HRP20000469A2 - Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors - Google Patents

Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20000469A2
HRP20000469A2 HR20000469A HRP20000469A HRP20000469A2 HR P20000469 A2 HRP20000469 A2 HR P20000469A2 HR 20000469 A HR20000469 A HR 20000469A HR P20000469 A HRP20000469 A HR P20000469A HR P20000469 A2 HRP20000469 A2 HR P20000469A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methanesulfonyl
methyl
phenyl
amino
amine
Prior art date
Application number
HR20000469A
Other languages
English (en)
Inventor
Malcolm Clive Carter
George Stuart Cockerill
Stephen Barry Guntrip
Karen Elizabeth Lackey
Kathryn Jane Smith
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10825153&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP20000469(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HRP20000469A2 publication Critical patent/HRP20000469A2/hr
Publication of HRP20000469B1 publication Critical patent/HRP20000469B1/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Ova prijava odnosi se na seriju supstituiranih heteroaromatičnih spojeva, postupke njihove priprave, farmaceutske pripravke koji ih sadrže i njihovu primjenu u medicini. U suštini se ova prijava odnosi na kinolinske, kinazolinske, piridopiridinske i piridopirimidinske derivate koji pokazuju inhibiciju protein-tirozin kinaze.
Protein tirozin-kinaza katalizira fosforilaciju specifičnih tirozilskih ostataka u različitim proteinima koji su uključeni u regulaciju rasta stanica i diferencijaciju (A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S. A. Courtneidge, Dev. Supp. L., 1993, 57-64; J. A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R. F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A. C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401). Protein-tirozin kinaze se šire mogu razvrstati kao receptorske (na pr. EGFr, c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) ili nereceptorske (na pr. c-src, lck, zap70) kinaze. Neodgovarajuća ili nekontrolirana aktivacija mnogih od ovih kinaza, tj., neispravan aktivitet protein-tirozin kinaze, kao na primjer prekomjerna ekspresija ili mutacija, je pokazala da rezultira u nekontroliranom rastu stanica.
Neispravani aktiviteti protein-tirozin kinaze, kao c-erbB-2, c-src, c-met, EGFr i PDGFr su implicirani u humane malignacije. Povišena EGFr aktivnost, na primjer, bila je implicirana u nemale kancerogene stanice pluća, mjehura i glave i vrata te je povečala c-erbB-2 aktivitet u raku grudi, ovarija, te gastričnih i pankreatičnih rakova. Inhibicija protein tirozin kanaza bi, prema tome, trebala pružati tretman za tumore kao one spomenute gore.
Neispravna aktivnost protein tirozin kinaze također je bila implicirana na mnoge druge smetnje: psoriazu, (Dvir et al, J. Cell. Biol; 1991, 113, 857-865), fibrozu, aterosklerozu, rentenozu, (Buchdunger et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 1991, 92, 2258-2262), bolesti auto imuno sustava, alergija, astme, transplantacijskih odbacivanja (Klausner i Samuelson, Cell; 1991, 64, 875-878), inflamacija (Berkois, Blood; 1992, 79(9), 2446-2454), tromboza (Salari et al, FEBS; 1990, 263(1), 104-108) i bolesti živčanog sustava (Ohmichi et al, Biochemistry, 1992, 31, 4034-4039). Inhibitori specifičnih protein tirozin kinaza uključeni u ove bolesti kao na primjer PDGF-R u restenozi i EGF-R u psoriazi, trebali bi voditi u nove terapije za takve smetnje. P56lck i zap 70 ukazuju na uvjeti bolesti u kojima su T stanice hiperaktivne, na pr., reumatski artritis, bolesti autoimuno sustava, alergije, astma i transplantacijska odbacivanja. Proces angiogenaze bio je povezan s većim brojem stanja bolesti (na pr. tumorogenazi, psoriazi, reumatski artritis) te je pokazano da se to može kontrolirati uz pomoć određenog broja receptora tirozin kinaza (L. K. Shawver, DDT, 1997, 2(2), 50-63).
Zbog toga je generalni predmet ovog izuma taj da pruža spojeve podesne za liječenje smetnji nastalih aktivnošću protein tirozin kinazom, a pogotovo u liječenju gore spomenutih smetnji.
Nadalje u liječenju tumora ovaj izum prikazuje da druge smetnje nastale aktivitetom protein tirozin kinazne također mogu biti tretirani s uspjehom s inhibicijom, uključujući djelomičnu inhibiciju odgovarajućeg aktiviteta protein tirozin kinaze.
Široki spektar inhibicije protein tirozin kinaze možda uvijek ne pruža optimalno liječenje, kao na primjer tumora, te može u nekim slučajevima biti čak i štetan jer protein tirozin kinaze pružaju esencijalnu ulogu u normalnoj regulaciji rasta stanica.
Drugi predmet ovog izuma je taj da pribavi spojeve koji preferirano inhibiraju protein tirozin kinaze, kao EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lck, Zap70 i fyn. Također je opažen da je korisno uključiti male grupe protein tirozin kinaza u preferiranu inhibiciju za na primjer grupe koje sadrže dvije ili više c-erbB-2, c-erbB-4, EGF-R, lck i Zap70.
Nadalje kao predmet ovog izuma je da pribavi spojeve korisne u liječenju bolesti koje su vezane s protein tirozin kinazom koje minimaliziraju neželjene popratne pojave kod primatelja.
Ovaj izum odnosi se na heterocikličke spojeve koji se mogu koristiti u liječenju smetnji nastalih protein tirozin kinazama i uglavnom imaju antikancerogena svojstva. Nadalje, spojevi ovog izuma su potencijalni inhibitori protei tirozin kinaza kao što su EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lck, Zap70 i fyn, te dopuštajući na taj način klinički menadžment odgovarajućih bolesti tkiva.
Ovaj izum prikazuje, posebno, liječenje humanih malignacija, kao na primjer grudi, nemalih stanica pluća, ovarija, želuca i tumora pankreasa, posebno one izazvane s EGF-R ili erbB-2, koristeći spojeve ovog izuma. Na primjer, izum uključuje spojeve koji su posebno aktivni protiv c-erbB-2 protein tirozin kinaze često u skladu s EGF receptor kinazom te dozvoljavaju liječenje c-erbB-2 potaknutih tumora. Također, ovaj izum uključuje spojeve koji su posebno aktivni protiv obje c-erbB-2 i EGF-R receptor kinaze i zbog toga dozvoljava liječenje šireg spektra tumora.
Ovaj izum također uključuje spojeve koji su aktivna protiv lck i/ili zap70 receptor kinaze; mogu također biti aktivno prema c-erbB-2 i/ili EGF-R receptor kinaze. Spojevi mogu biti selektivni prema lck i/ili zap70 u usporedbi s c-erbB-2 i/ili EGF-R.
Posebno, ovaj izum prikazuje da se smjetnje nastale aktivitetom protein tirozin kinaza mogu uspješno liječiti inhibicijom odgovarajućeg aktiviteta protein tirozin kinaze na relativno selektivan način, pa stoga minimizira potencijalne popratne pojave.
U skladu s tim ovaj izum pribavlja spoj formule (I)
[image]
ili njihovu sol ili solvat;
gdje X predstavlja N ili CH;
Y predstavlja CR1 i V predstavlja N;
ili Y predstavlja N i V predstavlja CR1;
ili Y predstavlja CR1 i V predstavlja CR2;
ili Y predstavlja CR2 i V predstavlja CR1;
R1 predstavlja skupinu CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-, gdje je Ar izabran iz fenila, furana, tiofena, pirola i tiazola, od kojih svaki može opcionalno supstituiran s jednim ili dva halo, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi skupinama;
R2 je izabran iz skupine koja se sastoji od vodika, halo, hidroksi, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkilamino i di[C1-4 alkil]amino;
U predstavlja jedan fenil, piridil, 3H-imidazoil, indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, 1H-indazolil, 2,3-dihidro-1H-indazolil, 1H-benzimidazolil, 2,3-dihidro-1H-benzimdazolil ili 1H-benzotriazolil skupinu, supstituiranu s jednom R3 skupinom ili opcionalno supstituiranu s najmanje jednom nezavisno odabranom R4 skupinom;
R3 je izabran iz skupine koji se sastoji od benzil, halo-, dihalo- i trihalobenzil, benzoil, piridilmetil, piridilmetoksi, fenoksi, benzoiloksi, halo-, dihalo- i trihalobenziloksi i benzensulfonil;
ili R3 predstavlja trihalometilbenzil ili trihalometilbenziloksi;
ili R3 predstavlja skupinu formula
[image]
gdje je svaki R5 nezavisno odabran iz halogena, C1-4 alkil i C1-4 alkoksi; i n je od 0 do 3;
svaki R4 je nezavisno hidroksi, halogen, C1-4 alkil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, C1-4 alkoksi, amino, C1-4 alkilamino, di[C1-4 alkil]amino, C1-4 alkiltio, C1-4 alkilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, C1-4 alkilkarbonil, karboksi, karbamoil, C1-4 alkilkarbonil, C1-4 alkanoilamino, N-(C1-4 alkil)karbamoil, N,N-di(C1-4 alkil)karbamoil, cijano, nitro i trifluorometil;
uz uvjet da su slijedeći spojevi isključeni:
(1-Benzoil-1H-5-il)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-1-metil-pirol-2-il)-kinazolin-4-il-amin;
te njihove hidrokloridne soli.
Solvati spojeva formule (I) su također uključeni unutar vidokruga ovog izuma.
Definicije za X, Y i V daju mogućnost nastajanja velikog broja mogućih osnovnih prstenastih sustava za spojeve formule (I). Posebno, ovi spojevi mogu sadržavati sljedeće osnovne prstenaste sustave:
[image]
Vidjet će se da za spojeve koji sadrže osnovne sustave prstenova (1) skupina R1 može biti na položajima 6- ili 7; spojevi kod kojih je R1 na položaju 7- je od posebnog zanimanja u kontekstu s lck i/ili zap70 aktivitetom.
Vidjet će se da za spojeve koji sadrže osnovne sustave prstenova (2) skupina R1 može biti na položajima 6- ili 7; spojevi kod kojih je R1 na položaju 6- su od posebnog zanimanja u kontekstu s c-erbB-2 aktivitetom nasuprot spojevima kod kojih je R1 na položaju 7- su od posebnog zanimanja u kontekstu s lck i/ili zap70 aktivitetom.
Sustavi prstenova (1), (2), (5) i (6) su preferirani; sustavi prstenova (2) i (6) su više preferirani.
Sustavi prstenova (1) su također više preferirani.
Alkilne skupine koji sadrže tri ili više atoma ugljika mogu biti ravni, razgranati ili ciklički; preferirano su ravni ili razgranati. Nazivi specifičnih alkilnih skupina kao “butil” namjenjen je samo ravnolančastim (n-) izomerima. Nazivi drugih generičkih imena kao što su alkoksi, alkilamino i slično trebaju se na isti način interpretirati.
Podesne vrijednosti za različite skupine popisane gore unutar definicija za R1, R2, R4 i R5 su sljedeće:
Halo je, na prijer, fluoro, kloro, bromo ili jodo, preferirano je fluoro, kloro ili bromo, više preferirano fluoro ili kloro;
C1-4 alkil je, na primjer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil ili terc-butil; preferirano je metil, etil, propil, izopropil ili butil, više preferirano metil;
C2-4 alkenil je, na primjer, etenil, prop-1-enil ili prop-2-enil, preferiran je etenil;
C2-4 alkinil je, na primjer, etinil, prop-1-inil ili prop-2-inil, preferiran je etinil;
C1-4 alkoksi je, na primjer, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi ili terc-butoksi; preferirano je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi ili butoksi, više preferiran je metoksi;
C1-4 alkilamino je, na primjer, metilamino, etilamino ili propilamino; preferiran je metilamino;
di[C1-4 alkil]amino je, na primjer, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino ili dipropilamino; preferiran je dimetilamino;
C1-4 alkiltio je, na primjer, metiltio, etiltio, propiltio ili izopropiltio, preferiran je metiltio;
C1-4 alkilsulfinil je, na primjer, metilsulfinil, etilsulfinil, propilsulfinil ili izopropilsulfinil, preferiran je metilsulfinil;
C1-4 alkilsulfonil je, na primjer, metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil ili izopropilsulfonil, preferiran je metilsulfonil;
C1-4 alkilkarbonil je, na primjer, metilkarbonil, etilkarbonil ili propilkarbonil;
C1-4 alkoksikarbonil je, na primjer, metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil ili terc-butoksikarbonil;
C1-4 alkanoilamino (gdje broj ugljikovih atoma uključuje CO funkcionalnu skupinu) je, na primjer, formamido, acetamido, propionamido ili butiramido;
N-(C1-4 alkil)karbamoil je, na primjer, N-metilkarbamoil ili N-etilkarbamoil;
N,N-di(C1-4 alkil)karbamoil je, na primjer, N,N-dimetilkarbamoil, N-metil-N-etilkarbamoil ili N-N-dietilkarbamoil.
U posebno preferirenom uratku X je N, Y je CR1 i V je CR2 (sustav prstena (2) gore).
Nadalje u posebno preferirenom uratku X je N, Y je CR2 i V je CR1 (sustav prstena (2) gore).
Nadalje u posebno preferirenom uratku X je N, Y je CR1 i V je N (sustav prstena (6) gore).
U jednom preferiranom uratku R2 predstavlja vodik ili C1-4 alkoksi.
U jednom još preferiranijem uratku R2 predstavlja vodik ili metoksi.
Nadalje u jednom preferiranom uratku R2 predstavlja halo; više preferirani R2 je fluoro.
U jednom preferiranom uratku je skupina Ar supstituirana s jednim halo, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi skupinom.
U jednom još preferiranijem uratku je skupina Ar supstituirana s jednom C1-4 alkil skupinom.
U jednom još preferiranijem uratku skupina Ar nema nijedan opcionalni supstituent.
U jednom još preferiranijem uratku skupina Ar predstavlja furan, fenil ili tiazol, svaki može biti nadalje opcionalno supstituiran kao što je naznačeno gore.
U jednom još preferiranijem uratku skupina Ar predstavlja furan ili tiazol, svaki može biti nadalje opcionalno supstituiran kao što je naznačeno gore.
U najviše preferiranom uratku skupina Ar predstavlja nesupstituirani furan ili tiazol.
Pobočni lanac CH3SO2CH2CH2NHCH2 može biti vezan na svaki prikladni položaj skupine Ar. Slično, skupina R1 može biti vezana na atom ugljika s bilo kojeg položaja skupine Ar.
U jednom preferiranom uratku, kada Ar predstavlja furan, pobočni lanac CH3SO2CH2CH2NHCH2 je na položaju 4- u furanskom prstenu, a veza k atomu ugljika koji nosi skupinu R1 je preko položaja 2- furanskog prstena.
U jednom drugom preferiranom uratku, kada Ar predstavlja furan, pobočni lanac CH3SO2CH2CH2NHCH2 je na položaju 3- u furanskom prstenu, a veza k atomu ugljika koji nosi skupinu R1 je preko položaja 2- furanskog prstena.
U najviše preferiranom uratku, kada Ar predstavlja furan, pobočni lanac CH3SO2CH2CH2NHCH2 je na položaju 5- u furanskom prstenu, a veza k atomu ugljika koji nosi skupinu R1 je preko položaja 2- furanskog prstena.
U jednom daljnjem jako preferiranom uratku, kada Ar predstavlja tiazol, pobočni lanac CH3SO2CH2CH2NHCH2 je na položaju 2- u tiazolskom prstenu, a veza k atomu ugljika koji nosi skupinu R1 je preko položaja 4- tiazolskom prstena.
R3 i R4 skupine mogu biti vezane na sustav prstena U ili preko ugljikovog atoma ili heteroatoma sustava prstenova. Sustav prstena sam može biti vezan na premošćivački skupinu NH preko atoma ugljika ili jednog heteroatoma ali je preferirano vezana preko atoma ugljika. R3 i R4 skupine mogu biti vezane na prsten kada U predstavlja jedan biciklički sustav prstenova, ali su te skupine preferirano vezane na prsten koji nije vezan na premošćivačke NH skupine u takvom slučaju.
U jednom preferiranom uratku U predstavlja fenil, indolil ili 1H-indazoil skupinu supstituiranu s jednom R3 skupinom i opcionalno supstituiranu s najmanje jednom nezavisno odabranom R4 skupinom.
U jednom još više preferiranom uratku U predstavlja fenil ili 1H-indazoil skupinu supstituiranu s jednom R3 skupinom i opcionalno supstituiranu s najmanje jednom nezavisno odabranom R4 skupinom.
U jednom još više preferiranom uratku, U predstavlja fenil skupinu, skupina R3 je na para-položaju relativno u odnosu na vezu iz U prema premošćivačkoj NH skupini.
Nadalje u jednom još više preferiranom uratku, U predstavlja 1H-indazoil skupinu, skupina R3 je na položaju 1 indazoil skupine.
U jednom preferiranom uratku R3 predstavlja benzil, pirimidilmetil, fenoksi, benziloksi, halo-, dihalo- i trihalobenziloksi i benzensulfonil.
Nadalje u jednom preferiranom uratku R3 predstavlja trihalometilbenziloksi.
Nadalje u jednom preferiranom uratku R3 predstavlja skupinu formula
[image] ,
pri čemu je Hal Br ili Cl, osobito Cl, pogotovo kada je Hal supstituent na položaju označenim zvijezdicom u prstenu kao što je prikazano.
U jednom još više preferiranom uratku R3 predstavlja benziloksi, fluorobenziloksi (posebno 3-fluorobenziloksi), benzil, fenoksi ili benzilfulfonil.
U jednom još više preferiranom uratku R3 predstavlja bromobenziloksi (posebno 3-bromobenziloksi) i trifluorometilbenziloksi.
Nadalje u jednom preferiranom uratku prsten U nije supstituiran s R4 skupinom; u jednom posebno preferiranom uratku U je fenil ili indazoil nesupstituiran s jednom R4 skupinom.
U jednom više preferiranom uratku je prsten U supstituiran s jenom skupinom R4 izabranom iz halo ili C1-4 alkoksi; posebno kloro, fluoro ili metoksi.
U jednom više preferiranom uratku je prsten U supstituiran s jednom skupinom R4 kod koje R4 predstavlja halo, posebno 3-fluoro.
U jednom posebno preferiranom uratku U zajedno s R4 predstavlja metoksifenil, fluorofenil, trifluorofenil ili klorofenil.
U jednom posebno preferiranom uratku U zajedno s R4 predstavlja metoksifenil ili fluorofenil.
U jednom više preferiranom uratku U zajedno s substituentom(ima) R3 i R4 predstavlja benziloksifenil, (fluorobenziloksi)fenil, (benzensulfonil)fenil, benzilindazol ili fenoksifenil.
U jednom posebno preferiranom uratku U zajedno s substituentom(ima) R3 i R4 predstavlja benziloksifenil, (3-fluorobenziloksi)fenil, (benzensulfonil)fenil ili benzilindazol.
U jednom također više preferiranom uratku U zajedno s substituentom(ima) R3 i R4 predstavlja (3-bromobenziloksi)fenil, (3-trifluorometilbenziloksi)fenil, ili (3-fluorobenziloksi)-3-metoksifenil.
U jednom više preferiranom uratku U zajedno s substituentom(ima) R3 i R4 predstavlja 3-fluorobenziloksi-3-klorofenil, benziloksi-3-klorofenil, benziloksi-3-trifluorometilfenil, (benziloksi)-3-fluorofenil, (3-fluorobenziloksi)- 3-fluorofenil ili (3-fluorobenzil)indazolil.
U jednom još više preferiranom uratku U zajedno s substituentom(ima) R3 i R4 predstavljaju benziloksifenil ili (3-fluorobenziloksi)fenil.
U jednom preferiranom uratku dan je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat gdje X predstavlja N; V predstavlja CR2, pri čemu R2 predstavlja vodik, halo (posebno fluoro) ili C1-4 alkoksi (posebno metoksi); Y predstavlja CR1 pri čemu je R1 definiriran gore u kojem je Ar nesupstituirani fenil, furan ili tiazol; U je fenil ili indazol; R3 je benzil, fluorobenzil, benziloksi, fluorobenziloksi, bromobenziloksi, trifluorometilbenziloksi, fenoksi ili benzensulfonil; a R4 nije prisutan ili je halo (posebno kloro ili fluoro), ili metoksi.
U jednom preferiranom uratku dan je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat gdje X predstavlja N; V predstavlja CR2, pri čemu R2 predstavlja vodik, halo (posebno fluoro) ili C1-4 alkoksi (posebno metoksi); Y predstavlja CR1 pri čemu je R1 definiriran gore u kojem je Ar nesupstituirani furan ili tiazol; U je fenil; R3 je benziloksi, fluorobenziloksi ili benzensulfonil; a R4 nije prisutan ili je halo (posebno kloro ili fluoro), ili metoksi.
U najviše preferiranom uratku dan je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat gdje X predstavlja N; V predstavlja CR2, pri čemu R2 predstavlja vodik, halo (posebno fluoro) ili C1-4 alkoksi (posebno metoksi); Y predstavlja CR1 pri čemu je R1 definiriran gore u kojem je Ar nesupstituirani furan ili tiazol; U je indazol; R3 je benzil ili fluorobenzil; a R4 nije prisutan.
U jednom nadalje preferiranom uratku dan je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat gdje X predstavlja N; Y predstavlja CR2, pri čemu R2 predstavlja vodik, halo (posebno fluoro) ili C1-4 alkoksi (posebno metoksi); V predstavlja CR1 pri čemu je R1 definiriran gore u kojem je Ar nesupstituirani fenil, furan ili tiazol; U je fenil ili indazol; R3 je benzil, fluorobenzil, benziloksi, fluorobenziloksi, bromobenziloksi, trifluorometilbenziloksi, fenoksi ili benzensulfonil; a R4 nije prisutan ili je halo (posebno kloro ili fluoro), ili metoksi.
Nadalje u jednom preferiranom uratku dan je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat gdje X predstavlja N; Y predstavlja CR2, pri čemu R2 predstavlja vodik, halo (posebno fluoro) ili C1-4 alkoksi (posebno metoksi); V predstavlja CR1 pri čemu je R1 definiriran gore u kojem je Ar nesupstituirani furan ili tiazol; U je fenil; R3 je benziloksi, fluorobenziloksi ili benzensulfonil; a R4 nije prisutan ili je halo (posebno kloro ili fluoro), ili metoksi.
U nadalje najviše preferiranom uratku dan je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat gdje X predstavlja N; Y predstavlja CR2, pri čemu R2 predstavlja vodik, halo (posebno fluoro) ili C1-4 alkoksi (posebno metoksi); V predstavlja CR1 pri čemu je R1 definiriran gore u kojem je Ar nesupstituirani furan ili tiazol; U je indazol; R3 je benzil ili fluorobenzil; a R4 nije prisutan.
Nadalje u posebno preferiranom uratku dan je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat gdje X predstavlja N; Y predstavlja CR2, pri čemu R2 predstavlja vodik, halo (posebno fluoro) ili C1-4 alkoksi (posebno metoksi); V predstavlja CR1 pri čemu je R1 definiriran gore u kojem je Ar nesupstituirani furan ili tiazol; U je fenil; R3 je fenoksi; a R4 nije prisutan.
U jednom drugom nadalje preferiranom uratku dan je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat gdje X predstavlja N; V predstavlja N; Y predstavlja CR1, pri čemu je R1 definiriran gore u kojem je Ar nesupstituirani fenil, furan ili tiazol; U je fenil ili indazol; R3 je benzil, fluorobenzil, benziloksi, fluorobenziloksi, bromobenziloksi, trifluorometilbenziloksi, fenoksi ili benzensulfonil; a R4 nije prisutan ili je halo (posebno kloro ili fluoro), ili metoksi.
U jednom drugom jako preferiranom uratku dan je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat gdje X predstavlja N; V predstavlja N; Y predstavlja CR1, pri čemu je R1 definiriran gore u kojem je Ar nesupstituirani furan ili tiazol; U je fenil; R3 je benziloksi, fluorobenziloksi ili benzensulfonil; a R4 nije prisutan ili je halo (posebno kloro ili fluoro), ili metoksi.
U jednom drugom jako preferiranom uratku dan je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat gdje X predstavlja N; V predstavlja N; Y predstavlja CR1, pri čemu je R1 definiriran gore u kojem je Ar nesupstituirani furan ili tiazol; U je indazol; R3 je benzil ili fluorobenzil; a R4 nije prisutan.
Još u jednom drugom nadalje preferiranom uratku dan je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat gdje X predstavlja CH; Y predstavlja CR2 pri čemu je R2 vodik, halo (posebno fluoro) ili C1-4 alkoksi (posebno metoksi); V predstavlja CR1, pri čemu je R1 definiriran gore u kojem je Ar nesupstituirani fenil, furan ili tiazol; U je fenil ili indazol; R3 je benzil, fluorobenzil, benziloksi, fluorobenziloksi, bromobenziloksi, trifluorometilbenziloksi, fenoksi ili benzensulfonil; a R4 nije prisutan ili je halo (posebno kloro ili fluoro), ili metoksi.
Također još u jednom drugom nadalje preferiranom uratku dan je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat gdje X predstavlja CH; Y predstavlja CR2 pri čemu je R2 vodik, halo (posebno fluoro) ili C1-4 alkoksi (posebno metoksi); V predstavlja CR1, pri čemu je R1 definiriran gore u kojem je Ar nesupstituirani furan ili tiazol; U je fenil; R3 je benziloksi, fluorobenziloksi, fenoksi ili benzensulfonil; a R4 nije prisutan ili je halo (posebno kloro ili fluoro), ili metoksi.
Još u jednom drugom nadalje preferiranom uratku dan je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat gdje X predstavlja CH; Y predstavlja CR2 pri čemuje R2 vodik, halo (posebno fluoro) ili C1-4 alkoksi (posebno metoksi); V predstavlja CR1, pri čemu je R1 definiriran gore u kojem je Ar nesupstituirani furan ili tiazol; U je indazol; R3 je benzil ili fluorobenzil; a R4 nije prisutan.
Još u jednom nadalje više preferiranom uratku dan je spoj formule (I) ili njegova sol ili solvat gdje X predstavlja CH; Y predstavlja CR2 pri čemuje R2 vodik, halo (posebno fluoro) ili C1-4 alkoksi (posebno metoksi); V predstavlja CR1, pri čemu je R1 definiriran gore u kojem je Ar nesupstituirani furan ili tiazol; U je fenil; R3 je fenoksi; a R4 nije prisutan.
Preferirani spojevi ovog izuma uključuju:
4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
N-{4-[(3-Fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-{4-[(3-Fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[5-({[2-
(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[4-(Benziloksi)fenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-
(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[4-(Benziloksi)fenil]-6-[4-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4- kinazolinamin;
N-{4-[(3-Fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-{4-[(3-Bromobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-{4-[(3-Fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-(Benziloksi)-3-fluorofenil]-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-kinazolinamin;
N-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
6-[5-({[2-(Metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil)-N-(4-{[3-(trifluorometil)benzil]oksi}fenil)-4-kinazolinamin;
N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-{4-[(3-Bromobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[4-(Benziloksi)fenil]-6-[3-({[2-(metansulfonil)etil)amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[1-(3-Fluorobenzil)-1H-indazol-5-il]-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
6-[5-({[2-(Metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-N-[4-(benzensulfonil)fenil)-4-kinazolinamin;
6-[2-({[2-(Metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-N-[4-benzensulfonil)fenil]-4-kinazolinamin;
6-[2-({[2-(Metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-N-(4-{[3-(trifluorometil)benzil]oksi}fenil)-4-kinazolinamin
N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil)amino}metil)-1,3-tiazol-4-il)-4-kinazolinamin;
N-(3-Fluoro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-(3-Kloro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-{3-Kloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
6-[5-({[2-(Metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-7-metoksi-N-(4-benzensulfonil)fenil-4-kinazolinamin;
N-[4-(Benziloksi)fenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-7-fluoro-9-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[4-(Benzensulfonil)fenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino} metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-(3-Trifluorometil-4-benziloksifenil)-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4-kinazolinamin;
te njihove soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli.
Drugi preferirani spojevi ovog izuma obuhvaćaju:
(4-Fenoksifenil)-(7- (2-(2-metansulfonil)etilaminometil)tiazol-4-il)-kinolin-4-il)amin;
(4-Fenoksifenil)-(7- (4-(2 metansulfonil)etilaminometil)tiazol-5-il)-kinolin-4-il)amin;
(4-Fenoksifenil)-(7-(5-{2-(metansulfonil)etilaminometil)furan-2-il)-kinolin-4-il)amin;
te njihove soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli.
Drugi preferirani spojevi ovog izuma obuhvaćaju slijedeće (u grupe podijeljene liste nakon toga od 1 do 48):
Lista 1
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
Lista 2
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(2-((2-metansulphonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-phenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
Lista 3
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
Lista 4
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
Lista 5
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
Lista 6
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)metil)fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)metil)fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benzenesulfonil-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
Lista 7
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
Lista 8
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
Lista 9
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
Lista 10
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
Lista 11
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinazolin-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-5-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinazolin-4-il)-amin;
Lista 12
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
List 13
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;(4-Benziloksi-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
Lista 14
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benzenesulfonil-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
Lista 15
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-ethilamino)-metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
Lista 16
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
Lista 17
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
Lista 18
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
Lista 19
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-5-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-ethilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinazolin-4-il)-amin;
Lista 20
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benzenesulfonil-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
Lista 21
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
Lista 22
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(7-(3-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(3-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(3-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(7-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(7-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
Lista 23
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
Lista 24
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]Piridin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
Lista 25
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
Lista 26
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
Lista 27
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-5-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
Lista 28
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d] piridin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Benzenesulfonil-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
Lista 29
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)pirido[3,4-d]-piridin-4-il)-amin;
Lista 30
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
Lista 31
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-pirido[3,4-d]piridin-4-il)-amin;
Lista 32 -
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinolin-4-il)-amin;
Lista 33
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
Lista 34
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
Lista 35
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-4-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinolin-4-il)-amin;
Lista 36
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-(4-Ffuorobenziloksi)-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-5-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinolin-4-il)-amin;
Lista 37
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
Lista 38
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
Lista 39
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(7-(3-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(3-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(3-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(7-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(7-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinolin-4-il)-amin;
Lista 40
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinolin-4-il)-amin;
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-kinolin-4-il)-amin;
Lista 41
(4-Benziloksi-3-klorofenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-klorofenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-3-trifluorometilfenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-trifluorometilfenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi-3-bromofenil)-(6-(5-((2-metansulfoniletilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-3-jodofenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi-3-jodofenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-3-fluorofenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi-3-fluorofenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
Lista 42
(4-Benziloksi-3-klorofenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-klorofenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-3-trifluorometilfenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-trifluorometilfenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-3-bromofenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi-3-bromofenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-3-jodofenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi-3-jodofenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-3-fluorofenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi-3-fluorofenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
Lista 43
(4-Benziloksi-3-klorofenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin
(4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-klorofenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-3-trifluorometilfenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-trifluorometilfenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-3-bromofenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi-3-bromofenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-3-jodofenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi-3-jodofenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
Lista 44
(4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-trifluorometilfenil)-(6-(5-((2metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-3-bromofenil)-( 6-(5-((2metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi-3-bromofenil)-( 6-(5-((2metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-3-jodofenil)-( 6-(5-((2metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi-3-jodofenil)-(6-(5-((2metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin.
