CN102408427B - 莫西沙星中间体〔1s，6r〕—8—苄基—7，9—二氧—2，8—二氮杂双环［4．3．0］壬烷的制备方法 - Google Patents

莫西沙星中间体〔1s，6r〕—8—苄基—7，9—二氧—2，8—二氮杂双环［4．3．0］壬烷的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种莫西沙星中间体(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法。顺式-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和N-乙酰-L-亮氨酸在拆分溶剂中形成(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸非对映体盐的结晶，结晶在Na2CO3或NaHCO3等碱性水溶液中游离，用有机溶剂提取，有机相减压浓缩，得到(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。本发明生产成本低，拆分操作简便，避免了后续反应繁琐的纯化过程，产物不仅光学纯度高，而且含量较高。

Description

莫西沙星中间体〔1S,6R〕—8—苄基—7,9—二氧—2,8—二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体生产技术领域，特别涉及一种莫西沙星中间体(1S,6R)- 8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法。
背景技术
莫西沙星是8-甲氧基氟喹诺酮类广谱抗菌药物，用于治疗急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎呼吸道感染的成人，以及皮肤和软组织感染。1999年在德国和美国上市，2002年在中国上市。莫西沙星的化学名称为1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧-1,4-二氢喹-3-羧酸盐酸盐。
Figure 116055DEST_PATH_IMAGE001
美国专利US6566523中公开了一种莫西沙星中间体(1S,6R)- 8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法，具体为：顺式-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和(-)-2,3:4,6-二亚异丙基-2-酮-L-古洛糖酸(gulonic acid)一水合物在丁酮中成盐，过滤，一次滤液加盐酸成盐酸盐，过滤，二次滤液用氨水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相浓缩得(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，光学纯度99.6% ee。该方法用到的拆分剂价格较贵，用量大(分子量大)，拆分剂在酸性条件下不稳定，不利于提高其回收率导致拆分剂在原材料消耗中所占比重大，分离过程操作复杂，给规模生产带来不便；产物光学纯度高，但含量低，增加后续反应纯化难度。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术存在的上述问题，提供一种莫西沙星中间体(1S,6R)- 8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法，避免使用价格较贵，分子量大，酸性条件下不稳定拆分剂(-)-2,3:4,6-二亚异丙基-2-酮-L-古洛糖酸一水合物，拆分操作简便，避免了后续反应繁琐的纯化过程，产物不仅光学纯度高，而且含量较高。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种莫西沙星中间体(1S,6R)- 8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法，所述的制备方法为：以结构式如I所示的顺式-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，与结构式如III所示的拆分剂N-乙酰-L-亮氨酸在拆分溶剂中进行拆分，形成结构式如IV所示的(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐的结晶，过滤并洗涤结晶，该结晶在碱性水溶液中游离，用甲苯或二氯甲烷提取，有机相经干燥，过滤，减压浓缩，得到结构式如V所示的(1S,6R)- 8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，制备流程如下所示：
Figure 2011103232011100002DEST_PATH_IMAGE002
本发明的原料顺式-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷是结构式如II所示的(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷=1:1组成的混合物，
Figure 95512DEST_PATH_IMAGE003
。
本发明所用拆分剂是从价廉易得不同种类酸性拆分剂中筛选得到。
作为优选，所述的拆分具体为：先将原料溶于拆分溶剂中，加入拆分剂，升温直到反应液澄清，然后冷却至-10~50℃结晶，搅拌条件下保温12~24小时。结晶温度优选冷却至10~30℃结晶。本发明进行拆分时，原料（结构式I所示化合物）溶于拆分溶剂，加拆分剂，升温直到反应液澄清(加拆分剂后，升温至溶剂沸点，反应液不变澄清，则保持回流状态数分钟)，然后缓慢冷却至-10~50℃结晶，搅拌条件下保温12~24小时。
作为优选，所述的原料和拆分剂的摩尔比是1：0.4~2。更优选，所述的原料和拆分剂的摩尔比是1：0.5~1。
作为优选，所述的拆分溶剂为单一有机溶剂，单一有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、***、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种，所述的单一有机溶剂的用量为每1g原料加1~30ml单一有机溶剂。更为优选，所述的单一有机溶剂的用量为每1g原料加3~10ml单一有机溶剂。
