FI113771B - Enantiomeeripuhdas (1S,6S) -2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani - Google Patents
Enantiomeeripuhdas (1S,6S) -2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani Download PDFInfo
- Publication number
- FI113771B FI113771B FI20020059A FI20020059A FI113771B FI 113771 B FI113771 B FI 113771B FI 20020059 A FI20020059 A FI 20020059A FI 20020059 A FI20020059 A FI 20020059A FI 113771 B FI113771 B FI 113771B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diazabicyclo
- oxa
- acid
- nonane
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
Description
113771
Enantiomeeripuhdas (IS,6S)-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0] -nonaani
Keksintö koskee enantiomeeripuhdasta (lS,6S)-2-5 oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaania, jolla on kaava VI c
H
N
H.......H (V,C)
HN O
Tämä yhdiste on käyttökelpoinen välituotteena mm. valmistettaessa tiettyjä 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-10 karboksyylihappojohdannaisia, joita voidaan käyttää erilaisissa bakteerinvastaisissa valmisteissa ja rehunlisä-aineina.
EP-hakemusjulkaisusta 0 350 733 ovat tunnettuja ki-noloni- ja naftyridonikarboksyylihapot, joiden 7-asema on 15 substituoitu kaksirenkaisella amiinitähteellä.
Edellä mainituilla 1,4-dihydro-4-okso-3-kinolii-nikarboksyylihappojohdannaisilla on yleinen kaava (I) F n coor^ (I) il: jossa « ·, 20 A on CH, CF, CC1, C-0CH3, C-CH3, N, 1 X1 on H, halogeeni, NH2, CH3, • .* R1 on Ci-3-alkyyli, FCH2CH2-, syklopropyyli, valinnaisesti 1 - 3 halogeenilla substituoitu fenyyli, tai A ja R1 voivat » yhdessä tarkoittaa kaavan C-0-CH2-CH (CH3) - mukaista siltaa, • ♦ >, ; 25 R2 on H, valinnaisesti hydroksi-, halogeeni- tai aminosubs- t · * · 113771 2 tituoitu Ci-3-alkyyli tai 5-metyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yylimetyyli, B on ryhmä, jonka kaava on
N
H........)—(— H
R4N^_ 5 jossa Y on 0 ja R4 on H, Ci-3-alkyyli, C2-5-oksoalkyyli, CH2-CO-C6H5, CH2CH2-C02R', RO2C-CH=C-C02R', -CH=CH-C02R' tai CH2CH2-CN tai 5-me-tyyli-2-okso-1,3-dioksol-4-yylimetyyli, 10 jolloin R' on vety tai Cx-3-alkyyli.
Kyseiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät hydraatit ja happoadditiosuo-lat sekä perusyhdisteinä olevien karboksyylihappojen aika-15 limetalli-, maa-alkalimetalli-, hopea- ja guanidiniumsuo-lat ovat vahvasti bakteerinvastaisia. Kyseisille kaavan (I) mukaisille yhdisteille on erityisesti ominaista, että ; ,·, ne vaikuttavat myös vahvasti levossa oleviin ja resistent- I i t teihin taudinaiheuttajiin.
20 Edellä määriteltyjen kaavan (I) mukaisten enan- * · tiomeeripuhtaiden yhdisteiden valmistamiseksi yhdiste, • » · ’· ’· jonka kaava on (V) O x, I 0 F JLjI/coor2 · I i T m· ·. : χ^Α^Ν R1 * * •,; * ϊ 25 * » » * t » · · » t 113771 3 jossa A, R1, R2 ja X1 merkitsevät samaa kuin edellä, ja X2 on halogeeni, varsinkin fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnä ollessa, enantiomeeripuhtaan yhdisteen kanssa, jonka 5 kaava on (VI c)
H
N
h......
ΗΝχ
Saatu kaavan (I) mukainen reaktiotuote voidaan valinnaisesti saattaa edelleen reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka 10 kaava on (lila) R4-X3 (Ula), jossa X3 on halogeeni, varsinkin kloori, bromi tai jodi ja 15 R4 on C2-5-oksoalkyyli, CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R' tai CH2CH2-CN, jolloin R' on vety tai C1'3-alkyyli, * > » V 1 tai Michael-akseptorin, kuten asetyleenidikarboksyylihap- I podialkyyliesterien, propiolihappoalkyyliesterien tai yh- 20 disteen kanssa, jonka kaava on (IV) • t • 1 > 1 1 : ch2=ch-r5 (iv),
• I
• ft jossa R5 on C0CH3, C02R' tai CN.
25 Kun lähtöaineina käytetään esimerkiksi 6,8-difluo- ·;;; ri-1-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-7-([IS,6R]-2-oksa- • · ’· ’ 5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikar- 1·’: boksyylihappoa ja asetyleenidikarboksyylihappodietyylies- teriä, niin reaktionkulkua voidaan esittää seuraavalla » · ' 30 kaaviolla: • 1 » • » 1 1 1 * « » • · 4 113771
O
COOH
HsT j il 1 + c2h5o2c-cec-co2c2h5 -► <y
F
o
Fv^N^COOH
C02C2H5 T Γ j I O /-Ν^ΤΉ C2H502C-CH=C^<1 f V f k_°H ΠΓ
F
Lähtöaineina käytetyt enantiomeeripuhtaat yhdisteet ovat uusia, ja niitä voidaan valmistaa erilaisin me-5 netelmin: 1. Raseeminen välituote saatetaan reagoimaan enan-: tiomeeripuhtaan apureagenssin kanssa, syntyneet diastereo- l meerit erotetaan esimerkiksi kromatografisesti ja halutus- ta diastereomeerista lohkaistaan jälleen pois kiraalinen , ·, 10 apuryhmä.
J 2. Keksinnön kohteena oleva bisyklinen amiini ’ ,1 (VI c) on enantiomeeripuhtaana yhdisteenä uusi. Se voidaan ' ' valmistaa seuraavilla menetelmillä: 2.1. Raseeminen bisyklinen amiini (a) :1 15 N1 (a), » ,·, : jossa R4 on H ja Y on O, > · * · 113771 5 voidaan saattaa reagoimaan enantiomeeripuhtaan hapon, esimerkiksi karboksyylihapon tai sulfonihapon kanssa, kuten N-asetyyli-L-glutamiinihapon, N-bentsoyyli-L-alaniinin, 3-bromikamferi-9-sulfonihapon,kamferi-3-karboksyylihapon, 5 cis-kamferihapon, kamferi-10-sulfonihapon, 0,0'-dibent- soyyliviinihapon, D- tai L-viinihapon, mantelihapon, a-metoksifenyylietikkahapon, 1- fenyylietaanisulfonihapon, a-fenyylimeripihkahapon kanssa diastereomeeristen suolojen seokseksi, jotka suolat voidaan fraktiokiteyttämällä erotit) taa diastereomeerisesti puhtaiksi suoloiksi (katso P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, vol. 1). Amiinin ja enantiomeeripuhtaan hapon moolisuhde voi vaihdella laajoissa rajoissa. Käsittelemällä näitä suoloja alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksideilla 15 voidaan enantiomeeripuhtaat amiinit vapauttaa.
2.2. Samankaltaisella menetelmällä kuin kohdassa 2.1 kuvattiin voidaan edellä esitetyillä enantiomeeripuh-tailla hapoilla suorittaa sellaisten emäksisten välivaiheiden rasemaattierotus, joita saadaan valmistettaessa-20 raseemisia bisyklisiä amiineja. Esimerkki tällaisesta emäksisestä välivaiheesta on:
H
ς·: (Y33N-CHrO<c) : jolloin Y on 0.
2.3. Sekä raseemiset amiinit (a) että emäksiset 25 välituotteet (c) voidaan valinnaisesti asyloinnin jälkeen kiraalisten kantaja-aineiden välityksellä erottaa kromato-grafisesti (katso esim. G. Blaschke, Angew. Chem. 92, 14 : [1980]) .
,· 2.4. Sekä raseemiset amiinit (a) että emäksiset 30 välituotteet (c) voidaan liittämällä kemiallisesti kiraa- .·, lisiin asyylitähteisiin muuttaa diastereomeeriseoksiksi, ·, ; jotka voidaan erottaa tislaamalla, kiteyttämällä tai kro- matografisesti diastereomeeripuhtaiksi asyylijohdannaisik- 113771 6 si, joista saippuoimalla saadaan eristettyä enantiomeeri-puhtaat amiinit. Esimerkkejä reagensseista, jotka voidaan kytkeä kiraalisten asyylitähteiden kanssa, ovat: α-metoksi-a-trifluorimetyylifenyyliasetyylikloridi, men-5 tyyli-isosyanaatti, D- tai L-a-fenyylietyyli-isosyanaatti, kloorimuurahaishappomentyyliesteri, kamferi-10-sul-fonihappokloridi.
2.5. Bisyklisten amiinien (a) synteesiä suoritettaessa voidaan myös ei-kiraalisten suojaryhmien sijasta 10 liittää kiraalisia suojaryhmiä. Tällä tavalla saadaan dia-stereomeereja, jotka voidaan erottaa toisistaan.
2.6. Enantiomeeripuhtaat amiinit (VI c) voidaan myös valmistaa enantiomeeripuhtaista esiasteista, kuten esim. [R,R]- tai [S,S]-3,4-dihydroksipyrrolidiinista, jon- 15 ka typpiatomin tulee olla suojattu suojaryhmällä.
