CN110981874A - 一种盐酸莫西沙星的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种盐酸莫西沙星的制备方法，所述盐酸莫西沙星的制备方法包括：配位反应，向反应釜中通入保护气体，将催化剂、乙醇、多元醇及1‑环丙基‑6，7‑二氟‑1，4‑二氢‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑3‑喹啉羧酸乙酯加入反应釜中，加热反应；第一取代反应，将第一取代物加入反应釜中，加热反应；解离反应，继续加热反应釜，加热并回流；第二取代反应，通入保护气体，将解离反应中所得到的回流物、第二溶剂及（S，S）‑2，8‑二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷加入反应釜中，加热反应；提纯分离，第二取代反应完成后，导出反应釜中的生成物，热过滤后，降温至室温，滴加浓盐酸，析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星。

Description

一种盐酸莫西沙星的制备方法
技术领域
本发明涉及药物生产技术领域，尤其涉及一种盐酸莫西沙星的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星（moxifloxacin hydrochloride），为喹诺酮类的药物，具有高性能、低毒性的广谱抗菌能力，能够有效应用于多数细菌所引起感染的治疗过程中，并且对革兰氏阳性菌、肺炎链球菌及肠球菌等的活性抑制表现优良。尤其，随着喹诺酮核心C-8位上的二氟甲氧基的引入，在喹诺酮核心的C-6位置具有氢原子的新型喹诺酮对肺炎链球菌的体外活性的抑制能力进一步的加强。
盐酸莫西沙星，其化学名为1-环丙基-7-（S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基）-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，其具体结构式如下∶
Figure 923439DEST_PATH_IMAGE001
盐酸莫西沙星合成文献较多，其中多采用1-环丙基-6 ,7-二氟-1 ,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯作为主体原料，与（s，s）-2，8二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应得到盐酸莫西沙星中间体，并经过溶解、析晶、萃取、转晶等步骤得到成品盐酸莫西沙星。但是在现有技术中，盐酸莫西沙星在晶体形成的过程易爆发式析晶，由于析晶速度过快，所以难以控制析晶的成品质量，对制得成品盐酸莫西沙星的质量无法保证，其次该合成方法较简单，但在反应过程中无法避免C7-F及C6-F两个位置间产生的竞争取代，造成成品中混有部分C6-F被取代的副产物，将二者分离需要采用硅胶柱层析分离纯化，不适合工业化生产。
因此，本领域亟需一种盐酸莫西沙星的制备方法。
有鉴于此，提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够更好的盐酸莫西沙星的制备方法，以解决现有技术中的至少一项技术问题。
本发明的发明人在研究中意外发现，在乙醇作为溶剂时，将Mn（II）、Cu（II）及Co（II）中的一种或几种及多元醇与1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯进行混合，上述的金属离子能够与4位羰基以及6位氟通过分子间作用力形成配位中间体，使亲核取代反应只发生在7位上，有效的克服了现有技术中的6位取代的副产物过多的问题。
具体的，本发明提供了一种盐酸莫西沙星的制备方法，所述盐酸莫西沙星的制备方法包括：
配位反应，向反应釜中通入保护气体，将催化剂、乙醇、多元醇及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯加入到的反应釜中，在35℃～45℃的温度下，反应4.5h～5.5h；
第一取代反应，将第一取代物加入到的反应釜中，在40℃～45℃的温度下，反应4h～5h；
解离反应，继续加热反应釜，在50℃～58℃的温度下，加热并回流3h～5h；
第二取代反应，向反应釜中通入保护气体，将解离反应中所得到的回流物、第二溶剂及（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷加入反应釜中，在75℃～85℃的温度下，反应8h～10h；
提纯分离，第二取代反应完成后，导出反应釜中的生成物，热过滤后，降温至室温，滴加浓盐酸，调节至pH为1-3，搅拌2-3h，降温至-10～-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星；
其中，所述多元醇、催化剂、第一取代物及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为1.05-1.1∶0.1-0.3∶1.5-2∶1，所述（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为1.05-1.1∶1。
采用上述方案，有效的优化了盐酸莫西沙星制备的工艺流程，并使得各主要反应间相互独立，保证反应所得物种类的单一，使实际生产中更加容易控制反应的进行，保证反应平衡向所需的目标方向推进，提高了盐酸莫西沙星的制备效率及制备成品的质量。
本发明的配位反应是通过多元醇的多羟基及催化剂中的配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基以及6位氟作用形成配位中间体，以达到将6位氟保护，使取代物仅与7位氟进行亲核取代，从而解决6位取代的副产物过多的问题，但是在实际生产中，发明人发现，多元醇的多羟基及催化剂中的配位金属离子也能够与3位羧酸乙酯中的碳氧双键及4位羰基作用形成配位中间体，上述副反应的发生，严重的影响了实际生产中，多元醇及配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基及6位氟的配位率。
优选地，所述催化剂为卤代盐AX。
进一步地，卤素X为Cl。
进一步地，金属离子A为Mn（II）、Cu（II）及Co（II）中的一种。
进一步地，所述卤代盐为CoCl2。
采用上述方案，催化剂中的金属离子能够与反应温度及反应时间相配合，显著提高配位反应中的多元醇及配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基及6位氟的配位率。
优选地，所述多元醇为乙二醇或1，2-丙二醇中的一种。
进一步地，所述多元醇为1，2-丙二醇。
采用上述方案，选用上述两种多元醇时，在碳链长度、羟基活性两个方面均的能够满足与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯作用发生配位反应，且具有较高的反应发生率。
优选地，在本发明的配位反应步骤中，所述反应温度为40℃，所述反应时间为5h。
采用上述方案，所述反应温度及反应时间，能够显著提高配位反应中的多元醇及配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基及6位氟的配位率。
优选地，所述第一取代物为2-溴丁烷或溴代异丁烷中的一种。
进一步地，所述第一取代物为2-溴丁烷。
优选地，在本发明的第一取代反应步骤中，所述反应温度为43℃，反应时间为4.5h时，能够更加有效地将第一取代反应中的反应方向向第一取代物取代7位氟的方向移动。
