CZ289076B6 - Enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové - Google Patents

Enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové Download PDF

Info

Publication number
CZ289076B6
CZ289076B6 CS19923966A CS396692A CZ289076B6 CZ 289076 B6 CZ289076 B6 CZ 289076B6 CS 19923966 A CS19923966 A CS 19923966A CS 396692 A CS396692 A CS 396692A CZ 289076 B6 CZ289076 B6 CZ 289076B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
diazabicyclo
cyclopropyl
acid
oxo
dihydro
Prior art date
Application number
CS19923966A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Dr. Petersen
Andreas Dr. Krebs
Thomas Dr. Schenke
Thomas Dr. Philipps
Klaus Dr. Grohe
Klaus-Dieter Dr. Bremm
Rainer Dr. Endermann
Karl-Georg Dr. Metzger
Ingo Dr. Haller
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27203290&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ289076(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE4200414A external-priority patent/DE4200414A1/de
Priority claimed from DE4208792A external-priority patent/DE4208792A1/de
Priority claimed from DE4208789A external-priority patent/DE4208789A1/de
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ396692A3 publication Critical patent/CZ396692A3/cs
Publication of CZ289076B6 publication Critical patent/CZ289076B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)

Abstract

e en se t²k enantiomer deriv t kyseliny chinolonkarboxylov a nafthyridonkarboxylov obecn ho vzorce I, ve kter m maj substituenty specifick v²znamy, zp sobu jejich v²roby, jejich pou it pro v²robu antibakteri ln ch inidel a nov²ch meziprodukt pro jejich v²robu.\

Description

Enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové
Oblast techniky
Vynález se týká enantiomerů derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové, způsobu jejich výroby, antibakteriálních prostředků a přídavků do krmiv, obsahujících uvedené látky a nových meziproduktů pro jejich výrobu.
Dosavadní stav techniky
Z EP-A-0 350 733 jsou známé chinolonkarboxylové kyseliny a nafthyridonkarboxylové kyseliny, které jsou v poloze 7 substituované bicyklickým aminovým zbytkem.
V JP 03188080 jsou popisovány podobné sloučeniny, u kterých se však vzhledem k přítomnosti dvou asymetrických uhlíkových atomů v molekule jedná o racemické sloučeniny a ne o čisté enantiomery.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové obecného vzorce I
ve kterém
A značí skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3 nebo N,
R1 značí ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu, nebo
A a R1 mohou společně značit můstek struktury
-O-CH2-CH(CH3}-,
R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
B značí zbytek vzorců
-1 CZ 289076 B6
ve kterých
Y značí kyslíkový atom nebo methylenovou skupinu a
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, 5-methyl-2-oxo- l,3-dioxol-4-yl-methylovou skupinu, nebo skupiny CH2-CO-CH3, CH2-CO-C6H5, CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2CO2R', RO2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R'
I
- nebo CHzCHr-CN, přičemž
R' značí alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Uvedené sloučeniny mají vysoký antibakteriální účinek. Jejich obzvláštním znakem je silný účinek na klidové a rezistentní kmeny.
Výhodný je derivát kyseliny chinolonkarboxylové obecného vzorce I, kterým je kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-8-methoxy-l,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylová a její farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídající karboxylové kyseliny s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Dále jsou výhodné deriváty kyseliny chinolonkarboxylové obecného vzorce I, kterými jsou kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylová, kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a kyselina l-cyk!opropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylová, a jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby derivátů chinolonkarboxylových a nafthyridonkarboxylových kyselin obecného vzorce I, ve kterém
A značí skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3 nebo N,
-2CZ 289076 B6
R1 značí ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu, nebo
A a R1 mohou společně značit můstek struktury
-O-CH2-CH(CH3}-,
R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
B značí zbytky vzorců
ve kterých
Y značí kyslíkový atom nebo methylenovou skupinu a
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, 5-methyl-2-oxo- l,3-dioxol-4—yl-methylovou skupinu, nebo skupiny CH2-CO-CH3, CH2-CO-C6H5, CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2CO2R', RO2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R'
I nebo CH2CH2-CN, přičemž
R' značí alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jehož podstata spočívá v tom, že se pro výrobu sloučenin, ve kterých R4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V
(V), ve kterém mají A, R1, R2 a X1 výše uvedený význam a X2 značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, s enantiomemě čistými sloučeninami obecných vzorců VI
-3CZ 289076 B6
ve kterých
Y značí kyslíkový atom nebo methylenovou skupinu a
R4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě za přítomnosti látek vázajících kyseliny, a reakční produkt se popřípadě potom nechá reagovat dále se sloučeninou obecného vzorce lila
R4-X3 (lila), ve kterém
X3 značí atom halogenu a
R4 značí 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methylovou skupinu, nebo skupiny CH2-CO-CH3,
CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R' a CH2CH2-CN, přičemž
R' značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, nebo s Michaelovým akceptorem, jako je dialkylester kyseliny acetylendikarboxylové s 1 až 3 uhlíkovými atomy v obou alkylech, alkylesterem kyseliny propiolové s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu nebo se sloučeninou obecného vzorce IV
CH2=CH-R5 (IV), ve kterém
R5 značí skupinu COCH3, CO2R' nebo CN.
Když se například použijí jako výchozí sloučeniny kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, může se průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schématu:
-4CZ 289076 B6
Když se jako výchozí látky použijí například kyselina 6,8-difluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4dihydro-7-([ 1 S,6R]-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)—4-oxo-3-chinolinkarboxylová a diethylester kyseliny acetylendikarboxylové, může se průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schématu:
COOH + CjHjOjC-CsC-COjCjHj
COOH
F
Racemické sloučeniny obecného vzorce II, používané jako výchozí látky, jsou zvětší části známé. Enantiomemí sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a mohou se získat různými způsoby:
-5CZ 289076 B6
1. Nechá se reagovat racemická sloučenina obecného vzorce II senantiomemě čistým pomocným činidlem, vzniklé diastereomery se oddělí například chromatografícky a z požadovaných diastereomerů se chirální pomocná skupina opět oddělí. Jako příklad je možno uvést následující reakci:
COOH
COOH dělení diastereomerů
COOH
2. Bicyklické aminy obecného vzorce VI jsou jako enantiomemě čisté sloučeniny nové. Mohou se vyrobit pomocí dále uvedeného postupu.
2.1 Racemické bicyklické aminy obecného vzorce a ζΐ> w·
-6CZ 289076 B6 ve kterém značí
R4 vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, se mohou nechat zreagovat s enantiomemě čistými kyselinami, například karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je kyselina N-acetyl-L-glutamová, N-benzoyl-Lalanin, kyselina 3-bromcamfer-9-sulfonová, kyselina camfer-3-karboxylová, kyselina ciscamferová, kyselina camfer-10-sulfonová, kyselina Ο,Ο'-dibenzoylvinná, kyselina Dvinná, kyselina L-vinná, kyselina mandlová, kyselina α-methoxy-fenyloctová, kyselina 1fenyl-ethansulfonová a kyselina α-fenyljantarová, na směs diastereomemích solí, které se dají frakcionovanou krystalizací rozdělit na diastereomemě čisté soli (viz P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Volume 1). Molámí poměr mezi aminem a enantiomemě čistou kyselinou se může pohybovat v širokém rozmezí. Zpracováním této soli s hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin se dají uvolnit enantiomemě čisté aminy.
2.2 Podobným způsobem, jako je popsáno v odstavci 2.1, se dá provádět štěpení racemátů bazických mezistupňů, které se vyskytují při výrobě racemických bicyklických aminů, pomocí výše uvedených enantiomemě čistých kyselin. Jako příklady takovýchto bazických mezistupňů je možno uvést následující sloučeniny (b) až (e).
V následujícím reakčním schématu je jako příklad štěpení racemátů znázorněno rozdělení 8benzyl-cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu přes tartáty na enantiomery a jejich převedení na enantiomemě čisté cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonany:
Z
1. krystalizace
1) 1 x rekryst.
2) NaOH
L(+)- vinná kyselina —I—
H2/Pd-C u
Hj/Pd-C v
e.e.> 99 % RJR-Konfigurace
e.e.> 99 % S,S-Konfigurace
2.3 Jak racemické aminy (a), tak také bazické meziprodukty (b) - (e), se mohou chromatograficky rozdělovat přes chirální nosičové materiály (viz například G. Blaschke, 5 Angew, Chem. 92,14/1980/).
2.4. Jak racemické aminy (a), tak také bazické meziprodukty (b), (c), (e), se mohou převést chemickou vazbou s chirálními acylestery na směsi diastereomerů, které se dají rozdělit na diastereomemě čisté acylderiváty pomocí destilace, krystalizace nebo chromatografie a io z těchto se dají zmýdelněním izolovat enantiomemě čisté aminy. Jako příklady reagencií pro vazbu s chirálními acylestery je možno uvést a-methoxy-a-trifluormethyl-pentacetylchlorid, methylizokyanát, D-a-fenyl-ethyl-izokyanát, L-a-fenyl-ethyl-izokyanát, methylester kyseliny chlormravenčí a chlorid kyseliny camfer-10-sulfonové.
-8CZ 289076 B6
2.5 V průběhu syntézy bicyklických aminů (a) se mohou zavést namísto achirálních také chirální ochranné skupiny. Tímto způsobem se dospěje k diastereomerům, které se dají dělit. Například je možno při syntéze cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu nahradit benzylový zbytek R-konfigurovaným nebo S-konfígurovaným α-fenylovým zbytkem:
2.6 Enantiomemě čisté aminy obecného vzorce VI se mohou také vytvořit z enantiomemě čistých předstupňů, jako je například [R,R]-3,4-dihydroxypyrrolidin nebo [S,S]—3,4— dihydroxypyrrolidin, který musí být na dusíkovém atomu chráněný ochrannou skupinou.
Jako příklad pro syntézu enantiomemě čistého aminu, když se vychází z enantiomemě čistého 1benzyl-3,4-dihydroxy-pyrrolidinu, je možno uvést následující reakční schéma:
/ \ O N-Bzl
I CO
/“Ά O N-H
CO
I
R
R = například skupina (CH3)3C-O a: H2, Pd/akt. uhlí b: acylace c: NaH, BrCH2COOC2H5 nebo d: L1BH4 e: tosylchlorid, NEt3 f: benzylamin, xylen, reflux g: hydrolýza h: H2, Pd/akt. uhlí.
c: CH2=CH-CH2Br, NaH d:O3, NaBH4
-9CZ 289076 B6
Jako příklady sloučenin obecného vzorce Vije možno uvést následující: cis-2,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan, cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, trans-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, S,S-2,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan,
R,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan,
S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan,
R,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.0.0Jnonan a
S,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan.
Reakce sloučenin obecného vzorce V se sloučeninami obecného vzorce VI, při které se sloučeniny obecného vzorce VI mohou použít také ve formě svých solí, například ve formě hydrochloridů, se výhodně provádí ve zřeďovacím činidle, jako je například dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfolan, acetonitril, voda, nebo v alkoholech, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, nebo v glykolmonomethyletheru nebo pyridinu. Rovněž tak je možno použít směsí těchto zřeďovacích činidel.
Jako látky vázající kyseliny se mohou použít všechna obvyklá anorganická a organická činidla, vázající kyseliny. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, organické aminy a organické amidiny. Jako obzvláště výhodné je možno jednotlivě jmenovat triethylamin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0Jundec7-en (DBU) nebo přebytečný amin obecného vzorce VI.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí, obvykle se však pracuje při teplotě v rozmezí 20 až 200 °C, výhodně 80 až 180 °C.
Reakce se může provádět za normálního tlaku, ale také za zvýšeného tlaku. Všeobecně se pracuje za tlaku v rozmezí 0,1 až 10 MPa, výhodně 0,1 až 1 MPa.
Při provádění uvedeného způsobu se používá na jeden mol sloučeniny obecného vzorce V 1 až 15 mol, výhodně 1 až 6 mol sloučeniny obecného vzorce VI.