作为优选，所述的拆分溶剂为混合溶剂，混合溶剂由单一有机溶剂与水混合组成，单一有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、***、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种，所述的混合溶剂的用量为：单一有机溶剂加入量为每1g原料用1~30ml单一有机溶剂，水加入量为原料与水摩尔比1：0.5~10，组合形成的混合溶剂量。
拆分时，混合溶剂的混合方法为：原料（结构式I所示化合物）先溶于单一有机溶剂，再加水，最后加拆分剂。
更为优选，所述的混合溶剂的用量为：单一有机溶剂加入量为每1g原料用3~10ml单一有机溶剂，水加入量为原料与水摩尔比1：0.5~3，组合形成的混合溶剂量。
作为优选，结构式如IV所示的(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐的结晶用乙腈或四氢呋喃重结晶。重结晶可进一步提高结构式如IV所示的(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐的光学纯度，使得产品的化学纯度和光学纯度更高。
本发明的有益效果是： 
1、拆分剂为氨基酸衍生物，价廉易得，分子量小(分子量=173.21)，用量少，避免使用价格较高，分子量大(分子量=292.28)拆分剂(-)-2,3:4,6-二亚异丙基-2-酮-L-古洛糖酸(gulonic acid)一水合物，因此可降低原材料消耗，从而降低生产成本。
2、拆分操作简便，拆分后直接得到所需构型得(1S,6R)- 8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸非对映体盐，重结晶后，可得到化学纯度和光学纯度更高的产品，避免后续反应繁琐的纯化过程。
3、适合规模化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明所用原料顺式-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷按中国医药工业杂志2004年3期129-131页报道方法制备。
一、制备(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐
Figure DEST_PATH_IMAGE004
方法1
5.00g (20.47mmol) 顺式-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷于50ml反应瓶中，加15g乙腈，室温搅拌待其全部溶解，加1.80g (10.39mmol)N-乙酰-L-亮氨酸，升温至60-70℃间反应10分钟，固体全部溶解，得澄清溶液，缓慢降温至27℃，有结晶析出，于该温度下搅拌过夜。第二天，过滤，反应瓶用滤液洗净，结晶用4ml×2乙酸乙酯洗涤，得(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐，湿重3.33g，40℃减压干燥，重3.18g，理论收率74.42%，光学纯度97.61% ee。
方法2~13
操作同方法1，溶剂用量为：1g原料用5ml溶剂，详见表1。
表1 方法2~13
方法 原料 拆分剂 溶剂名称 溶剂用量 光学纯度(ee) 产品 收率
2 2g 0.72g 乙腈 10ml 98.78% 1.27g 74.31%
3 2g 0.72g 乙醇 10ml 88.53% 0.92g 53.83%
4 2g 0.72g 正丙醇 10ml 97.22% 1.03g 60.27%
5 2g 0.72g 正丁醇 10ml 95.76% 1.04g 60.86%
6 2g 0.72g 异丙醇 10ml 92.03% 1.25g 73.14%
7 2g 0.72g 乙酸乙酯 10ml 96.27% 1.43g 83.68%
8 2g 0.72g 丙酮 10ml 97.89% 1.24g 72.56%
9 2g 0.72g 丁酮 10ml 97.01% 1.14g 66.71%
10 5g 1.76g 乙腈 25ml 96.92% 3.29g 77.01%
11 5g 1.76g 四氢呋喃 25ml 97.77% 2.90g 67.88%
12 2.0 0.72g 甲基四氢呋喃 10ml 94.25% 1.39g 81.34%
13 5g 1.76g 乙腈 25ml 96.79% 3.12g 73.03%
注：原料为顺式-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，拆分剂为N-乙酰-L-亮氨酸，产品为(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐。
方法14~27
操作同方法1，只增加溶剂用量为：1g原料用10ml溶剂，详见表2。
表2方法14~27
方法 原料 拆分剂 溶剂名称 溶剂用量 光学纯度(ee) 产品 收率
14 2.0g 0.72g 乙醇 20ml 97.68% 0.59g 34.52%
15 2.0g 0.72g 正丙醇 20ml 96.01% 0.75g 43.89%
16 2.0g 0.72g 正丁醇 20ml 94.43% 0.88g 51.49%
17 2.0g 0.72g 异丙醇 20ml 93.82% 1.08g 63.20%
18 2.0g 0.72g 四氢呋喃 20ml 15.59% 0.76g 44.47%
19 2.0g 0.72g 二氧六环 20ml 53.88% 0.67g 39.21%
20 2.0g 0.72g 乙酸乙酯 20ml 86.20% 1.17g 68.46%
21 2.0g 0.72g 乙腈 20ml 97.64% 1.04g 60.86%
22 2.0g 0.72g 丙酮 20ml 95.23% 1.03g 60.27%
23 2.0g 0.72g 丁酮 20ml 95.27% 1.15g 67.29%
24 2.0g 0.72g 4-甲基-2-戊酮 20ml 86.24% 1.44g 84.26%
25 2.0g 0.72g 甲苯 20ml 93.64% 1.23g 71.97%
26 2.0g 0.72g 乙酸异丙酯 20ml 87.65% 1.44g 84.26%
27 2.0g 0.72g 乙酸正丁酯 20ml 96.11% 1.47g 86.02%
注：原料为顺式-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，拆分剂为N-乙酰-L-亮氨酸，产品为(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐。
方法28~45