Esimerkkinä enantiomeeripuhtaan amiinin synteesistä lähtien enantiomeeripuhtaasta 1-bentsyyli-3,4-dihydroksipyrrolidiinista, voidaan esittää seuraava reaktiokaa- VIO :
H0, OH HO OH HO OCH2CH,OH
^ n n
N N N
· I I I
Bzl CO CO
0 R R
• » » » · 1 ·
TosO OCH2CH2OTos / \ /-\
—t O N-Bzl O N-H
Y V> o
I N
“ | I
\ R CO H
R
20 * » 113771 7 R = esimerkiksi (CH3)3CO, a: H2, Pd/aktiivihiili b: asylointi c: NaH, BrCH2COOC2H5 tai c: CH2=CH-CH2Br, NaH, 5 d: L1BH4 tai d: O3, NaBH4, e: tosyylikloridi, NEt3, f: bentsyyliamiini, ksyleeni, palautusjäähdytys g: hydrolyysi h: H2, Pd/aktiivihiili 10 Kaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (VI c) mukaisen yhdisteen kanssa, joka voi olla myös suolan muodossa, esim. hydrokloridina, suoritetaan edullisesti laimentimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, Ν,Ν-dimetyyli-formamidissa, N-metyylipyrrolidonissa, hek- 15 sametyylifosforihappotrisamidissa, sulfolaanissa, ase-tonitriilissä, vedessä, alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, n-propanolissa, isopropanolissa, glykoli-monometyylieetterissä tai pyridiinissä. Voidaan myös käyttää näiden laimentimien seoksia.
20 Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavallisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia ai-neita. Niihin kuuluvat edullisesti alkalimetallihydroksi-, , dit, alkalimetallikarbonaatit, orgaaniset amiinit ja ami- diinit. Erityisen edullisina mainittakoon erikseen: tri- : ( 25 etyyliamiini, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani (DABCO), 1,8-ditsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU) tai ylimäärin ' käytetty amiini (VI c).
,· Reaktiolämpötiloj a voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa :* 30 20 - 200 °C, edullisesti 80 - 180 °C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta Λ myös korotetussa paineessa. Yleensä käytetään paineita t · ‘,,1 noin 100 - 10 000 kPa, edullisesti 100 - 1 000 kPa.
* Tämän menetelmän suorituksessa käytetään kaavan ::: 35 (V) mukaisen yhdisteen 1 moolia kohti 1-15 moolia, edul- lisesti 1-6 moolia kaavan (VI c) mukaista yhdistettä.
t * 113771 8
Kaavojen (III a) ja (IV) mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja. Esimerkkeinä mainittakoon: klooriasetoni, 4-kloori-2-butanoni, 5-kloori-2-pentanoni, 1-bromi-2-butanoni, fenasyylikloridi, akryyli-5 happometyyliesteri, akryylihappoetyyliesteri, akryylinit- riili, metyylivinyyliketoni, asetyleenidikarboksyylihappo-dimetyyliesteri, asetyleenidikarboksyylihappodietyylieste-ri, propiolihappometyyliesteri, propiolihappoetyyliesteri.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan 10 (III a) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti laimentimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetyy-liformamidissa, N-metyylipyrrolidonissa, heksametyylifos-forihappotrisamidissa, sulfolaanissa, asetonitriilissä, vedessä, alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, 15 n-propanolissa, isopropanolissa, glykolimonometyylieette- rissä tai pyridiinissä happoa sitovan aineen läsnä ollessa. Voidaan myös käyttää näiden laimentimien seoksia.
Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavallisia epäorgaanisia ja orgaanisia happoa sitovia ai-20 neita. Niihin kuuluvat edullisesti alkalimetallihydroksi- dit, alkalimetallikarbonaatit, orgaaniset amiinit ja ami-diinit. Erityisen edullisina mainittakoon erikseen: tri- j etyyliamiini, 1,4-diatsabisyklo [2.2.2] oktaani (DABCO) , 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU) tai ylimäärin t·’.. t 25 käytetty amiini (VI c) .
Γ , Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajoissa ra- *, ' joissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa 20 - 200 '·· ’ °C, edullisesti 60 - 130 °C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta . 30 myös korotetussa paineessa. Yleensä käytetään paineita : noin 100 - 10 000 kPa, edullisesti 100 - 1 000 kPa.
Tämän menetelmän suorituksessa käytetään kaavan (I) mukaisen yhdisteen 1 moolia kohti 1-15 moolia, edullisesti 1-6 moolia kaavan (III a) mukaista yhdistettä.
35 Kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktio Micha- •j el-akseptorin (IV) kanssa suoritetaan edullisesti laimenti- 113771 9 messa, kuten asetonitriilissä, dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetyyliformamidissa, alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, n-propanolissa tai isopropanolissa tai glyko-limonometyylieetterissä.
5 Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajoissa ra joissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 20 150 °C, edullisesti 40 - 100 °C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös korotetussa paineessa. Yleensä käytetään paineita 10 noin 100 - 10 000 kPa, edullisesti 100 - 1 000 kPa.
Tämän menetelmän suorituksessa käytetään kaavan (I) mukaisen yhdisteen 1 moolia kohti edullisesti 1-5 moolia, edullisesti 1-2 moolia kaavan (IV) mukaista yhdistettä .
15 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoaddi- tiosuoloja valmistetaan tavallisella tavalla esimerkiksi liuottamalla betaiini vesipitoiseen happoon ja saostamalla suola veteen sekoittuvalla orgaanisella liuottimena, kuten metanolilla, etanolilla, asetonilla, asetonitriilillä. 20 Voidaan myös kuumentaa ekvivalettisia määriä betaiinia ja happoa vedessä tai alkoholissa, kuten glykolimonometyyli-eetterissä ja sen jälkeen haihduttaa seos kuiviin tai suo- i ; >t dattaa saostunut suola. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi kloorivetyhapon, rikkihapon, 25 etikkahapon, glykolihapon, maitohapon, meripihkahapon, ’··>' sitruunahapon, viinihapon, metaanisulf onihapon, 4-tolu- S eenisulfonihapon, galakturonihapon, glukonihapon, em- ·,,,· bonihapon, glutamiinihapon tai asparagiinihapon suolat.
Kaavan (I) mukaisten karboksyylihappojen alkalime- ;· 30 talli- tai maa-alkalimetallisuoloja valmistetaan esimer- kiksi liuottamalla betaiini ylimäärään alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidiliuosta, suodattamalla pois * · *’ liukenematon betaiini ja haihduttamalla suodos kuiviin.
··’ Farmaseuttisesti sopivia ovat natrium-, kalium- tai kalsi- 35 lumsuolat. Saattamalla alkalimetalli- tai maa-alkalime- » · » « 113771 10 tallisuola reagoimaan sopivan hopeasuolan, kuten hopeanit-raatin, kanssa saadaan vastaavia hopeasuoloja.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat vahvasti anti-bioottisesti vaikuttavia yhdisteitä, joden myrkyllisyys on 5 vähäistä ja joiden vaikutus on laajaspektristä gramposi-tiivisia ja gramnegatiivisia bakteereja, varsinkin entero-bakteereja, vastaan; ennen kaikkea ne vaikuttavat myös sellaisiin bakteereihin, jotka ovat resistenttejä erilaisten antibioottien, kuten esim. penisilliinien, kefalospo-10 riinien, aminoglykosidien, sulfonamidien, tetrasykliinien, suhteen.
Nämä arvokkaat ominaisuudet tekevät mahdolliseksi niiden käytön kemoterapeuttisina vaikuttavina aineina lääketieteessä sekä epäorgaanisten ja orgaanisten materiaali-15 en säilytysaineina, varsinkin kaikenlaisten orgaanisten aineiden, kuten polymeerien, voiteluaineiden, värien, kuitujen, nahan, paperin ja puun, elintarvikkeiden ja veden, säilytysaineina.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet vaikuttavat erittäin 20 laajaan mikro-organismien spektriin. Niiden avulla voidaan torjua gramnegatiivisten ja grampositiivisten bakteerien ja bakteerinkaltäisten mikro-organismien haitat ja ehkäis-: tä niiden aiheuttamat taudit ja/tai parantaa nämä taudit.
. · Kaavan (I) mukaisille yhdisteille on ominaista • l 25 vahvistunut vaikutus levossa oleviin ja resistentteihin : : mikro-organismeihin. Levossa oleviin bakteereihin, siis : ; bakteereihin, joilla ei voida osoittaa olevan minkäänlais ta kasvua, yhdisteet vaikuttavat huomattavasti alhaisempina konsentraatioina kuin tähän asti tunnetut aineet. Tämä • ^ 30 ei päde ainostaan käytettyyn ainemäärään nähden vaan myös- T kin tappamisnopeuteen. Tällaisia tuloksia voitiin havaita grampositiivisilla ja -negatiivisilla bakteereilla, var- i sinkin seuraavilla: Staphylococcus aureus, Pseudomonas ae- ’·. ruginosa, Enterococcus faecalis ja Escherichia coli.
• « 35 Myös sellaisten bakteerien suhteen, joiden herk- 113771 11 alempiasteista, varsinkin resistenttien Staphylococcus aureus-, Escherichia coli-, Pseudomonas aeruginosa- ja Enterococcus faecalis -bakteerien suhteen, kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat osoittaneet yllättävää tehon paranemista.
5 Erityisen tehokkaita kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat bakteereja ja bakteerienkaltaisia mikro-organismeja vastaan. Ne ovat siten erityisen sopivia käytettäviksi ihmis- ja eläinlääketieteessä sellaisten paikallisten ja systeemisten infektioiden ehkäisyyn ja kemoterapiaan, joi-10 ta nämä mikro-organismit aiheuttavat.
Yhdisteet sopivat myös alkueläinten ja matojen torjuntaan.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisissa farmaseuttisissa valmisteissa. Edullisista 15 farmaseuttisista valmisteista mainittakoon tabletit, dra-geet, kapselit, pillerit, rakeet, suppositorit, liuokset, suspensiot ja emulsiot, pastat, salvat, geelit, voiteet, vedet, jauheet ja suihkeet.
Seuraavat tulokset osoittavat keksinnön mukaisen 20 enantiomeeripuhtaan kaavan VI c mukaisen yhdisteen avulla saatavan isomeerisen yhdisteen yllättävät edut vastaavaan : , : raseemisen välituotteen avulla saatavaan raseemiseen yh- • ; ; disteeseen verrattuna. Taulukossa 1 esitetään minimiesto- pitoisuusarvoja (pg/ml), jotka on saatu agarlaimennusmene-,·· 25 telmällä Denley'n Multipoint-inokulaattorissa käyttämällä . Iso-sensitest-agaria. Taulukossa 1 yhdiste I on uuden, kaavan VI c mukaisen yhdisteen avulla saatu isomeeri ja *·’* yhdiste II on vastaava raseeminen yhdiste, joka tunnetaan FI-patenttijulkaisusta 94 251.
