de fórmula -RcRb onde Rc é um radical alquenil como definido acima e Rbé um ou mais radicais aril como definido acima, que pode seropcionalmente substituído como descrito acima. A parte arildo radical aralquenil pode ser opcionalmente substituída co-mo descrito acima para um grupo aril. A parte alquenil doradical aralquenil pode ser opcionalmente substituída comodefinido acima para um grupo alquenil.
"Arilóxi" refere-se a um radical de fórmula -ORbonde Rb é um grupo aril como definido acima. A parte aril doradical arilóxi pode ser opcionalmente substituída como de-finido acima.
"Aril-alquilCi-C6" refere-se a um radical de fórmu-la --Rh-Ri onde Rh é um radical alquil não ramificado tendoura a seis carbonos e Ri é um grupo aril ligado ao carbonoterminal do radical alquil.
"Cicloalquil" refere-se a um radical hidrocar-boneto monocíclico, biciclico ou triciclico não aromáricoestável consistindo somente de átomos de carbono e hidro-gênio, tendo de três a quinze átomos de carbono, preferivel-mente tendo de três a doze átomos de carbono, e que é satu-rado ou insaturado e ligado ao resto da molécula por uma li-gação simples, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclo-pentil, cicloexil, decalinil e semelhantes. A menos que deoutra forma declarado especificamente na especificação, otermo "cicloalquil" significa incluir radicais cicloalquil quesão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintesselecionados do grupo consistindo de alquil, alquenil, halo,haloalquil, haloalquenil, ciano, nitro, aril, aralquil, ci-cloalquil, cicloalquilalquil, hete-rociclil, heterociclilal-quil, heteroaril, heteroarilalquil, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C(O) R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C (0) N (R14) 2 , -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N (R14) S (0) tR16 (onde t é1 a 2), -R15-S (0) tOR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (onde ét é 0 a 2), e -R15-S (0) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, cicloal-quil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterociclil, hete-rociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil; cada R15 éindependentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquilenoou alquenileno linear ou ramificada; e cada R16 é alquil,haloalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil,heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroari-lalquil, e onde cada um dos substituintes acima é não subs-tituído. Exemplos de tais radicais cicloalquil incluem, masnão são limitados a ciclopropil, ciclobutil, adamantil etc.
"CicloalquilC3-C6" refere-se a um radical ciclo-alquil como definido acima tendo três a seis átomos de car-bono. 0 radical cicloalquilC3-C6 pode ser opcionalmente subs-tituído como definido acima para um grupo cicloalquil.
"CicloalquilC3-Cx2" refere-se a um radical ciclo-alquil como definido acima tendo três a doze átomos de car-bono. O radical cicloalquilC3-Ci2 pode ser opcionalmentesubstituído como definido acima para um grupo cicloalquil.
"Cicloalquilalquil" refere-se a um radical de fór-mula -RaRd onde Ra é um radical alquil como definido acima eRd é radical cicloalquil como definido acima. A parte ciclo-alquil do radical cicloalquil pode ser opcional-mente subs-tituída como descrito acima para um radical cicloalquil. Aparte alquil do radical cicloalquil pode ser opcionalmentesubstituída como definido acima para um radical alquil.
"CicloalquilalquilC4-Ci2" refere-se a um radicalcicloalquilalquil como definido acima tendo quatro a dozeátomos de carbono. O radical cicloalquilalquilC4-Ci2 pode seropcionalmente substituído como definido acima para um grupocicloalquilalquil
"Halo" refere-se a bromo, cloro, flúor ou iodo.
"Haloalquil" refere-se a um radical alquil, comodefinido acima, que é substituído por um ou mais radicaishalo, como definido acima, por exemplo, trifluormetil, di-fluormetil, triclorometil, 2,2,2-trifluoretil, 1-fluor-metil-2 -fluoretil, 3-bromo-2- fluorpropil, 1-bromometil -2-bromoetil, e semelhantes. A parte alquil do radical halo-alquil pode ser opcionalmente substituída como definido aci-ma para um grupo alquil.
"Haloalquenil" refere-se a um radical alquenil,como definido acima, que é substituído por um ou mais radi-cais halo, como definido acima, por exemplo, 2-bromo-etenil,3-bromoprop-l-enil, e semelhantes. A parte alquenil do radi-cal haloalquenil por ser opcionalmente substituída como de-finido acima para um grupo alquil.
"Heterociclil" refere-se a um radical de anel nãoaromático de 3 a 18 membros estáveis que consiste de átomosde carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados do gru-po consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Para pro-pósito desta invenção, o radical heterociclil pode ser umsistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetra-cíclico, que pode incluir sistemas de anel fusionados ou li-gados; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no ra-dical heterociclil podem ser oxidados; os átomos de nitrogê-nio podem ser opcionalmente quaternizados; e o radical hete-rociclil pode ser parcialmente ou completamente saturado.Exemplos de tais radicais incluem, mas não limitados a dio-xolanil, decaidroisoquinolil, imidazolinil, imidazolidinil,isotiazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, octaidroindo-lil, octaidroisoindolil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil,2-oxopirrolidinil, oxazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, pirazolidinil, quinuclidinil, tia-zolidinil, tetraidrofuril, titianil, tetra-idropiranil, tio-morfolinil, tiamorfolinil, 1-oxo-tiomor-folinil, e 1,1-dioxo-tiomorfolinil. A menos que de outra forma declaradoespecificamente na especificação, o termo "heterociclil" si-gnifica incluir radicais heterociclil como definido acimaque são opcionalmente substituídos por um ou mais substi-tuintes selecionados do grupo consistindo de alquil, alque-nil, halo, haloalquil, haloalquenil, ciano, oxo, tioxo, ni-tro, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalqui-lalquil, hete-rociclil, heterociclilalquil, heteroaril, heteroarilalquil,-R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C (O)N (R14) 2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-
N(R14)C(O)R16, -R15-N (R14) S (0) tR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S(O) tOR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (onde é t é 0 a 2),e -R15-S (0) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2) onde cada R14 é indepen-dentemente hidrogênio, alquil, alquenil, haloalquil, ciclo-alquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterociclil, hete-rociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil; cada R15 éindependentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquilenoou alquenileno linear ou ramificada; e cada R16 é alquil, al-quenil, haloalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aral-quil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou hete-roarilalquil, e onde cada um dos substituintes acima é nãosubstituído.
"HeterociclilC3-Ci2" refere-se a um radical hetero-ciclil como definido acima tendo três a doze átomos de car-bono. 0 heterociclilC3-Ci2 pode ser opcionalmente substi-tuído como definido acima para um grupo heterociclil.
"Heterociclilalquil" refere-se a um radical defórmula -RaRe onde Ra é um radical alquil como definido aci-ma e Re é um radical heterociclil como definido acima, e seo heterociclil é um heterociclil contendo nitrogênio, o he-terociclil pode ser ligado ao radical alquil no átomo de ni-trogênio. A parte alquil do radical heterociclilalquil podeser opcionalmente substituída como definido acima por umgrupo alquil. A parte heterociclil do radical hetero-ciclilalquil pode ser opcionalmente substituída como defini-do acima por um grupo heterociclil.
"HeterociclilalquilC3-Cx2" refere-se a um radicalheterociclilalquil como definido acima tendo três a doze á-tomos de carbono. O heterociclilalquilC3-Ci2 pode ser opcio-nalmente substituído como definido acima para um grupo hete-rociclilalquil .
"Heteroaril" refere-se a um radical de anel nãoaromático de 5 a 18 membros que consiste de átomos de carbo-no e de um a cinco heteroátomos selecionados do grupo con-sistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Para propó-sitosdesta invenção, o radical heteroaril pode ser um sistema deanel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetra-cíclico,que pode incluir sistemas de anel fusionados ou ligados; eos átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical hete-roaril podem ser oxidados; o átomos de nitro-gênio pode seropcionalmente quaternizado. Exemplos incluem, mas não Iimi-tados a azepinil, acridinil, benzimidazolil, benztiazolil,benzindolil, benzotiadiazolil, benzonaftofuranil, benzoxazo-lil, benzodioxolil, benzodioxinil, benzopiranil, benzopira-nonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotio-fenil), benzotriazolil, benzo [4,6] imidazo [1,2-a] piridi-nil, carbazolil, cinolinil, dibenzofuranil, furanil, furano-nil, isotiazolil, imidazolil, indolil, indazolil, isoindo-Iilf indolinil, isoindolinil, indolizinil, isoxazolil, nafti-ridinil, oxadiazolil, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranil, fena-zinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteri-dinil,purinil, pirrolil, pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimi-dinil, piridazinil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil,isoquinolinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil,triazinil, e tiofenil. A menos que de outra forma declaradoespecificamente na especificação, o termo "heteroaril" si-gnifica incluir radicais heteroaril como definido acima quesão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintesselecionados do grupo consistindo de alquil, alquenil, halo,haloalquil, haloalquenil, ciano, nitro, aril, aralquil, ci-cloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilal-quil, heteroaril, heteroarilal-quil, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N (R14) S (0) tR16 (onde té 1 a 2), -R15-S (0) tOR16 (onde t é 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (ondeé t é 0 a 2), e -R15-S (0) tN (R14) 2 (onde t é 1 a 2) onde cadaR14 é independentemente hidrogênio, alquil, alquenil, haloal-quil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, hete-rociclil, heteroci-clilalquil, heteroaril ou heteroarilal-quil; cada R15 é independentemente uma ligação direta ou umacadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada; e cadaR16 é alquil, alquenil, haloalquil, cicloalquil, cicloalqui-lalquil, aril, aralquil, heterociclil, heterociclilalquil,quil, heteroaril ou heteroarilalquil, e onde cada um dossubstituintes acima é não substituído.
"HeteroarilCi-Ci2" refere-se a um radical het-eroaril como definido acima tendo um a doze átomos de carbo-no. 0 heteroarilCi-Ci2 pode ser opcionalmente substi-tuídocomo definido acima para um grupo heteroaril.
"HeteroarilC5-Ci2" refere-se a um radical hetero-aril como definido acima tendo cindo a doze átomos de carbo-no. 0 heteroarilC5-Ci2 pode ser opcionalmente substi-tuídocomo definido acima para um grupo heteroaril.
"Heteroarilalquil" refere-se a um radical de fór-mula -RaRf onde Ra é um radical alquil como definido acima eRf é um radical heteroaril como definido acima. A parte he-teroaril do radical heteroarilalquil pode ser opcionalmentesubstituída como definido acima por um grupo heteroaril. Aparte alquil do radical heteroarilalquil pode ser opcional-mente substituída como definido acima por um grupo alquil.
"HeteroarilalquilC3-Ci2" refere-se a um radical he-teroarilalquil como definido acima tendo três a doze átomosde carbono. 0 heteroarilalquilC3-Ci2 pode ser opcio-nalmentesubstituído como definido acima para um grupo heteroarilal-quil
"Heteroarilcicloalquil" refere-se a um radical defórmula -RdRf onde Rd é um radical cicloalquil como definidoacima e Rf é um radical heteroaril como definido acima. Aparte cicloalquil do radical heteroarilcicloalquil pode seropcionalmente substituída como definido acima por um grupocicloalquil. A parte heteroaril do radical heteroaril-cicloalquil pode ser opcionalmente substituída como definidoacima por um grupo heteroaril.
"Heteroarilalquenil" refere-se a um radical defórmula -RbRf onde Rb é um radical alquenil como definidoacima e Rf é um radical heteroaril como definido acima. Aparte heteroaril do radical heteroarilalquenil pode ser op-cionalmente substituída como definido acima por um grupo he-teroaril. A parte alquenil do radical heteroarilalquenil po-de ser opcionalmente substituída como definido acima por umgrupo alquenil.
"Hidroxialquil" refere-se a um radical de fórmula-Ra-OH onde Ra é um radical alquil como definido acima. 0grupo hidróxi pode ser ligado ao radical alquil em qualquercarbono dentro do radical alquil. A parte alquil do radicalhidroxialquil pode ser opcionalmente substituída como defi-nido acima por um grupo alquil.
"HidroxialquilC2-Ci2" refere-se a um radical hidro-xialquil como definido acima contendo dois a doze átomos decarbono. A parte alquil do hidroxialquil pode ser opcional-mente substituída como definido acima para um grupo alquil.
"HidroxialquilC3-Ci2" refere-se a um radical hidro-xialquil como definido acima contendo três a doze átomos decarbono. A parte alquil do radical hidroxi-alquilC3-Ci2 podeser opcionalmente substituído como definido acima para umgrupo alquil.
"HidroxialquilC7-Ci2" refere-se a um radical hidro-xialquil como definido acima contendo sete a doze átomos decarbono. A parte alquil do radical hidroxi-alquilC7-Ci2 podeser opcionalmente substituído como definido acima para umgrupo alquil.
"Hidroxialquenil" refere-se a um radical de fórmu-la -Rc-OH onde Rc é um radical alquenil como definido acima.
0 grupo hidróxi pode ser ligado ao radical alquenil em qual-quer carbono dentro do radical alquenil. A parte alquenil dogrupo hidroxialqueni pode ser opcionalmente substituída comodefinido acima por um grupo alquenil.
"HidroxialquenilC2-Ci2" refere-se a um radical hi-droxialquenil como definido acima contendo dois a doze áto-mos de carbono. A parte alquenil do radical hidroxi-alquenilC2-Ci2 pode ser opcionalmente substituído como defi-nido acima para um grupo alquenil.
"HidroxialquenilC3-Ci2" refere-se a um radical hi-droxialquenil como definido acima contendo três a doze áto-mos de carbono. A parte alquenil do radical hidroxi-alquenilC3-Ci2 pode ser opcionalmente substituído como defi-nido acima para um grupo alquenil.
"HidroxilalquilCi-Cg" refere-se a um radical defórmula -Rh-OH onde Rh é um radical alquil não ramificadotendo de um a seis carbonos e o radical hidróxi é ligado aocarbono terminal.
"Trialoalquil" refere-se a um radical alquil, comodefinido acima, que é substituído por três radicais halo,como definido acima, por exemplo, trifluormetil. A parte al-quil do radical trialoalquil pode ser opcionalmente subs-tituída como definido acima para um grupo alquil.
"TrialoalquilCi-Ce" refere-se a um radical trialo-alquil como definido acima tendo um a seis átomos de carbo-no. 0 trialoalquilCi-C6 pode ser opcionalmente substi-tuidocomo definido acima para um grupo trialoalquil.
"Trialoalcóxi" refere-se a um radical de fórmula-OR9 onde Rg é um grupo trialoalquil como definido acima. Aparte trialoalquil do grupo trialoalcóxi pode ser opcional-mente substituído como definido acima para um grupo trialo-alquil.
"TrialoalcoxilC1-Ce" refere-se a um radical trialo-alcóxi como definido acima tendo um a seis átomos de carbo-no. 0 trialoalcóxiCi-C6 pode ser opcionalmente substituído comodefinido acima para um grupo trialoalcóxi.
"Um estrutura multi-anel" refere-se a um sistemade anel multicíclico compreendido de dois a quatro anéis emque os anéis são independentemente selecionados de cicloalquil,aril, heterociclil ou heteroaril como definido acima. Cadacicloalquil pode ser opcionalmente substituído como definidoacima para um grupo cicloalquil. Cada aril pode ser opcio-nalmente substituído como definido acima para um grupo aril.
Cada heterociclil pode ser opcionalmente substituído comodefinido acima para um grupo heterociclil. Cada heteroarilpode ser opcionalmente substituído como definido acima paraum grupo heteroaril. Os anéis podem ser ligados a outro a-través de ligações diretas ou alguns ou todos os anéis podemser fusionados a cada um. Exemplos incluem, mas não são li-mitados a um radical cicloalquil substituído por grupo aril;e um grupo cicloalquil substituído por um grupo aril.
"Pró-fármacos" significam indicar um composto quepode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvó-Iise para um composto biologicamente ativo da invenção. En-tão, o termo "pró-fármaco" refere-se a um precursor metabó-Iico de um composto da invenção que é farmaceuti-camente a-ceitável. Um pró-fármaco pode ser inativo quando administra-do a um paciente em necessidade do mesmo, mas é convertidoin vivo para um composto ativo da invenção. Pró-fármacos sãotipicamente rapidamente transformados in vivo para produziro composto parente da invenção, por exemplo, por hidróliseno sangue. 0 composto pró-fármaco sempre oferece vantagensde solubilidade, compatibilidade tissular ou liberação atra-sada em um organismo mamífero (ver, Bundgard, H., Design ofProdrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)).
Um discussão de pró-fármacos é provida em Higuchi,T., e colaboradores, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems",A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carri-ers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Americam Pharmaceu-tical Association e Pergamin Press, 1987, ambos os quais sãoincorporados aqui em completo por referência.
O termo "pró-fármaco" também significa incluirqualquer veículo covalentemente ligado que libera o compostoativo da invenção in vivo quando tal pró-fármaco é adminis-trado a um paciente mamífero. Pró-fármacos de um composto dainvenção podem ser preparados por modificações nos gruposfuncionais presentes no composto da invenção em tal formaque as modificações são clivadas, ou em uma manipulação derotina ou in vivo, para um composto parente da invenção.Pró-fármacos incluem compostos da invenção em que um grupohidróxi, amino ou mercapto é ligado a qualquer grupo que,quando o pró-fármaco do composto da invenção é administradoa um paciente mamífero, cliva para formar um grupo hidróxilivre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Exem-plos de pró-fármacos incluem, mas não são limitados a deri-vados acetato, formato e benzoato de álcool ou amidas degrupos funcionais amino em compostos da invenção e semelhantes.
"Composto estável" e "estrutura estável" signi-ficam indicar um composto que é suficientemente robusto parasobreviver ao isolamento para um grau útil de pureza de umamistura reacional, e formulação em um agente terapêutico e-ficaz.
"Mamífero" inclui humano e animais domésticos,tais como gatos, cachorros, porcos, gado, ovelha, cabras,cavalos, coelhos, e semelhantes.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o e-vento subseqüentemente descrito das circunstâncias possa ounão podem ocorre, e que a descrição inclui instâncias onde oreferido evento ou circunstância ocorre, e instâncias em queele não ocorre. Por exemplo, "aril opcionalmente substi-tuído" significa que o radical aril pode ou não pode sersubstituído e que a descrição inclui ambos os radicais arilsubstituídos e radicais aril tendo nenhuma substituição.
"Veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitável" inclui sem limitação qualquer adjuvante, veículo,excipiente, fluidificante, agente adoçante, diluente, con-servante, corante/colorante, melhoria de sabor, tensoativo, a-gente umidificante, agente dispersante, agente suspenssor,estabilizador, agente isotônico, solvente, ou emulsificanteque tem sido aprovado pelo "United States Food and Drug Ad-ministration" como sendo aceitável para uso em humanos ouanimais domésticos.
"Sal farmaceuticamente aceitável" inclui ambos ossais de adição ácidos e base.
"Sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável"refere-se àqueles sais que retêm as efetividades biológicase propriedades das bases livres, que não são biologicamenteou de outra forma não desejáveis, e que são formados com á-cidos inorgânicos tais como, mas não limitados a ácido clo-rídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, áci-do fosfórico e semelhantes, e ácidos orgânicos tais como,mas não limitados a, ácido acético, ácido 2,2-dicloro-acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, á-cido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, á-cido 4-acetamidobenzóico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico,ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâ-mico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissul-fônico,ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácidofórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico,ácido glucoeptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, á-cido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, áci-do glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácidoisobutírico, ácido lático, ácido lacto-biônico, ácido láuri-co, ácido maléico, ácido málico, ácido malônico, ácido man-délico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftale-no-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido nicotinico, ácido oléico, ácidoorótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, áci-do propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácidosalicilico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácidoesteárico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido tiociâni-co, ácido p-toluenossulfônido, ácido trifluo-racético, ácidoundecilênico e semelhantes.
"Sal de adição básico farmaceuticamente aceitável"refere-se àqueles sais que retêm a afetividade biológica epropriedades dos ácidos livres, que não são biologicamenteou de outra forma não desejáveis. Esses sais são preparadosda adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica do á-cido livre. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, masnão são limitadas a sais de sódio, potássio, litio, amônio,cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio esemelhantes. Sais inorgânicos preferidos são os sais de amô-nio, sódio, potássio, cálcio, e magnésio. Sais derivados debases orgânicas incluem, mas não são limitadas a sais de a-minas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituí-das incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, a-minas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais comoamônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilami-na, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-exilamina,lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina,colina, betaina, benetamina, benzatina, etile-nodiamina.glucosamina, metilglucamina, teobromina, trieta-nolamina,trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas poliaminas e semelhantes. Bases or-gânicas particularmente preferidas são isopropilamina dieti-lamina, etanolamina, trimetilamina, dicicloexilamina, colinae cafeína.
Cristalizações sempre produzem um solvato do com-posto da invenção. Como aqui utilizado, o termo "solvato"refere-se a um agregado que compreende um ou mais moléculasde um composto da invenção com uma ou mais moléculas de sol-vente. O solvente pode ser água, em que caso o solvato podeser um hidrato. Alternativamente, o solvente pode ser umsolvente orgânico. Então, os compostos da presente invençãopodem existir como um hidrato, incluindo um monoidrato, dii-drato, hemiidrato, sesquiidrato, triidrato, tetraidrato esemelhantes, bem como as formas solvatadas correspondentes.0 composto da invenção pode ser solvatos verdadeiros, en-quanto em outros casos, o composto da invenção pode meramen-te reter água casual ou ser uma mistura de água mais algumsolvente casual.
Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma for-mulação de um composto da invenção e um meio geralmente a-ceito na técnica para a distribuição do composto biolo-gicamente ativo à mamíferos, por exemplo, humanos. Tal meioinclui todos os veículos farmaceuticamente aceitáveis, dilu-entes ou excipientes dos mesmos.
"Quantidade terapeuticamente efetiva" refere-seàquela quantidade de um composto da invenção que, quando ad-ministrada a um mamífero, preferivelmente um humano, é sufi-ciente para efeito de tratamento, como definido abaixo, deuma doença ou condição mediada por SCD no mamífero, preferi-velmente um humano. A quantidade de um composto da invençãoque constitui uma "quantidade terapeuticamente efetiva" va-riará dependendo do composto, a condição e sua severidade, ea idade do mamífero a ser tratado, mas pode ser determinadarotineiramente por um versado na técnica tendo observado pa-ra seu próprio conhecimento e para esta revelação.
"Tratar" ou "tratamento" como aqui utilizado cobreo tratamento da doença ou condição de interesse em um mamí-fero, preferivelmente um humano, tendo a doença ou distúrbiode interesse, e inclui:
(i) prevenção da doença ou condição de ocorrênciaem um mamífero, em particular, quando tal mamífero está pré-disposto à condição, mas não tem ainda sido diagnosticadocomo tendo a mesma;
(ii) inibindo a doença ou condição, isto é, inter-rompendo seu desenvolvimento; ou
(iii) aliviando a doença ou condição, isto é, cau-sando regressão da doença ou condição.
Como aqui utilizado, os termos "doença" e "condi-ção" podem ser utilizados alternadamente ou podem ser dife-rentes, onde particular doença ou condição pode não ter umagente causador conhecido (de forma que a etiologia não te-nha sido trabalhada) e ela é assim não reconhecida ainda co-mo uma doença, mas somente como uma condição não desejávelou síndrome, em que um grupo mais ou menos específico desintomas tem sido identificado por médicos.
Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimé-tricos e podem então dar aumento aos enantiômeros, diastere-ômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser de-finidas, em termo de estequiometria absoluta, como (R)- ou(S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente in-venção significa incluir todos os possíveis isômeros, bemcomo suas formas racêmicas e opticamente puras. Isômeros op-ticamente ativos ( + ) e (-), (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- po-dem ser preparados utilizando sintões quirais ou reagentesquirais, ou resolvido utilizando técnicas convencionais, talcomo HPLC utilizando um coluna quiral. Quando os compostosdescritos aqui contêm ligações duplas oleofínicas ou otroscentros de assimetria geométrica, e a menos que especificadode outra forma, é tencionado que os compostos incluem ambosos isômeros geométricos E e Z. De outra forma, todas as for-mas tautoméricas são também tencionadas a serem incluídas.
Um "esteroisômero" refere-se a um composto feitodos mesmos átomos ligados pelas mesmas pontes, mas tendo di-ferentes estruturas tri-dimensionais, que não são inter-cambiáveis. A presente invenção contempla vários esteroisô-meros e. misturas dos mesmos e incluem "enantiômeros", quereferem a dois esteroisômeros cujas moléculas são imagensnão superpostas no espelho de uma outra.
Um "tautômero" refere-se a um próton trocado de umátomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. Apresente invenção inclui tautômeros de qualquer dos referi-dos compostos.
O protocolo de nomeação química e diagramas de es-trutura utilizados aqui empregam e confiam nas caracte-rísticas de nomeação química como utilizado por ChemDrawversões 7.0.1 e 10.0 (disponível de Cambridgesoft Corp.,Cambridge, MA). Para nomes químicos complexos empregados a-qui, um grupo substituinte é nomeado antes do grupo ao qualele é ligado. Por exemplo, ciclopropiletil compreende um es-queleto etil com substituinte ciclopropil. Em diagramas deestruturas químicas, todas as ligações são identificadas,exceto para alguns átomos de carbono, que são assumidos serligados a átomos de hidrogênio suficientes para completar a valência.
Por exemplo, um composto de fórmula (I) em que W é-N(H)C(O)-, V é -C(O)N(H)-, R1 é benzil, R2 é 4-clorofenil,R3 é metil e R4 é hidrogênio, isto é, um composto da seguintefórmula:
<formula>formula see original document page 36</formula>
È nomeada aqui como benzilamda do ácido 2—[3—(4—clorofenil)ureido]-4-metiltiazol-5-carboxíIico.
Certos grupos radicais dos compostos da invençãosão descritos aqui ligados entre duas partes dos compostosda invenção. Por exemplo, na seguinte fórmula (!):W é descrito, por exemplo, como sendo -N(R5)C(O)-;e V é descrito como -C(O)N(Rs)-. Esta descrição significadescrever um grupo W ligado ao grupo R1 como segue: Rl-N(R5)C(O)-; e significa descrever um grupo V ligado ao grupoR2 como segue: -C(O)N(R5)-R2. Em outras palavras, as descri-ções dos grupos ligados WeV são propositadas para seremlidas da esquerda para a direita na visão da fórmula (I) co-mo descrita acima.
Modalidades da invenção
Em uma modalidade, os métodos da invenção são di-recionados para o tratamento e/ou prevenção de doenças medi-adas por estearoil-CoA desaturase (SCD) , especialmente SCDhumana (hSCD), preferivelmente doenças relacionadas a disli-pidemia e distúrbios do metabolismo lipidico, e especialmen-te uma doença relacionada a níveis elevados de lipideo noplasma, doença cardiovascular, diabetes, obesidade, síndromemetabólica, distúrbios dermatológicos e semelhantes por ad-ministração de uma quantidade efetiva de um composto de fór-mula (I).
Consequentemente, uma modalidade da invenção é ummétodo de tratamento de uma doença ou condição mediada porestearoil-CoA desaturase (SCD) em um mamífero, em que o mé-todo compreende administrar ao mamífero em necessidade domesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um compostode fórmula (I) em que o mamífero é um humano.
Desta modalidade, outra modalidade é em que a do-ença ou condição é selecionada do grupo consistindo de dia-betes do Tipo II, tolerância impedida a glicose, resistência ainsulina, obesidade, fígado gorduroso, esteatohepatite nãoalcoólica, dislipidemia e síndrome metabólica, distúrbiosdermatológicos e qualquer combinação desses.
Desta modalidade, uma modalidade está em que a do-ença ou condição é diabetes do Tipo II.
Desta modalidade, outra modalidade está em que adoença ou condição é obesidade.
Desta modalidade, outra modalidade está em que adoença ou condição é síndrome metabólica.
Desta modalidade, outra modalidade está em que adoença ou condição é fígado gorduroso.
Desta modalidade, outra modalidade está em que adoença ou condição é esteatohepatite não alcoólica.
