ES2799408T3 - Derivados de pirimidina inhibidores del VIH - Google Patents

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Jerôme Guillemont
Patrice Palandijan
Jonge Marc De
Lucien Koymans
Hendrik Vinkers
Frederik Daeyaert
Jan Heeres
Aken Koen Van
Paulus Lewi
Paul Janssen
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Abstract

Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** un N-óxido, una sal por adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde m es 1, 2, 3 o 4; R1 es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6carbonilo; alquilo C1-6; alquil C1-6oxicarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con formilo, alquil C1-6carbonilo, alquil C1-6carbonilo o alquil C1-6carboniloxi; alquil C1-6oxialquil C1-6carbonilo sustituido con alquil C1-6oxicarbonilo; R2' es ciano, aminocarbonilo o alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo,; X1 es -NR5- u -O-; X2 es -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-; R3 es alquilo C2-6, sustituido con ciano o alquenilo C2-6 sustituido con ciano; X3 es -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-alcano C1-4diilo-, -alcano C1-4diil-X2a-, -alcano C1-4diil-X2balcano C1-4diilo, -C(=N-OR8)-alcano C1-4diilo-; siendo X2a -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; y siendo X2b -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; R4 es halo, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquil C1-6oxi, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6oxi, aminocarbonilo, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6carbonilo, formilo, amino, mono- o di-(alquil C1-4)amino o R7; R5 es hidrógeno; R7 es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en donde cada uno de dichos sistemas de anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, formilo, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquil C1-6oxi, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6oxi, aminocarbonilo, -CH(=N-OR8), R7a, -X3-R7a o R7a-alquilo C1-4; R7a es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en donde cada uno de dichos sistemas de anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, formilo, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquil C1-6oxi, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6oxi, aminocarbonilo, -CH(=N-O R8); R8 es hidrógeno, alquilo C1-4, arilo o arilalquilo C1-4; p es 1 o 2; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1- 6)aminoalquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquil C1-6oxi, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6oxi, aminocarbonilo, R7 o -X3-R7.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirimidina inhibidores del VIH
La presente invención se refiere a derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana). La invención se refiere, además, a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la infección por el VIH.
Compuestos relacionados estructuralmente con los presentes compuestos se describen en la técnica anterior. Los documentos WO 99/50250 y WO 00/27825 describen aminopirimidinas sustituidas que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH.
El documento WO 97/19065 describe 2-anilinopirimidinas sustituidas útiles como inhibidores de la proteína quinasa. El documento WO 00/62778 se refiere a inhibidores de la proteína tirosina quinasa cíclica.
El documento WO 98/41512 describe 2-anilinopirimidinas sustituidas útiles como inhibidores de la proteína quinasa. El documento US 5.691.364 describe derivados de benzamidina y su uso como anticoagulantes.
El documento WO 00/78731 describe derivados de 5-ciano-2-aminopirimidina como inhibidores de KDR quinasa o FGFr quinasa útiles en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la angiogénesis.
Los compuestos de la invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en estructura, actividad farmacológica y/o potencia farmacológica.
Inesperadamente, se ha encontrado que los compuestos de la invención tienen una capacidad mejorada para inhibir la replicación del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), en particular tienen una capacidad mejorada para inhibir la replicación de cepas mutantes, es decir, cepas que se han vuelto resistentes a fármaco(s) conocido(s) en la técnica (cepas del VIH resistentes a fármacos o multifármacos).
La invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. La invención se refiere a compuestos de fórmula (I'") tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula
Figure imgf000002_0001
un N-óx¡do, una sal por adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde
-a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula
-C H =C H -C H =C H - (a-1);
-N =CH -CH =CH - (a-2);
-N =CH -N =CH- (a-3);
-N =CH -CH=N - (a-4);
-N =N -CH=CH- (a-5);
-b1=b2-b3=b4- representa un radical bivalente de fórmula
-C H =C H -C H =C H - (b-1);
-N =CH -CH =CH - (b-2);
-N =CH -N =CH- (b-3);
-N=CH-CH=N- (b-4);
-N=N-CH=CH- (b-5);
n es 0, 1,2, 3 o 4; y en el caso de que -a1=a2-a3=a4- sea (a-1), entonces n también puede ser 5;
m es 1,2, 3, y en el caso de que -b1=b2-b3=b4- sea (b-1), entonces m también puede ser 4;
R1 es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6carbonilo; alquilo C1-6; alquil C1-6oxicarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con formilo, alquil C1-6carbonilo, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6carboniloxi; alquil C1-6oxialquil C1-6carbonilo sustituido con alquil
C1-6oxicarbonilo;
cada uno de los R2, independientemente, es hidroxi, halo, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)R6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquil C1-6oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, - C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6,-C(=NH)R6 o un radical de fórmula
Figure imgf000003_0001
en donde
cada uno de los A1, independientemente, es N, CH o CR6; y
A2 es NH, O, S o NR6;
X1 es -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, alcano C1-4diilo, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-alcano C1-4diilo- o -alcano C1-4diil-X2-;
X2 es -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-;
R3 es NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo C1-6sustituido con
uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7 y en donde 2 átomos de hidrógeno unidos en el mismo átomo
de carbono están reemplazados por alcano C1-4diilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquil C1-6oxialquilo C1-6, sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, Nr9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; -C(=N-O-R8)-alquilo C1-4; R7 o -X3-R7;
X3 es -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-alcano C1 -4diilo-, -alcano C1 -4diil-X2a-, -alcano C1-4diil-X2balcano C1-4diilo, -C(=N-OR8)-alcano C1-4diilo-;
siendo X2a -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; y
siendo X2b -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-;
R4 es halo, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6oxi, aminocarbonilo, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6carbonilo, formilo, amino, mono- o di-(alquil C1-4)amino o R7;
R5 es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6carbonilo; alquilo C1-6; alquil C1-6oxicarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con formilo, alquil C1-6carbonilo, alquil C1-6carbonilo o alquil C1-6carboniloxi; alquil C1-6oxialquil C1-6carbonilo sustituido con alquil
C1-6oxicarbonilo;
R6 es alquilo C1-4, amino, mono- o di-(alquil C1-4)amino o polihaloalquilo C1-4;
R7 es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en donde cada uno de dichos sistemas de anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, formilo, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquil C1-6oxi, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6oxi, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a o R7a-alquilo C1-4;
R7a es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en donde cada uno de dichos sistemas de anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, formilo, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquil C1-6oxi, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6oxi, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8);
R8 es hidrógeno, alquilo C1-4, arilo o arilalquilo C1-4;
R9 y R10, cada uno independientemente, son hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-6; alquil C1-6oxi; alquil C1-6carbonilo; alquil
C1-6oxicarbonilo; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; mono- o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; -CH(=NR11) o R7, en
donde cada uno de los grupos alquilo C1-6 antes mencionados puede estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquil C1-6OXÍ, hidroxialquil C1-6oxi, carboxilo, alquil C1-6oxicarbonilo, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C1-4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6,-C(=NH)R6, R7; o
R9 y R10 se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula
-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3)
-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)
-CH2-CH=CH-CH2- (d-6)
=CH-CH=CH-CH=CH- (d-7)
R11 es ciano; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquil C1-4oxi, ciano, amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o aminocarbonilo; alquil C1-4carbonilo; alquil C1-4oxicarbonilo; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; R12 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R13 y R14, cada uno independientemente, son alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo;
R15 es alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;
R16 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, o R7;
p es 1 o 2;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquil C1-6oxi, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6oxi, aminocarbonilo, R7 o -X3-R7.
Tal como se utiliza aquí anteriormente o en adelante, alquilo C1-4 como un grupo o una parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo; alquilo C1-6 como un grupo o una parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como el grupo definido para alquilo C1-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo C2-6 como un grupo o una parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alcano C1-4diilo define radicales hidrocarbonados bivalentes saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metileno,
1,2-etanodiilo o 1,2-etilideno, 1,3-propanodiilo o 1,3-propilideno, 1,4-butanodiilo o 1,4-butilideno y similares; cicloalquilo C3-7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; alquenilo C2-6 define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen un doble enlace, tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares; alquinilo C2-6 define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen un triple enlace, tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares; un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillo que consiste en 1, 2 o 3 anillos, estando dicho sistema de anillo compuesto de solo átomos de carbono y conteniendo dicho sistema de anillo solo enlaces sencillos; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillo que consiste en 1, 2 o 3 anillos, estando compuesto dicho sistema de anillo solo por átomos de carbono y comprendiendo al menos un doble enlace, siempre que el sistema de anillo no sea un sistema de anillo aromático; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillo aromático que consiste en 1, 2 o 3 anillos, estando dicho sistema de anillo compuesto solo de átomos de carbono; el término aromático es bien conocido por una persona experta en la técnica y designa sistemas cíclicamente conjugados de 4n 2 electrones, es decir, con 6, 10, 14, etc. electrones n (regla de Hückel); un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillo que consiste en 1,2 o 3 anillos y comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, conteniendo dicho sistema de anillo solo enlaces sencillos; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillo que consiste en 1,2 o 3 anillos y comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y al menos un doble enlace siempre que el sistema de anillo no sea un sistema de anillo aromático; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillo aromático que consiste en 1,2 o 3 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S.
Ejemplos particulares de carbociclos saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[4,2,0]octanilo, ciclononanilo, ciclodecanilo, decahidronaftalenilo, tetradecahidroantraceno y similares.
Ejemplos particulares de carbociclos parcialmente saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclo-octenilo, biciclo[4,2,0]octenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, octahidronaftalenilo, 1,2,3,4- tetrahidronaftalenilo, 1,2,3,4,4a, 9,9a,10-octahidro-antracenilo y similares.
Ejemplos particulares de carbociclos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son fenilo, naftalenilo, antracenilo.
Ejemplos particulares de heterociclos saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, dihidrooxazolilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxadiazolidinilo, triazolidinilo, tiadiazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropirazinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo , piperazinilo, tritianilo, decahidroquinolinilo, octahidroindolilo y similares.
Ejemplos particulares de heterociclos parcialmente saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, indolinilo y similares.
Ejemplos particulares de heterociclos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son azetilo, oxetilidenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo , piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo , naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, oxadiazolopiridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazooxazolilo, imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, isoxazolotriazinilo, isotiazolotriazinilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imidazotriazinilo, oxadiazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazolotriazinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares.
Tal como se utiliza en esta memoria anteriormente, el término (= O) forma un resto carbonilo cuando está fijado a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando está fijado a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos están fijados a un átomo de azufre.
El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. Tal como se utiliza en esta memoria anteriormente y en lo sucesivo, polihalometilo como grupo o parte de un grupo se define como metilo sustituido con mono- o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo; polihaloalquilo C1-4 o polihaloalquilo C1-6 como un grupo o parte de un grupo se define como mono- o polihaloalquilo C1-4 o polihaloalquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, los grupos definidos en halometilo, 1,1 -difluoro-etilo y similares. En caso de que más de un átomo de halógeno esté fijado a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo, polihaloalquilo C1-4 o polihaloalquilo C1-6, estos pueden ser iguales o diferentes.
El término heterociclo en la definición de R7 o R7a pretende incluir todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2H-pirrolilo.
El carbociclo o heterociclo en la definición de R7 o R7a puede estar fijado al resto de la molécula de fórmula (I) a través de cualquier carbono o heteroátomo del anillo, según sea apropiado, si no se especifica lo contrario. Así, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolilo, puede ser 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares, o uando el carbociclo es naftalenilo, puede ser 1 -naftalenilo, 2-naftalenilo y similares.
Cuando cualquier variable (p. ej., R7, X2) aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada una de las definiciones es independiente.
Las líneas dibujadas a partir de sustituyentes en sistemas de anillo indican que el enlace puede estar fijado a cualquiera de los átomos de anillo adecuados.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Las sales por adición farmacéuticamente aceptables como las mencionadas anteriormente en esta memoria pretenden comprender las formas de sal por adición de ácidos no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Este último puede obtenerse convenientemente tratando la forma de base con ácidos apropiados, tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, p. ej., clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico , bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. Por el contrario, la forma de sal se puede convertir mediante tratamiento con álcali en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones de carácter ácido pueden convertirse en sus formas de sal por adición de metales o aminas no tóxicas terapéuticamente activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej., las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej., aminas alifáticas primarias, secundarias y terciarias y aminas aromáticas, tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, la benzatina, W-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil) -1,3-propanodiol, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos, tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma de sal se puede convertir mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre. La expresión sal por adición también comprende las formas de adición de hidratos y disolventes que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Ejemplos de formas de este tipo son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.
La expresión "amina cuaternaria" tal como se utiliza anteriormente en esta memoria define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar por reacción entre un nitrógeno de carácter básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, para por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, p. ej., yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También se pueden utilizar otros reaccionantes con buenos grupos lábiles, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección puede introducirse utilizando resinas de intercambio iónico.
Las formas de W-óxido de los presentes compuestos pretenden comprender los compuestos de fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno terciario están oxidados al denominado W-óxido.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus W-óxidos, sales por adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y pueden existir como formas estereoquímicamente isoméricas.
La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se utiliza anteriormente en esta memoria define todas las formas estereoisoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I) y sus W-óxidos, sales por adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos designa la mezcla de todas las formas isoméricas estereoquímicamente posibles, dichas mezclas que contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica, así como cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) y su W-óxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir, asociadas con menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, en particular menos de 2% y lo más preferiblemente menos de 1% de los otros isómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (E), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (Z).
En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales cíclicos bivalentes (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis- o trans. Los compuestos que abarcan dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos por una persona experta en la técnica.
Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) obviamente pretenden ser incluidas dentro del alcance de esta descripción.
Para algunos de los compuestos de fórmula (I), sus profármacos, W-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias o complejos metálicos y los compuestos intermedios utilizados en la preparación de los mismos, la configuración estereoquímica absoluta no se determinó experimentalmente. En estos casos, la forma estereoisomérica que se aisló primero se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas estereoisoméricas "A" y "B" pueden caracterizarse inequívocamente, por ejemplo, por su rotación óptica en caso de que "A" y "B" tengan una relación enantiomérica. Una persona experta en la técnica puede determinar la configuración absoluta de este tipo de compuestos utilizando métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. En el caso de que "A" y "B" sean mezclas estereoisoméricas, éstas se pueden separar adicionalmente, por lo que las primeras fracciones respectivas aisladas se designan "A1" y "B1" y las segundas como "A2" y "B2", sin referencia adicional al configuración estereoquímica real.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Dichas formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior, pretenden ser incluidas dentro del alcance de la presente descripción.
Siempre que se utilice de aquí en adelante, la expresión "compuestos de fórmula (I)" también pretende incluye sus formas de W-óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas. De especial interés son aquellos compuestos de fórmula (I) que son estereoquímicamente puros.
Siempre que se utilice anteriormente o en lo que sigue en esta memoria, los sustituyentes se pueden seleccionar independientemente de una lista de numerosas definiciones, tales como, por ejemplo, para R9 y R10, se pretende que todas las combinaciones posibles sean químicamente posibles y que conduzcan a moléculas químicamente estables.
