KR101276571B1

KR101276571B1 - 4-((4-((4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐)아미노-2-피리미딘일)아미노)벤조니트릴의 푸마레이트

Info

Publication number: KR101276571B1
Application number: KR1020077006376A
Authority: KR
Inventors: 파울 테오도르 아그네스 스티븐스; 조제프 피터스; 로거 페트루스 그레베른 반데크루이스; 알프레드 엘리자벳 스텝퍼스; 알렉스 헤르만 쿠프만스
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2004-09-02
Filing date: 2005-09-02
Publication date: 2013-06-18
Also published as: CA2577273A1; KR20070053284A; EP1789139A1; AU2005279157B2; AP2487A; AU2005279157A1; EP1789139B1; CA2577273C; AP2007003933A0; WO2006024667A1

Abstract

본 발명은 4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴의 푸마레이트 염, 이 염을 활성 성분으로서 포함하는 약제 조성물 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

4-((4-((4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐)아미노-2-피리미딘일)아미노)벤조니트릴의 푸마레이트{Furamate of 4-((4-(4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl)amino)-2-pyrimidinyl)amino)benzonitrile}

본 발명은 4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴의 푸마레이트 염, 이 푸마레이트 염을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이며, 이 염과 약제 조성물의 제조에 관한 것이다.

WO 03/16306 호에서는 4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 중에서 HIV 복제 억제 피리미딘 유도체를 기재하고 있다. WO 04/0162581 호에서는 4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴을 제조하는 방법을 기재하고 있다.

4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴, 특히 E-이성체는 HIV의 약물 및 멀티 약물 내성 균주(즉, 공지 기술 약물에 내성으로 된 균주)뿐 아니라 야생형의 HIV에 대해 우수한 HIV 복제 억제 활성을 가진다. 따라서 이 화합물은 HIV 감염증의 치료용 의약의 개발을 위한 양호한 후보군으로 잠재성이 있다.

그러나, 높은 약리 활성, 양호한 약리 프로파일이 화합물의 약물 능력(drugability)을 결정하는 유일한 인자는 아니다. 양호한 약물 후보군은 바람직하게는 또한 물리적으로뿐 아니라 화학적으로 안정해야하며; 허용가능한 독성 프로파일을 가져야 하고; 허용가능한 생체이용율이 있어야 한다.

화합물의 생체이용율은 환자의 화합물 치료 유효 농도에 도달하기 위해 투여에 필요한 화합물의 투여량(dose)에 영향을 미친다. 낮은 생체이용율을 가진 화합물은 더 높은 생체이용율을 가진 화합물에 비해 더 높은 투여량으로 투여할 필요가 있다. 더 높은 투여량에 대한 필요성에 대한 가능한 결과는 부작용에 대한 위험 증가; 제형(dosage form) 크기 증가; 투여 회수 증가를 포함할 수 있다. 이들 요인은 항레트로바이러스 요법에 대한 지지에 영향을 끼칠 수 있다.

요법 지지는 HIV 치료의 유효성에 영향을 미치는 가장 중요한 요인 중 하나이다. 투여 회수 증가와 알약 크기 증가는 요법 지지의 감소를 유발할 수 있으며 따라서 요법 유효성의 감소를 유발할 수 있다.

따라서, HIV 치료용 의약을 디자인할 때 허용가능한 생체이용율이 있는 활성 화합물을 가지는 것이 바람직하다.

경구 투여하려는 화합물의 생체이용율은 화합물 침투성(장막 전반에 걸쳐 흡수되는 능력)뿐 아니라 화합물의 수용성에 좌우된다.

약물의 수용성과 장 침투성을 기준으로 약물을 분류하는 과학적 구조는 생물학적 약제학 분류 시스템(Biopharmaceutics Classification System) 또는 BCS이다. BCS에 의하면, 약물은 다음과 같이 분류된다:

클래스 1: 고 용해도-고 침투성

클래스 2: 저 용해도-고 침투성

클래스 3: 고 용해도-저 침투성

클래스 4: 저 용해도-저 침투성

저 용해도 또는 저 침투성(클래스 2 내지 4)을 가진 화합물은 경구 투여될 때 저 생체이용율을 겪을 수 있다.

유리 염기 4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴은 BCS 클래스 2 화합물로 분류될 수 있으며, 따라서 낮은 수용성을 가진다. 4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴은 낮은 수용성을 나타낼 뿐 아니라, 산성 환경에서 낮은 용해도를 나타낸다. 그 결과, 종래의 고체 제형으로 경구 투여될 때, 낮은 생체이용율이 예상될 수 있다.

경구 투여용이 목적인 BCS 클래스 2 화합물에 대면할 때, 약제 기술에 숙련된 자는 예를 들어 적합한 염을 제조함으로써 화합물의 용해도를 개선하기 위한 가능성을 탐색할 것이다.

또한 이러한 경로는 4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴에 대해 수행되었다. 제조된 염은 물과 HCl에서 약간 개선된 용해도를 가진 것 같았다. 제조된 염은 아직 BCS 클래스 2에 속한다. 따라서, 또한 제조된 염에 대해 낮은 생체이용율이 예상될 수 있었다.

의외로, 4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일] 아미노]벤조니트릴의 푸마레이트 염(트란스 CH(COOH)=CH(COOH)), 특히 그의 E-이성체가 유리 염기에 비해 상당히 개선된 생체 내 생체이용율을 가지고 있음을 알아냈다. 사실상, 고체 제형으로서 투여된 본 염은 경구 PEG 400 용액으로서 투여된 유리 염기의 생체이용율과 비교할만한 생체 내 생체이용율을 가지고 있다. 생체 내 생체이용율의 증가 때문에, 푸마레이트 염은 복합체 제제화 기술의 필요성 없이도 제제화될 수 있다.

본 발명의 푸마레이트 염은 또한 비흡수성이고 서로 다른 조건의 습기와 온도에서 화학적으로 및 물리적으로 안정함이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 즉 4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴의 푸마레이트(트란스 CH(COOH)=CH(COOH)) 염, 그의 N-옥사이드 또는 입체화학적 이성체에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 특히 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 또는 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:

본 발명의 화학식(I) 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 몇몇 3차 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 화학식(I)의 화합물을 포함하는 것을 뜻한다.

이전에 사용된 "입체화학적 이성체 형태"란 화학식(I)의 화합물, 및 N-옥사이드, 또는 사차 아민이 가질 수 있는 모든 가능한 입체이성체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 지정되지 않는다면, 화합물의 화학명은 실질적으로 다른 이성체가 없는 화학식(I)의 각 이성체 형태 및 N-옥사이드, 용매화물 또는 사차 아민 뿐 아니라 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 정의한다. 화학식(I) 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 명백히 본 발명의 범위 내에 포함될 것이다.

화학식(I)의 화합물은 시아노에텐일 사슬의 이중 결합에 2개의 입체화학적 형태, 즉 E(대항하여) 배열(E-이성체) 및 Z(함께) 배열(Z 이성체)로 존재할 수 있다. E 및 Z란 본 기술의 숙련자에게 잘 알려져 있다.

화학식(I) 화합물의 특정 구체예는 E-이성체, 즉 화학식(I-a)의 화합물이다:

화학식(I) 화합물의 다른 특정 구체예는 Z-이성체, 즉 화학식(I-b)의 화합물이다:

본 발명에서 E-이성체에 관련될 때에는, 순수 E-이성체 또는 E-이성체가 우세하게 존재하는 E- 및 Z-이성체의 이성체 혼합물은 즉 E-이성체를 50% 이상 함유하거나 특히 80% 이상 함유하거나, 더욱더 구체적으로 90% 이상 함유하는 이성체 혼합물을 의미한다. 실질적으로 Z-이성체가 없는 E-이성체가 특히 중요하다. 본문에서 "실질적으로 없는"이란 Z-이성체가 전혀 또는 거의 없는 E-Z-혼합물, 예를 들어 E-이성체가 90% 정도, 구체적으로 95% 또는 심지어 98% 또는 99% 함유하는 이성체 혼합물을 뜻한다.

본 발명에서 Z-이성체에 관련될 때에는, 순수 Z-이성체 또는 Z-이성체가 우세하게 존재하는 Z- 및 E-이성체의 이성체 혼합물은 즉 Z-이성체를 50% 이상 함유하거나 특히 80% 이상 함유하거나, 더욱더 구체적으로 90% 이상 함유하는 이성체 혼합물을 의미한다. 실질적으로 E-이성체가 없는 Z-이성체가 특히 중요하다. 본문에서 "실질적으로 없는"이란 E-이성체가 전혀 또는 거의 없는 E-Z-혼합물, 예를 들어 Z-이성체가 90% 정도, 구체적으로 95% 또는 심지어 98% 또는 99% 함유하는 이성체 혼합물을 뜻한다.

본 염의 다형태도 본 발명의 범위 내에 속한다.