操作同方法1，溶剂用量为：1g原料用5ml溶剂或10ml溶剂，水用量为：1g原料为0.1g水，详见表3。
表3方法28~45
实施例 原料 拆分剂 水 溶剂名称 溶剂用量 光学纯度(ee) 产品 收率
28 2g 0.72g 0.2g 乙腈 10ml 100% 0.94g 55.00%
29 2g 0.72g 0.2g 四氢呋喃 10ml 99.39% 0.62g 36.28%
30 2g 0.72g 0.2 甲基四氢呋喃 10ml 98.99% 1.18g 69.05%
31 2g 0.72g 0.2g 乙醇 10ml 99.32% 0.58g 33.94%
32 2g 0.72g 0.2g 正丙醇 10ml 97.91% 0.63g 36.86%
33 2g 0.72g 0.2g 正丁醇 10ml 98.85% 0.77g 45.06%
34 2g 0.72g 0.2g 异丙醇 10ml 98.03% 0.98g 57.34%
35 2g 0.72g 0.2g 乙酸乙酯 10ml 99.03% 1.22g 71.39%
36 2g 0.72g 0.2g 乙酸异丙酯 20ml 96.85% 1.26g 73.73%
37 2g 0.72g 0.2g 乙酸正丁酯 20ml 97.04% 1.29g 75.48%
38 2g 0.72g 0.2g 丙酮 10ml 97.46% 1.16g 67.88%
39 2g 0.72g 0.2g 甲苯 10ml 82.41% 1.22g 71.39%
40 2g 0.72g 0.2g 甲基叔丁基醚 10ml 65.03% 1.71g 100.06%
41 2g 0.72g 0.2g 二氧六环 10ml 98.97% 0.73g 42.72%
42 2g 0.72g 0.2g 丁酮 10ml 83.07% 1.31g 76.65%
43 2g 0.72g 0.2g 二氯甲烷 10ml 98.75% 0.95g 55.59%
44 2g 0.72g 0.2g 二氯乙烷 10ml 98.37% 1.18g 69.05%
45 2g 0.72g 0.2g 4-甲基-2戊酮 10ml 83.74% 1.34g 78.41%
注：原料为顺式-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，拆分剂为N-乙酰-L-亮氨酸，产品为(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐。
方法46
10.03g (41.06mmol) 顺式-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷于250ml反应瓶中，加80ml乙酸正丁酯，室温搅拌待其全部溶解，加3.55g (20.49mmol) N-乙酰-L-亮氨酸，升温至120℃，反应液澄清，缓慢降温至40℃，有大量结晶析出，继续降温25℃，搅拌过夜。第二天，过滤，反应瓶用滤液洗净，结晶用6g乙酸正丁酯洗涤，抽干，得(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐，湿重7.31g，40℃减压干燥，重7.28g，理论收率84.94%，光学纯度92.63% ee。
方法47
20.00g (81.87mmol) 顺式-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷于250ml反应瓶中，加60ml乙腈，室温搅拌待其全部溶解，加2g水和7.10g (40.99mmol) N-乙酰-L-亮氨酸，升温至70-80℃间，待固体全部溶解，缓慢降温至40℃，有大量结晶析出，继续降温30℃，搅拌过夜。第二天，反应液于20-25℃搅拌50min，过滤，反应瓶用滤液洗净，结晶用15ml乙腈洗涤，抽干，得(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐，湿重12.61g，60℃减压干燥，重12.36g，mp 147.6-148.1℃，理论收率72.32%，光学纯度 99.02% ee。
二、制备(1S,6R)- 8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
Figure 875249DEST_PATH_IMAGE005
实施例1
10.00g (40.94mmol) 顺式-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷于250ml反应瓶中，加100ml乙酸异丙酯，室温搅拌待其全部溶解，加4.25g (24.54mmol) N-乙酰-L-亮氨酸，升温至70-80℃间反应40分钟，缓慢降温至40℃，有结晶析出，继续降温25℃，搅拌过夜。第二天，过滤，反应瓶用滤液洗净，结晶用4g×2乙酸异丙酯洗涤，得(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐，湿重7.80g，40℃减压干燥，重7.75g，理论收率 90.69%，光学纯度 95.05% ee。
上述得到的7.75g(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐，用44g乙腈重结晶，所得结晶40℃减压干燥重6.31g，总收率73.84%，光学纯度 99.49% ee。
实施例2
实施例1制备的(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐6.31g (15.11mmol)浮悬15g二氯甲烷中，加16g水和1.5g NaHCO3，31℃搅拌，待两相均澄清，分出有机相，水相用5g×2二氯甲烷提取。合并有机相，5g无水硫酸钠干燥，过滤，5g二氯甲烷洗涤，所得滤液减压回收二氯甲烷，得产物(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷3.44g，[α]D 20 = -24.4?? (c=0.005，乙醇)，光学纯度99.31%ee。
1HNMR (CDCl3, MHz) δppm: 7.23-7.34 (m, 5H), 4.62 (s, 2H), 3.79-3.81 (d, 1H), 2.79-2.85 (dd, 1H), 2.73-2.78 (m,1H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.16 (br s, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.45-1.51 (m,2H).