Un grupo particular de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I), en donde R3 es alquilo C1-6 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, aminocarbonilo, NR9R10 o R7; alquilo C1-6 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, aminocarbonilo, NR9R10 o R7 y en el que 2 átomos de hidrógeno unidos en el mismo átomo de carbono están reemplazados por alcano C1-4diilo, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, aminocarbonilo, NR9R10 o R7; alquil C1-6oxialquilo C1-6 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, aminocarbonilo, NR9R10 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, aminocarbonilo, NR9R10 o R7; alquinilo C2-6 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, aminocarbonilo, NR9R10 o R7; -C(=N-O-R8)-alquilo C1-4; R7 o -X3-R7; R4 es halo, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, ciano, nitro, poiyhaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6oxi, aminocarbonilo, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6carbonilo, formilo, amino, mono- o di(alquil C1-4)amino; R7 es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en donde cada uno de dichos sistemas de anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquil C1-6oxi, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6oxi, aminocarbonilo, R7a, -X3-R7a o R7a-alquilo C1-4; R7a es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en donde cada uno de dichos sistemas de anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquil C1-6oxi, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6oxi, aminocarbonilo; R9 y R10, cada uno independientemente, son hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-6; alquil C1-6oxi; alquil C1-6carbonilo; alquil C1-6oxicarbonilo; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; mono- o di(alquil C1-6)aminocarbonilo o R7, en donde cada uno de los grupos alquilo C1-6 antes mencionados puede estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquil C1-6oxi, hidroxialquil C1-6oxi, carboxilo, alquil C1-6oxicarbonilo, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C1-4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6,-C(=NH)R6, R7.
Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I), en donde -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-(a-1).
También un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula
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los N-óx¡dos, las sales por adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en donde
a1=a2-a3=a4-, -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m y X1 son como se definieron anteriormente en esta memoria;
n’ es 0, 1,2 o 3; y en el caso de que -a1=a2-a3=a4- sea (a-1), entonces n’ también puede ser 4;
R2' es halo, alquilo C1-6, trihalometilo, ciano, aminocarbonilo, alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; con la condición de que R2' se coloque en la posición para con respecto al resto NR1.
Otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula
Figure imgf000008_0001
los W-óxidos, las sales por adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en donde
-b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m y X1 son como se definieron anteriormente en esta memoria;
n' es 0, 1,2, 3 o 4;
R2' es halo, alquilo C1-6, trihalometilo, ciano, aminocarbonilo, alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo.
Aún un grupo interesante adicional de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula
Figure imgf000008_0002
los W-óxidos, las sales por adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en donde
R1, R2, R3, R4 y X1 son como se definieron anteriormente en esta memoria;
n' es 0, 1, 2, 3 o 4;
R2' es halo, alquilo C1-6, trihalometilo, ciano, aminocarbonilo, alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo.
También compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I), (I'), (I") o (I"') en donde se aplica una de las siguientes condiciones o siempre que sea posible:
a) m es 1, 2 o 3, en particular 2 o 3, más en particular 2, incluso más en particular m es 2 y dichos dos sustituyentes R4 se colocan en la posición 2 y 6 (posición orto) con respecto al resto X1 ;
b) m es 1,2 o 3 y R3 se coloca en la posición 4 (posición para) con respecto al resto X1 ;
c) X1 es -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, alcano C1 -4diilo, -CHo H-, -S(=O)p-, -X2-alcano C1-4diilo- o -alcano C1-4diil-X2-;
d) en los casos en los que sea aplicable n’ es 0;
e) en los casos en los que sea aplicable, n es 1 y dicho sustituyente R2 se coloca en la posición 4 (posición para) con respecto al NR1-enlazador;
f) R2 es hidroxi, halo, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)R6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquil C1-6oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -NHC=OH, -C(=O)NHNH2, -NHC=OR6,-C=NHR6 o un radical de fórmula
Figure imgf000008_0003
en donde cada uno de los A1, independientemente, es N, CH o CR6; y
A2 es NH, O, S o NR6;
g) R2' es halo, alquilo C1-6, trihalometilo, ciano, alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;
h) R2 es ciano, aminocarbonilo o alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, en particular ciano;
i) R2' es ciano, aminocarbonilo o alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, en particular ciano.
Una realización preferida abarca aquellos compuestos de fórmula (I), (I'), (I") o (I'"), en donde R3 es NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo C2-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con dos o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7 y en donde 2 átomos de hidrógeno unidos en el mismo átomo de carbono están reemplazados por alcano C1-4diilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquil C1-6oxialquilo C1-6opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7 ; -C(=N-O-R8)-alquilo C1-4; R7 o -X3-R7; representando R9a hidroxi; alquilo C1-6; alquil C1-6oxi; alquil C1-6carbonilo; alquil C1 60XÍcarbonilo; amino; mono- o di(alquil Ci -6)amino; mono- o di(alquil Ci -6)aminocarbonilo, -CH(=NR11) o R7, en donde cada uno de los grupos alquilo C1-6 anteriormente mencionados en la definición de R9a puede estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquil C1-6oxi, hidroxialquil C1-6oxi, carboxilo, alquil C1-6oxicarbonilo, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C1-4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalomettiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)Nh Nh 2, -NHC(=O)R6,-C(=NH)R6, R7; R9a también puede ser tomado junto con R10 para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) o (d-7) como se definió anteriormente en esta memoria.
Un grupo interesante adicional de compuestos son los compuestos de fórmula (I), (I'), (I") o (I'"), en donde R3 es NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo C1-6 sustituido con NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con dos o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7 y en donde 2 átomos de hidrógeno unidos en el mismo átomo de carbono están reemplazados por alcano C^dulo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquil C1-6oxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; -C(=N-O-R8)-alquilo C1-4; R7 o -X3-R7; representando R9a hidroxi; alquilo C1-6; alquil C1-6oxi; alquil C1-6carbonilo; alquil C1-6oxicarbonilo; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; mono- o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, -CH(=NR11) o R7, en donde cada uno de los grupos alquilo C1-6 anteriormente mencionados en la definición de R9a puede estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquil C1-6oxi, hidroxialquilC1-6oxi, carboxilo, alquil C1-6oxicarbonilo, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C1-4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6,-C(=NH)R6, R7; R9a también puede ser tomado junto con R10 para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) o (d-7) como se definió anteriormente en esta memoria.
También un grupo interesante de compuestos son los compuestos de fórmula (I), (I '), (I ") o (I'"), en donde R3 es -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo C1-6 sustituido con NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con dos o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7 y en donde 2 átomos de hidrógeno unidos en el mismo átomo de carbono están reemplazados por alcano C1-4diilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquil C1-6oxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6alkyl or R7; -C(=N-O-R8)-alquilo C1-4; R7 o -X3-R7; con R9a como se definió anteriormente en esta memoria.
Otro grupo interesante de compuestos son los compuestos de fórmula (I), (I'), (I") o (I'"), en donde R3 es NHR13, NR13R14, -C(=O)-R15, alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7 y en donde 2 átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono están reemplazados por alcano C ^ d ulo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquil C1-6oxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; -C(=N-O-R8)-alquilo C1-4; R7 o -X3-R7.
También interesantes son los compuestos de fórmula (I), (I'), (I ") o (I'"), en donde R3 es alquilo C1-6 sustituido con NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con dos o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7 y en donde 2 átomos de hidrógeno unidos en el mismo átomo de carbono están reemplazados por alcano C1-4diilo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquil C1-6oxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)-alquilo C i-6 o R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; -C(=N-O-R8)-alquilo C1-4; R7 o -X3-R7; con R9a como se definió anteriormente en esta memoria.
También interesantes son los compuestos de fórmula (I), (I'), (I ") o (I'"), en donde R3 es alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10 o R7; alquil C1-6oxialquilo C1-6 sustituido con ciano; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano o R7; -C(=N-O-R8)-alquilo C1-4; R7 o -X3-R7.
Otro grupo interesante de compuestos son los compuestos de fórmula (I), (I'), (I") o (I'"), en donde R3 es R7.
Aún otro grupo interesante de compuestos son los compuestos de fórmula (I), (I'), (I") o (I'"), en donde R3 es alquilo C1-6 sustituido con ciano, en particular alquilo C2-6 sustituido con ciano, más en particular etilo o propilo sustituido con ciano; o alquenilo C2-6 sustituido con ciano. Se prefiere alquenilo C2-6 sustituido con ciano.
También un grupo interesante de compuestos son los compuestos de fórmula (I), (I'), (I ") o (I'"), en donde R3 es alquilo C1-6 sustituido con ciano y R7, o alquenilo C2-6 sustituido con ciano y R7.
Un grupo interesante adicional de compuestos son los compuestos de fórmula (I), (I'), (I") o (I'"), en donde R3 es alquilo C1-6 sustituido con R7.
Aún un grupo interesante de compuestos son los compuestos de fórmula (I), (I'), (I") o (I'"), en donde R3 es -C(=N-O-R8)-alquilo C1-4.
También un grupo interesante de compuestos son los compuestos de fórmula (I), (I'), (I ") o (I'"), en donde R3 es alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano o R7.
También un grupo interesante adicional de compuestos son los compuestos de fórmula (I), (I'), (I") o (I'"), en donde R2 o R2' es ciano o aminocarbonilo y R1 es hidrógeno.
Otro grupo interesante de compuestos son los compuestos de fórmula (I), (I'), (I") o (I'"), en donde m es 2 o 3 y X1 es -NR5-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, en particular en donde X1 es -Nr5- u -O-.
También un grupo interesante adicional de compuestos son los compuestos de fórmula (I), (I'), (I") o (I'"), en donde se aplica una o más de las siguientes condiciones de restricción:
a) n es al menos 1, en particular 1; o n' es 0;
b) R2 o R2' es ciano;
c) m es 1, 2 o 3;
d) R4 es alquilo C1-6, especialmente metilo; nitro; amino; halo;alquil C1-6oxi o R7;
e) R3 es R7, NR13R14, -C(=O)R15, -CH=N-NH-C(=O)R16, -C(=O)NHR13, -C(=O)NR13R14, -C(=N-OR8)-alquilo C1-4, alquilo C1-6 sustituido con ciano, alquilo C1-6 sustituido con ciano, alquilo C1-6 sustituido con NR9R10, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y ciano, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y R7, alquil C1-6oxialquilo C1-6, alquil C1-6oxialquilo C1-6 sustituido con ciano, alquenilo C2-6 sustituido con R7, alquenilo C2-6 sustituido con ciano, alquenilo C2-6 sustituido con ciano, alquenilo C2-6 sustituido con ciano y R7, alquenilo C2-6 sustituido con ciano y -C(=O)-alquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido com ciano y halo, alquenilo C2-6 sustituido con -C(=O)-NR9R10, alquenilo C2-6 sustituido con halo, alquenilo C2-6 sustituido con halo o alquenilo C2-6 sustituido con NR9R10;
f) X3 es -C(=O)-, -CH2-C(=O)- o -C(=N-OR8)-alcano C1-4diil-;
g) X1 es NH u O;
h) R1 es hidrógeno o alquilo C1-4.
Compuestos preferidos de fórmula (I), (I'), (I") o (I"') son los compuestos 1,25, 84, 133, 152, 179, 233, 239, 247, 248 (véanse las Tablas 3, 4 y 5), sus W-óxidos, sales por adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas.
En general, compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II), en donde W 1 es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, halo, triflato, tosilato, metilsulfonilo y similares, con un compuesto intermedio de fórmula (III). Esta reacción se puede realizar a temperatura elevada.
Figure imgf000011_0001
Alternativamente, la reacción anterior se puede realizar en presencia de un disolvente adecuado. Disolventes adecuados son, por ejemplo, acetonitrilo, un alcohol, tal como, por ejemplo, etanol, 2-propanol, 2-propanol-HCl; N,N-dimetilformamida; N,N- dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidinona; 1,4-dioxano, propilenglicol monometiléter. Preferiblemente, el disolvente es 2-propanol, HCl 6 N en 2-propanol o acetonitrilo, especialmente acetonitrilo. Opcionalmente, puede estar presente hidruro de sodio.
En esta y las siguientes preparaciones, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, si es necesario, purificarse adicionalmente de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía.
Compuestos de fórmula (I), en donde R3 es R7 que representa un sistema de anillos aromáticos monocíclico, bicíclico o tricíclico, estando representado dicho R3 por R7' y estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (IV), en donde W2 representa un grupo lábil adecuado, tal como, por ejemplo, halo, hidroxi, triflato, tosilato, tiometilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo y similares, con un compuesto intermedio de fórmula (V), en donde Ra representa un boronato o un tri(alquil C 1-4)estannano, tal como tributilestannano, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina) paladio, una sal adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato disódico, carbonato dipotásico y Cs2CO3, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dioxano, dimetil éter, tolueno o una mezcla de alcohol/agua, p. ej. MeOH/H2O. Ra también puede representar halo, tal como, por ejemplo, bromo, en cuyo caso la reacción se realiza en presencia de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano.
Figure imgf000011_0002
Compuestos de fórmula (I), en donde R3 es R7 que representa un sistema de anillo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico, estando representado dicho R3 por R7" y estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (IV) con un compuesto intermedio de
Figure imgf000011_0003
Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa alquilo C1-6 sustituido con ciano, estando representado dicho R3 por alquil C1-6-CN y estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-c), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (VII) , en donde W 3 representa un grupo lábil adecuado, tal como, por ejemplo, halo, p. ej. cloro, con una sal de cianuro adecuada, tal como, por ejemplo, cianuro de sodio o cianuro de potasio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
Figure imgf000012_0001
Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa alquilo Ci -6 sustituido con R7; NR9R10 o alquil Ci-60xi opcionalmente sustituido con CN, R7 o NR9R10, estando representado dicho R3 por alquil C1-6-Q en donde Q representa R7; NR9R10 o alquil C1-6oxi opcionalmente sustituido con CN, R7 o NR9R10, y dichos compuestos representados por la fórmula (I-d), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (VII) con un compuesto intermedio de fórmula (VIII), opcionalmente en presencia de una sal adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de dipotasio, cianuro de potasio, yoduro de potasio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
Figure imgf000012_0002
Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa -C(=N-O-R8)-alquilo C1-4, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-e), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (IX) con un compuesto intermedio de fórmula (X) en presencia de un disolvente adecuado, tal como un alcohol, p. ej., etanol.
Figure imgf000012_0003
Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa CRc'=CRc-CN, en donde Rc representa hidrógeno o alquilo C1-4 y Rc' representa hidrógeno, alquilo C1-4 o R7, con la condición de que CRc'=CRc esté limitado a alquenilo C2-6, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-f), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XI) con un reactivo de Wittig o de Horner-Emmons de fórmula (XII), en donde Rb- representa, por ejemplo, (fenil)3P+- Cl- o (CH3CH2-O)2P(=O)-, que puede considerarse un precursor adecuado de un iluro de fósforo, en presencia de una sal adecuada, tal como, por ejemplo, terc-butóxido de potasio, y un disolvente adecuado, tal como, por eemplo, tetrahidrofurano.
Figure imgf000012_0004
Compuestos de fórmula (I-f-1) y (I-f-2) tal como se representa a continuación se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XXXIX) o una sal por adición apropiada de la misma, en donde W5 representa un grupo lábil adecuado, con acrilonitrilo o acrilamida en presencia de un catalizador de paladio adecuado, una base adecuada y un disolvente adecuado.
