TW202233192A - Hiv感染之治療或預防 - Google Patents

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Abstract

本發明關於使用呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽與透明質酸酶組合治療或預防HIV感染。本發明還關於呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。

Description

HIV感染之治療或預防
本發明關於使用呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林（rilpivirine）或其藥學上可接受的鹽與透明質酸酶組合治療或預防HIV感染。本發明還關於呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
人類免疫缺陷病毒（HIV）感染（已知為獲得性免疫缺陷綜合症（AIDS）的病因）的治療仍然是一項重大的醫學挑戰。HIV能夠逃避免疫壓力，從而適應多種細胞類型和生長條件並且產生針對抗HIV藥物的抗性。後者包括核苷逆轉錄酶抑制劑（NRTI）、非核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）、核苷酸逆轉錄酶抑制劑（NtRTI）、HIV-蛋白酶抑制劑（PI）、整合酶股轉移（strand transfer）抑制劑（INSTI）和HIV融合抑制劑。
儘管在抑制HIV感染中有效，但是當單獨使用時，該等藥物中的每一種都面臨著抗性突變體之出現。這導致引入了通常具有不同活性曲線的幾種抗HIV藥劑的組合療法。特別地，「HAART」（高度活性抗逆轉錄病毒療法）的引入導致了抗HIV療法的顯著改善，致使HIV-相關的發病率和死亡率大幅下降。目前的抗逆轉錄病毒療法指南推薦雙重或三重組合療法方案。然而，目前尚無可用的藥物療法能夠完全根除HIV感染。甚至HAART可能面臨抗性的出現，其通常是由於抗逆轉錄病毒療法的非依從性和非持續性。在該等情況下，HAART可以藉由用另一類組分替代其一種組分而使其再次有效。如果應用得當，使用HAART組合之治療可以抑制病毒多年，高達幾十年，至不可再引起AIDS爆發之水平。
由於目前無法完全根除HIV感染，因此感染HIV的人具有感染他人之潛在風險。人可以在感染但不經歷它的任何影響之情況下存活數年，由此未意識到進一步將病毒傳給其他人的風險。因此，防止HIV傳播係為至關重要的。目前，預防的重點係避免藉由性接觸傳播（特別是在有感染風險之人群中使用避孕套），仔細監測血液樣品中是否存在HIV，以及避免接觸可能感染的受試者的血液。
儘管採取了該等措施，但是總是存在個體與HIV感染者接觸並被感染之緊迫風險。對於為感染的患者或者有被感染的風險之患者提供醫療護理的那些人，如醫生、護士或者牙醫，情況尤其如此。另一組有風險之個體係母乳餵養的嬰兒，他們的母親被感染或者有被感染之風險，特別在母乳餵養的替代方案不太明顯之發展中國家中。
目前可用的口服療法至少需要每日給藥一次。因此，每天都會提醒HIV感染者他們的HIV陽性狀態，並且每日給藥還可能導致他們的HIV陽性狀態之揭露。每日給藥需要儲存和運輸大量的或大體積的藥丸，並且仍然存在患者忘記服用其每日劑量之風險，由此不能遵守規定的劑量方案。除了降低治療的有效性外，這還導致了病毒抗性之出現。
通常在HAART中使用的一類HIV藥物係NNRTI。利匹韋林係用於治療HIV感染、屬於NNRTI類的抗逆轉錄病毒藥物。利匹韋林係第二代NNRTI，與老式NNRTI相比，其具有更高的效力和降低的副作用譜。利匹韋林活性由HIV-1逆轉錄酶的非競爭性抑制介導。
利匹韋林不僅顯示出對野生型HIV之顯著活性，而且顯示出對許多其突變變體之顯著活性。利匹韋林、其藥理學活性以及其多種製備方法已經在WO 03/16306中描述。
利匹韋林已被批准用於治療HIV感染，並且其作為每片含25 mg利匹韋林鹼當量的用於每日一次口服施用的單劑片劑（EDURANT®）以及用於每日一次口服施用的單一片劑方案（COMPLERA ®、ODEFSEY ®、JULUCA ®）係可商購的。
WO 2007147882揭露了肌內或皮下注射治療有效量的微顆粒或奈米顆粒形式之利匹韋林，該微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林具有吸附到其表面之表面改性劑；和藥學上可接受的水性載體；其中使利匹韋林活性成分懸浮。目前正在開發包含利匹韋林的產品，其藉由每月一次或每兩個月一次注射來治療HIV感染。
用於注射利匹韋林的長期釋放懸浮液與用於注射卡博特韋（cabotegravir）的長期釋放懸浮液的組合施用在加拿大已被批准為CABENUVA®，並且EMA已建議批准用於注射利匹韋林的長期釋放懸浮液（REKAMBYS®）在歐洲的上市許可。該等係第一批以長效可注射配製物形式提供的、用於以大於一天的間隔施用的抗逆轉錄病毒藥物。
對於藉由皮下或肌內注射施用的藥物（如利匹韋林），患者耐受性係額外的問題，當然是在注射較大體積時。例如，藉由皮下或肌內注射施用可能導致注射部位在注射期間和注射後的刺激、炎症、腫脹、急性疼痛和/或發紅以及瘀傷（注射部位反應）。當然是在注射較大體積時，皮下和肌內注射還可能與注射部位的皮膚表面的凸起表現有關。此類作用通常因大注射體積而加重。這樣的凸起可能表明相關受試者接受了大體積注射，並且因此可能表明該受試者之HIV陽性狀態。
因此，除了需要提供預防HIV傳播或治療HIV感染之有效方法，該方法不需要頻繁給藥（即每幾個月或更長時間僅給藥一次），還需要該方法具有良好的耐受性，從而提高患者依從性。該方法還需要對外界不可見。
在第一方面，提供了用於在有需要的受試者中治療或預防HIV感染之方法，該方法包括藉由肌內注射或皮下注射向該受試者施用治療有效量的呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽與藉由肌內注射或皮下注射施用的透明質酸酶組合施用，並且其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
在第二方面，提供了利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，用於在受試者中在治療或預防HIV感染中使用，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式，其中藉由肌內注射或皮下注射向該受試者施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶，並且其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
在第三方面，提供了產品，該產品含有利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，該產品作為組合製劑藉由肌內注射或皮下注射用於在治療或預防HIV感染中同時或順序使用，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式，並且其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
在第四方面，提供了成套套組（kit），該成套套組包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，該成套套組藉由肌內注射或皮下注射用於在治療或預防HIV感染中同時或順序使用，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式，並且其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
在第五方面，提供了呈微顆粒或奈米顆粒的懸浮液形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，藉由肌內注射或皮下注射用於在治療或預防HIV感染中使用，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽與藉由肌內注射或皮下注射施用的透明質酸酶組合施用，並且其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
在第六方面，提供了利匹韋林或其藥學上可接受的鹽用於製造用於在受試者中治療或預防HIV感染的藥物之用途，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式並且與透明質酸酶組合施用，其中藉由肌內注射或皮下注射向該受試者施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶，並且其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
在第七方面，提供了組合，該組合包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式。
在第八方面，提供了成套套組，該成套套組包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式。
與皮下或肌內注射施用單獨的利匹韋林相比，藉由皮下或肌內注射施用利匹韋林與透明質酸酶的組合可改進患者耐受性，尤其是在注射較大體積時。透明質酸酶可以促進利匹韋林的更快速施用，因為它可以降低遞送利匹韋林懸浮液所針對的組織的阻力。透明質酸酶可藉由降低組織背壓來減少注射部位的利匹韋林的滲漏。透明質酸酶還可以允許在皮下組織較少（或較低體重指數）的患者中遞送更大的體積。透明質酸酶可允許使用較短的針頭。
此外，令人驚訝地發現當如本文所定義地將利匹韋林與透明質酸酶一起施用時，可以維持藉由肌內注射或皮下注射利匹韋林微顆粒或奈米顆粒的懸浮液實現的利匹韋林向血漿中的延長、持續或長期釋放。如以下標題為「透明質酸酶」的部分中更詳細討論的，透明質酸酶用於增加注射的活性藥物成分的分散和吸收。鑒於此，令人驚訝的是，發明人已經證明，將透明質酸酶與利匹韋林一起施用可以維持利匹韋林向血流中的延長、持續或長期釋放。
在第九方面，提供了呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約10 µm的D v90。
在第十方面，提供了藥物組成物，該藥物組成物包含如在第九方面所定義的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
在第十一方面，提供了如在第九方面所定義的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者中在治療或預防HIV感染中使用。
在第十二方面，提供了用於在受試者中治療或預防HIV感染之方法，該方法包括向該受試者施用根據本發明之第九方面所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽（即呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式），其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約10 µm的D v90。
在第十三方面，提供了根據本發明之第九方面所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽（即呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式）用於製造用於在受試者中治療或預防HIV感染的藥物之用途，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約10 µm的D v90。
令人驚訝地發現，與具有較低D v90的呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林相比，具有從約1 µm至約10 µm的D v90的呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林降低利匹韋林的溶出曲線，即使其變得平坦。因此，具有從約1 µm至約10 µm的D v90的呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林的施用可調節利匹韋林的暴露以使藥物動力學曲線變得平坦（即降低該藥物動力學曲線的Cmax），同時維持利匹韋林向血漿中的持續或長期釋放。與具有較低D v90的呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林的施用相比，具有從約1 µm至約10 µm的D v90的呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林的施用可能導致多劑量下的增加的峰-穀比率。
本發明之揭露
本申請分部分起草，以利於閱讀。然而，這並不意味著每一部分都要孤立地閱讀。相反，除非另有說明，否則閱讀每個部分時應交叉引用其他部分，即將整個申請視為一個整體。除非明確說明，否則不旨在人為地將實施方式分開。
因此，本文描述的與本發明第一方面相關的所有實施方式同樣適用於本文描述的第二至第八方面（即，該等實施方式還與本文描述的第二至第八方面相關地/組合地揭露）。此外，本文描述的與本發明第九方面相關的所有實施方式同樣適用於本發明之第十至第十三方面（即，該等實施方式還與本發明之第十至第十三方面相關地/組合地揭露）。 利匹韋林
利匹韋林（4-[[4-[[4-[(1E)-2-氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈；TMC278）具有以下結構式：
Figure 02_image001
「利匹韋林」係指具有如上所示結構式（即游離鹼形式）的利匹韋林。
如在本發明之第一和第九方面中使用的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式，即懸浮液中的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的微顆粒或奈米顆粒，特別地懸浮在藥學上可接受的載體（例如像藥學上可接受的水性載體）中的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的微顆粒或奈米顆粒。
利匹韋林的藥學上可接受的鹽意指其中的平衡離子係藥學上可接受的那些。藥學上可接受的鹽意指包含利匹韋林能夠形成的具有治療活性的無毒酸加成鹽形式。該等鹽形式可以方便地藉由用適當的酸處理利匹韋林來獲得，此類適當的酸如無機酸，例如氫鹵酸（例如鹽酸、氫溴酸等）、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-側氧基丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1,2,3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環己烷胺基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-胺基-2-羥基苯甲酸等。
在本發明之第一和第九方面的一個較佳的實施方式中，本發明中使用的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林，即游離鹼形式的利匹韋林。
技術人員將理解，本發明第一方面中微顆粒或奈米顆粒的大小應該低於最大尺寸，超過該最大尺寸，藉由皮下或肌內注射施用變得受損或甚至不再可能。最大尺寸取決於例如針頭直徑或身體對大顆粒的不利反應所施加的限制，或兩者。
在本發明之第一方面的一個較佳的實施方式中，利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈奈米顆粒的形式。
在本發明之第一方面的一個實施方式中，本文所述之微顆粒或奈米顆粒具有小於約20 µm的平均有效粒徑。在本發明之第一方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有小於約10 µm的平均有效粒徑。在本發明之第一方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有小於約5 µm的平均有效粒徑。在本發明之第一方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有小於約1 µm的平均有效粒徑。在本發明之第一方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有小於約500 nm的平均有效粒徑。
在本發明之第一方面的另一個實施方式中，本文所述之微顆粒或奈米顆粒具有從約25 nm至約20 µm的平均有效粒徑。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約25 nm至約10 µm（例如，約200 nm至約10 µm）的平均有效粒徑。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約25 nm至約5 µm（例如，約200 nm至約5 µm）的平均有效粒徑。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約25 nm至約1 µm的平均有效粒徑。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約25 nm至約500 nm的平均有效粒徑。
在本發明之第一方面的一個較佳的實施方式中，本文所述之微顆粒或奈米顆粒具有從約100 nm至約300 nm的平均有效粒徑。在本發明之第一方面的另一個較佳的實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約150 nm至約250 nm的平均有效粒徑。在本發明之第一方面的一個特別較佳的實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有約180 nm至約220 nm（例如，約200 nm）的平均有效粒徑。
在本發明之第一和第九方面的一個替代性實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約0.4 µm至約3 µm的平均有效粒徑。在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約0.6 µm至約3 µm的平均有效粒徑。在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約0.7 µm至約3 µm的平均有效粒徑。在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約0.8 µm至約3 µm的平均有效粒徑。在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約0.9 µm至約3 µm的平均有效粒徑。在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約3 µm的平均有效粒徑。在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約2.5 µm的平均有效粒徑。在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約2 µm的平均有效粒徑。在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有0.3 µm、0.4 µm、0.5 µm、0.6 µm、0.7 µm、0.8 µm、0.9 µm、1 µm、1.1 µm、1.2 µm、1.3 µm、1.4 µm、1.5 µm、1.6 µm、1.7 µm、1.8 µm、1.9 µm、2 µm、2.1 µm、2.2 µm、2.3 µm、2.4 µm、2.5 µm、2.6 µm、2.7 µm、2.8 µm、2.9 µm或3 µm、或0.2 µm與3 µm之間的任何子範圍或單個值的平均有效粒徑。
在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約1.5 µm至約3 µm的平均有效粒徑。在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約2 µm至約3 µm，例如約2.5 µm或約2.7 µm的平均有效粒徑。
如本文所用，術語「平均有效粒徑」係指基於體積的中值顆粒直徑（D v50），即發現該直徑低於按顆粒群的體積計50%。
在本發明之第一方面的一個替代性實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約10 µm的D v90。
本發明之第九方面的微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約10 µm的D v90。
在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約7 µm的D v90。在第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約1.5 µm至約7 µm的D v90。在第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約2 µm至約7 µm的D v90。在第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約2 µm至約6 µm的D v90。在第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約2.5 µm至約6.5 µm的D v90。在第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約2.5 µm至約4 µm的D v90。在第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約7 µm的D v90。在第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約4 µm至約7 µm的D v90。在第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約6 µm的D v90。在一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約5.5 µm的D v90。在第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約4.5 µm至約6.5 µm的D v90。在第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約5 µm至約6 µm（例如，約5.5 µm）的D v90。在第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有2 µm、2.1 µm、2.2 µm、2.3 µm、2.4 µm、2.5 µm、2.6 µm、2.7 µm、2.8 µm、2.9 µm、3 µm、3.1 µm、3.2 µm、3.3 µm、3.4 µm、3.5 µm、3.6 µm、3.7 µm、3.8 µm、3.9 µm、4 µm、4.1 µm、4.2 µm、4.3 µm、4.4 µm、4.5 µm、4.6 µm、4.7 µm、4.8 µm、4.9 µm、5 µm、5.1 µm、5.2 µm、5.3 µm、5.4 µm、5.5 µm、5.6 µm、5.7 µm、5.8 µm、5.9 µm、6 µm、6.1 µm、6.2 µm、6.3 µm、6.4 µm、6.5 µm、6.6 µm、6.7 µm、6.8 µm、6.9 µm、或7 µm、或2 µm與7 µm之間的任何子範圍或單個值的D v90。
如本文所用，術語「D v90」係指發現低於按顆粒群的體積計90%之直徑。
在第一和第九方面的一個特定實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑（D v50）和從約1.8 µm至約7 µm的D v90，或具有從約0.6 µm至約3 µm的平均有效粒徑（D v50）和從約2.5 µm至約6.5 µm的D v90，其中對於任何實施方式，該平均有效粒徑低於D v90。在第一和第九方面的一個替代性實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約0.6 µm至約1.5 µm的平均有效粒徑（D v50）和從約2.5 µm至約4 µm的D v90，其中對於任何實施方式，該平均有效粒徑低於D v90。在第一和第九方面的一個替代性實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約2 µm的平均有效粒徑（D v50）和從約3.5 µm至約5.5 µm的D v90，其中對於任何實施方式，該平均有效粒徑低於D v90。在第一和第九方面的一個替代性實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有從約2 µm至約3 µm的平均有效粒徑（D v50）和從約5.0 µm至約6.5 µm的D v90，其中對於任何實施方式，該平均有效粒徑低於D v90。
如從實例3可以看出，呈具有從約1 µm至約10 µm的D v90的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林的施用出人意料地降低利匹韋林的溶出曲線，即使其變得平坦。因此，該範圍內的粒徑可調節利匹韋林的暴露以使藥物動力學曲線變得平坦（即降低該藥物動力學曲線的Cmax），同時維持利匹韋林向血漿中的持續或長期釋放。
如本文所用的平均有效粒徑（即基於體積的中值顆粒直徑（D v50））和D v90係藉由常規的雷射衍射技術，例如按照ISO 13320:2009所確定的。