Lista 45
N-[4-(Benziloksi)-3-klorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-(4-[3-Fluoro-benziloksi)-3-klorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[4-Benziloksi-3-trifluorometilfenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-trifluorometilfenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[4-Benziloksi-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[4-Benziloksi-3-jodofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi-3-jodofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[4-Benziloksi-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[1-(3-Fluorobenzil-1H-indazol-5-il]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
Lista 46
N-[4-(Benziloksi)-3-klorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-klorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furilj-4-kinazolinamin
N-[4-Benziloksi-3-trifluorometilfenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-trifluorometilfenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
N-[4-Benziloksi-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
N-[4-Benziloksi-3-jodofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi-3-jodofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
N-[4-Benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[5-({[2(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
N-[1-(3-fluorobenzil-1H-indazol-5-il]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
Lista 47
N-[4-(benziloksi)-3-klorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-klorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-Benziloksi-3-trifluorometilfenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-trifluorometilfenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-Benziloksi-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi-3-bromofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-Benziloksi-3-jodofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi-3-jodofenil]-7-metoksi-6[2-({[2-(metansulfonil)etila]mino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-Benziloksi-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi-3-fluorofenil]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[1-(3-fluorobenzil-1H-indazol-5-il]-7-metoksi-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
Lista 48
N-[4-(benziloksi)-3-klorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-klorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-Benziloksi-3-trifluorometilfenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-trifluorometilfenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-Benziloksi-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi-3-bromofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-Benziloksi-3-jodofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi-3-jodofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-Benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[1-(3-fluorobenzil-1H-indazol-5-il]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
kao i njihove soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi solvati.
Posebno preferirani spojevi ovog izuma uključuju:
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksifenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
N-{4-[(3-Fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[4-(Benziloksi)fenil]-7-metoksi-6-[5-({(2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[1-(3-Fluorobenzil)-1H-indazol-5-il]-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
6-[5-({[2-(Metansulfonil)etil]amino}methil)-2-furil]-N-[4-(benzensulfonil)fenil]-4-kinazolinamin;
N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino)metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-(3-Fluoro-4-benziloksifenil)-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4-kinazolinamin;
N-(3-Kloro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4-kinazolinamin;
N-{3-Kloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil)amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-(3-Trifluorometil-4-benziloksifenil)-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil)amino}metil)-4-furil]-4-kinazolinamin;
kao i njihove soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi solvati.
Nadalje posebno preferirani spojevi ovog izuma uključuju:
(4-Fenoksifenil)-(7- (2-(2-metansulfonil)etilaminometil)tiazol-4-il)-kinolin-4-il)amin;
(4-Fenoksifenil)-(7- (4-(2-metansulfonil)etilaminometil)tiazol-5-il)-kinolin-4-il)amin;
(4-Fenoksifenil)-(7-(5-(2-(metansulfonil)etilaminometil)furan-2-il)-kinolin-4-il)amin;
kao i njihove soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi solvati.
Drugi posebno preferirani spojevi ovog izuma uključuju:
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(3-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-4-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(3-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-fenil)-kinolin-4-il)-amin;
kao i njihove soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi solvati.
Drugi posebno preferirani spojevi ovog izuma uključuju:
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazo-4-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(2-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-5-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(4-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
(4-Fenoksi-fenil)-(7-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-tiazol-2-il)-kinolin-4-il)-amin;
kao i njihove soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi solvati.
Neki spojevi formule (I) mogu biti u stereoizomernom obliku (na pr. mogu imati jedan ili više asimetričnih atoma ugljika ili mogu posjedovati cis-trans izomerizam). Pojedinačni stereoizomeri (enantiomeri ili diastereoizomeri), ili mješavina od njih, uključena je u vidokrug ovog izuma. Na sličan način, se podrazumijeva da, spojevi formule (I) mogu biti u tautomernim oblicima drukčim no što je prikazano formulom, a i oni su također uključeni u vidokrug ovog izuma.
Soli spojeva ovog izuma mogu sadržavati dodatke soli kiselina dobivenih iz dušika spojeva formule (I). Terapeutska aktivnost ostaje u dijelovima dobivenih iz spojeva ovog izuma kao što je definirani ovdje te je osobnost drugih komponenata od manjeg značaja iako za terapeutske i profilaktičke primjene, uglavnom, farmaceutski prihvatljiva za pacijenta. Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli dodanih kiselina sadrže one dobivene iz mineralnih kiselina kao što su kloridna, bromidna, fosforna, metafosforna, nitritna i sumporna kiselina, te organskih kiselina kao što su tartarna, octena, trifluoroctena, limunska, maleinska, laktamska, fumarna, benzojeva, glikolna, glukonska, jantarna i metansulfonska i arilsulfonska, kao na primjer p-toluensulfonska kiselina.
Prema tom aspektu ovog izuma dan je način priprave spoja formule (I) kao što je definiran gore koji se sastoji od ovih koraka:
(a) reakcije spoja formule (II)
[image]
pri čemu je X definiran kao gore;
Y' predstavlja CL' i V' predstavlja N;
ili Y' predstavlja N i V' predstavlja CL';
ili Y' predstavlja CL' i V' predstavlja CR2;
ili Y' predstavlja CR2 i V' predstavlja CL';
pri čemu je R2 definiran gore, i L i L' su prikladne izlazeće skupine sa spojem formule (III)
UNH2 (III)
Pri čemu je U definiran gore, da bi se priredio spoj formule (IV)
[image]
te naredna reakcija (b) s odgovarajućim reagenom(ima) da supstituiraju skupine R1 na taj način da zamijene odlazeću skupinu L'; i prema želji, (c) konverzija spoja formule (I), ovako dobivenog, u drugi spoj formule (I) s odgovarajućum reagensom.
Alternativno, spoj formule (II), kao što je definiran gore, reagira s odgovarajućim reagensima da nadomjesti skupinu R1 izlazeću skupinu L', a tada tako dobiven produkt (formule (V) dolje) reagira sa spojem formule (III), koji je definiran gore, nakon čega može prema želji slijediti konverzija tako dobivenog spoja formule (I) u drugi spoj formule (I).
U jednom takvom obliku spoj formule (V),
[image]
pri čemu su X, Y, V, U i L definirani gore, se može pripremiti reakcijom spoja formule (VI)
[image]
Pri čemu su V' i Y' definirani gore, s odgovarajućim reagensima da zamijene skupinu R' za izlazeću skupinu L' da bi se priredio spoj formule (VII)
[image]
te sljedećom reakcijom pripoji izlazeću skupinu L. Na primjer, kloro izlazeća skupina može se pripojiti reakcijom odgovarajućeg 3,4-dihidropirimidona s ugljik tetraklorid/trifenilfosfinom u odgovarajućem otapalu.
Skupina R1, prema tome, može biti nadomjestak osnovnom prstenu sustava, za odgovarajuću izlazeću skupinu. Ovo je moguće izvesti, na primjer, reakcijom odgovarajućeg aril ili heteroaril stanan derivata s odgovarajućim spojem formule (IV) koji nosi izlazeću skupinu L' na odgovarajućem mjestu u prstenu.
Prema još jednom aspektu ovog izuma dan je postupak priprave spoja formule (I) kao što je definiran gore koji se sastoji od sljedećih koraka:
(a) reakciji spoja formule (IV), koji je definiran gore, s odgovarajućim reagensom(ima) da bi se priredio spoj formule (VIII)
[image]
pri čemu su X i U definirani gore;
Y'' predstavlja CT i V'' predstavlja N;
ili Y'' predstavlja N i V'' predstavlja CT;
ili Y'' predstavlja CT i V'' predstavlja CR2;
ili Y'' predstavlja CR2 i V'' predstavlja CT; pri čemu je R2 definiran gore, dok je T odgovarajuća funkcionalna skupina;
i (b) daljnjom konverzijom skupine T u skupinu R1 s odgovarajučim reagensom(ima); i ako se želi, (c) daljnjom konverzijom, ovim putem dobivenog spoja formule (I), u jedan drugi spoj formule (I) odgovarajućim reagensima.
U jednom slučaju, skupina T može predstavljati skupinu Ar kao što je definirano gore koja nosi formilnu skupinu (CHO).
Pri čemu T predstavlja skupinu Ar koja nosi formilnu skupinu te se spoj (formule (VIIIa)) može prirediti iz spoja (formule (VIIIb)) koji je supstituiran s dioksanilom, na primjer, kiselom hidrolizom. Spoj supstituiran dioksanilom može se prirediti reakcijom spoja formule (IV) s odgovarajućim reagensom da supstituira određenu izlazeću skupinu sa supstituentom koji nosi dioksanilni prsten. Reagens može biti, na primjer, odgovarajući heteroarilni derivat stanana.
Prema tome se odgovarajući postupak može sastojati u reakciji spoja formule (VIIIa) u kojem je T skupina Ar koja nosi formilni supstituent (na pr. –CHO skupina) sa spojem formule CH3SO2CH2CH2NH2. Reakcija uključuje reduktivnu aminaciju s odgovarajućim reduktivnim agensom, na primjer natrijevim triacetoksiborhidridom.
Alternativno se drugi proces može sastojati od oksidacije spoja formule (VIIIc) kod kojeg je T skupina Ar koja nosi supstituent formule CH3SCH2CH2NHCH2 ili CH3SOCH2CH2NHCH2. Podesni načini za oksidaciju u odgovarajući spoj formule (I) bit će poznat osobi vještoj u struci, a može sadržavati, na primjer, reakciju s organskim peroksidom, kao što je peracetilna kiselina ili metaklorbenzojeva kiselina ili reakciju s anorganskim oksidacijskim sredstvom, kao što je OXONE®. Spoj formule (VIIIc) kod kojeg je T skupina Ar koja nosi supstituent formule CH3SCH2CH2NHCH2 ili CH3SOCH2CH2NHCH2 moguće je prirediti odgovarajućom reakcijom spoja formule (VIIIa) pri čemu je T skupina Ar koja nosi formilni supstituent (na pr. –CHO skupinu) sa spojem formule CH3SCH2CH2NH2 odnosno CH3SOCH2CH2NH2.
Alternativno se analogna shema, onoj opisanoj gore, može koristiti i kada supstitucija R1 skupine na osnovni sustav prstenova nastupa prije reakcije spajanja sa spojem formule (III).
Prema jednom drugom alternativnom procesu se skupina T može konvertirati u skupinu R1 jednom novom sintezom supstituiranog heterocikličkog sustava koristeći odgovarajući agens. Takav će proces uključivati standardnu sintetsku metodologiju poznatu stručno osposobljenoj osobi na ovom polju da izgradi heterociklički prstenasti sustav.
Na primjer, T može predstavljati haloketonsku skupinu kao što je prikazano u spoju formule (IX) na shemi 1 dolje, koja, kada se spaja s odgovarajućim N- zaštićenim tioamidom [spoj formule (XI) na shemi 2], rezultira u nastajanju N-zaštićenog amino-supstituiranog tiazolskog sustava formule (X).
Shema 1 prikazuje, na primjer, sintezu derivata koji nosi supstituirani tiazolski prsten kao jedan supstituent R1:
[image]
Shema 1
pri čemu je halo ranije definiran (preferirano jodo), a P' u spoju formule (XI) je odgovarajuća zaštitna skupina, ako što je trifluorokarbonil.
Analogni proces može se koristiti da bi se priredili spojevi formule (I) koji nose R1 na položaju 7 osnovnog prstenastog sustava iz početnog spoja formule (IVb)
[image]
preko intermedijera formula (Xb) i (XIb) koji su analozi onima formule (Xa) i (XIb).
Jedan odgovarajući reagens koji veže tioamid, podesan za preparaciju tiazolskog prstenastog sustava, može se pripraviti prema shemi 2:
[image]
Shema 2
Pri čemu je zaštitna skupina trifluorokarbonil na shemi 2 u spojevima formule (XIV), (XV) i (XVIa) ekvivalentna skupini P' u shemi 1.
Alternativno se analogna shema gore opisanoj može koristiti pri supstituciji skupine R1 na osnovni prstenasti sustav prije reakcije spajanja sa spojem formule (III).
Drugi supstituirani tioamidi priređeni su s analognim načinima priprave opisanim gore.
Generalno je skupina R2 prisutna kao supstituent in osnovnim prstenastim sustavima prije primjene skupine R1 ili skupine NHU. Pri čemu R2 nije vodik te ponekad postaje neophodna zaštita skupine prije reakcijskih stupnjeva kod kojih se dodaju supstituenti R1 i NHU. Potrebno je načiniti napomenu u slučaju kada je R2 hidroksi skupina; prihvatljive zaštitne skupine, da osiguraju ne interferiranje s daljnjim reakcijskim koracima uključuju skupinu 2-metoksietoksimetil eter (MEM) ili sililne zaštitne skupine kao što su terc-butildifenilsilil (TBDPS).
Prikladne zaštitne skupine, načini njihove primjene kao i načini njihova uklanjanja su poznati osobi vještoj u ovoj struci. Za opis zaštitnih skupina i njihovu primjenu vidi T. W. Greene i P. G. M. Wuts, “Zaštitne skupine u organskoj sintezi (Protective Groups in Organic Synthesis”, drugo izdanje, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Prikladne izlazeće skupine za L i L' bit će poznate osobi vještoj u ovoj struci i sadrže, na primjer, halo kao što je fluoro, kloro, bromo i jodo; sulfoniloksi skupine kao što su metansulfoniloksi i toluen-p-sulfoniloksi; alkoksi skupine; i triflat.
Reakcija spajanja koja se koristi gore za spojeve formule (III) se obično izvodi u prisustvu odgovarajućeg inertnog otapala, na primjer, C1-4 alkanola, kao što je izopropanol, halogenirani ugljikohidrat, eter, aromatski ugljikohidrat ili dipolarno aprotično otapalo kao što je aceton, acetonitril ili DMSO pri neekstremnim temperaturama, na primjer od 0 do 150°C, pogodnih 10 do 120°C, preferiranih 50 do 100°C.
Opcionalno se reakcija izvodi u prisustvu baze. Primjeri prihvatljivih baza uključuju organske amine kao što su trietilamin, ili zemljo-alkalni metalni karbonat, hidrid ili hidroksid, kao što su natrijev ili kalijev karbonat, hidrid ili hidroksid.
Spoj formule (I) može se dobiti na ovaj način u obliku soli s kiselim HL, pri čemu je L kao što je prije definiran ovdje ili kao slobodna baza, tretirajući sol s bazom kao što je ovdje ranije definirano.
Spojevi formulacije (II) i (III) kao što je definirano gore, reagensi za supstituciju skupine R1 kao i reagens(i) za konverziju skupine T u skupinu R1 su dostupni ili mogu biti pripremljeni od osobe vješte u ovoj struci koristeći konvencionalne postupke organske sinteze.
Kao što je opisano gore, pripravljeni spojevi formule (I) mogu biti konvertirani u druge spojeve formule (I) kemijskom transformacijom odgovarajućih supstituenata ili supstituenata koristeći se odgovarajućim kemijskim postupcima (vidi na primjer, J. March “Napredna organska kemija (Advanced Organic Chemistry)”, III izdanje, Wiley Interscience, 1985).
Na primjer, spoj koji sadrži alkiltio skupinu može biti oksidiran u odgovarajući sulfinil ili sulfonil spoj korištenjem organskog peroksida (na pr. Benzoil peroksida) ili odgovarajućeg anorganskog oksidansa (na pr. OXONE®).
Spoj koji sadrži nitro supstituent može se reducirati u odgovarajući amino spoj, na pr. Uz korištenje vodika i odgovarajućeg katalizatora (ako nema drugih odgovarajućih skupina), uz korištenje Raney Nikla i hidrazin-hidrata ili uz korištenje željezo/octene kiseline.
Amino supstituenti se mogu acilirati korištenjem kiselog klorida ili anhidrida pod odgovarajućim uvjetima. Jednako tako se amidna skupina može rascjepiti u amino spoj korištenjem, na primjer, razblažene vodene baze.
Amino supstituent može se također konvertirati u dimetilamino supstituent reakcijom mravlje kiseline i natrijevog cijanoborhidrida. Jednako tako, reakcija primarnih ili sekundarnih amino skupina s drugim odgovarajućim aldehidom pod redukcijskim uvjetima vodit će u odgovarajući supstituirani amin.
Sve ove gore spomenute kemijske transformacije mogu se također koristiti za konverziju bilo kojeg relevantnog prijelaznog spoja u drugi prijelazni spoj prije konačne reakcije da bi se pripravio spoj formule (I); to uključuje njihovo korištenje u konverziji jednog spoja formule (III) u drugi spoj formule (III) prije bilo koje slijedeće reakcije.
Razni prijelazni spojevi korišteni u gore spomenutim reakcijama, koji uključuju ali nisu limitirani za neke od spojeva formule (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) i (VIII) kao što je ilustrirano gore, su novi te na taj način predstavljaju još jedan aspekt ovog izuma.
Uglavnom jedan drugi aspekt ovog izuma su prijelazni spojevi formula (VIIIa) i (VIIIb) kao što je definirano gore, izuzev slijedećih spojeve:
(1.Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-[1,3-dioksolan-2-il]-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
5-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-(4-(4-Benziloksi-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
(4-benziloksi-fenil)-(6-(5-[1,3-dioksolan-2-il]-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
5-(4-(4-benziloksi-fenilamino)-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-[1,3-dioksolan-2-il]-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
5-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-kinazolin-6-il)-1-metil-pirol-2-karbaldehid;
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(7-(5-[1,3-dioksolan-2-il]-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
5-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-kinazolin-7-il)-furan-2-karbaldehid.
Nadalje, slijedeći aspekt ovog izuma su prijelazni spojevi formule (VIIIc) koji su definirani gore;
Uz uvjet da se izuzme sljedeći spoj:
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(5-((2-metansulfinil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin.
Nadalje, slijedeći aspekt ovog izuma su prijelazni spojevi formula (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) i (XVI) kao što je definirano gore.
Spojevi formula (I) i njihove soli imaju anti-kancerogeno djelovanje kao što će biti iza ovog demonstrirano s njihovim inhibitorskim djelovanjem na protein tirozin kinaze c-erbB-2, c-erbB-4 i/ili EGF-R enzime te njihov utjecaj na odabrane stanične crte čiji je rast ovisan o c-erbB-2 ili EGF-r tirozin-kinaznom djelovanju. Određeni spojevi formula (I) su također demonstrirani, nakon ovog, koji inhibiraju lck i/ili zap70 poteinske tirozin-kinazne enzime od kojih se očekuje da imaju djelovanje u uvjetima bolesti kod kojih su T stanice hiperaktivne.
Ovaj izum nadalje prikazuje spojeve formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate koji se mogu koristiti u medicinskoj terapiji, te nadalje, u tretmanu smetnji nastalih krivim djelovanjem proteinske tirozin kinaze, kao u humanim malignacijama i drugim smetnjama gore spomenutih. Spojevi ovog izuma su posebno korisni za tretman smetnji nastalih krivim djelovanjem c-erbB-2 i/ili EGF-r i/ili lck, kao što su rakovi prsa, ovarija, gastrični, pankreatični, ne-malih stanica pluća, mjehura, glave i vrata, psoriaze i reumatskog artritisa.
Slijedeći aspekt ovog izuma pruža način liječenja humanog ili životinjskog subjekta koji pati od smetnji nastalih krivim djelovanjem proteinske tirozin kinaze, uključujući dopuštene malignacije, koje obuhvaćaju recimo administriranje određene količine spoja (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata spomenutom subjektu.
Daljnji aspekt ovog izuma prikazuje korištenje spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u terapiji.
Nadalje je aspekt ovog izuma prikazati korištenje spoja formule (I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u pripravi medikamenta za liječenje raka ili malignih tumora.
Daljnji aspekt ovog izuma prikazuje korištenje spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u pripravi medikamenta za liječenje psoriaze.
Daljnji aspekt ovog izuma prikazuje korištenje spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u pripravi medikamenta za liječenje reumatskog artritisa.
Iako je moguća primjena ovih spojeva, soli ili solvata ovog izuma kao novih kemikalija, preferira se njihovo predstavljanje u obliku farmaceutskog pripravka.
Prema jednom daljnjem svojstvu ovog izuma, dan je farmaceutski pripravak najmanje jednog spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razrjeđivača ili ekscipijenata.
Farmaceutski pripravci mogu biti predstavljeni, u oblicima jediničnih doza, koji sadrže predodređenu količinu aktivnog sastojka po jediničnoj dozi. Takva jedinica može sadržavati na primjer 0,5 mg do 1 g, preferirano 70 mg do 700 mg, još preferiranije 5 mg do 100 mg spoja formule (I), ovisno o uvjetima primjene, načina primjene i starosti, težini i stanja pacijenta.
Farmaceutski pripravci mogu biti prilagođeni za primjenu bilo kojim odgovarajućem putem, na primjer, oralnim (uključujući priljubljivanjem uz unutarnju stranu obraza ili primjenom pod jezikom), rektalnim, nazalnim, ciljanim (priljubljivanjem uz unutarnju stranu obraza, primjenom pod jezikom ili transdermalno), vaginalnim ili parenteralnim (uključujući podkožno, intramuskularno, intravenozno ili intradermalno) putem. Takvi pripravci se mogu prirediti bilo kojim poznatim načinom na polju farmacije, na primjer, asocijacijom aktivnog sastojka s nosačem(ima) ili ekscipijentom(ima).
Farmaceutski pripravci prilagođeni za oralnu primjenu mogu biti dani kao zasebne jedinke kao što su kapsule ili tablete; prašci ili granule; otopine ili suspenzije u vodenim ili nevodenim tekućinama; jestive pjene; emulzijskim otopinama ulje-u-vodi ili emulzijskim otopinama voda-u-ulju.
Farmaceutski pripravci pogodni za transdermalnu primjenu mogu priređeni kao pojedinačni flaster prilagođen za neposredni dodir s epidermom primaoca tijekom dužeg vremenskog perioda. Na primjer, aktivni sastojak može biti isporučen iz flastera jontoforezom kao što je u osnovi opisano u Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Farmaceutski pripravci prilagođeni za točno ciljanu primjenu mogu biti priređeni u obliku masti, krema, suspenzija, losiona, prašaka, otopina, pasta, gelova, sprejeva, aerosoli ili ulja.
Za tretman očiju i drugih vanjskih tkiva, na primjer usta i kože, pripravci se uglavnom primjenjuju u određenim mastima ili kremama. Kada je pripravak mast, aktivni sastojak može biti primijenjen zajedno s parafinskom ili nekom drugom bazom koja se miješa s vodom. Alternativno se aktivni sastojak može pripraviti u kremi na bazomi ulje-u-vodi ili na bazi voda-u-ulju.
Farmaceutski pripravci prilagođeni za točno ciljanu primjenu za oči sadrže kapi za oči pri čemu je aktivni sastojak otopljen ili suspendiran u odgovarajućem nosaču, posebno u vodenom otapalu.
Farmaceutski pripravci prilagođeni za točno ciljanu primjenu u ustima sadrže tablete, pastile ili sredstva za pranje usta.
Farmaceutski pripravci prilagođeni za rektalnu primjenu mogu biti priređeni u obliku čepića ili kao injekcije koje služe za uštrcavanje tekućine u rektum.
Farmaceutski pripravci prilagođeni za nazalnu primjenu, pri čemu je nosač krutina, sadrže grubi prašak koji ima veličinu zrnca na primjer u rasponu od 20 do 500 mikrona, koji se administrira na način da se ušmrkava, to jest brzom inhalacijom nazalnim putem iz posude koja se drži blizu nosa. Prikladni pripravci kod kojih tekućina služi kao nosač, za primjenu kao nazalni sprej ili kao nazalne kapljice, uključuju uljne tekućine aktivnih sastojaka.
Farmaceutski pripravci prilagođeni za primjenu inhalacijom uključuju fine čestice prašine ili pare koji se mogu prirediti različitim vrstama mjernih posuda za tlačne aerosole, finim raspršivačima ili insuflatorima.
Farmaceutski pripravci prilagođeni za vaginalnu primjenu mogu biti priređeni u obliku pesarija, tampona, krema, gelova, pasta, pjena ili sprejeva.
Farmaceutski pripravci prilagođeni za parenteralnu primjenu uključuju vodene i nevodene sterilne injekcijske otopine koji mogu sadržavati anti-oksidanse, pufere, bakteriostate i otopine predaju pripravak izotonično s krvlju primaoca; vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu sadržavati sredstva koja pridonose suspenziji i sredstva za zgušnjavanje. Pripravci mogu biti dani u posudama za jediničnu dozu ili više doza, na primjer, zatvorene ampule i posude, i mogu biti čuvane u zaleđenim (lizifiliziranim) uvjetima koji zahtjevaju samo dodatak sterilnog tekućeg nosioca, na primjer, vodu za injekcije, neposredno prije primjene. Improvizirane otopine za injekcije mogu biti pripravljene iz sterilnih praškova, granula i tableta.
Preferirane jedinične doze pripravaka su one koje sadrže dnevnu dozu ili pod-dozu, kao što je ovdje gore citirano, ili odgovarajuću frakciju aktivnog sastojka.
Treba razumjeti da dodatkom sastojka uglavnom spomenutog gore, pripravak može sadržavati i druga sredstva uobičajena u struci, imajući u vidu tip upitnog pripravka, na primjer, onaj podesan za oralnu primjenu može sadržavati dodatke za lakšu primjenu (okus).
Životinja koja potrebuje liječenje sa spojem, soli ili solvatom ovog izuma je uglavnom roda sisavaca kao što je i ljudski rod.
Terapeutski efektivna količina spoja, soli ili solvata ovog izuma ovisit će o određenom broju uključenih faktora, na primjer, starost i težina životinje, točni uvjeti liječenja i žestina, priroda pripravka, put primjene, i bit će potpuno u rukama nazočnog lječnika ili veterinara, iako će djelotvorna količina spoja ovog izuma za liječenje neprirodnog rasta, za na primjer karcinoma debelog crijeva ili grudi, uglavnom biti u području od 0,1 do 100 mg/kg tjelesne težine primaoca (sisavac) po danu i uobičajenija je u području od 1 do 10 mg/kg tjelesne težine na dan. Tako za odraslog sisavca, težine 70 kg, će stvarna količini po danu biti od 70 do 700 mg i taj se iznos može dati u jediničnoj dozi na dan ili što je uobičajeniji (kao što su dvije, tri, četiri, pet ili šest) sub-doza po danu, tako da ukupna dnevna doza ostaje ista. Djelotvorna količina soli ili solvata ovog izuma može se odrediti kao odnos djelotvorne količine spoja kao takve. Treba istaknuti da su slične doze podesne za liječenj i drugih gore spomenutih stanja.
Spojevi ovog izuma kao i njihove soli ili solvati mogu biti primijenjeni, sami ili u kombinaciji s drugim terapeutskim sredstvima, za liječenje gore spomenutih stanja. Posebno u anti-kancerogenoj terapiji u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima, hormonalnim sredstvima ili sredstvima antitijela, je istaknutu. Kombinirane terapije prema ovom izumu sastoje se od primjene najmanje jednog spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i najmanje jednog farmaceutski aktivnog sastojka. Spoj(evi) formule(a) (I) i drugi farmaceutski aktivni sastojak(ci) mogu se primijeniti zajedno ili odvojeno, a kada su primijenjeni odvojeno to može biti istovremeno ili jedan iza drugog. Količina spoja(eva) formule(a) (I) i drugih farmaceutski aktivnog(ih) sastojka(aka) njihova vremenska primjena bit će odabrana tako da se dobije željeni kombinirani terapeutski efekt.
Određena ostvarenja ovog izuma bit će sada ilustrirana samo kroz primjere. Fizikalni podatci za spojeve potkrepljuju točnost sa strukturama ovih spojeva.
1H NMR spektri dobiveni su na 500 MHz-om AMX500 spektrofotometru tvrtke Bruker, na 300 MHz-om spektrofotometru tvrtke Bruker, na 250 MHz-nim AC250 i AM250 spektrofotometrima tvrtke Bruker, te na 300 ili 400 MHz-om NMR spektofotometru tvrtke Varian Unity Plus. J vrijednosti dane su u Hz. Spektri masa dobiveni su na sljedećim uređajima: VG Micromass Platform (pozitivni ili negativni elektrosprej), HP5989A Engine (pozitivni termosprej) ili Finnigan-MAT LCQ (ionska zamka) maseni spektometar. Korištena je tankoslojna kromatografija (tlc) da bi se odredila čistoća nekih intermedijera koji se nisu mogli izolirati ili nisu bili dovoljno stabilni za potpunu karakterizaciju, te da bi se pratio tijek reakcija. Ako nije drukčije istaknuto, ovo je urađeno uz korištenje silikagela (Merck silikagel 60 F254). Ako nije drukčije istaknuto, za kromatografiju na koloni, za čišćenje nekih spojeva korišten je Merck-ov silikagel 60 (Art. 1.09385, 230-400 meša (mesh)), te korišteni sustav otapala pod pritiskom.
Petrol se odnosi na perol-eter, kao frakcija koja vrije u području 40-60°C, ili 60-80°C.
Eter se odnosi na dietileter.
DMSO znaći dimetilsulfoksid.
THF znači tetrahidrofuran.
HPLC znači tekućinska kromatografija s visokim pritiskom.
NMM znaći N-metilmorfolin.
Korisne preparativne tehnike su opisane u WO96/09294, WO97/03069, WO97/13771, WO95/19774, WO96/40142 i WO97/30034; u tim publikacijama su također opisani odgovarajući intermedijerni spojevi različiti od onih opisanih dolje.
Postupak priprave specificiran na prethodan način ili u eksperimentalnim detaljima dolje za spojeve za određene prstenaste osnovne sustave od (1) do (6) gore mogu se prihvatljivo primijeniti na druge takve osnovne sustave koje sadrže prstene.
OPĆI POSTUPCI
(a) Reakcija amina s bicikličkim spojevima koji sadrže 4-kloropirimidin ili 4-kloropirimidinski prsten
Opcionalno supstituirani biciklični spojevi i specifični amini su pomiješani u odgovarajućem otapalu (uglavnom acetonitril osim ako je drukčije naznačeno, također se može koristiti etanol, 2-propanol ili DMSO), te grijan uz refluks. Kada je reakcija završila (što je određeno tlc-om), dozvoljeno je hlađenje reakcijske smjese. Dobivena suspenzija je otopljena, na primjer s acetonom, krutina sakupljena filtracijom, oprana na pr. sa suviškom acetona, te osušena pri 60°C u vakuumu, što je dalo produkt u obliku hidrokloridne soli. Ako je bila potrebna slobodna baza (na pr. za daljnju reakciju), ovo je bilo dobiveno tretiranjem s nekom bazom, na primjer, trietilaminom; čišćenje je provedeno kromatografijom ako je bilo potrebno.
(a) reakcija produkta iz postupka (A) s reagensom heteroaril-kositar
Miješana otopina produkta priprave (A), (sadržavajući prikladnu izlazeću skupinu kao što je kloro, bromo, jodo ili triflate), heteroaril stanan i prikladan paladijski katalizator, kao što je bis(trifenilfosfin)paladijev (II) klorid ili 1,4-bis(difenilfosfino)butan paladijev (II) klorid (priređen prema opisu u C. E. Housecroft et. al. Inorg. Chem., (1991), 30(1), 125-130), zajedno s drugim odgovarajućim aditivima (kao što su diizopropiletilamin ili litijev klorid), grijani su uz refluks u suhom dioksanu ili drugom prikladnom otapalu (na pr. DMF) u atmosferi dušika do potpunog završetka reakcije. Dobivena smjesa je uglavnom pročišćena gromatografijom na silikagelu.
(a) Uklanjanje zaštitne skupine 1,3-dioksolan-2-il za oslobađanje aldehida
Spoj koji sadrži 1,3-dioksolan-2-il skupinu otopljen je u odgovarajućem otapalu, na pr. THF te tretiran s kloridnom kiselinom, koja je u obliku vodene otopine (na pr. 2N) ili kao otopine u dioksanu (na pr. 4 molarne), te miješan pri sobnoj temperaturi dok nije presuđeno da je reakcija završila (na pr. uz pomoć analize tlc-om ili LC/MS). Uglavnom je smjesa otopljena u vodi, a dobiveni precipitat sakupljen filtracijom, opran s vodom te posušen da se dobije aldehid.
(a) Reakcija aldehida s aminom reduktivnom aminacijom
Aldehid (kao što je produkt općeg postupka C) te potrebni primarni ili sekundarni amin su zajedno miješani u odgovarajućem otapalu (kao što je diklormetan) sadržavajući ledenu octenu kiselinu (4A molekularna sita mogu također biti prisutna) tijekom otprilike 1 sata. Prikladan redukcijski agens, kao što je natrijev (triacetoksi) borhidrit je tada dodan, te je miješanje nastavljeno u atmosferi dušika do završetka reakcije (što je određeno uz pomoć hplc-a ili tlc-a). Dobivena smjesa je oprana s bazičnom vodenom otopinom (na pr. natrijev ili kalijev karbonat), te ekstrahirana s odgovarajućim otapalom, na pr. diklormetan. Posušena organska faza je evaporirana a zaostatak pročišćen kromatografijom na koloni ili Bond ElutTM uloškom. Prema želji je izolirani materijal tada konvertiran u hidrokloridnu sol, na pr. tretmanom s eteralnim kloro vodikom.
(a) Reakcijska sekvenca za pripravu odgovarajućeg dupstituiranog triamida
E-1 Reakcija aminosulfida s kloracetonitrilom
K smjesi aminosulfida koja se miješa i prikladne baze kao što su natrijev bikarbonat ili natrijev karbonat u odgovarajućem otapalu (uglavnom acetonitril, iako se mogu koristiti i DMF ili dioksan) je dodan kloroacetonitril kap po kap. Dobivena otopina je zagrijavana uz refluks do završetka reakcije. Krutina je filtrirana a filtrat koncentriran da se dobije odgovarajući aminonitril.
E-2 Trifluoroamidna zaštita aminonitrila
