CN110627768B - 一种莫西沙星降解杂质j的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种莫西沙星降解杂质J的制备方法，包括如下步骤：以吡咯‑3‑甲醛为原料，经Wittig反应、还原反应和氨基的保护反应，制得氨基保护的莫西沙星降解杂质J的侧链，并与1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑1,4‑二氢‑4‑氧‑3‑喹啉羧酸发生取代反应，制得氨基保护的莫西沙星降解杂质J，再脱除保护基团，最终制得莫西沙星降解杂质J。本发明获得杂质J产品纯度高，收率较高。

Description

一种莫西沙星降解杂质J的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种莫西沙星降解杂质J 的制备方法。

背景技术

莫西沙星(Moxifloxacin Hydrochloride)，化学名为1-环丙基-7-{(S， S)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，是德国拜耳(Bayer)公司研制开发的***氟喹诺酮类广谱抗菌药。莫西沙星的盐酸盐于1999年6月最先在德国上市，商品名为

同年12 月获美国FDA批准。盐酸莫西沙星片(规格：0.4g)于2002年进口中国， 2005年国内进口上市盐酸莫西沙星氯化钠注射液，商品名为

盐酸莫西沙星是一种具有广谱抗菌活性和杀菌作用很强的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。本品在体外对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌均具有抗菌活性。其杀菌作用机制为干扰拓扑异构酶II和IV，拓扑异构酶是控制DNA拓扑、复制、修复和转录的关键酶。盐酸莫西沙星杀菌活性呈浓度依赖性，最低杀菌浓度和最低抑菌浓度基本一致。盐酸莫西沙星对β－内酰胺类和大环内酯类耐药的细菌仍有效。结构式如下：

在稳定性实验过程中，盐酸莫西沙星易发生光降解反应，产生如下结构所示的杂质，即莫西沙星杂质J：

目前文献中上尚没有莫西沙星降解杂质J合成方法的报道；虽然文献 AAPSPharmSciTech,2018,vol.19,#3,p.1182–1190报道了分离方法，但是该方法难于提供作为对照品的样品。

发明内容

本发明人开发了一种以吡咯-3-甲醛为原料，经过Wittig反应、还原反应、氨基保护制得氨基被保护的3-丙胺-吡咯，之后与1-环丙基-6,7-二氟-8- 甲氧基-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸发生亲核取代、氨基脱保护即得莫西沙星降解杂质J的制备方法；该方法不仅获得杂质J产品纯度高且收率较高。

本发明是通过以下技术方案加以实现的，本发明提供了一种莫西沙星杂质J的制备方法，这里所述得莫西沙星降解杂质J即化合物I如下所示：

所述的制备方法包括如下步骤：

(1)将吡咯-3-甲醛即化合物II与三苯基乙腈基季鏻盐即XPh₃PCH₂CN 在反应溶剂中和碱性条件下发生Wittig反应，制得吡咯-3-丙烯腈即化合物 III；

(2)将化合物III经还原反应，制得3-丙胺-吡咯即化合物IV；

(3)将化合物IV中的氨基进行保护，制得氨基保护的3-丙胺-吡咯即化合物V；

(4)将化合物V与1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸即化合物VI发生取代反应，制得氨基保护的莫西沙星降解杂质J即化合物VII；

(5)将化合物VII中氨基的保护基团脱除，制得莫西沙星降解杂质J；

在上述的化合物V和化合物VII中Q为氨基保护基。

在本发明实施方案中，本发明提供的一种莫西沙星降解杂质J的制备方法，其中，在步骤(1)中：

所述的三苯基乙腈基季鏻盐即XPh₃PCH₂CN中的阴离子X选自F^-、 Cl^-、Br^-、I^-、OH^-、SCN^-、(CO₃ ^2-)_0.5、HCO₃ ^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-、(HPO₄ ^-)_0.5、 H₂PO₄ ^-、(SO₄ ^2-)_0.5、HSO₄ ^-、C₁-C₆的烷酸阴离子中一种或几种的混合物，优选为Cl^-、Br^-、I^-、OH^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-中一种或几种的混合物，更优选地，为Cl^-、Br^-、I^-、BF₄ ^-中的一种；可任选地，所述三苯基乙腈基季鏻盐的当量数与化合物II的当量数之比选自0.8-10.0，优选1.1-2.0；

可任选地，所述的反应溶剂为碳原子数为3-10的链状醚(选自但不限于甲基乙基醚、***、或二丁基醚等的一种或多种)、碳原子数为3-10的环醚(选自但不限于四氢呋喃、或1,4-二氧六环等的一种或多种)、烷酸和烷醇形成的碳原子总数为3-8的酯、C₁-C₆的单卤代烃或多卤代烃(选自但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、或1,2-二氯乙烷等的一种或多种)、C₂-C₄的烷基腈(选自但不限于乙腈、丙腈、或丁腈等的一种或多种)、C₁-C₅的烷醇(选自但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、或叔丁醇等的一种或多种)、苯或烷基取代的苯、酰胺类溶剂(选自但不限于N,N-二甲基甲酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、或N,N-二甲基乙酰胺等的一种或多种)、二甲亚砜中的一种或几种的混合物；优选地，为***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4- 二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯中的一种或几种混合物，更优选地，为甲苯；可任选地，所述的反应溶剂加入体积(单位mL) 和化合物II的重量(单位g)比选自2.0-30.0，优选11.0-13.0；反应温度为0-120℃，优先选择80-90℃；