雷射衍射依賴於以下原理：粒子會以一個角度散射光線，這個角度根據顆粒的大小而變化，並且顆粒的集合會產生由強度和角度確定的散射光圖案，該圖案可以與粒徑分佈相關聯。許多雷射衍射儀係可商購的，用於快速可靠地確定粒徑分佈。例如，粒徑分佈可由瑪律文儀器公司（Malvern Instruments）的常規Malvern MastersizerTM 3000粒徑分析儀測量。該Malvern MastersizerTM 3000粒徑分析儀藉由將氦-氖氣體雷射光束投射到含有懸浮在水性溶液中的目標顆粒的透明池中來操作。撞擊顆粒的光線藉由與粒徑成反比的角度散射，並且光檢測器陣列測量幾個預定角度的光線強度，並且由電腦利用標準理論原理處理不同角度的測量強度，以確定粒徑分佈。可以使用蒸餾水中顆粒的濕法分散獲得雷射衍射值。
本領域中常用的測量基於體積的中值顆粒直徑（D v50）和D v90的其他方法包括圓盤離心、掃描電子顯微鏡（SEM）、沈降場流分級法和光子相關光譜法。
在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，微顆粒或奈米顆粒具有一種或多種吸附到其表面上的表面改性劑。
表面改性劑可以選自已知的有機和無機藥物賦形劑，包括多種聚合物、低分子量寡聚物、天然產物和表面活性劑。可用於本發明中的特定表面改性劑包括非離子和陰離子表面活性劑。表面改性劑的代表性實例包括明膠、酪蛋白、卵磷脂、帶負電荷的磷脂的鹽或者其酸性形式（如磷脂醯甘油、磷脂醯肌糖、磷脂醯絲胺酸、磷脂酸和它們的鹽，如鹼金屬鹽，例如，它們的鈉鹽，例如卵的磷脂醯甘油鈉，如以商品名Lipoid™ EPG可得的產品）、***膠、硬脂酸、苯紮氯銨、聚氧乙烯烷基醚（例如，聚乙二醇醚，如聚西托醇1000、聚氧乙烯蓖麻油衍生物）；聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態二氧化矽、十二烷基硫酸鈉（sodium dodecylsulfate）、羧甲基纖維素鈉、膽汁鹽（如牛磺膽酸鈉、去氧牛磺膽酸鈉、去氧膽酸鈉）；甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、矽鋁酸鎂、乙烯醇（PVA）、泊洛沙姆（poloxamer，如Pluronic™ F68、F108和F127，其係環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物）；泰洛沙泊（tyloxapol）；維生素E-TGPS（α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，特別地是α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯）；泊洛沙胺（poloxamine），如Tetronic™ 908（T908），其係環氧乙烷和環氧丙烷順序加成到乙二胺而得到的四官能嵌段共聚物；右旋糖酐；卵磷脂；磺基琥珀酸鈉二辛酯，如以商品名Aerosol OT™（AOT）銷售的產品；十二烷基硫酸鈉（sodium lauryl sulfate，Duponol™ P）；烷基芳基聚醚磺酸鹽，以商品名Triton™ X-200可得；聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯（Tweens™ 20、40、60和80）；脂肪酸的脫水山梨糖醇酯（Span™ 20、40、60和80或Arlacel™ 20、40、60和80）；聚乙二醇（如以商品名Carbowax™ 3550和934銷售的那些）；蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯混合物，如以商品名Crodesta™ F110或Crodesta™ SL-40可得的產品；己基癸基三甲基氯化銨（CTAC）；聚乙烯吡咯啶酮（PVP）。如果需要，可以組合使用兩種或更多種表面改性劑。
在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，表面改性劑選自泊洛沙姆、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、以及帶負電荷的磷脂的鹽或者其酸性形式。在本發明之第一和第九方面的一個較佳的實施方式中，表面改性劑選自Pluronic™ F108、Vitamin E TGPS、Tween™ 80和Lipoid™ EPG。
在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，表面改性劑係泊洛沙姆，特別地是Pluronic™ F108。Pluronic™ F108對應於泊洛沙姆338並且是聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物，其通常符合式HO-[CH 2CH 2O] x-[CH(CH 3)CH 2O] y-[CH 2CH 2O] z-H，其中x、y和z的平均值分別是128、54和128。泊洛沙姆338的其他商品名為Hodag Nonionic™ 1108-F和Synperonic™ PE/F108。在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，表面改性劑包含聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯和磷脂醯甘油鹽（特別地是卵的磷脂醯甘油鈉）的組合。
在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，利匹韋林或其藥學上可接受的鹽與表面改性劑的相對量（w/w）為從約1 : 2至約20 : 1，特別地從約1 : 1至約10 : 1，例如從約4 : 1至約6 : 1，較佳的是約6 : 1。
在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，本發明之微顆粒或奈米顆粒包含如本文所定義的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和一種或多種如本文所定義的表面改性劑，其中利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的量為按該等微顆粒或奈米顆粒的重量計至少約50%、按該等微顆粒或奈米顆粒的重量計至少約80%、按該等微顆粒或奈米顆粒的重量計至少約85%、按該等微顆粒或奈米顆粒的重量計至少約90%、按該等微顆粒或奈米顆粒的重量計至少約95%、或按該等微顆粒或奈米顆粒的重量計至少約99%，特別地按該等微顆粒或奈米顆粒的重量計在80%與90%之間的範圍或按該等微顆粒或奈米顆粒的重量計在85%與90%之間的範圍。
在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，懸浮液包含藥學上可接受的水性載體，在該藥學上可接受的水性載體中懸浮有利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的微顆粒或奈米顆粒。藥學上可接受的水性載體包含無菌水，例如注射用水，視需要與其他藥學上可接受的成分混合。後者包含用於在可注射配製物中使用的任何成分。該等成分可以選自以下中的一種或多種：助懸劑、緩衝劑、pH調節劑、防腐劑、等滲劑（isotonizing agent）、表面改性劑、螯合劑等成分。在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，所述成分選自以下中的一種或多種：助懸劑、緩衝劑、pH調節劑，以及視需要，防腐劑和等滲劑。特定成分可以同時作為該等試劑中的兩種或更多種發揮作用，例如像防腐劑和緩衝劑、或像緩衝劑和等滲劑發揮作用。在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，所述成分選自以下中的一種或多種：緩衝劑、pH調節劑、等滲劑、螯合劑和表面改性劑。在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，所述成分選自以下中的一種或多種：緩衝劑、pH調節劑、等滲劑和螯合劑。
在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，懸浮液額外包含緩衝劑和/或pH調節劑。合適的緩衝劑和pH調節劑應按足以使分散體中和至輕微鹼性（高達pH 8.5）、較佳的是在7至7.5的pH範圍內的量使用。特定緩衝劑係弱酸鹽。可以添加的緩衝劑和pH調節劑可以選自酒石酸、馬來酸、甘胺酸、乳酸鈉/乳酸、抗壞血酸、檸檬酸鈉/檸檬酸、乙酸鈉/乙酸、碳酸氫鈉/碳酸、琥珀酸鈉/琥珀酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、磷酸鈉、三(羥甲基)胺基甲烷、碳酸氫鈉/碳酸鈉、氫氧化銨、苯磺酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、二乙醇胺、葡萄糖酸δ內酯、鹽酸、氫溴酸、離胺酸、甲磺酸、單乙醇胺、氫氧化鈉、胺丁三醇、葡糖酸、甘油酸、戊二酸（gluratic）、麩胺酸、乙二胺四乙酸（EDTA）、三乙醇胺，包括其混合物。在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，緩衝劑係磷酸鈉緩衝劑，例如磷酸二氫鈉一水合物。在一個實施方式中，pH調節劑係氫氧化鈉。
在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，懸浮液額外包含防腐劑。防腐劑包含可以選自由以下組成之群組的抗微生物劑和抗氧化劑：苯甲酸、苯甲醇、丁基羥基茴香醚（BHA）、丁基羥基甲苯（BHT）、氯丁醇、沒食子酸鹽、羥基苯甲酸鹽、EDTA、苯酚、氯甲酚、間甲酚、氯化本索寧、肉豆寇基-γ-皮考啉氯化物、醋酸苯汞和硫柳汞。自由基清除劑包括BHA、BHT、維生素E和抗壞血酸棕櫚酸酯、及其混合物。氧清除劑包括抗壞血酸鈉、亞硫酸鈉、L-半胱胺酸、乙醯半胱胺酸、甲硫胺酸、硫代甘油、丙酮合亞硫酸氫鈉、異抗壞血酸、羥丙基環糊精。螯合劑包括檸檬酸鈉、EDTA鈉、檸檬酸和蘋果酸。在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，螯合劑係檸檬酸，例如檸檬酸一水合物。
在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，懸浮液額外包含等滲劑。可以存在等滲劑或等張劑（isotonifier）以確保本發明之藥物組成物的等滲性，並且包括糖，如葡萄糖、右旋糖、蔗糖、果糖、海藻糖、乳糖；多元糖醇，較佳的是三元或更高級的糖醇，如甘油、赤蘚醇、***糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露醇。可替代地，氯化鈉、硫酸鈉、或其他適當無機鹽可以用於使溶液等滲。該等等張劑可以單獨使用或組合使用。懸浮液方便地包含從0至10%（w/v），特別地0至6%（w/v）的等滲劑。令人關注的是非離子等張劑，例如葡萄糖、甘露醇，因為電解質可能會影響膠體穩定性。
在本發明之第一方面的一個實施方式中，每次施用包括高達約600 mL的本文所述之懸浮液，即，包含呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的懸浮液的體積可具有高達600 mL的體積。在本發明之第一方面的一個實施方式中，每次施用包括從約5 mL至約600 mL的懸浮液。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約5 mL至約300 mL的懸浮液。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約5 mL至約150 mL的懸浮液。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約5 mL至約25 mL的懸浮液。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約6 mL至約20 mL的懸浮液。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約6 mL至約18 mL的懸浮液。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約6 mL至約15 mL的懸浮液。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約6 mL至約12 mL的懸浮液。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約9 mL至約18 mL的懸浮液。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約9 mL至約15 mL的懸浮液。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約9 mL至約12 mL的懸浮液。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，每次施用包括約6 mL的懸浮液。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，每次施用包括約9 mL的懸浮液。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，每次施用包括約12 mL的懸浮液。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，每次施用包括約15 mL的懸浮液。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，每次施用包括約18 mL的懸浮液。在本發明之第一方面的一個實施方式中，利匹韋林懸浮液含有300 mg利匹韋林/mL。
在一個實施方式中，本發明之第一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽（其呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式）在不同於透明質酸酶的單獨的藥物組成物中提供。如本文進一步討論的（例如，在標題為「本發明中的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶之用途」的部分中），該單獨的藥物組成物可以與包含本發明之第一方面的透明質酸酶的藥物組成物順序地施用，或者該單獨的藥物組成物可以與包含本發明之透明質酸酶的藥物組成物混合，之後施用所得的混合的藥物組成物。
在另一個實施方式中，本發明之第一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽（其呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式）在與透明質酸酶相同的藥物組成物中提供，即，將該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽與該透明質酸酶配製在組合的藥物組成物中。
在本發明之第一方面的一個實施方式中，對於HIV感染的治療，可以基於約300 mg至約1200 mg/月、或約450 mg至約1200 mg/月、或約450 mg至約900 mg/月、或約600 mg至約900 mg/月、或約450 mg至約750 mg/月、或450 mg/月、或600 mg/月、或750 mg/月、或900 mg/月計算將要施用的劑量。可以藉由將每月劑量與每次施用之間的月數相乘容易地計算其他給藥方案的劑量。例如，如果劑量為450 mg/月，並且如果每次施用之間的時間間隔為6個月，則每次施用中將要施用的劑量為2700 mg。所示的「mg」對應於利匹韋林的mg（即，呈其游離鹼形式的利匹韋林）。因此，舉例來說，1 mg的利匹韋林（即，呈其游離鹼形式的利匹韋林）對應於1.1 mg的鹽酸利匹韋林。
在本發明之第一方面的一個實施方式中，對於HIV感染的治療，可以基於約300 mg至約1200 mg/4週（28天）、或約450 mg至約1200 mg/4週（28天）、或約450 mg至約900 mg/4週（28天）、或約600 mg至約900 mg/4週（28天）、或約450 mg至約750 mg/4週（28天）、或450 mg/4週（28天）、或600 mg/4週（28天）、或750 mg/4週（28天）或900 mg/4週（28天）計算將要施用的劑量。可以藉由將週或日劑量與每次施用之間的週數相乘容易地計算其他給藥方案的劑量。例如，如果劑量為450 mg/4週（28天），並且如果每次施用之間的時間間隔為24週，則每次施用中將要施用的劑量為2700 mg。或者例如，如果劑量為750 mg/4週（28天），並且如果每次施用之間的時間間隔為24週，則每次施用中將要施用的劑量為4500 mg。所示的「mg」對應於利匹韋林的mg（即，呈其游離鹼形式的利匹韋林）。因此，舉例來說，1 mg的利匹韋林（即，呈其游離鹼形式的利匹韋林）對應於1.1 mg的鹽酸利匹韋林。
在本發明之第一方面的一個實施方式中，對於HIV感染的治療，利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的每次施用可以包括從約900 mg至約28800 mg（例如從約900 mg至約14400 mg、或從約900 mg至約7200 mg、或從約900 mg至約3600 mg），較佳的是從約1200 mg至約14400 mg，較佳的是從約1350 mg至約13200 mg，較佳的是從約1500 mg至約12000 mg（例如從約3000 mg至約12000 mg），較佳的是從約1800 mg至約10800 mg（例如從約2700 mg至約10800 mg、或從約1800 mg至約3600 mg），最較佳的是從約1800 mg至約7200 mg或從約2700 mg至約4500 mg的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
因此，藥物組成物（即，與本發明之第一方面相關的本文所定義的單獨的或組合的藥物組成物）中利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的量可以是從約900 mg至約28800 mg（例如從約900 mg至約14400 mg、或從約900 mg至約7200 mg、或從約900 mg至約3600 mg），較佳的是從約1200 mg至約14400 mg，較佳的是從約1350 mg至約13200 mg，較佳的是從約1500 mg至約12000 mg（例如從約3000 mg至約12000 mg），較佳的是從約1800 mg至約10800 mg（例如從約2700 mg至約10800 mg、或從約1800 mg至約3600 mg），最較佳的是從約1800 mg至約7200 mg或從約2700 mg至約4500 mg。所示的「mg」對應於利匹韋林的mg（即，呈其游離鹼形式的利匹韋林）。因此，舉例來說，1 mg的利匹韋林（即，呈其游離鹼形式的利匹韋林）對應於1.1 mg的鹽酸利匹韋林。
在預防HIV感染的情況下，利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的每次施用可以包括與如上所述治療應用相同的給藥。
在本發明之第一方面的一個實施方式中，藥物組成物（即，本文所定義的單獨的或組合的藥物組成物）中利匹韋林或其藥學上可接受的鹽以以下量使用，該量使得施用後受試者中利匹韋林的血漿濃度保持在高於約12 ng/ml的水平、較佳的是範圍從約12 ng/ml至約100 ng/ml、更較佳的是約12 ng/ml至約50 ng/ml持續至少三個月、或至少6個月、或至少9個月、或至少1年、或每次施用後持續至少2年。在本發明之第一方面的一個較佳的實施方式中，藥物組成物中利匹韋林或其藥學上可接受的鹽以使得受試者中利匹韋林的血漿濃度保持在從12 ng/ml至100 ng/ml持續至少6個月的水平使用。
在本發明之第一方面的一個特定實施方式中，將利匹韋林或其藥學上可接受的鹽配製成懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒並施用，其中該配製物包含以下組分： 利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，特別地是利匹韋林； 如本文所定義的表面改性劑，特別地是泊洛沙姆338； 等滲劑，特別地是葡萄糖一水合物； 緩衝劑，特別地是磷酸二氫鈉； 螯合劑，特別地是檸檬酸一水合物； pH調節劑，特別地是氫氧化鈉；以及 水，特別地是注射用水。
在本發明之第一方面的另一個特定實施方式中，將利匹韋林或其藥學上可接受的鹽配製成懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒並施用，其中該配製物包含以下組分： 利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，特別地是利匹韋林； 泊洛沙姆338； 葡萄糖一水合物； 磷酸二氫鈉； 檸檬酸一水合物； 氫氧化鈉；以及 水，特別地是注射用水。
在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，基於懸浮液的總體積，水性懸浮液可以包含按重量計的以下各項： (a) 從3%至50%（w/v）、或從10%至40%（w/v）、或從10%至30%（w/v）的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽；特別地是利匹韋林； (b)       從0.5%至10%（w/v）、或從0.5%至5%（w/v）、或從0.5%至2%（w/v）的表面改性劑；特別地是泊洛沙姆338； (c) 從0%至10%（w/v）、或從0%至5%（w/v）、或從0%至2%（w/v）、或從0%至1%（w/v）的一種或多種緩衝劑；特別地是磷酸二氫鈉； (d)       從0%至10%（w/v）、或從0%至6%（w/v）、或從0%至5%（w/v）、或從0%至3%（w/v）、或從0%至2%（w/v）的等滲劑；特別地是葡萄糖一水合物； (e) 從0%至2%（w/v）、或從0%至1%（w/v）、或從0%至0.5%（w/v）、或從0%至0.1%（w/v）的pH調節劑；特別地是氫氧化鈉； (f) 從0%至2%（w/v）、或從0%至1%（w/v）、或從0%至0.5%（w/v）、或從0%至0.1%（w/v）的螯合劑；特別地是檸檬酸一水合物； (g)       從0%至2%（w/v）的防腐劑；以及 (h)       注射用水，適量添加至100%。
在本發明之第一和第九方面的一個實施方式中，基於懸浮液的總體積，水性懸浮液可以包含按重量計的以下各項： (a) 從3%至50%（w/v）、或從10%至40%（w/v）、或從10%至30%（w/v）的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽；特別地是利匹韋林； (b)       從0.5%至10%（w/v）、或從0.5%至5%（w/v）、或從0.5%至2%（w/v）的表面改性劑；特別地是泊洛沙姆338； (c) 從0%至10%（w/v）、或從0%至5%（w/v）、或從0%至2%（w/v）、或從0%至1%（w/v）的一種或多種緩衝劑；特別地是磷酸二氫鈉； (d)       從0%至10%（w/v）、或從0%至6%（w/v）、或從0%至5%（w/v）、或從0%至3%（w/v）、或從0%至2%（w/v）的等滲劑；特別地是葡萄糖一水合物； (e) 從0%至2%（w/v）、或從0%至1%（w/v）、或從0%至0.5%（w/v）、或從0%至0.1%（w/v）的pH調節劑；特別地是氫氧化鈉； (f) 從0%至2%（w/v）、或從0%至1%（w/v）、或從0%至0.5%（w/v）、或從0%至0.1%（w/v）的螯合劑；特別地是檸檬酸一水合物；以及 (g)       注射用水，適量添加至100%。
在本發明之第一方面的一個特定實施方式中，將利匹韋林或其藥學上可接受的鹽配製成微顆粒或奈米顆粒的懸浮液（並施用），其中該懸浮液以以下量包含以下組分： (a) 利匹韋林（300 mg）； (b)       泊洛沙姆338（50 mg）；以及 (c) 注射用水（添加至1 ml）。
可替代地，該等組分能以不同的量使用，但組分之間的重量比相同，並且總體積（由注射用水組成）按相同的值縮放。
在本發明之第一方面的一個特定實施方式中，將利匹韋林或其藥學上可接受的鹽配製成微顆粒或奈米顆粒的懸浮液（並施用），其中該懸浮液以以下量包含以下組分： a.  利匹韋林（300 mg）； b.  泊洛沙姆338（50 mg）； c.  葡萄糖一水合物（19.25 mg）； d.  磷酸二氫鈉（2.00 mg）； e.  檸檬酸一水合物（1.00 mg）； f.  氫氧化鈉（0.866 mg）；以及 g.  注射用水（添加至1 ml）。
可替代地，該等組分能以不同的量使用，但組分之間的重量比相同，並且總體積（由注射用水組成）按相同的值縮放。
在本發明之第一方面的一個實施方式中，藉由手動注射方法施用如本文所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的懸浮液。
在本發明之第九方面的一個實施方式中，本發明之懸浮液或藥物組成物中利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的量為從約900 mg至約28800 mg（例如從約900 mg至約14400 mg、或從約900 mg至約7200 mg、或從約900 mg至約3600 mg），較佳的是從約1200 mg至約14400 mg，較佳的是從約1350 mg至約13200 mg，較佳的是從約1500 mg至約12000 mg（例如從約3000 mg至約12000 mg），較佳的是從約1800 mg至約10800 mg（例如從約2700 mg至約10800 mg、或從約1800 mg至約3600 mg），最較佳的是從約1800 mg至約7200 mg、或從約2700 mg至約4500 mg。所示的「mg」對應於利匹韋林的mg（即，呈其游離鹼形式的利匹韋林）。因此，舉例來說，1 mg的利匹韋林（即，呈其游離鹼形式的利匹韋林）對應於1.1 mg的鹽酸利匹韋林。