Desta modalidade, outra modalidade está em que adoença ou condição é distúrbio dermatológico. Das modalida-des reveladas acima, uma modalidade está em que o compostode fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo de dos se-guintes :
o-tolilamida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil)amida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(3-metoxifenil)amida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
fenilamida do ácido 4-metil-2-(3,4,5-trimetoxiben-zoiIamino)tiazol-5-carboxilico;
(4-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
( 4-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2-[(tiofeno-2-carbonil)amino]tiazol-5-carboxilico;
(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido 2-(cicloexanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
piridin-3-ilamida do ácido 2-(4-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(5-metil[1,3,4]tiadiazol-2-il) amida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico;
o-tolilamida do ácido 2-[ (furan-2-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(4-bromofenil)amida do ácido 2-[ (furan-2-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-bromofenil)amida do ácido 2-(3-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
( 4-clorofenil)amida do ácido 2-[ (furan-2-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(3-metoxifenil)amida do ácido 2-[ (furan-2-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-metoxifenil)amida do ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;
fenilamida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxiacetilamino)tiazol-5-carboxilico;
benzilamida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxiacetilamino)tiazol-5-carboxilico;
2-cloro-N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;
(4-bromofenil)amida do ácido 2- (3-fluorbenzoilamino)4-metiltiazol-5-carboxílico;
(4-bromofenil)amida do ácido 2-(2-fluorbenzoilamino)4-metiltiazol-5-carboxilico;
indan-5-ilamida do ácido 2-acetilamino-4-metiltiazol5-carboxilico;
cicloexilamida do ácido 2-acetilamino-4-metiltiazol5-carboxilico;
(4-bromofenil)amida do ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)4-metiltiazol-5-carboxílico;
fenilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol5-carboxilico;
(3-metoxifenil) amida do ácido 2-benzoilamino-4metiltiazol-5-carboxilico ;
(4-metoxifenil)amida do ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)4-metiltiazol-5-carboxilico;
Indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-propionilaminotiazol-5-carboxilico;
fenilamida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)4-metiltiazol-5-carboxilico;
( 4-clorofenil)amida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
fenilamida do ácido 2- (4- fluorbenzoilamino) -4me tiltiazol-5-carboxilico ;
o-tolilamida do ácido 2- (4- fluorbenzoilamino)-4metiltiazol-5-carboxílico;
(4-clorofenil)amida do ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(2-clorofenil)amida do ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(3-metoxifenil)amida do ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
N- [4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)-tiazol-2-il ] beηzamida;
benzilamida do ácido 2- (ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
indan-5-ilamida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino) -4-metiltiazol-5-carboxílico;
piridin-3-ilamida do ácido 4-metil-2-(4-metilben-zoilamino)tiazol-5-carboxilico;
benzilamida do ácido 4-emtil-2-propionilaminotiazol-5-carboxilico;
etil éster do ácido [ (2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carbonil)amino]acético;
N- [4-metil-5- (morfolina-4-carbonil) tiazol-2-il]propionamida;
N-(5-benzilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il) isonico-tinamida;
N- [5- (3-clorofenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]isonicotinamida;
N- [5- (2-clorofenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]isonicotinamida;
N-(4-Oxo-5,6,7,8-tetraidro-4H-tiazol[5,4-c]azepin-2-il)acetamida;
N- (7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetraidro -4H-tiazol[5,4-c]azepin-2-il)acetamida;
fenilamida do ácido 2- (3- fluorbenzoilamino) -A-metiltiazol-5-carboxilico;
o-tolilamida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
o-tolilamida do ácido 2- (2-fluorbenzoilamino) -A-me tiltiazol-5-carboxíIico;
(4-clorofenil)amida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3,4 , 5-tri-metoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(3-clorofenil)amida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(3-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-metil-benζoiIamino)tiazol-5-carboxílico;
(3-clorofenil)amida do ácido 2-(3-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2- (2-metil-benζoilamino)tiazol-5-carboxilico;
(2-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3,4,5-tri-metoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
(2-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-metil-benzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil)amida do ácido 2-(3-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(2,3-diidrobenzol [1,4] dioxin-6-il)amida do ácido2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(2,3-diidrobenzol [1,4] dioxin-6-il)amida do ácido2-(4-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(2,3-diidrobenzol [1,4] dioxin-6-il)amida do ácido4-metil-2-(3-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
benzilamida do ácido 2- (4- bromobenzoilamino) -4-metiltiazol-5-carboxílico;
indan-5-ilamida do ácido 2- (4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(3-metilbenzo-ilamino) tiazol-5-carboxilico;
cicloexilamida do ácido 4-metil-2-(3,4,5-trimeto-xibenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
2-flúor-N-[4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;
4-bromo-N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil) tiazol-2-il]benzamida;
4-metóxi-N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;
(4-metoxifenil)amida do ácido 2-(cicloexanocarbo-nilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
o-tolilamida do ácido 4-metil-2-(3,4,5-trimetoxi-benζoiIamino)tiazol-5-carboxilico;
(3-clorofenil)amida do ácido 4- metil-2- (3,4,5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(3-metoxifenil)amida do ácido 2- (4-metoxibenzo-ilamino) -4-metiltiazol-5-carboxí Ιίοο,-
(2 , 3-diidrobenzol [1,4] dioxin-6-il)amida do ácido-4-meti1-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(2,3-diidrobenzol [1,4] dioxin-6-il)amida do ácido4-meti1-2-(3,4,5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzo-ilamino) tiazol-5-carboxílico;
(4-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2- (4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(3-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino )tiazol-5-carboxilico;
(3-metoxifenil) amida do ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
fenilamida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(4-clorofenil)amida do ácido 2-(cicloexanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(2-clorofenil)amida do ácido 2-(cicloexanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
[5- (2-cloro-fenilcarbamoil) -4-metiltiazol -2-il]amida do ácido 3-metil-l-fenil-lH-tienol[2,3-c]pirazol-5-carboxilico;
indan-5-ilamida do ácido 2-(cicloexanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
etil éster do ácido { [2-(4-metóxi-benzoilamino)-4-metiltiazol-5-carbonil]amino Jacético;3-flúor-N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;
cicloexilamida do ácido 2-[(5-cloro-3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(2-dimetilaminoetil)amida do ácido 4-metil-2-(3-feniIacriIoilamino)tiazol-5-carboxilico;
fenilamida do ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;
fenilamida do ácido 2- [(adamantano -1-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-bromofenil) amida do ácido 2-[(adamantano-1-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-clorofenil)amida do ácido 2-(3-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(3-clorofenil)amida do ácido 2-[ (furan-2-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(3-clorofenil)amida do ácido 2-(3-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil)amida do ácido 2-(3-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido 2-(3-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
indan-5-ilamida do ácido 2-(3-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
etil éster do ácido {[2- (3-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carbonil]amino Jacético;
(5-metil [1,3,4]tiadiazol-2-il)amida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(4-metoxifenil) amida do ácido 2-(3-metoxibenzo-iIamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(4-metoxifenil) amida do ácido 2-[(adamantano-1-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-metil-5-fenilcarbamoil-tiazol-2-il)amida do ácido3-metil-l-fenil-IH- tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilico;
(4- metil-5-o-tolilcarbamoil-tiazol-2-il) amida doácido 3-metil-l-fenil-IH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilico;
(4-bromofenil) amida do ácido 2-[ (5-cloro-3-metil-l-fenil-líí-pirazol-4-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil)amida do ácido 2-[(5-cloro-3-metil-
1-fenil-lH-pirazol-4-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;[5-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilcarbamoil)-4-
metiltiazol-2-il] amida do ácido 3-metil-l-fenil-lH-tieno[2,3-c] pirazol-5-carboxílico;
[5-(indan-5-ilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]amidado ácido 3-metil-l-fenil-lfí-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxilico;
[4-metil-5-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)tiazol-2-il] amida do ácido 3-metil-l-f enil-lií-tieno [2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
[4-metil-5- (piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il] amidado ácido 3-metil-l-fenil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilico;
3-metil-N-[4-metil-5- (piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;
[5- (4-metóxi-fenilcarbamoil) -4-metiltiazol-2-il]amida do ácido 3-metil-l-fenil-lfí-tieno [2,3-c] pirazol-5-carboxilico;
cicloexilamida do ácido 4-metil-2- (4-metilbenzo-ilamino) tiazol-5-carboxilico;
(3-clorofenil)amida do ácido 2-(cicloexanocarboni-lamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(2,3-diidro-benzol[1,4]dioxin-6-il) amida do ácido4-metil-2-[(tiofeno-2-carbonil)amino]tiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2- [(adamantano -1-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-bromofenil) amida do ácido 4-metil-2-(4-metil-benζoiIamino)tiazol-5-carboxílico;
(4-bromofenil)amida do ácido 2-(cicloexanocarboni-lamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(4-bromofenil) amida do ácido 4-metil-2-(3-metil-benzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
(4-clorofenil) amida do ácido 2-(2-fluorbenzoila-mino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil)amida do ácido 2-(2-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
indan-5-ilamida do ácido 2- (3-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
[5-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]amidado ácido 3-metil-l-fenil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
(3-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-fenila-criloilamino)tiazol-5-carboxilico;
(3 -metoxifenil) amida do ácido 2-acetilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(4-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(4-nitro-benζoiIamino)tiazol-5-carboxilico;
(4-clorofenil) amida do ácido 2-acetilamino -4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-metoxifenil) amida do ácido 2-acetilamino -4metiltiazol-5-carboxilico;
(5-metil[1,3,4] tiadiazol-2-il)amida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
fenilamida do ácido 2- (4- bromobenzoilamino) -4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-fenila-criIoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(4-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-propionilaminot ia zol- 5 -carboxílicο,-
(4-metoxifenil) amida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(4-bromofenil)amida do ácido 4-metil-2-propionilaminotiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2-(4-nitrobenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
etil éster do ácido {[2- (4-fluorbenzoilamino)-4metiltiazol-5-carbonil]amino}acético;
etil éster do ácido {[2- (3- fluorbenzoilamino)-4metiltiazol-5-carbonil]amino}acético;
(4-metoxifenil)amida do ácido 2-(2-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
N-[4-metil-5- (piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il]2-fenoxiacetamida;
(4-bromofenil)amida do ácido 2-( 4-tert-butilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-bromofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-fenilacriIoiIamino)tiazol-5-carboxílico;
(4-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-fenila-criIoilamino)tiazol-5-carboxilico;
(3-clorofenil)amida do ácido 2-(4-tert-butilbenzo-ilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil)amida do ácido 2-(4-tert-butilbenzo-iIamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
benzilamida do ácido 4-metil-2- (3- fenilacrilo-ilamino)tiazol-5-carboxilico;
cicloexilamida do ácido 2-(4-tert-butilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(5-metil[1,3,4]tiadiazol-2-il)amida do ácido 2-(4-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
o-tolilamida do ácido 4-metil-2-(4-nitro-benzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
(4-bromofenil) amida do ácido 2- benzoilamino -4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-bromofenil) amida do ácido 4-metil-2-(2-metil-benζoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(4-bromofenil)amida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxi-acetilamino)tiazol-5-carboxilico;
[5-(4-bromo-fenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]amidado ácido 3-metil-l-fenil-lH-tienol[2,3-c]pirazol-5-carboxilico;
(4-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2-(4-nitro-benzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(3-clorofenil) amida do ácido 2- benzoilamino -4-metiltiazol-5-carboxílico;
(3-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxi-acetiIamino)tiazol-5-carboxílico;
[5-(3-cloro-fenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]amidado ácido 3-metil-l-fenil-lH-tienol [2,3-c]pirazol-5-carboxilico;
o-tolilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(3-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxi-acetilamino)tiazol-5-carboxílico;
(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(5-benzilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)amida do ácido3-metil-l-fenil-IH- tienol[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
(3-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-propioni-laminotiazol-5-carboxílico;
[5- (3-metóxi-fenilcarbamoil) -4-metiltiazol-2-il ]amida do ácido 3-metil-l-fenil-lH-tieno [2,3-c] pirazol-5-carboxilico;
indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(2-metilbenzo-ilamino)tiazol-5-carboxílico;
(4-metoxifenil) amida do ácido 2-benzoilamino -4-metiltiazol-5-carboxílico;
(4-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxi-acetilamino)tiazol-5-carboxilico;
(4-metoxifenil) amida do ácido 4-metil-2-(3,4, 5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico ;
o-tolilamida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
( 4-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-propionila-minotiazol-5-carboxílico;(3-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-propioni-laminotiazol-5-carboxilico;
(2-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-propionila-minotiazol-5-carboxílico;
(3-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(4-nitro-benζoiIamino)tiazol-5-carboxilico;
(2,3-diidrobenzol [1,4] dioxin-6-il)amida do ácido2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
indan-5-ilamida do ácido 2- (4-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
4-flúor-IV- [4-metil-5- (piperidina-l-carbonil) tiazol-2-il]benzamida;
indan-5-ilamida do ácido 2-(4-tert-butilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
cicloexilamida do ácido 4-metil-2-propionilamino-tiazol-5-carboxilico;
N- [4-metil-5-(piperidina-l-carbonil) tiazol-2-il]propionamida;
(3-clorofenil)amida do ácido 2-(ciclopropanocarbo-nilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(3-metoxifenil)amida do ácido 2-(3-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxí Ιίοο,-
ί 2-clorof enil) amida do ácido 2-(ciclopropanocarbo-nilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
fenilamida do ácido 4-metil-2-(4-nitrobenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
cicloexilamida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(2,3-diidrobenzol[1,4]dioxin-6-il) amida do ácido4-metil-2-(4-nitrobenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
fenilamida do ácido 2- (4-tert-butilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
fenilamida do ácido 4-metil-2-(3-fenilacriloilamino)tiazol-5-carboxilico;
o-tolilamida do ácido 4-metil-2-(3-fenilacriloilamino)tiazol-5-carboxilico;
(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il) amida do ácido 4-metil-2-[(tiofeno-2-carbonil)amino]tiazol-5-carboxilico;
(2-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-fenila-criloilamino) tiazol-5-carboxílico;
(4-bromofenil)amida do ácido 4-metil-2-(4-nitrobenzo-ilamino) tiazol-5-carboxílico;
indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(3-fenilacrilo-ilamino)tiazol-5-carboxilico;
(2-hidróxi-etil)amida do ácido 4-metil-2-(3-fenila-criIoilamino)tiazol-5-carboxilico;
(5-cicloexilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)amida doácido 3-metil-l-fenil-lfí-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxilico;
etil éster do ácido {[2- (2- fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carbonil]amino}acético;
(4-bromofenil) amida do ácido 4-metil-2- (3,4,5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
benzilamida do ácido 2-(cicloexanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]-3-feniIacrilamida;N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]-A-nitrobenzamida;
etil éster do ácido { [4-metil-2-(3-fenilacriloilamino)tiazol-5-carbonil]amino}acético;
(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido A-metil-2-(3-fenilacriloilamino)tiazol-5-carboxilico;
piridin-3-ilamida do ácido 4-metil-2-(3-fenilacri-loilamino) tiazol-5-carboxílico;
N-[4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il] -3-fenilacrilamida;
cicloexilamida do ácido 4-metil-2-(3-fenilacrilo-iIamino)tiazol-5-carboxilico;
(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il) amida do ácido A-metil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
o-tolilamida do ácido 4-metil-2-propionilaminotiazol-5-carboxílico;
[4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il]amidado ácido ciclopropanocarboxílico;
o-tolilamida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxiacetila-mino)tiazol-5-carboxílico;
(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido A-metil-2-(2-fenoxiacetilamino)tiazol-5-carboxilico;
(4-bromofenil)amida do ácido 2-(ciclopropanocarbo-niIamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(3,4,5-trime-toxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
cicloexilamida do ácido 2-[ (adamantano-l-carbonil)amino]-A-metiltiazol-5-carboxílico;piridin-3-ilamida do ácido 2-(3-clorobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
cicloexilamida do ácido 2-(3-clorobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxiIico;
etil éster do ácido {[4-metil-2-(3,4,5-trimetoxi-benzoilamino)tiazol-5-carbonil]amino}acético;
(3-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2-(2-metil-benzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
cicloexilamida do ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(2-dimetilaminoetil) amida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzenoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(7, 7-dimetil-4-oxo-5, 6,7, 8-tetraidro-4íí-tiazol [5, 4-c]azepin-2-il) amida do ácido 5-tert-butil-2-metil-2íf-pirazol-3-carboxílico;
indan-5-ilamida do ácido 2- [ (5- cloro-3-metil-l-fenil-1H-pirazol-4-carbonil) amino] -4-metiltiazol-5-carboxilico;
indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(4-nitrobenzo-ilamino) tiazol-5-carboxilico;
(5-metil[1,3,4]tiadiazol-2-il) amida do ácido 2-acetilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;
2-cloro-N-(7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-4H-tiazol[5,4-c]azepin-2-il)-benzamida;
N-(7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-4E-tiazol[5, A-c] azepin-2-il)-benzamida;
N- (4-oxo-5, 6,7, 8-tetraidro-4íí-tiazol [5, 4-c] azepin-2-il)-benzamida;2-cloro-W- (4-oxo-5, 6,7, 8-tetraidro-4#-tiazol [5,4-c]azepin-2-il)-benzamida;
dimetilamida do ácido 2-(3,4-dimetoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
dimetilamida do ácido 4-metil-2-(2-fenil-propioni-lamino)tiazol-5-carboxilico;
dimetilamida do ácido 2-(2 , 6-difluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
3-cloro-N-[4-metil-5-(piperidina-l-carbonil) tiazol-2-il]benzamida;
dimetilamida do ácido 2-[2-(4-cloro-2-metilfenóxi)propionilamino] -4-metiltiazol-5-carboxili.co;
(5- dimetilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il) amida doácido 6,8-dimetil-2-piridin-4-ilquinolina-4-carboxílico;
dimetilamida do ácido 4-metil-2-[3-metilbenzofuran-2-carbonil)amino]tiazol-5-carboxílico;
(3-clorofenil) amida do ácido 2- acetilamino -A-metiltiazol-5-carboxilico;
indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxiaceti-lamino) tiazol-5-carboxílico;
metil éster do ácido 5-(7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-4H-tiazol [5,4-c] azepin-2-ilcarbamoil)-tiofeno-2-carboxilico;
cicloexilamida do ácido 4-metil-2- (3- metilbenzo-ilamino)tiazol-5-carboxilico;
(3-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-fenila-criIoiIamino)tiazol-5-carboxilico;
(3-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(4-nitro-benζoiIamino)tiazol-5-carboxilico;
(3-metoxifenil) amida do ácido 2-{(adamantano-1-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;
N-[5-(2-ciclopropiletilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]isonicotinamida;
N-(4-metil-5-fenetilcarbamoiltiazol-2-il) isonico-tinamida ;
N- (4-metil-5-(3-fenilpropilcarbamoil)tiazol-2-il]isonicotinamida;
N- [5-(4-clorobenzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]isonicotinamida;
4-cloro-benzilamida do ácido 2-(ciclopropanocarbo-niIamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2-(2,5-difluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
benzilamida do ácido 2-(ciclobutanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 4-metil-2-[(2-fenilciclopro-panocarbonil)amino]tiazol-5-carboxilico;
benzilamida do ácido 2- (2-fluorbenzoilamino) -4-metiltiazol-5-carboxilico;
benzilamida do ácido 2-(2,2-dimetilpropionilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;
benzilamida do ácido 4- metil-2- (2-trifluormetil-benzoilamino)tiazol-5-carboxilico ;
benzilamida do ácido 2- (4- clorobenzoilamino) -4-metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2- (4- fluorbenzoilamino) -4metiltiazol-5-carboxilico;
benzilamida do ácido 4-metil-2- (4-trifluormetilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2- (2- clorobenzoilamino) -4metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2-(2,4-diclorobenzoilamino)4-metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2-(ciclopentanocarbonilamino)-4metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2-(2-cloro-4-fluorbenzoilamino)4-metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2- (3- clorobenzoilamino) -4metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 4-metil-2- (2-trifluormetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2- (3,5-diclorobenzoilamino)4-metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2- (3-cianobenzoilamino) -4metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2-(5-cloro-2-fluorbenzoilamino)4-metiltiazol-5-carboxilico;
benzilamida do ácido 2- (3- fluorbenzoilamino)-4metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 4-metil-2-(4-trifluormetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 4-metil-2- (3-trifluormetilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2- (3- metoxibenzoilamino)-4metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 4-metil-2- [(naftaleno -1carbonil)amino]tiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2- (4-cianobenzoilamino) -4metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2- (3,5-difluorbenzoilamino)4-metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 4-metil-2- (3-trifluormetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2- (4- metoxibenzoilamino)-4metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2-(3-metanossulfonilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2-(2-metanossulfonilbenzoilamino)4-metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-trifluormetiltiazol-5-carboxilico;
N-(5-benzilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)nicotinamidabenzilamida do ácido 2-(3,4-diclorobenzoilamino)
4-metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2- (4- metanossulfonilbenzoiIamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 4-metil-2-(3-fenilpropionilamino)tiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2-benzilamino-4-metiltiazol5-carboxílico;benzilamida do ácido 4-metil-2-fenilacetilaminoatiazol5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-feniltiazol5-carboxílico;
benzilamida do ácido 4-metil-2-(3-fenilureido)tiazol5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2-[3- ( 4-fluorfenil)ureido]-4metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2-[3-( 4-clorofenil)ureido]-4metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2-(2-ciclopropilacetilamino)4-metiltiazol-5-carboxílico;
2-trifluormetilbenzilamida do ácido 2-benzoilamino-4metiltiazol-5-carboxílico;
3- clorobenzilamida do ácido 2- benzoilamino -4metiltiazol-5-carboxílico;
ciclopropilmetil-amida do ácido 2- benzoilamino-4metiltiazol-5-carboxílico;
3-fluorbenzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico;
2-clorobenzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico;
2-fluorbenzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico;
4-fluorbenzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico;
benzilmetilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-clorotiazol-5-carboxilico;
2-[(4-pentilbenzoil)amino]-N- (fenilmetil)-A-(trifluormetil)-5-tiazolcarboxamida;
(1-fenilpropil) amida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;
benzilamida do ácido 4-metil-2-(tolueno-4-sulfoni-lamino)tiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 4-metil-2- [4-(2H-tetrazol-5-il)benζoilamino]tiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2-benzoilamino-tiazol-5-car-boxílico;
benzilamida do ácido 4-amino-2-benzoilaminotiazol-5-carboxílico;
N-[5-(N-benzoilidrazinocarbonil)-4-metiltiazol-2-]benzamida;
N- [5- (imidazol -1-carbonil) -4-metiltiazol-2-il]benzamida;
benzilamida do ácido 4-metil-2- (4-fenilbutirila-mino)tiazol-5-carboxilico;
benzilamida do ácido 4-metil-2-(5-fenilpentanoilamino)tiazol-5-carboxilico;
benzilamida do ácido 4-metil-2-(4-(2-oxo-2/í-piridin-1-il)benζoiIamino]-tiazol-5-carboxílico;
ácido 2- [ (5- benzilcarbamoil -4-metil -tiazol -2-ilcarbamoil)metil]benzóico ;
N- ( 5-benzilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)-2-metoxi-isonicotinamida;(5-benzilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)amida do ácido2-oxo-1,2-diidropiridina-4-carboxilico;
(5-benzilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)amida do ácido2-oxo-l-fenil-1,2-diidropiridina-4-carboxílico;
N,4-dibenzil-2-(3-fenilpropanamido)tiazol-5-carbo-xamida;
2-benzamido-N,4-dibenziltiazol-5-carboxamida ;
benzilamida do ácido 2- (4-bromo -2-hidroximetil-benζoiIamino)-4-metil-tiazol-5-carboxílico;
N- benzil -4-metil-2- (W-metilbenzamido) tiazol-5-carboxamida;
N-benzil-Λ/, 4-dimetil-2-(N-metilbenzamido)tiazol-5-carboxamida;
2- (4-((lH-pirazol-l-il)metil)benzamido)-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida;
N-benzil-4-(morfolinametil)-2-(3-fenilpropanamido)tiazol-5-carboxamida;
N- benzil-2- (4-benzilbenzamido) -4-metiltiazol-5-carboxamida;
benzilamida do ácido 2- (4-benzilbenzoilamino)-4-dietilaminometiltiazol-5-carboxilico;
2-benzamido-N-benzil-4-((dietilamino)metil)tiazol-5-carboxamida;
2-(4-benzilbenzamido)-N- (2-cianoetil)-4-metiltiazol-5-carboxamida;
2-(4-benzilbenzamido)-W-etil-4-metiltiazol-5-carbo-xamida; e
A/-benzil-2- (4-benzilbenzamido) -4- ( (metilamino)metil)tiazol-5-carboxamida.
A presente invenção também se relaciona a composi-ção farmacêutica contendo os compostos da fórmula (I) . Emuma modalidade, a invenção se relaciona a uma composiçãocompreendendo compostos de fórmula (I) em um veiculo farma-ceuticamente aceitável e em uma quantidade efetiva para mo-dular o nivel de triglicerideo ou para tratar doenças rela-cionadas a dislipidemia e distúrbios do metabo-lismo lipidi-co, quando administrado a um animal, preferi-velmente um ma-mifero, mais preferivelmente um paciente humano. Em uma mo-dalidade de tal composição, o paciente tem um elevado nivelde lipideo, tal como triglicerideos elevados ou colesterol,antes da administração do referido composto da invenção e ocomposto de fórmula (I) está presente em uma quantidade efe-tiva para reduzir o referido nivel lipidico.
Modalidades especificas dos compostos de fórmula(I) são descritos em maiôs detalhes abaixo da Preparação dosCompostos da Invenção.
Utilidade e teste dos compostos da invenção
A presente invenção relaciona-se a compostos, com-posições farmacêuticas e métodos de uso de compostos e com-posições farmacêuticas para o tratamento e/ou prevenção dedoenças mediadas por estearoil-CoA desaturase (SCD), especi-almente SCD humana (hSCD) , preferivelmente relacionada adislipidemia e distúrbios de metabolismo de lipideo, e espe-cialmente uma doença relacionada a níveis elevados de lipi-deo no plasma, especialmente doença cardiovascular, diabe-tes, obesidade, síndrome metabólica, distúrbios derma-tológicos e semelhantes, por administrar a um paciente emnecessidade de tal tratamento uma quantidade efetiva de umagente modulador, especialmente inibidor, da SCD.
Em geral, a presente invenção provê um método paratratar um paciente para, ou proteger um paciente do desen-volvimento, de uma doença relacionada a dislipidemia e/ou umdistúrbio de metabolismo de lipideo, em que os níveis de Ii-pídeo em um animal, especialmente um humano sendo, estão fo-ra da variação normal (isto é, nível de lipideo anormal, talcomo níveis lipídicos no plasma elevados), especialmente ní-veis mais altos que o normal, preferivelmente onde o referi-do lipideo é um ácido graxo, tal como um ácido graxo livreou complexado, triglicerídeos, fosfolipídeos, ou colesterol,tais como onde níveis de LDL-colesterol são elevados ou ní-veis de HDL-colesterol são reduzidos, ou qualquer combinaçãodesses, onde a referida condição ou doença relacionada aolipideo é uma doença ou condição mediada por SCD, compreen-dendo a administração a um animal, tal como um mamífero, es-pecialmente um paciente humano, uma quantidade terapeutica-mente efetiva de um composto da invenção ou uma composiçãofarmacêutica compre-endendo um composto da invenção em que ocomposto modula a atividade da SCD, preferivelmente a SCDlhumana.
Os compostos da invenção modulam, preferivelmenteinibem a atividade das enzimas SCD humanas, especialmenteSCDl humana.
0 valor geral dos compostos da invenção na modu-lam, especialmente inibem, a atividade da SCD podem ser de-terminadas utilizando o ensaio descrito aqui. Alterna-tivamente, o valor geral dos compostos no tratamento de dis-túrbios e doenças pode ser estabelecido no padrão industrialde modelos de animal para demonstrar a eficácia dos compos-tos no tratamento de obesidade, diabetes ou níveis de tri-glicerídeo ou colesterol elevado ou para aumentar a tolerân-cia à glicose. Tais modelos incluem ratos Zucker obesosfa/fa (disponíveis de Harian Sprague Dawlwy, Inc. (Indianá-polis, Indiana)) , ou o rato Zucker diabético gordo(ZDF/GmiCrl-fa/ía) (disponível dos Laboratórios Charles Ri-ver (Montreal, Quebec)), e ratos Sprague Dawley (Charles Ri-vers), como utilizado nos modelos para obesidade induzidapor dieta (Ghibaudi, L. e colaboradores (2002), Obes. Res.Vo1. 10, pp. 956-963). Modelos similares têm sido também de-senvolvidos para camundongos.
Os compostos da instante invenção são inibidoresda delta-9-desaturase e são úteis ara tratamento de doençase distúrbios em humanos e outros organismos, incluindo todasaquelas doenças e distúrbios humanos que são o resultado daatividade biológica delta-9-desaturase aberrante ou que podeser melhorada por modulação da atividade biológica da delta-9-desaturase.
Como aqui definido, uma doença ou condição mediadapor SCD é qualquer doença ou condição em que a atividade daSCD é elevada e/ou onde a inibição da atividade SCD pode serdemonstrada para trazer certos melhoramentos sintomáticospara o indivíduo tratado. Como definido aqui, uma doença oucondição mediada por SCD inclui, mas não é limitado a umadoença ou condição que é, ou é relacionada a, doença cardio-vascular, dislipidemias (incluindo mas não limitado a dis-túrbios dos níveis no soro de triglicerídeos, hiper-trigliceridemina, VLDL, HDL, LDL, índice de Desaturação deácido graxo (por exemplo, a proporção de ácidos graxos18:1/18:0, ou outros ácidos graxos, como definido em outrolugar aqui), colesterol, e colesterol total, hipercoles-terolemia, bem como distúrbios do colesterol (incluindo dis-túrbios caracterizados por transporte do colesterol reversodefeituoso), hiperlipidemia de família combinada, doença co-ronária da artéria, aterosclerose, doença cardíaca, doençacerebrovascular (incluindo mas não limitada a derrame, der-rame isquêmico e ataque isquêmico transiente (AIT)), doençavascular periférica,-e retinopatia isquêmica. Em uma modali-dade preferida, compostos da invenção irão, em um paciente,aumentar os níveis de HDL e/ou diminuir os níveis de trigli-cerídeos e/ou diminuir LDL ou níveis de não HDL-colesterol.