Jako příklady sloučenin obecného vzorce II, které se mohou použít jak jako racemáty, tak také jako diastereomemě čisté nebo enantiomemě čisté sloučeniny, je možno jmenovat následující sloučeniny:
R1 R2 X1 Y A
Cyklopropyl c2h5 H ch2 C-H
F-CH2CH2 H H ch2 C-F
Cyklopropyl c2h5 H ch2 C-Cl
-10CZ 289076 B6
R1 R2 X1 Y A
Cyklopropyl H H ch2 c-och3
Cyklopropyl H H ch2 c-ch3
Cyklopropyl c2h5 H ch2 N
Cyklopropyl H Br ch2 C-F
Cyklopropyl H Cl ch2 C-F
Cyklopropyl H ch3 ch2 C-F
Cyklopropyl c2h5 nh2 ch2 C-F
Cyklopropyl H H 0 C-H
Cyklopropyl c2h5 H 0 C-F
c2h5 H H 0 C-Cl
ch3 H H 0 c-och3
Cyklopropyl H H 0 c-ch3
Cyklopropyl H H 0 N
Cyklopropyl H Br 0 C-F
Cyklopropyl H Cl 0 C-F
Cyklopropyl H ch3 0 C-F
Cyklopropyl H nh2 0 C-F
Ř1 R2 X1 Y A
Cyklopropyl ch3 H ch2 C-H
Cyklopropyl ch2ch2oh H ch2 C-F
Cyklopropyl ch2ch2oh H ch2 C-Cl
Cyklopropyl H H ch2 c-och3
Cyklopropyl H H ch2 c-ch3
Cyklopropyl H H ch2 N
Cyklopropyl H Br ch2 C-F
Cyklopropyl H F ch2 C-F
Cyklopropyl H ch3 ch2 C-F
Cyklopropyl H nh2 ch2 C-F
Cyklopropyl H H 0 C-H
Cyklopropyl ch3 H 0 C-F
c2h5 H H 0 C-Cl
Cyklopropyl H H 0 c-och3
Cyklopropyl H H 0 c-ch3
Cyklopropyl H H 0 N
Cyklopropyl H Br 0 C-F
Cyklopropyl H Cl 0 C-F
Cyklopropyl H ch3 0 C-F
c2h5 H nh2 0 C-F
-11CZ 289076 B6
R* R2 X1 Y A
Cyklopropyl H H ch2 C-H
Cyklopropyl H H ch2 C-F
Cyklopropyl H H ch2 C-Cl
Cyklopropyl H H ch2 c-och3
Cyklopropyl H H ch2 c-ch3
Cyklopropyl H H ch2 N
Cyklopropyl H Br ch2 C-F
Cyklopropyl H F ch2 C-F
Cyklopropyl H ch3 ch2 C-F
Cyklopropyl H nh2 ch2 C-F
Cyklopropyl H H 0 C-H
Cyklopropyl H H 0 C-F
Cyklopropyl H H 0 C-Cl
Cyklopropyl H H 0 c-och3
Cyklopropyl H H 0 c-ch3
Cyklopropyl H H 0 N
Cyklopropyl H Br 0 C-F
Cyklopropyl H F o C-F
Cyklopropyl H ch3 0 C-F
Cyklopropyl H nh2 0 C-F
COOR2
R* R2 X1 Y A
Cyklopropyl H H ch2 C-H
Cyklopropyl H H ch2 C-F
Cyklopropyl H H ch2 C-Cl
Cyklopropyl H H ch2 C-OCH3
Cyklopropyl H H ch2 c-ch3
Cyklopropyl H H ch2 N
Cyklopropyl H Br ch2 C-F
Cyklopropyl H F ch2 C-F
Cyklopropyl H ch3 ch2 C-F
-12CZ 289076 B6
Ř1 R2 X1 Y A
Cyklopropyl H nh2 ch2 C-F
Cyklopropyl H H 0 C-H
Cyklopropyl H H 0 C-F
Cyklopropyl H H 0 C-Cl
Cyklopropyl H H 0 c-och3
Cyklopropyl H H 0 c-ch3
Cyklopropyl H H 0 N
Cyklopropyl H Br 0 C-F
Cyklopropyl H F 0 C-F
Cyklopropyl H ch3 0 C-F
Cyklopropyl H nh2 0 C-F
-Ř1 R2 >C Y A
2,4-Difluorfenyl H Cl ch2 C-F
2,4-Difluorfenyl H ch3 ch2 C-F
2,4-Difluorfenyl H H ch2 c-ch3
2,4-Difluorfenyl H H 0 C-F
2,4-Difluorfenyl H H 0 C-Cl
4-Fluorfenyl H H 0 CH
2,4-Difluorfenyl H H 0 N
2,4-Difluorfenyl H H 0 c-och3
2,4-Difluorfenyl H H 0 c-ch3
2,4-Difluorfenyl H H ch2 C-F
2,4-Difluorfenyl H F ch2 C-F
2,4-Difluorfenyl H H ch2 C-Cl
2,4-Difluorfenyl H H 0 C-Cl
2,4-Difluorfenyl H H ch2 N
2,4-Difluorfenyl H H 0 N
2,4-Difluorfenyl H H 0 C-H
2,4-Difluorfenyl c2h5 H 0 C-F
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III a IV jsou známé. Jako příklady je možno uvést:
chloraceton, 4-chlor-2-butanon, 5-chlor-2-pentanon, l-brom-2-butanon, fenacylchlorid, methylester kyseliny akrylové, ethylester kyseliny akrylové, akrylonitril, methylvinylketon, 10 dimethylester kyseliny acetylendikarboxylové, diethylester kyseliny acetylendikarboxylové, methylester kyseliny propiolové a ethylester kyseliny propiolové.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se výhodně provádí ve zřeďovacím činidle, jako je například dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N
-13CZ 289076 B6 methylpyrrolidon, triamin kyseliny hexamethylfosforečné, sulfolan, acetonitril, voda, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propanol, izopropanol, glykolmonomethylether nebo pyridin, za přítomnosti prostředku vázajícího kyseliny. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel.
Jako činidla vázající kyseliny se mohou použít všechny obvyklé anorganické a organické prostředky vázající kyseliny. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, organické aminy a amidiny. Jako obzvláště výhodné je možno jednotlivě uvést triethylamin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo přebytečný amin obecného vzorce VI.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí asi 20 až 200 °C, výhodně v rozmezí 60 až 130 °C.
Reakce se může provádět za normálního tlaku, ale také za tlaku zvýšeného. Obvykle se pracuje za tlaku v rozmezí asi 0,1 až 10 MPa, výhodně 0,1 až 1,0 MPa.
Při provádění tohoto způsobu se používá na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II 1 až 15 mok výhodně 1 až 6 mol sloučeniny vzorce III.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s Michaelovým akceptorem vzorce TV se výhodně provádí ve zřeďovacím činidle, jako je například acetonitril, dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo izopropylalkohol nebo glykolmonomethylether.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí asi 20 až 150 °C, výhodně 40 až 100 °C.
Reakce se může provádět za normálního tlaku, ale také za tlaku zvýšeného. Obvykle se pracuje za tlaku v rozmezí asi 0,1 až 10 MPa, výhodně 0,1 až 1,0 MPa.
Při provádění tohoto způsobu se používá najeden mol sloučeniny obecného vzorce II 1 až 5 mol, výhodně 1 až 2 mol sloučeniny vzorce IV.
Výroba adičních solí sloučenin podle předloženého vynálezu s kyselinami probíhá obvyklým způsobem, například rozpuštěním betainu ve vodné kyselině a vysrážením soli organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, aceton nebo acetonitril. Mohou se také zahřát ekvivalentní množství betainu a kyseliny ve vodě nebo v alkoholu, jako je například glykolmonomethylether a potom odpařit do sucha, nebo vysráženou sůl odsát. Jako farmaceuticky použitelné soli se rozumí například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou 4-toluensulfonovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou glukonovou, kyselinou embonovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou.
Soli karboxylových kyselin podle předloženého vynálezu s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin se například získají rozpuštěním betainu v přebytečném hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, filtrací nerozpuštěného betainu a odpařením filtrátu do sucha. Farmaceuticky vhodné jsou soli sodné, draselné a vápenaté. Reakcí solí s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin s vhodnou stříbrnou solí, jako je například dusičnan stříbrný, se získají odpovídající stříbrné soli.
Popsanými způsoby se mohou kromě účinných látek, uvedených v příkladové části, vyrobit například také sloučeniny uvedené v následující tabulce (popřípadě v cis- nebo trans-formě).
-14CZ 289076 B6
COOH
Ř3 X1 A
C2H5O2C-CH2-CH2- H C-F
CH3O2C-CH=CH- H C-F
NC-CH2-CH2- H C-F
5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl- H C-F
CHj-CO-CHz- H C-Cl
5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl- H C-Cl
CH3-CO-CH2-CH2- H C-H
CH3-CO-CH2- H C-H
c2h5o2c-ch2-ch2 H C-H
c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 I H C-H
1 CH3O2C-CH=CH- H C-H
c2h5o2c-ch=ch- F C-F
ch3-co-ch2ch2- nh2 C-F
C2H5O2C-CH2CH2- nh2 C-F
ch3o2c-ch=c-co2ch3 I nh2 C-F
1 C2H3O2C-CH=C-CO2C2H5 I nh2 C-F
1 C2H5O2C-CH=CH- nh2 C-F
CH3-CO-CH2CH2- H N
C2H5O2C-CH2-CH2- H N
nc-ch2ch2- H N
C2H5O2C-CH=C-CO2C2H5 I H N
1 CH3O2C-CH=CH- H N
CH3-CO-CH2CH2- ch3 C-H
ch3-co-ch2- ch3 C-H
c2h5o2c-ch2ch2- ch3 C-H
c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 I ch3 C-H
1 . CH3O2C-CH=C-CO2CH3 I ch3 C-H
1 C2H5O2C-CH=CH- ch3 C-H
ch3o2c-ch=ch- ch3 C-F
c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 1 ch3 N
-15CŽ 289076 B6
X1
As.COOH
T ‘N A
RJ x1------------------ A
CH3-CO-CH2CH2- H C-F
ch3-co-ch2- H C-F
CíHjOíC-CHjCH^ H C-F
NC-CH2CH2- H C-F
ch3o2c-ch=ch- H C-F
ch3o2c-ch=c-co2ch3 I H C-F
1 C2H5O2C-CH=C-CO2C2H5 I H C-F
5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl- H C-F
CH3-CO-CH2CH2- H C-Cl
ch3-co-ch2- H C-Cl
C2H5O2C-CH2CH2- H C-Cl
nc-ch2ch2- H C-Cl
ch3o2c-ch=ch- H C-Cl
ch3o2c-ch=c-co2ch3 I H C-Cl
C2H5O2C-CH=C-CO2C2H5 I H C-Cl
5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl- H C-Cl
C2H5O2C-CH=C-CO2C2H3 I H C-H
C2H5O2C-CH=CH- H C-H
ch3o2c-ch=ch- F C-F
C2H5O2C-CH2-CH2- F C-F
c2h5o2c-ch=ch- nh2 C-F
c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 I nh2 C-F
1 CH3-CO-CH2CH2- ch3 C-H
C2HsO2C-CH=CH- ch3 C-H
c2h5o2c-ch=c-co2c2h5 I ch3 C-H
1 CH3O2C-CH=C-CO2C2H5 I ch3 N
CH3-CO-CH2CH2- H c-och3
C2HjO2C-CH=CH- H c-och3
c2h5o2c-ch=ch H N
nc-ch2ch2 H N
ch3-co-ch2ch2 H N
-16CZ 289076 B6
Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silně antibioticky a vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum proti grampozitivním a gramnegativním zárodkům, obzvláště proti enterobakteriím, především však proti takovým, které jsou rezistentní vůči různým antibiotikům, jako jsou například peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, sulfonamidy a tetracykliny.
Tyto cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v medicíně, jakož i ke konzervování anorganických a organických materiálů, obzvláště organických materiálů všeho druhu, například polymerů, mazadel, barev, vláken, kůže, papíru a dřeva, potravin a vody.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné proti velmi širokému spektru mikroorganismů. Sjejich pomocí lze potírat gramnegativní a grampozitivní bakterie a bakteriím podobné mikroorganismy, jakož i potlačovat, zlepšovat a/nebo léčit onemocnění, vyvolaná těmito původci.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují zesíleným účinkem na klidové a rezistentní zárodky. U klidových bakterií, tedy bakterií, které nevykazují žádný prokazatelný růst, působí tyto sloučeniny hluboko pod koncentrací dosud známých substancí. Toto se týká nejen použitého množství, ale také rychlosti usmrcování. Takovéto výsledky bylo možno pozorovat u grampozitivních a gramnegativních bakterií, obzvláště u Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis a Escherichia coli.
Obzvláště proti bakteriím, které jsou vůči srovnatelným substancím zařazovány jako málo citlivé, obzvláště rezistentní kmeny Staphylococcus aureus, Escherchia coli, Pseudomonas aeruginosa a Enterococcus faecalis, vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu překvapivé spektrum účinku.
Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu proti bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům. Jsou tedy obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které jsou vyvolávány těmito původci.
Uvedené sloučeniny jsou také vhodné pro potírání protozoonos a helmintos.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít v různých farmaceutických přípravcích. Jako výhodné farmaceutické přípravky je možno uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspenze, emulze, pasty, masti, želé, krémy, pleťové přípravky, pudry a spreje.
Následující tabulka dokládá překvapivé výhody sloučenin podle předloženého vynálezu ve srovnání s Ciprofloxacinem na modelu myší, infikovaných Staphylococcus aureus.
Tabulka
Účinnost při infekci Staphylococcus aureus u myší (mg/kg)
Substance p.o. s.c.
Ciprofoxacin 80 80
příklad 27 10 2,5
příklad 29A 5 5
příklad 31 10 10
příklad 33 10 5
příklad 35 2,5 2,5
-17CZ 289076 B6
COOH
Sloučenina podle vynálezu dle příkladu 2:
ch3
Ciprofloxacin:
, známé z EP-A-0 350 733: B C
Tabulka
sloučenina
Mikroorganismus kmen A B C
Bacteroides fragilis ES 25 0,25 1 8
DSM 2151 0,25 0,5 4
Clostridium perfringens 1024027 0,125 0,5 0,5
Bact. thetaiotaomicron DSM 2079 0,5 2 8
(MHK-hodnoty v pg/ml; agarový zřeďovací test v multibodovém inokulátoru (Denley); Isosensitest-agar)
Příklady provedení vynálezu
Výroba předproduktů
Příklad A [S,S]-2,8-Diazabicyklo[4.3.0]nonan
-18CZ 289076 B6
1) [S,S]-8-Benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
Metoda I
a) Dělení diastereomemích solí
3,0 g (20 mmol) kyseliny D-(-)-vinné se za zahřátí na teplotu 80 °C rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a smísí se s roztokem 2,16 g (10 mmol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve 3 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, potom se odsaje produkt a promyje se diethylformamidem a methoxyethanolem.
Výtěžek: 1,93 g, teplota tání: 146 až 151 °C, [a]D 23 = -19,3° (c = 1, H2O).
Jednoduchou krystalizací z methoxyethanolu se získá diastereomemě čistý [S,S]-8-benzyl-2,8diazabicyklo[4.0.3]nonan.
[a]D 23 = -22,7° (c=1,H2O).
teplota tání: 148 až 154 °C.
b) Uvolnění báze g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se rozpustí ve 250 ml vody a smísí se se 32 g 45% hydroxidu sodného. Vysrážená olejovitá kapalina se vyjme do 150 ml terc.-butylmethyletheru, vodná fáze se ještě jednou extrahuje 150 ml terc.-butyl-methyletheru a spojené organické fáze se po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného zahustí. Potom se zbytek destiluje za vakua.
Výtěžek: 18,5 g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, teplota varu: 107 až 109 °C/10 Pa, [a]D 24 = 17,3° (nezředěno).
Metoda II
75,0 g (0,5 mol) kyseliny L-(+)-vinné se rozpustí při teplotě 80 °C ve 250 ml dimethylformamidu a přikape se 54,1 g (0,25 mol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu jako roztoku v 75 ml dimethylformamidu. Reakční směs se pomalu ochladí na teplotu 20 °C a vytvořená suspenze krystalů se míchá ještě po dobu jedné hodiny. Vytvořené krystaly [R,R]-8benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátu se odsají a filtrát se zahustí na rotační odparce. Zbytek se rozpustí v 500 ml vody a zpracuje se 63 g 45% hydroxidu sodného, jako je popsáno v metodě 1.
Výtěžek: 25,2 g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu;
produkt obsahuje 3,6 % R,R-enantiomeru (po derivatizaci methylesterem kyseliny chlormravenčí stanoveno pomocí plynové chromatografie).
Sloučenina se může podle metody I nechat reagovat s kyselinou D-(-)-vinnou na diastereomemě čistý [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-D-tartát. Krystalizace zde není potřebná.
