CN102459259A

CN102459259A - 吡唑并吡啶类

Info

Publication number: CN102459259A
Application number: CN2010800265229A
Authority: CN
Inventors: J-M·希门尼斯; P·N·科利尔
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2009-05-06
Filing date: 2010-05-05
Publication date: 2012-05-16
Also published as: MX2011011653A; US8541445B2; CA2760705A1; EP2427464A1; US20120178778A1; AU2010245914A1; JP2012526131A; JP5627675B2; WO2010129668A1

Abstract

本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了包含所述化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种疾病、病症或障碍的方法。本发明还提供了本发明化合物的制备方法。

Description

吡唑并吡啶类

相关申请的交叉参考

本申请根据35U.S.C.§119要求2009年05月06日提交的标题为“吡唑并吡啶类”的美国临时申请No.61/175,897的优先权，将该文献的内容完整引入本文参考。

发明背景

蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(参见Hardie，G和Hanks，S.The Protein KinaseFacts Book，I and II，Academic Press，San Diego，CA：1995)。

一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，其能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发的。这种刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和H₂O₂)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-a)和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、移行、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期存活和调节。

激酶根据它们所磷酸化的底物可以分类成家族(例如蛋白-酪氨酸、蛋白/丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴定了一般相当于这些激酶家族的每一种的序列基元(例如，参见Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEBJ.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J 1994，13，2352-2361)。

丝氨酸/苏氨酸激酶、蛋白激酶C-θ(PKC-θ)是在T细胞和骨骼肌中选择性表达的新的钙不依赖性PKC亚家族成员。几方面证据显示PKC-θ在T细胞活化中具有主要作用。在T细胞的抗原刺激时，PKC-θ、而非其他PKC同种型快速从细胞质易位至T细胞与抗原呈递细胞(APC)之间的细胞接触部位，在那里它定位于称作中心超分子活化簇(cSMAC)的区域中的T细胞受体(TCR)(cSMAC)(Monks等人，1997，Nature，385：83-86；Monks等人，1998，Nature，395：82-86)。

已经报道PKC-θ选择性活化转录因子AP-1和NF-κB并且整合TCR和CD28共刺激信号，导致IL-2启动子中的CD28响应元件(CD28RE)活化(Baier-Bitterlich等人，1996，Mol.Cell.Biol.，16：1842-1850；Coudronniere等人，2000，PNAS，97：3394-3399)。PKC-θ在T细胞CD3/CD28共刺激中的特异性作用突出显示在研究中，其中激酶-死亡PKC-θ突变体或反义PKC-θ的表达以剂量依赖性方式抑制CD3/CD28共-刺激的NF-κB活化，但不会抑制TNF-α-刺激的NF-κB活化。使用其他PKC同种型不会观察到这一结果(Lin等人，2000，Mol.Cell.Biol.，20：2933-2940)。据报道PKC-θ与SMAC重组由其N-末端调节结构域介导并且是T细胞活化所必需的，因为超表达的PKC-θ催化片段不会易位并且不能活化NF-κB，而PKC-θ催化结构域-Lck膜结合结构域嵌合体能够重建信号传导(Bi等人，2001，Nat.Immunol.，2：556-563)。

PKC-θ易位于SMAC显示由大量PLC-γ/DAG-独立性机制介导，涉及Vav和PI3-激酶(Villalba等人，2002，JCB 157：253-263)，而PKC-θ活化需要从几种信号传导成分中输入，包括Lck、ZAP-70、SLP-76、PLC-γ、Vav和PI3-激酶(Liu等人，2000，JBC，275：3606-3609；Herndon等人，2001，J.Immunol.，166：5654-5664；Dienz等人，2002，J.Immunol.，169：365-372；Bauer等人，2001 JBC.，276：31627-31634)。这些人T细胞中的生化研究从已经证实这种酶在T细胞功能中起关键作用的PKC-θ敲除小鼠的研究平台中得到。PKC-θ-/-小鼠是健康和能繁殖的、具有正常发育的免疫***，但显示显著的成熟T细胞活化缺陷(Sun等人，200，Nature，404：402-407)。对TCR和TCR/CD28共刺激的增殖响应得到抑制(＞90％)，因为存在对抗原的体内响应。与人体T细胞研究一致，转录因子AP-1和NF-κB活化被消除，导致IL-2产生和IL-2R增量调节严重缺陷(Baier-Bitterlich等人，1996，MBC，16，1842；Lin等人，2000，MCB，20，2933；Courdonniere，2000，97，3394)。近来，在PKC-θ-缺陷小鼠中的研究已经显示PKC-θ在自身免疫疾病的小鼠模型研发中的作用，包括多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和肠易激病(IBD)(Salek-Ardakani等人，2006；Tan等人，2006；Healy等人，2006；Anderson等人，2006)。在这些模型中，PKC-θ-缺陷小鼠显示与自体反应的T细胞发育和效应子功能显著缺陷相关的疾病严重性显著性降低。

除在T细胞活化中的作用外，据报道PKC-θ介导佛波醇酯-引起的存活信号，它防止T细胞发生Fas-和UV-诱导的细胞凋亡(Villalba等人，2001，J.Immunol.166：5955-5963；Berttolotto等人，2000，275：37246-37250)。这种促存活作用是所关注的，因为人已经对染色体10(10p15)即与突变相关的区域进行了PKC-θ基因作图，从而导致T细胞白血病和淋巴瘤(Erdel等人，1995，Genomics 25：295-297；Verma等人，1987，J.Cancer Res.Clin.Oncol.，113：192-196)。

体内PKC-θ在对感染的免疫应答中的作用依赖于所遇到的病原体的类型。PKC-θ缺陷小鼠引起正常Th1和细胞毒性T细胞-介导的对几种病毒感染和原生动物寄生虫硕大利什曼原虫(Leishmania major)的应答并且有效清除这些感染(Marsland等人，2004；Berg-Brown等人，2004；Marsland等人，2005；Giannoni等人，2005)。然而，PKC-θ缺陷小鼠不能代偿正常Th2 T细胞对寄生虫巴西钩虫(Nippostrongylusbrasiliensis)和一些过敏原的应答(Marsland等人，2004；Salek-Ardakani等人，2004)并且不能清除单核细胞增生利斯特菌(Listeriamonocytogenes)感染(Sakowicz-Burkiewicz等人，2008)。在一些情况中，显然PKC-θ在T细胞活化中的要求可能被绕过并且这种情况可能涉及将来自先天性免疫***或直接来自病原体相关分子模式(PAMPs)形式的病原体细胞的其他信号提供给T细胞(Marsland等人，2007)。

近来，在PKC-θ-缺陷小鼠中的研究已经显示PKC-θ在自身免疫疾病小鼠模型中的作用，包括多发性硬化、风湿性关节炎和炎性肠病。在所有检验的情况中，PKC-θ-缺陷小鼠显示与新发现类型T细胞Th17细胞发育显著缺陷相关的疾病严重性显著降低(Salek-Ardakani等人，2006；Tan等人，2006；Healy等人，2006；Anderson等人，2006；Nagahama等人，2008)。PKC-θ由此显示是自身免疫环境中病原体自体反应的Th17细胞发育中必需的。这些观察结果支持如下观念：靶向PKC-θ提供靶向自身免疫T细胞应答方式，从而使得许多T细胞应答(例如对病毒感染)完整。

除在T细胞活化中的作用外，PKC-θ介导佛波醇酯引起的存活信号，它防止T细胞的Fas-和UV-诱导的细胞凋亡(Villalba等人，2001，J.Immunol.166：5955-5963；Berttolotto等人，2000，275：37246-37250)。这种促存活是所关注的，因为已经对第10条染色体进行了人PKC-θ基因作图(10p15)，即与导致T细胞白血病和淋巴瘤突变相关的区域(Erdel等人，1995，Genomics 25：295-297；Verma等人，1987，J.Cancer Res.Clin.Oncol.，113：192-196)。

这些数据一起显示PKC-θ是炎症疾病、免疫疾病、淋巴瘤和T细胞白血病的治疗干预中的富有吸引力的靶标。

因此，对研发用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在需求。特别地，期望研发用作PKC-θ抑制剂的化合物，特别是对目前可获得的用于大部分涉及其活化的疾病的不足治疗而言。

发明概述

本发明一般地提供用作激酶抑制剂的化合物。

在一个实施方案中，本发明的化合物由结构式I或IA表示：

或其药学上可接受的盐。

环A各自独立地是5元杂芳环，其任选地被一个或多个R₁取代。

环B是5-或6-元饱和碳环或杂环。

R₁各自是-H、卤素、-CN、-NO₂或-T1-Q1。

T1不存在或为C1-10脂族基团，其中T1的一个或多个的亚甲基单元任选和独立地被G替代，其中G是-O-、-S(O)_p-、-N(R′)-或-C(O)-；且T1任选和独立地被一个或多个J_T1取代。

Q1不存在或为具有0-3个独立地选自O、N和S的杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或具有0-5个独立地选自O、N和S的杂原子的8-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的双环，其中Q1任选和独立地被一个或多个J_Q1取代；其中当R₁是T1-Q1时，T1和Q1不为均不存在。

R₂是-H、-(CR⁺⁺ ₂)_nCN、-(CR⁺⁺ ₂)_nC(O)N(R^*)₂、-(CR⁺⁺ ₂)_nOR^*、-(CR⁺⁺ ₂)_nN(R^*)₂、-(CR⁺⁺ ₂)_nN(R^*)C(O)R^*或C1-10脂族基团，其任选地被一个或多个卤素或苯基取代。

R₃和R₄各自独立地是-H、卤素、C1-10脂族基团、杂环基、杂环基烷基、芳基或芳烷基，其中R₃和R₄任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：C1-10烷基、卤素、-CN、-NO₂、-N(R^*)₂、-S(O)_pR^*、-S(O)_pNR^*、-C(O)N(R^*)₂、-NR^*C(O)、-OC(O)N(R^*)₂、-N(R^*)C(O)OR^*、-N(R^*)C(O)N(R^*)₂和-OR^*；或R₃和R₄与它们所连接的碳一起形成C＝O或具有0-3个独立地选自O、N和S的杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环，其中该环任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：＝O、＝S、＝N-R^*、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-NO₂、-N(R^*)₂、-S(O)_pR^*、-S(O)_pNR^*、-C(O)N(R^*)₂、-NR^*C(O)、-OC(O)N(R^*)₂、-N(R^*)C(O)OR^*、-N(R^*)C(O)N(R^*)₂和-OR^*。

R₅和R₆各自独立地是-H、卤素、C1-10卤代脂族基团或C1-10脂族基团。

R₇各自独立地是C1-10卤代脂族基团、C1-10脂族基团、卤素、-NO₂、-(CR⁺⁺ ₂)_nCN、-(CR⁺⁺ ₂)_nN(R^**)₂、-(CR⁺⁺ ₂)_nOR^**或-(CR⁺⁺ ₂)_nC(O)N(R^**)₂，或两个R₇基团与它们所连接的碳一起形成C＝O。

J_T1各自独立地是卤素、-OR^、-N(R^)₂或-CN。

J_Q1各自独立地是卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-OR″、-N(R″)₂、-CN、-NO₂、-S(O)_pR″、-S(O)_pNR″、-C(O)N(R″)₂、-N(R″)C(O)R″、酰基、烷氧羰基烷基或乙酰氧基烷基。

R⁺⁺各自独立地是-H或卤素。

R′各自独立地是-H或C1-10烷基，其任选和独立地被至多5个卤素基团取代。

R^各自独立地是-H、C1-10烷基或芳烷基，其中R^各自任选和独立地被至多5个卤素基团取代。

R″各自独立地是-H或C1-10烷基，其任选和独立地被至多5个卤素基团取代。

R^*各自独立地是-H或C1-10烷基或芳烷基，其任选和独立地被至多5个卤素基团取代。

R^**各自独立地是-H或C1-10烷基，其任选和独立地被至多5个卤素基团取代。

y是0、1或2。

n各自独立地是0或1-10。

p各自独立地是0、1或2。

在一个实施方案中，本发明为治疗或预防受试者的蛋白激酶-介导的疾病的方法，该方法包括对该受试者给予有效量的本发明的化合物或组合物。

在一个实施方案中，本发明为用于治疗或预防受试者的蛋白激酶-介导的疾病的本发明的化合物或组合物的制备方法。

在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物还用于激酶在生物学和病理学现象中的研究；这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新颖的激酶抑制剂的对比评价。

发明详述

本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物(例如药物组合物)。

在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物有效地用作PKCθ抑制剂。

本发明的化合物包括一般在本文中所述的那些并且进一步示例为本文公开的类型、亚类和种类。除非另有指示，否则本文所用的以下定义应适用。就本发明的目的而言，根据元素周期表CAS版，Handbook ofChemistry and Physics，第75版鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999和“March′s Advanced OrganicChemistry”，第5版，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley &Sons，New York：2001中，将这些文献的全部内容引入本文参考。

在第一个实施方案中，本发明的化合物表示为结构式I且其余变量如上所述。在一个可替代选择的实施方案中，本发明的化合物表示为结构式IA且其余变量如上所述。

在式I和IA表示的化合物的第二个实施方案中，R₁各自独立地是-H、卤素或-T1-Q1且其余变量如在第一个实施方案中所述。

在式I和IA表示的化合物的第三个实施方案中，T1不存在或为C1-10脂族基团，其中T1的至多三个亚甲基单元任选和独立地被G替代，其中G是-O-、-N(R′)-或-C(O)-；且T1任选和独立地被一个或多个J_T1取代。Q1不存在或为具有0-3个独立地选自O、N和S的杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环，其中Q1任选和独立地被一个或多个J_Q1取代且其余变量如在第二个实施方案中所述。