30 Taulukko 1 i
Fv^rsJv^C°0H
113771 12
Yhdiste II I
H H
i H Vh U> o>
H H
5 Kanta BAY W 9140 BAY 10-9551 (trans.ras) (IS, 6S) E.coli Neumann 0,03 0,015
Klebs.pneum.63 0,125 0,03 10 Psdm.aeruginose
Walter 2 1
Staph.aureus 133 0,06 0,03
Enteroc. faecalis ICB 27101 0,5 0,125 15 Bacteroides fragilis DSM 2151 0,06 1
Kaavan (VI c) mukaisen yhdisteen ja muiden esituotteiden 20 valmistus
Esimerkki A
t cis-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani
H
:: ( .
: w as :¾ v> 25 1)trans-l-bentsoyyli-3-bromi-4-(2-hydroksietoksi)-.·. pyrrolidiini '·’ l-bentsoyyli-3-pyrroliinin (95 g, 0,55 mol) liuok- : seen etyleeniglykolissa (380 g) lisätään huoneenlämpöti- 30 lassa 5 g:n annoksina 2 tunnin aikana 101 g (0,57 mol) . ,·. N-bromisukkinimidiä. Sitten sekoitetaan yön yli huoneen- ,·, ; lämpötilassa, seos kaadetaan veteen, uutetaan metyleeni- kloridilla, uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdu- 113771 13 tetaan. Jäännös (188 g) kromatografoidaan silikageelillä käyttäen etyyliasetaattia.
Saanto: 136,5 g (78 % teoreettisesta), pitoisuus: 99 % (GC:n mukaan).
5 2)trans-l-bentsoyyli-3-bromi-4-(2 -tosyylioksietok- si)pyrrolidiini 92 g (0,239 mol) trans-1-bentsoyyli-3-bromi-4-(2-hydroksietoksi)pyrrolidiinia, 32 g (0,316 mol) trietyyli-amiinia ja 1 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä liuotetaan 750 10 ml:aan tolueenia ja liuokseen tiputetaan tosyylikloridin (60 g, 0,31 mol) liuos tolueenissa (450 ml). Seosta sekoitetaan 2 päivää huoneenlämpötilassa, seokseen lisätään vettä, vesifaasi erotetaan ja uutetaan tolueenilla. Tolu-eeniliuokset pestään 10-%:isella kloorivetyhapolla, kuiva-15 taan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja suodatetaan silikageelillä. Suo-dos haihdutetaan.
Saanto: 125 g (91 % teoreettisesta).
Ohutkerroskromatografisesti yhdiste on yhtenäinen.
20 3) cis-8-bentsoyyli-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsa- bisyklo[4.3.0]nonaani : trans-1-bentsoyyli-3-bromi-4-(2-tosyylioksietoksi) : -pyrrolidiinia (124 g, 0,265 mol) kuumennetaan yön yli pa- 'i laut us jäähdyttäen bentsyyliamiinin (86 g, 0,8 mol) kanssa 25 1,5 litrassa ksyleeniä. Bentsyyliamiinin suolat suodate- .·. ; taan ja suodos haihdutetaan kuiviin.
t··*’ Raakatuotteen saanto: 91,2 g.
4) cis-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo [4.3.0]- . nonaani
* I I
··;; 30 cis-8-bentsoyyli-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabi- ► » ’···* syklo [4.3.0] nonaania (91 g, 0,265 mol) kuumennetaan palau- tusjäähdyttäen yön yli väkevän kloorivetyhapon (2 00 ml) ja veden (140 ml) seoksessa. Jäähtyneestä seoksesta suodate- 1 t * *, taan pois bentsoehappo, suodos haihdutetaan puoleen tila- > ♦ 35 vuuteen, tehdään alkaliseksi kaliumkarbonaatilla, uutetaan • > * « 113771 14 kloroformilla, uute kuivataan kaliumkarbonaatilla, haihdutetaan ja tislataan.
Saanto: 30,7 g (48,8 % teoreettisesta), kp.: 134 - 142 °C/ 60 Pa.
5 Pitoisuus GC:n mukaan: 92 %.
5) cis-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-di-hydrokloridi cis-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]no-naani (26 g, 0,11 mol, 92-%:inen) hydrataan etanolin (180 10 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (19 ml) seoksessa 10-%:isen Pd/aktiivihiilikatalysaattorin (3 g) läsnä ollessa 100 °C:ssa 10 MPa:n H2-paineessa. Katalysaattori suodatetaan, suodos haihdutetaan ja erottuneet kiteet kuivataan eksik-kaattorissa fosforipentoksidin yllä.
15 Saanto: 17,1 g (77 % teoreettisesta), sp. 244 - 250 °C. Esimerkki B
cis-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]no-naanin enantiomeerierotus 150,1 g:aan (1 mol) D(-)-viinihappoa 700 ml:ssa 20 metanolia tiputetaan 60 - 65 °C:ssa cis-5-bentsyy- li-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin (218,3 g, 1 ‘ mol) liuos metanolissa (300 ml). Liuoksen annetaan hitaas- : ti jäähtyä noin 49 °C:seen, kunnes liuos alkaa samentua ja 1 / siihen lisätään esikokeessa saatuja 1R,6S-5-bentsyy- : : 25 li-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-D-tartraatin ki- :’· · teitä, sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa 30 minuuttia i t kideytimien muodostamiseksi ja sen jälkeen seos jäähdytetään hitaasti 0-3 °C:seen. Kiteet suodatetaan ja pestään 0 °C:seen jäähdytetyllä etanolin (200 ml) ja metanolin 30 (100 ml) seoksella ja sitten etanolilla (3 x 300 ml) ja tuote kuivataan ilmassa.
• *.·’ Saanto: 160,3 g (87 % teoreettisesta) 1R, 6S-5-bentsyyli- : _ 2-oksa-5,8-diatsabisyklo [4.3.0] nonaani-tartraattia, sp.
174,5 - 176,5 °C, > < · 35 ee > 97 % (1-fenyylietyyli-isosyanaattijohdannaisen ‘ : HPLC-analyysi), 15 1 13771 [<χ] 23d = +24,0° (c = 1, metanoli) .
156,9 g ensimmäistä kide-erää kiteytetään uudelleen 1 500 ml:sta metanolia.
Saanto: 140,0 g (89 %:n talteenotto), sp. 176 - 177 °C, 5 [a] 23d = +25,2° (c = 1, metanoli).
Ensimmäisen kiteytyksen metanolipitoinen emäliuos haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Siirappimainen jäännös (236 g) liuotetaan veteen (500 ml), liuokseen lisätään 6-n NaOH-liuosta pH-arvoon 12 - 13 ja liuos uutetaan toluee-10 nilla (3 x 360 ml), uute kuivataan natriumkarbonaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännöksenä saatua ruskeaa öljyä (113,1 g), joka kaasukromatografia-analyysin mukaan sisältää 97 % cis-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]-nonaania, käytetään puhdistamatta IS,6R-enantiomeerin val-15 mistukseen.
Epäpuhdas, rikastettu IS,6R-5-bentsyyli-2-ok-sa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani (113,1 g, 0,518 mol) liuotetaan metanoliin (155 ml) ja liuos tiputetaan L(+)-viinihapon (77,8 g, 0,518 mol) kiehuvaan liuokseen 20 metanolissa (363 ml). Jo tiputuksen kuluessa muodostuu vähitellen kidevelli. Sekoittamista 60 °C:ssa jatketaan vie-y ’ lä tunnin ajan, sitten seos jäähdytetään hitaasti 2 tunnin : aikana 0 °C:seen. Kiteet suodatetaan la pestään O °C: seen jäähdytetyllä etanoli/metanoliseoksella (2:1) ja sitten 3 ·,,,·' 25 kertaa etanolilla. Kiteet ilmakuivat aan.
: ' : Saanto: 145,5 g (79 % teoreettisesta) IS,6R-5-bentsyyli- ; 2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-L-tartraattia, sp.
174,5 - 176,5 °C, ee > 97 % (1-fenyylietyyli-isosyanaattijohdannaisen HPLC- ι··!> 30 analyysi) , [ai 23d = -24,0° (c = 1, metanoli).
ί .* Enantiomeeripuhtaiden emästen vapautus: 144 g (0,39 mol) IS, 6R-5-bentsyyli-2-ok- . .·, sa-5,8-diatsabisyklo [4.3.0] nonaani-L-tartraattia liuote- • » · ; 35 taan veteen (250 ml) ja liuokseen lisätään 175 ml (1,05 I · | mol) 6-n NaOH-liuosta. Erottunut öljy liuotetaan toluee- 113771 16 niin (500 ml), orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan tolueenilla (3 x 250 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumkarbonaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännös tislataan suur-5 vakuumissa 20 cm:n Vigreux-kolonnia käyttäen.
Saanto: 81,6 g (96 % teoreettisesta) IS,6R-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaania, kp. 120 -139 °C/4 -7 Pa, pitoisuus: 100 % kaasukromatografisesti määritettynä, 10 tiheys: δ = 1,113 g/ml, [a] 23d = -60,9° (laimentamaton) , tislausjäännös: 0,12 g.
Samalla tavalla saadaan 139,2 g:sta (0,376 mol) 1R,6S-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-15 tartraattia 76,0 g (93 % teoreettisesta) 1R,6S-5-bentsyy-li-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaania.
[a] 23d = +61,2° (laimentamaton).
Kuvatun cis-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo- [4 . 3 . 0] nonaanin enantiomeerierotuksen kanssa analogi-20 sesti voidaan suorittaa myös trans-5-bentsyy- li-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanin enantiomeeri-erotus R, R- ja S,S-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyk- * * lo [4.3.0]nonaaniksi.
