CN112939849B - 一种(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷中间体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷中间体及其制备方法和应用，本发明以新化合物‑化合物II～V作为关键中间体，开发出一条新的合成(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷的路线，该路线以二烷氧基乙酸酯作为起始原料，依次经过克莱森缩合、取代反应、分子内脱水环化、催化氢化还原、手性拆分、解离、水解、分子内脱水环合和催化氢化得到所述的(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷。本发明的制备工艺简单，反应总收率高、产品质量好，并且工艺路线绿色环保，具有良好的工业化应用前景。

Description

一种(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷中间体及其制备方 法和应用
技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域，具体地指一种(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷中间体及其制备方法和应用。
背景技术
莫西沙星作为***喹诺酮类药物，具有高效、抗菌谱广、药物动力学特性优良、低毒的优点，广泛应用于治疗呼吸道感染如获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作等，取得了巨大的成功。(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷是合成莫西沙星的关键手性中间体。(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷CAS号为151213-40-0，分子式为C7H14N2，无色至淡黄色液体，结构式如下：
Figure BDA0002313262130000011
目前国内外文献报道的适合工业化生产的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷制备路线主要有下述两条：
路线一：
以2，3-吡啶二甲酸为起始原料，在醋酐中与苄胺脱水环合，然后催化氢化还原吡啶，接着在NaBH4/BF3体系还原羰基，再经酒石酸拆分和氢化脱苄得到(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。此路线合成文献报道较多也是目前使用最广泛的路线。还原羰基时会使用大量的价格较高的还原剂NaBH4，从而导致成本较高，且后处理繁琐，同时会产生大量的固废不环保。
Figure BDA0002313262130000021
路线二：
专利CN103282361A通过不对称合成的方法，以3-吡咯烷酮化合物为原料，与1-氯-3-碘丙烷进行取代反应，得到的化合物酸性条件下脱去酯基，然后和(R)-1-苯乙胺进行还原氨化，再分子内缩合环化，最后催化加氢脱去保护基即可得到(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。此路线合成较为繁琐，原料价格昂贵，生产成本较高。
Figure BDA0002313262130000022
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明提供了一种(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷中间体、其制备方法以及其在制备(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷中的应用，经过这些中间体制备(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷时，采用的原料廉价易得，不需要经过羰基还原步骤，整个工艺路线更容易产业化。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
一种(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷中间体，为化合物II、化合物III、化合物IV或化合物V；
所述的化合物II、化合物III、化合物IV和化合物V的结构式如下：
Figure BDA0002313262130000031
其中，R1为C1-4烷基。进一步地，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，最优选为甲基。
当R1为甲基时，化合物II、化合物III和化合物IV分别记为化合物II-1、化合物III-1和化合物IV-1，结构式如下：
Figure BDA0002313262130000032
化合物II、化合物III、化合物IV或化合物V都为新化合物，本发明以这几个新化合物为关键中间体，开发了一条新的合成(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的新路线。同现有技术的路线一相比，不需要经过羰基还原步骤，避免使用昂贵的NaBH4/BF3还原剂；同路线二相比，所采用的原料价廉易得，成本更低，具有更好的工业化前景。