약제 화합물의 다형태는 적합한 제형의 개발에 관련된 다형태에 대해 중요할 수 있다. 왜냐하면 임상 및 안정성 연구 중에 다형태가 일정하게 유지되지 않는다면, 사용되거나 측정된 정확한 투여량이 한 로트로부터 다음 로트에 비교할 수 없기 때문이다. 약제 화합물이 사용하기 위해 일단 제조되면, 제조 방법이 동일한 형태를 사용하는 것과 동일 양의 약물이 각 투여량에 포함되는 것을 확보하도록 각 제형에 분포된 다형태를 확인하는 것이 중요하다. 따라서, 단일 다형태 또는 다형태들의 일부 공지 배합물이 존재하는 것을 확보하는 것이 필수적이다. 또한, 일정한 다형태는 향상된 열역학적 안정성을 나타낼 수 있으며 약 제제에서 포함하는데 다른 다형태 보다 더 적합할 수 있다. 본 발명에서 사용된, 본 발명 화합물의 다형태는 동일한 화학적 실체(entity)이지만, 서로 다른 결정 배열로 존재한다.

본 발명의 염이 형성할 수 있는 용매 부가 형태(용매화물)는 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 이러한 형태의 일예는 예를 들어 수화물, 알코올화물 등이다. 본 발명에서 용매화물은 또한 유사 다형태로서 지칭된다. 무수염이 바람직하다.

이후 사용될 때에는, "화학식(I), (I-a) 또는 (I-b)의 화합물"이란 또한 N-옥사이드 형태, 입체화학적 이성체 형태 및 다형태 또는 유사 다형태를 포함하는 것을 뜻한다. 화학식(I) 화합물의 입체화학적 순수 형태가 특히 중요하다. 화학식(I)의 바람직한 화합물은 화학식(I-a)의 화합물이다.

화학식(I), (I-a) 또는 (I-b)의 화합물은 적합한 용매, 이를테면 적합한 산, 예를 들어 아세트산의 존재하에 상응하는 유리 염기를 푸마르산과 반응시켜 제조될 수 있다.

화학식(I), (I-a) 또는 (I-b)의 화합물은 항레트로바이러스 활성을 가진다. 이들은 HIV, 특히 HIV-1의 복제를 억제할 수 있다. HIV(인간 면역결핍 바이러스)는 인간의 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)의 병인체이다. HIV 바이러스는 우선적으로 인간 T-4 세포를 감염시키고 이들을 파괴하거나 이들의 정상 기능, 특히 면역 시스템의 협동을 변화시킨다. 그 결과, 감염 환자는 늘 T-4 세포의 수가 감소하며, 더구나 비정상적으로 처신한다. 따라서, 면역학적 방어 시스템은 감염체와 신생물 종양을 없앨 수 없으며 HIV 감염 대상은 통상 폐렴과 같은 기회 감염증에 의해, 또는 암에 의해 죽는다. HIV 감염에 관련한 다른 증상은 저혈소판증, 카포시 육종 및 진행 탈수초가 특징인 중추신경계의 감염을 포함하며, 치매와 진행 구음장애, 운동실조 및 방향상실과 같은 증상을 초래한다. HIV 감염은 또한 추가로 말초 신경병, 진행 전신성 림프선종(PGL) 및 AIDS-관련 증후군(ARC)에 관련되었다.

본 화합물은 또한 약물 및 멀티약물 내성 HIV 균주, 특히 약물 및 멀티약물 내성 HIV-1 균주에 대해 활성을 나타내며, 더 구체적으로 본 화합물은 하나 이상의 공지 기술의 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제에 내성을 획득한 HIV 균주, 특히 HIV-1 균주에 대해 활성을 나타낸다. 공지 기술의 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제는 본 화합물 이외의 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제이며 특히 상용의 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제이다.

4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴의 HIV 복제 억제 활성은 본 발명에서 참고 문헌에 속한, WO 03/16306 호에 기재되어 있다.

항레트로바이러스 성질, 구체적으로 항-HIV 성질, 특히 항-HIV-1 복제 억제 활성에 기인하여, 본 화합물은 HIV에 의해 감염된 개개인의 치료에서 및 이들 감염의 예방 경우 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 존재하는 것이 역전사 효소에 의해 매개되거나 좌우되는 바이러스로 감염된 온혈동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 예방되거나 치료될 수 있는 증상, 특히 HIV 및 다른 병인성 레트로바이러스와 관련된 증상은 AIDS, AIDS-관련 증후군(ARC), 진행전신성 림프선증(PGL), 및 예를 들어 레트로바이러스가 일으키는 만성 중추신경계 질병, 예를 들어 HIV 매개된 치매 및 다발성 경화증을 포함한다. 따라서, 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b)의 화합물은 의약으로서 사용될 수 있다.

따라서 본 발명의 화합물은 상기에 언급된 증상에 대한 의약으로서 사용될 수 있다. 의약 또는 치료 방법으로서 이 용도는 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스, 특히 HIV-1과 관련한 증상을 없애는데 효과적인 양으로 HIV-감염 대상에 투여하는 것을 포함한다. 특히, 본 화합물은 HIV 감염의 치료 또는 예방, 바람직하게는 HIV 감염의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.

본 화합물의 이용성 면에서, 또한 바이러스 감염증, 특히 HIV 감염증에 걸린, 인간을 비롯한, 포유동물을 치료하는 방법 또는 바이러스 감염증, 특히 HIV 감염증에 걸릴, 인간을 비롯한, 온혈 포유동물을 예방하는 방법이 제공된다. 이 방법은 인간을 비롯한 포유동물에 본 발명의 염을 유효량으로 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.

대응하는 유리 염기에 비해 본 화합물의 더 높은 생체이용율 때문에, 대응 유리 염기의 필요 양에 비해 더 낮은 양의 염을 포함하는 약제 조성물을 투여함으로써 치료 유효 플라즈마 수준을 얻을 수 있다. 따라서, 약제 조성물의 크기가 감소되거나 투여 회수가 감소될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료 유효량의 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료 유효량의 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물을 포함하나, 단 조성물이 하나 이상의 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 및/또는 하나 이상의 뉴클레오티드 역전사 효소 저해제를 함유하지 않는 약제 조성물에 관한 것이다.

화학식(I), (I-a) 또는 (I-b)의 본 화합물은 투여 목적으로 다양한 약제 조성물로 제제화될 수 있다. 적합한 조성물로서 전신 투여 약물을 위해 통상 사용된 모든 조성물이 인용될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 유효량의 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 친밀한 혼합으로 배합되며, 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제 조성물은 특히, 경구 투여를 위해 적합한 단일 제형이 바람직하다. 예컨대, 경구 제형으로 상기 조성물을 제조시에는, 현탁제, 시럽제, 에릭실제, 유제 및 액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에 통상의 어느 약제학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 정제 등의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제(disintegrant)와 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 쉽게 투여할 수 있기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 단위 제형으로 나타나며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 타당하게 적용된다. 비경구적 조성물에 대한, 담체는 일반적으로 비록 다른 성분 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함되어 있어도, 적어도 많은 비율의 멸균수를 포함한다. 주사가능한 용액은 예컨대, 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조할 수 있다. 주사가능한 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용되는 경우 제조할 수 있다. 또한 사용하기 전 즉시 액제 형태의 제제로 전환을 의도하는 고체 형태 제제를 포함한다. 경피 투여에 적당한 조성물에서, 담체는 투과 증진제 및/또는 적절한 습윤제(wetting agent)를 임의로 포함하며, 이들은 피부에 상당히 나쁜 효과를 주지 않는 첨가제인, 어느 특성의 적절한 첨가제와 적은 비율로 임의로 혼합된다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 촉진시키고/거나 원하는 조성물의 제조에 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식, 예로서 경피 패취, 스팟-온, 연고제로서 투여할 수 있다. 본 발명의 염들은 또한 이러한 경로의 투여를 위한 기술을 이용하는 방법 및 제제에 의해 경구 흡입 또는 살포(insufflation)에 의해 투여될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 염들은 일반적으로 액제, 현탁제 또는 건조 분말의 형태로 폐로 투여될 수 있다. 경구 흡입 또는 살포를 통한 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 운반을 위해 개발된 어떠한 시스템도 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다. 본 발명의 화합물은 또한 점적약, 특히 안약의 형태로 국소 투여될 수 있다. 이 안약은 액제 또는 현탁제의 형태일 수 있다. 안약으로서 액제 또는 현탁제의 분배를 위해 개발된 어느 시스템도 본 화합물의 투여에 적합하다.