在式I和IA表示的化合物的第四个实施方案中，

J_T1各自独立地是-OR^、-N(R^)₂或-CN。J_Q1各自独立地是C1-10烷基、-OR″、-N(R″)₂或酰基且其余变量如在第三个实施方案中所述。

在式I表示的化合物的第五个实施方案中，R₂是-H、-(CR⁺⁺ ₂)_nCN、-(CR⁺⁺ ₂)_nC(O)N(R^*)₂、-(CR⁺⁺ ₂)_nOR^*、-(CR⁺⁺ ₂)_nN(R^*)₂或C1-3脂族基团，其任选地被一个或多个卤素取代。R₃和R₄各自独立地是-H、C1-10脂族基团、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或芳烷基，其中R₃和R₄任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、-CN、-NO₂、-N(R^*)₂和-OR^*；或R₃和R₄与它们所连接的碳一起形成C＝O或具有0-3个独立地选自O、N和S的杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环，其中该环任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：＝O、＝S、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R^*)₂和-OR^*且其余变量如在第四个实施方案中所述。

在式I表示的化合物的第六个实施方案中，R₃和R₄各自独立地是-H、C1-10脂族基团、环烷基烷基，其中R₃和R₄任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、-CN、-NO₂、-N(R^*)₂和-OR^*；或R₃和R₄与它们所连接的碳一起形成C＝O或具有0-3个独立地选自O、N和S的杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环，其中该环任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R^*)₂和-OR^*且其余变量如在第一个实施方案中所述。

在式I和IA表示的化合物的第七个实施方案中，J_T1是-OR^且其余变量如在第六个实施方案中所述。

在式I表示的化合物的第八个实施方案中，R₂是-H、-(CR⁺⁺ ₂)_nCN、-(CR⁺⁺ ₂)_nOR^*、-(CR⁺⁺ ₂)_nN(R^*)₂或C1-3脂族基团，其任选地被一个或多个卤素取代且其余变量如在第七个实施方案中所述。

在式I和IA表示的化合物的第九个实施方案中，R₂是-H、-(CR⁺⁺ ₂)_nCN、-(CR⁺⁺ ₂)_nOR^*、-(CR⁺⁺ ₂)_nN(R^*)₂或C1-3脂族基团，其任选地被一个或多个卤素取代。R₃和R₄与它们所连接的碳一起形成具有0-3个独立地选自O、N和S的杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环，其中该环任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：＝O、＝S、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R^*)₂和-OR^*且其余变量如在第八个实施方案中所述。

在式I表示的化合物的第十个实施方案中，R₂是-H、-(CR⁺⁺ ₂)_nCN、-(CR⁺⁺ ₂)_nOR^*、-(CR⁺⁺ ₂)_nN(R^*)₂或C1-3脂族基团，其任选地被一个或多个卤素取代。R₃和R₄与它们所连接的碳一起形成单环，其选自环丙基、环丁基、环己基、环戊基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噻唑烷基或噁唑烷基，其中该环任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：＝O、＝S、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R^*)₂和-OR^*且其余变量如在第九个实施方案中所述。

在式I表示的化合物的第十一个实施方案中，R₂是-H、-(CR⁺⁺ ₂)_nCN、-(CR⁺⁺ ₂)_nOR^*、-(CR⁺⁺ ₂)_nN(R^*)₂或C1-3脂族基团，其任选地被一个或多个卤素取代。R₃和R₄与它们所连接的碳一起形成单环，其选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噻唑烷基或噁唑烷基，其中该环任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：＝O、＝S、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R^*)₂和-OR^*且其余变量如在第十个实施方案中所述。

在式I和IA表示的化合物的第十二个实施方案中，R₂是-H、-(CR⁺⁺ ₂)_nCN、-(CR⁺⁺ ₂)_nOR^*、-(CR⁺⁺ ₂)_nN(R^*)₂或C1-3脂族基团，其任选地被一个或多个卤素取代。R₃和R₄与它们所连接的碳一起形成单环，其选自环丙基、环丁基、环己基或环戊基，其中该环任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：＝O、＝S、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R^*)₂和-OR^*且其余变量如在第十一个实施方案中所述。

在式I表示的化合物的第十三个实施方案中，R₂是-H、-(CR⁺⁺ ₂)_nCN、-(CR⁺⁺ ₂)_nOR^*、-(CR⁺⁺ ₂)_nN(R^*)₂或C1-3脂族基团，其任选地被一个或多个卤素取代。R₃和R₄各自独立地是-H、C1-10脂族基团、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或芳烷基，其中R₃和R₄任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、-CN、-NO₂、-N(R^*)₂和-OR^*且其余变量如在第八个实施方案中所述。

在式I和IA表示的化合物的第十四个实施方案中，R₅是-H、C1、C1-4卤代烷基或C1-4烷基。R₆是-H或C1-4烷基且其余变量如在第十二个和第十三个实施方案中所述。

在式I和IA表示的化合物的第十五个实施方案中，R₅是-H、C1、三氟甲基、甲基、乙基或环丙基。R₆是-H且其余变量如在第十四个实施方案中所述。

在式I和IA表示的化合物的第十六个实施方案中，R₅是三氟甲基。R₆是-H且其余变量如在第十五个实施方案中所述。

在式IA表示的化合物的第十七个实施方案中，环B是5-或6-元饱和碳环且其余变量如在第四个实施方案中所述。

在式IA表示的化合物的第十八个实施方案中，R₇各自独立地是C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R^**)₂或-OR^**；或两个R₇基团与它们所连接的碳一起形成C＝O且其余变量如在第十七个实施方案中所述。

在式IA表示的化合物的第十九个实施方案中，A是-C(R⁺)-且其余变量如在第十八个实施方案中所述。

在式IA表示的化合物的第二十个实施方案中，J_T1是-OR^且其余变量如在第十九个实施方案中所述。

在式IA表示的化合物的第二十一个实施方案中，J_Q1各自独立地是C1-10烷基、-OR″、-N(R″)₂或酰基且其余变量如在第二十个实施方案中所述。

在式IA表示的化合物的第二十二个实施方案中，环B是5-元饱和碳环且其余变量如在第二十一个实施方案中所述。

本文所用的“一个或多个”意指例如所有可取代的碳原子可以被取代，例如至多6个碳原子、至多5个碳原子、至多3个碳原子、至多2个碳原子或一个碳原子可以被取代。

本文所述的原子的具体数量范围包括其中的任意整数。例如，具有个1-4原子的基团可以具有1、2、3或4个原子。

本文所用的术语“不存在”和“键”可以互换使用，以指在该实施方案中变量不存在，即该变量不表示原子或原子团。

本文所用的术语“稳定的”意指在接触使其生产、检测、回收、贮存、纯化的条件时和用于本文公开的一种或多种目的时基本上不改变的化合物。在一些实施方案中，适合的化合物或化学上切实可行的化合物是在保持在40℃或以下的温度、无湿气或其他化学反应条件下基本上至少1周不改变的化合物。

本文所用的术语“脂族基”或“脂族基团”意指直链(即无支链)、支链或环状烃链，其是完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元，但不是芳族的。除非另有指定，否则脂族基团包含1-20个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团包含1-10个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团包含1-8个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团包含1-6个脂族碳原子，在其他实施方案中，脂族基团包含1-4个脂族碳原子。在某些实施方案中，脂族基团可以是直链或支链的。除非另有指定，否则脂族基团包括但不限于烷基、烯基或炔基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基(vinyl)、甲烯基(methenyl)(＝CH₂)、乙烯基(ethenyl)、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。具体实例包括但不限于例如被C1-6烷基取代的C1-10脂族基团，包括被环己基取代的正丁烯基。

本文所用的术语“烷基”意指饱和直链、支链或环状烃。本文所用的术语“烯基”意指包含一个或多个双键的直链或支链烃。本文所用的术语“炔基”意指包含一个或多个三键的直链或支链烃。除非另有指定，否则烷基、烯基和炔基包含1-20个碳原子。在一些实施方案中，烷基、烯基和炔基包含1-10个碳原子。在其他实施方案中，烷基、烯基和炔基包含1-8个碳原子。在其他实施方案中，烷基、烯基和炔基包含1-6个碳原子，在其他实施方案中，烷基、烯基和炔基包含1-4个碳原子。

本文所用的术语“脂环族基团”(或“碳环”或“碳环基”或“碳环基团”)意指包含非芳族单环或多环碳的环，其可以是饱和的或包含一个或多个不饱和单元，具有3-14个环碳原子。该术语包括多环稠合、螺或桥连碳环环系，其中连接基团或点位于碳环上。该术语还包括多环环系，其中碳环可以与一个或多个非芳族碳环或杂环或一个或多个芳族环或其组合连接，其中连接基团或点位于碳环上。稠合双环环系包含两个共有两个相邻环原子的环，桥连双环基团包含两个共有3或4个相邻环原子的环，螺双环环系共有一个环原子。脂环族基团的实例包括但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括但不限于环己基、环丙烯基(cyclopropentyl)和环丁基。

本文所用的术语“杂环”(或“杂环基”或“杂环基团”)意指非芳族单环或多环，其可以是饱和的或包含一个或多个不饱和单元，具有3-14个环原子，其中一个或多个环碳被杂原子例如N、S或O替代。该术语包括多环稠合、螺或桥连杂环环系，其中连接基团或点在杂环上。该术语还包括多环环系，其中杂环可以与一个或多个非芳族碳环或杂环或一个或多个芳族环或其组合连接，其中连接基团或点位于杂环上。杂环的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、噁唑烷基、氧杂环丁烯基、异噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、氧杂氮杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环辛烷基、苯并咪唑酮基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吗啉代、包括、例如3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫吗啉代(thiomorpholino)、3-硫吗啉代、4-硫吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷基、苯并二噻烷基、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮基和1，3-二氢-咪唑-2-酮基。

术语“杂原子”意指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基上)、NH(如在吡咯烷基上)或NR⁺(如在N-取代的吡咯烷基上))。

本文所用的术语“不饱和的”意指具有一个或多个不饱和单元的结构部分。

本文所用的术语“烷氧基”或“烷硫基”意指如上述所定义的通过氧(“烷氧基”，例如-O-烷基)或硫(“烷硫基”，例如-S-烷基)原子与分子连接的烷基。

本文所用的术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂族基团”和“卤代烷氧基”(或“氨基烷基”、“羟基烷基”等)意指烷基、烯基、脂族基团或烷氧基，视情况而定，其可以被一个或多个卤原子(或氨基或羟基)取代。该术语卤代烷基等包括单-、二-和三-卤素取代的基团。尤其是，这些术语包括全氟化烷基，例如-CF₃和-CF₂CF₃。

术语“卤素”、“卤代”和“hal”意指F、Cl、Br或I。

术语“酰基”意指-C(O)R，其中R是如本文所定义的脂族基团或如本文所定义的芳基。

本文所用的术语“芳基”单独使用或作为较大结构部分如“杂芳基”、“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的组成部分意指碳环和杂环芳族环系。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。

碳环芳族环基团仅具有碳环原子(典型地6-14个)且包括单环芳族环例如苯基和稠合多环芳族环系，其中一个碳环芳族环与一个或多个芳族环稠合，其中连接基团或点位于碳环芳族环上。实例包括1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。本文使用的术语“碳环芳族环”范围内还包括的是其中芳族环与一个或多个非芳族环(碳环或杂环)稠合的基团，例如在茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、邻萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基中，其中连接基团或点位于碳环芳族环上。

本文所用的术语“杂芳基”、“杂芳族化合物”、“杂芳基环”、“杂芳基基团”和“杂芳族基团”单独使用或作为较大结构部分如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的组成部分意指具有5-14个成员的杂芳族环基团，包括单环杂芳族环和多环芳族环，其中单环杂芳族环与一个或多个其他芳族环稠合，其中连接基团或点位于杂芳基环上。杂芳基具有一个或多个环杂原子。作为本文所用的，该术语“杂芳基”范围内还包括这样的基团，其中芳族环与一个或多个非芳族环(碳环或杂环)稠合，其中连接基团或点位于杂芳基环上。本文所用的双环6，5杂芳族环例如是与第二个5元环稠合的6元杂芳族环，其中连接基团或点位于6元环上。杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基，包括例如2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-***基、5-***基、四唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并***基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基、苯并异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-***基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。

术语“芳烷基”、“杂芳烷基”、“脂环族烷基”和“杂环基烷基”意指如本文所定义的烷基，其分别被芳基、杂芳基、脂环族基团或杂环基取代。

本文所用的术语“保护基团”和“保护基”可互换使用并且意指用于暂时封闭具有多个反应位点的化合物上一个或多个所期望官能团的试剂。在一些实施方案中，保护基具有一个或多个或优选全部如下特征：a)以良好收率被选择性添加到官能团上以得到被保护底物；所述被保护底物b)对于在一个或多个其他反应位点上发生的反应是稳定的；和c)以良好收率被不攻击再生的脱保护的官能团的试剂选择性除去。正如本领域技术人员可以理解的，在一些情况中，试剂不攻击化合物上的其他反应性基团。在其他情况中，试剂也可以与化合物上的其他反应性基团反应。保护基的实例详细描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley & Sons，New York：1999(和该书的其他版本)中，将这些文献的全部内容引入本文参考。本文所用的术语“氮保护基”意指用于暂时封闭多官能化合物上一个或多个所期望氮反应位点的试剂。优选的氮保护基还具有上述保护基的典型特性并且一些典型氮保护基也详细描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“Protective Groupsin Organic Synthesis”，第3版，John Wiley & Sons，New York：1999的第7章中，将该文献的全部内容引入本文参考。

在一些实施方案中，如果指出，则脂族基团或烷基的亚甲基单元任选地被另外的原子或基团替代。这种原子或基团的实例包括但不限于-N(R′)-、-O-、-C(O)-、-C(＝N-CN)-、-C(＝NR′)-、-C(＝NOR′)-、-S-、-S(O)-和-S(O)₂-。这些原子或基团可以合并成更大的基团。这种更大的基团的实例包括但不限于-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO₂-、-C(O)NR′-、-C(＝N-CN)、-N(R′)C(O)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)₂N(R′)-，-N(R′)SO₂-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-OC(O)N(R′)-和-N(R′)SO₂N(R′)-，其中R′如本文所定义。

