PL174853B1

PL174853B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono-i naftyrydono-karboksylowych

Info

Publication number: PL174853B1
Application number: PL93297338A
Authority: PL
Inventors: Uwe Petersen; Andreas Krebs; Thomas Schenke; Thomas Philipps; Klaus Grohe; Klaus-Dieter Bremm; Rainer Endermann; Karl-Georg Metzger; Ingo Haller
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-01-10
Filing date: 1993-01-08
Publication date: 1998-09-30
Also published as: CN1061351C; CA2086914A1; JPH05271229A; FI104174B; FI990207A; MY115416A; EP0550903A1; NO924978L; SK396692A3; HUT64065A; CN1043142C; FI930049A0; HU9300034D0; JP2003026574A; NO924978D0; SK285223B6; SK2232000A3; SK282971B6; FI104174B1; CN1074218A

Abstract

1. Sposób w ytw arzania nowych pochodnych kwasów chinolono- i naftyrydono-karboksylow ych o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupow anie CH, CF, CCI, C-OCH3, C-CH3 lub atom N . X 1 oznacza atom H, chlorow ca, grupe -NH2 lub C H 3, R 1 oznacza grupe C 1-C3-alkilowa, FCH2CH2 , cyklopropylow a albo ew entualnie jedno-trzykrotnie przez chlorow iec podstaw iona grupe fenylowa, badz tez A i R 1 lacznie m o g a oznaczac ugrupow anie m ostkow e o budowie C-O-CH2-CH/CH3/-, R 2 oznacza atom H, ew entualnie przez grupe hydroksylow a, atom chlorowca, albo grupe aminowa, p o d staw io n ag ru p eC 1 -C 3-alkilow a, lub grupe 5-m etylo-2-o- k so-1,3-dioksoleno-4-ylornetylow a oraz B oznacza reszte o w zorach 3, 4 lub 5, w których R4 oznacza atom H lub grupe C 1-C3-alkilow a, jak rów niez ich farm aceutycznie uzytecz- nych w odzianów i soli addycyjnych z kwasam i oraz soli z m etalam i alkalicznym i, soli z m etalami ziem alkalicznych, soli srebrow ych i soli guanidyniow ych tych podstawowych kwasów, znam ienny tym , ze zw iazek o w zorze 2, w którym A, R 1 , R2 i X 1 m aja znaczenie wyzej podane i X 2 oznacza atom chlorow ca, zw laszcza fluoru lub chloru, poddaje sie re- akcji z czystym enancjom erem zwiazku wzorze 7 .8 lub 9, w których to w zorach R4 m a wyzej podane znaczenie, ew entu- alnie w obecnosci srodka w iazacego kwas. Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono- i naftyrydono-karboksylowych o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCl, C-OCH3, C-CH₃ lub atom N, χ1 oznacza atom H, chlorowca, grupę -NH2 lub CH₃, R1 oznacza grupę C,-C3-alkilową, FC^C^-, cyklopropylową albo ewentualnie jedno-trzykrotnie przez chlorowiec podstawioną grupę fenylową, bądź też A i R¹ łącznie mogą oznaczać ugrupowanie

174 853 mostkowe o budowie C-O-CH2-CH/CH3/-, R² oznacza atom H, ewentualnie przez grupę hydroksylową, atom chlorowca, albo grupę aminową, podstawioną grupę C,-C_ralkilowa, lub grupę

5-metylo-2-okso-1,3-dioksoleno-4-ilometyk>wąoraz B oznacza resztę o wzorach 3, 4 lub 5, w których R4 oznacza atom H lub grupę C_rC_;,-alkilową, jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli z . metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidyniowych tych podstawowych kwasów, polegający na tym, że związek o wzorze 2, w którym A, Ri, R2 i χΐ mają znaczenie wyżej podane i χ2 oznacza atom chlorowca, zwłaszcza fluoru lub chloru, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem związku wzorze 7, 8 lub 9, w których to wzorach R4 ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.

Korzystnie, w przypadku wytwarzania pochodnych kwasów chinolono- i naftyrydonokarboksylowych o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCl, C-OCH3 lub atom N, χΐ oznacza atom H, F Cl, Br, grupę -NH2 lub -CH3, Ri oznacza grupę -C2H₅, cyklopropylową lub 2,4-difluorofenylową, bądź też A i Ri łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH/CH3/-, R2 oznacza atom H, grupę -CH3, C2H5 lub 5-metylo-2-okso-1,3-dioksoleno-4-ilometylową, B oznacza resztę o wzorach 3,4 albo 5, w których R⁴ ma wyżej podane znaczenie, jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidyniowych tych podstawowych kwasów, związek o wzorze 2, w którym A, Ri, R2, χΐ i χ2 mająznaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem związku o wzorze 7, 8 lub 9, w których to wzorach R⁴ ma znaczenie wyżej podane, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.

Ponadto, korzystnie w przypadku wytwarzania pochodnych chinolono- i naftyrydonokarboksylowych o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCI, C-OCH3 lub atom N, χΐ oznacza atom H, F, Cl, Br, grupę -NH2 lub -CH₃, Ri oznacza grupę -C2H₅, cyklopropylową lub 2,4 difluorofenylowąbądź też A i Ri łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH/CH₃/-, R² oznacza atom H, grupę -CH₃ lub C₂H₅, B oznacza resztę o wzorach 3,4 lub 5, w których R4 oznacza atom H, lub grupę C_rC3-alkilową, jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidyniowych tych podstawowych kwasów, związek o wzorze 2, w którym A, Ri, R², χ 1 χ2 mająznaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem, związku o wzorze 7, 8 lub 9, w których to wzorach R4 ma znaczenie wyżej podane, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.

Dalej, korzystnie w przypadku wytwarzania kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-5,6,8-trifluoro-i,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wzorze 36 oraz ich soli, związek o wzorze 2, w którym A oznacza grupę CF, χϊ oznacza atom F, Ri oznacza grupę cyklopropylową i R² oznacza atom H oraz χ2 ma znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem związku o wzorze 7, w którym R4 oznacza atom H, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.

Szczególnie korzystnie w przypadku wytwarzania kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0jnon-8-ylo)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wzorze 33 oraz jego farmaceutycznie użytecznych hydratów i kwaśnych soli addycyjnych oraz jego soli z metalami alkalicznymi, metalami ziem alkalicznych, srebrowych i guanidyniowych, związek o wzorze 2, w którym A oznacza grupę CF, χΐ oznacza atom H, Ri oznacza grupę cyklopropylową i R² oznacza atom H oraz χ2 ma znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem związku o wzorze 7, w którym R4 oznacza atom H, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.

Również szczególnie korzystnie, w przypadku wytwarzania kwasu 8-chloro-1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wzorze 34 oraz jego farmaceutycznie użytecznych hydratów i kwaśnych soli addycyjnych oraz jego soli z metalami alkalicznymi, metalami ziem alkalicznych, srebrowych i guanidyniowych, związek o wzorze 2, w którym A oznacza grupę CCl, χΐ oznacza

174 853 atom H, R¹ oznacza grupę cyklopropylową) R² oznacza atom H oraz X² ma znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem związku o wzorze 7, w którym R⁴ oznacza atom H, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.

Również szczególnie korzystnie w przypadku wytwarzania kwasu 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wzorze 37 oraz jego farmaceutycznie użytecznych hydratów i kwaśnych soli addycyjnych oraz jego soli z metalami ziem alkalicznych, srebrowych i guanidyniowych, związek o wzorze 2, w którym A oznacza grupę COCH3, X¹ oznacza atom H, Ri oznacza grupę cyklopropylową, R2 oznacza atom H oraz χ2 ma znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem związku o wzorze 7, w którym R4 oznacza atom H, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.

Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są następujące związki oraz ich sole i hydraty farmaceutycznie użyteczne:

kwas 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicykIo[4.3.0]non-8-ylo)-5 ,6.8-ϊπ1Ίιιογο-1,4-0ιhydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy;

kwas 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wzorze 33;

kwas 8-chloro-1-cyklOpropylo-7-([S,SJ-2,8-diazabicyklo[4.3.(0]non-8-ylo)-6~nvioro-1,4dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 34;

kwas 1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0jnon-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 37.

Powyższe związki otrzymuje się przez reakcję odpowiednio podstawionego związku o wzorze 2 z czystym enancjomerem związku o wzorze 7, w którym R4 oznacza atom H, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.

1. Jeżeli np. jako związki wyjściowe stosuje się kwas 8-chloro-1-cyklopropyto-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy i [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, to przebieg reakcji można przedstawić za pomocą schematu 1.

2. Bicykliczne aminy o wzorach 7-9 są w postaci czystych enancjomerów związkami nowymi. Można je otrzymać w następujący sposób:

2.1 Racemiczną bicykl iczną aminę o wzorze 12, w którym R⁴ oznacza atom H lub gruuę C ^-alkilową, a Y oznacza atom O lub grupę -CH2-, można poddać reakcji z czystym e^^joraerem kwasu np. karboksylowego lub sulfonowego, takiego jak kwas N-azntnto-L-glutcminown, N-bnnzoilo-L-clcnina, kwas 3-br2m2ąamforo-9-sulf2nowy, kwas kamforo^-karboksylowy, kwas cis-kamforowy, kwas kamforo- 10-sulfonowy, kwas 0,0’-dibenz2ilowinown, kwas D- lub L-winowy, kwas migdałowy, kwas o^-metoksy-fenylooztowy, kwas 1 -fenylontanosulfon2wn lub kwas α-fnnnlo-bu4sztyaown, otrzymując mieszaninę diastereomerów odpowiedniej soli. Mieszaninę taką w wyniku frakcjonowanej krystalizacji, można rozdzielić na czyste diastereomery soli (por. P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, tom 1). Molowy stosunek aminy i czystego encacj2meru kwasu można zmieniać w szerokim zakresie. Poddając taką sól działaniu wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych można z niej uwolnić czysty enancjomer aminy.

2.2. W sposób podobny do opisanego w punkcie 2.1. można za pomocą wyżej wspomnianych czystych eacncj2merów kwasów rozszczepić ^emat zasadowego związku pośredniego powstającego podczas otrzymywania racemiczaej biznklicznej aminy. Przykłady takich zasadowych związków pośrednich stanowią związki o wzorze 13,14, gdzie Y = O lub-CH_r, 15 lub 16. Schemat 2 przedstawia jako przykład rozszczepienia racematu rozdzielenie poprzez winiany 8-bnnzyl2-cis-2,8-diczcbiznkl2[4.3.0]n2nanu na eacazj2me4n i ich przeprowadzenie w czyste enancjomery cis-2,8-diczcbicykl2[4.3.0]aoncnu.

2.3. Zarówno racnmiczaą aminę o wzorze 12, jak i zasadowe produkty pośrednie o wzorach 13-16 można ewentualnie po zacytowaniu, rozdzielić chromatograficznie przy użyciu chóralnego nośnika [por. np. G. Blaschke, Angew. Chem. 92, 14 (1980)].

174 853

2.4. Zarówno racemicznąaminę o wzorze 12, jak i zasadowe produkty pośrednie o wzorach 13,14 i 16 można na drodze sprzęgania z chiralnymi resztami acylowymi przeprowadzić w mieszaninę diastereomerów, którą metodą destylacji, krystalizacji lub chromatografii można rozdzielić na czyste diastereomery pochodnych acylowych; z tych ostatnich w wyniku zmydlenia można wyodrębnić czyste enancjomery amin. Przykłady substratów stosowanych w reakcji sprzęgania z chiralnymi resztami acylowymi stanowią: chlorek a-metoksy-a-trifluorometylo-fenyloacetylu, izocyjanian mentylu, D- lub L-izocyjanian α-fenyloetylu, ester mentylowy kwasu chloromrówkowego, chlorek kwasu kamforo- 1 ^-sulfonowego.

2.5. W toku syntezy bicyklicznych amin o wzorze 12 można stosować też chiralne grupy ochronne zamiast achiralnych. Sposób ten prowadzi do otrzymania diastereomerów, które można rozdzielić. Tak więc np. w syntezie cis-2,8-diazabicyklo[4.3 .0]nonanu resztę benzylowąmożna zastąpić resztą α-fenyloetylową o konfiguracji R- lub S-. Ilustruje to schemat 3.

2.6. Czyste enancjomery amin o wzorach 7-9 można też uzyskać z czystych enancjomerów związków pośrednich, takich jak np. [R,R]- lub [S,S]-3,4-dihydroksypirolidyna, z atomem azotu chronionym przez grupę ochronną.

Przykład sposobu otrzymywania czystego enancjomeru aminy z czystego enancjomeru 1-benzylo-3,4-dihydroksy-pirolidyny ilustruje schemat 4. W schemacie 6R oznacza np. grupę (CH3)3C-O-; a = H₂, Pd na węglu aktywnym; b = acylowanie; c = NaH, BrCH₂COoC₂H₅ lub c = CH2=CH-CH2Br, NaH; d = LiBH₄ lub d = O3, NaBH₄; e - chlorek tosylu, NEt}; f = benzyloamina, ksylen, ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, g = hydroliza; h = H2, Pd na węglu aktywnym.

Jako przykłady związków o wzorach 7-9 można wymienić: cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, cis-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, 1R,6S-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, 1S,6r-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, [1R,6R]-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, [1S,2S]-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan.

Reakcję związku o wzorze 2 ze związkami o wzorze 7,8,9, który to wiązek o wzorze 7, 8,9 może występować też w postaci soli, jakiej jak np. chlorowodorek, korzystnie prowadzi się w rozcieńczalniku, takim jak np. sulfotlenek dimetylowy, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfolan, acetonitryl, woda, alkohol, jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, eter monometylowy glikolu etylenowego albo pirydyna. Można też stosować mieszaninę tych rozcieńczalników.

Jako środek wiążący kwas można stosować wszystkie typowe nieorganiczne i organiczne środki wiążące kwas. Należą do nich korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, organiczne aminy i amidyny. Jako szczególnie odpowiednie można wymienić: trietyloaminę, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) lub użytą w nadmiarze aminę o wzorze 7-9.

Temperaturę reakcji można zmieniać w szerokim zakresie; na ogół stosuje się temperaturę 20 - 200°C, korzystnie 80 - 180°C.

Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem normalnym lub podwyższonym; na ogół stosuje się ciśnienie 0,1 - 10 MPa, korzystnie 0,1-1 MPa.

Do reakcji wprowadza się na 1 mol związku o wzorze 2 1-15 moli, korzystnie 1 - 6 moli związku o wzorze 7-9.

Otrzymywanie addycyjnych soli związków według wynalazku z kwasami przebiega w typowy sposób, np. na drodze rozpuszczenia betainy w wodnym roztworze kwasu i wytrącenia soli za pomocą mieszającego się z wodą organicznego rozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol, aceton, acetonitryl. Można też ogrzewać równoważne ilości betainy i kwasu w wodzie lub w alkoholu, takim jak eter monometylowy glikolu etylenowego i następnie odparować do sucha lub odsączyć wytrąconą sól. Za farmaceutycznie użyteczne sole uważa się np. sole kwasu solnego, siarkowego, octowego, glikolowego, mlekowego, bursztynowego, cytrynowego, winowego, metanosulfonowego, 4-toluenosulfonowego, galakturonowego, glukonowego, embonowego

174 853 (2,2’-dihydroksy-1,1’-dinaftylometano-3,3’-dikarboksylowego), glutaminowego lub asparaginowego.

Sole kwasów karboksylowych według wynalazku z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych otrzymuje się np. na drodze rozpuszczenia betainy w nadmiarze roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, odsączenia nie rozpuszczonej betainy i odparowania przesączu do sucha. Farmaceutycznie odpowiednie są sole sodowe, potasowe lub wapniowe. W wyniku reakcji soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych z odpowiednią solą srebrową, takąjak azotan srebra, otrzymuje się sole srebrowe kwasów według wynalazku.