Otopina aminonitrila (kao što je produkt općeg postupka A) i amino baza, kao što je trietilamin ili NMM u odgovarajućem otapalu (na pr. diklormetan), ohlađen je na 0°C te je dodan anhidrid trifluoroctene kiseline kap po kap. Dobivena otopina je miješana pri sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Dodana je voda te je smjesa ekstrahirana s odgovarajućim otapalom (na pr. diklormetanom), organski sloj je posušen iznad bezvodnog magnezijevog sulfata i koncentriran. Sirovi produkt je pročišćen kromatografijom na koloni da se dobije odgovarajući trifluoroacetamid.
E-3 Oksidacija cijanosulfida
U otopinu sulfida koja je miješana (kao što je produkt općeg postupka E1) u odgovarajućem otapalu (uglavnom metanol/voda (2:1), iako se može koristiti i diklormetan) ohlađena je na 0°C te je dodano oksidirajuće sredstvo (uglavnom oxone, iako se i MCPBA može koristiti). Dobivena smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Reakcijska smjesa je koncentrirana da bi se potpuno uklonilo organsko otapalo, otopljena u vodi te ekstrahirana s odgovarajućim otapalom (na pr. diklormetanom). Organski sloj je posušen i koncentriran da se dobije odgovarajući cijanosulfon.
E-4 Priprava tioamida
U otopinu cijanosulfona (kao što je produkt općeg postupka E-3) i organske baze (na pr. trietilamin) u THF-u uvođen je plinoviti sumporovodik. Dobivena smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Smjesa je koncentrirana i triturirana s heksanom da bi se dobio tioamid.
(a) Reakcijska sekvenca za pripravu opcionalno supstituiranog tiazola
F-1 Reakcija vinilstanana s produktom postupka A
Otopina koja je miješana optionalno supstituiranog bicikličkog 4-anilinopirimidinskog spoja, tributil(1-etoksivinil)stanana (1 do 5 molarnih ekvivalenata) i odgovarajućeg paladijskog katalizatora (0,03 do 0,1 molarnih ekvivalenata), kao što je bis(trifenilfosfin) paladijev (II) klorid ili tetrakis(trifenilfosfin) paladij (0) grijana je uz refluks u odgovarajućem otapalu (uglavnom acetonitril, iako se i DMF ili dioksan mogu koristiti) do završetka reakcije. Dobivena smjesa je koncentrirana i uglavnom pročišćena trituracijom s dietil-eterom da bi se dobio odgovarajući biciklički pirimidin-vinil-eter.
F-2 Reakcija produkta postupka (F-1) s reagensom za brominaciju
Biciklički pirimidin-vinil-eter (kao što je produkt općeg postupka F-1) i 1 ekvivalent reagensa za brominaciju, kao što su N-bromosukcinimid ili brom, su miješani pri 0°C u odgovarajućem otapalu (uglavnom 10 % vodeni THF ili diklormetan) do završetka reakcije. Dobivena smjesa je posušena iznad bezvodnog magnezijevog sulfata i koncentrirana, ili za slučaj s bromom je krutina filtrirana da bi se pripravio odgovarajući α-bromoketon.
F-3 Reakcija produkta postupka (F-2) s s produktom postupka (E-4)
Smjesa α-bromoketon koja je miješana (kao što je produkt općeg postupka F-2) i tiamida iz postupka E-4 u molarnom omjeru 1:1 je grijana na 70-100°C u odgovarajućem otapalu (uglavnom DMF, iako se i acetonitril i THF mogu koristiti) do završetka reakcije. Dobivena smjesa je oprana s lužnatom vodenom otopinom (na pr. natrijev karbonat) te ekstrahirana s odgovarajućim otapalom, na pr. etilnim acetatom. Posušen organski sloj je koncentriran a ostatak pročišćen kromatografijom na koloni da bi se priredio odgovarajući trifluoroacetamid aminotiazol.
F-4 Micanje trifluoroacetamidne žaštitne skupine za oslobađanje aminotiazola
Smjesa aminotiazola zaštićenog s trifluoroacetamidom (kao što je produkt općeg postupka F-3) u 2M NaOH/metanol (1:1) je miješana pri sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Smjesa je koncentrirana, te prelivena u vodu i ekstrahirana s odgovarajućim otapalom na pr. 10 % MeOH/diklormetan. Posušeni organski sloj je koncentriran, zatim otopljen u etilnom acetatu/MeOH (1:1) i tretiran s 4M HCl/dioksan. Dobivena krutina je filtrirana da bi se dobila odgovarajuća hidrokloridna sol amina.
SINTEZA INTERMEDIJERA
N-5-[N-terc-butoksikarbonil)amino]-2-kloropiridin
Miješana otopina 6-kloronikotinske kiseline (47,3 g), difenilfosforil azida (89,6 g) i trietilamina (46 ml) u t-butanolu (240 ml) je grijana uz refluks u atmosferi dušika tijekom 2,5 sata. Otopina je ohlađena i koncentrirana u vakuumu. Sirupasti ostatak je preliven u 3 litre snažno miješane 0,33N vodene otopine natrijevog karbonata. Precipitat je miješan tijekom 1 sata te filtriran. Krutina je isprana vodom te posušena u vakuumu pri 70°C da bi se dobio naslovni spoj (62 g) kao svijetlo smeđa krutina; t.t. 144-146°C; δH [2H6]-DMSO 8,25 (1H, d), 7,95 (1H, bd), 7,25 (1H, d), 6,65 (1H, bs), 1,51 (9H, s); m/z (M + 1)+ 229.
Ovaj materijal se nadalje može prenijeti dalje do odgovarajućeg supstituiranog piridopirimidinskog intermedijera prema postupku koji je opisan u WO95/19774, J. Med. Chem., 1996, 39, pp 1823-1835, i J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, pp 2221-2226. Specifični spojevi priređeni takvim postupcima uključuju 6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on i 4,6-dikloro-pirido[3,4-d]pirimidin.
2-Amino-4-fluoro-5-jodo-benzojeva kiselina
U snažno miješanu otopinu diklormetana (700 ml), metanola (320 ml), i 2-amino-4-fluoro-benzojeva kiselina (33,35 grama, 215 mmola) dodan je kruti natrijev hidrogenkarbonat (110 grama, 1,31 mol) te dodatci malih porcija benziltrimetil aminijevog diklorojodata (82,5 grama, 237 mmola). Otopina je nadalje miješana tijekom 48 sati. Otopina je filtrirana da bi se uklonili netopljivi sastojci. Zaostala krutina je oprana s 200 ml diklormetana. Filtrat je koncentriran te ponovno otopljen u jedan prema jedan otopini etilnog acetata (1 litra) i 0,2 N otopine natrijevod hidroksida (1 litra), sve zajedno prebačeno u lijevak za ekstrakciju od 2 litre te ekstrahirano. Organski sloj je ispran s dodatnih 200 ml vode. Vodeni slojevi su spojeni te zakiseljeni s 2N kloridnom kiselinom. Dobiveni precipitat je sakupljen vakuum filtracijom, opran s vodom i posušen pri 60°C pod vakuumom da bi se dobilo 46,5 grama (77 %) nazivnog spoja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,04 (d, 1H), 7,1 (s, široka, 2H), 6,63 (d, 1H). ESI-MS m/z 280 (M-1).
4-Fluoro-5-jodo-izotonični anhidrid
Bezvodni dioksan (0,5 litara), 2-amino-4-fluoro-5-jodo-benzojeva kiselina (46 grama, 164 mmola), triklormetilkloroformat (97,4 grama, 492 mmola) su dodani u jednu litru boce koja ima vrat s magnetskim mješačem i hladilo za refluks. Otopina je smještena u atmosferu bezvodnog dušika, miješana te zagrijavana uz refluks tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena te prelita u jednu litru heksana. Krutina je sakupljena vakuum filtracijom, isprana s još 0,5 litara heksana, posušena pod vakuumom pri sobnoj temperaturi te je dobiveno 45,5 grama (90 %) nazivnog spoja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,86 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 6,84 (d, 1H). ESI-MS m/z 308 (M+1).
4-Kloro-6-bromokinazolin i 4-kloro-6-jodokinazolin su priređeni prema postupku opisanom u WO 96/09294.
4-Hidroksi-6-jodo-7-fluorokinazolin
Dimetilformamid (0,5 litara), 4-fluoro-5-jodo-izotoničnog anhidrid (45 grama, 147 mmola), i formamidni acetat (45,92 grama, 441 mmola), su spojeni u jednoj boci od jedne litre u koju je smješten magnetski mješač. Otopina je smještena u atmosferu bezvodnog dušika, te zagrijavana pri 110°C tijekom 6 sati. Smjesa je ohlađena, te koncentrirana na jednu trećinu početnog volumena na rotacijskomevaporatoru. Dobivena otopina je prelita u 3 litre ledene vode. Dobiveni precipitat je sakupljen vakuum filtracijom. Krutina je oprana s dodatkom jedne litre destilirane vode. Dobivena krutina je posušena pod vakuumom pri 70°C da bi se dobilo 38,9 grama (91 %) nazivnog spoja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,43 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,49 (d, 1H). ESI-MS m/z 291 (M-1).
4-kloro-6-jodo-7-fluoro-kinazolin hidroklorid
Tionil klorid (0,6 litara), 4-hidroksi-6-jodo-7-fluoro-kinazolin (36 grama, 124 mmola), i dimetilformamid (6 ml) su spojeni u boci od jedne litre u koju je obačen magnetski mješač. Otopina je smještena u atmosferu bezvodnog dušika, te zagrijavana uz nježni refluks tijekom 24 sati. Otopina je ohlađena, te koncentrirana te je dobiven žuti ostatak. Na ovaj ostatak dodan je diklormetan (0,1 litra) i toluen (0,1 litra). Smjesa je uparena do suha. Ovaj je postupak ponovljen još dva puta. K nastalom talogu dodano je 0,5 litara suhog diklormetana te je smjesa miješana tijekom jednog sata. Smjesa je filtrirana a zaostali talog je ispran s minimalnom količinom diklormetana. Filtrati diklormetana su spojeni, upareni do suha te posušeni u vakuumu kod sobne temperature te je dobiveno 28,6 grama (67 %) nazivnog spoja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ: 9,03 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 7,69 (d, 1H). ESI-MS m/z 309 (M+1).
2-bromo-4-(1,3-dioksolan-2-il) tiazol
2-Bromotiazol-4-karbaldehid (6,56 g, 34,17 mmol) [A. T. Ung, S. G. Pyne/ Tetrahedron: Asymmetry 9 (1998) 1395-1407] i etilen-glikol (5,72 ml, 102,5 mmol) su zagrijavani uz reflux u toluenu (50 ml), priključenom Dean i Stark zamkom (trepom) tijekom 18 sati. Produkt je koncentriran i očišćen kromatografijom na koloni (15 % etilni acetat / heksan) da bi dao produkt u obliku žute krutine (6,03 g); m/z 236, 238.
4-(1,3-dioksolan-2-il)-5-(tributilstanil)tiazol
2-bromo-4-(1,3-dioksolan-2-il) tiazol (6,4 g, 27,14 mmol) miješano je pri –78°C u suhom THF (38 ml). 1,6 M n-butil litija u heksanu (18,6 ml, 29,78 mmol) dodano je kap po kap u atmosferi dušika. Nakon 30 minuta pri ovoj temperaturi dodan je tributil kositar klorid (7,35 ml, 27,14 mmol) kap po kap. Reakcijska smjesa je zagrijana do 0°C te je dodano vode (20 ml). Produkt je ekstrahiran u eter (3 x 100 ml). Spojene su organske ekstrakcije te posušene (MgSO4) te evaporirane. Ostatak je trituriran s izoheksanom (3 x 100 ml) te je matičnica dekantirana, spojena i koncentrirana da se dobije smeđe ulje (11,88 g); m/z 444-450.
1-N-Benzil-5-nitro-1H-indazol i 2-N-Benzil-5-nitro-1H-indazol
Miješana smjesa 5-nitroindazola (50 g), kalijev karbonat (46,6 g, 1,1 ekvivalent) i benzil-bromid (57,6 g, 1,1 ekvivalent) u N,N-dimetilformamidu (500 ml) je grijana pri 75°C tijekom 5 sata. Reakcijska smjesa je tada ohlađena te je postepeno dodana voda (500 ml) da bi precipitirao produkt koji je tada odfiltriran te opran s vodom (50 ml) te posušen na zraku pri sobnoj temperaturi. Masa tako dobivene svijetlo žute krutine iznosila je 72,3 g (93 %), t.t. 95-97°C; HPLC (Partisil 5, diklormetan, 4 ml/min, 250 nm) dala je omjer izomera (1-N-benzil : 2-N-benzil) od 63:37 (RT-1N 3,4 min, RT-2N 6,6 min). K filtriranoj otopini miješanih regioizomera (100 g) u acetonu (470 ml) pri sobnoj temperaturi, dodana je, lagano i uz miješanje, voda (156 ml) te je smjesa miješana tijekom 1 sata. Dobivena žuta kristalična krutina je odfiltrirana na zraku pri sobnoj temperaturi te je dobiveno 36,4 g (34 %) materijala; t.t. 124-126°C; HPLC je pokazao omjer izomera (1-N-benzil : 2-N-benzil) od 96:4; δH (CDCl3) 5,58 (2H, s, CH2), 7,12-7,15 (2H) & 7,22-7,39 (3H)-(fenil), 7,33 (1H, dt, J = 1 Hz & 9 Hz, H-7), 8,15 (1H, dd, J = 2 Hz & 9 Hz, H-6), 8,19 (1H, d, J = 1 Hz, H-3), 8,67 (1H, dd, J = 1 Hz & 2 Hz, H-4).
Vidi također objavljeni postupak u FR 5600, 8. siječnja 1968.
5-Amino-1-N-benzil-1H-indazol
1-Benzil-5-nitroindazol (400 g) je otopljeno u etanolu (5 litara) te hidrogenirano u prisustvu katalizatora od 5 % platine na ugljiku (20 g) pri pritisku od 1 bara i 50-60°C. Kada je završilo uzimanje vodika nastavlja se zagrijavanje reakcijske posude do 70°C, pražnjenje i filtriranje dok je još vruće te koncentriranje filtrata do ~4 litre što je dovelo do kristalizacije. Voda (4 litre) je nakon toga dodana polagano uz miješanje te je tako nastala smjesa miješana pri 5°C preko noći. Dobiveni kristali su odfiltrirani i posušeni na zraku pri sobnoj temperaturi te je dobiveno 305 g (86 %) materijala, t.t. 150-152°C; HPLC (Supelcosil ABZ +, gradijent 0,05 % trifluoroctene kiseline u vodi/0,05 % trifluoroctene kiseline u acetonitrilu, 1,5 ml/min, 220 nm) pokazuje <1 % odgovarajućeg 2-N-izomera (RT-1N 6,03 min, RT-2N 5,29 min; δH (CDCl3) 3,3-3,8 (2H, široko s, NH2), 5,47 (2H, s, CH2), 6,74 (1H, dd, J = 2 Hz & 9 Hz, H-6), 6,87 (1H, dd, J = 1 Hz & 2 Hz, H-4), 7,06-7,11 (3H) & 7,17-7,25 (3H)-(fenil & H-7), 7,77 (1H, d, J = 1 Hz, H-3).
Vidi također objavljeni postupak u FR 5600, 8. siječnja 1968.
1-benzil-3-metil-5-nitro-1H-indazol
5-Fluoro-5-nitroacetofenon (H. Sato et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 5(3), 233-236, 1995) (0,24 g) tretiran je s trietilaminom (0,73 ml) i benzil hidrazin dihidrokloridom (0,255 g) u etanolu (20 ml) uz refluks pod N2 tijekom 8 dana. Smjesa je ohlađena a krutina 1-benzil-3-metil-5-nitroindazol (0,16 g) je sakupljen filtracijom; m/z (m+1)+ 268.
1-Benzil-3-metil-1H-indazol-5-ilamin
1-benzil-3-metil-5-nitroindazol (0,15 g) u THF (15 ml) tretiran je s platinom na ugljiku (0,05 g, 5 %) u atmosferi vodika pri sobnoj temperaturi. Kada je ulaz vodika bio završen je smjesa filtrirana i koncentrirana u vakuumu da se dobije nazivni spoj; m/z (m+1)+ 268.
Daljnji amino-tiazolski intermedijeri
Relevantni nitro-supstituirani 1H-indazol je tretiran s bazom kao što je kalijev karbonat ili natrijev hidroksid u pogodnom otapalu, kao što je aceton ili acetonitril. Odgovarajući aril halid ili heteroaril halid je dodan te je reakcijska smjesa zagrijavana ili miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Slijedila je koncentracija u vakuumu i kromatografija na silikagelu te je dobiven željeni 1-supstituirani nitro-1H-indazol. Hidrogenacija je provedena analogno pripravi 5-amino-1-benzil-1H-indazola opisanog gore.
Amini priređeni po ovom postupku uključuju: -
5-Amino-1-benzil-1H-indazol; m/z (M+1)+ 224
5-Amino-1-(2-fluorobenzil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 242
5-Amino-1-(3-fluorobenzil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 242
5-Amino-1-(4-fluorobenzil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 242
5-Amino-1-(2-piridometil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 225
5-Amino-1-(3-piridometil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 225
5-Amino-1-(4-piridometil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 225
5-Amino-1-(2,3-difluorobenzil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 260
5-Amino-1-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol; m/z (M+1)+ 260.
1-Benzensulfonilindol-5-il-amin je priređen prema objavljenom postupku (J. Org. Chem., 55, 1379-90, (1990)).
4-Benziloksianilin je komercijalno dostupan kao hidrokloridna sol; to je tretirano s vodenom otopinom natrijevog karbonata, a smjesa ekstrahirana s etilnim acetatom; organska otopina je posušena (MgSO4) i koncentrirana da daje slobodnu bazu kao smeđu krutinu, koja se koristi bez daljnjeg čišćenja.
Drugi supstituirani anilini su uglavnom pripravljeni analognim postupcima opisanim u WO 96/09294 i/ili kako slijedi:
Korak 1: Preparacija prekursora nitro spojeva
4-Nitrofenol (ili odgovarajući supstituirani analog, kao što je 3-kloro-4-nitrofenol) je tretiran s bazom kao što je kalijev karbonat ili natrijev hidroksid u odgovarajućem otapalo, kao što je aceton ili acetonitril. Odgovarajući heteroarilni halid je dodan te je reakcijska smjesa grijana ili miješana pri sobnoj temperaturi preko noći.
Čišćenje A: Najveći dio acetonitrila je uklonjen u vakuumu, a ostatak je razdijeljen među vode i diklormetana. Vodeni sloj je ekstrahiran s dodatkom diklormetana (x 2), te su spojeni slojevi diklormetana koncentrirani u vakuumu.
Čišćenje B: Uklanjanje netopljivog materijala filtracijom slijedilo je koncentriranje reakcijske smjese u vakuumu i kromatografija na silikagelu.
Korak 2: Redukcija u odgovarajući anilin
Nitro prekursorski spoj je reduciran katalitičkm hidrogenacijom pri atmosferskom tlaku koristeći 5 % Pt/ugljik, u odgovarajućem otapalu (na pr. Etanol, THF, ili njihova smjesa da se poboljša topljivost). Nakon završetka redukcije je smjesa filtrirana kroz HarborliteTM, oprana sa suviškom otapala te je dobivena otopina concentrirana u vakuumu da se dobije željeni anilin. U nekim slučajevima je anilin zakiseljen s HCl (na pr. u otopinama dioksana) da se dobije željena hidrokloridna sol.
Anilini pripravljeni po ovom postupku su:
4-(2-Fluorobenziloksi)anilin; m/z (M+1)+ 218
4-(3-Fluorobenziloksi)anilin; m/z (M+1)+ 218
4-(4-Fluorobenziloksi)anilin; m/z (M+1)+ 218
3-kloro-4-(2-fluorobenziloksi)anilin; m/z (M+1)+ 252
3-kloro-4-(3-fluorobenziloksi)anilin; m/z (M+1)+ 252
3-kloro-4-(4-fluorobenziloksi)anilin; m/z (M+1)+ 252
4-benziloksi-3-kloranilin; m/z (M+1)+ 234
i u potrebnim slučajevima, njihove hidrokloridne soli.
4-Benzensulfonilanilin je priređen prema objavljenom postupku (Helv. Chim. Acta., 1983, 66(4), p1046.
4-Benziloksi-3-trifluorometil-nirobenzen
60 % NaH (1,4 g, 33,5 mmol) dispergiran je u mineralnom ulju, opran s heksanom, a nakon toga otopljen u DMF (10 ml). K ovoj suspenziji NaH u DMF-u je dodan benzilni alkohol (2,8 ml, 26,3 mmol) u vodenoj kupelji da bi se temperatura držala ispod 30°C. Reakcijska smjesa je miješana dok nije prestalo izlaženje plinovitog vodika. U otopinu 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluorida (5,0 g, 23,9 mmol) u DMF-u (20 ml) dodana je polagano otopina benzilnog alkoksida pri 0°C. Nakon završetka reakcije je maknuta ledena kupelj te je reakcijska smjesa miješana pri sobnoj temperaturi daljnjih 2 sata. Reakcijska smjesa je prelivena u 200 ml ledene vode, miješana dok nije nastala žuta krutina. To je filtrirano, a krutina isprana s vodom i triturirana s pentanom. 5,9 g žutog taloga je prikupljeno (iscrpak: 83 %). ESI-MS m/z 298 (M+H)+
4-Benziloksi-3-trifluorometil-anilin
Suspenzija Raney Ni (oko 200 mg Ni) je miješana s metanolom. Supernatant je dekantiran. Ovo je dva puta ponovljeno te je nakon toga uzet svježi metanol koji je dodan. Ovoj suspenziji Ni u metanolu dodano je 2-O-benzil-5-nitrotrifluorida (375 mg, 1,26 mmol). Korištenjem vodene kupelji, da se temperatura drži ispod 30°C, je hidrazin hidrat (189 mg, 3,79 mmol) polagano dodan. Nakon završetka dodatka je reakcijska smjesa miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 10 minuta, a tada pri 45°C, do prestanka izlaženja plinovitog dušika. Filtrirano je kroz Celite© a tada je filtrat koncentriran pod smanjenim tlakom. 336 mg žutog sirupa je dobiveno (iscrpak: 100 %). ESI-MS m/z 268 (M+H)+.
4-(tributilstanil)tiazol-2-karbaldehid
4-Bromo-2-(tributilstanil)tiazol (T. R. Kelly i F. Lang, Tetrahedron Lett., 36, 9293, (1995)) (15,0 g) je otopljen u THF-u (150 ml) u atmosferi dušika, ohlađen na –85°C te tretiran s t-BuLi (1,7 M u pentanu, 43 ml). Smjesa je miješana pri –85°C tijekom 30 minuta a tada je dodan N-formilmorfolin (8,4 g) štrcaljkom. Nakon daljnjeg 10 minutnog miješanja pri –85°C je smjesa zagrijana na sobnu temperaturu. Dodana je voda (200 ml) te je smjesa ekstrahirana s
dietileterom (4 x 100 ml). Spojene su eterske ekstrakcije, zatim isprane s vodom, posušene (NaSO4) i koncentrirane u vakuumu. Kromatografija na silikagelu i eluiranje s 10 % etera/i-heksana dala je nazivni spoj kao žuto ulje; δH [2H6]-DMSO 10,03 (1H, s), 8,29 (1H, s), 1,55 (6H, q), 1,21-1,37 (6H, m), 1,09-1,20 (6H, m), 0,85 (9H, t).
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-kloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin hidroklorid
Priređeno prema postupku A iz 1-benzil-1H-indazol-5-ilamina i 4,6-dikloropirido[3,4-d]pirimidina; δH [2H6]-DMSO 9,08 (1H, s), 8,92 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,23 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 7,38-7,22 (5H, m), 5,69 (2H, s); m/z (M + 1)+ 387.
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-[1,3-dioksolan-2-il]-furan-2-il)-[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin hidroklorid
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-kloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin (4,28 g), 2-(tributilstanil)-5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan (J. Chem. Soc., Chem. Commun., (1988), p560) (10 g) i 1,4-bis(difenilfosfino)butan paladijev (II) klorid (1 g) su grijani uz refluks u dioksanu (150 ml) tijekom 24 sata (postupak B). Otapalo je uklonjeno u vakuumu a zaostatak kromatografiran na silikagelu. Naredna trituracija dala je nazivni spoj kao žutu krutinu; δH [2H6]-DMSO 10,46 (1H, s), 9,17 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,80-7,68 (2H, m), 7,41-7,22 (5H, m), 7,17 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,06 (1H, s), 5,71 (2H, s), 4,20-3,96 (4H, m).
5-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-[1,3-dioksolanil-2-il]-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin (3,03 g) i 2N HCl (50 ml) su miješani u THF (50 ml) tijekom 16 sati. Dobiveni precipitat je filtriran te ispran s vodom da daje hidrokloridnu sol produkta; δH [2H6]-DMSO 11,70 (1H, s), 9,74 (1H, s), 9,30 (1H, s), 9,27 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,68-7,87 (3H, m), 7,55 (1H, d), 7,22-7,38 (5H, m), 5,71 (2H, s). Daljnjom neutralizacijom s trietilaminom u etanol/vodi dobiven je nazivni spoj; δH [2H6]-DMSO 9,64 (1H, s), 9,19 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,12 (2H, m), 7,71 (2H, m), 7,63 (1H, dd), 7,43 (1H, d), 7,20 (5H, m), 5,62 (2H, s).
(4-Benziloksifenil)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin
Priređen prema postupku priprave A iz benziloksianilina i 4,6-dikloropirido[3,4-d]pirimidina; δH (CDCl3) 9,11 (1H, s), 8,78 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,56 (2H, dd), 7,40 (5H, m), 7,15 (2H, d), 5,10 (2H, s); m/z (M + 1)+ 409.
5-(4-(4-Benziloksi-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid
(4-Benziloksifenil)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin (4,0 g, 11,0 mmol), 5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-(tributilstanil)furana (J. Chem. Soc., Chem. Commun., (1988), 560) (6,0 g, 14,0 mmol) međusobno su reagirali u postupku analognom postupku B gore tijekom 20 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena, dodano je 1 N HCl (50 ml) te miješano pri sobnoj temperaturi tijekom 15 minuta. Reakcijska smjesa je filtrirana a zaostatak je opran s dioksanom (20 ml) i 2 N HCl (20 ml). Filtrati su spojeni i oprani te miješani pri sobnoj temperaturi tijekom još jednog sata. Dioksan je maknut pod vakuumom, reakcijska smjesa otopljena u vodi a krutina precipitirana, iz te smjese je sakupljena filtracijom te isprana vodom, izoheksanom i acetonom. Ovaj je precipitat konvertiran u slobodnu bazu particioniranjem u smjesi od trietilamina, etilnog acetata i vode. Organska faza je isprana s vodom, posušena (magnezijev sulfat) a otapalo uklonjeno pod vakuumom. Zaostatak je trituriran s izo-heksanom/etilnim acetataom da se dobije produkt (2,41 g, 52 %) u obliku žute krutine; δH [2H6]-DMSO 10,60 (1H, b, NH), 9,83 (1H, s, CHO), 9,30 (1H, s, 2-H), 9,08 (1H, s, 5-H ili 8-H), 8,76 (1H, s, 5-H ili 8-H), 7,89 (1H, d, furan-H), 7,82 (2H, d, 2'-H, 6'-H), 7,65-7,42 (6H, m, 5x Ph-H, furan-H), 7,21 (2H, d, 3'-H, 5'-H), 5,26 (2H, s, OCH2); m/z (M + 1)+ 423.
(4-Benziloksifenil)-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin
Reakcijom (4-benziloksifenil)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina (5,44, 15,0 mmol), 5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-(tributilstanil)furana (10,4 g, 24,2 mmol) i bis(trifenilfosfin) paladijevog (II) klorida (katalitičke količine) u dioksanu (150 ml) prema postupku B, slijedilo je čišćenje kromatografijom na silikagelu (eluiranje s 50-100 % EtOAc/i-heksan), izoliranje dioksalanskog produkta (3,45 g, 7,40 mmol, 49 %); δH [2H6]-DMSO 10,28 (1H, s), 9,13 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,61 (1H, s), 7,71 (2H, d), 7,31-7,52 (5H, m), 7,14 (1H, d), 7,09 (2H, d), 6,77 (1H, d), 6,03 (1H, s), 5,15 (2H, s), 3,95-4,19 (4H, m). To nadalje može biti konvertirano u 5-(4-(4-Benziloksi-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid (istovjetan onom opisanom gore) koristeći postupak C.
(4-fenoksifenil)-(7-jodokinolin-4-il)amin
4-kloro-7-jodokinolin (10 g, 34 mmol) [Semenov, V. P.; Studenikov, A. N. Synteza 7-jodo-4-aminokinolinskih derivata. Khim. Geterotsikl. Soedin. (1980), Issue 7, 972-5] i 4-fenoksianilin (6,38 g, 34 mmol) u butanolu (75 ml) su nježno grijani uz refluks (120°C) preko noći (18 sati). Nakon hlađenja je dobiveni precipitat sakupljen filtracijom te opran s acetonitrilom (2 x 50 ml). Dobivena krutina je otopljena u kloroformu (500 ml) i 2 N otopini natrijevog karbonata (300 ml) te grijana pri 75°C tijekom 45 minuta. Nakon hlađenja je dobiveni precipitat prikupljen filtracijom, opran je s vodom (2 x 50 ml) te osušen da daje produkt u obliku svijetlo smeđe krutine. (9,95 g, 66 %) δH [2H6]-DMSO 8,35 (3H, m), 8,20 (1H, s), 8,10 (1H, d), 7,85 (1H, s), 7,35 (4H, m), 7,15 (4H, d), 6,75 (1H, d).
(4- Benziloksifenil)-(6-bromokinazolin-4-il)-amin hidroklorid
4-kloro-6-bromokinazolin (0,25, 1,0 mmol) i 4-beniloksianilin (0,25 g, 1,3 mmol) su pomiješani u 2-propanolu (6 ml) te grijani uz refluks tijekom 10 minuta (postupak A). Otopina je ohlađena do sobne temperature te je maknut 2-propanol uz pomoć vakuuma. Dobivena krutina je triturirana s acetonom da se dobije produkt u obliku žute krutine (0,39 g, 88 %); δH [2H6]-DMSO 11,60 (1H, b, NH), 9,21 (1H, s, 5-H), 8,86 (1H, s, 2-H), 8,20 (1H, d, 7-H), 7,90 (1H, d, 8-H), 7,65 (2H, d, 2'-H, 6'-H), 7,50-7,25 (5H, m, Ph-H), 7,10 (2H, d, 3'-H, 5'-H), 5,15 (2H, s, CH2); m/z 405/407 (M+).
(4-Benziloksifenil)-(6-jodokinolin-4-il)-amin hidroklorid
4-Kloro-6-jodokinolin (8 g) je tretiran s 4-benziloksianilinom (5,5 g) u acetonitrilu (500 ml) uz refluks u atmosferi N2 tijekom 18 sati. Nakon hlađenja i filtriranja dobiven je nazivni spoj (13,13 g); δH [2H6]-DMSO 11,45 (1H, b, NH), 9,22 (1H, s, 5-H), 8,89 (1H, s, 2-H), 8,36 (1H, d, 7-H), 7,69 (1H, d, 8-H), 7,63 (2H, d, 2'-H, 6'-H), 7,52-7,29 (5H, m, Ph-H), 7,14 (2H, d, 3'-H, 5'-H), 5,18 (2H, s, CH2); m/z (M + 1)+ 454.
(4-Benziloksifeni)-(6-jodo-7-fluoro-kinolin-4-il)amin hidroklorid
Priređen prema postupku A iz 4-kloro-6-jodo-7-fluoro-kinazolin hidroklorid (4,02 grama, 11, 65 mmola), bezvodnog dioksana (70 ml) diklormetana (20 ml) i benziloksianilin hidroklorida (2,83 grama, 12 mmola). Ova je smjesa miješana i zagrijavana pri 110°C (temperatura uljne kupelji) tijekom 16 sati. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu te filtrirana da bi maknute precipitirane krutine. Krutine su isprane s hladnim bezvodnim dioksanom (100 ml) a zatim hladnim bezvodnim dietil-eterom. Žućkasta krutina je sakupljena te posušena pod vakuumom pri sobnoj temperaturi te je dobiveno 4,68 grama (79 %) nazivnog spoja. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,2 (s, 1H), 9,3 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 5,14 (s, 2H) ESI-MS m/z 472 (M+1).
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-jodo-7-fluoro-kinazolin-4-il)-amin hidroklorid
Priređeno prema postupku A iz 1-benzil-1H-indazol-5-ilamina i 4-kloro-6-jodo-7-fluorokinazolina. δH (400 MHz, DMSO-d6) 11,55 (s, 1H), 9,41 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 5,67 (s, 2H). ESI-MS m/z 496 (M+1).
(4-Benzensulfonil)fenil-(6-jodo-7-fluoro-kinazolin-4-il)-amin hidroklorid
Priređeno prema postupku A iz 4-(benzensulfonil)fenilamina i 4-kloro-6-jodo-7-fluorokinazolina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,89 (s, 1H), 9,3 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,61 (m, 2H). ESI-MS m/z 504 (M+1).
6-Jodo-(4-(3-fluorobenziloksi)-3-klorofenil)-kinazolin-4-il)amin
Priređeno prema postupku A iz (4-(3-fluorobenziloksi)-3-klorofenil)-amina i 4-kloro-6-jodo-kinazolina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9,83 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,20-7,33 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 5,21 (s, 2H). MS m/z 506 (M+1).
6-Jodo-(4-(3-fluorobenziloksi)-3-fluorofenil)-kinazolin-4-il)amin
Priređeno prema postupku A iz (4-(3-fluorobenziloksi)-3-fluorofenil)-amina i 4-kloro-6-jodo-kinazolina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9,83 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 5,20 (s, 2H). MS m/z 490 (M+1).
6-Jodo-(4-(3-fluorobenziloksi)-3-metoksifenil)-kinazolin-4-il)amin
Priređeno prema postupku A iz (4-(3-fluorobenziloksi)-3-metoksifenil)-amina i 4-kloro-6-jodo-kinazolina. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 11,29 (bs, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,29-7,22 (m, 3H), 7,18-7,08 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). MS m/z 502 (M+1).
6-Jodo-(4-benziloksi-3-fluorofenil)-kinazolin-4-il)amin
Priređeno prema postupku A iz 4-benziloksi)-3-fluorofenilamina i 4-kloro-6-jodo-kinazolina. 1H NMR )DMSO-d6) 9,82 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 5,18 (s, 2H). MS m/z 472 (M+1).
6-Jodo-(4-(3-bromobenziloksi)-fenil)-kinazolin-4-il)amin
Priređeno prema postupku A iz (4-(3-bromobenziloksi)-fenil)amina i 4-kloro-6-jodo-7-fluorokinazolina. δH (400 MHz, DMSO-d6) 9,84 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 5,17 (s, 2H).
6-Jodo-(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-kinazolin-4-il)amin
Priređeno prema postupku A iz (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)amina i 4-kloro-6-jodo-kinazolina. 1H NMR (DMSO-d6) 9,77 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 5,13 (s, 2H). MS m/z 472 (M+1).
6-Jodo-(4-(3-trifluorometilbenziloksi)-fenil)-kinazolin-4-il)amin
Priređeno prema postupku A iz (4-(3-trifluorometilbenziloksi)-fenil)-amina i 4-kloro-6-jodo-kinazolina. 1H NMR (DMSO-d6) 9,2 (bs, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,89-7,72 (m, 8H), 7,19 (d, 2H), 5,30 (s, 2H).
6-Jodo-(4-benziloksi-3-trifluorometil-fenil)-kinazolin-4-il)amin
Smjesa 4-kloro-6-jodo-kinazolina. (366 mg, 1,26 mmol) i 4-O-benzil-3-trifluoroanilin (405 mg, 1,26 mmola) u izopropanolu (12 ml) su grijani uz refluks tijekom 3,5 sata. Filtrirani, isprani s izopropanolom te posušeni. 535 mg žute krutine je dobiveno. (iscrpak: 76 %). ESI-MS m/z 522 (M+H)+.
(4-Benziloksifenil)-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-7-fluoro-kinazolin-4-il) amin
Sintetiziran prema postupku B iz otopine (4-Benziloksifenil)-(6-jodo-7-fluoro-kinazolin-4-il)-amin hidroklorida (508 mg, 1mmol), 5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-(tributilstanil)furana (645 mg, 1,5 mmola), diizopropiletil amina (650 mg, 5 mmola), i diklorobis(trifenilfosfin) paladija (140 mg, 0,2 mmola) u 6 ml DMF-a u atmosferi dušika je miješeno pri 100°C (temperatura uljne kupelji) tijekom 4 sata. Ohlađena reakcijska smjesa je ekstrahirana s vodom (100 ml) i etilnim acetatom (100 ml). Organska faza je isprana sa slanom vodom (100 ml). Vodeni slojevi su spojeni te isprani s dodatkom etilnog acetata (100 ml). Organski slojevi su spojeni, posušeni s MgSO4, filtrirani i koncentrirani do zaostatka. Zaostatak je kromatografiran na silikagelu sa smjesom metanol-kloroform. Frakcije su sakupljene, spojene i koncentrirane. Dobivena krutina je otopljena u diklormetanu (10 ml) te je dodan dietilni eter da bi potaknulo precipitaciju. Krutina je filtrirana te posušena pod vakuumom pri sobnoj temperaturi do dobitka žućkaste krutine od 287 mg (59 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,1 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,96 (m, 2H). ESI-MS m/z 482 (M-1).
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-7-fluoro-kinazolin-4-il-amin
Priređeno prema postupku B iz (1-benzil-1H-indazol-5-il)-(6-jodo-7-fluoro-kinazolin-4-il-amin hidroklorida i 5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-(tributilstanil)furana. δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,27 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 6,96 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,96 (m, 2H). ESI-MS m/z 506 (M-1).
(4-Benzensulfonil)fenil-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-7-fluoro-kinazolin-4-il)-amin
Priređeno prema postupku B iz (4-benzensulfonil)fenil-(6-jodo-7-fluoro-kinazolin-4-il-amin hidroklorida i 5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-(tributilstanil)furana. δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10,49 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,95 (m, 4H), 7,65 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,97 (m, 2H). ESI-MS m/z 516 (M-1).
(4-Benziloksifenil)-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin
Priređeno prema postupku B iz (4-benziloksi-fenil)-(6-bromokinazolin-4-il)-amina (1,5 g, 3,7 mmol) i 5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-(tributilstanil)-furana (1,9 g, 4,42 mmol) otopljenih u dioksanu (30 ml) te grijanih uz refluks tijekom 6 sati u atmosferi dušika. Otapalo je uklonjeno iz ohlađene reakcije pod vakuumom, a zaostalo ulje je triturirano s izo-heksan/etilni acetatom da bi se priredio produkt (1,07 g, 62 %) kao svijetlo žuta krutina; δH [2H6]-DMSO 9,96 (1H, b, NH), 8,80 (1H, s, 5-H), 8,51 (1H, s, 2-H), 8,18 (1H, d, 7-H), 7,80 (1H, d, 8-H), 7,70 (2H, d, 2'-H, 6'-H), 7,58-7,30 (5H, m, 5 x Ph-H), 7,10 (3H, m, 3'-H, 5'-H, furan 3-H), 6,78 (1H, d, furan 4-H), 6,12 (1H, s, CHO2), 5,18 (2H, s, PhCH2), 4,22-3,94 (4H, m, 2 x CH2); m/z 466 (M+1)+.
(4-Benziloksi-3-trifluorometilfenil)-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin
Priređeno prema postupku B iz 6-jodo-(4-benziloksi-3-trifluorometil-fenil)-kinazolin-4-il)-amina (480mg, 0,92 mmol), i 5-tributilkositar-(1,3-dioksolan-2-il)-furana (731 mg, 1,38 mmol) u dioksanu (10 ml). Dobiveni produkt je žuta krutina (0,47 g, 95,8 %). ESI-MS m/z 534 (M+H)+.
5-(4-(4-Benziloksi-3-trifluorometilfenilamino)-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid
Priređeno prema postupku C iz otopine (4-benziloksi-3-trifluorometilfenil)-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amina (470 mg, 0,88 mmol) u THF-u (5 ml) te dodatka od 2N HCl (20 ml) pri sobnoj temperaturi. Dobivena smjesa je miješana tijekom 30 minuta. Dodana je voda (15 ml) a nakon toga je filtrirano. Žuta krutina je isprana s vodom i malim količinama etera te posušena u vakuumu (0,39 g, 84 % iscrpak). ESI-MS m/z 490 (M+H)+.
(4-Benziloksifenil)-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-7-metoksi-kinazolin-4-il)-amin
Priređeno prema postpku B iz otopine (4-benziloksifenil)-7-metoksi-6-trifluorometansulfonil-kinazolin-4-il)-amina (0,30 g, 0,59 mmol), 5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-(tributilstanil)furana (0,37 g, 0,86 mmol), litijevog klorida (78 mg, 1,8 mmol) i dikloro-bis(trifenilfosfin) paladija (90 mg, 0,13 mmol) u 2 ml DMF-a u atmosferi dušika je miješano pri 85-90°C tijekom 50 minuta. Reakcijska smjesa je ohlađena te razdijeljena između 30 ml vode i 40 ml etilnog acetata. Organska otopina je isprana s 30 ml slane vode, osušena s Na2SO4 te koncentrirana u vakuumu. Zaostatak je kromatografiran na silikagelu s heksan/etilnim acetatom (1:1 do 0:1). Dobivena otopina je koncentrirana do skoro suha te je dobivena krutina otopljena u eteru i filtrirana da daje 0,232 g produkta kao svijetlo žute krutine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,90 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,00 (m, 3H), 6,67 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (m, 2H). ESI-MS m/z 496 (M+1).
(4-Benziloksifenil)-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-7-fluoro-kinazolin-4-il)-amin
Priređeno prema postupku priprave B iz otopine (4-benziloksifenil)-(6-jodo-7-fluoro-kinazolin-4-il)-amin hidroklorida (508 mg, 1 mmol), 5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-(tributilstanil)furana (645 mg 1,5 mmol), diizopropiletil amina (650 mg, 5 mmola) i diklorobis(trifenilfosfin) paladija (140 mg, 0,2 mmola) u 6 ml DMF u atmosferi dušika je miješano pri 100°C (temperatura uljne kupelji) tijekom 4 sata. Ohlađena reakcijska smjesa je ekstrahirana s vodom (100 ml) i etilnim acetatom (100 ml). Organska faza je isprana sa slanom vodom (100 ml). Vodeni slojevi su spojeni te dodatno isprani s etilnim acetatom (100 ml). Organski slojevi su spojeni, posušeni s MgSO4, filtrirani te koncentrirani do zaostatka. Zaostatak je kromatografiran na silikagelu sa smjesom metanol-kloroform. Frakcije su sakupljene, spojene i koncentrirane. Dobivena krutina je otopljena u diklormetanu (10 ml) i dietilni eter je dodan da potakne precipitaciju. Krutina je filtrirana i posušena pod vakuumom da bi se dobilo 287 mg (59 %) žute krutine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,1 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,03(m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,96 (m, 2H). ESI-MS m/z 482 (M-1).
(4-Benziloksifenil)-(6-jodo-7-fluoro-kinazolin-4-il)-amin hidroklorid
Priređeno prema postupku A iz 4-kloro-6-jodo-7-fluoro-kinazolin hidroklorida (4,02 grama, 11,65 mmola), bezvodnog dioksana (70 ml), diklormetana (20 ml), i 4-benziloksianilin hidroklorida (2,83 grama, 12 mmola). Smjesa je miješana i grijana do 110°C (temperatura uljne kupelji) tijekom 16 sati, ohlađena do sobne temperature i filtrirana da bi se uklonile precipitirane krutine. Krutine su oprane s hladnim bezvodnim dioksanom (100 ml) a zatim hladnim bezvodnom dietil eterom. Žućkasta krutina je sakupljena i posušena pod vakuumom pri sobnoj temperaturi da se dobilo 4,68 grma (79 %) nazivnog spoja. δH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,2 (s, 1H), 9,3 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 5,14 (s, 2H) ESI-MS m/z 472 (M+1).
(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-jodo-7-fluoro-kinazolin-4-il)-amin hidroklorid
Priređeno prema postupku A iz 1-benzil-1H-indazol-5-ilamina i 4-kloro-6-jodo-7-fluorokinazolina. δH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,55 (s, 1H), 9,41 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 5,67 (s, 2H). ESI-MS m/z 496 (M+1).
(4-Benzensulfonil)fenil-(6-jodo-7-fluoro-kinazolin-4-il)-amin hidroklorid
Priređeno prema postupku A iz 4-benzensulfonil)fenilamina i 4-kloro-6-jodo-7-fluorokinazolina. δH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,89 (s, 1H), 9,3 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,61 (m, 2H). ESI-MS m/z 504 (M-1).
6-Jodo-(4-(3-fluorobenziloksi)-3-klorofenil)-kinazolin-4-il)amin
Priređeno prema postupku A iz 4-(3-fluorobenziloksi)-3-klorofenil)-amina i 4-kloro-6-jodokinazolina. 1H NMR (DMSO-d6) 9,83 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,20-7,33 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), MS m/z 506 (M+1).
6-Jodo-(4-(3-fluorobenziloksi)-3-fluorofenil)-kinazolin-4-il)amin
Priređeno prema postupku A iz 4-(3-fluorobenziloksi)-3-fluorofenil)-amina i 4-kloro-6-jodokinazolina. 1H NMR (DMSO-d6) 9,83 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), MS m/z 490 (M+1).
6-Jodo-(4-(3-fluorobenziloksi)-3-metoksifenil)-kinazolin-4-il)amin
Priređeno prema postupku A iz 4-(3-fluorobenziloksi)-3-fluorofenil)-amina i 4-kloro-6-jodokinazolina. 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) 11,29 (bs, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,29-7,22 (m, 3H), 7,18-7,08 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,80 (s, 3H); MS m/z 502 (M+1).
6-Jodo-(4-benziloksi-3-fluorofenil)-kinazolin-4-il)amin
Priređeno prema postupku A iz (4-benziloksi-3-fluorofenil)-amina i 4-kloro-6-jodokinazolina. 1H NMR (DMSO-d6) 9,82 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (m, 1H) 5,18 (s, 2H); MS m/z 472 (M+1).
6-Jodo-(4-(3-bromobenziloksi)-fenil)-kinazolin-4-il)amin
Priređeno prema postupku A iz (4-(3-bromobenziloksi)-fenil)-amina i 4-kloro-6-jodokinazolina. 1H NMR (DMSO-d6) 9,84 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 5,17 (s, 2H).
6-Jodo-(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-kinazolin-4-il)amin
Priređeno prema postupku A iz (4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-amina i 4-kloro-6-jodokinazolina. 1H NMR (DMSO-d6) 9,77 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 5,13 (s, 2H). MS m/z 472 (M+1).
6-Jodo-(4-(3-trifluorometilbenziloksi)-fenil)-kinazolin-4-il)amin
Priređeno prema postupku A iz (4-(3-trifluorometilbenziloksi)-fenil)-amina i 4-kloro-6-jodokinazolina. 1H NMR (DMSO-d6) 9,2 (bs, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,89-7,72 (m, 8H), 7,19 (d, 2H), 5,30 (s, 2H).
4-(4-(4-Fenoksifenilamino)-kinolin-7-il) tiazol-2-karbaldehid
Priređeno prema postupku B iz (4-fenoksifenil)-(7-jodokinolin-4-il)amina (2 g, 4,56 mmol), 4-(tributilstanil)tiazol-2-karbaldehida (1,84 g, 4,56 mmol) i diklorobis(trifenilfosfin) paladija (II) (0,74 g, 20 mol %) je grijano preko noći (18 sati) u dioksanu (50 ml). Ohlađena otopina je filtrirana kroz čep od Celite-a®, koncentrirana te triturirana s izo-heksanom (3x20 ml). Dobivena krutina je pročišćena brzom kromatografijom na koloni od silikagela, eluirane s 5 % metanola u kloroformu. Pročišćeni produkt je izoliran u obliku žute krutine (0,85 g, 44 %). δH [2H6] DMSO 10,10 (1H, s), 9,30 (1H, bs), 8,90 (1H, s), 8,50 (2H, s & d), 8,45 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,40 (5H, bm), 7,10 (4H, 2d), 6,80 (1H, d).
5-(4-(4-Fenoksifenilamino)-kinolin-7-il) tiazol-4-karbaldehid
Priređeno prema postupku B iz (4-fenoksifenil)-(7-jodokinolin-4-il)amina (0,876 g, 2 mmol), 4-(1,3-dioksolan-2-il)-5-tributilstaniltiazola (2,1 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijevog (II) klorida (0,105 g, 0,15 mmol, 7,5 mol %) i srebro oksida (0,463 g, 2 mmol) je grijano uz refluks u atmosferi dušika tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je tada profiltrirana kroz Harborlite® te filtrat koncentriran. Produkt je pročišćen uz pomoć Bond ElutTM uloška, sekvencijalno eluirajući s diklormetanom, kloroformom, dietileterom i etilnim acetatom. Ketal (0,385 g, 0,824 mmol) je miješano pri sobnoj temperaturi u smjesi THF-a (10 ml) i 1 N HCl (10 ml) tijekom 2 sata. Suspenzija je zalužena s 2N NaOH (5 ml) te je maknut THF. Vodena suspenzija je filtrirana te oprana s vodom da bi se dobio produkt u obliku žute krutine (0,346 g); m/z 424.
5-(4-(4-Benziloksi-fenilamino)-kinolin-6-il)-furan-2-karbaldehid
Priređeno prema postupku C iz 4-(4-benziloksi-fenilamino)-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amina (1,0 g, 2,1 mmol). Nastali precipitat je sakupljen filtracijom te opran acetonom, razdijeljen između etilnog acetata, trietilamina i vode. Organska faza je oprana s vodom, posušena (magnezijev sulfat) a otapalo uklonjeno pod vakuumom. Trituracija s izo-heksan/etil acetatom dala je produkt u obliku narančaste krutine (610 mg, 69 %); δH [2H6]-DMSO 10,05 (1H, b, NH), 9,62 (1H, s, CHO), 8,95 (1H, s, 5-H), 8,48 (1H, s, 2-H), 8,24 (1H, d, 7-H), 7,80 (1H, d, 8-H), 7,70 (1H, d, furan 4-H), 7,59 (2H, d, 2'-H, 6'-H), 7,48-7,25 (6H, m, 5 x Ph-H, furan 3-H), 7,02 (2H, m, 3'-H, 5'-H), 5,09 (2H, s, CH2); m/z 422 (M+1)+.
5-(4-(4-benziloksi-fenilamino)-7-metoksi-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid hidroklorid
Pripravljeno po postupku C iz (4-benziloksifenil)-(6-(5-(1,3-dioksalan-2-il)-furan-2-il)-7-metoksi-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina (0,301 g, 0,60 mmol). Nakon 45-minutnog miješanja je dobivena suspenzija profiltrirana te isprana s eterom te je dobiveno 0,26 g produkta u obliku žute krutine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,67 (br s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), ESI-MS m/z 452 (M+1).
6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-7-metoksi-kinazolin-4-il-(4-benzensulfonil)fenil-amin
Pripravljeno po postupku B iz 4-(4-benzensulfonil)fenil-7-metoksi-kinazolin-4-il-amina i 5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-(tributilstanil)furana. δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10,36 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,93 (m, 4H), 7,62 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), ESI-MS m/z 530 (M+1).
5-(4-(4-fenoksifenilamino)-kinolin-7-il)furan-2-karbaldehid
(4-fenoksifenil)-(7-(5-(1,3-dioksolan-2-il)furan-2-il)-kinolin-4-il)amin (1,4 g) tretiran je s 1M vodenom otopinom kloridnea kiselina-tetrohidrofuran (60 ml, 1:1) prema postupku C. Dodatak 1M vodene otopine natrijevog hidroksida do pH 10, slijedila je ekstrakcija s etilnim acetatom, sušenje (magnezijev sulfat) i koncentriranje do suha te je dobivena žutu krutinu (1,2 g); δH [2H6]-DMSO 9,70 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,51 (2H, m), 8,35 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,42 (4H, m), 7,22-7,04 (5H, m), 6,88 (1H, d), m/z 407 (M+1)+.
5-(7-metoksi-4-(4-benzensulfonil)fenilamino-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid hidroklorid
Pripravljeno po postupku C iz 6-(5-(1,3-dioksalan-2-il)-furan-2-il)-7-metoksi-kinazolin-4-il-(4-benzensulfonil)fenil-amina. δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,54 (br s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,95-8,06 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,12 (s, 3H). ESI-MS m/z 486 (M+1).
5-(4-(4-benziloksi-fenilamino)-7-fluoro-kinazolin-6-il)-furan-2-karboaldehid hidroklorid
Pripravljeno po postupku C iz otopine (4-benziloksifenil)-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-7-fluoro-kinazolin-4-il)-amina (0,51 grama, 1,1 mmol) koja je miješana u 20 ml THF u koju je dodano 5 ml 1N HCl. Nakon 90 minutnog miješanja, dobivena suspenzija je filtrirana te isprana s dietil-eterom (200 ml), te je dobivena žuta krutina nakon sušenja pod vakuumom (0,32 grama, 61 % iskorištenje). δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,52 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,11 (d, 2H), 5,14 (s, 2H). ESI-MS m/z 440 (M+1).
5-(4-(1-benzil-1H-indazol-5-ilamino)-7-fluoro-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid hidroklorid
Pripravljeno po postupku C iz (1-benzil-1H-indazol-5-ilamino)-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-7-fluoro-kinazolin-4-il)amina. δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,68 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,3 (m, 5H), 5,65 (s, 2H). ESI-MS m/z 462 (M+1).
5-(4-(4-benzensulfonilfenilamino)-7-fluoro-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid hidroklorid
Pripravljeno po postupku C iz (6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-7-fluoro-kinazolin-4-il-(4-benzensulfonil)fenil-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,96 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 9,16 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,96 (m, 4H), 7,75 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,29 (m, 1H). ESI-MS m/z 472 (M+1).
5-(4-(4-benziloksi-fenilamino)- kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid hidroklorid
Pripravljeno po postupku C iz 4-(4-benziloksifenilamino)-(6-(5-(1,3-dioksalan-2-il)-furan-2-il)kinazolin-4-il)-amina (6,70 g, 14,4 mmol). Dobiveni preparat sakupljen je filtracijom te ispran s vodom da daje hidrokloridnu sol kao žutu krutinu (6,50 g, 14,1 mmol, 98 %); δH [2H6]-DMSO 12,15 (1H, s), 9,69 (1H, s), 9,58 (1H, s), 8,88 (1H, s), 8,50 (1H, dd), 8,02 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,62-7,74 (3H, m), 7,31-7,52 (5H, m), 7,15 (2H, d), 5,17 (2H, s).
(4-fenoksifenil)-(7-(5-(1,3-dioksalan-2-il)furan-2-il)-kinolin-4-il)amin
(4-fenoksifenil)-(7-jodo-kinolin-4-il)amin (2g) tretiran je s 2-(tributilstanil)-5-(1,3-dioksalan-2-il)-furanom (2,16 g) i tetrakis (trifenilfosfin) paladijem (0) (0,26 g) u dimetilacetamidu (20 ml) prema postupku B. Pročišćen kromatografijom na koloni, eluiran s etilnim acetatom, zatim trituriran s dietileterom, nakon čega je dobivena žuta krutina (1,4 g); δH [2H6]-DMSO 9,10 (1H, s), 8,45 (2H, m), 8,13 (1H, s), 7,96 (1H, d), 7,41 (4H, m), 7,22 (1H, d), 7,20-7,03 (5H, m), 6,83 (1H, d), 6,75 (1H, d), 6,02 (1H, s), 4,13 (2H, m), 4,01 (2H, m); m/z 451 (M+1)+.
(1-benzil-1H-indazol-5-il)-(6-bromokinazolin-4-il)-amin
Pripravljeno po postupku A iz 6-bromo-4-klorokinazolina (5,0 g) i 5-amino-1-benzil-1H-indazola (5,0 g) u acetonitrilu (100 ml) pri 100°C. Dobiveni precipitat je doveden u reakciju s trietilaminom u etilnom acetatu i vodi te je dobiven nazivni spoj kao žuta krutina, (7,37 g); δH [2H6]-DMSO 9,93 (1H, s), 8,82 (1H, d), 8,52 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,92 (1H, dd), 7,65 (3H, m), 7,25 (5H, m), 5,62 (2H, s).
(1-benzil-1H-indazol-5-il)-(6-jodokinazolin-4-il)-amin hidroklorid
Pripravljeno po postupku A u reakciji 4-kloro-6-jodokinazolina (5,8 g) s 5-amino-1-benzil-1H-indazolom (3,90 g) u acetonitrilu (500 ml) uz refluks u atmosferi dušika tijekom 18 sati. Hlađenjem i filtracijom dobiven je nazivni spoj (8,26 g); m/z (M+1)+ 478.
(1-benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin
Priređen je prema postupku B iz (1-benzil-1H-indazol-5-il)-(6-bromokinazolin-4-il)-amina (4,3 g), 2-(tributilstanil)-5-(1,3-dioksolan-2-il)-furana (J. Chem. Soc., Chem. Commun., (1988), 560) (10g) i 1,4-bis(difenilfosfino)paladijevog (II) klorida (1 g) u dioksanu. Otapalo je uklonjeno u vakuumu a ostatak je kromatografiran na silikagelu. Naknadna trituracija dala je nazivni spoj. δH [2H6]-DMSO 10,13 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,20 (3H, m), 7,80 (3H, m), 7,30 (5H, m), 7,13 (1H, d), 6,79 (1H, d), 6,04 (1H, s), 5,71 (2H, s), 4,15 (4H, m).
(1-benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-7-metoksi-kinazolin-4-il)-amin
Priređen je prema postupku B iz (1-benzil-1H-indazol-5-il)-7-metoksi-6-trifluorometansulfonil-kinazolin-4-il)-amina i 2-(tributilstanil)-5-(1,3-dioksolan-2-il)-furana. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,07 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,09 (s, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 6H), 7,01 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,94 (m, 2H). ESI-MS m/z 520 (M+1).
5-(4-(1-benzil-1H-indazol-5-ilamino)-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid hidroklorid
Priređen prema postupku C iz (1-benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amina (2,0 g). Dobiveni precipitat je filtriran, opran s vodom i sušen pri 60°C u vakuumu te je dobiven produkt u obliku žute krutine (1,80 g, 3,73 g, 91 %); δH [2H6]-DMSO 12,30 (1H, s), 9,79 (1H, s), 9,62 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,62 (1H, m), 8,31 (1H, s), 8,19 (1H, m), 8,10 (1H, d), 7,90 (2H, m), 7,78 (2H, m), 7,40 (5H, m), 5,80 (2H, s).
5-(4-(1-benzil-1H-indazol-5-il)-7-metoksi-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid hidroklorid
Priređen prema postupku C iz (1-benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-7-metoksi-kinazolin-4-il)-amina. δH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,94 (br s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 5,68 (s, 2H), 4,13 (s, 3H). ESI-MS m/z 476 (M+1).
7-Jodokinazolin-4-on
7-Amino-kinazolin-4-on (R. Dempsy i E. Skito, Biochemistry, 30, 1991, 8480) (1,61 g) otopljen je u 6N HCl (20 ml) te ohlađen u ledenoj kupelji. Otopina natrijevog nitrata (0,75 g) u vodi (10 ml) dodavana je kap po kap tijekom 15 minuta. Nakon daljnjih 10 minuta dodana je otopina kalijevog jodida (1,66 g) u vodi (5 ml) kap po kap. Otopina je ugrijana na 20°C te nakon 3 sata raspodijeljena između etilnog acetata i natrijevog tiosulfata. Organska faza je sušena te koncentrirana u vakuumu da daje nazivni spoj (0,485 g); m/z (M+1)+ 271.
4-kloro-7-jodokinazolin
7-jodokinazolin-4-on (0,46 g) tretiran je s fosfornim oksikloridom (5 ml) uz refluks u atmosferi dušika tijekom 2 sata. Smjesa je ohlađena, evaporirana i razdijeljena između zasićene vodene otopine natrijevog karbonata i etilnog acetata. Organska faza je sušena i koncentrirana u vakuumu da daje nazivni spoj (0,43 g); m/z (M+1)+ 291.
(1-benzil-1H-indazol-5-il)-(7-jodokinazolin)-4-il)-amin hidroklorid
Priređen je prema postupku priprave A iz 4-kloro-7-jodokinazolina (0,42 g) i 1-benzil-1H-indazol-5-ilamina (0,323 g) u acetonitrilu (20 ml) uz refluks u atmosferi dušika tijekom 18 sati. Smjesa je ohlađena i filtrirana da daje nazivni spoj (0,57 g); m/z (M+1+) 478.
(1-benzil-1H-indazol-5-il)-[7-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)kinazolin-4-il] amin hidroklorid
Priređen je prema postupku priprave B iz (1-benzil-1H-indazol-5-il)-(7-jodokinazolin-4-il)-amin hidroklorida i (5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-(tri-n-butilstanil)furana; tlc Rf, 0,25 (100 % EtOAc na silikagelu); m/z (M+1+) 490.
5-[4-(1-benzil-1H-indazol-5-ilamino)- kinazolin-7-il]-furan-2-karbaldehid
Priređen je prema postupku priprave C iz (1-benzil-1H-indazol-5-il)-[7-(5-(1,3-dioksolan-2-il)furan-2-il)kinazolin-4-il]-amin hidroklorida (0,27 g) uz miješanje u THF : 2N HCl (2:1, 15 ml) pri 20°C tijekom 1 sata. Filtracija je dala 5-[4-(1-benzil-1H-indazol-5-ilamino)- kinazolin-7-il]-furan-2-karbaldehid, koji nije dalje karakteriziran.
(4-benziloksi-fenil)-(6-((5-(2-metiltio-etilamino)-metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin dihidroklorid
5-(4-(4-benziloksi-fenilamino)-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid (100 mg) i (metiltio)etilamin (80 mg) u diklorometanu (5 ml) su zajedno reagirali kao i u postupku priprave D. Čišćenje uz pomoć kromatografije na koloni, zatim konverzija u hidrokloridnu sol dala je žutu krutinu (61 mg). ); m/z 497 (M+1)+.
(6-kloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-(4-fluorobenziloksi)-fenil)-amin
4,6-dikloro-pirido[3,4-d]pirimidin (1 g) i 4-(4-fluorobenziloksi)anilin (1,08 g) u acetonitrilu (70 ml) su međusobno reagirali kao u postupku A. Produkt je sakupljen filtracijom kao žuta krutina (1,83 g); m/z 381 (M+1)+.
(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-(4-fluorobenziloksi)-fenil)-amin
(6-kloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-(4-fluorobenziloksi)-fenil)-amin (1,82 g) i 5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-(tributilstanil)-furan (3,75 g) u dioksanu) (40 ml) međusobno je reagiralo kao u postupku B. Smjesa je evaporirana a ostatak je otopljen u diklormetanu. Nakon toga je to filtrirano kroz celit a otapalo evaporirano. Ljepljiv ostatak je zatim trituriran s heksanom te je dobivena svijetlo smeđa (beš) krutina (1,21 g); m/z 485 (M+1)+.
5-(4-(4-(4-fluorobenziloksi)-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid
(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-(4-fluorobenziloksi)-fenil)-amin (500 mg) tretiran je s kiselinom kao u postupku C. Produkt je sakupljen uz pomoć filtracije kao crvena krutina (330 mg); m/z 441 (M+1)+.
(4-(4-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-(2-(metiltio)-etilaminometil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin
5-(4-(4-(4-fluorobenziloksi)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid (110 mg) i (metiltio)etilamin (0,06 ml) u diklormetanu (5 ml) je reagiralo međusobno kao u postupku D. Čišćenje korištenjem Bond EluatTM uloška dalo je žuto ulje (52 mg); m/z 516 (M+1)+.
(6-kloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-amin
4,6-dikloro-pirido[3,4-d]pirimidin (1 g) i 4-(3-fluorobenziloksi)anilin (1,08 g) u acetonitrilu (70 ml) međusobno je reagiralo kao u postupku A. Produkt je sakupljan filtracijom kao žuta krutina (1,86 g); m/z 381 (M+1)+.
(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-amin
(6-kloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-amin (1,85 g) i 5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-(tributilstanil)-furan (3,82 g) u dioksanu (40 ml) međusobno su reagirali kao u postupku B. Smjesa je evaporirana a ostatak je otopljen u diklormetanu. Nakon toga je to filtrirano kroz Celite® a otapalo evaporirano. Ljepljiv ostatak je zatim trituriran s heksanom te je dobivena svijetlo smeđa (beš) krutina (1,74 g); m/z 485 (M+1)+.
5-(4-(4-(3-fluorobenziloksi)-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-3-karbaldehid
(6-kloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-amin (1 g) i 5-(tributilstanil)-furan-3-karbaldehid (J. Org. Chem. (1992), 57(11), 3126-31) (1,84 g) u dioksanu (35 ml) međusobno su reagirali kao u postupku B. Otapalo je upareno a ostatak otopljen u diklormetanu. Smjesa je filtrirana kroz Celite® a otapalo evaporirano. Ostatak je trituriran s heksanom te je dobivena svijetlo smeđa (beš) krutina (1 g); m/z 441 (M+1)+.
5-(4-(4-(3-fluorobenziloksi)-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid
(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-amin (500 mg) tretiran je s kiselinom kao u postupku C. Produkt je sakupljen uz pomoć filtracije kao smeđa (beš) krutina (251 mg); m/z 441 (M+1)+.
(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-(2-(metiltio)-etilaminometil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin
(5-(4-(4-(3-fluorobenziloksi)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid (125 mg) i (metiltio)etilamin (0,08 ml) u diklormetanu (5 ml) reagiralo je međusobno kao u postupku D. Čišćenje korištenjem Bond EluatTM uloška dalo je žuto ulje (80 mg); m/z 516 (M+1)+.
(4-benzensulfonil-fenil)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin
Priređen je prema postupku A iz 4-benzensulfonilanilina (Helv. Chim. Acta., 1983, 66 (4), 1046) i 4,6-dikloropirido[3,4-d]pirimidina; δH [2H6]-DMSO 9,09 (1H, s), 8,80-8,88 (2H, m), 8,19 (2H, d), 7,94-8,09 (4H, m), 7,53-7,20 (3H, m); m/z (M+1)+ 397.
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin
(4-benzensulfonil-fenil)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin (3,67 g) i 5-(1,3-dioksolan-2-il)-2-(tributilstanil)-furan (6,9 g) reagiraju međusobno u dioksanu (100 ml) kao u postupku B. Čišćenje kromatografijom na koloni dalo je blijedožutu (krem) krutinu (2,59 g); δH [2H6]-DMSO 10,6 (1H, s) 9,26 (1H, s) 8,82 (1H, s) 8,78 (1H, s) 8,25 (2H, d) 8,0-8,3 (4H, d+m) 7,65-7,8 (3H, m) 7,21 (1H, d) 6,82 (1H, d) 6,09 (1H, s) 4,0-4,2 (4H, m); m/z 501 (M+1)+.
5-(4-(4-benzensulfonil-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)furan-2-karbaldehid hidroklorid
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(5-(1,3-dioksolan-2-il)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin (2,59 g) tretiran je s kiselinom u tetrahidrofuranu (70 ml) kao u postupku C. Spoj je dobiven u obliku žute krutine nakon filtracije (1,57 g); δH [2H6]-DMSO 9,7 (1H, s) 9,26 (1H, s) 9,11 (1H, s) 8,82 (1H, s) 8,19 (1H, s) 8,15 (1H, s) 7,95-8,03 (4H, m) 7,75 (1H, d) 7,58-7,7 (3H, m) 7,49 (1H, s); m/z 457 (M+1)+.
(4-benzensulfonil-fenil)-(6-(5-((2-metiltio-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin dihidroklorid
5-(4-((4-benzensulfonil-fenil)amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid (250 mg) i (metiltio)etilamin (185 mg)) u diklormetanu (5 ml) zajedno su reagirali kao u postupku D. Čišćenjem uz korištenje Bond EluatTM uloška dobivena je žuta krutina (245 mg), od kojih je 70 mg konvertirano u hidrokloridnu sol, (žuta krutina, 68 mg); m/z 532 (M+1)+.
(4-benziloksi-fenil)-(6-(3-(1,3-dioksolan-2-il)-fenil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin
(4-benziloksi-fenil)-(6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin (1,4 g) i 3-(1,3-dioksolan-2-il)-fenil-tributilstanan (3,08 g) [A. Lee i W-C. Dai, Tetrahedron (1997), 53(3), 859-868] u dioksanu (30 ml) međusobno su reagirali kao u postupku B. Smjesa je evaporirana a ostatak otopljen u diklormetanu. Sve zajedno je filtrirano kroz celit a otapalo evaporirano. Ljepljiv je ostatak nakon toga trituriran s heksanom te je dobivena svijetlo smeđa (beš) krutina. Ovaj je materijal dalje pročišćen kromatografijom na koloni te je dao smeđu pjenu (252 mg); m/z 477 (M+1)+.
3-(4-((4-Benziloksi-fenil)-amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-benzaldehid
(4-(4-Benziloksi-fenil)-6-(3-(1,3-dioxolan-2-il)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin (250 mg) tretiran je s kiselinom kao u postupku C. Produkt je izoliran filtracijom u obliku smeđe krutine (115 mg); m/z 433 (M+1)+.
4-(4-(4-Benziloksi-fenil)-amino)-kinazolin-6-il)-tiazol-2-karbaldehid
(4-Benziloksi-fenil)-(6-jodo-kinazolin-4-il)-amin (2 g) i 4-(tributilstanil)-tiazol-2-karbaldehid (3.28 g) u dioksanu (25ml) međusobno reagiraju kao u postupku B. Smjesa je evaporirana a ostatak pročišćen korištenjem kromatografije na koloni što je dalo žutu krutinu (849 mg); m/z 439 (M+1)+.
Drugi prikladni intermedijeri pripravljeni analognim postupcima onima opisanim gore su:
(4-Benziloksi-3-klorofenil)-6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-klorofenil)-6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-3-trifluorometilfenil)-6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il) amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-trifluorometilfenil)-6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-3-bromofenil)-6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi-3-bromofenil)-6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-3-jodofenil)-6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi-3-jodofenil)-6-(kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-3-fluorofenil)-6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluoro-benziloksi-3-fluorofenil)-6-kloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
5-((4-Benziloksi-3-klorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-((4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-klorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2- karbaldehid;
5-((4-Benziloksi-3-trifluorometilfenilamino)-pirido[3,4-d] 6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-((4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-trifluorometilfenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-((4-Benziloksi-3-bromofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-((4-(3-Fluoro-benziloksi-3-bromofenilamino)-pirido[3,4-d] 6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-((4-Benziloksi-3-jodofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-((4-(3-Fluoro-benziloksi-3-jodofenilamino)-pirido[3,4-d] 6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-((4-Benziloksi-3-fluorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-karboksaldehid;
5-((4-(3-Fluoro-benziloksi-3-fluorofenilamino)-pirido[3,4-d] 6-il)-furan-2- karboksaldehid;
N-[4-(benziloksi)-3-klorofenil]-7-fluoro-6-kloro-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-klorofenil]-7-fluoro-6-kloro-4-kinazolinamin
N-[4-Benziloksi-3-trifluorometilfenil)-7-fluoro-6-kloro-4-kinazolinamin
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-trifluorometilfenil]-7-fluoro-6-kloro-4-kinazolinamin;
N-[4-Benziloksi-3-bromofenil]-7-fluoro-6-kloro-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi-3-bromofenil-7-fluoro-6-kloro-4-kinazolinamin;
N-[4-Benziloksi-3-jodofenil]-7-fluoro-6-kloro-4-kinazolinamin;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi-3-jodofenil]-7-fluoro-6-kloro-4-kinazolinamin;
N-[4-Benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-kloro-4-kinazolinamine;
N-[4-(3-Fluoro-benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-6-kloro-4-kinazolinamin;
N-[1-(3-fluorobenzil-1H-indazol-5-il]-7-fluoro-6-kloro-4-kinazolinamin;
5-(4-[4-(Benziloksi)-3-klorofenilamino]-7-fluoro-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-(4-[4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-klorofenil]-7-fluoro-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-(4-[4-Benziloksi-3-trifluorometilfenil]-7-fluoro-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-(4-[4-(3-Fluoro-benziloksi)-3-trifluorometilfenil]-7-fluoro-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-(4-[4-Benziloksi-3-bromofenil]-7-fluoro-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-(4-[4-(3-Fluoro-benziloksi-3-bromofenil]-7-fluoro-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-(4-[4-Benziloksi-3-jodofenil]-7-fluoro-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-[4-(3-Fluoro-benziloksi-3-jodofenil]-7-fluoro-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-[4-Benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid
5-(4-(3-Fluoro-benziloksi-3-fluorofenil]-7-fluoro-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
5-(4-[1-(3-Fluorobenzil-1H-indazol-5-ilamino]-7-fluoro-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid;
PRIMJERI
Primjer1
[image]
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin dihidroklorid
(4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-(2-(metiltio)-etilaminometil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin (52 mg) u metanolu (9 ml) i vodi (3 ml) tretiran je s Oxone-omTM (99 mg) pri sobnoj temperaturi tijekom 2 dana. Smjesa je tada razdijeljena između vodene otopine natrijevog karbonata i diklormetana. Sušena organska faza je evaporirana a ostatak pročišćen s Bond EluatTM uloškom, nakon čega je slijedila konverzija u hidrokloridnu sol te je dobivena žuta krutina (31mg); δH [2H6]-DMSO 9,9 (1H, bs) 9,25 (1H, s) 8,8 (1H, s) 7,9 (2H, d) 7,5-7,6 (2H, m) 7,1-7,3 (5H, m) 6,9 (1H, d) 5,2 (2H, s) 4,5 (2H, s) 3,6-3,8 (4H, m) 3,2 (3H, s); m/z 548 (M+1)+.
Primjer 2
[image]
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin dihidroklorid
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-(2-metiltio)-etilaminometil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin (80 mg) u metanolu (9 ml) i vodi (3 ml) je tretiran s Oxone-eomTM (153 mg) kod sobne temperature tijekom 2 dana. Smjesa je tada razdijeljena između vodene otopine natrijevog karbonata i diklormetana. Sušena organska faza je evaporirana a ostatak pročišćen s Bond EluatTM uloškom, nakon čega je slijedila konverzija u hidrokloridnu sol te je dobivena žuta krutina (69 mg); δH [2H6]-DMSO 9,8 (1H, bs) 9,4 (1H, s) 9,3 (1H, s) 8,7 (1H, s) 7,8 (2H, d) 7,3-7,4 (2H, m) 7,0-7,3 (5H, m) 6,8 (1H, d) 5,3 (2H, s) 4,4 (2H, s) 3,5-3,7 (4H, m) 3,1 (3H, s); m/z 548 (M+1)+.
Primjer 3
[image]
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin dihidroklorid
(4-benzensulfonil-fenil)-(6-(5-((2-metiltio-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin (162 mg) u metanolu (20 ml) i vodi (10 ml) je tretiran s Oxone-eomTM (345 mg) kod sobne temperature tijekom 18 sati. Smjesa je tada evaporirana a zaostatak pročišćen s Bond EluatTM uloškom, nakon čega je slijedila konverzija u hidrokloridnu sol te je dobivena žuta krutina (55 mg); δH [2H6]-DMSO 9,8 (1H, bs) 9,3 (1H, s) 9,2 (1H, s) 8,8 (1H, s) 8,3 (2H, d) 7,9-8,0 (4H, m) 7,6-7,7 (3H, m) 7,2 (1H, d) 6,8 (1H, d) 4,4 (2H, s) 3,3-3,7 (4H, m) 3,1 (3H, s); m/z 564 (M+1)+.
Primjer 4
[image]
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin dihidroklorid
3-((4-(4-Benziloksi-fenil)-amino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-benzaldehid (106 mg) i 2-metansulfonil-etilamin (111 mg) u diklormetanu (5 ml) reagirali su međusobno kao u postupku D. Čišćenje uz pomoć kromatografske kolone je slijedila konverzija u hidrokloridnu sol nakon čega je dobivena žuta krutina (66 mg); δH [2H6]-DMSO 9,6 (2H, bs) 9,3 (1H, s) 9,2 8,65 (1H, s) (1H, s) 8,55 (1H, s) 8,3 (1H, m) 7,7-7,8 (2H, m) 7,6 (2H, m) 7,25-7,45 (4H, m) 7,0 (2H, d) 5,1 (2H, s) 4,3 (2H, s) 3,2-3,8 (4H, m) 3,1 (3H, s). m/z 540 (M+1)+.
Primjer 5
[image]
(4-Benziloksifenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin dihidroklorid
5-((4-(4-Benziloksifenil)-amino)-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid (200 mg) i 2-metansulfonil-etilamin (215 mg) u diklormetanu (10 ml) međusobno su reagirali kao u postupku D. Čišćenje uz pomoć kromatografske kolone slijedila je konverzija u hidrokloridnu sol nakon čega je dobivena žuta krutina (121 mg); δH [2H6]-DMSO 9,7 (1H, s) 8,9 (1H, s) 8,4 (1H, d) 8,0 (1H, d) 7,75 (2H, d) 7,3-7,5 (7H, m) 7,1 (2H, d) 6,85 (1H, d) 5,2 (2H, s) 4,4 (2H, s) 3,2-3,7 (4H, m) 3,1 (3H, s); m/z 529 (M+1)+.