Esimerkki C
; : 25 1) 3S,4S-4-allyylioksi-3-hydroksipyrrolidiini-l- ; * karboksyylihappo-tert-butyyliesteri » ·
80-%:isen NaH:n (16,5 g, 0,55 mol) ja vedettömän dioksaanin (500 ml) seokseen tiputetaan 60 °C:ssa vedettö-mään dioksaaniin kuumana liuotetun S,S-3,4-dihydroksi-30 pyrrolidiini-l-karboksyylihappo-tert-butyyliesterin (DE-A
• » *;* 3 403 194) (107,g g, 0,53 mol) liuos. Seosta sekoitetaan * * » • tunnin ajan 60 °C:ssa, sitten seokseen tiputetaan 64 g (0,53 mol) allyylibromidia. Sitten sekoitetaan 3 tuntia 60 °C:ssa. Seos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veden (200 • · · 3 5 ml) ja metanolin (600 ml) seokseen. Liuos uutetaan pen- ' ' taanilla (3 x 200 ml), metanoli haihdutetaan kiertohaih- 113771 17 duttimessa, jäännös laimennetaan vedellä (200 ml) ja uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan tert-butyylimetyylieetteriin (200 ml) . Yön yli liuoksesta 5 kiteytyy 9 g (44 mmol) eduktia. Eetteriliuos haihdutetaan ja jäännös tislataan.
Saanto: 83 g (80 % laskettuna talteenotetun eduktin ja diallyylieetterin suhteen), kp.: 149 °C/70 Pa - 159 °C/ 0 9 Pa.
10 Tisle sisältää 5 % eduktia ja 4 % diallyylieette- riä.
Pentaaniuutteesta saadaan 17 g seosta, joka sisältää 15 % haluttua tuotetta ja 84 % diallyylieetteriä.
[ai 23d = -10,5° (c = 1, metanoli) .
15 2) 3S,4S-3-hydroksi-4-(2-hydroksietoksi)pyrroli- diini-l-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri 64 g (0,24 mol, 91-%:inen) 3S,4S-4-allyylioksi-3-hydroksipyrrolidiini-l-karboksyylihappo-tert-butyylieste-riä liuotetaan 0 °C: seen jäähdytettyyn metanoliin (250 ml) 20 ja liuoksen lävitse johdetaan otsonia, kunnes peräänkytke-tyssä pesupullossa oleva kaiiumjodidiliuos antaa otsonire- * aktion ja osoittaa täydellistä reagointia. Reaktioseokses-I sa olevat otsonijäänteet poistetaan johtamalla seokseen : ,·' typpeä, sitten syntynyt otsonidi pelkistetään 0 °C:ssa : : 25 natriumboorihydridillä (18 g), jota lisätään 1 g:n annok- ; · sinä. Sitten sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa, seos ; haihdutetaan, laimennetaan vedellä, siihen lisätään 20 g kaliumkarbonaattia ja se uutetaan metyleenikloridilla (5 x 100 ml). Orgaaniset liuokset kuivataan magnesiumsulfaatil-,! 30 la ja haihdutetaan kuiviin.
Saanto: 65,8 g (100 % teoreettisesta). Tuote on kaasukro-matografisesti määritettynä 91-%:inen. t: [ai 2°d = -15,2° (c = 0,97, metanoli).
.·, 3) 3S,4S-l-tert-butoksikarbonyyli-3-tosyylioksi-4- i i 35 (2 - tosyylioksietoksi) pyrrolidiini 2,7 g:aan (10 mmol, 91-%:inen) 3S,4S-3-hydroksi-4- 113771 18 (2-hydroksietoksi) pyrrolidiini-1-karboksyy1ihappo-1ert-bu-tyyliesteriä metyleenikloridissa (30 ml) lisätään 6 ml 45-%:ista NaOH-liuosta ja 0,1 g bentsyylitrietyyliammo-niumkloridia ja sitten seokseen tiputetaan jäähdyttäen to-5 syylikloridin (2,86 g, 20 mmol) liuos metyleenikloridissa (10 ml). Sekoittamista jatketaan sitten vielä tunnin ajan huoneenlämpötilassa, seos kaadetaan veteen (20 ml), orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan metyleeniklo-ridilla. Orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla 10 ja haihdutetaan.
Saanto: 5 g (90 % teoreettisesta). Tuote on ohutkerroskro-matografisesti yhtenäinen.
4) IS,6R-5-bentsyyli-2-oksa-5, 8-diatsabisyklo- [4.3.0] nonaani-8-karboksyy 1ihappo-tert-butyyliesteri 15 3S,4S-l-tert-butoksikarbonyyli-3-tosyylioksi-4-(2- tosyylioksietoksi)pyrrolidiinia (87 g, 156 mmol) kuumennetaan palautusjäähdyttäen bentsyyliamiinin (58 g, 0,54 mol) kanssa 1 litrassa ksyleeniä yön yli. Seos jäähdytetään, saostuneet bentsyyliamiinin suolat suodatetaan ja suodos 20 haihdutetaan.
Saanto: 43 g (58 % teoreettisesta). Tuote on kaasukromato-• * grafisesti määritettynä 67-%:inen.
• 5) IS,6R-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo- [4.3.0] nonaani ; : 25 IS,6R-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]- ; f nonaani-8-karboksyylihappo-tert-butyyliesteriä (43 g, 90 . mmol) kuumennetaan palautusjäähdyttäen väkevän kloori- vetyhapon (35 ml) ja veden (35 ml) seoksessa, kunnes hii-lidioksidikehitys lakkaa. Seos säädetään alkaliseksi ka-30 liumkarbonaatilla, uutetaan kloroformilla, orgaaniset liuokset kuivataan magnesiumsulfaatilla ja tislataan kah-; desti 20 cm:n Vigreux-kolonnin kautta.
; Saanto: 11,1 g (55 % teoreettisesta), kp.: 108 - 115 °C/ 7 Pa, 35 [ai 26d = -58,3° (laimentamat on) .
i9 113771
Esimerkki D
1) 3R,4R-4-allyylioksi-3-hydroksipyrrolidiini-1-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri
Reaktio suoritetaan analogisesti esimerkin C 1) 5 kanssa lähtien R,R-3,4-dihydroksipyrrolidiini-1-karboksyy-lihappo-tert-butyyliesteristä.
Kp. : 145 °C/10 Pa [a]23 = +9,5 (c = 1,0, metanoli)
Tuote on kaasukromatografisesti määritettynä 95-%:inen.
10 2) 3R,4R-3-hydroksi-4-(2-hydroksietoksi)pyrroli- diini-1-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri
Reaktio suoritetaan analogisesti esimerkin C 2) kanssalähtien 3R,4R-4-allyylioksi-3-hydroksipyrrolidiini- 1-karboksyylihappo-tert-butyyliesteristä.
15 Saanto: 99 % teoreettisesta (0,175 moolin panos) [ai 2°d = +16,5 (c = 0,94, metanoli) .
3) R,4R-l-tert-butoksikarbonyyli-3-tosyylioksi-4- (2 -tosyylioksietoksi)pyrrolidiini
Reaktio suoritetaan analogisesti esimerkin C 3) 20 kanssa lähtien 3R,4R-3-hydroksi-4-(2-hydroksietoksi)pyrro- 1idiini-1-karboksyylihappo-tert-butyyliesteristä.
*·' ‘ Saanto: kvantitatiivinen (0,11 moolin panos).
• » • i · : 4) 1R, 6S-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo- [4.3.0] nonaani-8-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri :: 25 Reaktio suoritetaan analogisesti esimerkin C 4) kanssa lähtien 3R, 4R-l-tert-butoksikarbonyyli-3-tosyyliok-si-4-(2-tosyylioksietoksi)pyrrolidiinista.
Saanto: 40 % teoreettisesta (0,1 moolin panos).
5) 1R, 6S-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo- 3 0 [4.3.0] nonaani • · • * *; Reaktio suoritetaan analogisesti esimerkin C 5) • • V kanssa lähtien 1R,6S-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo- [4.3.0] nonaani-8-karboksyylihappo-tert-butyyliesteristä. Saanto: 63 % teoreettisesta (40 mmoolin panos), kp.: 35 120 °C/6 Pa. Tuote on kaasukromatografisesti määritettynä 95-%:inen.
20 1 13771 [a] 23d = +58,5° (laimentamaton) .
Esimerkki E
1) IS,6R-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-di-hydrokloridi 5 IS,6R-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]- nonaani (7,5 g, 34,4 mmol) hydrataan etanolin (200 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (7 ml) seoksessa 10-%:isen Pd/ak-tiivihiilikatalysaattorin (1 g) läsnä ollessa 100 °C:ssa 10 MPa:n paineessa. Katalysaattori suodatetaan ja pestään 10 useita kertoja vedellä. Vesipitoinen suodos haihdutetaan, jolloin saadaan kiteinen jäännös. Kiteitä hierretään perusteellisesti etanolissa, kiteet suodatetaan ja kuivataan ilmassa.
Saanto: 4,6 g (66,5 % teoreettisesta), sp. 233 - 235 °C.
15 2) IS,6R-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani IS,6R-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]-nonaani (59 g, 0,27 mol) hydrataan etanolissa (500 ml)10-%:isen Pd/aktiivihiilikatalysaattorin (5 g) läsnä ollessa 120 °C:ssa 12 MPa:n paineessa. Katalysaattori suo-20 datetaan pois, suodos haihdutetaan ja jäännös tislataan.
Saanto: 32,9 g (95 % teoreettisesta), kp.: 65 °C/3 Pa.
: Kiertokyky [«] 28d = +8,2° (laimentamaton).
: ee-arvo 2 99,5 % (Mosher-reagenssilla valmistetulla joh dannaisella) .
25 Esimerkki F
, : 1) 1R,6S-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani- , · ’ dihydrokloridi
Reaktio suoritetaan analogisesti esimerkissä E 1) kuvatun kanssa lähtien 1R,6S-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diat- * i · 30 sabisyklo[4.3.0]nonaanista.
'...· Saanto: 77 % teoreettisesta (23,8 moolin panos), sp.: i 230 - 232 °C.