本发明还提供了所述(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)化合物I和卤代丙胺在碱性条件下进行取代反应，然后再分子内脱水环化得到化合物II；
(2)化合物II经过催化氢化还原得到化合物III；
(3)化合物III经手性拆分和碱化游离得到化合物IV；
(4)化合物IV在酸的作用下水解，然后再分子内脱水环合得到化合物V；
化合物I的结构式如下：
Figure BDA0002313262130000041
R1的定义如上文所示，当R1为甲基时，化合物I记为化合物I-1。
以下对每个步骤分别进行说明。
步骤(1)中，反应式如下：
Figure BDA0002313262130000042
步骤(1)中，所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或者多种，优选为碳酸钾。
步骤(1)中，所述的卤代丙胺为氯代丙胺、溴代丙胺或碘代丙胺，优选为氯代丙胺。
步骤(1)中，取代反应的溶剂选自正己烷、甲苯、四氢呋喃、氯苯、二氯甲烷和丙酮中的一种或者多种，优选为四氢呋喃；反应温度为30～100℃，优选40-80℃；反应时间为2～6小时。
该步骤中，还可以加入一定量的干燥剂(例如氯化钙)，以便促进脱水过程的进行。
步骤(2)中，反应式如下：
Figure BDA0002313262130000043
步骤(2)中，催化氢化的催化剂选自钯碳、钌黑、雷尼镍或氢氧化钯碳，优选钯碳；催化剂用量为底物质量的2-20％，优选5％-10％；溶剂选自甲苯、二甲苯、正己烷、四氢呋喃和甲醇中的一种或者多种，优选甲醇；反应温度为60～130℃，优选为65-105℃；反应时间为2～10小时，优选为3-8小时；反应压力为5～10MPa，优选为8～10MPa。
步骤(3)中，反应式如下：
Figure BDA0002313262130000051
步骤(3)中，手性拆分所用的手性拆分试剂为L-酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸或L-樟脑磺酸，优选为L-酒石酸；所述手性拆分试剂与所述化合物III的摩尔比为(1～3)：1，优选为(1.1-2.5)：1，进一步优选为2：1。
步骤(3)中，所述碱化游离所用的碱性试剂可以是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或者多种，优选为氢氧化钠；所述碱性试剂的用量为调节反应体系pH至7.0～12.0，优选为8.0-11.0。
步骤(4)中，反应式如下：
Figure BDA0002313262130000052
步骤(4)中，所述的酸选自醋酸、盐酸、硝酸和对甲苯磺酸中的一种或者多种，优选为盐酸。
步骤(4)中，化合物IV水解结束后，先进行碱化和萃取，再向萃取后的有机相中加入干燥剂进行分子内脱水环合反应，萃取所用的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷中的一种或多种，优选乙酸乙酯，所述的干燥剂可为常规干燥剂，如氯化钙、硫酸钙、硅胶等，优选氯化钙；环合反应温度为20～77℃，反应时间为2～6小时。
步骤(4)的碱化步骤中，所述碱性试剂可以是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或者多种，优选氢氧化钠；所述碱性试剂用量为调节反应体系pH至7.0～12.0，优选8.0-10.0。
本发明还提供了上述中间体的应用，即利用这些中间体制备(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的方法，具体步骤如下：
(A)化合物VII和乙腈在强碱作用下通过克莱森缩合反应得到化合物I；
化合物VII的结构如下：
Figure BDA0002313262130000061
R为C1-4烷基，优选为甲基；
R1的定义如上文所示；
(B)化合物I按照上文所述的方法得到化合物V；
(C)化合物V经催化氢化得到化合物VI，化合物VI即为所述的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
步骤(A)中，反应式如下：
Figure BDA0002313262130000062
步骤(A)中，所述的强碱选自甲醇钠、乙醇钠或NaH，优选为甲醇钠；所述的克莱森缩合反应在溶剂中进行，其中，所述溶剂选自甲苯、正己烷、氯苯、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、丙酮中的一种或者多种，优选为甲苯；所述的克莱森缩合反应的温度为30～100℃；反应时间为2～6小时。
步骤(A)中，后处理过程如下：先调节pH至2.0-6.0，然后萃取得到化合物I；作为优选，先调节pH至3.0-5.0，然后萃取得到化合物I。
步骤(C)中，反应式如下：
Figure BDA0002313262130000071
步骤(C)中，催化氢化的催化剂为钌黑、氢氧化钯碳、钯碳或雷尼镍；催化剂用量为底物质量的2-20％，优选5％-10％；催化氢化的溶剂为甲苯、二甲苯、正己烷、四氢呋喃或甲醇，优选为甲醇；反应温度为60～130℃，优选为65-85℃；反应时间为2～10小时，优选为3-8小时；反应压力为5～10MPa，优选为8～10MPa。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明所采用的原料廉价易得，反应条件相对温和，开发了新的路线构建双N-杂环，绕过了亚酰胺的NaBH4/BF3体系还原，所有的还原反应均使用常规的催化氢化方式，在工艺绿色化的同时大大的降低了产品的价格，有利于产业化。