본 발명에서 참고 문헌에 속하는, WO 2004/069812 호에서는 파트너 사이의 성교 또는 관련된 친밀한 접촉에 의한 HIV 감염을 방지하기 위해, 4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴 및 약제학적으로 허용되는 그의 염들 중에서 피리미딘 유도체의 능력을 기재하고 있다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 활성 성분으로서 유효량의 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물을 포함하는, 성교 또는 관련된 친밀한 접촉이 일어날 수 있는 부위, 이를테면 성기, 직장, 입, 손, 하복부, 상부 넓적다리, 특히 질과 입에 적용되는데 적합한 형태의 약제 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 활성 성분으로서 유효량의 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물을 포함하나, 단 조성물이 하나 이상의 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 및/또는 하나 이상의 뉴클레오티드 역전사 효소 저해제를 함유하지 않는, 성교 또는 관련된 친밀한 접촉이 일어날 수 있는 부위, 이를테면 성기, 직장, 입, 손, 하복부, 상부 넓적다리, 특히 질과 입에 적용되는데 적합한 형태의 약제 조성물에 관한 것이다. 특히 적절히 채택된 조성물로서 질, 직장, 입 및 피부에 적용되는데 통상 사용된 모든 조성물 이를테면 젤, 젤리, 크림, 연고, 필름, 스폰지, 발포제, 질 내의 링, 세레비칼 캡, 직장 또는 질 적용 좌제, 질 또는 직장 또는 구강 정제, 양치질 물약이 인용될 수 있다. 이러한 약제 조성물을 제조하기 위해, 유효량의 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체와 친밀한 혼합으로 배합하고, 담체는 투여 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 투여 부위에서 이러한 약제 조성물의 체류 시간을 증가시키기 위해, 조성물에 생체접착제(bioadhesive), 특히 생체접착제 폴리머를 포함하는 것이 유용하다. 생체접착제는 예를 들어 점막 또는 피부 조직과 같은 살아있는 생물 표면에 부착하는 물질로서 정의될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 약제 조성물이 적용 부위에 생체접착성이 있는 것을 특징으로 하는, 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 유효량의 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 약제 조성물이 적용 부위에 생체접착성이 있으나, 조성물이 하나 이상의 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 및/또는 하나 이상의 뉴클레오티드 역전사 효소 저해제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 유효량의 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 적용 부위는 질, 직장, 입 또는 피부이며, 가장 바람직하게는 질이다.

상기 언급된 약제학적 조성물을 투여의 용이 및 투여량의 일률성을 위해 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 단위 제형은, 각 단위(unit)가 요구되는 약제학적 담체와 결합하여 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 예정된 양의 활성 성분을 함유하는, 단위 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 언급한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제(선이 그어진 또는 코팅된 정제), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 현탁제 등, 및 그의 분리된 다중회분이다.

투여의 정확한 투여량 및 빈도는 본 분야에 숙련된 자에 잘 알려진 바와 같이 개개인이 섭취하는 다른 약제뿐 아니라 치료하려는 특정 증상, 치료하려는 증상의 심각성, 특정 환자의 연령, 체중 및 종합적인 신체 상태에 좌우된다. 또한, 상기 1일 유효량은 치료하려는 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 판단에 좌우되어 낮춰지거나 증가될 수 있다는 것이 명백하다.

본 발명의 약제 조성물은 대상이 섭취한 음식과 관계없이 하루 중 어느 시기에도 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 조성물은 식사한 대상에 투여된다.

본 발명의 중요한 구체예는 경구 약제 조성물, 즉 경구 투여에 적합한 약제 조성물에 관한 것이며, 이 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체와 활성 성분으로서 치료 유효량의 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물을 포함하며; 특히 경구 투여에 적합한 약제 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체와 활성 성분으로서 치료 유효량의 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물을 포함하나, 단 이 조성물은 하나 이상의 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 및/또는 하나 이상의 뉴클레오티드 역전사 효소 저해제를 함유하지 않는다.

특히, 경구 약제 조성물은 고체 경구 약제 조성물, 더 구체적으로 정제 또는 캡슐, 더욱더 구체적으로는 정제이다. 본 발명에 따른 정제는 1일 1회용 정제로서 제제화될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 약제 조성물은 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물을 상응하는 유리 염기 4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴, 그의 E 또는 Z 이성체의 약 5 내지 약 500 mg, 더 바람직하게는 상응하는 유리 염기의 약 10 내지 약 250 mg, 더욱더 바람직하게는 상응하는 유리 염기의 약 20 내지 약 200 mg에 상당한 양으로 함유한다. 바람직하게는, 본 약제 조성물은 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b)의 화합물을 상응하는 유리 염기(염기 등가물)의 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg 또는 150 mg에 상당한 양으로 함유한다.

이전 또는 이후 사용된, 수치 값 x에 관한 "약"이란 예를 들어 x±10%를 의미한다.

화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물의 입자 크기는 바람직하게는 50 ㎛ 미만, 더 바람직하게는 25 ㎛ 미만, 더욱더 바람직하게는 20 ㎛ 미만이다. 약 15 ㎛ 이하, 또는 약 12 ㎛ 이하, 또는 약 10 ㎛ 이하, 또는 약 5 ㎛ 이하의 입자 크기가 더욱 바람직하다. 가장 바람직하게는, 입자 크기의 범위가 약 0.2 내지 약 15 ㎛ 또는 약 0.2 내지 약 10 ㎛이다.

본 발명의 약제 조성물은 바람직하게는 습윤제를 포함한다.

본 발명의 조성물에서 습윤제에 대해, 약제 조성물에 사용하는데 적합한 생리적으로 허용되는 습윤제는 어느 것도 사용될 수 있다.

습윤제가 양친매성 화합물이라는 것이 본 기술에 잘 알려져 있으며; 이 화합물은 비극성, 소수성 부분뿐 아니라 극성, 친수성 부분을 함유한다.

"친수성" 또는 "소수성"이란 상대 용어이다.

습윤제의 상대적인 친수성 또는 소수성은 그의 친수성-친지성 균형 수치("HLB 수치")에 의해 표현된 수 있다. 낮은 HLB 수치를 갖는 습윤제는 "소수성" 습윤제로 분류되는 반면 높은 HLB 수치를 갖는 습윤제는 "친수성" 습윤제로서 분류된다. 경험칙처럼, 약 10보다 큰 HLB 수치를 갖는 습윤제는 친수성 습윤제로 여겨지고; 약 10보다 작은 HLB 수치를 갖는 계면활성제는 일반적으로 소수성 습윤제로 여겨진다.

본 조성물은 바람직하게는 친수성 습윤제를 포함한다.

습윤제의 HLB 수치는 습윤제의 친수성/소수성을 나타내는 개략적인 가이드라인일 뿐임으로 예상되어야할 것이다. 특정한 습윤제의 HLB 수치는 HLB 수치를 결정하기 위해 이용되는 방법에 따라 변화할 수 있고; 그것의 상업적인 제공처에 따라 변화할 수 있으며; 배치에 따라 다양할 수 있는 대상이다. 당업자는 본 발명의 약제학적 조성물에서의 사용에 적합한 친수성 습윤제를 쉽게 확인할 수 있다.

본 발명의 습윤제는 음이온성, 양이온성, 양성이온성 또는 비이온성 습윤제일 수 있으며, 후자가 바람직하다. 본 발명의 습윤제는 또한 둘 이상의 습윤제의 혼합물일 수 있다.

본 발명의 조성물에서의 사용에 적합한 습윤제는 하기에 나열된다. 습윤제의 상기 목록은 오직 예시적이고 대표적이며, 배제적인 것이 아님이 강조되어야 할 것이다. 따라서 본 발명은 하기 나열된 습윤제에 제한되지 않는다. 본 조성물에서, 계면 활성제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용될 수 있는 적합한 습윤제는 하기를 포함한다:

a) PEG 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 등을 갖는 라우르산, 올레산, 스테아르산, 리시노산 등의 에스테르, 예컨대 PEG-6 라우레이트 또는 스테아레이트, PEG-7 올레이트 또는 라우레이트, PEG-8 라우레이트 또는 올레이트 또는 스테아레이트, PEG-9 올레이트 또는 스테아레이트, PEG-10 라우레이트 또는 올레이트 또는 스테아레이트, PEG-12 라우레이트 또는 올레이트 또는 스테아레이트 또는 리신올레이트, PEG-15 스테아레이트 또는 올레이트, PEG-20 라우레이트 또는 올레이트 또는 스테아레이트, PEG-25 스테아레이트, PEG-32 라우레이트 또는 올레이트 또는 스테아레이트, PEG-30 스테아레이트, PEG-40 라우레이트 또는 올레이트 또는 스테아레이트, PEG-45 스테아레이트, PEG-50 스테아레이트, PEG-55 스테아레이트, PEG-100 올레이트 또는 스테아레이트, PEG-200 올레이트, PEG-400 올레이트, PEG-600 올레이트를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르; (이 그룹에 속하는 습윤제는 예컨대 Cithrol, Algon, Kessco, Lauridac, Mapeg, Cremophor,Emulgante, Nikkol, Myrj,Crodet, Albunol, Lactomul로서 공지되어 있다)