Primjer 6
[image]
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin dihidroklorid
5-(4-(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-3-karbaldehid (300 mg) i 2-metansulfonil-etilamin (335 mg) u diklormetanu (15 ml) međusobno su reagirali kao u postupku D. Čišćenje uz pomoć Bond EluatTM uloška slijedila je konverzija u hidrokloridnu sol nakon čega je dobivena žuta krutina (110 mg); δH [2H6]-DMSO 9,8 (2H, br) 9,3 (1H, s) 9,0 (1H, s) 8,8 (1H, s) 8,2 (1H, s) 8,0 (1H, s) 7,1-7,8 (7H, m) 7,0 (1H, s) 5,2 (2H, s) 4,1-4,3 (4H, brm) 3,3-3,5 (2H, bs) (sakriven ispod pika H2O) 3,2 (3H, s); m/z 548 (M+1)+.
Primjer 7
[image]
(4-benziloksi-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin dihidroklorid
4-(4-(4-(benziloksi-fenil)-amino)-kinazolin-6-il)-tiazol-2-karbaldehid (70 mg) i 2-metansulfonil-etilamin (79 mg) u diklormetanu (10 ml) međusobno su reagirali kao u postupku D. Čišćenje uz pomoć Bond EluatTM uloška slijedila je konverzija u hidrokloridnu sol nakon čega je dobivena žuta krutina (59 mg); δH [2H6]-DMSO 12,3 (1H, s) 10,0 (1H, s) 8,95 (1H, s) 8,8 (1H, s) 8,75 (1H, d) 7,4-7,6 (6H, m) 7,2 (2H, d) 5,25 (2H, s) 4,8 (2H, s) 3,6-3,8 (4H, m) 3,2 (3H, s); m/z 546 (M+1)+.
Primjer 8
[image]
N-{4-[(3-trifluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku D iz 5-(4-{4-(3-trifluorobenziloksi)anilino}-6-kinazolin)-furan-2-karbaldehid (0,6 ekvivalenata) i 2-metansulfonil-etilamin (1 ekvivalent. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,40 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,30 (d, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,43 (m, 1H); 7,30-7,21 (m, 3H); 7,15 (m, 1H); 7,07 (d, 2H); 6,80 (d, 1H); 5,15 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,11 (s, 3H); MS m/z 547 (M+1).
Primjer 9
[image]
N-{4-[(3-trifluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku D iz 5-(4-{3-metoksi-4-(3-trifluorobenziloksi)anilino}-6-kinazolin)-furan-2-karbaldehid (0,6 ekvivalenata) i 2-metansulfonil-etilamin (1 ekvivalent). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,22 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,31 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,50-7,08 (m, 8H); 6,84 (d, 1H); 5,13 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,60 (m, 2H); 3,40 (m, 2H, prekriven pikom vode); 3,10 (s, 3H); MS m/z 577 (M+1).
Primjer 10
[image]
N-[4-(benziloksi)fenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
Priređen na sličan način kao u postupku D iz 5-(4-(4-benziloksi-fenilamino)-7-metoksi-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid hidroklorida (78 mg, 0,16 mmol), 2-metansulfoniletilamina (33 mg, 0,27 mmol), octene kiseline (0,15 mg, 0,25 mmol) i trietilamina (18 mg, 0,18 mmol) u 3 ml 1,2-dikloretana koji se dodaje u natrijev triacetoksiborhidrid (102 mg, 0,48 mmol) u malim količinama tijekom perioda od 2 dana. Reakcijska smjesa miješana je tijekom četiri dana a nakon toga razdijeljena između 10 ml 0,5 M otopine NaHCO3 i 50 ml etilnog acetata. Organska otopina sušena je s Na2SO4 i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran na silikagelu s metanol/metilen kloridom (1:49 do 2:48). Dobivena krutina iskristalizirala je iz malog volumena etilnog acetata, suspendirana u eteru i filtrirana nakon čega je dobiveno 43 mg produkta u obliku svijetlo žute krutine.1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,78 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 6,64 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), ESI-MS m/z 559 (M+1).
Primjer 11
[image]
N-[4-(benziloksi)fenil]-6-[4-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku D iz 5-(4-{4-benziloksianilino}-6-kinazolin)-furan-3-karbaldehida (0,6 ekvivalenata) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekvivalent). 1H NMR 400 MHz (d6 DMSO) 9,51 (bs, 2H), 9,11 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,5-7,3 (m, 5H), 7,11 (d, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,14 (bs, 2H), 3,6-3,5 (m, 3H), 3,12 (s, 3H); MS m/z 529 (M+1).
Primjer 12
[image]
N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku F iz 6-jodo-(4-(3-fluorobenziloksi)-3-metoksifenil)kinazolin-4-ilamina (1 ekvivalent), 2-etoksivinil-tributilstanana (1 ekvivalent), N-bromosukcinimida (1 ekvivalent) i N-(trifluoroacetil)-N-(metansulfoniletil)-aminometiltioimida (1 ekvivalent). 1H NMR 400 MHz (CD3OD) 9,40 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,76 (d, 1H); 8,38 (s, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,03 (t, 1H); 5,19 (s, 2H); 4,81 (s, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); MS m/z 594 (M+1)+, 592 (M-1)-.
Primjer 13
[image]
N-{4-[(3-Bromobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku F iz 6-jodo-(4-(3-bromobenziloksi)fenil)kinazolin-4-ilamina (1 ekvivalent), 2-etoksivinil-tributilstanana (1 ekvivalent), N-bromosukcinimida (1 ekvivalent) i N-(trifluoroacetil)-N-(metansulfoniletil)-aminometiltioimida (1 ekvivalent). 1H NMR 400 MHz (CD3OD) 9,40 (s, 1H); 8,78 (d, 1H); 8,74 (d, 1H); 8,34 (s, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,12 (d, 2H); 5,16 (s, 2H); 4,80 (s, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); MS m/z 624, 626 (M+1)+, 622, 624 (M-1)-.
Primjer 14
[image]
N-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku F iz 6-jodo-(4-(3-fluorobenziloksi)- fenil)-kinazolin-4-ilamina (1 ekvivalent), 2-etoksivinil-tributilstanana (1 ekvivalent), N-bromosukcinimida (1 ekvivalent) i N-(trifluoroacetil)-N-(metansulfoniletil)-aminometiltioimida (1 ekvivalent). 1H NMR 400 MHz (CD3OD) 9,44 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,76 (d, 1H); 8,37 (s, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,46 (d, 2H); 7,38 (m, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,82 (s, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,77 (m, 2H); 3,11 (s, 3H); MS m/z 564 (M+1)+, 562 (M-1)-.
Primjer 15
[image]
N-[4-(benziloksi)-3-fluorofenil]-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku F iz 6-jodo-(4-benziloksi)-3-fluorofenil)-kinazolin-4-ilamina (1 ekvivalent) i N-(trifluoroacetil)-N-(metansulfoniletil)-aminometiltioimida (1 ekvivalent), 2-etoksivinil-tributilstanana (1 ekvivalent), N-bromosukcinimida (1 ekvivalent) i N-(trifluoroacetil)-N-(metansulfoniletil)-aminometiltioimida (1 ekvivalent). 1H NMR 400 MHz (CD3OD) 9,41 (s, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,60 (m, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,11 (d, 2H); 7,03 (m, 1H); 5,17 (s, 2H); 4,81 (s, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,76 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); MS m/z 564 (M+1)+, 562 (M-1)-.
Primjer 16
[image]
N-(1-benzil-1H-indazol-5-il)-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku D iz 5-(4-{4-(1-benzil-1H-indazol-5-il)-7-metoksi-6-kinazolinil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekvivalenata) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekvivalent). δ 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,94 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), ESI-MS m/z 583 (M+1)+.
Primjer 17
[image]
6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-N-(4-{[3-(trifluorometil)benzil]oksi}fenil)-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku D iz 5-(4-{4-(3-trifluorobenziloksi)anilino}-6-kinazolinil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekvivalenata) i 2-metansulfonil-etilamin (1 ekvivalent). 1H NMR 300 MHz (DMSO-d6) 11,63 (bs, 1H); 9,88 (bs, 1H); 9,59 (bs, 1H); 8,88 (s, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,97 (d, 1H); 7,90-7,67 (m, 6H); 7,34 (d, 1H); 7,19 (d, 2H); 6,89 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,45 (s, 2H); 3,78 (m, 2H); 3,45 (m, 2H, zasjenjen pikom od vode); 3,19 (s, 3H); MS m/z 597 (M+1).
Primjer 18
[image]
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku D iz 5-(4-{3-fluoro-4-(3-fluorobenziloksi)anilino}-6-kinazolinil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekvivalenata) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekvivalent). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,61 (bs, 2H); 9,28 (bs, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,34 (d, 1H); 7,87 (m, 2H); 7,59 (d, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,2 – 7,38 (m, 4H); 7,18 (m, 1H); 6,83 (s, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,45 (m, 2H, zasjenjen pikom od vode); 3,16 (s, 3H); MS m/z 565 (M+1).
Primjer 19
[image]
N-{4-[(3-bromobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku D iz 5-(4-{3-bromo-4-benziloksianilino}-6-kinazolinil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekvivalenata) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekvivalent). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 11,78 (bs, 1H); 9,65 (bs, 1H); 9,39 (bs, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,37 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,66 (m, 3H); 7,53 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,18 (d, 2H); 6,82 (d, 1H); 5,18 (s, 2H); 4,41 (s, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,44 (m, 2H, zasjenjen pikom od vode); 3,10 (s, 3H); MS m/z 606, 608 (M+1).
Primjer 20
[image]
N-[4-(benziloksi)fenil]-6-[3-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku D iz 5-(4-(4-benziloksianilino)-6-kinazolinil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekvivalenata) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekvivalent). 1H NMR 400 MHz, ( d6DMSO) 9,46 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,5-7,2 (m, 5H), 7,07 (d, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,38 (brs, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,46 (brs, 2H), 3,09 (s, 3H); MS m/z 529 (M+1).
Primjer 21
[image]
N-[1-(fluorobenzil)-1H-indazol-5-il]-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku F iz 6-jodo-(4-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-5-il)kinazolin-4-ilamina (1 ekvivalent), 2-etoksivinil-tributilstanana (1 ekvivalent), N-bromosukcinimida (1 ekvivalent) i N-(trifluoroacetil)-N-(metansulfoniletil)-aminometiltioimida (1 ekvivalent). 1H NMR 400 MHz (d4 MeOH) d 9,44 (s, 1H), 8,76 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,08 (s, 3H); MS m/z 588 (M+H+).
Primjer 22
[image]
6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-N-[4-(benzensulfonil)fenil]4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku D iz 5-(4-{4-(benzensulfonil)fenil}-6-kinazolinil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekvivalenata) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekvivalent). 1H NMR (DMSO-d6) 10,27 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,18-8,22 (m, 3H), 7,97-8,01 (m, 4H), 7,86 (d, 1H), 7,62-7,72 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,28 (t, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,99 (t, 2H); m/z (M+1)+ 563.
Primjer 23
[image]
6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-N-[4-(benzensulfonil)fenil]-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku F iz 6-jodo-(4-(benzensulfonil)-fenil)-kinazolin-4-ilamina (1 ekvivalent), 2-etoksivinil-tributilstanana (1 ekvivalent), N-bromosukcinimida (1 ekvivalent) i N-(trifluoroacetil)-N-(metansulfoniletil)-aminometiltioimida (1 ekvivalent). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,80 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,98 (m, 2H); 7,66 (m, 5H); 4,73 (s, 2H); 3,68 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,12 (s, 3H); MS m/z 580 (M+1)+, 578 (M-1)-.
Primjer 24
[image]
6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-N-(4-{[3-(trifluorometil)benzil]oksi}fenil)-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku F iz 6-jodo-(4-(3-trifluorometilbenziloksi)-fenil)kinazolin-4-ilamina (1 ekvivalent), 2-etoksivinil-tributilstanana (1 ekvivalent), N-bromosukcinimida (1 ekvivalent) i N-(trifluoroacetil)-N-(metansulfoniletil)-aminometiltioimida (1 ekvivalent). 1H NMR 400 MHz (CD3OD) 9,40 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,73 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,61 (m, 3H); 7,52 (m, 1H); 7,14 (d, 2H); 5,24 (s, 2H); 4,82 (s, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,76 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); MS m/z 614 (M+1)+, 612 (M-1)-.
Primjer 25
[image]
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il])-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku F iz 6-jodo-4-(1-benzil-1H-indazol-5-il)-kinazolin-4-ilamina (1 ekvivalent), 2-etoksivinil-tributilstanana (1 ekvivalent), N-bromosukcinimida (1 ekvivalent) i N-(trifluoroacetil)-N-(metansulfoniletil)-aminometiltioimida (1 ekvivalent). 1H NMR 400 MHz (CD3OD) 9,28 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,74 (d, 1H); 8,31 (s, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,63 (m, 1H); 7,54 (m, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,37 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,05 (m, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,77 (s, 2H); 3,81 (m, 2H); 3,72 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); MS m/z 582 (M+1)+, 580 (M-1)-.
Primjer 26
[image]
N-(1-benzil-1H-indazol-5-il)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il])-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku F iz 6-jodo-4-(1-benzil-1H-indazol-5-il)-kinazolin-4-ilamina (1 ekvivalent), 2-etoksivinil-tributilstanana (1 ekvivalent), N-bromosukcinimida (1 ekvivalent) i N-(trifluoroacetil)-N-(metansulfoniletil)-aminometiltioimida (1 ekvivalent). δ 1H NMR (d4 MeOH) 9,37 (s, 1H); 8,74 (m, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,22 (m, 5H); 5,69 (s, 2H); 4,78 (s, 2H); 3,81 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 3,09 (s, 3H); MS m/z 570 (M+H+).
Primjer 27
[image]
N-(3-fluoro-4-benziloksifenil)-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil])-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku D iz 5-(4-{3-fluoro-4-benziloksianilino}-6-kinazolinil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekvivalenata) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekvivalent). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 8,83 (s, 1H); 8,35 (d, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,48-7,31 (m, 7H); 7,26 (s, 1H); 6,83 (d, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,44 (m, 2H, zasjenjeno pikom od vode); 3,12 (s, 3H); MS m/z 547 (M+H+).
Primjer 28
[image]
N-(3-kloro-4-benziloksifenil)-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil])-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku D iz 5-(4-{3-kloro-4-benziloksianilino}-6-kinazolinil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekvivalenata) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekvivalent). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,71 (bs, 2H); 9,45 (bs, 1H); 8,86 (s, 1H); 8,36 (d, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,49-7,44 (m, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,35-7,30 (m, 2H); 7,28 (d, 1H); 6,83 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,12 (s, 3H); MS m/z 563 (M+H+).
Primjer 29
[image]
N-{3-kloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil])-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku D iz 5-(4-{3-kloro-4-(3-fluorobenziloksi)anilino}-6-kinazolinil)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekvivalenata) i 2-metansulfonil-etilamin (1 ekvivalent). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,60 (bs, 1H); 9,32 (bs, 1H); 8,82 (bs, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,34-7,23 (m, 4H); 7,17 (m, 1H); 6,83 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,40 (m, 2H, zasjenjen s pikom od vode); 3,12 (s, 3H); MS m/z 581 (M+H+).
Primjer 30
[image]
(4-Fenoksifenil)-(7- (2-(2-metansulfonil)etilaminometil)tiazol-4-il)-kinolin-4-il)amin
Suspenzija (4-(4-(4-fenoksi)anilino)-kinolin-7-il)tiazol-2-karbaldehida (0,05 g, 0,14 mmol), natrijev triacetoksiborhidrida (0,12 g, 0,56 mmol), metansulfoniletilamina (0,15 g, 1,2 mmol) i molekularna sita 3 Ĺ u prahu u diklormetanu (6 ml) i ledena octena kiselina (1 ml) miješani su kod sobne temperature (21°C) preko noći (18 sati) prema postupku D. Sirova reakcijska smjesa je filtrirana kroz kolonu SPE (SCX, 5 g, 25 ml), sekvencijalno isprana s metanolom (2 x 10 ml) i 10 % amonijakom u metanolu (3 x 10 ml) te je produkt izoliran kao svijetlo žuta guma. Trituracijom s vodom (5 ml) te sušenjem dobivene krutine iznad fosfornog pentoksida pri 60°C pod vakuumom tijekom 5 sata dobiven je pročišćeni produkt kao svijetlo žuta krutina (0,031 g, 49 %); δH [2H6] DMSO-d6 8,80 (1H, s), 8,25 (3H, m), 8,10 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,20 (4H, 2d), 6,85 (5H, m), 6,60 (1H, d), 3,95 (2H, d), 2,90 (7H, m); m/z 531 (M+1)+.
Primjer 31
[image]
(4-Fenoksifenil)-(7- (4-(2-metansulfonil)etilaminometil)tiazol-5-il)-kinolin-4-il)amin
4-(4-fenoksianilino) 7-(4-formil tiazol-5-il) kinolin (50 mg, 0,118 mmol), metansulfoniletilamin (50 mg) i molekularna sita (4 Ĺ, dvije velike pune spatule) miješano je u smjesi diklormetana (6 ml) i ledene octene kiseline (1 ml) kod sobne temperature tijekom 2 sata (postupak D). Nakon toga je dodan natrijev triacetoksiborhidrid (0,12 g, 0,567 mmol) te je reakcija nastavljena uz miješanje pri sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je dodana u uložak SCX od 5 g te isprana s metanolom, a zatim je produkt eluiran s 10 % metanolnim amonijakom. Produkt je trituriran s vodom te je dobivena svijetlo smeđa (beš) krutina (39,7 mg); δH [2H6] DMSO 9,32 (1H, s), 9,22 (1H, s), 8,64 (2H, m), 8,19 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,56 (4H, m), 7,27 (6H, m), 7,02 (1H, d), 4,07 (2H, s), 3,42 (2H, t), 3,14 (5H, m); m/z 531.
Primjer 32
[image]
(4-Fenoksifenil)-(7-(5-(2-metansulfonil)etilaminometil)furan-2-il)-kinolin-4-il)amin
5-(4-(4-fenoksifenilamino)-kinolin-7-il)furan-2-karbaldehid (0,05 g) reagirao je s 2-(metansulfonil)etilaminom (0,075 g) prema postupku D. Zakiseljen je s octenom kiselinom (0,5 ml) a nakon toga pročišćen korištenjem uloška za ionsku izmjenu (SCX) Bond EluatTM, eluiran s metanol-amonijakom (9:1), koncentriran i eluiran s dietileterom te je nastala bijela krutina; δH [2H6] DMSO 8,44 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,11 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,44-7,35 (4H, m), 7,18-7,03 (6H, m), 6,79 (1H, d), 6,47 (1H, d), 3,82 (2H, s), 3,01 (2H, t); m/z 514 (M+1)+.
Primjer 33
[image]
6-[5-({[2-(Metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-7-metoksi-N-(4-benzensulfonil)fenil-4-kinazolinamin
Priređen prema postupku D iz 5-(7-metoksi-4-(4-benzensulfonil)fenilamino-kinazolin-6-il)furan-2-karbaldehid hidroklorida (0,6 ekvivalenata) i 2-metansulfonila (1 ekvivalent). δ1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 10,23 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,96 (m, 4H), 7,59-7,71 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,98 (t, 2H). ESI-MS m/z 593 (M+1).
Primjer 34
[image]
N-[4-(benziloksi)fenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(Metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku D iz smjese 5-(4-(4-benziloksi-fenilamino)-7-fluoro-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehid hidroklorida (0,13 grama) u 1,2-dikloretanu (3 ml), diizopropiletilaminu (65 mg), octenoj kiselini (45 mg), 2-metansulfoniletilaminu (0,125 grama), i natrijevom triacetoksiborhidridu (0,27 grama). Smjesa je miješana tijekom 18 sati. Reakcija je prekinuta s metanolom (quenched) (3 ml) te prelivena u lijevak za ekstrakciju koji je sadržavao zasićenu vodenu otopinu natrijevog hidrogen-karbonata (100 ml) i etilnog acetata (100 ml). Smjesa je ekstrahirana. Organski sloj je opran s vodom. Organski sloj je sušen iznad magnezijevog sulfata, filtriran i koncentriran. Ostatak je tretiran s etilnim acetatom/heksanom i sakupljen pomoću filtracije (0,083 g, 61 % iscrpak). δ1H NMR (400 MHz DMSO-d6) 9,98 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 5,1 (s, 2H), 3,84 (s, 1H), 3,25(m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,96 (m, 2H). ESI-MS m/z 545 (M-1).
Primjer 35
[image]
N-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku D iz 5-(4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-7-fluoro-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekvivalenata) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekvivalent). δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10,16 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,26 (m, 5H), 6,93 (m, 1H), 6,54 (d, 2H), 5,65 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,99 (m, 5H). ESI-MS m/z 569 (M-1).
Primjer 36
[image]
N-[-4-(fenilsulfonil)fenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin
Priređeno prema postupku D iz 5-(4-(4-fenilsulfonilfenilamino)-7-fluoro-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehida (0,6 ekvivalenata) i 2-metansulfonil-etilamina (1 ekvivalent). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,38 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,95 (m, 4H), 7,63 (m, 4H), 6,94 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,95 (m, 2H). ESI-MS m/z 579 (M-1).
Primjer 37
[image]
N-(3-Trifluorometil-4-benziloksifenil)-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4-kinazolinamin
Smjesa 5-(4-(4-benziloksi-3-trifluorometilfenilamino)-kinazolin-6-il)-furan-2-karbaldehida (211 mg, 0,40 mmol), 2-metansulfonil-etilamina (99 mg, 2,0 mmol), octene kiseline (0,5 ml) u diklormetanu (15 ml) miješana je pri sobnoj temperaturi tijekom 1,5 sata, a zatim grijana da refluksira tijekom 1 sata. Smjesa je ohlađena na 0°C u ledenoj kupelji. Natrijev cijanobrohidrid (50 mg, 0,8 mmol) je dodan pri 0°C. Reakcijska smjesa je tada miješana kod sobne temperature tijekom 1 sata. Razrijeđena s etilnim acetatom (50 ml), a zatim je reakcija naglo prekinuta polaganim dodatkom natrijevog bikarbonata. Ekstrahirana s etilnim acetatom a organski ekstrakti su oprani sa slanom vodom, sušeni iznad MgSO4 te koncentrirani u vakuumu. Čišćenje dobivenog ostatka urađeno je brzom kromatografijom na silikagelu s 2 % metanolom u etilnom acetatu nakon čega je dobivena žuta krutina (0,10 g 43 % iscrpak). 1H NMR (400 MHz, DMSO). δ 10,0 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,1 (s, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,3 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 3,8 (s, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (m, 2H). ESI-MS m/z 597 (M+H)+.
Daljnji primjeri
Spojevi u popisima 1 do 48 kao i njihove hidrokloridne soli, ako je potrebno, priređene su analognim tehnikama koristeći potrebne početne materijale.
BIOLOŠKI PODATCI
Spojevi ovog izuma su testirani na inhibitorski aktivitet protein-tirozin kinaze u posudama za fosforilizaciju substrata i posudama za razmnožavanje stanica putem proliferacije.
Posude za fosforilizaciju substrata
Posude za fosforilizaciju substrata koriste konstrukcije bakulovirusne ekspresijske rekombinacije intracelularnih domena c-erbB-2 i c-erbB-4 koje su konstitutivno aktivne i EGFr je izoliran iz otopljenih A431 staničnih membrana. Ovaj postupak mjeri sposobnost izoliranog enzima da katalizira transfer g-fosfata sa ATP na tirozinski ostatak u biotiniliranom sintetskom peptidu (Biotin-GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal). Fosforilizacija supstrata je detektirana jednim od slijedeća dva postupka: a.) c-ErbB-2, c-ErbB4 ili EGFr su inkubirani tijekom 30 minuta, pri sobnoj temperaturi s 10 mM MnCl2, 10 mM ATP, 5 mM peptida i testiranim spojem (otopljenog iz 5 mM priprave u DMSO, konačna koncentracija DMSO iznosila je 2 %) u 40 mM pufera HEPES, pH 7,4. Reakcija je prekinuta dodatkom EDTA (konačna koncentracija 0,15 mM) te uzorak prebačen u streptividinom obloženu ploču od 96-vela. Ploča je bilo isprana a količina fosfotirozina na peptidu je određena koristeći se Europijem označenim antifosfotirozinskim antitijelom i kvantificirana s vremenski razlučenom tehnikom fosforescencije. B.) ErbB2 je inkubiran tijekom 50 minuta pri sobnoj temperaturi s 15 mM MnCl2, 2 mM ATP, 0,25 mCi [γ-33P] ATP/vel, 5 mM supstrata peptida, i testiranim spojem (otopljenog iz 10 mM priprave u DMSO, konačna koncentracija DMSO iznosila je 2 %) u 50 mM MOPS, pH 7,2. Reakcija je prekinuta dodatkom od 200 ml PBS koji je sadržavao 2,5 mg/ml streptavidinom obloženih zrnca SPA (Amersham Inc.), 50 mM ATP, 10 mM EDTA i 0,1 % TX-100. Mikrotitre-ploče su zatvorene, a SPA kuglicama je dopušteno najmanje šest sati da se smire. SPA signal je mjeren koristeći se Packard Topcount plošnim scintilacijskim brojačem od 96-vela (Packard Instrument Co., Meriden, CT).
Rezultati su prikazani u tablicama 1A (primjeri od 1 do 7) i 1B (primjeri 8 do 29 i 33 do 37) kao IC50 vrijednosti.
Tablica 1A
[image]
Tablica 1B
[image]
[image]
Spojevi ovog izuma testirani su na inhibitorski aktivitet za lck i ZAP-70 u posudama za fosforilizaciju substrata.
Oba lck i ZAP-70 enzima su iskazana u Sf-9 stanicama insekata. Lizati su priređeni, te je 100 000 g supernatanta spremljeno na –80°C. Lck je spremljen u pufer Hepes (pH 7,4) koji sadrži ATP (50 μM), MgCl2 (10 mM) i Biotin-EEEEYFELV (200 nM). ZAP-70 je spremljen u pufer Hepes (pH 7,4) koji sadrži ATP (5 μM), MgCl2 (10 mM) i Biotin-EELQDDYEDMMEENL (200 nM). Reakcija je prekinuta dodatkom EDTA (konačna koncentracija 25 mM) te uzorci prebačeni streptividinom obloženu ploču od 96-vela. Slijedilo je vezanje i pranje te je količina fosfotirozinskog peptida određena koristeći se Europijem označenim (kelat) antifosfotirozinskim antitijelom. Ploča je isprana te je dodana pojačivačka otopina (Wallac, DELFIA reagens), te je nivo fosfotirozina kvantificiran s vremenski razlučenom tehnikom fosforescencije. Rezultati su prikazani u tablici 1C kao IC50 vrijednosti.
Tablica 1C
[image]
[image]
Celularne posude: Posuda ze inhibiciju rasta metilenskog modrila
Tumorske stanice ljudskih grudi (BT474), glave i vrata (HN5) i probavnog trakta (N87) uzgajane su u nisko glukoznoj DMEM (Life Technologies 12320-032) sadržavajući 10 % fetalnog seruma stoke (FBS) pri 37°C u inkubatoru s kontroliranom atmosferom s 10 % CO2, 90 % zraka. U SV40 transformirane epitelne stanice ljudskih grudi (sisavaca) ubačen je NB4a s pomoću humanog H-ras cDNA (HB4a r4.2) ili s pomoću humanog c-erbB2 cDNA (HB4a c5.2). HB4a klonovi su uzgajani u RPMI-u koji je sadržavao 10 % FBS, inzulin (5 μg/ml), hidrokortizon (5 μg/ml), s dodatkom selekcijskog agensa higromicina B (50 μg/ml). Stanice su ubrane korištenjem tripsin/EDTA, brojane koristeći hemocitometar, i prebačene u 100 ml odgovarajućeg medija, sa sljedećim gustoćama, na pločama tkivne kulture od 96-vela (Falcon 3075): BT474 10.000 stanice/vel, HN5 3.000 stanice/vel, N87 10.000 stanice/vel, HB4a c5.2 3.000 stanice/vel, HB4a r4.2 3.000 stanice/vel. Sljedeći dan su spojevi otopljeni u DMEM-u koji sadrži 100 mg/ml gentamicina, pri dvostrukoj potrebnoj konačnoj koncentraciji, iz 10 mM pripreme otopine DMSO. 100 ml/vel ove otopine dodano je u 100 medija trenutno prisutnog na staničnim pločicama. Medij koji je sadržavao 0,6 % DMSO-a je dodan da kontrolira velove. Spojevi otopljeni u DMEM-u su dodani na sve stanične linije, kao i na HB4a r4.2 i HB4a c5.2 stanične linije. Konačna koncentracija DMSO-a u svim posudama bila je 0,3 %. Stanice su inkubirane na 37°C, 10 % CO2 tijekom 3 dana. Medij je maknut aspiracijom. Stanična biomasa je procijenjena s 100 μl po posudi metilenskog modrila (Sigma M9140, 0,5 % u 50:50 etanol:voda), i inkubacijom pri sobnoj temperaturi tijekom najmanje 30 minuta. Mrlja je odstrajena a ploče isprane pod nježnim mlazom vode i sušene na zraku. Da bi se oslobodile mrlje iz stanica dodano je 100 μl solubilizacijske otopine (1 % N-lauroil sarkozina, aatrijeve soli, Sigma L5125, u PBS-u) te pločice lagano protresene tijekom 30 minuta. Optička gustoća pri 620 nM je mjerena on čitaću mikroploća. Postotak inhibicije rasta stanica je računat relativno tretiranim kontrolnim posudama. Koncentracija spojeva koje inhibiraju 50 % rast stanica (IC50) je interpoliran koristeći se s nelinearnom regresijom (Levenberg-Marquardt) i jednadžbom, y = Vmax*(1-(x/(K+x))) + Y2, gdje je “K” jednaka s IC50.
Tablica 2 ilustrira inhibitorski aktivitet spojeva ovog izuma kao IC50 vrijednosti u μM u odnosu na obseg tumorskih stanica.
Tablica 2
[image]
[image]
Glavni metaboliti:
Homogenataza jetre S-9 (5 mg/mL koncentracije proteina) iz pripremljene jetre štakora Spraque Dawley i humane jetre (XenoTech, LLC, Kansas City, KS) inkubirani su u 96 posuda dipropilenskih pločica s reprezentativnim primjerima odabranih iz primjera 1 do 40 (10 μM) u konačnom volumenu od 0,5 mL. Otopine ovih spojeva su pripremljene u DMSO pri koncentraciji od 1 mM da bi se zadržala <1% konačna koncentracija DMSO za svaku reakciju. Enzimatske inkubacije sadrže kofaktore (5,71 mM NADPH, 7,14 mM glukoza-6-fosfata, 7,14 mM UDPGA, 47,1 mM kalijevog klorida i 11,4 mM magnezijevog klorida u 0,1 M puferu kalijvog fosfata, pH 7,4). Kontrolni primjerci su uzeti iz reakcijskih primjeraka pri nultom vremenu i odmah smješteni u 2 volumena ledom ohlađenog acetonitrila. Reakcijske pločice uzoraka su inkubirane tijekom 60 minuta u inkubatori koji se može tresti pri 37°C u s mogućnošću uvođenja O2. Reakcije su prekinute dodatkom 2 volumena ledenog acetonitrila. Svi uzorci su centrifugirani pri 2000 x g tijekom 10 minuta. Supernatant je uklonjen i analiziran pomoći LC-MS. Rad na identifikaciji metabolita je načinjen pomoću HPLC-a obrnutih faza i masenom spektroskopijom ionske zamke (ion-trap mass spectroscopy).
Na primjer:
[image]
N-[4-(benziloksi)fenil]-6-[4-(aminometil)-2-furil]-4-kinazolinamin
[image]
Priređen prema postupku D i identificiran kao glavni metabolit od N-[4-(benziloksi)fenil]-6-[4-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin u 1H NMR 300 MHz, CDCL3 8,69 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,5-7,2 (m, 7H), 7,05 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,82 (s, 2H); MS m/z 423 (M+1).
Nadalje, su spojevi od posebnog zanimanja kao metaboliti (kao izolirani spojevi ili kao spojevi in vivo), spojevi formule (XVII):
[image]
Pri čemu su Ar, Y, V, X i U definirani gore; sve moguće prepostavke za te skupine su definirane gore i mogu se koristiti.
Spojevi formule (XII) od posebnog značaja uključuju:
4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-(aminometil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-(aminometil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(5-(aminometil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(3-(aminometil)fenil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(5-(aminometil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin;
(4-(3-Fluorobenziloksi-fenil)-(6-(4-(aminometil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin;
(4-Benziloksi-fenil)-(6-(2-(aminometil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin;
N-{4-[(3-Fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-(aminometil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-{4-[(3-Fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[5-(aminometil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[4-(Benziloksi)fenil]-7-metoksi-6-[5-(aminometil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-(4-(Benziloksi)fenil]-6-[4-(aminometil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-{4-[(3-Fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-4- kinazolinamin;
N-{4-[(3-Bromobenzil)oksi]fenil}-6-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-{4-[(3-Fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-[4-(Benziloksi)-3-fluorofenil]-6-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-7-metoksi-6-[5-(aminometil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
6-[5-(aminometil)-2-furil]-N-(4-{[3-(trifluorometil)benzil]oksi}fenil)-4-kinazolinamin;
N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-(aminometil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-{4-[(3-Bromobenzil)oksi]fenil}-6-[5-(aminometil)-2-furil]-4-kinazolinamin,
N-[4-(Benziloksi)fenil]-6-[3-(aminometil)-2-furil]-4-kinazolinamin,
N-[1-(3-Fluorobenzil)-1H-indazol-5-il]-6-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
6-[5-(Aminometil)-2-furil]-N-[4-(benzenesulfonil)fenil]-4-kinazolinamin,
6-[2-(Aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-N-[4-(benzensulfonil)fenil]-4-kinazolinamin;
6-[2-(Aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-N-(4-{[3-(trifluorometil)benzil]oksi}fenil)-4-kinazolinamin
N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-4- kinazolinamin;
N-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-6-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-(3-Fluoro-4-benziloksifenil)-6-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-(3-Kloro-4-benziloksifenil)-6-[2-(aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin;
N-{3-Kloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-(aminometil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
(4-Fenoksifenil)-(7- (2-(aminometil)-tiazol-4-il)-kinolin-4-il)amin;
(4-Fenoksifenil)-(7- (4-(aminometil)-tiazol-5-il)-kinolin-4-il)amin;
(4-Fenoksifenil)-(7-(5-(aminometil)-furan-2-il)-kinolin-4-il)amin;
6-[5-(Aminometil)-2-furil]-7-metoksi-N-(4-fenilsulfonil)fenil-4-kinazolinamin;
N-[4-(Benziloksi)fenil)-7-fuoro-6-[5-(aminometil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-7-fluoro-6-[5-(aminometil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-[4-(Benzensulfonil)fenil]-7-fluoro-6-[5-(aminometil)-2-furil]-4-kinazolinamin;
N-(3-Trifluorometil-4-benziloksifenil)-6-[5-(aminometil)-4-furil]-4-kinazolinamin
kao i njihove soli i solvate, posebno njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Claims (24)