在一個實施方式中，配製本發明之第九方面的懸浮液以藉由皮下或肌內注射施用。在本發明之第九方面的較佳的實施方式中，配製本發明之懸浮液以藉由皮下注射施用。
在一個特定的實施方式中，將本發明之第九方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽配製在包含以下組分的配製物中： 如本文所定義的懸浮液中的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，特別地是利匹韋林； 如本文所定義的表面改性劑，特別地是泊洛沙姆338； 等滲劑，特別地是葡萄糖一水合物； 緩衝劑，特別地是磷酸二氫鈉； 螯合劑，特別地是檸檬酸一水合物； pH調節劑，特別地是氫氧化鈉；以及 水，特別地是注射用水。
在一個特定的實施方式中，將本發明之第九方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽配製在包含以下組分的配製物中： 如本文所定義的懸浮液中的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，特別地是利匹韋林； 泊洛沙姆338； 葡萄糖一水合物； 磷酸二氫鈉； 檸檬酸一水合物； 氫氧化鈉；以及 水，特別地是注射用水。
在本發明之第九方面的一個特定實施方式中，將利匹韋林或其藥學上可接受的鹽配製成微顆粒或奈米顆粒的懸浮液，其中該懸浮液以以下量包含以下組分： (a) 利匹韋林（300 mg）； (b)       泊洛沙姆338（50 mg）；以及 (c) 注射用水（添加至1 ml）。 可替代地，該等組分能以不同的量使用，但組分之間的重量比相同，並且總體積（由注射用水組成）按相同的值縮放。
在一個特定的實施方式中，將本發明之第九方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽配製在以以下量包含以下組分的配製物中： (a) 如本文所定義的呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林（300 mg）； (b)       泊洛沙姆338（50 mg）； (c) 葡萄糖一水合物（19.25 mg）； (d)       磷酸二氫鈉（2.00 mg）； (e) 檸檬酸一水合物（1.00 mg）； (f) 氫氧化鈉（0.866 mg）；以及 (g)       注射用水（添加至1 ml）。
可替代地，該等組分能以不同的量使用，但組分之間的重量比相同，並且總體積（由注射用水組成）按相同的值縮放。
為避免疑義，此部分描述的與本發明第一方面相關的實施方式中的每一個同樣適用於本發明之第二至第八方面（即，該每一個實施方式還與本發明之第二至第八方面組合地揭露）。此外，此部分描述的與本發明第九方面相關的實施方式中的每一個同樣適用於本發明之第十至第十三方面（即，該每一個實施方式還與本發明之第十至第十三方面組合地揭露）。 透明質酸酶
透明質酸酶係降解透明質酸（hyaluronic acid，HA）並降低細胞外基質中透明質酸（hyaluronan）的黏度的酶。由於此特性，該透明質酸酶可用於增加注射的活性藥物成分的分散和吸收。透明質酸酶（包括rHuPH20）的酶活性可藉由單位/mL（U/mL）或特定配製物中的總酶活性（U）來定義。
通常已知將透明質酸酶（E.C.3.2.1.35/36）遞送到組織中可提高藥物的滲透性。因此，施用透明質酸酶代表了一種增加藥物的分散和改善藥物的吸收之方法。
施用大體積的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽可能導致注射部位形成凸起。根據本發明之第一方面所述之透明質酸酶與利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的一起施用可能導致這種凸起的形成減少。
如本文所用，術語「透明質酸酶」意指降解透明質酸（hyaluronic acid）並降低細胞外基質中透明質酸（hyaluronan）的黏度的任何酶。
在本發明之第一方面的一個較佳的實施方式中，透明質酸酶係重組透明質酸酶。在本發明之第一方面的一個特別較佳的實施方式中，透明質酸酶係重組人透明質酸酶，例如rHuPH20。在本發明之第一方面的一個實施方式中，rHuPH20由CAS登記號757971-58-7下可得的胺基酸序列定義。有關rHuPH20的更多資訊提供於國際專利公開號WO 2004/078140中。在本發明之第一方面的一個實施方式中，rHuPH20的胺基酸序列包含SEQ ID NO: 1。在本發明之第一方面的一些實施方式中，透明質酸酶係rHuPH20的變體，該變體具有包含SEQ ID NO: 2的rHuPH20的胺基酸序列，即野生型人透明質酸酶的殘基36-482。在本發明之第一方面的一些實施方式中，透明質酸酶係rHuPH20的變體，該變體具有包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列。在本發明之第一方面的一些實施方式中，透明質酸酶係rHuPH20的變體，該變體具有包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列。在本發明之第一方面的一些實施方式中，透明質酸酶係rHuPH20的變體，該變體具有包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列。
SEQ ID NO: 1： rHuPH20 LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRIN ATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAK KDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIEL VQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLW GYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALY PSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIV FTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLL LDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYL HLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCK EKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEP
SEQ ID NO: 2：rHuPH20變體1 LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRIN ATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAK KDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIEL VQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLW GYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALY PSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIV FTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLL LDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYL HLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCK EKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFY
SEQ ID NO: 3：rHuPH20變體2 LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRIN ATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAK KDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIEL VQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLW GYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALY PSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIV FTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLL LDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYL HLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCK EKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIF
SEQ ID NO: 4：rHuPH20變體3 LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRIN ATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAK KDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIEL VQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLW GYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALY PSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIV FTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLL LDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYL HLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCK EKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQI
SEQ ID NO: 5：rHuPH20變體4 LNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRIN ATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAK KDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIEL VQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLW GYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALY PSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIV FTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLL LDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYL HLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCK EKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQ
在本發明之第一方面的一個實施方式中，將本發明之透明質酸酶配製在單獨的藥物組成物中。如本文進一步討論的（例如，在標題為「本發明之第一至第八方面中的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶以及本發明之第九至第十三方面中的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽之用途」的部分中），該單獨的藥物組成物可以與包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物順序地施用，或者該單獨的藥物組成物可以與包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物臨時混合，之後施用所得的混合的藥物組成物。
在另一個實施方式中，將本發明之第一方面的透明質酸酶配製在與利匹韋林或其藥學上可接受的鹽相同的藥物組成物中，即，將該透明質酸酶配製成組合的藥物組成物（具有利匹韋林或其藥學上可接受的鹽）。
在本發明之第一方面的一個實施方式中，透明質酸酶呈溶液的形式，較佳的是其中該溶液中透明質酸酶的濃度為從約50至約20,000 U/mL，較佳的是約50至約10,000 U/mL、從約50至約5000 U/mL、從約500至約2000 U/mL。在本發明之第一方面的一個實施方式中，透明質酸酶呈溶液的形式，較佳的是其中該溶液中透明質酸酶的濃度為約500 U/mL。在本發明之第一方面的一個實施方式中，透明質酸酶呈溶液的形式，較佳的是其中該溶液中透明質酸酶的濃度為約750 U/mL。在本發明之第一方面的一個實施方式中，透明質酸酶呈溶液的形式，較佳的是其中該溶液中透明質酸酶的濃度為約1000 U/mL。在本發明之第一方面的一個實施方式中，透明質酸酶呈溶液的形式，較佳的是其中該溶液中透明質酸酶的濃度為約1250 U/mL。在本發明之第一方面的一個實施方式中，透明質酸酶呈溶液的形式，較佳的是其中該溶液中透明質酸酶的濃度為約1500 U/mL。在本發明之第一方面的一個實施方式中，透明質酸酶呈溶液的形式，較佳的是其中該溶液中透明質酸酶的濃度為約1750 U/mL。在本發明之第一方面的一個實施方式中，透明質酸酶呈溶液的形式，較佳的是其中該溶液中透明質酸酶的濃度為約2000 U/mL。
在本發明之第一方面的一些實施方式中，含有透明質酸酶的組成物包含以下劑量的透明質酸酶：約1,000 U、2,000 U、3,000 U、4,000 U、約5,000 U、約6,000 U、約7,000 U、約8,000 U、約9,000 U、約10,000 U、約11,000 U、約12,000 U、約13,000 U、約14,000 U、約15,000 U、約16,000 U、約17,000 U、約18,000 U、約19,000 U、約20,000 U、約21,000 U、約22,000 U、約23,000 U、約24,000 U、約25,000 U、約26,000 U、約27,000 U、約30,000 U、約31,000 U、約32,000 U、約33,000 U、約34,000 U、約35,000 U、約36,000 U、約37,000 U、約38,000 U、約39,000 U、約40,000 U、或其間的任何值。在本發明之第一方面的一些實施方式中，其中透明質酸酶與包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物順序地施用，含有透明質酸酶的組成物包含以下劑量的透明質酸酶：約1,000 U、2,000 U、3,000 U、4,000 U、約5,000 U、約6,000 U、約7,000 U、約8,000 U、約9,000 U、約10,000 U、或其間的任何值。在本發明之第一方面的一個較佳的實施方式中，含有透明質酸酶的組成物包含約2,000 U劑量的透明質酸酶。在本發明之第一方面的一些實施方式中，其中將透明質酸酶與包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物臨時混合，之後施用所得的混合的藥物組成物，該混合的組成物包含以下劑量的透明質酸酶：約11,000 U、約12,000 U、約13,000 U、約14,000 U、約15,000 U、約16,000 U、約17,000 U、約18,000 U、約19,000 U、約20,000 U、約21,000 U、約22,000 U、約23,000 U、約24,000 U、約25,000 U、約26,000 U、約27,000 U、約30,000 U、約31,000 U、約32,000 U、約33,000 U、約34,000 U、約35,000 U、約36,000 U、約37,000 U、約38,000 U、約39,000 U、約40,000 U、或其間的任何值。在本發明之第一方面的一個較佳的實施方式中，混合的組成物包含約18,000 U或30,000 U劑量的透明質酸酶。
在本發明之第一方面的一個特定實施方式中，將透明質酸酶配製成單獨的藥物組成物的溶液，即配製成無利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的溶液，並且該單獨的藥物組成物包含以下組分： 從約50 U/mL至約10,000 U/mL的rHuPH20； 從約5 mM至約50 mM的組胺酸； 從約50 mM至約400 mM的山梨糖醇； 從約0.1 mg/mL至約2.5 mg/mL的甲硫胺酸；以及 從約0.01%（w/v）至約0.1%（w/v）的聚山梨醇酯20緩衝劑。
為避免疑義，此部分描述的與本發明第一方面相關的實施方式中的每一個同樣適用於本發明之第二至第八方面（即，該每一個實施方式還與本發明之第二至第八方面組合地揭露）。 本發明之第一至第八方面中的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶以及本發明之第九至第十三方面中的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽之用途
在本發明之第一方面，提供了用於在有需要的受試者中治療或預防HIV感染之方法，該方法包括藉由肌內注射或皮下注射向該受試者施用治療有效量的呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽與藉由肌內注射或皮下注射施用的透明質酸酶組合施用，並且其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
因此，本文所述之本發明第一方面的用於治療或預防之方法關於多次施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，並且施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶與隨後施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶之間的時間間隔為約三個月至約兩年，即向如本文所述之受試者施用根據本發明之第一方面所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，然後在三個月至兩年的時間段之後再次向如本文所定義的受試者施用根據本發明所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
在本發明之第十一方面，提供了根據本發明之第九方面所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽（即呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式），用於在受試者中在治療或預防HIV感染中使用，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約10 µm的D v90。
如本文所用，與用於治療或預防之方法以及本文所述之用途相關的術語「被施用」（is/are administered）可以分別涵蓋術語「將被施用」（is/are to be administered）。
在本發明之第一或第十一方面的一個較佳的實施方式中，受試者係人。
本發明之第一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶可以同時地或順序地施用。在本發明之第一方面的一個實施方式中，將利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶順序地施用，即一個接一個，較佳的是彼此在24小時內，較佳的是彼此在1小時內，較佳的是彼此在30分鐘內，較佳的是彼此在10分鐘內，更較佳的是彼此在5分鐘內。較佳的是，在施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽之前施用透明質酸酶。在本發明之第一方面的另一個實施方式中，將利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶同時地施用。
當將本發明之第一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶順序地施用時，它們配製在單獨的藥物組成物中。該等單獨的藥物組成物在本文標題為「利匹韋林」和「透明質酸酶」的部分中進一步描述。
當將本發明之第一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶順序地施用時，它們均藉由相同之方法施用，即皮下或肌內注射。此外，它們均在相同的部位施用。相同的部位意指注射部位彼此在15 cm內、彼此在12 cm內、或彼此在8 cm內。較佳的是，注射部位彼此在10 cm內，更較佳的是彼此在5 cm內，甚至更較佳的是彼此在1 cm內。這使得透明質酸酶發揮其在增加利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的注射耐受性方面的作用。
當將本發明之第一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶同時地施用時，它們均在相同的部位，即經由相同的注射器/針頭同時地施用。當將本發明之第一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶同時地施用時，該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶可以在組合的藥物組成物（即包含該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶兩者的藥物組成物）中提供。該組合的藥物組成物在本文標題為「利匹韋林」和「透明質酸酶」的部分中進一步描述。當將本發明之第一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶同時地施用時，該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶還可以作為單獨的藥物組成物提供，將該等單獨的藥物組成物混合（即在施用前臨時提供混合的藥物配製物）。
本發明之第一方面的組合的藥物組成物在儲存時出人意料地穩定（即透明質酸酶即使在施用前與利匹韋林或其藥學上可接受的鹽臨時組合仍具有活性），例如，在室溫儲存至少4小時、或24小時或更長時間，特別地在2-8°C儲存時。
在一個實施方式中，藉由未從注射部位（例如皮膚）移除的相同針頭，在相同的注射部位順序地施用本發明之第一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
施用本發明之第一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，使得施用之間的時間間隔（即給藥間隔）為約三個月至約兩年。也就是說，施用（例如同時地或順序地）利匹韋林或其藥學上可接受的鹽與透明質酸酶，然後約三個月至約一年的時間間隔後，再次施用（例如同時地或順序地）利匹韋林或其藥學上可接受的鹽與透明質酸酶。
已經發現，當藉由肌內或皮下注射施用呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式時，當如本文所定義地施用本發明之第一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽與透明質酸酶時，可以維持利匹韋林的延長、持續或長期釋放。實例1和2中詳細討論了這種出人意料的效果。
在一個實施方式中，本發明之第十一方面的治療或預防關於多次（即間歇地）施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，並且施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽與隨後施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽之間的時間間隔（即給藥間隔）為約三個月至約兩年，即向如本文所述之受試者施用根據本發明之第十一方面所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，然後在約三個月至約兩年的時間段之後再次向如本文所定義的受試者施用根據本發明之第十一方面所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之第一和第十一方面的一個實施方式中，本文所述之時間間隔為約1.5年。在本發明之第一和第十一方面的一個實施方式中，本文所述之時間間隔為約兩年。在本發明之第一和第十一方面的一個較佳的實施方式中，本文所述之時間間隔為約三個月至約1.5年。在本發明之第一和第十一方面的另一個較佳的實施方式中，本文所述之時間間隔為約三個月至約一年。在本發明之第一和第十一方面的另一個較佳的實施方式中，本文所述之時間間隔為約三個月至約六個月。在本發明之第一和第十一方面的另一個較佳的實施方式中，本文所述之時間間隔為約六個月至約1年。在本發明之第一和第十一方面的另一個較佳的實施方式中，本文所述之時間間隔為約三個月。在本發明之第一和第十一方面的另一個較佳的實施方式中，本文所述之時間間隔為約六個月。在本發明之第一和第十一方面的另一個較佳的實施方式中，本文所述之時間間隔為約1年。
