JP5247154B2

JP5247154B2 - Ｈｉｖ阻害性２−（４−シアノフェニルアミノ）ピリミジンオキシド誘導体

Info

Publication number: JP5247154B2
Application number: JP2007555635A
Authority: JP
Inventors: ド・コク，ヘルマン・アウグステイヌス; ウイゲリンク，ピエト・トム・ベルト・ポール
Original assignee: Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2005-02-18
Filing date: 2006-02-20
Publication date: 2013-07-24
Anticipated expiration: 2026-02-20
Also published as: BRPI0607811A2; RU2398768C2; JP2008530184A; EP1853567B1; MX2007010051A; US20080194602A1; CN101119976A; US7935711B2; BRPI0607811B8; BRPI0607811B1; CN101119976B; AU2006215599A1; WO2006087387A1; ES2533258T3; EP1853567A1; AU2006215599B2; RU2007134564A

Description

本発明はＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害性を有するピリミジンオキシド誘導体、その製造ならびにこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。

現在入手可能なＨＩＶ薬に対するＨＩＶウルイスの耐性は、治療の失敗の主な原因であり続けている。これは、通常異なる活性側面を有する２種もしくはそれより多い抗−ＨＩＶ薬の組み合わせ治療の導入に導いてきた。ＨＡＡＲＴ治療（高度に活性な抗−レトロウイルス治療（ＨｉｇｈｌｙＡｃｔｉｖｅＡｎｔｉ−ＲｅｔｒｏｖｉｒａｌＴｈｅｒａｐｙ））の導入により、有意な進歩が成され、それは、それで処置されたＨＩＶ患者集団における罹病率及び死亡率の重要な減少を生じた。ＨＡＡＲＴはヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）及びプロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ）の種々の組み合わせを含む。抗レトロウイルス治療のための現在の指針は、初期の処置のためにさえ、そのような三重組み合わせ治療管理を推奨した。しかしながら、これらの多剤治療は常に有効であるわけではなく、完全にＨＩＶを除去することはない。抗−ＨＩＶ組み合わせ治療を受けている患者の半分が、主に用いられる薬剤の１種もしくはそれより多くへのウイルスの耐性の故に、処置に完全には反応しないことが報告された。代わりの組み合わせへの切り替えは、通常一時的な救済を与えるが、いずれの形態の長期間処置も、多剤耐性の発現の故に最後には失敗するであろう。さらに、耐性ウイルスは新しく感染する患者に持ち越され、これらの薬剤に対して純な患者のための治療の選択肢を重度に制限することが示された。

従って、ＨＩＶに対して有効な新規な薬剤組み合わせに対する継続する要求がある。化学的構造及び活性側面において異なる新規な型のＨＩＶ阻害剤がこれらの新規な組み合わせにおいて必要である。従ってそのような新規な活性成分の発見は、達成するのが非常に望まれる目的である。

本発明はＨＩＶ治療において、特に薬剤組み合わせの新規な成分として用途を見出すことができる特定の新規な系列のビスアリール置換ピリミジン誘導体を提供する。特許文献１は、ＨＩＶ複製阻害性を有する特定のビスアリール置換ピリミジンを記載している。本発明の化合物は、ＨＩＶ複製阻害性の点で優って挙動し、突然変異株、特に薬剤もしくは多剤耐性ＨＩＶ株と呼ばれる１種もしくはそれより多い既知のＮＮＲＴＩｓに対して耐性になった株の複製を阻害する向上した能力を示す。
国際公開第００／２７８２５号パンフレット

本発明は、式

［式中、
Ｒ^１はハロであり；
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立してＣ_１−６アルキルである］
の化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩；又は立体化学的異性体に関する。

本明細書で用いられる場合、「Ｃ_１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルなどを定義し；「Ｃ_１−６アルキル」はＣ_１−４アルキル基及び５もしくは６個の炭素原子を有するその高級同族体、例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチルなどを包含する。Ｃ_１−６アルキルの中で興味深いのはＣ_１−４アルキル基である。

ハロという用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。

本発明の化合物はＮ−オキシド結合を含有し、それはＮＯ、Ｎ＝Ｏ又はＮ^＋−Ｏ⁻により、あるいは本明細書及び請求項においてほとんど用いられる通り、Ｎ→Ｏにより示され得る。

治療的使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得るものである。しかしながら、製薬学的に許容され得ない塩も、例えば製薬学的に許容され得る化合物の製造又は精製において用途を見出すことができる。製薬学的に許容され得てもされ得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。