• ·
t I
2) 1R,6S-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani I t » \ Reaktio suoritetaan analogisesti esimerkissä E 2) '··'·* 35 kuvatun kanssa lähtien 1R, 6S-5-bentsyyli-2-oksa-5,8-diat- • · * » » sabisyklo [4.3.0] nonaanista.
113771 21
Saanto: 93,3 % teoreettisesta (1,58 moolin panos), kp.: 63 - 65 °C/3 Pa.
Kiertokyky: [a] 23d = -8,4° (laimentamaton) ee-arvo > 99,5 % (Mosher-reagenssilla valmistetulla joh-5 dannaisella).
1R,6R- ja IS,6S-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]no-naani voidaan saada analogisesti.
Esimerkki G
1R,6S-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-di-10 hydrobromidi 1)1R,6S-5-(lR-fenyylietyyli)-8-tosyyli-2-oksa-5, 8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani trans-3-bromi-l-tosyyli-4-(2-tosyylioksietoksi) pyrrolidiinia (101,8 g, 0,196 mol) ja R-(+)-1-fenyyli-15 etyyliamiinia (72 g, 0,584 mol) kuumennetaan palautusjääh-dyttäen ksyleenissä (900 ml) yön yli. Jäähtynyt liuos pestään 2-n NaOH-liuoksella, kuivataan kaliumkarbonaatilla, kaliumkarbonaatti poistetaan ja liuos haihdutetaan. Jäännöksen jäähtyessä siitä erottuu kiteitä, jotka suodatetaan 20 ja kiteytetään uudelleen pesubensiinin (750 ml) ja n-butanolin (200 ml) seoksesta.
Saanto: 15 g (39,6 % teoreettisesta optisesti puhdasta ma-: i teriaalia), sp.: 188 C°, ,> Kiertokyky: [a] 28d = +103,7° (c = 1, CHC13) .
: 25 2)1R,6S-8-tosyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]- nonaani 1R,6S-5-(lR-fenyylietyyli)-8-tosyyli-2-oksa-5,8-
• · I
diatsabisyklo[4.3.0]nonaani (13 g, 33,6 mmol) hydrataan etanolissa (200 ml) 10-%:isen Pd/aktiivihiilikataly-30 saattorin (2,5 g) läsnä ollessa 100 °C:ssa 10 MPa:n pai-7 neessa. Katalysaattori suodatetaan pois, suodos haihdute- taan ja jäännös kiteytetään tolueenista (30 ml) .
: Saanto: 7,5 g (79 % teoreettisesta), sp. : 160 - 161 °C,
Kiertokyky: [a] 23d = +17,5° (c = 1,21, CHC13) .
35 3) 1R,6S-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani- dihydrobromidi 113771 22 1R,6S-8-tosyyli-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0] no -naani (7 g, 24,8 mmol) liuotetaan 33-%:iseen HBr-jääetik-kahappolluokseen (25 ml) , liuokseen lisätään 5 g fenolia ja seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Seos 5 laimennetaan di-isopropyylieetterillä, kiteytynyt suola suodatetaan ja ilmakuivataan.
Saanto: 5,5 g.
Mosher-reagenssilla valmistetun johdannaisen kaasukromatografia-analyysin mukaan tuloksena on vain yksi 10 havaittavaissa oleva enantiomeeri (ee >99,5 %).
Esimerkki H
5-bromi-1-syklopropyy1i-6,7,8-trifluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoli inikarboksyy1ihappo Br O
fvAA<C00H
F A
15 1) 2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyylikloridi 365 g (1,33 mol) 2-bromi-3,4,5,6-tetraf luoribent- : soehappoa [Tetrahedron 2_3, 4719 (1967)] lisätään 2 litraan 1 ! · tionyylikloridia ja seosta kuumennetaan 11 tuntia palau- A·. 20 tusjäähdyttäen, kunnes kaasunkehitys lakkaa. Ylimääräinen * · tionyylikloridi poistetaan vakuumissa ja jäännös tisla-taan.
’**·’ Saanto: 330 g (85 % teoreettisesta), kp. 81 - 85 °C/300 - 500 Pa.
25 2) (2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)maloni- ,,,·’ happodietyyliesteri V, 15,9 g (0,167 mol) magnesiumkloridia lisätään 150 . · ml:aan vedetöntä asetonitriiliä (kuivattu zeoliitilla) ja ’’ siihen tiputetaan jäähdyttäen 26,9 g (0,167 mol) maloni- 30 happodietyyliesteriä. Seos jäähdytetään 0 °C:seen, siihen -· tiputetaan 46 ml (33,7 g, 0,33 mol) trietyyliamiinia ja sitä sekoitetaan vielä 30 minuuttia. Sitten seokseen tipu- 113771 23 tetaan 48,9 g (0,168 mol) 2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribent-soyylikloridia, sekoittamista jatketaan vielä tunnin ajan 0 °C:ssa ja seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan yön yli. Seokseen lisätään 100 ml 5-n kloorivetyhappoa, 5 seos uutetaan 3 kertaa metyleenikloridilla, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
Saanto: 62,7 g raakatuotetta.
3) (2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)etikka- happoetyyliesteri 10 60 g epäpuhdasta (2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribent soyyli) malonihappodietyyliesteriä sekoitetaan 150 ml:aan vettä, seokseen lisätään 0,6 g 4-tolueenisulfonihappoa ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Seos uutetaan metyleenikloridilla, uute pestään vedellä, kuiva-15 taan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin.
Saanto: 46 g raakatuotetta, kp. (koetislaus kuulaputkes- sa): 150 - 160 °C (uuni)/300 Pa, massaspektri: m/e 342 (M+) , 297 (M+-OC2H5) , 263 (M+-Br) , 257, 255 (M+-CH2C02C2H5) , 235 (263 - 28) .
20 4) 2 -(2-bromi-3,4,5,6 -tetrafluoribentsoyyli)-3 - etoksiakryylihappoetyyliesteri ·',· Epäpuhdas (2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)- i : etikkahappoetyyliesteri (45 g) lisätään etikkahappoanhyd- : : ridin (32,2 g, 0,31 mol) ja ortomuurahaishappotrietyylies- ; 25 terin (28,4 g, 0,19 mol) seokseen ja seosta kuumennetaan 2 , : tuntia palautusjäähdyttäen. Ylimääräinen reagenssi poiste- 20 taan aluksi vakuumissa ja sitten suurvakuumissa (hau-delämpötila 120 - 130 °C) ja raakatuotetta käytetään seu-raavassa reaktiovaiheessa.
: 30 Saanto: 50,7 g raakatuotetta.
5) 2-(2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)-3- *: syklopropyyliaminoakryylihappoetyyliesteri *. Vaiheessa 4) saatuun raakatuotteeseen (50,7 g) etanolissa (90 ml) lisätään tipoittain jäillä jäähdyttäen 35 8,6 g (0,15 mol) syklopropyyliamiinia, seosta sekoitetaan • ' vielä huoneenlämpötilassa ja se jätetään sitten yöksi sei- 24 112771 somaan, jäähdytetään jälleen hyvin, kiteet suodatetaan, pestään kylmällä etanolilla ja kuivataan.
Saanto: 29 g (42 % neljässä vaiheessa), sp. 103 - 105 °C
(etanolista).
5 6) 5-bromi-l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteri 2 -(2-bromi-3,4,5,6-tetrafluoribentsoyyli)-3-syklo-propyyliaminoakryylihappoetyyliesterin (28 g, 68 mmol) ja DMF:n (88 ml) seokseen lisätään 6,9 g (164 mmol) natrium-10 fluoridia ja seosta kuumennetaan 6 tuntia palautusjäähdyt-täen. Seos jäähdytetään, kaadetaan jääveteen, saostunut sakka (punainen) suodatetaan, pestään runsaalla vedellä ja kuivataan 80 °C:ssa kiertoilmauunissa.
Saanto: 27,3 g raakatuotetta, sp. 150 - 175 °C; sp. kitey-15 tyksen jälkeen glykolimonometyylieetteristä; 187 - 191 °C.
7) 5-bromi-1-syklopropyy1i - 6,7,8 -1 r i fluori-1,4 -di- hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 26,7 g (68 mmol) epäpuhdasta 5-bromi-l-syklopro-pyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-20 boksyylihappoetyyliesteriä lisätään etikkahapon (165 ml) , veden (110 ml) ja väkevän rikkihapon (18 ml) seokseen ja seosta kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähty-: nyt reaktioseos kaadetaan jääveteen, saostunut sakka suo- .· datetaan, pestään runsaalla vedellä ja kuivataan 80 °C:ssa 25 kiertoilmauunissa.
ί Saanto: 19,7 g (80 % teoreettisesta), sp. : 208 - 210 °C
: (hajoaa); sp. kiteytyksen jälkeen glykolimonometyylieette ristä: 212 - 214 °C (hajoaa); ^-NMR (DMSO) : 8,73 (s, 1H C-2:Ssa), 4,16 (m, 1H, syklo- ,···, 30 propyyli) , 1,2 (m, 4H, , syklopropyyli) [ppm] .
* »
Massaspektri: m/e 361 (M+-H20) , 317 (M-C02) , 41 (100 #, : C3h5) .
:..,i Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus tapah- , tuu analogisesti seuraavissa esimerkeissä esitetyn kanssa.
’ ! t ·! ; 35 - · » ·
Esimerkki 1 „ 113771
Δ O
O
Ps^VyCOOH
r-N^S^hr f \ A. l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-7-(cis- 5 2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kino- 1i inikarboksyylihappo 1-syklopropyyli- 6,7,8 -1rifluori-1,4-dihydro-4-okso-3 -kinoliinikarboksyylihappoa (1,43 g, 5 mmol) kuumennetaan palautusjäähdyttäen tunnin ajan asetonitriilin (15 10 ml) ja dimetyyliformamidin (75 ml) seoksessa 1,4-diat-sabisyklo-[2.2.2]oktaanin (0,67 g, 6 mmol) läsnä ollessa 93-%:isen cis-2-oksa-5,8-diatsabisyklo [4.3.0]nonaanin (0,74 g, 5,4 mmol) kanssa. Suspensio haihdutetaan kuiviin, jäännöstä hierretään vedessä, sakka suodatetaan ja kuiva-15 taan 80 °C:ssa vakuumissa.