藉由皮下注射或肌內注射施用本發明之第一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。較佳的是，藉由皮下注射（經由相同的組合的藥物組成物或經由單獨的藥物組成物）施用本發明之第一方面的利匹韋林和透明質酸酶。
在本發明之第十一方面的一個實施方式中，藉由皮下注射或肌內注射施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。較佳的是，藉由皮下注射施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之第十一方面的一個實施方式中，藉由手動注射方法施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
將本發明之第一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶以及本發明之第十一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽用於治療或預防受試者的HIV感染之方法中，即，將如本文所定義的本發明第一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶以及如本文所定義的本發明第十一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽用於在治療或預防HIV感染中使用。以治療有效量施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。「治療有效量」意指足以提供治療效果的量。
在一個特定的實施方式中，本發明之第一方面中使用的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林，並且將該利匹韋林和透明質酸酶用於治療如本文所述之有需要的受試者的HIV感染之方法中，其中懸浮液包含藥學上可接受的水性載體，在該藥學上可接受的水性載體中懸浮有呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林，並且其中藉由皮下注射施用該利匹韋林和透明質酸酶，較佳的是其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約100 nm至約300 nm，並且較佳的是其中表面改性劑（例如泊洛沙姆338）被吸附到該等微顆粒或奈米顆粒的表面。
在一個特定的實施方式中，本發明之第一方面中使用的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林，並且將該利匹韋林和透明質酸酶用於治療如本文所述之有需要的受試者的HIV感染之方法中，其中懸浮液包含藥學上可接受的水性載體，在該藥學上可接受的水性載體中懸浮有呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林，並且其中藉由皮下注射施用該利匹韋林和透明質酸酶，較佳的是其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm範圍的D v50或具有如本文所述之D v50，並且較佳的是其中表面改性劑（例如泊洛沙姆338）被吸附到該等微顆粒或奈米顆粒的表面。
在一個特定的實施方式中，本發明之第一方面中使用的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林，並且將該利匹韋林和透明質酸酶用於治療如本文所述之有需要的受試者的HIV感染之方法中，其中懸浮液包含藥學上可接受的水性載體，該藥學上可接受的水性載體中懸浮有呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林，並且其中藉由皮下注射施用該利匹韋林和透明質酸酶，較佳的是其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約10 µm範圍的D v90或具有如本文所述之D v90，並且較佳的是其中表面改性劑（例如泊洛沙姆338）被吸附到該等微顆粒或奈米顆粒的表面。
在一個特定的實施方式中，本發明之第十一方面中使用的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林，並且將該利匹韋林用於治療如本文所述之有需要的受試者的HIV感染之方法中，其中懸浮液包含藥學上可接受的水性載體，在該藥學上可接受的水性載體中懸浮有呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林，並且其中藉由皮下注射施用該利匹韋林，較佳的是其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm範圍的D v50與從約1 µm至約10 µm範圍的D v90的組合或具有如本文所述之D v50與D v90的組合，並且較佳的是其中表面改性劑（例如泊洛沙姆338）被吸附到該等微顆粒或奈米顆粒的表面。
在一個特定的實施方式中，本發明之第十一方面中的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林，並且該利匹韋林用於在如本文所述之有需要的受試者中治療HIV感染，其中懸浮液包含藥學上可接受的水性載體，在該藥學上可接受的水性載體中懸浮有呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林，該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約7 µm的D v90，並且其中藉由皮下注射施用該利匹韋林，較佳的是其中表面改性劑（例如泊洛沙姆338）被吸附到該等微顆粒或奈米顆粒的表面。
在一個實施方式中，將本發明之第一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶以及本發明之第十一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽用於治療或預防受試者的1型HIV（HIV-1）感染之方法中，即，本文所述之一個實施方式關於本發明之第一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶以及如本文所定義的本發明第十一方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽用於在受試者中治療或預防1型HIV（HIV-1）感染之用途。
在本發明之第十一方面的一個實施方式中，每次施用包括高達約600 mL的本文所述之懸浮液，即包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的懸浮液的體積可具有高達600 mL的體積。在本發明之第十一方面的一個實施方式中，每次施用包括從約5 mL至約600 mL的懸浮液。在本發明之第十一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約5 mL至約300 mL的懸浮液。在本發明之第十一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約5 mL至約150 mL的懸浮液。在本發明之第十一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約5 mL至約25 mL的懸浮液。在本發明之第十一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約6 mL至約20 mL的懸浮液。在本發明之第十一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約6 mL至約18 mL的懸浮液。在本發明之第十一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約6 mL至約15 mL的懸浮液。在本發明之第十一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約6 mL至約12 mL的懸浮液。在本發明之第十一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約9 mL至約18 mL的懸浮液。在本發明之第十一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約9 mL至約15 mL的懸浮液。在本發明之第十一方面的另一個實施方式中，每次施用包括從約9 mL至約12 mL的懸浮液。在本發明之第十一方面的另一個實施方式中，每次施用包括約6 mL的懸浮液。在本發明之第十一方面的另一個實施方式中，每次施用包括約9 mL的懸浮液。在本發明之第十一方面的另一個實施方式中，每次施用包括約12 mL的懸浮液。在本發明之第十一方面的另一個實施方式中，每次施用包括約15 mL的懸浮液。在本發明之第十一方面的另一個實施方式中，每次施用包括約18 mL的懸浮液。在本發明之第十一方面的一個實施方式中，利匹韋林懸浮液含有300 mg利匹韋林/mL。
在本發明之第十一方面的一個實施方式中，對於HIV感染的治療，可以基於約300 mg至約1200 mg/月、或約450 mg至約1200 mg/月、或約450 mg至約900 mg/月、或約450 mg至約750 mg/月、或約600 mg至約900 mg/月、或450 mg/月、或600 mg/月、或750 mg/月、或900 mg/月計算將要施用的劑量。可以藉由將每月劑量與每次施用之間的月數相乘容易地計算其他給藥方案的劑量。例如，如果劑量為450 mg/月，並且如果每次施用之間的時間間隔為6個月，則每次施用中將要施用的劑量為2700 mg。或者例如，如果劑量為750 mg/月，並且如果每次施用之間的時間間隔為6個月，則每次施用中將要施用的劑量為4500 mg。所示的「mg」對應於利匹韋林的mg（即，呈其游離鹼形式的利匹韋林）。因此，舉例來說，1 mg的利匹韋林（即，呈其游離鹼形式的利匹韋林）對應於1.1 mg的鹽酸利匹韋林。
在本發明之第十一方面的一個實施方式中，對於HIV感染的治療，可以基於約300 mg至約1200 mg/4週（28天）、或約450 mg至約1200 mg/4週（28天）、或約450 mg至約900 mg/4週（28天）、或約450 mg至約750 mg/4週（28天）、或約600 mg至約900 mg/4週（28天）、或450 mg/4週（28天）、或600 mg/4週（28天）、或750 mg/4週（28天）、或900 mg/4週（28天）計算將要施用的劑量。可以藉由將週或日劑量與每次施用之間的週數相乘容易地計算其他給藥方案的劑量。例如，如果劑量為450 mg/4週（28天），並且如果每次施用之間的時間間隔為24週，則每次施用中將要施用的劑量為2700 mg。或者例如，如果劑量為750 mg/4週（28天），並且如果每次施用之間的時間間隔為24週，則每次施用中將要施用的劑量為4500 mg。所示的「mg」對應於利匹韋林的mg（即，呈其游離鹼形式的利匹韋林）。因此，舉例來說，1 mg的利匹韋林（即，呈其游離鹼形式的利匹韋林）對應於1.1 mg的鹽酸利匹韋林。
在本發明之第十一方面的一個實施方式中，對於HIV感染的治療，利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的每次施用可以包括從約900 mg至約28800 mg（例如從約900 mg至約14400 mg、或從約900 mg至約7200 mg、或從約900 mg至約3600 mg），較佳的是從約1200 mg至約14400 mg，較佳的是從約1350 mg至約13200 mg，較佳的是從約1500 mg至約12000 mg（例如從約3000 mg至約12000 mg），較佳的是從約1800 mg至約10800 mg（例如從約2700 mg至約10800 mg、或從約1800 mg至約3600 mg），最較佳的是從約1800 mg至約7200 mg、或從約2700 mg至約4500 mg的該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
在預防HIV感染的情況下，根據本發明之第十一方面所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的每次施用可以包括與如上所述治療應用相同的給藥。
在本發明之第十一方面的一個實施方式中，利匹韋林或其藥學上可接受的鹽以以下量使用，該量使得施用後受試者中利匹韋林的血漿濃度保持在高於約12 ng/ml的水平、較佳的是範圍從約12 ng/ml至約100 ng/ml、更較佳的是約12 ng/ml至約50 ng/ml持續至少三個月、或至少6個月、或至少9個月、或至少1年、或每次施用後持續至少2年。在本發明之第十一方面的一個較佳的實施方式中，利匹韋林或其藥學上可接受的鹽以使得受試者中利匹韋林的血漿濃度保持在從12 ng/ml至100 ng/ml持續至少6個月的水平使用。
如本文所用，術語「治療HIV感染」關於治療感染HIV的受試者。術語「治療HIV感染」還關於治療與HIV感染相關的疾病，例如AIDS；或與HIV感染相關的其他病症，包括血小板減少症、卡波西氏肉瘤和特徵在於進展性脫髓鞘的中樞神經系統的感染，該感染導致癡呆和諸如進展性構音障礙、共濟失調和定向障礙等症狀；以及另外的病症，其中HIV感染已經與例如周圍神經病、進展性全身性淋巴結病（PGL）和AIDS相關綜合症（ARC）相關。
如本文所用，術語「預防HIV感染」關於防止或避免受試者（未感染HIV）感染HIV。感染源可以是含有HIV的多種材料，特別地是含有HIV的體液（如血液或***），或感染HIV的另一受試者。預防HIV感染關於防止病毒從包含HIV的材料或從HIV感染個體傳播至未感染者，或關於防止病毒進入未感染者體內。HIV病毒的傳播可以藉由HIV轉移的任何已知原因，例如藉由性傳播或藉由接觸感染的受試者的血液，例如醫務人員給感染的受試者提供護理。還可以藉由接觸HIV感染的血液發生HIV轉移，例如當處理血樣時或進行輸血時。它還可以藉由接觸感染的細胞，例如當使用HIV感染的細胞進行實驗室實驗時。
術語「治療HIV感染」係指使HIV的病毒載量（表示為在規定體積的血清中病毒RNA的拷貝數）下降的治療。治療越有效，病毒載量就越低。較佳的是，病毒載量應減少至盡可能低的水平，例如低於200拷貝/ml，特別地低於約100拷貝/ml，更特別地低於50拷貝/ml，如果可能，低於病毒的檢測限。一個、兩個、或甚至三個數量級的病毒載量的減少（例如，在數量級上約10至約10 2或更大（如約10 3）的減少）係治療有效性的指示。測量HIV治療的有效性的另一參數係CD4計數，其在正常成年人中的範圍係從500至1500個細胞/µl。降低的CD4計數係HIV感染的指示，並且一旦低於約200個細胞/µl，AIDS就可能發生。CD4計數的增加，例如增加約50、100、200或更多個細胞/µl，也是抗HIV治療有效性的指示。特別地，CD4計數應增加至高於約200個細胞/µl、或高於約350個細胞/µl的水平。病毒載量或CD4計數，或二者，可以用於診斷HIV感染的程度。
術語「治療HIV感染」和類似術語係指如上所述降低病毒載量、或增加CD4計數、或兩者的治療。術語「預防HIV感染」和類似術語係指以下情況，其中接觸HIV感染源（如含有HIV的材料、或HIV感染的受試者）的人群中新感染的受試者的相對數量下降。可以例如藉由在HIV感染和未感染的個體的混合人群中進行測量來測量有效的預防，只要在將用本發明之藥用組成物治療的未感染的個體與未治療的未感染的個體進行比較時，新感染的個體的相對數量下降。可以藉由在給定人群中，對感染和未感染的個體隨時間進行統計分析來測量該下降。
在第二方面，提供了利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，用於在受試者中在治療或預防HIV感染中使用，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式，其中藉由肌內注射或皮下注射向該受試者施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，並且其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
應當理解，本文描述的與第一方面相關的所有實施方式，例如與本發明第一方面中的利匹韋林、本發明中的透明質酸酶以及本發明第一方面中的利匹韋林和透明質酸酶之用途相關的實施方式，同樣適用於本發明之第二方面，即該等實施方式還與本發明之第二方面相關地被本文揭露。
在第三方面，提供了產品，該產品含有利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，該產品作為組合製劑藉由肌內注射或皮下注射用於在治療或預防HIV感染中同時或順序使用，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式，並且其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
應當理解，本文描述的與第一方面相關的所有實施方式，例如與本發明第一方面中的利匹韋林、本發明中的透明質酸酶以及本發明第一方面中的利匹韋林和透明質酸酶之用途相關的實施方式，同樣適用於本發明之第三方面，即該等實施方式還與本發明之第三方面相關地被本文揭露。
在第四方面，提供了成套套組，該成套套組包含包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，該成套套組藉由肌內注射或皮下注射用於在治療或預防HIV感染中同時或順序使用，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式，並且其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
應當理解，本文描述的與第一方面相關的所有實施方式，例如與本發明第一方面中的利匹韋林、本發明中的透明質酸酶以及本發明第一方面中的利匹韋林和透明質酸酶之用途相關的實施方式，同樣適用於本發明之第四方面，即該等實施方式還與本發明之第四方面相關地被本文揭露。
在第五方面，提供了呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，藉由肌內注射或皮下注射用於在治療或預防HIV感染中使用，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽與藉由肌內注射或皮下注射施用的透明質酸酶組合施用，並且其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
應當理解，本文描述的與第一方面相關的所有實施方式，例如與本發明第一方面中的利匹韋林、本發明中的透明質酸酶以及本發明第一方面中的利匹韋林和透明質酸酶之用途相關的實施方式，同樣適用於本發明之第五方面，即該等實施方式還與本發明之第五方面相關地被本文揭露。
在第六方面，提供了利匹韋林或其藥學上可接受的鹽用於製造用於在受試者中治療或預防HIV感染的藥物之用途，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式並且與透明質酸酶組合施用，其中藉由肌內注射或皮下注射向該受試者施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶，並且其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
應當理解，本文描述的與第一方面相關的所有實施方式，例如與本發明第一方面中的利匹韋林、本發明第一方面中的透明質酸酶以及本發明中的利匹韋林和透明質酸酶之用途相關的實施方式，同樣適用於本發明之第六方面，即該等實施方式還與本發明之第六方面相關地被本文揭露。
在第七方面，提供了組合，該組合包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式。
應當理解，本文描述的與第一方面相關的所有實施方式，例如與本發明第一方面中的利匹韋林和本發明第一方面中的透明質酸酶相關的實施方式，同樣適用於本發明之第七方面，即該等實施方式還與本發明之第七方面相關地被本文揭露。
在一些實施方式中，提供了本發明之第七方面的組合，用於在治療或預防HIV感染中使用，其中以約三個月至約兩年的時間間隔藉由肌內注射或皮下注射間歇地施用該組合。
在第八方面，提供了成套套組，該成套套組包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式。
應當理解，本文描述的與第一方面相關的所有實施方式，例如與本發明第一方面中的利匹韋林和本發明第一方面中的透明質酸酶相關的實施方式，同樣適用於本發明之第八方面，即該等實施方式還與本發明之第八方面相關地被本文揭露。
在第十二方面，提供了用於在受試者中治療或預防HIV感染之方法，該方法包括向該受試者施用根據本發明之第九方面所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽（即呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式），其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約10 µm的D v90。
應當理解，本文描述的與第十一方面相關的所有實施方式，例如與本發明第十一方面中的利匹韋林相關的實施方式，同樣適用於本發明之第十二方面，即該等實施方式還與本發明之第十二方面相關地被本文揭露。
在第十三方面，提供了根據本發明之第九方面所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽（即呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式）用於製造用於在受試者中治療或預防HIV感染的藥物之用途，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約10 µm的D v90。
應當理解，本文描述的與第十一方面相關的所有實施方式，例如與本發明第十一方面中的利匹韋林相關的實施方式，同樣適用於本發明之第十三方面，即該等實施方式還與本發明之第十三方面相關地被本文揭露。
在本發明之第一至第八方面的一個實施方式中，如本文所述之方法或用途或組合或產品或成套套組與一種或多種其他活性劑、特別地一種或多種其他抗逆轉錄病毒劑、特別地另一種類型的一種或多種其他抗逆轉錄病毒劑（例如像INSTI類的抗逆轉錄病毒劑，例如像卡博特韋）組合使用。在本發明之第一至第八方面的一個實施方式中，以約三個月至約兩年的時間間隔，作為肌內或皮下注射液，特別地作為可注射的微懸浮液或奈米懸浮液，施用所述一種或多種其他抗逆轉錄病毒劑（例如卡博特韋）。在本發明之第一至第八方面的一個實施方式中，以與如本文所述之本發明第一至第八方面的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶相同的間歇性時間間隔施用所述一種或多種其他抗逆轉錄病毒劑（例如卡博特韋），例如，以約三個月、或約四個月、或約五個月、或約六個月、或約七個月、或約八個月、或約十個月、或約十一個月、或約一年、或約一年至約2年的時間間隔間歇地施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、透明質酸酶和其他抗逆轉錄病毒劑。在本發明之第一至第八方面的一個實施方式中，藉由肌內或皮下注射，特別地皮下注射，同時地或順序地施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、透明質酸酶和一種或多種其他抗逆轉錄病毒劑（例如卡博特韋）。在本發明之第一至第八方面的一個實施方式中，特別地藉由皮下注射，同時地施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、透明質酸酶和一種或多種其他抗逆轉錄病毒劑（例如卡博特韋）。在本發明之第一至第八方面的一個實施方式中，特別地藉由皮下注射，順序地施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、透明質酸酶和一種或多種其他抗逆轉錄病毒劑（例如卡博特韋）。在本發明之第一至第八方面的一個實施方式中，首先施用透明質酸酶，隨後施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，然後再施用卡博特韋注射液。在本發明之第一至第八方面的一個實施方式中，首先施用透明質酸酶，隨後施用卡博特韋注射液，然後再施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之第十一至第十三方面的一個實施方式中，本發明之治療/預防與一種或多種其他活性劑、特別地一種或多種其他抗逆轉錄病毒劑、特別地另一種類型的一種或多種其他抗逆轉錄病毒劑（例如像INSTI類的抗逆轉錄病毒，例如像卡博特韋）組合使用。在本發明之第十一至第十三方面的一個實施方式中，以約三個月至約兩年的時間間隔，作為肌內或皮下注射液，特別地作為可注射的微懸浮液或奈米懸浮液，施用所述一種或多種其他抗逆轉錄病毒劑（例如卡博特韋）。在本發明之第十一至第十三方面的一個實施方式中，以與如本文所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽相同的間歇性時間間隔施用所述一種或多種其他抗逆轉錄病毒劑（例如卡博特韋），例如，以約三個月、或約四個月、或約五個月、或約六個月、或約七個月、或約八個月、或約十個月、或約十一個月、或約一年、或約一年至約2年的時間間隔間歇地施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和其他抗逆轉錄病毒劑。在本發明之第十一至第十三方面的一個實施方式中，藉由肌內或皮下注射，特別地皮下注射，同時地或順序地施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和一種或多種其他抗逆轉錄病毒劑（例如卡博特韋）。在本發明之第十一至第十三方面的一個實施方式中，特別地藉由皮下注射，同時地施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和一種或多種其他抗逆轉錄病毒劑（例如卡博特韋）。在本發明之第十一至第十三方面的一個實施方式中，特別地藉由皮下注射，順序地施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和一種或多種其他抗逆轉錄病毒劑（例如卡博特韋）。在本發明之第十一至第十三方面的一個實施方式中，首先施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，隨後施用卡博特韋注射液。在本發明之第十一至第十三方面的一個實施方式中，首先施用卡博特韋注射液，隨後施用利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