具体实施方式
以下仅是本发明的具体应用范例，对本发明的保护范围不构成任何限制。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。
以下实施例中所提到的纯度，如无特别说明，都为HPLC纯度。
实施例1：化合物I-1的制备
称取82.20g乙腈、81.03g甲醇钠于1500mL的三颈烧瓶中，再加入600g甲苯，在惰性气体保护下升温至90℃进行搅拌反应，反应1小时后加入二甲氧基乙酸甲酯134.13g，在90℃下反应5小时，停止反应。冷却至室温，加入200mL蒸馏水并用盐酸调节pH值至3.0～5.0，采用乙酸乙酯作为萃取剂萃取三次，合并有机相后，进行减压蒸馏(40℃，-0.08MPa)回收乙酸乙酯。回收完毕后，真空干燥4小时，得到浅黄色液体化合物I-1133.01g，纯度为96.85％。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz，CDCl3):δ3.27(s,6H),3.62(s,2H),4.31(s,1H)。
实施例2：化合物I-1的制备
称取74.73g乙腈、73.66g甲醇钠于1500mL三颈烧瓶中，加入550g四氢呋喃，惰性气体保护下升温至回流66℃进行搅拌反应，反应1小时，加入二甲氧基乙酸甲酯134.13g，66℃反应6小时，停止反应。冷却至室温，回收溶剂，加入200mL蒸馏水并用盐酸调节pH值至3.0～5.0，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏(40℃，-0.08MPa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4小时，得浅黄色液体化合物I-1 96.16g，纯度为95.88％。
实施例3：化合物I-1的制备
称51.54乙腈、50.60g甲醇钠于1000mL三颈烧瓶中，加入350g氯苯，惰性气体保护下升温至30℃进行搅拌反应，反应4小时，加入二甲氧基乙酸甲酯83.80g，30℃反应2小时，停止反应。冷却至室温，加入150mL蒸馏水并用盐酸调节pH值至3.0～5.0，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏(40℃，-0.08MPa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4小时，得浅黄色液体化合物I-1 78.66g，纯度为94.59％。
实施例4：化合物II-1的制备
将上述化合物I-1 133.01g(按照实施例1的方法制备得到)、192.68g碳酸钠、104.40g氯代丙胺、200g无水氯化钙加入到4000mL三颈烧瓶中，加入1200g四氢呋喃，加热至60℃进行搅拌反应，反应5小时后停止反应。冷却至室温，过滤、减压蒸馏出四氢呋喃，加入400mL水，采用乙酸乙酯作为催化剂萃取三次，合并萃取后有机相，减压蒸馏(40℃，-0.08MPa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4小时，得到浅黄色化合物II-1160.65g，纯度为95.72％。
核磁数据如下：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ4.31(s,1H),3.27(s,6H),2.90(m,2H),2.00(bs,2H),1.8(m,2H)。
实施例5：化合物II-1的制备
将上述化合物I-1 100.00g(按照实施例1的方法制备得到)、144.51g碳酸钠、78.40g氯代丙胺、150g无水氯化钙加入到4000mL三颈烧瓶中，加入900g二氯甲烷，升温至30℃搅拌反应，反应2小时，停止反应。冷却至室温，过滤、减压蒸馏出二氯甲烷，加入300mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏(40℃，-0.08MPa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4小时，得浅黄色化合物II-1 113.36g，纯度为91.83％。
实施例6：化合物II-1的制备
将上述化合物I-1 115.21g(按照实施例1的方法制备得到)、166.90g碳酸钠、133.40g溴代丙胺、174g无水氯化钙加入到2000mL三颈烧瓶中，加入1050g甲苯，升温至100℃进行搅拌反应，反应6小时，停止反应。冷却至室温，过滤、减压蒸馏出四氢呋喃，加入350mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏(40℃，-0.08MPa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4小时，得浅黄色化合物II-1 126.04g，纯度为88.13％。
实施例7：化合物III-1的制备
称取上述液体II-1 160.65g(按照实施例4的方法制备得到)、8.03g5％Pd/C于2L高压釜中，加入800g甲醇，通入氢气，在8MPa、70℃条件下进行搅拌反应，反应6小时，停止反应。冷却至室温，过滤、减压蒸馏(40℃，-0.08MPa)除去甲醇，得浅黄色化合物III-1159.56g，纯度为92.33％。