采用上述方案，能够在保证多元醇及配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基及6位氟配位稳定性的同时，有效提高第一取代反应的反应速度及反应效率。
优选地，在本发明的解离反应步骤中，还需要加入助离剂，所述助离剂与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为0.5-1∶1。
进一步地，所述助离剂为过氧化氢。
采用上述方案，能够降低多元醇及配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基及6位氟配位体的稳定性，促进解离反应的发生，同时所述过氧化氢应能吸收回流物中乙醇，保证回流物的纯度。
优选地，在本发明的解离反应步骤中，所述反应温度为52℃～54℃，所述加热并回流的时间为3.8-4.2h。
采用上述方案，能够有效促进解离反应向解离方向移动，并能够接收纯度较高的回流物。
优选地，所述第二取代反应步骤中，所述反应温度为80℃～82℃，所述反应时间为9h～9.5h。
优选地，所述第二取代反应步骤中，所述第二溶剂采用丙酮。
采用上述方案，所述第二溶剂、反应温度及反应时间能够有效的提高亲核反应活性，从而更加有效地使第二取代反应中的反应方向向（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷取代7位取代物的方向移动，提高反应速度及反应效率。
优选地，所述提纯分离步骤中，所述热过滤温度为55℃～60℃，能够热过滤除去不溶物。
优选地，所述配位反应步骤中，所述乙醇与1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的体积比为10-15∶1。
进一步地，所述第二取代反应步骤中，所述第二溶剂与1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的体积比为10-15∶1。
采用上述方案，能够保证有机溶剂的用量充足，保证配位反应、第一取代反应、解离反应及第二取代反应能够充分进行，为配位反应、第一取代反应、解离反应及第二取代反应提供了优良的反应条件。
优选地，所述保护气体为氮气、氦气或氩气中的一种或几种。
优选地，本发明采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，所述监测方法采用TLC（薄层层析法）、HPLC（高效液相色谱法，High Performance Liquid Chromatography）及GCMS（气相色谱质谱联用仪）中的一种或几种，上述反应完毕指TLC监测到原料已消失或者GCMS监测到不过量原料剩余小于2％。
具体地，本发明的合成路线如图5所示。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1.本发明优化了盐酸莫西沙星制备的工艺流程，并使得各主要反应间相互独立，保证反应所得物种类的单一，使实际生产中更加容易控制反应的进行，保证反应平衡向所需的目标方向推进，提高了盐酸莫西沙星的制备效率及制备成品的质量；
2.本发明的催化剂中金属离子能够与反应温度及反应时间相配合，显著提高配位反应中的多元醇及配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基及6位氟的配位率；
3.本发明能够在保证多元醇及配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基及6位氟配位稳定性的同时，有效提高第一取代反应的反应速度及反应效率。
附图说明：
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明中不同多元醇与催化剂组合对制得盐酸莫西沙星的产量及纯度影响的实验数据；
图2为本发明中不同配比多元醇及催化剂对配位反应的配位率影响的实验数据；
图3为本发明中第一取代物及助离剂配比对盐酸莫西沙星产量及纯度影响的实验数据；
图4为本发明中不同配比及工艺对所制得盐酸莫西沙星的产量及纯度影响的实验数据；
图5为本发明的合成路线示意图。
具体实施方式∶
这里将详细地对示例性实施例进行说明，以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本发明相一致的所有实施方式。相反，它们仅是与如所附权利要求书中所详述的、本发明的一些方面相一致的装置和方法的例子。
在本发明使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。在本发明和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
本发明的发明人在研究中意外发现，在乙醇作为溶剂时，将Mn（II）、Cu（II）及Co（II）中的一种或几种及多元醇与1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯进行混合，上述的金属离子能够与4位羰基以及6位氟通过分子间作用力形成配位中间体，使亲核取代反应只发生在7位上，有效的克服了现有技术中的6位取代的副产物过多的问题。
本发明的配位反应是通过多元醇的多羟基及催化剂中的配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基以及6位氟作用形成配位中间体，以达到将6位氟保护，使取代物仅与7位氟进行亲核取代，从而解决6位取代的副产物过多的问题，但是在实际生产中，发明人发现，在同等反应条件下，多元醇的多羟基及催化剂中的配位金属离子也能够与3位羧酸乙酯中的碳氧双键及4位羰基作用形成配位中间体，上述副反应的发生，严重的影响了实际生产中，多元醇及配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基及6位氟的配位率。
实施例1
组别1-1
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.3g乙二醇、0.8gMnCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g2-溴丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应4.5h；继续加热反应釜，在加热温度为54℃的条件下，回流4h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷加入反应釜中，在80℃的温度下，反应9h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，58℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
组别1-2
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.3g乙二醇、0.7gCuCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g2-溴丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应4.5h；继续加热反应釜，在加热温度为54℃的条件下，回流4h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷加入反应釜中，在80℃的温度下，反应9h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，58℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