Como doença ou condição mediada por SCD também in-clui síndrome metabólica (incluindo mas não limitado a dis-lipidemia, obesidade e resistência a insulina, hipertensão, mi-croalbuminemia, hiperuricaemia, e hipercoagulabildiade),Síndrome X, diabetes, resistência a insulina, tolerância aglicose diminuída, diabetes mellitus não-insulino dependente,diabetes do Tipo II, diabetes do Tipo I, complicações diabé-ticas, distúrbios do peso corporal (incluindo mas não limi-tado a obesidade, sobrepeso, caquexia e anorexia), perda depeso, índice de massa corporal e doenças relacionadas a Iep-tina. Em uma modalidade preferida, compostos da invenção se-rão utilizados para tratar diabetes mellitus e/ou obesidade.
Como aqui utilizado, o termo "síndrome metabólica"é um termo clinico reconhecido utilizado para descrever umacondição compreendendo combinações das diabetes do Tipo II,tolerância impedida a glicose, resistência a insulina, hi-pertensão, obesidade, circunferência abdominal aumentada,hipertrigliceridemina, baixo HDL, hiperuricaemia, hiperco-agulabilidade e/ou microalbuminemia. A Associação do CoraçãoAmericana tem publicado um guia para o diagnóstico da sín-drome metabólica, Grundy, S. e colaboradores (2006) Cardiol.Rev. Vol. 13, No. 6. pp. 322-327.
Uma doença ou condição mediada por SCD também in-clui fígado gorduroso, esteatose hepática, hepatite não al-coólica, esteatohepatite não alcoólica (EHNA), hepatite al-coólica, fígado gorduroso agudo, fígado gorduroso de gravi-dez, hepatite induzida por fármaco, protoporfiria eritrohe-pática, distúrbios sobrepostos do ferro, hemocro-matose he-reditária, fibrose hepática, cirrose hepática, hepatoma econdições relacionadas aos mesmos.
Uma doença ou condição mediada por SCD também in-clui mas não é limitada a uma doença ou condição que é, ou érelacionada a hipertrigliceridemia primária, ou hipertri-gliceridemia secundária ou outro distúrbio ou doença, taiscomo hiperlipoproteinemias, reticulose histiocítica heredi-tária, deficiência da lipoproteína lípase, deficiência naapolipoproteína (tal como deficiência em ApoCII ou deficiênciaem ApoE), e semelhantes, ou hipertrigliceridemia de etiologiadesconhecida ou não especificada.Uma doença ou condição mediada por SCD também in-clui um distúrbio do ácido graxo poliinsaturado (AGPI), oudistúrbio de pele, incluindo mas não limitado a edema, acne,psoriase, formação ou prevenção de cicatriz quelóide, doen-ças relacionadas a produção ou secreção de membranas muco-sas, tais como ácidos graxos monoinsaturados, ésteres de ce-ra e semelhantes. Preferivelmente, os compostos da invenção deinibição da atividade de SCD podem prevenir ou atenuar aformação da cicatriz quelóide por reduzir a produção de seboexcessiva que tipicamente resulta em sua formação.
Uma doença ou condição mediada por SCD também in-clui inflamação, sinusite, asma, pancreatite, osteoartrite, ar-trite reumatóide, fibrose cistica, e sindrome pré-menstrual.
Uma doença ou condição mediada por SCD também in-clui mas não é limitado a uma doença ou condição que é, ouestá relacionada a câncer, neoplasia, malignidade, metástases,tumores (benigno ou maligno), carcinogênese, hepatomas e se-melhantes.
Uma doença ou condição mediada por SCD também in-clui uma condição onde aumenta a massa corporal magra oumassa muscular magra é desejada, tal como é desejada no au-mento do desempenho através da construção muscular. Miopati-as e miopatias lipidicas tais como deficiência da carnitinapalmiotoiltransferase (CPTI ou CPTII) são também incluídosaqui. Tais tratamentos são úteis em humanos e na pecuáriaanimal, incluindo para administração a animais domésticosbovinos, suínos ou aves ou qualquer outro animal para redu-zir a produção triglicerídeo e/ou prover produtos de carnemais magra e/ou animais mais saudáveis.
Uma doença ou condição mediada por SCD também in-clui uma doença ou condição que é, ou está relacionada a do-enças neurológicas, distúrbios psiquiátricos, esclerose múl-tipla, doenças dos olhos, e distúrbios imunes.
Uma doença ou condição mediada por SCD também in-clui uma doença ou condição que é, ou está relacionada a,doenças virais ou infecções incluindo mas não limitados atodos os virus de fita de RNA positiva, coronavirus, virusSARS, coronavirus associado a SARS, Togavirus, Picornavirus,Coxsackievirus, virus da Febre Amarela, Flaviviridae, ALPHA-VIRUS (TOGAVIRIDAE) incluindo virus Rubella, virus da ence-falite eqüina do leste, virus da encefalite eqüina do oeste,virus da encefalite eqüina Venezuelano, virus Sindbis, virusda floresta Semliki, virus Chikingunya, virus O'nyong'nyong,virus do rio Ross, virus Mayaro, Alfavírus; ASTROVIRIDAE in-cluindo Astrovirus, Astrovirus Humano; CALICIVIRIDAE inclu-indo exantema vesicular do virus suino, virus Norwalk, Cali-civirus, calicivirus Bovino, calcivirus de Porco, HepatiteE; CORONAVIRIDAE incluindo Coronavirus, virus SARS, virus dabronquite infecciosa Aviária, coronavirus Bovino, coronavi-rus Canino, virus da peritonite infecciosa Felina, coronavi-rus 299E humano, coronavirus OC43 humano, virus da hepatitemurina, virus da diarréia epidêmica porcina, virus da ence-falomielite hemaglutinante porcina, virus da gastroenteritetransmissível porcina, coronavirus de rato, coronavirus deperu, coronavirus de coelho, vírus da Berne, vírus Breda;FLAVIVIRIDAE incluindo vírus da Hepatite C, vírus do NiloOcidental, virus da Febre Amarela, vírus da encefalite SantaLouis, Grupo Dengue, virus da Hepatite G, vírus da encefali-te Japonesa B, vírus da encefalite do Vale Murray, vírus daencefalite transmitida por carrapato da Europa Central, ví-rus da encefalite transmitida por carrapato do oriente, ví-rus da floresta Kyasanur, vírus da doença Louping, vírus Po-wassan, vírus da febre hemorrágica Omsk. Vírus Kumilinge,vírus Absetarov anzalova hypr, vírus Ilhéus, vírus da ence-falite Rocio, vírus Langat, Pestvírus, diarréia ciral Bovi-na, vírus da cólera Canina, Grupo Rio Bravo, Grupo Tyuleniy,Grupo Ntaya, Grupo Uganda S, Grupo Modoc; PICORNAVIRIDAE in-cluindo vírus Coxsackie A, Rinovírus, vírus da Hepatite A,vírus da Encefalomiocardite, Mengovírus, vírus ME, polivírushumano 1, Coxsackie B; POTYVIRIDAE incluindo Potivírus, RI-movirus, Bimovírus. Adicionalmnete ele pode ser uma doençaou infeccção causada por ou ligada a vírus da Hepatite, ví-rus da Hepatite B, vírus da Hepatite C, vírus da imunodefi-ciência humana (HIV) e semelhantes. Infecções virais tratá-veis incluem aquelas onde o vírus emprega um RNA intermediá-rio como parte do ciclo replicativo (hepatite ou HIV); adi-cionalmente ele pode ser uma doença ou infecção causada porou ligada a vírus de fita de RNA negativa tais como vírusinfluenza ou parainfluenza.
Os compostos identificados na instante especificaçãoinibem a desaturação de vários ácidos graxos (tal como a de-saturação C9-C10 da estearoil-CoA) que é realizada por del-ta-9-desaturases, tal como estearoil-CoA desaturase 1(SCDl). Como tais compostos inibem a formação de vários áci-dos graxos e metabólitos ajusante dos mesmos. Este pode le-var a uma acumulação da estearoil-CoA ou palmitoil-CoA e ou-tros precursores a montante de vários ácidos graxos; o quepode possivelmente resultar em uma alça de retroalimentaçãonegativo causando uma mudança completa no metabolismo de á-cido graxo. Qualquer dessas conseqüências podem no final serresponsáveis pelo beneficio terapêutico overall procido poresses compostos.
Tipicamente, um agente terapêutico inibitório daSCD de sucesso encontratá algum ou todos dos seguintes cri-térios. Disponibildiade oral deve ser em ou acima de 20%. Aeficácia no modelo animal é menor que cerca de 2 mg/Kg, 1mg/Kg, ou 0,5 mg/Kg e a dose alvo humana está entre 50 e 250mg/Kg, embora doses fora dessa variação possam ser aceitá-veis. ("mg/Kg significa miligramas do composto por quilogra-ma de massa corporal do paciente em que está sendo adminis-trada) . O índice terapêutico (ou proporção da dose tóxicapara a dose terapêutica) deve ser maior que 100. A potência(como expressada por valor IC50) deve ser menor que 10 μΜ,preferivelmente abaixo de 1 μΜ e mais preferivelmente abaixode 50 nM. O CI50 ("Concentração Inibitória - 50%) é uma me-dida da quantidade de composto requerido para alcançar 50%da inibição da atividade de SCD, através de um período detempo específico, em um ensaio de atividade biológica daSCD. Qualquer processo para medir a atividade de enzimasSCD, preferivelmente enzimas SCD de camundongo ou humana,pode ser utilizada para ensaiar a atividade dos compostosúteis nos métodos da invneção em inibir a referida atividadeSCD. Composto da invenção demonstraram um IC50 em um ensaiomicrossomal de 15 minutos de preferivelmente menor que 10μΜ, menor que 5 μΜ, menor que 2,5 μΜ, menos que 1 μΜ, menorque 750 nM, menor que 500 nM, menor que 250 nM, menor que100 mM, menor que 50 nM, e mais preferivelmente menor que 20nM. O composto da invenção pode mostrar inibição reversível(isto é, inibição competitiva) e preferivelmente não inibiroutras proteínas ligadoras de ferro. A dosagem requerida de-ve preferivelmente ser não mais que cerca de uma ou duas ve-zes por dia ou na hora das refeições.
A identificação dos compostos da invenção como i-nibidores da SCD foram facilmente completados utilizando aenzima SCD e o procedimento do ensaio microssomal descritoem Shanklin J. e Summerville C., Proc. Natl. Acad. Scí. EUA(1991), Vol. 88, pp; 2510-2514. Quando testado neste ensaio,compostos da invenção tiveram menos que 50% de atividade daSCD remanescente na concentração de 10 μΜ do composto testa-do, preferivelmente menos que 40% da atividade da SCD rema-nescente na concentração de 10 μΜ do composto teste, maispreferivelmente menos que 30% da atividade da SCD remanes-cente na concentração de 10μΜ do composto teste, e aindamais preferivelmente menor que 20% da atividade da SCD rema-nescente na concentração de 10 μΜ do composto teste, dessaforma demonstrando que os compostos da invenção são potentesinibidores da atividade da SCD.
Esses resultados provêem as bases para análises darelação estrutura-atividade (REA) entre os compostos testese SCD. Certos substituintes nos compostos testes tendem aproverem mais compostos inibitórios potentes. Análise REA éuma das ferramentas que aqueles versados na técnica podemagora empregar para identificar modalidades preferidas doscompostos da invenção para uso como agentes terapêuticos.
Outros métodos de testar os compostos reveladosaqui são também facilmente disponíveis por aqueles versadosna técnica. Então, em adição, a determinação da habilidadede um composto para inibir a SCD pode ser completada In vi-vo. Em tal modalidade, este é completado por administraçãodo referido agente químico a um animal afligido com um dis-túrbio relacionado a triglicerídeo (TG)- ou lipoproteína dedensidade muito baixa (VLDL) e subseqüentemente detectando umamudança no nível de triglicerídeo no plasma em um referidoanimal assim identificando um agente terapêutico útil notratamento do distúrbio relacionado a triglicerídeo (TG-) oulipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). Em tal modali-dade, o animal pode ser um humano, tal como um paciente hu-mano afligido com tal distúrbio e em necessidade de trata-mento do referido distúrbio.
Em modalidades específicas de tais processos invivo, a referida mudança na atividade SCDl no referido ani-mal é uma diminuição na atividade, preferivelmente em que oreferido agente modulador de SCDl não inibe substan-cialmente a atividade biológica de uma delta-5 desaturase,delta-6 desaturase ou ácido graxo sintetase ou outras enzi-mas contendo Fé no sítio ativo.
O sistema de modelo útil para evaluation do com-posto pode incluir, mas não são limitados ao uso dos micros-somas hepáticos, tal como de camundongos que têm sido manti-dos em uma dieta de alto carboidrato, ou de doadores huma-nos, incluindo pessoas sofrendo de obesidade. Linhagens ce-lulares imortalizadas, tais como HepG2 (de fígado humano),MCF-7 (de câncer de mama humano) e 3T3-L1 (de adipócitos hu-manos) podem também serem utilizados. Linhagens celularesprimárias, tais como hepatócitos primários humanos, são tam-bém úteis em testar os compostos da invenção. Onde os ani-mais totais são utilizados, camudongos utilizados como umafonte de células hepatócitos primários podem também ser uti-lizadas, aqui os camundongos têm sido mantidos em uma dietade alto carboidrato para aumentar a atividade SCD em micros-somos e/ou para elevar os níveis de triglicerídeos no plasma(isto é, a proporção 18:1/18:0); alternativamente camundon-gos em uma dieta normal ou camundongos com níveis de trigli-cerídeos normais podem ser utilizados. Modelos de camundon-gos empregando camundongos transgênicos designados para hi-pertrigliceridemia são também disponíveis. Coelhos e hams-ters são também úteis como modelos animais, especialmente aque-les expressando PTCE (proteína de transferência colesteril éster) .
Outro método adequado para determinar a aficáciain vivo dos compostos da invenção é para indiretamente medirseu impacto na inibição da enzima SCD por medidas do Índicede Desaturação do paciente após a administração do composto,"índice de Desaturação" como empregado nesta especificaçãosignifica a proporção do produto sobre o substrato para aenzima SCD como medido de uma dada amostra de tecido. Istopode ser calculado utilizando equações diferentes 18:In-9/18:0 (ácido oléico sobre ácido esteárico); 16:ln-7/16:0(ácido palmitoléico sobre ácido palmitico); e/ou 16:ln-7 +18:ln-7/16:0 (medindo todos os produtos de reação de desatu-ração 16:0 sobre substrato 16:0). índice de Desaturação é prima-riamente medido nos triglicerideos do figado ou plasma, maspodem também ser medidos em outras frações de lipideos sele-cionadas de uma variedade de tecidos. índice de Desatu-ração, geralmente falando, é uma ferramenta para perfis delipideo no plasma.
Um número de doenças e distúrbios humanos é o re-sultado de atividade biológica de SCDl aberrante e podem sermelhorados por modulação da atividade biológica da SCDl uti-lizando os agentes terapêuticos da invenção.
A inibição da expressão da SCD pode também afetara composição do ácido graxo dos fosfolipideos de membrana,bem como produção ou níveis de triglicerideos e ésteres decolesterol. A composição de ácido graxo de fosfolipideos ul-timamente determina a fluidez da membrana, com uma subse-qüente modulação da atividade de múltiplas enzimas presentesdentro da membrana, enquanto os efeitos na composição detriglicerideos e ésteres de colesterol podem afetar o meta-bolismo da lipoproteína e adiposidade.
Na realização dos procedimentos da prensente in-venção é claro para ser entendido que a referência a tam-pões, meios, reagentes, células, condições de cultura e se-melhantes particulares não são tencionados ser limitantes,mas são para ser lidos como para incluir todos os materiaisrelacionados que um versado na técnica pode reconhecer comosendo de interesse ou valor no contexto particular em queesta discussão é apresentada. Por exemplo, é sempre possívelsubstituit um sistema de tampão ou meio de cultura para ou-tro e ainda alcançar resultados similares, se não idênticos.Aqueles versados na técnica terão conhecimento suficiente detais sistemas e metodologias de modo a serem capazes, semindevida experimentação, fazer tais substituições como oti-mamente servirá a seus propósitos no uso dos métodos e pro-cedimentos revelados aqui.
Composições farmacêuticas da invenção e administração
A presente invenção também se relaciona a composi-ção farmacêutica contendo os compostos da invenção aqui re-velados. Em uma modalidade, a presente invenção relaciona-sea uma composição compreendendo compostos da invenção em umveículo farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade efe-tiva para modular o nível de triglicerídeo ou para tratardoenças relacionadas a dislipidemia e distúrbios do metabo-lismo lipídico, quando administrado a um animal, preferivel-mente um mamífero, mais preferivelmente um paciente humano.Em uma modalidade de tal composição, o paciente tem um nívelde lipídeo elevado, tal como triglicetídeos ou colesterolelevado, antes da administração do referido composto da in-venção e o composto da invenção está presente em uma quanti-dade efetiva para reduzir o referido nível lipídico.
As composições farmacêuticas úteis aqui tambémcontêm um veículo farmaceuticamente aceitável, incluindoqualquer diluente ou excipiente adequado, que inclui qual-quer agente farmacêutico qu não induz por ele mesmo induzira produção de anticorpos nocivos para o indivíduo recebendoa composição, e que pode ser administrado sem toxicidade in-devida. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, masnão são limitados a, líquidos, tais como água, salina, gli-cerol e etanol, e semelhantes. Uma discussão completa dosveículos, diluentes, e outros excipientes farmaceuticamenteaceitáveis estão apresentados em REMINGTON'S PHARMACEUTICALSCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. edição atual).
Aqueles versados na técnica conhecem como determi-nar doses adequadas· dos compostos para uso no tratamento dedoenças e distúrbios contemplados aqui. Doses terapêuticassão geralmente identificadas através de um estudo de varia-ção de dose em humanos baseado em evidencia preliminar deri-vada de estudos animais. Doses devem ser sufucientes pararesultar em um benefício terapêutico desejado sem causar e-feitos colaterais não desejados para o paciente. A variaçãode dosagem preferida para um animal é 0,001 mg/Kg a 10.000mg/Kg, incluindo 0,5 mg/Kg, 1,0 mg/Kg e 2,0 mg/Kg, apesar dedoses fora desta variação podem ser aceitáveis. 0 esquema dedose pode ser uma vez a duas vezes por dia, embora mais ve-zes ou menos vezes pode ser satisfatório.
Aqueles versados na técnica são também familiarescom a determinação dos métodos de administração (oral, in-travenoso, inalação, sub-cutâneo etc), formas de dosagens,excipientes farmacêuticos adequados e outroas maneiras rele-vantes para distribuir os compostos a um paciente em neces-sidade do mesmo.
Em um uso alternativo da invenção, os compostos dainvenção podem ser utilizados em estudos in vitro ou in vivocomo agentes exemplares para propósitos comparativos paraachar outros compostos também úteis no tratamento de, ouproteção de várias doenças reveladas aqui.
As composições farmacêuticas de acordo com a in-venção são aquelas adequadas para administração enteral,tais como oral ou retal, trandérmica e parenteral para mamí-feros, incluindo homem, para inibir a estearoil-CoA desatu-rase, e para o tratamento das condições associadas com a a-tividade estearoil desaturase. Em geral, as composições far-macêuticas da instante invenção, sozinho ou em combinaçãocom um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos farmacologicamente ativos da invençãosão úteis na fabricação de composições farmacêuticas compre-endendo uma quantidade terapeuticamente efetiva do mesmo emconjunção ou mistura com excipientes ou veículos adequadospara ou aplicação enteral ou parenteral. Para aplicação en-teral ou parenteral, preferido para administrar uma quanti-dade efetiva de uma composição farmacêutica de acordo com ainvenção como comprimidos ou cápsulas de gelatina preferi-das. Tais composições farmacêuticas podem compreender, porexemplo, o ingrediente ativo junto com diluentes (por exem-pio, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulo-se e/ou glicina); lubrificantes (por exemplo, sílica, talco,ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietile-noglicol) ; e para comprimidos também compreendem ligantes(por exemplo, silicato de magnésio de alumínio, pasta de a-mido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelu-Iose de sódio e/ou polivinil-pirrolidona); e desintegrantes(por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de só-dio); ou misturas efervecentes; e absorventes; corantes; a-romatizantes e adoçantes.
Em outro aspecto da presente invenção os compostospodem ser na forma de composições injetáveis, por exemplo,soluções ou suspensões isotônicas preferivelmente aquosas, esupositórios, que podem ser vantajosamente preparados de e-mulsões gordas ou suspensões. As composições podem ser este-rilizadas e/ou contêm adjuvantes, tais como conservantes, esta-bilizantes, agentes umificantes ou emulsificantes, promoto-res de solução, sais para regular a pressão osmótica e/outampões. Em adição, eles podem também conter outras substân-cias terapeuticamente valiosas. As composições podem serpreparadas de acordo com a mistura convencional, métodos degranulação ou revestimento, respectivamente, e conter cercade 0,1-75%, preferivelmente cerca de 1-50% do ingredienteativo.
Tais formulações para aplicação transdérmica in-cluem uma quantidade terapeutiacmente efetiva de um compostoda invenção com veículo. Veículos vantajosos incluem solven-tes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para assistira passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristicamen-te, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagemcompreendendo um membro reforço, um reservatório contendo ocomposto opcionalmente com os veículos, opcionalmente umataxa de controle da barreira para distribuir o composto dapele do hospedeiro em uma taxa controlada e pré-determinadasobre um período prolongado de tempo, e meios para segurar odispositivo da pele.
A rota mais adequada dependerá da natureza e seve-ridade da condição sendo tratada. Aqueles versados na técni-ca são também familiares com determinantes métodos de admi-nistração, formas de dosagem, excipientes farmacêuticos ade-quados e outras maneiras relevantes de distribuição dos com-postos a um paciente em necessidade do mesmo.
Os compostos da invenção podem ser úteis combinadoscom um ou mais agentes terepeuticos para o tratamento de do-enças e condições mediadas por SCD. Preferivelmente, o outroagente terapêutico é selecionado de antidiabéticos, agenteshipolipidêmicos, agentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos ou agentes inotrópicos.
Então, um aspecto adicional da presente invençãoconcerns uma composição farmacêutica compreendendo uma quan-tidade terapeuticamente efetiva de um composto da invençãoem combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos.Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser formuladapara compreender uma quantidade terapeuti-camente efetiva deum composto da invenção como definido acima, em combinaçãocom outro agente terapêutico, cada em uma dose terapêuticaefetiva como relatado na técnica. Tais agentes terapêuticospodem, por exemplo, incluir insulina, derivados de insulinae miméticos; secretagogos de insulina, tal como as sulfoni-luréias, por exemplo, Glipizida, gliburida e Amaril; Iigan-tes do receptor de sulfoniluréia insulinotrópicos, tal comomeglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglinida; ligan-tes PPARg e/ou PPARa (receptor ativado por peroxissima pro-liferador) tais como MCC-555, MK767, L-165041, GW7282 ou ti-azolidinedionas tais como rosiglitazona, pioglitazona, tro-glitazona; sensibili-zadores de insulina, tal como inibido-res da proteína tirosina fosfatase-ΙΒ (PTP-IB) tal como PTP-112; inibidores da GSK3 (glicogênio sintase quinase-3) taiscomo SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445 ou ligantes RXR tais como GW-0791, AGN-194204; inibi-dores do co-transportador de glicose dependente de sódio,tais como T-1095, inibidores da glicogênio fosforilase A,tal como BAY R3401; biguanidas, tal como metformina; inibi-dores da alfa-glucosidase, tal como acarbose; GLP-I (peptí-deo tipo glucagon-1), análogos GLP-1, tal como Exendin-4, emiméticos GLP-1; inibidores DPPIV (dipeptidil peptidase IV)tal como LAF237 (Vildagliptin); agentes hipolipidêmicos,tais como inibidores da 3-hidróxi-3-metil-glurail coenzima A(HMG-CoA) redutase, por exemplo, lovastatina, pitavastatina,simvas-tatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velos-tatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvas-tatina, fluindostatina rivastatina, inibidores da esqualenosintase ou ligantes FXR (receptor farnesoíde X) e LXR (re-ceptor hepático X), colestiramina, fibratos, ácido nicotíni-co e aspirina; agentes anti-obesidade, tal como orlistat,agentes anti-hipertensivos, agentes inotrópicos e agentes hipoli-pidêmicos, por exemplo, alças diuréticas, tais como ácido e-tacrínico, furosemida e torsemida; inibidores da enzima con-vertora de angiotensina (ECA), tais como benazepril, capto-pril, enalapril, fosinopril, lisinipril, moexipril, perini-dopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibidores dabomba Na-K-ATPase de membrana, tal como digoxina; inibidoresda neutralendopeptidase (NEP); inibidores da ECA/NEP, taiscomo omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas daangiotensina II, tais como candesartan, eprosartan, irbesar-tan, losartan, telmisartan e valsartan, em particular val-sartan; bloqueadores do receptor b-adrenérgico, tais comoacebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, na-dolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos,tais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores docanal de cálcio, tais como amlodipina, bepridil, diltiazem,felodipina, nicardipina, nimidipina, nifedipina, nisoldipinae verapamil. Outros compostos antidiabéticos específicos sãodescritos por Patel Mona (Expert. Opin. Investig. Drugs.(2003) Abr.; 12 (4) : 623-33) nas figuras 1 a 7, que são aquiincorporados por referência. Um composto da presente inven-ção pode ser administrado ou simultaneamente, antes ou apósdo outro ingrediente ativo, ou separadamente pela mesma oudiferente rota de administração ou junto na mesma formulaçãofarmacêutica.
A estrutura dos agentes ativos identificados pornúmeros códigos, genéricos ou marcas registradas podem sertomados da edição atual do compêndio padrão "O índice Merck"ou de bases de dados, por exemplo, Patentes Internacionais(por exemplo, IMS Publicações Mundiais). O conteúdo corres-pondendo do mesmo é aqui incorporado por referência.Preparação dos compostos da invençãoÉ entendido que a seguinte descrição, combinaçõesde substituintes e/ou variáveis da fórmula descrita são per-missiveis somente se tais contribuições resultam em compos-tos estáveis.
Também será apreciado pelos versados na técnicaque o processo descrito abaixo dos grupos funcionais doscompostos intermediários pode necessitar serem protegidospor grupos protetores adequados. Tais grupos funcionais in-cluem hidróxi, amino, mercapto e ácido carboxilico. Gruposprotetores adequados para hidróxi incluem trialquilsilil oudiarilalquilsilil (por exemplo, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil ou trimetilsilil) , tetraidropiranil, benzil,e semelhantes. Grupos protetores adequados para amino, amidino eguanidino incluem t-butoxicarbonil, benziloxicarbonil, e se-melhantes . Grupos protetores adequados para mercapto incluem-C(O)-R'' (onde R'' é alquil, aril ou aralquil), p-metoxibenzil, tritil e semelhantes. Grupos protetores ade-quados para ácido carboxilico incluem ésteres alquil, arilou aralquil.
Grupos protetores podem ser adicionados ou removi-dos em acordo com as técnicas padrões, que são bem conheci-das pelos versados na técnica e como descritos aqui.
0 uso de grupos protetores é descrito em detalhesno Green, ,T.W. e P.G.M. Wutz, Protective Groups in OrganicSynthesis (1999), 3a Ed. Wiley. 0 grupo protetor pode tambémser uma resina polímero tal como resina Wang ou uma resina2-clorotritil-cloreto.Será também apreciado pelos versados na técnica,embora tais derivados protetores dos compostos desta inven-ção podem não possuir atividade farmacológica tal como, elespodem ser administrados a um mamífero e depois metabo-lizados no corpo para formar compostos da invenção que sãofarmacologicamente ativos. Tais derivados podem assim serdescritos como "pro-fármacos". Todos os pró-fármacos doscompsotos desta invenção são incluídos dentro do objetivo dainvenção.
Os seguintes esquemas de reação ilustram métodospara fazer compostos desta invenção. É entendido que um da-queles versados na técnica deve ser capaz de fazer essescompostos por métodos similares ou por métodos conhecidospor um versado na técnica. Em geral, componentes de partidapodem ser obtidos de fontes tais como Sigma Aldrich, Lancas-ter Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, eFluorochem USA etc, ou sintetizado de acordo com fontes co-nhecidas pelos versados na técnica (ver, por exemplo, Advan-ced ORganic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,5a edição (Wiley, Dezembro 2000)) ou preparado como descritonesta invenção. Nos seguintes Esquemas de Reação, R1, R2, R3,R4, R5, WeV são definidos como no Resumo da Invenção paracompostos de fórmula (I) a menos que especificamente defini-do, X é cloro ou bromo e R'é um grupo protetor.
Em geral, os compostos aminotiazol de fórmula (I)desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimen-to geral como descrito no Esquema 1 onde W é -N(R5)C(O)- e Vé -C(0)- :Esquema de reação 1
<formula>formula see original document page 84</formula>
Fórmula I
Os materiais de partida para o esquema de reaçãoacima são comercialmente disponúiveis ou podem ser prepa-rados de acordo com os métodos conhecidos por um versado natécnica ou por métodos revelados aqui. Em geral, os compos-tos da invenção são preparados no esquema de reação acimacomo segue:
Composto (101) é tratado com composto (102) empresença de uma base, tal como, mas não limitado a, trieti-lamina para gerar composto (103) que passa por um procedi-mento de desproteção padrão conhecido por um versado na téc-nica para gerar o ácido carboxilico de (104). 0 acoplamentoentre compostos (104) e (105) sob condições de formação deamida padrões conhecidas por um versado na técnica provê ocomposto de fórmula (I) da invenção onde W é -N(R5)C(O)- e Vé -C(0)- .Alternativamente, os compostos aminotiazol de fór-mula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo oprocedimento geral como descrito no Esquema 2 onde W é -N (R5) C (O)
Esquema de reação 2
<formula>formula see original document page 85</formula>
Os materiais de partida para o esquema de reaçãoacima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparadosde acordo como métodos conhecidos por um versado na técnicaou por métodos revelados aqui. Em geral, os compostos da in-venção são preparados no esquema de reação acima como segue:
0 composto éster de partira (201) passa por umprocedimento de desproteção padrão conhecido por um versadona técnica para gerar o ácido carboxilico de (202) . O aco-plamento entre compostos (202) e (203) sob condições de for-mação de ligação amida padrões conhecidas por um versado natécnica provê composto (204) . O composto (204) então é uti-lizado como um material de partira para gerar compostos comdiferentes ligantes V.