本明細書で用いられる「製薬学的に許容され得る付加塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。塩基の形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ−酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような適した酸で処理することにより、後者を簡単に得ることができる。逆にアルカリを用いる処理により、塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒性の金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することができる。

付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。

式（Ｉ）の化合物及びそれらの付加塩のいくつかは、１個もしくはそれより多いキラリティーの中心を含有し、立体化学的異性体として存在し得る。Ｒ^２及びＲ^３がＣ_４−６アルキルである立体異性体が存在し得る。本明細書で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物及びそれらの付加塩が有し得るすべての可能な立体異性体を定義する。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含されるべく意図されている。

化合物の好ましいサブグループは、Ｒ^１がクロロ又はブロモである、より好ましくはＲ^１がブロモである上記で規定された式（Ｉ）の化合物又は本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

化合物の他の好ましいサブグループは、Ｒ^２及びＲ^３がＣ_１−４アルキルである、より好ましくはＲ^２及びＲ^３がＣ_１−２アルキルである、さらにもっと好ましくはＲ^２及びＲ^３がメチルである上記で規定された式（Ｉ）の化合物又は本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

特に興味深いのは、Ｒ^１がブロモであり、Ｒ^２及びＲ^３がメチルである式（Ｉ）の化合物である。

一般に式（Ｉ）の化合物は、第３級窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法を用い、対応する式（ＩＩ）の化合物をＮ−酸化することにより製造することができる。

式（Ｉ）の化合物の製造のためのＮ−酸化反応は、式（ＩＩ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。好ましいのは３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（ｍ−ＣＰＢＡ）である。Ｎ−酸化反応は通常、適した溶媒、例えば水；低級アルコール、例えばエタノールなど；炭化水素、
例えばトルエン；ケトン、例えばアセトン又は２−ブタノン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又はクロロホルム；及びそのような溶媒の混合物中で行なわれる。好ましいのはハロゲン化炭化水素、特にジクロロメタンである。抽出、結晶化、磨砕及びクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般に既知の方法を用い、最終的生成物を精製することができる。

式（ＩＩ）の出発化合物は既知の化合物であり、国際公開第００／２７８２５号パンフレットに記載の方法に従ってそれを製造することができる。以下の反応スキーム中に概述される通り、式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）の中間体を式（ＩＶ）又は（ＶＩ）の中間体と反応させることによりそれらを製造することができ、式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループに関して規定された通りであり、Ｗは適した離脱基、例えばハロゲン、例えばクロロなどを示す。

ピリミジン誘導体、それぞれ（ＩＩＩ）及び（Ｖ）のそれぞれシアノアニリン（ＩＶ）及びシアノフェニル誘導体（ＶＩ）との反応は、好ましくは適した溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン；１，４−ジオキサン、プロピレングリコールモノメチルエーテル；アセトニトリル中で行なわれる。反応を酸性条件下で行なうことができ、適した酸、例えばカンファースルホン酸を適した溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はアルコール、例えばエタノール、１−もしくは２−プロパノールに加えることにより、あるいは酸性化された溶媒、例えばエタノール、１−もしくは２−プロパノールのようなアルカノール中に溶解された塩酸の使用により、酸性条件を得ることができる。

以下のスキーム中に概述される通り、シアノフェニル誘導体（ＶＩＩ）をピリミジン誘
導体（ＶＩＩＩ）と反応させることにより、あるいはシアノフェニル誘導体（ＩＸ）をピリミジン誘導体（Ｘ）と反応させることにより、式（ＩＩ）の化合物を製造することもできる。

これらの反応スキームにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループに関して規定された通りであり、Ｗは適した離脱基、例えばハロゲン、例えばクロロなどを示す。これらの反応は、好ましくは適した溶媒中で、特に（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の反応に関連して上記で挙げた溶媒のいずれかの中で行なわれる。

式（ＩＩ）の化合物の製造のためのさらに別の方法は、遊離のハロゲン、例えば遊離の塩素又は臭素を用いて、あるいはＮ−ブロモ又はＮ−クロロスクシンイミドのようなハロゲンドナーを用いて出発材料（ＸＩ）をハロゲン化することによる。このハロゲン化反応は、好ましくはエーテルのような反応に不活性な溶媒中で、特にＴＨＦ中で行なわれる。Ｎ−ブロモ又はＮ−クロロスクシンイミドは、酢酸の存在下で用いることができる。

さらに、当該技術分野において既知の基の変換反応に従って式（Ｉ）の化合物を互いに転換することにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。例えばハロゲン交換反応により、クロロ類似体を対応するブロモ類似体に、あるいはその逆に転換することができる。