Figure imgf000013_0001
Grupos lábiles adecuados en la reacción anterior son, por ejemplo, halo, triflato, tosilato, mesilato y similares. Preferiblemente, W5 es halo, más particularmente yodo o bromo.
El catalizador de paladio (Pd) puede ser un catalizador de Pd homogéneo, tal como, por ejemplo, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, bis(dibenciliden acetona)paladio, metalaciclo de tiometilfenilglutaramida-paladio y similares, o un catalizador de Pd heterogéneo, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, paladio sobre óxidos metálicos, paladio sobre zeolitas.
Preferiblemente, el catalizador de paladio es un catalizador de Pd heterogéneo, más preferiblemente paladio sobre carbón vegetal (Pd/C). Pd/C es un catalizador recuperable, es estable y relativamente económico. Se puede separar fácilmente (filtración) de la mezcla de reacción, reduciendo con ello el riesgo de trazas de Pd en el producto final. El uso de Pd/C también evita la necesidad de ligandos, tales como, por ejemplo, ligandos de fosfina, que son caros, tóxicos y contaminantes de los productos sintetizados.
Bases adecuadas en la reacción anterior son, por ejemplo, acetato de sodio, acetato de potasio, N,N-dietiletanamina, hidrógeno-carbonato de sodio, hidróxido de sodio y similares.
Disolventes adecuados en la reacción anterior son, por ejemplo, acetonitrilo, N,N- dimetilacetamida, un líquido iónico, p. ej., [bmim]PF6, N,N-dimetilformamida, agua, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, 1 -metil-2-pirrolidinona y similares.
Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa CRc=CRc"-CN, siendo Rc como se define anteriormente en esta memoria y representando Rc" NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-g), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XI-a) con un compuesto intermedio de fórmula (XIII) en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol un alcoholato, p. e. metanol etanolato de sodio.
Figure imgf000013_0002
Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa CH=C(CN)-CH2-CN, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-h), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XI-b) con 2-butenodinitrilo en presencia de tributilfosfina y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Figure imgf000014_0001
Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa CH=C(CN)2, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-h’), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XI-b) con propanodinitrilo en presencia de tuna base adecuada, tal como, por ejemplo, piperidina, y un disolvente adecuado, tal como, por
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Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa -CHOH-CH2-CN, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-i), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XI-b) con CH3-CN en presencia de un agente sustractor de protones adecuado, tal como, por ejemplo, butil-litio, en presencia de un sustrato adecuado para el agente sustractor de protones, por ejemplo W-(1-metiletil)-2-propanamina, y en presencia de un disolvente, tal como, por eemplo, tetrahidrofurano.
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Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa CRc=CRc-halo, en donde Rc representa hidrógeno o alquilo C1-4 y Rc' representa hidrógeno, alquilo C1-4 o R7, con la condición de que CRc=CRc esté limitado a alquenilo C2-6, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-j), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XI) con un reactivo de Wittig o de Horner-Emmons de fórmula (XII’), en donde Rb- representa, por ejemplo, (fenil)3P+- Cl- o (CH3CH2-O)2P(=O)-, que puede considerarse un precursor adecuado de un iluro de fósforo, en presencia de nBuLi, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
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Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa CRc=CRc"-halo, siendo Rc como se define anteriormente en esta memoria y representando Rc ' CN, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-k), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (Xl-a) con un compuesto intermedio de fórmula (XIII-a) en presencia de un reactivo de Horner-Emmons, tal como, por ejemplo, (CH3CH2-O)2P(=O)-Cl, nBuLi, 1,1,1 -trimetil-N-(trimetilsilil)-silanamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
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Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa CH=C(Br)2, estando representados dichos compuestos por la fórmula (1- 1), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XVIII) con CBr4, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, (CuCl)2 y en presencia de una base adecuada, tal como,
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Compuestos de fórmula (I-m) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XIV) con
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Compuestos de fórmula (I-n) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XV) con un compuesto intermedio de fórmula (XVI) en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol o un alcoholato, . e., etanol o metanolato de sodio.
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Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa alquenilo C2-6 sustituido con C(=O)NR9R10 y opcionalmente sustituido, además, con ciano, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-o) en donde alquenilo C2-6’ representa alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con ciano, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XXIX) con un compuesto intermedio de fórmula (XXX) en presencia de hidroxibenzotriazol y etildimetilaminopropil carbodiimida y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-dietiletanamina, NH4OH similares.
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Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa -C(=O)NR13R14 o -C(=O)NHR13, , estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-p-1) y (I-p-2), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XXXI) con un compuesto intermedio de fórmula (XXXII-1) o (XXXII-2) en presencia de hidroxibenzotriazol y etildimetilaminopropil carbodiimida y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de metileno o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, A/,A/-dietiletanamina.
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Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa CH=N-NH-C(=O)-R16, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-q), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XI-b) con un compuesto intermedio de fórmula (XXXIII) en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de metileno un alcohol, p. e., metanol, etanol similares.
Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa N(CH3)2, estando representados dichos compuestos por la fórmula (1-r), se pueden preparar por metilación reductiva de un compuesto intermedio de fórmula (XXXIV) con formaldehído, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, un ácido adecuado, es decir, ácido acético y similares, paladio sobre carbón vegetal, níquel Raney, y en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio o H2, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
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Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa pirrolilo, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-s), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XXXIV) con 2,5-
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Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa CH=CH-R7, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-t), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XXXV) (Ph indica fenilo) con un compuesto intermedio de fórmula (XXXVI) en presencia de nBuLi y un disolvente adecuado, tal como, por eemplo, tetrahidrofurano.
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Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse, además, convirtiendo compuestos de fórmula (I) entre sí de acuerdo con reacciones de transformación de grupo conocidas en la técnica.
Compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de W-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de W-óxido. Dicha reacción de W-oxidación se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, p. ej., peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos, tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, p. ej., ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoico, p. ej., ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, p. ej., hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, p. ej., etanol y similares, hidrocarburos, p. ej., tolueno, cetonas, p. ej., 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej., diclorometano, y mezclas de este tipo de disolventes.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), en donde R3 comprende ciano, se puede convertir en un compuesto de fórmula (I), en donde R3 comprende aminocarbonilo, mediante reacción con HCOOH, en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico. Un compuesto de fórmula (I), en donde R3 comprende ciano, se puede convertir también, además, en un compuesto de fórmula (I), en donde R3 comprende tetrazolilo, por reacción con azida de sodio en presencia de cloruro de amonio y N,N -dimetilacetamida.
Compuestos de fórmula (I), en donde R3 comprende aminocarbonilo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I), en donde R3 comprende ciano, en presencia de un agente deshidratante adecuado. La deshidratación se puede realizar de acuerdo con metodologías bien conocidas por la persona experta en la técnica, tales como las descritas en "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" de Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, p 1983-1985, que se incorpora en esta memoria como referencia. En dicha referencia se enumeran diferentes reactivos adecuados, tales como, por ejemplo, SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCl, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, éster polifosfato, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-cloro-1,3,2-dioxafosfolano, 2,2,2-tricloro-2,2-dihidro-1,3,2-dioxafosfolano, POCl3, PPh3, P(NCl2)3, P(NEt2)3,COCl2, NaCl.AlCta, ClCOCOCl, ClCO2Me, ChCCOCl, (CF3CO)2O, ChCN=CCl2, 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina, NaCl.AlCl3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, LiAlH4, y similares. Todos los reactivos enumerados en dicha publicación se incorporan en esta memoria como referencia.
Compuestos de fórmula (I) ,en donde R3 comprende alquenilo C2-6 se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I), en donde R3 comprende alquilo C1-6 por reducción en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, H2, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, p. ej., metanol.
Compuestos de fórmula (I) en donde R3 representa CH(OH)-R16,, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I), en donde R3 representa C(=O)-R16 mediante reacción con el reactivo de Jones en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 2-propanona.
El compuesto de fórmula (I), en donde R3 representa C(=O)-CH2-R16a, en donde R16a representa ciano o aminocarbonilo, se puede convertir en un compuesto de fórmula (I), en donde R3 representa C(Cl)=CH-R16a mediante reacción con POCl3.
Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático sustituido con formilo se pueden convertir en compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático sustituido con CH(=N-O-R8) mediante reacción con NH2OR8 en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, p. ej., etanol y similares. Compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático sustituido con CH(=N-O-R8) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I), en donde R3 representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático sustituido con CN mediante reacción con una carbodiimida, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Compuestos de fórmula (I) ,en donde R4 representa nitro, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I), en donde R4 es amino, en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, H2, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, níquel Raney y en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, p. ej., metanol.
Compuestos de fórmula (I) ,en donde R1 es hidrógeno se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I), en donde R1 es alquilo C1-6 mediante reacción con un agente alquilante adecuado, tal como, por ejemplo, yodo-alquilo C1-6, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios en la presente descripción pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Formas isoméricas estereoquímicamente puras de dichos compuestos y dichos compuestos intermedios se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros pueden separarse por métodos físicos, tales como cristalización selectiva, o técnicas cromatográficas, p. ej., distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados, tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoméricos; separando luego físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoméricos mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, p. ej., cromatografía líquida y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoméricos separados en los enantiómeros correspondientes. También se pueden obtener formas isoméricas estereoquímicamente puras a partir de las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los compuestos intermedios y materiales de partida apropiados, con la condición de que las reacciones intermedias se produzcan de forma estereoespecífica.
Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y de los compuestos intermedios implica la cromatografía líquida, en particular la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Algunos de los compuestos intermedios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o algunos de los compuestos de fórmula (I) o los compuestos intermedios descritos pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos WO 99/50250 y WO 00/27825.
Compuestos intermedios de fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XVII) con un agente introductor de un grupo lábil de fórmula (XIX), en donde W1 representa el grupo lábil y R
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Compuestos intermedios de fórmula (III), en donde X1 representa NH, estando representados dichos compuestos intermedios por la fórmula (III-a), se pueden preparar a partir de un compuesto intermedio de fórmula (XX) en presencia de ZnCÍ2 en resencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo etanol.
Figure imgf000019_0002
(XX) (|||-a)
Compuestos intermedios de fórmula (III'-a) como se representa a continuación pueden prepararse a partir de un compuesto intermediario de fórmula (XX), en donde R3 representa alquenilo C2-6 sustituido con CN, estando representado dicho compuesto intermedio por la fórmula (XX-a), en presencia de ZnCl2 y en presencia de un alquil C1-4-OH adecuado , tal como, por ejemplo, etanol.
o
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Compuestos de fórmula (III-b-1) y (III-b-2) tal como se representa más adelante se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XLI) o una sal por adición apropiada del mismo, en donde W6 representa un grupo lábil adecuado, con acrilonitrilo o acrilamida en presencia de un catalizador de paladio adecuado, una base adecuada un disolvente adecuado.
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Grupos lábiles adecuados en la reacción anterior son, por ejemplo, halo, triflato, tosilato, mesilato y similares. Preferiblemente, W6 es halo, más preferiblemente yodo o bromo.
El catalizador de paladio (Pd) puede ser un catalizador de Pd homogéneo, tal como, por ejemplo, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, bis(dibenciliden acetona)paladio, metalaciclo de tiometilfenilglutaramida-paladio y similares, o un catalizador de Pd heterogéneo, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, paladio sobre óxidos metálicos, paladio sobre zeolitas.
Preferiblemente, el catalizador de paladio es un catalizador de Pd heterogéneo, más preferiblemente paladio sobre carbón vegetal (Pd/C). Pd/C es un catalizador recuperable, es estable y relativamente económico. Se puede separar fácilmente (filtración) de la mezcla de reacción, reduciendo con ello el riesgo de trazas de Pd en el producto final. El uso de Pd/C también evita la necesidad de ligandos, tales como, por ejemplo, ligandos de fosfina, que son caros, tóxicos y contaminantes de los productos sintetizados.
Bases adecuadas en la reacción anterior son, por ejemplo, acetato de sodio, acetato de potasio, N,N-dietiletanamina, hidrógeno-carbonato de sodio, hidróxido de sodio y similares.
Disolventes adecuados en la reacción anterior son, por ejemplo, acetonitrilo, N,N- dimetilacetamida, un líquido iónico, p. ej., [bmim]PF6, N,N-dimetilformamida, agua, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, 1 -metil-2-pirrolidinona y similares.
Compuestos intermedios de fórmula (MI-b-2) se pueden convertir en un compuesto intermedio de fórmula (MI-b-1) en presencia de un agente deshidratante adecuado. La deshidratación se puede realizar de acuerdo con metodologías bien conocidas por la persona experta en la técnica, tales como las descritas en "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" de Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, p 1983-1985, que se incorpora en esta memoria como referencia. En dicha referencia se enumeran diferentes reactivos adecuados, tales como, por ejemplo, SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCl, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, éster polifisfato, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-cloro-1,3,2-dioxafosfolano, 2,2,2-tricloro-2,2-dihidro-1,3,2-dioxafosfolano, POCla, PPh3, P(NCl2)3, P(NEt2)3,COCl2, NaCl.AlCla, ClCOCOCl, ClCO2Me, ClaCCOCl, (CF3CO)2O, Cl3CN=CCl2, 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina, NaCl.AlCh, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, LiAlH4, y similares. Todos los reactivos enumerados en dicha publicación se incorporan en esta memoria como referencia.
Compuestos intermedios de fórmula (XX), en donde R3 representa CRc'=CRc-CN, siendo Rc y Rc’ como se describen anteriormente en esta memoria, siendo representados dichos compuestos intermedios mediante la fórmula (XX-b), se pueden preparar a partir de un compuesto intermedio de fórmula ( XXI) mediante la reacción descrita anteriormente para la preparación de un compuesto de fórmula (l-f).
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Compuestos intermedios de fórmula (XXI) se pueden preparar por oxidación de un compuesto intermedio de fórmula (XXII) en presencia de un agente oxidante adecuado, tal como, por ejemplo, KMnO4, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de metileno y tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina.
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(XXII) (XXI)
Compuestos intermedios de fórmula (XXI) en donde Rc' es H, estando representados dichos compuestos intermedios por la fórmula (XXI-a), también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XXIII) ,en donde W4 representa un grupo lábil adecuado, tal como halo, p. ej., bromo, con tyN-dimetilformamida en presencia de nBuLi y en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrah id rotura no.
Figure imgf000021_0002
(XXIII) (XXI-a)
Compuestos intermedios de fórmula (XXII), en donde Rc' representa alquilo C1-4, estando representados dichos compuestos intermedios por la fórmula (XXII-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XXIII) con un compuesto intermedio de fórmula (XXIV) en presencia de nBuLi y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Figure imgf000021_0003
Compuestos intermedios de fórmula (XI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XXV) con un compuesto intermedio de fórmula (II), opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, 1 -metil-pirrolidin-2-ona, o un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico..
Figure imgf000021_0004
Compuestos intermedios de fórmula (XV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XXVI) con un compuesto intermedio de fórmula (II) en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo 1 -metil-pirrolidin-2-ona e hidruro de sodio y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dioxano.
Figure imgf000022_0001
Compuestos intermedios de fórmula (VII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de
fórmula (XXVII) con un agente introductor de un grupo lábil de fórmula (XIX'), tal como, por ejemplo, SOCl2, en
presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de metileno.