O composto (204) reage com isocianato de (205) pa-ra gerar o composto uréia de fórmula (I) da invenção onde Wé -N(R5)C(O)- e V é -C(O)NH-. Alternativamente, o composto(204) é tratado com o composto sulfonil (206) para prover ocomposto de (I) da invenção onde W é -N(R5)C(O)- e V é -S(O)2-. Alternativamente, o composto (204) é acoplado comacid chloride ou bromide (207) para gerar o composto de fór-mula (I) da invenção onde W é -N(R5)C(O)- e V é -C(O)-. Al-ternativamente, o composto (204) reage com o haleto (208)para prover o composto de fórmula (I) da invenção onde W é -N(R5)C(O)- e V é uma ligação direta.
Alternativamente, os compostos aminotiazol de fór-mula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo oprocedimento geral como descrito no Esquema 3 onde W é -N(R5)C(O)- e V é -NHCH(Rx):
Esquema de reação 3<formula>formula see original document page 87</formula>
Os materiais de partida para o esquema de reaçãoacima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparadosde acordo com os métodos conhecidos por um versado na técni-ca por ou métodos revelados aqui. Em geral, os compostos dainvenção são preparados no esquema de reação acima como segue :
Composto (301) é tratado com composto (302) sobcondições de aminação redutiva para gerar composto (303) quepassa por procedimento de hidrólise padrão conhecido por umversado na técnica para gerar o ácido carboxílico de (304) .0 acoplamento entre os compostos (304) e (305) sob condiçõesde formação de ligação amida padrões conhecidos pelos versa-dos na técnica provê o composto de fórmula (I) da invençãoonde W é -N(R5)C(O)- e V é -NHCH (R1) -.
Embora qualquer versado na técnica seja capaz depreparar os compostos da invenção de acordo com técnicas ge-rais reveladas acima, detalhes mais específicos ou técnicassintéticas para compostos da invenção são providos em outrolugar nesta especificação por conveniência. De novo, todosos reagentes e condições de reação empregadas na sintese co-nhecidos pelos versados na técnica e são disponíveis de fon-tes comerciais comuns.
As sínteses de compostos desta invenção são ilus-tradas por, mas não limitadas às seguintes Preparações (paramateriais de partida e intermediários) e Exemplos (para com-postos de fórmula (I)).
Preparação 1
Preparação da Benzilamida do Ácido 2- amino -4-metiltiazol-5-carboxíIico
A. Uma mistura de etil 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato (6,58 g, 35,5 iranol) e NaOH (5,40 g, 135,00 mmol)em tetraidrofurano (60 mL) e água (30 mL) foi aquecida emrefluxo por uma noite. Tetraidrofurano foi removido por eva-poração, e o resíduo foi neutralizado com 5% de solução deácido clorídrico para pH 5~6. 0 precipitado obtido foi cole-tado por fltração e seco para prover ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxíIico (5,20 g, 94%);
1H RMN (DMS0-d6 , 300 MHz) δ 7,63 (s, 2H) , 2,30 (s,3H). MS (ES+) m/z 159,1 (M+l).
B.A uma suspensão de ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxíIico (5,20 g, 32,90 mmol) e di-iso-propiletilamina(15,00 mL, 86,70 mmol) em N,N-dimetilformamida (40 mL) foiadicionado hidrocloreto de N- (3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida (8,18 g, 42,70 mmol). A mistura resultantefoi agitada por 30 minutos, então hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (5,78 g, 42,70 mmol) foi adicionado, e seguidopela adição de benzilamina (4,30 mL, 39,30 mmol). A misturade reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias,então diluída com acetato de etila, lavada com água e solu-ção salina, seca sob sulfato de sódio anidro e filtrado. Ofiltrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna para prover o composto título emuma produção de 60% (4,90 g);
1H RMN (DMS0-d6 , 300 MHz) δ 7, 36-7, 25 (m, 5H) ,5,79 (s, br, 1H) , 5,36 (s, br, 2H) , 4,54 (dd, J = 5,7 Hz,2H), 2,47 (s, 3H). MS (ES+) m/z 248,4 (M+l).
Preparação 2
Preparção de Benzilamida do Ácido 2-amino-4-tri-fluormetiltiazol-5-carboxíIico
Seguindo o procedimento como descrito na Preparação1, fazendo variação somente como requerido para uso de 2-amino-4-(trifluormetil)tiazol-5-carboxilato para substituiro 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato, o composto título foiobtido como um sólido branco em 55% da produção (1,48 g);
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 9,30 (t, J = 5,5 Hz,1H), 7,77 (s, 2H), 7,30- 7,10 (m, 15H), 4,38 (d, J = 5,5 Hz,2H). MS (ES+) m/z 302,2 (M+l).
Preparação 3
Preparação de 4-clorobenzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico
Seguindo o precedimento como descrito na Preparação1, fazendo variação somente como requerido para uso da 4-clorobenzilamina para substituir benzilamina para reagir comácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto títulofoi obtido como um sólido branco em uma produção de 15%;
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7, 26-7,32 (m, 4H) , 4,41(s, 2H) , 2,38 (s, 3H) . MS (ES+) m/z 282, 1 (M+l).
Preparação 4
Preparação do ácido 4-amino-2-benzamidotiazol-5-carboxilico
A. A uma solução de isotiocianato de benzoila(4,00 mL, 29,70 mmol) e cianamida (1,37 g, 32,50 mmol) emtetraidrofurano (80 mL) foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (4,90 mL, 32,80 mmol) a O0 C. A misturade reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por3 horas. Bromoacetato de metila (3,00 mL, 32,00 mmol) foiadicionado a mistura de reação. A mistura de reação foi man-tida em agitação por 1 hora em temperatura ambiente. Outraporção de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (4,90 mL, 32,80mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente por outras 16 horas. 0 solvente foi re-movido a vácuo, eo resíduo foi dissolvido em acetato de eti-Ia (200 mL) , lavado com solução salina, seco sobre sulfatode sódio anidro e filtrado. 0 filtrado foi concentrado e oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna para darmetil 4-amino-2-benzamidotiazol-5-carboxilato (0,16 g, 2%);
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7,60-7,41 (m, 5H) , 5,43(s, 2H), 3,95 (s, 3H); MS (ES+) m/z 277,3 (M+l).
Β. A uma solução de metil 4-amino-2-benzamidotiazol-5-carboxilato (0,16 g, 0,57 mmol) em tetraidrofurano (10 mL)e água (5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado(0, 007 g, 1,60 mmol) . A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente por 16 horas e ajustada para pH 5~6 comácido clorídrico 5%. A mistura foi extraída com acetato deetila (3 χ 100 mL) e o extrato orgânico combinado foi lavadocom solução salina, seca sob sulfato de sódio anidro e fil-trado. O filtrado foi concentrado para prover o composto tí-tulo (0,14 g, 88%); MS (ES+) m/z 263,4 (M+l).
Preparação 5
Preparação do ácido 4-(2-oxopiridin-l(2H)-il) benzóico
A. Uma mistura de etil éster do ácido 4-bromobenzóico (4,58 g, 20,00 mmol), 2-hidroxipiridina (0,95g, 10,00 mmol), carbonato de potássio (1,39 g, 10,00 mmol),e Cul (0,095 g, 0,50 mmol) foram agitados a 120° C por 6 ho-ras sobre uma atmosfera nitrogênio. A amônia aquosa diluída(50 mL) foi adicionada, e a solução foi extraída com acetatode etila (3 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos foram secos sobsulfato de sódio anidro, filtrado. O solvente foi removido avácuo para prover etil 4-(2-oxopiridin-l(2H)-il)benzoato em86% de produção (2,10 g) ;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 8,15 (d, J = 8,5 Hz,2H) , 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,39 (ddd, J = 2,0, 6,6, 9,0Hz, 1H) , 7,31 (dd, J = 2,0, 6,6 Hz, 1H) , 6,65 (d, J = 9,0Hz, 1H) , 6,26 (dt, J = 1,1 , 6,6 Hz, 1H) , 4,38 (q, J = 7,1Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+) m/z 263,4 (M+l).
B. Uma mistura de etil 4-(2-oxopiridin-l(2H)-il)benzoato (0,40 g, 1,64 mmol) e hidróxido de lítio (0,28 g,6,60 mmol) em mistura tetraidrofurano/água foi agitado a 70°C por 1 hora. O solvente orgânico foi removido a vácuo. Acamada orgânica foi lavada com acetato de etila (25 mL) eentão acidificada por adição de 15% de solução de ácido clo-rídrico. 0 sólido obtido foi coletado por filtração, lavadocom água e seco em ar para prover o composto títutlo em 85%de produção (0,30 g) ;
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6 ) δ 13,14 (s, 1H) , 8,02(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,65 (dd, J = 1,9, 6,9 Hz, 1H) , 7,51(d, J = 8,5 Hz, 2 Η) , 7,48 (dd, J = 1,9, 6,9 Hz, 1H) , 6,47(d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,31 (dt, J = 10, 6,9 Hz, 1H)
Preparação 6
Preparação de Benzilamida do Ácido 2- amino -4-benziltiazol-5-carboxiIico
A uma solução de ácido 2-amino-4-benziltiazol-5-carboxílico (0,033 g, 0,14 mmol) e diisopropiletilamina(0,08 mL, 0,46 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adi-cionado hidrocloreto de N-etil-N-(3-dimetilaminopropil) car-bodiimida (0,039 g, 0,20 mmol), seguido pela adição de 1-hidroxibenzotriazol (0,026 g, 0,19 mmol). Após 30 minutos,benzilamina (0,02 mL, 0,18 mmol) foi adicionado. A misturade reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas,diluída com acetato de etila, lavada com água, solução sali-na, seca sob NaaSO4 anidro, filtrado e concentrado a vácuo.0 produto bruto foi purificado por cromatografia em colunaflash eluindo com acetato de etila/hexanos (5/95 a 100/0)para prover o composto título (0,029 g, 65% de produção).
Preparação 7
Preparação do ácido 2- (isonicotinamido)-4-metil-tiazol-5-carboxíIico
Uma mistura de etil 2-(isonicotinamido)-4-metil-tiazol-5-carboxilato (1,46 g, 5,0 mmol) e hidróxido de sódio(0,40 g, 10,00 mmol) em metanol (100 mL) e água (25 mL) foifiltrado em temperatura ambiente por uma noite e então aque-cidos em refluxo por 2 horas. A mistura foi concentrada eentão neutralizada com solução de ácido clorídrico 5% parapH 5~6. O precipitado obtido foi coletado por filtração eseco para dar o composto título em 89% de produção (1,17 g);
1H RMN (DMSO-de , 300 MHz) δ 8,74 (d, J = 6,0 Hz,2H) , 7,93 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,46 (s, 3H) ; MS (ES + ) m/z264, 1 (M+l) .
Preparação 8
Preparação do ácido 2-benzoilamino-4-feniltiazol-5-carboxílico
Uma mistura de ácido 2-benzamido-4-feniltiazol-5-carboxilato (1,62 g, 4,60 mmol) e hidróxido de litio (0,96g, 23,00 mmol) foi agitada a 50° C em mistura tetra-idrofurano/água por 96 horas. O solvente orgânico foi remo-vido a vácuo e a camada orgânica foi lavada com acetato deetila e então acidificado por adição de solução do ácidoclorídrico 15% para pH 5. 0 precipitado branco obtido foicoletado por filtração e seco para prover 0,89 g do compostotítulo em 59% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 13,05 (s, 1H) , 8,09 (d,J = 7,1 Hz, 2H) , 7,80-7, 35 (m, 8H) ; MS (ES+) m/z 325,1(M+l).
Preparação 9
Preparação Ácido 2- benzoilamino -4-clorotiazol-5-carboxíIicoA. Cloreto de benzoil (1,25 mL, 10,70 mmol) foiadicioando a uma solução de 2- amino-4- clorotiazol -5-carbaldeido (1,63 g, 10,00 mmol), piridina (79,10, 12,30mmol) e 4-dimetilaminopiridina (10 mg) em tetraidrofurano(100 mL) a O0 C. A mistura de reação foi agitada em tempera-tura ambiente por uma noite e então concentrada. A purifica-ção do resíduo pela cromatografia em coluna proveu N-(4-cloro-5-formiltiazol-2-il)benzamida em 19% de produção (0,52 g);
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 10,0 (s, 1H), 8,28-7,45(m, 5H); MS (ES+) m/z 267,1 (M+l).
B. Uma solução de clorito de sódio (2,20 g, 19,40mmol) e NaH2PO4 (2,32 g, 19,10 mmol) em água (10 mL) foi a-dicionado a uma mistura de N-(4-cloro-5-formiltiazol-2-il)benzamida (0,52 g, 1,95 mmol) em acetonitrila (20 mL), t-BuOH (20 mL) e 2-metil-2-buteno (4 ml) a O0 C. A mistura foiagitada por 1 hora, então extraída com clorofórmio, seca so-bre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi con-centrado para dar o produto bruto em 17% de produção (0,097g) , que foi utilizado para o próximo passo sem purificação;
MS (ES+( m/z 283,3 (M+l).
Preparação 10
Preparação do ácido 2- benzamido-4-metiltiazol-5-carboxíIico
Uma mistura de etil 2-benzamido-4-metiltiazol-5-carboxilato (3,00 g, 10,00 mmol) e hidróxido de lítio (2,50g, 103,00 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (40 mL) eágua (10 ml) foi agitada a 50° C por 20 horas. A mistura foientão arrefecida a 0o C e neutralizada com ácido acético pa-ra pH 7. O precipitado obtido foi coletado por filtração,lavado com água e seco a vácuo para prover o composto titulocomo um sólido branco em 75% de produção (2,0 g);
1H RMN (DMSO-d6 , 300 MHz) δ 12,92 (s, br, 1H) ,8,06- 8,04 (m, 2H), 7,63-7,48 (m, 3H), 2,53 (s, 3H).
Exemplo 1
Síntese de N- (5-benzilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)isonicotinamida
<formula>formula see original document page 95</formula>
A uma mistura de ácido 4-metil-2-[(piridina-4-carbonil)amino]tiazol-5-carboxiIico (0,40 g, 1,50 mmol) e 4-metilmorfolina (0,25 mL, 2,20 mmol) em tetraidrofurano (50mL) foi adicionado 2-cloro-4,6-dimetóxi-l,3, 5-triazina (0,32g, 1,80 mmol). A mistura resultante foi agitado em tempera-tura ambiente por 4 horas, e então benzilamina (0,2 mL, 1,80mmol) foi adicionada. A mistura da reação foi agitada emtemperatura ambiente por 47 horas e então concentrada. Puri-ficação do resíduo por cromatografia em coluna proveu o com-posto títutlo em 45% de produção (0,24 g); m.p. 171-172° C;
1H RMN (DMSO-de , 300 MHz) δ 13,15 (s, 1H) , 8,78-8,63 (m, 3H), 7,94 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 7,32-7,17 (m,5H) , 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,51 (s, 3H) ; 13C RMN (DMS0-d675 MHz) δ 162,0, 150,9, 140,0, 139,5, 128,7, 127,7, 127,2,122,2, 114,3, 43,1, 17,1 ; MS (ES+) m/z 353,3 (M+l).
Exemplo 1.1
Síntese de N-(4-Metil-5-fenetilcarbamoiltiazol-2-il)isonicotinamida
1, fazendo variações somente como requerido para usar fene-tilamina no lugar de benzilamina para reagir com ácido 4-metil-2-{(piridina-4-carbonil)amino]tiazol-5-carboxílico, ocomposto titulo foi obtido como um sólido branco em 34% deprodução;
1H RMN (DMS0-d6 , 300 MHz) δ 13,2 (s, br, 1H) ,8, 89-8, 66 (m, 2H) , 8,16-7,88 (m, 3H) , 7,29-7,14 (m, 5H) ,3,47-3,32 (m, 2H), 2,81-2,65 (m, 2H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+)m/z 367,2 (M+l).
Exemplo 1.2
Síntese de N- (4-Metil-5- (3-fenilpropilcarbamoil)tiazol-2-il)isonicotinamida
Seguindo o procedimento como descrito no ExemploSeguindo o procedimento como descrito no Exemplo1, fazendo variações somente como requerido para usar 3-fenilpropilamina no lugar de benzilamina para reagir com á-cido 4-metil-2-{(piridina-4-carbonil)amino]tiazol-5-carboxílico,o composto titulo foi obtido como um sólido branco em 22% deprodução;
1H RMN (DMSO-d6 , 300 MHz) δ 8, 78-8, 76 (m, 2H) ,8,13-7,93 (m, 3H) , 7,27-7,11 (m, 5H) , 3,32-3,11 (m, 2H) ,2, 70-2, 46 (m, 5H) , 1, 84- 1, 72 (m, 2H) ; MS (ES + ) m/z 381,1(M+l).
Exemplo 1.3
Síntese de N- [5- (2-ciclopropiletilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]isonicotinamida
<formula>formula see original document page 97</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo1, fazendo variações somente como requerido para usar 2-ciclopropiletilamina no lugar de benzilamina para reagir comácido 4-metil-2-{(piridina-4-carbonil)amino]tiazol-5-carboxílico,o composto título foi obtido como um sólido branco em 20% deprodução;
1H RMN (DMSO-de , 300 MHz) δ 8, 82-8, 80 (m, 2H) ,8, 08-7, 72 (m, 3H) , 3,27-3,16 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 1,41-1,34 (m, 2H) , 0, 73-0, 65 (m, 1H) , 0, 48-0, 25 (m, 2H) , 0,12-0,80 (m, 2Η); MS (ES+) m/z 331,1 (M+l).
Exemplo 1.4
Síntese de Benzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-feniltiazol-5-carboxiIico
<formula>formula see original document page 98</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo1, fazendo variações somente como requerido para usar ácido2-amino-4-feniltiazol-5-carboxíIico no lugar de ácido 4-metil-2-{(piridina-4-carbonil)amino]tiazol-5-carboxilico parareagir com benzilamina, o composto título foi obtido como umsólido branco em 89% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 12,96 (s, 1H) , 8,77 (t,J = 5,9 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7, 65-7, 60 (m,3H), 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40-7,20 (m, 8H), 4,36 (d, J= 5,9 Hz, 1H) ; 13C RMN (CDCl3 , 75 MHz) δ 166, 0, 162, 4,157,5, 148,9, 139,3, 134,6, 133,4, 132,0, 129,1, 129,0,128,8, 128,6, 127,9, 127,4, 121,3, 43,4; MS (ES+) m/z 414,1 (M+l)
Exemplo 2
Síntese de Benzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxíIico<formula>formula see original document page 99</formula>
Cloreto de benzoil (0,04 mL, 0,36 mmol) foi adi-cionado a uma mistura de benzilamida do a'cido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxíIico (0,083 g, 0,033 mmol), 4-dimetilamino-piridina (10 mg) e trietilamina (0,06 mL, 0,43mmol) em tetraidrofurano (10 mL) e 0o C. A mistura de reaçãofoi agitada por cromatografia em coluna para prover o com-posto titulo em 75% de produção (87 mg);
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7, 90-7, 24 (m, 11H) , 5,97(s, br, 'IH) , 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,45 (s, 3H) ; MS(ES+) m/z 352,0 (M+l).
Exemplo 2.1
Sintese de Benzilamida do ácido 4-metil-2-propio-nilaminotiazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 99</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de propionil no lugar de cloreto de benzoil para reagircom benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 31% de produção;
1H RMN (DMSO-de , 300 MHz) δ 12,15, (s, 1H) , 8,51(t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,32-7,16 (m, 5H), 4,34 (d, J = 6,0 Hz,2H) , 2, 65-2, 22 (m, 5H) , 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; MS (ES+)m/z 304,3 (M+l).
Exemplo 2.2
Síntese de Benzilamida do ácido 2-(Ciclopropano-carbonilmino)-4-metiltiazol-5-carboxíIico
2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de ciclopropanocarbonil no lugar de cloreto de benzoilpara reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 87% de produção;
J = 6,0 Hz, 1H) , 7,31-7,17 (m, 5H) , 4,34 (d, J = 6,0 Hz,2H) , 1, 94-1, 84 (m, 1H) , 1,15-1,08 (m, 4H) ; 13C RMN (DMSO-d6,75 MHz) δ 172, 7, 162, 2, 157, 3, 151, 0, 140, 1, 128, 7, 127, 6,20 127, 1 , 118, 8, 43,0, 17, 4, 14, 1, 9, 0; MS (ES + ) m/z 316,3(M+l).
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo
H RMN (DMS0-d6 , 300 MHz) δ 12,5 (s, 1H) , 8,49 (t,
Exemplo 2.3Síntese de Benzilamida do ácido 2-(2,5-difluorben-zoiIamino)-4-metiltiazol-5-carboxíIico
<formula>formula see original document page 101</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de 2,5-difluorbenzoil no lugar de cloreto de benzoil parareagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 8 6% de produção;
1H RMN (DMS0-d6 , 300 MHz) δ 8,63 (t, J = 5,8 Hz,IH.), 7, 60-7,17 (m, 8H) , 4,36 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,51 (s,3H); MS (ES+) m/z 388,2 (M+l).
Exemplo 2.4
Síntese de Benzilamida do ácido 2-(2,2-Dimetil-propionilamino)-4-metiltiazol-5-carboxíIico
<formula>formula see original document page 101</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de 2,2-dimetilpropionil no lugar de cloreto de benzoilpara reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto titulo foi obtido como um sólidobranco em 23% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 8,85 (s, br, 1H) , 7,36-7, 25 (m, 5H) , 5,91 (s, br, 1H) , 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H) ,2,60 (s, 3H), 1,27 (s, 9H); MS (ES+) m/z 332,0 (M+l).
Exemplo 2.5
Síntese de Benzilamida do ácido 2-(ciclobutano-carbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 102</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de ciclobutanocarbonil no lugar de cloreto de benzoil pa-ra reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 4 6% de produção;
1H RMN (DMSO-d6 , 300 MHz) δ 7, 38-7, 25 (m, 4H) ,5,96 (s, br, 1H), 4,58-4,50 (m, 2H), 3,25-3,14 (m, 1H), 2,53(s, 3H) , 2, 42-1, 90 (m, 6H); MS (ES + ) m/z 330, 0 (M+l)
Exemplo 2.6
Síntese de Benzilamida do ácido 4- metil-2- [ (2-fenilciclopropanocarbonil)amino]tiazol-5-carboxílicoSeguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de 2-fenilciclopropanocarbonil no lugar de cloreto debenzoil para reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto titulo foi obtido comoum sólido branco em 73% de produção;
1H RMN (DMSO-d6 , 300 MHz) δ 7, 38-7, 03 (m, 10H) ,5,87 (s, br, 1H), 4,56-4,50 (m, 2H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,41(s, 3H) , 1,81-1,73 (m, 2H) , 1, 52-1,23 (m, 1H); MS (ES + ) m/z391,8 (M+l).
Exemplo 2.7
Síntese de Benzilamida do ácido 2-(2-fluorbenzo-ilamino)-4-metiltiazol-5-carboxiIico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de 2-fluorbenzoil no lugar de cloreto de benzoil parareagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilico, o composto titulo foi obtido como um sólidobranco em 99% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 8,63 (t, J = 5,8 Hz,1H) , 7,62-7,17 (m, 9H) , 6,01 (s, br, 1H) , 4,59 (d, J = 5,8Hz, 2H), 2,61 (s, 3H); MS (ES+) /77/2369,7 (M+l).
Exemplo 2.8
Síntese de Benzilamida do ácido 2-(ciclopentano-carbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxiIico
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de ciclopentanocarbonil no lugar de cloreto de benzoilpara reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 38% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 9,56 (s, br, 1H), 7,35-7,24 (m, 5H) , 5,92 (s, br, 1H) , 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H) ,2,81-2,69 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,97-1,72 (m, 8H); MS (ES+)m/z 344,2 (M+l).Exemplo 2.9
Síntese de Benzilamida do ácido 4-metil-2-(2-tri-fluormetilbenzoilamino)tiazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 105</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de 2-trifluormetilbenzoil no lugar de cloreto de benzo-il para reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido comoum sólido branco em 36% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7, 79-7, 26 (m, 10H) , 5,94(S, br, 1H) , 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,22 (s, 3H) ; MS(ES+) m/z 420,0 (M+l).
Exemplo 2.10
Síntese de Clorobenzilamida do ácido 2-(ciclopro-panocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 105</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar cio-reto de ciclopropanocarbonil no lugar de cloreto de benzoilpara reagir com 4-clorobenzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto titulo foi obtido comoum sólido branco em 55% de produção;
1H RMN (DMSO-de , 300 MHz) δ 8,51 (t, J = 6,0 Hz,1H) , 7, 36-7, 25 (m, 4H) , 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,50 (s,3H) , 1, 94-1, 84 (m, 1H) , 0, 93-0, 87 (m, 4H) ; MS (ES + ) m/z350,1 (M+l).
Exemplo 2.11
Síntese de N-[5-(4-clorobenzilcarbamoil)-4-metil-tiazol-2-il]isonicotinamida
<formula>formula see original document page 106</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar hi-drocloreto de cloreto de isonicotinoil no lugar de cloretode benzoil para reagir com 4-clorobenzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtidocomo um sólido branco em 99% de produção;
1H RMN (DMSO-d6 , 300 MHz) δ 8, 75-8, 73 (m, 2H) ,7,95-7,93 (m, 2H), 7,34 (s, 2H), 7,31 (s, 2H), 4,86 (s, 2H),2,54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 387,0 (M+l).
Exemplo 2.12
Síntese de Benzilamida do ácido 2-Benzoilamino-4-trifluormetiltiazol-5-carboxí1ico
<formula>formula see original document page 107</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar ben-zilamida do ácido 2-amino-4-trifluormetiltiazol-5-carbo-xilico no lugar de 4-clorobenzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxíIico para reagir com cloreto de benzo-il, o composto titulo foi obtido como um sólido branco em62% de produção;
1H) , 9, 30-9, 25 (m, 1H) , 8,10-8,08 (m, 2H) , 7,65-7, 50 (m,3H) , 7, 35-7, 20 (m, 5H) , 4, 40-4, 35 (m, 2H) ; 13C RMN (CDCl3 ,75 MHz) δ 166,4, 159,5, 158,7, 139,1 , 136,2, 135,7, 133,7,131,4, 129,2, 128,8, 127,7, 127,5, 122,9, 119,3, 43,4; MS(ES+) m/z 406,1 (M+l).
Exemplo 2.13
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 13,28 (t, J = 6,2 Hz
Síntese de 2-[(4-Pentilbenzoil)amino]-N-(fenilmetil)-4-(trifluormetil)-5-tiazolcarboxamida
<formula>formula see original document page 107</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar ben-zilamida do ácido 2-amino-4-trifluormetiltiazol-5-carbo-xilico no lugar de 4-clorobenzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxíIico para reagir com cloreto de 4-pentilbenzoil, o composto titulo foi obtido como um sólidobranco em 89% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 13,18 (s, 1H), 9,28 (t,J = 5,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,36-7,23 (m, 7H),4,41 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,58-1,51 (m, 2H) , 1, 26-1, 20 (m, 4H) , 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ;13C RMN (CDCl3 , 75 MHz) δ 166, 2, 148,9, 139, 1 , 159, 5,158,7, 129,1 , 128,9, 128,8, 127,9, 127,8, 127,7, 127,5,43,4, 35, 5, 31, 3, 30, 7, 22, 4, 14, 3; MS (ES + ) m/z 476, 1 (M + 1) -
Exemplo 2.14
Síntese de Benzilamida do ácido 2-(4-fluorbenzo-ilamino)-4-metiltiazol-5-carboxíIico
<formula>formula see original document page 108</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de 4-f luorbenzoil no lugar de cloreto de benzoila parareagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 30% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7, 99-7, 94 (dd, J = 5,1,8,8 Hz, 2Η), 7,19-7,16 (m, 7Η), 5,96 (s, 1Η), 4,59 (d, J =4,6 Hz, 2Η), 2,56 (s, 3Η); MS (ES+) m/z 370,2 (M+l)
Exemplo 2.15
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-(2,4-Dicloro-benζoiIamino)-4-metiltiazol-5-carboxíIico
<formula>formula see original document page 109</formula>
2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de 2,4-diclorobenzoil no lugar de cloreto de benzoila pa-ra reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 21% de produção;
7, 45-7, 24 (m, 7H) , 5,99 (s, 1H) , 4,57 (d, J = 5,4 Hz, 2H) ,2,35 (s, 3H); MS (ES+) m/z 420,0 (M+l).