為避免疑義，根據本發明之第十方面所述之藥物組成物還可以用於根據本發明之第十一至第十三方面所述之治療或預防中。 通用定義
術語「包含（comprising）」涵蓋「包括（including）」以及「組成（consisting）」，例如，「包含」X的組成物可以僅由X組成，或者可以包括另外的一些，例如X + Y。本文所用的術語「包含」還涵蓋「基本上由……組成（consisting essentially of）」，例如，「包含」X的組成物可以由X和不對該組成物的本質特徵產生實質性影響的任何其他組分組成。
與數值Y相關的術語「約」係視需要的，並且意指例如Y ± 10%。
當時間間隔表示為指定的月數時，它係從給定月份的給定編號日到指定月數之後的那個月份的相同編號日。在指定月數之後的月份中不存在相同的編號日的情況下，該時間間隔就會進入到下個月運行與指定月數之後的月份中存在相同的編號日情況相同的天數。
當時間間隔表示為年數時，它係從給定年份的給定日期到指定年數之後的那個年份的相同日期。在指定年數之後的年份中不存在相同的日期的情況下，該時間間隔的運行天數與指定月數之後的月份中存在相同的編號日情況的運行天數相同。換句話說，如果時間間隔從給定年份的2月29日開始，但在沒有2月29日的年份結束，則該時間段結束於該年的3月1日。
與此定義相關的術語「約」意指時間間隔可以在該時間間隔 ± 10%的日期結束。
在一個實施方式中，時間間隔可以在該時間間隔開始之前或之後高達7天開始，並在該時間間隔結束之前或之後高達7天結束。
本文所引用的所有參考文獻均藉由引用以其全文而併入。
現在將參考以下實例描述本發明。為避免疑義，該等實例不限制本發明之範圍。可以進行修改，同時保持在本發明之範圍和精神內。 實例 實例 1 - 利匹韋林與透明質酸酶的施用
本實例比較了施用利匹韋林的懸浮液後的血漿動力學與順序地先施用透明質酸酶溶液、然後施用利匹韋林懸浮液後的血漿動力學。 利匹韋林和透明質酸酶組成物的製備 (a) 利匹韋林的懸浮液
在4R玻璃小瓶中製備3.380 mL總量的300 mg/mL的利匹韋林的懸浮液（D v50 = 約200 nm），其具有以下賦形劑： 泊洛沙姆338（50 mg/ml） •   葡萄糖一水合物（19.25 mg/ml） •   磷酸二氫鈉一水合物（2.00 mg/ml） •   檸檬酸一水合物（1.00 mg/ml） •   氫氧化鈉（0.866 mg/ml） •   注射用水（適量添加至3 mL） 如下製備懸浮液：
藉由將檸檬酸一水合物、磷酸二氫鈉一水合物、氫氧化鈉和葡萄糖一水合物溶解在不銹鋼容器中的注射用水中來製備緩衝溶液。將泊洛沙姆338添加至緩衝溶液中，並混合直至溶解。將泊洛沙姆338緩衝溶液的第一級分順序地通過預過濾器和2個串聯連接的無菌過濾器進入無菌不銹鋼容器中。將無菌原料藥（微粉化的、經輻照的）經由充電隔離器無菌地分散到無菌溶液中。將泊洛沙姆338緩衝溶液的剩餘級分順序地通過預過濾器和2個串聯連接的無菌過濾器進入研磨容器中，以形成懸浮液濃縮物。在添加原料藥期間和之後，將懸浮液濃縮物混合以潤濕並且分散原料藥。 懸浮液濃縮物的研磨
藉由在無菌不銹鋼研磨室中循環、使用無菌氧化鋯珠作為研磨介質來無菌地研磨在研磨容器中的懸浮液濃縮物。在研磨過程中，懸浮液藉由蠕動泵在研磨室和研磨容器之間循環，直到達到目標粒徑。 懸浮液濃縮物稀釋至最終濃度
將容納容器中的懸浮液濃縮物用注射用水稀釋，通過預過濾器和2個串聯連接的無菌過濾器無菌地過濾到通往研磨室和70 µm不銹鋼過濾器的該容器中。最終稀釋後，將容器頂部空間用氮氣覆蓋，並將懸浮液混合直至均勻。 最終懸浮液的容納和填充
混合的同時，將懸浮液從容納容器無菌地轉移到時間/壓力（t/p）給藥容器中，從該給藥容器中將懸浮液填充到小瓶中，該等小瓶用氮氣沖洗、加塞、並用帶翻轉扣（flip-off button）的鋁密封件加帽。 (b)       透明質酸酶（rHuPH20）的溶液
藉由添加10 mM組胺酸、300 mM山梨糖醇、1 mg/mL甲硫胺酸（pH 5.6）、0.04%聚山梨醇酯20緩衝劑，藉由將rHuPH20濃縮物（1x10 6）稀釋至10,000 U/mL來製備rHuPH20的溶液。
將溶液無菌地過濾並以10,000 U/mL的1 mL等分試樣提供，填充到2R無菌玻璃小瓶中。 程序
研究開始時使用六隻體重為20到25 kg的小型豬。在給藥前使該等小型豬禁食過夜。三隻小型豬在腰部皮下給藥0.19 mL的透明質酸酶溶液（10,000 U/mL），隨後在同一注射部位給藥900 mg/3 mL的利匹韋林奈米懸浮液（治療組A）。三隻小型豬在腰部皮下給藥900 mg/3 mL的對照利匹韋林懸浮液（治療組B - 對照）。在這兩個治療組中，注射體積均為3 mL利匹韋林懸浮液。 方法 - 順序施用
1.     翻轉rHuPH20溶液小瓶翻蓋並用異丙醇濕巾擦拭。使其乾燥。將18G接種針連接到1 mL注射器上。
2.     抽取0.35 mL到注射器中。
3.     推動注射器，並將注射器中的液位設置為0.25 mL。
4.     移除接種針，並將注射器帽連接到1 mL注射器上。
5.     藉由在大約10 s內、在大約25 cm內水平搖動容器30次（手臂來回運動 = 2次）來混合利匹韋林。確保充分混合/完全重新懸浮。
6.     翻轉利匹韋林小瓶翻蓋並用異丙醇濕巾擦拭。使其乾燥。
7.     將18G接種針連接到5 mL注射器上。
8.     倒置小瓶，並抽取 ＞ 3.2 mL到5 mL注射器中（mL）（或從小瓶中取出盡可能多的懸浮液）。注入1-2 mL的空氣將有助於抽取。
9.     拆下針頭，並將注射器帽連接到5 mL注射器上。
10.   倒置注射器。等待5分鐘，讓氣泡沈澱。
11.   將翼型輸注裝置連接到rHuPH20 1 mL注射器上。倒置注射器並排出空氣，使針尖處形成液體。（0.19 mL的rHuPH20應在管中）
12.   藉由捏住皮膚並以30-45度角***針頭，將翼型輸注裝置***目標注射部位的皮下組織中。
13.   鬆開捏住的皮膚。
14.   將rHuPH20注射器從輸注裝置中拔出，保持針頭在皮膚內。在準備利匹韋林注射器時，保持魯爾（luer）端（開口端）朝上，以免液體從輸注管中流出。建議在技術員***rHuPH20輸注管時準備好該注射器。
15.   移除具有利匹韋林的5 mL注射器的注射器帽。排除空氣，並將劑量設定為3.2 mL。
16.   將填充有利匹韋林的注射器連接到輸注裝置的開口端。
17.   經1分鐘以恒定速率注射，直到注射器柱塞觸底（這將在輸注管中留下大約0.19 mL的利匹韋林）
18.   取下翼型輸注裝置並進行處理。
19.   記錄任何部位洩漏。 對注射部位進行拍照
•       對注射部位的凸起進行目測評估。 血液採樣
•       在接下來的2160小時內，每隔一段時間間隔從所有小型豬的頸靜脈中提取2 mL的血樣。將血樣置於EDTA上。在血液採樣1小時內，將樣品在5°C以約1900 x g離心 ± 10分鐘以允許血漿分離。立即將血漿轉移到第二個管中並在開始離心後1小時內儲存在冰箱中。藉由經驗證的LC-MS/MS方法單獨分析血漿樣品。 藥物動力學數據分析
•       使用非房室藥物動力學分析（使用個體C p與時間曲線）來評估血漿樣品的藥物動力學曲線。測量平均血漿濃度和PK參數（C max、T max、t 1/2和AUC值），並且結果提供於表1中。 結果與討論
參數 根據本發明所述之 rHuPH20 + 利匹韋林（治療組 A ） 利匹韋林（治療組 B ）對照
N 3 3
C max（ng/mL） 52.2 ± 24.1 28.5 ± 9.56
T max a（h） 312（24-312） 744（312-1248）
T last a（h） 2160（2160-2160） 2160（2160-2160）
AUC last（ng*h/mL） 24900 ± 7840 22330 ± 2930
AUC ∞（ng*h/mL） 31200 b 27000 ± 3200
λ z（1/h） 0.0008 ± 0.0002 0.0009 ± 0.00009
a：中值（最小-最大） b：N = 2，受試者0005不包括在概要統計的計算中
[表1]：藥物動力學參數
表1和圖1表明，施用根據本發明所述之透明質酸酶和利匹韋林的奈米懸浮液以及施用單獨的利匹韋林的奈米懸浮液均導致至少3個月的時間段內的利匹韋林血漿水平。令人驚訝的是，當與透明質酸酶一起施用時，維持了利匹韋林的長期、延長、持續釋放特性。 實例 2 - 單次施用後 6 個月內順序和混合施用利匹韋林與透明質酸酶的效果
本實施方式比較了6個月的時間段內以下三種情況的血漿動力學：(i) 施用利匹韋林的懸浮液（對照），(ii) 順序地首先施用透明質酸酶溶液，然後施用利匹韋林懸浮液，以及 (iii) 混合施用透明質酸酶溶液和利匹韋林懸浮液。 利匹韋林和透明質酸酶組成物的製備
(a)    利匹韋林的懸浮液 如實例1所述地製備利匹韋林的懸浮液。
(b)   透明質酸酶（rHuPH20）的溶液 如實例1所述地製備透明質酸酶的溶液。 程序
研究開始時使用九隻體重為17到21 kg的小型豬。在給藥前使該等小型豬禁食過夜。在給藥前將小型豬用丙泊酚麻醉。三隻小型豬在腰部皮下給藥0.44 mL的透明質酸酶溶液（10,000 U/mL），隨後在同一注射部位給藥1818 mg/6.06 mL的利匹韋林奈米懸浮液（治療組A - 順序的）。三隻小型豬在腰部皮下給藥1816 mg/6.5 mL的混合的透明質酸酶溶液（10,000 U/mL） + 利匹韋林懸浮液（治療組B - 混合的）。三隻小型豬在腰部皮下給藥1830 mg/6.1 mL的對照利匹韋林懸浮液（治療組C - 對照）。如有必要，使用Vetbond 3M外科密封劑密封注射部位以限制任何洩漏。 方法 - 利匹韋林對照
藉由以下方法製備並施用對照利匹韋林懸浮液。
1.     藉由在大約10 s內、在大約25 cm內水平搖動容器30次（手臂來回運動 = 2次）來混合利匹韋林。確保充分混合/完全重新懸浮。
2.     翻轉利匹韋林小瓶翻蓋並用異丙醇濕巾擦拭。使其乾燥。
3.     用第2小瓶利匹韋林重複步驟1-2。如果抽取量較低，或抽取後出現意想不到的量的空氣/沈澱物，則可能需要準備第3個小瓶，以確保可以將適當的劑量水平填充到注射器中。
4.     將18G接種針連接到10 mL注射器上
5.     倒置小瓶，並抽取 ＞ 3.2 mL到10 mL注射器中（或從小瓶中取出盡可能多的懸浮液）。注入1-2 mL的空氣將有助於抽取。 用第2個小瓶重複步驟5，使10 mL注射器中含有大約6.5 mL的藥物產品。重要提示：參見（步驟3）中關於在低體積抽取的情況下準備第3個小瓶的注釋。
6.     拆下針頭，並將注射器帽連接到10 mL注射器上。
7.     倒置注射器，等待5分鐘，讓氣泡沈澱。
8.     移除注射器帽，倒置注射器，排出空氣。
9.     連接翼型輸注裝置。
10.   填充輸注裝置管後，將劑量設定為6.1 mL，直到針尖處形成液體（輸注裝置中會有0.44 mL無法遞送的體積/死體積）。
11.   藉由捏住皮膚並以30-45度角***針頭，將翼型輸注裝置***目標注射部位的皮下組織中。
12.   鬆開捏住的皮膚。
13.   經2分鐘以恒定速率注射，直到注射器柱塞觸底
14.   取下翼型輸注裝置並進行處理。
15.   記錄任何部位洩漏。 方法 - (i) 順序施用
根據以下方法進行透明質酸酶溶液和利匹韋林懸浮液的順序施用。
1.     翻轉rHuPH20溶液小瓶翻蓋並用異丙醇濕巾擦拭。旋動小瓶。使小瓶的塞子乾燥。將18G接種針連接到1 mL注射器上。
2.     抽取0.70 mL到注射器中。
3.     推動注射器，並將注射器中的液位設置為0.60 mL。
4.     移除接種針，並將注射器帽連接到1 mL注射器上。
5.     藉由在大約10 s內、在大約25 cm內水平搖動容器30次（手臂來回運動 = 2次）來混合利匹韋林。確保充分混合/完全重新懸浮。
6.     翻轉利匹韋林小瓶翻蓋並用異丙醇濕巾擦拭。使其乾燥。
7.     用第2小瓶利匹韋林重複步驟5-6。如果抽取量較低，或抽取後出現意想不到的量的空氣/沈澱物，則可能需要準備第3個小瓶，以確保可以將適當的劑量水平填充到注射器中。
8.     將18G接種針連接到10 mL注射器上
9.     倒置小瓶，並抽取 ＞ 3.2 mL到10 mL注射器中（或從小瓶中取出盡可能多的懸浮液）。注入1-2 mL的空氣將有助於抽取。
10.   用第2個小瓶重複步驟9，使10 mL注射器中含有大約6.5 mL的藥物產品。重要提示：參見（步驟7）中關於在低體積抽取的情況下準備第3個小瓶的注釋。
11.   拆下針頭，並將注射器帽連接到10 mL注射器上
12.   倒置注射器。等待5分鐘，讓氣泡沈澱。
13.   將翼型輸注裝置連接到rHuPH20 1 mL注射器上。倒置注射器並排出空氣，使針尖處形成液體。（0.44 mL的rHuPH20應在管中）
14.   藉由捏住皮膚並以30-45度角***針頭，將翼型輸注裝置***目標注射部位的皮下組織中。
15.   鬆開捏住的皮膚。
16.   將rHuPH20注射器從輸注裝置中拔出，保持針頭在皮膚內。在準備利匹韋林注射器時，保持開口端朝上，以免液體從輸注管中流出。建議在技術員***rHuPH20輸注管時準備好該注射器。
17.   移除具有利匹韋林的10 mL注射器的注射器帽。排除空氣，並將劑量設定為大約6.5 mL。
18.   將填充有利匹韋林的注射器連接到輸注裝置的開口端。
19.   經1分鐘以恒定速率注射，直到注射器柱塞觸底（這將在輸注管中留下大約0.44 mL的利匹韋林）
20.   取下翼型輸注裝置並進行處理。
21.   記錄任何部位洩漏。 方法 - (ii) 混合施用
根據以下方法進行透明質酸酶溶液與利匹韋林懸浮液的混合施用。
1.     翻轉rHuPH20溶液小瓶翻蓋並用異丙醇濕巾擦拭。使其乾燥。將18G接種針連接到1 mL注射器上。
2.     抽取0.40 mL到注射器中。
3.     推動注射器，並將注射器中的液位設置為0.35 mL。
4.     移除接種針，並將注射器帽連接到1 mL注射器上。
5.     藉由在大約10 s內、在大約25 cm內水平搖動容器30次（手臂來回運動 = 2次）來混合利匹韋林。確保充分混合/完全重新懸浮。
6.     翻轉利匹韋林小瓶翻蓋並用異丙醇濕巾擦拭。使其乾燥。
7.     移除填充有PH20的1 mL注射器的注射器帽，並連接25G針頭。
8.     推動注射器使針尖處形成液體，並且將注射器設置為大約0.25 mL
9.     將25 G針頭/rHuPH20溶液注射器***小瓶中，使針頭位於液體中。
10.   將0.25 mL的rHuPH20溶液（2500 U）轉移到利匹韋林小瓶中。
11.   輕輕搖動小瓶。
12.   重複步驟1-10以製備第二小瓶的利匹韋林與rHuPH20。如果抽取量較低，或抽取後出現意想不到的量的空氣/沈澱物，則可能需要準備第3個小瓶，以確保可以將適當的劑量水平填充到注射器中。
13.   將18G接種針連接到10 mL注射器上
14.   倒置小瓶，並抽取 ＞ 3.4 mL（或從小瓶中取出盡可能多的懸浮液）到10 mL注射器中。注入1-2 mL的空氣將有助於抽取。
15.   用第2個製備的小瓶重複步驟14，使10 mL注射器中含有大約7.0 mL的藥物產品。重要提示：參見（步驟12）中關於在低體積抽取的情況下準備第3個小瓶的注釋。
16.   拆下針頭，並將注射器帽連接到10 mL注射器上。
17.   倒置注射器，並等待5分鐘，讓氣泡沈澱。
18.   移除注射器帽，並排出空氣，使針頭處形成液滴，推動後設置劑量至6.5 mL。
19.   將翼型輸注裝置連接到10 mL注射器上。倒置注射器並排出空氣，使針尖處形成液體。
20.   藉由捏住皮膚並以30-45度角***針頭，將翼型輸注裝置***目標注射部位的皮下組織中。
21.   經1分鐘以恒定速率注射，直到注射器柱塞觸底（這將在輸注管中留下大約0.44 mL的利匹韋林）
22.   取下翼型輸注裝置並進行處理。
23.   記錄任何部位洩漏。 對注射部位進行拍照
•       對注射部位的凸起進行目測評估。 血液採樣
•       在接下來的6個月內，每隔一段時間間隔從所有小型豬的頸靜脈中提取2 mL的血樣。將血樣置於EDTA上。在血液採樣1小時內，將樣品在5°C以約1900 x g離心 ± 10分鐘以允許血漿分離。立即將血漿轉移到第二個管中並在開始離心後1小時內儲存在冰箱中。藉由經驗證的LC-MS/MS方法單獨分析血漿樣品。 藥物動力學數據分析
•       使用非房室藥物動力學分析（使用個體C p與時間曲線）來評估血漿樣品的PK曲線。測量平均血漿濃度和PK參數（C max和AUC值），並且結果提供於表2中。 結果與討論
表2顯示了單次皮下施用6 mL的含有rHuPH20溶液的利匹韋林奈米懸浮液（順序和混合施用）與不含rHuPH20溶液的利匹韋林奈米懸浮液後的PK參數。
  順序施用根據本發明所述之 rHuPH20 + 利匹韋林（治療組 A ） 混合施用根據本發明所述之 rHuPH20 + 利匹韋林（治療組 B ） 利匹韋林（治療組 C ）對照
N 3 3 3
平均C max（ng/mL） 146 94 49 a
平均AUC 0-1 個月（ng*h/mL） 38400 21000 22000
平均AUC 0-6 個月（ng*h/mL） 136000 107000 78300
[表2]：藥物動力學參數
a排除異常小型豬（施用後7小時的C max為563 ng/mL）。
表2和圖2表明，順序和混合施用根據本發明所述之透明質酸酶和利匹韋林的奈米懸浮液以及施用單獨的利匹韋林的奈米懸浮液均導致可測量的利匹韋林血漿水平在至少6個月的時間段內從注射部位緩慢釋放。令人驚訝的是，當與透明質酸酶順序地施用以及混合施用時，維持了利匹韋林的長期、延長、持續釋放特性。 實例 3 - 不同粒徑下的溶出研究
本實例比較了三種利匹韋林懸浮液的溶出曲線，每種利匹韋林懸浮液具有不同的粒徑。 利匹韋林懸浮液的製備以及粒徑的測量
根據實例1所述之方法製備利匹韋林的懸浮液（懸浮液1）。如下所述，藉由複合和研磨製備具有與實例1相同的組成但不同粒徑的另外兩種懸浮液（懸浮液2和3）。 懸浮液2和3的製備
1.     將586.62 g注射用水添加到含有磁力攪拌棒的2 L玻璃燒杯中。
2.     添加正確量的檸檬酸一水合物、磷酸二氫鈉一水合物、氫氧化鈉，並攪拌直至溶解。
3.     添加正確量的泊洛沙姆338和葡萄糖一水合物，並攪拌直至溶解。
4.     將稀釋劑通過0.22 µm過濾器過濾，將燒杯用剩餘的100 mL注射用水沖洗並過濾。
5.     添加利匹韋林微粉並攪拌，直至獲得均勻懸浮液。
6.     將500 mL的懸浮液轉移到無菌燒杯中，並置於帶有磁力攪拌棒的雙壁冷卻玻璃燒杯中。
7.     在Netzsch Labstar上開始研磨，研磨直至達到目標粒徑分佈。對於懸浮液2，研磨時間為約180分鐘。對於懸浮液3，研磨時間為約35分鐘。
8.     在研磨期間測量粒徑分佈。
9.     將每種懸浮液稀釋至300 mg/mL。 粒徑分佈測量
藉由使用Malvern Mastersizer 3000雷射衍射（瑪律文儀器公司）和Hydro MV濕分散模組的濕分散雷射衍射來測定利匹韋林懸浮液的基於體積的粒徑分佈。
三種利匹韋林懸浮液的粒徑如表3所確定。
懸浮液 D v50 （ µm ） D v90 （ µm ）
1 0.29 0.69
2 0.39 1.91
3 2.46 5.55
[表3]：粒徑 體外溶出測量
使用槳裝置（USP類型2，Ph.Eur.[歐洲藥典], 日本）在5.0 ± 0.5°C、以50 rpm在900 mL的於0.05 M磷酸鈉緩衝劑中的6.0% w/v聚山梨醇酯20（pH 7.4）中進行這三種利匹韋林懸浮液在水中的溶出。添加64.98 mg（= 0.06 mL x 1.083 g/mL（懸浮液的理論密度）） ± 5%的量的均勻利匹韋林懸浮液（對應於18 ± 0.9 mg的利匹韋林）。
存在於溶出樣品中的利匹韋林的量的確定基於帶有280 nm下的UV檢測的梯度超高效液相層析（UHPLC）方法。結果如圖3所示。 結果與討論
圖3表明，具有如表3所示的較大粒徑的呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林的施用出人意料地降低利匹韋林的溶出曲線，即使其變得平坦。 實例 4 - 不同粒徑下的進一步的溶出研究
本實例比較了五種利匹韋林懸浮液的溶出曲線，每種利匹韋林懸浮液具有不同的粒徑。 利匹韋林懸浮液的製備以及粒徑的測量
根據與針對實例3中的懸浮液2和3所述之方法相對應之方法製備利匹韋林的五種懸浮液。根據與實例3中指明之方法相對應之方法確定懸浮液中利匹韋林微顆粒或奈米顆粒的基於體積的粒徑分佈。
懸浮液 D v50 （ µm ） D v90 （ µm ）
1 0.42 2.12
2 0.63 2.85
3 1.29 3.69
4 1.99 5.00
5 2.72 6.46
[表4]：粒徑 體外溶出測量
根據實例3中指明之方法進行這五種利匹韋林懸浮液在水中的溶出。 結果與討論
圖4和表4表明，隨著呈微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林的粒徑增加，利匹韋林的溶出曲線降低，即變得平坦。 本文還描述了以下編號的條款。
1.     一種利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，用於在受試者中在治療或預防HIV感染中使用， 其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式， 其中藉由皮下或肌內注射向該受試者施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，並且 其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
2.     用於根據條款1所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該透明質酸酶係重組人透明質酸酶（例如，rHuPH20酶），例如，包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。
3.     用於根據前述條款中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該時間間隔為約三個月至約一年。
4.     用於根據條款3所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該時間間隔為約三個月至約六個月。
5.     用於根據條款3所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該時間間隔為約六個月至約一年，特別地其中該時間間隔為約六個月。
6.     用於根據前述條款中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中同時地或順序地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
7.     用於根據前述條款中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有吸附到其表面上的表面改性劑。
8.     用於根據條款7所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該表面改性劑係泊洛沙姆。
9.     用於根據條款8所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該泊洛沙姆係泊洛沙姆338。
10.   用於根據前述條款中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約1 µm。
11.   用於根據條款10所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約500 nm。
12.   用於根據條款11所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約100 nm至約300 nm。
13.   用於根據條款12所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約150 nm至約250 nm。
14.   用於根據條款13所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約180 nm至約220 nm。
15.   用於根據前述條款中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中順序地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
16.   用於根據前述條款中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中以單獨的藥物組成物施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