*, Saanto: 1,67 g (85,4 % teoreettisesta), sp. 210 - 212 °C
(hajoaa) .
» B. l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-7-(cis-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0] non-8-yyli)-4-okso-3- 20 kinoliinikarboksyylihappo-hydrokloridi I 1,6 g (4 mmol) vaiheen A tuotetta liuotetaan vä- ·',,· kevän kloorivetyhapon ja veden 1:1 seokseen (12 0 ml) 60 °C:ssa, liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös sekoitetaan ’·· etanoliin, sakka suodatetaan ja kuivataan 90 °C:ssa vakuu-
Iti· 25 missä.
Saanto: 1,57 g. sp. : 300 - 303 °C (hajoaa), :ti|* pitoisuus (HPLC) : 97 %.
• » *···' C. Analogisesti esimerkin 1 A kanssa saadaan : ; : 1R,6S-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanista 1-syklo- j 3 0 propyyli-6,8-di f luori -1,4 - dihydro-7- (1R, 6 S -2 - oksa-5,8 - di- • # 113771 26 atsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo, sp. 204 - 206 °C (hajoaa).
D. Analogisesti esimerkin 1 B kanssa saadaan esimerkin 1 C betaiinista l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4- 5 dihydro-7-(1R,6S-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yy-li)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hydrokloridi, sp. 324 - 325 °C (hajoaa), [a]24o = -241° (c = 0,59, vesi) .
E. Analogisesti esimerkin 1 A kanssa saadaan 10 IS,6R-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanista 1-syklo- propyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-(IS,6R-2-oksa-5,8-diatsabisyklo [4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappo, sp. 204 - 206 °C (hajoaa), [(x]25d = +248° (c = 0,57, DMF) .
15 F. Analogisesti esimerkin 1 B kanssa saadaan esi merkin 10 E betaiinista l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-(IS,6R-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yy-li)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hydrokloridi, sp. 323 °C (hajoaa) , 20 [qc] 26 = +238° (c = 0,5, vesi).
Esimerkki 2
; O
·: ·; f^Acooh
Cl A
• ·
I I I
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan 8-kloori-*!!! 25 l-syklopropyyli-6,7-dif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolii- nikarboksyylihaposta: • A. 8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro- : 7-(cis-2-oksa-5,8-diatsabisyklo [4.3.0] non-8-yyli) -4-okso- , 3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 180 - 185 °C (hajoaa) .
30 B. 8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-
» · I
‘ ‘ 7-(cis-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso- 113771 27 3-kinoliinikarboksyylihappo-hydrokloridi, sp. 227 - 232 °C (hajoaa) .
C. 8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro- 7-(1R,6S-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-ok- 5 so-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 186 - 188 °C (hajoaa), [a]26D = -269° (c = 0,5, DMF) D. 8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-(1R,6S-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-ok-so-3-kinoliinikarboksyylihappo-hydrokloridi, sp. 278 - 280 10 °C (hajoaa), [«]24d = -208° (c = 0,5, vesi).
E . 8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-(IS,6R-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-ok-so-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 188 - 190 °C (hajoaa), 15 [<χ3 2 5 = +270° (c = 0,5, DMF).
F . 8-kloori -1-syklopropyyli- 6 - fluori-1,4-dihydro- 7-(IS,6R-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-ok-so-3-kinoliinikarboksyylihappo-hydrokloridi, sp. 292 -294 °C (hajoaa) , 20 [a] 27d = +193° (c = 0,5, vesi).
Esimerkki 3
: O
- r»w "'»Si k . ; ··. Analogisesti esimerkin 1 A kanssa saadaan 25 1-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolii- nikarboksyylihaposta: * 1 ‘ ·1 A. 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(cis-2- ...1 oksa-5,8-diatsabisyklo [4.3.0] non-8-yyli) -4-okso-3-kinolii- nikarboksyylihappo, sp. 246 - 249 °C (hajoaa) (glykolimo- : 30 nometyylieetteristä) .
* 1 113771 28 B. l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-(1R,6S-Z-oksa-5,8-diatsabisyklot4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo, sp. 243 - 245 °C (hajoaa), C. l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(1R,6S- 5 2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kino- liinikarboksyylihappo-hydrokloridi, sp. 300 °C (hajoaa), [al 23d = -99° (c = 0,5, vesi).
Esimerkki 4 F 0
rN
H'NVisF A
10
Analogisesti esimerkin 1 A kanssa saadaan 1-syk-lopropyyli-5,6,7,8-tetrafluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihaposta: A. l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-1,4-dihydro-7-15 (cis-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 210 - 216 CC (hajoaa).
• B. l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-l,4-dihydro-7- (1R,6S-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 234 - 237 °C (hajoaa), ; ,] 20 [tt]24D = -287° (c = 0,5, DMF) .
, ·. C. l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-1,4-dihydro-7- (1S,6R-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso- , 3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 236 - 237 °C (hajoaa), * » · [od24D = +282° (c = 0,5, dmf) .
25 » » » t a 1 a * a » » » > » * » a * a 113771 29
Esimerkki 5
NH2 O
F COOH
H-n^s f A
k^o A. 4,1 g:aan (10 mmol) esimerkin 4 A tuotetta 40 5 mlrssa pyridiiniä lisätään 5 ml nestemäistä ammoniakkia ja seosta kuumennetaan autoklaavissa 130 °C:ssa 10 tuntia. Seoksen jäähdyttyä sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 100 °C:ssa kiertoilmakuivauskaapissa. Raakatuote (2 g) puhdistetaan kiteyttämällä glykolimonometyylieet-10 teristä, saadaan keltaisia kiteitä.
Saanto: 1,3 g (31 % teoreettisesta) 5-amino-l-syklopropyy-li-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-(cis-2-oksa-5,8-diatsabisyk-lo [4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappoa, sp. 233 - 240 °C (hajoaa).
15 B. Analogisesti käyttämällä esimerkin 4 B tuotetta •t saadaan 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihyd- » . ro-7 -(1R,6S-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4 - « okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 212 - 214 °C (hajo-aa) , 20 [a]25D = -260° (c = 0,5, DMF) .
'! C. Analogisesti käyttämällä esimerkin 4 C tuotetta , ,* saadaan 5-amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l, 4-dihydro- 7 -(IS,6R-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-ok-;· so-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 213 - 215 °C (hajoaa), 25 [a]26D = +261° (c = 0,5, DMF), massaspektri: m/e 406 (M+, 95 %), 346, 249, 98, 41, 28 (100 %) .
» k 113771 30
Esimerkki 6
Br O
F .JkJLcOOH h >0 F λ
HN r*H
362 mg (1 mmol) 5-bromi-l-syklopropyyli-6,7,8-tri-5 fluori-1,4-dihydro-4 -okso-3 -kinoliinikarboksyylihappoa kuumennetaan palautusjäähdyttäen asetonitriilin (3 ml) ja dimetyyliformamidin (1,5 ml) seoksessa 1,5 tunnin ajan 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaanin (220 mg, 2 mmol) ja IS,6R-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-dihydroklori-10 din kanssa (220 mg, 1,1 mmol). Suspensio jäähdytetään, sakka suodatetaan, sitä hierretään vedessä (30 ml) , se suodatetaan ja kuivataan 90 °C:ssa suurvakuumissa.
Saanto: 320 mg (68 % teoreettisesta) 5-bromi-l-syklopro- pyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-7-(1R,6S-2-oksa-5,8-diatsa-15 bisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-, happoa, sp. : 2 63 - 2 64 °C, : ·. [a]3°D = +251° (c = 0,3, CH2C12) .
Esimerkki 7
: O
' *’ F - X.COOH
I·:
CH3-co-ch-nV F A
;· 20 ; 1,56 g:aan (4 mmol) esimerkin 1 A tuotetta dime- tyyliformamidissa (30 ml) lisätään klooriasetonia (0,82 g, 8,8 mmol) ja trietyyliamiinia (1,05 g, 10,4 mmol) ja seos- ;“t ta kuumennetaan 3 tuntia 50 - 80 °C:ssa. Saatu keltainen * * * ’· ’· 25 liuos haihdutetaan kuiviin 80 °C:ssa/1,5 kPa, öljymäistä 113771 31 jäännöstä hierretään vedessä, kunnes saadaan kiinteä tuote. Se suodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään glyko-limonometyylieetteristä.
Saanto: 830 mg (47 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6,8-5 difluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(cis-5-[2-oksopropyyli]-2-oksa-5,8 -diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-3-kinoliinikar-boksyylihappoa, sp. 192 - 193 °C (hajoaa).
Esimerkki 8
O
Fy^vJLcOOH
ch^co-ch^.^T? k.0 10 1,56 g (4 mmol) esimerkin 1 A tuotetta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 50 ml:ssa etanolia metyylivinyy-liketonin (1,8 g, 25,6 mmol) kanssa 3 tuntia. Suspensio haihdutetaan kuiviin 70 °C:ssa/l,2 kPa, jäännöstä hierre-15 tään vedessä ja sakka kiteytetään uudelleen glykolimonome-tyylieetteristä.
, Saanto: 1,33 g (72 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6,8- • difluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(cis-5-[3-okso-l-butyyli]- '· * 2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-3-kinoliinikar- 20 boksyylihappoa, sp. 188 - 189 °C (hajoaa).
Esimerkki 9
O O
Fy^A^COOH
^ F A
cis 780 mg (2 mmol) l-syklopropyyli-7-(cis-2,8-diatsa-· 25 bisyklo [4.3.0] non-8-yyli) - 6,8-dif luori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappoa kuumennetaan palautusjäähdyt-
* I
113771 32 täen etanolissa (15 ml) propiolihappoetyyliesterin (500 mg, 5 mmol) kanssa tunnin ajan. Suspensio jäähdytetään, sakka suodatetaan, pestään etanolilla (2S ml) ja kuivataan 80 °C:ssa suurvakuumissa. Saanto: 880 mg (90 % teoreetti-5 sesta) l-syklopropyyli-7-[2-(trans-2-etoksikarbonyylivi-nyyli ) -cis-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluo-ri-1,4 -dihydro-4-okso-3 -kinoli inikarboksyylihappoa, sp.