Metoda III
K roztoku 102,9 g (0,685 mol) kyseliny L-(+)-vinné ve 343 ml dimethylformamidu se přikape při teplotě v rozmezí 80 °C až 90 °C 73,6 g (0,34 mol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu jako roztoku ve 111 ml dimethylformamidu. Zaočkuje se pomocí [R,R]-8-19ČZ 289076 B6 benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátu a pomalu se ochladí až na vnitřní teplotu 18 °C. Vytvořené krystaly se odsají, filtrát se zaočkuje pomocí [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátu a směs se míchá až do úplného proběhnutí krystalizace. (Z matečného roztoku se může po zahuštění a uvolnění báze získat podle metody I čištěním s kyselinou D-(-)-vinnou [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-D-tartát). Potom se krystaly odsají, promyjí se dimethylformamidem a izopropylalkoholem a na vzduchu se usuší. Krystaly se překrystalizují z 88% ethylalkoholu. Získá se takto 52 g [S,S]-8-benzyl-2,8diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartát-trihyďrátu.
Teplota tání: 201 až 204 °C, [a]D 23 =+5,2° (c = 1, H2O).
Sůl se může zpracovat, jak je popsáno v metodě I (uvolnění báze), na enantiomemě čistý [S.S]8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan.
Metoda IV
a) Dělení enantiomerů cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu na [lS,6R]-8benzyk7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
Postupuje se analogicky jako je uvedeno v příkladě B, (metoda ΙΙ/a), přičemž se jako chirální pomocné činidlo použije kyselina D-(-)-vinná, nebo se postupuje následujícím způsobem:
Matečný louh a promývací louh z [lR,6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanL-tartátu (z příkladu B, metoda ΙΙ/a) se společně zahustí, vyjme se do vody a třikrát se extrahuje toluenem. Toluenová fáze se odstraní a vodná fáze se smísí s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, kterým se nastaví hodnota pH na 7 až 8. Potom se extrahuje čtyřikrát methylenchloridem, spojené methylenchloridové fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se.
Výtěžek: 14,4 g (60 % teorie původně vsazeného cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu), [a]o23 = -4,5° (c = 5, ethanol).
Těchto 14,4 g (59 mmol) kyseliny D-(-)-vinné se krystalizuje ze 120 ml ethylalkoholu analogicky jako je uvedeno v příkladě B (metoda Il/a).
Výtěžek: 8,9 g (77 % teorie) [lS,6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-Dtartátu, [a]D 23 = -46,2° (c = 0,5, ln HC1);
po krystalizaci ze směsi ethylalkoholu a glykolmonomethyletheru se dosáhne bez dalšího čištění:
[a]D 23 = -59,3° (c = 0,5, ln HC1).
5,0 g (12,7 mmol) uvedeným způsobem získaného diastereomemě čistého tartátu se převede na volný amin pomocí postupu, popsaného v příkladě B, metoda Il/a.
Výtěžek: 3,0 g (96 % teorie) [lS,6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, teplota tání: 60 až 61 °C, [a]D 23 = 22,2° (c = 5, ethanol).
Pomocí plynové chromatografie byl po derivatizaci methylesterem kyseliny chlormravenčí zjištěn přebytek enantiomerů 96,6 %.
-20CZ 289076 B6
b) Redukce [lS,6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu na [S,S]-8-benzyl-
2.8- diazabicyklo[4.3 .OJnonan
Postupuje se analogicky jako v příkladě B (metoda ΙΙ/b), přičemž se však jako edukt použije [ 1 S,6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan.
Surový produkt, získaný po zpracování, se ukázal při derivatizaci s methylesterem kyseliny chlormravenčí jako [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan. Racemizace nebyla při redukci pozorována.
2) [S,S]-2,8-Diazabicyklo[4.3 .Ojnonan
28,4 g (0,131 mol) [S,Sj-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se ve 190 ml methylalkoholu hydrogenuje za přítomnosti 5,8 g palladia na aktivním uhlí (5%) při teplotě 90 °C a tlaku 9 MPa po dobu 5 hodin. Potom se katalyzátor odfiltruje, promyje se methylalkoholem a filtrát se zahustí na rotační odparce. Zbytek se bez frakcionace destiluje.
Výtěžek: 15,0 g (90,5 % teorie) [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0jnonanu, teplota varu: 44 až 59 °C/18 Pa, [a jo22 = -2,29° (neředěno), ee > 99 % (zjištěno plynovou chromatografií po derivatizaci Mosherovým činidlem).
Metoda V
3,75 g (25 mmol) kyseliny L-(+)-vinné se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu při teplotě 80 °C a přikape se 10,82 g (50 mmol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátem a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě asi 72 °C, dokud se neukončí tvorba zárodečných krystalů. Potom se směs pomalu ochladí na teplotu 15 °C, odsaje se a dvakrát se promyje vždy 13 ml dimethylformamidu. Spojené filtráty se zahřejí na teplotu 80 °C a smísí se s dalšími 3,75 g (25 mmol) kyseliny L-(+)-vinné. Zahřeje se ještě na teplotu 119°C, dokud nevznikne čirý roztok, a opět se pomalu ochlazuje na teplotu místnosti za zaočkování [S,S]-8-benzyl-2,8diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátem. Vytvořené krystaly se odsají, postupně se promyjí dimethylformamidem, 2-methoxyethanolem a ethylalkoholem a na suchu se usuší.
Výtěžek: 9,59 g, teplota tání: 188 až 192 °C.
Krystaly se překrystalizují z 95 ml 80% ethylalkoholu, přičemž se získá 8,0 g [S,Sj-8-benzyl-
2.8- diazabicyklo[4.3.0jnonan-L-tartát-trihydrátu (76% teorie), který taje za vypěnění při teplotě v rozmezí 112 až 118 °C, potom znovu ztuhne a opět taje při teplotě v rozmezí 199 až 201 °C.
[a]D 23 = 4,5° (c = 1, voda), ee: 98,0 % (zjištěno plynovou chromatografií po derivatizaci methylesterem kyseliny chlormravenčí).
-21CZ 289076 B6
Příklad B [R,R]-2,8-Diazabicyklo[4.3 .OJnonan
1) [R,R]-8-Benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan
Metoda I
Krystaly [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, získané podle příkladu A, metody II, se promyjí dimethylformamidem a methoxyethanolem (49,2 g) a překrystalizují se ze 300 ml methoxyethanolu. Získá se takto 45,6 g enantiomemě čistého [R,R]-8-benzyl-2,8diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátu, čistota enantiomerů stanovena plynovou chromatografií po derivatizaci methylesterem kyseliny chlormravenčí.
Teplota tání: 121 až 124 °C, [a]D 23 = +22,3° (c = 1, H2O).
Získaná sůl (44,5 g) se stejně, jako je uvedeno v příkladě A, metoda lb, převede na volnou bázi. Získá se takto 20,2 g [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu.
Teplota varu: 107 až 111 °C/4 Pa, [a]D 23 --17,5° (neředěno).
Metoda II
a) Dělení enantiomerů cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu na [lR,6S]—8— benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
24,1 g (98,8 mmol) cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se ve směsi 410 ml ethylalkoholu a 25 ml acetonitrilu zahřívá ve tříhrdlé baňce za míchání k varu pod zpětným chladičem. Potom se najednou přidá 14,8 g (98,8 mmol) kyseliny L-(+)-vinné. Potom, co se veškeré množství kyseliny vinné úplně rozpustí, se nejprve odstraní zahřívání, baňka se ale ponechá v olejové lázni. Když se systém tak dalece ochladí, že roztok již nevře, přeruší se míchání. Při teplotě 50 °C nastává krystalizace po přídavku zárodečných krystalů. Směs se ponechá stát přes noc, přičemž se ochladí na teplotu místnosti, vysrážené krystaly se odsají, promyjí se malým množství směsi petroletheru a ethylalkoholu (1 : 1) a suší se po dobu 2 hodin při teplotě 80 °C.
Výtěžek: 9,8 g (50 % teorie) [lR,6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L·tartátu, [a]D 23 = +47,7° (c = 0,5, IN HC1).
Dvojnásobnou rekrystalizací ze směsi ethylalkoholu a glykolmonomethyletheru se dá uvedená sloučenina ještě dále vyčistit:
[a]D 23 = +58,6° (c = 0,5, ln HC1).
-22CZ 289076 B6 'H-NMR (DMSO): 7,22 - 7,35 (2m, 2H, aryl-H); 4,55 (s, 2H, benzyl-CH2); 4,28 (s, 2H, kys. vinná-CH); 3,91 (d, IH, 1-CH); 2,97 (dd, IH, 6-CH); 2,53 -2,66 (m, 2H, 3-CH2); 1,78 a 1,68 (2m, 2H, 5-CH2); 1,42 a 1,28 ppm (2m, 2H, 4-CH2).
CI8H22N2O8(394) vypočteno C 54,4 H 5,6 N 7,1 0 32,5 zjištěno C 54,7 H5,8 N7,l 0 32,4
Stanovení absolutní konfigurace se provádí rentgenovou strukturní analýzou:
3,6 g (9,1 mmol) tímto způsobem získaného diastereomemě čistého tartátu se pro uvolnění báze rozpustí ve vodě a smísí se s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dokud se nedosáhne hodnoty pH 7 až 8. Vodný roztok se čtyřikrát extrahuje vždy 20 ml methylenchloridu a spojené methylenchloridové fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a vysuší se.
Výtěžek: 2,2 g (99 % teorie) [lR,6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, [a]D 23 = +21,8° (c = 5, ethanol).
Pomocí plynové chromatografie se po derivatizaci methylesterem kyseliny chlormravenčí zjistí přebytek jednoho enantiomeru 93,8 %.
b) Redukce [lR,6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu na [R,R]-8-benzyl-
2.8- diazabicyklo[4.3.0]nonan
Do vyhřívané baňky se pod dusíkovou atmosférou předloží 0,34 g (9 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 18 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přikape se 0,73 g (3 mmol) [lR,6S]-8-benzyl-
7.9- dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu jako roztok ve 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Zpracování se provede přikapáním 0,34 ml vody v 10 ml tetrahydrofuranu, 0,34 ml 10% hydroxidu sodného a 1,02 ml vody. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se tetrahydrofúranem a získaný filtrát se zahustí. Jako zbytek se získá 0,7 g surového [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonanu.
Při stanovení čistoty enantiomerů s methylesterem kyseliny chlormravenčí pomocí plynové chromatografie se nezjistí žádná racemizace.
2) [R,R]-2,8-Diazabicyklo[4.3.0]nonan
Podle předpisu v příkladu A, 2 se hydrogenuje 19,4 g (0,09 mol) [R,R]-8-benzyl-2,8diazabicyklo[4.3 .Ojnonanu.
Výtěžek: 9,61 g(85 % teorie) [R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.Ojnonanu, teplota varu: 45 až 48 °C/8 Pa, [a]D 23 = +2,30° (neředěno).
-23CZ 289076 B6
Příklad C [S,S]-2-Methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan ch3
1) [S,S]-8-Benzyl-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
43,2 g (0,2 mmol) [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se smísí se 20 ml 37% roztoku formaldehydu, 40 ml vody a 24 g ledové kyseliny octové a hydrogenuje se po dobu 10 hodin při teplotě 20 °C a tlaku 2,0 MPa za použití 2 g palladia na aktivním uhlí (5%). Potom se katalyzátor odsaje, filtrát se zalkalizuje uhličitanem draselným a produkt se extrahuje terc.-butylmethyletherem. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se roztok zahustí a zbytek se destiluje ve vakuu.
Výtěžek: 14,8 g, teplota varu: 114 až 124 °C/14 Pa.
2) [S,S]-2-Methyl-2,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan
12,9 g (56 mmol) [S,S]-8-benzyl-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se hydrogenuje v 90 ml methylalkoholu při teplotě 90 °C a tlaku 9,0 MPa za použití palladia na aktivním uhlí (5%). Potom se směs přefiltruje, filtrát se zahustí na rotační odparce a zbytek se destiluje ve vakuu.
Výtěžek: 5,5 g enantiomemě čistého [S,S]-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (důkaz derivatizací Mosherovým činidlem), teplota varu: 78 až 81 °C/1,4 kPa.
Příklad D [R,R]-2-Methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
Uvedená sloučenina se vyrobí podle předpisu z příkladu C, přičemž se vychází ze 43,2 g (0,2 mol) [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu.
Výtěžek: 4,9 g [R,R]-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, teplota varu: 30 až 33 °C/12 Pa.
-24CZ 289076 B6
Příklad E cis-7,9-Dioxo-8-([lS]-l-fenyl-ethyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
1) ([lS]-l-Fenyl-ethyl)imid kyseliny pyridin-2,3-dikarboxylové
74,5 g (0,5 mol) anhydridu kyseliny pyridin-2,3-dikarboxylové se při teplotě 20 °C rozpustí v 500 ml dioxanu a přikape se 60,5 g (0,5 mol) S-(-)-l-fenyl-ethylaminu, čímž stoupne teplota na 33 °C. Reakční směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny, potom se zahustí na rotační odparce a zbylé rozpouštědlo se odstraní při teplotě 40 °C/0,l mbar. Získaný zbytek se vyjme do 245 g (2,4 mol) acetanhydridu, smísí se se 4,9 g (0,06 mol) bezvodého octanu sodného a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení se za dobrého míchání vlije do jednoho litru ledové vody, odsaje se, promyje se studenou vodou a hexanem a na vzduchu se usuší.
Surový produkt (114 g, teplota tání: 112 až 114°C) se nechá překrystalizovat ze 285 ml methylalkoholu.
Výtěžek: 96,3 g (76 % teorie), teplota tání: 115 až 117 °C, [a]D 22 - -46,9° (c - 2, ethanol).
2) cis-7,9-Dioxo-8-([ 1 S]-l-fenyl-ethyl)-2,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan
79,7 g (0,316 mol) ([lS]-l-fenyl-ethyl)-imidu kyseliny pyridin-2,3-dikarboxylové se hydrogenuje v 600 ml tetrahydrofúranu při teplotě 90 °C/10 MPa za použití 10 g palladia na aktivním uhlí (5%). Katalyzátor se po ukončení přijímání vodíku odfiltruje a filtrát se úplně zahustí. Získá se takto 83,7 g viskózního zbytku.
Obsah: 95 %, ’Η-NMR (CDC13, 200 MHz): 1,4 - 1,7 (m, 3H); 1,82 a 1,83 (2d, 3H); 1,9-2,05 (m, 1H); 2,28 (šir. S, 1H); 2,54 - 2,86 (m, 3H); 3,77 (d, 1H); 5,39 (q, 1H); 7,24 - 7,48 ppm (m, 5H).