b) PEG-8, 10, 12, 20, 32, 400 등을 갖는 라우르산, 스테아르산, 팔미산, 올레산의 디에트테르, 예컨대 PEG-8 디라우레이트 또는 디스테아레이트, PEG-10 디팔미테이트, PEG-12 디라우레이트 또는 디스테아레이트 또는 디올레이트, PEG-20 디라우레이트 또는 디스테아레이트 또는 디올레이트PEG-32 디라우레이트 또는 디스테아레이트 또는 디올레이트, PEG-400 디올레이트 또는 디스테아레이트를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르; (이 그룹에 속하는 습윤제들은 예컨대 Mapeg, Polyalso, Kessco, Cithrol로서 공지되어 있다)

c) 예를 들어 PEG 4-150 모노 및 디라우레이트, PEG 4-150 모노 및 디올레이트, PEG 4-150 모노 및 디스테아레이트 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노-및 디에스테르 혼합물; (이들 그룹에 속하는 습윤제는 예컨대 Kessco로 공지되어 있다)

d) 예컨대 PEG-20 글리세릴 라우레이트 또는 글리세릴 스테아레이트 또는 글리세릴 올레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트 또는 글리세릴 올레이트, PEG-15 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; (이 그룹에 속하는 습윤제들은 예컨대 Tagat, Glycerox L, Capmul로서 공지되어 있다),

e) PEG-20 캐스터 오일 또는 경화 캐스터 오일 또는 옥수수 글리세리드 또는 아몬드 글리세리드, PEG-23 캐스터 오일, PEG-25 경화 캐스터 오일 또는 트리올레이트, PEG-35 캐스터 오일, PEG-30 캐스터 오일 또는 경화 캐스터 오일, PEG-38 캐스터 오일, PEG-40 캐스터 오일 또는 경화 캐스터 오일 또는 팜 커넬 오일, PEG-45 경화 캐스터 오일, PEG-50 캐스터 오일 또는 경화 캐스터 오일, PEG-56 캐스터 오일, PEG-60 캐스터 오일 또는 경화 캐스터 오일 또는 옥수수 글리세리드 또는 아몬드 글리세리드, PEG-80 경화 캐스터 오일, PEG-100 캐스터 오일 또는 경화 캐스터 오일, PEG-200 캐스터 오일, PEG-8 카프릴/카프릭 글리세리드, PEG-6 카프릴/카프릭 글리세리드, 라우로일 마크로골-32 글리세리드, 스테아로일 마크로골 글리세리드, 토코페릴 PEG-1000 숙시네이트 (TPGS)과 같은, 캐스터 오일, 경화 캐스터 오일, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 식용유, 예컨대 옥수수 유, 올리브 유, 땅콩유, 팜 커넬 오일, 아프리코트 커넬 오일, 아몬드유와 같은 천연 및/또는 경화유 또는 지용성 비타민 등을 갖는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 펜타에리쓰리톨 등과 같은 알코올 또는 폴리알코올의 에스테르를 포함하는 알코올-오일 트랜스에스테르화(transesterification) 산물; (이 그룹에 속하는 습윤제들은 예컨대 Emalex, Cremophor, Emulgante, Eumulgin, Nikkol, Thornley, Simulsol, Cerex, Crovol, Labrasol, Softigen, Gelucire, 비타민 E TPGS로서 공지되어 있다),

f) 예컨대 폴리글리세릴-10 라우레이트 또는 올레이트 또는 스테아레이트, 폴리글리세릴-10 모노 및 디올레이트, 폴리글리세릴 폴리리신올레이트 등과 같은 지방산의 폴리글리세롤 에스테르를 포함하는 폴리글리세릴화된 지방산; (이 그룹에 속하는 습윤제들은 예컨대 Nikkol Decaglyn, Caprol 또는 Polymuls로 공지되어 있다)

g) PEG-24 콜레스테롤 에테르, PEG-30 콜레스타놀, PEG-25 피토 스테롤, PEG-30 소야 스테롤 등과 같은 스테롤의 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 포함하는 스테롤 유도체; (이 그룹에 속하는 습윤제들은 예컨대 Solulanz 또는 Nikkol BPSH로 공지되어 있다)

h) 예를 들어 PEG-10 소르비탄 라우레이트, PEG-20 소르비탄 모노라우레이트 또는 소르비탄 트리스테아레이트 또는 소르비탄 모노올레이트 또는 소르비탄 트리올레이트 또는 소르비탄 모노이소스테아레이트 또는 소르비탄모노팔미에이트 또는 소르비탄 모노스테아레이트, PEG-4 소르비탄 모노라우레이트, PEG-5 소르비탄 모노올레이트, PEG-6 소르비탄 모노올레이트 또는 소르비탄 모노라우레이트 또는 소르비탄 모노스테아레이트, PEG-8 소르비탄 모노스테아레이트, PEG-30 소르비탄 테트라올레이트, PEG-40 소르비탄 올레이트 또는 소르비탄 테트라올레이트, PEG-60 소르비탄 테트라스테아레이트, PEG-80 소르비탄 모노라우레이트, PEG 소르비톨 헥사올레이트(Atlas G-1086) 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; (이 그룹에 속하는 습윤제들은 예컨대 Liposorb, Tween, Dacol MSS, Nikkol, Emalex, Atlas로 공지되어 있다)

i) 예컨대 PEG-10 올레일 에테르 또는 세틸 에테르 또는 스테아릴 에테르, PEG-20 올레일 에테르 또는 세틸 에테르 또는 스테아릴 에테르, PEG-9 라우릴 에테르, PEG-23 라우릴 에테르(laureth-23), PEG-100 스테아릴 에테르 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; (이 그룹에 속하는 습윤제들은 예컨대 Volpo, Brij로 공지되어 있다)

j) 예컨대 수크로스 디스테아레이트/모노스테아레이트, 수크로스 모노스테아레이트 또는 모노팔미테이트 또는 모노라우레이트 등과 같은 당 에스테르; (이 그룹에 속하는 습윤제들은 예컨대 Sucro ester, Crodesta, Saccharose 모노라우레이트로 공지되어 있다)

k) 예컨대 PEG-10-100 노닐 페놀 (Triton X series), PEG-15-100 오실 페놀 에테르 (Triton N series) 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀;

l) 예컨대 폴록사머 108, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 288 등과 같은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머(폴록사머; (이 그룹에 속하는 습윤제들은 예컨대 Synperonic PE, Pluronic, Emkalyx, Lutrol^TM, Supronic, Monolan, Pluracare, Plurodac로 공지되어 있다)

m) 예컨대 소듐 올레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 라우릴 사르코시네이트, 소듐 디옥틸 설포숙시네이트, 소듐 미리스테이트, 소듐팔미테이트, 소듐 스테이트, 소듐 리신올레이트 등과 같은 지방산 염; 예컨대 소듐 콜레이트, 소듐 타우로콜에티트, 소듐 글리코콜레이트 등과 같은 담즘염; 예컨대 달걀/대두 레시틴, 하이드록실화 레시틴, 리소포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 세린 등과 같은 포스포리디드;예컨대 디에탄올암모늄 폴리옥시에틸렌-10 올레일 에테르 포스페이트, 포스포릭산 또는 언하이드라이드로의 지방성 알콜 또는 지방성 알코올 에톡실레이트의 에스테르화 산물과 같은 포스포린산 에스테르; 예컨대 숙시닐화된 모노글리세리드, 소듐 스테아릴푸마레이트, 스테아로일 프로필렌 글리콜 수소 숙시네이트, 모노-및 디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노-및 디글리세리드의 시트르산 에스테르, 지방산의 글리세릴-락토 에스테르, 지방산의 락틸 에스테르, 칼슘/소듐스테아로일-2-락틸레이트, 칼슘/소듐 스테아로일 락틸레이트, 알기네이트 염, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 에테르 카복실레이트 등과 같은 카복실레이트; 예컨대 에톡실화 알킬 설페이트, 알킬 벤젠 설페이트, 알파-올레핀 포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트, 알킬 글리세릴 에테르 설포네이트, 옥틸 설포숙시네이트 디소듐, 디소듐운데실렌아미도-MEA-설포숙시네이트 등와 같은 설페이트 및 설포네이트; 예컨대 헥사데실 트리암모늄 브로마이드, 데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질디메틸암모늄 염, 디이소부틸 페녹시에톡시디메틸 벤질암모늄 염, 알킬피리디늄 염, 베타인(라우릴 베타인), 에톡실화 아민 (폴리옥시에틸렌-15 코코넛 아민) 등과 같은 양이온성 습윤제와 같은 양이온성, 음이온성 및 쌍이온성 습윤제를 포함하는 이온성 습윤제.

