SK285223B6 - Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie - Google Patents

Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK285223B6
SK285223B6 SK223-2000A SK2232000A SK285223B6 SK 285223 B6 SK285223 B6 SK 285223B6 SK 2232000 A SK2232000 A SK 2232000A SK 285223 B6 SK285223 B6 SK 285223B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
diazabicyclo
carboxylic acid
carbon atoms
cyclopropyl
Prior art date
Application number
SK223-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2232000A3 (sk
Inventor
Uwe Petersen
Andreas Krebs
Thomas Schenke
Thomas Philipps
Klaus Grohe
Klaus-Dieter Bremm
Rainer Endermann
Karl-Georg Metzger
Ingo Haller
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27203290&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285223(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE4200414A external-priority patent/DE4200414A1/de
Priority claimed from DE4208792A external-priority patent/DE4208792A1/de
Priority claimed from DE4208789A external-priority patent/DE4208789A1/de
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of SK2232000A3 publication Critical patent/SK2232000A3/sk
Publication of SK285223B6 publication Critical patent/SK285223B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)

Abstract

Opísané sú deriváty kyseliny chinolónkarboxyloveja naftyridónkarboxylovej všeobecného vzorca (I), v ktorom majú substituenty význam uvedený v popisnej časti, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie na výrobu antibakteriálnych činidiel.

Description

Vynález sa týka nových derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej anaftyridónkarboxylovej, spôsobu ich výroby a antibakteriálnych prostriedkov a prídavkov do krmív, obsahujúcich uvedené látky.
Doterajší stav techniky
Z EP-A-0 350 733 sú známe chinolónkarboxylové kyseliny a naftyridónkarboxylové kyseliny, ktoré sú v polohe 7 substituované bicyklickým amínovým zvyškom.
Z JP 3 188 080 sú známe určité deriváty kyseliny 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-chinolín-3-karboxylovej a naftyridín-3-karboxylovej, ktorých bicykloklonyl na dusíkovom atóme v polohe 5 nesie vodíkový atóm alebo nižšiu alkylovú skupinu.
Z EP 350 733 sú okrem iného známe určité deriváty kyseliny 7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-chinolín-3-karboxylovej a naftyridín-3-karboxylovej, ktorých bicykloklonyl na dusíkovom atóme v polohe 2 nesie vodíkový atóm prípadne hydroxyskupinou substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu , heteroarylovú skupinu, benzylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, acylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom
A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3 alebo N,
X1 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alebo
R1 a A môžu znamenať spoločne mostík štruktúry C-O-CH2-CH(CH3)-,
R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo aminoskupinou, alebo 5-metyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-yl-metylovú skupinu,
B znamená zmes enantiomérov a/alebo diastereomérov zvyšku vzorca v ktorom
Y znamená kyslíkový atóm alebo metylénovú skupinu a R3 znamená oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami alebo skupiny CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R', ro2c-ch=c-co2r·,
-CH=CH-CO2R'alebo CH2CH2-CN, pričom
R' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami, s výnimkou derivátov chinolónkarboxylových a naftyridónkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I), v ktorom B znamená výhradne zvyšok vzorca
v_/ v ktorom znamená Y CH2 a R3 má uvedený význam, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
Výhodné sú deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3 alebo N,
X1 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
R1 znamená etylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, alebo
R1 a A môžu znamenať spoločne mostík štruktúry C-O-CH2-CH(CH3)-,
R2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metylovú skupinu a
R3 znamená skupiny CH2-CO-CH3, CH2-CO-C6H5, CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2CO2R', R'O2C-CH=C-CO2R',
-CH=CH-CO2R' alebo CH2CH2-CN, pričom
R' znamená alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby derivátov chinolónkarboxylových a naftyridónkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3 alebo N,
X1 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopiopylovú skupinu, fenylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alebo
R1 a A môžu znamenať spoločne mostík štruktúry C-O-CH2-CH(CH3)-,
R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo aminoskupinou, alebo 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metylovú skupinu,
B znamená zmes enantiomérov a/alebo diastereomérov zvyšku vzorca
v ktorom
Y znamená kyslíkový atóm alebo metylénovú skupinu,
R3 znamená oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami alebo skupiny CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R' alebo CH2CH2-CN, pričom
R' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
v ktorom majú A, Y, X1, R1 a R2 uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R3 - X3 (III), v ktorom
R3 znamená oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami alebo skupiny CH2-CO-C6H5, CH2CH2-CO2R' a CH2CH2-CN, pričom
R' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a
X3 znamená atóm halogénu, obzvlášť chlóru, brómu alebo jódu, pripadne za prítomnosti látok viažucich kyseliny.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež spôsob výroby derivátov chinolónkarboxylových a naftyridónkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3 alebo N,
X1 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
R1 znamená alkylovú skupinu s l až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alebo
R1 a A môžu znamenať spoločne mostík štruktúry C-O-CH2-CH(CH3)-,
R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo aminoskupinou, alebo
5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metylovú skupinu,
B znamená zmes enantiomérov a/alebo diastereomérov zvyšku vzorca
v ktorom
Y znamená kyslíkový atóm alebo metylénovú skupinu,
R3 znamená oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami alebo skupiny CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R' alebo CH2CH2-CN, pričom
R' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
v ktorom majú A, Y, X1, R1 a R2 uvedený význam, s Michaelovým akceptorom, ako je dialkylester kyseliny acetylcndikarboxylovej, alkylesterom kyseliny propiónovej alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
CH2 = CH-R5 (IV), v ktorom
R5 znamená skupinu COCH3, CO2R' alebo CN.
Keď sa napríklad použijú ako východiskové zlúčeniny kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a [S,S]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]-nónan, môže sa priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
Keď sa ako východiskové látky použijú napríklad kyselina 6,8-difluór-l-(2,4-difluórfenyl)-l,4-dihydro-7-([lS,6R]-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a dietylester kyseliny acetyléndikar boxylovej, môže sa priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
COOH + c;h3o2c-c=c-co,c,h3
Racemické zlúčeniny všeobecného vzorca (II), používané ako východiskové látky, sú z väčšej časti známe. Enantioméme zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú nové a môžu sa získať rôznymi spôsobmi:
1. Nechá sa reagovať racemická zlúčenina všeobecného vzorca (II) s enantioméme čistým pomocným činidlom, vzniknuté diastereoméry sa oddelia napríklad chromatograficky a z požadovaných diastereomérov sa chirálna pomocná skupina opäť oddelí. Ako príklad je možné uviesť nasledujúcu reakciu.
COOH
2. Bicyklické amíny všeobecného vzorca (VI) sú ako enantioméme čisté zlúčeniny nové. Môžu sa vyrobiť pomocou ďalej uvedeného postupu.
2.1 Racemické bicyklické amíny všeobecného vzorca (a)
R4
v ktorom znamená
R4 vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, sa môžu nechať zreagovať s enantioméme čistými kyselinami, napríklad karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je kyselina N-acetyl-L-glutámová, N-benzoyl-L-alanín, kyselina 3-brómcamfér-9-sulfónová, kyselina camfér-3-karboxylová, kyselina cis-camférová, kyselina camfér-10-sulfónová, kyselina 0,0'-dibenzoylvínna, kyselina D-vínna, kyselina L-vínna, kyselina mandľová, kyselina ot-metoxy-fenyloctová, kyselina 1-fenyletánsulfónová a kyselina α-fenyl-jantárová, na zmes diastereomémych solí, ktoré sa dajú frakcionovanou kryštalizáciou rozdeliť na diastereoméme čisté soli (pozri P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chcmical Compounds, Volume 1). Molámy pomer medzi amínom a enantioméme čistou kyselinou sa môže pohybovať v širokom rozmedzí. Spracovaním tejto soli s hydroxidmi alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín sa dajú uvoľniť enantioméme čisté amíny.
2.2 Podobným spôsobom, ako je opísané v odseku 2.1, sa dá uskutočňovať štiepenie racemátov bázických medzistupnov, ktoré sa vyskytujú pri výrobe racemických bicyklických amínov, pomocou uvedených enantioméme čistých kyselín. Ako príklady takýchto bázických medzistupňov je možné uviesť nasledujúce zlúčeniny (b) až (e).
o
V nasledujúcej reakčnej schéme je ako príklad štiepenia racemátu znázornené rozdelenie 8-benzyl-cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu cez tartáty na enantioméry a ich uskutočnenie na enantioméme čisté cis-2,8-di-azabicyklo[4.3.0]nónany:
H
N-CH-.-Ph
H-/ Pd-C
H-/Pd-C
H
e.e.>99 %
Ŕ,R-konfigurácia
V
H
H
e.e.> 99 %
5,S -konfigurácia
2.3 Tak racemické amíny (a), ako tiež bázické medziprodukty (bv) - (e) sa môžu chromatograficky rozdeľovať cez chirálne nosičove materiály (pozri napríklad G. Blaschke, Angew. Chem. 92, 14/1980/).
2.4 Tak racemické amíny (a), ako tiež bázické medziprodukty (b), (c), (e) sa môžu uskutočniť chemickou väzbou s chirálnymi acylestermi na zmesi diastereomérov, ktoré sa dajú rozdeliť na diastereoméme čisté acylderiváty pomocou destilácie, kryštalizácie alebo chromatografie a z týchto sa dajú zmydelnenim izolovať enenatioméme čisté amíny. Ako príklady reagencií pre väzbu s chirálnymi acylestermi je možné uviesť a metoxy-a-trifluórmetyl-pentacetylchorid, mentylizokyanát, D-a-fenyl-etyl-izokyanát, L-a-fenyl-etyl-izokyanát, mentylester kyseliny chlórmravenčej a chlorid kyseliny camfér-10-sulfónovej.
2.5 V priebehu syntézy bicyklických amínov (a) sa môžu zaviesť namiesto achirálnych tiež chirálne ochranné skupiny. Týmto spôsobom sa dospeje k diastereomérom, ktoré sa dajú deliť. Napríklad je možné pri syntéze cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu nahradiť benzylový zvyšok R-konfigurovaným alebo S-konfigurovaným α-fenylovým zvyškom:
2.6 Enantioméme čisté amíny všeobecného vzorca (VI) sa môžu tiež vytvoriť z enantioméme čistých predstupňov, ako je napríklad [R,R]-3,4-dihydroxypyrolidín alebo [S,S]-3,4-dihydroxypyrolidín, ktorý musí byť na dusíkovom atóme chránený ochrannou skupinou.
Ako príklad na syntézu enantioméme čistého amínu, keď sa vychádza z enantioméme čistého l-benzyl-3,4-dihydroxy-pyrolidínu, je možné uviesť nasledujúcu reakčnú schému:
c,d o N-Bzl
/---K
CO
I
R
HO OCH,CH,OH
ζ)
I
CO
I
R /—\ O N-H
H
R =napríklad skupina (CH3)3C-O a: H2, Pd/akt. uhlie b: acylácia c: NaH,BrCH2COOC2H5alebo c:CH2=CH-CH2Br,NaH d: LiBH4 d : O3, NaBH4 e: tosylchlorid, NEt3 f: benzylamín, xylén, reflux g: hydrolýza h : H2, Pd/akt. uhlie.
Ako príklady zlúčenín všeobecného vzorca (VI) je možné uviesť nasledujúce : cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan, cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan, trans-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan, S,S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan, lR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan, lS,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan, lR,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan a lS,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (V) so zlúčeninami všeobecného vzorca (VI), pri ktorej sa zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) môžu použiť tiež vo forme svojich soli, napríklad vo forme hydrochloridov, sa výhodne uskutočňuje v zrieďovacom činidle, ako je napríklad dimetylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid, N-metylpyrolidón, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, sulfolan, acetonitril, voda, alebo v alkoholoch, ako je metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, alebo v glykolmonometyléteri alebo pyridíne. Rovnako tak je možné použiť zmesi týchto zrieďovacích činidiel.
Ako látky viažuce kyseliny sa môžu použiť všetky obvyklé anorganické a organické činidlá, viažuce kyseliny. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov, organické amíny a organické amidiny. Ako obzvlášť výhodné je možno jednotlivo menovať trietylamín, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), l,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en (DBU) alebo prebytočný amín všeobecného vzorca (VI).
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí, obvykle sa však pracuje pri teplote v rozmedzí 20 až 200 °C, výhodne 80 až 180 °C.
Reakcia sa môže uskutočňovať za normálneho tlaku, ale tiež za zvýšeného tlaku. Všeobecne sa pracuje za tlaku v rozmedzí 0,1 až 10 MPa, výhodne 0,1 až 1 MPa.