Příklad F cis-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.0.0]nonan
-25CZ 289076 B6
1) trans-l-Benzoyl-3-brom-4-(2-hydroxyethoxy)-pyrrolidin
Rozpustí se 95 g (0,55 mol) l-benzoyl-3-pyrrolidinu ve 380 g ethylenglykolu a při teplotě místnosti se k tomuto roztoku přidá v průběhu 2 hodin v pětigramových porcích 101 g (0,57 mol) N-bromsukcinimidu. Reakční směs se potom míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do vody, extrahuje se methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a výsledný roztok se zahustí. Získaný zbytek (188 g) se chromatografuje na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny octové.
Výtěžek: 136,5 g (78 % teorie), obsah po GC: 99 %.
2) trans-1 -Benzoyl-3-brom-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidin
V 750 ml toluenu se rozpustí 92 g (0,239 mol) trans-l-benzoyl-3-brom-4-(2-hydroxyethoxy)pyrrolidinu, 32 g (0,316 mol) triethylaminu a 1 g 4-dimethylaminopyridinu a k tomuto roztoku se přikape 60 g (0,31 mol) tosylchloridu ve 450 ml toluenu. Reakční směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě místnosti, přidá se voda a vodná fáze se oddělí a extrahuje se toluenem. Spojené toluenové roztoky se promyjí 10% kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získaný zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, přefiltruje se přes silikagel a filtrát se zahustí.
Výtěžek: 125 g (91 % teorie).
Podle chromatografie na tenké vrstvě se jedná o jednotnou sloučeninu.
3) cis-8-Benzoyl-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan
Zahřívá se 124 g (0,265 mol) trans-l-benzoyl-3-brom-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidinu s 86 g (0,8 mol) benzylaminu v 1,5 1 xylenu přes noc pod zpětným chladičem. Soli benzylaminu se odsají a filtrát se zahustí. Surový výtěžek: 91,2 g.
4) cis-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan
Zahřívá se 91 g (0,265 mol) cis-8-benzoyl-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu s 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 140 ml vody přes noc pod zpětným chladičem. Po ochlazení se odsaje kyselina benzoová, roztok se zahustí na polovinu objemu, zalkalizuje se pomocí uhličitanu draselného, extrahuje se chloroformem, vysuší se pomocí uhličitanu draselného, zahustí se a předestiluje.
Výtěžek: 30,7 g (48,8 % teorie), teplota varu: 134 až 142 °C/60 Pa, obsah podle GC: 92 %.
5) cis-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrochlorid
Hydrogenuje se 26 g (0,11 mol, 92%) cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve 180 ml ethylalkoholu a 19 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za použití 3 g palladia na aktivním uhlí (10% Pd) při teplotě 100 °C a tlaku vodíku 10,0 MPa. Katalyzátor se potom odsaje, filtrát se zahustí a vyloučené krystaly se vysuší v exsikátoru nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 17,1 g (77 % teorie), teplota tání: 244 až 250 °C.
-26CZ 289076 B6
Příklad G
Dělení enantiomerů cis-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu
150.1 g (1 mol) kyseliny D-(-)-vinné se předloží při teplotě v rozmezí 60 až 65 °C do 700 ml methylalkoholu a přikape se 218,3 g (1 mol) cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonanu jako roztok ve 300 ml methylalkoholu. Potom se nechá směs pomalu zchladnout na teplotu 49 °C, kdy se roztok zakalí, zaočkuje se krystaly, získanými z předchozího pokusu, lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nbnan-D-tartátu a míchá se po dobu 30 minut při této teplotě do vytvoření zárodečných kiystalů, načež se pomalu ochladí až na teplotu 0 až 3 °C. Po odsátí krystalů se tyto promyjí směsí 200 ml ethylalkoholu a 100 ml ethylalkoholu, ochlazenou na teplotu 0 °C a potom třikrát vždy 300 ml ethylalkoholu. Nakonec se produkt usuší na vzduchu.
Výtěžek: 160,3 g (87 % teorie) lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-tartátu, teplota tání: 174,5 až 176,5 °C, ee > 97 % (po derivatizaci 1-fenyl-ethylizokyanátem a vyhodnocení pomocí HPLC), [a]D 23 +24,0° (c = 1, methanol).
156,9 g prvního krystalizátu se překrystalizuje z 1500 ml methylalkoholu.
Výtěžek: 140,0 g (89 % získáno zpět), teplota tání: 176 až 177 °C, [a]D 23 = +25,2° (c = 1, methanol).
Metanolický matečný roztok z první krystalizace se zahustí na rotační odparce. Získaný sirupovitý zbytek (236 g) se rozpustí v 500 ml vody a pomocí 250 ml 6 n hydroxidu sodného se hodnota pH nastaví na 12 až 13. Tento roztok se třikrát extrahuje vždy 350 ml toluenu, extrakt se vysuší pomocí uhličitanu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se 113,1 g zbytku ve formě hnědé olejovité kapaliny, obsahujícího podle zkoušky plynovou chromatografií 97 % cis-5-benzyl-2oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, který se bez čištění použije pro výrobu lS,6R-enantiomerů.
113.1 g (0,518 mol) surového obohaceného lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se rozpustí ve 155 ml methylalkoholu a přikape se ke vroucímu roztoku 77,8 g (0,518 mol) kyseliny L-(+)-vinné ve 363 ml methylalkoholu. Již během přikapávání se pozvolna tvoří krystalová kaše. Získaná směs se nechá míchat ještě jednu hodinu při teplotě 60 °C a potom se pomalu v průběhu 2 hodin ochladí na teplotu 0 °C. Krystaly se potom odsají, promyjí se směsí ethylalkoholu a methylalkoholu (2 : 1), ochlazenou na teplotu 0 °C a potom třikrát ethylalkoholem, načež se na vzduchu usuší.
Výtěžek: 145,5 g (79% teorie) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátu, teplota tání: 174,5 až 176,5 °C, ee > 97 % (po derivatizaci 1-fenyl-ethylizokyanátem a vyhodnocení pomocí HPLC), [a]D 23 = -24,0° (c = 1, methanol).
Uvolnění enantiomemě čistých bází:
144 g (0,39 mol) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-tartátu se rozpustí ve 250 ml vody a přidá se 175 ml (1,05 mol) 6 n hydroxidu sodného. Vyloučená olejovitá kapalina se vyjme do 500 ml toluenu, organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 250 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí uhličitanu sodného, přefiltrují se a filtrát se odpaří na rotační odparce. Získaný zbytek se za vysokého vakua destiluje přes 20 cm dlouhou Vigreuxovu kolonu.
-27CZ 289076 B6
Výtěžek: 81,6 g (96 % teorie) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, teplota varu: 120 až 139 °C/4 až 7 Pa, obsah: 100 % (stanoveno plynovou chromatografií), hustota: δ = 1,113 g/ml, [a]D 23 = -60,9° (neředěno), destilační zbytek: 0,12 g.
Stejným způsobem se získá ze 139,2 g (0,376 mol) lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]nonan-tartátu 76,0 g (93 % teorie) lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3 .OJnonanu.
[a]D 23 ~ +61,2° (neředěno).
Dělení enantiomerů, popsané pro cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0.]nonan, se může analogicky provádět také s trans-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem na R,Ra S,S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan.
PříkladH
1) Terc.-butylester kyseliny 3S,4S-4-allyloxy-3-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové
Předloží se 16,5 g (0,55 mol) 80% hydridu sodného do 500 ml absolutního dioxanu a při teplotě 60 °C se přikape roztok 107,5 g (0,53 mol) terc.-butylesteru kyseliny S,S-3,4-dihydroxypyrrolidin-l-karboxylové (DE-A-3 403 194) v horkém absolutním dioxanu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C a potom se přikape 64 g (0,53 mol) allylbromidu, načež se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se zahustí a získaný zbytek se rozpustí ve 200 ml vody a 600 ml methylalkoholu. Roztok se třikrát extrahuje vždy 200 ml pentanu, methanol se odtáhne na rotační odparce, zředí se 200 ml vody a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, zahustí se a získaný zbytek se rozpustí v terc.-butylmethyletheru (200 ml). Přes noc vykrystalizuje 9 g eduktu (44 mol). Etherový roztok se zahustí a destiluje.
Výtěžek: 83 g (80 % teorie, vztaženo na opět získaný edukt a diallylether), teplota varu: 149 °C/70 Pa až 159 °C/90 Pa.
Destilát obsahuje 5 % eduktu a 4 % diallyletheru. Pentanový extrakt poskytuje 17 g směsi 15 % požadovaného produktu a 84 % diallyletheru.
[a]D 23 = -10,5° (c = 1, methanol).
2) Terc.-butylester kyseliny 3S,4S-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-pynOlidin-l-karboxylové
Rozpustí se 64 g (0,24 mol, 91%) kyseliny 3S,4S-4-allyloxy-3-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové ve 250 ml methylalkoholu, roztok se ochladí na teplotu 0 °C a zavádí se do něj ozon, dokud dále zařazená promývačka s roztokem jodidu draselného neindikuje výskyt ozonu a tím úplné proběhnutí reakce. Zbytky ozonu se potom vytěsní proudem dusíku a vzniklý ozonid se redukuje 18 g natriumborhydridu, který se přidává v jednogramových porcích. Potom se míchá ještě přes noc při teplotě místnosti, vsázka se zahustí, zředí se vodou a smísí se se 20 g uhličitanu draselného, načež se pětkrát extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Organické extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se.
Výtěžek: 65,8 g (100 % teorie), produkt je 91% (zjištěno pomocí plynové chromatografíe), [a]D 20 = -15,2° (c = 0,97, methanol).
-28CZ 289076 B6
3) 3S,4S-l-Terc.-butoxykarbonyl-3-tosyloxy-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidin
Předloží se 2,7 g (10 mmol, 91%) terč.-butylesteru kyseliny 3S,4S-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-pyrrolidin-l-karboxylové ve 30 ml methylenchloridu, smísí se se 6 ml 45% hydroxidu sodného a 0,1 g benzyltriethylamoniumchloridu a potom se za chlazení přikape roztok 2,86 g (20 mmol) tosylchloridu v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se potom míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, vlije se do 20 ml vody, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se.
Výtěžek: 5 g (90 % teorie), produkt je podle chromatografie na tenké vrstvě jednotný.
4) Terc.-butylester kyseliny lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8karboxylové
Pod zpětným chladičem se přes noc zahřívá v jednom litru xylenu 87 g (156 mmol) 3S,4S-1terc.-butoxykarbonyl-3-tosyloxy-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidinu s 58 g (0,54 mol) benzylaminu. Potom se reakční směs ochladí, odsají se vysrážené soli benzylaminu a zbytek se zahustí.
Výtěžek: 43 g (58 % teorie), produkt je podle plynové chromatografie 67%.
5) 1 S,6R-5-Benzyl-5,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan g (90 mmol) terc.-butylesteru kyseliny lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonan-8-karboxylové ve 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 35 ml vody se zahřívá pod zpětným chladičem až do ukončení vývinu oxidu uhličitého. Potom se reakční směs zalkalizuje pomocí uhličitanu draselného, extrahuje se chloroformem, organický extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, zahustí se a dvakrát se destiluje přes Vigreuxovu kolonu o délce 20 cm.
Výtěžek: 11,1 g (55 % teorie), teplota varu: 108 až 115 °C/7 Pa, [a]D 26 = -58,3° (neředěno).
Příklad I
1) Terc.-butylester kyseliny 3R,4R-4-allyloxy-3-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové
Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě Hl) s terc.-butylesterem kyseliny R,R3,4-dihydroxypyrrolidin-l -karboxylové:
teplota varu: 145 °C/10 Pa, [a]D 23 = +9,5° (c = 1,0, methanol), produkt je podle plynové chromatografie 95%.
2) Terc.-butylester kyseliny 3R,4R-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-pyrrolidin-l-karboxylové
Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě H2) s terc.-butylesterem kyseliny 3R,4R-allyloxy-3-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové:
-29CZ 289076 B6
Výtěžek: 99 % teorie (0,175 molámí vsázka), [a]D 20 = +16,5° (c = 0,94, methanol).
3) 3R,4R-l-Terc.-butoxykarbonyl-3-tosyloxy-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidin
Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě H3) s terc.-butylesterem kyseliny 3R,4R-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-pyrrolidin-l-karboxylové:
Výtěžek: kvantitativní (0,11 molámí vsázka).
4) Terc.-butylester kyseliny lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8karboxylové
Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě H4) s 3R,4R-l-terc.-butoxykarbonyl3-tosyloxy-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidinem:
Výtěžek: 40 % teorie (0,1 molámí vsázka).
5) 1 R,6S-5-Benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan
Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě H5) s terc.-butylesterem kyseliny 1 R,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-karboxylové:
Výtěžek: 63 % teorie (40 molámí vsázka), teplota varu: 120 °C/6 Pa, produkt je podle plynové chromatografie 95%, [a]D 23 = +58,5° (neředěno).
Příklad J
1) 1 S,6R-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan-dihydrochlorid
Hydrogenuje se 7,5 g (34,4 mmol) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve 200 ml ethylalkoholu za přídavku 7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za použití 1 g palladia na aktivním uhlí (10 % Pd) při teplotě 100 °C a tlaku 10 MPa. Katalyzátor se potom odfiltruje a promyje se několikrát vodou, spojené filtráty se zahustí a získaný zbytek se nechá vykrystalizovat. Krystaly se rozetřou s ethylalkoholem, odsají se a na vzduchu se usuší.
Výtěžek: 4,6 g (66,5 % teorie), teplota tání: 233 až 235 °C.
2) lS,6R-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.Ojnonan
V 500 ml ethylalkoholu se hydrogenuje 59 g (0,27 mol) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu za použití 5 g palladia na aktivním uhlí (10% Pd) při teplotě 120 °C a tlaku 12 MPa. Katalyzátor se potom odsaje, filtrát se zahustí a zbytek se destiluje.
Výtěžek: 32,9 g (95 % teorie), teplota varu: 65 °C/3 Pa, otáčivost: [a]D 28 = +8,2° (neředěno), ee > 99,5 % (derivatizací pomocí Mosherova činidla).
-30CZ 289076 B6
Příklad K
1) 1 R,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonan-dihydrochlorid
Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě JI) s lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3 .OJnonanem:
Výtěžek: 77 % teorie (23,8 molámí vsázka), teplota tání: 230 až 232 °C.