仅关注那些产生稳定结构的替代和基团组合。任选的替代可以出现在链内和/或链的任一端上；即连接点和/或末端上。两个任选的替代也可以在链内彼此相邻，条件是它产生化学上稳定的化合物。任选的替代还可以完全替代链上的全部碳原子。例如，C₃脂族基团可以任选地被-N(R′)-、-C(O)-和-N(R′)-替代，形成-N(R′)C(O)N(R′)-(脲)。

除非另有指示，否则如果替代出现在末端，则替代原子与末端上的H结合。例如，如果-CH₂CH₂CH₃的亚甲基单元任选地被-O-替代，则得到的化合物可以是-OCH₂CH₃、-CH₂OCH₃或-CH₂CH₂OH。

除非另有指示，否则本文所述的结构还意指包括该结构的所有的异构体(例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体和旋转异构体)形式。例如，不对称中心各自的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体包括在本发明中。正如本领域技术人员可以理解的，取代基可以围绕任意可旋转的键自由旋转。例如，绘制成

的取代基也表示

因此，本发明化合物的单一立体化学异构体和对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体和旋转异构体混合物属于本发明的范围。

除非另有指示，否则本发明化合物的所有互变体形式属于本发明的范围。

另外，除非另有指示，否则本文所述的结构还意指包括仅仅因存在一个或多个富含同位素的原子而不同的化合物。例如，除氢被氘或氚替代或碳被富含¹³C-或¹⁴C的碳替代外具有本发明结构的化合物属于本发明的范围。这种化合物是有用的，例如作为生物测定中的分析工具或探针。

如本文所述，如果指定，则本发明化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，例如如本文一般示例的或以本发明具体类型、亚类和种类为典型。将要被理解的是术语“任选取代的”与术语“取代或未取代的”可以互换使用。一般而言，本文所用的术语“取代的”，无论是在本文所用的术语“任选”之前还是之后，都意指指定结构上的氢基被具体取代基替代。除非另有指示，否则任选取代的基团可以在该基团各个可取代位置上带有取代基，并且当任意指定结构上的一个以上位置被一个以上选自具体基团的取代基取代时，该取代基在每一位置上可以相同或不同。因此，如果未表示化合物或基团被取代，则应理解该基团未被取代。即，如果术语“任选取代的”或“取代的”不出现在化合物或基团定义的例子上，则应理解该化合物或基团在该情况中未被取代。例如，Ri是烷基，Rii是任选取代的烷基，Riii是任选地被卤素取代的烷基，意味着Rii和Riii是任选取代的且Ri在该情况中未被取代。

仅关注产生稳定结构的那些选择和取代基组合。这种选择和组合对本领域技术人员而言显而易见并且可以在不进行过度实验的情况下确定。

术语“环原子”是如C、N、O或S的原子，其位于芳族基团、环烷基或非芳族杂环的环上。

芳族基团上“可取代的环原子”是与氢原子键合的环碳或氮原子。氢可以任选地被适合的取代基替代。因此，本文所用的术语“可取代的环原子”不包括在两个环稠合时共有的环氮或碳原子。此外，在结构描述它们已经结合非氢的结构部分或当该结构描述它们已经被氢键合时，“可取代的环原子”不包括环碳或氮原子。

如本文所定义的任选取代的芳基包含一个或多个可取代的环原子，其可以任选与一个或多个适合的取代基键合。芳基的可取代环碳原子上适合的取代基的实例包括Rk。Rk是-Ra、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-SRa、-O-CORa、-CORa、-CSRa、-CN、-NO₂、-NCS、-SO₃H、-N(RaRb)、-COORa、-NRcNRcCORa、-NRcNRcCO₂Ra、-CHO、-CON(RaRb)、-OC(O)N(RaRb)、-CSN(RaRb)、-NRcCORa、-NRcCOORa、-NRcCSRa、-NRcCON(RaRb)、-NRcNRcC(O)N(RaRb)、-NRcCSN(RaRb)、-C(＝NRc)-N(RaRb)、-C(＝S)N(RaRb)、-NRd-C(＝NRc)-N(RaRb)、-NRcNRaRb、-S(O)_pNRaRb、-NRcSO₂N(RaRb)、-NRcS(O)_pRa、-S(O)_pRa、-OS(O)_pNRaRb或-OS(O)_pRa；其中p是1或2。

Ra-Rd各自独立地为-H、脂族基团、芳族基团、非芳族碳环或杂环基，或-N(RaRb)一起形成非芳族杂环基。Ra-Rd表示的脂族基团、芳族和非芳族杂环基和-N(RaRb)表示的非芳族杂环基各自任选和独立地被一个或多个Rl表示的基团取代。优选Ra-Rd是未取代的。

Rl是卤素、R^m、-OR^m、-SR^m、-NO₂、-CN、-N(R^m)₂、-COR^m、-COOR^m、-NHCO₂R^m、-NHC(O)R^m、-NHNHC(O)R^m、-NHC(O)N(R^m)₂、-NHNHC(O)N(R^m)₂、-NHNHCO₂R^m、-C(O)N(R^m)₂、-OC(O)R^m、-OC(O)N(R^m)₂、-S(O)₂R^m、-SO₂N(R^m)₂、-S(O)R^m、-NHSO₂N(R^m)₂、-NHSO₂R^m、-C(＝S)N(Rm⁺)₂或-C(＝NH)-N(R^m)₂。

R^m是-H、C1-C4烷基、单环芳基、非芳族碳环或杂环基，其各自任选地被未取代的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、-CN、-NO₂、胺、烷基胺或二烷基胺取代。优选R^m是未取代的。

本文所用的任选取代的脂族基团或非芳族杂环或碳环基团可以包含一个或多个取代基。脂族基团或非芳族杂环基的环碳的适合的取代基的实例是Rn。Rn包括上述对Rk举出的那些取代基和＝O、＝S、＝NNHRo、＝NN(Ro)2、＝NNHC(O)Ro、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)、＝NRo、螺环烷基或稠合环烷基。Ro各自独立地选自氢、未取代的烷基或取代的烷基。Ro表示的烷基上的取代基的实例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基。优选Ro是未取代的。

当杂环基、杂芳基或杂芳烷基包含氮原子时，它可以如本文所示的被取代或未取代。当杂芳基的芳族环上的氮原子具有取代基时，氮可以是季氮。

在一些实施方案中，包含非芳族氮的杂环基或杂芳基任选在氮环原子上被取代。非芳族杂环基或杂芳基的氮上适合的取代基包括-Rq、-N(Rq)₂、-C(O)Rq、CO₂Rq、-C(O)C(O)Rq、-SO₂Rq、SO₂N(Rq)₂、-C(＝S)N(Rq)₂、-C(＝NH)-N(Rq)₂和-NRqSO₂Rq；其中Rq是氢、脂族基团、取代的脂族基团、芳基、取代的芳基、杂环或碳环或取代的杂环或碳环。R^表示的基团上的取代基的实例包括烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷氧基烷基、磺酰基、烷基磺酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、芳基、碳环或杂环、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或烷基羰基。优选的R^是未取代的。

在环氮上被取代并且在环碳原子上连接分子其余部分的包含非芳族氮的杂环和杂芳基被称作是N取代的。例如，N烷基哌啶基在哌啶基环的两个、三个或四个位置上连接分子的其余部分并且在环氮上被烷基取代。在环氮上被取代并且在第二个环氮原子上连接分子其余部分的包含非芳族氮的杂环例如哌嗪基被称作是N′取代的-N-杂环。例如，N′酰基N-哌嗪基在一个环氮原子上连接分子其余部分并且在第二个环氮原子上被酰基取代。

本文所用的任选取代的芳烷基可以在烷基和芳基部分上被取代。在一些实施方案中，任选取代的芳烷基任选在芳基部分上被取代。

本发明的化合物在本文中由其化学结构和/或化学名所定义。如果化合物指的是化学结构和化学名且化学结构和化学名冲突，则化学结构是化合物身份的确定者。

本发明的化合物可以以游离形式存在以便处理，或如果适合，作为药学上可接受的盐的形式存在。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、***反应等，与合理的利益/风险比相称。

药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机和有机酸与碱衍生的那些。这些盐可以在最终分离和纯化化合物过程中在原位制备。酸加成盐可以通过下列步骤制备：1)使纯化的游离碱形式的化合物与适合的有机或无机酸反应；和2)分离由此形成的盐。

药学上可接受的无毒性酸加成的盐为与无机酸或有机酸形成的氨基的盐，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，所述有机酸例如乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸；或通过使用本领域中所使用的其他方法例如离子交换形成的氨基的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、甘醇酸盐、葡糖酸盐、甘醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。

可以通过下列步骤制备碱加成盐：1)使纯化的酸形式的化合物与适合的有机或无机碱反应；和2)分离由此形成的盐。从适当的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠、锂和钾)、碱土金属(例如镁和钙)、铵和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这种季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。

当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。其他酸和碱尽管自身不是药学上可接受的，但是也可以用于制备用作得到本发明化合物及其药学上可接受的酸或碱加成盐的中间体。

应理解本发明包括不同药学上可接受的盐的混合物/组合，还包括游离形式化合物和药学上可接受盐的混合物/组合。

除本发明化合物外，本发明化合物的药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)和笼形包合物也可以用于治疗或预防本文确定的疾病的组合物中。

本文所用的术语“药学上可接受的溶剂合物”是由一种或多种药学上可接受的溶剂分子与本发明化合物之一缔合形成的溶剂合物。本文所用的术语溶剂合物包括水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。

本文所用的术语“水合物”意指还包括通过非共价分子间力与化学计算量或非化学计算量的水结合的本发明化合物或其盐。

本文所用的术语“笼形包合物”意指晶格形式的本发明化合物或其盐，所述晶格包含具有被俘获在其内的包嵌分子(例如溶剂或水)的空间(例如通道)。

除本发明化合物外，本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前体药物也可以用于治疗或预防本文确定的疾病的组合物中。

如本文所用且除非另有指示，否则本文所用的术语“前体药物”意指可以在生物条件(体外或体内)下水解、氧化否则就是反应而提供本发明化合物的化合物衍生物。前体药物可以在这种反应时在生物条件下变成具有活性的或它们可以在其未反应形式下具有活性。本发明关注的前体药物的实例包括但不限于本发明化合物的类似物或衍生物，其包含可生物水解的结构部分，例如可生物水解的酰胺类、可生物水解的酯类、可生物水解的氨基甲酸酯类、可生物水解的碳酸脂类、可生物水解的酰脲类和可生物水解的磷酸酯类似物。前体药物的其他实例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2结构部分的本发明化合物的衍生物。可以典型地使用众所周知的方法制备前体药物，如BURGER′SMEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，第5版)中所述的那些方法。

“药学上可接受的衍生物”是在对需要的患者给药时能够直接或间接提供本文所述的其他化合物或其代谢物或残余物的加合物或衍生物。药学上可接受的衍生物的实例包括但不限于酯类和这种酯类的盐。

“药学上可接受的衍生物或前体药物”包括在对接受者给药时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物的本发明化合物的药学上可接受的酯、酯的盐或其其他衍生物或盐。特别有利的衍生物或前体药物是在将这种化合物给予患者时增加本发明化合物生物利用度(例如提供使得口服给予的化合物更易于吸收入血)或相对于母体种类促进母体化合物递送至生物隔室(例如脑或淋巴***)的那些化合物。

本发明化合物的药学上可接受的前体药物包括但不限于酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐和磺酸酯类。

本文所用的术语“副作用”包括疗法(例如预防或治疗剂)的不需要的和不良的反应。副作用始终是不需要的，但不需要的反应不一定是不良的。来自疗法(例如预防或治疗剂)的不良反应可能是有害的或不适的或危险的。副作用包括但不限于发热、恶寒、昏睡、胃肠道毒性(包括胃和肠溃疡和糜烂)、恶心、呕吐、神经毒性、中毒性肾损害、肾毒性(包括***坏死和慢性间质性肾炎这样的疾病)、肝毒性(包括血清肝酶水平升高)、骨髓中毒性(包括白血球减少症、骨髓抑制、血小板减少症和贫血)、口腔干燥、金属的味觉、妊娠延长、虚弱、嗜睡、疼痛(包括肌肉痛、骨痛和头痛)、脱发、无力、头晕、锥体外系症状、静坐不能、心血管紊乱和性功能障碍。

在一个实施方案中，本发明为药物组合物，其包含本发明化合物和药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒介物。在一个实施方案中，本发明为药物组合物，其包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒介物。药学上可接受的载体包括，例如相对于指定给药形式适当选择并且与常规药用实践一致的药用稀释剂、赋形剂或载体。

药学上可接受的载体可以包含不会不适当抑制化合物生物活性的惰性成分。药学上可接受的载体应是生物相容性的，例如在对受试者给予时无毒性、无炎性、无免疫原性或没有其他不期望的反应或副作用。可以使用标准药物制剂技术。

本文所用的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括作为期望的具体剂型适合的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散或助悬助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)中公开了用于配制药学上可接受组合物的各种载体及其制备的公知技术。除与本发明化合物不相容的任意常用载体介质外，例如通过产生任意不期望生物效应、否则就是以有害方式与药学上可接受组合物的任意其他成分发生相互作用，本发明范围内关注其应用。

可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘油、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚丙烯-嵌段共聚物、羊毛脂、糖类例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如可可脂和栓剂蜡；油例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类例如丙二醇或聚乙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；和其他无毒性相容性润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂者的判断，组合物中还可以存在着色剂、释放剂、包衣衣料、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。

可以将蛋白激酶抑制剂或其药用盐配制成如本文所定义对受试者给药的药物组合物。这些包含一定量有效治疗或预防蛋白激酶-介导的疾病的蛋白抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物是本发明另外的实施方案。