적합한 습윤제의 상기 목록에서, 예를 들어 PEG-20 올레일 에테르 또는 세틸 에테르 또는 스테아릴 에테르와 같은 상이한 가능성이 나열될 때, 이는 PEG-20 올레일 에테르 및 PEG-20 세틸 에테르 및 PEG-20 스테아릴 에테르가 의도됨을 의미한다. 따라서 예컨대 PEG-20 캐스터 오일 또는 경화 캐스터 오일 또는 옥수수 글리세리드 또는 아몬드 글리세리드는 PEG-20 캐스터 오일 및 PEG-20 경화 캐스터 오일 및 PEG-20 옥수수 글리세리드 및 PEG-20 아몬드 글리세리드로서 읽혀야한다.

본 조성물에서 바람직한 습윤제는 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 디옥틸 설포숙시네이트, 또는 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르의 그룹에 속하는 습윤제, 이를테면 Tween, 예 Tween 20, 60, 80으로 알려진 습윤제이다. 가장 바람직하게는, 습윤제가 Tween 20이다.

본 발명의 조성물에서, 습윤제는 바람직하게는 조성물 총 중량에 대해 약 0.01 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3 중량%, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 중량%의 농도로 존재한다.

본 조성물에서 사용된 습윤제의 양은 조성물에 존재한 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물의 양 또는 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물의 입자 크기에 좌우될 수 있다. 더 많은 양 또는 더 작은 입자 크기는 더 많은 습윤제를 요구할 수 있다.

본 발명에 따른 고체 경구 약제 조성물, 이를테면 정제 또는 캡슐의 경우에, 조성물은 또한 추가로 유기 폴리머를 함유할 수 있다.

유기 폴리머는 조성물의 제조 중에 바인더(binder)로서 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물에서 사용된 유기 폴리머는 생리적으로 허용될 수 있는 수용성 합성, 반-합성 또는 비-합성 유기 폴리머 중 어느 것일 수 있다.

따라서 예를 들어 폴리머는 폴리사카라이드 또는 폴리펩티드 또는 이들의 유도체와 같은 천연 폴리머, 또는 폴리알킬렌 옥사이드(예, PEG), 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 등과 같은 합성 폴리머일 수 있다. 혼합된 폴리머, 예 블록 코폴리머 및 글리코펩티드도 물론 사용될 수 있다.

폴리머는 통상적으로 500D 내지 2 MD의 범위의 분자량을 가지며, 20 ℃ 2% 수용액에서 통상적으로 1 내지 15,000 mPa.s의 겉보기 점도를 갖는다. 예를 들어, 수용성 폴리머는 하기를 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다:

- 메틸셀룰로스와 같은 알킬셀룰로스

- 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시부틸셀룰로스와 같은 하이드록시알킬셀룰로스 ,

- 하이드록시에틸 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 하이드록시알킬 알킬셀룰로스

- 카복시메틸셀룰로스와 같은 카복시알킬셀룰로스

- 소듐 카복시메틸셀룰로스와 같은 카복시알킬셀룰로스의 알칼리 금속염 ,

- 카복시메틸에틸셀룰로스와 같은 카복시알킬알킬셀룰로스,

- 카복시알킬셀룰로스 에스테르,

- 녹말,

- 소듐카복시메틸아밀로펙틴과 같은 펙틴,

- 키토산과 같은 키틴 유도체,

- 헤파린 및 헤파리노이드,

- 알긴산, 그의 알칼리 금속염 및 암모늄 염, 카라기난, 갈락토만난, 트래거캔스, 아가-아가, 아라비아검, 구아르검, 크산탄 검와 같은 폴리사카라이드,

- 폴리아크릴산 및 그의 염,

- 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 코폴리머,

- 폴리비닐알코올,

- 폴리비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트와의 폴리비닐피롤리돈 코폴리머,

- 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드와 같은 폴리알킬렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 코폴리머, 예컨대 폴록사머 및 폴록사민.

약제학적으로 허용되고 상기 정의한 바와 같은 적당한 물리화학적 특성을 갖는 나열되지 않은 폴리머는 본 발명에 다른 조성물을 제조하는데 동일하게 적용된다.

바람직하게는 유기 폴리머는 녹말, 폴리비닐피롤리돈 또는 셀룰로스 에테르, 예 PVP K29-32, PVP K90, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로스, 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)이다.

상기 HPMC는 충분한 하이드록시프로필과 메톡시 그룹을 함유하여 수용성을 부여한다. 약 0.8 내지 약 2.5의 메톡시 치환도 및 약 0.05 내지 약 3.0의 하이드록시프로필 몰 치환도를 가진 HPMC는 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로스 분자의 무수글루코스 단위당 존재한 메틸 에테르 그룹의 평균 수를 뜻한다. 하이드록시프로필 몰 치환도는 셀룰로스 분자의 각 무수글루코스 단위와 반응한 프로필렌 옥사이드의 몰 평균 수를 뜻한다. 바람직한 HPMC는 하이프로멜로스(hypromellose) 2910 15 mPa.s 또는 하이프로멜로스 2910 5 mPa.s, 특히 하이프로멜로스 2910 15 mPa.s이다. 하이드록시프로필 메틸셀루로스는 하이프로멜로스에 대한 미국 채택 명칭이다(참조 Martinadle, The Extra Pharmacopoeia, 29th edition, page 1435). 네 자리 수 "2910"에서, 처음 2개 자리는 메톡실 그룹의 대략 퍼센트를 나타내며 3번째 및 네번째 자리는 하이드록시프로필 그룹의 대략 퍼센트 조성을 나타내고; 15 mPa.s 또는 5 mPa.s는 20℃에서 2% 수용액의 겉보기 점도를 나타낸 값이다.

본 발명의 조성물에서 유기 폴리머는 편리하게도 약 10 중량% 이하, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 중량%, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3 중량%로 존재할 수 있다(조성물의 총 중량에 대해).

본 발명에 따른 고체 경구 약제 조성물, 이를테면 정제 또는 캡슐의 경우에, 조성물은 또한 추가로 희석제(diluent) 및/또는 활제(glidant)를 함유할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 희석제는 칼슘 카보네이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 규화 미결정 셀룰로스를 비롯한 미결정 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스 부형제, 프룩토스, 카올린, 락티톨, 락토스 무수물, 락토스 모노하이드레이트, 만니톨, 소르비톨, 녹말, 전젤라틴화 녹말, 소듐 클로라이드, 슈크로스, 압축성 슈가, 제과점 슈가, 락토스 모노하이드레이트와 미결정 셀룰로스의 분무 건조 혼합물(75:25)(Microcelac^®로서 상용), 미결정 셀룰로스와 콜로이드 실리콘 다이옥사이드의 동시처리된 분무 건조 혼합물(98:2)(Prosolv^®로서 상용)을 포함한다. 락토스 모노하이드레이트, 미결정 셀룰로스 또는 규화 미결정 셀룰로스가 바람직하다.

약제학적으로 허용되는 활제는 탈크, 콜로이드 실리콘 다이옥사이드, 녹말, 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 콜로이드 실리콘 다이옥사이드가 바람직하다.

정제의 경우에, 조성물은 또한 붕해제 및 윤활제(lubricant)를 추가로 포함할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 붕해제는 녹말, 이온 교환 수지, 예 Amberlite, 가교 폴리비닐피롤리돈, 개질 셀룰로스 검, 예 크로스카르멜로스 소듐(예, Ac-di-Sol^®), 소듐 녹말 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 도데실 설페이트, 개질 옥수수 녹말, 미결정 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 알긴산, 알기네이트, 분말 셀룰로스를 포함한다.

약제학적으로 허용되는 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트를 포함한다.

본 발명의 정제는 또한 예를 들어 향미제, 감미제 및 물감과 같은 다른 임의의 부형제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 고체 약제 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 중량으로 다음 성분을 포함할 수 있다:

(a) 5 내지 50%의 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물;

(b) 0.01 내지 5%의 습윤제;

(c) 40 내지 92%의 희석제;

(d) 0.1 내지 5%의 활제.

본 발명에 따른 정제는 정제 코어의 총 중량을 기준으로 하여 중량으로 다음 성분을 포함할 수 있다:

(a) 5 내지 50%의 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물;

(b) 0.01 내지 5%의 습윤제;

(c) 40 내지 92%의 희석제;

(d) 0 내지 10%의 폴리머;

(e) 2 내지 10%의 붕해제;

(f) 0.1 내지 5%의 활제;

(g) 0.1 내지 1.5%의 윤활제.