组别1-3
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.3g乙二醇、0.7gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g2-溴丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应4.5h；继续加热反应釜，在加热温度为54℃的条件下，回流4h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷加入反应釜中，在80℃的温度下，反应9h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，58℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
实施例2
组别2-1
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.8g1，2-丙二醇、0.8gMnCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g2-溴丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应4.5h；继续加热反应釜，在加热温度为54℃的条件下，回流4h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷加入反应釜中，在80℃的温度下，反应9h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，58℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
组别2-2
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.8g1，2-丙二醇、0.7gCuCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g2-溴丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应4.5h；继续加热反应釜，在加热温度为54℃的条件下，回流4h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷加入反应釜中，在80℃的温度下，反应9h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，58℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
组别2-3
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.8g1，2-丙二醇、0.7gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g2-溴丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应4.5h；继续加热反应釜，在加热温度为54℃的条件下，回流4h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷加入反应釜中，在80℃的温度下，反应9h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，58℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
上述每组进行5次平行制备，取平均值得到图1，根据图1结果，其中组别1-1、组别1-2、组别1-3对比组别2-1、组别2-2、组别2-3的制备过程中不同之处在于所用多元醇不同，可知使用1，2-丙二醇做为配位反应中的多元醇，能够提高盐酸莫西沙星的产量，且该差异具有统计学意义（p＜0.01），其次使用1，2-丙二醇做为配位反应中的多元醇，也能够提高盐酸莫西沙星产物的纯度，且该差异具有统计学意义（p＜0.01），其次，无论采用乙二醇或1，2-丙二醇进行盐酸莫西沙星的制备，使用CoCl2做为催化剂所得盐酸莫西沙星的产量及纯度，优于采用MnCl2或CuCl2为催化剂所得盐酸莫西沙星的产量及纯度，且该差异具有统计学意义（p＜0.01）。
发明人猜测1，2-丙二醇的结构对比乙二醇，可类比为2位碳原子上多出一个甲基结构，该甲基结构能够干扰羟基及配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的3位羧酸乙酯中的碳氧双键及4位羰基作用形成配位中间体，抑制配位反应中副反应发生，提高多元醇及配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基及6位氟的配位率，进而提高了盐酸莫西沙星的产量及纯度。
实施例3
组别3-1
配位反应，在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.8g1，2-丙二醇、0.7gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h，并使用HPLC测量配位反应所得物中1，2-丙二醇含量，并根据1，2-丙二醇剩余量计算配位反应的配位率。
组别3-2
配位反应，在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.8g1，2-丙二醇、1.4gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h，并使用HPLC测量配位反应所得物中1，2-丙二醇含量，并根据1，2-丙二醇剩余量计算配位反应的配位率。
组别3-3
配位反应，在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.8g1，2-丙二醇、2.1gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h，并使用HPLC测量配位反应所得物中1，2-丙二醇含量，并根据1，2-丙二醇剩余量计算配位反应的配位率。
组别3-4
配位反应，在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.9g1，2-丙二醇、0.7gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h，并使用HPLC测量配位反应所得物中1，2-丙二醇含量，并根据1，2-丙二醇剩余量计算配位反应的配位率。
组别3-5
配位反应，在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.9g1，2-丙二醇、1.4gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h，并使用HPLC测量配位反应所得物中1，2-丙二醇含量，并根据1，2-丙二醇剩余量计算配位反应的配位率。
组别3-6