Pri uskutočňovaní uvedeného spôsobu sa používa na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca (V) 1 až 15 mol, výhodne 1 až 6 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (VI).
Ako príklady zlúčenín všeobecného vzorca (II), ktoré sa môžu použiť ako racemáty, taktiež ako diastereoméme čisté alebo enantioméme čisté zlúčeniny, je možné menovať nasledujúce zlúčeniny:
R1 R2 x' Y A
Cyclopropyl c,h3 H CH2 C-H
F-CH2CH2 H H ch. C-F
Cyclopropyl c2h3 H ch. C-CI
Cyclopropyl H H ch. C-OCH-j
Cyclopropyl H H CH, C-CH3
Cyclopropyl c2h, H CH, N
Cyclopropyl H Br CH, C-F
Cyclopropyl H C! CH, C-F
Cyclopropyl H CH3 Ch’, C-F
Cyclopropyl C;H5 NH, CH, C-F
Cyclopropyl H H O C-H
Cyclopropyl C2Hj H O C-F
C,Hj H H 0 C-Ci
CH, H H 0 C-OCH3
Cyclopropyl H H 0 c-ch3
Cyclopropyl H H 0 N
Cyclopropyl H Br 0 C-F
Cyclopropyl H C1 0 C-F
Cyclopropyl H CH, o C-F
Cyclopropyl H NH, 0 C-F
Cyclopropyl ch3 H ch. C-H
Cyc'opropyl ch2ch2oh H ch2 C-F
Cyclopropyl ch2ch,oh H ch3 C-Cl
Cyclopropyl H H Ch-2 C-OCHí
Cyclopropyl H H CH, c-ch3
Cyclopropyl H H CH, N
Cyclopropyl H Br CH, C-F
Cyclopropyl H F CH, C-F
Cyclopropyl H ch3 CH, C-F
Cyclopropyl H nh. CH, C-F
Cyclopropyl H H 0 C-H
Cyclopropyl CHj H 0 C-F
H H 0 C-CI
Cyclopropyl H H 0 C-OCHj
Cyclopropyl H H 0 c-ch3
Cyclopropyl H H 0 N
Cyclopropyl H Br 0 C-F
Cyclopropyl H Cl 0 C-F
Cyclopropyl H ch3 0 C-F
C,HS H nh. 0 C-F
R1 R2 x1 Y A
Cyclopropyl H H CH, C-H
Cyclopropyl H H CH. C-F
Cyclopropyl H H CH, C-CI
Cyclopropyl H H CH. c-och3
Cyclopropyl H H CH. C-CH;
Cyclopropyl H H CH, N
Cyclopropyl H Br CH. C-F
Cyclopropyl H F CH, C-F
Cyclopropyl H CH; CH, C-F
Cyclopropyl H NH, CH, C-F
Cyclopropyl H H 0 C-H
Cyclopropyl H H 0 C-F
Cyclopropyl H H 0 C-CI
Cyclopropyl H H 0 C-OCHj
Cyclopropyl H H 0 C-CH3
Cyclopropyl H H 0 N
Cyclopropyl H Br 0 C-F
Cyclopropyl H F 0 C-F
Cyclopropyl H CH= 0 C-F
Cyclopropyl H NH- 0 C-F
R1 R2 x' Y A
Cyclopropyl H H ch2 C-H
Cyclopropyl H H CH, C-F
Cyclopropyl H H CH. C-CI
Cyclopropyl H H CH, C-OCH
Cyclopropyl H H CH; C-CH3
Cyclopropyl H H CH; N
Cyclopropyl H Br CH. C-F
Cyclopropyl H F CH, C-F
Cyclopropyl H ch3 CH. C-F
Cyclopropyl H NH, CH, C-F
Cyclopropyl H H 0 C-H
Cyc.'opropyí H H 0 C-F
Cyclopropyl H H 0 C-CI
Cyclopropyl H H 0 C-OCHj
Cyclopropyl H H 0 C-CH;
Cyclopropyl H H 0 N
Cyclopropyl H Br c C-F
Cyclopropyl H F 0 C-F
Cyclopropyl H CH, 0 C-F
Cyclopropyl H NH, 0 C-F
R· R2 x1 Y A
2,4-Dinuorphenyl H Cl CH, C-F
2.4-Dinuorphenyl H CH3 CH, C-F
2.4-Difluorphenyl H H CH, C-CH,
2.4-Din.uorphenyl H H 0 C-F
2.4-Dtŕluorphenyl H H 0 C-Cl
4-Fiuorphenyl H H 0 CH
2,4-Difluorpi;er.yl H H 0 N
2.4-Difjuorpiienyl H H 0 C-OCH,
2.4-Difluorphenyl H H 0 C-CH3
2.4-Difluorplienyl H H CH, C-F
2,4-Dinuorphenyl H F CH, C-F
2.4-Difluorphenyl H H CH, C-Cl
2.4-Dínuorphenyl H H 0 C-Cl
2.4-DinLjorpheny! H H CH, N
2.4-Dinuarpheíiyl H H 0 N
2.4-DíHuorpheny! H H 0 C-H
2.4-Difluorphenyl C,H; H 0 C-F
SK 285223 Β6
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a (IV) sú známe. Ako príklady je možné uviesť: chlóracetón, 4-chlór-2-butanón, 5-chlór-2-pentanón, 1-bróm-2-butanón, fenacylchlorid, metylester kyseliny akrylovej, etylester kyseliny akrylovej, akrylonitril, metylvinylketón, dimetylester kyseliny acetyléndikarboxylovej, dietylester kyseliny acetyléndikarboxylovej, metylester kyseliny propiólovej a etylester kyseliny propiólovej.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) sa výhodne uskutočňuje v zried’ovacom činidle, ako je napríklad dimetylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid, N-metylpyrolidón, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, sulfolán, acetonitril, voda, alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, n-propanol, izopropanol, glykolmonometyléteT alebo pyridín, za prítomnosti prostriedku viažuceho kyseliny. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ako činidlá viažuce kyseliny sa môžu použiť všetky obvyklé anorganické a organické prostriedky viažuce kyseliny. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov, organické aminy a amidiny. Ako obzvlášť výhodne je možné jednotlivo uviesť trietylamín, 1, 4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en (DBU) alebo prebytočný amín všeobecného vzorca (VI).
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje pri teplote v rozmedzí asi 20 až 200 °C, výhodne v rozmedzí 60 až 130 “C.
Reakcia sa môže uskutočňovať za normálneho tlaku, ale tiež za tlaku zvýšeného. Obvykle sa pracuje za tlaku v rozmedzí asi 0,1 až 10 MPa, výhodne 0,1 až 1,0 MPa.
Pri uskutočňovaní tohto spôsobu sa používa na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca (II) 1 až 15 mol, výhodne 1 až 6 mol zlúčeniny vzorca (III).
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s Michaelovým akceptorom vzorca (IV) podľa metódy B, sa výhodne uskutočňuje v zrieďovacom činidle, ako je napríklad acetonitril, dimetylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid, alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, alebo glykolmonometyléter.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje pri teplote v rozmedzí asi 20 až 150 °C, výhodne 40 až 100 °C.
Reakcia sa môže uskutočňovať za normálneho tlaku, ale tiež za tlaku zvýšeného. Obvykle sa pracuje za tlaku v rozmedzí asi 0,1 až 10 MPa, výhodne 0,1 až 1,0 MPa.
Pri uskutočňovaní tohto spôsobu sa používa na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca (II) 1 až 5 mol, výhodne 1 až 2 mol zlúčeniny vzorca (IV).
Výroba adičných solí zlúčenín podľa predloženého vynálezu s kyselinami prebieha obvyklým spôsobom, napríklad rozpustením betaínu vo vodnej kyseline a vyzrážaním solí organickým rozpúšťadlom miešateľným s vodou, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, acetón alebo acetonitril. Môžu sa tiež zahriať ekvivalentné množstvá betaínu a kyseliny vo vode alebo v alkohole, ako je napríklad glykolmonometyléter a potom odpariť do sucha, alebo vyzrážanú soľ odsať. Ako farmaceutický použiteľné soli sa rozumejú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mliečnou, kyselinou jantárovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou 4-toluénsulfónovou, kyselinou galaktúronovou, kyselinou glukónovou, kyselinou embónovou, kyselinou glutamovou alebo kyselinou asparágovou.
Soli karboxylových kyselín podľa predloženého vynálezu s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín sa napríklad získajú rozpustením betaínu v prebytočnom hydroxide alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, filtráciou nerozpusteného betaínu a odparením filtrátu do sucha. Farmaceutický vhodné sú soli sodné, draselné a vápenaté. Reakciou solí s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín s vhodnou striebornou soľou, ako je napríklad dusičnan strieborný, sa získajú zodpovedajúce strieborné soli.
Opísanými spôsobmi sa môžu okrem účinných látok, uvedených v prikladovej časti, vyrobiť napríklad tiež zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke (pripadne v cis- alebo trans-forme).
R3
X1 A
C.HjOjC-CH.-CH;· CH;O-C-CH=CHNC-CH.-CH.5-Methy!·2-oxo-1,3-diosol-4-yl-meifiylCHj-CO-CHj5-M5:hyí-2-oxo-I,3-<fíoxol-4-y!-methylCH--CO-CHrCHr
CHj-CO-CHjC.KjOjC-CHj-CH,
C,H.O-C-CH=C-CO-CaHs
CH3O2C-CH=CHC2H3O;,C-CH=CHCHj-CO-CHiCH;CjHjOjC-CHjCHr CH,O,C-CH=C-CO:CH3
I
C.HjO.C-CH=C-CC.C-H<
' ' I
HC-F
HC-F
HC-F
HC-F
r.C-CI
HC-Cl
HC-H
HC-H
HC-H
KC-H
HC-H
FC-F
NH,C-F
S’H,C-F
NHjC-F
NH;C-F
COOH
R3 x1 A
c;h}o2c-ch=ch- NH3 C-F
CHrCO-CH2CH2- H N
C.HjOjOCHj-CHi- H N
NC-CH-CH,- H N
C;H<02C-CH=C-C02C2H; H N
CH-O:C-CH=CH- H N
CHj-CO-CHjCHj' CHj C-H
CH--CO-CH,- ch3 C-H
CHíOjC-CHjCHj- CH, C-H
c2hío2c-ch=c-co2c2hj CH3 C-H
CH2O2C-CH=C-C02CH3 CH, C-H
C,HjOjC-CH=CH- CH, C-H
CH3O2C-CH=CH- CHy C-F
C2H}O2C-CH=C-CO2C2H5 CH3 N
R3 x1 A
CH3-CO-CH2CH2- H C-F
ch3-co-ch2- H C-F
c2h3o:c-ch:ch2- H C-F
NC-CH2CH;- H C-F
CH3O2C-CK=CH- H C-F
ch,o,c-ch=c-co,ch3 H C-F
GHjOpCH^C-COjG.Hf H C-F
S-Meihyl^-oxo-l.S-díoxoM-yl-nethyl- H C-F
CH3-CO-CH2CH2- H C-Cl
ch3-co-ch2- H C-Cí
C2H.O2C-CE2CH;- H C-CI
N’C-CHiCHj- H c-ci
CH3O-C-CH=CH· H C-CI
CH3O2C-CH=C-CO2CH3
C:H5O-C.CH=C-CO2C2Hj
5-Meihyl-2-oxo-1.3-dioxol-4-yl-nethýl·
H C-Cl
H C-Cí
H C-C:
R1 x1 A
C!HíO2C-CH=C-CO2C:H5 H C-H
c2h3o2c-ch=ch- H C-H
CHjO2C-CH=CH- F C-F
C:H3O2C-CH2-CH.- F C-F
c:h3o2c-ch=ch- NH2 C-F
C:H3O2C-CH=C-CO;C,H3 nh2 C-F
CW3-CD-CH;CH2- ch3 C-H
C2H<O;C-CH=CH· ch3 C-H
C2H3C2C-CH=C-CO2C2Hj ch3 C-H
CH3O-tC-CH=C-CO;C2H3 CH3 \
CH3-CO-CH.CH;- H C-OCH,
C2H3O:C-Cb>CH- E c-och3
C2HjO-C-CH=CH H N
nc-ch:ch2 H N
ch3-co-ch,ch2 H N
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pôsobia silne antibiotický a majú pri nepatrnej toxicite široké antibakteriálne spektrum proti grampozitívnym a gramnegatívnym zárodkom, obzvlášť proti enterobaktériám, predovšetkým však proti takým, ktoré sú rezistentné proti rôznym antibiotikám, ako sú napríklad penicilíny, cefalosporíny, aminoglykozidy, sulfonamidy a tetracyklíny.