Figure imgf000022_0002
Compuestos intermedios de fórmula (XXVII), en donde alquilo C1-6 representa CH2, estando representados dichos
compuestos intermedios por la fórmula (XXVN-a), se pueden preparar reduciendo un compuesto intermedio de fórmula
(XV) o de fórmula (XXXI) con un agente reductor adecuado , tal como, por ejemplo, LiAlH4, en presencia de un
disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Figure imgf000022_0003
Compuestos intermedios de fórmula (XXVII-a) pueden convertirse en un compuesto intermedio de fórmula (XXXI)
mediante reacción con el reactivo de Jones en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetona.
Figure imgf000023_0001
Compuestos intermedios de fórmula (Xl-b) se pueden preparar por oxidación de un compuesto intermedio de fórmula (XXVIl-a) en presencia de un agente oxidante adecuado, tal como, por ejemplo, MnO2, y un disolvente adecuado, tal
Figure imgf000023_0002
Compuestos intermedios de fórmula (XIV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XV) con H2N-NH2 en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, p. ej., etanol y similares
Figure imgf000023_0003
Compuestos intermedios de fórmula (IX) y (Xl-a) pueden reducirse a un compuesto intermedio de fórmula (XXVIl'-a) y (XXVIl'-b) en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, NaBH4, LiAlH4 o BuLi y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o un alcohol, p. ej. metanol, etanol y similares.
Un compuesto intermedio de fórmula (Xl-b) se puede convertir en un compuesto intermedio de fórmula (XXVII'-a) por reacción con yoduro de alquilo C1-4 en presencia de Mg y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dietiléter y tetrahidrofurano.
Figure imgf000024_0001
Compuestos intermedios de fórmula (XVIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XI-b) con H2N-NH2 en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, p. ej., etanol
Figure imgf000024_0002
Compuestos intermedios de fórmula (XXIX) o (XXXI) se pueden preparar hidrolizando un intermedio de fórmula (XXXVII), en donde alquenilo C2-6’ representa alquenilo C2-6, ciano opcionalmente sustituido, o un compuesto intermedio de fórmula (XV) en presencia de una solución ácida acuosa adecuada, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico 2 N y similares, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, p. ej., isopropanol y similares.
Figure imgf000024_0003
Compuestos intermedios de fórmula (XXXVII), en donde alquenilo C2-6 es CH=CH, representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (XXXVII-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XI-b) con un reactivo de Wittig o de Horner-Emmons de fórmula (XII"), en donde Rb representa, por ejemplo, (fenil)3P+- Cl- o (CH3CH2-O)2P(=O)-, que puede considerarse como un precursor adecuado de un iluro de fósforo, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Figure imgf000025_0001
Compuestos intermedios de fórmula (XXXVII), en donde alquenilo C2-6’ es -CH=C(CN)-, representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (XXXVIl-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (Xl-b) con
NC-CH2-C(=O)O-alquilo C1-6, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, piperidina, y un disolvente adecuado, tal como, or eem lo, un alcohol, . e., etanol.
Figure imgf000025_0002
Compuestos intermedios de fórmula (XXXIV) se pueden preparar reduciendo un compuesto intermedio de fórmula (XXXVIII) en presencia de H2 y un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal o níquel Raney, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, p. ej. metanol y similares.
Figure imgf000025_0003
Compuestos intermedios de fórmula (XXXV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (VIl-a) en presencia de trifenilfosfina y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
Figure imgf000025_0004
Compuestos intermedios de fórmula (XXXIX) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XL) con un compuesto intermedio de fórmula (II-a), en donde W5 y Wi son como se definen anteriormente en esta memoria.
Figure imgf000026_0001
Los compuestos de fórmula (I) preparados en los procedimientos descritos anteriormente en esta memoria pueden sintetizarse en forma de una mezcla de formas estereoisoméricas, en particular en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de sal diastereoméricas correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de ellas por medio de álcalis. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden derivarse de las formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos descritos anteriormente los grupos funcionales de compuestos intermedios pueden necesitar ser bloqueados por grupos protectores.
Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo (p. ej., ferc.-butildimetilsililo, ferc.-butildifenilsililo o trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Grupos protectores adecuados para amino incluyen ferc.-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen alquilo C1-6 o ésteres bencílicos.
La protección y desprotección de los grupos funcionales puede tener lugar antes o después de una etapa de reacción.
El uso de grupos protectores se describe completamente en ‘Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y 'Protective Groups in Organic Synthesis' 2a edición, T W Greene y P G M Wutz, Wiley Interscience (1991).
La presente descripción también se refiere a nuevos compuestos de fórmula (VII), (XXVII), (XXIX) y (XXXVII) que pueden utilizarse como compuestos intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) y que también exhiben actividad inhibidora de la replicación del VIH.
En particular, la presente descripción también se refiere a un compuesto de fórmula
Figure imgf000026_0002
un W-óxido, una sal por adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, en donde
R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- y -b1=b2-b3=b4- son como los definidos anteriormente en esta memoria para los compuestos de fórmula (I) y W3 representa un grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo halo, p. ej., cloro y similares.
La presente descripción también se refiere a un compuesto de fórmula
Figure imgf000026_0003
un W-óxido, una sal por adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, en donde
R1, R2, R4, Xi, m, n, -a1=a2-a3=a4- and -b1=b2-b3=b4- son como los definidos anteriormente en esta memoria para los compuestos de fórmula (I).
La presente descripción también se refiere a un compuesto de fórmula
Figure imgf000027_0001
estereoquímicamente isomérica de la misma, en donde
R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- and -b1=b2-b3=b4- son como los definidos anteriormente en esta memoria para los compuestos de fórmula (I) y alquenilo C2-6' representa alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con ciano.
La presente descripción también se refiere a un compuesto de fórmula
Figure imgf000027_0002
un W-óxido, una sal por adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, en donde
R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- and -b1=b2-b3=b4- son como los definidos anteriormente en esta memoria para los compuestos de fórmula (I) y alquenilo C2-6' representa alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con ciano.
Compuestos de fórmula (III-b) tal como se representa a continuación intervienen en la síntesis de compuestos de fórmula (I).
Por lo tanto, la presente descripción también se refiere a un compuesto de fórmula (lll-b)
Figure imgf000027_0003
un W-óxido, una sal por adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, en donde
R4 y X1 son como se definieron anteriormente en esta memoria para los compuestos de fórmula (I).
Compuestos preferidos de fórmula (III-b) son aquellos compuestos, en donde X1 representa NH. Compuestos más preferidos de fórmula (III-b) son aquellos compuestos, en donde X1 representa NH y alquenilo C2-6 representa CH=CH. Compuestos más preferidos de fórmula (III-b) son los compuestos de fórmula (III-b-1) tal como se describe anteriormente en esta memoria.
Los compuestos de fórmula (I), (I'), (I"), (I"'), (VII), (XXVII), (XXIX) y (XXXVII) muestran propiedades antirretrovirales (propiedades inhibidoras de la transcriptasa inversa), en particular contra el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), que es el agente etiológico del Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en seres humanos. El virus VIH infecta preferentemente a las células T-4 humanas y las destruye o cambia su función normal, particularmente la coordinación del sistema inmune. Como resultado, un paciente infectado tiene un número cada vez menor de células T-4, que, además de ello, se comportan de manera anormal. Por lo tanto, el sistema de defensa inmunológica es incapaz de combatir infecciones y neoplasias y el sujeto infectado con el VIH fallece generalmente por infecciones oportunistas, tales como la neumonía, o por cánceres. Otras afecciones asociadas con la infección por el VIH incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizada por desmielinización progresiva, que resulta en demencia y síntomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientación. La infección por el VIH también se ha asociado con neuropatía periférica, linfadenopatía generalizada progresiva (PGL) y complejo relacionado con el SIDA (ARC).
Los presentes compuestos también muestran actividad contra cepas del VIH resistentes a (multi)fármacos, en particular cepas del VIH-1 resistentes a (multi)fármacos, más en particular los presentes compuestos muestran actividad contra cepas del VIH, especialmente cepas del VIH-1, que han adquirido resistencia a uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos conocidos en la técnica. Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos conocidos en la técnica son aquellos inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos distintos de los presentes compuestos y, en particular, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos comerciales. . Los presentes compuestos también tienen poca o ninguna afinidad de unión a la glicoproteína ácida a-1 humana; la glicoproteína ácida a-1 humana no afecta o solo afecta débilmente a la actividad anti-VIH de los presentes compuestos.
Debido a sus propiedades antirretrovirales, particularmente sus propiedades anti-VIH, especialmente su actividad anti-VIH-1, los compuestos de fórmula (I), sus W-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, son útiles en el tratamiento de individuos infectados por el VIH y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia está mediada por, o depende de la enzima transcriptasa inversa. Las afecciones que pueden prevenirse o tratarse con los compuestos de la presente invención, especialmente afecciones asociadas con el VIH y otros retrovirus patógenos, incluyen SIDA, complejo relacionado con el SIDA (ARC), linfadenopatía progresiva generalizada (PGL), así como enfermedades del sistema nervioso central crónico provocadas por retrovirus, tales como, por ejemplo, demencia mediada por VIH y esclerosis múltiple.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden utilizarse como medicinas contra las afecciones arriba mencionadas. Dicho uso como una medicina comprende la administración a sujetos infectados con el VIH de una cantidad efectiva para combatir las afecciones asociadas con el VIH y otros retrovirus patógenos, especialmente el VIH-1. En particular, los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones por el VIH.
La presente descripción también proporciona composiciones para tratar infecciones virales que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) y un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas, pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal por adición, ya que el ingrediente activo se combina en una mezcla íntima con un soporte farmacéuticamente aceptable, el cual puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente para la administración por vía oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o soportes sólidos, tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso obviamente se emplean soportes farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el soporte comprenderá generalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el soporte comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear soportes líquidos, agentes de suspensión y similares, apropiados. También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varias maneras, p. ej., como un parche transdérmico, como una unción puntual, como un ungüento.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleados en la técnica para la administración por este medio. Por lo tanto, en general, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de soluciones, suspensiones o polvos secos mediante inhalación o insuflación oral o nasal es adecuado para la administración de los presentes compuestos.
Para ayudar a la solubilidad de los compuestos de fórmula (I), se pueden incluir ingredientes adecuados, p. ej., ciclodextrinas, en las composiciones. Ciclodextrinas apropiadas son a -, p-, Y-ciclodextrinas o éteres y éteres mixtos de las mismas, en donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo C1-6, particularmente metilo, etilo o isopropilo, p. ej. p-CD metilado al azar; hidroxialquilo C1-6, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo C1-6, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquil C1-6carbonilo, particularmente acetilo. Especialmente notables como formadores de complejos y/o solubilizantes son p-CD, p-CD metilado al azar, 2,6-dimetil-p-CD, 2-hidroxietil-p-CD, 2-hidroxipropil-p -CD y (2-carboximetoxi)propil-p-CD y, en particular, 2-hidroxipropil-p-CD (2-HP-p-CD).
La expresión éter mixto designa derivados de ciclodextrina en los que al menos dos grupos hidroxi de ciclodextrina están eterificados con diferentes grupos, tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.
La sustitución molar promedio (M.S) se utiliza como una medida del número promedio de moles de unidades alcoxi por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitución (D.S.) promedio se refiere al número promedio de hid roxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa.
Los valores M.S. y D.S.pueden determinarse mediante diversas técnicas analíticas, tales como la resonancia magnética nuclear (RMN), la espectrometría de masas (MS) y la espectroscopía infrarroja (IR). Dependiendo de la técnica utilizada, se pueden obtener valores ligeramente diferentes para un derivado de ciclodextrina dado. Preferiblemente, medido por espectrometría de masas, la M.S. varía de 0,125 a 10 y el D.S. varía de 0,125 y 3.
Otras composiciones adecuadas para la administración oral o rectal comprenden partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más polímeros hidrosolubles farmacéuticamente aceptables apropiados.
La expresión "una dispersión sólida", utilizada en lo sucesivo define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en el caso del compuesto de fórmula (I) y el polímero hidrosoluble, en el que un componente se dispersa más o menos uniformemente por todo el otro componente o componentes (en caso de que se incluyan agentes de formulación farmacéuticamente aceptables adicionales, generalmente conocidos en la técnica, tales como plastificantes, conservantes y similares). Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en su totalidad o consiste en una fase tal como se define en termodinámica, dicha dispersión sólida se denominará "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos, porque los componentes que contienen están habitualmente biodisponibles fácilmente para los organismos a los que se administran. Esta ventaja probablemente puede explicarse por la facilidad con la que dichas soluciones sólidas pueden formar soluciones líquidas cuando se ponen en contacto con un medio líquido, tal como los jugos gastrointestinales. La facilidad de disolución puede atribuirse, al menos en parte, al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una solución sólida es menor que la requerida para la disolución de componentes de una fase sólida cristalina o microcristalina.
La expresión "una dispersión sólida" también comprende dispersiones que son menos homogéneas por completo que las soluciones sólidas. Dichas dispersiones no son química ni físicamente uniformes por completo ni comprenden más de una fase. Por ejemplo, la expresión "una dispersión sólida" también se refiere a un sistema que tiene dominios o regiones pequeñas en las que el compuesto amorfo, microcristalino o cristalino de fórmula (I), o polímero amorfo, microcristalino o cristalino hidrosoluble, o ambos, se dispersan más o menos uniformemente en otra fase que comprende polímero hidrosoluble, o compuesto de fórmula (I), o una solución sólida que comprende compuesto de fórmula (I) y polímero hidrosoluble. Dichos dominios son regiones dentro de la dispersión sólida marcadas distintivamente por alguna característica física, de pequeño tamaño y distribuidas de manera uniforme y aleatoria por toda la dispersión sólida.
Existen diversas técnicas para preparar dispersiones sólidas que incluyen extrusión por fusión, secado por pulverización y evaporación de la solución.
El proceso de evaporación de la solución comprende las siguientes etapas:
a) disolver el compuesto de fórmula (I) y el polímero hidrosoluble en un disolvente apropiado, opcionalmente a temperaturas elevadas;
b) calentar la solución resultante bajo el punto a), opcionalmente en vacío, hasta que se evapore el disolvente. La solución también se puede verter sobre una superficie grande para formar una película delgada y evaporar el disolvente de la misma.
En la técnica de secado por pulverización, los dos componentes también se disuelven en un disolvente apropiado y la solución resultante se pulveriza entonces a través de la boquilla de un secador por pulverización, seguido de evaporación del disolvente de las gotitas resultantes a temperaturas elevadas.
La técnica preferida para preparar dispersiones sólidas es el proceso de extrusión por fusión, que comprende las siguientes etapas:
a) mezclar un compuesto de fórmula (I) y un polímero hidrosoluble apropiado,
b) opcionalmente, mezclar aditivos con la mezcla así obtenida,
c) calentar y combinar la mezcla así obtenida hasta que se obtenga una masa fundida homogénea,
d) impulsar la masa fundida así obtenida a través de una o más boquillas; y
e) enfriar la masa fundida hasta que solidifique.
La expresión "masa fundida" y el término "fundir" deben interpretarse de manera amplia. Esta expresión y este término no solo significan la alteración de un estado sólido a un estado líquido, sino que también pueden referirse a una transición a un estado vítreo o cauchoide, y en el que es posible que un componente de la mezcla se embeba más o menos homogéneamente en el otro. En casos particulares, un componente se fundirá y el o los otros componentes se disolverán en la masa fundida, formando así una solución que al enfriarse puede formar una solución sólida que tiene propiedades ventajosas de disolución.