Związki o wzorze 1 wykazują silne działanie przeciwbakteryjne i charakteryzują się, obok małej toksyczności, szerokim wachlarzem wpływu przeciwbakteryjnego na zarodki Gram-dodatnie i Gram-ujemne, zwłaszcza na bakterie jelitowe, a przede wszystkim na te, które są oporne na działanie różnych antybiotyków, takich jak np. penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, sulfonamidy, tetracykliny. Te cenne właściwości umożliwiają umożliwiają ich zastosowanie jako chemoterapeutycznych substancji czynnych w medycynie oraz jako środków do konserwacji nieorganicznych i organicznych materiałów, zwłaszcza zaś różnorodnych materiałów organicznych, takich jak np. polimery, smary, farby, włókna, skóra, papier i drewno, artykułów żywnościowych i wody.

Związki o wzorze 1 wykazują skuteczność w stosunku do bardzo różnorodnych mikroorganizmów. Za ich pomocą można zwalczać bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne oraz bakteriopodobne mikroorganizmy, jak również zapobiegać i/lub leczyć choroby wywoływane przez te patogeny.

Związki o wzorze 1 wyróżniają się wzmocnionym oddziaływaniem w stosunku do zarazków utajonych i opornych. Na bakterie utajone, to jest nie wykazujące dającego się zaobserwować wzrostu, związki te oddziaływują w stężeniu znacznie mniejszym i szybciej niż znane dotychczas substancje, co można zaobserwować w odniesieniu do bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, zwłaszcza w przypadku Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis i Escherichia coli.

Związki o wzorze 1 wykazują też nieoczekiwany wzrost aktywności w stosunku do bakterii mniej wrażliwych na oddziaływanie porównywalnych substancji; dotyczy to zwłaszcza odpornych zarazków Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa i Enterococcus faecalis.

Szczególnie skuteczne są związki o wzorze 1 w stosunku do bakterii i bakteriopodobnych mikroorganizmów. Z tego względu nadają się one zwłaszcza do stosowania w profilaktyce i chemioterapii dla zwalczania w medycynie i weterynarii lokalnych i systemicznych zakażeń wywołanych przez te patogeny. Nadąjąsię one również do zwalczania pierwotniaków i pasożytów.

Związki o wzorze 1 mogą znaleźć zastosowanie w równych preparatach farmaceutycznych. Korzystne preparaty farmaceutyczne stanowią tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny i emulsje, pasty, maście, żele, kremy, płyny do zmywania, pudry oraz kompozycje do rozpylania.

Tabela 1 przedstawia nieoczekiwanie zalety związków o wzorze 1.

174 853

Tabela 1

Wartości MIC (minimalnego stężenia hamującego) w pg/ml (rozcieńczeniowy test agarowy w wielopunktowym urządzeniu zakażającym Denley'a; agar izosensytywny)

Związek
Rodzaj	Szczep	A	B	C
Bacterioides	ES 25	0,25	1	8
fragilis	DSM 2151	0,25	0,5'	4
Clostridium per-	1024027	0, 125	0,125	0,5
fringens
Bact.	DSM 2079	0,5	2	8
thetaiotaomicron

A: związek o wzorze 34 z przykładu XV wytworzony sposobem według wynalazku;

B: związek o wzorze 11, w którym R oznacza grupę o wzorze 17 znany z europejskiego opisu patentowego EP-A-0 350 733;

C: Cyprofloksacyna

Poniżej przedstawione tabele 2-9 przedstawiają nieoczekiwane zalety związków o wzorze 1 w stosunku do znanych związków racemicznych.

174 853

Tabela 2

Wartości MIC w mg/1 (rozcieńczeniowy test agarowy w wielopunktowym urządzeniu zakażającym Denley'a; agar izosensytywny, Oxoid)

Rodzaj	Szczep	I	II
Escherichia coli	Neumann	0,004	0,008
	ATCC 25922	0,008	0,015
Klebsiella sp.	8085	0,015	0,03
	63	0,03	0,03
Enterobacter cloac.	2427	0,03	0,06
aerug.	ICB5240	1	1
Providencia sp.	12012	0,03	0,06
Acinetobacter sp	14068	0,015	0,03
Pseudomonas aerug.	Walter	0,5	1
Staph. aureus	133	0,015	0,015
Enterococcus faec.	9790	0,06	0,06

COOH x HCl

COOH x HCl racemat

Związek II

S,S-enancjomer

Związek I

174 853

Tabela 3

Wartości MIC w mg/1 (rozcieńczeniowy test agarowy w wielopunktowym urządzeniu zakażającym Denley’a; agar izosensytywny, Oxoid)

Rodzaj	Szczep	III	IV
Escherichia coli	Neumann	0,008	0,015
	455/7	1	2
Klebsiella sp.	8085	0,015	0,03
	63	0,03	0,03
Enterobacter cloac.	2427	0,03	0,125
aerug.	ICB5240	4	8
Providencia sp.	12012	0,03	0,06
Acinetobacter sp	14068	0,03	0,06
Pseudomonas aerug.	Walter	0,25	0,5
Staph. aureus	133	0,6	0,6
Enterococcus faec.	9790	0,125	0,25

racemat

S,S-enancjomer

Związek III

Związek IV

174 853

Tabela 4

Wartości MIC w nig/1 (rozcieńczeniowy test agarowy w wielopunktowym urządzeniu zakażającym Denley’a; agar izosensytywny, Oxoid)

Rodzaj	Szczep	V	VI
Escherichia coli	Neumann	0,004	0,008
	455/7	0,25	0,5
Klebsiella sp.	8085	0,008	0,015
	63	0,008	0,03
Enterobacter cloac.	2427	0,015	0,03
aerug.	ICB5240	2	4
Providencia sp.	12012	0,015	0,03
Acinetobacter sp	14068	0,008	0,015
Pseudomonas aerug.	Walter	0,25	0,5
Staph, aureus	133	0,03	0,03
Enterococcus faec.	9790	0,06	0,125

S,S-enancjomer

Związek V racemat

Związek VI

174 853

Tabela 5

Wartości MIC w mg/l (rozcieńczeniowy test agarowy w wielopunktowym urządzeniu zakażającym Denley’a; agar izosensytywny, Oxoid)

Rodzaj	Szczep	VII	VIII
Escherichia coli	Neumann	0,004	0,004
	455/7	0,25	0,5
Klebsiella sp.	8085	0,008	0,015
	63	0,008	0,015
Enterobacter cloac.	2427	0,03	0,03
aerug.	ICB5240	2	4
Providencia sp.	12012	0,03	0,03
Acinetobacter sp	14068	0,008	0,015
Pseudomonas aerug.	Walter	0,5	0,5
Staph. aureus	133	0,015	0,015
Enterococcus faec.	9790	0,06	0,06

COOH x HCl

Związek VII

COOH x HCl racemat

Związek VIII

174 853

Tabela 6

Rodzaj	Szczep/	ιχ	χ
Escherichia coli	Neumann	<0,002	0,004
	455/7	0,25	0,25
Klebsiella sp.	8085	0,004	0,015
	63	0,008	0,015
Enterobacter cloac.	2427	0,015	0,015
aerug.	ICB5240	2	4
Providencia sp.	12012	0,008	0,015
Acinetobacter sp	14068	0,004	0,008
Pseudomonas aerug.	Walter	0,25	0,5
Staph. aureus	133	0,008	0,015
Enterococcus faec.	9790	0,03	0,06

COOH

S,S-enancjomer

Związek IX racemat

Związek X

174 853

Tabela 7

Rodzaj	Szczep	XI	XII
Escherichia coli	Neumann	0,008	0,015
	455/7	2	4
Klebsiella sp.	8085	0,015	0,03
	63	0,015	0,03
Enterobacter cloac.	2427	0,06	0,125
aerug.	ICB5240	16	16
Providencia sp.	12012	0,06	0,125
Acinetobacter sp	14068	0,03	0,06
Pseudomonas aerug.	Walter	0,5	1
Staph. aureus	133	0,06	0,125
Enterococcus faec.	9790	0,5	0,5

O O

s,S-enancjomer

Związek XI racemat

Związek XII

174 853

Tabela 8

Wartości MIC w mg/1 (r2zcinńzznalowy test agarowy w winl2puzktownm ui-ządzeniu zakażającym Denle/a; agar izosnnsytnwnn, Oxoid)

Rodzaj	Szczep	ΧΙΠ	XIV
Eschnrizhic coli	Neumann	<0,015	0,03
	455/7	2	45
Klebsiella sp.	8085	0,06	0,06
	63	0,06	0,125
Staph. aureus	ICB25701	1	2
	133	0,03	0,06
	1756	0,03	0,06
P42vidnnzic sp.	12012	0,125	0,25
12052	2	4
Psnud2m2ncs aerug.	Walter	1	4
Entn42zozzus f^ec.	9790	0,125	0,25

COOH x HCl

IR,6S-enancjomer Związek XIII cis-raoemat Związek XIV

174 853

Tabela 9

Porównanie między różnymi kwasami cis- i trans-7-(2-oksa-5,8-diazabicyk]o[4.3.0]non-8-ylo)-chinolonokarboksylowyini: wartości MIC [pg/ml]

O

II f X .COOH

	H		H	H	H	H	H
	1 H	1 H	1 H	1 H	1 H	1 H
R		N —	(Ή-	1	(^N±>-	ft>-

	H	Η	H	H	H	H
	BAY Y 4425	BAY Y 7575	BAY Y 7574	BAY W 9140	BAY 10-9551	BAY 10-9552
organijm	(cs, rac)	(1R, 6S)	(1S,6R)	(trans, rac)	(1S,6S)	(1R, 6R)
E. coli Neumann	0,03	.<0,015	0,125	0,03	0015 Z	^0,25
kJeos, pneum 63	0,125	0,06	0,25	0,125	0,03	V-
Psem, aeruginosa		4-	1	4	2	1	8
Waner
Staph, aureus 123	0,06	0,03	0 5 7	0,06	0,03	0)5
Enleroc, faecalis	0 25		1	0,5	0 125	1
ICB 27101		)	0,125		y
Bacteroides Iraglis DSM 2i5t	0,03	^0,25	1	0,06	1	16

Z połączonych testów (Tabela 8 i 9) wynika, że związki o wzorze 1, w których B oznacza grupy o wzorach 4 i 5, które oznaczają dwie specyficzne enancjomerycznie czyste formy ugrupowania 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylowego, czyli pochodne (1R,6S)-cis i (1S,6S)trans-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylowe wykazują zaskakująco wyższe i lepsze aktywności przeciwbakteryjne w porównaniu z odpowiednimi związkami racemicznymi, jak również w porównaniu z enancjomerycznie czystą postacia związku z grupą B oznaczającą ugrupowanie o wzorze przedstawionym w ostatniej kolumnie Tabeli 9; ten ostatni enancjomer nie wchodzi w zakres wzoru ogólnego 1.

Wyniki podane w pozostałych tabelach 2-6 również potwierdzają nieoczekiwanie lepsze właściwości enancjomerów o wzorze 1 wytwarzanych sposobem według wynalazku w porównaniu do związków racemicznych.

Poniższe przykłady I-XIII odnoszą się do wytwarzania związków wyjściowych, a przykłady XIV-XXXVI do wytwarzania związków końcowych.

174 853

Wytwarzanie związków wyjściowych

Przykład I. [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan o wzorze 25

1) [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Sposób A:

a) Rozdzielanie diastereomerów soli:

3.0 g (20 mmoli) kwasu D(-)-winowego rozpuszcza się w 10 ml dimetyloformamidu podgrzewając do 80°C i zadaje roztworem 2,16 g (10 mmoli) cis-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu w 3 ml dimetyloformamidu. Następnie miesza się w ciągu 1 godziny w 0°C odsącza osad oraz przemywa go dimetyloformamidem i metoksyetanolem. Otrzymuje się 1,93 g produktu o temperaturze topnienia (Tt) = 146 - 151°C; [α]²³0 = -19,3° (c = 1, H₂O).

W wyniku jednokrotnego przekrystalizowania z metoksyetanolu otrzymuje się czysty diastereomer D-winianu [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. [a]23_D = -22,7° (c = 1, H₂O), Tt= 148 - 154°C.

b) Uwalnianie zasady:

g D-winianu [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu rozpuszcza się w 250 ml wody i zadaje 32 g 45% roztworu NaOH. Wytrącony olej roztwarza się w 150 ml eteru IIIrz.-butylowometylowego, fazę wodną znowu poddaje się ekstrakcji za pomocą 150 ml eteru IIIrz.-butylowometylowego, połączone fazy organiczne odwadnia się nad siarczanem sodu, zatęża i destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 18,5 g [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu o temperaturze wrzenia 107 - 109°C/10Pa; [a]²⁴D= 17,3° (nie rozcieńczony).

Sposób B:

75.0 g (0,5 mola) kwasu L(+)-winowego rozpuszcza się w 80°C w 250 ml dimetyloformamidu i wkrapla się do tego roztworu 54,1 g (0,25 mola) cis-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu rozpuszczonego w 75 ml dimetyloformamidu. Całość chłodzi się powoli do 20°C i utworzona zawiesinę kryształów miesza się w ciągu 1 godziny. Odsącza się kryształy L-winianu [R,R]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, a przesącz zatęża się w wyparce obrotowej. Pozostałość rozpuszcza się w 500 ml wody, zadaje 63g 45% roztworu NaOH, poddając obróbce według sposobu A. Otrzymuje się 25,2 g [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu zawierającego 3,6% enancjomeru [R,R] (zawartość określona metodą chromatografii gazowej po przeprowadzeniu w pochodną za pomocą estru mentylowego kwasu chloromrówkowego).

Związek można według sposobu A za pomocą kwasu D(-)-winowego przeprowadzić w czysty diastereomer D-winianu [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Nie wymagane jest przy tym przekrystalizowanie.

Sposób C:

Do roztworu 102,9 g (0,685 mola) kwasu L(+)-winowego w 343 ml dimetyloformamidu wkrapla się w 80-90°C roztwór 73,6 g (0,34 mola) cis-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu w 111 ml dimetyloformamidu. Układ zaszczepia się za pomocą L-winianu [R,R]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu i powoli chłodzi go do 18°C. Wytrącone kryształy odsącza się, przesącz zaszczepia za pomocą L-winianu [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu i miesza do całkowitej krystalizacji (z przesączu macierzystego, po jego zatężeniu i uwolnieniu zasady według sposobu A można w wyniku oczyszczenia za pomocą kwasu D(-)-winowego otrzymać D-winian [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu). Kryształy odsącza się, przemywa dimetyloformamidem i izopropanolem, suszy na powietrzu i przekrystalizowuje z 88% etanolu. Otrzymuje się 52 g trihydratu L-winianu [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu o Tt = 210 - 204°C; [a^D = +5,2° (c = 1, H₂O). Z soli, zgodnie ze sposobem A (uwalnianie zasady) można otrzymać czysty enancjomer [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu.

Sposób D:

a) Rozdzielzdie enancjomerów cis-8- benzylo-7,9-diokso-2,8-diazabicyklb[4.3.o[4onanu do [lS/)ί<]-8-ben/.ylo--7SUdd)kso--a,a-dlaxab!ry81o['4.3.0jnllnanu.