17.   用於根據條款16所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中包含該透明質酸酶的藥物組成物係溶液，並且該溶液中透明質酸酶的濃度為從約50至約10,000 U/mL，特別地為約2,000 U/mL。
18.   用於根據條款1-14中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶作為組合的藥物組成物施用。
19.   用於根據前述條款中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中藉由皮下注射施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
20.   用於根據前述條款中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該懸浮液包含藥學上可接受的水性載體，在該藥學上可接受的水性載體中懸浮有該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
21.   用於根據前述條款中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該治療或預防HIV感染係治療HIV感染。
22.   用於根據條款21所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的每次施用包括從約2700 mg至約5400 mg的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，特別地從約2700 mg至約4500 mg的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
23.   用於根據前述條款中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該HIV感染係1型HIV（HIV-1）感染。
24.   用於根據前述條款中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該受試者係人。
25.   用於根據前述條款中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林。
26.   一種組合，用於在治療或預防HIV感染中使用，其中該組合包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶， 其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式，並且 其中以約三個月至約兩年的時間間隔藉由皮下或肌內注射間歇地施用該組合。
27.   用於根據條款26所述使用之組合，其中該透明質酸酶係重組人透明質酸酶（例如，rHuPH20），例如，包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。
28.   用於根據條款26-27中任一項所述使用之組合，其中該時間間隔為約三個月至約一年。
29.   用於根據條款28所述使用之組合，其中該時間間隔為約三個月至約六個月。
30.   用於根據條款28所述使用之組合，其中該時間間隔為約六個月至約一年，特別地其中該時間間隔為約六個月。
31.   用於根據條款26-30中任一項所述使用之組合，其中同時地或順序地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
32.   用於根據條款26-31中任一項所述使用之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有吸附到其表面上的表面改性劑。
33.   用於根據條款32所述使用之組合，其中該表面改性劑係泊洛沙姆。
34.   用於根據條款33所述使用之組合，其中該泊洛沙姆係泊洛沙姆338。
35.   用於根據條款26-34中任一項所述使用之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約1 µm。
36.   用於根據條款35所述使用之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約500 nm。
37.   用於根據條款36所述使用之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約100 nm至約300 nm。
38.   用於根據條款37所述使用之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約150 nm至約250 nm。
39.   用於根據條款38所述使用之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約180 nm至約220 nm。
40.   用於根據條款26-39中任一項所述使用之組合，其中順序地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
41.   用於根據條款26-40中任一項所述使用之組合，其中以單獨的藥物組成物施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
42.   用於根據條款41所述使用之組合，其中包含該透明質酸酶的藥物組成物係溶液，並且該溶液中透明質酸酶的濃度為從約50至約10,000 U/mL，特別地為約2,000 U/mL。
43.   用於根據條款26-39中任一項所述使用之組合，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶作為組合的藥物組成物施用。
44.   用於根據條款26-43中任一項所述使用之組合，其中藉由皮下注射施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
45.   用於根據條款26-44中任一項所述使用之組合，其中該懸浮液包含藥學上可接受的水性載體，在該藥學上可接受的水性載體中懸浮有該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
46.   用於根據條款26-45中任一項所述使用之組合，其中該治療或預防HIV感染係治療HIV感染。
47.   用於根據條款46所述使用之組合，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的每次施用包括從約2700 mg至約5400 mg的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，特別地從約2700 mg至約4500 mg的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
48.   用於根據條款26-47中任一項所述使用之組合，其中該HIV感染係1型HIV（HIV-1）感染。
49.   用於根據條款26-48中任一項所述使用之組合，其中該受試者係人。
50.   用於根據條款26-49中任一項所述使用之組合，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林。
51.   一種產品，該產品含有利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，該產品作為組合製劑藉由皮下或肌內注射用於在治療或預防HIV感染中同時或順序使用， 其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式，並且 其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
52.   用於根據條款51所述同時或順序使用的產品，其中該透明質酸酶係重組人透明質酸酶（例如，rHuPH20），例如，包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。
53.   用於根據條款51-52中任一項所述同時或順序使用的產品，其中該時間間隔為約三個月至約一年。
54.   用於根據條款53所述同時或順序使用的產品，其中該時間間隔為約三個月至約六個月。
55.   用於根據條款53所述同時或順序使用的產品，其中該時間間隔為約六個月至約一年，特別地其中該時間間隔為約六個月。
56.   用於根據條款51-55中任一項所述同時或順序使用的產品，其中順序地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
57.   用於根據條款51-56中任一項所述同時或順序使用的產品，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有吸附到其表面上的表面改性劑。
58.   用於根據條款57所述同時或順序使用的產品，其中該表面改性劑係泊洛沙姆。
59.   用於根據條款58所述同時或順序使用的產品，其中該泊洛沙姆係泊洛沙姆338。
60.   用於根據條款51-59中任一項所述同時或順序使用的產品，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約1 µm。
61.   用於根據條款60所述同時或順序使用的產品，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約500 nm。
62.   用於根據條款61所述同時或順序使用的產品，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約100 nm至約300 nm。
63.   用於根據條款62所述同時或順序使用的產品，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約150 nm至約250 nm。
64.   用於根據條款63所述同時或順序使用的產品，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約180 nm至約220 nm。
65.   用於根據條款51-64中任一項所述同時或順序使用的產品，其中藉由皮下注射順序地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
66.   用於根據條款51-65中任一項所述同時或順序使用的產品，其中以單獨的藥物組成物施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
67.   用於根據條款66所述同時或順序使用的產品，其中包含該透明質酸酶的藥物組成物係溶液，並且該溶液中透明質酸酶的濃度為從約50至約10,000 U/mL，特別地為約2,000 U/mL。
68.   用於根據條款51-64中任一項所述同時或順序使用的產品，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶作為組合的藥物組成物施用。
69.   用於根據條款51-68中任一項所述同時或順序使用的產品，其中藉由皮下注射施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
70.   用於根據條款51-69中任一項所述同時或順序使用的產品，其中該懸浮液包含藥學上可接受的水性載體，在該藥學上可接受的水性載體中懸浮有該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
71.   用於根據條款51-70中任一項所述同時或順序使用的產品，其中該治療或預防HIV感染係治療HIV感染。
72.   用於根據條款71所述同時或順序使用的產品，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的每次施用包括從約2700 mg至約5400 mg的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，特別地從約2700 mg至約4500 mg的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
73.   用於根據條款51-72中任一項所述同時或順序使用的產品，其中該HIV感染係1型HIV（HIV-1）感染。
74.   用於根據條款51-73中任一項所述同時或順序使用的產品，其中該受試者係人。
75.   用於根據條款51-74中任一項所述同時或順序使用的產品，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林。
76.   一種成套套組，該成套套組包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，該成套套組藉由皮下或肌內注射用於在治療或預防HIV感染中同時或順序使用， 其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式，並且 其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
77.   用於根據條款76所述同時或順序使用的成套套組，其中該透明質酸酶係重組人透明質酸酶（例如，rHuPH20），例如，包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。
78.   用於根據條款76-77中任一項所述同時或順序使用的成套套組，其中該時間間隔為約三個月至約一年。
79.   用於根據條款78所述同時或順序使用的成套套組，其中該時間間隔為約三個月至約六個月。
80.   用於根據條款78所述同時或順序使用的成套套組，其中該時間間隔為約六個月至約一年，特別地其中該時間間隔為約六個月。
81.   用於根據條款76-80中任一項所述同時或順序使用的成套套組，其中順序地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
82.   用於根據條款76-81中任一項所述同時或順序使用的成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有吸附到其表面上的表面改性劑。
83.   用於根據條款82所述同時或順序使用的成套套組，其中該表面改性劑係泊洛沙姆。
84.   用於根據條款83所述同時或順序使用的成套套組，其中該泊洛沙姆係泊洛沙姆338。
85.   用於根據條款76-84中任一項所述同時或順序使用的成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約1 µm。
86.   用於根據條款85所述同時或順序使用的成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約500 nm。
87.   用於根據條款86所述同時或順序使用的成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約100 nm至約300 nm。
88.   用於根據條款87所述同時或順序使用的成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約150 nm至約250 nm。
89.   用於根據條款88所述同時或順序使用的成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約180 nm至約220 nm。
90.   用於根據條款76-89中任一項所述同時或順序使用的成套套組，其中藉由皮下注射順序地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
91.   用於根據條款76-90中任一項所述同時或順序使用的成套套組，其中以單獨的藥物組成物施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
92.   用於根據條款91所述同時或順序使用的成套套組，其中包含該透明質酸酶的藥物組成物係溶液，並且該溶液中透明質酸酶的濃度為從約50至約10,000 U/mL，特別地為約2,000 U/mL。
93.   用於根據條款76-89中任一項所述同時或順序使用的成套套組，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶作為組合的藥物組成物施用。
94.   用於根據條款76-93中任一項所述同時或順序使用的成套套組，其中藉由皮下注射施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
95.   用於根據條款76-94中任一項所述同時或順序使用的成套套組，其中該懸浮液包含藥學上可接受的水性載體，在該藥學上可接受的水性載體中懸浮有該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
96.   用於根據條款76-95中任一項所述同時或順序使用的成套套組，其中該治療或預防HIV感染係治療HIV感染。
97.   用於根據條款96所述同時或順序使用的成套套組，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的每次施用包括從約2700 mg至約5400 mg的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，特別地從約2700 mg至約4500 mg的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
98.   用於根據條款76-97中任一項所述同時或順序使用的成套套組，其中該HIV感染係1型HIV（HIV-1）感染。
99.   用於根據條款76-98中任一項所述同時或順序使用的成套套組，其中該受試者係人。
100. 用於根據條款76-99中任一項所述同時或順序使用的成套套組，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林。
101. 一種呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，藉由皮下或肌內注射用於在治療或預防HIV感染中使用， 其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽與藉由皮下或肌內注射施用的透明質酸酶組合施用，並且 其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
102. 用於根據條款101所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該透明質酸酶係重組人透明質酸酶（例如，rHuPH20），例如，包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。
103. 用於根據條款101-102中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該時間間隔為約三個月至約一年。
104. 用於根據條款103所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該時間間隔為約三個月至約六個月，特別地其中該時間間隔為約六個月。
105. 用於根據條款103所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該時間間隔為約六個月至約一年。
106. 用於根據條款101-105中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中同時地或順序地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
107. 用於根據條款101-106中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有吸附到其表面上的表面改性劑。
108. 用於根據條款107所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該表面改性劑係泊洛沙姆。
109. 用於根據條款108所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該泊洛沙姆係泊洛沙姆338。
110. 用於根據條款101-109中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約1 µm。
111. 用於根據條款110所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約500 nm。
112. 用於根據條款111所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約100 nm至約300 nm。
113. 用於根據條款112所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約150 nm至約250 nm。
114. 用於根據條款113所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約180 nm至約220 nm。
115. 用於根據條款101-114中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中順序地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
116. 用於根據條款101-115中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中以單獨的藥物組成物施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
117. 用於根據條款116所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中包含該透明質酸酶的藥物組成物係溶液，並且該溶液中透明質酸酶的濃度為從約50至約10,000 U/mL，特別地為約2,000 U/mL。
118. 用於根據條款101-114中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶作為組合的藥物組成物施用。
119. 用於根據條款101-118中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中藉由皮下注射施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
120. 用於根據條款101-119中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該懸浮液包含藥學上可接受的水性載體，在該藥學上可接受的水性載體中懸浮有該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
121. 用於根據條款101-120中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該治療或預防HIV感染係治療HIV感染。
122. 用於根據條款121所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的每次施用包括從約2700 mg至約5400 mg的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，特別地從約2700 mg至約4500 mg的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
123. 用於根據條款101-122中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該HIV感染係1型HIV（HIV-1）感染。
124. 用於根據條款101-123中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該受試者係人。
125. 用於根據條款101-124中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林。
126. 利匹韋林或其藥學上可接受的鹽用於製造用於在受試者中治療或預防HIV感染的藥物之用途， 其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式並且與透明質酸酶組合施用， 其中藉由皮下或肌內注射向該受試者施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶，並且 其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
127. 根據條款126所述之用途，其中該透明質酸酶係重組人透明質酸酶（例如，rHuPH20），例如，包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。
128. 根據條款126-127中任一項所述之用途，其中該時間間隔為約三個月至約一年。
129. 根據條款128所述之用途，其中該時間間隔為約三個月至約六個月。
130. 根據條款129所述之用途，其中該時間間隔為約六個月至約一年，特別地其中該時間間隔為約六個月。
131. 根據條款126-130中任一項所述之用途，其中同時地或順序地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
132. 根據條款126-131中任一項所述之用途，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有吸附到其表面上的表面改性劑。
133. 根據條款132所述之用途，其中該表面改性劑係泊洛沙姆。
134. 根據條款133所述之用途，其中該泊洛沙姆係泊洛沙姆338。