配位反应，在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.9g1，2-丙二醇、2.1gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h，并使用HPLC测量配位反应所得物中1，2-丙二醇含量，并根据1，2-丙二醇剩余量计算配位反应的配位率。
组别3-7
配位反应，在氮气的保护下，向反应釜中加入，4.0g1，2-丙二醇、0.7gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h，并使用HPLC测量配位反应所得物中1，2-丙二醇含量，并根据1，2-丙二醇剩余量计算配位反应的配位率。
组别3-8
配位反应，在氮气的保护下，向反应釜中加入，4.0g1，2-丙二醇、1.4gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h，并使用HPLC测量配位反应所得物中1，2-丙二醇含量，并根据1，2-丙二醇剩余量计算配位反应的配位率。
组别3-9
配位反应，在氮气的保护下，向反应釜中加入，4.0g1，2-丙二醇、2.1gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h，并使用HPLC测量配位反应所得物中1，2-丙二醇含量，并根据1，2-丙二醇剩余量计算配位反应的配位率。
上述每组进行5次平行制备，取平均值得到图2，根据图2结果，如组别3-1～3-9，当配位反应中1，2-丙二醇、CoCl2及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比1.05-1.1∶0.1-0.3∶1时，有助于反应向配位方向进行，均具有较少的1，2-丙二醇剩余量及较优的配位反应配位率，且该差异具有统计学意义（p＜0.01），其次，如组别3-5，当1，2-丙二醇、CoCl2及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比1.08∶0.2∶1，能够显著推动反应向配位方向进行，大幅度提高配位反应的效率，故具有最少的1，2-丙二醇剩余量及最优的配位反应配位率，且该差异具有统计学意义（p＜0.01）。
实施例4
组别4-1
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.9g1，2-丙二醇、1.4gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g正溴丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应4.5h；向反应釜中加入2.8g的30％过氧化氢溶液，并继续加热反应釜，在加热温度为54℃的条件下，回流4h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3.0]壬烷加入反应釜中，在80℃的温度下，反应9h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，58℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
组别4-2
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.9g1，2-丙二醇、1.4gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g2-溴丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应4.5h；向反应釜中加入2.8g的30％过氧化氢溶液，并继续加热反应釜，在加热温度为54℃的条件下，回流4h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3.0]壬烷加入反应釜中，在80℃的温度下，反应9h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，58℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
组别4-3
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.9g1，2-丙二醇、1.4gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g溴代异丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应4.5h；向反应釜中加入2.8g的30％过氧化氢溶液，并继续加热反应釜，在加热温度为54℃的条件下，回流4h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷加入反应釜中，在80℃的温度下，反应9h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，58℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
组别4-4
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.9g1，2-丙二醇、1.4gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g正溴丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应4.5h；向反应釜中加入4.5g的30％过氧化氢溶液，并继续加热反应釜，在加热温度为54℃的条件下，回流4h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3.0]壬烷加入反应釜中，在80℃的温度下，反应9h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，58℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
组别4-5
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.9g1，2-丙二醇、1.4gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g2-溴丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应4.5h；向反应釜中加入4.5g的30％过氧化氢溶液，并继续加热反应釜，在加热温度为54℃的条件下，回流4h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3.0]壬烷加入反应釜中，在80℃的温度下，反应9h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，58℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
组别4-6