既知の方法又は式（ＩＩ）の化合物の製造のために本明細書に記載される方法のいずれ
かを用いるが、可能な場合にはピリミジン出発材料を対応するピリミジンオキシドにより置き換えて、式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。ピリミジンオキシドは、（ＩＩ）の（Ｉ）への転換に関して記載されると類似のＮ−酸化反応により製造することができる。

式（Ｉ）の化合物のいくつか及びその前駆中間体のいくつかは、不整原子を含有し得る。当該技術分野において既知の方法の適用により、該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体を得ることができる。

種々の反応スキーム中で用いられるいくつかの中間体の合成を後記に記載し、ここで以下の反応スキーム中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループに関して規定される通りであり、Ｗは適した離脱基、特にクロロ又はブロモを示す。基Ｒ^１はハロであるが、以下の反応スキーム中でそれはハロ基の前駆体、例えばヒドロキシ又は保護ヒドロキシ（例えばベンジルオキシ）を示すこともでき、それらをＰＯＣｌ_３又はＰＯＢｒ_３のようなハロゲン化剤によりハロ基に転換することができる。これは、望ましくない副反応を避けるために好ましいかも知れない。

以下の反応スキーム中に概述する通り、フェノール誘導体（ＸＩＩ）をピリミジン誘導体（ＸＩＩＩ）と反応させることにより、式（ＩＩＩ）の中間体を製造することができる。

以下のスキーム中に概述する通り類似の方法で、ピリミジン（ＸＶ）から出発して中間体（Ｖ）を製造することができる：

上記の反応において、アミノ基を適した保護基により保護することができるか、又はし
なくても良い。

以下のスキーム中に概述する通り、ピリミジン誘導体（ＸＶＩ）を４−アミノベンゾニトリルと縮合させることにより、中間体（Ｘ）を製造することができる。副反応を避けるために望ましい場合、−ＯＨ及び／又はアミノ基を保護することができ、Ｒ^１は上記に示したハロの前駆体であることができる。

本明細書下記に示す反応スキーム中に概述する通りに式（ＸＩ）の中間体を製造することができる。最初に４−アミノベンゾニトリルをシアナミドと反応させて４−シアノフェニルグアニジン（ＸＶＩＩ）を与える。この反応を水中で、強酸、例えば塩酸の存在下に、高められた温度で、例えば約５０℃〜７０℃において、例えば約６０℃において行なうことができる。後者を式（ＸＶＩＩＩ）のジＣ_１−６アルキルマロン酸エステルと反応させ、ここで各Ｒは独立してＣ_１−６アルキルであり、好ましくは、各Ｒはメチルである。この反応を適した溶媒、例えばメタノールのようなアルコール中で、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドのような強塩基の存在下に、還流温度のような高められた温度で行なうことができる。かくして得られる４，６−ジヒドロキシピリミジン（ＸＩＸ）をピリミジン誘導体（ＸＸ）に転換し、ここで各Ｗは離脱基であり、そして特にハロ、好ましくはクロロ又はブロモである。この転換を適した溶媒、特に極性非プロトン性溶媒中で、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＴ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯなどの中で、好ましくはアセトニトリル中で、ＰＯＣｌ_３又はＰＯＢｒ_３のような適したハロゲン化剤を用いることにより行なうことができる。当該技術分野において既知のアルコールから離脱基への転換反応に従って、他の離脱基を導入することができる。次いでピリミジン誘導体（ＸＸ）を４−置換ベンゾニトリル（ＸＸＩ）と反応させ、所望の中間体（ＸＸＩ）を与える。（ＸＸ）と（ＸＸＩ）の反応は、適した溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３そして特に極性非プロトン性溶媒中で、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＴ、アセトニトリル、ＤＭＳＯなどの中で、そして好ましくはＮ−メチル−ピロリドン中で行なうことができる。反応の経過中に放出される酸を取り上げるために、塩基、例えば炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を加えることができる。

式（Ｉ）の化合物は抗レトロウイルス性（逆転写酵素阻害性）を示し、特にそれらはヒトにおける後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病因学的作用物質（ａｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌａｇｅｎｔ）であるＨＩＶに対して活性である。ＨＩＶはヒトＴ−４細胞に選択的に感染し、それらを破壊するか又はそれらの正常な機能、特に免疫系の協調（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）を変化させる。結果として、感染した患者ではＴ−４細胞の数が常に減少し、さらにＴ−４細胞は異常に行動する。従って、免疫学的防御システムは感染及び新生物を防除することができず、ＨＩＶ感染患者は通常肺炎のような日和見感染又はガンにより死亡する。ＨＩＶ感染と関連する他の状態には血小板減少症、カポージ肉腫ならびに進行性脱髄を特徴とし、痴呆及び進行性構語障害、運動失調及び失見当識のような症状を生ずる中枢神経系の感染が含まれる。ＨＩＶ感染はさらに末梢神経障害、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）及びＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）とも関連してきた。