Postępuje się analogicznie jak w przykładzie II (sposób B/a), przy czym jako chiralny substrat pomocniczy stosuje się kwas DO-winowy bądź też postępuje się w sposób następujący:

174 853

Przesącz macierzysty i ciecz z przemywania L-winianu [lR,6S]-8-benzylo-7,9-diokso-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (z przykładu II, sposób B/a) zatęża się łącznie, roztwarza się w wodzie i poddaje trzykrotnie ekstrakcji toluenem. Fazę toluenową odrzuca się, a fazę wodną zadaje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu do osiągnięcia wartości pH = 7-8 i wreszcie czterokrotnie poddaje się ekstrakcji chlorkiem metylenu. Połączone fazy chlorku metylenu odwadnia się nad siarczanem magnezu i zatęża. Otrzymuje się 14,4 g produktu (60% wydajności teoretycznej w przeliczeniu na pierwotnie wprowadzony racemiczny cis-8-benzylo-7,9-diokso-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan). [a]2³D = -4,5° (c = 5, etanol).

Tak otrzymaną ilość 14,4 g (59 mmoli) produktu krystalizuje się z 8,6 g (57 mmola) kwasu D(-)-winowego ze 120 ml etanolu, w sposób analogiczny jak w przykładzie II (sposób B/a). Otrzymuje się 8,9 g (77% wydajności teoretycznej) D-winianu [1S,6R]-8-benzylo-7,9-diokso-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu; [a]2³D = -46,2° (c = 0,5, 1n HCl).

W wyniku przekrystalizowania z mieszaniny etanol/eter monometylowy glikolu etylenowego następuje dalsze oczyszczenie związku: [a]2³D = -59,3° (c = 0,5 1 n HCl).

5,0 g (12,7 mmola) tek otrtymanego czysteco diestereomere wieianu przeprpwepza się w wolną aminę według przykładu II, sposób B/a. Otrzymuje się 3,0 g (96% wydajności teoretycznej) [/S,6R]-8-beezylo-7,9-eiokso-2,8-diczabicyklk[4.3.0]eoecea o Tt = 60-61°C; [a]2³D -22,2° (c = 5, etanol).

Po przeprowadzeniu produktu w pochodną za pomocą estru meetylowego kwasu chloromrowkowego określono metodą chromatografii gazowej jego czystość eeancjomeszćcoeąea 96,6%.

b) Redukcja [lS,6Rl-8-ben8yloe7,9l·kiokso-a,8-kiazabicyklo[4.3.0[4onane do [S,o[8-benzylo-2,8-diαzαbicyklk[4.3.0]noeαna

Postępuje się analogicznie jak w przykładzie II (sposób B/b), przy czym zamiast [1R,6S]-8-beeoylo-7,9-diokso-2,8-diazabicyklo[4.3.0]eoeanu stosuje się [/S,6R]-8-beeeylo-7,9-eiokso-2,8-diczcbicyklo[4.3.0]noecn.

Uzyskany w tym procesie surowy produkt stanowi [S,S]-8-beezylo-2,8-diczabicyklo[4.3.0]ekece, co ustalono na drodze otrzymania jego pochodnej w reakcji z estrem mentylowym kwasu chloromrówkowego. Podczas redukcji nie następuje rccemizccja.

2) [S,S]-2,8-diazcbicyklo[4.3.0]noeae

28,4 g (0,131 mote) [S,S[[8-benzyle-Z,8-diazaeiaoklo[4.3.04nonano eoddaje ssc ewodoweieeiu w 190 ml metanolu wobec 5,8 g palladu na węglu aktywnym (5%) w 90°C pod ciśnieniem 9 MPa w ciągu 5 godzin. Następnie odsączą s ię katellzator, ριτεΓΟ^Λ^ metanolem i praesącz zaRża w wyparce obrotowej. Pozostałość destyluje się (bsz frckcjonowceia). Otrzymuje się 15,0 g (90,5% wydajności teoretycznej) [S,S]-2,8-diazcbicyklo[4.0.0]eonana o temperaturze wrzenia 44 - 59°C/18Pa; ]α]²²[ = -D,29° (nie roze ieńczeńyel Z^^sC^^ć: toansjomejkozna preαkreeza 99% (ozeαczoec metodą chromatografii gazowej po przeprowadzeniu w pochodzą za pomocą odczynnika Moshsra).

Sposób E:

3,75 g (25 mmola) kwasu L1+)-winowego rozpuszcza się w 80°C w 50 ml dimetyloformamidu i wkrapte 10,82 g (50 mmoli) cis-8-benzylo-2,8-eiazabicyklo[4.0.0]eoecea w postaci roztworu w 15 ml dimetyloformamidu. Układ zaszczepia się L-winianem [R,R]-8-beezylo2,8-diazcbicyklo[4.0.0]noeana i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze około 72°C, aby wspomóc proces powstawania zarodków krystalizacji. Następeie mieszceieę powoli chłodzi się do 15°C, sączy i osad dwukrotnie przemywa porcjami po 13 ml dimetyloformamidu. Połączone przesącze ogrzewa się do 80°C, zadaje dodatkową ilością 3,75 g (25 mmoli) kwasu L1+)-winowego i dalej ogrzewa do 119°C, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór powoli schładza się do temperatury pokojowej, zaszczepiając go L-winianem [S,S]-8-beezylo-2,8-eiczabicyklo[4.0.0]ekeaeu. Kryształy odsącza się, przemywa kolejno dimetyloformamidem, 2-metoksyetaeolem i etanolem oraz suszy na powietrzu. Otrzymuje się 9,59 g produktu o Tt = 188 - 192°C. Kryształy proekrystclizowuje się z 95 ml 80% etanolu, otrzymując 8,00 g (76% wydajności teoretycznej) ^hydratu L-winianu [S,S]-8-bsezylo-n,8-diazabicyklo[4.3.0]noecnu, który topi się pieniąc, w zakresie 112 - 118°C. Po powtórnym zestaleniu eowa Tt wynosi 199 - 201°C.

174 853 [α]23θ = 4,5° (c = 1, H2O). Czystość enancjomeryczna wynosi 98% (oznaczona metodą chromatografii gazowej po przeprowadzeniu w pochodną w reakcji z estrem mentylowym kwasu chloromrówkowego).

Przykład II. [R^R^^-diazabicyklo^J^nonan o wzorze 26

1) [R,R]-8-benzylo-2.8-diazablcyklo[4.3.0]nonan

Sposób A:

Otrzymane według wynalazku I, sposób B kryształy [R,R]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (49,2 g) przemywa się dimetyloformamidem oraz metoksyetanolem i przekrystalizowuje z 300 ml metoksyetanolu. Otrzymuje się 45,6 g czystego enancjomeru L-winianu [R,R]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (czystość enancjomerycznąoznaczono metodą chromatografii gazowej po przeprowadzeniu w pochodną w reakcji z estrem mentylowym kwasu chloromrówkowego) o Tt = 121 - 124°C. [a]23_Q = +22,3° (c = 1, H2O).

44,5 g soli grzeprowadza się w wolnązasaąę wedhrg przykładu I, spo sób Asb. Otrzymuje się 20,2 g [R.R]-8-benzulo-2.8-dlazaZlcuklo[4.3.0]nonaay o temperaturze wrzenia 107 111°C/4 Pa. [a]24_Q = -17,5° (nie rozcieńczony).

Sposób B:

a) Rozdzielanie enencjomprów cis-8-bpazylo-7.9-dioksz-2,8-diezeZicykSo[4.3.0]nznaay do [1R,6S]-8-benęylo-7,9-dioksz-2,8-diezaZicuklz[4.3.0]nonany

24,1 g (98,8 mmola) cis-8-Zeaęulz-7,9-ęiokso-2.8-ęiazeZicyklo[4.3.0]nonany w mieszaninie 410 ml etanolu i 25 ml aceton^lu ogrzewa się w kolbie trójszujnej. mieszając, do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodaje się w jednej porcji 14,8 g (98,8 mmola) kwasu L(+)-winowego i po całkowitym rozpuszczeniu tego kwasu wyłącza się ogrzewanie, pozostawiając jednak kolbę w łaźni olejowej. Gdy z powodu obniżającej się temperatury usianie wrzenie roztworu, wyłącza się mieszanie. W temperaturze 50°C, pod wpływem dodatku zaszczepiających kryształów następuje krystalizacja. Po pozostawieniu na noc i ochłodzeniu układu do temperatury pokojowej odsącza się wytrącone kryształy, przemywa je niewielką ilością mieszaniny etaazlreter naftowy (1 : 1) i suszy w ciągu 2 godzin w 80°C. Otrzymuje się 9,8 g (50% wydajności teoretycznej) L-winianu [SR,6S]-8-beaęylz-7,9-dioksz-2,8-diezebicyklo[4.3.0]aoaaau; [a]23_D = +47,7° (c = 0,5, 1n HCl).

Dwukrotne przpkrustelizzwaaie tego związku z mieszaniny etanol/eter moaometulowy glikolu etylenowego pozwala na jego dalsze oczyszczenie: {α^ = +58,6° (c = 0,5, 1n HCl).

Widmo ’H-NMR (DMSO = sulfotlenek dlmptulzwy): 7,22-7,35 (2m, 2H, aryl-H); 4,55 (s, 2H, benzyl-C^); 4,28 (s,2H, CH z kwasu winowego); 3,91 (d, 1H, 1 -CII); 2,97 (dd, 1H, 6-CH); 2,53-2,66 (m, 2H, 3-CH2); 1,78 i 1,68 (2m, 2H, 5-CH2); 1,42 i 1,28 ppm (2m, 2H, 4-CH2).

C₁₈H22N2O₈ (394)

Obliczono: C 54,4 H 5,6 N7,1 0 32,5

Znaleziono: C 54,7 H 5,8 N7,1 0 32,4

Bezwzględnąkznflgyrację określono metoęąrpntgpaowskiej analizy strukturalnej (wzór 27).

W celu uwolnienia zasady, 3,6 g (9,1 mmola) otrzymanego w powyższy sposób czystego ęiestpreomeru winianu rozpuszcza się w wodzie i zadaje nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu do osiągnięcia wartości pH = 7-8. Wodny roztwór poddaje się czterokrotnej ekstrakcji porcjami po 20 ml chlorku metylenu. Połączone fazy chlorku metylenu odwadnia się nad siarczanem magnezu i zatęża. Otrzymuje się 2,2 g (99% wydajności teoretycznej) [1R,6S]-8-bpnzulo-7.9-Pizkso-2,8-diezaZicuklo[4.2.0]aonanu o Tt = 60 - 61°C; [α]23θ = +21,8° (c = 5, etanol). Czystość eneacJompruczaa wynosi 93,8% (oznaczona metodą chromatografii gazowej po przeprowadzeniu w pochodną w reakcj i z estrem mpatulzwym kwasu chloromrówkowego).

b) Redukcja [1R,6S]-8-beazulo-7.9-dizkso-2,8-diezeZlcuklo[4.3.0]nonanu do [R,R]-8Zρazylz-2,8-ęiazebicuk.lz[4.3.0]aoaenu

Do wygrzanej kolby wprowadza się w atmosferze NR 0,34 g (9 mmoli) wodorku litowzglinowego w 18 ml bezwodnego tptrahuęrzfyreau i wkrerle 0,73 g (3 mmole) [1R,6S]-8-Zenzylz-7.9-diokso-2,8-diazabicyklo[4.2.0]azaaau w postaci roztworu w 3 ml bezwodnego tetrahudrofzrenu. Całość ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin. Następ20

174 853 nie wkrapla się 0,34 ml wody w 10 ml tetrahydrofuranu, 0,34 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu oraz 1,02 ml wody. Odsącza się osad, przemywa go tetrahydrofuranem i zatęża przesącz. Pozostaje 0,7 g surowego [R,R]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (oznaczana metodą chromatografii gazowej zawartość tego związku wynosi 99%). W wyniku oznaczenia czystości enancjomerycznej metodą chromatografii gazowej (z zastosowaniem estru mentylowego kwasu chloromrówkowego) nie stwierdza się racemizacji.

2) [R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Według przepisu z przykładu 1/2 poddaje się uwodornieniu 19,4 g (0,09 mola) [R,R]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, otrzymując 9,61 g (85% wydajności) [R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu o temperaturze wrzenia 45 - 58°C/8 Pa; [a]²3_D = +2,30° (nie rozcieńczony).

Przykład III. [S,S]-2-metylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan o wzorze 28

1) [S,S]-8-benzylo-2-metylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

43,2 g (0,2 mmol a) [S,S]-8-ben;8/lo-2,8ldiazabicyklo[4.k.o]non0nn zadaj^e się 20 ml 30 % formaliny, 40 ml wody i 24 g kwasu octowego, a następnie poddaje się uwodornieniu w ciągu 10 godzin w 20°C pod ciśnieniem 2 MPa wobec 2 g palladu na węglu aktywnym (5%). Odsącza się katalizator, przesącz alkalizuje się za pomocą węglanu potasu i produkt poddaje się ekstrakcji eterem ΠIrz.i0utyldwometyldW8m. Po odwodnieniu nad siarczanem sodu, zatęża się i pozostałość destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 14,8 g produktu o temperaturze wrzenia 114- 124°C/14Pa.

2) [S,S]-2-motyld-2,a-ęisza0icykld[4.3.0]nonan

12,9 g (56 mmol a) [S,S]-8-benbylo-2-mdtylo-2,8-diazabicakSoi4.3.0]nonan2 poddaje did uwodornieniu w 90 ml metanolu w 90°C pod ciśnieniem 9 MPa w obecności 1,1 g palladu na węglu aktywnym (5%). Katalizator odsącza się, przesącz zatęża w wyparce obrotowej i pozostałość destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 5,5 g czystego enancjomeru ]s,S]-2imotylo-2,aidiazsbicykld[4.3.0]nd2a2u (co udowodniono na drodze syntezy pochodnej z odczynnikiem Moshera) o temperaturze wrzenia 78 - 81°C/14 hPa.

Przykład IV. ]R,R]i2imotyld-2,8-ęiaza0icyklo[4.3.0]ndnsn o wzorze 29

Związek ten uzyskuje się z 43,2 g (0,2 mola) [R,R]-8-benz8lo-2,8-diazsbicyklo[4.3.0]nonanu według przepisu przedstawionego w przykładzie III. Otrzymuje się 4,9 g [Κ,Κ^^οΦlo-2,8-ęiazabicykld[4.3.0]2dnanu o temperaturze wrzenia 30 - 33°C/l2 Pa.

Przykład V cis-7,9-dioksdi8-(]1 S ] 1 -fenylo-etylo)ia,8-diaza0icyklo|4.3.0jnonan o wzorze 30

1) ([1S]1-fen8lOi0tylo)imid kwasu pir8dyno-2,3-dikar0dks8ldwogd

74,5 g (0,5 mola) bezwodnika kwasu pirydynd-a,3-diksrbdks8lowogo rozpuszcza się w temperaturze 20°C w 500 ml dioksanu i do roztworu wkrapla 60,5 g (0,5 mola) S(-)1-fon8lo-etyi loaminy, przy czym temperatura wzrasta do 33°C. Układ miesza się w ciągu 1 godziny, zatęża w wyparce obrotowej i usuwa resztki rozpuszczalnika w 40°C/10 Pa. Pozostałość roztwarza się w 245 g (2,4 mola) bezwodnika octowego, zadaje 4,9 g (0,06 mola) bezwodnego octanu sodu i miesza w 100°C w ciągu 1 godziny. Po ostudzeniu wlewa się całość, energicznie mieszając, do 11 wody z lodem, odsącza, przemywa zimną wodą i heksanem oraz suszy na powietrzu. Surowy produkt (Tt = 112 - 114°C) w ilości 114 g przekrystalizowuje się z 285 ml metanolu. Otrzymuje się 96,3 g (wydajność 76%) produktu o Tt = 1l5 - 117°C; [α^ = -46,9° (c = 2, etanol).