244 - 246 °C.
Analogisesti esimerkin 9 kanssa saadaan vastaa-10 vista lähtöyhdisteistä: t > 113771 33
ro (—I
u
K
u in o
II
u r-9 Γ” Ö co + X -- o o U n \_ m O =\ Z-<] ^ « \ / .u 00 >=\ Cuo ™ ^ / \ w 1 2 3 X-(v <--- A_//
' -. ® S* O
- - "T
X z-7 X *-</ -- II < .
U ^ U
• / "''rr! U ---
• <S
: O o)
. Ή 4J
X w
,* <S *H
u • >1 · * *0 B u
- · +J *H JL
..: λ w ^ • ιιϋ cd) § I. "Ho
M
.... fc) rH
* I » · 2 ( 3 • 1 · 113771 34 3> ^ 'm y D o δ δ 8 .. ^ in «ί ιιΰ ρ ο tl H J Ο “ Ä έ s S r9 ä fe Γ •S Ä ? t *?
V
E E ---—-
>o O
s R
«o w H \ , V—\ ON os cj
4J n _/ Vr >1 S 2 <N
ω 0=< 2<J .rjoor-O
5 \_/ &t o O Os rn 5 to £-i n ^ ^ § *H_/-- * B. z-V* *“ ° 0 ° m I r-^r1___ <o L / \ Ό W > <B <A. / ^ S K z-7 X X ffi «e -- 0) w , c II U- U tu $ U < u u u / ^ Λ U *--
N
5 O «s £ K .¾ S u ju H >- * u a m : g 'Sm * oj ^ * Φ Ä ö) \ ‘H «$ £ » 4J M ^
* W
‘. 0) _____ tl)
»H
• Öi ’ · Π · *, : H g rH CN n
, « M I—I I—( M
. . q w
·,,,· < H
i *
O
113771 35
Esimerkki 14
h ITT
CH302C j ρΝ/γΛ'Ν
/=%>V α A
407,5 g (1 mmol) 8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluo-5 ri-1,4-dihydro-7-(IS,6R-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0] non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (esimerkistä 2 E) kuumennetaan palautusjäähdyttäen metanolissa (10 ml) propiolihappometyyliesterin (210 mg, 2,5 mmol) kanssa tunnin ajan. Seos haihdutetaan ja eristetty raaka-10 tuote (450 mg) kiteytetään asetonitriilistä (4 ml).
Saanto: 8 -kioori-1-syklopropyyli-6 -fluori-1,4-dihydro-7- [5-(trans-2-metoksikarbonyylivinyyli)-IS,6R-2-oksa-5,8-di-atsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappo, sp. 153 - 156 °C (hajoaa), 15 [a] 28 = +36° (c = 0,5, CHC13) .
Esimerkki 15
F O
: f sJvVC00H
H JT Jj ch3o2c H /=cvV τ λ *“ cis
Analogisesti esimerkin 14 kanssa esimerkin 4 A yh- • 20 disteestä saadaan l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-1,4- di- : ;* hydro-7-[5-(trans-2-metoksikarbonyylivinyyli)-cis-2-ok-sa- ··.’ 5,8-diatsabisyklo [4.3.0] non-8-yyli) -4-okso-3-kinoliinikar- , boksyy li happo, sp. 169 - 170 <>c (hajoaa) (glykolimono- ,: metyylieetteristä) .
* » · 25
O
113771 36
Esimerkki 16
FN**svA^C00H
h X Γ T
CH302C f /=v%,J a
H ^0 H
Analogisesti esimerkin 14 kanssa esimerkin 1 E yh-5 disteestä saadaan l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4- dihyd-ro-7-[5-(trans-2-metoksikarbonyylivinyyli)-IS,6R-2-oksa-5, 8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo, sp. 230 - 234 °C (hajoaa) (glykolimono- metyylieetteristä), 10 [a]28o = -27° (c = 0,5, CHCla) .
Esimerkki 17
Br O
F nJsvA, cooh
H TTT
ch3o2c ! H
l /-V%,T A
X1. Analogisesti esimerkin 14 kanssa esimerkin 6 yh- 15 disteestä saadaan 5-bromi-l-syklopropyyli-6,8-difluori-·1· l,4-dihydro-7- [5- (trans-2-metoksikarbonyylivinyyli) -1S,6R- 2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo, sp. 158 - 160 °C (hajoaa) (isopro-..panolista) , V. 20 [al28D = +8° (C = 0,27, CHC13) · • > a > a
F O
Esimerkki 18 113771 37
co2c2h5 L jl JJ
/ H rNy^N C2H502C —CH=C^ ')L) F
N P^TT H
818 mg:aan (2 mmol) l-syklopropyyli-5,6,8-trifluo-ri-1,4-dihydro-7-(1R,6S-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]-5 non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (esimerkistä 4 B) 15 ml:ssa etanolia lisätään 680 mg (4 mmol) asetyleenidikarboksyylihappodietyyliesteriä ja seosta käsitellään ultraäänihauteessa 30 °C:ssa tunnin ajan. Suspensio suodatetaan, sakka pestään etanolilla ja kuivataan 10 70 °C:ssa suurvakuumissa.
Saanto: 890 mg (77 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-7-[5-(1,2-bis-etoksikarbonyylivinyyli)-1R,6S-2-oksa-5,8-diatsabisyklo [4.3.0]non-8-yyli]-5,6,8-trifluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 220 - 222 °C (ha-15 joaa) (glykolimonometyylieetteristä), ; [a]25D = (c = 0,5, CHC13) .
: Esimerkki 19
O
j c2Hs02c rt* 7
f A
, I trans, rac.
;· 1
Analogisesti esimerkin 9 kanssa 1-syklopropyyli- : 6,8-difluori-1,4-dihydro-7-(trans-2-oksa-5,8-diatsabisyk- lo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihaposta saadaan l-syklopropyyli-7-[5-(trans-2-etoksikarbonyylivi- ' » 113771 38 nyyli]trans-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)- 6.8- difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap- po, sp. : 266 - 268 °C (hajoaa) (glykolimonometyylieette- ristä) .
5 Esimerkki 20
O
F W^\yA/ COOH
CH3OOCh r-
^^„0 r A
. 1 trans, rac.
Analogisesti esimerkin 9 kanssa 1-syklopropyyli- 6.8- difluori-1,4-dihydro-7-(trans-2-oksa-5,8-diatsabisyklo [4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo saa- 10 tetaan reagoimaan propionihappometyyliesterin kanssa, jolloin saadaan l-syklopropyyli-7-[5-(trans-2-metoksikar-bonyylivinyyli]trans-2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp.: 275 - 277 °C (hajoaa).
15 » » » »· % % » · » ·
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4200414A DE4200414A1 (de) | 1992-01-10 | 1992-01-10 | Chinolon- und naphthyridon-carbonsaeure-derivate |
DE4200414 | 1992-01-10 | ||
DE4208792A DE4208792A1 (de) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
DE4208789A DE4208789A1 (de) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
DE4208792 | 1992-03-19 | ||
DE4208789 | 1992-03-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI20020059A FI20020059A (fi) | 2002-01-11 |
FI113771B true FI113771B (fi) | 2004-06-15 |
Family
ID=27203290
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI930049A FI104174B1 (fi) | 1992-01-10 | 1993-01-07 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon 7-[S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-isomeeriven valmistamiseksi |
FI990207A FI110943B (fi) | 1992-01-10 | 1999-02-03 | Enantiomeeripuhtaat 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanijohdannaiset |
FI20020059A FI113771B (fi) | 1992-01-10 | 2002-01-11 | Enantiomeeripuhdas (1S,6S) -2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI930049A FI104174B1 (fi) | 1992-01-10 | 1993-01-07 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon 7-[S,S]-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-isomeeriven valmistamiseksi |
FI990207A FI110943B (fi) | 1992-01-10 | 1999-02-03 | Enantiomeeripuhtaat 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanijohdannaiset |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0550903A1 (fi) |
JP (3) | JPH05271229A (fi) |
KR (1) | KR100251886B1 (fi) |
CN (3) | CN1043142C (fi) |
AU (1) | AU669502B2 (fi) |
CA (1) | CA2086914C (fi) |
CZ (1) | CZ289076B6 (fi) |
FI (3) | FI104174B1 (fi) |
HU (1) | HU219488B (fi) |
MX (1) | MX9207604A (fi) |
MY (1) | MY115416A (fi) |
NO (1) | NO301420B1 (fi) |
NZ (1) | NZ245640A (fi) |
PL (1) | PL174853B1 (fi) |
SK (3) | SK282971B6 (fi) |
TW (1) | TW209865B (fi) |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04445A (ja) | 1990-04-17 | 1992-01-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法 |
EP0720049B1 (en) | 1990-05-09 | 1999-08-04 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Photographic processing composition and processing method using the same |
DE4121214A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
CA2112165C (en) * | 1992-12-25 | 2003-04-08 | Makoto Takemura | Bicyclic amine derivatives |
KR0148277B1 (ko) * | 1993-01-18 | 1998-11-02 | 채영복 | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 |
DE4301246A1 (de) * | 1993-01-19 | 1994-07-21 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate |
JP3372994B2 (ja) | 1993-06-11 | 2003-02-04 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法 |
DE4329600A1 (de) * | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Bayer Ag | Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate |
KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
DE4342186A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
DE4418510A1 (de) * | 1994-05-27 | 1995-11-30 | Bayer Ag | 1,9-überbrückte Thiazolol[3,4-a]chinolinderivate |
AU6221296A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Testing device for determining the susceptibility of microor ganisms to inhibitory agents |
DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
DE19652239A1 (de) * | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
DE19735198A1 (de) * | 1997-08-14 | 1999-02-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Racematspaltung von cis- und trans-Pyrrolopiperidin |
BR9812553B1 (pt) * | 1997-09-25 | 2010-06-01 | formulação medicamentosa em pélete de difusão controlada e em um sistema matriz. | |
DE19751948A1 (de) * | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren |
DE19821039A1 (de) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
US6716830B2 (en) | 1998-09-30 | 2004-04-06 | Alcon, Inc. | Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin |
AR020661A1 (es) * | 1998-09-30 | 2002-05-22 | Alcon Lab Inc | Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento |
US6395746B1 (en) | 1998-09-30 | 2002-05-28 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation |
US6509327B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-01-21 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections |
EE04418B1 (et) * | 1998-11-10 | 2005-02-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Moksifloksatsiini farmatseutiline preparaat |
KR100768034B1 (ko) | 1999-03-17 | 2007-10-17 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | 의약 조성물 |
DE19927412A1 (de) | 1999-06-16 | 2000-12-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan |
DE19931115A1 (de) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Bayer Ag | Racemisierung von R, S-Dioxo-Benzylpyrrolopiperidin |
DE19962470A1 (de) | 1999-12-22 | 2001-07-12 | Schulz Hans Herrmann | Verwendung von Chemotherapeutika |