Después de preparar las dispersiones sólidas como se describió anteriormente en esta memoria, los productos obtenidos se pueden moler y tamizar opcionalmente.
El producto de dispersión sólido puede molerse o triturarse en partículas que tienen un tamaño de partícula inferior a 600 pm, preferiblemente inferior a 400 pm y lo más preferiblemente inferior a 125 pm.
Las partículas preparadas tal como se describe anteriormente pueden formularse luego mediante técnicas convencionales en formas de dosificación farmacéutica tales como comprimidos y cápsulas.
Se apreciará que una persona experta en la técnica será capaz de optimizar los parámetros de las técnicas de preparación de dispersión sólida descritas anteriormente, tales como el disolvente más apropiado, la temperatura de trabajo, el tipo de aparato utilizado, la velocidad de secado por pulverización, la tasa de rendimiento en el extrusor de masa fundida.
Los polímeros hidrosolubles en las partículas son polímeros que tienen una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20°C en una solución acuosa al 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa.s, más preferiblemente de 1 a 700 mPa. s, y lo más preferido de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, polímeros hidrosolubles adecuados incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquilalquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metales alcalinos de carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, ésteres de carboxialquilcelulosa, almidones, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- y poli-sacáridos tales como trehalosa, ácido algínico o sales de metales alcalinos y de amonio, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma xantana, ácidos poliacrílicos y sus sales, ácidos polimetacrílicos y sus sales, copolímeros de metacrilato, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, combinaciones de poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona, óxidos de polialquileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. Polímeros hidrosolubles preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas.
También se pueden utilizar una o más ciclodextrinas como polímero hidrosoluble en la preparación de las partículas arriba mencionadas tal como se describe en el documento WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas no sustituidas y sustituidas farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica, más particularmente las ciclodextrinas a, p o y o los derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Ciclodextrinas sustituidas que se pueden utilizar para preparar las partículas arriba descritas incluyen poliéteres descritos en la patente de Ee .UU. 3.459.731. Además ciclodextrinas sustituidas son éteres en los que el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de ciclodextrina está reemplazado por alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, carboxialquilo C1-6 o alquil C1-6oxicarbonilalquilo C1-6 o éteres mixtos de las mismas. En particular, ciclodextrinas sustituidas de este tipo son éteres en los que el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de ciclodextrina se reemplaza por alquilo C1-3, hidroxialquilo C2-4 o carboxialquilo C1-2, o más en particular por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboxi-metilo o carboxietilo.
De particular utilidad son los éteres de p-ciclodextrina, p. ej., dimetil-p-ciclodextrina tal como se describe en Drugs of the Future, vol. 9, N° 8, págs. 577-578 por M. Nogradi (1984) y poliéteres, p. ej., hidroxipropil p-ciclodextrina e hidroxietil p-ciclodextrina, como ejemplos. Un alquil éter de este tipo puede ser un metil éter con un grado de sustitución de aproximadamente 0,125 a 3, p. ej., aproximadamente 0,3 a 2. Una hidroxipropil ciclodextrina de este tipo puede formarse, por ejemplo, a partir de la reacción entre p-ciclodextrina y óxido de propileno y puede tener un valor MS de aproximadamente 0,125 a 10, p. ej., de aproximadamente 0,3 a 3.
Otro tipo de ciclodextrinas sustituidas son las sulfobutilciclodextrinas.
La relación del compuesto de fórmula (I) al polímero hidrosoluble puede variar ampliamente. Por ejemplo, se pueden emplear relaciones de 1/100 a 100/1. Relaciones interesantes del compuesto de fórmula (I) a ciclodextrina varían de aproximadamente 1/10 a 10/1. Las relaciones más interesantes varían de aproximadamente 1/5 a 5/1.
Además, puede ser conveniente formular los compuestos de fórmula (I) en forma de nanopartículas que tienen un modificador de la superficie adsorbido en su superficie en una cantidad suficiente para mantener un tamaño medio efectivo de partículas de menos de 1000 nm. Se cree que modificadores de la superficie útiles incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del compuesto de fórmula (I) ,pero que no se unen químicamente a dicho compuesto.
Modificadores de la superficie adecuados pueden seleccionarse preferiblemente de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Modificadores de la superficie preferidos incluyen tensioactivos no iónicos y aniónicos.
Aún otra forma interesante de formular los compuestos de fórmula (I) implica una composición farmacéutica mediante la cual los compuestos de fórmula (I) se incorporan en polímeros hidrofílicos y aplicar esta mezcla como una película de recubrimiento sobre muchas perlas pequeñas, produciendo así una composición que puede convenientemente ser fabricada y que sea adecuada para preparar formas de dosificación farmacéutica para la administración por vía oral.
Dichas perlas comprenden un núcleo central, redondeado o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrofílico y un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente, una capa de recubrimiento de sellado.
Materiales adecuados para uso como núcleos en las perlas son múltiples, siempre que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones y firmeza apropiadas. Ejemplos de materiales de este tipo son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas y sacáridos y derivados de los mismos.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada una de las unidades una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el soporte farmacéutico requerido. Ejemplos de formas de dosificación unitaria de este tipo son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de las mismas.
Los expertos en el tratamiento de la infección por el VIH podrían determinar la cantidad diaria efectiva a partir de los resultados de ensayo presentados aquí. En general, se contempla que una cantidad diaria efectiva sería de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen de 1 a 1000 mg y, en particular, de 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, de la afección particular que se esté tratando, de la gravedad de la afección que se esté tratando, de la edad, del peso y del estado físico general del paciente particular, así como otros medicamentos que el individuo puede estar tomando, como es bien sabido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidades diarias efectivas mencionados anteriormente en esta memoria son, por lo tanto, solo pautas y no pretenden limitar el alcance o el uso de la invención en ninguna medida.
Los presentes compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como antivirales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas para el tratamiento de infecciones virales. También se pueden utilizar solos o en combinación con otros agentes profilácticos para la prevención de infecciones virales. Los presentes compuestos pueden utilizarse en vacunas y métodos para proteger a individuos contra infecciones virales durante un período de tiempo prolongado. Los compuestos pueden emplearse en vacunas de este tipo solos o junto con otros compuestos de esta invención o junto con otros agentes antivirales de una manera consistente con la utilización convencional de inhibidores de la transcriptasa inversa en vacunas. Por lo tanto, los presentes compuestos pueden combinarse con adyuvantes farmacéuticamente aceptables empleados convencionalmente en vacunas y administrarse en cantidades profilácticamente efectivas para proteger a los individuos durante un período de tiempo prolongado contra la infección por el VIH.
Además, la combinación de un compuesto antirretroviral y un compuesto de fórmula (I) se puede utilizar como medicamento. . Por lo tanto, la presente descripción también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) y (b) otro compuesto antirretroviral, tal como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento anti-VIH. Los diferentes fármacos se pueden combinar en una sola preparación junto con soportes farmacéuticamente aceptables. Dichos otros compuestos antirretrovirales pueden ser compuestos antirretrovirales conocidos, tales como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnet sódico (fosfonoformiato trisódico); inhibidores de la nucleósido transcriptasa inversa, p. ej., zidovudina (3'-azido-3'-desoxitimidina, AZT), didanosina (2',3'-didesoxiinosina; ddI), zalcitabina (didesoxicitidina, ddC) o lamivudina (2'-3'-didesoxi-3'-tiacitidina, 3TC), estavudina (2',3'-dideshidro-3'-desoxitimidina, d4T), abacavir y similares; inhibidores de la no nucleósido transcriptasa inversa, tales como nevirapina (11 -ciclopropil-5,11 -dihidro-4-metil-6H-dipirido-[3,2-b: 2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona), efavirenz, delavirdina, TMC-120, TMC-125 y similares; inhibidores de la fosfonato transcriptasa inversa, p. ej., tenofovir y similares; compuestos del tipo TIBO (tetrahidro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepina-2(1H)-ona y tiona), p. ej., (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepina-2(1H)-tiona; compuestos del tipo a-APA (a-anilino fenil acetamida), p.e j., a-[(2-nitrofeni¡)amino]-2,6-diclorobenceno-acetamida y similares; inhibidores de proteínas trans-activantes, tales como inhibidores de TAT, p. ej., RO-5-3335, o inhibidores de REV, y similares; inhibidores de proteasas, p. ej., indinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-126, BMS-232632, VX-175 y similares; inhibidores de fusión, p. ej., T-20, T-1249 y similares; antagonistas del receptor CXCR4 , p. ej., AMD-3100 y similares; inhibidores de la integrasa viral; inhibidores de la transcriptasa inversa tipo nucleótido, p. ej., tenofovir y similares; inhibodores de la ribonucleótido reductasa, p. ej., hidroxiurea y similares.
Al administrar los compuestos de la presente invención con otros agentes antivirales que fijan como objetivo diferentes eventos en el ciclo de vida del virus, se puede potenciar el efecto terapéutico de estos compuestos. Terapias combinadas tal como se describió arriba ejercen un efecto sinérgico en la inhibición de la replicación del VIH, porque cada uno de los componentes de la combinación actúa en un sitio diferente de replicación del VIH. El uso de combinaciones de este tipo puede reducir la dosis de un agente antirretroviral convencional dado que se requeriría para un efecto terapéutico o profiláctico deseado en comparación con cuando ese agente se administra como una monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de la terapia antirretroviral simple convencional, sin interferir en la actividad antiviral de los agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a las terapias de agente único, al tiempo que minimizan cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones también pueden aumentar la eficacia del agente convencional sin aumentar la toxicidad asociada.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con agentes inmunomoduladores, p. ej., levamisol, bropirimina, anticuerpo interferón alfa anti-humano, interferón alfa, interleuquina 2, metionina, encefalina, dietilditiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexona y similares; antibióticos, p. ej., isetiorato de pentamidina y similares; agentes colinérgicos, p. ej., tacrina, rivastigmina, donepezil, galantamina y similares; bloqueadores de canales de NMDA, p. ej., memantina para prevenir o combatir infecciones y enfermedades o síntomas de enfermedades asociadas con infecciones por el VIH, tales como SIDA y ARC, p. ej., demencia. Un compuesto de fórmula (I) también se puede combinar con otro compuesto de fórmula (I).
Aunque la presente invención se centra en el uso de los presentes compuestos para prevenir o tratar infecciones por el VIH, los presentes compuestos también pueden utilizarse como agentes inhibidores para otros virus que dependen de transcriptasas inversas similares para eventos obligatorios en su ciclo de vida.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la presente invención. Ejemplos que no están comprendidos en el alcance de las reivindicaciones deben entenderse como ejemplos de referencia.
Parte experimental
En lo sucesivo, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DIPE" se define como diisopropiléter, "THF" se define como tetrahidrofurano, "DMA" se define como N,N -dimetilacetamida, "DMSO" se define como dimetilsulfóxido, "DME" se define como dimetiléter, "EtOAc" se define como acetato de etilo, "EDCI" se define como N'-(etilcarbonimidoil) -N,N-dimetil-1,3-propanodiamina.
A. Preparación de los compuestos intermedios.
Ejemplo A1
a) La preparación de compuesto intermedio 1
Figure imgf000032_0001
nBuLi (0,012 mol) es añadió gota a gota a -70°C a una mezcla de W-(4-bromo-2,6-d¡met¡lfen¡l)-W,W-dimetilmetanimidamida (0,0078 mol) en THF (20 ml) bajo un flujo de N2. La mezcla se agitó a -30°C durante 30 minutos y luego se enfrió a -70°C. Se añadió gota a gota una mezcla de DMF (0,078 mol) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas, luego se llevó a 0°C, se vertió en H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,8 g de compuesto intermedio 1. b) La preparación de compuesto intermedio 2
Figure imgf000033_0001
Una mezcla de (cianometil)fosfonato de dietilo (0,0037 mol) en THF (10 ml) se enfrió a 5°C bajo flujo de N2. Se añadió terc.-butóxido de potasio (0,0037 mol) en porciones. La mezcla se agitó a 5°C durante 30 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,0024 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se vertió en H2O y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,82 g (100%) de compuesto intermedio 2.
c) La preparación de compuesto intermedio 3 y compuesto intermedio 22
Figure imgf000033_0002
Una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,059 mol) y ZnCl2 (0,299 mol) en etanol (150 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 24 horas, después se vertió en solución de K2CO3 (al 10 % en agua) y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (9 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,8 g (6%) de compuesto intermedio 22. El filtrado se concentró y se recristalizó en DIPE para obtener 6 g de compuesto intermedio 3.
Alternativamente, el compuesto intermedio 3 también se preparó como sigue:
A una solución de 159 g de 4-yodo-2,6-dimetil-bencenoamina se añadieron 63,8 g de acetato de sodio. La mezcla de reacción se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 7 g de paladio humedecido sobre carbón vegetal (Pd al 10%/C) y 64,4 ml de acrilonitrilo. La mezcla de reacción se calentó a 130°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 0,5 l de tolueno y 0,5 l de W,W-dimetilacetamida. La mezcla de reacción se filtró sobre Dicalite y el filtro se lavó con 0.5 l de tolueno. Se añadió agua (6 l) a la mezcla que se agitó durante 30 minutos. Las capas se separaron. A la capa acuosa, se añadió 1 l de tolueno y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Las capas se separaron de nuevo. Las capas orgánicas separadas se recogieron y el disolvente se evaporó, proporcionando 123 g de compuesto intermedio 3.
El compuesto intermedio 3 se convirtió en su sal de ácido clorhídrico como sigue:
A una mezcla de 123 g de compuesto intermedio 3 en 630 ml de etanol se añadieron 1,25 l de diisopropiléter. La mezcla de reacción se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se agitó durante 30 minutos. Se añadieron 120 ml de una solución 6 N de ácido clorhídrico en 2-propanol y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con 100 ml de 2-propanol. El residuo resultante se secó a presión reducida a 50°C. Rendimiento: 103 g (77%) de la sal de ácido clorhídrico (1:1) de compuesto intermedio 3.
El compuesto intermedio 3 (E) se preparó como sigue:
x) Preparación de compuesto intermedio 3a (E)
Figure imgf000034_0001
En 10 ml de acetonitrilo, seco, se disolvieron 2,00 g (10,0 mol) de 4-bromo-2,6-dimetilanilina, 1,07 g (1,5 eq) de acrilamida, 224 mg (0,1 eq) de Pd(OAc)2, 609 mg (0,2 eq) de tris(2-metilfenil)fosfina y 1,52 g de W,W-dietiletanamina. La mezcla se purgó con N2 durante 20 minutos y se agitó durante la noche a 70°C. La mezcla se diluyó con 150 ml de cloruro de metileno, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó (NaCl sat., Na2SO4) y se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se agitó en diisopropil éter, seguido de filtración. Rendimiento: 1,51 g (79,5 %) de compuesto intermedio 3a (E).
y) Preparación de compuesto intermedio 3 (E)
Figure imgf000034_0002
POCl3 (3 ml) se enfrió a 0°C y se añadieron 500 mg (2,63 mmol) de compuesto intermedio 3a (E). Después de 30 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla se añadió gota a gota a 150 ml de diisopropil éter al tiempo que se agitaba vigorosamente. El precipitado se filtró y se lavó con diisopropil éter. . El residuo se añadió a 100 ml de acetato de etilo / 100 ml de solución acuosa saturada de NaHCO3 y se agitó. La capa de acetato de etilo se separó, se secó (NaCl sat., Na2SO4) y se filtró. El disolvente se evaporó. Rendimiento: 380 mg (84 %) de compuesto intermedio 3 (E).
d) La preparación de compuesto intermedio 4
Figure imgf000034_0003
Una mezcla de 4-bromo-2,6-dimetilbencenoamina (0,024 mol) en H2SO4 (30 ml) se agitó a -5°C. KNO3 (0,024 mol) se añadió lentamente. La mezcla se agitó a -5°C durante 30 minutos, se vertió en H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H2O, se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,058 g, 95%) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo; 70/30; 15-40 gm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 4,1 g de compuesto intermedio 4.