可任选地，所述的碱性条件为加入无机碱、或有机碱、或二者的混合物；这里，所述的无机碱选自MH、MR1、MOH、MOR2、M₂CO₃、M₃PO₄、 M₂HPO₄、MHCO₃一种或几种的混合物，优选MH、MR1、MOH、MOR2、 M₂CO₃一种或几种的混合物；其中MH、MR1、MOH、MOR2、M₂CO₃、 M₃PO₄、M₂HPO₄、MHCO₃中的M选自Li、Na、K、Rb、Cs、Mg_1/2、Ca_1/2、 Sr_1/2、Ba_1/2一种或几种的混合物；MR1中的R1选自C₁-C₄的烷基、苯基一种或两种的混合物；MOR2中的R2选自选自C₁-C₅的烷基；所述无机碱优选氢化钠、氢化锂、丁基锂、苯基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯中的一种或几种的混合物，更优选地为氢化钠、氢化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种；所述的有机碱选自胍(可选自但不限于四甲基胍、或四乙基胍等的一种或多种)、脒 (可选自但不限于1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等的一种或多种)、碳原子总数在4-24的四烷基氢氧化铵一种或几种的混合物；所述有机碱优选四甲基胍、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳 -7-烯、四丁基氢氧化铵中的一种；可任选地，所述碱的加入当量与化合物 II的当量比选自1.0-10.0，优选1.1-1.5。

在本发明实施方案中，本发明提供的一种莫西沙星降解杂质J的制备方法，其中，在步骤(2)中：

所述化合物III还原反应，其中C＝C双键的还原和C≡N三键的还原或“分步法”进行、或“一锅法”进行，优选“分步法”进行；其中采用分步法进行时，可先还原C＝C双键、也可先还原C≡N三键，优选先还原C＝C 双键。当化合物III中C＝C双键的还原和C≡N三键的还原分步法进行时， C＝C双键的还原方法为过渡金属催化的氢气氢化或加入“氢源”的转移氢化，所用的过渡金属催化剂选自金属Pd、金属Pt、金属Ru、金属Ni、PtO₂、 0价-2价金属Pd的化合物、0价-3价金属Ru的化合物中的一种或几种的混合物或其负载形式(如活性炭负载、或氧化铝负载等)，优选Pd/C、雷尼Ni、PtO₂、Pd(OH)₂/C、[Ru(PPh₃)₄]Cl₃中的一种；所述的转移氢化所用的“氢源”选自甲酸、甲酸盐、环己烯、1,4-环己二烯中的一种或几种的混合物；可任选地，C＝C双键的还原所用的反应溶剂选自碳原子数为3-10 的链状醚(可选自但不限于甲基乙基醚、***、或二丁基醚等的一种或多种)、碳原子数为3-10的环醚(可选自四氢呋喃、或1,4-二氧六环等的一种或多种)、烷酸和烷醇形成的碳原子总数为3-8的酯、C₁-C₆的单卤代烃或多卤代烃(可选自二氯甲烷、三氯甲烷、或1,2-二氯乙烷等中的一种或多种)、C₂-C₄的烷基腈(可选自乙腈、丙腈、或丁腈等中的一种或多种)、 C₁-C₅的烷醇(可选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、或叔丁醇等的一种或多种)、苯或烷基取代的苯中的一种或几种的混合物，优选***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯中的一种或几种混合物，更优选地为甲醇；可任选地，C＝C双键的还原所用的反应温度选自0-60℃，优选25±5℃；可任选地，C＝C双键的还原所用的溶剂体积(单位ml)与化合物III的质量(单位g)比为3.0-20.0，优选6.0-8.0；可任选地，当化合物III中C＝C双键的还原和C≡N三键的还原分步法进行时，C≡N三键的还原条件组合选自金属氢化物、非金属氢化物、雷尼镍/H₂、Pt/H₂、PtO₂/H₂或Ru/H₂的一种或几种的组合，优选单独使用金属氢化物、或非金属氢化物；这里所述的金属氢化物选自MBH₄、或MAlH₄一种或几种的混合物，MBH₄、MAlH₄中的M选自Li、Na或K，金属氢化物优选LiAlH₄、LiBH₄、NaBH₄中的一种；所述的非金属氢化物为硼烷、烷基未完全取代的硼烷(可选自但不限于甲基硼烷、或二甲基硼烷等的一种或多种)，优选硼烷；可任选地，C≡N三键的还原所用的反应溶剂选自碳原子数为3-10的链状醚(可选自但不限于甲基乙基醚、***、或二丁基醚等的一种或多种)、碳原子数为3-10的环醚(可选自但不限于四氢呋喃、或1,4-二氧六环等的一种或多种)、苯或烷基取代的苯的一种或几种的混合物，优选***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯中的一种或几种混合物，更优选地为***、四氢呋喃、甲苯中的一种；可任选地，C≡N三键的还原的还原所用的反应温度选自0-65℃，优选 65±5℃；可任选地，C≡N三键的还原所用的溶剂体积(单位ml)与化合物III的质量(单位g)比为5.0-30.0，优选15.0-18.0；可任选地，当化合物III中C＝C双键的还原和C≡N三键“一锅法”进行时，所用的还原方法为过渡金属催化的高压氢气氢化反应，所述的过渡金属催化剂如分步法 C＝C双键的还原方法所定义过渡金属催化剂；可任选地，所用的反应溶剂选自碳原子数为3-10的链状醚(可选自但不限于甲基乙基醚、***、或二丁基醚等的一种或多种)、碳原子数为3-10的环醚(可选自但不限于四氢呋喃、或1,4-二氧六环等)、C₁-C₅的烷醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、或叔丁醇等的一种或多种)、酰胺类溶剂(可选自但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、或N,N-二甲基乙酰胺等的一种或多种)的一种或几种的混合物，优选甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种；反应溶剂加入体积(单位mL)与化合物III的重量(单位g)比为4.0-15.0，优选6.0-10.0；可任选地，所述的高压氢气的压力为2-70个大气压，优选5-20个大气压；可任选地，反应温度为0-120℃，优选80-90℃。