2) cis-7,9idiokso-a-(] 1 S]1-fenylo-etylo)-2,aidiazabicykld]4.3.0]nona2

79,7 g (0,31 6 mola) mEla)] l-fesy1f-etyldi-midu mwasu virydyno-ęl3-dikarboksr0owegd poddaje się uwodornieniu w 600 ml tetrahydrofuranu w 90°C pod ciśnieniem 10 MPa wobec 10 g palladu na węglu aktywnym (5%). Po zakończeniu pochłaniania wodoru odsącza się katalizator i przesącz całkowicie zatęża. Otrzymuje się 83,7 g pozostałości o dużej lepkości, zawierającej 95% właściwego związku.

Widmo ‘H-NMR (CDO3, 200 MHz): 1,4-1,7 (m, 3H); 1,82 i 1,83 (2d, 3H); 1,9-2,05 (m, 1H); 2,28 (szeroki s, 1H); 2,54-2,86 (m, 3H); 3,77 (d, 1H); 5,39 (q, 1H); 7,24-7,48 ppm (m, 5H).

174 853

Przykład VI. cis^-oksa-ó^-diazabicyklo^J^nonan o wzorze 31.

1) trans-1-benzoilo-3-bromo-4-(2-hydroksyetoksy)-pirolidyna

Rozpuszcza się 95 g (0,55 mola) 1-benzoiio-3-piroliny w 380 g glikolu etylenowego i w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin dodaje się 101 g (0,57 mola) N-bromosukcynimidu w porcjach po 5 g. Następnie całość miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, wylewa się na wodę, poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu, odwadnia nad siarczanem magnezu i zatęża roztwór. Pozostałość (188 g) chromatografuje się z octanem etylu na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 136,5 g produktu (78% wydajności teoretycznej) zawierającego 99% właściwego związku (według chromatografii gazowej).

2) trans-1-benzoilo-3-bromo-4-(2-tosyloksyetoksy)-pirolidyna

Rozpuszcza się 92 g (0,239 mola) trans-1-benzoilo-3-bromo-4-(2-hydroksyetoksy)-pirolidyny, 32 g (0,316 mola) trietyloaminy i 1 g 4-dimetyloaminopirydyny w 750 ml toluenu. Do roztworu wkrapla się 60 g (0,31 mola) chlorku tosylu w 450 ml toluenu. Całość miesza się w ciągu 2 dób w temperaturze pokojowej, dodaje wody, oddziela warstwę wodną i poddaje ją ekstrakcji toluenem. Roztwór toluenowy przemywa się 10% kwasem solnym, odwadnia nad siarczanem magnezu, zatęża, rozpuszcza w octanie etylu i sączy przez żel krzemionkowy. Przesącz zatęża się. Otrzymuje się 125 g produktu (91% wydajności teoretycznej). Wyniki analizy metodą chromatografii cienkowarstwowej świadczą o jego jednorodności.

3) cis-8-benzoilo-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

124 g (0,265 mola) trans-1-benzoilo-3-bromo-4-(2-tosyloksyetoksy)-pirolidyny i 86 g (0,8 mola) benzyloaminy w 1,5 1 ksylenu ogrzewa się w ciągu nocy do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Odsącza się sól benzyloaminy i zatęża przesącz, otrzymując 91,2 g surowego produktu.

4) cis-ó-benzyloC-oksa-.S^-diazabicyklo^J.bjnonan g (0,265 mola) cis-8-benzoilo-5-benzylo-2-oksa-5.8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. 200 ml stężonego kwasu solnego i 140 ml wody ogrzewa się w ciągu nocy do wrzenia pod chłodnicązwrotną. Po ochłodzeniu odsącza się kwas benzoesowy, przesącz zatęża do połowy pierwotnej objętości, alkalizuje go węglanem potasu, poddaje ekstrakcji chloroformem, odwadnia nad węglanem potasu, zatęża i destyluje. Otrzymuje się 30,7 g produktu (48,8% wydajności teoretycznej) o temperaturze wrzenia 134-142°C/60 Pa. Według danych chromatografii gazowej zawiera on 92%) właściwego związku.

5) Dichlorowodorek cis^-oksa-ó^-diazabicyklo^J^nonanu g (0,11 mola, 92%) cis-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu w 180 ml etanolu i 19 ml stężonego kwasu solnego poddaje się uwodornieniu w 100°C pod ciśnieniem 10 MPa H2 wobec 3 g palladu na węglu aktywnym (10% Pd). Odsącza się katalizator, przesącz zatęża i suszy wytrącone kryształy w eksykatorze nad pięciotlenkiem fosforu. Otrzymuje się 17,1 g produktu (77% wydajności teoretycznej) o Tt = 244-250°C.

Przykład VII. Rozdzielanie enencjomerów cis-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu

150,1 g (1 mol) kwasu D(-)-winowego wprowadza się w 60-65°C do 700 ml metanolu i wkrapla do tego układu 218,3 g (1 mol) cis^-benzylo^-oksa-ó^-diazabicyklo^J^nonanu w postaci roztworu w 300 ml metanolu. Następnie powoli chłodzi się roztwór do temperatury około 49°C, aż do wystąpienia zmętnienia, zaszczepia uprzednio otrzymanymi kryształami D-winianu [1R..6S]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. miesza w tej temperaturze w ciągu 30 minut w celu utworzenia zarodków krystalizacji i wreszcie powoli chłodzi do temperatury 0-3°C. Po odsączeniu kryształów przemywa się je oziębionądo 0°C mieszaniną200 ml etanolu i 100 ml metanolu, następnie trzema porcjami po 300 ml etanolu i w końcu suszy produkt na powietrzu. Otrzymuje się 160,3 g winianu [1R,6S]-5-benzylo-2-oksa-5.8-diazabicylo[4.3.0]nonanu (87% wydajności teoretycznej) o Tt = 174,5-176,5°C. Czystość enancjomeryczna tego związku przekracza 97% (według danych uzyskanych metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej - HPLC, po przeprowadzeniu w pochodnąw wyniku reakcji z izocyjanianem 1 -fenyloetylu); [α]2³0 = +24° (c = 1, metanol).

174 853

Ze 156,9 g pierwszego rzutu kryształów po przek4nstclizowcniu z 1500 ml metanolu, otrzymuje się 140,0 g produktu (89% odzysku) o Tt = 176-177°C; [a]2’_D = +25,2° (c = 1, metanol).

Metanolowy przesącz macierzysty z pierwszej krystalizacji zatęża się w wyparce obrotowej. Syropowatą pozostałość (236 g) rozpuszcza się w 500 ml wody, pH roztworu doprowadza się do 12-13 za pomocą 250 ml 6 n roztworu wodorotlenku sodu, poddaje trzykrotnej ekstrakcji porcjami po 350 ml toluenu, ekstrakt odwadnia nad węglanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość, stanowiącą 113,1 g brązowego oleju, zawierającego według danych uzyskanych metodą chromatografii gazowej 97% cis-5-benznlo-2-oksa-5,8-diazabicnklo[4.3.Ó]noaanu, wykorzystuje się, bez oczyszczania, do otrzymania nncncjomnru [1S,6R],

113,1 g (0,51 8 mola) morowego wroduktu wzbogwcbnego w U S,6 ksa-5,8-diczabicnkl2[4.3.0]a2nan rozpuszcza się w 155 ml metanolu i wZocpIc do wrzącego roztworu 77,8 g (0,518 mola) kwasu LO-winowego w 363 ml metanolu. Już w trakcie wkoaplania stopniowo powstaje papka kryształów. Układ miesza się jeszcze w 60°C w ciągu 1 godziny, po czym powoli w ciągu 2 godzin, chłodzi go do 0°C. Kryształy odsącza się, przemywa początkowo oziębioną do 0°C mieszaniną etanol/metanol (2:1), a następnie trzema porcjami etanolu i suszy na powietrzu. Otrzymuje się 145,5 g L-winianu [1S,6R]-5-benzyl2-2-oksa-5,a-diazabicn^[4.3.0^^^ (79% wydajności teoretycznej) o Tt = 174,5-176,5°C. Czystość nnancjomn4nczna przekracza 97% (określona metodą HPLC po przeprowadzeniu w pochodną w reakcji z izocyjanianem 1[a]2’_D = -24° (c = 1, metanol).

Uwalnianie czystego nacacjomeou zasady:

144 g (0,39 mola) winianu [1S,6R]-5-benznlo-2-oksc-5,8-diazabicnklo[4.3.0]nonanu rozpuszcza się w 250 ml wody i do roztworu dodaje 175 ml (1,05 mola) 6 n roztworu wodorotlenku sodu. Wndzinl2ay olej roztwarza się w 500 ml toluenu, oddziela fazę organiczną, a fazę wodną poddaje trzykrotnie ekstrakcji porcjami po 250 ml toluenu. Połączone fazy organiczne odwadnia się nad węglanem sodu, sączy i zatęża w wyparce obrot2wej.P2został2Ść destyluje się pod bardzo niskim ciśnieniem, stosując kolumnę Vigreux długości 20 cm. Otrzymuje się 81,6 g [1S,6R]-5-benzylo-2-2ksa-5,8-diazcbicykl2[4.3.0]n2nanu (96% wydajności teoretycznej) o temperaturze wrzenia E20-139°C/4-7 Pa. Oznacza metodą chromatografii gazowej zawartość właściwego związku wynosi 100%. Gęstość 5=1113 g/ml; [α]²’,, = -60,9° (nie rozcieńczony). Pozostałość po destylacji wynosi 0,12 g. W podobny sposób ze 139,2 g (0,376 mola) winianu [1R,6S]-5-beaznlo-2-oksa-5,a-diazabicnkl2[4.3.0]aonanu otrzymuje się 76,0 g (93% wydajności teoretycznej) [1R,6S]-5-bnnznlo-2-oksc-5,a-diczabicnl2[4.3.0]n2aaau; [a]²²’,, = +61,2° (nie rozcieńczony).

Opisany powyżej sposób rozdzinlazia enancjomerów, dotyczący cis-5-benzylo-2-2ksc-5,8-diazcbicykl2[4.3.0]nonaau, można prze analogię zastosować do rozdzielania trans-5-bneznlo-2-2ksc-5,8-diczabicnklo[4.3.0]a2aanu na [R,R] i [S,S]-5-benznl2-2-oksa-5,a-diazcbicyk-o[C.3.0]noaan.

Przykład VIII.

1) Ester Illrz.butylowy kwasu e3S,4S[-S-clhloksy-3rhenroksnp4rolinpno-l-yzrboksylowego

Do układu stanowiącego 16,5 g (0,55 mola) 80% NaH w 500 ml bezwodnego dioksanu wkrapla się w 60°C roztwór 107,5 g (0,53 mola) estru ΠIrz.butyl2wng2 kwasu [S,S]-3 l-dtoydroksnpi4olidyao-1-kcrboksnl2wneo (opis patentowy RFN DE-A-3 403 194) rozpuszczonego na gorąco w bezwodnym dioksanie. Całość miesza się w 60°C w ciągu 1 godziny, wkrapla 64 g (0,53 mola) bromku allilu i znowu miesza w 60°C przez 3 godziny. Następnie mieszaninę zatęża się, pozostałość rozpuszcza w 200 ml wody i 600 ml metanolu, roztwór poddaje trzykrotnej ekstrakcji porcjami po 200 ml pentanu, usuwa metanol w wyparce obrotowej, rozcieńcza za pomocą 200 ml wody i poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku metylenu odwadnia się nad MgSO4, zatęża i pozostałość rozpuszcza w 200 ml eteru III0z.butyl2w2metylowng2. W ciągu nocy wnkrystcliz2wuje 9 g (44 mole) wydzielonej substancji. Roztwór eterowy zatęża się i destyluje. Otrzymuje się 83 g produktu (80% wydajności teoretycznej w prznlicznniu na odzyskaną substancję wydzieloną i eter dialhl2wn) o temperaturze wrzenia od

174 853

149°C/70 Pa do 159°C/90 Pa. Destylat zawiera 5% substancji wydzielonej i 4% eteru diallilowego. Z ekstraktu peiitanowego otrzymuje się 17 g mieszaniny złożonej z 15% pożądanego produktu i 84% eteru diałlildwegd; [capy, = -10,5° (c = 1, metanol).

2) Ester IIIrz.butylowy kwasu [3S,4SJ-3-hydroksy-4-(2-liydroksy etok «γυρίΓοΙιάγηο-Ίkarboksylowego g (0,24 moia, 91%) estru IIIrz.butylowego kwasu [3S,4S]-4-allildks9-3-hydrdksyplrdlid9nd-1-karbdksyldwegd rozpuszcza się w 250 ml metanolu, chłodzi do 0°C i przez roztwór przepuszcza się ozon do chwili gdy w podłączonej płuczce zawierającej roztwórjodku potasu nie pojawi się ozon, co świadczy o całkowitym przereagowaniu. Resztki ozonu wypiera się strumieniem azotu, po czym utworzony ozonek poddaje w 0°C redukcji za pomocą 18 g borowodorku sodu, dodawanego w porcjach 1 g. Całość miesza się następnie w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, zatęża, rozcieńcza wodą, zadaje 20 g węglanu potasu i poddaje ekstrakcji kolejnymi pięcioma porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Roztwór organiczny odwadnia się nad siarczanem magnezu i zatęża. Otrzymuje się 65,8 g (100% wydajności teoretycznej) produktu o czystości 91%, określonej metodą chromatografii gazowej; [a^D = -15,2° (c = 0,97, metanol).

3) [3 S ,4S] -1 ilIlrz.butoksykarboaylo-3 -tdsyldks9-4-(a-tdS9ldksyetdksy)-pirdlidyua

Do 2,7 g (10 mmola, 91%) estru IIIrz.butylowego kwasu [3S,4S]-3-h9drdksy-4-(2-h9drdk-yetdksy)-pirolidyno-1-karbdks9ldwegd w 30 ml chlorku metylenu wprowadza się 6 ml 45% roztworu wodorotlenku sodu oraz 0,1 g chlorku beuzyldtrietyldamdaldwegd, a następnie wkrapla, chłodząc, roztwór 2,86 g (20 mmoli) chlorku toksylu w 10 ml chlorku metylenu. Całość miesza się jeszcze w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, wlewa 20ml wody, oddziela fazę organicznąi fazę wodną poddaje się ekstrakcji chlorkiem metylenu. Fazy organiczne odwadnia się nad siarczanem magnezu i zatęża, otrzymując 5 g (90% wydajności teoretycznej) produktu, który jest jednorodny (analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej).

4) Ester IIIrz.butylowy kwasu [1S,6R]-5-beuzyld-2-dksai5,8-diazabicykld[4.3.aJndnandi ^-karboksylowego g (156 mmola) [3S,4S]-1-IΠrz.butdks9karbdn9ldi3-tdS9ldk-9i4i(2-tdS9ldks9etdi ks9)-pirdlidyuy z 58 g (0,54 mola) beazyldamiay w 11 ksylenu ogrzewa się w ciągu nocy do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu, odsącza się wytrąconą sól benzyloammy i zatęża pozostałość otrzymując 43 g (58% wydajności teoretycznej) produktu o czystości 67% (oznaczonej metodą chromatografii gazowej).

5) [lS,6R]-5-beniydo-2-oksa-5,8-diazabicykld[4.3.0]udnan g (90 mmoli) estru IIIrz.butyldwegd kwasu [1S,6R]i5-beuz9ld-2-dksa-5,8-diazablc9kld[4.3.0nnduaud-8-karbdksyldwegd w 35 ml stężonego kwasu solnego i 35 ml wody ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do zakończenia wydzielania się dwutlenku węgla. Następnie mieszaninę alkalizuje się węglanem potasu, poddaje ekstrakcji chloroformem, fazę organiczną odwadnia nad MgSO4, zatęża i dwukrotnie destyluje przy użyciu kolumny Vigreux długości 20 cm. Otrzymuje się 11,1 g (55% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 108-115° C/7 Pa; [a]2⁶D = -58,3° (nie rozcieńczony)

Przykład K.