2) 1 R,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan
Reakce se provádí analogicky jako je uvedeno v příkladě J2) s lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3 .OJnonanem:
Výtěžek: 93,3 % teorie (1,58 molámí vsázka), teplota varu: 63 - 65 °C/3 Pa, otáčivost: [a]D 23 = -8,4° (neředěno), hodnota ee: > 99,5 % (derivatizací s Mosherovým činidlem).
Analogicky je možno získat lR,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan a lS,6S-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3 .Ojnonan.
Příklad L lR,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromid
1) lR,6S-5-(lR-Fenethyl)-8-tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonan
Přes noc se zahřívá pod zpětným chladičem 101,8 g (0,198 mol) trans-3-brom-l-tosyl-4-(2tosyloxyethoxyj-pyrrolidinu a 72 g (0,584 mol) R-(+)-l-fenylethy laminu v 900 ml xylenu. Ochlazený roztok se promyje 2 n hydroxidem sodným, vysuší se pomocí uhličitanu draselného, vysoušeči prostředek se odstraní a roztok se zahustí. Při ochlazení se ze zbytku vyloučí krystaly, které se odsají a nechají se vykrystalizovat ze směsi 750 ml technického benzinu a 200 ml n.butanolu.
Výtěžek: 15 g (39,6 % teorie opticky čistého materiálu), teplota tání: 188 °C, otáčivost: [aJD 28 = +103,7° (c = 1, CHCL3).
2) 1 R,6S-8-Tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan
Při teplotě 100 °C a tlaku 40 MPa se hydrogenuje 13 g (33,6 mmol) lR,6S-5-(lR-fenethyl)-8tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonanu ve 200 ml ethylalkoholu za použití 2,5 g palladia na aktivním uhlí (10% Pd). Katalyzátor se potom odsaje, filtrát se zahustí a zbytek se krystalizuje ze 30 ml toluenu.
Výtěžek: 7,5 g (79 % teorie), teplota tání: 160 až 161 °C, otáčivost: [a]D 23 = +17,5° (c = 1,21, CHCL3).
GZ 289076 B6
3) lR,6S-2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrobromid
Rozpustí se 7 g (24,8 mmol) lR,6S-8-tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve 25 ml 33% roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové, přidá se 5 g fenolu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí diizopropyletherem, vykrystalizovaná sůl se odsaje a na vzduchu se usuší.
Výtěžek: 5,5 g.
Derivatizace Mosherovým činidlem a analýza plynovou chromatografií dává pouze jeden detekovatelný enantiomer (ee > 99,5 %).
Příklad M
Kyselina 5-brom-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4—oxo-3-chinolinkarboxylová
Br O
COOH
1) 2-Brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoylchlorid
365 g (1,33 mol) kyseliny 2-brom-3,4,5,6-tetrafluorbenzoové (Tetrahedron 23, 4719 /1967/) se vnese do 2 litrů thionylchloridu a směs se zahřívá po dobu 11 hodin pod zpětným chladičem až do ukončení vývinu plynu. Přebytečný thionylchlorid se potom ve vakuu odtáhne a zbytek se destiluje.
Výtěžek: 330 g (85 % teorie), teplota varu: 81 až 85 °C/300 až 500 Pa.
2) Dimethylester kyseliny (2-brom-3,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-malonové
Předloží se 15,9 g (0,167 mol) chloridu hořečnatého do 150 ml bezvodého acetonitrilu (vysušeného pomocí zeolitu) a za chlazení se přikape 26,9 g (0,167 mol) diethylesteru kyseliny malonové. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C, přikape se 46 ml (33,7 g = 0,33 mol) triethylaminu a míchá se ještě po dobu 30 minut. Potom se přikape 48,9 g (0,168 mol) 2-brom3,4,5,6-tetrafluorbenzoylchloridu, ještě jednu hodinu se míchá při teplotě 0 °C a směs se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti. Potom se smísí se 100 ml 5 n kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se třikrát methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.
Surový výtěžek: 62,7 g.
3) Ethylester kyseliny (2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-octové g surového diethylesteru kyseliny (2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-malonové se vnese do 150 ml vody, smísí se s 0,6 g kyseliny 4-toluensulfonové a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Potom se extrahuje methylenchloridem, extrakt se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.
-32CZ 289076 B6
Surový výtěžek: 46 g, teplota varu (zkušební destilace na kuličkové koloně): 150 až 160 °C/300 Pa, hmotové spektrum: m/e 342 (Nf), 297 (M+-OC2H5), 263 (Mf-Br), 257, 255 (M+-CH2CO2C2H5), 235 (263-28).
4) Ethylester kyseliny 2-(2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-3-ethoxy-akrylové g surového ethylesteru kyseliny (2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-octové se vnese do 32,2 g (0,31 mol) anhydridu kyseliny octové a 28,4 g (0,19 mol) triethylesteru kyseliny orthomravenčí a reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Přebytečné reagencie se odtáhnout nejprve za vakua a potom za vysokého vakua (teplota lázně 120 až 130 °C) a získaný surový produkt se nechá reagovat v následujícím stupni.
Surový výtěžek: 50,7 g.
5) Ethylester kyseliny 2-(2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylové
50.7 g surového produktu ze stupně 4) se v 90 ml ethylalkoholu smísí po kapkách za chlazení ledem s'8,6g (0,15 mol) cyklopropylaminu, směs se nechá ještě míchat při teplotě místnosti a potom se nechá stát přes noc. Dále se ještě jednou dobře ochladí, krystalizát se odsaje, promyje se studeným ethylalkoholem a usuší se.
Výtěžek: 29 g (42 % přes 4 stupně), teplota tání: 103 až 105 °C (z ethanolu).
6) Ethylester kyseliny 5-brom-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové g (68 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylové se zahřívá po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem v 88 ml dimethylformamidu se 6,9 g (164 mmol) fluoridu sodného. Reakční směs se po ochlazení vlije do vody, vypadlá sraženina (červená) se odsaje, promyje se větším množstvím vody a vysuší se v horkovzdušné oběhové sušárně při teplotě 80 °C.
Surový výtěžek: 27,3 g, teplota tání: 150 až 175 °C, teplota tání po rekrystalízaci z glykolmonomethyletheru: 187 až 191 °C.
7) Kyselina 5-brom-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
26.7 g (68 mmol) surového ethylesteru kyseliny 5-brom-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se vnese do směsi 165 ml kyseliny octové, 110 ml vody .a 18 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se .vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se potom vlije do ledové vody, vypadlá sraženina se odsaje, promyje se větším množstvím vody a vysuší se v oběhové sušárně při teplotě 80 °C.
Výtěžek: 19,7 g (80 % teorie), teplota tání: 208 až 210 °C (rozklad), teplota tání po kiystalizaci z glykolmonomethyletheru: 212 až 214 °C (rozklad), ’Η-NMR (DMSO): 8,73 s (1H na C-2), 4,16 m (1H, cyklopropyl), 1,2 m (4H, cyklopropyl)/ppm/, hmotové spektrum: m/e 361 (M^-^O) 3,17 (M-C02), 41 (100 %, C3H5).
-33GZ 289076 B6
Výroba konečných sloučenin
Příklad 1
COOH
A. Kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l ,4- dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
141,5 g. (0,5 mol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem ve směsi 1500 ml acetonitrilu a 750 ml dimethylformamidu za přítomnosti 55 g (0,5 mol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu se 69,25 g (0,55 mol) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (ee 99,5 %, GC 99,8%). Suspenze se potom ochladí, sraženina se odsaje, promyje se vodou a potom se ještě rozmíchá s jedním litrem vody (pH 7). Nakonec se odsaje a usuší se v oběhové sušárně při teplotě 60 °C.
Výtěžek: 163,4 g (84 % teorie), teplota tání: 249 až 251 °C (rozklad).
B. Hydrochlorid kyseliny (-)-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
6,0 g (15,4 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se rozpustí ve 40 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 60 °C a roztok hydrochloridu se odfiltruje. Filtrát se zahustí na polovinu, ochladí se ledem a smísí se se 40 ml ethylalkoholu. Žlutý krystalizát se odsaje, promyje se ethylalkoholem a vysuší se při teplotě 60 °C za vysokého vakua, přičemž barva zesvětlí. Získá se takto 5,51 g (84 % teorie) hydrochloridu, který je již velmi čistý.
Pro další čištění se uvedená sloučenina rozpustí za tepla v 50 ml vody. Žlutý roztok se smísí s 5 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, ochladí se ledem, vysrážený krystalizát se odsaje, dobře se promyje ethylalkoholem a suší se nejdříve při teplotě místnosti a potom za vysokého vakua při teplotě 100 °C.
Výtěžek: 4,64 g (70,8 % teorie), teplota tání: 324 až 325 °C (rozklad),
DC (silikagel, dichlormethan/methanol/17% vodný amoniak = 30 : 8 : 1): jednotný produkt, Rr=0,3, otáčivost: [a]D 25 = -256° (c = 0,5, H2O), obsah (HPLC): 99,4%.
C20H2IF2N3O3. HC1 (425,5) vypočteno C 56,4 H 5,2 N 9,9 Cl 8,3 zjištěno C 56,3 H5,4 N9,8 Cl 8,3
-34CZ 289076 B6
Příklad 2
A. Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
Paralelně se provádějí dvě vsázky následujících velikostí a společně se zpracovávají:
180 g (0,6 mol) kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxýlové se ve směsi z 1,8 1 acetonitrilu a 900 ml dimethylformamidu zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem (vnitřní teplota 90,5 °C) za přítomnosti 99 g (0,88 mol) 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO) s 84 g (0,67 mol) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Takto získaný žlutý roztok se ochladí a smísí se s očkovacími krystaly, získanými z 5 ml vzorku, který se zahustí a zbytek se rozetře s acetonitrilem. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě asi 3 °C, vypadlá sraženina z obou vsázek se ostře odsaje, promyje se acetonitrilem a vnese se do 1,5 1 ledové vody. Suspenze, která je nejprve řídká a dobře míchatelná, se po 10 minutách přemění na těžce míchatelnou hmotu, která se zředí dalšími 150 ml vody. Potom se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 80 °C se usuší v oběhové sušárně.
Výtěžek: 402 g (82,7 % teorie), slabě žlutého produktu, teplota tání: 193 až 196 °C (rozklad),
Rf (silikagel; methylenchlorid/methanol/17% vodnýNH3 = 30 : 8 : 1) = 0,4.
B. Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
13,1 g (32 mmol) kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se suspenduje v 50 ml vody a přídavkem 50 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové se převede do roztoku. Tento se přefiltruje přes skleněnou fritu, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se rozmíchá s asi 300 ml absolutního ethylalkoholu. Suspenze se ochladí ledem, sraženina se odsaje, promyje se ethylalkoholem a suší se nejprve při teplotě místnosti a potom za vakua při teplotě 100 °C.
Výtěžek: 13,4 g (93,8 % teorie), teplota tání: 328 až 330 °C (rozklad), Rf (silikagel; methylenchlorid/methanol/17% vodný NH3 = 30:8: 1) = 0,4, obsah (HPLC).99% otáčivost: [a]D 24: -164,4° (c = 0,45, H2O).
C20H2iC1FN3O3 . HC1 (442,3) vypočteno C 54,3 H5,0 N 5,0 Cl 16,0 zjištěno C 54,3 H5,0 N9,5 Cl 16,0
-35CZ 289076 B6
C. Analogicky je možno například vyrobit také následující soli:
methansulfonát kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3,0]non-8-yl)-6fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, toluensulfonát kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, sulfát kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-<Íiazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, acetát kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S5S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, laktát kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, citrát kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydror74-oxo-3-chinolinkarboxylové a embonát kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové.
Příklad 3
COOH
Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se získá s kyselinou l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou
A. Kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 256 až 258 °C (rozklad),
B. -Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxyIové, teplota tání: > 320 °C (rozklad), otáčivost: [a]D 26 = -90,6° (c = 0,48, H2O).
-36CZ 289076 B6
Příklad 4
COOH
A. 6 g (20 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem ve 40 ml acetonitrilu a 20 ml N-methylpyrrolidonu za přítomnosti 2,2 g (20 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu se
2,7 g (21,4 mmol) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Takto získaná suspenze se ochladí, sraženina se odsaje, promyje se acetonitrilem a usuší se při teplotě 100 °C/1,2 kPa.
Výtěžek: 6,7 g (82,3 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 257 až 259 °C (rozklad; po rekrystalizaci z glykolmonomethyletheru teplota tání: 260 až 265 °C (rozklad).
B. 1,5 g (3,7 mmol) produktu ze stupně A se vnese do 6 ml 1 n kyseliny chlorovodíkové, přičemž po krátké době se vysráží hydrochlorid, který se odsaje, dvakrát se promyje vždy 5 ml ethylalkoholu a usuší se při teplotě 100 °C/1,2 kPa.
Výtěžek: 1,4 g (85,7 % teorie) hydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: > 310 °C (rozklad), otáčivost: [a]D 26 = -272° (c = 0,5, H2O).
Příklad 5
COOH xHCl
5,2 g (13 mmol) produktu z příkladu 4A v 80 ml pyridinu se v autoklávu smísí s 15 ml kapalného amoniaku a po dobu 12 hodin se zahřívá na teplotu 130 °C. Potom se ochladí, autokláv se zbaví tlaku a reakční směs se zahustí. Získaný zbytek se zpracuje acetonitrilem v ultrazvukové lázni. Nerozpuštěná sraženina se odsaje, zbytek se za horka rozpustí vaši 150 ml vody, roztok se přefiltruje a vysráží se hydrochlorid přidáním 10 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odsaje a usuší se při teplotě 100 °C v horkovzdušné oběhové sušárně. Takto získaný produkt se suspenduje při teplotě v rozmezí 110 až 115 °C ve 100 ml glykolmonomethyletheru a přídavkem 38 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové se převede do roztoku. Roztok se za horka přefiltruje přes skleněnou fritu, ochladí se a vysrážený žlutý krystalizát se odsaje, promyje se ethylalkoholem a při teplotě 120 °C/1,2 kPa se usuší.
-37CZ 289076 B6
Výtěžek: 2,5 g (44 % teorie) hydrochloridu kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-7-([S,S]diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: > 335 °C (rozklad, již pod teplotou 335 °C hnědé zbarvení), otáčivost: [a]D 28 = -280,8° (c = 0,53, H2O).