Exemplo 2.16
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-(4-Clorobenzo-lamino)-4-metiltiazol-5-carboxíIico
<formula>formula see original document page 109</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo
1H RMN (CDCl , 300 MHz) δ 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de 4-clorobenzoil no lugar de cloreto de benzoila parareagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilico, o composto titulo foi obtido como um sólidobranco em 23% de produção;
1H RMN (CDCl , 300 MHz) δ 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H),7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7, 32-7, 24 (m, 5H) , 6,02 (s, 1H) ,5,27 (s, 2H), 2,01 (s, 3H); MS (ES+) m/z 386,1 (M+l)
Exemplo 2.17
Síntese de Benzilamida do Ácido 4-Metil-2-(4-tri-fluoretilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 110</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de 4-trifluormetilbenzoil no lugar de cloreto de ben-zoila para reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido comoum sólido branco em 45% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 8,05 (d, J = 8,2 Hz,2H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36-7,29 (m, 5H), 5,97 (s,1H) χ 4,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,57 (s, 3H) ; MS (ES + ) m/z420,1 (M+l).
Exemplo 2.18
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-(2-clorobenzo-ilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico<formula>formula see original document page 111</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de 2-clorobenzoil no lugar de cloreto de benzoila parareagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilico, o composto titulo foi obtido como um sólidobranco em 13% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7,78 (d, J = 7,8 Hz,1H) , 7, 46-7, 27 (m, 8H) , 5,95 (s, 1H) , 4,57 (d, J = 4,6 Hz,2H) , 2,33 (s, 3H) ; MS (ES + ) m/z 386, 1 (M+l).
Exemplo 2.19
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-(3-clorobenzo-iIamino)-4-metiltiazol-5-carboxíIico
<formula>formula see original document page 111</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de 3-clorobenzoil no lugar de cloreto de benzoila parareagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 32% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 8,05 (t, J = 1,6 Hz,1Η) , 7,86 (ddd, J = 1,1 , 1,6, and 7,8 Hz, 1Η), 7,59-7,27(m, 7Η), 5,98 (t, J = 5,3 Hz, 1Η), 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H) ,2,57 (s, 3H); MS (ES+) m/z 386 (M+l)
Exemplo 2.20
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-(2-cloro-4-fIuor-benzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 112</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de 4-fluorbenzoil no lugar de cloreto de benzoila parareagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 28% de produção;
H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7,49 (dd, J = 3,1 , 8,3Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 4,7, 8,9 Hz, 1H), 7,35-7,14 (m, 6H),5,99 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 2,30 (s,3H); MS (ES+) m/z 404,1 (M+l).
Exemplo 2.21
Síntese de Benzilamida do Ácido 4-metil-2-(2-tri-fluormetoxibenζoiIamino)tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 112</formula>Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de 2-trifluormetoxibenzoil no lugar de cloreto de benzoi-Ia para reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto titulo foi obtido comoum sólido branco em 30% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7,98 (dd, J = 1,8, 7,8Hz, 1H), 7,60 (ddd, J = 1,8, 7,6, 8,2 Hz, 1H), 7,43 (dt, J =1,0, 7,6 Hz, 1H) , 7, 46-7, 25 (m, 6H) , 5,98 (t, J = 5,3 Hz,1H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,1 (s, 3H); MS (ES+) m/z,436(M+l).
Exemplo 2.22
Síntese de Benzilamida do Ácido 4-metil-2-(3-trifluormetilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 113</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de 3-trifluormetilbenzoil no lugar de cloreto de benzoilapara reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 27% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,65 (t, J = 7,8Hz, 1Η) , 7, 40-7, 27 (m, 5Η) , 5,97 (t, J = 4,7 Hz, 1Η) , 4,59(d, J = 5,5 Hz, 2H) , 2,49 (s, 3Η); MS (ES + ) m/z 420 (M+l)
Exemplo 2.23
Síntese de Benzilamida do Ácido 4-metil-2-[(naftaleno-1-carbonil)amino]tiazol-5-carboxíIico
<formula>formula see original document page 114</formula>
2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de naftaleno-l-carbonil no lugar de cloreto de benzoilapara reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 12% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 8,40 (d, J = 7,5 Hz,1H) , 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ,7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7, 79-7, 76 (m, 8H) , 5,93 (t, J =5,6 Hz, 1H) , 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,09 (s, 3H) ; MS(ES+) m/z 402,2 (M+l).
Exemplo 2.24
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-(3,5-Dicloro-benζoiIamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 114</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no ExemploSeguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de 3,5-diclorobenzoil no lugar de cloreto de benzoila pa-ra reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilico, o composto titulo foi obtido como um sólidobranco em 34% de produção;
1H RMN (CDCl , 300 MHz) δ 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 2H),7,52 (t, J = 1,9, 1H), 7,35-7,31 (m, 5H), 6,04 (t, J = 5,6Hz, 1H) , 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,44 (s, 3H) ; MS (ES + )m/z 420 (M+l)
Exemplo 2.25
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-(4-Cianoben-oilamino)-4-metiltiazol-5-carboxiIico
<formula>formula see original document page 115</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de 4-cianobenzoil no lugar de cloreto de benzoila parareagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 23% de produção;
1H RMN (DMSO-de , 300 MHz) δ 8,64 (t, J = 5,7 Hz,1H) , 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ,7,49- 7,18 (m, 5H) , 4,37 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H) ;MS (ES+) m/z 377,2 (M+l).Exemplo 2.26
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-(3-cianobenzo-lamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 116</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de 3-cianobenzoil no lugar de cloreto de benzoila parareagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 36% de produção;
1H RMN (CDCl , 300 MHz) δ 8,21 (s, 1H) , 8,11 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,67-7,58 (m, 1H),7, 36- 7, 32 (m, 5H) , 5,99 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,59 (d, J =5,6 Hz, 2H) , 2,53 (s, 3H) ; MS (ES+) m/z. 377, 2 (M+l)
Exemplo 2.27
Síntese de N- 5-Benzilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)icotinamida
<formula>formula see original document page 116</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de nicotinoil no lugar de cloreto de benzoila para reagircom benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 33% de produção;
1H RMN (DMSO-d6 , 300 MHz) δ 9,17 (d, J = 1,5 Hz,1H) , 8,76 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 1H) , 8,63 (t, J = 5,7 Hz,1H) , 8, 40-8, 36 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 4,6, 8,1Hz, 1H) , 7,33-7,19 (m, 5H) , 4,38 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,51 (s, 3H) ; MS(ES+) A77/z 353,2 (M+l).
Exemplo 2.28
Síntese de Benzilamida do Ácido 4-metil-2-(3-tri-luormetoxibenζoiIamino)tiazol-5-carboxiIico
<formula>formula see original document page 117</formula>
2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de 3-trifluormetoxibenzoil no lugar de cloreto de ben-zoila para reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto titulo foi obtido comoum sólido branco em 28% de produção;
1H RMN (CDCl , 300 MHz) δ 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ,7,76 (s, 1H) , 7, 54-7, 24 (m, 7H) , 6,00 (t, J = 4,8 Hz, 1H),4,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,38 (s, 3H) ; MS (ES + ) m/z 436,1 (M+l)
Exemplo 2.2 9
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-(3,5-DifIuor-enζoiIamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 117</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo<formula>formula see original document page 118</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de 3,5-difluorbenzoil no lugar de cloreto de benzoila pa-ra reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilico, o composto titulo foi obtido como um sólidobranco em 48% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7, 44-7, 24 (m, 7H), 7,01(tt, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 4,58 (d, J = 5,6Hz, 2H), 2,41 (s, 3H); MS (ES+) m/z 388,1 (M+l).
Exemplo 2.30
Sintese de Benzilamida do Ácido 2- (5-cloro-2-fluorbenζoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxíIico
<formula>formula see original document page 118</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de 5-cloro-2-fluorbenzoil no lugar de cloreto de ben-zoila para reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto titulo foi obtido comoum sólido branco em 22% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 8,12 (dd, J = 2,8, 6,6Hz, 1Η), 7,53 (ddd, J = 2,8, 4,4, 8,8 Hz, 1Η), 7,38-7,24 (m,6Η) , 7,17 (dd, J = 8,8, 11,3 Hz, 1Η) , 6,01 (t, J = 4,7 Hz,1H) , 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2Η) , 2,61 (s, 3Η) ; MS (ES + ) m/z404, 1 (M+l)
Exemplo 2.31
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-(3-Fluorbenzo-ilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 119</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de 3-fluorbenzoil no lugar de cloreto de benzoila parareagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 18% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7, 64-7, 24 (m, 9H) , 5,97(t, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,58 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 2,47 (s, 3H) ;MS (ES+) m/z 370,2 (M+l).
Exemplo 2.32
Síntese de Benzilamida do Ácido 4-metil-2-(4-tri-fluormetoxibenζoilamino)tiazol-5-carboxíIico
<formula>formula see original document page 119</formula>Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de 4-trifluormetoxibenzoil no lugar de cloreto de ben-zoila para reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto titulo foi obtido comoum sólido branco em 20% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7,98 (d, J = 8,8 Hz,2H), 7,41-7,23 (m, 7H), 5,97 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,58 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 436,1 (M+l).
Exemplo 2.33
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-(4-metoxibenzo-ilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 120</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de 4-metoxibenzoil no lugar de cloreto de benzoila parareagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 10% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7,86 (d, J = 8,8 Hz,2H), 7,35-7,30 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,97 (t, J= 5,6 Hz, 1H) , 4,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H) , 2,49(s, 3H); MS (ES+) m/z 382,1 (M+l)
Exemplo 2.34Síntese de Benzilamida do Ácido 2-(3-metoxibenzo-ilamino)-4-metiltiazol-5-carboxíIico
<formula>formula see original document page 121</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de 3-metoxibenzoil no lugar de cloreto de benzoila parareagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 34% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7,43-7,31 (m, 8H), 7,12(td, J = 2,4, 6,7 Hz, 1H) , 5,97 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,58(d, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) ; MS (ES + )m/z 382,1 (M+l).
Exemplo 2.35
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-(3-Metanossul-fonilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 121</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de 3-metanossulfonilbenzoil no lugar de cloreto de ben-zoila para reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido comoum sólido branco em 15% de produção;H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,55 (t, J = 5,8 Hz, 1Η)
8,09 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1Η), 7,36-7,19 (m, 2Η), 7,68 (dd,J = 1,2, 7,6 Hz, IH) , 7,27 (m, 5Η) , 4,50 (d, J = 1,9 Hz,2Η), 3,33 (s, 3Η), 2,52 (s, 3Η); MS (ES+) m/z 430,1 (M+l).
Exemplo 2.36
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-(2-Metanossul-foniIbenζoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxiIico
<formula>formula see original document page 122</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de 2-metanossulfonilbenzoil no lugar de cloreto de ben-zoila para reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido comoum sólido branco em 9% de produção;
1H RMN (DMS0-d6 , 300 MHz) δ 8,64 (t, J = 5,8 Hz,1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,13 (d, J =7,8 Hz, 1H) , 7,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,33-7,19 (m, 6H) ,4,38 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,26 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) ; MS(ES+) m/z 430,1 (M+l).
Exemplo 2.37
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-(3,4-Dicloro-benzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxíIico<formula>formula see original document page 123</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de 3,4-diclorobenzoil no lugar de cloreto de benzoila pa-ra reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilico, o composto titulo foi obtido como um sólidobranco em 15% de produção;
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ,7,93 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ,7, 33 - 7, 23 (m, 5H) , 4,50 (s, 2H) , 2,54 (s, 3H) ; MS (ES + )m/z 420,0 (M+l).
Exemplo 2.38
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-(4-Metanossul-fonilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 123</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de 4-metanossulfonilbenzoil no lugar de cloreto de ben-zoila para reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido comoum sólido branco em 9% de produção;1H RMN (DMSO-de , 300 MHz) δ 8,65 (s, 1Η) , 8,27 (d,J = 8,3 Hz, 2H) , 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,31-7,21 (m,5H) , 4,38 (d, J = 3,7 Hz, 2H) , 3,27 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) ;MS (ES+) m/z 430,1 (M+l).
Exemplo 2.39
Síntese de Benzilamida do Ácido 4-metil-2-fenila-cetilaminotiazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 124</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de fenilacetil no lugar de cloreto de benzoila para rea-gir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 17% de produção;
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7, 39-7,23 (m, 10H) , 5,95(s, 1H) , 4,56 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,79 (s, 2H) , 2,54 (s,3H); MS (ES+) m/z 366,1 (M+l).
Exemplo 2.40
Síntese de Benzilamida do Ácido 4- etil-2- 3-fenilropionilamino)tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 124</formula><formula>formula see original document page 125</formula>
Seguindo ο procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de 3-fenilpropionil no lugar de cloreto de benzoila parareagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilico, o composto titulo foi obtido como um sólidobranco em 25% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7,34-7,14 (m, 10H) , 5,97(t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,06-2,93 (m,2H) , 2, 79-2, 64 (m, 2H) , 2,54 (s, 3H) ; MS (ES+) m/z 380,2(M+l).
Exemplo 2.41
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-(2-ciclopropila-cetilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 125</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requeridas para usar clo-reto de ciclopropilacetil no lugar de cloreto de benzoilapara reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 27% de produção;H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7,34-7,24 (m, 5Η), 5,97
(s, 1Η) , 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2Η), 2,60 (s, 3Η), 2,39 (d, J= 7,2 Hz, 2Η) , 1, 05-1, 00 (m, IH)., 0,71-0,68 (m, 2Η) , 0,27(q, J = 4,8 Hz, 2Η); MS (ES+) m/z 330,1 (M+l).
Exemplo 2.42
Síntese de Benzilamida do Ácido 4-metil-2-(tolueno-4-sulfonilamino)tiazol-5-carboxiIico
<formula>formula see original document page 126</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo2, fazendo variações somente como requerido para usar clore-to de 4-metilbenzenosulfonil no lugar de cloreto de benzoilapara reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 43% de produção;
H RMN (DMSO-d6 , 300 MHz) δ 12,89 (s, br, 1H) ,8, 58 (s, br, 1H) , 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,33-7,17 (m,7H) , 4,32 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H);13C RMN (DMSO-d6 , 75 MHz) δ 166, 2, 160, 6, 143, 0, 139, 7,139,6, 139,5, 129,9, 128,7, 127,8, 127,3, 126,2, 111,7, 43,121,4, 13,6; MS (ES+) m/z 402,4 (M+l)
Exemplo 3
Síntese de (1-fenilpropil) amida do ácido 2-benzo-ilamino-4-metiltiazol-5-carboxíIico<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma solução de ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxíIico (0,13 g, 0,50 mmol) e 4-metilmorfolina (0,08mL, 0,70 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) a 0 0C foi adicio-nado isso-butilcloroformato (0,08 mL, 0,60 mmol). A misturade reação foi agitada por 15 minutos, então aquecida paratemperatura ambiente e agitada por outra hora antes de a-etilbenzilamina (0,1 mL, 0,70 mmol) ser adicionada. A mistu-ra de reação foi mantida em agitação em temperatura ambientepor uma noite e então concentrada. A purificação do resíduopor cromatografia em coluna proveu o composto título em 19%de produção (0,037 g);
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7, 89-7, 86 (m, 2H) , 7,61-7,22 (m, 8H) , 5,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5, 02-4, 94 (m, 1H),2,33 (s, 3H), 2, 27-1, 78 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ;13C RMN (CDCl3 , 75 MHz) δ 165, 1 , 161, 4, 157, 0, 152, 1 ,141,8, 133,3, 131,4, 129,1, 128,7, 127,6, 127,5, 126,6,118,8, 55,6, 29,3, 16,7, 10,8, MS (ES+) m/z 380,5 (M+l).
Exemplo 3.1
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-benzoilamino-4-clorotiazol-5-carboxílico<formula>formula see original document page 128</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo3, fazendo variações somente como requeridas para usar ben-zilamina no lugar de α-etilbenzilamina para reagir com ácido2-benzoilamino-4-clorotiazol-5-carboxílico, o composto títu-lo foi obtido como um sólido branco em 20% de produção;
1H RMN (DMSO-de , 300 MHz) δ 12,5 (s, 1H) , 8,11-7,93 (m, 2H) , 7,72 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7, 58-6,95 (m, 8H) ,4,48 (d, J = 5,7 Hz, 2H) ; 13C RMN (DMS0-d6 , 75MHz) δ 166,1 ,160,0, 138,5, 134,2, 133,0, 131,4, 128,6, 128,5, 128,4,127,5, 127,2, 119,6, 43,4; MS (ES+) m/z 372,3 (M+l).
Exemplo 4
Síntese de Benzilamida do Ácido 4- metil-2- (3-fenilureido)tiazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 128</formula>
A uma solução agitada de benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxíIico (0,10 g, 0,40 mmol) em te-traidrofurano anidro (5 mL), trietilamina (0,17 mL, 0,12 g,1,22 mmol) e fenil isocianato (0,07 mL, 0,072 g, 0,61 mmol)foram adicionados gota a gota em temperatura ambiente. Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 25horas e então diluído com etil éter (20 mL) . O precipitadobranco foi coletado por filtração, lavado com etil éter (3 χ6 mL) e seco sob a pressão reduzida para prover o compostotítulo como um sólido branco em 80% de produção (0,119 g) ;
1H RMN (DMSO-d6 , 300 MHz) δ 9,00 (s, 1H) , 8,47 (t,J = 5,7 Hz, 1H) , 7,46-7,17 (m, 10 Η) , 7, 03-6, 98 (m, 1H) ,4,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,43 (s, 3H) ; 13C RMN (DMSO-d6, 75MHz) δ 162,2, 140,2, 140,0, 129,4, 129,2, 128,7, 127,7,127,1, 123,3, 119,1 , 118,6, 43,0, 39,1 ; MS (ES+) m/z 367,2 (M+l)
Exemplo 4.1
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-[3-(4-fIuor-fenil) ureido]-4-metiltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 129</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo4, fazendo variações somente como requeridas para usar 4-fluorfenil isocianato no lugar de fenil isocianato para rea-gir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 83% de produção;
1H RMN (DMS0-d6 , 300 MHz) δ 9,03 (s, 1H), 8,47 (t,J = 6,0 Hz, 1H), 7,49-7,05 (m, 10 Η), 4,35 (d, J = 5,7 Hz,2H) , 2,43 (s, 3H) ; 13C RMN (DMS0-d6, 75 MHz) δ 162, 2, 140,2,128,7, 127,7, 127,2, 121,1 , 121,0, 120,5, 116,1 , 115,9,115,8, 43,0, 39,1 ; MS (ES+) m/z 385,1 (M+l).
Exemplo 4.2
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-[3-(4-clorofenil)ureido]-4-metiltiazol-5-carboxiIico
<formula>formula see original document page 130</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo4, fazendo variações somente como requeridas para usar 4-clorofenil isocianato no lugar de fenil isocianato para rea-gir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 62% de produção;
1H RMN (DMSO-de , 300 MHz) δ 9,14 (s 1H) , 8, 47 (t,J = 6,0 Hz, 1H) , 7,51-7,48 (m, 2H) , 7,35-7,17 (m, 8 Η) , 4,35(d, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,43 (s, 3H) ; 13C RMN (DMS0-d6 , 75 MHz)δ 162,2, 140,1 , 138,1 , 129,2, 128,7, 127,7, 127,1 , 126,8,120,7, 43,0, 39,1 ; MS (ES+) m/z 401,0 (M+l).
Exemplo 5
Síntese de Benzilamida do Ácido 2-Benzoilamino-tiazol-5-carboxíIico
<formula>formula see original document page 130</formula>A.Cloreto de benzoila (0,44 g, 0,37 mL) foi adi-cionado a uma mistura de metil éster do ácido 2-aminotiazol-5-carboxíIico (0,50 g, 3,16 mmol), 4-dimetila-minopiridina(0,050 g, 0,41 mmol) e piridina (2,5 mL, 31,60 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) em temperatura ambiente. A misturade reação foi purificada por cromatografia em coluna paraproduzir metil éster do ácido 2-benzoilaminotiazol-5-carboxilico em 78% de produção (0,654 g); MS (ES+) m/z 263,2(M + 1) .
B. Uma mistura de metil éster do ácido 2-benzoilaminotiazol-5-carboxíIico (0,40 g, 1,52 mmol), ciane-to de sódio (0,19 g, 3,79 mmol) e benzilamina (4 ml) foi a-gitada a 80 0C por 70 horas. A mistura foi filtrada, lavadacom etil éter, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resí-duo foi dissolvido em uma mistura de metanol e tetraidrofu-rano e solução de hidróxido de litio aquosa (0,24 g em 6 mLde água) foi adicionado. A mistura foi agitada a 50 0C por 4dias. Os solventes orgânicos foram removidos a vácuo. 0 só-lido obtido foi coletado por filtração, lavado com água, me-tanol e seco. O composto titulo foi obtido como um sólidobranco em 5% de produção (0,005 g);
1H RMN (DMSO-de , 300 MHz) δ 8,93 (s, 1H) , 8,20-8,03 (m, 3H), 7,62-7,41 (m, 3H), 7,39-7,14 (m, 6H), 4,43 (d,J = 3,9 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 338,5 (M+l).
Exemplo 6
Síntese de Benzilamida do ácido 4-metil-2-[4-(2H-tetrazol-5-il)benzoilamino]tiazol-5-carboxiIico<formula>formula see original document page 132</formula>
Uma mistura de benzilamida do ácido 2-(4-ciano-benzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico (0,080 g, 0,21mmol), azida de sódio (0,028 g, 0,43 mmol) e cloreto de amô-nio (0, 006 g, 0,11 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (5 ml) foiagitada a 80°C por 18 horas. A mistura de reação foi arrefe-cida a temperatura ambiente, e IN de ácido clorídrico (0,5mL) de solução foi adicionado. Acetato de etila (10 mL) esolução salina (10 mL) foram adicionados a mistura de rea-ção. A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de só-dio anidro, e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo eo resíduo foi purificado por cromatografia em coluna paraprover o composto título como um sólido branco em 23% deprodução (0,020g);
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,20- 8,09 (m, 4H), 8,45-7, 20 (m, 5H) , 4,51 (s, 2H) , 2,55 (s, 3H) ; 13C RMN (CD3OD, 75MHz) 5 163, 6, 138, 8, 128, 4, 128, 1 , 127, 1 , 126, 8, 126, 5,43,1 , 15,8; MS (ES+) m/z 420,5 (M+l).
Exemplo 7
Síntese de Ciclopropilmetilamida do Ácido 2-Benzo-ilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 132</formula>Α. A uma solução de ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxíIico (0,10 g, 0,38 mmol) em diclorome-tano anidro (2 ml) foi adicionado duas gotas de NfN-dimetilformamida, seguindo por adição de cloreto de oxalil(0,058 mg, 0,46 mmol) gpta a gota. Após, a mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, o solventefoi removido a vácuo para secar e obter o cloreto de 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carbonil (0,079 g) como um só-lido amarelo.
Β. A uma mistura arrefecida de ciclopropilmetilamina(0, 033 g, 0,46 mmol)', piridina (0, 090g, 1,14 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,010 mg) em tetraidrofurano anidrofoi adicionado cloreto de 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carbonil (0,079 g, 0,038 mmol) em diclorometano anidro (1ml) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em tempera-tura ambiente por 2 horas, então diluída com diclorometano(10 mL) , lavada com ácido clorídrico IN (5 mL) , bissulfatode sódio aquoso saturado (2x5 mL) , e solução salina (5mL) , seco em sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtradofoi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cro-matografia em coluna para prover o composto título como umsólido branco em 45% de produção (45 mg);
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7,89 (d, J = 7,9 Hz,2H) , 7,57 (t, J = 7,4 Hz ι 1H) , 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H),5, 84 (s, 1H) , 3,23 (dd, J = 5,4, 7,1Hz, 2H) , 2,23 (s, 3H) ,1, 00-0, 98 (m, 1H) , 0,53 (q, J = 5,8 Hz, 2H) , 0,22 (q, J =5,0 Hz, 2H) ; MS (ES + ) m/z 316,1 (M+l)
Exemplo 7.1Síntese de 3-Clorobenzilamida do ácido 2-benzo-ilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 134</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo7, fazendo variações somente como requerido para usar 3-clorobenzilamina no lugar de ciclopropilmetilamina para rea-gir com cloreto de 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carbonil, ocomposto título foi obtido como um sólido branco em 43% deprodução;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7,89 (d, J = 8,4 Hz,2H), 7,65-7,49 (m, 3H), 7,31-7,20 (m, 4H), 6,00 (t, J = 5,7Hz, 1H) , 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,53 (s, 3H) ; MS (ES+)m/z 386,1 (M+l)
Exemplo 7.2
Síntese de 3-Fluorbenzilamida do ácido 2-benzo-ilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 134</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo7, fazendo variações somente como requerido para usar 3-fluorbenzilamina no lugar de ciclopropilmetilamina para rea-gir com cloreto de 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carbonil, ocomposto título foi obtido como um sólido branco em 46% deprodução;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7,90 (d, J = 7,2 Hz,2H) , 7,64-7,51 (m, 3H) , 7, 32-7, 24 (m, 1H) , 7,12-6,98 (m, 3H) ,6,01 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,53 (s,3H); MS (ES+) m/z 370,1 (M+l).
Exemplo 7.3
Síntese de 2-Fluorbenzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxíIico
<formula>formula see original document page 135</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo7, fazendo variações somente como requerido para usar 2-fluorbenzilamina no lugar de ciclopropilmetilamina para rea-gir com cloreto de 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carbonil, ocomposto título foi obtido como um sólido branco em 46% deprodução;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7,89 (d, J = 7,3 Hz,2H) , 7,60 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,50 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ,7,39 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,26-7,11 (m, 3H), 6,06 (s, 1H),4,63 (d> J = 5,7 Hz ι 2H) , 2,49 (s, 3H) ; MS (ES + ) m/z 370,4(M+l).
Exemplo 7.4
Síntese de 2-Clorobenzilamida do ácido 2-benzo-ilamino-4-metiltiazol-5-carboxíIico<formula>formula see original document page 136</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo7, fazendo variações somente como requeridas para usar 2-clorobenzilamina no lugar de ciclopropilmetilamina para rea-gir com cloreto de 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carbonil, ocomposto titulo foi obtido como um sólido branco em 51% deprodução;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7,88 (d, J = 7,1Hz, 2H),7,86-7,28 (m, 5H), 7,29-7,22 (m, 2H), 6,19 (t, J = 5,7 Hz,1H) , 4,66 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,39 (s, 3H) ; MS (ES + ) m/z386,1 (M+l)
Exemplo 7 .5
Síntese de 2-Trifluormetilbenzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxíIico
<formula>formula see original document page 136</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo7, fazendo variações somente como requerido para usar 2-trifluormetilbenzilamina no lugar de ciclopropilmetilaminapara reagir com cloreto de 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carbonil, o composto título foi obtido como um sólido brancoem 47% de produção;1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7,88 (d, J = 7,1Hz, 2Η),7, 67-7, 37 (m, 7Η) , 6,07 (t, J = 5,8 Hz, 1Η) , 4,76 (d, J =5,8 Hz, 2H) 3.2,35 (s, 3H) ; MS (ES+) m/z 420, 1 (M+l)
Exemplo 7.6
Síntese de 4-Fluorbenzilamida do ácido 2-benzo-ilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 137</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo- 7, fazendo variações somente como requeridas para usar 4-fluorbenzilamina no lugar de ciclopropilmetilamina para rea-gir com cloreto de 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carbonil, ocomposto título foi obtido como um sólido branco em 47% deprodução;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7,89 (d, J = 7,4 Hz,2H) , 7,60 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H) ,7, 30 (dd, J = 5,4, 8,4 Hz, 2H) , 7,02 (t, J = 8,6 Hz, 2H) ,5,99 (s, 1H) , 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,43 (s, 3H) ; MS(ES+) m/z 370,4 (M+l).
Exemplo 8
Síntese de Benzilamida do ácido 2-benzilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 137</formula>Uma mistura de benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico (0,20 g, 0,81 mmol), benzaldeido(0,086 g, 0,81 mmol) e isopropóxido de titâneo (IV) (0,29 g,1,01 mmol) em tetraidrofurano anidro (2 ml) foi agitada emtemperatura ambiente por 18 horas. Cianoboroidreto de sódio(0,036 g, 0,57 mmol) foi adicionado a mistura e a agitaçãofoi continuada em temperatura ambiente por outras 6 horas. Areação foi extinta com a adição de água (2 mL). 0 precipita-do obtido foi filtrado e lavado com etanol. 0 filtrado foiconcentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna para obter o composto título como um sólidobranco em 58% de produção (0,16 g);
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 7, 37-7, 23 (m, 10H) , 6,02(s, 1H) , 5,69 (s, 1H) , 4,54 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,43 (s,2H), 2,49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 338,3 (M+l)
Exemplo 9
Síntese de N- (5- (2- benzoilidrazinacarbonil)-4-metiltiazol-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 138</formula>
A uma solução de ácido 2-benzamido-4-metiltiazol-5-carboxílico (0,30 g, 1,14 mmol) em tetraidrofurano (28 mL)foi adicionado N-metilmorfolina (0,23 mL, 0,21 g, 2,09 mmol)sob atmosfera de nitrogênio, seguido por adição de clorofor-mato de isobutil (0,2 mL, 0,21 g, 1,54 mmol) gota a gota emtemperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperaturaambiente por 7 horas. Benzidrazida (0,23 g, 1,71 mmol) e 4-metilmorfolina (0,15 mL, 0,14 g, 1,36 mmol) foram adiciona-dos a mistura de reação. Após ser agitada em temperatura am-biente por 18 horas, a mistura de reação foi diluída com a-cetato de etila (50 mL), lavada com água (3 χ 10 mL). A faseorgânica foi separada e seca em sulfato de sódio anidro. A-pós filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo. O produtobruto foi purificado por cromatografia em coluna eluída comacetato de etila/hexanos (20/80 a 30/70) para prover o com-posto título como um sólido branco (0,059 g, 14% de produ-ção) ;
1H RMN (DMSO- d6 , 300 MHz) δ 12,90 (br, 1H) , 10,46(s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 7,65-7,47 (m, 6H), 2,56 (s, 3H); MS (ES+) m/z381,4 (M+l).