1) Ester IIIrz.butylowy kwasu [3R,4R]-4-alliloksy-3-hydroksypirolidyno-1-karbdksyi lowego

Postępuje się analogicznie jak w przykładzie VIII/1, stosując do reakcji ester IIIrz.butylowy kwasu [R,RJi3,4-dih9drdks9plrdlidyud-1-kαrbdks9ldwegd. Otrzymuje się produkt o temperaturze wrzenia 145°C/10 Pa i czystości 95% (oznaczonej metodą chromatografii gazowej); [a]23D - +9,5° (c = 1,0, metanol).

2) Ester IIIrz.butylowy kwasu [3R,4R]-3dly9-rok.sy-4-(2-l^ydIΌksyetoksy)-pllΌlidyIao-1karboksylowego

Postępuje się analogicznie, jak w przykładzie VIH/2, stosując do reakcji ester IIIrz.butylowy kwasu[3R,4RJ-4-allildks9-3-hydrdks9pirdlidynd-l-karbdksyldwegd. Wydajność produktu wynosi 99% wydajności teoretycznej (szarża=0,175 mola); [αJ2aD=+16,5° (c = 0,94, metanol).

174 853

3) [3R,4R]-1 -nIrz.butoksykarbonylo-3-tosyloksy-4-(2-tosyloksyetoksy)-pirolidyna

Postępuje się analogicznie, jak w przykładzie VIII/3, stosując ester IIIrz.butylowy kwasu [3R,4R]-3-hydroksy-4-(2-hydroksyetoksy)-pirolidyno-1-karboksylowego.

Uzyskuje się ilościową wydajność (szarża 0,11 mola).

4) Ester IIIrz.butylowy kwasu [1R,6S]-5-benzylo-2-oksa-5.8-diazabicyklo[4.3.0]nonano-8-karboksylowego

Postępuje się analogicznie, jak w przykładzie VIII/4, stosując [3R,4R]-1-IIIrz.butoksykarbonylo-3-tosyloksy-4-(2-tosyloksyetoksy)-pirolidynę. Wydajność związku tytułowego wynosi 40% wydajności teoretycznej (szarża 0,1 mola).

5) [1R,6S]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Postępuje się analogicznie jak w przykładzie VIII/5, stosując ester IIIrz.butylowy kwasu [1R,6S]-5-benzylo-2-oksa-5.8-diazabicyklo[4.3.0]nonano-8-karboksylowego. Otrzymuje się z wydajnością 63% wydajności teoretycznej (szarża 40 mmoli) produkt o temperaturze wrzenia 120°C/6 Pa, o czystości 95% (oznaczonej metodą chromatografii gazowej); [α ]23_Q = +58,5° (nie rozcieńczony).

Przykład X.

1) Dichlorowodorek [1S,6R]-2-oksa-5.8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu

7,5 g (34,4 mmola) [ia,6R]-5-ber5ylo-2-oksa-5,8adiazadiayklo[4.3.0]nonano na 200 ml etanolu, z dodatkiem 7 ml stężonego kwasu solnego, poddaje się uwodornieniu wobec 1 g palladu na węglu aktywnym (10% Pd) w 100°C pod ciśnieniem 10 MPa. Odsącza się katalizator i wielokrotnie przemywa go wodą. Przesącz wodny zatęża się, przy czym pozostałość krystalizuje. Kryształy dokładnie rozciera się z etanolem, sączy i suszy na powietrzu. Otrzymuje się 4,6 g (66,5% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 233-235°C.

2) [1S,6R]-2-oksa-5,8-diazabic4kl5[4.3.0]nonan g (0,27 moUO R1-5-bbnzylo-2-oks2-5,8-ar5Zzbicyklo[4.3l0]nonaml w 500 ooi e0anolu poddaje się uwodornieniu wobec 5 g palladu na węglu aktywnym (10% Pd) w 120°C pod ciśnieniem 12 MPa. Katalizator odsącza się, przesącz zatęża i pozostałość destyluje. Otrzymuje się

32,9 g (95% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 65°C/3 Pa, o współczynniku skręcalności [a]28_D = +8,2° (nie rozcieńczony) i o czystości enancj5mer4cznej > 9,5% (po otrzymaniu pochodnej z odczynnikiem Moshera).

Przykład XI.

1) Dichlorowodorek [1R,6S]r2-5ksa-5,Z-diazabic4klo[4.0.0]n5nanu

Postępuje się analogicznie, jak w przykładzie X/1, stosując [1R,6S]r5-benz4lor2-5k8ar5.8rdiazabic4kl5[4.3.0]nonan. Otrzymuje się z wydajnością 77% wydajności teoretycznej (szarża 23,8 mmoli) produkt o Tt = 230-232^.

2. [lR,6S]-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Postępuje się analogicznie jak w przykładzie X/2, stosując [1R,6S]-5-ben2yl5r2-oksar5,8rdiazabicyklo[4.3.0]n5nan. Otrzymuje się z W4dajnością93,0% wydajności teoretycznej (szarża 1,58 mola) produkt o temperaturze wrzenia 63-65°C/3 Pa o współczynniku skręcalności [ a]23d = -8,4° (nie rozcieńczony i o czystości enancjomerycznej > 99,5% (po otrzymaniu pochodnej z odczynnikiem Moshera).

W analogiczny sposób można otrzymać [1R.6R]rWzględnie [1S,6S]-2-5ksa-5.Z-diazabicykl5[4.3.0]nonan.

Przykład XII. Dibromowodorek [1R,6S]-2-5k8a-5.8-diazabicyklo[4.0.0]n5nanu

1) [lR,6S]-5--[lR]-fenyloetylo)-Z-tosylo-2-oksa-5,Z-diazabicyklo[4.3.0]n5nan

Mieszaninę 101,8 g (0,196 mola) tran8r3-bromo-1rto84l5r4r(2-tos4l5ksyetok84)-pirołid4ny i 72 g (0,584 mola) [R]-(+)-1-fen4l5etyloaminy w 900 ml ksylenu ogrzewa się w ciągu nocy do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie chłodzi się roztwór^, przemywa go 2 n roztworem wodorotlenku sodu, odwadnia nad węglanem potasu, usuwa ten środek odwadniający i zatęża roztwór. Podczas studzenia pozostałości wytrącają się kryształy, które się odsącza i przekrystalizowuje z mieszaniny złożonej z 750 ml benzyny ekstrakcyjnej i 200 ml n-butanolu. Otrzymuje

174 853 się 15 g (39,6% wydajności teoretycznej) optycznie czystego produktu o Tt = 188°C i współczynniku skręcalności [a^D = +103,7° (c = 1, CHCl·,).

2) [1R,6S]ia-tosylOiaidksa-5,a-disza0ic8kld[4.3.0]nona2 g (33,6 mmola) ]1R,aS]i5-(]1R]-fe28ld-tylo)i8itos8lo-2-okss-5,8-diazabic8klo[4.3.0]nonanu w 200 ml etanolu poddaje się uwodornieniu wobec 2,5 g palladu na węglu aktywnym (10% Pd) w 100°C pod ciśnieniem 10 MPa, odsącza katalizator, przesącz zatęża i pozostałość krystalizuje z 30 ml toluenu. Otrzymuje się 7,5 g (79% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 160-161°C i współczynniku skręcalności = +17,5° (c = 1,21, CHO3).

3) Di0rdmdwddorek ]1R,aS]-2-oksa-5,a-diaza0icykld[4.3.0]nonanu g (24,8 mmola) [1R,6S]-8itosylo-2-oksai5,aięiazabic8klo[4.3.0]nd2snu rozpuszcza się w 25 ml 33% roztworu bromowodoru w kwasie octowym, dodaje 5 g fenolu i miesza w ciągu nowy w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się układ eterem ^izopropylowym, odsącza wykrystalizowaną sól i suszy na powietrzu. Otrzymuje się 5,5 g produktu, w którym po przeprowadzeniu w pochodną za pomocą odczynnika Moshera, stwierdza się metodą chromatografii gazowej obecność wyłącznie jednego enancjomoru (czystość enancjdmor8czns > 99,5%).

Przykład .KIIl. Kwas 5-0romo-1iCykldprdpyld-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4idkso3-chinolindkarbdks8lowy o wzorze 32.

1) Chlorek 2-bromd-3,4,5,6-tetrafluorobonzdilu

365 g (1,33 mola) kwasu 2i0rdmdi3,4,5,6-totrsfluordbonzoesdwego [Tetrahedron, 23, 4719 (1967)] wprowadza się do 2 1 chlorku tionylu i mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 11 godzin, aż do ustania wydzielania się gazu. Nadmiar chlorku tionylu usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i destyluje pozostałość. Otrzymuje się 330 g (85% wydajności teoretycznej) produktu o temperauirzo wrzenia 81-85^/300-500 Pa.

2) Ester dietylowy kwasu (2-brdmd-3,4,5,a-tetrafluoro-benzoilo)imaldnowego

Do 15,9 g (0,167 mola) chlorku magnezu w 150 ml bezwodnego acetonitrylu (odwodnionego za pomocą zeolitu) wkrapla się, chłodząc, 26,9 g (0,167 mola) malonianu dietylowego. Całość chłodzi się do 0°C, wkrapla 46 ml (33,7 g = 0,33 mola) trietyloaminy i miesza przez 30 min. Następnie wkrapla się 48,9 g (0,168 mola) chlorku 2-bromOi3,4,5,6-tetrafludrdbenzoilu, mieszajeszcze w ciągu 1 godziny w 0°C i przetrzymuje mieszaninę przez noc w temperaturze pokojowej. Wreszcie dodaje się do niej 100 ml 5 n kwasu solnego, poddaje trzykrotnej ekstrakcji chlorkiem metylenu, odwadnia nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 62,7 g surowego produktu.

3) Ester etylowy kwasu (2-bromd-3,4,5,6-tetrsίluoro-bo2Zdild)-dctdwogd g surowego cstm dietyl dwego wwaou (Vsbjomo-3,a,d,6-4ehaf-uors-benobilo2-malonas wego wprowadza się do 150 ml wody, zadaje 0,6 g kwasu 4itdluenosulfondweao i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Mieszaninę poddaje się następnie ekstrakcji chlorkiem metylenu, przemywa wodą, odwadnia nadNa2SO4 i zatęża. Otrzymuje się 46 g surowego produktu o temperaturze wrzenia (próbna destylacja w rurze kulkowej) 150-160°C (piec)/300 Pa.

Widmo masowe: m/e 342 (M+), 297 (M⁺-OC_?H₅), 263 (M+-Br), 257,255 (M+-CH2CO2C2H5), 235 (263-28). '

4) Ester etylowy kwasu 2-(2-Oromd-3,4,5,6-eeersfluoro-Oonzoilo)-3i0eoks8akr8lowego g surowego estu etylowego kwasu (2-bromo-3,4,5_a-tetrał'luoro-ben>o>llo) -octowelgo wprowadza się do 32,2 g (0,31 mola) bezwodnika octdwogd, dodaje 28,4 g (0,19 mola) estru trieeylowogo kwasu ortomrówkowogo i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Nadmiar substratów usuwa się początkowo od zmniejszonym ciśnieniem, następnie zaś w warunkach bardzo dużej próżni (temperatura łaźni do 120-l30°C). Otrzymuje się 50,7 g surowego produktu, stosowanego do reakcji w następnym etapie.

5. Ester etytewy kwwsu 2-^^0200-3,4,5,b-tetraauoeo-buozoilo)-3·-cykiobr8kyloammo-akrylowego

50,7 g suroweuo vrogdktu d utapu 4t w u0 ml 90ιηο1ιο chłodząc loden^ podda|e dd reakcj i o wkraplanąw ilości 8,6 g (0,15 mola) ny2ldpropyloami2e, całość miesza jeszcze w temperaturze

174 853 pokojowej, pozostawia na noc i jeszcze raz intensywnie chłodzi. Następnie odsącza się wytrącone kryształy, przemywa je zimnym etanolem i suszy otrzymując 29 g produktu (wydajność 42% w przeliczeniu na 4 etap) o Tt = 103-105°C (z etanolu).

6) Ester etylowy kwasu 5-bromo-1-cyklopiOpylo-6.7.8-tnffuoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego g (68 mmola) estru etylowego kwasu 2-(2-bromo-3,4,5,6-tetrafluoro-benzoilo)-3-cyklopropyloamino-akrylowego w 88 ml dimetyloformamidu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin z 6,9 g (164 mmole) fluorku sodu. Po ochłodzeniu mieszaninę wlewa się do wody, odsącza wytrącony czerwony osad, przemywa go dużąilościąwody i suszy w 80°C w suszarce z powietrzem obiegowym. Otrzymuje się 27,3 g surowego produktu o Tt = 150-175°C. Po przekrystalizowaniu z eteru monoetylowego glikolu etylenowego Tt = 187-191°C.

7) Kwas 5-bromo-1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoiO-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy

26,7 g (68 mmol i) surowego estru etylowego kwasu 5-bsomo-r-cyklopropylo-6,7l8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinólinokarboksylowego wprowadza się do mieszaniny złożonej ze 165 ml kwasu octowego, 110 ml wody oraz 18 ml stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godz. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wylewa się na wodę z lodem, odsącza wytrącony osad, przemywa go dużą ilością wody i suszy w 80°C w suszarce z powietrzem obiegowym. Otrzymuje się 19,7 g (80% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 208-210°C (z rozkładem). Po przekr7stalizkwaniu z eteru mmometylowego glikolu etylenkkegk Tt = 212-214°C (z rozkładem).

Widmo ^lHlN\lR(sulfotlenekdimetylowy). 8,73 s (lHprzy C-2); 4,16 m (1H, cyklopropyl); 1,2 m (4H, cyklopropyl), ppm.

Widmo masowe: m/e 361 (M⁺-H₂O), 317 (M-CO₂), 41 (100%, C3H5).

Wytwarzanie związków końcowych

Przykład XIV. - związek o wzorze 33

A. Kwas 1-cyklkpropylkl7-([S,S]-2,8-diazabicyklk[4.3.0]non-8-ylo)-6,8-difluoro-1,4-dil hydro-4-kkso-3-chinolinokarbkksylkW7

141,5 g (0,5 mola) kwasu 1-C7klopropylo-6,7,0lerifluoro-1,4ldihydrk-4-kkso-3lChil nolinkkarbkksylowe·gk w mieszaninie 1500 ml acetonitrylu i 750 ml dimetyloformamidu w obecności 55 g (0,5 mola) 1,4ldiazabic7klo[2.2.2]okeanu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny z 69,25 g (0,55 mola) (+)-[S,S]-2,0-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (czystość enancjomeryczna = 99,5%, zawartość właściwego związku według chromatografii gazowej: 99,8%). Zawiesinę chłodzi się, osad odsącza, przemywa go wodą i mieszajeszcze z 11 wody (pH = 7), ponownie sączy i suszy w 60°C w suszarce z powietrzem obiegowym. Otrzymuje się

163,4 g (84% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 249-251°C (z rozkładem).