Příklad 6
COOH xHCl
1,4 g (5 mmol) kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin3-karboxylové se míchá v 15 ml acetonitrilu s 1,3 g (10,3 mmol) (+)—[S,SJ—2,8— diazabicyklo[4.3.Ojnonanu za zamezení přístupu vlhkosti po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po stání přes noc se směs odsaje, promyje se acetonitrilem a pro vyčištění se chromatografúje na silikagelu (pohyblivá fáze: methylenchlorid/methanol/17% vodný amoniak 30 : 8 : 1; Rf = 0,4). Získaná kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridon-3-karboxylová se rozpustí v 15 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, tento roztok se odpaří a získaný zbytek se rozmíchá s ethylalkoholem. Sraženina se odsaje, promyje se ethylalkoholem a usuší se při teplotě 120 °C/1,2 kPa.
Výtěžek: 960 mg (47 % teorie) hydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylové, teplota tání: 345 až 346 °C (rozklad), [a]D 30 = +5,4° (c = 0,5,H2O).
Příklad 7
COOH
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1, získá se s (-)-[R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem:
A. Kyselina l-cyklopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 247 až 249 °C (rozklad),
-38GZ 289076 B6
B. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxy lová, teplota tání: 322 až 326 °C (rozklad), obsah (HPLC): 99,4%, ee: 98,6 %, [a]D 24 = +250° (c = 0,5,H2O).
Příklad 8
COOH
Analogicky jakó je uvedeno v příkladě 2, získá se s (-)-[R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem:
A. Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 192 až 195 °C (rozklad),
B. Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-yl)6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 323 až 324 °C (rozklad), obsah (HPLC): 99,9 %, [a]D 24 =+164,5° (c = 0,53, H2O).
C20H2iC1FN3O3 . HC1 (442,3) vypočteno: C 54,3 H 5,0 N 9,5 Cl 16,0 zjištěno: C 54,2 H 5,0 N9,5 Cl 16,1
Příklad 9
COOH
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1, získá se z kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a (_)-[R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonanu:
-39CŽ 289076 B6
A. Kyselina l-cyklopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 254 až 258 °C (rozklad),
B. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: nad 322 °C (rozklad), [a]D 24 =+92,5° (c = 0,53, H2O).
Příklad 10
COOH
A. Kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4~dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová,
1,43 g (5 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny ve směsi 15 ml acetonitrilu a 75 ml dimethylformamidu za přítomnosti 0,67 g (6 mmol) 1,4—diazabicyklo[2.2.2]oktanu s0,74g (5,4 mmol) 93% cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Suspenze se zahustí, získaný zbytek se rozmíchá s vodou a vytvořená sraženina se odsaje a usuší ve vakuu při teplotě 80 °C.
Výtěžek: 1,67 g (85,4 % teorie), teplota tání: 210 až 212 °C (rozklad).
B. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
1,6 g (4 mmol) produktu ze stupně A se rozpustí ve 120 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 60 °C, roztok se zahustí, získaný zbytek se rozmíchá s ethylalkoholem a vytvořená sraženina se odsaje a usuší se ve vakuu při teplotě 90 °C.
Výtěžek:’1,57 g, teplota tání: 300 až 303 °C (rozklad), obsah (HPLC): 97 %.
C. Analogicky jako je uvedeno v příkladě 10A, získá se s lR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(lR,6S-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová o teplotě tání 204 až 206 °C (rozklad).
-40CZ 289076 B6
D. Analogicky jako je uvedeno v příkladě 10B, získá se s betainem z příkladu 10C hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(lR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové o teplotě tání 324 až 325 °C (rozklad).
[a]D 24 = -241° (c = 0,59, H2O).
E. Analogicky jako je uvedeno v příkladě 10A, získá se s lS,6R-2-oxa5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(lR,6S-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová o teplotě tání 204 až 206 °C (rozklad).
[a]D 25 = +248° (c = 0,57, DMF).
F. Analogicky jako je uvedeno v příkladě 10B, získá se s betainem z příkladu 10E hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l ,4-dihydro-7-( 1 S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové o teplotě tání 323 °C (rozklad).
[a]D 25 = -238° (c = 0,5,H2O).
Příklad 11
COOH
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 10, získá se s kyselinou 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou:
A. Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 180 až 185 °C (rozklad),
B. Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4—dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 227 až 232 °C (rozklad),
C. Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(lR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 186 až 188 °C (rozklad), [a]D 26 = -269° (c = 0,5, DMF),
D. Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(lR,6S-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 278 až 280 °C (rozklad),
-41CZ 289076 B6 [a]D 24 = -208° (c = 0,5, H2O),
E. Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-7-( 1 S,6R-2-oxa-5,8-diazabi- cyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 188 až 190 °C (rozklad), [a]D 25 = +270° (c = 0,5, DMF),
F. Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(lS,6R-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 292 až 294 °C (rozklad), [a]D 27 =+193° (c = 0,5, H2O).
Příklad 12
Λ“
u
1
Δ
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 10A, získá se s kyselinou l-cyklopropyl-6,7-difluor-
1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou:
A. Kyselina l-cyklopropyI-6-fluor-l,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 246 až 249 °C (rozklad), (z glykolmonomethyletheru),
B. Kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-( 1 R,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.OJnon8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 243 až 245 °C (rozklad),
C. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(lR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 300 °C (rozklad), [a]D 23 =-99° (c = 0,5, H2O).
-42CZ 289076 B6
Příklad 13
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 10A, se získá s kyselinou 1-cyklopropyl-5,6,7,8tetrafluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou;
A. Kyselina l-cyklopropyl-5,6,7,8-trifluor-l ,4—dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 210 až 216 °C (rozklad),
B. Kyselina l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l ,4-dihydro-7-( lR,6S-2-oxa-5,8-diazabi- cyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 234 až 237 °C (rozklad), [a]D 24 = -287° (c = 0,5, DMF),
C. Kyselina l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l ,4—dihydro-7-(l S,6R-2-oxa-5,8-diazabi- cyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 236 až 237 °C (rozklad), [a]D 24 = +282° (c = 0,5, DMF).
Příklad 14
COOH
A. 4,1 g (10 mmol) produktu z příkladu 13A se smísí ve 40 ml pyridinu s 5 ml kapalného amoniaku a reakční směs se zahřívá vautoklávu po dobu 10 hodin na teplotu 130 °C. Po ochlazení se vytvořená sraženina odsaje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 100 °C v oběhové horkovzdušné sušárně. Surový produkt (2 g) se přečistí krystalizací z glykolmonomethyletheru, přičemž se získá žlutý krystalizát.
Výtěžek: 1,3 g (31 % teorie) kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(cis2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4—oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 233 až 240 °C (rozklad).
-43CZ 289076 B6
B. Analogicky se získá s produktem z příkladu 13C kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6,8difluor-1,4-dihydro-7-( 1 R,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 212 až 214 °C (rozklad), [a]D 25 = -260° (c = 0,5, DMF).
C. Analogicky se získá s produktem z příkladu 13C kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6,8difluor-1,4-dihydro-7-( 1 S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 213 až 215 °C (rozklad), [a]D 26 = +261° (c = 0,5, DMF), hmotové spektrum: m/e 406 (M+, 95 %), 346,249,98,41,28, (100 %).
Příklad 15
(S) coo- ch2- ch- ch2- ch3 ch3 xCF3COOH
A. Kyselina 7-(2-terc.-butoxykarbonyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l-cyklopropyl-6,8difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
7,8 g (20 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se rozpustí v 60 ml směsi dioxanu a vody 2 : 1 a 20 ml 1 n hydroxidu sodného a za chlazení ledem a míchání se smísí s 5,24 g (24 mmol) di-tercbutylesteru kyseliny pyrouhličité. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a pak se nechá stát přes noc. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se 250 ml vody a přes noc se usuší při teplotě 50 °C v horkovzdušné oběhové sušárně.
Výtěžek: 9,34 g (95,5 % teorie), teplota tání: 216 až 219 °C (rozklad).
B. 2S-methyl-l-butylester kyseliny 7-(2-terc.-butoxykarbonyl-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]non8-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
2,15 g (4,4 mmol) produktu ze stupně A se při teplotě místnosti suspenduje v 60 ml směsi tetrahydrofúranu a vody (1 : 1) a ktéto suspenzi se přidá 1,65 g (5 mmol) uhličitanu česného. Reakční směs se nechá reagovat po dobu 20 minut v ultrazvukové lázni při teplotě asi 40 °C a při teplotě 40 °C/12 mbar se oddestiluje asi 40 ml rozpouštědla. Zbylý roztok se lyofilizuje, přičemž se získá lehce rozpustná česná sůl. 3,3 g této surové soli se rozpustí ve 40 ml dimethylformamidu, smísí se s 1,4 g S-(+)-l-brom-2-methyl-butanu a nechá se reagovat přes noc v ultrazvukové lázni při teplotě v rozmezí 40 až 50 °C. Takto získaná suspenze se zahustí, zbytek se smísí s vodou a extrahuje se methylenchloridem. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se roztok zahustí a získaný zbytek se čistí chromatografícky (silikagel, pohyblivá fáze: methylenchlorid/methanol 95 :5).
-44CZ 289076 B6
Výtěžek: 950 mg (38 % teorie), teplota tání: 72 až 83 °C (rozklad).
C. Trifluoracetát 2S-methyl-l-butylesteru kyseliny l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
570 mg (1 mmol) produktu ze stupně B se při teplotě místnosti rozpustí ve 3 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se při teplotě 60 °C/12 mbar zahustí. Takto získaná vazká olejovitá kapalina se rozmíchá s 5 ml diethyletheru, přičemž vypadne pevný produkt. Tento se odsaje, promyje se diethyletherem a při teplotě 80 °C se za vysokého vakua usuší.
Výtěžek: 450 mg (78 % teorie), teplota tání: 214 až 216 °C (rozklad), [a]D 25 = +2,8° (c = 0,5, DMF).
Příklad 16
COOH
390 mg (1 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se v ultrazvukové lázni rozpustí při teplotě místnosti v roztoku 40 mg hydroxidu sodného ve 3 ml vody a tento roztok se za chlazení ledem smísí s roztokem 160 mg (1,1 mmol) R-(+)-a-methyl-benzyl-izokyanátu. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se dioxanem a při teplotě 100 °C se za vysokého vakua usuší.
Výtěžek: 530 mg (99 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4—dihydro-4-oxo-7-(2[lR-fenyl-ethyl-amino-karbonyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 208 až 210 °C (rozklad), [a]D 25 = -23,2° (c = 0,5, DMF).
Reakční produkt se dá chromatograficky rozdělit na diastereomery a karbamoylový zbytek kyselou hydrolýzou opět odstranit, přičemž se získají sloučeniny z příkladu 1, popřípadě 7.
Příklad 17
-45CZ 289076 B6
1,52 g (5 mmol) ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové se ve 30 ml acetonitrilu nechá reagovat s 550 mg (5 mmol) 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 760 mg (6 mmol) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C a po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C. Po ochlazení se takto získaná suspenze odsaje, sraženina se promyje vodou a při teplotě 90 °C se ve vakuu usuší.
Výtěžek: 0,99 g (47,5 % teorie) ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 194 až 195 °C (z acetonitrilu), [a]d 23 = (c = 0,51, CHCLj).
Příklad 18
1,4 g (5 mmol) kyseliny 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de]- [1.4] benzoxacin-6-karboxylové se nechá reagovat v 15 ml acetonitrilu a 7,5 ml dimethylformamidu s 0,85 g (7,7 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 0,7 g (5,6 mmol) (+)- [5.5] -2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu analogicky jako je uvedeno v příkladě 1.
Výtěžek: 1,24 g (64% teorie) kyseliny 10-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-9-fluor2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxacin-6-karboxylové, teplota tání: 265 až 268 °C (rozklad), [a]D 25 = -232,2° (c = 0,58, CHCI3).
Analogicky se získá také kyselina 3S-10-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-9-fluor-2,3dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxacin-6-karboxylová.
Příklad 19
COOH
Kyselina l-cyklopropyl-6,7-difluor-l ,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová se nechá reagovat analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 a reakční produkt se čistí chromatograficky (silikagel, pohyblivá fáze: methylenchlorid/methanol/17% vodný amoniak 30:8: 1). Získá se takto kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
-46CZ 289076 B6
Teplota tání: 203 až 208 °C (rozklad), [a]D 23 = -193° (c = 0,4 m, CHCL3).
Příklad 20
Nechá se reagovat analogicky jako je uvedeno v příkladě IA s kyselinou l-ethyl-6,7,8-trifluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou a získá se kyselina l-ethyl-7-([S,S]-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-dÍfluor-l,4-dihydro—4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
Teplota tání: 236 až 239 °C (rozklad) (kryst. z glykolmonomethyletheru), [a]D 23 = -186,3e (c = 0,3, CHC13).
Příklad 21
xHCl
A. Ethylester kyseliny 7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6fluor-1,4—dihydro-4—oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylové
1,9 g (5 mmol) ethylesteru kyseliny 7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxol,8-nafthyridin-3-karboxylové se ve 20 ml acetonitrilu míchá za přítomnosti 560 mg (5 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu se 680 mg (5,4 mmol) [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu po dobu 3 hodin při teplotě 10 °C. Vytvořená suspenze se odsaje, promyje se vodou a odsaje se. Získá se takto 0,35 g produktu. Zahuštěním matečného roztoku, rozmícháním získaného zbytku s vodou, izolací nerozpustného produktu a chromatografíckým čištěním (silikagel, pohyblivá fáze: dichlormethan/methanol/17% vodný amoniak) se izoluje dalších 0,7 g produktu.
Celkový výtěžek: 1,05 g (44 % teorie), teplota tání: 184 až 185 °C (rozklad), [a]D 23 = +6,8° (c = 0,46, CHC13).
-47ČZ 289076 B6
B. Hydrochlorid kyseliny 7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l-(2,4-difluorfenyl)-6fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylové
0,8 g (1,7 mmol) produktu ze stupně A se zahřívá ve směsi 10 ml kyseliny octové a 8 ml polozředěné kyseliny chlorovodíkové po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahustí, zbytek se rozmíchá s malým množstvím vody, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se ledovým ethylalkoholem a usuší se.
Výtěžek: 0,67 g (83 % teorie), teplota tání: 324 až 326 °C (rozklad), [a]D 25 = +10,8° (c = 0,37, DMF).
Příklad 22
COOH
0,56 g (2 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3chinolinkarboxylové se zahřívá s 0,38 g (3 mmol) [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a 0,45 g (4 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu ve 3,5 ml dimethylsulfoxidu po dobu 2 hodin na teplotu 120 °C. Po ochlazení se za vysokého vakua rozpouštědlo odstraní. Získaný zbytek se vyjme do acetonitrilu, pevná látka se oddělí, promyje se acetonitrilem a usuší se při teplotě v rozmezí 60 až 80 °C.