Ejemplo A1A
La preparación de compuesto intermedio 28
1-cloro-pirrolidina-2,5-diona (0,032 mol) se añadió a 60°C a una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-3-metilbenzoico [CAS 40800-65-5] (0,029 mol) en CH3CN (50 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo lentamente. Se añadió K2CO3 al 10%. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se evaporó. El residuo (6,6 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc; 85/15; 15-40 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 5,2 g de compuesto intermedio 28 (84%).
Ejemplo A2
Una mezcla de 4-[(1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (0,12 mol) en POCl3 (90 ml) se agitó y se sometió a reflujo bajo argón durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre 750 ml de hielo/agua, y el sólido se separó por filtración. El sólido se suspendió en 500 ml de agua, y el pH de la suspensión se ajustó a neutro mediante la adición de una solución de NaOH al 20%. El sólido se separó de nuevo por filtración, se suspendió en 200 ml de 2-propanona y se añadieron 1000 ml de CH2Cl2. La mezcla se calentó hasta que todo el sólido se hubo disuelto. Después de enfriar a temperatura ambiente, la capa acuosa se separó y la capa orgánica se secó. Durante la separación del agente de secado mediante filtración, se formó un sólido blanco en el filtrado. El enfriamiento adicional del filtrado en el congelador, seguido de filtración, proporcionó 21,38 g (77,2%) de [4- [(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (interm. 5).
Ejemplo A3
a) La preparación de compuesto intermedio 6
Figure imgf000035_0001
nBuLi (0,024 mol) es añadió gota a gota a -70°C a una mezcla de /V-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-A/,W-dimetilmetanimidamida (0,0157 mol) en THF (50 ml) bajo un flujo de N2. La mezcla se agitó a -30°C durante 30 minutos y luego se enfrió a -70°C. Se añadió una solución de 2-metilpropanal (0,055 mol) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas, luego se llevó a 0°C, se vertió en H2O y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (6,7 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5; 15-40 pm). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporó. Fracción 1: rendimiento: 1,5 g de compuesto intermedio 6 (38%).
b) La preparación de compuesto intermedio 7
Figure imgf000035_0002
Tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina (0,0193 mol) se añadió a temperatura ambiente a una solución de compuesto intermedio 6 (0,0048 mol) en CH2Cl2 (20 ml). Se añadió en porciones KMnO4 (0,0193 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se filtró sobre celite y se lavó con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con K2CO3 al 10%, se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,2 g (100%) de compuesto intermedio 7.
c) La preparación de compuesto intermedio 8
Figure imgf000035_0003
Una mezcla de compuesto intermedio 7 (0,0043 mol) y ZnCl2 (0,017 mol) en etanol (20 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche, se vertió en H2O y se extrajo con CH2Cl2/CH3OH. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,94 g (82%) de compuesto intermedio 8.
d-1) La preparación de compuesto intermedio 9
Figure imgf000035_0004
Una mezcla de compuesto intermedio 8 (0,0049 mol) y compuesto intermedio 5 (0,0025 mol) se agitó a 150°C durante 2 horas y se recogió en K2CO3 al 10%/CH2Cl2/CH3OH. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1,3 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. La capa madre se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98,5/1,5; 15-40 gm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,21 g de compuesto intermedio 9.
d-2) La preparación de compuesto intermedio 29
Figure imgf000036_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 28 (0,023 mol) y compuesto intermedio 5 (preparado de acuerdo con A2) (0,025 mol) en HCl 3N (10 ml) se agitó a 105°C, luego se llevó a temperatura ambiente y se filtró. El precipitado se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 8,4 g de compuesto intermedio 29 (96%).
d-3) La preparación de compuesto intermedio 30
Figure imgf000036_0002
Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-3-clorobenzoico [CAS 82765-44-4] (0,02 mol) y compuesto intermedio 5 (preparado de acuerdo con A2) (0,0243 mol) en 1 -metil-pirrolidin-2-ona (40 ml) se agitó a 180°C durante 2 horas,después se vertió en H2O y se extrajo tres veces con EtOAc (80 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (10 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CL 100; 15-30 gm). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 1,7 g de F1 y 1 g de F2. F2 se recogió en dietiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,95 g de compuesto intermedio 30 (12%).
e-1) La preparación de compuesto intermedio 17
Figure imgf000036_0003
NaBH4 (0,0001 mol) se añadió en porciones a 5°C a una mezcla de compuesto intermedio 9 (0,0001 mol) en etanol (7 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora, luego se vertió en hielo y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,1 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,044 g de compuesto intermedio 17.
e-2) La preparación de compuesto intermedio 32
Figure imgf000036_0004
(compuesto intermedio 31) (preparado de acuerdo con A4a) (0,0029 mol) en THF (25 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -78°C durante 10 minutos, luego se llevó a temperatura ambiente y después se agitó durante 3 horas. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con CH2CL. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1,28 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 gm). Se recogieron tres fracciones y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,189 g de fracción 1, 0,14 g de fracción 2 y 0,5 g de fracción 3 (48%). La fracción 3 se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (eluyente: CH2Cl2/EtOAc 80/20; 10 gm). Se recogieron dos fracciones (F1, F2) y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,25 g de F1 (24%) y 0,1 g de F2. F1 se cristalizó en dietiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,21 g de compuesto intermedio 32 (20%).
e-3) La preparación de compuesto intermedio 34
Figure imgf000037_0001
Se añadió una solución de yoduro de metilmagnesio (solución 1,0 M en dietiléter) (0,6 mi) a una solución de
Figure imgf000037_0002
compuesto intermedio 33 (preparado de acuerdo con A5.a) (0,0006 mol) en THF (3 m i). La mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió H2O. La mezcla se filtró sobre celite. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,05 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 96/4; 15-40 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,015 g de compuesto intermedio 34 (7,2%).
Ejemplo A4
a) La preparación de compuesto intermedio 10
Figure imgf000037_0003
Una mezcla de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzoato de etilo (0,0025 mol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo flujo de N2. Se añadió hidruro de sodio (0,0033 mol). La mezcla se agitó durante 2 minutos. Se añadió compuesto intermedio 5 (0,0028 mol). La mezcla se agitó durante 10 minutos y se añadió 1 -metil-2-pirrolidinona (2,5 ml). La mezcla se agitó a 150°C durante 12 horas, se vertió en H2O y se extrajo con CH2CL/CH3OH. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1,7 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/CH3OH 92/8; 15-40 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,7 g de compuesto intermedio 10 (70%).
b-1) La preparación de compuesto intermedio 11
Figure imgf000037_0004
Una solución de compuesto intermedio 10 (0,0005 mol) en THF (5 ml) se añadió gota a gota a 0°C a una suspensión de LiAlH4 (0,001 mol) en THF (5 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y se vertió en H2O (0,5 ml). Se añadió CH2CL. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (eluyente: CH2CL 100 a CH2CL/CH3OH 99/1; 5 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. El residuo (0,1 g) se cristalizó en dietiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,043 g de compuesto intermedio 11 (24%).
b-2) La preparación de compuesto intermedio 37
Figure imgf000037_0005
LiAlH4 (0,0196 mol, 0,75 g) se añadió en porciones a 5°C a una mezcla de compuesto intermedio 29 (preparado de acuerdo con A3d-2) (0,0098 mol) en THF (100 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en EtOAc, luego en H2O y se filtró sobre celite. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3,4 g. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 1 g (27%). Esta fracción se cristalizó en DIPE/CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,03 g de compuesto intermedio 37.
c) La preparación de compuesto intermedio 12
Figure imgf000038_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 11 (0,0043 mol) en CH2Cl2 (50 ml) se agitó a 0°C. SOCl2 (0,0206 mol) se añadió gota a gota. La mezcla se vertió en agua con hielo/K2CO3. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,5 g de compuesto intermedio 12 (98%).
d) La preparación de compuesto intermedio 55
Figure imgf000038_0002
Se añadió reactivo de Jones (0,0084 mol) a una mezcla de compuesto intermedio 19 (véase la Tabla 1) (preparado de acuerdo con A4b-1) (0,0028 mol) en acetona (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se vertió en H2O y se basificó con NaHCO3. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,39 g. El residuo (0,1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/15/1, luego CH3OH 100). Las fracciones puras se cristalizaron en isopropanol/DlPE. Rendimiento: 0,071 g de compuesto intermedio 55.
Ejemplo A5
a) La preparación de compuesto intermedio 13
Figure imgf000038_0003
Una mezcla de compuesto intermedio 19 (véase la Tabla 1) (preparada de acuerdo con A4.b-1) (0,0037 mol) y MnO2 (0,0185 mol) en CH2CL (100 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y luego se filtró sobre celite. El filtrado se evaporó. Rendimiento: 1,3 g de compuesto intermedio 13.
b) La preparación de compuesto intermedio 21
Figure imgf000038_0004
Una mezcla de compuesto intermedio 13 (preparada de acuerdo con A5.a) (0,0029 mol) y H2N-NH2, H2O (0,0058 mol) en EtOH (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a sequedad. Rendimiento: 0,53 g de compuesto intermedio 21.
Ejemplo A6
La preparación de compuesto intermedio 14
Figure imgf000039_0001
Se añadió hidrazina (0,0077 mol) a una mezcla de
i:
" T ' H
HN N N.u i dxN
(preparada e.'
acuerdo con A3.d-1) (0,0005 mol) en EtOH (10 mi). La mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. Se añadió hidrazina (0,028 mol). La mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. Rendimiento: 0,28 g de compuesto intermedio 14.
Ejemplo A7
a) La preparación de compuesto intermedio 23
Figure imgf000039_0002
to intermedio 35
.
(preparada de acuerdo con A3.d-1) (0,0056 mol) en HCI 3 N (60 mi) e /'PrOH (15 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con H2O recogida en DIPE y se secó. Rendimiento: 2,3 g de compuesto intermedio 23 (100%).
b) La preparación de compuesto intermedio 56
Figure imgf000039_0003
Una mezcla de compuesto intermedio 10 (preparada de acuerdo con A4.a) (0,0012 mol) en HCl 3 N (26 ml) e /'PrOH (4 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 12 horas. . El disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en (CH3)2CO. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en dietiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,4 g (78,5%). Esta fracción se agitó a 60°C durante 20 minutos. Rendimiento: 0,19 g. Esta fracción se cristalizó en H2O/2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,12 g de compuesto intermedio 56 (26%).
Ejemplo A8
a) La preparación de compuesto intermedio 24
Figure imgf000040_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 31 (preparada de acuerdo con A4.a) (0,0005 mol) y éster etílico del ácido (tr¡fen¡lfosforan¡l¡deno)acético [CAS 1099-45-2] (0,0006 mol en THF (5 ml) se agitó a 80°C durante 48 horas, se vertió en H2O y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSÜ4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,4 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,08 g (33%). Esta fracción se cristalizó en DIPE/CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: compuesto intermedio 24 (33%).
b) La preparación de compuesto intermedio 25
Figure imgf000040_0002
Piperidina (0,0011 mol) se añadió a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió compuesto intermedio 31 (preparado de acuerdo con A4.a) (0,0005 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió en H2O y se extrajo con CH2Cl2. El precipitado se separó por filtración y se secó. El residuo (0,2 g) se cristalizó en CH3CN/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,048 g de compuesto intermedio 25 (19%) (p.f. 222°C).
Ejemplo A9
La preparación de compuesto intermedio 26
Figure imgf000040_0003
¿
(preparada de acuerdo con A3.d-1) (0,0011 mol) y Pd/C (0,2 g) en metanol (30 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una presión de una bar y luego se filtró sobre celite. Celite se lavó con CH3OH. El filtrado se evaporó a sequedad. El residuo (0,3 g) se cristalizó en 2-propanona/CH3OH/dietiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,07 g de fracción 1. La fracción 1 se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CL/CH3OH 99,5/0,5; 5 pm). Se recogieron tres fracciones (F1, F2, F3) y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,0516 g de F1, 0,1 g de F2 y 0,15 g de F3. F1 se recogió en dietiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,028 g de compuesto intermedio 26 (8%) (p.f. 272°C).
Ejemplo A10
La preparación de compuesto intermedio 27
Figure imgf000041_0001
(preparada de acuerdo con A4.c) (0,0005 mol) y trifenilfosfina (0,0005 mol) en CH3CN (10 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante un fin de semana. El disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en dietiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,34 g de compuesto intermedio 27 (94%).
Ejemplo A11
La preparación de compuesto intermedio 58
Figure imgf000041_0002
Una mezcla de 4-bromo-2,6-dimetilbencenoamina (0,013 mol) y compuesto intermedio 5 (0,013 mol) se agitó a 150°C durante 1 hora.re La mezcla se vertió en solución acuosa de K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2/ MeOH (95/5). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en diisopropiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 2,3g (45%). La capa madre se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/CH3OH-NH4OH 98,5/1,5; 15-40 gm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,90 g (17%). El rendimiento global de compuesto intermedio 5 fue 3,2 g (62%).
El compuesto intermedio 59 se preparó de manera análoga.
Figure imgf000041_0003
Las Tablas 1 y 2 enumeran compuestos intermedios que intervienen en la preparación de compuestos de la presente descripción.
Tabla 1
Figure imgf000041_0004
Figure imgf000042_0001
Tabla 2
Figure imgf000042_0002
B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1
La preparación de compuesto 1
Figure imgf000043_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 3 (0,034 mol) y compuesto intermedio 5 (0,0174 mol) se agitó a 150°C durante 1 hora y se recogió en K2CO3 al 10%/CH2Cl2/CH3OH. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (10 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/acetato de etilo 80/20; 15-40 gm). La fracción 1 se cristalizó en iPrOH. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,3 g de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (E) (compuesto 1) (20%).
Ejemplo B1A
Compuesto 1 también se preparó como sigue:
Se preparó una mezcla de 93,9 g (0,45 mol) de la sal de ácido clorhídrico del compuesto intermedio 3, preparada de acuerdo con el Ejemplo A1c), y 109 g (0,4725 mol) de compuesto intermedio 5 en 1,8 l de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 69 horas, luego se dejó enfriar a 55°C. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con 200 ml de acetonitrilo, seguido de secado a presión reducida a 50°C durante la noche. Se introdujeron 144,6 g (0,3666 mol) del sólido obtenido en 1 l de solución acuosa de K2CO3 al 10% . La mezcla se agitó a temperatura ambiente, seguido de filtración. El residuo obtenido se lavó dos veces con agua seguido de secado a 50°C a presión reducida. El residuo se introdujo en 6,55 l de isopropanol y la mezcla se sometió a reflujo, luego se agitó durante la noche y se filtró a temperatura ambiente. El residuo se secó a 50°C a presión reducida.. Rendimiento: 113,2 g (68,6 %) de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (E) (compuesto 1).