在本发明实施方案中，本发明提供的一种莫西沙星降解杂质J的制备方法，其中在步骤(3)中，所述的氨基保护基Q选自R₃-O-C(O)-、C₁-C₆烷酰基(可选自但不限于甲酰基、乙酰基、正丙酰基、三氟乙酰基或正丁酰基等的一种)、苄基类(可选自但不限于苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、三苯甲基、或2,4-二甲氧基苄基等的一种)；其中，R₃-O-C(O)-中的 R₃选自C₁-C₆的烷基(如甲基、乙基、丙基、或叔丁基等)、芳基、苄基、三甲基硅乙氧基或芴甲基等的一种。

在本发明实施方案中，本发明提供的一种莫西沙星降解杂质J的制备方法，其中在步骤(4)中，所述的碱选自MOH、MOR4、M₂CO₃、MH、胍(可选自但不限于四甲基胍、或四乙基胍等的一种或多种)、脒(可选自但不限于1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等的一种或多种)、碳原子总数在4-24的四烷基氢氧化铵中的一种或几种的混合物；MOH、MOR4、M₂CO₃、M₃PO₄、M₂HPO₄中的M选自 Li、Na、K、Rb、Cs、Mg_1/2、Ca_1/2、Sr_1/2、Ba_1/2；MOR4中的R4选自C₁-C₅的烷基；更优选地，所述的碱为NaOH、Na₂CO₃、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、NaH、四丁基氢氧化铵、四甲基胍、或1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯中的一种；可任选地，所述的溶剂选自DMF(二甲基甲酰胺)、DMAC (二甲基乙酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)等的一种或多种；可任选地，反应温度选自0～100℃。

在本发明实施方案中，本发明提供的一种莫西沙星降解杂质J的制备方法，其中在步骤(5)中，所述的保护基团脱除方法选自：如保护基为烷氧羰基类，脱保护方法为：①催化氢解，如钯炭/H₂、钯炭/甲酸、钯炭/ 甲酸铵、Pd(OH)₂-C/H₂、H₂/PdCl₂、Pd(OAc)₂/H₂、Pd(PPh₃)₄/甲酸、铂/H₂、铑/H₂、或镍/H₂等；②酸解裂解(HX，这里X为F、Cl、Br、I或三氟乙酸)；如保护基为芴甲氧羰基类，脱保护的方法为胺解(氨水、C1-C6的烷胺或醇胺、哌啶类、环己胺、***啉、吡咯烷酮、DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]- 十一碳-7-烯)等胺类)；如保护基为烷酰基类，脱保护方法为①肼解、NaBH₄、 KBH₄等；②酸解裂解(HX，这里，X为F、Cl、Br、I或三氟乙酸)；③ Na/NH₃(液)还原；④碱解，所述的碱选自MOH、MOR5、M₂CO₃、M₃PO₄、 M₂HPO₄、碳原子总数在6-24的三烷基胺、四甲基胍、脒、碳原子总数在 4-24的四烷基氢氧化铵中的一种或几种的混合物；MOH、MOR5、M₂CO₃、 M₃PO₄、M₂HPO₄中的M选自Li、Na、K、Rb、Cs、Mg_1/2、Ca_1/2、Sr_1/2、Ba_1/2；MOR5中的R5选自C1-C5的烷基；更优选地，所述的碱为NaOH、 Na₂CO₃、NaOCH₃、叔丁醇钾、N,N-二异丙基乙基胺、四丁基氢氧化铵、四甲基胍、DBU；如保护基为烷基类，脱保护方法为：①催化氢解，如钯炭/H₂、钯炭/甲酸、钯炭/甲酸铵、Pd(OH)₂-C/H₂、H₂/PdCl₂、Pd(OAc)₂/H₂、 Pd(PPh₃)₄/甲酸、铂/H₂、铑/H₂、镍/H₂等；②酸解裂解，如HX，这里X为 F、Cl、Br、I或三氟乙酸，或碳原子为1-6个碳的有机酸；③碱解，所述的碱选自MOH、MOR5、M₂CO₃、M₃PO₄、M₂HPO₄、碳原子总数在6-24 的三烷基胺、四甲基胍、脒、碳原子总数在4-24的四烷基氢氧化铵中的一种或几种的混合物；MOH、MOR5、M₂CO₃、M₃PO₄、M₂HPO₄中的M选自Li、Na、K、Rb、Cs、Mg_1/2、Ca_1/2、Sr_1/2、Ba_1/2；MOR5中的R5选自 C1-C5的烷基；更优选地，所述的碱为NaOH、Na₂CO₃、NaOCH₃、叔丁醇钾、N,N-二异丙基乙基胺、四丁基氢氧化铵、四甲基胍、或DBU。

本发明提供了一种安全、有效的莫西沙星降解杂质J的制备方法：各步反应时间较短，反应温度较低，没有危险操作，杂质J纯度超过99％，并公开了HPLC的检测方法将其作为盐酸莫西沙星杂质检测过程中的对照品，从而直接有效的监控盐酸莫西沙星杂质的变化情况。本发明的实施有助于盐酸莫西沙星质量标准的提高，从而更好的控制盐酸莫西沙星的产品质量，对人民群众安全用药具有重要的意义。