核磁数据如下：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ4.31(s,1H),3.28(s,6H),3.09-3.04(m,1H),2.93-2.86(m,2H),2.68-2.58(m,2H),1.87-1.81(m,1H),1.71-1.62(m,2H),1.59-1.52(m,2H)。
实施例8：化合物III-1的制备
称取上述液体II-1 100.00g(按照实施例4的方法制备得到)、5.04g雷尼镍于2L高压釜中，加入480.00g甲苯，通入氢气，在8MPa、60℃条件下进行搅拌反应，反应10小时，停止反应。冷却至室温，过滤、减压蒸馏(80℃，-0.08MPa)除去甲苯，得浅黄色化合物III-193.64g，纯度为91.00％。
实施例9：化合物III-1的制备
称取上述液体II-1 135.66g(按照实施例4的方法制备得到)、7.18g5％Pd/C于2L高压釜中，加入750gTHF，通入氢气，在5MPa、60℃条件下进行搅拌反应，反应2小时，停止反应。冷却至室温，过滤、减压蒸馏(40℃，-0.08MPa)除去甲醇，得浅黄色化合物III-1125.50，纯度为91.86％。
实施例10：化合物III-1的制备
称取上述液体II-1 115.00g(按照实施例4的方法制备得到)、5.87g5％Pd/C于2L高压釜中，加入600g二甲苯，通入氢气，在10MPa、130℃条件下进行搅拌反应，反应10小时，停止反应。冷却至室温，过滤、减压蒸馏(40℃，-0.08MPa)除去甲醇，得浅黄色化合物III-1118.35g，纯度为88.45％。
实施例11：化合物IV-1的制备
称取上述液体III-1 159.56g(按照实施例7的方法制备得到)于4000mL三颈烧瓶中，加入1600g 95％乙醇水搅拌溶解，升温至回流，将280.00g L-酒石酸溶于200g 95％乙醇水中，缓慢滴加到反应瓶中，搅拌1小时有晶体析出，降温、过滤，滤饼真空干燥4小时，得浅黄色固体131.07g。将得到的固体131.07g溶于5％氢氧化钠水溶液中，调节至pH＝11.0搅拌2小时，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏(40℃，-0.08MPa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4小时，得浅黄色化合物IV-1 60.12g，纯度为99.72％，ee值99.18％。
核磁数据如下：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ4.31(s,1H),3.28(s,6H),3.09-3.04(m,1H),2.93-2.86(m,2H),2.68-2.58(m,2H),1.87-1.81(m,1H),1.71-1.62(m,2H),1.59-1.52(m,2H)。
实施例12：化合物IV-1的制备
称取上述液体III-1 110.00g(按照实施例7的方法制备得到)于4000mL三颈烧瓶中，加入1375g 95％乙醇水搅拌溶解，升温至回流，将385.00g D-二苯甲酰酒石酸206.25g95％乙醇水中，缓慢滴加到反应瓶中，搅拌0.5小时有晶体析出，降温、过滤，滤饼真空干燥4小时，得浅黄色固体131.73g。将得到的固体131.73g溶于5％氢氧化钠水溶液中，调节至pH＝12.0搅拌2小时，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏(40℃，-0.08MPa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4小时，得浅黄色化合物IV-1 38.62g，纯度为98.72％，ee值98.43％。
实施例13：化合物IV-1的制备
称取上述液体III-1 133.20g(按照实施例7的方法制备得到)于4000mL三颈烧瓶中，加入1335g 95％乙醇水搅拌溶解，升温至回流，将367.31g L-樟脑磺酸于210g 95％乙醇水中，缓慢滴加到反应瓶中，搅拌1小时有晶体析出，降温、过滤，滤饼真空干燥4小时，得浅黄色固体119.77g。将得到的固体119.77g溶于5％氢氧化钠水溶液中，调节pH为7.0，搅拌2小时，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏(40℃，-0.08MPa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4小时，得浅黄色化合物IV-1 42.93g，纯度为99.03％，ee值99.00％。
实施例14：化合物IV-1的制备
称取上述液体III-1 120.00g(按照实施例7的方法制备得到)于4000mL三颈烧瓶中，加入1200g 90％乙醇水搅拌溶解，升温至回流，将210.57g L-酒石酸溶于150g 90％乙醇水中，缓慢滴加到反应瓶中，搅拌2小时有晶体析出，降温、过滤，滤饼真空干燥4小时，得浅黄色固体84.42g。将得到的固体84.42g溶于5％氢氧化钠水溶液中，调节至pH＝7.5，搅拌2小时，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏(40℃，-0.08MPa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，真空干燥4小时，得浅黄色化合物IV-1 37.62g，纯度为99.83％，ee值99.68％。
实施例15：化合物V的制备