Exemplo 10
Síntese de N-(5-(lH-imidazol-l-carbonil)-4-metil-tiazol-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 139</formula>
A uma solução de ácido 2-benzamido-4-metiltiazol-5-carboxílico (1,50 g, 5,72 mmol) em N,N-dimetilformamidaseca (16 mL) foi adicionado Ν,N'-carbonildiimidazol (1,22 g,7,50 mmol) em temperatuda ambiente. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foidiluída com dietil éter (50 mL) e filtrada. O sólido foi la-vado com dietil éter (50 mL) e seco a vácuo para dar o com-posto título como um sólido branco (1,24 g, 70% de produção);
1H RMN (DMSO-de , 300 MHz) δ 13,29 (s, 1H) , 8,34(s, 1H), 8,10-8,08 (m, 2H) , 7,74-7,51 (m, 4H) , 7,13 (s, 1H),2,49 (s, 3H) ; 13C RMN (DMSO-d6 , 75 MHz) δ 166,5, 162,3,160,1 , 159,1 , 138,4, 133,7, 131,7, 130,8, 129,2, 128,8,118,9, 115,9, 18,2; MS (ES+) m/z 313,5 (M+l)
Exemplo 11
Síntese de N-benzil-4-metil-2-(5-fenilpentanamido)tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 140</formula>
A. A uma solução de ácido 5-fenilpentanóico (0,14g, 0,81 mmol) em diclorometano anidro (5 mL) foi adicionadoduas gotas de N,N-dimetilformamida seguido pela adição decloreto de oxalil (0,11 g, 0,89 mmol). A reação foi agitadaem temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removidoa vácuo para secar, para prover o cloreto de 5-fenilpentanoil(0,16 g, 0,81 mmol) como um óleo amarelo.
Β. A uma mistura arrefecida de benzilamida do áci-do 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico (0,10 g, 0,40 mmol),piridina (0,096 g, 1,21 mmol), e dimetilaminopiridina (0,010mg) em tetraidrofurano anidro (5 mL) foi adicionado cloretode 5-fenilpentanoil (0,16 g, 0,81 mmol) em dicloro-metanoanidro (1 mL) gota a gota. A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente por 2 horas, então diluída com di-clorometano (10 mL) e lavada com solução de bicarbonato desódio saturado (2x5 mL) , ácido clorídrico 1 N (5 mL) , esolução salina (5 mL) . A fase orgânica foi seca sob sulfatode sódio anidro, filtrada, e o filtrado foi concentrado avácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em colunasob sílica gel, sluindo com acetato de etila/hexano (1/1)para prover o composto título como um óleo claro (0,16 g, 97 %);
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 11,19 (s, br, 1H) , 7,33-7,09 (m, 10H) , 6,40 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 4,58 (d, J = 5,8Hz, 2H), 2, 60-2, 39 (m, 7H) , 1, 74-1, 56 (m, 4H) ; MS (ES+) m/z408,6 (M+l).
Exemplo 11.1
Síntese de N-benzil-4-metil-2-(4-fenilbutanamido) tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 141</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo11, fazendo variações somente como requerido para usar ácido4-fenilbutanóico no lugar de ácido 5-fenilpentanóico parareagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico, o composto título foi obtido como um sólidobranco em 47% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 11,13 (s, br, 1H) , 7,35-7,09 (m, 10H) , 6,24 (t, J = 5,0 Hz, 1H) , 4,59 (d, J = 5,6Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,41 (t, J= 7,5 Hz, 2H) , 2,00 (q, J = 7,5 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 397,5(M+l).
Exemplo 11.2
Síntese de N-benzil-4-metil-2- { [ 4-(2-oxopiridin-1(2H)-il) benziol]amino}-1,3-taizol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 142</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo11, fazendo variações somente como requerido para usar ácido4-(2-oxopiridin-l-il)-benzóico no lugar de ácido 5-fenil-pentanóico para reagir com benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilico, o composto título foi obtido comoum sólido branco em 58% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 12,96 (s, 1H) , 8,63 (t,J = 5,9 Hz, 1H) , 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,66 (dd, J =1,7, 6,9 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (ddd, J =2,0, 6,8, 9,0 Hz, 1H), 7,35-7,20 (m, 5H), 6,48 (d, J = 9,0Hz, 1H) , 6,32 (dt, J = 1,1 , 6,8 Hz, 1H) , 4,38 (d, J = 5,9Hz, 2H), 2,52 (s, 3H); MS (ES+) m/z 445,4 (M+l)
Exemplo 12
Síntese de ácido 2- [ (5- benzilcarbamoil-4-metil-tiazol-2-ilcarbamoil)-metil]-benzóicoBenzilamida do ácido 2-amino -4-metiltiazol -5-carboxilico (0,25 g, 1,00 mmol) e ácido homoftálico (0,18 g,1,00 mmol) foram fundidos juntos a 170 0C por 2 horas. Umsólido incolor formado após a fusão foi arrefecido para tem-peratura ambiente. O sólido foi lavado com éter (50 mL) eentão cristalizado de acetato de etila/metanol para prover ocomposto titulo em 60% de produção;
1H RMN (DMSO-d5 , 300 MHz) δ 12,37 (s, 1H) , 8,48(t, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 1,4, 7,6 Hz χ 1H) , 7,50(dt, J = 1,4, 7,6 Hz, 1H), 7,40-7,15 (m, 7H), 4,34 (d, J =5,9 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,45 (s, 3H); MS (ES+) m/z 410,5(M+l)
Exemplo 13
Síntese de N-benzil-2-(2-metoxiisonicotinamido)-4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 143</formula>
A uma solução de ácido 2-metoxiisonicotínico (0,25g, 1,01 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL) foi adicio-nado 4-metil morfolina (0,15 g, 1,45 mmol), seguido por adi-ção gota a gota de isobutilcloroformato (0,19 g, 1,36 iranol)a 0 0C. Δ mistura de reação foi agitada em temperatura ambi-ente por 6 horas. Então uma solução de 2-amino-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida em tetraidrofurano (10 mL) foi a-dicionada ao mesmo. A mistira de reação foi agitada em tem-peratura ambinte pou outras 5 horas. O solvente foi removidoa vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50mL) e lavado com solução de ácido clorídrico diluída (10mL), solução de bicarbonato de sódio saturada (10 mL) e so-lução salina (10 mL). A camada orgânica foi seca sob sulfatode sódio anidro, filtrada e o fitlrado foi concentrado a vá-cuo. 0 resíduo foi recristalizado de acetato de etila e he-xano para produzir o composto título como um sólido incolorem 83% de produção (0,32 g);
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 8,32 (d, J = 5,3 Hz,1H), 7,37-7,25 (m, 7H), 7,17 (s, 1H), 5,99 (t, J = 5,0 Hz,1H) , 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,96 (s, 3H), 2,55 (s, 3H);13C RMN (CDCl3 , 75 MHz) δ 164, 9,. 163, 7, 161, 9, 157, 1 ,151,3, 148,4, 141,5, 137,6, 128,8, 127,8, 127,8, 119,4,113,8, 109,4, 54,0, 44,2, 16,7;MS (ES+) m/z 383,5 (M+l).
Exemplo 14
Síntese de N-benzil-4-metil-2-(2-oxo-l, 2-diidropi-ridina-4-carboxamido)tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 144</formula>A uma solução de N-benzil-2-(2-metoxiisonicotinamido) -4-metiltiazol-5-carboxamida (0,26 g, 0,68 mmol) em clorofórmioanidro (15 mL) foi adicionado iodotrimetilsilano (1,37 g,6,80 mmol) a 0 °C. A mistura foi deixada em refluxo por 16horas e arrefecida a temperatura ambiente. Metanol (3 ml)foi adicionado gota a gota para extinguie a reação. O sol-vente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em ace-tato de etila (100 mL) e lavado com solução de bicarbonatode sódio saturada (2 χ 100 mL), e solução salina (150 mL). Acamada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro, fil-trada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foirecristalizado de acetato de etila e metanol para produzirum sólido incolor em 55% de produção (0,13 g) ;
H RMN (DMS0-d6 , 300 MHz) δ 12,74 (s, br8, 63 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,35-7,17 (m, 5H) , 6,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,66 (dd, J = 1,6,6,8 Hz, 1H) , 4,37 (d, J = 5, 9 Hz, 2H) , 2,49 (s, 3H) ; 13C RMN(DMSO-de , 75 MHz) δ 165,5, 162,6, 163, 1, 162, 0, 144, 1,140,0, 136,8, 128,7, 127,6, 127,1, 120,3, 119,2, 103,3, 43,0, 17,0; MS (ES+) m/z 369,2 (Μ + 1 )
Exemplo 15
Síntese de N-benzil-4-metil-2- (2-oxo-l-fenil-1, 2-diidropiridina-4-arboxamido)tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 145</formula>A uma solução sem gás de N-benzil-4-metil-2-(2-oxo-1,2-diidropiridina-4-carboxamido)tiazol-5-carboxamida(0,060 g, 0,16 mmol), carbonato de potássio (0,033 g, 0,24mmol) e 8-hidroxiquinilina (0,0034 g, 0,024 mmol) em dimetilsulfóxido (5 ml) foram adicionados iodobenzeno (0,039 g,0,19 mmol) e finalmente iodeto de cobre (I) (0,0046 g, 0,025mmol) . A mistura de reação foi aquecida a 130 0C por 16 ho-ras, então arrefecida a temperatura ambiente e filtrada. Osolvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido emdiclorometano (40 mL) e lavado com solução de bicarbonato desódio aquosa saturada (2 χ 20 mL), e solução salina (20 mL).
A camada orgânica foi seca son sulfato de sódio anidro, fil-trada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foirecristalizado de acetato de etila e metanol para produzirum sólido incorlor em 20% de produção (0,012 g);
1H RMN (DMSO-de , 300 MHz) δ 13,11 (s, br,, 1H) ,8,63 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 7,1Hz, 1H) , 7,58-7,37 (m, 5H) , 7, 35-7,26 (m, 4H) , 7,23-7,18 (m, 1H), 7,14 (d,J = 1,5 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 1,5, 7,1Hz, 1H), 4,38 (d, J =5, 8 Hz, 2H) , 2,51 (s, 3H) ; 13C RMN (DMSO-d6 , 75 MH 2 ) δ165,5, 162,0, 162,0, 161,3, 140,7, 140,2, 140,0, 139,9,137,9, 129,6, 128,9, 128,7, 127,7, 127,2, 127,0, 120,9,103,7, 43,1, 16,9; MS (ES+) m/z 445,0 (M+l).
Exemplo 16
Síntese de N,4-Dibenzil-2-(3-fenilpropanamido)tiazol-5-carboxamida<formula>formula see original document page 147</formula>
A uma solução de 2-amino-N,4-dibenziltiazol-5-carboxamida (0,053 g, 0,16 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) a0 0C foi adicionado cloreto de hidrocinamoil (0,03 mL, 0,20mmol), DMAP (cat.) e trietilamina (0,3 mL, 2,10 mmol). Amistura de reação foi permitida aquecer a temperatura ambi-ente por 18 horas e então concentrada a vácuo. O produtobruto foi purificado por cromatografia em coluna flash elu-indo com acetato de etila/hexanos (5/95 para 100/0) paraprover o composto titutlo em 49% de produção (0,036 g);
1H RMN (CDCl3 , 400 MHz) δ 7,35-7,15 (m, 15H) , 4,56(d, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H), 3,03 (t, J = 7,6 Hz, 2H) ,2,74 (t, J = 7,6 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 456 (M+l)
Exemplo 16.1
Síntese de 2-benzamido-N,4-dibenziltiazol-5-carbo-xamida
<formula>formula see original document page 147</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo16, fazendo variações somente como requerido para usar cio-reto de benzoila no lugar de ácido hidrocinamoil para reagircom 2-amino-N,4-dibenziltiazol-5-carboxamida, o composto ti-tulo foi obtido em 58% de produção;
1H RMN (CDCl3 , 400 MHz) δ 7,92 (d, J = 7, IHz', 2H) ,7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,1Hz, 2H), 7,40-7,15(m, 10H), 4,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) ; MS (ES + )m/z 428 (M+l)
Exemplo 17
Síntese de N-benzil-4-metil-2- (N-metilbenzamido)tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 148</formula>
A. A uma solução de ácido 2-(tert-butoxicarboni-lamino)-4-metiltiazol-5-carboxiIico (0,13 g, 0,50 mmol) emN,N-dimetilformamida (2,5 mL) a 0 0C foi adicionado hidretode sódio (0,044 g, 1,10 mmol, 60% disperso em óleo mineral).
A mistura resultante foi agitada a O0C por 40 minutos, se-guido por adição gota a gota de iodometano (31,2 mL, 0,50mmol). A solução resultante foi permitira aquecer para atemperatura ambiente por 18 horas, seguido por adição de so-lução de bicarbonato de sódio saturada. A mistura foi extra-ida com acetato de etila. A camada orgânica combinada foise-ca sob sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada avácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia emcoluna de flash eluindo com acetato de etila/hexanos (50/50para 100/0) para prover ácido 2-(tert-butoxicarbonil (metil)amino)-4-metiltiazol-5-carboxílico (0,070 g, 0,26 mmol).
Β. A uma solução de ácido 2-(tert-butoxicarbonil(metil)amino)-4-metiltiazol-5-carboxílico (0,070 g, 0,26 mmol)em diclorometano (2 mL) a 0°C foi adicionado hexafluorfosfatode Ν,Ν,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-l-il)urônio(0,15 g, 0,39 mmol), seguido pela adição de benzilamina(29,5 μΐϋ, 0,27 mmol), 4-dimetilaminopiridina (quantidade ca-talitica) , e trietilamina (72 μΐϋ, 0,52 mmol). A mistura dereação foi permitida aquecer para temperatura ambiente por 3horas, seguida por adição de solução de bicarbonato de sódiosaturada. A mistura foi extraída com acetato de etila. A ca-mada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio ani-dro, filtrada, e concentrada a vácuo. O produto bruto foipurificado por cromatografia em coluna flash eluindo com a-cetato de etila/hexanos (5/95 para 100/0) para prover tert-butil-5-(benzilcarbamoi1)-4-metiltiazol-2-il)metil)carbamato(0,030 g, 0,083 mmol).
C. A uma solução de tert-butil-5-(benzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il(metil)carbamato (0,030 g, 0,083 mmol) emdiclorometano (1 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (1mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambi-ente por 4 horas. Tolueno (0,5 mL) foi adicionado e a mistu-ra de reação foi concentrada a vácuo. 0 resíduo foi tritura-do com dietil éter e concentrado a vácuo e seco em vácuo. AN-benzil-4-metil-2-(metilamino)tiazol-5-carboxamida brutafoi obtida e utilizada diretamente no próximo passo.
D. A uma solução de N-benzil-4-metil-2-(metilamino)tiazol-5-carboxamida (0,040 g, 0,15 mmol), 4-dimetilamino-piridina (quantidade catalítica) e trietilamina (64 μΐι, 0,45mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloreto de ben-zoil (19 μΐ;, 0,17 mmol) a O0C e a mistura de reação foi per-mitida aquecer para temperatura ambiente por 18 horas. A re-ação foi extinta por adição de solução de. bicarbonato de só-dio saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi combinada, lavada com solução salina,seca sob sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentradaa vácuo.O produto bruto foi purificado por cromatograf. ia emcoluna flash eluindo com acetato de etila/hexanos (30/70 pa-ra 50/50) para prover o composto título (0,040 g, 0,11mmol);
1H RMN (CDCl3 , 400 MHz) δ 7, 47-7, 35 (m, 5H) , 7,30-7,17 (m, 5H) , 6,05 (s, 1H) , 4,51 (s, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,55(s, 3H), 2,60 (s, 3H); MS (ES+) m/z 366 (M+l)
Exemplo 18
Síntese de N-benzil-N,4-dimetil-2-(N-metilbenzamido)tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 150</formula>
A uma solução agitada de benzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazaol-5-carboxílico (0,020 g, 1,0 equiv.)em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) a 0°C foi adicionado hidre-to de sódio (0,007 g, 3,0 equiv., 60% disperso em óleo mine-ral) . A mistura resultante foi agitada a 0°C por 10 minutos,seguida por adição gota a gota de iodometano (8,5 μΙ;, 2,4equiv.). A solução resultante foi permitida aquecer paratemperatura ambiente por 2 horas, seguido por adição de so-lução de bicarbonato de sódio saturada. A mistura foi extra-ida com acetato de etila. A camada orgânica combinada foilavada com solução salina, seca sob sulfato de sódio anidro,fitlrada, e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purifi-cado por cromatografia em coluna flash eluindo com acetatode etila/hexanos (50/50 para 70/30) para prover o compostotitulo (0,012 g);
1H RMN (CDCl3 , 400 MHz) δ 2,41 (s, 3H) , 2,99 (s,3H), 3,80 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 7,20-7,51 (m, 8H), 8,25 (d,J = 7,IHz, 2H); MS (ES+) m/z 380 (M+l).
Exemplo 19
Síntese de 2-(4-((ΙΗ-pirazol-l-il)metil)benzamido)-N-benzil-4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 151</formula>
A uma solução de benzilamida do ácido 2-amino-4-metiltiazaol -5- carboxílico (0,47 g, 1,88 mmol.) em N-metilfolina (0,23 mL, 2,08 mmol) em N,N-dimetilformamida (20mL) a O0C foi adicionado hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (0,42 g, 2,09 mmol) e á-cido 4-pirazol-l-ilmetil-benzóico (0,42 g, 2,09 itimol) . A so-lução resultante foi permitida aquecer para temperatura am-biente por 18 horas, e concentrada a vácuo. 0 produto brutofoi purificado por cromatografia em coluna flash eluindo commetanol/diclorometano (0/100 para 30/70) para prover o com-posto titulo (1,11 g); MS (ES+) m/z (M + 1).
Exemplo 20
Síntese de N-benzil-2-(4-benzilbenzamido)-4-metil-tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 152</formula>
A uma solução de benzilamida do ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0,054 g, 0,22 mmol) e diisdopro-piletilamina (0,40 mL, 2,3 mmol) em diclorometano (5 ml) foiadicionado ácido 4-benzilbenzóico (0,057 g, 0,27 mmol), se-guido pela adição de hexafluorfosfato de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-l-il) urônio (0,11 g, 0,28mmol) . A reação foi agitada em temperatura ambiente por 18horas então concentrada a vácuo. 0 produto bruto foi purifi-cado por HPLC preparativa (gradiente acetona/água) para pro-ver o composto título (0,003 g); MS (ES+) m/z 442 (M + 1).
Exemplo 21
Síntese de 2-(4-benzilbenzamido)-N-etil-4-metil-tiazol-5-carboxamida<formula>formula see original document page 153</formula>
A uma solução de 2-amino-N-etil-4-metiltiazaol-5-carboxamida (0,17 g, 0,93 mmol) em diclorometano (2 mL) a -78 0C foi adicionado hidreto de sódio (excesso) seguido poradição de cloreto de 4-benzilbenzoil (1 equiv. de 0,5 M emN,N-dimetilformamida).A reação foi permitida aquecer paratemperatura ambiente por 18 horas então concentrada a vácuo.O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (grafi-ente acetona/água) para prover o composto titulo (0,005 g);
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ,7, 35 (d, J = 8, IHz, 2H) , 7,27-7,13 (m, 5H) , 4,03 (s, 2H) ,3,32 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz,3H); MS (ES+) m/z 380 (M+l)
Exemplo 21.1
Síntese de 2- ( 4-benzilbenzamido)-N-(2-cianoetil) -4-metiltiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 153</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo20, fazendo variações somente como requerido para usar 2-amino-N-(2-cianoetil)-4-metiltiazol-5-carboxamida para subs-tituir 2-amino-N-etil-4-metiltiazaol-5-carboxamida para reagircom cloreto de 4-benzilbenzoil, o composto título foi obti-do;
1H RMN (CD3ODf 400 MHz) δ 7,90 (d, J = 8,1Hz, 2H) ,7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,27-7,10 (m, 5H), 4,03 (s, 2H),3, 54 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,73 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,54 (s,3H), 2,32 (s, 1H); MS (ES+) m/z 405 (M+l).
Exemplo 22
Síntese de N-benzil-4-(morfolinometil)-2-(3-fenil-propanamido)tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 154</formula>
A.A uma solução agitada de ácido 2- (tert-butoxicarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico (2,97 g,11,50 itimol) e diisopropilamina (8,5 mL, 48, 70 mmol) em di-clorometano (40 mL) foi adicionado hidrocloreto de N-etil-N-(3-dimetilaminopropil)carbodiimina (2,25 g, 11,50 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (2,02 g, 14,80 mmol) Após 30 minutosbenzilamina (1,7 mL, 15,60 mmol) foi adicionada. A misturaresultante foi agitada por 8 horas, diluída com acetato deetila, lavada com água e solução salina, seca sob sulfato desódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bru-to foi purificado por cromatografia em coluna de flash elu-indo com acetato de etila/hexanos (5/95 para 100/0) paraprover benzilamida do ácido 2- (tert-butoxicarbonilamino) -A-metiltiazol-5-carboxíIico (2,00 g, 50% de produção).
Β. A uma solução de benzilamida do ácido 2-(tert-butoxicarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico (0,108 g,0,31 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado N-bromosuccinimida (0,071 g, 0,40 mmol. A mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente até a reação estar com-pleta. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o pro-duto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flasheluindo com acetato de etila/hexanos (5/95 para 100/0) paraprover benzilamida do ácido 2-(tert-butoxicarbonilamino)-4-bromometiltiazol-5-carboxíIico (0,077g, 58% de produção).
C. A uma solução de benzilamida do ácido 2-(tert-butoxicarbonilamino) -4-bromometiltiazol-5-carboxílico(0,077g, 0,18 mmol) em trietilamina (0,03 mL, 0,23 mmol) emacetonitrila (5 ml) foi adicionado morfolina (0,13 mL, 1,5mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambi-ente por 12 horas. Tolueno (0,5 mL) foi adicionado e a mis-tura de reação foi concentrada a vácuo. A solução foi entãoconcentrada a vácuo e seca em vácuo e a benzilamida do ácido2-(tert-butoxicarbonilamino)-4-morfolin-4-ilmetiltiazol-5-carboxilico bruta foi utilizada diretamente no próximo passo.
D. A uma solução de benzilamida do ácido 2-(tert-butoxicarbonilamino) -4-morfolin-4-ilmetiltiazol-5-carboxilico(0,18 mmol) do passo prévio em metanol (5 mL) foi tratadocom solução de ácido clorídrico (3 mL, 4 M solução em dioxa-nos) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambi-ente até a reação estar completa. A mistura foi então con-centrada e purificada por HPLC preparativa (gradiente aceto-na/água) para prover benzilamida do ácido 2-amino-4-morfolin-4-ilmetiltiazol-5-carboxíIico (0,030 g).
Ε. A uma solução de benzilamida do ácido 2-amino-4-morfolin-4-ilmetiltiazol-5-carboxílico (0,030 g, 0,09 mmol)em tetraidrofurano (5 mL) a 0°C foi adicionado clorto de hi-drocinamoil (0,1 mL, 0,67 mmol), 4-dimetilaminopiridina(quantidade catalitica) e trietilamina (0,2 mL, 1,4 mmol). Amistura de reação foi permitida aquecer para temperatura am-biente por 18 horas então concentrada a vácuo. 0 produtobruto foi purificado por cromatografia em coluna flash elu-indo com acetato de etila/hexanos (5/95 para 100/0) paraprover o composto titulo (0,031 g);
1H RMN (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 7,40-7,15 (m, 10H) ,4, 46 (d, J = 5,IHz, 2H) , 3,62 (s, 2H), 3,19 (bs, 4H) , 2,91(t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,74 (t, J = 8,1Hz, 2H) , 2,24 (br, s,4H); MS (ES+) m/z 465 (M+l)
Exemplo 23
Síntese de N-benzil-2- (4- benzilbenzamido) -4-((dietilamino)metil)tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 156</formula>
A uma solução de 2-amino-N-benzil-4-((dietilamino)metil)tiazol-5-carboxamida (0,052 g, 0,16 mmol) e diisopro-piletilamina (0,30 mL, 1,70 mmol) em diclorometano (5 mL)foi adicionada ácido 4-bnzilbenzóico (0,046 g, 0,21 mmol)seguido por adição de hexafluorfosfato de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-l-il)urônio (0,076 g, 0,20mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi-ente por 18 horas, diluída com acetato de etila e lavada comsolução de bicarbonato de sódio saturada, solução salina,seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada avácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa(gradiente acetona/água) para prover o composto título(0,003 g); MS (ES+) m/z 513.
Exemplo 23.1
Síntese de N-benzil-2- (4- benzilbenzamido) -A-((metilamino)metil)tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 157</formula>
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo22, fazendo variação somente como requerido para usar 2-amino-N-benzil-4-((metilamino)metil)tiazol-5-carboxamida nolugar de 2-amino-N-benzil-4-((dietilamino) metil) tiazol-5-carboxamida para reagir com ácido 4-benzilbenzóico, o com-posto título foi obtido;
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ,7,35-7,15 (m, 12H) , 4,49 (s, 2H) , 4,06 (s, 2H) , 4,02 (s,2H), 3,09 (s, 2H), 2,37 (s, 3H); MS (ES+) m/z 471 (M+l)Exemplo 24
Síntese de 2-benzamido-N-benzil-4- ( (dietilamino)metil)tiazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 158</formula>
A uma solução de benzilamida do ácido 2-amino-4-dietilaminometiltiazol-5-carboxíIico (0,052 g, 0,16 mmol) emtetraidrofurano (5 mL) a O0C foram adicionados cloreto debenzoila (0,04 mL, 0,34 mmol), 4-dimetilaminopiridina (quan-tidade catalítica) e trietilamina (0,3 mL, 2,10 mmol) . Amistura de reação foi permitida aquecer para temperatira am-biente por 18 horas e então concentrada a vácuo. O produtobruto foi purificado por cromatografia em coluna flash elu-indo com metanol/diclorometano (1/40 para 20/80) para provero composto título (0,021 g); MS )ES+) m/z 423 (M + 1).
Exemplo 25
Síntese de Etil 2- (isonicotinamido)-4-metiltiazol-5-carboxilato
<formula>formula see original document page 158</formula>
A uma mistura de etil 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato (5,70 g, 30,60 mmol) e trietilamina (10,0 mL,71,80 mmol) em tetraidrofurano (100 mL) foi adicionado hi-drocloreto de cloreto de isonicotinoil (6,00 g, 32,00 mmol).A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por2 dias. O solvente foi removido por evaporação e o sólidobranco resultante foi lavado seqüencialmente com água, solu-ção de bicarbonato de sódio, e água, então seca para provero composto titulo em 90% de produção (8,10g);
1H RMN (DMSO-d6 , 300 MHz) δ 8,77 (d, J = 6,0 Hz,2H) , 8,77 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H) ,2, 34 (s, 3H) , 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; MS (ES + ) m/z 292,0(M+l)
Exemplo 26
Síntese de Etil 2-benzamido-4-feniltiazol-5-carboxilato
<formula>formula see original document page 159</formula>
A uma mistura gelada agitada de etil 2-amino-4-feniltiazol-5-carboxilato (1,24 g, 5,00 mmol), 4-dimeti-laminopiridina (0,10 g, 16 mol%) e piridina (4,0 mL, 10 e-quiv.) em diclorometano (20,0 mL) foi adicionado cloreto debenzoila (0,70 g, 5,00 mmol) em diclorometano (3 mL). A mis-tura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, entãolavada com solução de ácido clorídrico 5%, água, e seca emsulfato de sódio anidro. A remoção do solvente proveu o com-posto título em 92% de produção (1,62 g);
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 10,10 (s, 1H) , 8,15 (d,J = 7,2 Hz, 2Η) , 7, 85-7,45 (m, 8Η) , 4,24 (q, J = 5,9 Hz,2Η) , 1,19 (t, J = 5,9 Hz, 3Η); MS (ES+) m/z 353, 1 (M+l)
Exemplo 27
Preparação de Etil 2-benzamido-4 -metiltiazol -5-carboxilato
<formula>formula see original document page 160</formula>
A uma solução de etil 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato (2,00 g, 10,00 mmol) em diclorometano anidro (40mL) foi adicionada piridina (2,50 g, 32,00 mmol), seguidopela adição de cloreto de benzoila (1,90 g, 13,00 mmol) gotaa gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi-ente por 18 horas, então lavada seqüencialmente com ácidoclorídrico 1 N (15 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado(2 χ 15 mL), e água (15 mL), seca em sulfato de sódio anidroe fitlrado. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna para prover ocomposto título como um sólido branco em 97% de produção(3,0 g);
1H RMN (CDCl3 , 300 MHz) δ 11,35 (s, br, 1H) , 7,89(d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J =7,6 Hz, 2H), 4,29 (q, J = 7,1Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,35 (t,J = 7,1Hz, 3H); MS (ES+) m/z 291,1 (M+l).