附图说明

图1表示的是实施例13得到化合物(I)的¹³CNMR图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述，这些实例是示例性的，不构成对本发明保护范围的限制。

NMR条件：

仪器型号：BRUKERAV-400型核磁共振仪

溶剂：DMSO-d6

温度：303K

内标：TMS

MS条件：

仪器型号：Waters Q-TOF micro质谱仪

溶剂：甲醇

离子化方式：ESI(+)，120V；

实施例1——起始物料吡咯-3-甲醛的制备(化合物II)

将钠氢(60g)加入到无水四氢呋喃中(1500mL)，反应降温至-10℃，然后缓慢滴加吡咯(100g)，约1h滴完。滴加完毕后，反应继续在-10℃下搅拌30min，然后再缓慢滴加TIPSCl(三异丙基氯硅烷)(370g)，约1.5h 滴完。滴加完毕后，反应缓慢升至室温搅拌过夜，然后加入饱和食盐水 (1000mL)分层，有机相再用饱和食盐水(1000mL)洗涤一次后干燥旋干，得到褐色油状物(300g)。不经纯化直接用于下一步。

将草酰氯(106g)加入到无水DCM(二氯甲烷)中(1500mL)，反应降温至-10℃，然后缓慢滴加无水DMF(66g)，约2h滴完。滴加完毕后，反应继续在-10℃下搅拌30min，然后再缓慢滴加上述褐色油状物(150g)，约1.5h滴完。滴加完毕后，反应回流1h后冷却，抽滤，滤饼用***(300mL) 洗涤，然后将滤饼转移至2L瓶中，然后缓慢加入2N的氢氧化钠溶液(1000mL)，防止放热剧烈，加入完毕后继续再室温下搅拌4h。加入MTBE (甲基叔丁基醚)(500mL)萃取分层，水相继续用MTBE萃取3次，合并有机相，干燥后旋干，柱层析分离，得到褐色油状物化合物II(25g)。不经纯化直接用于下步反应。

实施例2——吡咯-3-丙烯腈的制备(化合物III)

于2L三口瓶中加入1000ml甲苯、84g实施例1制得的化合物II，搅拌下加入408g

盐溴化三苯基乙腈基，加毕，快速滴加174g DBU，滴加完毕后，升温至回流，回流反应1h，取样TLC检测至化合物II反应完毕，浓缩至干，然后加入甲基叔丁基醚，0℃打浆3次，除去大部分三苯基氧膦。柱层析分离，得到65g化合物III，白色固体，用于下步反应。

实施例3——吡咯-3-丙烯腈的制备(化合物III)

于1L三口瓶中加入1000ml甲苯、84g实施例1制得的化合物II，搅拌下加入360g

盐氯化三苯基乙腈基

加毕，快速滴加174g DBU，滴加完毕后，升温至回流，回流反应1h，取样TLC检测至化合物II反应完毕，浓缩至干，然后加入甲基叔丁基醚，0℃打浆3次，除去大部分三苯基氧膦。柱层析分离，得到67g化合物III，白色固体，用于下步反应。

实施例4——3-丙胺-吡咯的制备(化合物IV)

于1L三口瓶中加入65g实施例2制得的化合物III、500ml甲醇，然后加入8g 10％湿钯炭，氮气置换3次，氢气置换3次后室温下常温常压下氢化10h，直至HPLC显示原料反应完毕。抽滤，滤液浓缩至干，得到60g 油状物，暂存待用。

于3L三口瓶中加入1L无水四氢呋喃，加入60g氢化铝锂，开启搅拌，降温至0℃以下，缓慢滴加上述油状物的四氢呋喃溶液(60g油状物溶于 200ml四氢呋喃)，约30min滴加完毕。滴毕，缓慢升温至回流，保温回流 5h，后取样TLC检测，至原料反应完毕，降温至-15℃以下，然后分别缓慢滴加60g水、60ml 15％氢氧化钠溶液、180g水，加毕后升温至室温，室温搅拌1h后抽滤，滤液浓缩至干得化合物IV，直接用于下一步反应(61g，油状物)。

实施例5——3-丙胺-吡咯的制备(化合物IV)

于1L三口瓶中加入65g实施例2制得的化合物III、500ml甲醇，然后加入8g10％湿钯炭，分批加入208g甲酸铵，后室温下常温常压下氢化 10h，直至HPLC显示原料反应完毕。抽滤，滤液浓缩至干，得到60g油状物，暂存待用。

于3L三口瓶中加入1L无水四氢呋喃，加入60g氢化铝锂，开启搅拌，降温至0℃以下，缓慢滴加上述油状物的四氢呋喃溶液(60g油状物溶于 200ml四氢呋喃)，约30min滴加完毕。滴毕，缓慢升温至回流，保温回流 5h，后取样TLC检测，至原料反应完毕，降温至-15℃以下，然后分别缓慢滴加60g水、60ml 15％氢氧化钠溶液、180g水，加毕后升温至室温，室温搅拌1h后抽滤，滤液浓缩至干得化合物IV，直接用于下一步反应(61g，油状物)。

实施例6——3-丙胺-吡咯的制备(化合物IV)

于3L三口瓶中加入1L无水甲醇，加入60g雷尼Ni，开启搅拌，降温至0℃以下，缓慢滴加实施例3制得的化合物III的甲醇溶液(60g化合物 III溶于200ml四氢呋喃)，约30min滴加完毕。滴毕，缓慢升温至回流，保温回流5h，后取样TLC检测，至原料反应完毕，抽滤，滤液浓缩至干得化合物IV，直接用于下一步反应(60g，油状物)。