Výtěžek: 0,5 g (65 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl~7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8yl)-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxy lové, teplota tání: 217 až 219 °C (rozklad), [a]D 25 = -119° (c = 0,5, DMF).
Příklad 23
COOH
A. 837 mg (3 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 10 ml acetonitrilu a 5 ml dimethylformamidu po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem s 1,1 g (10 mmol) dihydrochloridu lR,6S-2-oxa-5,8
-48CZ 289076 B6 diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Reakční směs se potom odpaří, zbytek se rozmíchá se 30 ml vody a získaná sraženina se odsaje a usuší se ve vakuu při teplotě 80 °C.
Výtěžek: 400 mg (34% teorie) kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-5-methyl-7(1 R,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-y I)—4—oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 213 až 214 °C (rozklad).
B. 0,4 g betainu ze stupně A se rozpustí v 5 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, tento roztok se zahustí a zbytek se rozmíchá s asi 3 ml ethylalkoholu. Získaná sraženina se odsaje a usuší se při 80 °C/1,2 kPa.
Výtěžek: 290 mg (66 % teorie) hydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-5methyl-7-( 1 R,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 305 až 308 °C (rozklad), [a]D 23 = -79° (c = 0,52, H2O).
Příklad 24
362 mg (1 mmol) kyseliny 5-brom-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 3 ml acetonitrilu a 1,5 ml dimethylformamidu po dobu 1,5 hodiny pod zpětným chladičem se 220 mg (2 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 220 mg (1,1 mmol) dihydrochloridu lS,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Získaná suspenze se ochladí, sraženina se odsaje, rozmíchá se se 30 ml vody a vysuší se za vysokého vakua při teplotě 90 °C.
Výtěžek: 320 mg (68 % teorie) kyseliny 5-brom-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7(1 S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3,0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 263 až 264 °C (rozklad), [a]D 30 = +251° (c = 0,3, CH2C12).
Příklad 25
COOH
-49CZ 289076 B6
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 se získá za použití [S,S]-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3 .OJnonanu:
A. Kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluor-l ,4-dihydro-7-([S,S]-2-methyl-2,8-diazabi- cyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová;
teplota tání: 230 až 233 °C (rozklad) (kiyst. z glykolmonomethyletheru).
B. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-([S,S]-2-methyl-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové;
teplota tání: 258 až 260 °C (rozklad), [a]D 25 = -216,3° (c = l,H2O).
Příklad 26
COOH
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 se získá za použití [R,R]-2-methyl-2,8diazabicyklo[4.3 .OJnonanu:
A. Kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluor-l ,4-dihydro-7-([R,RJ-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0Jnon-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová;
teplota tání: 228 až 230 °C (rozklad)(kryst. z glykolmonomethyletheru).
B. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-([R,R]-2-methyl-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-cíiinolinkarboxylové;
teplota tání: 258 až 260 °C (rozklad), [a]D 25 =+213,8° (c=1,H2O).
Příklad 27
CH3-CO-CH2CH2
COOH
1,95 g (5 mmol) produktu z příkladu IA se zahřívá v 50 ml ethylalkoholu po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem se 2,1 g (30 mmol) methyl-vinylketonu. Reakční směs se potom zahustí,
-50CZ 289076 B6 zbytek se rozmíchá s vodou, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se ethylalkoholem a usuší se při 100 °C/1,2 kPa.
Výtěžek: 2,1 g (91,5 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7([S, S]-2-[3-oxo-1 -butyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 181 až 183 °C (rozklad)(kryst. z glykolmonomethyletheru), [a]D 24 = -120,7° (c = 0,57, CH2C12).
Příklad 28
COOH
1,95 g (5 mmol) produktu z příkladu 1A se zahřívá ve 30 ml dimethylformamidu po dobu 3 hodin na teplotu v rozmezí 50 až 80 °C s 1,0 g (10,8 mmol) chloracetonu a 1,3 g (13 mmol) triethylaminu. Získaný roztok se zahustí, zbytek se rozmíchá s vodou (pH6), nerozpustná sraženina se odsaje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 100 °C v horkovzdušné oběhové sušárně (surový výtěžek: 1,3 g). Překiystalizuje se z glykolmonomethyletheru.
Výtěžek: 1,12 g (50 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7([S,S]-2-[2-oxopropyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 181 až 184 °C (rozklad), [a]D 23 = -72° (c = 0,55, CHC13).
Příklad 29
CH3-CO-CH2CH2
COOH
A. Analogicky jako v příkladě 27 se nechá reagovat produkt z příkladu 2A a získá se kyselina 8chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-([S,S]-2-[3-oxo-l-butyl]-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 107 až 109 °C, [a]D 23 = -53° (c = 0,67, CHC13), obsah: 99,2% (HPLC).
-51CZ 289076 B6
B. Analogicky se získá s kyselinou 8-chlor-l-cyklopropyl-7-cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou rac. kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(cis-2-[3-oxo-l-butyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8yl)-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 124 až 125 °C.
Příklad 30
COOH
1,56 g (4 mmol) produktu z příkladu 10A se smísí ve 30 ml dimethylformamidu s 0,82 g (8,8 mmol) chloracetonu a 1,05 g (10,4 mmol) triethylaminu a reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu v rozmezí 50 až 80 °C. Získaný žlutý roztok se zahustí při teplotě 80°C/l,5 kPa a olejovitý zbytek se tak dlouho promíchává s vodou, dokud neztuhne. Pevný produkt se odsaje, promyje se vodou a překrystalizuje se z glykolmonomethyletheru.
Výtěžek: 830 mg (47 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(cis5-[2-oxopropyl]-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 192 až 193 °C (rozklad).
Příklad 31
COOH
1,56 g (4 mmol) produktu z příkladu 10A se zahřívá v 50 ml ethylalkoholu po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem s 1,8 g (25,6 mmol) methylvinylketonu. Získaná suspenze se zahustí při teplotě 70°C/l,2kPa, zbytek se rozmíchá s vodou a překrystalizuje se z glykolmonomethyletheru.
Výtěžek: 1,33 g (72 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(cis5-[3-oxo-l-butyl]-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 188 až 189 °C (rozklad).
-52CZ 289076 B6
Příklad 32
C2H5O2C-CH2-CH2
COOH
1,95 g (4,8 mmol) produktu z příkladu 2A se zahřívá ve 30 ml glykolmonomethyletheru po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem se 3 g (30 mmol) ethylesteru kyseliny akrylové. Reakční směs se potom odpaří, zbytek se rozmíchá s vodou, získaná sraženina se odsaje a vysuší (surový výtěžek: 1,9 g). Překrystalizuje se z glykolmonomethyletheru.
Výtěžek: 1,45 g (60 % teorie) kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2-[2-ethoxykarbonylethyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 117 až 118 °C (rozklad), [a]D 28 = -103,5° (c = 0,49, DMF), obsah: 99,6% (HPLC).
Příklad 33 nc-ch2-ch2
COOH
1,95 g (4,8 mmol) produktu z příkladu 2A se zahřívá po dobu 5 hodin ve 30 ml ethylalkoholu s 0,8 g (15 mmol) akrylonitrilu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom odpaří, zbytek se rozmíchá s vodou, vysuší se (surový výtěžek 1,9 g) a překrystalizuje se z glykolmonomethyletheru.
Výtěžek: 1,6 g (73 % teorie) kyseliny 8-chlor-7-([S,S]-2-[2-kyanoethyl]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 153 až 155 °C (rozklad), [a]D 27 = -98,6° (c = 0,53, DMF), obsah: 96% (HPLC), hmotové spektrum: m/e 458 (Mf), 250,149 (100 %, C9H13N2), 110,49.
-53CZ 289076 B6
Příklad 34 ch3ooc
COOH
1,95 g (5 mmol) produktu z příkladu 1A se zahřívá v 60 ml ethylalkoholu po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem s 1,2 g (8 mmol) dimethylesteru kyseliny acetylendikarboxylové. Získaná suspenze se zahustí, zbytek se rozmíchá s vodou a sraženina se odsaje a usuší. Surový produkt (2,3 g) se překrystalizuje ze směsi glykolmonomethyletheru a dimethylformamidu.
Výtěžek: 2 g (74 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-7-[2-(l,2-bis-methoxykarbonyl-vinyl)1 S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluor-l ,4—dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 262 až 264 °C (rozklad), [a]D 24 = +28,8° (c = 0,24, CH2C12).
Příklad 35
COOH
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 34 se nechá reagovat produkt z příkladu 2A s dimethylesterem kyseliny acetylendikarboxylové. V 87% výtěžku se získá kyselina 8-chlor-lcyklopropyl-7-[2-(l,2-bis-methoxykarbonyl-vinyl)-lS,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 210 až 212 °C (rozklad), [a]D 24 = +16,6° (c = 0,5, DMF).
Příklad 36
COOH
-54CZ 289076 B6
780 mg (2 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se v 15 ml ethylalkoholu zahřívá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny s 500 mg (5 mmol) ethylesteru kyseliny propiolové.
Vzniklá suspenze se ochladí, sraženina se odsaje, promyje se 25 ml ethylalkoholu a při teplotě 80 °C se za vysokého vakua usuší.
Výtěžek: 880 mg (90 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-7-[2-(trans-2-ethoxykarbonyl-vinyl)cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, ío teplota tání: 244 až 246 °C.
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 36, se získají zodpovídajících meziproduktů následující sloučeniny:
-55CZ 289076 B6
Λ JP JP u δ
5 í o δ 3
O 0» δ * vj w ► δ
ví ví v> cs w>
o‘ o o’ v> o cs V»
JÍ R R 9’ R 9 Q
42 3 42 B 42 B B
Q o 0 X-' ν-.
CO v*> «Μ 6 tí O
o m *t o CO 00
¥ CS 1 t a CM • +
COOH
δ 6 z § & 6 e>
-56CZ 289076 B6
Analogicky jako v př. 36 se získá z odpovídajících meziproduktů :
-57CZ 289076 B6
Příklad 48
Analogicky jako je popsáno v příkladě 36 se nechá reagovat kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová s methylesterem kyseliny propiolové v ethylalkoholu nebo methylalkoholu a získá se kyselina 8chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-[2-trans-2-methoxykarbonyl-vinyl)-[S,S]-2,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 220 až 222 °C (rozklad), [a]D 24 = +8,2° (c = 0,5, CHClj).
Příklad 49
COOH
407,5 g (1 mmol) kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(lS,6R-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (z příkladu 1 IE) se v 10 ml methylalkoholu zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem se 210 mg (2,5 mmol) ethylesteru kyseliny propiolové. Reakční směs se potom zahustí a krystalizuje se izolovaný surový produkt (450 mg) ze 4 ml acetonitrilu.
Výtěžek: kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-7-[5-trans-2-methoxykarbonyl-vinyl)-lS,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 153 až 156 °C (rozklad), [a]D 28 = +36° (c = 0,5, CHC13).
-58CZ 289076 B6
Příklad 50
COOH
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 49 se nechá reagovat sloučenina z příkladu 13 A a získá se kyselina l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4—dihydro-7-[5-(trans-2-methoxykarbonyl-vinyl)cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
Teplota tání: 169 až 170 °C (rozklad)(kryst. z glykolmonomethyletheru).
Příklad 51
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 49 se nechá reagovat sloučenina z příkladu 10E a získá se kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4—dihydro-7-[5-(trans-2-methoxykarbonyl-vinyl)lS,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
Teplota tání: 230 až 234 °C (rozklad)(kryst. z glykolmonomethyletheru). [a]D 28 = -27° (c = 0,5, CHC13).
Příklad 52
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 49 se nechá reagovat sloučenina z příkladu 24 a získá se kyselina 5-brom-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[5-(trans-2-methoxykarbonyl30 vinyl)-l S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
-59CZ 289076 B6
Teplota tání: 158 až 160 °C (rozklad)(kryst. z isopropylalkoholu). [a]D 28 = +8° (c = 0,27, CHC13).
Příklad 53
COjCjHs
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 36 se nechá reagovat sloučenina z příkladu 17 a získá se ethylester kyseliny l-cyklopropyl-7-[2-(trans-2-ethoxykarbonyl-vinyÍ)-l S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové.
Teplota tání: 168 až 169 °C.
Příklad 54
818 mg (2 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-7-(lR,6S-2-oxa-5,8diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (z příkladu 13B) se smísí v 15 ml ethylalkoholu se 680 mg (4 mmol) diethylesteru kyseliny acetylendikarboxylové a směs se zpracovává po dobu jedné hodiny při teplotě 30 °C v ultrazvukové lázni. Vytvořená suspenze se odsaje, promyje se ethylalkoholem a za vysokého vakua se usuší při teplotě 70 °C.
Výtěžek: 890 mg (77 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-7-[5-(l,2-bis-ethoxykarbonyl-vinyl)lR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-^-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 220 až 222 °C (rozklad)(kryst. z glykolmonomethyletheru), [a]D 25 = -57° (c = 0,5, CHCI3).
-60CZ 289076 B6
Příklad 55
Analogicky jako je popsáno v příkladě 36 se nechá reagovat kyselina l-cyklopropyl-6,8difluor-l,4-dihydro-7-(trans-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a získá se kyselina l-cyklopropyl-7-[5-(trans-2-ethoxykarbonyl-vinyl)-trans-2oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluor-l,4—dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
Teplota tání: 266 až 268 °C (rozklad) (krysí, z glykolmonomethyletheru).
Příklad 56 ch3ooc
COOH
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 36 se nechá reagovat kyselina l-cyklopropyl-6,8difluor-l,4-dihydro-7-(trans-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová s methylesterem kyseliny propiolové a získá se kyselina l-cyklopropyl-7-[5(trans-2-methoxykarbonyl-vinyl)-trans-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluorl,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
Teplota tání: 275 až 277 °C (rozklad).