本化合物は、一重（ｓｉｎｇｌｅ）、二重、三重又は多重突然変異株を同様に含む突然変異ＨＩＶ株に対する活性も示す。本発明の化合物は（多）薬剤耐性ＨＩＶ株、特に（多）薬剤耐性ＨＩＶ−１株に対して活性であり、さらに特定的に本化合物は、１種もしくはそれより多い当該技術分野において既知の非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤に対する耐性を取得したＨＩＶ株、特にＨＩＶ−１株に対して活性を示す。当該技術分野において既知の非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、本化合物以外の且つ当該技術分野における熟練者に既知の非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、特に市販の非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。本化合物はヒトα−１酸糖タンパク質にほとんど又は全く結合親和性を有していることができず；ヒトα−１酸糖タンパク質は、本化合物の抗ＨＩＶ活性に全く又は弱くしか影響しない。

式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体は、それらの抗レトロウイルス性、特にそれらの抗−ＨＩＶ性、特別にそれらの抗−ＨＩＶ−１−活性の故に、ＨＩＶに感染した患者の処置においてならびにこれらの感染の予防のために有用である。一般に本発明の化合物は、存在が酵素、逆転写酵素により媒介されるか又はそれに依存するウイルスに感染した温血動物の処置において有用であり得る。本発明の化合物を用いて予防もしくは処置することができる状態、特にＨＩＶ及び他の病原性レトロウイルスと関連する状態には、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）ならびにレトロウイルスにより引き起こされる慢性中枢神経系疾患、例えばＨＩＶ媒介痴呆及び多発性硬化症が含まれる。

従って、本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを上記で挙げた状態に対する薬剤として使用することができる。該薬剤としての使用又は処置方法は、ＨＩＶ及び他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１と関連する状態を防除するのに有効な量をＨＩＶ−感染患者に投与することを含む。特に、式（Ｉ）の化合物をＨＩＶ感染の処置又は予防用の薬剤の製造において用いることができる。

本発明のさらに別の側面において、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染に苦しむ人間を含む温血動物の処置方法あるいは人間を含む温血動物がウイルス感染、特にＨＩＶ感染に苦しむのを予防する方法を提供する。該方法は、人間を含む温血動物に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩又は可能な立体異性体の有効量を投与する、好ましくは経口的に投与することを含む。

他の側面において、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループは、突然変異ＨＩＶウイルスへの哺乳類の感染又はその感染と関連する疾患を予防、処置又は防除するための方法において有用であり、その方法は該哺乳類に式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの有効量を投与することを含む。

他の側面において、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループは、多剤耐性ＨＩＶウイルスへの哺乳類の感染又はその感染と関連する疾患を予防、処置又は防除するための方法において有用であり、その方法は該哺乳類に式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの有効量を投与することを含む。

さらに別の側面において、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループはＨＩＶウイルス、特に突然変異ＨＩＶ逆転写酵素、さらに特定的に多剤耐性突然変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶウイルスの複製を阻害する方法において有用であり、その方法は、必要のある哺乳類に式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの有効量を投与することを含む。

好ましくは、本発明の方法において言及される哺乳類は人間である。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量及び製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる、ウイルス感染の処置のための組成物も提供する。

本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを、投与目的のために種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的又は非経口的注入による投与に適した単位
投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透増強剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合の適したいずれかの性質の添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。吸入又は吹入を介する投与のために当該技術分野において用いられる方法及び調剤を用いて、本発明の化合物を吸入又は吹入を介して投与することもできる。かくして一般に本発明の化合物を溶液、懸濁剤又は乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。経口的又は鼻的吸入又は吹入を介する溶液、懸濁剤又は乾燥粉末の送達のために開発されたいずれのシステムも、本化合物の投与に適している。

式（Ｉ）の化合物の溶解性を助けるために、適した成分、例えばシクロデキストリンが組成物中に含まれることができる。適したシクロデキストリンは、α−、β−、γ−シクロデキストリン又はシクロデキストリンの無水グルコース単位のヒドロキシ基の１個もしくはそれより多くがＣ_１−６アルキル、特にメチル、エチル又はイソプロピル、例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロシ−Ｃ_１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシ−プロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ_１−６アルキルカルボニル、特にアセチルで置換されているそれらのエーテル類及び混合エーテル類である。錯体化剤及び／又は可溶化剤として特に注目すべきなのはβ−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ及び（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤそして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。他の型の置換シクロデキストリンは、スルホブチルシクロデキストリンである。