称取化合物IV-1 60.12g(按照实施例11的方法制备得到)、8.00g盐酸于1L三颈烧瓶中，加入600g水，60℃进行搅拌反应，反应6小时，停止反应。使用10％NaOH溶液调节pH至9.0，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加入30g无水氯化钙，40℃进行搅拌反应，反应3小时，停止反应，过滤，减压蒸馏(40℃，-0.08MPa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，得浅黄色液体化合物V 32.98g，纯度为96.72％。
核磁数据如下：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ7.28(s,1H),4.08-4.05(m,1H),3.55-3.52(m,1H),3.36-3.32(m,1H),3.16-3.09(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.46-2.40(m,1H),1.83-1.77(m,1H),1.67-1.53(m,3H)。
实施例16：化合物V的制备
称取化合物IV-1 50.00g(按照实施例11的方法制备得到)、6.65g醋酸于500mL三颈烧瓶中，加入330g水，60℃进行搅拌反应，反应7小时，停止反应。使用10％NaOH溶液调节pH至7.0，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加入33g无水氯化钙，30℃进行搅拌反应，反应2小时，停止反应，过滤，减压蒸馏(40℃，-0.08MPa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，得浅黄色液体化合物V 25.32g，纯度为95.46％。
实施例17：化合物V的制备
称取化合物IV-1 55.25g(按照实施例11的方法制备得到)、9.19g盐酸于1L三颈烧瓶中，加入500g水，60℃进行搅拌反应，反应7小时，停止反应。使用10％碳酸钾溶液调节pH至12.0，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加入28g无水氯化钙，35℃进行搅拌反应，反应6小时，停止反应，过滤，减压蒸馏(40℃，-0.08MPa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，得浅黄色液体化合物V 28.55g，纯度为96.42％。
实施例18：化合物V的制备
称取化合物IV-1 25.00g(按照实施例11的方法制备得到)、7.00g对甲苯磺酸于500mL三颈烧瓶中，加入250g水，80℃进行搅拌反应，反应7小时，停止反应。使用10％NaOH溶液调节pH至7.0，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加入12g无水氯化钙，77℃进行搅拌反应，反应4小时，停止反应，过滤，减压蒸馏(40℃，-0.08MPa)回收乙酸乙酯，回收完毕后，得浅黄色液体化合物V11.92g，纯度为90.57％。
实施例19：(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备
称取化合物V32.98g(按照实施例15的方法制备得到)、1.65g 5％Pd/C于1L高压釜中，加入350g甲醇，通入氢气，在9MPa、70℃条件下进行搅拌反应，反应6小时，停止反应。冷却至室温，过滤、减压精馏，得浅黄色液体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷29.63g，纯度为99.55％，ee值为99.18％，核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.08-3.07(m,1H),3.06-2.81(m,4H),2.70-2.67(m,1H),2.52-2.51(m,1H),2.00-1.99(m,1H),1.95-1.87(br,2H),1.63-1.60(m,2H),1.35-1.32(m,2H)。
实施例20：(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备
称取化合物V30.18g(按照实施例15的方法制备得到)、6.00g雷尼镍于1L高压釜中，加入320g甲醇，通入氢气，在5MPa、60℃条件下进行搅拌反应，反应10小时，停止反应。冷却至室温，过滤、减压精馏，得浅黄色液体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷26.71g，纯度为99.43％，ee值为89.55％。
实施例21：(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备
称取化合物V25.00g(按照实施例15的方法制备得到)、0.50g 5％Pd/C于1L高压釜中，加入230g二甲苯，通入氢气，在10MPa、130℃条件下进行搅拌反应，反应2小时，停止反应。冷却至室温，过滤、减压精馏，得浅黄色液体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷22.79g，纯度为98.98％，ee值为89.55％。

Claims (17)

1.一种中间体，其特征在于，所述中间体为化合物II、化合物III、化合物IV或化合物V；
所述的化合物II、化合物III、化合物IV和化合物V的结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，R1为C1-4 烷基。