Tieto cenné vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutické účinné látky v medicíne, ako i na konzervovanie anorganických a organických materiálov, obzvlášť organických materiálov všetkého druhu, napríklad polymérov, mazadiel, farieb, vlákien, kože, papiera a dreva, potravín a vody.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné proti veľmi širokému spektru mikroorganizmov. S ich pomocou možno potierať gramnegatívne a grampozitívne baktérie a baktériám podobné mikroorganizmy, ako i potlačovať, zlepšovať a/alebo liečiť ochorenie, vyvolané týmito pôvodcami.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú zosilneným účinkom na pokojné a rezistentné zárodky. Pri pokojných baktériách, teda baktériách, ktoré nemajú žiadny preukázateľný rast, pôsobia tieto zlúčeniny hlboko pod koncentráciou dosiaľ známych substancií. Toto sa týka nielen použitého množstva, ale tiež rýchlosti usmrcovania. Takéto výsledky bolo možné pozorovať pri grampozitívnych a gramnegatívnych baktériách, obzvlášť pri Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis a Escherichia coli.
Obzvlášť proti baktériám, ktoré sú proti porovnateľným substanciám zaraďované ako málo citlivé, obzvlášť rezistentné kmene Staphylococus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa a Enterococus faecalis, majú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu prekvapivé spektrum účinku.
Obzvlášť účinné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu proti baktériám a baktériám podobným mikroorganizmom. Sú teda obzvlášť vhodné na profylaxiu a chemoterapiu lokálnych a systemických infekcií v humánnej a veterinárnej medicíne, ktoré sú vyvolávané týmito pôvodcami.
Uvedené zlúčeniny sú tiež vhodné na potieranie protozoonos a helmintos.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť v rôznych farmaceutických prípravkoch. Ako výhodné farmaceutické prípravky je možne uviesť tablety, dražé, kapsuly, pilulky, granuláty, čapíky, roztoky, suspenzie, emulzie, pasty, masti, želé, krémy, pleťové prípravky, púdre a spreje.
Nasledujúca tabuľka dokladá prekvapivé výhody zlúčenín podľa predloženého vynálezu v porovnaní s Ciprofloxacínom na modeli myší, infikovaných Staphylococcus aureus.
Tabuľka
Účinnosť pri infekcii Staphylococcus aureus pri myšiach (mgfcg)____________, __________________,
Substancia p.o. s.c.
Ciprofloxacín 80 80
príklad 2 10 2,5
príklad 4A 5 5
príklad 6 10 10
príklad 8 10 5
príklad 10 2,5 2,5
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výroba predproduktov
Príklad A [S,S]-2,8-Diazabicyklo[4.3.0]nónan
NH
H
1. [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan Metóda I
a) Delenie diastereomémych solí
3,0 g (20 mmol) kyseliny D-(-)vínnej sa za zahriatia na teplotu 80 °C rozpusti v 10 ml dimetylformamidu a mieša sa s roztokom 2,16 g (10 mmol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu v 3 ml dimetylformamide. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C, potom sa odsaje produkt a premyje sa dimetylformamidom a metoxyetanolom.
Výťažok: 1,93 g teplota topenia : 146 -151 °C [a]D 23 = -19,3 °(c= 1, H2O).
Jednoduchou kryštalizáciou z metoxyetanolu sa získa diastereoméme čistý [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan.
^ = -22,7^=1,^0). teplota topenia : 148 - 154 °C.
b) Uvoľnenie bázy g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu sa rozpustí v 250 ml vody a zmieša sa s 32 g 45 % hydroxidu sodného. Vyzrážaná olejovitá kvapalina sa vyberie do 150 ml terc.-butyl-metyléteru, vodná fáza sa ešte raz extrahuje 150 ml terc.-butyl-metyléteru a spojené organické fázy sa po vysušení pomocou bezvodého síranu sodného zahustia. Potom sa zvyšok destiluje za vákua.
Výťažok : 18,5 g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nónanu, teplota varu : 107 - 109 °C/10 Pa, [a]D 24= 17,3 °(nezriedené).
Metóda II
75,0 g (0,5 mol) kyseliny L-(+)-vínnej sa rozpustí pri teplote 80 °C v 250 ml dimetylformamidu a prikvapká sa
54,1 g (0,25 mol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]-nónanu ako roztoku v 75 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa pomaly ochladí na teplotu 20 °C a vytvorená suspenzia kryštálov sa mieša ešte počas jednej hodiny. Vytvorené kryštály [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nónan-L-tartátu sa odsajú a filtrát sa zahustí na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustí v 500 ml vody a spracuje sa 63 g 45 % hydroxidu sodného, ako je opísané v metóde 1. Výťažok: 25,2 g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nónanu;
produkt obsahuje 3,6 % R,R-enantioméru (po derivatizácii metylestcrom kyseliny chlórmravčej stanovené pomocou plynovej chromatografie).
Zlúčenina sa môže podľa metódy I nechať reagovať s kyselinou D-(-)-vínnou na diastereoméme čistý [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan-D-tartát. Kryštalizácia tu nie je potrebná.
Metóda III
Do roztoku 102,9 g (0,685 mol) kyseliny L-(+)-vínnej v 343 ml dimetylformamidu sa prikvapká pri teplote v rozmedzí 80 °C až 90 °C 73,6 g (0,34 mol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu ako roztoku v 111 ml dimetylformamidu. Zaočkuje sa pomocou [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan -L-tartátu a pomaly sa ochladí až na vnútornú teplotu 18 °C. Vytvorené kryštály sa odsajú, filtrát sa zaočkuje pomocou [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan-L-tartátu a zmes sa mieša až do úplného prebehnutia kryštalizácie. (Z materského roztoku sa môže po zahustení a uvoľnení bázy získať podľa metódy I čiste ním s kyselinou D-(-)-vinnou [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nónan-D-tartát). Potom sa kryštály odsajú, premyjú sa dimetylformamidom a izopropylalkoholom a na vzduchu sa usušia. Kryštály sa prekryštalizujú z 88 % etylalkoholu. Získa sa takto 52 g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nónan-L-tartát-trihydrátu.
Teplota topenia: 201 - 204 °C, [a]D 23 = + 5,2 °(c=1,H2O).
Soľ sa môže spracovať, ako je opísané v metóde I (uvoľnenie bázy), na enantioméme čistý [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan.
Metóda IV
a) Delenie enantiomérov cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nónanu na [lS,6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan
Postupuje sa analogicky ako je uvedené v príklade B, (metóda ΙΙ/a), pričom sa ako chirálne pomocné činidlo použije kyselina D-(-)-vinna, alebo sa postupuje nasledujúcim spôsobom:
Materský lúh a premývací lúh z [lR,6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan-L-tartátu (z príkladu B, metóda ΙΙ/a) sa spoločne zahustia, vyberú sa do vody a trikrát sa extrahujú toluénom. Toluénová fáza sa odstráni a vodná fáza sa zmieša s roztokom hydrogenuhličitanu sodného, ktorým sa nastaví hodnota pH na 7 až 8. Potom sa extrahuje štyrikrát metylénchloridom, spojené metylénchloridové fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustia sa.
Výťažok : 14,4 g (60 % teórie pôvodne vsadeného cis-8-benzyl-7,9-díoxo-2,8-diazabicyklo [4.3.0]-nónanu), [a]D 23 = - 4,5 °(c = 5, etanol).
Týchto 14,4 g (59 mmol) kyseliny D-(-)-vínnej sa kryštalizuje so 120 ml etylalkoholu analogicky ako je uvedené v príklade B (metóda Il/a).
Výťažok : 8,9 g (77 % teórie) [1S,6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan-D-tartátu, [a]D 23-- 46,2 °(c = 0,5, ln HC1);
po kryštalizácii so zmesou etylalkoholu a glykolmonometyléteru sa dosiahne bez ďalšieho čistenia: [ot]D 23 = - 59,3 °(c = 0,5, lnHcl).
5,0 g (12,7 mmol) uvedeným spôsobom získaného diastereoméme čistého tartátu sa prevedie na voľný amín pomocou postupu, opísaného v príklade B, metóda Il/a. Výťažok : 3,0 g (96 % teórie) [lS,6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu, teplota topenia :60-61 “C, [a]D 23 = 22,2 °(c = 5, etanol).
Pomocou plynovej chromatografie bol po derivatizácii mentyesterom kyseliny chlórmravčej zistený prebytok enantiomérov 96,6 %.
b) Redukcia [lS,6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nónanu na [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nónan
Postupuje sa analogicky ako v príklade B (metóda Il/b), pričom sa však ako edukt použije [lS,6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan.
Surový produkt, získaný po spracovaní, sa ukázal pri derivatizácii s metylesterom kyseliny chlórmravenčanovej ako [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan. Racemizácia nebola pri redukcii pozorovaná.
2. [S,S]-2,8-Diazabicyklo[4.3.0]nónan
28,4 g(0,131 mol) [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nónanu sa v 190 ml metylaikoholu hydrogenuje za prítomnosti 5,8 g paládia na aktívnom uhli (5 %) pri teplote 90 °C a tlaku 9 MPa počas 5 hodín. Potom sa katalyzátor odfiltruje, premyje sa metylalkoholom a filtrát sa zahustí na rotačnej odparkc. Zvyšok sa bez íŕakcionácie destiluje. Výťažok : 15,0 g (90,5 % teórie) [S,S]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nónanu teplota varu : 44 - 59 “C/0,18 mbar [a]D 22 = - 2,29 “(neriedené), ee > 99 % (zistené plynovou chromatografiou po derivatizácii Mosherovým činidlom).
Metóda V
3,75 g (25 mmol) kyseliny L-(+)-vínnej sa rozpustí v 50 ml dimetylformamidu pri teplote 80 °C a prikvapká sa 10,82 g (50 mmol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nónanu ako roztok v 15 ml dimetylformamidu. Potom sa zaočkuje [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan -L-tartátom a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote asi 72 °C, dokiaľ sa neukončí tvorba zárodočných kryštálov. Potom sa zmes pomaly ochladí na teplotu 15 “C, odsaje sa a dvakrát sa premyje vždy 13 ml dimetylformamidu. Spojené filtráty sa zahrejú na teplotu 80 “C a zmiešajú sa s ďalšími 3,75 g (25 mmol) kyseliny L-(+)-vínnej. Zahreje sa ešte na teplotu 119 °C, dokiaľ nevznikne číry roztok, a opäť sa pomaly ochladzuje na teplotu miestnosti za zaočkovania [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan -L-tartátom. Vytvorené kryštály sa odsajú, postupne sa premyjú dimetylformamidom, 2-metoxyetanolom a etylalkoholom a na suchu sa usušia.
Výťažok: 9,59 g teplota topenia : 188 - 192 “C
Kryštály sa prekryštalizujú z 95 ml 80 % etylalkoholu, pričom sa získa 8,0 g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan -L-tartát-trihydrátu (7fi % teórie), ktorý sa topí za vypenenia pri teplote v rozmedzí 112 až 118 “C, potom znovu stuhne a opäť sa topí pri teplote v rozmedzí 199 až 201 “C.
[a]D 23 = 4,5 “(c = 1, voda), ee : 98,0 % (zistené plynovou chromatografiou po derivatizácii mentylesterom kyseliny chlórmravčej).
Príklad B [R,R]-2,8-Diazabicyklo[4.3.0]nónan
NH
H
1. [R,R]-8-Benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan Metóda I
Kryštály [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu, získané podľa príkladu A, metódy II, sa premyjú dimetylformamidom a metoxyetanolom (49,2 g) a prekryštalizujú sa z 300 ml metoxyetanolu. Získa sa takto 45,6 g enantioméme čistého [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan -L-tartátu čistota enantiomérov stanovená plynovou chromatografiou po derivatizácii mentylesterom kyseliny chlórmravčej).
teplota topenia : 121 - 124 °C, [a]D 23 = + 22,3 °(c = 1,H2O).
Získaná soľ (44,5 g) sa rovnako, ako je uvedené v príklade A, metóda Ib, prevedie na voľnú bázu. Získa sa takto 20,2 g [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu. Teplota varu : 107 -111 “C/0,04 mbar, [a]D 24 = - 17,5 “(neriedené).