在一个实施方案中，本发明为治疗或预防有此需要的受试者的蛋白激酶-介导的疾病的方法，该方法包括对该受试者给予有效量的本文所述的本发明化合物、组合物或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明为有效量的本文所述的化合物、组合物或药学上可接受的盐在治疗或预防有此需要的受试者的疾病或障碍中的用途。在另一个实施方案中，本发明为有效量的本文所述的化合物、组合物或药学上可接受的盐在治疗有此需要的受试者中的用途。在另一个实施方案中，本发明为有效量的本文所述的化合物、组合物或药学上可接受的盐在制备治疗或预防有此需要的受试者的疾病或障碍的药物方法中的用途。在另一个实施方案中，本发明为有效量的本文所述的化合物、组合物或药学上可接受的盐在制备治疗有此需要的受试者的疾病或障碍的药物方法中的用途。在一个实施方案中，蛋白激酶介导的疾病是蛋白激酶C(PKC)介导的疾病。在另一个实施方案中，蛋白激酶介导的疾病是蛋白激酶Cθ(PKCθ)-介导的疾病。

本文所用的术语“受试者”、“患者”和“哺乳动物”可以互换使用。本文所用的术语“受试者”和“患者”意指动物(例如鸟，例如小鸡、鹌鹑或火鸡或哺乳动物)，优选哺乳动物，包括非灵长类(例如牛、猪、马、绵羊、家兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类(例如猴子、黑猩猩和人)，且更优选人。在一个实施方案中，受试者是非人的动物，例如农场动物(例如马、牛、猪或绵羊)或宠物(例如狗、猫、豚鼠或家兔)。在优选的实施方案中，受试者是人。

本文所用的“有效量”意指足以引起期望的生物应答的用量。在本发明中，期望的生物应答是减轻或改善蛋白激酶-介导的疾病的严重性、期限、进展或发作；预防蛋白激酶-介导的疾病的发展；导致蛋白激酶-介导的疾病的退化；预防与蛋白激酶-介导的疾病的症状相关的复发、发展、发作或进展；或促进或改善另一种疗法的预防或治疗效果。对受试者给予的化合物的精确用量取决于给药方式、疾病或病症类型和严重性和受试者的特征，例如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。还取决于蛋白激酶-介导的疾病的程度、严重性和类型和给药方式。本领域技术人员能够根据这些和其他因素的不同确定适合的剂量。当与其他活性剂共同给予时，例如与蛋白激酶-介导的疾病的活性剂一起给予时，第二种活性剂的“有效量”取决于所用药物的类型。已知适合的剂量针对的是批准的活性剂并且可以由本领域技术人员根据受试者的病情、所治疗疾病的类型和所用化合物的用量进行调整。就未特别注意到的用量的情况而言，应推定有效量。

本文所用的术语“治疗”意指减轻或改善蛋白激酶-介导的疾病的进展、严重性和/或期限或改善因给予一种或多种疗法(例如一种或多种治疗剂，例如本发明化合物)导致的蛋白激酶-介导的疾病的一种或多种症状(优选一种或多种可辨别的症状)。在具体的实施方案中，本文所用的术语“治疗”意指改善蛋白激酶-介导的疾病的至少一种可测定的物理参数。在其他实施方案中，本文所用的术语“治疗”意指在身体上通过例如稳定可辨别的症状、在生理上通过例如稳定物理参数或它们两者来抑制蛋白激酶-介导的疾病的进展。在其他实施方案中，本文所用的术语“治疗”意指减轻或稳定蛋白激酶-介导的疾病。

本文所用的术语“预防”意指降低获得或发生指定蛋白激酶-介导的疾病的风险或减少或抑制蛋白激酶-介导的疾病复发。在一个实施方案中，将本发明的化合物作为预防性措施给予具有对本文所述病症、疾病或障碍具有遗传倾向性的患者，优选人。

本文所用的术语“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可以互换使用，以意指蛋白激酶-介导的疾病。

本发明在一个方面中提供了治疗其中疾病状态涉及蛋白激酶的疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法。本发明在另一个方面中提供了治疗其中疾病的治疗涉及抑制酶活性的激酶疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法。本发明在另一个方面中提供了使用通过结合蛋白激酶抑制酶活性的化合物治疗疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法。另一个方面提供了通过使用蛋白激酶抑制剂抑制酶活性治疗激酶疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法。在一些实施方案中，所述蛋白激酶抑制剂是PKCθ抑制剂。

本文所用的术语“蛋白激酶-介导的疾病”意指其中蛋白激酶起作用的任意的疾病或其他有害疾患。这种疾病包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性和过度增殖性疾病、免疫-介导的疾病、免疫-缺陷疾病、免疫调节或免疫抑制疾病、骨病、代谢性疾病、神经和神经变性疾病、心血管疾病、激素相关疾病、糖尿病、过敏反应、哮喘和阿尔茨海默病。在一个实施方案中，蛋白-激酶介导的疾病是PKC-介导的疾病。

本文所用的术语“PKC-介导的疾病”意指其中PKC起作用的任意的疾病或其他有害疾患。这种疾病包括但不限于上述举出的那些疾病且特别是T-细胞介导的疾病，包括但不限于自身免疫疾病、慢性或急性炎性疾病和增殖性和过度增殖性疾病。在一个实施方案中，PKC-介导的疾病是PKCθ-介导的疾病。

本文所用的术语“PKCθ-介导的疾病”意指其中PKCθ起作用的任意的疾病或其他有害疾患。这种疾病包括但不限于上述举出的那些疾病且特别是自身免疫疾病、慢性或急性炎性疾病和增殖性和过度增殖性疾病。

本文所用的术语“炎性疾病”或“炎性障碍”意指导致炎症、典型地由白细胞浸润导致的病理状态。这种疾病的实例包括：炎性皮肤病，包括但不限于银屑病和特应性皮炎；***性硬皮病和硬化；与炎性肠病(IBD)相关的响应(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)；缺血性再灌注障碍，包括手术组织再灌注损伤、心肌缺血疾病例如心肌梗死、心跳骤停、心脏手术后再灌注和经皮腔内冠状动脉成形术后收缩、中风和腹主动脉瘤；中风继发性脑水肿；颅创伤、低血容量性休克；窒息；成人呼吸窘迫综合征；急性肺损伤；贝切特病；皮肌炎；多肌炎；多发性硬化(MS)；皮炎；脑膜炎；脑炎；葡萄膜炎；骨关节炎；狼疮肾炎；自身免疫疾病例如类风湿性关节炎(RA)、斯耶格仑综合征、脉管炎；涉及白细胞渗出的疾病；中枢神经***(CNS)炎症障碍、败血病或创伤继发性多器官损伤综合征；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原抗体复合物介导的疾病包括肾小球肾炎；脓毒症；结节病；对组织或器官移植的免疫病理性应答；肺炎包括胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、肺炎、慢性支气管炎、支气管扩张症、弥漫性全细支气管炎、过敏性肺炎、特发性肺纤维化(IPF)和囊性纤维化等。

增殖性或过度增殖性疾病的特征在于过度或异常细胞增殖。这种疾病包括但不限于癌症和骨髓增殖性疾病。

本文所用的术语“癌症”包括但不限于下列癌症：表皮样口腔；心脏；肺；胃肠；泌尿生殖道；肝；神经***；妇科；血液；甲状腺和肾上腺。血癌包括：血液(髓样白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金病、非何杰金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]毛细胞；淋巴样疾病；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤皮肤纤维瘤、疤痕疙瘩和银屑病。因此，本文提供的术语“癌细胞”包括任一上述确定的疾病侵害的细胞。

本文所用的术语“骨髓增殖性疾病”包括例如真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的髓样化生、高嗜酸粒细胞综合征、青少年骨髓单核细胞性白血病、***性肥大细胞病和定向造血干细胞障碍这样的疾病，特别是急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)和急性淋巴细胞白血病(ALL)。

神经变性疾病的实例包括但不限于阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、AIDS-相关痴呆和双相情感障碍。

在一个实施方案中，PKCθ介导的疾病包括但不限于慢性炎症、自身免疫性糖尿病、类风湿性关节炎(RA)、类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎和其他关节炎疾病、多发性硬化(MS)、哮喘、***性红斑狼疮、成人呼吸窘迫综合征、贝切特病、银屑病、慢性肺炎病、移植物抗宿主反应、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病(IBD)，包括乳糜泻和肠易激综合征；阿尔茨海默病、T-细胞白血病、淋巴瘤、移植排斥、癌症和导致发热(pyresis)与涉及炎症的任意疾病或障碍和相关障碍。

在一个实施方案中，PKCθ介导的疾病包括，例如关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、关节发炎、狼疮、多发性硬化、哮喘、银屑病、癌症、T-细胞淋巴瘤、白血病、I或II型糖尿病和炎性肠病、移植排斥、克罗恩病和结肠炎。

自身免疫疾病的实例包括但不限于多发性硬化、类风湿性关节炎和肠易激病。

可以通过口服、直肠、胃肠外、脑池内、***内、腹膜内、局部(作为粉末、软膏剂或滴剂)、***、作为口腔喷雾剂或喷鼻剂等将本发明药学上可接受的组合物给予人和其他动物，视所治疗的感染严重性而定。

口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性混悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。

可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。

为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体混悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在可生物降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

直肠或***给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或***腔中融化，释放出活性化合物。

口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延迟剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。

也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和外壳制备，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的固体明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。

活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和外壳制备，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这种固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这种剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，任选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。

本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。

可以通过口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻部、***、***或通过植入储库给予本发明的组合物。本文所用的术语“胃肠外”包括但不限于皮下、静脉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损害内和颅内注射或输注技术。优选通过口服、腹膜内或静脉内给予组合物。

本发明组合物的无菌可注射形式可以是水或油混悬液。可以根据本领域公知的技术、使用适合的分散剂或湿润剂和助悬剂配制这些混悬液。无菌可注射制剂还可以是在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油一般也用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可以作为天然药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油尤其是其聚氧乙基化形式用于注射制剂中。这些油溶液或混悬液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于药学上可接受剂型制剂包括乳剂和混悬液的类似分散剂。其他常用于制备药学上可接受固体、液体或其他剂型的常用表面活性剂例如Tweens、Spans和其他乳化剂或生物利用度促进剂也可以用于制剂目的。

本发明的药物组合物可以通过口服以任意可接受的剂型给予，包括但不限于胶囊、片剂、含水混悬液或溶液。就口服应用的片剂而言，常用载体包括但不限于乳糖和玉米淀粉。还典型地加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶囊形式的口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要含水混悬液口服应用时，将活性成分与乳化剂和助悬剂合并。如果需要，还可以加入一些甜味剂、矫味剂或着色剂。

或者，可以以直肠给药的栓剂形式给予本发明的药物组合物。可以通过将活性剂与适合的无刺激性赋形剂混合制备它们，所述适合的无刺激性赋形剂在室温是固体，而在直肠温度下是液体，由此在直肠中熔化，以释放药物。这种材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。

还可以通过局部给予本发明的药物组合物，尤其是在治疗靶标包括易于通过局部施用进入的区域或器官时，包括眼、皮肤或下部肠道疾病。易于制备用于这些区域或器官的适合的局部制剂。

可以用直肠栓剂(参见上文)或适合灌肠剂对下部肠道进行局部施用。也可以使用局部透皮贴剂。

就局部施用而言，可以将药物组合物配制成适合的软膏剂，其包含混悬于或溶于一种或多种载体中的活性成分。用于局部给予本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将药物组合物配制成适合的洗剂或霜剂，其包含混悬于或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。适合的载体包括但不限于矿物油、硬脂山梨坦、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯类蜡、棕榈油、2辛基十二醇、苄醇和水。

就眼部应用而言，可以将药物组合物配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬液，或作为在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，其中包含或不含防腐剂，例如苯扎氯铵。或者，就眼部应用而言，可以将药物组合物配制成软膏剂，例如凡士林软膏剂。

还可以通过鼻部喷雾或吸入给予本发明的药物组合物。这种组合物根据药物制剂领域众所周知的技术制备并且可以使用苄醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的稀释促进剂、氟碳化合物和/或其他常用增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液。

可以根据各种因素选择使用结构式I和IA化合物的剂量方案，包括所治疗的疾病和该病的严重性；使用的具体化合物的活性；患者年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；给药时间、给药途径和使用的具体化合物的***速率；受试者的肾和肝功能；和所用的具体化合物或其盐、治疗期限；用于与所用具体化合物组合或同时使用的药物等医学领域众所周知的因素。本领域技术人员易于确定治疗例如预防、抑制(完全或部分)或阻止疾病进展所需的结构式I和IA化合物的有效量并且开据其处方。

结构式I和IA化合物的剂量可以在约0.01-约100mg/kg体重/天、约0.01-约50mg/kg体重/天、约0.1-约50mg/kg体重/天或约1-约25mg/kg体重/天。应理解可以以单剂量给予每天的总量或可以以多次给药例如每天两次、三次或四次给予。

可以将用于本发明方法的化合物配制成单位剂型。本文所用的术语“单位剂型”意指适合于作为用于进行治疗的受试者的物理分散单位，其中每一单位包含预定量的经计算可产生期望的治疗效果的活性物质，其任选地与适合的药用载体结合。单位剂型可以用于单一每日剂量或多每日剂量之一(例如约1-4或4次以上/天)。当使用多每日剂量时，对每一剂量而言单位剂型可以相同或不同。

在单独使用结构式I和IA的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如水合物)或与其他适合治疗剂例如癌症治疗剂的组合的本发明方法或药物组合物可以达到有效量。当使用联合疗法时，可以使用第一种用量的结构式I和IA的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如水合物)和第二种用量的其他适合的治疗剂达到有效量。

在一个实施方案中，各自以有效量(即如果单独给予，则可以是治疗有效的各自用量)给予结构式I和IA的化合物或和另一种治疗剂。在另一个实施方案中，结构式I和IA的化合物的用量是各自以单独不会提供治疗效果的用量(亚治疗剂量)。在另一个实施方案中，可以以有效量给予结构式I和IA的化合物，而以亚治疗剂量给予另一种治疗剂。在另一个实施方案中，可以以亚治疗剂量给予结构式I和IA的化合物，而以有效量给予另一种治疗剂，例如适合的癌症治疗剂。