B. Chlorowodorek kwasu (-)l1-cyklopropylkl7-([S,S]-2,8-diazabic7klo[4.3.0]nonl8-7l lk)-6,0ldifluoro-1,4-dih7drOl4-okso-3lChinolinkkarboks7lowegk

6,0 g (15,4 mmolc) kwasu --cyklopropklo-7-(lklfl-2,8-dlazobiryklo[4.3.0[non-8-ylk)l6,8-difluoπ--1,4ldih7drOl4-okek-3-chinklinokarboks7lowegk rozpuszcza się w 60°C w 40 ml średnio stężonego kwasu solnego i sączy roztwór chlorowodorku. Przesącz zatęża się do połowy pierwotnej objętości, chłodzi lodem i dodaje 40 ml etanolu. Odsącza się wytrącone żółte kryształy, przemywa etanolem i suszy w 60°C pod bardzo niskim ciśnieniem, przy czym przejaśnia się zabarwienie produktu. Otrzymuje się 5,51 g (84% wydajności teoretycznej) chlorowodorku już o wysokim stopniu czystości. W celu dalszego oczyszczenia rozpuszcza się osad na gorąco w 50 ml wody, żółty roztwór zadaje 5 ml średnio stężonego kwasu solnego, chłodzi w lodzie, odsącza wytrącone kryształy, przemywa je starannie etanolem i suszy - początkowo w temperaturze pokojowej, a następnie w 100°C pod bardzo niskim ciśnieniem. Otrzymuje się 4,64 g (70,8% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 324-325°C (z rozkładem). Chromatografia cienkowarstwowa (żel krzemionkowy, dichlkrometan/metankl/1f% wodny roztwór amonia174 853 ku 2 30:8:1): produkt jednorodny, wartość R_f = 0,3; [a^D = -256° (c = 0,5, H2O). Zawartość właściwego związku: 99,4% (HPLC).

C20H2,F2N₃O3 HCl (425,5)

Obliczoeo: C 56,4 H 5,2 N 9,9 Cl 8,3

Znaleziono: C 56,3 H 5,4 N 9,8 Cl 8,,

Przykład XV. - związek o wzorze 34

A. Kwas 8-chloro-/-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo-[4.0.0]non-8-ylo)-6-fTuoro-1,4-dihydro-4-oksk-3-chinolieokcrboksylowy

Prowadzono je'dnoczs'śnie dwie poniższe szarże, które łącznie przerabiano:

180 g (0,6 mola) kwasu 8-chloro-/-cyklopzopylo-6,7-difuoro-1,4-dihyero-4-okso-3-chieoliekkcrbkksylowegk w mieszceieie 1,81 i 900 ml dimetyloformamidu w obecności 99 g (0,88 mola) /,4-diazabicyklo[2.n.2]oktanu (DABCO) ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny (temperatura zawartości kolby: 90,5°C) z 84 g (0,67 mola) (+)-[S,S]-2,8-diazcbicyklo[4.3.0]nknaeu. Żółty roztwór chłodzi się i zadaje zaszczepiającymi kryształami (otrzymuje się js z próbki 5 ml, którą zaRża się i pozostałość miesza się z ccetoeitrylem), miesza 2 godziey w temperaturze około 3°C, wytrącony osad z obydwu szarż silnie odsącza, przemywa acstoeitrylem i wprowadza do 1,5 1 wody z lodem. Zawiesina, początkowo rzadka i łatwo misszalea, zmienia się po upływie około 10 mieut w trudno mieszaleą masę, którą rozcieńcza się dodatkiem dalszych 150 ml wody. Sączy się ją, osad przemywa wodą i suszy w 80°C w suszarce z powietrzem obiegowym. Otrzymuje się 402 g (82,7% wydajności teoretycznej) lekko żółtego produktu o Tt = 193-196°1 (z rozkładem). Wartość Rf= 0,4 (żel krzemionkowy; chlorek metyleeu/metanol/17% wodny roztwór NH3 = 30:8:1).

B. Chlorowodorek kwasu 8-chloro-/-cykloprkpylo-7-([S,S]-2,8-diczabicyklo[4.3.0]nke-8-ylo)-6-ffuork-1,4-eihydro-4-okso-3-chinolinokczboksylowsgo

Sporządza się zawiesinę 13,1 g (32 mmols) kwasu 8-chloro-1-cyklopropylo-7-(DS,S]-2,8-eiazcbicyklo[4.3.0]eoe-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihyerk-4-okso-0-chmolinokarboksylowego w 50 ml wody. Pod wpływem dodatku 50 ml średnio stężonego kwasu solnego zawiesina przschodzi w roztwór. Sączy się go przez lejek ze spiekanego szkła, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i miesza pozostałość z około 300 ml bezwodnego etanolu. Zawiesinę chłodzi się w lodzie, odsącza osad, przemywa go etanolem i suszy początkowo w temperaturze pokojowej, a następnie w 100°C pod zmniejszonym ciśeisnism. Otrzymuje się 13,4 g (93,8% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 328-330°C (z rozkładem). Wartość Rf = 0,4; (żsl krzemionkowy:chlozsk ioetyleeu/mstanol/17% wodny roztwór NH3 = 30:8:1).

Zawartość właściwego związku: 99,9% (hPlC), [a^D = -164,4° (c = 0,45, H2O).

C20H2₁ClFN₃O3-HCl (442,3)

Obliczono: C 541,3 H 5,,0 N 9,5 Cl 16,0

Zealeziono: C 54,3 H 5,0 N 9,5 Cl 16,0

C. W analogiczny sposób można otrzymać następujące sols:

metceosulfoeiae kwasu 8-chlkro-/-cyklkpzopylk-7-([S,S]-2,8-eiazabicyklk[4.0.0]noe-8-ylk)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksk-0-chinklieokrcboksylowego;

tolueeosulfonice kwasu 8-chkkrk-1-cyklopzkpylk-7-([S,Sj-2,8-etazcbicyklo[4.0.0jeoe-8-ylk)-6-fluoro-1,4-eihyero-4-oksk-3-chinolinkkcrbkksylkwego;

siarczan kwasu 8-chloro-1 -cyklopropylk-7-([S,S]-2,8-eiczabicyklo[4.3.0]eoe-8-ylo)-6fluoro-/,4-eihyero-4-oksk-0-chieolinokcrboksylowegk;

octan kwasu 8-chlkrk-1-cyklopropylk-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.'3.0]non-8-ylo)-6-fluozk-1,4-dihyero-4-oksk-0-chinolinokarbkksylkwsgk;

mleczan kwasu 8-chloro-1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-di azabicyklo[4.0.0]eke-8-ylk)-6fluoro-/,4-eihyero-4-oksk-3-chieolieokazbkktylowega;

cytrynian kwasu 8-chloro-1-cyklkprkpylk-7-([S,S]-2,8-diazabicyklk[4.0.0]non-8-ylk)-6flukro-1,4-dihyerk-4-okso-3-chinolieokarboksylowegk;

sobonia. kwasu 8-chloro-/-cykloprapylk-7-([S,S]-2,8-diazcbicyklk[4.3.0]non-8-ylo)-6fΊukro-/,4-dihyerk-4-okso-3-chieklinokarboksylowegk;

174 853

Przykład XVI. - związek o wzorze 35.

W sposób analogiczny, jak w przykładzie XIV, stosując kwas l-cyklopIΌpulo-6.7-dlίSuoro-1.4-ęihyęro-4-oksz-2-chlaolinokerboksulowy, można otrzymać:

A. Kwas 1-cyklopropylz-7-([S,S]-2,8-diazabieyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihudrz-4-okso-3-chlnolinokarbzksylowu o Tt = 256-258°C (z rozkładem).

B. Chlorowodorek kwasu S-cuklzrIΌrulo-7-([S,S]-2.8-diazaZicyklo[4.2.0]non-8-ylo)-6- flyoro-1.4-PihyPrz-4-zksz-3-chmolmokarbzksySowego o Tt > 320°C (z rozkładem); [a]2^fiD = -90,6° (c = 0,48, ^O).

Przykład XVII. - związek o wzorze 36

A. 6 g (20 mmoli) kwasu 1-cyklzprorylo-0,6.7,8-tetrafluoro-1,4-dlhuPro-4-oksz-2-chlnolinzkerZzksylowego w mieszaninie 40 ml acetonitrylu i 20 ml N-mptulzpirzlidonu. w obecności 2,2 g (20 mmoli) 1,4-diazaZicyklz[2.2.2]zktaay ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny z 2,7 g (21,4 mmoli) (+)-[S,S]-2.8-PiazeZicykSo[4.2.0]nonanu.Tak otrzymaną zawiesiną chodzi się, osad odsącza, przemywa go acptonltrySpm i suszy w 100°C/12 hPa. Otrzymuje się 6,7 g (82,3% wydajności teoretycznej) kwasu lz-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-5,6,8-triflyoro-1,4-dihydro-4-zkso-3-chinolinzkerZzksylowego Tt = 257-259°C (z rozkładem). Po przekrystalizowaniy z eteru monzmetulzwego glikolu etylenowego Tt = 260-265°C (z rozkładem).

B. 1,5 g (3,7 mmola) produktu z etapu A wprowadza się do 6 ml 1 n kwasu solnego. Wkrótce wytrąca się chlorowodorek, który odsącza się, przemywa dwoma porcjami po 5 ml etanolu i suszy w 100°C/12 hPa. Otrzymuje się 1,4 g (85,7% wydajności teoretycznej) chlorowodorku kwasu S-cuklzprzrulo-7-([S.S]-2.8-dlazabicuklo[4.3.0]non-8-ylo)-5,6.8-trifluzro-1.4-Pihydrz4-zkbz-3-chinolinokarboksulzwego o Tt = > 310°C (z rozkładem); [a]2⁶D=-272° (c = 0,5, HO).

Przykład XVIII. - związek o wzorze 38

1,4 g (5 mmo li) kwasu Z-eł^loro-l-zyklopuzpzło-6-fluo6O-l,ZrZihydro-4-ększ-l,I-za15yrudunz-3-kerZzksylowegz w 15 ml aceton^lu miesza się w temperaturze pokojowej w warunkach bezwodnych w ciągu 1 godziny z 1,3 g (10,3 mmoli) (+S-[S.S]-2,8-dieęeblcuklo[4.3.0]nonanu. Po pozostawieniu na noc, osad odsącza się, przemywa go acetonitrylem i oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym (czynnik rozwijający: chlorek metylenu/metanol/n^ć wodny roztwór amoniaku = 30:8:1; wartość R_f = 0,4). Tak otrzymany kwas 1 -^1^^^10-7-((8,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro- ^-Ρ^Ρ™^^kso-1.8-nefturuduno-3-kerZzksylzwy rozpuszcza się w 15 ml średnio stężonego kwasu solnego, roztwór odparowuje i pozostałość miesza z etanolem. Osad odsącza się, przemywa go metanolem i suszy w 120°Cr12 hPa. Otrzymuje się 960 mg (47% wydajności teoretycznej) chlorowodorku kwasu 1-cyklopropulz-7-([S,S]-2,8-diazebicyklo[4.2.0]non-8-ulo)-6-fluoro-1,4-Plhydro4-zIs()-l,8-naityrydyno-2-IarZoksylon'egt) o Tt = 345-346°C (z rozkładem); [a]3°D = + 5,4° (c = 0,5, H2O).

Przykład XIX. - związek o wzorze 39

W sposób analogiczny, jak w przykładzie XIV, stosując (-S-[R,R]-2,8-diazebicykSo[4.2.0]nonea, otrzymuje się:

A. Kwas 1-cyklopropulo-7-([R,R]-2,8-Plazabicuklo[4.2.0]non-8-ylo)-6,8-difluoro-1,4dihydrz-4-oksz-3-chinollnzkarZzksylzwy o Tt = 247-249°C (z rozkładem).

B. Chlorowodorek kwasu 1-cuklzpropylo-7-([R,R]-2,8-dlazeZicykSo[4.3.0]non-8-ylo)-6,8diflyorz-1,4-dihydro-4-zksz-3-chinzlinzkarZoksylzwpgz o Tt = 322-326°C (z rozkładem), zawierający 99,4% właściwego związku (oznaczenie metodą HPLC); czystość pneacjompryczne = 98,6%, [a]24D = + 250° (c = 0,5, H2O).

174 853

Przykład XX. - związek o wzorze 40

W sposób caclogiczny jak w przykładzie XV, stosując (-)-^^-2,8^^^^klo[4.3.0]n2ncn, otrzymuje się:

A. Kwas a-zhl2ro-1-cyklopropnlo-7-([R,R]-2,8-diazabicnklo[4.3.0]a2n-a-nl2)-6-f-uoro-l .C-dihnd^4o-4-okso-3-chlnolinokarboksnl2wy o Tt = 192-195°C (z rozkładem).

B. Chlorowodorek kwasu 8-chlor2-1-cnkl2propylo-7-([R,R]-2,8-diazcbicnk-o[4.3.0]non-8-ylo)-6-flu2ro-1,4-dihydro-4-oks2-3-chia2lmokcrb2ksnlowego o Tt = 323-324°C (z rozkładem), zawierający 99,9% właściwego związku (oznaczenie metoda HPLC); [a²4_Q = + 164,5° (c = 0,53, H2O).

C₂₀H₂₁ClFN₃O_yHCl (442,3)

Obliczonn: 1 C 54,4 H 5,0 N 9,5 C 116,0

Znaleziono: C 54,2 H 5,0 N 91 Cl 16J

Przykład XXI. - związek o wzorze 41

W sposób analogiczny, jak w przykładzie XIV, stosując kwas 1-cyklop42pylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-zhia2lia2karb2ksylown i (-)-[R,R]-2,8-diczcbiznklo[4.3.0]nonan otrzymuje się:

A. Kwas 1-zyklopropnlo-7-([R,R]-2,a-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fuoro-1,4-dihndro-4-okso-3-zhinolinokarboksnl2wy o Tt = 254-258°C (z rozkładem).

B. Chlorowodorek kwasu 1-zykl2pr2pnlo-7-([R,R]-2,8-diazcbicnkl2[4.3.0]aon-8-ylo)-6fuoro-1,4-dihydro-4-2keo-3-chinolinokarb2ksylown o Tt> 320°C (z rozkładem); [a]²4_D = +92,5° (c = 0,53, H₂O).

Przykład XXII. - związek o wzorze 42

A. Kwas 1-zykl2propnlo-6,8-diflu2ro,1,4-dihydr2-7-(zis-2-2ksa-5,8-diazabizyklo[4.3.0]non-a-nl2)-4-oks2-3-chin2linokarboksy-owy

1,43 g (5 mmoli) kwasu 1-znklopropnl2-6,7,8-triflu2ro-1,4-dihydro-4-2ks2-3-zhinolin2kc4b2ksylown w mieszaniain 15 ml ccet2nitrnlu i 75 ml dimetyloformamidu wobec 0,67 g (6 mmoli) 1,4-diazabicnkl2[2.2.2]oktaau ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny z 0,74 g (5,4 mmola 93% cis-2-oksa-5,8-diczabicyklo[4.3.0]noncau. Następnie zatęża się zawiesinę, pozostałość miesza z wodą, odsącza osad i suszy w 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,67 g (85,4% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 210-212°C (z rozkładem).

B. Chlorowodorek kwasu 1-cnkl2propnlo-6,a-difluoro-1,4-dihydr2-7-(zis-2-oksa-5,a-dizcbicnkl2[C.3.0]aon-8-ylll)-4-oksll-3-chnurlmokarbr>ksylowngo.

1,6 g (4 mm4 1m ąr2dukt2 z etapu et rozpurocpa sic w 60%’ wlC.1 πι120ιΖιιio etężonego kwa su solnego, zatęża roztwór, pozostałość miesza z etcn2lnm, odsącza osad i suszy go w 90°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,57 g produktu o Tt = 300-303°C (z rozkładem), zawinrajązngo 97% właściwego związku (oznaczenie metodą HPLC).