Ejemplo B1B
Alternativamente, compuesto 1 también se preparó como sigue:
a) Una mezcla de compuesto intermedio 58 (0,00021 mol), preparada de acuerdo con el Ejemplo A11, acrilonitrilo (CH2=CH-CN) (0,00213 mol), Pd(OAc)2 (0,000043 mol), W,W-dietiletanamina (0,000043 mol) y tris(2-metilfenil)fosfina (0,00021 mol) en CH3CN (7 ml) se agitó en un recipiente sellado a 150°C durante la noche. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,15 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/acetato de etilo 80/20; 15-40 gm). La fracción 1 se recogió y el disolvente se evaporó, proporcionando 0,045 g de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (E/Z=80/20). El sólido se cristalizó en dietiléter. Rendimiento: 0,035g de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (E) (compuesto 1) (55%).
b) 4,41g (10 mmol) de compuesto intermedio 59 y 15 ml de W,W-dimetilacetamida se llevaron a un matraz de 100 ml bajo nitrógeno. A esta mezcla se añadieron 0,98 g de acetato de sodio (12 mmol), 107 mg (0,1 mmol de Pd) de Pd al 10%/C (húmedo) y 1 ml (15 mmol) de acrilonitrilo. La mezcla se calentó a 140°C y la evolución de la reacción fue seguida por cromatografía líquida. La reacción proporcionó 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (E/Z=80/20), que se puede convertir en 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (E) tal como se describe arriba en el Ejemplo B1 Ba).
Ejemplo B2
a) La preparación de compuesto 2
Figure imgf000043_0002
B r' ' '--í
' ' N
(preparada de acuerdo con A3.d-1) (0,0002 mol), ácido 2-benzofuranilborónico (0,0005 mol), Pd(PPh3)4 (0,00002 mol) y Na2CO3 (0,0007 mol) en DME (3 ml) se agitó y se sometió a reflujo en un tubo sellado durante 3 horas. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,126 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-40 gm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,011 g de compuesto 2 (10%).
b) La preparación de compuesto 3
Figure imgf000044_0001
(preparada de acuerdo con A3.d-1) (0,0002 mol), tributil-2-furanilestannano (0,0005 mol) y Pd(PPh3)4 (0,00001 mol) en dioxano (5 ml) se agitó a 80°C. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CL/CH3OH 98/2; 15-40 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. El residuo (0,025 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,021 g de compuesto 3 (22%).
c) La preparación de compuesto 104
Figure imgf000044_0002
(preparada de acuerdo con A3.d) (0,005 mol),
Figure imgf000044_0003
[CAS 73183-34-3] (0,0055 mol), Pd(PPh3>4 (0,29 g) y K2CO3 (2,8 g, 0,02 mol) en tolueno (100 ml) y etanol/agua (5 a 10 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante un fin de semana. Se añadieron 5-bromo-furan-2-carbaldehído (0,0055 mol) y K2CO3 (1,4 g, 0,01 mol). La mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla (2,25 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ch/CH3OH 100/0 a 99/1; 15-40 mm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,135 g de compuesto 104 (6%).
Ejemplo B3
La preparación de compuesto 4
Figure imgf000044_0004
Una mezcla de compuesto intermedio 15 (véase la Tabla 1) (preparada de acuerdo con A4.c) (0,0005 mol) y NaCN (0,0011 mol) en DMF (5 ml) se agitó a 80°C durante la noche, se vertió en H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,15 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CL/CH3OH 99/1; 10 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. El residuo (0,024 g) se purificó por cromatografía en columna sobre hypersil (eluyente: acetonitrilo/H2O 52/48; 8 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,02 g de compuesto 4 (10%).
Ejemplo B4
a) La preparación de compuesto 5
Figure imgf000045_0003
(preparada de acuerdo con A3.d) (0,0006 mol) y tiomorfolina (0,5 g) se agitó a 120°C durante 48 horas, se recogió en CH2CI2 y se evaporó el disolvente. El residuo (0,44 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3ÜH 99/1; 10 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,06 g (20%). Esta fracción se cristalizó en dietiléter/2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,035 g de compuesto 5.
b) La preparación de compuesto 6
Figure imgf000045_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 15 (véase la Tabla 1) (preparada de acuerdo con A4.c) (0,000137 mol), N,N,N-trimetil-1,2-etanodiamina (2 equiv, 0,000275 mol) y K2CO3 (2 equiv, 0,000275 mol) en CH3CN (c. s.) se agitó a 80 °C durante 12 horas. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. El disolvente del extracto se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía. Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,006 g de compuesto 6 (10,16%).
c) La preparación de compuesto 7
Figure imgf000045_0002
Una mezcla de compuesto intermedio 15 (véase la Tabla 1) (preparada de acuerdo con A4.c) (0,0005 mol) en 3-hidroxi-propanonitrilo (2 ml) se agitó durante la noche, se vertió en H2O y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 pm). Se recogieron dos fracciones (F1, F2) y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,034 g de F1 y 0,514 g de F2. F2 se lavó con HCl 3 N y se extrajo con CH2CL.
La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,039 g de compuesto 7 (18%).
d) La preparación de compuesto 105
Figure imgf000046_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 50 (preparada de acuerdo con A4c) (0,001 mol), KCN (0,0011 mol) y KI (0,00005 mol) en EtOH (15 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 4 horas. . El disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en CH2CL/H2O. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,31 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: ciclohexano/EtOAc 70/30; 10 pm). Se recogieron tres fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,044 g de fracción 1,0,11 g de fracción 2 y 0,055 g de fracción 3 . La fracción 3 se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,046 g de compuesto 105 (12%) (p.f. 140°C).
Ejemplo B5
a) La preparación de compuesto 8
Figure imgf000046_0002
Una mezcla de compuesto intermedio 9 (0,0001 mol) e hidroxilamina (0,0002 mol) en EtOH (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se vertió en K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,1 g) se cristalizó en DIPE/CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,026 g de compuesto 8.
b) La preparación de compuesto 9
Figure imgf000046_0003
Una mezcla de compuesto intermedio 9 (0,0002 mol) y O-metilhidroxilamina (0,0003 mol) en EtOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en H2O y se extrajo con CH2CL. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,13 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: ciclohexano/iPrOH/NH4OH; 5 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. El residuo (0,06 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,036 g de compuesto 9 (34%).
Ejemplo B6
a) La preparación de compuesto 1 y 10
H H
.. '■ N N . N .i,,.
Figure imgf000046_0004
N 'N
Compuesto 1 = (E); compuesto 10 = (Z)
Una mezcla de cloruro de (cianometil)trifenilfosfonio (0,0022 moles) y terc.-butóxido de potasio (0,0022 mol) en THF (7 ml) se agitó a 5°C durante 30 minutos bajo un flujo de N2 y después se agitó a 5°C durante 30 minutos. Se añadió una mezcla de compuesto intermedio 13 (0,0015 mol) en THF (7 ml). La mezcla se agitó durante 8 horas en la oscuridad, se vertió en H2O y se extrajo con CH2CF. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1,4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/iPrOH/NH4OH 96/4/0,1; 15-40 gm). Se recogieron dos fracciones (F1, F2) y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,165 g de F1 (E/Z=32/68) (30%) y 0,225 g de F2 (E/Z=90/10) (41%). F2 se cristalizó en CH3CN/dietiléter. Rendimiento: 0,036 g de compuesto 1 (7%). F1 se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: tolueno/iPrOH 98/2; 5 gm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,029 g de compuesto 10 (5%).
b) La preparación de compuesto 11 (Z) y compuesto 103 (E)
Figure imgf000047_0001
Terc.-butóxido de potasio (0,0196 mol) se añadió en porciones a 5°C a una mezcla de éster dietílico del ácido (1-cianoetil)-fosfónico (0,0196 mol) en THF (25 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a 5°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución de compuesto intermedio 13 (0,0130 mol) en THF (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en H2O y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (5,8 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/iPrOH/NH4OH 92/8/0,5; 15-40 gm). Se recogieron cuatro fracciones (F1, F2, F3, F4) y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,21 g de F1 (mezcla Z/E=90/10), 0,836 g de F2 (mezcla Z/E=57/43), 0,9 g de F3 y 0,87 g de F4. F3 se cristalizó en DIPE/iPrOH para dar 0,7 g de compuesto 11 (14%). F4 se cristalizó en DIPE/iPrOH para dar 0,67 g de compuesto 103 (13%).
c) La preparación de compuesto 12 y 13
Figure imgf000047_0002
compuesto 12 = (E)
compuesto 13 = (Z)
Terc.-butóxido de potasio (0,0008 mol) se añadió en porciones a 5°C a una mezcla de éster dietílico del ácido (cianometil)fosfónico (0,0005 mol) en THF (20 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de
o
H HN... ..N... N
"’N
(prepared according to A3.d-1) (0.0005 mol) in THF (4
ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en H2O y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,3 g. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 5 gm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,21 g. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 50/50; 10 gm). Se recogieron dos fracciones (F1, F2) y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,04 g de F1 y 0,047 g de F2. F1 se secó a 70°C durante 2 horas. Rendimiento: 0,038 g de compuesto 13 (18%). F2 se secó a 70°C durante 2 horas. Rendimiento: 0,041 g de compuesto 12 (20%).
d) La preparación de compuesto 14
Figure imgf000048_0001
Terc.-butóxido de potasio (0,0013 mol) se añadió a 5°C a una mezcla de éster dietílico del ácido (cianometil)fosfón¡co (0,0013 mol) en THF (10 mi) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a 52C durante 30 minutos. Se añadió una mezcla de
I
Figure imgf000048_0002
(preparada de acuerdo con A3.d-1) (0,0009 mol) en THF (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSÜ4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,17 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2 100 a CH2Cl2/CH3OH 99/1; 5 pm). Se recogieron dos fracciones (F1, F2) y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,054 g de F1 y 0,05 g de F2. F1 se cristalizó en DIPE/CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,046 g de compuesto 14 (12%).
e) La preparación de compuesto 15
Figure imgf000048_0003
Se añadió 4-fluorobencenoacetonitrilo (1,2 equiv, 0,000175 ml) a una mezcla de compuesto intermedio 13 (0,000146 mol) en CH3OH (1 ml). Se añadió NaOCH3/CH3OH (1,2 equiv, 0,000175 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas, luego se vertió en hielo-agua y se extrajo con CH2CL. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía. Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,009 g de compuesto 15 (13,42%).
f) La preparación de compuesto 106
Figure imgf000049_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 13 (preparada de acuerdo con A5.a) (0,0005 mol) y piperidina (0,0005 mol) en etanol (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 4,4-dimetil-3-oxo-pentanonitrilo (0,0011 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en H2O y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. El residuo (0,2 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,141 g de compuesto 106 (54%) (p.f. 193°C).
Ejemplo B7
La preparación de compuesto 16
Figure imgf000049_0002
Una mezcla de compuesto intermedio 14 (0,00005 mol) y dicloruro de carbonotioico (0,001 mol) en dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,1; 15-40 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,027 g de compuesto 16 (95,6%).
Ejemplo B8
La preparación de compuesto 17
Figure imgf000049_0003
La mezcla de NaOCH3 (0,001 mol) y 2-(dimetilamino)-W-hidroxi-etanimidamida (0,001 mol) en EtOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Figure imgf000050_0001
Se añadió (preparado de acuerdo con A3.d-1) (0,0005 mol) . La mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con CH2CL. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 15-40 gm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,07 g de compuesto 17 (31%).
Ejemplo B9
La preparación de compuesto 18
Figure imgf000050_0002
nBuLi (0,0038 mol) se añadió gota a gota a -70°C a una mezcla de iPr2NH (0,0038 mol) en THF (5 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se llevó a -20°C, se agitó durante 30 minutos y se enfrió de nuevo a -70°C. Se añadió gota a gota una solución de CH3CN (0,0038 mol) en THF (6 ml). La mezcla se llevó a -20°C, se agitó durante 1 hora y se enfrió de nuevo a -70°C. Se añadió una mezcla de compuesto intermedio 13 (0,0009 mol) en THF (1 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas, luego se vertió en hielo a -30°C y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,433 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 35-70 gm). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,056 g de F1 y 0,23 g de F2 (78%). F1 se cristalizó en DIPE/CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,036 g de compuesto 18.
Ejemplo B9A
a) La preparación de compuesto 107
Figure imgf000050_0003
nBuLi[1.6] (0,0026 mol) se añadió gota a gota a -70°C a una mezcla de compuesto intermedio 13 (preparada de acuerdo con A5.a) (0,0008 mol) en THF (10 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -70°C durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de (clorometil)difenilfosfonio (0,0026 mol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,7 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CL/CH3OH 99/1; 10 gm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. El residuo (0,155 g) se purificó por cromatografía en columna sobre C18 (eluyente: cH3CN/NH4Ac 0,5% 60/40). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. El residuo (0,051 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,029 g de compuesto 107 (9%). (p.f. 250°C)
b) La preparación de compuesto 108 y 109
Figure imgf000051_0001
nBuLi[1.6] (0,00261 mol) se añadió gota a gota a -70°C a una mezcla de cloruro de (clorometil)difen¡lfosfon¡o (0,00261 mol) en THF (10 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de compuesto intermedio 31 (preparada de acuerdo con A4.a) (0,00087 mol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió en H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1,1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. El residuo (0,3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre hypersil C18 (eluyente: CH3OH/NH4Ac 0,5% 70/30). Se recogieron dos fracciones (F1, F2) y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,097 g de F1 y 0,085 g de F2. F1 se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,045 g de compuesto 108 (14%) (p.f.) 165°C). F2 se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,049 g de compuesto 109 (15%) (p.f.) 200°C).
c) La preparación de compuesto 110
Figure imgf000051_0002
nBuLi[1.6] (1,1 ml, 0,0017 mol) se añadió gota a gota a -70°C a una mezcla de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (HN(TMS)2) (0,0017 mol) en THF (6 ml) . La mezcla se agitó a -70°C durante 30 minutos. Se añadió cianofluorometilo (0,0017 mol). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió éster dietílico del ácido fosforoclorídico (0,0017 mol). La mezcla se agitó a -70°C durante 15 minutos. Se añadió gota a gota nBuLi[1.6] (1,1 ml, 0,0017 mol). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución de compuesto intermedio 31 (preparada de acuerdo con A4.a) (0,0008 mol) en THF (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en H2O y se extrajo con CH2C2 La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/EtOAc 95/5; 15-40 pm). Se recogieron cuatro fracciones (F1, F2, F3, F4) y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,026 g de compuesto 110 (8%) (p.f.
254°C).
d) La preparación de compuesto 111
Figure imgf000052_0001
Una solución de (CuCl)2 (0,00015 mol) en NH3 acuoso (500 pl) se añadió a una mezcla de compuesto intermedio 21 (preparada de acuerdo con A5.b) (0,0014 mol) en DMSO (1 ml). Se añadió a 0°C una solución de CBr4 (0,0044 mol) in DMSO (1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en hielo y se filtró. La capa orgánica se lavó con CH2Cl2, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (2,73 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 100/0 a 99/1; 15-40 pm). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,007 g de fracción 1 y 0,11 g de fracción 2. La fracción 2 se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,075 g de compuesto 111 (p.f.