DE10226923A1 (de) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Bayer Ag | Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
ES2319125T3 (es) * | 2003-11-20 | 2009-05-04 | Chemi S.P.A. | Polimorfos del clorhidrato del acido 1-ciclopropil-7-((s,s)-2,8-diazadiciclo(4.3.0)-non-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina carboxilico y metodos para la preparacion de los mismos. |
ITMI20032259A1 (it) | 2003-11-20 | 2005-05-21 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione |
CN1244582C (zh) * | 2004-04-21 | 2006-03-08 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途 |
US7759362B2 (en) | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
ES2284380B1 (es) * | 2006-03-10 | 2008-11-01 | Quimica Sintetica S.A. | Procedimiento para la preparacion de moxifloxacino y moxifloxacino clorhidrato. |
US20100204470A1 (en) | 2006-06-27 | 2010-08-12 | Sandoz Ag | method for salt preparation |
KR20150048920A (ko) | 2006-11-13 | 2015-05-07 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 목시플록사신 염산염의 합성방법 |
WO2008059521A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Msn Laboratories Limited | Novel process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride and a novel polymorph of moxifloxacin |
US7692015B2 (en) | 2007-01-05 | 2010-04-06 | Zheqing Wang | Economical process for preparing (S, S)-2, 8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and its enantiomer |
WO2008102188A1 (en) | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Tibor Nagy | Procedure to manufacture and use beer and other types liquids treated with neodimium magnet |
EP2083010A1 (en) | 2008-01-08 | 2009-07-29 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof |
EP2154137A1 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-17 | Chemo Ibérica, S.A. | Crystalline form of moxifloxacin base |
IT1393337B1 (it) | 2009-03-06 | 2012-04-20 | Italiana Sint Spa | Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina |
EP2423211B1 (en) * | 2009-04-20 | 2014-04-16 | Kaneka Corporation | Processes for producing (1s,6s)- or (1r,6r)-cis-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and intermediate thereof |
IT1398952B1 (it) | 2010-03-19 | 2013-03-28 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali |
CN101941969B (zh) * | 2010-09-30 | 2012-05-23 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 盐酸莫西沙星的制备方法 |
CN102675308A (zh) * | 2011-03-17 | 2012-09-19 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 一种制备8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法 |
CN102675307A (zh) * | 2011-03-17 | 2012-09-19 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 一种制备手性化合物8-苯乙基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法 |
ITTO20110705A1 (it) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Italiana Sint Spa | Procedimento di preparazione della moxifloxacina cloridrato e relativi intermedi |
CN102964346B (zh) * | 2011-09-01 | 2015-04-22 | 中国中化股份有限公司 | 一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法 |
CN103044418B (zh) * | 2011-10-14 | 2015-02-04 | 上海朴颐化学科技有限公司 | (s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称合成方法、相关原料及制备方法 |
CN102408427B (zh) * | 2011-10-22 | 2012-12-12 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 莫西沙星中间体〔1s,6r〕—8—苄基—7,9—二氧—2,8—二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法 |
BRPI1106900A2 (pt) | 2011-12-26 | 2013-11-05 | Ems Sa | Composição farmacêutica sólida compreendendo antibótico da familia das quinolonas e processo de sua obtenção |
FR2992218B1 (fr) | 2012-06-22 | 2015-01-23 | Rivopharm Sa | Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine et procede de preparation |
WO2014087292A1 (en) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Mankind Research Centre | An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
CN103012452B (zh) * | 2012-12-25 | 2015-12-02 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法 |
UA106556C2 (uk) * | 2013-05-13 | 2014-09-10 | Наталья Николаевна Деркач | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (1-ЦИКЛОПРОПІЛ-6-ФТОР-1,4-ДИГІДРО-8-МЕТОКСІ-7-[(4aS,7aS)-ОКТАГІДРО-6Н-ПІРОЛО[3,4-b]-4-ОКСО-3-ХІНОЛІНКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ |
CN103724262B (zh) * | 2013-12-10 | 2016-05-18 | 广东省第二人民医院 | 一种氟喹诺酮银化合物及其制备方法和用途 |
CN104860944A (zh) * | 2015-06-09 | 2015-08-26 | 内蒙古东北六药集团有限公司 | 盐酸莫西沙星的生产方法 |
CN108872413B (zh) * | 2018-04-27 | 2021-06-08 | 山东齐都药业有限公司 | 检测(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量的方法 |
CN110627768B (zh) * | 2018-06-22 | 2021-11-09 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种莫西沙星降解杂质j的制备方法 |
CN110183445B (zh) * | 2019-06-28 | 2021-08-24 | 昆明学院 | 莫西沙星及其衍生物的合成方法 |
RU2713932C1 (ru) * | 2019-10-31 | 2020-02-11 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Соединения фторхинолонового ряда на основе производных пиридоксина, обладающие антибактериальными свойствами |
CN112939849B (zh) * | 2019-12-11 | 2022-05-03 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷中间体及其制备方法和应用 |
CN110981874A (zh) * | 2020-03-05 | 2020-04-10 | 北京四环生物制药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的制备方法 |
CN112409352B (zh) * | 2020-11-20 | 2022-05-24 | 华南理工大学 | 一类莫西沙星类药物衍生物及其制备方法和应用 |
CN112574197B (zh) * | 2020-12-07 | 2021-12-31 | 泰安汉威集团有限公司 | 一种化合物c的手性纯化方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0754229B2 (ja) * | 1987-09-28 | 1995-06-07 | 松下冷機株式会社 | 冷蔵庫 |
DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
FI901201A0 (fi) * | 1989-03-13 | 1990-03-09 | Bristol Myers Squibb Co | Antibakteriella 5-substituerade 1,4-dihydro-4-oxonaftyridin-3-karboxylatderivat och deras framstaellning. |
DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
JPH03188080A (ja) * | 1989-12-15 | 1991-08-16 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体 |
-
1992
- 1992-10-12 TW TW081108103A patent/TW209865B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 NO NO924978A patent/NO301420B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-28 EP EP92122058A patent/EP0550903A1/de not_active Withdrawn
- 1992-12-29 SK SK3966-92A patent/SK282971B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 SK SK223-2000A patent/SK285223B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 CZ CS19923966A patent/CZ289076B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 SK SK221-2000A patent/SK285155B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-29 MX MX9207604A patent/MX9207604A/es unknown
-
1993
- 1993-01-05 JP JP5015917A patent/JPH05271229A/ja active Pending
- 1993-01-06 AU AU31054/93A patent/AU669502B2/en not_active Expired
- 1993-01-07 CA CA002086914A patent/CA2086914C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-07 FI FI930049A patent/FI104174B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-01-08 HU HU9300034A patent/HU219488B/hu unknown
- 1993-01-08 NZ NZ245640A patent/NZ245640A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-08 PL PL93297338A patent/PL174853B1/pl unknown
- 1993-01-09 CN CN93100215A patent/CN1043142C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-09 KR KR1019930000227A patent/KR100251886B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-01-10 MY MYPI93000039A patent/MY115416A/en unknown
-
1997
- 1997-12-20 CN CN97108773A patent/CN1061351C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-29 CN CN98109504A patent/CN1075499C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-03 FI FI990207A patent/FI110943B/fi not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-11 FI FI20020059A patent/FI113771B/fi not_active IP Right Cessation
- 2002-05-20 JP JP2002144576A patent/JP4111431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-20 JP JP2002144273A patent/JP2003026574A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI113771B (fi) | Enantiomeeripuhdas (1S,6S) -2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani | |
US5457104A (en) | Quinolone- and naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
HUT66376A (en) | Quinolone-carboxylic acids | |
HUT62288A (en) | Process for producing 7-isoindolinylquinolone and naphthyridone-carboxylic acid derivatives, antibacterial agents and fodder additives comprising such compounds | |
CZ288493B6 (en) | Derivatives of 7-isoindolinylquinolone and 7-isoindolinylnaphthyridone, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use as well as medicaments in which the derivatives are comprised | |
JPH06228154A (ja) | キノロンカルボン酸 | |
RU2145604C1 (ru) | Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры в виде гидрата или соли с антибактериальной активностью, производные изоиндола в качестве промежуточных соединений для получения указанных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты | |
RU2105770C1 (ru) | Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли, фармацевтическая композиция | |
CZ280594A3 (en) | Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments | |
US5605910A (en) | Quinolone-and naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
KR100270898B1 (ko) | 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체 | |
JPH06192262A (ja) | 7−(アミノメチル−オキサ−7−アザ−ビシクロ[3.3.0]オクト−7−イル)キノロンカルボン酸および7−(アミノメチル−オキサ−7−アザ−ビシクロ[3.3.0]オクト−7−イル)ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
PL175687B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono-i naftyrydono-karboksylowych | |
JPH08253480A (ja) | 1,6−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
JPH08253473A (ja) | キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT Free format text: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT |
|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT Free format text: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT |
|
MA | Patent expired |