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové obecného vzorce I ve kterém
    A značí skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3 nebo N,
    R1 značí ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu, nebo
    A a R1 mohou společně značit můstek struktury
    -O-CH2-CH(CH3)-,
    R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
    B značí zbytek vzorců ve kterých
    Y značí kyslíkový atom nebo methylenovou skupinu a
    R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, 5-methyl-2-oxol,3-dioxol-4-yl-methylovou skupinu, nebo skupiny -CH2-CO-CH3, -CH^O-CeHs, -CH2CH2-CO-CH3, -CH2CH2CO2R', RO2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R'
    I nebo -CH2CH2-CN, přičemž
    -62CZ 289076 B6
    R' značí alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
  2. 2. Derivát kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1, kterým je kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-8-methoxy-l,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylová a její farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídající karboxylové kyseliny s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
  3. 3. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1, kterými jsou kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l ,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylová, kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicykÍo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4dihydro-:4-oxo-3-chinolinkarboxylová a kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-5,6,8-trifluor-l ,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylová, a jejich soli;
  4. 4. Způsob výroby derivátů chinolonkarboxylových a nafthyridonkarboxylových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    A značí skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3 nebo N,
    R1 značí ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu, nebo
    A a R1 mohou společně značit můstek struktury
    -O-CH2-CH(CH3)-,
    R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
    B značí zbytky vzorců ve kterých
    Y značí kyslíkový atom nebo methylenovou skupinu a
    -63CZ 289076 B6
    R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, 5-methyl-2-oxol,3-dioxol-4-yl-methylovou skupinu, nebo skupiny -CH2—CO-CH3, -CH2-CO-C6H5, -CH2CH2-CO-CH3, -CH2CH2CO2R', RO2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R'
    I nebo-CH2CH2-CN, přičemž
    R' značí alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, vyznačující se tím, že se pro výrobu sloučenin, ve kterých R4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V (V), ve kterém mají A, R1, R2 a X1 výše uvedený význam a X2 značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, s enantiomemě čistými sloučeninami obecných vzorců VI
    H
    N , O 17 / v R N Y \___f
    H (VI), ve kterých
    Y značí kyslíkový atom nebo methylenovou skupinu a
    R4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě za přítomnosti látek vázajících kyseliny, a reakční produkt se popřípadě nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce lila
    R4-X3 (Hla), ve kterém
    X3 značí atom halogenu a
    R4 značí 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methylovou skupinu, nebo skupinu -CH2-COCH3, -CH2-CO-C6H5, -CH2CH2CO2R' a -CH2CH2-CN,
    -64CZ 289076 B6 přičemž
    R' značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, nebo s Michaelovým akceptorem, jako je dialkylester kyseliny acetylendikarboxylové s 1 až 3 uhlíkovými atomy v obou alkylech, alkylesterem kyseliny propiolové s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu nebo se sloučeninou obecného vzorce IV
    CH2=CH-R5 (IV), ve kterém
    R5 značí skupinu COCH3, CO2R' nebo CN.
  5. 5. Enantiomemě čisté sloučeniny obecných vzorců VI ve kterých
    Y značí kyslíkový atom nebo methylenovou skupinu a
    R4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, jako meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
  6. 6. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až 3 pro potírání nemocí.
  7. 7. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až 3 pro potírání infekčních onemocnění.
  8. 8. Farmaceutický prostředek santibakteriálním účinkem, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až 3.
  9. 9. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv.
CS19923966A 1992-01-10 1992-12-29 Enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové CZ289076B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4200414A DE4200414A1 (de) 1992-01-10 1992-01-10 Chinolon- und naphthyridon-carbonsaeure-derivate
DE4208792A DE4208792A1 (de) 1992-03-19 1992-03-19 Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate
DE4208789A DE4208789A1 (de) 1992-03-19 1992-03-19 Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ396692A3 CZ396692A3 (en) 1993-08-11
CZ289076B6 true CZ289076B6 (cs) 2001-10-17

Family

ID=27203290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS19923966A CZ289076B6 (cs) 1992-01-10 1992-12-29 Enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0550903A1 (cs)
JP (3) JPH05271229A (cs)
KR (1) KR100251886B1 (cs)
CN (3) CN1043142C (cs)
AU (1) AU669502B2 (cs)
CA (1) CA2086914C (cs)
CZ (1) CZ289076B6 (cs)
FI (3) FI104174B1 (cs)
HU (1) HU219488B (cs)
MX (1) MX9207604A (cs)
MY (1) MY115416A (cs)
NO (1) NO301420B1 (cs)
NZ (1) NZ245640A (cs)
PL (1) PL174853B1 (cs)
SK (3) SK282971B6 (cs)
TW (1) TW209865B (cs)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04445A (ja) 1990-04-17 1992-01-06 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
EP0720049B1 (en) 1990-05-09 1999-08-04 Fuji Photo Film Co., Ltd. Photographic processing composition and processing method using the same
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
CA2112165C (en) * 1992-12-25 2003-04-08 Makoto Takemura Bicyclic amine derivatives
KR0148277B1 (ko) * 1993-01-18 1998-11-02 채영복 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법
DE4301246A1 (de) * 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
JP3372994B2 (ja) 1993-06-11 2003-02-04 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
DE4342186A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten
DE4418510A1 (de) * 1994-05-27 1995-11-30 Bayer Ag 1,9-überbrückte Thiazolol[3,4-a]chinolinderivate
AU6221296A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Bayer Aktiengesellschaft Testing device for determining the susceptibility of microor ganisms to inhibitory agents
DE19546249A1 (de) * 1995-12-12 1997-06-19 Bayer Ag Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19652239A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
DE19735198A1 (de) * 1997-08-14 1999-02-18 Bayer Ag Verfahren zur Racematspaltung von cis- und trans-Pyrrolopiperidin
BR9812553B1 (pt) * 1997-09-25 2010-06-01 formulação medicamentosa em pélete de difusão controlada e em um sistema matriz.
DE19751948A1 (de) * 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
DE19821039A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
US6716830B2 (en) 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
AR020661A1 (es) * 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
EE04418B1 (et) * 1998-11-10 2005-02-15 Bayer Aktiengesellschaft Moksifloksatsiini farmatseutiline preparaat
KR100768034B1 (ko) 1999-03-17 2007-10-17 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 의약 조성물
DE19927412A1 (de) 1999-06-16 2000-12-21 Bayer Ag Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan
DE19931115A1 (de) * 1999-07-06 2001-01-11 Bayer Ag Racemisierung von R, S-Dioxo-Benzylpyrrolopiperidin
DE19962470A1 (de) 1999-12-22 2001-07-12 Schulz Hans Herrmann Verwendung von Chemotherapeutika
DE10226923A1 (de) * 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
ES2319125T3 (es) * 2003-11-20 2009-05-04 Chemi S.P.A. Polimorfos del clorhidrato del acido 1-ciclopropil-7-((s,s)-2,8-diazadiciclo(4.3.0)-non-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina carboxilico y metodos para la preparacion de los mismos.
ITMI20032259A1 (it) 2003-11-20 2005-05-21 Chemi Spa Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione
CN1244582C (zh) * 2004-04-21 2006-03-08 中国医学科学院医药生物技术研究所 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途
US7759362B2 (en) 2004-04-21 2010-07-20 Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof
ES2284380B1 (es) * 2006-03-10 2008-11-01 Quimica Sintetica S.A. Procedimiento para la preparacion de moxifloxacino y moxifloxacino clorhidrato.
US20100204470A1 (en) 2006-06-27 2010-08-12 Sandoz Ag method for salt preparation
KR20150048920A (ko) 2006-11-13 2015-05-07 씨아이피엘에이 엘티디. 목시플록사신 염산염의 합성방법
WO2008059521A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Msn Laboratories Limited Novel process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride and a novel polymorph of moxifloxacin
US7692015B2 (en) 2007-01-05 2010-04-06 Zheqing Wang Economical process for preparing (S, S)-2, 8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and its enantiomer
WO2008102188A1 (en) 2007-02-22 2008-08-28 Tibor Nagy Procedure to manufacture and use beer and other types liquids treated with neodimium magnet
EP2083010A1 (en) 2008-01-08 2009-07-29 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof
EP2154137A1 (en) 2008-08-04 2010-02-17 Chemo Ibérica, S.A. Crystalline form of moxifloxacin base
IT1393337B1 (it) 2009-03-06 2012-04-20 Italiana Sint Spa Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina
EP2423211B1 (en) * 2009-04-20 2014-04-16 Kaneka Corporation Processes for producing (1s,6s)- or (1r,6r)-cis-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and intermediate thereof
IT1398952B1 (it) 2010-03-19 2013-03-28 F S I Fabbrica Italiana Sint Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali
CN101941969B (zh) * 2010-09-30 2012-05-23 江苏正大丰海制药有限公司 盐酸莫西沙星的制备方法
CN102675308A (zh) * 2011-03-17 2012-09-19 苏州中科天马肽工程中心有限公司 一种制备8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法
CN102675307A (zh) * 2011-03-17 2012-09-19 苏州中科天马肽工程中心有限公司 一种制备手性化合物8-苯乙基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法
ITTO20110705A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Italiana Sint Spa Procedimento di preparazione della moxifloxacina cloridrato e relativi intermedi
CN102964346B (zh) * 2011-09-01 2015-04-22 中国中化股份有限公司 一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法
CN103044418B (zh) * 2011-10-14 2015-02-04 上海朴颐化学科技有限公司 (s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称合成方法、相关原料及制备方法
CN102408427B (zh) * 2011-10-22 2012-12-12 浙江普洛康裕制药有限公司 莫西沙星中间体〔1s，6r〕—8—苄基—7，9—二氧—2，8—二氮杂双环［4．3．0］壬烷的制备方法
BRPI1106900A2 (pt) 2011-12-26 2013-11-05 Ems Sa Composição farmacêutica sólida compreendendo antibótico da familia das quinolonas e processo de sua obtenção
FR2992218B1 (fr) 2012-06-22 2015-01-23 Rivopharm Sa Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine et procede de preparation
WO2014087292A1 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Mankind Research Centre An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
CN103012452B (zh) * 2012-12-25 2015-12-02 浙江新和成股份有限公司 一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法
UA106556C2 (uk) * 2013-05-13 2014-09-10 Наталья Николаевна Деркач СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (1-ЦИКЛОПРОПІЛ-6-ФТОР-1,4-ДИГІДРО-8-МЕТОКСІ-7-[(4aS,7aS)-ОКТАГІДРО-6Н-ПІРОЛО[3,4-b]-4-ОКСО-3-ХІНОЛІНКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ
CN103724262B (zh) * 2013-12-10 2016-05-18 广东省第二人民医院 一种氟喹诺酮银化合物及其制备方法和用途
CN104860944A (zh) * 2015-06-09 2015-08-26 内蒙古东北六药集团有限公司 盐酸莫西沙星的生产方法
CN108872413B (zh) * 2018-04-27 2021-06-08 山东齐都药业有限公司 检测(s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷中对映异构体含量的方法
CN110627768B (zh) * 2018-06-22 2021-11-09 扬子江药业集团有限公司 一种莫西沙星降解杂质j的制备方法
CN110183445B (zh) * 2019-06-28 2021-08-24 昆明学院 莫西沙星及其衍生物的合成方法
RU2713932C1 (ru) * 2019-10-31 2020-02-11 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Соединения фторхинолонового ряда на основе производных пиридоксина, обладающие антибактериальными свойствами
CN112939849B (zh) * 2019-12-11 2022-05-03 浙江新和成股份有限公司 一种(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷中间体及其制备方法和应用
CN110981874A (zh) * 2020-03-05 2020-04-10 北京四环生物制药有限公司 一种盐酸莫西沙星的制备方法
CN112409352B (zh) * 2020-11-20 2022-05-24 华南理工大学 一类莫西沙星类药物衍生物及其制备方法和应用
CN112574197B (zh) * 2020-12-07 2021-12-31 泰安汉威集团有限公司 一种化合物c的手性纯化方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0754229B2 (ja) * 1987-09-28 1995-06-07 松下冷機株式会社 冷蔵庫
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
FI901201A0 (fi) * 1989-03-13 1990-03-09 Bristol Myers Squibb Co Antibakteriella 5-substituerade 1,4-dihydro-4-oxonaftyridin-3-karboxylatderivat och deras framstaellning.
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
JPH03188080A (ja) * 1989-12-15 1991-08-16 Banyu Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FI110943B (fi) 2003-04-30
NO924978L (no) 1993-07-12
PL174853B1 (pl) 1998-09-30
SK2232000A3 (sk) 2006-05-04
FI990207A0 (fi) 1999-02-03
TW209865B (cs) 1993-07-21
JP4111431B2 (ja) 2008-07-02
CN1075499C (zh) 2001-11-28
HU9300034D0 (en) 1993-04-28
FI20020059A (fi) 2002-01-11
PL297338A1 (en) 1993-09-06
NO924978D0 (no) 1992-12-22
JP2003026574A (ja) 2003-01-29
AU3105493A (en) 1993-07-15
JP2003048890A (ja) 2003-02-21
FI930049A0 (fi) 1993-01-07
KR930016421A (ko) 1993-08-26
HUT64065A (en) 1993-11-29
NO301420B1 (no) 1997-10-27
MY115416A (en) 2003-06-30
FI113771B (fi) 2004-06-15
CN1043142C (zh) 1999-04-28
CN1192440A (zh) 1998-09-09
EP0550903A1 (de) 1993-07-14
NZ245640A (en) 1995-03-28
FI930049A (fi) 1993-07-11
CA2086914C (en) 2005-03-15
KR100251886B1 (ko) 2000-07-01
AU669502B2 (en) 1996-06-13
FI104174B (fi) 1999-11-30
SK285155B6 (sk) 2006-07-07
JPH05271229A (ja) 1993-10-19
SK285223B6 (sk) 2006-09-07
SK2212000A3 (sk) 2006-05-04
CA2086914A1 (en) 1993-07-11
FI104174B1 (fi) 1999-11-30
SK396692A3 (en) 2002-09-10
FI990207A (fi) 1999-02-03
CN1212256A (zh) 1999-03-31
HU219488B (hu) 2001-04-28
CN1061351C (zh) 2001-01-31
MX9207604A (es) 1993-10-01
SK282971B6 (sk) 2003-01-09
CZ396692A3 (en) 1993-08-11
CN1074218A (zh) 1993-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289076B6 (cs) Enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové
AU674272B2 (en) Intermediates for the manufacture of 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acids
HU196986B (en) Process for producing new naphtiridine- and quinoline-carboxylic acids of antibacterial activity and pharmaceutical compositions containing them
US5091384A (en) Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds
CZ9302001A3 (en) Quinolonecarboxylic acids
CZ288493B6 (en) Derivatives of 7-isoindolinylquinolone and 7-isoindolinylnaphthyridone, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use as well as medicaments in which the derivatives are comprised
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
JPH06228154A (ja) キノロンカルボン酸
RU2105770C1 (ru) Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли, фармацевтическая композиция
JPH08225567A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
KR100266888B1 (ko) 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체의 전구체
CZ280594A3 (en) Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments
CA2443307C (en) Quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid derivatives
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
PL175687B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono-i naftyrydono-karboksylowych
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20121229

MK4A Patent expired

Effective date: 20140621