CN104860944A

CN104860944A - 盐酸莫西沙星的生产方法

Info

Publication number: CN104860944A
Application number: CN201510312292.7A
Authority: CN
Inventors: 杨景垣; 张晓颖; 沙德福
Original assignee: Northeast Inner Mongol Six Medicine Group Co Ltd
Current assignee: Northeast Inner Mongol Six Medicine Group Co Ltd
Priority date: 2015-06-09
Filing date: 2015-06-09
Publication date: 2015-08-26

Abstract

本发明公开了一种盐酸莫西沙星的工业生产方法，以加替沙星的中间体1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷为起始原料，经过螯合、缩合、成盐制成盐酸莫西沙星。其有益效果是：该生产工艺比较温和，易于操作，对设备没有特殊的要求，收率较高，适合工业化大生产。

Description

盐酸莫西沙星的生产方法

技术领域

本发明涉及一种制药方法，即盐酸莫西沙星的生产方法。

背景技术

盐酸莫西沙星化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐

结构式：

分子式：C₂₁H₂₄FN₃O₄·HCl

分子量：437.89

盐酸莫西沙星(Moxinoxacin)是一个新的8-甲氧基氟喹诺酮类广谱抗菌药，其化学结构与其它氟喹诺酮类品种有明显的不同，在其分子结构的8位碳原子上引入了甲氧基团。该药是由德国Bayer公司研制的一类新药，1999年首次在德国上市，先后在英国、美国、墨西哥等国家上市和应用，2002年在中国上市。本品既保持了早期氟喹诺酮类药物对革兰阴性菌的抗菌活性，同时增强了对革兰阳性球菌，非典型病原体如支原体、衣原体，以及军团菌属和厌氧菌的抗菌活性，具有广谱、高效、低毒、呈低水平耐药、无明显光毒性等优点，可用于治疗呼吸道感染。本品口服吸收快速完全，在呼吸道中的浓度显著高于主要致病菌---肺炎链球菌，流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌的最小抑菌浓度(MIC₉₀)，对青霉素和大环内酯类耐药的菌株本品也有良好地作用。盐酸莫西沙星不良反应轻微，不受食物摄入的影响，药物间相互作用少，特别适用于呼吸道感染的门诊性治疗。盐酸莫西沙星的作用机制为干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶，拓扑异构酶是DNA复制、修复和转录中的关键酶。从分子组成来看，盐酸莫西沙星是由1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉酸和(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4,b]吡啶两部分组成，与盐酸成盐后制得盐酸莫西沙星。

盐酸莫西沙星合成文献较多，按照生产方法的类型列举以下几种：

专利93100215.X《喹诺酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物》中公开的合成方法:

该方法是1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸与(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷直接进行缩合反应，再与盐酸成盐。该方法直接简单，但在反应过程中难以避免会产生C6-F和C7-F的竞争取代，形成副产物，较难分离，影响产品的质量。

专利CN1279683A《8－甲氧基－喹诺酮羧酸类的制备方法》中公开的合成方法:

该方法以1-环丙基-6,7，8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸先与(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷进行缩合反应，然后与甲醇钠进行缩合上8位的甲氧基。但是目前市场上(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的价格较贵，而且在(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷缩合后还有一步反应，最终成品针对(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的转换率不高，成品成本高，没有经济价值。

专利WO2005012285《AN IMPROVED PROCESS FOR THEPREPARATION OF MOXIFLOXACIN HYDROCHLORIDE》中公开的合成路线：

该方法以硼酸和乙酸酐与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代--3-喹啉羧酸乙酯加热反应生成螯合物，再与(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷发生缩合反应，与盐酸反应生成盐酸莫西沙星。该专利缩合反应温度较高，所得产品的颜色较深，产生的杂质N-甲基莫西沙星含量较高，且不易去除，后处理较为繁琐，不利于工业化大生产。

专利CN102675306A《一种莫西沙星或其盐的制备方法》公开的合成方法：

该方法是1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代--3-喹啉羧酸乙酯与(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷以乙醇为溶剂，路易斯酸为催化剂直接反应，反应后加水和盐酸进行水解而得。本路线会产生大量的氢氟酸，不但有毒，而且腐蚀性强，而且加入的金属催化剂易与羧酸形成络合物，不易除去，莫西沙星小环消耗量也较大，不利于工业化大生产。

专利CN200910104481《一种盐酸莫西沙星的合成方法》公开的盐酸莫西沙星的合成方法：

该方法中原料喹诺羧酸氟络合物不易获得，并且增加了上保护脱保护的步骤，使得操作步骤延长，不适合工业化大生产。

专利WO2008059521《NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OFMOXIFLOXACIN HYDROCHLORIDE AND A NOVEL POLYMORPH OFMOXIFLOXACIN》公开的盐酸莫西沙星的合成方法:

该方法是1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代--3-喹啉羧酸与二乙胺在N，N-二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并***(DCC/HOBT)作用下缩合得酰胺物，酰胺物与(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷在1,8，二氮杂环[5,4,0[十一烯-7(DBU)存在下发生亲核取代反应，再和盐酸处理得盐酸莫西沙星。但是DCC是强致癌物质，DBU价格昂贵，不适合工业化大生产。

盐酸莫西沙星的合成实质上是母核C₇位与支链(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷发生亲核取代反应，虽然C₇位处于4位羰基的对位，电子云密度相对较低，已发生亲核取代反应，但C₈位甲氧基的强推电子效应降低了C₇-F的离去活性，不易反应亲核取代反应；除此之外，C₇-F与C₆-F之间还存在竞争取代，因此进一步降低C₇位电子云密度在本步反应的作用至关重要。根据合成加替沙星的方法可知，如果将母核和支链直接缩合，收率很低；采用螯合法会使收率大大提高。

发明内容

本发明目的是克服现有技术的不足和技术难点，提供一种工艺比较温和，易于操作，对设备没有特殊的要求，收率较高，成本低，对环境影响小，适合工业化大批量生产的盐酸莫西沙星生产方法。

上述目的是由以下技术方案实现的：提供一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特点是：所述生产方法包含以下步骤：

1)向反应瓶中加入乙酸酐、硼酸、氯化锌，于90～110℃反应1～3小时，加入加替沙星的中间体1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，于80～120℃反应1～5小时，反应毕降温，结晶，过滤，干燥，得螯合物。其中1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与乙酸酐、硼酸、氯化锌的摩尔比为1∶2～10∶0.5～3∶0.1～1。

2)向反应瓶中加入乙腈、螯合物、三乙胺，于10～70℃滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液，滴加完毕后，于10～70℃反应1～5小时，反应完毕。减压浓缩，加入乙醇溶解，控温0～30℃滴加浓盐酸成盐，结晶，过滤，干燥，得到盐酸莫西沙星。其中螯合物与三乙胺、(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的摩尔比为1∶0.5～3∶0.5～3；其中螯合物与乙腈的重量比为1∶1～10。

上述步骤1)后处理中，反应毕降温，结晶步骤：反应毕冷却降温至10～40℃加水，于10～40℃搅拌1～5小时，其中1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与水的重量比为1∶10～30。

上述步骤1)后处理中，过滤步骤：过滤，水洗至母液近中性pH至5～7。

上述步骤2)中，(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液中：(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷与乙腈的重量比为1∶1～10。

上述步骤2)后处理中，减压浓缩步骤：降温至10～45℃，开真空泵减压浓缩，真空度-0.04～-0.09MPa。

上述步骤2)后处理中，溶解步骤：加入乙醇搅拌溶解，其中螯合物与乙醇的重量比为1:1～5。

上述步骤2)后处理中，成盐，结晶步骤：滴加浓盐酸调节pH至1～2，于0～30℃结晶1～5小时。

本发明上述合成方法的路线概括如下：

本发明的有益效果：

1.本发明所用的原料1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为加替沙星的中间体，与(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷市场上有销售，且价格较低，质量稳定，降低了生产成本。

2.本发明通过控制温度滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液明显提高了产品的质量和收率。

3.本发明易于工业化生产，相对于其他文献或专利报道的工艺，本发明的工艺更易于操作、反应条件温和、对设备没有特殊的要求，适合工业化大批量生产。

4.本发明中使用到的溶剂回收使用方便，本方法中乙腈通过减压浓缩回收，乙醇可通过母液蒸馏回收，回收的乙腈和乙醇可重复利用，降低了生成成本，减少了对环境的影响。

附图说明

图1是本合成方法的流程图；

图2是本发明的盐酸莫西沙星产品的HPLC谱图；

图3是对照产品盐酸莫西沙星的HPLC谱图。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明内容做出更为详细的说明，但本发明的保护范围不局限于以下实施例，凡是基于本发明的技术方案所实现的技术、工艺均属于本发明的等同范围。

第一种实施例：

1)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯螯合物的制备：向反应瓶中，加入乙酸酐300g、氯化锌20，硼酸50g，加热升温至100℃反应2小时，降温至50℃，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯150g，升温至110℃反应3小时，反应毕降至30℃，加水3000ml，于25℃搅拌3小时，过滤，水洗至母液近中性pH至6，60℃干燥，得类白色固体182g收率92.7％，mp:114.5℃(标准为113～117℃)。