混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が異なる基で、例えばヒドロキシ−プロピル及びヒドロキシエチルでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を示す。

平均モル置換度（Ｍ．Ｓ．）は、無水グルコースのモル当たりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として用いられる。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は、無水グルコース単位当たりの置換されたヒドロキシルの平均数を指す。核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）及び赤外分光分析（ＩＲ）のような種々の分析法により、Ｍ．Ｓ．及びＤ．Ｓ．値を決定することができる。用いられる方法に依存して、１つの与えられるシクロデキストリン誘導体に関してわずかに異なる値が得られ得る。好ましくは、質量分析により測定される場合、Ｍ．Ｓ．は０．１２５〜１０の範囲であり、Ｄ．Ｓ．は０．１２５〜３の範囲である。

経口的又は直腸的投与のための他の適した組成物は、式（Ｉ）の化合物及び１種もしく
はそれより多い適した製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーを含んでなる固体分散系から成る粒子を含む。

後記で用いられる「固体分散系」という用語は、少なくとも２種の成分、この場合には（ｉｎｃａｓｕ）式（Ｉ）の化合物及び水溶性ポリマーを含んでなり、ここで一つの成分が単数もしくは複数（当該技術分野において一般的に既知の追加の製薬学的に許容され得る調製剤、例えば可塑剤、防腐剤などが含まれる場合）の他の成分全体に多少均一に分散されている固体状態（液体又は気体状態に対して）における系を定義している。該成分の分散系が、系が化学的及び物理的に全体を通じて均一又は均質であるか、あるいは熱力学で定義される１つの相から成るようなものである場合、そのような固体分散系は「固溶体」と呼ばれるであろう。固溶体は、その中の成分が通常それらが投与される生物にとって容易に生物利用性となる故に、好ましい物理的系である。

「固体分散系」という用語は、固溶体より全体を通じて均一でない分散系も含む。そのような分散系は化学的及び物理的に全体を通じて均一でないか、あるいは１つより多い相、例えば非晶質、微結晶性又は結晶性の式（Ｉ）の化合物あるいは非晶質、微結晶性又は結晶性の水溶性ポリマーあるいは両方が、水溶性ポリマー又は式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物と水溶性ポリマーを含んでなる固溶体を含んでなる別の相中に多少均一に分散しているドメイン又は小領域を有する系を含む。該ドメインは、いくつかの物理的特徴により明白に特色付けられる固体分散系内の領域であり、寸法が小さく、固体分散系全体に均一且つ無作為に分布する。

溶融−押出し、噴霧−乾燥及び溶液−蒸発を含む、固体分散系の調製のための種々の方法がある。固体分散系の調製後、得られる生成物を場合により磨砕し、篩別することができる。固体分散系生成物を、６００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満そして最も好ましくは１２５μｍ未満の粒度を有する粒子に磨砕又は粉砕することができる。上記の通りに調製される粒子を、次いで通常の方法により錠剤及びカプセルのような製薬学的投薬形態物に調製することができる。

粒子中の水溶性ポリマーは、２０℃において水溶液中に２％（ｗ／ｖ）で溶解されると、１〜５０００ｍＰａ．ｓ、より好ましくは１〜７００ｍＰａ．ｓそして最も好ましくは１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有するポリマーである。例えば適した水溶性ポリマーにはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、澱粉、ペクチン、キチン誘導体、二−、オリゴ−及び多糖類、例えばトレハロース、アルギン酸又はそのアルカリ金属及びアンモニウム塩、カラゲナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアゴム、グアゴム及びキサンタンゴム、ポリアクリル酸及びその塩、ポリメタクリル酸及びその塩、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンの組み合わせ、ポリアルキレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーが含まれる。好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

国際公開第９７／１８８３９号パンフレットに開示されている通り、上記の粒子の調製において、１種もしくはそれより多いシクロデキストリンを水溶性ポリマーとして用いることもできる。該シクロデキストリンは、当該技術分野において既知の製薬学的に許容され得る非置換及び置換シクロデキストリン、さらに特定的にα、β又はγシクロデキストリンあるいはその製薬学的に許容され得る誘導体を含む。

上記の粒子の調製に用いることができる置換シクロデキストリンには、米国特許第３，４５９，７３１号明細書に記載されているポリエーテルが含まれる。さらに別の置換シクロデキストリンは、式（Ｉ）の化合物の溶解性を助けるための薬剤として上記に記載されたものである。