实施例7——氨基被保护的3-丙胺-吡咯的制备(Q为BOC的化合物V)

于2L三口瓶中加入600ml无水四氢呋喃、60g实施例4制得的化合物 IV，开启搅拌，室温下缓慢加入126.5g(BOC)₂O，约1h加完。加毕后，继续室温反应1.5h，TLC检测至原料反应完毕，加入300ml饱和食盐水搅洗15min，分液，分别收集水相和有机相，水相用200ml乙酸乙酯萃取1 次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，柱层析分离，得到澄清油状化合物V(88.6g，收率82.1％)，暂存待用。

实施例8——氨基被保护的3-丙胺-吡咯的制备(Q为对甲苯磺酰基的化合物V)

于2L三口瓶中加入600ml无水甲醇、60g实施例5制得的化合物IV、 76.5g吡啶，开启搅拌，室温下缓慢加入112g对甲苯磺酰氯，约1h加完。加毕后，继续室温反应1.5h，TLC检测至原料反应完毕，加入300ml饱和食盐水搅洗15min，分液，分别收集水相和有机相，水相用200ml乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，柱层析分离，得到油状化合物V(107.6g，收率80.0％)，暂存待用。

实施例9——氨基被保护的3-丙胺-吡咯的制备(Q为三苯甲基的化合物V)

于2L三口瓶中加入600ml二氯甲烷、60g实施例6制得的化合物IV、 97.8g三乙胺，开启搅拌，室温下缓慢加入202g三苯基氯甲烷，约1h加完。加毕后，继续室温反应2.5h，TLC检测至原料反应完毕，加入300ml 饱和食盐水搅洗15min，分液，分别收集水相和有机相，水相用200ml乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，柱层析分离，得到油状化合物V(150.6g，收率85.0％)，暂存待用。

实施例10——氨基保护的杂质J(化合物VII)的制备

向2L三口瓶中加入600ml无水DMF，开启搅拌，向体系中加入45.6g 实施例7制得的化合物V，然后室温下分批加入60.8g叔丁醇钾，加毕，一次性加入40g化合物VI，加热升温，80±5℃保温反应3h。取样HPLC 至化合物VI反应完毕(每隔1h取样一次)，降至室温，将反应液转移至 5L三口瓶中，向体系中加入1.6L纯化水，用1N盐酸调节pH至4，加入 1.6L乙酸乙酯和甲醇混合溶剂(乙酸乙酯：甲醇＝10:1)萃取，收集有机相，水相用乙酸乙酯和甲醇混合溶剂(乙酸乙酯：甲醇＝10:1)萃取2次，1.6L/ 次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得化合物VII粗品。所得化合物VII粗品加入1L三口瓶中，加入600ml乙酸乙酯，加热回流1h，后冷却至室温，抽滤，得化合物VII(类白色固体，55.2g，收率81.5％)。

实施例11——氨基保护的杂质J(化合物VII)的制备

向2L三口瓶中加入600ml无水DMF，开启搅拌，向体系中加入56.6g 实施例8制得的化合物V，然后室温下分批加入60.8g叔丁醇钾，加毕，一次性加入40g化合物VI，加热升温，80±5℃保温反应3h。取样HPLC 至化合物VI反应完毕(每隔1h取样一次)，降至室温，将反应液转移至 5L三口瓶中，向体系中加入1.6L纯化水，用1N盐酸调节pH至4，加入 1.6L乙酸乙酯和甲醇混合溶剂(乙酸乙酯：甲醇＝10:1)萃取，收集有机相，水相用乙酸乙酯和甲醇混合溶剂(乙酸乙酯：甲醇＝10:1)萃取2次，1.6L/ 次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得化合物VII粗品。所得化合物VII粗品加入1L三口瓶中，加入600ml乙酸乙酯，加热回流1h，后冷却至室温，抽滤，得化合物VII(类白色固体，61.7g，收率82.3％)。

实施例12——氨基保护的杂质J(化合物VII)的制备

向2L三口瓶中加入600ml无水DMF，开启搅拌，向体系中加入74.5g 实施例9制得的化合物V，然后室温下分批加入60.8g叔丁醇钾，加毕，一次性加入40g化合物VI，加热升温，80±5℃保温反应3h。取样HPLC 至化合物VI反应完毕(每隔1h取样一次)，降至室温，将反应液转移至 5L三口瓶中，向体系中加入1.6L纯化水，用1N盐酸调节pH至4，加入 1.6L乙酸乙酯和甲醇混合溶剂(乙酸乙酯：甲醇＝10:1)萃取，收集有机相，水相用乙酸乙酯和甲醇混合溶剂(乙酸乙酯：甲醇＝10:1)萃取2次，1.6L/ 次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得化合物VII粗品。所得化合物VII粗品加入1L三口瓶中，加入600ml乙酸乙酯，加热回流1h，后冷却至室温，抽滤，得化合物VII(类白色固体，71.1g，收率81.8％)。

实施例13——杂质J(化合物I)的制备

于1L三口瓶中加入40g实施例10所制得的化合物VII，300ml 6N盐酸，室温搅拌过夜。浓缩至干，得粗品。粗品用400甲醇水溶液(甲醇：水＝1:1)重结晶，得到最终产品20g，收率62.5％。¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ14.54(1H，s)，δ8.77(1H，s)，δ7.92/7.94(4H，m)，7.02(1H， s)，δ6.91(1H，s)，6.30(1H，s)，δ4.20/4.23(1H，m)δ3.35(3H，s)，δ2.84/2.87(2H，m)、2.56/2.60(2H，m)，1.84/1.92(2H，m)，1.18/1.20 (4H，m)；m/z：400.3。