C. W sposób anal2gizuny, jak w przykładzie XXII A, stosując [1R,6S]-2-oksa-5,a-diaucbicyklo[4.3.0]nonan, otounmujn się kwas 1-cyk-op42pylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-([1R,6S]-2-oksc-5,8-diczcbiznkl2[4.3.0]non-a-nl2)-4-oks2-3-zhia2lin2karb2ksyl2wn o Tt = 204-206°C (z rozkładem).

D. W sposób cncl2gizunn, jak w przykładzie XXIIB, stosując betainę z przykładu XXIIC, otrzymuje się chlorowodorek kwasu 1-znklopropyl2-6,8-diflu2IΌ-1,4-dihydr2-7-([1R,6S]-2-oksa-5,8-dicccbizyklo[4.3.0]non-a-nl2)-4-okso-3-zhia2liaokcrb2ksn-2weg2 o Tt = 324-325°C (z rozkładem); [a]*^ = -241° (c = 0,59, H₂O).

E. W sposób analogiczny, jak w przykładzie XXII A, stosując [ 1S ,6 R3]-2-oksa-5,8-ticmabl zykl2[4.3.0]nonan, otrzymuje się kwas 1-cykl2pr2pnl2-6,a-difIuoIΌ-1,4-dihydIΌ-7-([1S,6R]2-oksa-5,a-diczabicykl2[4.3.0]a2a-a-nl2)-C-2kso-3-chiaolinokarboksylown o Tt = 204-206°C (z rozkładem); [a]2⁵D = +248° (c = 0,57, dimetyloformamid).

F. W sposób cncl2gizznn, jak w przykładzie XXIIB, stosując betainę z przykładu XXIIE, otrzymuje się chlorowodorek kwasu 1-znklopropyl2-6,8-diflu2IΌ-1,4-dihydro-7-([1S,6R]-2-o30

174 853 ksa-5,8-diazabic9kld[4.3.0]udUia-9ld)-4-dksdi3-chindliudkarbdksyldwegd o Tt = 323°C (z rozkładem)· [a]2$D = +238° (c = 0,5, H2O).

Przykład χχΠΓ - związek o wzorze 43

W sposób analogiczny, jak w przykładzie χχΠ, stosując kwas 8-rhloro-1-rykldpropyi lo-6,7-difluoro-1,4-dih9Cro-4-oks-l-i3-clnad]iadkαrbdksyk.lwy, otrzymuje się:

A. Kwas 8-chldro-1-rykldprdpyld-6-fluoro-1,4idlhydrd-0-(cls-2idksa-5,a-diazabicyi kld[4.3.a]ndu-8iyld)i4-dksd-3-chindliudkarbdksyldwy o Tt = 180-185°C (z rozkładem).

B. Chlorowodorek kwasu a-chldro-1-rykldprop9ld-6ifluoro-1,4idlh9droi7i(ris-2-di ksa-5,8-dlzabic9kld[4.3.0]udn-8-yld)-4-dksd-3-rhiadliudkarbdks9ldwegd o Tt = 227-232°C (z rozkładem)

C. Kwas 8-chloro-1-c9kldprdpyld-6-fludro-1,4idihydro-7-([1R,6SJ-2-dksa-5,8idiazabirykld[4.3.0]udUi8iyld)i4-dksd-3-rhindlindkαrbdksyldW9 o Tt = 186-188°C (z rozkładem); [a]2⁶D = -269° (c = 0,5, dimetyloformamid).

D. Chlorowodorek kwasu 8^111^:0-1 ^^propylo^-fluoro-1 ,4--Λ9-π-7-([ 1 R,6SJi2-di ksa-5,aidiazabicykld[4.3.0Judn-8-yld)-4-dksd-3irhiudliudkarbdksyldwegd o Tt = 278-28033 (z rozkładem): [a]2⁴D = -208° (c = 0,5, H2O).

E. Kwas 8-chloro-1-rykldprdpyld-6-fluoro-1,4-dihydro-7-([1S,6R]-2idksa-5,8-diazabii c9kld[4.3.0Jndni8-yld)i4-dksdi3-chiadlindkarbdksyldW9 o Tt = 188-190°C (z rozkładem); [a^D = +270° (c = 0,5, dimetyloformamid).

F. Chlorowodorek kwasu 8-chldro-1-cykldpropyld-6-fluoro-1,4idihydro-7-([1S,6RJi2idi ksa-5,a-diazabicykld[4.3.0]adn-8-yld)-4-dksd-3-chiudliudkαrbdks9ldwegd o Tt - 292-294°C (z rozkładem); [ο^θ = +193° (c = 0,5, H2O).

Przykład χχ^. - związek o wzorze 44

W sposób analogiczny, jak w przykładzie χχΜ, stosując kwas 1-rykldpropyld-6,7-diflUi dro-1,4-dihydro-4idksdi3-chindlindkarbdks9ldW9, otrzymuje się:

A. Kwas 1-r9kldprdpy]o-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(clSiaidksα-5,a-diazαbicykld[4.3.0]i ndni8-yld)-4-dksd-3irhiudliadkarbdksyldW9 o Tt = 246-249°C (z rozkładem) (po krystalizacji z eteru mdadmetyldwegd glikolu etylenowego).

B. Kwas 1-r9kłdpropykl3^-ffuord-1,4-di1^ydTOi7-([1R,6S]i2-dksa-5,a-dizabic9kkl|4.3.0]ndu-8-yld)-4-dksd-3-chiudliudkarbdk-yldwegd o Tt = 243-245°C (z rozkładem).

C. Chlorowodorek kwasu 1-r9kldprdpyld-6-fludro-1,4-dihydro-7-([1R,6S]-2idksa5,8-diazabicykld[4.3Ό]non-a-9ld)-4idksd-3iChiudliudkarbdk-9ldwegd o Tt = 300°C (z rozkładem)· [a]2³D = -99⁰^ = 0,5, H₂O).

Przykład χχν. - związek o wzorze 45

W sposób analogiczny, jak w przykładzie χχΐΠ, stosując kwas 1-cykldprdp9ld-5,6,7,8-trifuoro-1,4-dihydro-4idksd-3irhmdlindkarbdksyldwy, otrzymuje się:

A. Kwas 1-cykldprdpyld-5,6,8-1tr^:f^luol^o,1,4-dlhydroi7i(rlSia-dksa-5,8-diazabicykld[4.3.0Ji adn-8-9ld)-4-dksdi3-rhindliadkarbdks9ldwy o Tt = 210-216°C (z rozkładem).

B. Kwas l·-rykldprop9ld-5,6,8-trlfludro-1.4-dih9dro-7-([1R,6S]-a-dksa-5,8-dizabicyi kld[4.3.0]ndnia-yld)i4-dksdi3-chindliudkarbdksyldwegd o Tt = 234-237°C (z rozkładem); [af^ = -287° (c = 0,5, dimetyloformamid - DMF).

C. Kwas 1-C9kldprdpylo-5,6,8-trifluord-1,4-dihydro-7-([1S,6R]i2idksa-5,a-diazabic9i kld[4.3.0]udUi8-yld)i4idksd-3-rhiadlindkarbdks9ldW9 o Tt = 236-237°C (z rozkładem); [a]2⁴D = +282° (c = 0,5, DMF).

D. W sposób analogiczny, stosując produkt z przykładu χχνΚ, otrzymuje się kwas ó-amino-1 -cyklopropyl^-ójS^i^i^-uoro- 1,4-dihydrd-7-([1 S ,6R ]-2-o k sa-5,8· diazabccykld[4.3.aJudn-a-9ld)-4-dksd-3iChludliudkarbdksyldwy o Tt = 213-2I5°C (z rozkładem):

= +261° (c = 0,5, DMF). '

Widmo masowe: m/e 406 (M+, 95%), 346, 249,98, 41, 28 (100%).

174 853

Przykład XXVI. - związek o wzorze 6

A. Kwas 7-(2-ΠIr·z.butok84karb5nylor2,8-dia2abicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-1-C4klopropylo-6.Zrdifluot'0-1.4-dih4dro-4-okso-0-chinolin5karb5k8ylow4

7,8 g (20 mmol i) mwasu l·a8Ulopropol()-7--2.8-dlazzalsyklo[4.3.0]IKOl-l]-yk-r-6,!Oldrf]zoro-1,4-dih4dr5-4-5ks5-3-chin5linokarboks4Ioweg5 rozpuszcza się w 60 ml mieszaniny dioksan/woda (2:1) i 20 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodu i zadaje, chłodząc lodem oraz mieszając. 5,24 g (24 mmoli) estru di-IΠr2.but4lowe75 kwasu pirowęglowego, miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i pozostawia na noc. Odsącza się wytrącony osad, przemywa go 250 ml wody i suszy przez noc w 50°C w suszarce z powietrzem obiegowym. Otrzymuje się 9,34 g (95,5% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 216-219°C (z rozkładem).

B. Ester [2S]-metylo-1rbut4lowy kwasu 7-(2-IIIrz.butok8ykarbonylo-2,Z-diayabic4klo[4.3.0]non-8-ylo)-1-C4kl5pr5pylo-6,8-difluoro-1.4-dihydro-4-okso-3-chinolin5karb5r ksylowego

W temperaturze pokojowej sporządza się zawiesiną2,15 g (4,4 mmola) produktu z etapu A w 60 ml mieszaniny tetrahydrofuran/woda (1:1), dodaje 1,65 g (5 mmoli) węglanu cezu i całość poddaje w ciągu 20 minut w 40°C reakcji w łaźni ultradźwiękowej. Następnie, w 40°C/12 hPa, oddestylowuje się około 40 ml rozpuszczalnika i pozostały roztwór oddaje li5fSlizacji. otrzymując w ten sposób łatwo rozpuszczalną surową sól cezową. 3,3 g tej surowej soli rozpuszcza się w 40 ml dimetyloformamidu, zadaje 1,4 g [S](+)-1rbr5mo-2rmetylobutanu i w ciągu nocy poddaje reakcji w łaźni ultradźwiękowej w 40-50°C. Otrzymaną w ten sposób zawiesinę zatęża się, pozostałość zadaje wodą i poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu. Po odwodnieniu nad siarczanem sodu roztwór zatęża się i pozostałość oczyszcza chromatograficznie (żel kr2emionkoo'y, środek rozwijający: chlorek metylenu/metanol = 95:5). Otrzymuje się 950 mg (38% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 72-83°C (z rozkładem).

C. Trifluorooctan estru [2S]-metylo-1-but4lowe75 kwasu 1-c4kl5propylo-7r(2,8-dSazabicyklo[4.0.0]non-8rylo)-6.8-difluoro-1,4rdih4dror4-ok8o-3-chinolinokarbok84loweg5

570 mg (1 mmol) produktu z etapu B rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 3 ml kwasu trinuorooctowego i roztwór zatęża w 60°C/12 hPa. Otrzymany w ten sposób olej o dużej lepkości miesza się z 5 ml eteru dietylowego, przy czym wytrąca się stały produkt, który odsącza się, przemywa eterem dietylowym i suszy w 80°C pod bardzo niskim ciśnieniem. Otrzymuje się 450 mg (78% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 214-216°C (z rozkładem); [apą-j = +2,8° (c = 0,5, DMF).

Przykład XXVII. - związek o wzorze 10

1,52 g (5 mmoli) estru etylowego kwasu 1-C4kl5pr5pylo-6,7,Z-trifluoro-1.4-dihydr5-4r -oksor3-chinolinokarboksyloweg5 w 30 ml acetonitrylu poddaje się w ciągu 2 godzin w 50°C i 2 godzin w 60°C reakcji z 550 mg (5 mmoli) l,4rdiazabicyklo-[2.2.2]oktanu 1 760 mg (6 mmoli) (+)-[S.S]-2,Z-diazabic4kl5r[4.0.0]nonanu. Po ochłodzeniu sączy się otrzymaDązawiesinę, przemywa osad wodąi suszy go w 90°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 9,99 g (47,5% wydajności teoretycznej) estru etylowego kwasu l-cykloprop4l5r7-([S.S]-2.Zrdiazabic4kl5-i4.o.0]I-5n-8ryk))-6.Zrdif^u5r5a,4rdil^4ί^ro-4-dih4dro-4-okso-3-chlnoilnokarboksylowcgoo Tt = 194-195°C ( po krystalizacji z acetonitrylu); [a^ = -188,9° (c = 0,51, CHO3).

Przykład XXVIII. - związek o wzorze 24

1,4 g (5 mmoli) Imaou w,10 -difloaro-2,5r5r2ydro-3-m5-ylo-et4k5o-7Hl5πydo[l,23^2[1.4]-benzok8az4no-6rkarb5k84loweg5 w mieszaninie 15 ml acetonitrylu i 7,5 ml dimetyloformamidu poddaje się w sposób analogiczny, jak w przykładzie XIV, reakcji z 0,85 g (7,7 mmola) 1,4rdiazabic4lo[2.2.2]oktano i 0,7 g (5,6 moli) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonano. Otrzymuje się 1,24 g (64% wydajności teoretycznej) kwasu 10-([S,S]-2,8-diazabicykl5[4.3.0]rn5n-8ryl5)r9-fluor5-2,3-dihydro-3rmet4lor7-ok85-7H-piryd5-[1.2.0rde][1,4]benzoksaz4no-6rkarb5ksylowego o Tt = 265-268°C (z rozkładem); [a^D = -232,2° (c = 0,58, CHO3).

W sposób analogiczny otrzymuje się też kwas [OS]-10([S,S]-2,Z-diazabicykl5[4.0.0]n5nZ-ylo)-9-floor5-2.3-dihydrOr3rmetyl5-7r5ks5r7H-pir4do[1.2.3-de][1.4]benzok8azyno-6rkarboksylowy.

174 853

Przykład χχΚ. - związek o wzorze 37

Kwas 1 -nykloprop8lo-6,7-diiluoro-1 ^-dihydro- 8-meto2s8i4-oksd-3 ichinolino2sr0o2s8i lowy poddaj- się reakcji w sposób analogiczny, jak w przykładzie KIV i produkt reakcji oczyszcza chromatograficznie (żel krzemionkowy, środek rozwijający: chlorek m-t8l-2P/'meta2ol/47% wodny roztwór amoniaku = 30:8:1/. Otrzymuje się kwas 1-cykldprop8lo-7i ([S,S]-2,8-diazabicyklo-14.3 .a]2O2-8-8lo)-a-flporo-1,4-dihydrdiaimoedksy-4-o2so-3-chi2olinokarbo2s8lowy o Tt = 203-208^ (z rozkładem); [a^ = -193° (c = 0,4, ChC1₃).

Przykład χχχ. - związek o wzorze 46

W sposób analogiczny, jak w przykładzie χτν A, stosuje się kwas 1-etylo-6,7,8-trfludi ro-1,4-ęlhydro-4b)2so-3-chindli2d2srbdl2sykłW8' i otrzymuje kwas 1ietylo-7-(]S,S]-2,8-diszabic8i 2ldi[4.3.0]nd2i8-8lo)-6,a-difluoro-1,4ięih8drOi4-okedi3-chindli2oksr0d2e8low8 o Tt = 236-239°Ο (z rozkładom) (po prz-krystalizowaniu z -t-ru monometylow-go glikonu etylenowego); [a^D = -186,3° (c = 0,3, CHCI3).