Exemplo 28
Os seguintes compostos adicionais de fórmula (I)foram sintetizados por processos sintéticos descritos aquiou por métodos conhecidos por um versado na técnica:
o-tolilamida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil)amida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(3-metoxifenil)amida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino) -4-metiltiazol-5-carboxilico;
fenilamida do ácido 4-metil-2-(3,4,5-trimetoxiben-zoilamino)tiazol-5-carboxilico;
(4-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilami no) tiazol-5-carboxí Ιχοο,-
4-clorof enil) amida do ácido 4-metil-2-[(tiofeno-2-carbonil)amino]tiazol-5-carboxilico;
(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido 2-(cicloexanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
piridin-3-ilamida do ácido 2-(4-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(5-metil[1,3,4]tiadiazol-2-il) amida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;
o-tolilamida do ácido 2-[ ( furan-2-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-bromofenil)amida do ácido 2-[ (furan-2-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(4-bromofenil)amida do ácido 2-(3-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
( 4-clorofenil)amida do ácido 2-[ ( furan-2-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(3-metoxifenil)amida do ácido 2-[ (furan-2-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(4-metoxifenil)amida do ácido 2-[ (furan-2-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;
fenilamida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxiacetilamino)tiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxiacetilamino)tiazol-5-carboxílico;
2-cloro-N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;
(4-bromofenil)amida do ácido 2-(3-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(4-bromofenil)amida do ácido 2- (2-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
indan-5-ilamida do ácido 2-acetilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico;
cicloexilamida do ácido 2-acetilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-bromofenil)amida do ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
fenilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(3-metoxifenil) amida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-metoxifenil)amida do ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
Indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-propionilamino-tiazol-5-carboxilico;
fenilamida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-clorofenil) amida do ácido 2-(ciclopropanocar-bonilamino)-A-metiltiazol-5-carboxílico;
fenilamida do ácido 2- (4-fluorbenzoilamino) -A-metiltiazol-5-carboxilico;
o-tolilamida do ácido 2- (4-fluorbenzoilamino)-A-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-clorofenil)amida do ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil)amida do ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(3-metoxifenil)amida do ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
N-[4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)-tiazol-2-il]benzamida;
indan-5-ilamida do ácido 2-(ciclopropanocarboni-lamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
piridin-3-ilamida do ácido 4-metil-2-(4-metilben-zo-iIamino)tiazol-5-carboxílico;
etil éster do ácido [(2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carbonil)amino]acético;
N- [4- metil-5- (morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]propionamida;
N- [5- (3-clorofenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]isonicotinamida;
N- [5- (2-clorofenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]isonicotinamida;
N-(4-Oxo-5,6,7,8-tetraidro-4H-tiazol[5,4-c]azepin-2-il)acetamida;
N- (7,7- dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-4H-tiazol[5,4-c]azepin-2-il)acetamida;
fenilamida do ácido 2- (3- fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
o-tolilamida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
o-tolilamida do ácido 2- (2- fluorbenzoilamino)-A-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-clorofenil)amida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(4-clorofenil) amida do ácido 4- metil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(3-clorofenil)amida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(3-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2-(3-metil-benζoiIamino)tiazol-5-carboxilico;
(3-clorofenil)amida do ácido 2-(3-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(2-metil-benzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
(2-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2- (3,4,5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
(2-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2-(3-metil-benzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil)amida do ácido 2-(3-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(2,3-diidrobenzol[1,4]dioxin-6-il) amida do ácido2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(2,3-diidrobenzol[1,4]dioxin-6-il) amida do ácido2-(4-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(2,3-diidrobenzol[1,4]dioxin-6-il) amida do ácido4-metil-2-(3-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2- (4-bromobenzoilamino)-A-metiltiazol-5-carboxilico;
indan-5-ilamida do ácido 2- (4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(3-metilbenzo-ilamino) tiazol-5-carboxílico;
cicloexilamida do ácido 4-metil-2-(3,4,5-trimeto-xibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
2-flúor-N-[4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;
4-bromo-N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;
4-metóxi-N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-
(4-metoxifenil)amida do ácido 2-(cicloexanocarbo-nilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
o-tolilamida do ácido 4-metil-2-(3,4,5-trimetoxi-benzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
(3-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2- (3,4,5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(3-metoxifenil)amida do ácido 2-(4-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(2,3-diidrobenzol[1,4]dioxin-6-il) amida do ácido4-metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
(2,3-diidrobenzol [1,4] dioxin-6-il)amida do ácido4-metil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzo-ilamino) tiazol-5-carboxílico;
(4-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino )tiazol-5-carboxilico;
(3-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino )tiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino) tiazol-5-carboxilico;
(3-metoxifenil) amida do ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
fenilamida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
(4-clorofenil)amida do ácido 2-(cicloexanocarboni-lamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil)amida do ácido 2-(cicloexanocarboni-lamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
[5-(2-cloro-fenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]amida do ácido 3-metil-l-fenil-lH-tienol[2,3-c]pirazol-5-carboxilico;
indan-5-ilamida do ácido 2-(cicloexanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
etil éster do ácido {[2-(4-metóxi-benzoilamino)-4-metiltiazol-5-carbonil]amino}acético;3-flúor-N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;
cicloexilamida do ácido 2- [(5- cloro-3-metil-l-fenil-lií-pirazol-4-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(2-dimetilaminoetil) amida do ácido 4-metil-2-(3-feniIacriIoilamino)tiazol-5-carboxílico;
fenilamida do ácido 2-[ (furan-2-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;
fenilamida do ácido 2- [ (adamantano -1-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-bromofenil) amida do ácido 2-[ (adamantano-1-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-clorofenil)amida do ácido 2-(3-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(3-clorofenil)amida do ácido 2-[ (furan-2-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(3-clorofenil)amida do ácido 2-(3-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(2-clorofenil)amida do ácido 2-(3-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido 2-(3-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
indan-5-ilamida do ácido 2-(3-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
etil éster do ácido {[2- (3-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carbonil]amino}acético;
(5-metil[1,3,4]tiadiazol-2-il)amida do ácido 2 — (4 —bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(4-metoxifenil)amida do ácido 2-(3-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-metoxifenil) amida do ácido 2-[ (adamantano-1-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-metil-5- fenilcarbamoil-tiazol-2-il) amida doácido 3-metil-l-fenil-IH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilico;
(4-metil-5-o-tolilcarbamoil-tiazol-2-il) amida doácido 3-metil-l-fenil-lfl-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
(4-bromofenil)amida do ácido 2-[ (5-cloro-3-metil-l-fenil-lff-pirazol-4-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil)amida do ácido 2-[ (5-cloro-3-metil-
1-fenil-lfl-pirazol-4-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;
[5-(2,3-diidrobenzo [1,4] dioxin-6-ilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il] amida do ácido 3-metil-l-fenil-lH-tieno
[2,3-c]pirazol-5-carboxilico;[5-(indan-5-ilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]amidado ácido 3-metil-l-fenil-lfí-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilico;
[4-metil-5-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)tiazol-2-il] amida do ácido 3-metil-l-f enil-lfí-tieno [2,3-c]pirazol-5-carboxilico;
[4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il]amidado ácido 3-metil-l-fenil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilico;
3-metil-N-[4-meti1-5-(piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;
[5- (4-metóxi-fenilcarbamoil) -4-metiltiazol-2-il]amida do ácido 3-metil-l-fenil-lfí-tieno [2,3-c] pirazol-5-carboxilico;
cicloexilamida do ácido 4-metil-2- (4-metilbenzo-ilamino)tiazol-5-carboxilico;
(3-clorofenil) amida do ácido 2-(cicloexanocarbo-nilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(2,3-diidro-benzol[1,4]dioxin-6-il) amida do ácido4-metil-2-[(tiofeno-2-carbonil)amino]tiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 2- [ (adamantano-l-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(4-bromofenil) amida do ácido 4-metil-2-(4-metil-benzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
(4-bromofenil) amida do ácido 2-(cicloexanocarbo-nilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(4-bromofenil )amida do ácido 4-metil-2-(3-metil-benζoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(4-clorofenil)amida do ácido 2-(2-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil)amida do ácido 2-(2-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
indan-5-ilamida do ácido 2-(3-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
[5- (4- cloro-fenilcarbamoil) -4-metiltiazol-2-il]amida do ácido 3-metil-l-f enil-líí-tieno [2,3-c] pirazol-5-carboxílico;
( 3-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-fenila-criIoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(3-metoxifenil) amida do ácido 2-acetilamino-4-metiltiazol-S-carboxilico;
(4-metoxifenil )amida do ácido 4-metil-2-(4-nitro-benzoilamino)tiazol-5-carboxílico;(4-clorofenil) amida do ácido 2- acetilamino -4metiltiazol-5-carboxílico;
(4-metoxifenil) amida do ácido 2- acetilamino -4metiltiazol-5-carboxílico;
(5-metil[1,3,4]tiadiazol-2-il) amida do ácido 4metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
fenilamida do ácido 2- (4- bromobenzoilamino) -4metiltiazol-5-carboxilico;
(4-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-fenilacriloilamino)tiazol-5-carboxílico;
(4-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-propionilaminotiazol-5-carboxilico;
(4-metoxifenil)amida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(4-bromofenil)amida do ácido 4-metil-2-propionilaminotiazol-5-carboxilico;
(2-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2-(4-nitrobenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
etil éster do ácido {[2- (4-fluorbenzoilamino)-4metiltiazol-5-carbonil]amino}acético;
etil éster do ácido {[2- (3-fluorbenzoilamino)-4metiltiazol-5-carbonil]amino}acético;
(4-metoxifenil)amida do ácido 2-(2-fluorbenzoilamino)4-metiltiazol-5-carboxílico;
N- [4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il ]2-fenoxiacetamida;
(4-bromofenil)amida do ácido 2-( 4-tert-butilbenzoiIamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(4-bromofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-fenila-criIoilamino)tiazol-5-carboxilico;
(4-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-fenila-criIoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(3-clorofenil)amida do ácido 2-(4-tert-butilbenzo-ilamino) -4-metiltiazol-5-carboxíΙίοο,-
ί 2-clorof enil) amida do ácido 2-(4-tert-butilbenzo-ilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
benzilamida do ácido 4-metil-2-(3-fenilacriloilamino)tiazol-5-carboxilico;
cicloexilamida do ácido 2- (4-tert-butilbenzoilamino) -4-metiltiazol-5-carboxilico;
(5-metil[1,3,4]tiadiazol-2-il)amida do ácido 2 — (4 —metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;o-tolilamida do ácido 4-metil-2-(4-nitro-benzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
(4-bromofenil) amida do ácido 2- benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-bromofenil)amida do ácido 4-metil-2-(2-metil-benzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(4-bromofenil)amida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxi-acetilamino)tiazol-5-carboxílico;
[5-(4-bromo-fenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]amidado ácido 3-metil-l-fenil-lfí-tienol[2,3-c]pirazol-5-carboxilico;
(4-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2-(4-nitro-benzoilamino) tiazol-5-carboxilico;
(3-clorofenil) amida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico;(3-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxi-acetilamino)tiazol-5-carboxílico;
[5-(3-cloro-fenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il] amidado ácido 3-metil-l-fenil-lií-tienol [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico;o-tolilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(3-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxi-acetilamino)tiazol-5-carboxilico;
(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido 2- benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(5-benzilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)amida do ácido3-metil-l-fenil-líf-tienol [2,3-c]pirazol-5-carboxilico;
(3-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-propioni-laminotiazol-5-carboxílico ;
[5- (3-metóxi-fenilcarbamoil) -4-metiltiazol-2-il ]amda do ácido 3-metil-l-fenil-lH-tieno [2,3-c] pirazol-5-carboxilico;
indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(2-metilbenzo-ilamino)tiazol-5-carboxílico;
(4-metoxifenil) amida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(4-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxi-acetilamino)tiazol-5-carboxilico;
(4-metoxifenil) amida do ácido 4-metil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
o-tolilamida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
( 4-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-propionila-minotiazol-5-carboxilico;
(3-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-propionila-minotiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-propionila-minotiazol-5-carboxilico;
(3-clorofenil) amida do ácido 4-metil-2-(4-nitro-benζoiIamino)tiazol-5-carboxilico;
(2,3-diidrobenzol[1,4] dioxin-6-il)amida do ácido2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
indan-5-ilamida do ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
4-flúor-W-[4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;
indan-5-ilamida do ácido 2-(4-tert-butilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
cicloexilamida do ácido 4-metil-2-propionilamino-tiazol-5-carboxílico;
N- [4- metil-5-(piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il]propionamida;
(3-clorofenil)amida do ácido 2-(ciclopropanocarbo-nilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(3-metoxifenil) amida do ácido 2-(3-fluorbenzo-ilamino) -4-metiltiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil)amida do ácido 2-(ciclopropanocarbo-nilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
fenilamida do ácido 4-metil-2-(4-nitrobenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
cicloexilamida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(2,3-diidrobenzol[1,4]dioxin-6-il) amida do ácido4-metil-2-(4-nitrobenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
fenilamida do ácido 2-(4-tert-butilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
fenilamida do ácido 4-metil-2-(3-fenilacriloilamino)tiazol-5-carboxilico;
o-tolilamida do ácido 4-metil-2-(3-fenilacriloilamino)tiazol-5-carboxílico;
(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il) amida do ácido 4-metil-2-[(tiofeno-2-carbonil)amino]tiazol-5-carboxílico;
(2-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-fenila-criloilamino) tiazol-5-carboxilico;
(4-bromofenil) amida do ácido 4-metil-2-(4-nitro-benzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(3-fenilacrilo-ilamino) tiazol-5-carboxilico;
(2-hidróxi-etil) amida do ácido 4-metil-2- (3-feniIacriIoilamino)tiazol-5-carboxílico;
{5-cicloexilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)amida doácido 3-metil-1-fenil-IH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
etil éster do ácido {[2-(2-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carbonil]amino}acético;
(4-bromofenil) amida do ácido 4-metil-2- (3,4,5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
benzilamida do ácido 2- (cicloexanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]-3-li.fenilacrilamida;
N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]-4-nitrobenzamida;
etil éster do ácido { [4-metil-2-(3-fenilacriloilamino)tiazol-5-carbonil]amino}acético;
(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido 4-metil-2-(3-fenilacriloilamino)tiazol-5-carboxilico;
piridin-3-ilamida do ácido 4-metil-2- (3-fenila-criIoilamino)tiazol-5-carboxilico;
N- [4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il]-3-fenilacrilamida;
cicloexilamida do ácido 4-metil-2-(3-fenilacrilo-ilamino) tiazol-5-carboxilico;
(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)amida do ácido A-metil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;
o-tolilamida do ácido 4-metil-2-propionilaminotiazol-5-carboxilico;
[4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il]amidado ácido ciclopropanocarboxilico;
o-tolilamida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxiacetilamino)tiazol-5-carboxílico;
(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxiacetilamino)tiazol-5-carboxílico;
(4-bromofenil)amida do ácido 2-(ciclopropanocarbo-nilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(3,4,5-trime-toxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
cicloexilamida do ácido 2-[ (adamantano-l-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;
piridin-3-ilamida do ácido 2- (3-clorobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
cicloexilamida do ácido 2-(3-clorobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
etil éster do ácido { [4-metil-2-(3,4,5-trimetoxi-benζoiIamino)tiazol-5-carbonil]amino}acético;
(3-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(2-metil-benζoiIamino)tiazol-5-carboxilico;
cicloexilamida do ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
(2-dimetilaminoetil) amida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzenoilamino)tiazol-5-carboxilico;
(7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-4i7-tiazol[5,4-c] azepin-2-il) amida do ácido 5-tert-butil-2-metil-2ff-pirazol-3-carboxilico;
indan-5-ilamida do ácido 2- [ (5-cloro-3-metil-l-fenil-lJí-pirazol-4-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;
indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(4-nitrobenzo-ilamino)tiazol-5-carboxílico;
(5-metil[1,3,4]tiadiazol-2-il) amida do ácido 2-acetilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico;
2-cloro-N-(7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-4#-tiazol[5,4-c]azepin-2-il)-benzamida;
N- (7, 7-dimetil-4-oxo -5, 6, 7 , 8-tetraidro-4ií-tiazol[5,4-c]azepin-2-il)-benzamida;
N- (4-oxo-5, 6,7, 8-tetraidro-4íí-tiazol [5,4-c]azepin-2-il)-benzamida;2-cloro-W-(4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-4tf-tiazol[5,4-c]azepin-2-il)-benzamida;
dimetilamida do ácido 2-(3,4-dimetoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;
dimetilamida do ácido 4-metil-2-(2-fenil-propio-nilamino)tiazol-5-carboxílico;
dimetilamida do ácido 2-(2,6-difluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;
3-cloro-N-[4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;
dimetilamida do ácido 2-[2-( 4-cloro-2-metilfenóxi)ρropionilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;
(5- dimetilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il) amida doácido 6,8-dimetil-2-piridin-4-ilquinolina-4-carboxílico;
dimetilamida do ácido 4-metil-2-[3-metilbenzofuran-2-carbonil)amino]tiazol-5-carboxílico;
(3-clorofenil) amida do ácido 2-acetilamino -4-metiltiazol-5-carboxilico;
indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxiace-tilamino)tiazol-5-carboxílico;
metil éster do ácido 5- (7,7-dimetil-4-oxo-5, 6, 7 , 8-tetraidro-4H-tiazol [5,4-c] azepin-2-ilcarbamoil)-tiofeno-2-carboxilico;
cicloexilamida do ácido 4-metil-2-(3-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(3-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-fenila-criIoilamino)tiazol-5-carboxilico;
(3-metoxifenil) amida do ácido 4-metil-2-(4-nitro-benζoilamino)tiazol-5-carboxílico;
(3-metoxifenil) amida do ácido 2-{ (adamantano-1-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico; e
benzilmetilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metil-=tiazol-5-carboxíIico.
Exemplo 28
Medida da Atividade da Inibição da Estearoil-CoADesaturase de um Composto Teste Utilizando Microssomos deFigado de Camundongo
A identificação de compostos da invenção como ini-bidores de SCD foi facilmente cumprida utilizando o procedi-mento do ensaio microssomal de SCD descrito em Shanklin J. eSummerville C., Proc. Natl. Sei. USA (1991), Vol. 88, pp.2510-2514.
Preparação de microssomos de fígado de camundongo:Camundongos ICR híbridos machos, em uma dieta dealto carboidrato e baixa gordura, sob anestesia com leve ha-lotano (15% em óleo mineral) são sacrificados por exsangui-nação durante períodos de alta atividade da enzima. Fígadossão imediatamente rinsados com solução de NaCl 0,9%, pesadose moídos com tesouras. Todos os procedimentos são feitos a 40C a menos que de outra forma especificado. Fígados são ho-mogeneizados em uma solução (1:3 p/v) contendo 0,25 M de sa-carose, 62 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7.0),0,15 M de KCl, 15 mL de N-acetileisteina, 5 mM de MgCl2 e0,1 mM de EDTA utilizando 4 batidas de um homogeneizador detecido Potter-Elvehj em. 0 homogenato é centrifugado a 10.400χ g por 20 minutos para eliminar mitocôndria e restos celu-lares. O sobrenadante é filtrado através de 3 camadas de ga-ze de algodão e centrifugado a 105.000 χ g por 60 minutos. Oconcentrado microssomal é gentilmente ressuspensso na mesmasolução de homogeneização com um pequeno homogeneizador devidro/teflon e estocado a -70°C. A ausência de contaminaçãomitocondrial é enzimaticamente ensaiada. A concentração deproteína é medida utilizando albumina de soro bovino como opadrão.
Incubação de microssomos de fígado de camundongocom compostos testes:
A atividade desaturase é medida como a liberaçãode 3H2O de [ 9, IO-3H] estearoil-CoA. Reações por ensaios decondições pontuais são como segue: 2 μΐϋ de estearoil-CoA 1,5inM, 0,25 μΙ; de 1 mCi/mL de 3H estearoil-CoA, 10 μΙ, de NADH20 mM, 36,75 μΐ, de tampão M PK 0,1 M (K2HPO4ZNaH2PO4, pH7.2) . 0 composto teste ou solução controle é adicionado emum volume de 1 μΙ;. Reações são começadas por adição de 50 μ]1de microssomos (1,25 mg/mL). As placas são misturados e após15 minutos de incubação em um bloqueio de aquecimento (25°C), as reações são paradas por adição de ΙΟμΙι de OCA 60%.
Uma alíquota de 100 μΐ, é então transferida para uma placafiltro pré-tratada com charcoal e a placa centrifugada a4000 rpm por 1 minuto. O fluxo direto contendo a liberaçãode 3H2O pela reação de desaturação de SCDl é adicionado aofluído de cintilação e a radioatividade é medida um PackardTopCount. Os dados são analisados para identificar o IC50para compostos testes e compostos de referência.
Aqueles versados na técnica são prevenidos de umavaridade de modificações para este ensaio que pode ser útilpara media a inibição da atividade da estearoil-CoA desatu-rase em microssomos ou em células por compostos testes.
Compostos representativos da invenção mostraramatividade como inibidores de SCD quando testados neste en-saio. A atividade foi definida em termos de % de atividadeda enzima SCD remanescente na concentração desejada do com-posto teste ou como a concentração de IC5o·
Todas as patentes dos EUA, publicações de pedidode patente dos EUA, pedidos de patente dos EUA, patentes es-trangeiras, pedidos de patentes estrangeiros e piblicaçõesnão-patente referidas a esta especificação são aqui incorpo-radas por referência, em sua totalidade.
Do precedente será apreciado que, ambora modalida-des especificas da invenção têm sido descritas aqui parapropósitos de ilustração, várias modificações podem ser fe-tias sem desviar do espirito e objetivo da invenção. De a-cordo, a invenção não é limitada, exceto como por suas rei-vindicações em apêndice.

Claims (24)

1. Uso de um composto de fórmula (I), <formula>formula see original document page 181</formula> em que:W é selecionado de -0-, -OC(O)-, -OC(O)N(Rs)-, -OS(O)2N(Rs)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -N(Rs)-,N(R5)C(O)-, -N(Rs)C(O)O-, -N(Rs)C(O)N(Rs)-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)t- (onde t é 0, 1 ou 2), ou -S(O)2N(Rs)-;V é selecionado de -C(O)-, -C(O)N(Rs)-, -C(O)O-, -S(O)t- (onde t é 1 ou 2) ou uma ligação direta;R1 é selecionado do grupo consistindo de al-quil, alquenil, -R6-OR7, hidroxialquenil, cicloalquil, ci-cloalquilalquil, aril, aralquil, aralquenil, heterociclil,heterociclilalquil, heteroaril, e heteroarilalquil;ou R1 é uma estrutura multi-anel tendo 2 a 4anéis em que os anéis são independentemente selecionados dogrupo consistindo de cicloalquil, heterociclil, aril e hete-roaril e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos umao outro;R2 é selecionado do grupo consistindo de al-quil, alquenil, -R6-OR7, hidroxialquenil, cicloalquil, ci-cloalquilalquil, aril, aralquil, aralquenil, heterociclil,heterociclilalquil, heteroaril e heteroarilalquil;ou R2 é uma estrutura multi-anel tendo de 2 a-4 anéis em que os anéis são independentemente selecionadosdo grupo consistindo de cicloalquil, heterociclil, aril eheteroaril e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundi-dos um ao outro;R3 é selecionado de hidrogênio, alquil, al-quenil, hidroxialquil, hidroxialquenil, alcoxialquil, ciclo-alquil, cicloalquilalquil, heterociclil, aril, aralquil, he-teroaril, flúor, cloro, bromo, trialoalquil, trialoalcóxi,ciano, nitro, -OR4, -OC(O)R2, -OC(O)N(R4)(Rs),OS(O)2N(R4)(Rs), -S(O)tR2 (onde t é 0, 1 ou 2),S(O)tN(R4)(Rs) (onde t é 1 ou 2), -C(O)R2, -C(O)OR2, -C(O)N(R4)(Rs), -N(R4)(Rs), -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(O)OR5,N(R5)C(O)N(R4)(Rs) OU-N(R5)S(O)2R2; ecada R4 e R5 é independentemente selecionadodo grupo consistindo de -R6-N(R7)2, -R6-OR7, -R6-C(O)OR7, hi-drogênio, alquil, cicloalquilalquil e aralquil;cada R6 é uma cadeia alquileno linear ou ra-mificada; ecada R7 é hidrogênio, alquil, aril ou aralquil;ou um estereoisômero, enantiômero ou tautôme-ro do mesmo, ou uma mistura racêmica ou não racêmica do mes-mo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou pró-fármaco do mesmo,CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para inibir a atividade da estearoil-CoA desatu-rase humana (hSCD).
2. Uso de um composto de fórmula (I),<formula>formula see original document page 183</formula> em que:W é selecionado de -0-, -OC(O)-, -OC(O)N(Rs)-, -OS(O)2N(Rs)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -N(Rs)-,-N(Rs)C(O)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(Rs)-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)t- (onde t é 0, 1 ou 2), ou -S(O)2N(Rs)-;V é selecionado de -C(O)-, -C(O)N(Rs)-, -C(O)O-, -S(O)t- (onde t é 1 ou 2) ou uma ligação direta;R1 é selecionado do grupo consistindo de al-quil, alquenil, -R6-OR7, hidroxialquenil, cicloalquil, ci-cloalquilalquil, aril, aralquil, aralquenil, heterociclil,heterociclilalquil, heteroaril, e heteroarilalquil;ou R1 é uma estrutura multi-anel tendo 2 a 4anéis em que os anéis são independentemente selecionados dogrupo consistindo de cicloalquil, heterociclil, aril e hete-roaril e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos umao outro;R2 é selecionado do grupo consistindo de al-quil, alquenil, -R6-OR7, hidroxialquenil, cicloalquil, ci-cloalquilalquil, aril, aralquil, aralquenil, heterociclil,heterociclilalquil, heteroaril e heteroarilalquil;ou R2 é uma estrutura multi-anel tendo de 2 a-4 anéis em que os anéis são independentemente selecionadosdo grupo consistindo de cicloalquil, heterociclil, aril eheteroaril e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundi-dos um ao outro;R3 é selecionado de hidrogênio, alquil, al-quenil, hidroxialquil, hidroxialquenil, alcoxialquil, ciclo-alquil, cicloalquilalquil, heterociclil, aril, aralquil, he-teroaril, flúor, cloro, bromo, trialoalquil, trialoalcóxi,ciano, nitro, -OR4, -OC(O)R2f -OC(O)N(R4)(R5)fOS(O)2N(R4)(Rs), . -S(O)tR2 (onde t é 0, 1 ou 2),S(O)tN(R4)(Rs) (onde t é 1 ou 2), -C(O)R2, -C(O)OR2, -C(O)N(R4)(R5)f -N(R4)(Rs), -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(O)OR5f-N(R5)C(O)N(R4)(Rs) OU-N(R5)S(O)2R2;cada R4 e R5 é independentemente selecionadodo grupo consistindo de -R6-N(R7)2, -R6-OR7, -R6-C(O)OR7, hi-drogênio, alquil, cicloalquilalquil e aralquil;cada R6 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada; equil ;cada R7 é hidrogênio, alquil, aril ou aral-ou um estereoisômero, enantiômero ou tautôme-ro do mesmo, ou uma mistura racêmica ou não racêmica do mes-mo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvatoou um pró-fármaco do mesmo, ou uma composição farmacêuticado mesmo,CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para tratar uma doença ou condição mediada porestearoil-CoA desaturase (SCD).
3. Usof de acordo com a reivindicação 2, CARACTE-RIZADO pelo fato de que o mamífero é um humano.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 5, CARACTE-RIZADO pelo fato de que a doença ou condição é selecionadado grupo consistindo de diabetes do tipo II, tolerância im-pedida a glicose, resistência a insulina, obesidade, fígadogorduroso, esteatohepatite não alcoólica, dislipidemia esíndrome metabólica e qualquer combinação das mesmas.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, CARACTE-RIZADO pelo fato de que a doença ou condição é diabetes dotipo II.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 4, CARACTE-RIZADO pelo fato de que a doença ou condição é obesidade.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 4, CARACTE-RIZADO pelo fato de que a doença ou condição é síndrome me-tabólica.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 4, CARACTE-RIZADO pelo fato de que a doença ou condição é fígado gorduroso.