实施例14——杂质J(化合物I)的制备

于1L三口瓶中加入44.3g实施例11所制得的化合物VII，300ml 40％的氢溴酸和20g苯酚，室温搅拌过夜。浓缩至干，得粗品。粗品用400甲醇水溶液(甲醇：水＝1:1)重结晶，得到最终产品21g，收率65.7％。¹H-NMR (DMSO-d₆,400MHz)δ14.54(1H，s)，δ8.77(1H，s)，δ7.92/7.94(4H， m)，7.02(1H，s)，δ6.91(1H，s)，6.30(1H，s)，δ4.20/4.23(1H，m) δ3.35(3H，s)，δ2.84/2.87(2H，m)、2.56/2.60(2H，m)，1.84/1.92(2H， m)，1.18/1.20(4H，m)；m/z：400.3。

实施例15——杂质J(化合物I)的制备

于1L三口瓶中加入51.3g实施例12所制得的化合物VII，300ml冰醋酸，回流1h。降温只室温，析晶过夜，过滤，滤饼弃去，滤液浓缩至干，得粗品。粗品用400乙醇水溶液(乙醇：水＝1:1)重结晶，得到最终产品 20.5g，收率64.2％。¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ14.54(1H，s)，δ8.77 (1H，s)，δ7.92/7.94(4H，m)，7.02(1H，s)，δ6.91(1H，s)，6.30(1H， s)，δ4.20/4.23(1H，m)δ3.35(3H，s)，δ2.84/2.87(2H，m)、2.56/2.60 (2H，m)，1.84/1.92(2H，m)，1.18/1.20(4H，m)；m/z：400.3。

实施例16——莫西沙星降解杂质J在盐酸莫西沙星有关物质检测时作为杂质对照品的应用

仪器设备：安捷伦高效液相色谱仪，色谱柱：岛津Inertsil Ph柱 (4.6mm×250mm×5μm)。

色谱条件：流动相A---缓冲盐[取四丁基硫酸氢铵0.50g和磷酸二氢钾 1.0g，加入磷酸2ml，加水搅拌溶解并稀释至1000ml]；流动相B---甲醇；采用梯度洗脱；检测波长：293nm；柱温：40℃；流速：1.0ml/min；进样量：10ul。

稀释液配置：取四丁基硫酸氢铵0.50g和磷酸二氢钾1.0g溶于500ml 水中，加入磷酸2ml和无水亚硫酸钠0.050g，搅拌溶解后，加水稀释至 1000ml，0.45um膜过滤。

洗脱程序：

实验方法：去盐酸莫西沙星光降解杂质J(即实施例13制备的产物) 溶解在稀释液中，配置成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液，按照上述条件进样分析，记录色谱图(杂质J保留时间为32.580min，相对峰面积为99.57％)。

取盐酸莫西沙星溶解在稀释剂中，配置成每1ml含1mg的溶液，作为供试品溶液，按照上述条件进样分析，记录色谱图(杂质J保留时间为 32.601min，相对峰面积为0.02％；盐酸莫西沙星保留时间为18.337min，相对峰面积为99.85％。)。

试验结果：实施例13所制备的盐酸莫西沙星杂质J为盐酸莫西沙星光降解产物中的一个主要杂质，且在该液相条件下，主峰与各个杂质峰能够完全分离，为盐酸莫西沙星光降解杂质检测的一个最优条件。

对比例1

1)将化合物VIII(1eq)、化合物V(3eq)以及TEA(4eq)加入到 DMF中；

2)反应升温至60℃，反应过夜，HPLC显示大部分为化合物VIII；

注：尝试溶剂为乙腈以及DMF，碱为TEA、DBU以及碳酸钾，均没有产物生成。

对比例2

1)首先合成化合物IX，然后将化合物V(3eq)加入到DMF中，然后室温下分批加入NaH(3eq)后继续搅拌20min；

2)再加入化合物IX(1eq)，反应升温至80℃，HPLC显示原料反应完毕，处理后得到化合物X；

3)将化合物X加入到5N的氢氧化钠中，反应升温至回流，HPLC显示反应很杂，难以分离。

Claims (54)

1.一种盐酸莫西沙星降解杂质J的制备方法，其包括以下步骤：

(1)将吡咯-3-甲醛即化合物II与三苯基乙腈基季鏻盐即XPh₃PCH₂CN在反应溶剂中和碱性条件下发生Wittig反应，制得吡咯-3-丙烯腈即化合物III，所述的三苯基乙腈基季鏻盐即XPh₃PCH₂CN中的阴离子X选自F^-、Cl^-、Br^-、I^-、OH^-、SCN^-、(CO₃ ^2-)_0.5、HCO₃ ^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-、(HPO₄ ^2-)_0.5、H₂PO₄ ^-、(SO₄ ^2-)_0.5、HSO₄ ^-、C₁-C₆的烷酸阴离子一种或几种的混合物；

(2)将化合物III经还原反应，制得3-丙胺-吡咯即化合物IV；

(3)将化合物IV中的氨基进行保护，制得氨基保护的3-丙胺-吡咯即化合物V；

(4)将化合物V与1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸即化合物VI发生取代反应，制得氨基保护的莫西沙星降解杂质J即化合物VII；