Metóda II
a) Delenie enantiomérov cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nónanu na [lR,6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan
24,1 g (98,8 mmol) cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu sa v zmesi 410 ml etylalkoholu a 25 ml acetonitrilu zahrieva v trojhrdlovej banke za miešania do varu pod spätným chladičom. Potom sa naraz pridá 14,8 g (98,8 mmol) kyseliny L-(+)-vínnej. Potom, čo sa všetko množstvo kyseliny vínnej úplne rozpustí, sa najprv odstráni zahrievanie, banka sa ale ponechá v olejovom kúpeli. Keď sa systém tak ďaleko ochladí, že roztok už nevrie, preruší sa miešanie. Pri teplote 50 °C nastáva kryštalizácia po prídavku zárodočných kryštálov. Zmes sa ponechá stáť cez noc, pričom sa ochladí na teplotu miestnosti, vyzrážané kryštály sa odsajú, premyjú sa malým množstvom zmesi petroléteru a etylalkoholu (1 : 1) a sušia sa počas 2 hodín pri teplote 80 °C.
Výťažok : 9,8 g (50 % teórie) [lR,6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan -L-tartátu, [a]D 23 = + 47,7 “(c = 0,5 , ln HC1).
Dvojnásobnou rekryštalizáciou zo zmesi etylalkoholu a glykolmonometyléteru sa dá uvedená zlúčenina ešte ďalej vyčistiť.
[ot]D 23 = + 58,6 “(C = 0,5 , ln HC1).
'H-NMR (DMSO): 7,22 - 7,35 (2m, 2H, aryl-H) ; 4,55 (s, 2H, benzyl-CH2);
4,28 (s, 2H, kys. vínna-CH); 3,91 (d, 1H, 1 -CH); 2,97 (dd, 1H,6CH); 2,53 - 2,66 (m, 2H, 3-CH2); 1,78 a 1,68 (2m, 2H, 5-CH2); 1,42 a 1,28 ppm (2m, 2H, 4-CH2).
CI8H22N2O8(394) vypočítané C 54,4 H 5,6 N 7,1 O 32,5 zistené C 54,7 H 5,8 N 7,1 0 32,4
Stanovenie absolútnej konfigurácie sa uskutočňuje rontgenovou štruktúrnou analýzou:
CO,H
CO2H
3,6 g (9,1 mmol) týmto spôsobom získaného diastereoméme čistého tartátu sa pre uvoľnenie bázy rozpustí vo vode a zmieša sa s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, dokiaľ sa nedosiahne hodnota pH 7 až 8. Vodný roztok sa štyrikrát extrahuje vždy 20 ml metylénchloridu a spojené metylénchloridové fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a vysušia sa.
Výťažok : 2,2 g (99 % teórie) [lR,6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8 -diazabicyklo[4.3.0]nónanu, [a]D 23- + 21,8“(c = 5, etanol).
Pomocou plynovej chromatografie sa po derivatizácii mentylesterom kyseliny chlórmravčej stanoví prebytok jedného enantioméru 93,8 %.
b) Redukcia [lR,6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nónanu na [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nónan
Do vyhrievanej banky sa pod dusíkovou atmosférou predloží 0,34 g (9 mmol) lítiumalumíniumhydridu v 18 ml bezvodého tetrahydrofuránu a prikvapká sa 0,73 g (3 mol) [lR,6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu ako roztok v 3 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 16 hodín. Spracovanie sa uskutoční prikvapkaním 0,34 ml vody v 10 ml tetrahydrofuránu, 0,34 ml 10 % hydroxidu sodného a 1,02 ml vody. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa tetrahydrofuránom a získaný filtrát sa zahustí. Ako zvyšok sa získa 0,7 g surového [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu.
Pri stanovení čistoty enantiomérov s mctylesterom kyseliny chlórmravčej pomocou plynovej chromatrografie sa nezistí žiadna racemizácia.
2. [R,R]-2,8-Diazabicyklo[4.3.0]nónan
Podľa predpisu v príklade A, 2 sa hydrogenuje 19,4 g (0,09 mol) [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu. Výťažok: 9,61 g (85 % teórie) [R,Rj-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nónanu, teplota varu : 45 - 48 °C/0,08 mbar, [ajD 23 = + 2,30 °(neriedené).
Príklad C [S,Sj-2-Metyl-2,8-diazabicyklo[4.3.Ojnónan
CH3
H
1. [S,S]-8-Benzyl-2-metyl-2,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnónan
43,2 g (0,2 mmol) [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu sa zmieša s 20 ml 37 % roztoku formaldehydu, 40 ml vody a 24 g ľadovej kyseliny octovej a hydrogenuje sa počas 10 hodín pri teplote 20 °C a tlaku 2,0 MPa s použitím 2 g paládia na aktívnom uhlí (5 %). Potom sa odsaje, filtrát sa zalkalizuje uhličitanom draselným a produkt sa extrahuje terc.-butylmetyléterom. Po vysušení pomocou bezvodého síranu sodného sa roztok zahustí a zvyšok sa destiluje vo vákuu.
Výťažok: 14,8 g, teplota varu :114-124 °C/0,14 mbar.
2. [S,S]-2-Metyl-2,8-diazabicyklo[4.3.Ojnónan
12,9 g (56 mmol) [S,S]-8-benzyl-2-metyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu sa hydrogenuje v 90 ml metylalkoholu pri teplote 90 °C a tlaku 9,0 MPa s použitím paládia na aktívnom uhlí (5 %). Potom sa zmes prefiltruje, filtrát sa zahustí na rotačnej odparkc a zvyšok sa destiluje vo vákuu. Výťažok : 5,5 g enantioméme čistého [S,Sj-2-metyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu (dôkaz derivatizáciou Mosherovým činidlom), teplota varu : 78 - 81 °C/14 mbar.
Príklad D [R.R]-2-Metyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]
CHj
Uvedená zlúčenina sa vyrobí podľa predpisu z príkladu C, pričom sa vychádza zo 43,2 g (0,2 mol) [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu.
Výťažok : 4,9 g [R,Rj-2-metyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0jnónanu, teplota varu: 30 - 33 °C/0,12 mbar.
Príklad E cis-7,9-Dioxo-8-([lSj-l-fenyl-etyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0j-nónan
1. ([lSj-l-Fenyl-etyl)imid kyseliny pyridín-2,3-dikarboxylovej
74,5 g (0,5 mol) anhydridu kyseliny pyridín-2,3-dikarboxylovej sa pri teplote 20 °C rozpustí v 500 ml dioxánu a prikvapká sa 60,5 g (0,5 mol) S-(-)-l-fenyl-etylamínu, čím stúpne teplota na 33 °C. Reakčná zmes sa mieša ešte počas jednej hodiny, potom sa zahustí na rotačnej odparke a zvyšné rozpúšťadlo sa odstráni pri teplote 40 °C/0,l mbar. Získaný zvyšok sa vyberie do 245 g (2,4 mol) acetanhydridu, zmieša sa so 4,9 g (0,06 mol) bezvodého octanu sodného a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote 100 °C. Po ochladení sa za dobrého miešania vleje do jedného litra ľadovej vody, odsaje sa, premyje sa studenou vodou a hexánom a na vzduchu sa usuší.
Surový produkt (114 g, teplota topenia : 112 - 114 °C) sa nechá prekryštalizovať zo 285 ml metylalkoholu. Výťažok : 96,3 g (76 % teórie) teplota topenia: 115 -117 °C, [ajD 22 = - 46,9 °(c = 2, etanol).
2. cis-7,9-Dioxo-8-([l S]-l-fenyl-etyl)-2,8-diazabicyklo[4.3.Ojnónan
79,7 g (0,316 mol) ([lS]-l-fenyl-etyl)-imidu kyseliny pyridín-2,3-dikarboxylovcj sa hydrogenuje v 600 ml tetrahydrofuránu pri teplote 90 °C/10 MPa s použitím 10 g paládia na aktívnom uhlí (5 %). Katalyzátor sa po ukončení prijímania vodíka odfiltruje a filtrát sa úplne zahustí. Získa sa takto 83,7 g viskózneho zvyšku.
Obsah : 95 %, 'H-NMR(CDCl3, 200 MHz) :1,4- 1,7 (m, 3H) ; 1,82 a 1,83 (2d, 3H); 1,9 - 2,05 (m, 1H); 2,88 (šír. S, 1H); 2,54 - 2,86 (m, 3H) ; 3,77 (d, 1H); 5,39 (q, 1H); 7,24 - 7,48 ppm (m, 5H).
Príklad F cis-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.Ojnónan
H
I .
Γ I NH
1. trans-l-Benzoyl-3-bróm-4-(2-hydroxyetoxy)-pyrolidín
Rozpustí sa 95 g (0,55 mol) l-benzoyl-3-pyrolidínu v 380 g etylénglykolu a pri teplote miestnosti sa k tomuto roztoku pridá v priebehu 2 hodín v päťgramových porciách 101 g (0,57 mol) N-brómsukcínimidu. Reakčná zmes sa potom mieša cez noc pri teplote miestnosti, vleje sa do vody, extrahuje sa metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a výsledný roztok sa zahustí. Získaný zvyšok (188 g) sa chromatografuje na silikagéli s použitím etylesteru kyseliny octovej.
Výťažok : 136,5 g (78 % teórie), obsah po GC : 99 %.
2. trans-l-Benzoyl-3-bróm-4-(2-tosyloxyetoxy)-pyrolidín
V 750 ml toluénu sa rozpustí 92 g (0,239 mol) trans-1-benzoyl-3-bróm-4-(2-hydroxyetoxy)-pyrolidinu, 32 g (0,316 mol) trictylamínu a 1 g 4-dimetylaminopyridínu a k tomuto roztoku sa prikvapká 60 g (0,31 mol) tosylchloridu v 450 ml toluénu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 dní pri teplote miestnosti, pridá sa voda a vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa toluénom. Spojené toluénové roztoky sa premyjú 10 % kyselinou chlorovodíkovou, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustia sa. Získaný zvyšok sa rozpustí v etylesteri kyseliny octovej, prefiltruje sa cez silikagél a filtra t sa zahustí. Výťažok : 125 g (91 % teórie).
Podľa chromatografie na tenkej vrstve ide o jednotnú zlúčeninu.
3. cis-8-Benzoyl-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nónan
Zahrieva sa 124 g (0,265 mol) trans-l-benzoyl-3-bróm-4-(2-tosyloxyetoxy)-pyrolidínu s 86 g (0,8 mol) benzylaminu v 1,5 1 xylénu cez noc pod spätným chladičom. Soli benzylamínu sa odsajú a filtrát sa zahustí.
Surový výťažok : 91,2 g.
4. cis-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan
Zahrieva sa 91 g (0,265 mol) cis-8-benzoyl-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu s 200 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 140 ml vody cez noc pod spätným chladičom. Po ochladení sa odsaje kyselina benzoová, roztok sa zahustí na polovinu objemu, zalkalizuje sa pomocou uhličitanu draselného, extrahuje sa chloroformom, vysuší sa pomocou uhličitanu draselného, zahustí sa a predestiluje.
Výťažok : 30,7 g (48,8 % teórie), teplota varu : 134 - 142 °C/0,6 mbar, obsah podľa GC : 92 %.
5. cis-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan dihydrochlorid
Hydrogenuje sa 26 g (0,11 mol, 92 %) cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu v 180 ml etylalkoholu a 19 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej s použitím 3 g paládia na aktívnom uhlí (10 % Pd) pri teplote 100 °C a tlaku vodíka 10,0 MPa. Katalyzátor sa potom odsaje, filtrát sa zahustí a vylúčené kryštály sa vysušia v exikátore nad oxidom fosforečným.
Výťažok : 17,1 g (77 % teórie), teplota topenia : 244 - 250 °C.
Príklad G Delenie enantiomérov cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nónanu
150,1 g (1 mol) kyseliny D-(-)-vínnej sa predloží pri teplote v rozmedzí 60 až 65 °C do 700 ml metylalkoholu a prikvapká sa 218,3 g (1 mol) cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu ako roztok v 300 ml metylalkoholu. Potom sa nechá zmes pomaly vychladnúť na teplotu 49 °C, keď sa roztok zakalí, zaočkuje sa s kryštálmi, získanými z predchádzajúceho pokusu, lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan -D-tartátu a mieša sa počas 30 minút pri tejto teplote do vytvorenia zárodočných kryštálov, načo sa pomaly ochladí až na teplotu 0 až 3 °C. Po odsatí kryštálov sa tieto premyjú zmesou 200 ml etylalkoholu a 100 ml etylalkoholu, ochladenú na teplotu 0 °C a potom trikrát vždy 300 ml etylalkoholu. Nakoniec sa produkt usuší na vzduchu.