式（Ｉ）の化合物対水溶性ポリマーの比率は広く変わり得る。例えば１／１００〜１００／１の比率を適用することができる。式（Ｉ）の化合物対シクロデキトスリンの興味深い比率は、約１／１０〜１０／１の範囲である。より興味深い比率は約１／５〜５／１の範囲である。

１０００ｎｍ未満の有効平均粒度を保持するのに十分な量で表面改質剤がその表面上に吸着しているナノ粒子の形態で式（Ｉ）の化合物を調製するのはさらに簡便であり得る。有用な表面改質剤には、式（Ｉ）の化合物の表面に物理的に接着するが該化合物に化学的に結合しないものが含まれると思われ、既知の有機及び無機製薬学的賦形剤から選ばれることができる。そのような賦形剤には種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が含まれる。好ましい表面改質剤には非イオン性及びアニオン性界面活性剤が含まれる。

式（Ｉ）の化合物の調製のさらに別の興味深い方法は、式（Ｉ）の化合物が親水性ポリマー中に導入された製薬学的組成物及びこの混合物を多くの小ビーズ上のコートフィルムとして適用し、かくして簡便に製造することができ且つ経口的投与のための製薬学的投薬形態物の調製に適した組成物を与えることを含む。そのようなビーズは中心の丸い又は球状の芯、親水性ポリマー及び式（Ｉ）の化合物のコーティングフィルム及び場合によりシール−コーティング層を含む。ビーズ中の芯として用いるのに適した材料はマニホールドであり、但し該材料は製薬学的に許容され得、且つ適した寸法及び堅さを有する。そのような材料の例はポリマー、無機物質、有機物質ならびに糖類及びそれらの誘導体である。

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決定された量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液もしくは懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。

ＨＩＶ−感染の処置における熟練者は、本明細書に示す試験結果から、有効な１日の量を決定することができるはずである。一般に有効な１日の量は、体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１０ｍｇであろうことが意図されている。必要な投薬量を、１日を通じて適した間隔における２、３、４回もしくはそれより多い細分−投薬量として投与するのが適しているかも知れない。該細分−投薬量を、例えば単位投薬形態物当たり１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。

正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重及び一般的身体条件ならびに患者が摂取している他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、該有効な１日の量を減少させるか又は増加させることができることは明らかである。従って上記で挙げた有効な１日の量の範囲は単に指針であり、本発明の範囲又は使用をいずれの程度にも制限することは意図されていない。

本式（Ｉ）の化合物を単独で、あるいは他の治療薬、例えば抗−ウイルス薬、抗生物質、イムノモジュレーター又はウイルス感染の処置のためのワクチンと組み合わせて用いることができる。それらを単独で、あるいはウイルス感染の予防のための他の予防薬と組み合わせて用いることもできる。本化合物を、長期間に及んで患者をウイルス感染に対して保護するためのワクチン及び方法において用いることができる。そのようなワクチンにおいて、化合物を単独で、又は本発明の他の化合物と一緒に、又は他の抗−ウイルス薬と一緒に、ワクチン中での逆転写酵素阻害剤の通常の使用と一致する方法で用いることができる。かくして本化合物を、ワクチン中で通常用いられる製薬学的に許容され得る添加剤と組み合わせ、長期間に及んで患者をＨＩＶ感染に対して保護するために予防的に有効な量で投与することができる。