本文所用的术语“以组合方式”或“共同给药”可以互换使用以指应用一种以上疗法(例如一种或多种预防和/或治疗剂)。该术语的应用不会限制对受试者给予疗法(例如预防和/或治疗剂)的次序。

共同给药包括基本上以同时方式共同给予第一种和第二种用量的化合物，例如以单一药物组合物的形式，例如具有固定比例的第一种和第二种用量的胶囊或片剂或各种多个单独的胶囊或片剂的形式。此外，这种共同给药还包括以任一依次的次序使用各化合物。

当共同给药包括单独给予第一种用量的结构式I和IA的化合物和第二种用量的另一种治疗剂时，以组合及时产生具有期望治疗效果的方式给予该化合物。例如，可以产生期望治疗效果的每次给药之间的时间期限可以在分钟-小时并且可以考虑到各化合物的特性例如效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特性来确。例如，可以在约24小时内以彼此、约16小时内以彼此、约8小时内以彼此、约4小时内以彼此、约1小时内以彼此或约30分钟内以彼此任意次序给予结构式I和IA的化合物和第二种治疗剂。

更具体地说，在对受试者给予第二种疗法(例如预防或治疗剂例如抗癌药)前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、与之同时或在其之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)给予第一种疗法(例如预防或治疗剂，例如本发明的化合物)。

应理解共同给予第一种用量的结构式I和IA的化合物和第二种用量的另一种治疗剂的方法可以导致治疗效果增强或产生协同治疗作用，其中组合的效果大于因单独给予第一种用量的结构式I和IA的化合物和第二种用量的另一种治疗剂产生的累加效果。

本文所用的术语“协同作用”意指本发明化合物与另一种疗法(例如预防或治疗剂)的组合，它们比疗法的累加效果更有效。联合疗法(例如预防或治疗剂组合)的协同作用允许使用较低剂量的一种或多种疗法和/或较低频率的所述疗法对受试者给药。使用较低剂量的疗法(例如预防或治疗剂)和/或以较低频率给予该疗法的能力降低了与该疗法对受试者给予相关的毒性，而在预防、处置或治疗疾病中没有所述疗法的效力降低。此外，协同作用可以导致预防、处置或治疗疾病中活性剂的效力改善。最终，联合疗法(例如预防或治疗剂的组合)的协同作用可以避免或减少与单独使用任一疗法相关的不良或不需要的副作用。

可以使用用于评价药物相互作用的适合方法确定协同作用的存在。适合的方法包括，例如Sigmoid-Emax方程式(Holford，N.H.G.和Scheiner，L.B.，Clin.Pharmacokinet.6：429-453(1981))、Loewe加和性方程式(Loewe，S.和Muischnek，H.，Arch.Exp.PatholPharmacol.114：313-326(1926))和平均值-效应方程式(Chou，T.C.和Talalay，P.，Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984))。各自上述涉及的方程式可以与实验数据一起应用以生成血液的图，从而有助于评价药物组合的效果。与上述涉及的方程式相关的相应图分别是浓度-效应曲线、等效线图解法曲线和组合指数曲线。

在一些实施方案中，所述其他治疗剂选自癌症治疗剂，例如抗癌药、抗增殖药或化疗剂。

在一些实施方案中，所述其他治疗剂选自喜树碱、MEK抑制剂、U0126、KSP(驱动蛋白纺锤体蛋白)抑制剂、阿霉素、干扰素类和铂衍生物例如顺铂。

在其他实施方案中，所述其他治疗剂选自紫杉烷类；bcr-abl抑制剂(例如格列卫、达沙替尼和尼罗替尼)；EGFR抑制剂(例如特罗凯和易瑞沙)；DNA损伤剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、拓扑异构酶抑制剂和蒽环类)；和抗代谢药(例如AraC和5-FU)。

在其他实施方案中，所述其他治疗剂选自喜树碱、多柔比星、伊达比星、顺铂、泰素、泰素帝、长春新碱、特罗凯、MEK抑制剂、U0126、KSP抑制剂、伏林司他、格列卫、达沙替尼和尼罗替尼。

在另一个实施方案中，所述其他治疗剂选自Her-2抑制剂(例如赫赛汀)；HDAC抑制剂(例如伏林司他)、VEGFR抑制剂(例如阿瓦斯丁)、c-KIT和FLT-3抑制剂(例如舒尼替尼)、BRAF抑制剂(例如Bayer的BAY 43-9006)、MEK抑制剂(例如Pfizer的PD0325901)；和纺锤体毒剂(例如埃博霉素和紫杉醇蛋白质-结合颗粒(例如

其他可以用于与本发明抗癌剂组合的疗法或抗癌剂包括手术、放射疗法(一些实例有γ-照射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近程疗法和***性放射性同位素，仅举数例)、内分泌疗法、生物应答改性剂(干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF)，仅举数例)、高温与冷冻疗法、减弱任何副作用的药物(例如止吐剂)和其他经过批准的化疗药，包括但不限于烷基化药(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢产物(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗剂与嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)、纺锤体抑制剂(长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(阿霉素、博莱霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲(亚硝脲氮芥、环己亚硝脲)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶(天冬酰胺酶)、激素(他莫昔芬、醋酸亮、丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、GleevecTM、阿霉素、***和环磷酰胺。

本发明的化合物也可以与任意如下治疗剂一起用于治疗癌症：阿巴瑞克

阿地白介素阿地白介素

阿仑珠单抗(Alemtuzumabb)

阿利维A酸

别嘌呤醇

六甲蜜胺

氨磷汀

阿那曲唑三氧化二砷

门冬酰胺酶

阿扎胞苷

贝伐珠单抗(bevacuzimab)贝沙罗汀胶囊

贝沙罗汀凝胶

博来霉素

硼替佐米

静脉用白消安

口服白消安

卡普睾酮

卡培他滨

卡铂

卡莫司汀

卡莫司汀

卡莫司汀与聚苯丙生20植入物

塞来昔布

西妥昔单抗

苯丁酸氮芥

顺铂克拉屈滨

氯法拉滨

环磷酰胺

环磷酰胺

环磷酰胺阿糖胞苷

阿糖胞苷脂质体

达卡巴嗪

更生霉素、放线菌素

达依泊汀α

柔红霉素脂质体

柔红霉素、道诺霉素

柔红霉素、道诺霉素

地尼白介素

右雷佐生

多西他赛

多柔比星

多柔比星

多柔比星

多柔比星脂质体

丙酸甲雄烷酮

丙酸甲雄烷酮

埃利奥B溶液

表柔比星

阿法依伯汀厄洛替尼雌莫司汀

磷酸依托泊苷；依托泊苷、VP-16

依西美坦非格司亭氟尿苷(动脉内)

氟达拉滨

氟尿嘧啶、5-FU

氟维司群

吉非替尼

吉西他滨

吉妥珠单抗奥佐米星

醋酸戈舍瑞林

醋酸戈舍瑞林

醋酸组氨瑞林羟基脲

替伊莫单抗

伊达比星

异环磷酰胺甲磺酸伊马替尼

α干扰素2a

α干扰素-2b

伊立替康

来那度胺

来曲唑

亚叶酸钙

醋酸亮丙瑞林左旋咪唑

洛莫司汀、CCNU

氮芥(meclorethamine)、氮芥醋酸甲地孕酮

美法仑、L-PAM巯嘌呤、6-MP美司钠

美司钠

甲氨蝶呤

甲氧沙林

丝裂霉素C米托坦

米托蒽醌

苯丙酸诺龙

奈拉滨

若莫单抗

奥普瑞白介素

奥沙利铂

紫杉醇紫杉醇紫杉醇蛋白质-结合颗粒

帕利夫明

帕米膦酸盐(pamidronate)

培加酶(Adagen(Pegademase

培门冬酶

培非司亭

培美曲塞二钠

喷司他丁

哌泊溴烷

普卡霉素、光辉霉素

卟吩姆钠丙卡巴肼

米帕林

拉布立酶

利妥昔单抗

沙格司亭

沙格司亭

索拉非尼

链佐星

马来酸舒尼替尼

滑石粉

他莫昔芬

替莫唑胺

替尼泊苷、VM-26

睾内酯

硫鸟嘌呤、6-TG塞替派

托泊替康

托瑞米芬

托西莫单抗托西莫单抗/I-131托西莫单抗曲妥珠单抗

维a酸、ATRA

乌拉莫司汀

戊柔比星

长春碱长春新碱

长春瑞滨

唑来膦酸

和伏林司他

就癌症疗法的最新资料的综合讨论而言，参见http://www.nci.nih.gov/，FDA批准的肿瘤药物清单，在http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm，以及TheMerck-Manual，第17版，1999，将这些文献的全部内容引入本文参考。

还可以与本发明化合物联用的活性剂的其他实例包括但不限于：治疗阿尔茨海默病，例如

和

治疗帕金森病，例如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索(trihexephendyl)和金刚烷胺；治疗多发性硬化(MS)的活性剂，例如β干扰素(例如

和

和米托蒽醌；治疗哮喘，例如沙丁胺醇和治疗精神***症的活性剂，例如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎药，例如皮质类固醇、TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂，例如环孢素、他克莫司、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、干扰素类、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素类、抗惊厥药、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森综合征剂；治疗心血管疾病的活性剂，例如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿药、硝酸盐类、钙通道阻滞剂和他汀类药物；治疗肝病的活性剂，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素类和抗病毒药；治疗血液病的活性剂，例如皮质类固醇、抗白血病药和生长因子；和治疗免疫缺陷性疾患的活性剂，例如γ球蛋白。

作为蛋白激酶抑制剂，本发明的化合物和组合物还用于生物样品。本发明的一个方面涉及抑制生物样品中的蛋白激酶活性，该方法包括使所述生物样品接触式I和IA的化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”意指体外或离体样品，包括但不限于细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物的活检材料或其提取物；和血液、唾液、尿、粪便、***、泪液或其他身体流体或其提取物。

抑制生物样品中的蛋白激酶活性用于本领域技术人员公知的各种目的。这种目的的实例包括但不限于输血、器官移植和生物样本贮存。

本发明的另一个方面涉及生物和病理现象中的蛋白激酶研究；由这种蛋白激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新蛋白激酶抑制剂的对比评价。这种应用的实例包括但不限于生物测定例如酶测定和基于细胞的测定。

可以在体外、体内或细胞系中测定作为蛋白激酶抑制剂的化合物的活性。体外测定包括测定抑制蛋白激酶活性或活化激酶的ATPase活性的测定。可替代选择的体外测定对抑制剂结合蛋白激酶的能力进行定量并且可以通过在结合前放射性标记抑制剂、分离抑制剂/激酶复合物和测定放射性结合的量或通过进行新抑制剂与结合公知放射性配体的激酶一起孵育的竞争性实验测定。用于测定用于本发明的化合物的详细条件如下文实施例所述。

本发明的另一个方面提供调节酶活性的方法，通过使式I和IA的化合物接触蛋白激酶来进行。

缩写

使用下列缩写：

在一些实施方案中，本发明的化合物表示在表1中。

表1

在一些实施方案中，本文所用的变量例如y、A、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和B如表1中所定义。

一般合成方法

可以根据说明书、使用本领域技术人员一般公知的步骤制备本发明的化合物。可以通过公知方法分析那些化合物，包括但不限于LCMS(液相色谱法质谱法)、HPLC和NMR(核磁共振)。应理解如下所示的具体条件仅是实例并且并不意味着限制可以用于制备本发明化合物的条件范围。而本发明还包括本领域技术人员根据本说明书显而易见制备本发明化合物的条件。除非另有指示，否则下列反应路线中的所有变量均如本文所定义。一般反应路线：

反应路线1：

R^x是-H或两个R^x一起形成：

试剂和条件：a)N₂H₄，THF，90℃；b)NaH，PgCl，DMF；c)K₂CO₃，[B(OR⁷)₂]₂，Pd(dppf)₂Cl₂.DCM，二噁烷，120℃；d)Na₂CO₃，Pd[P(^tBu₃)_]2二噁烷；e)脱保护条件。

上述反应路线1描述了用于制备本发明式I和IA化合物的一般合成途径，其中R₂、R₃ R₄、R₅和R₆如本文所定义(将具有A、A′的5元环定义为本文的环A，应理解被(R₇)_y取代的环B可以替代CR₂R₃R₄基团)。1在肼的存在下环化，得到中间体2。引入适合的保护基(例如甲苯磺酰基、三苯甲基、Sem)，然后硼化碘衍生物3，得到4。中间体4与溴衍生物5的Suzuki偶合得到6，其在使用本领域众所周知的条件脱保护后得到本发明化合物7。

反应路线2：

R^x是-H或两个R^x一起形成：

试剂和条件：a)K₂CO₃，[B(OR⁷)₂]₂，Pd(dppf)₂Cl₂.DCM，DME，100℃；b)Na₂CO₃，Pd(PPh₃)₄，DME，微波照射，150℃。

上述反应路线2描述了用于制备本发明式I和IA化合物的一般合成途径，其中R₂、R₃ R₄、R₅和R₆如本文所定义(将具有A、A′的5元环定义为本文的环A，应理解被(R₇)_y取代的的环B可以替代CR₂R₃R₄基团)。8的原料是商购的或可以通过本领域众所周知的反应制备(例如Knochel，Buchwald)。硼化衍生物8，然后与10中间体进行Suzuki-Miyaura交叉偶合反应，得到本发明的化合物11。

反应路线3：

试剂和条件：a)LiAlH₄，THF或铝烷：二甲胺，THF。

上述反应路线3描述了用于制备本发明式I和IA化合物的一般合成途径，其中R₂、R₃ R₄、R₅和R₆如本文所定义(将具有A、A′的5元环定义为本文的环A)且R₂是CH₂NH₂。可以通过使用本领域众所周知的条件还原氰基官能团制备本发明的化合物13。