Výťažok : 160,3 g (87 % teórie) lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan -tartátu teplota topenia : 174,5- 176,5 °C ee > 97 % (po derivatizácii 1-fenyl-etylizokyanátom a vyhodnotení pomocou HPLC) [a]D 23 = + 24,0 °(c = 1, metanol).
156,9 g prvého kryštalizátu sa prekryštalizuje z 1500 ml metylalkoholu.
Výťažok : 140,0 g (89 % získané späť), teplota topenia : 176 - 177 °C, [a]D 23 = + 25,2 ° (c = 1, metanol).
Metanolický materský roztok z prvej kryštalizácie sa zahustí na rotačnej odparke. Získaný sirupovitý zvyšok (236g) sa rozpustí v 500 ml vody a pomocou 250 ml 6 n hydroxidu sodného sa hodnota pH nastaví na 12 až 13. Tento roztok sa trikrát extrahuje vždy 350 ml toluénu, extrakt sa vysuší pomocou uhličitanu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získa sa 113,1 g zvyšku vo forme hnedej olejovitej kvapaliny, obsahujúceho podľa skúšky plynovú chromatografiu 97 % cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu, ktorý sa bez čistenia použije na výrobu lS,6R-enantiomérov.
113,1 g (0,518 mol) surového obohateného lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu sa rozpustí v 155 ml metylalkoholu a prikvapká sa k vriacemu roztoku 77,8 g (0,518 mol) kyseliny L-(+)-vínnej v 363 ml metylalkoholu. Už počas prikvapkávania sa pozvoľna tvorí kryštálová kaša. Získaná zmes sa nechá miešať ešte jednu hodinu pri teplote 60 °C a potom sa pomaly v priebehu 2 hodín ochladí na teplotu 0 °C. Kryštály sa potom odsajú, premyjú sa zmesou etylalkoholu a metylalkoholu (2 : 1), ochladenú na teplotu 0 °C a potom trikrát etylalkoholom, načo sa na vzduchu usušia.
Výťažok: 145,5 g (79 % teórie) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan -L-tartátu, teplota topenia : 174,5 - 176,5 °C, ee > 97 % (po derivatizácii 1-fenyl-etylizokyanátom a vyhodnotení pomocou HPLC), [a]D 23 = - 24,0 °(c = 1, metanol).
Uvoľnenie enantioméme čistých báz:
144 g (0,39 mol) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan -tartátu sa rozpustí v 250 ml vody a pridá sa 175 ml (1,05 mol) 6 n hydroxidu sodného. Vylúčená olejovitá kvapalina sa vyberie do 500 ml toluénu, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa ešte trikrát extrahuje vždy 250 ml toluénu. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou uhličitanu sodného, prefiltrujú sa a filtrát sa odparí na rotačnej odparke. Získaný zvyšok sa za vysokého vákua destiluje cez 20 cm dlhú Vigreuxovu kolónu.
Výťažok : 81,6 g (96 % teórie) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu, teplota varu : 120 - 139 °C/0,04 - 0,07 mbar, obsah : 100 % (stanovené plynovou chromatografiou), hustota : δ = 1,113 g/ml, [a]D 23 = - 60,9 °(nezriedené), destilačný zvyšok : 0,12 g.
Rovnakým spôsobom sa získa zo 139,2 g (0,376 mol) lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan -tartátu 76,0 g (93 % teórie) lR,6S-5-bcnzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu.
[a] r?3 = + 61,2 ° (nezdedené).
Delenie enantiomérov, opísané pre cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.OJnónan, sa môže analogicky uskutočňovať tiež s trans-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanom na R,R- a S,S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan.
Príklad H
1. terc.-Butylester kyseliny 3S,4S-4-alyloxy-3-hydroxypyrolidín-1 -karboxylovej
Predloží sa 16,5 g (0,55 mol) 80 % hydridu sodného do 500 ml absolútneho dioxánu a pri teplote 60 °C sa prikvapká roztok 107,5 g (0,53 mol) tere.-butylesteru kyseliny S,S-3,4-dihydroxypyrolidín-l-karboxylovej (DE-A-3 403 194) v horúcom absolútnom dioxáne. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 60 °C a potom sa prikvapká 64 g (0,53 mol) alylbromidu, načo sa mieša počas 3 hodín pri teplote 60 “C. Reakčná zmes sa zahustí a získaný zvyšok sa rozpustí v 200 ml vody a 600 ml metylalkoholu. Roztok sa trikrát extrahuje vždy 200 ml pentánu, metanol sa odtiahne na rotačnej odparke, zriedi sa 200 ml vody a extrahuje sa metylénchloridom. Metylénchloridový roztok sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého, zahustí sa a získaný zvyšok sa rozpustí v tere.-butylmetyléteri (200 ml). Cez noc vykryštalizuje 9 g eduktu (44 mol). Éterový roztok sa zahustí a destiluje.
Výťažok : 83 g (80 % teórie, vzťahujúc na opäť získaný edukt a dialyléter), teplota varu : 149 °C/0,7 mbar až 159 °C/0,9 mbar. Destilát obsahuje 5 % eduktu a 4 % dialyléteru.
Pentánový extrakt poskytuje 17 g zmesi 15 % požadovaného produktu a 84 % dialyléteru.
[a]D 23 = -10,5 “(c = 1, metanol).
2. terc.-Butylester kyseliny 3S,4S-3-hydroxy-4-(2-hydroxyetoxy)-pyrolidín-l-karboxylovej
Rozpustí sa 64 g (0,24 mol, 91 %) kyseliny 3S, 4S-4-alyloxy-3-hydroxypyrolidín-l-karboxylovej v 250 ml metylalkoholu, roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a zavádza sa do nej ozón, dokiaľ ďalej zaradená premývačka s roztokom jodidu draselného neidikuje výskyt ozónu a tým úplné prebehnutie reakcie. Zvyšky ozónu sa potom vytesnia prúdom dusíka a vzniknutý ozonid sa redukuje 18 g nátriumborhydridu, ktorý sa pridáva vjednogramových porciách. Potom sa mieša ešte cez noc pri teplote miestnosti, vsádzka sa zahustí, zriedi sa vodou a zmieša sa s 20 g uhličitanu draselného, načo sa päťkrát extrahuje vždy 100 ml metylénchloridu. Organické extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustia sa.
Výťažok : 65,8 g (100 % teórie), produkt je 91 % (zistené pomocou plynovej chromatografie), [aJD 20 = -15,2 °(c = 0,97, metanol). 3 * * * * * * * * * * * * *
3. 3S,4S-l-terc.-Butoxykarbonyl-3-tosyloxy-4-(2-tosyloxyetoxy)-pyrolidín
Predloží sa 2,7 g (10 mmol, 91 %) tere.-butylesteru kyseliny 3S,4S-3-hydoxy-4-(2-hydroxyetoxy)-pyrolidín-l-karboxylovej v 30 ml metylénchloridu, zmieša sa s 6 ml % hydroxidu sodného a 0,1 g benzyltrietylamóniumchloridu a potom sa za chladenia prikvapká roztok 2,86 g (20 mmol) tosylchloridu v 10 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa potom mieša ešte počas jednej hodiny pri teplote miestnosti, vleje sa do 20 ml vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustia sa.
Výťažok : 5 g (90 % teórie), produkt je podľa chromatografie na tenkej vrstve jednotný.
4. terc.-Butylester kyseliny lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo-[4.3 .OJnónan -8-karboxylovej
Pod spätným chladičom sa cez noc zahrieva v jednom litri xylénu 87 g (156 mmol) 3S,4S-l-terc.-butoxykarbonyl-3-tosyloxy-4-(2-tosyloxyetoxy)-pyrolidínu s 58 g (0,54 mol) benzylamínu. Potom sa reakčná zmes ochladí, odsajú sa vyzrážané soli benzylamínu a zvyšok sa zahustí. Výťažok: 43 g (58 % teórie), produkt je podľa plynovej chromatografie 67 %.
5. lS,6R-5-Benzyl-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan g (90 mmol) tere.-butylesteru kyseliny lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan-8-karboxylovej v 35 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 35 ml vody sa zahrieva pod spätným chladičom až do ukončenia vývinu oxidu uhličitého. Potom sa reakčná zmes zalkalizuje pomocou uhličitanu draselného, extrahuje sa chloroformom, organický extrakt sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého, zahustí sa a dvakrát sa destiluje cez Vigreuxovu kolónu s dĺžkou 20 cm.
Výťažok : 11,1 g (55 % teórie), teplota varu : 108 - 115 °C/0,07 mbar, [<x]D 26 = - 58,3 “(nezdedené).
Príklad I
1. terc.-Butylester kyseliny 3R,4R-4-alyloxy-3-hydroxypyrolidín-l-karboxylovej
Reakcia sa uskutočňuje analogicky ako je opísané v príklade Hl) stere.-butylesterom kyseliny R,R-3,4-dihydroxypyrolidín-1 -karboxylovej: teplota varu: 145 °C/0,l mbar, [aJD 23 = + 9,5 “(c = 1,0 , metanol), produkt je podľa plynovej chromatografie 95 %.
2. terc.-Butylester kyseliny 3R,4R-3-hydroxy-4-(2-hydroxyetoxy)-pyrolodín-l-karboxylovej
Reakcia sa uskutočňuje analogicky ako je opísané v príklade H2) s tere.-butylesterom kyseliny 3R,4R-4-alyloxy-3 -hydroxypyrolidín-1 -karboxylovej:
Výťažok: 99 % teórie (0,175 moláma vsádzka) [ct]D 20 = + 16,5 “(c = 0,94, metanol).
3. 3R,4R-1 -terc.-Butoxykarbonyl-3-toxyloxy-4-(2-tosyloxyetoxyj-pyrolidín
Reakcia sa uskutočňuje analogicky ako je opísané v príklade H3) s tere.-butylesterom kyseliny 3R,4R-3-hydroxy-4-(2-hydroxyetoxy)-pyrolidín-1 -karboxylovej: Výťažok: kvantitatívny (0,11 moláma vzádzka).
4. terc.-Butylester kyseliny lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]nónan -8-karboxylovej
Reakcia sa uskutočňuje analogicky ako je opísané v príklade H4) s 3R,4R-l-terc.-butoxykarbonyl-3-tosyIoxy-4-(2-tosyloxyetoxy)-pyrolidínom:
Výťažok: 40 % teórie (0,1 moláma vsádzka).
5. lR,6S-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan
Reakcia sa uskutočňuje analogicky ako je opísané v príklade H5) stere.-butylesterom kyseliny lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.OJnónan -8-karboxylovej: Výťažok: 63 % teórie (40 moláma vsádzka), teplota varu: 120 °C/0,06 mbar, produkt je podľa plynovej chromatografie 95 %, [a] o23 = + 58,5 “(neriedené)
Príklad J
1. lS,6R-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan -dihydrochiorid
Hydrogenuje sa 7,5 g (34,4 mmol) 1 S,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu v 200 ml etylalkoholu za prídavku 7 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej s použitím 1 g paládia na aktívnom uhlí (10 % Pd) pri teplote 100 “C a tlaku 10 MPa. Katalyzátor sa potom odfiltruje a premyje sa niekoľkokrát vodou, spojené filtráty sa zahustia a získaný zvyšok sa nechá vykryštalizovať. Kryštály sa rozotrú s etylalkoholom, odsajú sa a na vzduchu sa usušia. Výťažok : 4,6 g (66,5 % teórie), teplota topenia: 233 - 235 °C.
2. lS,6R-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan
V 500 ml etylalkoholu sa hydrogenuje 59 g (0,27 mol) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu s použitím 5 g paládia na aktívnom uhlí (10 % Pd) pri teplote 120 °C a tlaku 12 MPa. Katalyzátor sa potom odsaje, filtrát sa zahustí a zvyšok sa destiluje. Výťažok : 32,9 g (95 % teórie), teplota varu : 65 °C/0,03 mbar, otáčavosť : [cc]D 28 = + 8,2 “(neriedené), ee > 99,5 % (derivatizáciou pomocou Mosheroveho činidla).
Príklad K
1. lR,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan -dihydrochlorid
Reakcia sa uskutočňuje analogicky ako je opísané v príklade Jl) s lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanom:
Výťažok : 77 % teórie (23,8 moláma vsádzka), teplota topenie : 230 - 232 °C.
2. lR,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan
Reakcia sa uskutoční analogicky ako je uvedené v príklade J2) s lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanom:
Výťažok : 93,3 % teórie (1,58 molárka vsádzka), teplota varu : 63 - 65 “C/0,03 mbar, otáčavosť : [a]D 23 = - 8,4 “(neriedené), hodnota ee : > 99,5 % (derivatizáciou s Mosherovým činidlom).