また、１種もしくはそれより多い追加の抗レトロウイルス性化合物と式（Ｉ）の化合物の組み合わせを薬剤として用いることができる。かくして本発明は、抗−ＨＩＶ処置における同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い追加の抗レトロウイルス性化合物を含有する製品にも関する。製薬学的に許容され得る担体と一緒に、種々の薬剤を単独の調製物において組み合わせることができる。該他の抗レトロウイルス性化合物は、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ペンタミジン（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ）、チモペンチン（ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、カスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デキストラン（ドキストランサルフェート）、フォスカルネト−ナトリウム（トリナトリウムホスホノホルメート）；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、例えばジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（ｄｄＣ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）（３ＴＣ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＦＴＣ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）（ＡＢＣ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ（Ｒｅｖｅｒｓｅｔ^ＴＭ）、アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）（ＭＩＶ−３１０）、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）（ＤＡＰＤ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＡＣＨ−１２６，４４３）など；非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、例えばデラルビジン（ｄｅｌａｒｖｉｄｉｎｅ）（ＤＬＶ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（ＥＦＶ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＮＶＰ）、カプラビリン（ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）（ＣＰＶ）、カラノリドＡ（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅＡ）、ＴＭＣ１２０、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ１２５）、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、ＤＰＣ−０８３など；ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩｓ）、例えばテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）（ＴＤＦ）及びテノフォビルジソプロキシルフマレート（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌｆｕｍａｒａｔｅ）など；ＴＩＢＯ（テトラヒドロイミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オン及びチオン）−型の化合物、例えば（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン；α−ＡＰＡ（α−アニリノフェニルアセトアミド）型の化合物、例えばα−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−ジクロロベンゼン−アセトアミドなど；トランス−活性化タンパク質の阻害剤、例えばＴＡＴ−阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５；ＲＥＶ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（ＲＴＶ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）（ＳＱＶ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−３７８又はＬＰＶ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）（ＩＤＶ）、アムプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（ＶＸ−４７８）、ＴＭＣ−１２６、ＢＭＳ−２３２６３２、ＶＸ−１７５、ＤＭＰ−３２３、ＤＭＰ−４５０（モゼナビル（Ｍｏｚｅｎａｖｉｒ））、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ２３２，６３２）、パリナビル（ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ−１１４、ＲＯ０３３−４６４９、フォサムプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（ＧＷ４３３９０８又はＶＸ−１７５）、Ｐ−１９４６、ＢＭＳ１８６，３１８、ＳＣ−５５３８９ａ、Ｌ−７５６，４２３、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）（ＰＮＵ−１４０６９０）、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ、Ｕ−１４０６９０など；融合阻害剤（例えばＴ−２０、Ｔ−１２４９）、付着阻害剤（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）及び共−受容体阻害剤を含むエントリー阻害剤（ｅｎｔｒｙｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）；後者はＣＣＲ５アンタゴニスト及びＣＸＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ−３１００）を含む；エントリー阻害剤の例はエンフビルチデ（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（ＥＮＦ）、ＧＳＫ−８７３，１４０、ＰＲＯ−５４２、ＳＣＨ−４１７，６９０、ＴＮＸ−３５５、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）（ＵＫ−４２７，８５７）である；成熟阻害剤は例えばＰＡ−４５７（ＰａｎａｃｏｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である；ウイルスインテグラーゼの阻害剤；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（細胞阻害剤）、例えばヒドロキシウレアなどのようないずれの既知の抗レトロウイルス性化合物であることもできる。

ウイルス生活環中の種々の事柄を標的とする他の抗−ウイルス薬と一緒に本発明の化合物を投与することにより、これらの化合物の治療効果に力を与えることができる。上記の組み合わせ治療は、組み合わせの各成分がＨＩＶ複製の異なる部位に作用するので、ＨＩＶ複製の阻害において相乗効果を発揮する。そのような組み合わせの使用は、与えられる通常の抗−レトロウイルス薬がモノテラピー（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）として施される場合と比較して、所望の治療もしくは予防効果のために必要なその薬剤の投薬量を減少させることができる。これらの組み合わせは、薬剤の抗−ウイルス活性を妨げずに通常の単独の抗−レトロウイルス治療の副作用を減少させるか又は除去することができる。これらの組み合わせは、関連する毒性を最小にしながら、単独薬剤治療に対する耐性の可能性を低下させる。これらの組み合わせは、関連する毒性の向上なくして通常の薬剤の有効性を向上させることもできる。

本発明の化合物を免疫調節薬、例えばレバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗−ヒトアルファインターフェロン抗体、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、メチオニンエンケファリン、ジエチルジチオ−カルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）など；抗生物質、例えばペンタミジンイセチオレート（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅｉｓｅｔｈｉｏｒａｔｅ）など；コリン作動薬、例えばタクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）など；ＮＭＤＡチャンネル遮断薬、例えばメマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）と組み合わせて投与し、ＨＩＶ感染と関連する感染及び疾患又は疾患の症状、例えばＡＩＤＳ及びＡＲＣ、例えば痴呆を予防又は防除することもできる。ある式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物と組み合わせることもできる。

本発明はＨＩＶ感染の予防又は処置のための本化合物の使用に焦点を当てているが、生殖に関して類似の逆転写酵素に依存する他のウイルスのための阻害剤としても本化合物を用いることができる。