본 발명의 정제는 임의로 본 기술에서 알려진 코팅 과정에 따라 임의로 필름-코팅될 수 있다. 필름-코팅 정제는 코팅되지 않은 정제보다 더 쉽게 삼키며, 통상 다른 정제와 더 쉽게 구분되며(특히, 필름-코팅이 염료 또는 안료를 함유할 때), 점착성이 감소될 수 있고, 또한 안정성(수명 증가)이 개선될 수 있다. 왜냐하면 코팅이 광의 영향으로부터 활성 성분을 보호할 수 있기 때문이다. 바람직하게는, 필름 코팅은 즉시 방출 코팅이다. 필름 코팅은 필름-형성 폴리머와 임의로 가소제 또는 안료를 포함할 수 있다. 적합한 필름-형성 폴리머의 일예는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이며, 적합한 가소제의 일예는 폴리에틸렌글리콜, 예를 들어 마크로골 3000 또는 6000, 또는 트리아세틴이다. 약제 정제용으로 상용의 적합한 코팅은 본 기술의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 바람직하게는, 필름 코팅은 불투명 필름 코팅이다. 적합한 코팅의 일예는 Opadry^®, 특히 코팅 분말 Opadry^® II White이다.

본 발명의 정제는 직접 압축 또는 습식 과립화에 의해 제조될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b)의 화합물을 포함하는 정제를 제조하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 다음 단계를 포함한다:

(i) 활성 성분, 붕해제 및 임의의 활제를 희석제와 건식 블렌딩하고;

(ii) 임의로 윤활제를 단계 (i)에서 얻어진 혼합물과 혼합하며;

(iii) 단계 (i) 또는 단계 (ii)에서 얻어진 혼합물을 건조 상태에서 정제로 압축한 다음;

(iv) 임의로 단계 (iii)에서 얻어진 정제를 필름-코팅한다.

본 발명은 또한 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b)의 화합물을 포함하는 정제를 제조하는 방법에 관한 것이며 이 방법은 다음 단계를 포함한다:

(i) 활성 성분과 일부 희석제를 건조 블렌딩하고;

(ii) 바인더와 습윤제를 바인더 용액 용매 중에 용해시켜 바인더 용액을 제조하며;

(iii) 단계 (ii)에서 얻어진 바인더 용액을 단계 (i)에서 얻어진 혼합물상에 분무하고;

(iv) 단계 (iii)에서 얻어진 습윤 분말을 건조시킨 후 체질하고 임의로 혼합하며;

(v) 남은 부분의 희석제, 붕해제 및 임의의 활제를 단계 (iv)에서 얻어진 혼합물에서 혼합하고;

(vi) 임의로 윤활제를 단계 (v)에서 얻어진 혼합물에 첨가하며;

(vii) 단계 (vi)에서 얻어진 혼합물을 정제로 압축한 다음;

(viii) 임의로 단계 (vii)에서 얻어진 정제를 필름-코팅한다.

본 기술의 숙련자는 가장 적합한 설비가 상기에 기재한 방법에 사용될 것임을 인정할 것이다.

본 발명의 정제를 제조하는 상기 일반적인 경로는 예를 들어 상기에 제시한 것과 다른 단계에서 일정 성분을 첨가함으로써 본 기술의 숙련자에 의해 변형될 수 있다.

화학식(I), (I-a) 또는 (I-b)의 본 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제, 이를테면 항바이러스제, 항생제, 면역조절제 또는 바이러스 감염의 치료용 백신과 조합하여 사용될 수 있다. 이들은 또한 단독으로 또는 바이러스 감염의 예방을 위한 다른 예방 약제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 화합물은 백신 및 연장된 시간에 걸쳐 바이러스 감염에 대해 개개인을 보호하는 방법에 사용될 수 있다. 이 화합물들은 이러한 백신에서 단독으로 또는 백신에서 역전사 효소 저해제의 종래 이용과 일치하는 방식으로 다른 항바이러스제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 화합물들은 종래에 백신에 사용된 약제학적으로 허용되는 어쥬반트(adjuvant)와 배합될 수 있으며 예방 유효량으로 투여되어 HIV 감염에 대한 연장된 시간에 걸쳐 개개인을 보호할 수 있다.

또한, 항레트로바이러스 화합물 및 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물의 배합물이 의약으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 항-HIV 치료에서 동시, 별도 또는 연속 사용을 위한 배합된 제제로서, (a) 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항레트로바이러스 화합물을 함유하는 제품에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 항-HIV 치료에서 동시, 별도 또는 연속 사용을 위한 배합된 제제로서, (a) 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항레트로바이러스 화합물을 함유하나, 단 하나 이상의 다른 항레트로바이러스 화합물이 뉴크레오시드 역전사 효소 저해제 및/또는 뉴클레오티드 역전사 효소 저해제가 아닌 제품에 관한 것이다. 서로 다른 약물이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 단일 제조로 배합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 (a) 치료 유효량의 화학식(I), (I-a) 또는 (I-b) 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항레트로바이러스제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.

상기의 다른 항레트로바이러스 화합물은 수라민, 펜타미딘, 티모펜틴, 카스타노스페르민, 덱스트란(덱스트란 설페이트), 포스카넷-소듐(트리소듐 포스포노 포르메이트); 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제, 예를 들어 지도뷰딘(3'-아지도-3'-데옥시티미딘, AZT), 디다노신(2',3'-디데옥시이노신, ddI), 잘시타빈(디데옥시시티딘, ddC), 또는 라미부딘(2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘, 3TC), 스타부딘(2',3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘, d4T), 아바카비르, 아바카비르 설페이트, 엠트리시타빈((-)FTC), 라세믹 FTC 등; 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 예를 들어 네비라핀(11-시클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도-[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온), 에파비렌즈, 델라비르딘, TMC-120, TMC-125 등; TIBO의 화합물(테트라하이드로이미다조-[4,5,l-jk][l,4]벤조디아제핀-2(lH)-온 및 티온)-형의 화합물, 예를 들어 (S)-8-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로-5-메틸-6-(3-메틸-2-부테닐)이미다조-[4,5,1-jk][1,4]벤조디아제핀-2(lH)-티온; α-APA의 화합물(α-아닐리노 페닐 아세트아미드) 형, 예를 들어 α-[(2-니트로페닐)아미노]-2,6-디클로로벤젠-아세트아미드 등; 전사-활성 단백질의 저해제, 예를 들어 TAT-저해제, 예를 들어 RO-5-3335, 또는 REV 저해제 등; 프로테아제 저해제, 예를 들어 인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 로피나비르(ABT-378), 넬피나비르, 암프레나비르, TMC-114, BMS-232632, VX-175, 등; 융합 저해제, 예를 들어 T-20, T-1249, 등; CXCR4 수용체 길항제, 예를 들어 AMD-3100 등; 바이러스 침입 저해제; 뉴클로에티드류 역전사 효소 저해제, 예 테노포비르, 테노포비르 디포스페이트, 테노포비를 디소프록실 푸마레이트 등; 리보뉴클레오티드 리덕타제 저해제, 예를 들어 하이드록시유레아 등; CCR5 길항제, 예 안크리비록, 아플라비록 하이드로클로라이드, 비크리비록일 수 있다.

바이러스 라이프 사이클에서 상이한 이벤트를 표적으로 하는 다른 항바이러스제와 함께 본 발명의 화합물을 투여하여, 이 화합물의 치료학적 효능을 강화시킬 수 있다. 배합물의 각 성분은 HIV 복제의 상이한 부위에 작용하기 때문에 상기 기술한 병용 치료는 HIV 복제를 저해하는 경우 시너지 효과를 발휘하게 된다. 상기 병용 요법을 사용하는 것이 단일 요법으로 약제를 투여하는 것과 비교하여 원하는 치료 또는 예방 효과를 위해 요구되는 주어진 통상의 항레트로바이러스제의 투여량을 감소시킬 수 있다. 이 병용 요법은 약제의 항바이러스 활성을 손상시키지 않으면서 통상의 단일 항레트로바이러스 요법의 부작용을 감소시키거나 제거할 수 있다. 이들 병용 요법은 관련된 독성을 최소화하면서 단일 약제 요법에 대한 내성의 효능을 저하시킬 수 있다. 이들 병용 요법은 관련 독성을 증가시키지 않으면서 통상의 약제의 효능을 증가시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은 HIV 감염 및 질환 또는 HIV 감염과 관련된 질환의 증상, 예로서 AIDS 및 ARC, 예로서, 치매를 예방 또는 구제하기 위하여 면역조절제, 예로서, 레바미솔, 브로피리민, 항 인간 알파 인터페론 항체, 인터페론 알파, 인터루킨 2, 메티오닌 엔케파린, 디에틸디티오 카바메이트, 종양 괴사 인자, 날트렉손 등; 항생제, 예로서, 펜타미딘 이세티오레이트 등; 콜린성 약제, 예로서, 타크린, 리바스티그민, 도네페질, 갈란타민 등; NMDA 채널 차단체, 예로서, 메난틴과 함께 배합하여 투여할 수 있다.

본 발명은 HIV 감염 예방 또는 치료를 위한 본 화합물의 용도에 초점을 두고 있지만, 본 화합물은 또한 그의 라이프 사이클에서 이행해야 할 이벤트에 대하여 유사한 역전사 효소에 의존하는 다른 바이러스에 대한 저해제로서 사용될 수 있다.