(5)将化合物VII中氨基的保护基团脱除，制得莫西沙星降解杂质J；

在上述的化合物V和化合物VII中Q为氨基保护基。

2.如权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(1)中，所述的三苯基乙腈基季鏻盐即XPh₃PCH₂CN中的阴离子X为Cl^-、Br^-、I^-、OH^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-一种或几种的混合物。

3.如权利要求2所述的制备方法，其中，在步骤(1)中，所述的三苯基乙腈基季鏻盐即XPh₃PCH₂CN中的阴离子X为Cl^-、Br^-、I^-、BF₄ ^-中的一种。

4.如权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(1)中，

所述的反应溶剂为碳原子数为3-10的链状醚、碳原子数为3-10的环醚、烷酸和烷醇形成的碳原子总数为3-8的酯、C₁-C₆的单卤代烃或多卤代烃、C₂-C₄的烷基腈、C₁-C₅的烷醇、苯或甲苯、酰胺类溶剂、二甲亚砜中的一种或几种的混合物；所述酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺的一种或多种。

5.如权利要求4所述的制备方法，其中，所述的反应溶剂为***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯中的一种或几种混合物。

6.如权利要求5所述的制备方法，其中，所述的反应溶剂为甲苯。

7.如权利要求4所述的制备方法，其中，所述的反应溶剂加入体积与化合物II的重量比为2.0-30.0mL/g。

8.如权利要求7所述的制备方法，其中，所述的反应溶剂加入体积与化合物II的重量比为11.0-13.0mL/g。

9.如权利要求4所述的制备方法，其中，反应温度为0-120℃。

10.如权利要求9所述的制备方法，其中，反应温度为80-90℃。

11.如权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(1)中，

所述的碱性条件为加入无机碱、有机碱或二者的混合物；所述的无机碱选自MH、MR1、MOH、MOR2、M₂CO₃、M₃PO₄、M₂HPO₄、MHCO₃一种或几种的混合物；其中MH、MR1、MOH、MOR2、M₂CO₃、M₃PO₄、M₂HPO₄、MHCO₃中的M选自Li、Na、K、Rb、Cs、Mg_1/2、Ca_1/2、Sr_1/2、Ba_1/2一种或几种的混合物；MR1中的R1选自C₁-C₄的烷基、苯基一种或几种的混合物；MOR2中的R2选自C₁-C₅的烷基；所述的有机碱选自胍、脒、碳原子总数在4-24的四烷基氢氧化铵一种或几种的混合物；所述胍选自四甲基胍或四乙基胍的一种或多种；所述脒选自1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的一种或多种。

12.如权利要求11所述的制备方法，其中，所述的无机碱选自MH、MR1、MOH、MOR2、M₂CO₃。

13.如权利要求11所述的制备方法，其中，所述的无机碱选自氢化钠、氢化锂、丁基锂、苯基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯中的一种或几种的混合物。

14.如权利要求13所述的制备方法，其中，所述的无机碱选自氢化钠、氢化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种。

15.如权利要求11所述的制备方法，其中，所述有机碱选自四甲基胍、DBU、四丁基氢氧化铵中的一种。

16.如权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(2)中，

化合物III中C＝C双键的还原和C≡N三键的还原或“分步法”进行或“一锅法”进行；其中采用分步法进行时，可先还原C＝C双键、也可先还原C≡N三键。

17.如权利要求16所述的制备方法，其中，在步骤(2)中，化合物III中C＝C双键的还原和C≡N三键的还原为“分步法”进行。

18.如权利要求16所述的制备方法，其中，在步骤(2)中，化合物III中C＝C双键的还原和C≡N三键的还原采用分步法进行时，先还原C＝C双键。

19.如权利要求16所述的制备方法，其中在步骤(2)中，

当化合物III中C＝C双键的还原和C≡N三键的还原分步法进行时，C＝C双键的还原方法为过渡金属催化的氢气氢化或加入“氢源”的转移氢化，所用的过渡金属催化剂选自金属Pd、金属Pt、金属Ru、金属Ni、PtO₂、0价-2价金属Pd的化合物、0价-3价金属Ru的化合物中的一种或几种的混合物或其负载形式；所述的转移氢化所用的“氢源”选自甲酸、甲酸盐、环己烯、1,4-环己二烯中的一种或几种的混合物。

20.如权利要求19所述的制备方法，其中所用的过渡金属催化剂选自Pd/C、雷尼Ni、PtO₂、Pd(OH)₂/C、[Ru(PPh₃)₄]Cl₃中的一种。

21.如权利要求19所述的制备方法，其中所述C＝C双键的还原所用的反应溶剂选自碳原子数为3-10的链状醚、碳原子数为3-10的环醚、烷酸和烷醇形成的碳原子总数为3-8的酯、C₁-C₆的单卤代烃或多卤代烃、C₂-C₄的烷基腈、C₁-C₅的烷醇、苯或甲苯的一种或几种的混合物。

22.如权利要求21所述的制备方法，其中所述C＝C双键的还原所用的反应溶剂选自***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯中的一种或几种混合物。