2)盐酸莫西沙星的制备：向反应瓶中加入乙腈800g、螯合物160g，三乙胺50g，于25℃滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液((S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷47g，乙腈100g)，滴加完毕后，于25℃反应3小时，反应完毕。开真空泵减压浓缩(真空度-0.04～-0.09MPa)，浓缩完毕加入乙醇800g，搅拌溶解，控温25℃滴加浓盐酸，调节至pH＝2，于25℃结晶3小时。过滤，用乙醇洗，60℃常压干燥，得到黄色结晶性固体125g收率75.5％，比旋度[a]_D ²⁰为-126°(标准为-125°至-138°)。

第二种实施例：

1)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯螯合物的制备：向反应瓶中，加入乙酸酐100g、氯化锌6，硼酸15g，加热升温至100℃反应2小时，降温至50℃，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯150g，升温至110℃反应3小时，反应毕降至30℃，加水1500ml，于25℃搅拌3小时，过滤，水洗至母液近中性pH至6，60℃干燥，得类白色固体175g收率89.1％，mp:116.2℃(标准为113～117℃)。

2)盐酸莫西沙星的制备：向反应瓶中加入乙腈200g、螯合物160g，三乙胺20g，于25℃滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液((S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷30g，乙腈50g)，滴加完毕后，于25℃反应3小时，反应完毕。开真空泵减压浓缩(真空度-0.04～-0.09MPa)，浓缩完毕加入乙醇200g，搅拌溶解，控温25℃滴加浓盐酸，调节至pH＝2，于25℃结晶3小时。过滤，用乙醇洗，60℃常压干燥，得到黄色结晶性固体121g收率73.1％，比旋度[a]_D ²⁰为-128°(标准为-125°至-138°)。

第三种实施例：

1)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯螯合物的制备：向反应瓶中，加入乙酸酐500g、氯化锌60，硼酸85g，加热升温至100℃反应2小时，降温至50℃，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯150g，升温至110℃反应3小时，反应毕降至30℃，加水4500ml，于25℃搅拌3小时，过滤，水洗至母液近中性pH至7，60℃干燥，得类白色固体186g收率94.7％，mp:114.8℃(标准为113～117℃)。

2)盐酸莫西沙星的制备：向反应瓶中加入乙腈1500g、螯合物160g，三乙胺110g，于25℃滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液((S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷130g，乙腈250g)，滴加完毕后，于25℃反应3小时，反应完毕。开真空泵减压浓缩(真空度-0.04～-0.09MPa)，浓缩完毕加入乙醇800g，搅拌溶解，控温25℃滴加浓盐酸，调节至pH＝2，于25℃结晶3小时。过滤，用乙醇洗，60℃常压干燥，得到黄色结晶性固体128g收率77.3％，比旋度[a]_D ²⁰为-129°(标准为-125°至-138°)。

第四种实施例：

1)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯螯合物的制备：向反应瓶中，加入乙酸酐300g、氯化锌10，硼酸50g，加热升温至110℃反应1小时，降温至50℃，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯150g，升温至120℃反应1小时，反应毕降至40℃，加水3000ml，于35℃搅拌5小时，过滤，水洗至母液近中性pH至6，60℃干燥，得类白色固体181g收率92.2％，mp:116.5℃(文献113～117℃)。

2)盐酸莫西沙星的制备：向反应瓶中加入乙腈800g、螯合物160g，三乙胺40g，于65℃滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液((S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷50g，乙腈150g)，滴加完毕后，于65℃反应1小时，反应完毕。开真空泵减压浓缩(真空度-0.04～-0.09MPa)，浓缩完毕加入乙醇800g，搅拌溶解，控温30℃滴加浓盐酸，调节至pH＝1，于30℃结晶5小时。过滤，用乙醇洗，60℃常压干燥，得到黄色结晶性固体129g收率77.9％，比旋度[a]_D ²⁰为-130°(标准为-125°至-138°)。

第五种实施例：

1)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯螯合物的制备：向反应瓶中，加入乙酸酐300g、氯化锌10，硼酸50g，加热升温至90℃反应3小时，降温至40℃，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯150g，升温至80℃反应5小时，反应毕降至35℃，加水3000ml，于10℃搅拌1小时，过滤，水洗至母液近中性pH至7，60℃干燥，得类白色固体188g收率95.8％，mp:115.8℃(文献113～117℃)。

2)盐酸莫西沙星的制备：向反应瓶中加入乙腈800g、螯合物160g，三乙胺40g，于10℃滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液((S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷50g，乙腈150g)，滴加完毕后，于10℃反应5小时，反应完毕。开真空泵减压浓缩(真空度-0.04～-0.09MPa)，浓缩完毕加入乙醇800g，搅拌溶解，控温0℃滴加浓盐酸，调节至pH＝2，于0℃结晶1小时。过滤，用乙醇洗，60℃常压干燥，得到黄色结晶性固体131g收率79.1％，比旋度[a]_D ²⁰为-126°(标准为-125°至-138°)。