Przykład χχχΐ - związek o wzorze 18

A. Ester etylowy kwasu 7-(]s,S]-2,a-diazs0icyklo[4.3.0]non-8-ylo)-1-(2,4-diflpdiΌfenyi

10) -6ifluor<ł-1 ^-diliydro-d-okso-1,8i2aftyr8ęynoi3-2srboksyldwego

1,9 g (5 mmo li) asŁu eefipwegd kwasu V-chloro-l-ł2,4--lifluoiofenylo)-2vl'luoab- foro-i h8drdi4-okso-1,a-naftyr8d8nd-3ikar0oksylowego w 20 ml snetdnitr8lp w obecności 560 mg (5 mmoli) 1,0idiazsbicy2lo]2.2.2]dktsnp miesza się w ciągu 3 godzin w 10°C z 68 mg (5,4 mmo11) [S,S]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nona2P. Uzyskaną w ten sposób sączy się, osad przemywa się wodą i suszy otrzymując 0,35 g produktu. W wyniku zatężenia przesączu macierzystego, wymieszania pozostałości z wodą, wyodrębnienia nie rozpuszczonej substancji i jej chromatograficznego oczyszczenia (żel krzemionkowy, środek rozwijający: dichlorometan/m-tia^oł/17% wodny roztwór amoniaku) wyodrębnia się dalsze 0,7 g produktu. Łącznie otrzymuje się więc 1,05 g (44% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 184-18ó°C (z rozkładem); [a^ = +6,8° (c - 0,46, CHCl₃).

B. Chlorowodorek kwasu 7i(]S,S]-2,a-ęiazsOic82lo[4.3.0]non-8-ylo)-1-(2,4idifludrofon8lo)-a-fludro-1,4idihydroi4-o2so-1,8-naftyrydyno-3-ksrbdksyldwego.

0,8 g (1,7 mmola) produktu z etapu A w mieszaninie 10 ml kwasu octowego i 8 ml średnio stężonego kwasu solnego dgrzoka się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następni- mieszaninę zatęża, pozostałość miesza z ni-wi-lką ilością wody, odsącza osad, przemywa go etanolem ochłodzonym w lodzie i suszy. Otrzymuje się 0,67 g (85% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 324-326^ (z rozkładem); [a^ = +10,8° (c = 0,37, DMF).

Przykład χχχπ. - związek o wzorze 19

0,56 g (2 mmole) kwasu 1-C8klopropylOi6,7-ęifludro-1,0-dihydro-5-met8ld-4iOksdi i3-chi2dlind2srboks8ldwegd w 3,5 ml sulfotlenku dimetylokogd ogrzewa się w ciągu 2 godzin w 120°C z 0,38 g (3 mmole) [S,S]i2,8-diaza0icy2ld]4.3.0]no2snu i 0,45 g (4 mmole) 1,4idiaza0ii n8klo]2.2.2]dktsnp. Po ostudzeniu usuwa się rozpuszczalnik pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztwarza w acetonitrylu. Oddziela się substancję stałą, przemywa ją acetonitrylem i suszy w (r0-80°C. Otrzymuj- się 0,5 g (65% wydajności teoretycznej) kwasu 1-C82ldprdpylo-7-([S,S]i2,a-diazabicyklo[4.3.0]no2-8-ylo)-6-fluoro-1,4idih8dro-0metyld-4-d2sd-3-nhιmolmdkar0dksylokego o Tt = 217-219°C ( z rozkładem); [a^D = -119° (c = 0,5, DMF).

Przykład χχχΜ. - związek o wzorze 20

A. 837 m^ (3 mmola) )wasu --seUlopropylo-6,8-difluoro-l,4-dihydro-5-md-oio-0t8kso-3iChi2dli2dkar0dkeyldwegd w mieszaninie 10 ml sntdnitr8lp i 5 ml dimetyloformamidu ogrzewa się w ciągu 2 godzin do wrz-nia pod chłodnicą zwrotną z 1,1 g (10 mmoli) 1,4idiaza0in8i klo]2.a.a]d2tanp i 665 mg (3,3 mmoli) dichlorowodorku ]1R,6S]i2-dksa-0,8idiazabin8kld[4.3.0]ndnsnp. Następnie mieszaninę poddaje się odparowaniu, pozostałość miesza z 30 ml wody, odsącza osad i suszy go w 80° pod zmniejszonym ciśnieniom. Otrzymuj- się 400 ml (34% wydajności t-or-tyczn-j) kwasu 1in8klopropyldi6-fluoro-1,4-dihy(dΌ-5-metylo-7-([1R,6S]-2id174 853 ksa-5,O-diazabic7klk[4.3.()]lxsnl8-ylo)-4lkksOl3-chllκ-l^n0karboksylo’kegooTt = 213-214°C (z rozkładem).

B. 0,4 g betaigy z eiapu A rozpuszcza sic cz tempkraturae pokojowej -^wene wee dcl o nego kwasu solnego, roztwór zatęża i pozostałość miesza z około 3 ml etanolu. Uzyskany osad odsącza się i suszy w 80°Ο/12 h Pa. otrzymuje się 290 mg (66% wydajności teoretycznej) chlorowodorku kwasu 1-cykloaroaylkl6-fluork-1,aldih7drk-5-metylo-7-([1R,6S]l2-oksa-5,0-diazal bicyklo[4.3.0]nkn-8-ylk)-4-kksOl3-chiakliaokarboks7lowegk o Tt = 305-308°C (z rozkładem); [α]23_ο = -79° (c = 0,52, H₂O).

Przykład XXXIV. - związek o wzorze 21

362 mg (1 mmol) kwasu elbromo-1lCykloprkpylo-6,7,0-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chiaoliakkarboksylkwego w mieszaninie 3 ml ectonitr7lu i 1,5 ml dimetyloformamidu ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 220 mg (2 mmole) 1 ,4^ϊρzabicyklo[2.2.2]oktenu i 220 mg (1,1 mmoli) dichlkrkwodorku[1S,6R]-2-oksa-5,8-diazebicyklk[a.3.e]aoaanu. Po ochłodzeniu zawiesiny odsącza się osad, miesza go z 30 ml wody, ponownie odsącza osad i suszy go w 90°C pod bardzo niskim ciśnieniem. Otrzymuje się 320 mg (68% wydajności teoretycznej) kwasu 5-brkmo-1-cyklkproa7lo-6,8-difluork-1,a-dihydro-7-([lS,6R]-2-oksal5,8ldiazebic7klo[4.3.e]aoa-8l7lo)-4-kksOl3-chinolinokerbokeylowego o Tt = 263-264°C (z rozkładem); [α^θ = +251° (c = 0,3, CH2G2).

Przykład XXXV. - związek o wzorze 22

W sposób analogiczny, jak w przykładzie XIV, stosując [S,S]-2lmet7ło-2,8ldiazebicyklo[a.3.0]nkaen, otrzymuje się:

A. Kwas 1 -cykloaroa7do-6,0ldlfh.lOIΌ-1,4ldihydro-7-([S,S]l2-metylOl2,0-diezebicyl klo[4.3.0]noal0-ylo)la-okskl3-chiaoliaokerboks7lkk7 o Tt = 230-233°C (z rozkładem) (po prozkrystalizkwaaiu z eteru moaometylkkegk glikolu etylenowego).

B. Chlorowodorek kwasu 1-C7kloaropylo-6,8-diflukro-1,4-dih7drOl7-([S,S]-2lmetylo-2,Oldiazebic7klo[a.3.0]aoal8-7lo)l4-kkso-3-chinkliaokerboksylowego o Tt = 2.58-260°C (z rozkładem); [a]25_D = -216,3° (c = 1, H2O).

Przykład XXXVI. - związek o wzorze 23

W sposób analogiczny, jak w przykładzie XIV, stosując [R,R]l2-metylo-2,0-diazabicyklo[a.3.0]aknan, otrzymuje się;

A. Kwas 1 -c7klkaropylo-6,8-difluk^(^^1,4ldihydrkl7l([R,R]-2-met7lk-2,8ldiazebic7klo[4.3.0]non-8-ylo)l4-kkso-3lChinoliaokerbkks7lkW7 o Tt = 228-230°C (z rozkładem); (po arzekr7stelizoweniu z eteru mknomet7lowego glikolu etylenowego).

B. Chlorowodorek kwasu 1-cykloprkp7lk-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-([R,R]-2-metyl lo-2,8-diazabic7klk[4.3.0]noalO-7lk)-4-okso-3lChinklinkkerbkks7lowzao o Tt = 258-260^ (z rozkładem); [α]²5θ = +213,8° (c = 1, H2O).

174 853

COOR²

Wzór 3

174 853 u A—2.,, η H 1H _R40

Wzór 4 Wzór 5

(S)

CH2-CH-CH2-CH3

ĆH3 xCF₃COOH

Wzór 8

174 853

COOH

Wzór 12

174 853

Wzór 15

174 853

Wzór 18

174 853

COOH

Wzór 21

174 853

Wzór 24

174 853

Wzór 25

Wzór 26

HO CO₂H

HCf CO2H ch₃

Wzór 28

174 853

Wzór 29

Wzór 31

174 853

Wzór 34

174 853

COOH

F O

Wzór 37

174 853

Wzdr 40

174 853

COOH

Wzór 43

174 853

COOH

174 853

SCHEMAT 1

174 853

Η

Ń^

X N-CH₂-Ph f

1. krystalizacja kwas L(+)-winowy ^ł *

2.krystalizacja roztwór macierzysty

1) jednokrotne przekrystalizowanie

2) NaOH l

1) jednokrotne przekrystalizowanie

1) NaOH

2) kwas D(-) winowy

Ponad 99% produktu o konfiguracji R,R

Ponad 99% produktu o konfiguracji S,S

SCHEMAT 2

174 853

V

SCHEMAT 3

174 853

OCH

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono- i naftyrydono-karboksylowych o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCl, C-OCH3, C-CH₃ lub atom N, X¹ oznacza atom H, chlorowca, grupę -NH2 lub CH3, R¹ oznacza grupę C_rC₃-alkilową FCH2CH2-, cyklopropylową albo ewentualnie jedno-trzykrotnie przez chlorowiec podstawioną grupę fenylową, bądź też A i R1 łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH/CH3/-, R2 oznacza atom H, ewentualnie przez grupę hydroksylową, atom chlorowca, albo grupę aminową, podstawioną grupę C1 ^-alkilową, lub grupę 5-metylo-2-okso-1,3-dioksoleno-4-ylometylową oraz B oznacza resztę o wzorach 3, 4 lub 5, w których R⁴oznacza atom H lub grupę Ck-Ck-alkilową, jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidyniowych tych podstawowych kwasów, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym A, R¹, R2 i χΐ mają znaczenie wyżej podane i χ2 oznacza atom chlorowca, zwłaszcza fluoru lub chloru, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem związku wzorze 7, 8 lub 9, w których to wzorach R4 ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania pochodnych kwasów chinolono- i naftyrydono-karboksylowych o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCl, C-OCH3 lub atom N, χ1 oznacza atom H, F Cl, Br, grupę -Nity lub -CH3, R1 oznacza grupę -C2H5, cyklopropylową lub 2,4-difluorofenylową, bądź też A i R1 łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH/CH3/-, R2 oznacza atom H, grupę -CH3, C2H lub 5-metylo-2-okso-1,3-dioksoleno-4-ylo-metylową, B, oznacza resztę , o wzorach 3, 4 albo 5, w których R4 ma znaczenie jak w zastrz. 1, jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidyniowych tych podstawowych kwasów, związek o wzorze 2, w którym A, R1, R2 i χ1 mają znaczenie wyżej podane i χ2 ma znaczenie jak w zastrz. 1, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem, związki o wzorze 7, 8 lub 9, w których to wzorach R4 ma znaczenie jak w zastrz. 1, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania pochodnych chinolono- i naftyrydono-karboksylowych o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie Ch, CF, CCl, C-OCH₃ lub atom N, χ1 oznacza atom H, F, Cl, Br, grupę -NH2 lub -CH3, R1 oznacza grupę -C2H₅, cyklopropylową lub 2,4-difluorofenylową bądź też A i R1 łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH/CH3/-, R2 oznacza atom H, grupę -CH3 lub C2H₅, B oznacza resztę o wzorach 3,4 lub 5, w których R4 oznacza atom H, lub grupę Ć-C-j-alkilową, jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidyniowych tych podstawowych kwasów, związek o wzorze 2, w którym A, R1, R2 i χ1 mają znaczenie wyżej podane i χ² ma znaczeniejak w zastrz. 1, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem, związku o wzorze 7, 8 lub 9, w których to wzorach R4 ma znaczenie jak w zastrz. 1, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.

4. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 1 -cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-5,6,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wzorze 36 oraz ich soli, związek o wzorze 2, w którym A oznacza grupę CF, χ1 oznacza atom F, R1 oznacza grupę cyklopropylową i R2 oznacza atom H oraz χ² ma znaczenie jak w zastrz. 1, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem związku o wzorze 7, w którym R4 oznacza atom H, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.

174 853

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 1 -cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wzorze 33 oraz jego farmaceutycznie użytecznych hydratów i kwaśnych soli addycyjnych oraz jego soli z metalami alkalicznymi, metalami ziem alkalicznych, srebrowych i guanidyniowych, związek o wzorze 2, w którym A oznacza grupę CF, X¹ oznacza atom H, R1 oznacza grupę cyklopropylową i R² oznacza atom H oraz X² ma znaczenie jak w zastrz. 1, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem związku o wzorze 7, w którym R⁴ oznacza atom H, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 8-chloro-1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wzorze 34 oraz jego farmaceutycznie użytecznych hydratów i kwaśnych soli addycyjnych oraz jego soli z metalami alkalicznymi, metalami ziem alkalicznych, srebrowych i guanidyniowych, związek o wzorze 2, w którym A oznacza grupę CCl, χ1 oznacza atom H, R1 oznacza grupę cyklopropylowąi R2 oznacza atom H oraz χ2 ma znaczenie jak w zastrz. 1, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem związku o wzorze 7, w którym R4 oznacza atom H, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 1 -cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wzorze 37 oraz jego farmaceutycznie użytecznych hydratów i kwaśnych soli addycyjnych orazjego soli z metalami ziem alkalicznych, srebrowych i guanidyniowych, związek o wzorze 2, w którym A oznacza grupę COCH3, χ1 oznacza atom H, R1 oznacza grupę cyklopropylową, R2 oznacza atom H oraz χ2 ma znaczenie jak w zastrz. 1, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem związku o wzorze 7, w którym R4 oznacza atom H, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono- i naftyrydono-karboksylowych stosowanych do wytwarzania środków farmaceutycznych oraz dezynfekcyjnych środków przeciwbakteryjnych.

Z europejskiego opisu patentowego EP-A-0 350 733 znane sąkwasy chinolono- i naftyrydono-karboksylowe podstawione w pozycji 7 bicykliczną resztą aminową

Jednakże, w opisie powyższym nie ujawniono czystych enancjomerów, lecz tylko racematy.

Stwierdzono nieoczekiwanie, że enancjomeryczne czyste związki wykazują zaskakująco wysoką aktywność przeciwbakteryjną, która była absolutnie nie do przewidzenia na podstawie danych ujawnionych w EP 350 733. Fakty te potwierdzają wyniki testów, opisane poniżej. Testy te wykazują, że związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazująniespodziewanie znacznie wyższą aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do szeregu rodzajów mikroorganizmów.

Na podstawie opisu EP-A-0 350 733 nie można było oczekiwać, że enancjomeryczne postaci związków będą wykazywać znacznie wyższą aktywność w stosunku do tak szerokiego wachlarza mikroorganizmów··, dla różnych układów podstawienia w ugrupowaniu kwasu chinolonokarboksylowego.

Wyniki te bez wątpienia są zaskakujące i nieoczekiwane.

Enancjomerycznie czyste związki, wytwarzane sposobem według wynalazku nie tylko są więc nowe, lecz również wykazująnieoczekiwanie właściwości farmakologiczne, nie sugerowane w powyższym opisie europejskim ani też niemożliwe do przewidzenia na jego podstawie.