反应路线4：

R^x是-H或两个R^x一起形成：

试剂和条件：a)Pd(AcO)₂，CuI，Pd(邻-甲苯基)₃，K₂CO₃，THF，回流；b)脱保护条件。

上述反应路线4描述了用于制备本发明式I和IA化合物的另一种一般合成途径，其中R₂、R₃ R₄、R₅和R₆如本文所定义(将具有A、A′的5元环定义为本文的环A，应理解被(R₇)_y取代的的环B可以替代CR₂R₃R₄基团)。中间体15与溴衍生物14的Suzuki偶合得到化合物16。在中间体16脱保护后最终得到本发明的化合物17。

反应路线5：

试剂和条件：a)i.iPrMgC1-LiCl，THF，CO₂、-20℃；ii.NH₄Cl，Et₃N，TBTU，DMF；b)Lawesson试剂，THF，80℃；c)BrCH2C(O)R，EtOH，回流；d)脱保护条件。

上述反应路线5描述了用于制备本发明式I和IA化合物的一般合成途径，其中A、A′、R₂、R₃ R₄、R₅和R₆如本文所定义(将具有A的5元环定义为本文的环A，应理解被(R₇)_y取代的的环B可以替代CR₂R₃R₄基团)。通过用CO2使格利雅中间体猝灭将中间体18转化成相应的羧酸酯中间体衍生物。然后将该羧酸酯转化成伯酰胺19。用Lawsson试剂处理化合物19，得到硫代甲酰胺20。通过与便利取代的α溴酮类一起回流将式20的化合物转化成相应的噻唑类。在脱保护后得到最终本发明的化合物22。

实施例

HPLC法

使用以单一MS模式与电喷雾电离操作的MicroMass QuattroMicro质谱仪分析质谱样品。使用色谱法将样品导入质谱仪。用于全部质谱分析的流动相由10mM pH7乙酸铵和1∶1乙腈-甲醇混合物组成。柱梯度条件是5％-100％乙腈-甲醇，梯度时间3.5min；和使用ACE5C83.0x75mm柱的4.8min运行时间。流速是1.2mL/min。

本文所用的术语“Rt(min)”意指LCMS以分钟计的与化合物相关的保留时间。除非另有指示，否则用于得到报道的保留时间的LCMS方法如上所述。

使用Bruker DPX 400仪器在400MHz记录1H-NMR光谱。

可以如下制备和分析下式I和IA的化合物。

实施例1：2-(2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)乙腈(化合物1)

方法A：

步骤1：4-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

将4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(15g，61.22mmol)溶于DMF(300mL)，用冰浴将该溶液冷却至5℃。分批加入氢化钠(60％，2.938g，73.46mmol)，保持在该温度搅拌2小时。此后在30分钟内滴加三苯甲基氯(18.77g，67.34mmol)在DMF(150mL)的溶液。再搅拌2小时后，通过蒸发除去溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢盐(2x100ml)之间。再用盐水(100ml)洗涤有机层，干燥(MgSO₄)，真空浓缩，得到棕色油状物。用硅胶快速柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(13.71g，46％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.16-7.31(15H，m)，7.59(1H，d)，7.89(1H，d)，8.10(1H，s)；MS(ES⁺)488。

步骤2：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

将4-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(9.61g，19.72mmol)、乙酸钾(5.806g，59.16mmol)和双(频哪醇)二硼(6.008g，23.66mmol)的混合物溶于二噁烷(100mL)。使氮气鼓泡通过该反应混合物20分钟，然后一次加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(805.2mg，0.99mmol)，密封该反应混合物，在防爆屏障后加热至120℃24小时。将该反应混合物冷却至室温，通过C盐通道过滤，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液，用硅胶快速柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为浅褐色固体(7.08g，74％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.35(12H，s)，7.19-7.32(16H，m)，8.25-8.29(2H，m)；MS(ES⁺)488。

步骤3：(2-溴噻唑-4-基)甲醇

用冰浴冷却2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(7.821g，33.13mmol)在THF(100mL)中的溶液，分批用硼氢化锂(1.083g，49.70mmol)处理。1小时后，在半小时期限内加入MeOH(1.614g，2.040mL，50.36mmol)。将该反应体系搅拌3小时，然后真空浓缩溶剂，将得到的残余物溶于EtOAc，用HCl(2x)、饱和碳酸氢钠、然后用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，通过柱色谱法纯化(EtOAc/石油醚1∶1)，得到期望的产物，为无色油状物(4.30g，67％收率)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.51(1H，m)，4.75(2H，m)，7.19(1H，s)；MS(ES⁺)195.96

步骤4：2-溴-4-(碘甲基)噻唑

在氮气气氛中用分子碘(2.919g，592.1μL，11.50mmol)一次处理2-溴噻唑-4-基)甲醇(1.488g，7.668mmol)、三苯膦(3.016g，2.664mL，11.50mmol)和4H-咪唑(1.044g，15.34mmol)在THF(20mL)中的冷却溶液，将该反应体系稳持在该温度下。1小时后，用水稀释该反应混合物，用EtOAc萃取。用1％偏亚硫酸氢钠溶液、然后用盐水洗涤有机层，用MgSO₄干燥。真空浓缩该混合物，使用柱色谱法纯化(3∶1石油醚/EtOAc)，得到纯产物，为白色固体(2.12g，91％收率)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ4.49(2H，s)，7.22(1H，s)；MS(ES⁺)305.74

步骤5：2-(2-溴噻唑-4-基)乙腈

在氮气气氛中用***(345.0mg，7.039mmol)处理2-溴-4-(碘甲基)噻唑(2.11g，6.942mmol)在DMSO(15mL)中的溶液，将其搅拌40分钟。用***/水稀释该反应体系，分离各层，再用***(2x)萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(3∶1石油醚/EtOAc)，得到产物，为白色固体(1.20g，86％收率)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ3.91(2H，s)，7.31(1H，s)；MS(ES⁺)204.95

步骤6：2-(2-(1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)乙腈

在150℃将2-(2-溴噻唑-4-基)乙腈(575mg，2.832mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-三苯甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.840g，3.398mmol)、Na₂CO₃(4.248mL，2M，8.496mmol)和四(三苯膦)钯(0)(130.9mg，0.1133mmol)的混合物在微波中加热20分钟。用水/EtOAc处理该反应混合物，萃取两次。干燥有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩和纯化(1∶1石油醚/EtOAc)。将该混合物再上柱(石油醚)，得到期望的纯产物(827mg，60％收率)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ4.04(2H，s)，7.47(2H，m)，8.34(1H，m)，8.75(1H，m)；MS(ES⁺)484.12

步骤7：2-(2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)乙腈

用三乙基硅烷(0.5ml)、然后用TFA(0.5mL)处理2-[2-(1-三苯甲基吡唑并[5，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基]乙腈(83mg，0.1716mmol)在DCM(3ml)中的溶液。15分钟后，真空浓缩该混合物，通过柱色谱法纯化(70∶9∶1 DCM/MeOH/NH₄OH)，得到产物，为浅黄褐色固体(6.5mg，16％收率)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ4.37(2H，s)，7.72(1H，d)，7.94(1H，s)，8.63(1H，s)，8.66(1H，d)，13.98(1H，br s)；MS(ES⁺)242.00

实施例2：2-(2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基丙腈(化合物2)

使用方法A步骤1-6、然后使用方法B步骤1-2制备化合物2。

方法B：

步骤1：2-甲基-2-(2-(1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)丙腈

在氮气气氛中用LHMDS(1.024g，1.151mL的1M THF溶液，1.151mmol)滴加处理2-[2-(1-三苯甲基吡唑并[5，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基]乙腈(253mg，0.5232mmol)在THF(2mL)中的冷却溶液。将该反应混合物在环境温度搅拌1.5小时，然后用MeI(185.7mg，81.45μL，1.308mmol)处理。将该反应混合物搅拌过夜，然后用MeOH猝灭，浓缩。用EtOAc/盐水处理残余物，萃取两次。干燥合并的有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩，通过柱色谱法纯化(2∶1石油醚/EtOAc)，得到产物，为白色泡沫(239mg，89％收率)。MS(ES⁺)512.20

步骤2：2-(2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基丙腈

三乙基硅烷(727.8mg，999.7μL，6.259mmol)处理2-甲基-2-[2-(1-三苯甲基吡唑并[5，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基]丙腈(239mg，0.4671mmol)在DCM(6mL)中的溶液，然后滴加TFA(296.0mg，200.0μL，2.596mmol)。将该混合物搅拌1小时，然后真空浓缩，通过柱色谱法纯化(EtOAc)，得到期望的产物，为黄色固体(97.5mg，78％收率)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ1.84(6H，s)，7.73(1H，d)，8.04(1H，s)，8.64(1H，s)，8.67(1H，d)，13.98(1H，br s)；MS(ES⁺)270.03

一般地通过与实施例2中所述类似的途径制备下列化合物。

化合物5

化合物6

化合物7

实施例3：2-(2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺(化合物3)

使用方法A步骤1-6、然后使用方法B步骤1-2、然后使用方法C步骤1制备化合物3。

方法C：

步骤1：2-(2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺

在10分钟期限内将氢化铝(Alumane)；N，N-二甲基乙胺(1.842mL，0.5M，0.9208mmol)滴加到在冰浴中的2-甲基-2-[2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基]丙腈(62mg，0.2302mmol)在THF(7.5mL)中的溶液中。将该混合物温热至RT过夜。反应不完全，因此，再用冰浴冷却，在3分钟内再用氢化铝；N，N-二甲基乙胺(1.842mL，0.5M，0.9208mmol)处理。将该反应混合物保持搅拌6小时，然后冷却(借助于冰浴)，通过滴加水处理。用饱和NaCl处理水层，用EtOAc(3x)萃取，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发至干。通过柱色谱法纯化得到的残余物(70∶9∶1 DCM/MeOH/NH₄OH)，得到标题化合物，将其冻干，得到黄白色固体(63mg，19％收率)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ1.35(6H，s)，2.83(2H，s)，7.64(1H，s)，7.66(1H，d)，8.62(1H，s)，8.63(1H，d)；MS(ES⁺)274.04

一般地通过与实施例3中所述类似的途径制备下列化合物。

化合物9

化合物10

化合物119

实施例4：2-(2-(3-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基丙腈(化合物8)

使用方法A步骤1-6、然后通过方法B步骤1-2、然后通过方法D步骤1制备化合物8。

方法D：

步骤1：2-(2-(3-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基丙腈

将2-甲基-2-[2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基]丁腈(82mg，0.2894mmol)混悬于NaOH(46.32mg，1.158mmol)的水(5.000mL)溶液。将该混合物超声处理，得到更小的颗粒尺寸，用冰浴冷却。在2分钟内缓慢滴加次氯酸钠(282.8μL，8％w/v，0.3039mmol)，将得到的混合物在环境温度搅拌3小时。用饱和Na₂CO₃水溶液稀释该反应体系，然后用EtOAc萃取两次。干燥合并的有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩，通过柱色谱法纯化(1∶1，石油醚/EtOAc)，得到纯化合物，为白色固体(3.9mg，4％收率)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ0.93(3H，t)，1.76(3H，s)，1.99-2.21(2H，m)，7.54(1H，s)，8.00(1H，s)，8.71(1H，s)，14.29(1H，br s)；MS(ES⁺)318.08

实施例5：2-甲基-2-(5-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)丙-1-胺(化合物4)

使用方法A步骤1、然后使用方法E步骤1-5制备化合物4。

方法E：

步骤1：1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸

将氯化异丙基镁-氯化锂复合物(21.99mL，14％w/v，21.20mmol)在THF(2.5mL)中的溶液冷却至低于-20℃。将其在氮气气氛中用4-碘-1-三苯甲基-吡唑并[5，4-b]吡啶(9.84g，20.19mmol)处理，搅拌30分钟。然后用3粒(pellet)CO₂处理该反应体系，温热。再过1小时后，用EtOAc稀释该混合物，用饱和氯化铵水溶液酸化。分离各层，干燥(MgSO₄)，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化该混合物(1∶1石油醚/EtOAc-10％MeOH/EtOAc)，得到产物，为黄白色油状物(7.0g，86％收率)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ7.17-7.26(15H，m)，7.47-7.49(1H，m)，8.18(1H，d)，8.56-8.58(1H，m)

步骤2：1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酰胺

在RT在氮气气氛中用三乙胺(2.194g，3.022mL，21.68mmol)、氯化铵(2.636g，1.723mL，49.28mmol)和TBTU(4.746g，14.78mmol)处理1-三苯甲基吡唑并[5，4-b]吡啶-4-甲酸(3.996g，9.856mmol)在DMF(70.01mL)中的混悬液。将该反应体系搅拌4小时，然后用DCM和饱和NH₄Cl水溶液处理。用DCM将水层萃取两次，用NH₄Cl水溶液、然后用0.5M NaOH洗涤有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(70∶9∶1 DCM/MeOH/NH₄OH)，得到产物，为白色固体(3.08g，77％收率)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ7.18-7.29(15H，m)，7.44(1H，m)，7.83(1H，br s)，8.27(1H，br s)，8.37(1H，m)，8.46(1H，m)；MS(ES⁺)405.12

步骤3：1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-硫代甲酰胺

在RT在氮气气氛中用Lawesson试剂(2.843g，7.029mmol)处理1-三苯甲基吡唑并[5，4-b]吡啶-4-甲酰胺(2.843g，7.029mmol)在THF(50mL)中的溶液。将得到的黄色溶液在80℃加热4小时，然后用盐水处理，用EtOAc(2x)萃取。干燥有机层(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，通过柱色谱法纯化(2％MeOH/DCM)，得到产物，为黄色泡沫(定量收率)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ7.18-7.30(16H，m)，8.28(1H，m)，8.40(1H，s)，10.34(1H，br s)；MS(ES⁺)421.16