1. Spoj formule (I) [image] ili njegova sol ili solvat, naznačen time, da Y predstavlja CR1 i V predstavlja N; ili Y predstavlja CR1 i V predstavlja CR2; R1 predstavlja skupinu CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-, gdje je Ar izabran iz furana i tiazola, od kojih svaki može opcionalno biti supstituiran s jednim ili dva halo, C1-4 alkil ili C1-4 alkoksi skupinama; R2 je izabran iz skupine koja se sastoji od vodika, halo, hidroksi, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkilamino i di[C1-4 alkil]amino; U predstavlja jedan fenil, piridil, 3H-imidazoil, indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, 1H-indazolil, 2,3-dihidro-1H-indazolil, 1H-benzimidazolil, 2,3-dihidro-1H-benzimdazolil ili 1H-benzotriazolil skupinu, supstituiranu s jednom R3 skupinom i opcionalno supstituiranu s najmanje jednom nezavisno odabranom R4 skupinom; R3 je izabran iz skupine koji se sastoji od benzil, halo-, dihalo- i trihalobenzil, benzoil, piridilmetil, piridilmetoksi, fenoksi, benzoiloksi, halo-, dihalo- i trihalobenziloksi i benzensulfonil; ili R3 predstavlja skupinu formula [image] gdje je svaki R5 nezavisno odabran iz halogena, C1-4 alkil i C1-4 alkoksi; i n je od 0 do 3; svaki R4 je nezavisno hidroksi, halogen, C1-4 alkil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, C1-4 alkoksi, amino, C1-4 alkilamino, di[C1-4 alkil]amino, C1-4 alkiltio, C1-4 alkilsulfinil, C1-4 alkilsulfonil, C1-4 alkilkarbonil, karboksi, karbamoil, C1-4 alkoksikarbonil, C1-4 alkanoilamino, N-(C1-4 alkil)karbamoil, N,N-di(C1-4 alkil)karbamoil, cijano, nitro i trifluorometil; uz uvjet da su sljedeći spojevi isključeni: (1-Benzoil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amin; (4-Benziloksi-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amin; (1-Benzil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il-amin; te njihove hidrokloridne soli.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je R2 vodik ili metoksi.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R2 predstavlja halo.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, da R2 predstavlja fluoro.
5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da skupina Ar predstavlja nesupstituirani furan ili tiazol.
6. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 5, naznačen time, da U predtavlja fenil ili 1H-indazolil skupinu supstituiranu s jednom R3 skupinom ili opcionalno supstituiranu s najmanje jednom nezavisno odabranom skupinom R4.
7. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 6, naznačen time, da R3 predstavlja benzil, piridilmetil, fenoksi, benziloksi, halo-, dihalo- i trihalobenziloksi i benzensulfonil.
8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, da R3 predstavlja 3-fluorobenziloksi.
9. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 8, naznačen time, da U nije supstituiran skupinom R4.
10. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 8, naznačen time, da je U supstituiran skupinom R4 izabranom iz halo.
11. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 10, naznačen time, da U zajedno sa supstituentom(ima) R3 i R4 predstavlja benziloksifenil, (3-fluorobenziloksi)fenil, (benzensulfonil)fenil ili benzilindazolil.
12. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 10, naznačen time, da U zajedno sa supstituentom(ima) R3 i R4 predstavlja 3-fluorobenziloksi-3-klorofenil, benziloksi-3-klorofenil, benziloksi-3-trifluorometilfenil, benziloksi-3-fluorofenil, 3-fluorobenziloksi-3-fluorofenil ili 3- fluorobenzilindazolil.
13. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je izabran iz: 4-(4-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-Benzensulfonil-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-Benziloksi-fenil)-(6-(3-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-Benziloksi-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-kinazolin-4-il)-amin; (4-(3-Fluorobenziloksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-Benziloksi-fenil)-(6-(2-((2-metansulfonil-efilamino)-metil)-tiazol-4-il)-kinazolin-4-il)-amin; N-{4-[(3-Fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin; N-{4-[(3-Fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin; N-[4-(Benziloksi)fenil]-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin; N-[4-(Benziloksi)fenil]-6-[4-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin; N-{4-[(3-Fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin; N-{4-[(3-Bromobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazo(-4-il]-4-kinazolinamin; N-{4-[(3-Fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin; N-(4-(Benziloksi)-3-fluorofenil]-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin; N-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-7-metoksi-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin; N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin; N-{4-[(3-Bromobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin; N-[4-(Benziloksi)fenil]-6-[3-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin; N-[1-(3-Fluorobenzil)-1H-indazol-5-il)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino)metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin; 6-[5-({[2-(Metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-N-[4-(benzensulfonil)fenil]-4-kinazolinamin; 6-[2-({[2-(Metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-N-[4-(benzensulfonil)fenil]-4-kinazolinamin; N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin; N-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin; N-(3-Fluoro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin; N-(3-Kloro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il)-4-kinazolinamin; N-{3-Kloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin; 6-[5-({[2-(Metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil-7-metoksi-N-(4-benzensulfonil)fenil-4-kinazolinamin; N-[4-(Benziloksi)fenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin; N-(1-Benzil-1H-indazol-5-il)-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil) -2-furil]-4-kinazolinamin; N-[4-(Benzensulfonil)fenil]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino} metil)-2-furil]-4-kinazolinamin; N-(3-Trifluorometil-4-benziloksifenil)-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4-kinazolinamin; kao i njihove soli i solvate, posebno njihove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Spoj prema zahtjevu 13, naznačen time, da je izabran iz: (4-(3-Fluorobenziloksi)-fenil)-(6-(5-((2-metansulfonil-etilamino)metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amin; (4-(3-Fluorobenziloksi-fenil)-(6-(4-((2-metansulfonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)–amin; N-{4-[(3-Fluorobenzil)oksi)fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin; N-{4-[(3-Fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin; N-{4-[(3-Fluorobenzil)oksi]-3-metoksifenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4 il]-4-kinazolinamin; N-{4-[(3-Fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin; N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin; N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3 tiazol-4-il]-4-kinazolinamin; N-{3-Kloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin; kao i njihove soli i solvate, posebno njihove farmaceutski prihvatljive soli.
15. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, da je izabran iz: N-[4-(Benziloksi)-3-fluorofenil]-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin; N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin; N-[1-(3-Fluorobenzil)-1H-indazol-5-il]-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il)-4-kinazolinamin; N-{3-Fluoro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin; N-(3-Fluoro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin; N-(3-Kloro-4-benziloksifenil)-6-[2-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-1,3-tiazol-4-il]-4-kinazolinamin; N-{3-Kloro-4-[(3-fluorobenzil)oksi]fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-kinazolinamin; N-(3-Trifluorometil-4-benziloksifenil)-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-4-furil]-4-kinazolinamin; kao i njihove soli i solvate, posebno njihove farmaceutski prihvatljive soli.
16. Postupak priprave spoja formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, da se sastoji od sljedećih koraka: (a) reakcija jednog spoja formule (II) [image] Pri čemu Y' predstavlja CL' i V' predstavlja N; ili Y' predstavlja CL' a V' predstavlja CR2; pri čemu je R2 kao što je definiran u zahtjevu 1, i L i L' su pogodne izlazeće skupine, s jednim spojem (III) UNH2 (III) Pri čemu je U definiran u zahtjevu 1, da bi se priredio jedan spoj formule (IV) [image] te narednom reakcijom (b) s odgovarajućim reagensom(ima) da se izvrši reakcija supstitucije skupine R1 za odlazeću skupinu L'; i ako se želi, (c) narednom konverzijom spoja formule (I), tako dobivenog, u jedan drugi spoj formule (I) primjenom odgovarajućih reagensa.
17. Postupak priprave jednog spoja formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, da se sastoji od sljedećih koraka: (a) reakcija jednog spoja formule (IV) kao što je definirano gore s odgovarajućim reagensom(ima) da bi se priredio jedan spoj formule (VIII) [image] pri čemu je U definiran u zahtjevu 1; Y'' je CT a V'' je N; ili Y'' je CT a V'' je CR2; pri čemu je R2 definiran u zahtjevu 1, a T je odgovarajuća funkcionalna skupina; i (b) naknadnom konverzijom skupine T u skupinu R1 s odgovarajućim reagensom(ima); i, ako se želi, (c) kasnijom konverzijom spoja formule (I) dobivenog ovim putem u drugi spoj formule (I) s odgovarajućim reagensima.
18. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da se sastoji od najmanje jednog spoja formule (I) prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 15, ili farmaceutski prihvatljiva sol ovog pripravka zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, otapala ili excipijenata.
19. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 18, naznačen time, da je u obliku jediničnih doza i da sadrži jedan spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat u količinama od 70 do 700 mg.
20. Jedan spoj formule (I) prema jednom od zahtjeva od 1 do 15, naznačen time, da može biti i u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za korištenje u terapiji.
21. Spoj formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 15, naznačen time, da se upotrebljava u pripravi medikamenta za liječenje smjetnji nastalih prekomjernom aktivnošću pretein-tirozin kinaze.
22. Uporaba prema zahtjevu 21, naznačena time, da se upotrebljava u preparaciji medikamenta za tretman raka ili malignih tumora.
23. Način tretmana humanih ili životinjskih subjekata koji boluju od smetnji nastalih prekomjernom aktivnošću protein-tirozin kinaze, naznačen time, da se sastoji u administriranju, spomenutom subjektu, efektivne količine spoja formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 15 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
24. Način tretmana humanih ili životinjskih subjekata koji boluju od raka ili malignih tumora, naznačen time, da se sastoji u administriranju, spomenutom subjektu, efektivne količine spoja formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 15 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
HR20000469A 1998-01-12 2000-07-12 Biciklički heteroaromatični spojevi kao inhibitori protein -tirozin kinaze HRP20000469B1 (hr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9800569.7A GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-01-12 Heterocyclic compounds
PCT/EP1999/000048 WO1999035146A1 (en) 1998-01-12 1999-01-08 Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP20000469A2 true HRP20000469A2 (en) 2001-06-30
HRP20000469B1 HRP20000469B1 (hr) 2007-05-31