135. 根據條款126-134中任一項所述之用途，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約1 µm。
136. 根據條款135所述之用途，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約500 nm。
137. 根據條款136所述之用途，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約100 nm至約300 nm。
138. 根據條款137所述之用途，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約150 nm至約250 nm。
139. 根據條款138所述之用途，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約180 nm至約220 nm。
140. 根據條款126-139中任一項所述之用途，其中順序地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
141. 根據條款126-140中任一項所述之用途，其中以單獨的藥物組成物施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
142. 根據條款141所述之用途，其中包含該透明質酸酶的藥物組成物係溶液，並且該溶液中透明質酸酶的濃度為從約50至約10,000 U/mL，特別地為約2,000 U/mL。
143. 根據條款126-139中任一項所述之用途，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶作為組合的藥物組成物施用。
144. 根據條款126-143中任一項所述之用途，其中藉由皮下注射施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
145. 根據條款126-144中任一項所述之用途，其中該懸浮液包含藥學上可接受的水性載體，在該藥學上可接受的水性載體中懸浮有該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
146. 根據條款126-145中任一項所述之用途，其中該用途係用於製造用於在受試者中治療HIV感染的藥物。
147. 根據條款146所述之用途，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的每次施用包括從約2700 mg至約5400 mg的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，特別地從約2700 mg至約4500 mg的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
148. 根據條款126-147中任一項所述之用途，其中該HIV感染係1型HIV（HIV-1）感染。
149. 根據條款126-148中任一項所述之用途，其中該受試者係人。
150. 根據條款126-149中任一項所述之用途，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林。
151. 一種組合，該組合包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式。
152. 根據條款151所述之組合，其中該透明質酸酶係重組人透明質酸酶（例如，rHuPH20），例如，包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。
153. 根據條款151-152中任一項所述之組合，其中配製該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶以同時或順序施用。
154. 根據條款151-153中任一項所述之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有吸附到其表面上的表面改性劑。
155. 根據條款154所述之組合，其中該表面改性劑係泊洛沙姆。
156. 根據條款155所述之組合，其中該泊洛沙姆係泊洛沙姆338。
157. 根據條款151-156中任一項所述之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約1 µm。
158. 根據條款157所述之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約500 nm。
159. 根據條款158所述之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約100 nm至約300 nm。
160. 根據條款159所述之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約150 nm至約250 nm。
161. 根據條款160所述之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約180 nm至約220 nm。
162. 根據條款151-161中任一項所述之組合，其中配製該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶以順序施用。
163. 根據條款151-162中任一項所述之組合，其中配製該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和/或透明質酸酶用於以單獨的藥物組成物施用。
164. 根據條款163所述之組合，其中包含該透明質酸酶的藥物組成物係溶液，並且該溶液中透明質酸酶的濃度為從約50至約10,000 U/mL，特別地為約2,000 U/mL。
165. 根據條款151-161中任一項所述之組合，其中配製該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶以作為組合的藥物組成物施用。
166. 根據條款151-165中任一項所述之組合，其中配製該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶以藉由皮下注射施用。
167. 根據條款151-166中任一項所述之組合，其中該懸浮液包含藥學上可接受的水性載體，在該藥學上可接受的水性載體中懸浮有該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
168. 根據條款151-167中任一項所述之組合，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林。
169. 一種成套套組，該成套套組包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式。
170. 根據條款169所述之成套套組，其中該透明質酸酶係重組人透明質酸酶（例如，rHuPH20），例如，包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。
171. 根據條款169-170中任一項所述之成套套組，其中配製該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶以同時或順序施用。
172. 根據條款169-171中任一項所述之成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有吸附到其表面上的表面改性劑。
173. 根據條款172所述之成套套組，其中該表面改性劑係泊洛沙姆。
174. 根據條款173所述之成套套組，其中該泊洛沙姆係泊洛沙姆338。
175. 根據條款169-174中任一項所述之成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約1 µm。
176. 根據條款175所述之成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約500 nm。
177. 根據條款176所述之成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約100 nm至約300 nm。
178. 根據條款177所述之成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約150 nm至約250 nm。
179. 根據條款178所述之成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約180 nm至約220 nm。
180. 根據條款169-179中任一項所述之成套套組，其中配製該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶以順序施用。
181. 根據條款169-180中任一項所述之成套套組，其中配製該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和/或透明質酸酶用於以單獨的藥物組成物施用。
182. 根據條款181所述之成套套組，其中包含該透明質酸酶的藥物組成物係溶液，並且該溶液中透明質酸酶的濃度為從約50至約10,000 U/mL，特別地為約2,000 U/mL。
183. 根據條款169-179中任一項所述之成套套組，其中配製該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶以作為組合的藥物組成物施用。
184. 根據條款169-183中任一項所述之成套套組，其中配製該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶以藉由皮下注射施用。
185. 根據條款169-184中任一項所述之成套套組，其中該懸浮液包含藥學上可接受的水性載體，在該藥學上可接受的水性載體中懸浮有該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
186. 根據條款169-185中任一項所述之成套套組，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林。
187. 用於根據條款1-9以及不從屬於條款10-14中任一項的15-25中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
188. 用於根據條款187所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約3 µm，較佳的是約1.5 µm至約3 µm，更較佳的是約2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
189. 用於根據條款187所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約2.5 µm的平均有效粒徑。
190. 用於根據條款189所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約2.5 µm的平均有效粒徑。
191. 用於根據條款1-9以及不從屬於條款10-14中任一項的15-25中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約2 µm至約7 µm的D v90。
192. 用於根據條款191所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約6 µm的D v90。
193. 用於根據條款192所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約5.5 µm的D v90。
194. 用於根據條款193所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約5.5 µm的D v90。
195. 用於根據條款1-9以及不從屬於條款10-14中任一項的15-25中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑和從約1.8 µm至約7 µm的D v90。
196. 用於根據條款26-34以及不從屬於條款35-39中任一項的40-50中任一項所述使用之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
197. 用於根據條款196所述使用之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約3 µm，較佳的是約1.5 µm至約3 µm，更較佳的是約2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
198. 用於根據條款196所述使用之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約2.5 µm的平均有效粒徑。
199. 用於根據條款198所述使用之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約2.5 µm的平均有效粒徑。
200. 用於根據條款26-34以及不從屬於條款35-39中任一項的40-50中任一項所述使用之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約2 µm至約7 µm的D v90。
201. 用於根據條款200所述使用之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約6 µm的D v90。
202. 用於根據條款201所述使用之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約5.5 µm的D v90。
203. 用於根據條款202所述使用之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約5.5 µm的D v90。
204. 用於根據條款26-34以及不從屬於條款35-39中任一項的40-50中任一項所述使用之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑和從約1.8 µm至約7 µm的D v90。
205. 用於根據條款51-59以及不從屬於條款60-64中任一項的65-75中任一項所述同時或順序使用的產品，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
206. 用於根據條款205所述同時或順序使用的產品，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約3 µm，較佳的是約1.5 µm至約3 µm，更較佳的是約2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
207. 用於根據條款205所述同時或順序使用的產品，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約2.5 µm的平均有效粒徑。
208. 用於根據條款207所述同時或順序使用的產品，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約2.5 µm的平均有效粒徑。
209. 用於根據條款51-59以及不從屬於條款60-64中任一項的65-75中任一項所述同時或順序使用的產品，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約2 µm至約7 µm的D v90。
210. 用於根據條款209所述同時或順序使用的產品，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約6 µm的D v90。
211. 用於根據條款210所述同時或順序使用的產品，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約5.5 µm的D v90。
212. 用於根據條款211所述同時或順序使用的產品，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約5.5 µm的D v90。
213. 用於根據條款51-59以及不從屬於條款60-64中任一項的65-75中任一項所述同時或順序使用的產品，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑和從約1.8 µm至約7 µm的D v90。
214. 用於根據條款76-84以及不從屬於條款85-89中任一項的90-100中任一項所述同時或順序使用的成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
215. 用於根據條款214所述同時或順序使用的成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約3 µm，較佳的是約1.5 µm至約3 µm，更較佳的是約2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
216. 用於根據條款214所述同時或順序使用的成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約2.5 µm的平均有效粒徑。
217. 用於根據條款216所述同時或順序使用的成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約2.5 µm的平均有效粒徑。
218. 用於根據條款76-84以及不從屬於條款85-89中任一項的90-100中任一項所述同時或順序使用的成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約2 µm至約7 µm的D v90。
219. 用於根據條款218所述同時或順序使用的成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約6 µm的D v90。
220. 用於根據條款219所述同時或順序使用的成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約5.5 µm的D v90。
221. 用於根據條款210所述同時或順序使用的成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約5.5 µm的D v90。
222. 用於根據條款76-84以及不從屬於條款85-89中任一項的90-100中任一項所述同時或順序使用的成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑和從約1.8 µm至約7 µm的D v90。
223. 用於根據條款101-109以及不從屬於條款110-114中任一項的115-125中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
224. 用於根據條款223所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約3 µm，較佳的是約1.5 µm至約3 µm，更較佳的是約2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
225. 用於根據條款223所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約2.5 µm的平均有效粒徑。
226. 用於根據條款225所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約2.5 µm的平均有效粒徑。
227. 用於根據條款101-109以及不從屬於條款110-114中任一項的115-125中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約2 µm至約7 µm的D v90。
228. 用於根據條款227所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約6 µm的D v90。
229. 用於根據條款228所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約5.5 µm的D v90。
230. 用於根據條款229所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約5.5 µm的D v90。
231. 用於根據條款101-109以及不從屬於條款110-114中任一項的115-125中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑和從約1.8 µm至約7 µm的D v90。
232. 根據條款126-134以及不從屬於條款135-139中任一項的140-150中任一項所述之用途，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
233. 根據條款232所述之用途，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約3 µm，較佳的是約1.5 µm至約3 µm，更較佳的是約2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
234. 根據條款232所述之用途，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約2.5 µm的平均有效粒徑。
235. 根據條款234所述之用途，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約2.5 µm的平均有效粒徑。
236. 根據條款126-134以及不從屬於條款135-139中任一項的140-150中任一項所述之用途，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約2 µm至約7 µm的D v90。
237. 根據條款236所述之用途，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約6 µm的D v90。
238. 根據條款237所述之用途，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約5.5 µm的D v90。
239. 根據條款238所述之用途，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約5.5 µm的D v90。
240. 根據條款126-134以及不從屬於條款135-139中任一項的140-150中任一項所述之用途，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑和從約1.8 µm至約7 µm的D v90。
241. 根據條款151-156以及不從屬於條款157-161中任一項的162-169中任一項所述之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
242. 根據條款241所述之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約3 µm，較佳的是約1.5 µm至約3 µm，更較佳的是約2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
243. 根據條款241所述之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約2.5 µm的平均有效粒徑。
244. 根據條款243所述之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約2.5 µm的平均有效粒徑。
245. 根據條款151-156以及不從屬於條款157-161中任一項的162-168中任一項所述之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約2 µm至約7 µm的D v90。
246. 根據條款245所述之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約6 µm的D v90。
247. 根據條款246所述之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約5.5 µm的D v90。
248. 根據條款247所述之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約5.5 µm的D v90。
249. 根據條款151-156以及不從屬於條款157-161中任一項的162-168中任一項所述之組合，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑和從約1.8 µm至約7 µm的D v90。
250. 根據條款169-174以及不從屬於條款175-179中任一項的180-186中任一項所述之成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
251. 根據條款250所述之成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約3 µm，較佳的是約1.5 µm至約3 µm，更較佳的是約2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
252. 根據條款250所述之成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約2.5 µm的平均有效粒徑。