第六种实施例：

1)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯螯合物的制备：向反应瓶中，加入乙酸酐300g、氯化锌10，硼酸50g，加热升温至100℃反应2小时，降温至40℃，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯150g，升温至100℃反应2小时，反应毕降至25℃，加水3000ml，于25℃搅拌3小时，过滤，水洗至母液近中性pH至7，60℃干燥，得类白色固体180g收率91.7％，mp:116.6℃(标准为113～117℃)。

2)盐酸莫西沙星的制备：向反应瓶中加入乙腈800g、螯合物160g，三乙胺40g，于40℃滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液((S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷50g，乙腈150g)，滴加完毕后，于40℃反应2小时，反应完毕。开真空泵减压浓缩(真空度-0.04～-0.09MPa)，浓缩完毕加入乙醇800g，搅拌溶解，控温20℃滴加浓盐酸，调节至pH＝2，于20℃结晶2小时。过滤，用乙醇洗，60℃常压干燥，得到黄色结晶性固体135g收率81.5％，比旋度[a]D20为-127°(标准为-125°至-138°)。

实验例：

为了考察本发明所生产的盐酸莫西沙星的质量，我们与多种工艺进行了大量的对比实验，均证明本发明在质量或者生产成本上具有优势。特别是与比较接近的螯合工艺进行了对比，得到了肯定的结果。下面仅例举一例：

把本发明的盐酸莫西沙星产品和专利WO2005012285的盐酸莫西沙星产品进行对比。通过高效液相色谱(HPLC)进行分析，得到说明书附图的图2和图3。其中，图2是本发明所生产的盐酸莫西沙星HPLC谱图；其实验数据如表1：

表1

峰表

检测器A Ch1 293nm

峰#	名称	保留时间	高度	面积	面积％	理论塔板#	分离度	拖尾因子
									1	20.559	317	11069	0.027	9037	0.00	0.90
2	盐酸莫西沙星	23.017	869687	40988503	99.973	5449	2.33	0.91
									总计		870004	40999571	100.000

图3是按专利WO2005012285所生产的盐酸莫西沙星HPLC谱图。其实验数据见表2：

表2

峰表

测器A Ch1 293nm

峰#	名称	保留时间	高度	面积	面积％	理论塔板#	分离度	拖尾因子
									1	12.013	123	3351	0.008	4272	0.00	1.07
2	N-甲基莫西沙星	16.863	2200	87255	0.198	4156	5.44	0.89
									3	19.288	676	22802	0.052	7459	2.50	0.80
4	盐酸莫西沙星	21.620	886352	43998040	99.706	4480	2.13	0.84
									5	34.039	228	16115	0.037	6288	8.25	1.10
总计			889579	44127563	100.000

实验证明：本发明所生产的产品中未检测到N-甲基莫西沙星，其单个杂质远小于0.1％，即低于CFDA的要求。而对比工艺的产品所检测到N-甲基莫西沙星含量居高，可见本发明的产品质量明显优于现有技术的产品质量。

Claims

1.一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特征在于：所述生产方法包含以下步骤：

步骤1：向反应瓶中加入乙酸酐、硼酸、氯化锌，于90～110℃反应1～3小时，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，于80～120℃反应1～5小时，反应毕降温，结晶，过滤，干燥，得螯合物，其中，1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与乙酸酐、硼酸、氯化锌的摩尔比为1∶2～10∶0.5～3∶0.1～1；

步骤2：向反应瓶中加入乙腈、螯合物、三乙胺，于10～70℃滴加(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液，滴加完毕后，于10～70℃反应1～5小时，反应完毕，减压浓缩，加入乙醇溶解，控温0～30℃滴加浓盐酸成盐，结晶，过滤，干燥，得到盐酸莫西沙星，其中，螯合物与三乙胺、(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的摩尔比为1∶0.5～3∶0.5～3；其中螯合物与乙腈的重量比为1∶1～10。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特征在于：步骤1中，所述反应毕降温，结晶步骤：反应毕冷却降温至10～40℃加水，于10～40℃搅拌1～5小时，其中1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与水的重量比为1∶10～30。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特征在于：步骤1中，所述过滤步骤：过滤，水洗至母液近中性pH至5～7。

4.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特征在于：步骤2中，所述(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷的乙腈溶液，(S,S)-2,8-二氮杂环双环[4,3,0]壬烷与乙腈的重量比为1∶1～10。

5.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特征在于：步骤2中，所述减压浓缩步骤：降温至10～45℃，开真空泵减压浓缩，真空度-0.04～-0.09MPa。

6.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特征在于：步骤2中，所述溶解步骤：加入乙醇搅拌溶解，其中螯合物与乙醇的重量比为1:1～5。

7.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特征在于：步骤2中，所述成盐，结晶步骤：滴加浓盐酸调节pH至1～2，于0～30℃结晶1～5小时。

8.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的生产方法，其特征在于：所述生产方法由以下结构式概括：