Analogicky je možné získať 1 R,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan a lS,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]nónan.
Príklad L lR,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan dihydrobromid
1. 1 R,6S-5-( 1 R-Fenetyl)-8-tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan
Cez noc sa zahrieva pod spätným chladičom 101,8 g (0,196 mol) trans-3-bróm-l-tosyl-4-(2-tosyloxyetoxy)-pyrolidínu a 72 g (0,584 mol) R-(+)-l-fenyletylamínu v 900 ml xylénu. Ochladený roztok sa premyje 2 n hydroxidom sodným, vysuš! sa pomocou uhličitanu draselného, vysúšaci prostriedok sa odstráni a roztok sa zahustí. Pri ochladení sa zo zvyšku vylúčia kryštály, ktoré sa odsajú a nechajú sa vykryštalizovať zo zmesou 750 ml technického benzínu a 200 ml n.butanolu.
Výťažok : 15 g (39,6 % teórie opticky čistého materiálu), teplota topenia : 188 “C, otáčavosť : [a]D 28 = + 103,7 ° (c = 1, CHC13).
2. lR,6S-8-Tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan
Pri teplote 100 “C a tlaku 10 MPa sa hydrogenuje 13 g (33,6 mmol) lR,6S-5-(lR-fenetyl)-8-tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu v 200 ml etylalkoholu s použitím
2,5 g paládia na aktívnom uhlí (10 % Pd). Katalyzátor sa potom odsaje, filtrát sa zahustí a zvyšok sa kryštalizuje z 30 ml toluénu.
Výťažok : 7,5 g (79 % teórie), teplota topenia : 160 -161 “C, otáčavosť : [a]D 23 = + 17,5 °(C = 1,21, CHCL3).
3. lR,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónan -dihydrobromid
Rozpustí sa 7 g (24,8 mmol) lR,6S-8-tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu v 25 ml 33 % roztoku bromovodíka v ľadovej kyseline octovej, pridá sa 5 g fenolu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa zriedi diizopropyléterom, vykryštalizovaná soľ sa odsaje a na vzduchu sa usuší.
Výťažok: 5,5 g.
Derivatizácia Mosherovým činidlom a analýza plynovou chromatografiou dáva iba jeden detekovateľný enantiomér (ee >99,5 %).
Príklad M
Kyselina 5-bróm-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolín-karboxylová
1. 2-Bróm-3,4,5,6-tetrafluór-benzoylchlorid
365 g (1,33 mol) kyseliny 2-bróm-3,4,5,6-tetrafluórbenzoovej (Tetrahedrón 23, 4719/1967) sa vnesie do 2 litrov tionylchloridu a zmes sa zahrieva počas 11 hodín pod spämým chladičom až do ukončenia vývinu plynu. Prebytočný tionylchlorid sa potom vo vákuu odtiahne a zvyšok sa destiluje.
Výťažok : 330 g (85 % teórie), teplota varu : 81 - 85 “C/3 - 5 mbar.
2. Dimetylester kyseliny (2-bróm-3,4,5,6-tetrafluórbenzoyl)-malónovej
Predloží sa 15,9 g (0,167 mol) chloridu horečnatého do 150 ml bezvodého acetonitrilu (vysušeného pomocou zeoIitu) a za chladenia sa prikvapká 26,9 g (0,167 mol) dietylesteru kyseliny malónovej. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 0 °C, prikvapká sa 46 ml (33,7 g = 0,33 mol) trietylamínu a mieša sa ešte počas 30 minút. Potom sa prikvapká 48,9 g (0,168 mol) 2-bróm-3,4,5,6-tetrafluórbenzoylchloridu, ešte jednu hodinu sa mieša pri teplote 0 “C a zmes sa cez noc nechá zahrievať na teplotu miestnosti. Potom sa zmieša so 100 ml 5 n kyseliny chlorovodíkovej, extrahuje sa trikrát metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Surový výťažok : 62,7 g.
3. Etylester kyseliny (2-bróm-3,4,5,6-tetrafluór-benzoyl)-octovcj g surového dietylesteru kyseliny (2-bróm-3,4,5,6-tetrafluór-benzoylj-malónovej sa vnesie do 150 ml vody, zmieša sa s 0,6 g kyseliny 4-toluénsulfónovej a zahrieva sa pod spätným chladičom počas 6 hodín. Potom sa extrahuje metylénchloridom, extrakt sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa.
Surový výťažok: 46 g, teplota varu (skúšobná destilácia na guľôčkovej kolóne): 150 až 160 °C/3 mbar, hmotové spektrum : m/e 342 (M+), 297 (M+-OC2H5), 263 (M+-Br), 257, 255 (M+-CH2CO2C2H5), 235 (263-28).
4. Etylester kyseliny 2-(2-bróm-3,4,5,6-tetraŕluór-benzoyl)-3-etoxy-akrylovej g surového etylesteru kyseliny (2-bróm-3,4,5,6-tetrafluór-benzoylj-octovej sa vnesie do 32,2 g (0,31 mol) anhydridu kyseliny octovej a 28,4 g (0,19 mol) trietylesteru kyseliny ortomravčej a reakčná zmes sa zahrieva počas 2 hodín pod spätným chladičom. Prebytočné reagencie sa odtiahnu najskôr za vákua a potom za vysokého vákua (teplota kúpeľa až 120 - 130 °C) a získaný surový produkt sa nechá reagovať v nasledujúcom stupni. Surový výťažok : 50,7 g.
5. Etylester kyseliny 2-(2-bróm-3,4,5,6-tetrafluór-benzoyl)-3-cyklopropyl-amino-akrylovej
50.7 g surového produktu zo stupňa 4) sa v 90 ml etylalkoholu zmieša po kvapkách za chladenia ľadom s 8,6 g (0,15 mol) cyklopropylamínu, zmes sa nechá ešte miešať pri teplote miestnosti a potom sa nechá stáť cez noc. Ďalej sa ešte raz dobre ochladí, kryštalizát sa odsaje, premyje sa studeným etylalkoholom a usuší sa.
Výťažok: 29 g (42 % cez 4 stupne), teplota topenia: 103 - 105 °C (z etanolu).
6. Etylester kyseliny 5-bróm-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovej g (68 mmol) etylesteru kyseliny 2-(2-bróm-3,4,5,6-tetrafluór-benzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylovej sa zahrieva počas 6 hodín pod spätným chladičom v 88 ml dimetylformamide s 6,9 g (164 mmol) fluoridu sodného. Reakčná zmes sa po ochladení vleje do vody, vypadnutá zrazenina (červená) sa odsaje, premyje sa väčším množstvom vody a vysuší sa v horúcovzdušnej obehovej sušiarni pri teplote 80 °C.
Surový výťažok: 27,3 g, teplota topenia: 150- 175 °C, teplota topenia po rekryštalizácii z glykolmonometyléteru: 187-191 °C.
7. Kyselina 5-bróm-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová
26.7 g (68 mmol) surového etylesteru kyseliny 5-bróm-1 -cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa vnesie do zmesi 165 ml kyseliny octovej, 110 ml vody a 18 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa reakčná zmes sa varí počas 2 hodín pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa potom vleje do ľadovej vody, vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa väčším množstvom vody a vysuší sa v obehovej sušiarni pri teplote 80 °C.
Výťažok : 19,7 g (80 % teórie), teplota topenia: 208 - 210 °C (rozklad), teplota topenia po kryštalizácii z glykolmonometyléteru: 211-214 °C (rozklad), ’H-NMR (DMSO): 8,73 s (1H na C-2), 4,16 m (1H, cyklopropyl), 1,2 m (4 H, cyklopropyl)/ppm/, hmotové spektrum : m/e 361 (M+-H20) 3,17 (M-CO2), 41 (100 %, C3H5).
Výroba konečných zlúčenín
Príklad 1 o
390 mg (1 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa v ultrazvukovom kúpeli rozpustí pri teplote miestnosti v roztoku 40 mg hydroxidu sodného v 3 ml vody a tento roztok sa za chladenia ľadom zmieša s roztokom 160 mg (1,1 mmol) R-(+)-a-metyl-benzyl-izokyanátu. Vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa dioxánom a pri teplote 100 °C sa za vysokého vákua usuší. Výťažok : 530 mg (99 % teórie), kyseliny 1-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-(2-[lR-fenyl-etyl-amino-karbonyl]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolínkarboxylovej, teplota topenia : 208 - 210 °C (rozklad), [a]D 25 = - 23,2 °C (c = 0,5, DMF).
Reakčný produkt sa dá chromatograficky rozdeliť na diastereoméry a karbamoylový zvyšok kyslou hydrolýzou opäť odstrániť.
Príklad 2
1,95 g (5 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v 50 ml etylalkoholu počas 4 hodín pod spätným chladičom s 2,1 g (30 mmol) metyl-vinylketónu. Reakčná zmes sa potom zahustí, zvyšok sa rozmieša s vodou, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa etylalkoholom a usuší sa pri 100 °C/1,2 kPa.
Výťažok : 2,1 g (91,5 % teórie) kyseliny l-cykopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-([S,S]-2-[3-oxo-l-butyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-chinolínkarboxylovej, teplota topenia : 181 - 193 °C (rozklad) (kryšt. z glykomonometyléteru), [ct]D 24 = - 120,7 °(c = 0,57, CH2C12).
Príklad 3
1,95 g (5 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v 30 ml dimetylformamide počas 3 hodín na teplotu v rozmedzí 50 až °C s 1,0 g (10,8 mmol) chlóracetónu a 1,3 g (13 mmol) trietylamínu. Získaný roztok sa zahustí, zvyšok sa rozmieša s vodou (pH 6), nerozpustná zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a usuší sa pri teplote 100 °C v horúcovzdušnej obehovej sušiarni (surový výťažok : 1,3 g). Prekryštalizuje sa z glykolmonometyléteru.
Výťažok : 1,12 g (50 % teórie) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-di fluór-1,4-dihydro-4-oxo-7-([S,S]-2-[2-oxopropyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolínkarboxylovej, teplota topenia : 181 -184 °C (rozklad), [a]D 23 = - 72 °(c = 0,55, CHC13).
Príklad 4
A. Analogicky ako v príklade 2 sa nechá reagovať kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-non-8-yl)-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a získa sa kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-([S,S]-2-[3-oxo-l-butyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolínkarboxylová, teplota topenia : 107 - 109 °C, [a]D 23 - 53 °(c = 0,67 , CHC13), obsah : 99,2 % (HPLC).
B. Analogicky sa získa s kyselinou 8-chlór-l -cyklopropyl-7-CÍS-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluór- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou rac.kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-(cis-2-[3-oxo-l-butyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolínkarboxylová, teplota topenia : 124 - 125 °C
Príklad 5
COOH
1,56 g (4 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej sa zmieša v 30 ml dimetylformamidu s 0,82 g (8,8 mmol) chlóracetónu a 1,05 g (10,4 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa zahrieva počas 3 hodín na teplotu v rozmedzí 50 až 80 °C. Získaný žltý roztok sa zahustí pri teplote 80 °C/1,5 kPa a olejovitý zvyšok sa tak dlho premiešava s vodou, dokiaľ nestuhne. Pevný produkt sa odsaje, premyje sa vodou a prekryštalizuje sa z glykolmonometyléteru.
Výťažok : 830 mg (47 % teórie) kyseliny 1-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-(cis-5-[2-oxopropyl]-2-oxa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolinkarboxylovej, teplota topenia : 192 - 193 °C (rozklad).
Príklad 6
CH3-CO-CH2CH2
COOH
1,56 g (4 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v 50 ml etylalkoholu počas 3 hodín pod spätným chladičom s 1,8 g (25,6 mmol) metylvinylketónu. Získaná suspenzia sa zahustí pri teplote 70 °C/1,2 kPa, zvyšok sa rozmieša s vodou a prekryštalizuje sa z glykolmonometyléteru.
Výťažok : 1,33 g (72 % teórie) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-(cis-5-[3-oxo-l-butyl]-2-oxa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolínkarboxylovej, teplota topenia: 188 -189 °C (rozklad).
Príklad 7
1,95 (4,8 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v 30 ml glykolmonometyléteru počas 2 hodín pod spätným chladičom s 3 g (30 mmol) etyíesteru kyseliny akrylovej. Reakčná zmes sa potom odparí, zvyšok sa rozmieša s vodou, získaná zrazenina sa odsaje a vysuší (surový výťažok : 1,9 g). Prekryštalizuje sa z glykolmonometyléteru.