步骤4：N-(2-甲基-2-(5-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)丙基)苯甲酰胺

将1-三苯甲基吡唑并[5，4-b]吡啶-4-硫代甲酰胺(274mg，0.6516mmol)、N-(4-溴-2，2-二甲基-3-氧代-戊基)苯甲酰胺(203.4mg，0.6516mmol)在EtOH(6.999mL)中的溶液在90℃加热16小时。用Na₂CO₃和EtOAc饱和水溶液处理该混合物，分离两层。干燥有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩，通过柱色谱法纯化(70∶9∶1DCM/MeOH/NH₄OH)，得到期望的产物(103mg，40％收率)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ0.38-0.73(6H，s)，1.79(3H，s)，3.07(2H，s)，6.36(3H，m)，6.78(3H，m)，7.80(2H，m)，10.81(1H，br s)；MS(ES⁺)392.03

步骤5：2-甲基-2-(5-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基)丙-1-胺

将N-[2-甲基-2-[5-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻唑-4-基]丙基]苯甲酰胺(55mg，0.1405mmol)溶于EtOH(1mL)，用5M NaOH(2.5mL)处理。将该反应体系在170℃在微波中加热500分钟。用EtOAc、然后用DCM萃取该混合物，干燥合并的有机层(MgSO₄)，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(70∶9∶1，DCM/MeOH/NH₄OH)，得到期望的产物，为浅柠檬色固体(18.9mg，47％收率)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ1.40(6H，s)，2.61(3H，s)，2.88(2H，s)，7.51(1H，s)，8.56(2H，m)；MS(ES⁺)288.00

实施例6：(4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-4-基)甲胺(化合物12)

使用方法A步骤1、然后使用方法E步骤1-3、然后使用方法F步骤1-2制备化合物12。

方法F：

步骤1：4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-4-腈

在氮气气氛中将1-三苯甲基吡唑并[5，4-b]吡啶-4-硫代甲酰胺(220mg，0.5232mmol)和3-溴-1-甲基-2-氧代-环己烷-1-腈(125.0mg，0.5785mmol)在EtOH(10mL)/THF(1.5mL)中的溶液在90℃加热过夜。真空浓缩该反应混合物，通过柱色谱法纯化(70∶9∶1 DCM/MeOH/NH₄OH)，沉淀后得到白色固体(67mg，39％收率)。MS(ES⁺)296.08

步骤2：(4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-4-基)甲胺

用冰浴冷却4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-1，3-苯并噻唑-4-腈(67mg，0.2268mmol)在THF(7mL)中的溶液，通过滴加LiAlH₄的THF溶液(453.6μL的2M，0.9072mmol)处理。将该混合物温热至RT，搅拌3小时，然后用水猝灭，同时冷却。用EtOAc(2x)萃取水层，干燥合并的有机层(MgSO₄)，过滤，真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物[Waters Sunfire C18，10mM，

柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液；溶剂B：CH₃CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，通过碳酸氢钠柱，冻干，得到标题化合物，为白色固体(2.7mg，4％收率)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ1.29(3H，s)，1.50-1.55(1H，m)，1.85-1.98(3H，m)，2.77-2.93(4H，m)，7.58(1H，d)，8.58(1H，s)，8.60(1H，d)；MS(ES⁺)300.05

实施例7：2-(4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丁腈(化合物15)

使用方法A步骤1、然后使用方法G步骤1-3制备化合物15。

方法G：

步骤1：4-(1H-吡唑-4-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

用Na₂CO₃(5.559g，5.040mL，2M，10.08mmol)处理4-碘-1-三苯甲基-吡唑并[5，4-b]吡啶(1.404g，2.880mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3H-吡唑(950mg，4.896mmol)和四(三苯膦)钯(0)(166.4mg，0.1440mmol)在DME(20mL)中的混合物，在150℃在微波中加热60分钟。用EtOAc和水稀释该反应混合物，分离各层。干燥有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩，通过柱色谱法纯化(1∶1石油醚/EtOAc-EtOAc)，得到纯化合物，为白色固体(597mg，49％收率)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ6.25(1H，m)，7.20-7.25(15H，m)，7.33(1H，m)，7.65(2H，m)，8.19(1H，m)，8.71(1H，s)，8.60(1H，br s)；MS(ES⁺)428.18

步骤2：2-(4-(1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈

用2-溴乙腈(8.583g，4.984mL，71.56mmol)处理4-(1H-吡唑-4-基)-1-三苯甲基-吡唑并[5，4-b]吡啶(3.824g，8.945mmol)和碳酸钾(9.890g，71.56mmol)在干THF(100.0mL)中的混合物，在90℃加热5小时。冷却该反应体系，用盐水/EtOAc处理。分离2层。干燥合并的有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩，通过柱色谱法纯化(1∶1石油醚/EtOAc)，在浓缩时得到白色固体。将该物质用于下一步。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ5.21(2H，s)，7.06(1H，s)，7.27-7.28(15H，m)，8.04(2H，m)，8.25(2H，m)；MS(ES⁺)467.19

步骤3：2-(4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丁腈

在0℃用丁基锂(698.8μL，2.5M，1.747mmol)处理二异丙基胺(229.8mg，318.3μL，2.271mmol)在THF(10mL)中的溶液，然后冷却至-78℃。然后在20分钟期限内将其滴加到2-[4-(1-三苯甲基吡唑并[5，4-b]吡啶-4-基)吡唑-1-基]乙腈溶液(815mg，1.747mmol)中。再经过30分钟后，在-78℃用碘乙烷(544.9mg，279.4μL，3.494mmol)处理该反应体系，除去冰浴。将该反应体系搅拌1.5小时，然后用盐水/EtOAc处理，分离两层。干燥有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩。将得到的残余物溶于DCM(12mL)，用三乙基硅烷(4mL)和TFA(0.5mL)处理，在RT搅拌2小时。真空浓缩该反应体系。通过柱色谱法纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物，为纯白色固体(252mg，57％收率)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ0.95(3H，t)，2.23-2.28(2H，m)，5.79(1H，t)，7.46(1H，d)，8.46(1H，s)，8.48(1H，d)，8.52(1H，d)，8.83(1H，s)，13.73(1H，br s)；MS(ES⁺)253.09

实施例8：2-(4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-胺(化合物17)

使用方法A步骤1、然后使用方法G步骤1-3、然后使用方法H步骤1制备化合物17。

方法H：

步骤1：2-(4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-胺

在10分钟内向搅拌的用冰浴冷却的2-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)吡唑-1-基]丁腈(252mg，0.9989mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加LiAlH₄(1.998mL，2M，3.996mmol)。将该反应体系在RT搅拌1.5小时，然后通过滴加MeOH使反应猝灭，真空浓缩。将残余物通过C盐垫借助于MeOH过滤，然后通过反相制备型HPLC纯化[WatersSunfire C18，10mM，

柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA的水溶液；溶剂B：CH₃CN)，16分钟内，25mL/min]。收集级分，通过碳酸氢钠柱，冻干，得到标题化合物，为白色固体(26.2mg，10％收率)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ0.72(3H，t)，1.41(2H，br s)，1.80-1.86(2H，m)，2.88-2.94(2H，m)，4.09-4.13(1H，m)，7.41(1H，d)，8.31(1H，s)，8.45(1H，d)，8.57(1H，s)，8.65(1H，s)，13.62(1H，br s)；MS(ES⁺)257.03

一般地通过与实施例8中所述类似的途径制备下列化合物。

化合物16

实施例9：2-(5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻吩-3-基)-2-甲基丁-1-胺(化合物13)

使用方法I步骤1-5制备化合物13。

方法I：

步骤1：2-(噻吩-3-基)丁腈

在氮气气氛中在20分钟内滴加LHMDS的THF溶液(22.70g，25.51mL，1M，25.50mmol)处理2-(3-噻吩基)乙腈(3.144g，25.52mmol)在THF(30mL)中的冷却溶液。将该混合物搅拌30分钟，然后通过滴加碘乙烷(4.180g，2.144mL，26.80mmol)处理。将该反应体系在RT再搅拌1小时，然后通过添加MeOH使反应猝灭，真空浓缩。用水稀释残余物，用EtOAc(2x)萃取。干燥合并的有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩，通过柱色谱法纯化(6∶1石油醚/EtOAc)，得到产物，为油状物(708mg，18％收率)。¹H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.08(3H，t)，1.93-2.00(2H，q)，3.86(1H，m)，7.03(1H，m)，7.25(1H，m)，7.37(1H，m)

步骤2：2-甲基-2-(噻吩-3-基)丁腈

在氮气气氛中通过滴加LHMDS的THF溶液(4.375g，4.916mL，1M，4.916mmol)处理2-(噻吩-3-基)丁腈(708mg，4.682mmol)在THF(15mL)中的冷却溶液。1小时后，用碘甲烷(731.0mg，320.6μL，5.150mmol)处理该反应体系，然后温热至RT。2.5小时后，用MeOH使反应猝灭，然后真空浓缩。用EtOAc/水稀释该混合物，分离两层。干燥合并的有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩，通过柱色谱法纯化(5∶1石油醚/EtOAc)，得到产物，为无色油状物(693mg，90％收率)。

步骤3：2-(5-溴噻吩-3-基)-2-甲基丁腈

在RT通过滴加分子溴(672.2mg，216.7μL，4.206mmol)的乙酸(1.5mL)溶液处理2-甲基-2-(3-噻吩基)丁腈(695mg，4.206mmol)在乙酸(5mL)中的溶液，搅拌3.5小时。用硫代硫酸钠和石油醚处理该混合物，分离两层。干燥有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩，通过柱色谱法纯化(10∶1石油醚/EtOAc)，得到期望的产物(911mg，47％收率)。¹HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.06(3H，m)，1.70(3H，s)，1.94(2H，m)，7.00(1H，m)，7.20(1H，m)

步骤4：2-(5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻吩-3-基)-2-甲基丁腈

将2-(5-溴-3-噻吩基)-2-甲基-丁腈(789mg，3.232mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-三苯甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.750g，3.232mmol)、Na₂CO₃(4.848mL，2M，9.696mmol)和四(三苯膦)钯(0)(112.0mg，0.09696mmol)在DME(12mL)中的混合物在150℃在微波中加热10分钟。用水/EtOAc处理该混合物，分离两层。干燥有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩，将得到的残余物溶于DCM(8mL)，在RT用三乙基硅烷(5mL)和TFA(1.5mL)处理。将该反应体系搅拌2小时，真空浓缩，通过柱色谱法纯化(1∶1-2∶1石油醚/EtOAc)，得到期望的产物(236mg，26％收率)。¹H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.06(3H，m)，1.78(3H，s)，2.05(2H，m)，7.49(1H，m)，7.53(1H，m)，7.63(1H，m)，8.42(1H，m)，8.60(1H，m)；MS(ES⁺)283.09。

步骤5：2-(5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)噻吩-3-基)-2-甲基丁-1-胺

在3分钟期限内通过滴加LiAlH₄的THF溶液(1.658mL，2M，3.315mmol)处理2-甲基-2-[5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-3-噻吩基]丁腈(234mg，0.8287mmo1)在THF(10.00mL)中的溶液。将该反应体系在RT搅拌过夜，然后用水猝灭，同时冷却。用EtOAc(2x)萃取该混合物，干燥有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩，通过柱色谱法纯化(70∶9∶1DCM/MeOH/NH₄OH)，得到产物，为白色固体(19.0mg，8％收率)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ0.71(3H，t)，1.25(3H，s)，1.50-1.64(1H，m)，1.70-1.84(1H，m)，2.67(1H，d)，2.79(1H，d)，7.46-7.48(2H，m)，7.89(1H，s)，8.48(1H，s)，8.50(1H，d)；MS(ES⁺)287.09

通过与实施例9中所述类似的途径制备下列化合物。

化合物14

下表2描述了一般通过与上述实施例中概括的类似的途径制备的一些典型化合物的数据。

表2

实施例10：

PKCθ

制备由100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl₂、25mM NaCl、0.1mMEDTA和0.01％Brij组成的测定缓冲液。在测定缓冲液中制备包含最终测定浓度为0.00001％Triton X-100、200μg/mL磷脂酰丝氨酸、20μg/mL二酰基甘油、360μM NADH、3mM磷酸烯醇丙酮酸、70μg/mL丙酮酸激酶、24μg/mL乳酸脱氢酶、2mM DTT、100μM底物肽(ERMRPRKRQGSVRRRVSEQ ID NO.1)和18nM PKCθ激酶的试剂的酶缓冲液。在384孔培养板中向60μL这种酶缓冲液中加入2μL VRT的DMSO储备溶液。使该混合物在30℃平衡10min。通过添加用测定缓冲液制备的最终测定浓度为240μM的5μL ATP储备溶液启动酶反应。在30℃15min内使用Molecular Devices Spectramax培养板读出器(Sunnyvale，CA)根据在340nM的吸光度改变速率(相当于NADH的化学计算消耗)测定起始速率数据。就各Ki测定而言，一式两份得到覆盖0-20μM VRT浓度范围的12个数据点(由起始10mM VRT储备溶液制备DMSO储备溶液，然后按照1∶2依次稀释)。通过非线性回归、使用Prism软件包(Prism 4.0a，Graphpad Software，San Diego，CA)由起始速率数据计算Ki值。Ki值表示为A＜0.05μM，B＜0.5μM，C＜2.8μM，C**＞1.25μM，D*＞2.0μM，D＞2.8μM。

