CN108872413B - 检测(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物检测技术领域，具体涉及一种检测(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量的方法。本发明采用1‑二甲氨基萘‑5‑磺酰氯作为衍生化试剂对(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4,3,0]壬烷进行衍生化，然后采用HPLC进行检测，以面积归一化法计算对映异构体的含量。本发明检测(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量，成本较低，反应快速，操作简单，衍生化反应完全，较其他文献报道的衍生方法有更高的准确度，对控制(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4,3,0]壬烷的质量、保证盐酸莫西沙星生产质量有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于药物检测技术领域，具体涉及一种检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量的方法。
背景技术
盐酸莫西沙星(Moxifloxacin hydrochloride)属***氟喹诺酮类化学合成抗菌素药物，由德国拜耳公司于1999年推出。自从上市以来，以其抗菌谱广，抗菌力强，疗效好，副作用小，与其他抗菌药物无交叉耐药性等优点而得到临床广泛应用。作为新型喹诺酮类药，其c-7位侧链上氮杂双环结构加强了对革兰阳性菌的抗菌作用。
在盐酸莫西沙星的生产过程中，(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷作为其侧链氮杂双环中间体被广泛使用，因此其质量控制至关重要。(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷结构如下：
(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷结构中有两个手性中心，理论上存在一个对映异构体和两个非对映异构体，根据(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的化学合成过程分析，两个非对映异构体不可能产生，因此在质量控制中只对其对映异构体进行控制。对映异构体(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷结构如下：
目前，中国专利CN104133019A公开了一种检测二氮杂双环壬烷对映异构体的方法，利用邻氟硝基苯进行柱前衍生检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体，但是，其重复性、精密度和准确度比较差。
文献(Oriental Journal of Chemistry.31(2015)2207-2212)报道了(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷使用NBD-Cl衍生化之后用HPLC测定异构体的方法，但该方法回收率较低，不能准确定量测定异构体含量。
因此，有必要对检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量的方法进行更深入地研究。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量的方法，利用1-二甲氨基萘-5-磺酰氯作为衍生化试剂，成本较低，反应快速，操作简单，衍生化反应完全，具有较高的重复性、精密度和准确度。
本发明采用1-二甲氨基萘-5-磺酰氯作为衍生化试剂对(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷进行衍生化，然后采用HPLC进行检测，以面积归一化法计算对映异构体的含量。
本发明所述的检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量的方法，步骤如下：
(1)色谱条件：
色谱柱：CHIRALPAK AD-H手性柱，250×4.6mm，粒径5μm；
检测波长：246nm；
流动相：正己烷与无水乙醇的混合液；
流速：1.0～1.5ml/min；
柱温：20～40℃
运行时间：至少25min；
(2)衍生化：
称取(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，置于反应瓶中，加入溶剂和1-二甲氨基萘-5-磺酰氯，20～30℃下搅拌0.5-1小时，得到(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物溶液；
称取(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，置于反应瓶中，加入溶剂和1-二甲氨基萘-5-磺酰氯，20～30℃下搅拌0.5-1小时，得到(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物溶液；
(3)供试品溶液的配制：
精密量取(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物溶液，置容量瓶中，加入无水乙醇稀释至刻度，作为供试品溶液；
(4)对映异构体溶液的配制：
精密量取(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物溶液，置容量瓶中，加入无水乙醇稀释至刻度，作为对映异构体溶液；
(5)空白溶液的配制：
不加(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷及(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，采用步骤(2)所述方法衍生化，精密量取，置容量瓶中，加入无水乙醇稀释至刻度，作为空白溶液；
(6)***适用性溶液的配制：
精密量取对映异构体溶液，置容量瓶中，加入无水乙醇稀释至刻度，作为***适用性溶液；
(7)检测方法：
取空白溶液10μl注入液相色谱仪，记录图谱；取***适用性溶液10μl注入液相色谱仪，重复6次，记录图谱，要求6次测定对映异构体衍生物峰面积的RSD≤2.0％，各峰保留时间的RSD≤1.0％，各峰间分离度、理论板数均符合要求。
取对映异构体溶液10μl注入液相色谱仪，记录图谱；取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录图谱，记录峰面积，计算(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体的含量。
其中：
所述的正己烷与无水乙醇的混合液，正己烷与无水乙醇的体积比为45～75:25～55。
优选地，所述的正己烷与无水乙醇的混合液，正己烷与无水乙醇的体积比为55:45。
优选地，所述的柱温为25～35℃。
步骤(2)中，所述的溶剂为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷。
所述的1-二甲氨基萘-5-磺酰氯，为衍生化试剂，其结构如下：
优选地，步骤(2)中，所述的溶剂为二氯甲烷。
步骤(2)中，所述的1-二甲氨基萘-5-磺酰氯的用量为(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷或(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的物质的量的1.0～1.2倍。
本发明的有益效果如下：
本发明检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量，成本较低，反应快速，操作简单，衍生化反应完全，较其他文献报道的衍生方法有更高的准确度，对控制(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的质量、保证盐酸莫西沙星生产质量有重要意义。