223°C).
Ejemplo B9B
a) La preparación de compuesto 112
Figure imgf000052_0002
Se agitó una mezcla de compuesto intermedio 23 (0,0005 mol), 1 -hidroxibenzotriazol (0,0007 mol) y EDCI (0,0007 mol) en CH2Cl2 (10 ml) y THF (2 ml). Se añadió una solución de n H(CH3)2.HCI (0,0006 mol) y Et3N (0,0005 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH 100/0 a 90/10; 5 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,124 g (58%). Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1; 5 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,045 g de compuesto 112 (21%) (p. f. > 264°C).
b) La preparación de compuesto 113
Figure imgf000052_0003
Se agitó una mezcla de compuesto intermedio 57 (preparada de acuerdo con A7.b) (0,0002 mol), 1 -hidroxibenzotriazol (0,0003 mol) y EDCI (0,0003 mol) en CH2CI2 (10 ml). Se añadió W-metil-1-butanamina [CAS 110-68-9] (0,0002 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,149 g. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 100/0 a 90/10; 5 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,065 g. Esta fracción se recogió en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,035 g de compuesto 113 (30%) (p.f. 212°C).
c) La preparación de compuesto 114
Figure imgf000053_0001
Se agitó una mezcla de compuesto intermedio 23 (preparada de acuerdo con A7.a) (0,0005 mol), 1 -hidroxibenzotriazol (0,0007 mol) y EDCI (0,0007 mol) en CH2Cl2 (10 ml) y THF (2 ml). Se añadió 3-(metilamino)propanonitrilo (0,0006 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (eluyente: C^Ch/CHaOH 100/0 a 90/10; 5 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,068 g. Esta fracción se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,032 g de compuesto 114 (14%) (p.f. 168°C).
d) La preparación de compuesto 115
Figure imgf000053_0002
(0,000195 mol) y metilamina (2 equiv, 0,000390 mol) en THF (5 ml) y Et3N (0,054 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron EDCI (2 equiv, 0,000390 mol) y 1-hidroxi-benzotriazol (2 equiv, 0,000390 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se recogió en H2O. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El producto se aisló y se purificó por cromatografía en columna. Rendimiento: 0,026 g de compuesto 115 (17,92%).
Ejemplo B9C
La preparación de compuesto 116
Figure imgf000054_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 13 (preparada de acuerdo con A5.a) (0,000291 mol) e hidrazida del ácido isonicotínico (2,5 equiv., 0,000728 mol) en etanol (1 ml) y CH2Cl2 (2 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 12 horas. El disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía. Rendimiento: 0,033 g de compuesto 116 (24,50%).
Ejemplo B9D
a) La preparación de compuesto 117
Figure imgf000054_0002
Cianoborohidruro de sodio (0,0024 mol) se añadió a temperatura ambiente a una solución de compuesto intermedio 26 (preparada de acuerdo con A9) (0.0008 ml) en formaldehído (0,5 ml) y CH3CN (20 ml) bajo flujo de N2. Se añadió ácido acético (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en H2O/K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre hypersil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 97/3; 5 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,08 g (28%). Esta fracción se cristalizó en 2-propanona/dietiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,012 g de compuesto 117 (5%) (p.f. 132°C).
b) La preparación de compuesto 118
Figure imgf000054_0003
(preparada de acuerdo con A9) (0,0015 mol) y tetrahidro-2,5-dimetoxifurano (0,0077 mol) en ácido acético (10 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 1 hora, luego se vertió en hielo-agua y K2CO3 y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc; 95/5; 15-40 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,23 g. Esta fracción se cristalizó en DIPE/dietiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,075 g. Esta fracción se cristalizó de nuevo en DIPE/dietiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,027 g de compuesto 118 (5%).
Ejemplo B9E
a) La preparación de compuesto 119
Figure imgf000055_0001
Tributilfosfina (0,0015 mol) se añadió a una mezcla de but-2-enodinitrilo (0,0015 mol) en THF (8 ml). La mezcla se
Figure imgf000055_0002
Se añadió (preparado de acuerdo con A5.a) (0,0005 mol). La mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,618 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2Cl2100; 10 pm). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,03 g de compuesto 119 (13%).
b) La preparación de compuesto 120
Figure imgf000055_0003
Compuesto intermedio 13 (preparado de acuerdo con A5.a) (0,002 mol) se añadió a una mezcla de propanodinitrilo (0,004 mol) y piperidina (0,004 mol) en etanol (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en CH2CL y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CL/CH3OH 98/2; 15-40 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,6 g de compuesto 120.
Ejemplo B9F
La preparación de compuesto 122
Figure imgf000056_0001
nBuLi[1,6 M] (0,0016 mol) se añadió gota a gota a -78°C a una mezcla de compuesto intermedio 27 (preparada de acuerdo con A10) (0,0004 mol) en THF (10 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y luego se llevó a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y se enfrió -78°C. Se añadió una solución de 2-piridinacarboxaldehído (0,0004 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,32 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 10 pm). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,021 g de compuesto 122 (10,4%) (p.f. 120°C).
Ejemplo B10
La preparación de compuesto 20
Figure imgf000056_0002
NaBH4 (0,0015 mol) se añadió en porciones a 5°C a una mezcla de compuesto 19 (véase la tabla 3) (preparada de acuerdo con B1) (0,0014 mol) en CH3OH (15 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora, se vertió en H2O y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,15 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. El residuo (0,068 g, 12%) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,032 g de compuesto 20.
Ejemplo B11
La preparación de compuesto 21
Figure imgf000056_0003
Una mezcla de compuesto 2 (véase la Tabla 3) (0,0002 mol), ácido 3-tienilborónico (0,0005 mol), Pd(PPh3)4 (0,00002 mol) y Na2CO3 (0,0007 mol) en DME (3 ml) se agitó y se sometió a reflujo en un tubo sellado durante 3 horas. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-40 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,04 g de compuesto 21 (40%).
Ejemplo B12
La preparación de compuesto 23
Figure imgf000057_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 22 (véase la Tabla 3) (preparada de acuerdo con B4.a) (0,0002 mol) y níquel Raney (0,1 g) en CH3OH (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos bajo una presión de 2 bares de H2 y luego se filtró sobre celite. Celite se lavó con CH3OH. El filtrado se evaporó. Rendimiento: 0,48 g. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 15-40 pm). Se recogieron dos fracciones (F1, F2) y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,13 g de F1 y 0,13 g de F2. F2 se cristalizó en dietiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,09 g de compuesto 23 (20%).
Ejemplo B13
La preparación de compuesto 24
Figure imgf000057_0002
Una mezcla de compuesto 1 (0,0004 mol) y Pd/C (0,07 g) en CH3OH (10 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo una presión de 3 bares de H2, luego se filtró sobre celite, se lavó con CH2Cl2 y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. El residuo (0,7 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 100/0 a 99/1; 5 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. El residuo (0,06 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,04 g de compuesto 24 (27%).
Ejemplo B14
La preparación de compuesto 26
Figure imgf000057_0003
Se añadió NaH al 60% (0,0004 mol) a temperatura ambiente a una mezcla de compuesto 25 (véase la Tabla 4) (preparada de acuerdo con B6.c) (0,0004 mol) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución de 1CH3 (0,0004 mol) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas, luego se enfrió, se vertió en H2O y se extrajo con CH2CL. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,12 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CL/CH3OH 99/1; 10 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,049 g de compuesto 26 (32%).
Ejemplo B15
a) La preparación de compuesto 123
Figure imgf000058_0001
Reactivo de Jones (0,0056 mol) se añadió a 5°C a una mezcla de compuesto 18 (preparada de acuerdo con B9) (0,0029 mol) en 2-propanona (20 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a 5°C durante 2 horas, se vertió en H2O , se basificó con NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 pm). Se recogieron dos fracciones (F1, F2) y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,122 g de F1 (11%) y 0,19 g de F2 (17%). F2 se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,034 g de compuesto 123 (p.f. 150°C).
b) La preparación de compuesto 124
Figure imgf000058_0002
Una mezcla de compuesto 123 (0,0005 mol) en POCl3 (1,5 ml) se agitó a 80°C durante 24 horas, se vertió en hielo y K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2/CH3OH. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,14 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 10 pm). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,026 g de compuesto 124.
Ejemplo B16
a) La preparación de compuesto 125
Figure imgf000058_0003
NaOH 5 N (2 ml) se añadió gota a gota a 50°C a una mezcla de compuesto 104 (véase la Tabla 3) (preparada de acuerdo con B2.c) (0,0003 mol) y NH2OH, HCl (0,0004 mol) en etanol (10 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. Se evaporaron dos tercios de la mezcla. La mezcla se vertió en H2O y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con K2CO3 al 10%, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,21 g de compuesto 125.
b) La preparación de compuesto 126
Figure imgf000059_0001
1,1’-Carbonildiimidazol (0,0012 mol) se añadió a una mezcla de compuesto 125 (0,0003 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante la noche, se vertió en H2O y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,17 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 10 pm). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,035 g de fracción 1 y 0,05 g de fracción 2. Ambas fracciones se mezclaron y se cristalizaron en dietiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,05 g de compuesto 126 (38%) (p.f. > 260°C).
Ejemplo B17
Preparación de compuesto 253
Figure imgf000059_0002
a) Se introdujeron 2,53 ml de acetonitrilo, 0,056 g (0,253 mmol) de Pd(OAc)2 y 0,154 g (0,506 mmol) de tris(2-metilfenil)fosfina en un matraz de 100 ml bajo nitrógeno y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A la mezcla se le añadió 1 g (2,53 mmol) del compuesto intermedio 58, 0,51 ml (3,8 mmol) de W,W-dietiletanamina y 0,36 g (5,06 mmol) de acrilamida. La mezcla se calentó a reflujo (80°C) durante 5 días, proporcionando 28% del compuesto 253. b) En un matraz de 100 ml bajo N2 se introdujeron 0,8 g (4,33 mmol; 1 eq.) de compuesto intermedio 3a (E), 1 g (4,33 mmol; 1 eq.) de compuesto intermedio 5 y 16 ml de 2-propanol. A esta mezcla se añadieron 0,72 ml de HCl 6 N en 2-propanol. La mezcla se agitó a reflujo durante 72 horas y luego se enfrió proporcionando la sal de ácido clorhídrico de compuesto 253, es decir, el compuesto 254.
El compuesto 254 puede convertirse en la base libre de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica (véase también el Ejemplo B1A).
El compuesto 253 se puede convertir en el compuesto 1 de acuerdo con el método arriba descrito en el Ejemplo A1c) y).
Las siguientes Tablas 3, 4 y 5 enumeran compuestos de fórmula (I) preparados de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores (Ej. N°).
Tabla 3
Figure imgf000059_0003
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
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Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
Tabla 4:
Figure imgf000066_0003
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
Tabla 5:
Figure imgf000069_0003
Figure imgf000070_0001
C. Ejemplo farmacológico
La actividad farmacológica de los presentes compuestos se examinó utilizando el siguiente ensayo.
Se utilizó un procedimiento de ensayo rápido, sensible y automatizado para la evaluación in vitro de agentes anti-VIH. Una línea de células T4 transformadas por VIH-1, MT-4, que se demostró previamente (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) es altamente susceptible y permisiva para la infección por el VIH, sirvió como la línea celular diana. La inhibición del efecto citopático inducido por el VIH se utilizó como punto final. La viabilidad de las células infectadas tanto con VIH como de manera simulada se evaluó por espectrofotometría mediante la reducción in situ de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT). La concentración citotóxica al 50% (CC50 en M) se definió como la concentración de compuesto que redujo la absorbancia de la muestra de control infectada de manera simulada en un 50%. El porcentaje de protección logrado por el compuesto en células infectadas por el VIH se calculó mediante la siguiente fórmula:
(odt)vih-(odcV ih expresado en %,
( ° D (9 simulado ( ° DC>vih
en donde (ODT)VIH es la densidad óptica medida con una concentración dada del compuesto de ensayo en células infectadas por el VIH; (ODc)vih es la densidad óptica medida para el control de las células infectadas por el VIH no tratadas; (ODc)simulado es la densidad óptica medida para las células infectadas simuladas de control no tratadas; Todos los valores de densidad óptica se determinaron a 540 nm. La dosis que logró el 50% de protección de acuerdo con la fórmula anterior se definió como la concentración inhibitoria del 50% (IC50 en M). La relación de CC50 a CI50 se definió como el índice de selectividad (SI).
La Tabla 6 enumera los valores pCIsü (-logCIsü), pCC50 (-logCCsü) y pSI (pCC50-pCl50) para los compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, un compuesto con un valor CI50 de 10-9M, es decir, pCl50=9, y un valor CC50 de 10-5 M, es decir, pCc50= 5 , tiene un SI de 10-5 M/10-9M = 10,000, es decir, un pSI de 5-9 = -4
Tabla 6
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula
Figure imgf000073_0001
un N-óx¡do, una sal por adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde
m es 1, 2, 3 o 4;
R1 es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6carbonilo; alquilo C1-6; alquil C1-6oxicarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con formilo, alquil C1-6carbonilo, alquil C1-6carbonilo o alquil C1-6carboniloxi; alquil C1-6oxialquil C1-6carbonilo sustituido con alquil C1-6oxicarbonilo;
R2' es ciano, aminocarbonilo o alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo,;
X1 es -NR5- u -O-;
X2 es -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-;
R3 es alquilo C2-6, sustituido con ciano o alquenilo C2-6 sustituido con ciano;
X3 es -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-alcano C1 -4diilo-, -alcano C1 -4diil-X2a-, -alcano C1-4diil-X2balcano C1-4diilo, -C(=N-OR8)-alcano C1-4diilo-;
siendo X2a -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; y
siendo X2b -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-;
R4 es halo, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquil C1-6oxi, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6oxi, aminocarbonilo, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6carbonilo, formilo, amino, mono- o di-(alquil C1-4)amino o R7;
R5 es hidrógeno;
R7 es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en donde cada uno de dichos sistemas de anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, formilo, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquil C1-6oxi, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6oxi, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a o R7a-alquilo C1-4;
R7a es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en donde cada uno de dichos sistemas de anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, formilo, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquil C1-6oxi, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6oxi, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8);
R8 es hidrógeno, alquilo C1-4, arilo o arilalquilo C1-4;
p es 1 o 2;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquil C1-eoxi, alquil C1-6oxicarbonilo, alquil C1-6tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquil C1-6oxi, aminocarbonilo, R7 o -X3-R7.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es etilo sustituido con ciano.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es alquenilo C2-6 sustituido con ciano.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2’ es ciano.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde m es 2.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 es alquilo Ci-6; nitro; amino; halo; alquil C1-6oxi o R7.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R4 es metilo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X1 es NH.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es hidrógeno o alquilo C1-4.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R1 es hidrógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso como una medicina
12. El uso de un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la infección por el VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana).
13. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección por el VIH resistente a fármacos.
14. Una composición farmacéutica que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
15. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 se mezcla íntimamente con un soporte farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 está en forma de nanopartículas que tienen un modificador de la superficie adsorbido en la superficie del mismo en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 1000 nm.
17. Un compuesto de fórmula
Figure imgf000074_0001
estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde R4 y X1 son como se definen en la reivindicación 1.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de una infección por el VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana).
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