Family

ID=10825153

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000469A HRP20000469B1 (hr) 1998-01-12 2000-07-12 Biciklički heteroaromatični spojevi kao inhibitori protein -tirozin kinaze
HR20060387A HRP20060387A2 (hr) 1998-01-12 2006-11-10 Biciklički heteroaromatični spojevi kao inhibitori protein-tirozin kinaze

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20060387A HRP20060387A2 (hr) 1998-01-12 2006-11-10 Biciklički heteroaromatični spojevi kao inhibitori protein-tirozin kinaze

Country Status (48)

Country Link
US (11) US6727256B1 (hr)
EP (3) EP1460072B1 (hr)
JP (2) JP3390741B2 (hr)
KR (1) KR100569776B1 (hr)
CN (1) CN1134438C (hr)
AP (1) AP1446A (hr)
AR (2) AR015507A1 (hr)
AT (3) ATE322491T1 (hr)
AU (2) AU749549C (hr)
BG (1) BG64825B1 (hr)
BR (1) BR9906904B1 (hr)
CA (1) CA2317589C (hr)
CO (1) CO4820390A1 (hr)
CY (3) CY1105618T1 (hr)
CZ (1) CZ298047B6 (hr)
DE (4) DE69930773T2 (hr)
DK (3) DK1047694T3 (hr)
EA (1) EA002455B1 (hr)
EE (1) EE04616B1 (hr)
EG (1) EG24743A (hr)
ES (3) ES2262087T3 (hr)
FR (1) FR08C0038I2 (hr)
GB (1) GB9800569D0 (hr)
GE (1) GEP20022678B (hr)
HK (1) HK1031883A1 (hr)
HR (2) HRP20000469B1 (hr)
HU (1) HU227593B1 (hr)
IL (2) IL137041A0 (hr)
IS (1) IS2276B (hr)
LU (1) LU91475I2 (hr)
MA (1) MA26596A1 (hr)
ME (1) ME00757B (hr)
MY (1) MY124055A (hr)
NL (1) NL300360I2 (hr)
NO (2) NO316176B1 (hr)
NZ (1) NZ505456A (hr)
OA (1) OA11444A (hr)
PE (1) PE20000230A1 (hr)
PL (1) PL192746B1 (hr)
PT (3) PT1454907E (hr)
RS (1) RS49779B (hr)
SI (3) SI1460072T1 (hr)
SK (1) SK285405B6 (hr)
TR (1) TR200002015T2 (hr)
TW (1) TW477788B (hr)
UA (1) UA66827C2 (hr)
WO (1) WO1999035146A1 (hr)
ZA (1) ZA99172B (hr)