2.根据权利要求1所述的中间体，其特征在于，所述的R1为甲基。
3.一种化合物V的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）化合物I和卤代丙胺在碱性条件下进行取代反应，然后再分子内脱水环化得到化合物II；
（2）化合物II经过催化氢化还原得到化合物III；
（3）化合物III经手性拆分和碱化游离得到化合物IV；
（4）化合物IV在酸的作用下水解，然后再分子内脱水环合得到化合物V；
化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV和化合物V的结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE005
R1为C1-4 烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物V的制备方法，其特征在于，所述的R1为甲基。
5.根据权利要求3所述的化合物V的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的卤代丙胺为氯代丙胺、溴代丙胺或碘代丙胺。
6.根据权利要求5所述的化合物V的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的卤代丙胺为氯代丙胺。
7.根据权利要求3所述的化合物V的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的取代反应的溶剂选自正己烷、甲苯、四氢呋喃、氯苯、二氯甲烷和丙酮中的一种或者多种；反应温度为30～100℃；反应时间为2～6小时。
8.根据权利要求7所述的化合物V的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的取代反应的溶剂为四氢呋喃。
9.根据权利要求3所述的化合物V的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，催化氢化的催化剂选自钯碳、钌黑、雷尼镍或氢氧化钯碳；溶剂选自甲苯、二甲苯、正己烷、四氢呋喃和甲醇中的一种或者多种；反应温度为60～130℃；反应时间为2～10小时；反应压力为5～10MPa。
10.根据权利要求3所述的化合物V的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的手性拆分所用的手性拆分试剂为L-酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸或L-樟脑磺酸；所述手性拆分试剂与所述化合物III的摩尔比为(1～3)：1。
11.根据权利要求10所述的化合物V的制备方法，其特征在于，手性拆分试剂与所述化合物III的摩尔比为2：1。
12.根据权利要求3所述的化合物V的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述的酸选自醋酸、盐酸、硝酸和对甲苯磺酸中的一种或者多种。
13.根据权利要求12所述的化合物V的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，化合物IV水解结束后，先进行碱化和萃取，再向萃取后的有机相中加入干燥剂进行分子内脱水环合反应，所述萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷中的一种或多种；环合反应温度为20～77℃，反应时间为2～6小时。
14.根据权利要求13所述的化合物V的制备方法，其特征在于，所述萃取溶剂为乙酸乙酯。
15.一种(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（A）化合物VII和乙腈在强碱作用下通过克莱森缩合反应得到化合物I；
化合物VII、化合物I的结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
Figure DEST_PATH_IMAGE008
R为C1-4 烷基；
R1为C1-4 烷基；
（B）按照权利要求3~14任一项所述的方法得到化合物V；
（C）化合物V经催化氢化得到化合物VI，化合物VI即为所述的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
16.根据权利要求15所述的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法，其特征在于，步骤（A）中，所述的强碱选自甲醇钠、乙醇钠或NaH；所述的克莱森缩合反应在溶剂中进行，其中，所述溶剂选自甲苯、正己烷、氯苯、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、丙酮中的一种或者多种；所述的克莱森缩合反应的温度为30～100℃；反应时间为2～6小时。
17.根据权利要求15所述的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法，其特征在于，步骤（C）中，催化氢化的催化剂为钌黑、氢氧化钯碳、钯碳或雷尼镍；催化氢化的溶剂为甲苯、二甲苯、正己烷、四氢呋喃或甲醇；反应温度为60～130℃；反应时间为2～10小时；反应压力为5～10MPa。
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