실험부

A. 화학식(I-a) 화합물의 합성

1 몰의 (E) 4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴 유리 염기를 아세트산에 용해시켰다(2 L/mol, 80-100℃). 1.2 몰의 푸마르산을 첨가하였다. 60-70℃에서, 물(2 L/mol)을 부분 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 2회 세척한 다음 50℃에서 진공 건조시켜, 90%의 화학식(I-a) 화합물을 수득하였다.

B. 용해도 데이터

표 1에 유리 염기 (E) 4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴 및 화학식(I-) 화합물의 용해도 데이터를 리스트한다.

화합물	농도 mg/ml
화합물	물	0.01N HCl	PEG 400
유리 염기(E-이성체)	0.00002	0.019	40
화학식(I-a) 화합물	0.0009	0.013

푸마레이트 염뿐 아니라 유리 염기는 0.01N HCl뿐 아니라 물에서 용해도가 열악하다. 유리 염기와 푸마레이트 염은 BCS 클래스 2 화합물로서 분류될 수 있다. 유리 염기의 용해도는 PEG 400에서 상당히 증가한다.

C. 안정성 데이터

a) 화학적 안정성

화합물(I-a)을 서로 다른 조건의 습도와 온도하에 저장하였다. 저장한 후, 염을 불순물 퍼센트에 대해 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석하였다.

그 결과를 하기 표 2에 나타낸다. 화학식(I-a) 화합물은 화학적으로 안정하다고 결론내릴 수 있다.

저장 조건	불순물 합계 %(%, w/w)
저장 조건	1 주	4 주	8 주
기준	0.58	-	-
40℃/75% RH	-	0.62	0.61
50℃/공기	-	0.62	0.61
RT<5% RH	-	0.61	0.62
RT<56% RH	-	0.58	0.64
RT<75% RH	-	0.59	0.65
주해: - = 시험 안됨 RT = 실온 RH = 상대 습도

화학식(I-a) 화합물은 또한 흡습성이 없다고 밝혀졌다.

b) 물리적 안정성

화학식(I-a) 화합물의 결정 구조의 안정성에 대해 서로 다른 조건의 습도와 온도하에 6 주간 동안 저장한 후 연구하였다. 표 2에 기재한 동일 조건을 적용하였다.

저장한 후 화합물을 적외선 스펙트로스코피로 분석하였다.

결정 구조의 변화가 관찰되지 않았으며, 화합물이 결정학적으로 안정하다는 것을 나타낸다.

D. 정제 제제

본 발명을 예시하는 정제 조성물은 다음과 같다:

조성물 1a

정제 코어:

화학식(I-a) 화합물 32.9 mg(즉 25 mg의 염기 당량)

락토스 모노하이드레이트 236.6 mg

하이프로멜로스 2910 15 mPa.s 5.6 mg

폴리소르베이트 20 1.4 mg

미결정 셀룰로스 52.5 mg

크로스카르멜로스 소듐 17.5 mg

콜로이드 실리콘 다이옥사이드 1.05 mg

마그네슘 스테아레이트 2.45 mg

정제 필름 코팅

코팅 분말 Opadry^? II White 14 mg

정제수^* 80 ㎕

조성물 1b

정제 코어:

화학식(I-a) 화합물 32.9 mg(즉 25 mg의 염기 당량)

락토스 모노하이드레이트 46.85 mg

하이프로멜로스 2910 5 mPa.s 1.40 mg

폴리소르베이트 20 0.35 mg

미결정 셀룰로스 13.125 mg

크로스카르멜로스 소듐 4.375 mg

마그네슘 스테아레이트 1.00 mg

정제 필름 코팅

코팅 분말 Opadry^? II White 4 mg

정제수^* 충분한 양(q.s.)

조성물 1c

정제 코어:

화학식(I-a) 화합물 32.9 mg(즉 25 mg의 염기 당량)

락토스 모노하이드레이트 51.57 mg

하이프로멜로스 2910 5 mPa.s 1.75 mg

폴리소르베이트 20 0.35 mg

규화 미결정 셀룰로스 16.83 mg

크로스카르멜로스 소듐 5.5 mg

마그네슘 스테아레이트 1.10 mg

정제 필름 코팅

코팅 분말 Opadry^? II White 4.4 mg

정제수^* 충분한 양

조성물 1d

정제 코어:

화학식(I-a) 화합물 32.9 mg(즉 25 mg의 염기 당량)

락토스 모노하이드레이트 49.745 mg

폴리비닐피롤리돈 3.25 mg

폴리소르베이트 20 0.35 mg

규화 미결정 셀룰로스 16.605 mg

크로스카르멜로스 소듐 6.05 mg

마그네슘 스테아레이트 1.10 mg

정제 필름 코팅

코팅 분말 Opadry^? II White 4.4 mg

정제수^* 충분한 양

조성물 2a

정제 코어:

화학식(I-a) 화합물 110 mg(즉 100 mg의 염기 당량)

락토스 모노하이드레이트 137.8 mg

하이프로멜로스 2910 15 mPa.s 5.6 mg

폴리소르베이트 20 1.4 mg

미결정 셀룰로스 52.5 mg

크로스카르멜로스 소듐 17.5 mg

콜로이드 실리콘 다이옥사이드 1.05 mg

마그네슘 스테아레이트 2.45 mg

정제 필름 코팅

코팅 분말 Opadry^? II White 14 mg

정제수^* 80 ㎕

조성물 2b

정제 코어:

화학식(I-a) 화합물 131.7 mg(즉 100 mg의 염기 당량)

락토스 모노하이드레이트 187.3 mg

하이프로멜로스 2910 5 mPa.s 5.6 mg

폴리소르베이트 20 1.4 mg

미결정 셀룰로스 52.5 mg

크로스카르멜로스 소듐 17.5 mg

마그네슘 스테아레이트 4.00 mg

정제 필름 코팅

코팅 분말 Opadry^? II White 16 mg

정제수^* 충분한 양

조성물 2c

정제 코어:

화학식(I-a) 화합물 131.7 mg(즉 100 mg의 염기 당량)

락토스 모노하이드레이트 206.18 mg

하이프로멜로스 2910 5 mPa.s 7.00 mg

폴리소르베이트 20 1.4 mg

규화 미결정 셀룰로스 67.32 mg

크로스카르멜로스 소듐 22.00 mg

마그네슘 스테아레이트 4.40 mg

정제 필름 코팅

코팅 분말 Opadry^? II White 17.6 mg

정제수^* 충분한 양

조성물 2d

정제 코어:

화학식(I-a) 화합물 131.7 mg(즉 100 mg의 염기 당량)

락토스 모노하이드레이트 198.88 mg

폴리비닐피롤리돈 13.00 mg

폴리소르베이트 20 1.4 mg

규화 미결정 셀룰로스 66.42 mg

크로스카르멜로스 소듐 24.2 mg

마그네슘 스테아레이트 4.40 mg

정제 필름 코팅

코팅 분말 Opadry^? II White 17.6 mg

정제수^* 충분한 양

조성물 3a

정제 코어:

화학식(I-a) 화합물 65.8 mg(즉 50 mg의 염기 당량)

락토스 모노하이드레이트 203.7 mg

하이프로멜로스 2910 15 mPa.s 5.6 mg

폴리소르베이트 20 1.4 mg

미결정 셀룰로스 52.5 mg

크로스카르멜로스 소듐 17.5 mg

콜로이드 실리콘 다이옥사이드 1.05 mg

마그네슘 스테아레이트 2.45 mg

정제 필름 코팅

코팅 분말 Opadry^? II White 14 mg

정제수^* 80 ㎕

조성물 3b

정제 코어:

화학식(I-a) 화합물 65.8 mg(즉 50 mg의 염기 당량)

락토스 모노하이드레이트 93.7 mg

하이프로멜로스 2910 5 mPa.s 2.80 mg

폴리소르베이트 20 0.70 mg

미결정 셀룰로스 26.25 mg

크로스카르멜로스 소듐 8.75 mg

마그네슘 스테아레이트 2.00 mg

정제 필름 코팅

코팅 분말 Opadry^? II White 8.00 mg

정제수^* 충분한 양

조성물 3c

정제 코어:

화학식(I-a) 화합물 65.8 mg(즉 50 mg의 염기 당량)

락토스 모노하이드레이트 103.14 mg

하이프로멜로스 2910 5 mPa.s 3.50 mg

폴리소르베이트 20 0.70 mg

규화 미결정 셀룰로스 33.66 mg

크로스카르멜로스 소듐 11.0 mg

마그네슘 스테아레이트 2.20 mg

정제 필름 코팅

코팅 분말 Opadry^? II White 8.80 mg

정제수^* 충분한 양

조성물 3d

정제 코어:

화학식(I-a) 화합물 65.8 mg(즉 50 mg의 염기 당량)