Families Citing this family (413)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US7262201B1 (en) 1998-10-08 2007-08-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB2345486A (en) * 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
JP2003504363A (ja) * 1999-07-09 2003-02-04 グラクソ グループ リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのアニリノキナゾリン類
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
RU2002110461A (ru) * 1999-09-21 2004-03-10 Астразенека Аб (Se) Производные хиназолина и их применение в качестве фармацевтических веществ
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
WO2001055116A2 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
WO2001083432A2 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Array Biopharma, Inc. Process for the reduction of cyano-substituted sulfones to aminoalkylene-substituted sulfones
CA2413424C (en) 2000-06-22 2007-10-02 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
SK18102002A3 (sk) 2000-06-28 2003-07-01 Astrazeneca Ab Substituované chinazolínové deriváty, ich použitie a kompozícia obsahujúca tieto deriváty
EP1792902A1 (en) * 2000-06-30 2007-06-06 Glaxo Group Limited Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
IL153111A0 (en) * 2000-06-30 2003-06-24 Glaxo Group Ltd Quinazoline ditosylate salt compounds
US7371765B2 (en) 2000-08-09 2008-05-13 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having VEGF inhibiting activity
AU2001293817A1 (en) 2000-09-20 2002-04-02 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
ES2318649T3 (es) 2000-10-20 2009-05-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas.
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
US7253184B2 (en) 2000-11-02 2007-08-07 Astrazeneca Ab 4-Substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AR032028A1 (es) 2001-01-05 2003-10-22 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
ES2236481T3 (es) * 2001-01-16 2005-07-16 Glaxo Group Limited Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer.
EP1512413A3 (en) * 2001-01-16 2009-09-23 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer
CA2441016A1 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Paul Calabresi Taurine compounds
AU2002245709A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
AR035791A1 (es) * 2001-03-23 2004-07-14 Bayer Corp Compuesto n,n-diheterociclico de amina, inhibidor de la rho-quinasa, su uso para la fabricacion de un medicamento y proceso para la preparacion del compuesto
ES2263743T3 (es) 2001-04-13 2006-12-16 Pfizer Products Inc. Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.
WO2002092578A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
AU2003202263A1 (en) 2002-01-10 2003-07-30 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
TW200406390A (en) 2002-01-17 2004-05-01 Neurogen Corp Substituted quinazolin-4-ylamine analogues
CA2473510A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
US6943172B2 (en) 2002-01-23 2005-09-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
US7268230B2 (en) 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
JP4389205B2 (ja) * 2002-02-06 2009-12-24 宇部興産株式会社 ４−アミノキナゾリン化合物の製法
JP2005534623A (ja) * 2002-04-08 2005-11-17 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｅｒｂファミリーの阻害剤並びにｒａｆ及び／又はｒａｓ阻害剤を投与することを含む癌の治療法
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
WO2003101491A1 (fr) * 2002-06-03 2003-12-11 Mitsubishi Pharma Corporation Moyens preventifs et/ou therapeutiques destines a des sujets presentant l'expression ou l'activation de her2 et/ou egfr
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2003281193A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
EP1521747B1 (en) * 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI229650B (en) * 2002-11-19 2005-03-21 Sharp Kk Substrate accommodating tray
JP2006515846A (ja) * 2002-12-13 2006-06-08 ニューロジェン・コーポレーション カプサイシン受容体モジュレーターとしての２−置換キナゾリン−４−イルアミン類似体
JP3814285B2 (ja) 2002-12-19 2006-08-23 ファイザー・インク 眼疾患の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ベンズアミド化合物
AU2003292435A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
WO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2004-07-22 Mitsubishi Pharma Corp 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GEP20084341B (en) 2003-02-26 2008-03-25 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
NZ543234A (en) 2003-05-30 2009-04-30 Astrazeneca Uk Ltd Marker genes and uses thereof to identify cancer patients that will respond to erbb tyrosine kinase inhibitors
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
JP5105874B2 (ja) 2003-07-18 2012-12-26 アムジエン・インコーポレーテツド 肝細胞増殖因子に対する特異的結合因子
WO2005011607A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Smithkline Beecham Corporation Treatment of cancers expressing p95 erbb2
DE602004017479D1 (de) 2003-08-29 2008-12-11 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
WO2005046678A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EA013904B1 (ru) * 2003-12-18 2010-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиридо- и пиримидопиримидиновые производные в качестве антипролиферативных агентов
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20070208023A1 (en) * 2004-04-16 2007-09-06 Smithkline Beecham Corporation Cancer Treatment Method
EP1746999B1 (en) 2004-05-06 2011-11-16 Warner-Lambert Company LLC 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
CA2569132A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
MXPA06013952A (es) * 2004-06-04 2007-02-08 Smithkline Beecham Cork Ltd Metodo para el tratamiento de cancer.
WO2005120509A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
US20100226931A1 (en) * 2004-06-24 2010-09-09 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
CA2571421A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
ATE463486T1 (de) 2004-08-26 2010-04-15 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
GB0427131D0 (en) * 2004-12-10 2005-01-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel combination
DE602005026865D1 (de) 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
WO2006066267A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
US7812022B2 (en) * 2004-12-21 2010-10-12 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
ES2325035T3 (es) * 2004-12-21 2009-08-24 Smithkline Beecham Corporation Inhibidores de quinasa erbb de 2-pirimidinil pirazolopiridina.
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US20080085901A1 (en) * 2005-01-14 2008-04-10 Neurogen Corporation Heteroaryl Substituted Quinolin-4-Ylamine Analogues
EP2301531B1 (en) 2005-02-18 2018-06-06 Abraxis BioScience, LLC Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
NZ562453A (en) 2005-03-31 2010-04-30 Agensys Inc Antibodies and related molecules that bind to 161P2F10B proteins
EP1871347B1 (en) * 2005-04-19 2016-08-03 Novartis AG Pharmaceutical composition
BRPI0608096A2 (pt) 2005-04-26 2009-11-10 Pfizer anticorpos p-caderina
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
UA94060C2 (ru) 2005-09-07 2011-04-11 Эмджен Фримонт Инк. Моноклональное антитело, которое специфически связывает alk-1
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CN101326182B (zh) * 2005-12-05 2011-09-28 史密丝克莱恩比彻姆公司 2-嘧啶基吡唑并吡啶ErbB激酶抑制剂
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
JP2009525292A (ja) * 2006-01-31 2009-07-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ７ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン、それらの製造及びプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
US20090203718A1 (en) * 2006-04-13 2009-08-13 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Cancer treatment method
CN101472915A (zh) 2006-04-19 2009-07-01 诺瓦提斯公司 吲唑化合物和抑制cdc7的方法
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
CA2652442C (en) 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
ATE417274T1 (de) * 2006-06-01 2008-12-15 Cellzome Ag Verfahren zur identifizierung von mit zap-70 wechselwirkenden molekülen und zur zap-70- reinigung
EP2032989B2 (en) 2006-06-30 2015-10-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Igfbp2 biomarker
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
JP2010501572A (ja) 2006-08-22 2010-01-21 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４−アミノキナゾリン誘導体およびその使用方法
US20110053964A1 (en) * 2006-08-22 2011-03-03 Roger Tung 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
MX2009002710A (es) 2006-09-18 2009-03-25 Boehringer Ingelheim Int Metodos para tratar canceres que portan mutaciones de egfr.
EP2079739A2 (en) * 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008054633A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrazone derivatives as kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
MX2009006466A (es) 2006-12-13 2009-06-26 Schering Corp Metodos de tratamiento de cancer con inhibidores del receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina.
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
WO2008103277A2 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
JP5926487B2 (ja) 2007-04-13 2016-05-25 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド ＥｒｂＢ療法に耐性である癌を治療するための方法
KR20120011093A (ko) * 2007-05-09 2012-02-06 화이자 인코포레이티드 치환된 헤테로사이클릭 유도체 및 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도
EP2166859A4 (en) * 2007-06-11 2011-09-07 Smithkline Beecham Cork Ltd QUINAZOLINE SALT COMPOUNDS
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
CL2008002444A1 (es) 2007-08-21 2009-09-04 Amgen Inc Anticuerpo o fragmento del mismo que se une a la proteina c-fms humana; molecula de acido nucleico que la codifica; vector y celula huesped; metodo de elaboracion; composicion farmaceutica que la comprende; y su uso para tratar o prevenir una condicion asociada con c-fms en un paciente.
PT2185574E (pt) 2007-09-07 2013-08-26 Agensys Inc Anticorpos e moléculas relacionadas que se ligam a proteínas 24p4c12
US20090215802A1 (en) * 2007-09-13 2009-08-27 Protia, Llc Deuterium-enriched lapatinib
WO2009052379A2 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
CN101918579A (zh) 2007-10-22 2010-12-15 先灵公司 完全人抗-vegf抗体和使用方法
NZ585357A (en) 2007-10-29 2012-02-24 Natco Pharma Ltd Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
WO2009060945A1 (ja) 2007-11-09 2009-05-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
CN101952282A (zh) 2007-12-20 2011-01-19 诺瓦提斯公司 用作pi 3激酶抑制剂的噻唑衍生物
CN101492445A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 孙飘扬 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途
EP2252315A1 (en) * 2008-01-30 2010-11-24 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
US20110015135A1 (en) * 2008-03-07 2011-01-20 Pharma Mar S.A. Antitumoral Treatments
DK2644194T3 (en) 2008-03-18 2017-07-03 Genentech Inc Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and docetaxel
WO2009137714A2 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof
WO2009140144A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of crystalline lapatinib and processes for preparation thereof
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US20100197915A1 (en) * 2008-08-06 2010-08-05 Leonid Metsger Lapatinib intermediates
EP2158912A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[3-fluorophenyl)methoxy)phenyl]6-[5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
EP2158913A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]6-(5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
WO2010027848A2 (en) * 2008-08-26 2010-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof
CA2737597C (en) 2008-10-16 2017-03-14 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8664389B2 (en) 2008-11-03 2014-03-04 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib and it's pharmaceutically acceptable salts
WO2010054264A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
KR20200137052A (ko) 2009-01-16 2020-12-08 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료를 위한 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
CN101787017A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
SG172857A1 (en) 2009-02-09 2011-08-29 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2403339B1 (en) 2009-03-06 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
ES2572728T3 (es) 2009-03-20 2016-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-HER biespecíficos
WO2010120388A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CA3080511C (en) 2009-08-21 2022-05-24 Novartis Ag Use of lapatinib for treating cancer
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
WO2011035540A1 (zh) 2009-09-28 2011-03-31 齐鲁制药有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-（取代苯胺基）喹唑啉衍生物
US20120245351A1 (en) * 2009-09-29 2012-09-27 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
US20120316187A1 (en) 2009-11-13 2012-12-13 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
CN102079759B (zh) * 2009-12-01 2014-09-17 天津药物研究院 6位取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法和用途
TW201129380A (en) 2009-12-04 2011-09-01 Genentech Inc Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-MCC-DM1
KR20120111739A (ko) 2009-12-31 2012-10-10 센트로 내셔널 드 인베스티가시오네스 온콜로지카스 (씨엔아이오) 키나제 억제제로서의 사용을 위한 삼환식 화합물
WO2011089400A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Inhibitors of pi3 kinase
WO2011098971A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
CN102947302A (zh) 2010-02-18 2013-02-27 西班牙国家癌症研究中心 ***并[4，5-b]吡啶衍生物
US20110217309A1 (en) 2010-03-03 2011-09-08 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
JP2013527748A (ja) 2010-03-03 2013-07-04 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー インスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー
US8710221B2 (en) 2010-03-23 2014-04-29 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
KR101718578B1 (ko) 2010-03-23 2017-03-21 시노팜 타이완 리미티드 라파티닙의 제조를 위한 방법 및 중간체
KR20130028727A (ko) 2010-03-29 2013-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 치료제의 약물 전달 및 유효성 향상 방법
WO2011123395A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating cancer
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
WO2011146712A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Glaxosmithkline Llc Combination
JP2013526578A (ja) 2010-05-21 2013-06-24 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 組合せ
NZ604031A (en) 2010-06-04 2015-05-29 Abraxis Bioscience Llc Methods of treatment of pancreatic cancer
ES2611479T3 (es) 2010-06-16 2017-05-09 University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
EP2586443B1 (en) 2010-06-25 2016-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
NZ605449A (en) 2010-07-09 2015-03-27 Genentech Inc Anti-neuropilin antibodies and methods of use
CN102344445B (zh) * 2010-07-23 2015-11-25 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
CN102344444B (zh) * 2010-07-23 2015-07-01 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
EP2630134B9 (en) 2010-10-20 2018-04-18 Pfizer Inc Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
EP2643351A1 (en) 2010-11-24 2013-10-02 Glaxo Group Limited Multispecific antigen binding proteins targeting hgf
CN102558159A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 天津药物研究院 4-取代间甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102558160B (zh) * 2010-12-20 2015-09-23 天津药物研究院 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012083440A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Apotex Pharmachem Inc A process for the preparation of lapatinib and its ditosylate salt
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
AP2013007043A0 (en) 2011-01-31 2013-08-31 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
KR20200003933A (ko) 2011-03-04 2020-01-10 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
CA2829131C (en) 2011-03-04 2018-11-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
BR112013023050A8 (pt) 2011-03-09 2018-09-25 G Pestell Richard antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um composto candidato, para produzir in vitro células epiteliais primárias, para diagnosticar câncer de próstata, para selecionar um tratamento para um indivíduo tendo um câncer/tumor de próstata, linhagem de célula, e, modelo animal
WO2012125904A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of egfr
CN103648500B (zh) 2011-03-17 2016-05-04 宾夕法尼亚大学理事会 双功能酶制钳型分子的方法和用途
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
DK2688887T3 (en) 2011-03-23 2015-06-29 Amgen Inc DEHYDRATED tricyclic DUALINHIBITORER OF CDK 4/6 AND FLT3
SG194048A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2699598B1 (en) 2011-04-19 2019-03-06 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN102918029B (zh) * 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
EP2710018B8 (en) 2011-05-19 2022-02-23 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors
ITMI20110894A1 (it) 2011-05-20 2012-11-21 Italiana Sint Spa Impurezza del lapatinib e suoi sali
JP5414739B2 (ja) 2011-05-25 2014-02-12 三菱電機株式会社 半導体テスト治具
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
US9499530B2 (en) * 2011-08-01 2016-11-22 Hangzhou Minsheng Institutes For Pharma Research Quinazoline derivative, composition having the derivative, and use of the derivative in preparing medicament
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
JP6297490B2 (ja) 2011-08-31 2018-03-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 診断マーカー
WO2013042006A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013055530A1 (en) 2011-09-30 2013-04-18 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
WO2013061305A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
BR112014011115A2 (pt) 2011-11-08 2017-06-13 Pfizer métodos para tratamento de distúrbios inflamatórios usando anticorpos anti-m-csf
WO2013080218A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Novel intermediates and process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
AU2013214254B2 (en) 2012-01-31 2016-04-21 Novartis Ag Method of treating cancer
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
CA2868202C (en) 2012-04-03 2021-08-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CA2873743C (en) 2012-05-14 2022-12-06 Prostagene, Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
JP6381523B2 (ja) 2012-05-16 2018-08-29 ノバルティス アーゲー Ｐｉ−３キナーゼ阻害剤の投与レジメン
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
CZ2012712A3 (cs) 2012-10-17 2014-04-30 Zentiva, K.S. Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu
CN102942561A (zh) * 2012-11-06 2013-02-27 深圳海王药业有限公司 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
CN104755463A (zh) 2012-12-21 2015-07-01 卫材R&D管理有限公司 非晶态形式的喹啉衍生物及其生产方法
CN103896889B (zh) * 2012-12-27 2016-05-25 上海创诺制药有限公司 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2014128107A1 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Hexal Ag Pharmaceutical composition comprising n-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)phenyl]-6-[5({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]quinazolin-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or solvated salt thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
WO2014128622A1 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolines as kinase inhibitors
JP2016509045A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法
WO2014134202A1 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
CN103159747A (zh) * 2013-02-26 2013-06-19 常州鸿创高分子科技有限公司 一种二对甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
US9925240B2 (en) 2013-03-06 2018-03-27 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
US10202356B2 (en) 2013-03-14 2019-02-12 Tolero Pharmaceuticals, Inc. JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
CA2905070A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
MX2015011899A (es) 2013-03-15 2016-05-05 Genentech Inc Metodos para el tratamiento de cáncer y prevención de resistencia a los fármacos para el cáncer.
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014170910A1 (en) 2013-04-04 2014-10-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
HU231012B1 (hu) 2013-05-24 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Lapatinib sók
US9714235B2 (en) * 2013-07-18 2017-07-25 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivatives, compositions thereof, and use as pharmaceuticals
US9381246B2 (en) 2013-09-09 2016-07-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
DK3052102T3 (da) 2013-10-04 2020-03-09 Aptose Biosciences Inc Sammensætninger til behandling af cancere
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
CN103554091B (zh) * 2013-11-05 2016-05-18 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
JP2016539149A (ja) 2013-12-06 2016-12-15 ノバルティス アーゲー アルファ−アイソフォーム選択的ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の投薬レジメン
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
US9714258B2 (en) 2014-01-24 2017-07-25 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
EP3111222A1 (en) 2014-02-26 2017-01-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
BR112016021383A2 (pt) 2014-03-24 2017-10-03 Genentech Inc Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
EP2937346A1 (en) 2014-04-24 2015-10-28 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Co-crystals of lapatinib
PT3137460T (pt) 2014-04-30 2019-12-30 Pfizer Derivados de di-heterociclo ligado a cicloalquilo
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3783B1 (ar) 2014-08-28 2021-01-31 Eisai R&D Man Co Ltd مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه
US20170252335A1 (en) 2014-10-17 2017-09-07 Novartis Ag Combination of Ceritinib with an EGFR Inhibitor
WO2016100347A2 (en) * 2014-12-15 2016-06-23 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of egfr and pi3k
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
MX2017008421A (es) 2014-12-24 2018-03-23 Genentech Inc Métodos terapéuticos, diagnósticos y pronósticos para el cáncer de vejiga.
CN105801565B (zh) * 2014-12-30 2020-04-03 天津法莫西医药科技有限公司 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法
EP3242934B1 (en) 2015-01-08 2021-08-18 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
EP3253739A4 (en) * 2015-02-03 2018-07-18 Trillium Therapeutics Inc. Novel fluorinated derivatives as egfr inhibitors useful for treating cancers
DK3263106T3 (da) 2015-02-25 2024-01-08 Eisai R&D Man Co Ltd Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
MX2017013383A (es) 2015-04-20 2017-12-07 Tolero Pharmaceuticals Inc Prediccion de respuesta a alvocidib mediante perfilado mitocondrial.
US10011629B2 (en) 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
CN106279307B (zh) * 2015-05-19 2019-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 芳氨代葡萄糖衍生物、其制备方法及抗肿瘤用途
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
ES2882255T3 (es) 2015-07-01 2021-12-01 California Inst Of Techn Sistemas de administración basados en polímeros de ácido múcico catiónicos
JP6871903B2 (ja) 2015-07-02 2021-05-19 ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＴｕｒｎｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． プロテインキナーゼのモジュレーターとしてのキラルジアリール大環状分子
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
EP3325488B1 (en) 2015-07-21 2020-06-24 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycle and use thereof in the treatment of cancer
MX2018001289A (es) 2015-08-03 2018-04-30 Tolero Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion para el tratamiento del cancer.
EP3331919A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
EP3350181B1 (en) * 2015-09-02 2023-11-01 The Regents of The University of California Her3 ligands and uses thereof
CN106632276B (zh) * 2015-10-28 2021-06-15 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种治疗乳腺癌药物的制备方法
AU2016347881A1 (en) 2015-11-02 2018-05-10 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
BR112018011228A2 (pt) 2015-12-01 2019-01-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd tratamentos de combinação e seus usos e métodos
JP6877429B2 (ja) 2015-12-03 2021-05-26 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔａｐヌル癌を処置するためのｍａｔ２ａ阻害剤
EA201892075A1 (ru) 2016-03-15 2019-04-30 Оризон Дженомикс, С.А. Комбинации ингибиторов lsd1 для применения для лечения солидных опухолей
AU2017302019A1 (en) 2016-07-28 2019-02-07 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycle kinase inhibitors
WO2018025221A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
US10132797B2 (en) 2016-12-19 2018-11-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
RS62456B1 (sr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
UA126158C2 (uk) 2017-07-28 2022-08-25 Тьорнінґ Поінт Терапьютикс, Інк. Макроциклічні сполуки і їх використання
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
CA3085593A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
PL3728271T3 (pl) 2017-12-19 2023-01-23 Turning Point Therapeutics, Inc. Związki makrocykliczne do leczenia chorób
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3802537A1 (en) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
AU2019292207B2 (en) * 2018-06-27 2022-06-30 Oscotec Inc. Pyridopyrimidinone derivatives for use as Axl inhibitors
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
EP3898615A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
ES2953821T3 (es) 2018-12-20 2023-11-16 Amgen Inc Inhibidores de KIF18A
MA54547A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
JP2022523100A (ja) 2019-02-01 2022-04-21 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ベランタマブマフォドチンおよび抗ｏｘ４０抗体を含むがんの併用治療ならびにその使用および方法
EP3924351A4 (en) 2019-02-12 2022-12-21 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. FORMULATIONS COMPRISING HETEROCYCLIC PROTEIN KINASE INHIBITORS
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
CN114222760A (zh) 2019-06-26 2022-03-22 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 Il1rap结合蛋白
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021046293A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CA3159559A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
WO2021097212A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
BR112022010086A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer
WO2021152495A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
IL295938A (en) * 2020-03-02 2022-10-01 Turning Point Therapeutics Inc Therapeutic uses of macrocyclic compounds
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
IL303965A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Mekanistic Therapeutics Llc Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4074057A (en) 1973-12-12 1978-02-14 Takeda Chemical Co., Ltd. 2-Halopropionic acid and its derivatives
US4166735A (en) 1977-01-21 1979-09-04 Shell Oil Company Cycloalkanecarboxanilide derivative herbicides
WO1986006718A1 (en) 1985-05-17 1986-11-20 The Australian National University Antimalarial compounds
US5141941A (en) 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
CA2039411A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
GB9127252D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
US5326766A (en) 1992-08-19 1994-07-05 Dreikorn Barry A 4-(2-(4-(2-pyridinyloxy)phenyl)ethoxy)quinazoline and analogues thereof
DE4308014A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9312891D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (hr) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
ES2159760T3 (es) 1995-11-14 2001-10-16 Pharmacia & Upjohn Spa Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina.
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
TR199900048T2 (xx) 1996-07-13 1999-04-21 Glaxo Group Limited Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler
ES2186908T3 (es) 1996-07-13 2003-05-16 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociciclos condensados como inhibidores de pproteina-tirosina-quinasas.
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
CA2413424C (en) * 2000-06-22 2007-10-02 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
IL153111A0 (en) * 2000-06-30 2003-06-24 Glaxo Group Ltd Quinazoline ditosylate salt compounds
ES2236481T3 (es) * 2001-01-16 2005-07-16 Glaxo Group Limited Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer.
US7268230B2 (en) * 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US7488823B2 (en) * 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SI1454907T1 (sl) 2009-04-30
HRP20060387A2 (hr) 2008-02-29
PE20000230A1 (es) 2000-04-03
ATE270670T1 (de) 2004-07-15
AU749549C (en) 2003-03-20
US8513262B2 (en) 2013-08-20
KR20010015902A (ko) 2001-02-26
CY1105618T1 (el) 2010-12-22
NO20003561D0 (no) 2000-07-11
LU91475I9 (hr) 2019-01-02
UA66827C2 (uk) 2004-06-15
AP1446A (en) 2005-07-19
US7109333B2 (en) 2006-09-19
DE122008000048I1 (de) 2009-01-02
FR08C0038I2 (fr) 2012-02-22
WO1999035146A1 (en) 1999-07-15
PL192746B1 (pl) 2006-12-29
US20160339027A1 (en) 2016-11-24
TR200002015T2 (tr) 2001-01-22
US8912205B2 (en) 2014-12-16
ZA99172B (en) 2000-07-11
IS2276B (is) 2007-09-15
IL137041A (en) 2006-10-05
DE69930773D1 (de) 2006-05-18
JP2002500225A (ja) 2002-01-08
NO2008017I1 (no) 2008-12-01
HK1031883A1 (en) 2001-06-29
ES2262087T3 (es) 2006-11-16
AU2278399A (en) 1999-07-26
NL300360I2 (nl) 2009-02-02
PL341595A1 (en) 2001-04-23
DK1047694T3 (da) 2004-11-08
DE69940128D1 (de) 2009-01-29
ATE322491T1 (de) 2006-04-15
MA26596A1 (fr) 2004-12-20
LU91475I2 (fr) 2008-11-10
GB9800569D0 (en) 1998-03-11
YU44800A (sh) 2002-11-15
NO20003561L (no) 2000-09-11
ATE417847T1 (de) 2009-01-15
US20030176451A1 (en) 2003-09-18
AU2010276460A1 (en) 2011-02-17
DE69918528D1 (de) 2004-08-12
EA200000637A1 (ru) 2001-02-26
AP2000001861A0 (en) 2000-09-30
AR066982A2 (es) 2009-09-23
CN1292788A (zh) 2001-04-25
BG104668A (en) 2001-04-30
US20130310562A1 (en) 2013-11-21
US20020147205A1 (en) 2002-10-10
OA11444A (en) 2004-04-29
US20160051551A1 (en) 2016-02-25
BR9906904B1 (pt) 2011-05-03
EG24743A (en) 2010-07-14
ES2319119T3 (es) 2009-05-04
EP1454907B1 (en) 2008-12-17
US20070015775A1 (en) 2007-01-18
EE04616B1 (et) 2006-04-17
US9199973B2 (en) 2015-12-01
CO4820390A1 (es) 1999-07-28
US20150065527A1 (en) 2015-03-05
AU749549B2 (en) 2002-06-27
NZ505456A (en) 2003-06-30
PT1460072E (pt) 2006-07-31
CY2008015I2 (el) 2009-11-04
RS49779B (sr) 2008-06-05
JP3390741B2 (ja) 2003-03-31
CZ298047B6 (cs) 2007-06-06
EP1047694A1 (en) 2000-11-02
IL137041A0 (en) 2001-06-14
KR100569776B1 (ko) 2006-04-11
MY124055A (en) 2006-06-30
DK1454907T3 (da) 2009-03-09
SI1460072T1 (sl) 2006-08-31
FR08C0038I1 (hr) 2008-11-14
AR015507A1 (es) 2001-05-02
US20100120804A1 (en) 2010-05-13
NL300360I1 (nl) 2008-11-03
SK10502000A3 (sk) 2001-08-06
ME00757B (me) 2008-06-05
US6727256B1 (en) 2004-04-27
US6713485B2 (en) 2004-03-30
EP1460072B1 (en) 2006-04-05
PT1047694E (pt) 2004-11-30
CA2317589C (en) 2007-08-07
CZ20002587A3 (en) 2001-05-16
DE69930773T2 (de) 2006-09-28
GEP20022678B (en) 2002-04-25
NO316176B1 (no) 2003-12-22
NO2008017I2 (hr) 2011-10-17
EE200000411A (et) 2001-12-17
DE69918528T2 (de) 2005-07-28
US20070238875A1 (en) 2007-10-11
JP2002326990A (ja) 2002-11-15
HRP20000469B1 (hr) 2007-05-31
HU227593B1 (en) 2011-09-28
BR9906904A (pt) 2000-10-17
ES2221354T3 (es) 2004-12-16
SI1047694T1 (en) 2005-02-28
CY2008015I1 (el) 2009-11-04
EP1460072A1 (en) 2004-09-22
EP1454907A1 (en) 2004-09-08
IS5549A (is) 2000-06-27
EP1047694B1 (en) 2004-07-07
DK1460072T3 (da) 2006-07-31
CA2317589A1 (en) 1999-07-15
CY1108859T1 (el) 2014-07-02
CN1134438C (zh) 2004-01-14
PT1454907E (pt) 2009-02-18
EA002455B1 (ru) 2002-04-25
US20050130996A1 (en) 2005-06-16
HUP0100941A3 (en) 2002-09-30
TW477788B (en) 2002-03-01
BG64825B1 (bg) 2006-05-31
HUP0100941A2 (hu) 2001-09-28
SK285405B6 (sk) 2007-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000469A2 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
GB2345486A (en) Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2001004111A1 (en) Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1999035132A1 (en) Heterocyclic compounds
US6933299B1 (en) Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
MXPA00006824A (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED, GB

PPPP Transfer of rights

Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, CORPORATION SERVICE COMPANY,

PPPP Transfer of rights

Owner name: NOVARTIS AG, CH

Owner name: LEO OSPREY LIMITED, GB

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20180108

Year of fee payment: 20

PB20 Patent expired after termination of 20 years

Effective date: 20190108