A化合物是：2、3、5、6、7、8、9、10、11和13。

B化合物是：1、4、12、14、15和16。

C化合物是：17。

PKCδ

制备由100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl₂、25mM NaCl、0.1mM EDTA和0.01％Brij组成的测定缓冲液。在测定缓冲液中制备包含最终测定浓度为0.002％Triton X-100、200μg/mL磷脂酰丝氨酸、20μg/mL二酰基甘油、360μM NADH、3mM磷酸烯醇丙酮酸、70μg/mL丙酮酸激酶、24μg/mL乳酸脱氢酶、2mM DTT、150μM底物肽(ERMRPRKRQGSVRRRV SEQID NO.2)和46nM PKCδ激酶的试剂的酶缓冲液。在384孔培养板中向16μL这种酶缓冲液中加入1μL VRT的DMSO储备溶液。使该混合物在30℃平衡10min。通过添加用测定缓冲液制备的最终测定浓度为150μM的16μL ATP储备溶液启动酶反应。在30℃15min内使用MolecularDevices Spectramax培养板读出器(Sunnyvale，CA)根据在340nM的吸光度改变速率(相当于NADH的化学计算消耗)测定起始速率数据。就各Ki测定而言，一式两份得到覆盖0-20μM VRT浓度范围的12个数据点(由起始10mM VRT储备溶液制备DMSO储备溶液，然后按照1∶2依次稀释)。通过非线性回归、使用Prism软件包(Prism 4.0a，GraphpadSoftware，San Diego，CA)由起始速率数据计算Ki值。

A化合物是：11。

B化合物是：2、3、4、5、6、7、8、9、10和13。

C化合物是：1、12、15、16和17。

D*化合物是：14。

PKCα

制备由100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl₂、25mM NaCl、0.1mM EDTA、100μM CaCl₂和0.01％Brij组成的测定缓冲液。在测定缓冲液中制备包含最终测定浓度为0.002％Triton X-100、100μg/mL磷脂酰丝氨酸、20μg/mL二酰基甘油、360μM NADH、3mM磷酸烯醇丙酮酸、70μg/mL丙酮酸激酶、24μg/mL乳酸脱氢酶、2mM DTT、150μM底物肽(RRRRRKGSFKRKASEQ ID NO.3)和4.5nM PKCα激酶的试剂的酶缓冲液。在384孔培养板中向16μL这种酶缓冲液中加入1μL VRT的DMSO储备溶液。使该混合物在30℃平衡10min。通过添加用测定缓冲液制备的最终测定浓度为130μM的16μL ATP储备溶液启动酶反应。在30℃15min内使用Molecular Devices Spectramax培养板读出器(Sunnyvale，CA)根据在340nM的吸光度改变速率(相当于NADH的化学计算消耗)测定起始速率数据。就各Ki测定而言，一式两份得到覆盖0-20μM VRT浓度范围的12个数据点(由起始10mM VRT储备溶液制备DMSO储备溶液，然后按照1∶2依次稀释)。通过非线性回归、使用Prism软件包(Prism 4.0a，Graphpad Software，San Diego，CA)由起始速率数据计算Ki值。

B化合物是：5、7、11和13。

C化合物是：2、3、4、6、8和10。

C**化合物是：1、9、12、14、15、16和17。

尽管我们已经描述了本发明的大量实施方案，不过显然可以改变我们的基本实例，以提供其他利用本发明化合物和方法的实施方案。因此，将被领会的是，本发明的范围由待批权利要求而非由本文实施例代表的具体实施方案定义。

Claims

1.结构式I或IA表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环A各自独立地是5元杂芳环，其任选地被一个或多个R₁取代；

环B是5-或6-元饱和碳环或杂环；

R₁各自是-H、卤素、-CN、-NO₂或-T1-Q1；

T1不存在或为C1-10脂族基团，其中T1的一个或多个亚甲基单元任选和独立地被G替代，其中G是-O-、-S(O)_p-、-N(R′)-或-C(O)-；且T1任选和独立地被一个或多个J_T1取代；

Q1不存在或为具有0-3个独立地选自O、N和S的杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环或具有0-5个独立地选自O、N和S的杂原子的8-12元饱和、部分饱和或完全不饱和的双环，其中Q1任选和独立地被一个或多个J_Q1取代；其中当R₁是T1-Q1时，T1和Q1不为均不存在；

R₂是-H、-(CR⁺⁺ ₂)_nCN、-(CR⁺⁺ ₂)_nC(O)N(R^*)₂、-(CR⁺⁺ ₂)_nOR^*、-(CR⁺⁺ ₂)_nN(R^*)₂、-(CR⁺⁺ ₂)_nN(R^*)C(O)R^*或C1-10脂族基团，其任选地被一个或多个卤素或苯基取代；

R₃和R₄各自独立地是-H、卤素、C1-10脂族基团、杂环基、杂环基烷基、芳基或芳烷基，其中R₃和R₄任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：C1-10烷基、卤素、-CN、-NO₂、-N(R^*)₂、-S(O)_pR^*、-S(O)_pNR^*、-C(O)N(R^*)₂、-NR^*C(O)、-OC(O)N(R^*)₂、-N(R^*)C(O)OR^*、-N(R^*)C(O)N(R^*)₂和-OR^*；或

R₃和R₄与它们所连接的碳一起形成C＝O或具有0-3个独立地选自O、N和S的杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环，其中该环任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：＝O、＝S、＝N-R^*、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-NO₂、-N(R^*)₂、-S(O)_pR^*、-S(O)_pNR^*、-C(O)N(R^*)₂、-NR^*C(O)、-OC(O)N(R^*)₂、-N(R^*)C(O)OR^*、-N(R^*)C(O)N(R^*)₂和-OR^*；

R₅和R₆各自独立地是-H、卤素、C1-10卤代脂族基团或C1-10脂族基团；

R₇各自独立地是C1-10卤代脂族基团、C1-10脂族基团、卤素、-NO₂、-(CR⁺⁺ ₂)_nCN、-(CR⁺⁺ ₂)_nN(R^**)₂、-(CR⁺⁺ ₂)_nOR^**或-(CR⁺⁺ ₂)_nC(O)N(R^**)₂或两个R₇基团与它们所连接的碳一起形成C＝O；

J_T1各自独立地是卤素、-OR^、-N(R^)₂或-CN；

J_Q1各自独立地是卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-OR″、-N(R″)₂、-CN、-NO₂、-S(O)_pR″、-S(O)_pNR″、-C(O)N(R″)₂、-N(R″)C(O)R″、酰基、烷氧羰基烷基或乙酰氧基烷基；

R⁺⁺各自独立地是-H或卤素；

R′各自独立地是-H或C1-10烷基，其任选和独立地被至多5个卤素基团取代；

R^各自独立地是-H，C1-10烷基或芳烷基，其中R^各自任选和独立地被至多5个卤素基团取代；

R″各自独立地是-H或C1-10烷基，其任选和独立地被至多5个卤素基团取代；

R^*各自独立地是-H或C1-10烷基或芳烷基，其任选和独立地被至多5个卤素基团取代；

R^**各自独立地是-H或C1-10烷基，其任选和独立地被至多5个卤素基团取代；

y是0、1或2；

n各自独立地是0或1-10；且

p各自独立地是0、1或2。

2.权利要求1的化合物，其中结构式表示为式I。

3.权利要求1-3任一项的化合物，其中：

R₁各自独立地是-H、卤素或-T1-Q1。

4.权利要求1-3任一项的化合物，其中：

T1不存在或为C1-10脂族基团，其中T1的至多三个亚甲基单元任选和独立地被G替代，其中G是-O-、-N(R′)-或-C(O)-；且T1任选和独立地被一个或多个J_T1取代。

5.权利要求1-4任一项的化合物，其中：

Q1不存在或为具有0-3个独立地选自O、N和S的杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环，其中Q1任选和独立地被一个或多个J_Q1取代。

6.权利要求1-5任一项的化合物，其中：

J_T1各自独立地是-OR^、-N(R^)₂或-CN。

7.权利要求1-6任一项的化合物，其中：

J_Q1各自独立地是C1-10烷基、-OR″、-N(R″)₂或酰基。

8.权利要求1-7任一项的化合物，其中：

R₂是-H、-(CR⁺⁺ ₂)_nCN、-(CR⁺⁺ ₂)_nC(O)N(R^*)₂、-(CR⁺⁺ ₂)_nOR^*、-(CR⁺⁺ ₂)_nN(R^*)₂或C1-3脂族基团，其任选地被一个或多个卤素取代。

9.权利要求1-8任一项的化合物，其中：

R₃和R₄各自独立地是-H、C1-10脂族基团、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或芳烷基，其中R₃和R₄任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、-CN、-N0₂、-N(R^*)₂和-OR^*；或

R₃和R₄与它们所连接的碳一起形成C＝O或具有0-3个独立地选自O、N和S的杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环，其中该环任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：＝O、＝S、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R^*)₂和-OR^*。

10.权利要求1-9任一项的化合物，其中：

R₃和R₄各自独立地是-H、C1-10脂族基团、环烷基烷基，其中R₃和R₄任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、-CN、-NO₂、-N(R^*)₂和-OR^*；或

R₃和R₄与它们所连接的碳一起形成C＝O或具有0-3个独立地选自O、N和S的杂原子的3-8元饱和、部分饱和或完全不饱和的单环，其中该环任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R^*)₂和-OR^*。

11.权利要求1-10任一项的化合物，其中：

J_T1是-OR^。

12.权利要求1-11任一项的化合物，其中：

R₂是-H、-(CR⁺⁺ ₂)_nCN、-(CR⁺⁺ ₂)_nOR^*、-(CR⁺⁺ ₂)_nN(R^*)₂或C1-3脂族基团，其任选地被一个或多个卤素取代。

13.权利要求1-12任一项的化合物，其中：

R₂是-H、-(CR⁺⁺ ₂)_nCN、-(CR⁺⁺ ₂)_nOR^*、-(CR⁺⁺ ₂)_nN(R^*)₂或C1-3脂族基团，其任选地被一个或多个卤素取代；且

R₃和R₄与它们所连接的碳一起形成具有0-3个独立地选自O、N和S的杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环，其中该环任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：＝O、＝S、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R^*)₂和-OR^*。

14.权利要求1-13任一项的化合物，其中：

R₃和R₄与它们所连接的碳一起形成单环，其选自环丙基、环丁基、环己基、环戊基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噻唑烷基或噁唑烷基，其中该环任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：＝O、＝S、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R^*)₂和-OR^*。

15.权利要求1-14任一项的化合物，其中：

R₃和R₄与它们所连接的碳一起形成单环，其选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噻唑烷基或噁唑烷基，其中该环任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：＝O、＝S、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R^*)₂和-OR^*。

16.权利要求1-14任一项的化合物，其中：

R₃和R₄与它们所连接的碳一起形成单环，其选自环丙基、环丁基、环己基或环戊基，其中该环任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：＝O、＝S、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R^*)₂和-OR^*。

17.权利要求1-14任一项的化合物，其中：

R₃和R₄各自独立地是-H、C1-10脂族基团、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或芳烷基，其中R₃和R₄任选和独立地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、-CN、-NO₂、-N(R^*)₂和-OR^*。

18.权利要求1-17任一项的化合物，其中：

R₅是-H、C1、C1-4卤代烷基或C1-4烷基；且

R₆是-H或C1-4烷基。

19.权利要求1-18任一项的化合物，其中：

R₅是-H、C1、三氟甲基、甲基、乙基或环丙基；且

R₆是-H。

20.权利要求1-18任一项的化合物，其中：

R₅是三氟甲基；且

R₆是-H。

21.权利要求1的化合物，其中结构式表示为式IA。

22.权利要求1或21任一项的化合物，其中：

R₁各自独立地是-H、卤素或-T1-Q1。

23.权利要求1或21-22任一项的化合物，其中：

24.权利要求1或21-23任一项的化合物，其中：

25.权利要求1或21-24任一项的化合物，其中：

J_T1各自独立地是-OR^、-N(R^)₂或-CN。

26.权利要求1或21-25任一项的化合物，其中：

J_Q1各自独立地是C1-10烷基、-OR″、-N(R″)₂或酰基。

27.权利要求1或21-26任一项的化合物，其中：

R₅是-H、C1、C1-4卤代烷基或C1-4烷基；且

R₆是-H或C1-4烷基。

28.权利要求1或21-27任一项的化合物，其中：

R₅是-H、C1、三氟甲基、甲基、乙基或环丙基；且

R₆是-H。

29.权利要求1或21-28任一项的化合物，其中：

R₅是三氟甲基；且

R₆是-H。

30.权利要求1或21-29任一项的化合物，其中：

环B是5-或6-元饱和碳环。

31.权利要求1或21-30任一项的化合物，其中：

R₇各自独立地是C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R^**)₂或-OR^**；或两个R₇基团与它们所连接的碳一起形成C＝O。

32.权利要求1或21-31任一项的化合物，其中：

A是-C(R⁺)-。

33.权利要求1或21-32任一项的化合物，其中：

J_T1是-OR^。

34.权利要求1或21-33任一项的化合物，其中：

J_Q1各自独立地是C1-10烷基、-OR″、-N(R″)₂或酰基。

35.权利要求1或21-24任一项的化合物，其中：

环B是5-元饱和碳环。

36.由选自表1的结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐。

37.组合物，该组合物包含权利要求1-36任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。

38.治疗或预防有此需要的受试者的蛋白激酶-介导的疾病的方法，该方法包括对该受试者给予有效量的权利要求1-37任一项的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。

39.权利要求38的方法，其中蛋白激酶-介导的疾病是PKC介导的疾病。

40.权利要求39的方法，其中PKC-介导的疾病是PKCθ介导的疾病。

41.权利要求40的方法，其中PKCθ介导的疾病是自身免疫疾病、炎性疾病或增殖性或过度增殖性疾病。

42.权利要求40的方法，其中PKCθ介导的疾病选自哮喘、银屑病、关节炎、类风湿性关节炎、关节发炎、多发性硬化、糖尿病、炎性肠病、移植排斥、T-细胞白血病、淋巴瘤和狼疮。

43.权利要求41的方法，其中PKCθ介导的疾病是自身免疫疾病。

44.权利要求41的方法，其中自身免疫疾病选自多发性硬化、类风湿性关节炎、肠易激病。

45.权利要求41的方法，其中自身免疫疾病是多发性硬化。

46.权利要求41的方法，其中自身免疫疾病是类风湿性关节炎。

47.权利要求41的方法，其中自身免疫疾病是肠易激病。

48.权利要求40的方法，其中PKCθ介导的疾病选自T-细胞白血病和淋巴瘤。