23.如权利要求22所述的制备方法，其中所述C＝C双键的还原所用的反应溶剂为甲醇。

24.如权利要求19所述的制备方法，其中所述C＝C双键的还原反应的温度为0-60℃。

25.如权利要求24所述的制备方法，其中所述C＝C双键的还原反应的温度为25±5℃。

26.如权利要求19所述的制备方法，其中所述C＝C双键的还原在溶剂中进行，所用的溶剂体积与化合物III的质量比为3.0-20.0mL/g。

27.如权利要求26所述的制备方法，其中所用的溶剂体积与化合物III的质量比为6.0-8.0mL/g。

28.如权利要求16所述的制备方法，其中，在步骤(2)中，

当化合物III中C＝C双键的还原和C≡N三键的还原分步法进行时，C≡N三键的还原条件组合选自金属氢化物、非金属氢化物、雷尼镍/H₂、Pt/H₂、PtO₂/H₂或Ru/H₂的一种或几种的组合；所述的金属氢化物选自MBH₄或MAlH₄一种或几种的混合物，MBH₄、MAlH₄中的M选自Li、Na或K；所述的非金属氢化物为硼烷、烷基未完全取代的硼烷；所述烷基未完全取代的硼烷选自甲基硼烷或二甲基硼烷等的一种或多种。

29.如权利要求28所述的制备方法，其中，在步骤(2)中，当化合物III中C＝C双键的还原和C≡N三键的还原分步法进行时，C≡N三键的还原条件单独使用金属氢化物或非金属氢化物。

30.如权利要求28所述的制备方法，其中，金属氢化物选自LiAlH₄、LiBH₄、NaBH₄中的一种。

31.如权利要求28所述的制备方法，其中，所述的非金属氢化物为硼烷。

32.如权利要求28所述的制备方法，其中，所述C≡N三键的还原在反应溶剂中进行，所述的反应溶剂选自碳原子数为3-10的链状醚、碳原子数为3-10的环醚、苯或烷基取代的苯的一种或几种的混合物。

33.如权利要求32所述的制备方法，其中，所述的反应溶剂选自***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯中的一种或几种混合物。

34.如权利要求33所述的制备方法，其中，所述的反应溶剂选自***、四氢呋喃、甲苯中的一种。

35.如权利要求28所述的制备方法，其中，所述C≡N三键的还原反应的温度为0-65℃。

36.如权利要求35所述的制备方法，其中，所述C≡N三键的还原反应的温度为65±5℃。

37.如权利要求28所述的制备方法，其中，所述C≡N三键的还原反应所用的溶剂体积与化合物III的质量比为5.0-30.0mL/g。

38.如权利要求37所述的制备方法，其中，所述C≡N三键的还原反应所用的溶剂体积与化合物III的质量比为15.0-18.0mL/g。

39.如权利要求16所述的制备方法，其中，在步骤(2)中，

当化合物III中C＝C双键的还原和C≡N三键“一锅法”进行时，所用的还原方法为过渡金属催化的高压氢气氢化反应，所述的过渡金属催化剂选自金属Pd、金属Pt、金属Ru、金属Ni、PtO₂、0价-2价金属Pd的化合物、0价-3价金属Ru的化合物中的一种或几种的混合物或其负载形式。

40.如权利要求39所述的制备方法，其中，所述的过渡金属催化剂选自Pd/C、雷尼Ni、PtO₂、Pd(OH)₂/C、[Ru(PPh₃)₄]Cl₃中的一种。

41.如权利要求39所述的制备方法，其中，所述的还原反应是在溶剂中进行的，所述溶剂选自碳原子数为3-10的链状醚、碳原子数为3-10的环醚、C₁-C₅的烷醇、酰胺类溶剂的一种或几种的混合物；所述酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺的一种或多种。

42.如权利要求41所述的制备方法，其中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种。

43.如权利要求39所述的制备方法，其中，所述溶剂加入体积与化合物III的重量比为4.0-15.0mL/g。

44.如权利要求43所述的制备方法，其中，所述溶剂加入体积与化合物III的重量比为6.0-10.0mL/g。

45.如权利要求39所述的制备方法，其中，所述的高压氢气的压力为2-70个大气压。

46.如权利要求45所述的制备方法，其中，所述的高压氢气的压力为5-20个大气压。

47.如权利要求39所述的制备方法，其中，所述还原反应的温度为0-120℃。

48.如权利要求47所述的制备方法，其中，所述还原反应的温度为80-90℃。

49.如权利要求1至48中任一项所述的制备方法，其中在步骤(3)中所述的氨基保护基Q选自R₃-O-C(O)-、C₁-C₆烷酰基、苄基类；其中R₃-O-C(O)-中的R₃选自C₁-C₆的烷基；所述苄基类选自苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、三苯甲基或2,4-二甲氧基苄基的一种。

50.如权利要求49所述的制备方法，其中在步骤(4)所述的碱选自MOH、MOR4、M₂CO₃、MH、胍、脒、碳原子总数在4-24的四烷基氢氧化铵中的一种或几种的混合物；MOH、MOR4、M₂CO₃、M₃PO₄、M₂HPO₄中的M选自Li、Na、K、Rb、Cs、Mg_1/2、Ca_1/2、Sr_1/2、Ba_1/2；MOR4中的R4选自C₁-C₅的烷基；所述胍选自四甲基胍或四乙基胍的一种或多种；所述脒选自1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的一种或多种。

51.如权利要求50所述的制备方法，其中所述的碱为NaOH、Na₂CO₃、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、NaH、四丁基氢氧化铵、四甲基胍或DBU中的一种。

52.如权利要求50所述的制备方法，其中步骤(4)是在反应溶剂中进行的，所述反应溶剂选自DMF、DMAC、DMSO的一种或多种。

53.如权利要求50所述的制备方法，其中反应的温度选自0～100℃。

54.如权利要求50所述的制备方法，其中，步骤(5)所述的保护基团脱除方法选自催化氢解、酸解裂解或碱解。

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