Výťažok : 1,45 g (60 % teórie) kyseliny 8-chlór-1 -cyklopropyl-7-([S,S]-2-[2-etoxykarbonyl-etyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
teplota topenia: 117 - 118 °C (rozklad), [a]D 28 - - 103,5 °(c = 0,49 , DMF), obsah: 99,6 % (HPLC).
Príklad 8
NC-CH2-CH2
COOH
1,95 g (4,8 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva počas 5 hodín v 30 ml etylalkoholu s 0,8 g (15 mmol) akrylonitrilu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom odparí, zvyšok sa rozmieša s vodou, vysuší sa (surový výťažok 1,9 g) a prekryštalizuje sa z glykolmonometyléteru.
Výťažok: 1,6 g (73 % teórie) kyseliny 8-chlór-7-([S,S]-2-[2-kyanoetyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-non-8-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, teplota topenia: 153 - 155 °C (rozklad), [a]D 27 = - 98,6 °(c = 0,53 , DMF), obsah: 96 % (HPLC), hmotové spektrum : m/e 458 (M+), 250, 149 (100 %, C9HI3N2), 110, 49.
Príklad 9
CHjOOC
1,95 g (5 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovcj sa zahrieva v 60 ml etylalkoholu počas 2 hodín pod spätným chladičom s 1,2 g (8 mmol) dimetylesteru kyseliny acetyléndikarboxylovej. Získaná suspenzia sa zahustí, zvyšok sa rozmieša s vodou a zrazenina sa odsaje a usuší. Surový produkt (2,3 g) sa prekryštalizuje zo zmesi glykolmonometyléteru a dimetylformamidu.
Výťažok : 2 g (74 % teórie) kyseliny l-cyklopropyl-7-[2-(1,2-bis-metoxykarbonyl-vinyl)-1 S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, teplota topenia: 262 - 264 °C (rozklad), [ajo24 = + 28,8 °(c = 0,24, CH2C12).
Príklad 10
COOH
Analogicky ako je uvedené v príklade 9 sa nechá reagovať východiskový produkt s dimetylesterom kyseliny acetyléndikarboxylovej. V 87 % výťažku sa získa kyselina 8-chlór-1 -cyklopropyl-7-[2-( 1,2-bis-metoxykarbonyl-vinyl)-lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo- 3 -chinolínkarboxylová, teplota topenia: 210 - 212 °C (rozklad), [a]D 24 = + 16,6 °(c = 0,5 , DMF).
Príklad 11
780 mg (2 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo[4.3,0]non-8-yl)-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa v 15 ml etylalkoholu zahrieva pod spätným chladičom počas jednej hodiny s 500 mg (5 mmol) etylesteru kyseliny propiolovej. Vznik nutá suspenzia sa ochladí, zrazenina sa odsaje, premyje sa ml etylalkoholu a pri teplote 80 °C sa za vysokého vákua usuší.
Výťažok : 880 mg (90 % teórie) kyseliny 1-cyklopropyl-7-[2-(trans-2- etoxyakarbonyl-vinyl)-cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluár-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, teplota topenia: 244 - 246 °C.
Analogicky ako je uvedené v príklade 11, sa získajú zo zodpovedajúcich medziproduktov nasledujúce zlúčeniny:
Príklad A X' Y teplota topenia rci [o>1d
12 CC1 H CH; 211-213 + 6,3 “(c = 0,5, CHCI,)
13 CH CH, CH, 199-201 - 205 °(c = 0,5, CHCI,)
14 CH H CH, 284-286 -231 °(c = 0,5, CHCI,)
15 CF nh2 CH, 246-248 - 14° (c = 0,5, CHCI,)
16 N H CH, 219-221 -162° (c = 0,25, CHCI,)
17 C-OCH, H CH, -23° (c = 0,25, CHCI,)
18 CF F O 232 - 233 + 8 ° (c = 0,25, CHCI,)
19 CF H CH, 225-227 *)
*) nekryštalizované
Príklad A X1 Y teplota topenia [°C] Wd
20 CF H 0 208-209 + 24 °(c = 0,5, CHCI,)
21 CCl H 0 197-199 -46 “(c = 0,5, CHCI,)
22 CF F 0 230-232 - 5 °(c = 0,25, CHCI,)
Príklad 23
Analogicky ako je opísané v príklade 11 sa nechá reagovať kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová s metylesterom kyseliny propiolovej v etylakohole alebo metylalkohole a získa sa kyselina 8-chlór-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7- [2-trans-2-metoxykarbonyl-vinyl)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl] -4-oxo-3 -chinolínkarboxylová. teplota topenia: 220 - 222 °C (rozklad), [a]D 24 = + 8,2 °(c = 0,5, CHClj).
SK 28S223 B6
Príklad 24
Príklad 27
CH3O2C^ < /
H
COOH
407,5 g (1 mmol) kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-7-(lS,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa v 10 ml metylalkoholu zahrieva počas jednej hodiny pod spätným chladičom s 210 mg (2,5 mmol) etylesteru kyseliny propiolovej. Reakčná zmes sa potom zahustí a kryštalizuje sa izolovaný surový produkt (450 mg) zo 4 ml acetonitrilu. Výťažok: kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-7-[5-trans-2-metoxykarbonyl-vinyl)-lS,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylová teplota topenia: 153 - 156 °C (rozklad), [a]D 28 = + 36 °(c = 0,5, CHClj).
Príklad 25
COOH
Analogicky ako je uvedené v príklade 24 sa nechá reagovať kyselina l-cyklopropyl-5,6,8-trifluór-l,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a získa sa kyselina l-cyklopropyl-5,6,8-trifl uór-1,4-di hyd r o - 7-[5 -(trans-2-mctoxykarbonyl-vinyl)-cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
Teplota topenia: 169 - 170 °C (rozklad) (kryšt. z glykolmonometyléteru).
Príklad 26
COOH
Analogicky ako je uvedené v príklade 24 sa nechá reagovať 1 -cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-7-(l S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová kyselina a získa sa kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-7-[5-(trans-2-metoxykarbonyl-vinyl)-lS,6R-2-oxa-5,8-diaza-bicyklo[4.3.0]non-8-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
Teplota topenia: 230 - 234 °C (rozklad) (kryšt. z glykolmonometyléteru).
[a]D 28 = - 27 °(c = 0,5, CHCI,)
Analogicky ako je uvedené v príklade 24 sa nechá reagovať 5-bróm-1 -cykIopropyl-6,8-dífluór-1,4-dihydro-7-(lS,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina a získa sa kyselina 5-bróm-l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-7-[5-(trans-2-metoxykarbonyl-vinyl)-1 S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0J-non-8-yl]-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
Teplota topenia : 158 - 160 °C (rozklad) (kryšt. z izopropylalkoholu).
[a]D 28 = + 8 °(c = 0,27, CHC13).
Príklad 28
Analogicky ako je uvedené v príklade 11 sa nechá reagovať ctylester kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a získa sa etylester kyseliny 1-cyklopropyl-7-[2-(trans-2-etoxykarbonyl-vinyl)-lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 168 - 169 °C.
Príklad 29
818 mg (2 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-5,6,8-trifluór-l,4-dihydro-7-(lR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-non-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zmieša v 15 ml etylalkoholu s 680 mg (4 mmol) dietylesteru kyseliny acetyléndikarboxylovej a zmes sa spracováva počas jednej hodiny pri teplote 30 °C v ultrazvukovom kúpeli. Vytvorená suspenzia sa odsaje, premyje sa etylalkoholom a za vysokého vákua sa usuší pri teplote 70 °C.
Výťažok : 890 mg (77 % teórie) kyseliny 1 -cyklopropyl-7-[5-(l,2-bis-etoxykarbonyl-vinyl)-lR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-5,6,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
teplota topenia : 220 - 222 °C (rozklad) (kryšt. z glykolmonometyléteru), [a]D 25-- 57 °(c = 0,5 , CHCI,).
Príklad 30
C2H5O2C
COOH
B znamená zmes enantiomérov a/alebo diastereomérov zvyšku vzorca
Analogicky ako je opísané v príklade 11 sa nechá reagovať kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-7-(trans-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a získa sa kyselina l-cyklopropyl-7-[5 -trans-2-etoxykarbonyl-vinyl)-trans-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
Teplota topenia: 266 - 268 °C (rozklad) (kryšt. z glykolmonometyléteru).
Príklad 31
Analogicky ako je uvedené v príklade 11 sa nechá reagovať kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-7-(trans-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová s metylesterom kyseliny propiolovej a získa sa kyselina l-cyklopropyl-7-[5-(trans-2-metoxykarbonyl-vinyl)-trans-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová. Teplota topenia : 275 - 277 °C (rozklad).

Claims (9)

1. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej všeobecného vzorca (I) v ktorom
A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3 alebo N,
X1 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alebo
R1 a A môžu znamenať spoločne mostík štruktúry C-0-CH2-CH(CH3)-,
R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo aminoskupinou, alebo 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metylovú skupinu, v ktorom
Y znamená kyslíkový atóm alebo metylénovú skupinu a R3 znamená oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami alebo skupiny CH2-CO-C6H5,
CH2CH2CO2R', RO2C-CH=C-CO2R',
I
-CH=CH-COjR'alebo
CH2CH2-CN, pričom
R' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až
3 uhlíkovými atómami, s výnimkou derivátov chinolónkarboxylových a naftyridónkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I), v ktorom B znamená výhradne zvyšok vzorca v ktorom znamená Y CH2 a R3 má uvedený význam, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
2. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3 alebo N,
X1 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
R1 znamená etylovú skupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, alebo
R1 a A môžu znamenať spoločne mostík štruktúry C-0-CH2-CH(CH3)-,
R2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metyIovú skupinu a
R3 znamená skupiny CH2-CO-CH3, CH2-CO-C6H5, CH2CH2-CO-CH3,
CH2CH2CO2R', RO2C-CH=C-CO2R',
- CH=CH-CO2R' alebo CH2CH2-CN, pričom
R' znamená alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
3. Spôsob výroby derivátov chinolónkarboxylových a naftyridónkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom
A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3 alebo N,
X1 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu, pripadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alebo
R1 a A môžu znamenať spoločne mostík štruktúry C-O-CH2-CH(CH3)-,
R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo aminoskupinou, alebo 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metylovú skupinu,
B znamená zmes enantiomérov a/alebo diastereomérov zvyšku vzorca v ktorom
Y znamená kyslíkový atóm alebo metylénovú skupinu,
R3 znamená oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami alebo skupiny CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R' alebo CH2CH2-CN, pričom
R' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až
3 uhlíkovými atómami, vyznačujúci sa t ý m , že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom majú A, Y, X1, R1 a R2 uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R3 - X3 (III), v ktorom
R3 znamená oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami alebo skupiny CH2-CO-C6HS, CH2CH2-CO2R' a CH2CH2-CN, pričom
R' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až
3 uhlíkovými atómami a
X3 znamená atóm halogénu, obzvlášť chlóru, brómu alebo jódu, prípadne za prítomnosti látok viažucich kyseliny.
4. Spôsob výroby derivátov chinolónkarboxylových a naftyridónkarboxylových kyselín podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3 alebo N,
X1 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alebo
R1 a A môžu znamenať spoločne mostík štruktúry C-O-CH2-CH(CH3)-,
R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo aminoskupinou, alebo
5-metyl-2-oxo-l ,3-dioxol-4-yl-metylovú skupinu,
B znamená zmes enantiomérov a/alebo diastereomérov zvyšku vzorca v ktorom
Y znamená kyslíkový atóm alebo metylénovú skupinu, R3 znamená skupiny CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2CO2R', ro2c-ch=c-co2r; -ch-ch-co2r· alebo CH2CH2-CN, pričom
R' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) (II).
v ktorom majú A, Y, X1, R1 a R2 uvedený význam, s Michaelovým akceptorom, ako je dialkylester kyseliny acetyléndikarboxylovej, alkylesterom kyseliny propiónovej alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
CH2 = CH - R5 (IV), v ktorom
R5 znamená skupinu COCH3, CO2R' alebo CN.
5. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie pri liečení ochorení.
6. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie pri liečení infekčných ochorení.
7. Liečivá, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahujú deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
SK 285223 Β6
8. Liečivá s antibakteriálnym účinkom, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahujú deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naflyridónkarboxylovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
9. Použitie derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 pri výrobe liečiv na potieranie infekčných ochorení.