락토스 모노하이드레이트 99.49 mg

폴리비닐피롤리돈 6.50 mg

폴리소르베이트 20 0.70 mg

규화 미결정 셀룰로스 33.21 mg

크로스카르멜로스 소듐 12.1 mg

마그네슘 스테아레이트 2.20 mg

정제 필름 코팅

코팅 분말 Opadry^? II White 8.80 mg

정제수^* 충분한 양

조성물 4

정제 코어:

화학식(I-a) 화합물 98.7 mg(즉 75 mg의 염기 당량)

락토스 모노하이드레이트 149.235 mg

폴리비닐피롤리돈 9.75 mg

폴리소르베이트 20 1.05 mg

규화 미결정 셀룰로스 49.815 mg

크로스카르멜로스 소듐 18.15 mg

마그네슘 스테아레이트 3.30 mg

정제 필름 코팅

코팅 분말 Opadry^? II White 13.2 mg

정제수^* 충분한 양

조성물 5a

정제 코어:

화학식(I-a) 화합물 197.4 mg(즉 150 mg의 염기 당량)

락토스 모노하이드레이트 298.47 mg

폴리비닐피롤리돈 19.5 mg

폴리소르베이트 20 2.1 mg

규화 미결정 셀룰로스 99.63 mg

크로스카르멜로스 소듐 36.30 mg

마그네슘 스테아레이트 6.6 mg

정제 필름 코팅

코팅 분말 Opadry^? II White 19.80 mg

정제수^* 충분한 양

조성물 5b

정제 코어:

화학식(I-a) 화합물 197.4 mg(즉 150 mg의 염기 당량)

락토스 모노하이드레이트 309.42 mg

하이프로멜로스 2910 5 mPa.s 10.5 mg

폴리소르베이트 20 2.1 mg

규화 미결정 셀룰로스 100.98 mg

크로스카르멜로스 소듐 33.00 mg

마그네슘 스테아레이트 6.6 mg

정제 필름 코팅

코팅 분말 Opadry^? II White 19.80 mg

정제수^* 충분한 양

^* 최종 정제에 존재하지 않음

하이프로멜로스 또는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리소르베이트 20을 정제수(충분한 양)에 용해시킨 후 Form A 및 락토스 모노하이드레이트의 혼합물로 구성된 유동화 분말상에 이 용액을 분무하여 상기 정제를 제조한다. 얻어진 과립을 건조시키고, 체질하고 미결정 셀룰로스 또는 규화 미결정 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 임의로 콜로이드 실리콘 다이옥사이드와 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가한 후, 분말 혼합물을 정제로 압축하고 정제를 정제수 중 코팅 분말 Opadry^? II White의 현탁액으로 필름 코팅한다.

상기 조성물에서, 미결정 셀룰로스는 바람직하게는 Avicel^® PH101이며, 크로스카르멜로스 소듐은 바람직하게는 Ac-Di-Sol^®이고; 규화 미결정 셀룰로스는 바람직하게는 Prosolv^® HD90이며; 폴리비닐피롤리돈은 바람직하게는 PVP K29-32이다.

E. 생체 내 생체이용율 연구

화학식(I-a) 화합물의 생체 내 생체이용율을 수컷 비글 개에서 연구하였다.

경구 투여에 사용된 제제는 다음과 같았다:

- (E) 4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴 유리 염기의 PEG 400 용액(25 mg/ml)(그룹 I);

- 32.9 mg의 화학식(I) 화합물(즉 25 mg의 염기 당량); 300 mg의 락토스 DC(직접 압축); 0.59 mg의 실리콘 다이옥사이드; 0.59 mg의 소듐 라우릴 설페이트로 구성된 혼합물을 함유한 캡슐(크기 0; 적색 캡-적색 몸체)(그룹 II).

그룹 II의 제제를 5 mg의 염기 당량/kg의 투여량 수준에서 경구 투여하였다. 이전에 측정한 동물들의 체중을 기준으로 하여 제제를 준비하였다. 투여 바로 전에 체중을 이용하여 정확히 투여된 투여량을 계산하고 평균으로 5 mg의 염기 당량/kg에 이르게 하였다.

1일 용량 0.2 ml/kg(체중)으로 위 튜브를 이용하여 거비지(gavage)에 의해 기준 PEG400 제제(그룹 I)를 경구 투여하였다. 위 튜브를 개마다 2 ml의 PEG400으로 씻은 후, 위 튜브 상에 공기로 채운 10 ml 시린지를 놓았다. 10 내지 15 초간 중단한 후 튜브를 꺼냈다.

기준 PEG400 용액(그룹 I)과 화학식(I-a) 화합물(그룹 II)을 교차 설계(cross-over design)에 따라 투여하였다. 2 마리 개의 제 1 그룹에 그룹 I의 기준 제제로서 5 mg 당량/kg(0.2 ml/kg)로 투여하고 2 마리 개의 제 2 그룹에 그룹 II의 푸마레이트 염 제제로서 5 mg 염기 당량/kg(2 캡슐/개)로 투여하였다. 14 일간 장세척한 후, 제 1 그룹의 개에 푸마레이트 염(그룹 II)을 투여하고 제 2 그룹에 기준 제제(그룹 I)를 투여하였다.

0일 및 14일에 투여한 후 0(=투여전), 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 72 및 96 시간에 혈액 샘플(EDTA 상에서 3 ml)을 경정맥에서 채혈하였다. 채혈 후 즉시, 혈액 샘플에 광을 차단하였다. 혈액 샘플을 실온에서 1900 x g로 약 10 분간 원심분리하여 플라즈마를 분리시켰다. 플라즈마를 분리하고, 제 2 튜브에 옮겨, 채열 2 시간 내에 동결시켰다.

입증된 LC-MS/MS 방법에 의해 (E) 4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴에 대해 플라즈마 샘플을 개별적으로 분석하였다. API-3000 시스템(Applied Biosystems) 상에서 LC-MS/MS 분석을 수행하였고, 이 시스템은 HPLC-시스템(Agilent)과 커플링되어 있다.

WinNonlin 소프트웨어(WinNonlin Release 4.0.1a Enterprise, Pharsight Corporation, Mountain View, California, U.S.A.)를 이용하여 개별적인 플라즈마 농도-시간 프로파일에 비구획적 약동학(non-compartmental pharmacokinetic) 분석하였다. 피크 플라즈마 농도(C_max) 및 대응하는 피크 시간(T_max)을 계산하였다. 선형 업/로그 다운 사다리 규칙(linear up/log down trapezoidal rule)을 이용하여 플라즈마 농도-시간 곡선하 면적(AUC₀ _-t)을 계산하였다. AUC₀ _-96h 및 C_96h/β의 합계로서 AUC₀ _-∞를 계산하고, β, 제거속도상수는 말단 플라즈마 농도-시간 데이터의 로그-선형 회귀에 의해 측정되었다. 평균 플라즈마 농도 및 평균 약동학 변수를 제제마다 계산하였다.

그룹 I 및 II의 평균 플라즈마 농도 및 기본적인 약동학 변수를 표 3에 제시한다.

[표 3]

5 mg의 염기 당량/kg로 투여된 그룹 I 및 II의 제제를 경구 투여한 후 수컷 비글 개에서 (E)-4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴의 일부 기본적인 약동한 변수와 함께 평균(±S.D) 플라즈마 농도

AUC-값을 기준으로 하여, 푸마레이트 염 캡슐 제제는 (E)-4-[[4-[[4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미딘일]아미노]벤조니트릴의 기준 PEG400 용액에 생물학적 등가성이 있다.

Claims

약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 또는 입체화학적 이성체를 포함하는, HIV 감염의 치료 또는 예방용 고체 약제학적 조성물:

.
제1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 화학식(I-a)의 화합물인 약제학적 조성물:

.
제1항에 있어서, 경구 투여용인 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 경구 투여용인 약제학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 습윤제(wetting agent)를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 습윤제가 트윈(Tween)인 약제학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로

(a) 5 내지 50 중량%의 활성 성분;

(b) 0.01 내지 5 중량%의 습윤제;

(c) 40 내지 92 중량%의 희석제(diluent); 및

(d) 0.1 내지 5 중량%의 활제(glidant)를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 형태인 약제학적 조성물.
제8항에 있어서, 필름-코팅된 약제학적 조성물.
제8항에 있어서, 정제 코어의 총 중량을 기준으로

(a) 5 내지 50 중량%의 활성 성분;

(b) 0.01 내지 5 중량%의 습윤제;

(c) 40 내지 92 중량%의 희석제;

(d) 0 내지 10 중량%의 폴리머;

(e) 2 내지 10 중량%의 붕해제(disintegrant);

(f) 0.1 내지 5 중량%의 활제; 및

(g) 0.1 내지 1.5 중량%의 윤활제(lubricant)를 포함하는 정제 형태의 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항의 고체 약제학적 조성물을 포함하는, HIV 감염 치료 또는 예방용 약제.
제11항에 있어서, 경구 투여용인 약제.
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