附图说明
图1是实施例2中(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物的HPLC图谱；
图2是实施例2中(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷氯衍生物的HPLC图谱；
图3是实施例2中***适用性溶液第一次实验结果的HPLC图谱；
图4是实施例4中检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷对映异构体含量的HPLC图谱；
图5是实施例5中检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷对映异构体含量的HPLC图谱；
图6是实施例6中检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷对映异构体含量的HPLC图谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例中采用的原料，除特殊说明外，均为市售原料。
实施例1
检测方法：
1、色谱条件：
色谱柱：CHIRALPAK AD-H手性柱，250×4.6mm，粒径5μm；检测波长246nm；流动相：正己烷-无水乙醇(体积比55:45)；柱温：30℃；流速：1.0ml/min；运行时间：25min；进样量：10μl；
2、溶液的配制
2.1(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物溶液的配制：
精密称取(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷50mg，置反应瓶中，加入20ml溶剂和1.2倍物质的量的衍生化试剂，20～30℃搅拌0.5小时，得到相应的衍生物溶液；
精密量取(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物溶液0.15ml，置25ml容量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，即得；
2.2***适应性溶液的配制：
精密量取(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物溶液1.0ml，置50ml容量瓶中，加入无水乙醇稀释至刻度，作为***适用性溶液。
2.3供试品溶液的配制：
称取(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷1.0g置于反应瓶中，加入20ml溶剂和1.2倍物质的量的衍生化试剂，20～30℃搅拌0.5小时，得到衍生物溶液；
精密量取(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物溶液0.15ml，置25ml容量瓶中，加入无水乙醇稀释至刻度，作为供试品溶液；
空白溶液的配制：
于反应瓶中加入20ml溶剂和1.2倍物质的量的衍生化试剂，20～30℃搅拌1小时，得到空白衍生溶液；
精密量取空白衍生溶液0.15ml，置25ml容量瓶中，加入无水乙醇稀释至刻度，作为空白溶液；
3、检测方法：
取空白溶液10μl注入液相色谱仪，记录图谱；
取***适用性溶液10μl注入液相色谱仪，重复6次，记录图谱，要求6次测定对映异构体衍生物峰面积的RSD≤2.0％，各峰保留时间的RSD≤1.0％，各峰间分离度、理论板数均符合要求。取(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物溶液、供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，分别记录图谱，记录峰面积，计算(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体的含量。
实施例2
以1-二甲氨基萘-5-磺酰氯为衍生化试剂检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量***适用性实验：
1、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生化反应
称取(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷1.0g置于反应瓶中，加入20ml二氯甲烷和2.14g(1.2倍物质的量)1-二甲氨基萘-5-磺酰氯，20～30℃搅拌0.5小时，得到衍生物溶液；
精密量取(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物溶液0.15ml，置25ml容量瓶中，加入无水乙醇稀释至刻度，作为供试品溶液；
2、(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生化反应
称取(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷50mg置于反应瓶中，加入20ml二氯甲烷和1.34g1-二甲氨基萘-5-磺酰氯，20～30℃搅拌0.5小时，得到衍生物溶液；
精密量取(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物溶液0.15ml，置25ml容量瓶中，加入无水乙醇稀释至刻度，作为对照品溶液；
3、按照实施例1中检测方法进行检测，***适用性实验测定结果见表1。
表1***适用性溶液测试结果
其中，图1是(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物的HPLC图谱；图2是(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物的HPLC图谱。
图1、图2中检测结果见表2。
表2图1、图2检测结果
实施例3
以1-二甲氨基萘-5-磺酰氯为衍生化试剂检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量准确度实验。
准确度是通过在供试品中加入定量限、指标的80％、100％、120％三个不同浓度异构体测得的回收率所得。通过加入已知量的异构体，测定加样样品中异构体的含量，再扣除样品中原有异构体含量，所得测定结果和实际加入量之间的比值(回收率)，以百分率(％)表达，要求回收率在90％～108％之间，以证实该方法具有良好的准确度。
测试结果见表3。
表3回收率测试结果
结论：4个浓度下，异构体回收率在96.30％～100.11％之间，平均回收率为98.13％，符合验证方案要求(90％～108％)，证实了该方法准确度良好。
实施例4
以1-二甲氨基萘-5-磺酰氯为衍生化试剂检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(批号：MO-1-20160821)中对映异构体含量：
1、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生化反应
称取(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷1.0g置于反应瓶中，加入20ml二氯甲烷和1.34g(1.2倍物质的量)1-二甲氨基萘-5-磺酰氯，20～30℃搅拌0.5小时，得到衍生物溶液；
精密量取(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物溶液0.15ml，置25ml容量瓶中，加入无水乙醇稀释至刻度，作为供试品溶液；
2、(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生化反应
称取(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷50mg置于反应瓶中，加入20ml二氯甲烷和1.34g1-二甲氨基萘-5-磺酰氯，20～30℃搅拌0.5小时，得到衍生物溶液；