SK223-2000A 1992-01-10 1992-12-29 Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie SK285223B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4200414A DE4200414A1 (de) 1992-01-10 1992-01-10 Chinolon- und naphthyridon-carbonsaeure-derivate
DE4208792A DE4208792A1 (de) 1992-03-19 1992-03-19 Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate
DE4208789A DE4208789A1 (de) 1992-03-19 1992-03-19 Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2232000A3 SK2232000A3 (sk) 2006-05-04
SK285223B6 true SK285223B6 (sk) 2006-09-07

Family

ID=27203290

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3966-92A SK282971B6 (sk) 1992-01-10 1992-12-29 Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej
SK223-2000A SK285223B6 (sk) 1992-01-10 1992-12-29 Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
SK221-2000A SK285155B6 (sk) 1992-01-10 1992-12-29 Enantiomérne čisté deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3966-92A SK282971B6 (sk) 1992-01-10 1992-12-29 Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK221-2000A SK285155B6 (sk) 1992-01-10 1992-12-29 Enantiomérne čisté deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0550903A1 (sk)
JP (3) JPH05271229A (sk)
KR (1) KR100251886B1 (sk)
CN (3) CN1043142C (sk)
AU (1) AU669502B2 (sk)
CA (1) CA2086914C (sk)
CZ (1) CZ289076B6 (sk)
FI (3) FI104174B1 (sk)
HU (1) HU219488B (sk)
MX (1) MX9207604A (sk)
MY (1) MY115416A (sk)
NO (1) NO301420B1 (sk)
NZ (1) NZ245640A (sk)
PL (1) PL174853B1 (sk)
SK (3) SK282971B6 (sk)
TW (1) TW209865B (sk)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04445A (ja) 1990-04-17 1992-01-06 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
EP0720049B1 (en) 1990-05-09 1999-08-04 Fuji Photo Film Co., Ltd. Photographic processing composition and processing method using the same
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
CA2112165C (en) * 1992-12-25 2003-04-08 Makoto Takemura Bicyclic amine derivatives
KR0148277B1 (ko) * 1993-01-18 1998-11-02 채영복 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법
DE4301246A1 (de) * 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
JP3372994B2 (ja) 1993-06-11 2003-02-04 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
DE4342186A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten
DE4418510A1 (de) * 1994-05-27 1995-11-30 Bayer Ag 1,9-überbrückte Thiazolol[3,4-a]chinolinderivate
AU6221296A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Bayer Aktiengesellschaft Testing device for determining the susceptibility of microor ganisms to inhibitory agents
DE19546249A1 (de) * 1995-12-12 1997-06-19 Bayer Ag Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19652239A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
DE19735198A1 (de) * 1997-08-14 1999-02-18 Bayer Ag Verfahren zur Racematspaltung von cis- und trans-Pyrrolopiperidin
BR9812553B1 (pt) * 1997-09-25 2010-06-01 formulação medicamentosa em pélete de difusão controlada e em um sistema matriz.
DE19751948A1 (de) * 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
DE19821039A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
US6716830B2 (en) 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
AR020661A1 (es) * 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
EE04418B1 (et) * 1998-11-10 2005-02-15 Bayer Aktiengesellschaft Moksifloksatsiini farmatseutiline preparaat
KR100768034B1 (ko) 1999-03-17 2007-10-17 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 의약 조성물
DE19927412A1 (de) 1999-06-16 2000-12-21 Bayer Ag Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan
DE19931115A1 (de) * 1999-07-06 2001-01-11 Bayer Ag Racemisierung von R, S-Dioxo-Benzylpyrrolopiperidin
DE19962470A1 (de) 1999-12-22 2001-07-12 Schulz Hans Herrmann Verwendung von Chemotherapeutika
DE10226923A1 (de) * 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
ES2319125T3 (es) * 2003-11-20 2009-05-04 Chemi S.P.A. Polimorfos del clorhidrato del acido 1-ciclopropil-7-((s,s)-2,8-diazadiciclo(4.3.0)-non-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina carboxilico y metodos para la preparacion de los mismos.
ITMI20032259A1 (it) 2003-11-20 2005-05-21 Chemi Spa Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione
CN1244582C (zh) * 2004-04-21 2006-03-08 中国医学科学院医药生物技术研究所 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途
US7759362B2 (en) 2004-04-21 2010-07-20 Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof
ES2284380B1 (es) * 2006-03-10 2008-11-01 Quimica Sintetica S.A. Procedimiento para la preparacion de moxifloxacino y moxifloxacino clorhidrato.
US20100204470A1 (en) 2006-06-27 2010-08-12 Sandoz Ag method for salt preparation
KR20150048920A (ko) 2006-11-13 2015-05-07 씨아이피엘에이 엘티디. 목시플록사신 염산염의 합성방법
WO2008059521A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Msn Laboratories Limited Novel process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride and a novel polymorph of moxifloxacin
US7692015B2 (en) 2007-01-05 2010-04-06 Zheqing Wang Economical process for preparing (S, S)-2, 8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and its enantiomer
WO2008102188A1 (en) 2007-02-22 2008-08-28 Tibor Nagy Procedure to manufacture and use beer and other types liquids treated with neodimium magnet
EP2083010A1 (en) 2008-01-08 2009-07-29 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof
EP2154137A1 (en) 2008-08-04 2010-02-17 Chemo Ibérica, S.A. Crystalline form of moxifloxacin base
IT1393337B1 (it) 2009-03-06 2012-04-20 Italiana Sint Spa Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina
EP2423211B1 (en) * 2009-04-20 2014-04-16 Kaneka Corporation Processes for producing (1s,6s)- or (1r,6r)-cis-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and intermediate thereof
IT1398952B1 (it) 2010-03-19 2013-03-28 F S I Fabbrica Italiana Sint Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali
CN101941969B (zh) * 2010-09-30 2012-05-23 江苏正大丰海制药有限公司 盐酸莫西沙星的制备方法
CN102675308A (zh) * 2011-03-17 2012-09-19 苏州中科天马肽工程中心有限公司 一种制备8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法
CN102675307A (zh) * 2011-03-17 2012-09-19 苏州中科天马肽工程中心有限公司 一种制备手性化合物8-苯乙基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法
ITTO20110705A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Italiana Sint Spa Procedimento di preparazione della moxifloxacina cloridrato e relativi intermedi
CN102964346B (zh) * 2011-09-01 2015-04-22 中国中化股份有限公司 一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法
CN103044418B (zh) * 2011-10-14 2015-02-04 上海朴颐化学科技有限公司 (s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称合成方法、相关原料及制备方法
CN102408427B (zh) * 2011-10-22 2012-12-12 浙江普洛康裕制药有限公司 莫西沙星中间体〔1s，6r〕—8—苄基—7，9—二氧—2，8—二氮杂双环［4．3．0］壬烷的制备方法
BRPI1106900A2 (pt) 2011-12-26 2013-11-05 Ems Sa Composição farmacêutica sólida compreendendo antibótico da familia das quinolonas e processo de sua obtenção
FR2992218B1 (fr) 2012-06-22 2015-01-23 Rivopharm Sa Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine et procede de preparation
WO2014087292A1 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Mankind Research Centre An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
CN103012452B (zh) * 2012-12-25 2015-12-02 浙江新和成股份有限公司 一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法
UA106556C2 (uk) * 2013-05-13 2014-09-10 Наталья Николаевна Деркач СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (1-ЦИКЛОПРОПІЛ-6-ФТОР-1,4-ДИГІДРО-8-МЕТОКСІ-7-[(4aS,7aS)-ОКТАГІДРО-6Н-ПІРОЛО[3,4-b]-4-ОКСО-3-ХІНОЛІНКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ
CN103724262B (zh) * 2013-12-10 2016-05-18 广东省第二人民医院 一种氟喹诺酮银化合物及其制备方法和用途
CN104860944A (zh) * 2015-06-09 2015-08-26 内蒙古东北六药集团有限公司 盐酸莫西沙星的生产方法
CN108872413B (zh) * 2018-04-27 2021-06-08 山东齐都药业有限公司 检测(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量的方法
CN110627768B (zh) * 2018-06-22 2021-11-09 扬子江药业集团有限公司 一种莫西沙星降解杂质j的制备方法
CN110183445B (zh) * 2019-06-28 2021-08-24 昆明学院 莫西沙星及其衍生物的合成方法
RU2713932C1 (ru) * 2019-10-31 2020-02-11 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Соединения фторхинолонового ряда на основе производных пиридоксина, обладающие антибактериальными свойствами
CN112939849B (zh) * 2019-12-11 2022-05-03 浙江新和成股份有限公司 一种(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷中间体及其制备方法和应用
CN110981874A (zh) * 2020-03-05 2020-04-10 北京四环生物制药有限公司 一种盐酸莫西沙星的制备方法
CN112409352B (zh) * 2020-11-20 2022-05-24 华南理工大学 一类莫西沙星类药物衍生物及其制备方法和应用
CN112574197B (zh) * 2020-12-07 2021-12-31 泰安汉威集团有限公司 一种化合物c的手性纯化方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0754229B2 (ja) * 1987-09-28 1995-06-07 松下冷機株式会社 冷蔵庫
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
FI901201A0 (fi) * 1989-03-13 1990-03-09 Bristol Myers Squibb Co Antibakteriella 5-substituerade 1,4-dihydro-4-oxonaftyridin-3-karboxylatderivat och deras framstaellning.
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
JPH03188080A (ja) * 1989-12-15 1991-08-16 Banyu Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FI110943B (fi) 2003-04-30
NO924978L (no) 1993-07-12
PL174853B1 (pl) 1998-09-30
SK2232000A3 (sk) 2006-05-04
FI990207A0 (fi) 1999-02-03
TW209865B (sk) 1993-07-21
JP4111431B2 (ja) 2008-07-02
CN1075499C (zh) 2001-11-28
HU9300034D0 (en) 1993-04-28
FI20020059A (fi) 2002-01-11
PL297338A1 (en) 1993-09-06
NO924978D0 (no) 1992-12-22
JP2003026574A (ja) 2003-01-29
AU3105493A (en) 1993-07-15
JP2003048890A (ja) 2003-02-21
FI930049A0 (fi) 1993-01-07
KR930016421A (ko) 1993-08-26
HUT64065A (en) 1993-11-29
NO301420B1 (no) 1997-10-27
MY115416A (en) 2003-06-30
FI113771B (fi) 2004-06-15
CN1043142C (zh) 1999-04-28
CN1192440A (zh) 1998-09-09
EP0550903A1 (de) 1993-07-14
NZ245640A (en) 1995-03-28
FI930049A (fi) 1993-07-11
CA2086914C (en) 2005-03-15
KR100251886B1 (ko) 2000-07-01
AU669502B2 (en) 1996-06-13
FI104174B (fi) 1999-11-30
SK285155B6 (sk) 2006-07-07
JPH05271229A (ja) 1993-10-19
SK2212000A3 (sk) 2006-05-04
CA2086914A1 (en) 1993-07-11
CZ289076B6 (cs) 2001-10-17
FI104174B1 (fi) 1999-11-30
SK396692A3 (en) 2002-09-10
FI990207A (fi) 1999-02-03
CN1212256A (zh) 1999-03-31
HU219488B (hu) 2001-04-28
CN1061351C (zh) 2001-01-31
MX9207604A (es) 1993-10-01
SK282971B6 (sk) 2003-01-09
CZ396692A3 (en) 1993-08-11
CN1074218A (zh) 1993-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285223B6 (sk) Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
CS246065B2 (en) Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production
HU194561B (en) Process for preparing novel, aminopyrrolidinyl group-substituted 1,8-naphthyridine derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds as active substance
SK667886A3 (en) Substituted bridged diazabicycloalkylquinolonecarboxylic acids, process for producing and pharmaceutical compositions containing the same
US4777175A (en) Antibacterial agents
CZ9302001A3 (en) Quinolonecarboxylic acids
US4771054A (en) Antibacterial agents
US5468742A (en) 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
JPH06228154A (ja) キノロンカルボン酸
US4923879A (en) 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
RU2105770C1 (ru) Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли, фармацевтическая композиция
JPH08225567A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
KR100270898B1 (ko) 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체
CZ280594A3 (en) Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
PL175687B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono-i naftyrydono-karboksylowych
CA2443307C (en) Quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid derivatives
JP2888987B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの合成中間体
JPH08253480A (ja) １，６−ナフチリドンカルボン酸誘導体
JPH08253473A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
JPH11147883A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルまたはこれらの塩
NZ239718A (en) 2-(substituted phenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazoline derivatives and their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERL, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER HEALTHCARE AG, LEVERKUSEN, DE

Effective date: 20100615

MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20121229