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.9g1，2-丙二醇、1.4gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g溴代异丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应4.5h；向反应釜中加入4.5g的30％过氧化氢溶液，并继续加热反应釜，在加热温度为54℃的条件下，回流4h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷加入反应釜中，在80℃的温度下，反应9h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，58℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
组别4-7
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.9g1，2-丙二醇、1.4gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g正溴丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应4.5h；向反应釜中加入5.7g的30％过氧化氢溶液，并继续加热反应釜，在加热温度为54℃的条件下，回流4h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3.0]壬烷加入反应釜中，在80℃的温度下，反应9h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，58℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
组别4-8
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.9g1，2-丙二醇、1.4gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g2-溴丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应4.5h；向反应釜中加入5.7g的30％过氧化氢溶液，并继续加热反应釜，在加热温度为54℃的条件下，回流4h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3.0]壬烷加入反应釜中，在80℃的温度下，反应9h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，58℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
组别4-9
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.9g1，2-丙二醇、1.4gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g溴代异丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应4.5h；向反应釜中加入5.7g的30％过氧化氢溶液，并继续加热反应釜，在加热温度为54℃的条件下，回流4h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷加入反应釜中，在80℃的温度下，反应9h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，58℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
上述每组进行5次平行制备，取平均值得到图3，根据图3结果，如组别4-1～4-9，解离反应中，过氧化氢与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为0.8∶1时，能够促进反应向解离方向移动，提高解离效率，从而制得的较高产量及较优纯度的盐酸莫西沙星，且该差异具有统计学意义（p＜0.01），其次，如组别4-1～4-9，第一取代反应中，第一取代物为2-溴丁烷或溴代异丁烷时，能够促进反向向取代方向进行，从而制得盐酸莫西沙星的产量及纯度，优于采用正溴丁烷做为第一取代物时的盐酸莫西沙星的产量及纯度，且该差异具有统计学意义（p＜0.01）。且在制备过程中，当所述过氧化氢与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为0.8∶1，且第一取代物为2-溴丁烷时，能够制得的最高产量及最优纯度的盐酸莫西沙星，且该差异具有统计学意义（p＜0.01）。
实施例5
组别5-1
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.9g1，2-丙二醇、1.4gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在35℃的温度下，反应5.5h；将274g2-溴丁烷加入到的反应釜中，在40℃的温度下，反应5h；向反应釜中加入5.7g的30％过氧化氢溶液，并继续加热反应釜，在加热温度为50℃的条件下，回流5h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3.0]壬烷加入反应釜中，在75℃的温度下，反应10h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，55℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
组别5-2
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.9g1，2-丙二醇、1.4gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g2-溴丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应4.5h；向反应釜中加入5.7g的30％过氧化氢溶液，并继续加热反应釜，在加热温度为52℃的条件下，回流4.2h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4.3 .0]壬烷加入反应釜中，在82℃的温度下，反应9.5h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，60℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
组别5-3
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.9g1，2-丙二醇、1.4gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在45℃的温度下，反应4.5h；将274g2-溴丁烷加入到的反应釜中，在45℃的温度下，反应4.5h；向反应釜中加入5.7g的30％过氧化氢溶液，并继续加热反应釜，在加热温度为54℃的条件下，回流3.8h；在氮气的保护下，向反应釜中加入，所得到的回流物、160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷加入反应釜中，在85℃的温度下，反应9h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，60℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
组别5-4