以下の実施例は本発明を例示することを目的とし、その範囲をそれに制限することを意図してはいない。

実施例１：４−［［６−アミノ−５−ブロモ−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリルの合成

４−［［６−アミノ−５−ブロモ−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル（中間体１；５．００ｇ，１１．５ミリモル）及びｍ−ＣＰＢＡ（３当量，３４．５ミリモル，８．５０ｇ７０重量％）の混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中で還流させた。１０分後、透明な溶液が生成し、５分後に沈殿が生成した。混合物をさらに１５分間還流させ、室温に冷却し、白色の固体を濾過し、ジクロロメタンで濯いだ。固体を酢酸中で１時間攪拌し、濾過し、乾燥して１．７ｇ（３３％）の化合物１を与えた。
物理的データ：融点２７１℃（ＡｃＯＨ）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．９０（ｓ，２．２５Ｈ，ＡｃＯＨ），２．１２（ｓ，６Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），１０．２（ｂｒｓ，１Ｈ）。生成物は０．７５当量の酢酸を含有する。
ＬＣＭＳ分析（１ｍｌ／分線状勾配ｔ_０９５％１０ｍＭＨＣＯＯＨ水溶液／アセトニトリルからｔ_１５５％１０ｍＭＨＣＯＯＨ水溶液／アセトニトリル，ＵＶ−ＤＡＤ）：９５％純粋，ｔ＝９．４９分，質量スペクトルｍ／ｚ４４９，４５１［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例２調剤
カプセル
実施例１に記載した化合物１を、エタノール、メタノール又は塩化メチレンのような有機溶媒、好ましくはエタノールと塩化メチレンの混合物中に溶解する。酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなポリマー、典型的に５ｍＰａ．ｓ、をエタノール、メタノール、塩化メチレンのような有機溶媒中に溶解する。適切にはポリマーをエタノール中に溶解する。ポリマー及び化合物溶液を混合し、続いて噴霧乾燥する。化合物／ポリマーの比率は１／１〜１／６で選択される。中間の範囲は１／１．５及び１／３であることができる。適した比率は１／６であることができる。噴霧−乾燥された粉末、固体分散系を続いて投与のためのカプセル中に充填する。１個のカプセル中の薬剤装入量は、用いられるカプセルの寸法に依存して５０〜１００ｍｇの範囲である。

フィルム−コーティング錠
錠剤芯の製造
１００ｇの化合物１、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別する。次いでそこに１００ｇの微結晶性セルロース及び１５ｇの水素化植物油を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含んでなる１０．０００個の錠剤を与える。

コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を加える。次いでそこに７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを融解させ、７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いでそこに２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃厚色素懸濁液を加え、全体を均一化する。かくして得られる混合物をコーティング装置において錠剤芯にコーティングする。

実施例３：抗ウイルス範囲：
薬剤耐性ＨＩＶ株の出現が増加しているので、本化合物を、いくつかの突然変異を宿している臨床的に単離されたＨＩＶ株に対するそれらの力価に関して試験した。これらの突然変異は逆転写酵素阻害剤に対する耐性と関連し、例えばＡＺＴ及びデラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）のような現在商業的に入手可能な薬剤に対して種々の程度の表現型交差−耐性を示すウイルスを生ずる。

野生型ＨＩＶ及び逆転写酵素遺伝子において突然変異を有するＨＩＶ突然変異株の存在下で、本発明の化合物の抗ウイルス活性を評価する。細胞アッセイを用いて化合物の活性を評価し、残留活性をｐＥＣ_５０値において表す。表中のＩＩＩＢ及びＡ−Ｇの欄は、種々の株ＩＩＩＢ、Ａ−Ｇに対するｐＥＣ_５０値を挙げている。
株ＩＩＩＢは野生型ＨＩＶ−ＬＡＩ株であり；
株ＡはＨＩＶ逆転写酵素において突然変異Ｙ１８１Ｃを含有し、
株ＢはＨＩＶ逆転写酵素において突然変異Ｋ１０３Ｎを含有し、
株ＣはＨＩＶ逆転写酵素において突然変異Ｌ１００Ｉを含有し、
株ＤはＨＩＶ逆転写酵素において突然変異Ｙ１８８Ｌ及びＳ１６２Ｋを含有し、
株ＥはＨＩＶ逆転写酵素において突然変異Ｌ１００Ｉ及びＫ１０３Ｎを含有し、
株ＦはＨＩＶ逆転写酵素において突然変異Ｋ１０１Ｅ及びＫ１０３Ｎを含有する。

化合物Ａは参照化合物であり、実施例１において「中間体１」と呼ばれる化合物であり、国際公開第００／２７８２５号パンフレットに記載されている。

Claims

式

［式中、
Ｒ^１はハロであり；
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立してＣ_１−６アルキルである］
の化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩；又は立体化学的異性体。
Ｒ^１がクロロ又はブロモである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１がブロモである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２及びＲ^３がメチルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
薬剤としての使用のための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
活性成分及び担体を緊密に混合することを含んでなる請求項５に従う組成物の調製方法。