9. Uso, de acordo com a Reivindicação 4, CARACTE-RIZADO pelo fato de que a doença ou condição é esteatohepa-tite não alcoólica.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1-9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto defórmula (I) é selecionado do grupo consistindo dos seguintes :o-tolilamida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(2-clorofenil)amida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(3-metoxifenil)amida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;fenilamida do ácido 4-metil-2-(3,4,5trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;(4-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(4metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;(4-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-[(tiofeno2-carbonil)amino]tiazol-5-carboxilico;(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido 2(cicloexanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;piridin-3-ilamida do ácido 2-(4metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;(5-metil[1,3,4]tiadiazol-2-il)amida do ácido 2benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico;o-tolilamida do ácido 2-[ (furan-2-carbonil)amino]4-metiltiazol-5-carboxílico;(4-bromofenil)amida do ácido 2-[(furan-2carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;(4-bromofenil)amida do ácido 2-(3metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(4-clorofenil)amida do ácido 2-[(furan-2carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;(3-metoxifenil)amida do ácido 2-[(furan-2carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;(4-metoxifenil)amida do ácido 2-[(furan-2carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;fenilamida do ácido 4-metil-2-(2fenoxiacetilamino)tiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 4-metil-2-(2fenoxiacetilamino)tiazol-5-carboxilico;2-cloro-N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;(4-broraofenil)amida do ácido 2-(3fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;(4-bromofenil)amida do ácido 2-(2fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;indan-5-ilamida do ácido 2-acetilamino-4metiltiazol-5-carboxilico;cicloexilamida do ácido 2-acetilamino-4metiltiazol-5-carboxilico;(4-bromofenil)amida do ácido 2-(4fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;fenilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol5-carboxilico;(3-metoxifenil)amida do ácido 2-benzoilamino-4metiltiazol-5-carboxilico;(4-metoxifenil)amida do ácido 2-(4fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;Indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2propionilaminotiazol-5-carboxilico;fenilamida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)4-metiltiazol-5-carboxílico;(4-clorofenil)amida do ácido 2(ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;fenilamida do ácido 2- (4-fluorbenzoilamino)-4metiltiazol-5-carboxílico;o-tolilamida do ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)-4metiltiazol-5-carboxílico;(4-clorofenil)amida do ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;(2-clorofenil)amida do ácido 2 — (4 —fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;(3-metoxifenil)amida do ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;N-[4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)-tiazol-2-il]benzamida;benzilamida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;indan-5-ilamida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;piridin-3-ilamida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 4-emtil-2-propionilaminotiazol-5-carboxilico;etil éster do ácido [ (2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carbonil)amino]acético;N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]propionamida;N-(5-benzilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)isonicotinamida;N-[5-(3-clorofenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]isonicotinamida;N-[5-(2-clorofenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]isonicotinamida;N-(4-Oxo-5,6,7,8-tetraidro-4H-tiazol[5,4-c]azepin-2-il)acetamida;N-(7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-4H-tiazol [5,4-c]azepin-2-il)acetamida;fenilamida do ácido 2-(3-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;o-tolilamida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;o-tolilamida do ácido 2-(2—fluorbenzoilamino)-A-metiltiazol-5-carboxilico;(4-clorofenil)amida do ácido 2 — (4 —bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;(4-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3, 4, 5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;(3-clorofenil)amida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(3-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;(3-clorofenil)amida do ácido 2 — (3—fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;(2-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(2-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;(2-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3, 4, 5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;(2-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;(2-clorofenil)amida do ácido 2-(3-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;(2,3-diidrobenzol[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;(2,3-diidrobenzol[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido2-(4-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(2,3-diidrobenzol[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido4-metil-2-(3-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;indan-5-ilamida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(3-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;cicloexilamida do ácido 4-metil-2-(3,4 , 5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;2-flúor-N-[4-metil-5-(piperidina-1-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;4-bromo-N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;4-metóxi-N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;(4-metoxifenil)amida do ácido 2-(cicloexanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;o-tolilamida do ácido 4-metil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;(3-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;(3-metoxifenil)amida do ácido 2-(4-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(2,3-diidrobenzol[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido4-metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;(2,3-diidrobenzol[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido-4-meti1-2-(3,4,5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;(4-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(4-metiIbenζoilamino)tiazol-5-carboxílico;(3-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;(2-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(4-metiIbenζoilamino)tiazol-5-carboxilico;(3-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;fenilamida do ácido 4-metil-2-(4-metiIbenζoilamino)tiazol-5-carboxilico;(4-clorofenil)amida do ácido 2-(cicloexanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(2-clorofenil)amida do ácido 2-(cicloexanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;[5-(2-cloro-fenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il] amida do ácido 3-metil-l-fenil-líí-tienol [2, 3-c] pirazol-5-carboxilico;indan-5-ilamida do ácido 2-(cicloexanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;etil éster do ácido { [2-(4-metóxi-benzoilamino)-4-metiltiazol-5-carbonil]amino}acético;3-flúor-N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;cicloexilamida do ácido 2-[(5-cloro-3-metil-lfenil-lH-pirazol-4-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;(2-dimetilaminoetil)amida do ácido 4-metil-2-(3feniIacriIoilamino)tiazol-5-carboxílico;fenilamida do ácido 2-[ (furan-2-carbonil) amino]-4metiltiazol-5-carboxílico;fenilamida do ácido 2-[(adamantano-1carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;(4-bromofenil)amida do ácido 2-[(adamantano-1carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;(4-clorofenil)amida do ácido 2-(3metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(3-clorofenil)amida do ácido 2-[(furan-2carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;(3-clorofenil)amida do ácido 2-(3metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(2-clorofenil)amida do ácido 2-(3metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido 2(3-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;indan-5-ilamida do ácido 2-(3-metoxibenzoilamino)4-metiltiazol-5-carboxílico;etil éster do ácido { [2-(3-metoxibenzoilamino)-4metiltiazol-5-carbonil]amino}acético;(5-metil [1,3,4]tiadiazol-2-il)amida do ácido 2-(4bromobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(4-metoxifenil)amida do ácido 2-(3-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;(4-metoxifenil)amida do ácido 2-[(adamantano-1-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;(4-metil-5-fenilcarbamoil-tiazol-2-il)amida doácido 3-metil-l-fenil-líf-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico;(4-metil-5-o-tolilcarbamoil-tiazol-2-il)amida doácido 3-metil-l-fenil-IH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilico;(4-bromofenil)amida do ácido 2-[ (5-cloro-3-metil-l-fenil-lJí-pirazol-4-carbonil) amino] -4-metiltiazol-5-carboxílico;(2-clorofenil)amida do ácido 2-[ (5-cloro-3-metil-1-fenil-lH-pirazol-4-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;[5-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]amida do ácido 3-metil-l-fenil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilico;[5-(indan-5-ilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]amidado ácido 3-metil-l-fenil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilico;[4-meti1-5-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil) tiazol-2-il] amida do ácido 3-metil-l-fenil-líí-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;[4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il]amida do ácido 3-metil-l-f enil-lfí-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxilico;3-metil-N-[4-metil-5-(piperidina-1-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;[5-(4-metóxi-fenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]amida do ácido 3-metil-l-f enil-li7-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico;cicloexilamida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;(3-clorofenil)amida do ácido 2-(cicloexanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;(2,3-diidro-benzol[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido-4-metil-2-[(tiofeno-2-carbonil)amino]tiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 2-[ (adamantano-1-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;(4-bromofenil)amida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;(4-bromofenil)amida do ácido 2-(cicloexanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(4-bromofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;(4-clorofenil)amida do ácido 2-(2-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(2-clorofenil)amida do ácido 2-(2-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;indan-5-ilamida do ácido 2-(3-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;[5-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]amida do ácido 3-metil-l-fenil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;(3-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-fenilacriIoilamino)tiazol-5-carboxilico;(3-metoxifenil)amida do ácido 2-acetilamino-4metiltiazol-5-carboxílico;(4-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(4nitrobenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;(4-clorofenil)amida do ácido 2-acetilamino-4metiltiazol-5-carboxilico;(4-metoxifenil)amida do ácido 2-acetilamino-4metiltiazol-5-carboxilico;(5-metil[1,3,4]tiadiazol-2-il)amida do ácido 4metil-2-(4-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;fenilamida do ácido 2-(4-bromobenzoilamino)-4metiltiazol-5-carboxílico;(4-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(3fenilacriloilamino)tiazol-5-carboxílico;(4-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2propionilaminotiazol-5-carboxilico;(4-metoxifenil)amida do ácido 2(ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(4-bromofenil)amida do ácido 4-metil-2propionilamino-tiazol-5-carboxilico;(2-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(4nitrobenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;etil éster do ácido { [2-(4-fluorbenzoilamino)-4metiltiazol-5-carbonil]amino}acético;etil éster do ácido { [2-(3-fluorbenzoilamino)-4metiltiazol-5-carbonil]amino}acético;(4-metoxifenil)amida do ácido 2-(2fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;N-[4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il]-2-fenoxiacetamida;(4-bromofenil)amida do ácido 2-(4-tertbutilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;(4-bromofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3feniIacriIoilamino)tiazol-5-carboxilico;(4-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3feniIacriIoilamino)tiazol-5-carboxilico;(3-clorofenil)amida do ácido 2-(4-tertbutilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;(2-clorofenil)amida do ácido 2-(4-tertbutilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 4-metil-2-(3fenilacriloilamino)tiazol-5-carboxilico;cicloexilamida do ácido 2-(4-tertbutilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;(5-metil [1,3,4]tiadiazol-2-il)amida do ácido 2 — (4metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;o-tolilamida do ácido 4-metil-2-(4-nitrobenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;(4-bromofenil)amida do ácido 2-benzoilamino-4metiltiazol-5-carboxilico;(4-bromofenil)amida do ácido 4-metil-2-(2metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;(4-bromofenil)amida do ácido 4-metil-2-(2fenoxiacetilamino)tiazol-5-carboxílico;[5-(4-bromo-fenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]amida do ácido 3-metil-l-fenil-lH-tienol[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;(4-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(4-nitrobenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;(3-clorofenil)amida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;(3-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxiacetilamino)tiazol-5-carboxílico;[5-(3-cloro-fenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]amida do ácido 3-metil-l-fenil-lfí-tienol[2,3-c]pirazol-5-carboxilico;o-tolilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;(3-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxi-acetilamino)tiazol-5-carboxílico;(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;(5-benzilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)amida doácido 3-metil-l-fenil-lH-tienol[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;(3-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-propionilaminotiazol-5-carboxilico;[5-(3-metóxi-fenilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il] amida do ácido 3-metil-l-fenil-lfí-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxílico;indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(2-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;(4-metoxifenil)amida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;(4-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxiacetilamino)tiazol-5-carboxilico;(4-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(3, 4, 5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;o-tolilamida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(4-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-propionilaminotiazol-5-carboxilico;(3-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-propionilaminotiazol-5-carboxílico;(2-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-propionilaminotiazol-5-carboxilico;(3-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(4-nitrobenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;(2,3-diidrobenzol[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido-2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;indan-5-ilamida do ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;-4-flúor-iV- [4-metil-5- (piperidina-1-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;indan-5-ilamida do ácido 2-(4-tert-butilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;cicloexilamida do ácido 4-metil-2-propionilaminotiazol-5-carboxilico;N-[4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il]propionamida;(3-clorofenil)amida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;(3-metoxifenil)amida do ácido 2-(3-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;(2-clorofenil)amida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;fenilamida do ácido 4-metil-2-(4-nitrobenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;cicloexilamida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(2,3-diidrobenzol[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido4-metil-2-(4-nitrobenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;fenilamida do ácido 2-(4-tert-butilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;fenilamida do ácido 4-metil-2-(3-feniIacriIoilamino)tiazol-5-carboxilico;o-tolilamida do ácido 4-metil-2-(3-feniIacriIoilamino) tiazol-5-carboxíΙίοο,-ί 5-metil-[ 1, 3, 4 ] tiadiazol-2-il) amida do ácido 4-metil-2-[(tiofeno-2-carbonil)amino]tiazol-5-carboxilico;(2-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-fenilacriloilamino)tiazol-5-carboxílico;(4-bromofenil)amida do ácido 4-metil-2-(4-nitrobenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(3-fenilacriloilamino)tiazol-5-carboxilico;(2-hidróxi-etil)amida do ácido 4-metil-2-(3-feniIacriIoilamino)tiazol-5-carboxílico;(5-cicloexilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)amida doácido 3-metil-l-fenil-líí-tieno [2, 3-c] pirazol-5-carboxilico;etil éster do ácido {[2-(2-fluorbenzoilamino)-4metiltiazol-5-carbonil]amino}acético;(4-bromofenil)araida do ácido 4-metil-2-(3, 4, 5trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(cicloexanocarbonilamino)4-metiltiazol-5-carboxilico;N-[4-metil-5-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]-3-feniIacrilamida;N-[4-metil-5- (morfolina-4-carbonil)tiazol-2-il]-4-nitrobenzamida;etil éster do ácido {[4-metil-2-(3fenilacriloilamino)tiazol-5-carbonil]amino}acético;(2, 3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido 4metil-2-(3-fenilacriloilamino)tiazol-5-carboxílico;piridin-3-ilamida do ácido 4-metil-2-(3fenilacriloilamino)tiazol-5-carboxílico;N-[4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il] -3-fenilacrilamida;cicloexilamida do ácido 4-metil-2-(3fenilacriloilamino)tiazol-5-carboxílico;(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)amida do ácido 4metil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;o-tolilamida do ácido 4-metil-2propionilaminotiazol-5-carboxilico;[4-metil-5-(piperidina-l-carbonil)tiazol-2-il]amida do ácido ciclopropanocarboxilico;o-tolilamida do ácido 4-metil-2-(2fenoxiacetilamino)tiazol-5-carboxílico;(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)amida do ácido 4metil-2-(2-fenoxiacetilamino)tiazol-5-carboxílico;(4-bromofenil)amida do ácido 2-(ciclopropanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;cicloexilamida do ácido 2-[(adamantano-1-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;piridin-3-ilamida do ácido 2-(3-clorobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;cicloexilamida do ácido 2-(3-clorobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;etil éster do ácido {[4-metil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoilamino)tiazol-5-carbonil]amino}acético;(3-clorofenil)amida do ácido 4-metil-2-(2-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;cicloexilamida do ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;(2-dimetilaminoetil)amida do ácido 4-metil-2-(4-metilbenzenoilamino)tiazol-5-carboxílico;(7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-4H-tiazol[5,4-c]azepin-2-il)amida do ácido 5-tert-butil-2metil-2H-pirazol-3-carboxilico;indan-5-ilamida do ácido 2-[ (5-cloro-3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(4-nitrobenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;(5-metil[1,3,4]tiadiazol-2-il)amida do ácido 2-acetilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico;2-cloro-N- (7,7-dimetil-4-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidro-4fí-tiazol[5,4-c]azepin-2-il)-benzamida;N-(7,7-dimetil-4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-4H-tiazol[5,4-c]azepin-2-il)-benzamida;N- (4-ΟΧΟ-5, 6,7, 8-tetraidro-4ií-tiazol [5, 4-c] azepin-2-il)-benzamida;2-cloro-N-(4-oxo-5,6,7,8-tetraidro-4H-tiazol[5,4-c]azepin-2-il)-benzamida;dimetilamida do ácido 2-(3,4-dimetoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;dimetilamida do ácido 4-metil-2-(2-fenil-propionilamino)tiazol-5-carboxílico;dimetilamida do ácido 2-(2,6-difluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;3-cloro-N-[4-metil-5-(piperidina-1-carbonil)tiazol-2-il]benzamida;dimetilamida do ácido 2-[2-(4-cloro-2-metilfenóxi)propionilamino]-4-metiltiazol-5-carboxílico;(5-dimetilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)amida doácido 6,8-dimetil-2-piridin-4-ilquinolina-4-carboxílico;dimetilamida do ácido 4-metil-2-[3-metilbenzofuran-2-carbonil)amino]tiazol-5-carboxilico;(3-clorofenil)amida do ácido 2-acetilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico;indan-5-ilamida do ácido 4-metil-2-(2-fenoxiacetilamino)tiazol-5-carboxílico;metil éster do ácido 5-(7,7-dimetil-4-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidro-4H-tiazol[5,4-c]azepin-2-ilcarbamoil)-tiofeno-2-carboxílico;cicloexilamida do ácido 4-metil-2-(3-metilbenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;(3-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(3-feniIacriIoilamino)tiazol-5-carboxílico;(3-metoxifenil)amida do ácido 4-metil-2-(4-nitrobenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;(3-metoxifenil)amida do ácido 2-{(adamantano-1-carbonil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilico;N-[5-(2-ciclopropiletilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]isonicotinamida;N-(4-metil-5-fenetilcarbamoiltiazol-2-il)isonicotinamida;N-(4-metil-5-(3-fenilpropilcarbamoil)tiazol-2-il]isonicotinamida;N-[5-(4-clorobenzilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il]isonicotinamida;4-cloro-benzilamida do ácido 2-(cicIopropanocarbonilamino)-4^metiltiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 2-(2,5-difluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(ciclobutanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 4-metil-2-[(2-fenilciclopropanocarbonil)amino]tiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(2-fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 2-(2,2dimetilpropionilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol5-carboxílico;benzilamida do ácido 4-metil-2-(2trifluormetilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-4metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)-4metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 4-metil-2-(4trifluormetilbenzoilamino)tiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 2-(2-clorobenzoilamino)-4metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(2,4-diclorobenzoilamino)4-metiltiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 2(ciclopentanocarbonilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(2-cloro-4fluorbenzoilamino)-4-metiltiaζo1-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(3-clorobenzoilamino)-4metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 4-metil-2-(2trifluormetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(3,5-diclorobenzoilamino)4-metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(3-cianobenzoilamino)-4metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(5-cloro-2fluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(3-fluorbenzoilamino)-4metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 4-metil-2-(4trifluormetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 4-metil-2-(3trifluormetilbenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(3-metoxibenzoilamino)-4metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 4-metil-2-[(naftaleno-1carbonil)amino]tiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(4-cianobenzoilamino)-4metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(3,5-difluorbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 4-metil-2-(3-trifluormetoxibenzoilamino)tiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(4-metoxibenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 2-(3-metanossulfonilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(2-metanossulfonilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-trifluormetiltiazol-5-carboxilico;N-(5-benzilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)nicotinamida;benzilamida do ácido 2-(3,4-diclorobenzoilamino)4-metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-(4metanossulfonilbenzoilamino)-4-metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 4-metil-2-(3fenilpropionilamino)tiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 2-benzilamino-4-metiltiazol5-carboxilico;benzilamida do ácido 4-metil-2fenilacetilaminoatiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-feniltiazol5-carboxilico;benzilamida do ácido 4-metil-2-(3fenilureido)tiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 2-[3-(4-fluorfenil)ureido]-4metiltiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-[3-(4-clorofenil)ureido]-4metiltiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 2-(2-ciclopropilacetilamino)4-metiltiazol-5-carboxílico;2-trifluormetilbenzilamida do ácido 2benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico;3-clorobenzilamida do ácido 2-benzoilamino-4metiltiazol-5-carboxílico;ciclopropilmetil-amida do ácido 2-benzoilamino-4metiltiazol-5-carboxilico;3-fluorbenzilamida do ácido 2-benzoilamino-4metiltiazol-5-carboxílico;2-clorobenzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;2-fluorbenzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;4-fluorbenzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;benzilmetilamida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 2-benzoilamino-4-clorotiazol-5-carboxilico;2-[(4-pentilbenzoil)amino]-N- (fenilmetil)-A-(trifluormetil)-5-tiazolcarboxamida;(1-fenilpropil)amida do ácido 2-benzoilamino-4-metiltiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 4-metil-2-(tolueno-4-sulfonilamino)tiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 4-metil-2-[4-(2ií-tetrazol-5-il)benzoilamino]tiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 2-benzoilamino-tiazol-5-carboxilico;benzilamida do ácido 4-amino-2-benzoilaminotiazol-5-carboxilico;N- [5- (N-benzoilidrazinocarbonil)-4-metiltiazol-2-Jbenzamida;N-[5-(imidazol-l-carbonil)-4-metiltiazol-2-il]benzamida;benzilamida do ácido 4-metil-2-(A-fenilbutirilamino)tiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 4-metil-2-(5-fenilpentanoillamino)tiazol-5-carboxílico;benzilamida do ácido 4-metil-2-(4-(2-oxo-2Jí-piridin-l-il)benzoilamino]-tiazol-5-carboxílico;ácido 2-[(5-benzilcarbamoil-4-metil-tiazol-2-ilcarbamoil)metil]benzóico;N-(5-benzilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)-2-metoxiisonicotinamida;(5-benzilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)amida doácido 2-oxo-l,2-diidropiridina-4-carboxilico;(5-benzilcarbamoil-4-metiltiazol-2-il)amida doácido 2-oxo-l-fenil-l,2-diidropiridina-4-carboxilico;N, 4-dibenzil-2-(3-fenilpropanamido)tiazol-5-carboxamida;-2-benzamido-N,4-dibenziltiazol-5-carboxamida;benzilamida do ácido 2-(4-bromo-2-hidroximetilbenzoilamino)-4-metil-tiazol-5-carboxílico;N-benzil-4-metil-2- (ΑΓ-metilbenzamido) tiazol-5-carboxamida;N-benzil-W, 4-dimetil-2-(N-metilbenzamido)tiazol-5-carboxamida;-2 - (4 - ( (lH-pirazol-l-il) metil) benzamido) -iV-benzil--4-metiltiazo1-5-carboxamida;N-benzil-4-(morfolinametil)-2-(3-fenilpropanamido)tiazol-5-carboxamida;N-benzil-2-(4-benzilbenzamido)-4-metiltiazol-5-carboxamida;benzilamida do ácido 2-(4-benzilbenzoilamino)-4-dietilaminometiltiazol-5-carboxílico;-2-benzamido-N-benzil-4-((dietilamino)metil)tiazol-5-carboxamida;-2-(4-benzilbenzamido)-N- (2-cianoetil)-4-metiltiazol-5-carboxamida;-2- (4-benzilbenzamido) -2\J-etil-4-metiltiazol-5-carboxamida; eN-benzil-2-(4-benzilbenzamido)-A-((metilamino)metil)tiazol-5-carboxamida.
11. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender um excipiente farmaceuticamente aceitá-vel e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um compostode fórmula (I):<formula>formula see original document page 209</formula>em que:W é selecionado de -0-, -OC(O)-, -OC(O)N(Rs)-, -OS(O)2N(Rs)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -N(Rs)-,N(Rs)C(O)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(Rs)-, -N(R5)S(O)2-,S(O)t- (onde t é 0, 1 ou 2), ou -S(O)2N(Rs)-;V é selecionado de -C(O)-, -C(O)N(Rs)-, -C(O)O-, -S(O)t- (onde t é 1 ou 2) ou uma ligação direta;R1 é selecionado do grupo consistindo de al-quil, alquenil, -R6-OR7, hidroxialquenil, cicloalquil, ci-cloalquilalquil, aril, aralquil, aralquenil, heterociclil,heterociclilalquil, heteroaril, e heteroarilalquil;ou R1 é uma estrutura multi-anel tendo 2 a 4anéis em que os anéis são independentemente selecionados dogrupo consistindo de cicloalquil, heterociclil, aril e hete-roaril e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos umao outro;R2 é selecionado do grupo consistindo de al-quil, alquenil, -R6-OR7, hidroxialquenil, cicloalquil, ci-cloalquilalquil, aril, aralquil, aralquenil, heterociclil,heterociclilalquil, heteroaril e heteroarilalquil;ou R2 é uma estrutura multi-anel tendo de 2 a-4 anéis em que os anéis são independentemente selecionadosdo grupo consistindo de cicloalquil, heterociclil, aril eheteroaril e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundi-dos um ao outro;R3 é selecionado de hidrogênio, alquil, al-quenil, hidroxialquil, hidroxialquenil, alcoxialquil, ciclo-alquil, cicloalquilalquil, heterociclil, aril, aralquil, he-teroaril, flúor, cloro, bromo, trialoalquil, trialoalcóxi,ciano, nitro, -OR4, -OC(O)R2, -OC(O)N(R4)(Rs),OS(O)2N(R4)(Rs), -S(O)tR2 (onde t é 0, 1 ou 2) ,S(O)tN(R4)(Rs) (onde t é 1 ou 2), -C(O)R2, -C(O)OR2, -C(O)N(R4)(Rs), -N(R4)(Rs), -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(O)OR5,-N(R5)C(O)N(R4)(Rs) OU-N(R5)S(O)2R2; ecada R4 e R5 é independentemente selecionadodo grupo consistindo de -R6-N(R7)2, -R6-OR7, -R6-C(O)OR7, hi-drogênio, alquil, cicloalquilalquil e aralquil;cada R6 é uma cadeia alquileno linear ou ra-mificada; ecada R7 é hidrogênio, alquil, aril ou aralquil;ou um estereoisômero, enantiômero ou tautôme-ro do mesmo, ou uma mistura racêmica ou não racêmica do mes-mo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo.
12. Método de inibir a atividade da estearoil-CoAdesaturase humana (hSCD), CARACTERIZADO pelo fato de compre-ender o contato de uma fonte de hSCD com um composto de fórmula (I) : <formula>formula see original document page 211</formula> em que:W é selecionado de -0-, -OC(O)-, -OC(O)N(Rs)-, -OS(O)2N(Rs)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(Rs)-, -N (R5) - ,N(R5)C(O)-, -N(R5)C(O)O-, -N(R5)C(O)N(Rs)-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)t- (onde t é 0, 1 ou 2), ou -S(O)2N(Rs)-;V é selecionado de -C(O)-, -C(O)N(Rs)-, -C(O)O-, -S(O)t- (onde t é 1 ou 2) ou uma ligação direta;R1 é selecionado do grupo consistindo de al-quil, alquenil, -R6-OR7, hidroxialquenil, cicloalquil, ci-cloalquilalq.uil, aril, aralquil, aralquenil, heterociclil,heterociclilalquil, heteroaril, e heteroarilalquil;ou R1 é uma estrutura multi-anel tendo 2 a 4anéis em que os anéis são independentemente selecionados dogrupo consistindo de cicloalquil, heterociclil, aril e hete-roaril e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundidos umao outro;R2 é selecionado do grupo consistindo de al-quil, alquenil, -R6-OR7, hidroxialquenil, cicloalquil, ci-cloalquilalquil, aril, aralquil, aralquenil, heterociclil,heterociclilalquil, heteroaril e heteroarilalquil;ou R2 é uma estrutura multi-anel tendo de 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente selecionadosdo grupo consistindo de cicloalquil, heterociclil, aril eheteroaril e onde alguns ou todos os anéis podem ser fundi-dos um ao outro;R3 é selecionado de hidrogênio, alquil, al-quenil, hidroxialquil, hidroxialquenil, alcoxialquil, ciclo-alquil, cicloalquilalquil, heterociclil, aril, aralquil, he-teroaril, flúor, cloro, bromo, trialoalquil, trialoalcóxi,ciano, nitro, -OR4, -OC(O)R2, -OC(O)N(R4)(Rs),OS(O)2N(R4)(Rs), -S(O)tR2 (onde t é 0, 1 ou 2),S(O)tN(R4)(Rs) (onde t é 1 ou 2), -C(O)R2, -C(O)OR2, -C(O)N(R4)(Rs), -N(R4)(Rs), -N(Rs)C(O)R5, -N(Rs)C(O)ORs,N(R5)C(O)N(R4)(Rs) ou -N (Rs) S (O)2R2; ecada R4 e R5 é independentemente selecionadodo grupo consistindo de -R6-N(R7)2, -R6-OR7, -R6-C(O)OR7, hi-drogênio, alquil, cicloalquilalquil e aralquil;cada R6 é uma cadeia alquileno linear ou ra-mificada; ecada R7 é hidrogênio, alquil, aril ou aral-quil;ou um estereoisômero, enantiômero ou tautôme-ro do mesmo, ou uma mistura racêmica ou não racêmica do mes-mo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo.
13. Uso de um composto de fórmula (I), conformedefinido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queé na preparação de um medicamento para tratar uma doença oucondição mediada pela estearoil-CoA desaturase (SCD).
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARAC-TERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é sindromemetabólica, Sindrome X, diabetes, resistência a insulina,tolerância diminuída a glicose, diabetes mellitus não insu-lino-dependente, diabetes tipo II, diabetes tipo I, compli-cações diabéticas, distúrbios do peso corporal, perda depeso, índice de massa corporal ou doenças relacionadas aleptina.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARAC-TERIZADO pelo fato de que a sindrome metabólica é dislipide-mia, obesidade, resistência à insulina, hipertensão, micro-albuminemia, hiperuricemia, e hipercoagulabilidade.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARAC-TERIZADO pelo fato de que o distúrbio de peso corporal éobesidade, sobrepeso, caquexia e anorexia.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARAC-TERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é um distúr-bio de pele.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARAC-TERIZADO pelo fato de que o distúrbio de pele é eczema,acne, psoriase, ou formação ou prevenção de cicatriz quelóide.
19. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender uma quantidade terapeuticamente efetivade um composto, conforme definido na reivindicação 1, emcombinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva deinsulina, derivado de insulina ou mimético; agente estimu-lante de insulina; ligante do receptor insulinotrópico desulfoniluréia; ligante PPAR; sensibilizador de insulina; bi-guanida; inibidores alfa-glucosidase; GLP-1, análogo ou mi-mético da GLP-1; inibidor da DPPIV; inibidor da HMG-CoA re-dutase; inibidor da esqualeno sintase; ligante FXR ou LXR;colestiramina; fibratos; ácido nicotínico; ou aspirina.
20. Uso de um composto de fórmula (I), conformedefinido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de serpara a preparação de uma composição farmacêutica para o tra-tamento de um distúrbio ou doença em um paciente mediadopela inibição de estearoil-CoA desaturase.
21. Composto de fórmula (I), conforme definido nareivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser para usocomo um medicamento.
22. Uso de um composto de fórmula (I), conformedefinido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de serpara a preparação de uma composição farmacêutica para o tra-tamento de um distúrbio ou doença em um paciente mediadopela inibição da estearoil-CoA desaturase.
23. Composição farmacêutica, de conforme definidana reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de ser para usocomo um medicamento.
24. Uso de uma composição farmacêutica, conformedefinida na reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de serpara a preparação de um medicamento para o tratamento de umdistúrbio ou doença em um paciente mediado pela inibição daestearoil-CoA desaturase.
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