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.9g1，2-丙二醇、1.4gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g2-溴丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应5h；向反应釜中加入，160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷加入反应釜中，在82℃的温度下，反应9.5h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，60℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
组别5-5
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气的保护下，向反应釜中加入，3.9g1，2-丙二醇、1.4gCoCl2、160mL乙醇及16.2g1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在40℃的温度下，反应5h；将274g2-溴丁烷加入到的反应釜中，在42℃的温度下，反应4.5h；向反应釜中加入，160mL丙酮及6.3g（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷加入反应釜中，在82℃的温度下，反应9.5h；向反应釜中加入5.7g的30％过氧化氢溶液，并继续加热反应釜，控制温度为52℃的条件下，回流4.2h；反应完成后，导出反应釜中的生成物，60℃热过滤，降温至25℃，滴加浓盐酸，调节至pH为2，搅拌3h，降温至-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星固体，并采用HPLC面积归一法测其纯度。
上述每组进行5次平行制备，取平均值得到图4，根据图4结果，如组别5-1～5-3所述，在实际生产中采用本发明所记载的方法制备盐酸莫西沙星，能够有效提高盐酸莫西沙星的产量及纯度，且该差异具有统计学意义（p＜0.01），其次，如组别5-2、5-5所示，本发明所记载的方法具有联动性，简单的调整反应顺序，如先进行第二取代反应后进行解离反应（组别5-5），将大幅降低所制得盐酸莫西沙星的产量及纯度，且该差异具有统计学意义（p＜0.01），其三，组别5-2、5-4所示，本发明所记载的方法具有均为必要步骤，删减反应步骤，如去除解离反应，也会造成所制得盐酸莫西沙星的产量及纯度大幅降低的情况，该差异具有统计学意义（p＜0.01）。
综上所述，本发明优化了盐酸莫西沙星制备的工艺流程，并使得各主要反应间相互独立，保证反应所得物种类的单一，使实际生产中更加容易控制反应的进行，保证反应平衡向所需的目标方向推进，提高了盐酸莫西沙星的制备效率及制备成品的质量；本发明的催化剂中金属离子能够与反应温度及反应时间相配合，显著提高配位反应中的多元醇及配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基及6位氟的配位率；本发明能够在保证多元醇及配位金属离子与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的4位羰基及6位氟配位稳定性的同时，有效提高第一取代反应的反应速度及反应效率。
应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (9)

1.一种盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于：所述盐酸莫西沙星的制备方法包括：
配位反应，向反应釜中通入保护气体，将催化剂、乙醇、多元醇及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯加入到的反应釜中，在35℃～45℃的温度下，反应4.5h～5.5h；
第一取代反应，将第一取代物加入到的反应釜中，在40℃～45℃的温度下，反应4h～5h；
解离反应，加入助离剂，继续加热反应釜，在50℃～58℃的温度下，加热并回流3h～5h，所述助离剂与环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为0.5-1∶1，所述助离剂为过氧化氢；
第二取代反应，向反应釜中通入保护气体，将解离反应中所得到的回流物、第二溶剂及（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷加入反应釜中，在75℃～85℃的温度下，反应8h～10h；
提纯分离，第二取代反应完成后，导出反应釜中的生成物，热过滤后，降温至室温，滴加浓盐酸，调节至pH为1-3，搅拌2-3h，降温至-10～-5℃析晶，抽滤，乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸莫西沙星；
其中，所述多元醇、催化剂、第一取代物及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为1.05-1.1∶0.1-0.3∶1.5-2∶1，所述（S，S）-2，8-二氮杂双环[4 .3 .0]壬烷及1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为1.05-1.1∶1。
2.根据权利要求1所述盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于：所述催化剂为卤代盐AX，卤素X为Cl，金属离子A为Mn（II）、Cu（II）及Co（II）中的一种。
3.根据权利要求1或2所述盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于：所述多元醇为乙二醇或1，2-丙二醇中的一种。
4.根据权利要求3所述盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于：所述多元醇为1，2-丙二醇。
5.根据权利要求1所述盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于：所述第一取代物为2-溴丁烷或溴代异丁烷中的一种。
6.根据权利要求5所述盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于：所述第二取代反应步骤中，所述第二溶剂采用丙酮。
7.根据权利要求3所述盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于：所述配位反应步骤中，所述乙醇与1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的体积比为10-15∶1。
8.根据权利要求3所述盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于：所述第二取代反应步骤中，所述第二溶剂与1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的体积比为10-15∶1。
9.根据权利要求1、4、7或8中任一种所述盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于：所述保护气体为氮气、氦气或氩气中的一种或几种。
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