13CNMR (CDCl3, MHz) δppm: 177.92, 177.76, 135.83, 128.61, 128.41, 127.80, 55.37, 42.29, 42.07, 39.21, 22.99, 22.35.
实施例3
方法46制备(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐7.27g (17.41mmol)浮悬15g甲苯中，加16g水和1.6 g NaHCO3，30℃搅拌，待两相均澄清，分出有机相，水相用5g×2甲苯提取。合并有机相，5g无水硫酸钠干燥，过滤，用4.5g甲苯洗涤，所得滤液减压回收甲苯，得产物(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷4.26g，光学纯度：92.63%ee。
实施例4
    方法1制备的3.18g (1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐按照实施例3方法进行游离得到(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷1.82g，光学纯度97.61% ee。
实施例5
2g顺式-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷于25ml反应瓶中，加10ml乙酸乙酯，搅拌待其全部溶解，加 0.72g N-乙酰-L-亮氨酸，升温至回流，然后缓慢降温至室温，搅拌过夜。第二天，过滤，得结晶，用少量乙酸乙酯洗涤，得(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐，干燥，重1.43g，光学纯度96.27% ee。
    1.43g (1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐按照实施例3方法进行游离得到(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷0.82g，光学纯度96.27% ee。
实施例6
2g顺式-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷于50ml反应瓶中，加20ml丁酮，搅拌待其全部溶解，加0.72g N-乙酰-L-亮氨酸，升温60-70??C，然后缓慢降温至室温，搅拌过夜。第二天，过滤，得结晶，用少量丁酮洗涤，得(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐，干燥，重1.15g，光学纯度95.27% ee。
    1.15g (1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐按照实施例3方法进行游离得到(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷0.64g，光学纯度95.27% ee。
实施例7
2g顺式-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷于25ml反应瓶中，加10ml甲基四氢呋喃，搅拌待其全部溶解，加0.2g水和0.72g N-乙酰-L-亮氨酸，升温至回流，然后缓慢降温至室温，搅拌过夜。第二天，过滤，得结晶，用少量甲基四氢呋喃洗涤，得(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐，干燥，重1.18g，光学纯度98.99% ee。
    1.18g (1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐按照实施例3方法进行游离得到(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷0.67g，光学纯度98.99% ee。
光学纯度的测定参考文献Tetrahedron: Asymmetry, 2011, 22, 379–380。
    按美国专利US6566523报道方法制备目标物(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和本发明方法制备产品，进行手性HPLC分析，两者保留时间一致，确定产物构型。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (9)

1.一种莫西沙星中间体(1S,6R)- 8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法，其特征在于：所述的制备方法为：以结构式如I所示的顺式-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，与结构式如III所示的拆分剂N-乙酰-L-亮氨酸在拆分溶剂中进行拆分，形成结构式如IV所示的(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐的结晶，过滤并洗涤结晶，该结晶在碱性水溶液中游离，用甲苯或二氯甲烷提取，有机相经干燥，过滤，减压浓缩，得到结构式如V所示的(1S,6R)- 8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，制备流程如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
所述的拆分具体为：先将原料溶于拆分溶剂中，加入拆分剂，升温直到反应液澄清，然后冷却至-10~50℃结晶，搅拌条件下保温12~24小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：冷却至10~30℃结晶。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的原料和拆分剂的摩尔比是1：0.4~2。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的原料和拆分剂的摩尔比是1：0.5~1。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的拆分溶剂为单一有机溶剂，单一有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、***、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种，所述的单一有机溶剂的用量为每1g原料加1~30ml单一有机溶剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的单一有机溶剂的用量为每1g原料加3~10ml单一有机溶剂。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的拆分溶剂为混合溶剂，混合溶剂由单一有机溶剂与水混合组成，单一有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、***、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种，所述的混合溶剂的用量为：单一有机溶剂加入量为每1g原料用1~30ml单一有机溶剂，水加入量为原料与水摩尔比1：0.5~10，组合形成的混合溶剂量。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的混合溶剂的用量为：单一有机溶剂加入量为每1g原料用3~10ml单一有机溶剂，水加入量为原料与水摩尔比1：0.5~3，组合形成的混合溶剂量。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：结构式如IV所示的(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸盐的结晶用乙腈或四氢呋喃重结晶。
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