精密量取(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物溶液0.15ml，置25ml容量瓶中，加入无水乙醇稀释至刻度，作为对照品溶液；
3、按照实施例1中检测方法进行检测，(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷样品中对映异构体含量为0.045wt％，结果见表4，图谱见图4。
表4异构体样品检测结果
实施例5
以1-二甲氨基萘-5-磺酰氯为衍生化试剂检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(批号：MO-1-20170303)中对映异构体含量：
按照实施例4中检测方法进行检测，(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷样品中对映异构体含量为0.045wt％，结果见表5，图谱见图5。
表5异构体样品检测结果
实施例6
以1-二甲氨基萘-5-磺酰氯为衍生化试剂检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(批号：MO-1-20170701)中对映异构体含量：
按照实施例4中检测方法进行检测，(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷样品中对映异构体含量为0.047wt％，结果见表6，图谱见图6。
表6异构体样品检测结果
对比例1
以邻氟硝基苯为衍生化试剂，参照CN104133019A检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量准确度实验。
检测方法如下：
色谱条件：
色谱柱：CHIRALPAK AD-H手性柱，250×4.6mm，粒径5μm；检测波长246nm；流动相：正己烷-无水乙醇-三乙胺(体积比65:35:0.1)；柱温：30℃；流速：0.5ml/min；运行时间：60min；进样量：20μl。
实验步骤：
取邻氟硝基苯1.0ml，置于在25ml容量瓶中，用10ml二氯甲烷溶解，精密加入三乙胺1.65ml，配制成溶剂A；取(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷0.5g置25ml容量瓶中，用二氯甲烷10ml溶解，配制成溶剂B；将溶液B加入溶液A中，并用二氯甲烷定容至刻度，水浴25℃加热60min，作为溶液C。精密量取溶液C 0.2ml，置于25ml的容量瓶中，加入乙醇溶液并稀释至刻度，作为供试品溶液。
通过加入定量限、限度浓度80％、100％、120％四个不同浓度的异构体，测定加样样品中异构体的含量，再扣除样品中原有异构体含量，所得测定结果和实际加入量之间的比值(回收率)，以百分率(％)表达，以证实该方法具有良好的准确度。
测试结果见表7。
表7以邻氟硝基苯为衍生试剂的回收率测试结果
结论：4个浓度下，对映异构体回收率在90.31％～93.83％之间，平均回收率为91.37％，与实施例3中平均回收率为98.13％对比，证实了以1-二甲氨基萘-5-磺酰氯为衍生化试剂的方法优于以邻氟硝基苯为衍生试剂的方法。
Claims (4)
1.一种检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量的方法，其特征在于：步骤如下：
(1)色谱条件：
色谱柱：CHIRALPAK AD-H手性柱，250×4.6mm，粒径5μm；
检测波长：246nm；
流动相：正己烷与无水乙醇的混合液；
流速：1.0～1.5ml/min；
柱温：20～40℃
运行时间：至少25min；
(2)衍生化：
称取(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，置于反应瓶中，加入溶剂和1-二甲氨基萘-5-磺酰氯，20～30℃下搅拌0.5-1小时，得到(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物溶液；
称取(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，置于反应瓶中，加入溶剂和1-二甲氨基萘-5-磺酰氯，20～30℃下搅拌0.5-1小时，得到(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物溶液；
(3)供试品溶液的配制：
精密量取(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物溶液，置容量瓶中，加入无水乙醇稀释至刻度，作为供试品溶液；
(4)对映异构体溶液的配制：
精密量取(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷衍生物溶液，置容量瓶中，加入无水乙醇稀释至刻度，作为对映异构体溶液；
(5)空白溶液的配制：
不加(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷及(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，采用步骤(2)所述方法衍生化，精密量取，置容量瓶中，加入无水乙醇稀释至刻度，作为空白溶液；
(6)***适用性溶液的配制：
精密量取对映异构体溶液，置容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，作为***适用性溶液；
(7)检测方法：
取空白溶液10μl注入液相色谱仪，记录图谱；取对映异构体溶液10μl注入液相色谱仪，记录图谱；取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录图谱，记录峰面积，计算(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体的含量；
其中：
步骤(2)中，所述的溶剂为二氯甲烷；
步骤(2)中，所述的1-二甲氨基萘-5-磺酰氯的用量为(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷或(R,R)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的物质的量的1.0～1.2倍。
2.根据权利要求1所述的检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量的方法，其特征在于：所述的正己烷与无水乙醇的混合液，正己烷与无水乙醇的体积比为45～75:25～55。
3.根据权利要求2所述的检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量的方法，其特征在于：所述的正己烷与无水乙醇的混合液，正己烷与无水乙醇的体积比为55:45。
4.根据权利要求1所述的检测(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量的方法，其特征在于：所述的柱温为25～35℃。
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Denomination of invention: Method for detecting the content of enantiomers in (S, S) -2,8-diazabicyclo [4,3,0] nonane Effective date of registration: 20231206 Granted publication date: 20210608 Pledgee: Shandong Linzi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069709 |
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