253. 根據條款252所述之成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約2.5 µm的平均有效細微性。
254. 根據條款169-174以及不從屬於條款175-179中任一項的180-86中任一項所述之成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約2 µm至約7 µm的D v90。
255. 根據條款254所述之成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約6 µm的D v90。
256. 根據條款255所述之成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約5.5 µm的D v90。
257. 根據條款256所述之成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約5.5 µm的D v90。
258. 根據條款169-174以及不從屬於條款175-179中任一項的180-186中任一項所述之成套套組，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑和從約1.8 µm至約7 µm的D v90。
259. 一種呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約10 µm的D v90。
260. 根據條款259所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約7 µm，較佳的是從約2 µm至約7 µm的D v90。
261. 根據條款260所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約6 µm的D v90。
262. 根據條款261所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約5.5 µm的D v90。
263. 根據條款259所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1.8 µm至約7 µm的D v90和從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑（D v50）。
264. 根據條款262或條款263所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該D v90為約5.5 µm。
265. 根據條款263或條款264所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該平均有效粒徑為約2.5 µm。
266. 根據條款259-265中任一項所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有吸附到其表面上的表面改性劑。
267. 根據條款266所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該表面改性劑係泊洛沙姆。
268. 根據條款267所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該泊洛沙姆係泊洛沙姆338。
269. 根據條款259-268中任一項所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該懸浮液包含藥學上可接受的水性載體，在該藥學上可接受的水性載體中懸浮有該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
270. 根據條款259-269中任一項所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林（即利匹韋林游離鹼）。
271. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如條款259-270中任一項所定義的呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
272. 根據條款271所述之藥物組成物，其中配製藥物組成物以藉由皮下或肌內注射施用。
273. 根據條款271所述之藥物組成物，其中配製該藥物組成物以藉由皮下注射施用。
274. 如條款259-270中任一項所定義的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者中在治療或預防HIV感染中使用。
275. 一種用於在受試者中治療或預防HIV感染之方法，該方法包括向該受試者施用如條款259-270中任一項所定義的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
276. 如條款259-270中任一項所定義的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽用於製造用於在受試者中治療或預防HIV感染的藥物之用途。
277. 用於根據條款274所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、根據條款275所述之方法或根據條款276所述之用途，其中以約三個月至約兩年的時間間隔向該受試者施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
278. 用於根據條款277所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、根據條款277所述之方法或根據條款277所述之用途，其中該時間間隔為約三個月至約六個月。
279. 用於根據條款277所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、根據條款277所述之方法或根據條款277所述之用途，其中該時間間隔為約六個月至約兩年。
280. 用於根據條款279所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、根據條款279所述之方法或根據條款279所述之用途，其中該時間間隔為約六個月至約一年，特別地為約6個月。
281. 用於根據條款274-280中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、根據條款274-280中任一項所述之方法或根據條款274-280中任一項所述之用途，其中藉由皮下或肌內注射向該受試者施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
282. 用於根據條款281所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、根據條款281所述之方法或根據條款281所述之用途，其中藉由皮下注射向該受試者施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
283. 用於根據條款274-282中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、根據條款274-282中任一項所述之方法或根據條款274-282中任一項所述之用途，其中該治療或預防HIV感染係治療HIV感染。
284. 用於根據條款283所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、根據條款283所述之方法或根據條款283所述之用途，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的每次施用包括從約2700 mg至約5400 mg的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
285. 用於根據條款274-284中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、根據條款274-284中任一項所述之方法或根據條款274-284中任一項所述之用途，其中該HIV感染係1型HIV（HIV-1）感染。
286. 用於根據條款274-285中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、根據條款274-285中任一項所述之方法或根據條款274-285中任一項所述之用途，其中該受試者係人。
將僅以舉例的方式參考附圖來描述本發明。
[ 圖 1]：施用根據本發明所述之利匹韋林奈米懸浮液和透明質酸酶以及施用單獨的利匹韋林奈米懸浮液後隨時間推移之平均血漿濃度。
[ 圖 2]：施用根據本發明所述之利匹韋林懸浮液和透明質酸酶以及施用單獨的利匹韋林懸浮液後六個月之平均血漿濃度。
[ 圖 3]：不同粒徑的利匹韋林懸浮液之溶出研究
[ 圖 4]：不同粒徑的利匹韋林懸浮液的進一步溶出研究
該等附圖在「實例」部分有進一步的解釋。

Claims (66)

  1. 一種用於在有需要的受試者中治療或預防HIV感染之方法，該方法包括藉由肌內注射或皮下注射向該受試者施用治療有效量的呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽， 其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽與藉由肌內注射或皮下注射施用的透明質酸酶組合施用，並且 其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該透明質酸酶係重組人透明質酸酶（例如，rHuPH20），例如，包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。
  3. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該時間間隔為約三個月至約一年。
  4. 如請求項3所述之方法，其中該時間間隔為約三個月至約六個月。
  5. 如請求項3所述之方法，其中該時間間隔為約六個月至約一年，較佳的是其中該時間間隔為約六個月。
  6. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中同時地或順序地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
  7. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有吸附到其表面上的表面改性劑。
  8. 如請求項7所述之方法，其中該表面改性劑係泊洛沙姆。
  9. 如請求項8所述之方法，其中該泊洛沙姆係泊洛沙姆338。
  10. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約1 µm。
  11. 如請求項10所述之方法，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為小於約500 nm。
  12. 如請求項11所述之方法，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約100 nm至約300 nm。
  13. 如請求項12所述之方法，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約150 nm至約250 nm。
  14. 如請求項13所述之方法，其中該等微顆粒或奈米顆粒的平均有效粒徑為從約180 nm至約220 nm。
  15. 如請求項1-9中任一項所述之方法，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
  16. 如請求項15所述之方法，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約3 µm，較佳的是約1.5 µm至約3 µm，更較佳的是約2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
  17. 如請求項15所述之方法，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約2.5 µm的平均有效粒徑。
  18. 如請求項17所述之方法，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約2.5 µm的平均有效粒徑。
  19. 如條款1-9中任一項所述之方法，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約2 µm至約7 µm的D v90。
  20. 如請求項19所述之方法，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約6 µm的D v90。
  21. 如請求項20所述之方法，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約5.5 µm的D v90。
  22. 如請求項21所述之方法，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有約5.5 µm的D v90。
  23. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中順序地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
  24. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中以單獨的藥物組成物施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
  25. 如請求項24所述之方法，其中包含該透明質酸酶的藥物組成物係溶液，並且該溶液中透明質酸酶的濃度為從約50至約10,000 U/mL，較佳的是約2,000 U/mL。
  26. 如請求項1-22中任一項所述之方法，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶作為組合的藥物組成物施用。
  27. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中藉由皮下注射施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
  28. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該懸浮液包含藥學上可接受的水性載體，在該藥學上可接受的水性載體中懸浮有該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
  29. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該方法係治療HIV感染之方法。
  30. 如請求項29所述之方法，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的每次施用包括從約2700 mg至約5400 mg的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，較佳的是從約2700 mg至約4500 mg的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
  31. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該HIV感染係1型HIV（HIV-1）感染。
  32. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該受試者係人。
  33. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林。
  34. 一種利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，用於在受試者中在治療或預防HIV感染中使用， 其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式， 其中藉由肌內注射或皮下注射向該受試者施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，並且 其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶。
  35. 一種產品，該產品含有利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，該產品作為組合製劑藉由肌內注射或皮下注射用於在治療或預防HIV感染中同時或順序使用， 其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式，並且 其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
  36. 一種成套套組，該成套套組包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，該成套套組藉由肌內注射或皮下注射用於在治療或預防HIV感染中同時或順序使用， 其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式，並且 其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
  37. 一種呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，藉由肌內注射或皮下注射用於在治療或預防HIV感染中使用， 其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽與藉由肌內注射或皮下注射施用的透明質酸酶組合施用，並且 其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
  38. 利匹韋林或其藥學上可接受的鹽用於製造用於在受試者中治療或預防HIV感染的藥物之用途， 其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式並且與透明質酸酶組合施用， 其中藉由肌內注射或皮下注射向該受試者施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶，並且 其中以約三個月至約兩年的時間間隔間歇地施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和該透明質酸酶。
  39. 一種組合，該組合包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式。
  40. 一種成套套組，該成套套組包含利匹韋林或其藥學上可接受的鹽和透明質酸酶，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式。
  41. 一種呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約10 µm的D v90。
  42. 如請求項41所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1 µm至約7 µm，較佳的是從約2 µm至約7 µm的D v90。
  43. 如請求項42所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約3 µm至約6 µm，較佳的是從約3 µm至約5.5 µm的D v90。
  44. 如請求項41所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有從約1.8 µm至約7 µm的D v90和從約0.2 µm至約3 µm的平均有效粒徑。
  45. 如請求項43或請求項44所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該D v90為約5.5 µm。
  46. 如請求項44或請求項45所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該平均有效粒徑為約2.5 µm。
  47. 如請求項41-46中任一項所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該等微顆粒或奈米顆粒具有吸附到其表面上的表面改性劑。
  48. 如請求項47所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該表面改性劑係泊洛沙姆。
  49. 如請求項48所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該泊洛沙姆係泊洛沙姆338。
  50. 如請求項41-49中任一項所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該懸浮液包含藥學上可接受的水性載體，在該藥學上可接受的水性載體中懸浮有該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
  51. 如請求項41-50中任一項所述之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽係利匹韋林。
  52. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項41-51中任一項所定義的呈懸浮液中的微顆粒或奈米顆粒形式的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
  53. 如請求項52所述之藥物組成物，其中配製藥物組成物以藉由皮下或肌內注射施用。
  54. 如請求項53所述之藥物組成物，其中配製該藥物組成物以藉由皮下注射施用。
  55. 如請求項41-51中任一項所定義的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者中在治療或預防HIV感染中使用。
  56. 一種用於在受試者中治療或預防HIV感染之方法，該方法包括向該受試者施用如請求項41-51中任一項所定義的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
  57. 如請求項41-51中任一項所定義的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽用於製造用於在受試者中治療或預防HIV感染的藥物之用途。
  58. 用於如請求項55所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、如請求項56所述之方法或如請求項57所述之用途，其中以約三個月至約兩年的時間間隔向該受試者施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
  59. 用於如請求項58所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、如請求項58所述之方法或如請求項58所述之用途，其中該時間間隔為約三個月至約六個月。
  60. 用於如請求項58所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、如請求項58所述之方法或如請求項58所述之用途，其中該時間間隔為約六個月至約一年，較佳的是其中該時間間隔為約6個月。
  61. 用於如請求項55-60中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、如請求項55-60中任一項所述之方法或如請求項55-60中任一項所述之用途，其中藉由皮下或肌內注射向該受試者施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
  62. 用於如請求項61所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、如請求項61所述之方法或如請求項61所述之用途，其中藉由皮下注射向該受試者施用該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
  63. 用於如請求項55-62中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、如請求項55-62中任一項所述之方法或如請求項55-62中任一項所述之用途，其中該治療或預防HIV感染係治療HIV感染。
  64. 用於如請求項63所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、如請求項63所述之方法或如請求項63所述之用途，其中該利匹韋林或其藥學上可接受的鹽的每次施用包括從約2700 mg至約5400 mg的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽，較佳的是從約2700 mg至約4500 mg的利匹韋林或其藥學上可接受的鹽。
  65. 用於如請求項55-64中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、如請求項55-64中任一項所述之方法或如請求項55-64中任一項所述之用途，其中該HIV感染係1型HIV（HIV-1）感染。
  66. 用於如請求項55-65中任一項所述使用之利匹韋林或其藥學上可接受的鹽、如請求項55-65中任一項所述之方法或如請求項55-65中任一項所述之用途，其中該受試者係人。
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