CN102675307A - 一种制备手性化合物8-苯乙基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成莫西沙星侧链(S，S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的中间体手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法。该方法以手性化合物8-苯乙基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷为原料，采用金属硼氢化化物与金属卤化物MXn还原体系进行反应，还原羰基而得目标产物。本发明所用金属硼氢化化物与金属卤化物MXn还原体系，避开了价格贵，生产操作危险的还原试剂氢化锂铝，此法降低了生产成本，而且提高了生产的安全性，为莫西沙星侧链(S，S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的工业化生产提供了一条经济、安全的合成路线。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和有机合成领域，具体涉及一种喹诺酮类抗感染药物关键中间体的制备方法。
背景技术
莫西沙星(moxifloxacin)，化学名为1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-([S，S]-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-8-基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸，是德国拜耳公司开发的***氟喹诺酮类抗生素，临床用其盐酸盐VI。莫西沙星对常见的呼吸道病菌，如肺炎链球菌、嗜血流感杆菌、卡他莫拉汉菌以及部分金黄色葡萄球菌都具有很强的抗菌活性，特别是对肺炎链球菌，抗菌作用强大。目前莫西沙星主要应用于慢性支气管炎的急性加剧患者、慢性阻塞性肺病、社会获得性肺炎、急性细菌性鼻窦炎等，该药具有良好的组织穿透力，在肺组织中也可达到很高浓度，因此治疗效果好，疗程短。莫西沙星于1999年9月首次在德国上市，同年12月在美国上市，2002年在中国上市。盐酸莫西沙星IV是由(S，S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷V和1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸VI两部分偶联，并经盐酸乙醇溶液处理而得。
手性顺式8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷I I是合成莫西沙星侧链[S，S]-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷V的中间体之一，日本KANEKA公司在他们申请的专利WO2010122774中描述了合成路线：手性化合物8-苯乙基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮III经过钯碳催化还原，得到具有一定选择性的手性化合物8-苯乙基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷I，重结晶得到高d.e.值的化合物I，然后经过氢化锂铝还原得到手性顺式8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷II。
以上路线涉及到使用氢化锂铝作为还原剂来还原羰基，由于氢化锂铝价格较贵，而且使用上存在较高的危险性，不利于放大生产，从而使得它在工业化上的利用受到限制。因此寻找一种具有较低的操作危险性，且能高效还原，并适用于工业生产的替代品是必要的。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种制备手性顺式8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，以避开在生产过程中使用价格较贵，高危险性的化学试剂氢化锂铝，为莫西沙星侧链的产业化提供一条成本低、安全性高的具有竞争力的合成路线。
为解决上述技术方案，本发明采用如下技术方案：以结构式I所示的手性化合物8-苯乙基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷为原料，采用金属硼氢化化物与金属卤化物MXn还原体系进行还原，得到手性顺式8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷II。
本发明采用金属硼氢化化物与金属卤化物MXn还原体系对原料手性化合物8-苯乙基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷进行还原，金属硼氢化化物与金属卤化物MXn还原体系中，金属硼氢化化物推荐使用硼氢化钠和硼氢化钾，优选硼氢化钾。金属卤化物MXn可以是LiCl、LiBr、LiI、MgCl2、MgBr2、AlCl3、CaCl2、ZnCl2、ZrCl4、CoCl2中的任意一种，优选AlCl3。在反应过程中，金属硼氢化化物(硼氢化钠和硼氢化钾)首先和金属卤化物MXn反应，生成活性更高的金属硼氢化化物(MBHn，M＝Li，Mg，Al，Ca，Zn，Zr，Co)，然后高活性的金属硼氢化化物将原料手性化合物8-苯乙基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷还原成手性顺式8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷。金属硼氢化化物与金属卤化物MXn的反应方程式如下(以硼氢化钾和三氯化铝为例)：
3KBH4+AlCl3→Al(BH4)3+3KCl
本发明在投料时，推荐原料手性化合物8-苯乙基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷、金属硼氢化物与金属卤化物MXn的摩尔投料比为1∶1～10∶1～10，优选摩尔投料比为1∶2～6∶2～6。
本发明所述还原反应是在惰性有机溶剂中进行的，此溶剂以不对还原反应产生影响为佳，比如可以使用醚类或者烃类溶剂，或者它们的任意的混合物。当使用醚类和烃类的混合溶剂时，它们的体积比不做特殊的要求。
所述的醚类溶剂可以选自下列之一：***、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚。优选溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和乙二醇二甲醚。
所述的烃类溶剂可以选自下列之一：石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯。优选溶剂为甲苯。
本发明所述还原反应是在-10～150℃的温度范围内进行的，优选温度范围为0～80℃。反应时间是在5～72个小时范围内进行的，优选时间范围为10～36个小时。
所述的还原反应过程可以按照常规方法进行操作，一般可按照如下步骤进行：在反应容器中加入原料手性化合物8-苯乙基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷和惰性有机溶剂，控制温度在0～10℃，然后依次加入金属硼氢化物与金属卤化物MXn，加完后，保温搅拌一定时间，然后升温至50～60℃，保温反应10～36个小时，反应完毕，冷却到室温，然后滴加盐酸溶液，控制温度在0～20℃，滴加完毕，升温至30～40℃，保温反应1～2个小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，然后向其中加入甲苯和氢氧化钠水溶液搅拌反应，静置，分液去水层，有机层经洗涤，干燥，过滤，减压浓缩得到相应的目标产物手性顺式8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
本发明采用金属硼氢化化物与金属卤化物MXn还原体系对手性化合物8-苯乙基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷进行还原，避开了价格贵，生产操作危险的试剂氢化锂铝，不仅降低了生产成本，而且提高了生产的安全性。为莫西沙星侧链(S，S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的工业化生产提供了一条更经济，更安全的合成路线。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
向250mL四口反应瓶中加入手性化合物8-苯乙基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷10g(0.039mol)、四氢呋喃100mL，冷却到0℃，加入硼氢化钾6.31g(0.117mol)，三氯化铝5.20g(0.039mol)，保持温度0～10℃下，搅拌2小时，然后升温至55℃，保温反应10小时，反应完毕，冷却到室温，然后滴加2N盐酸溶液50mL，控制温度在0～20℃，滴加完毕，升温至50～80℃，保温反应2个小时，冷却至室温，过滤去除白色固体无机盐，滤液减压浓缩，然后向其中加入50mL甲苯和2N氢氧化钠水溶液50mL，搅拌反应1小时，静置，分液去水层，有机层用50mL纯化水经洗涤一次，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到相应的目标产物无色油状物手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷8.25g(0.036mol)，收率93％，HPLC纯度99％，99.2％d.e.值，元素分析：Calcd for C15H21N2：C，78.56％；H，9.23％；N，12.21％；Found：C，78.54％；H，9.26％；N，12.20％。
实施例2
向250mL四口反应瓶中加入手性化合物8-苯乙基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷10g(0.039mol)、四氢呋喃100mL，冷却到0℃，加入硼氢化钠4.43g(0.117mol)，三氯化铝5.20g(0.039mol)，保持温度0～10℃下，搅拌2小时，然后升温至55℃，保温反应10小时，反应完毕，冷却到室温，然后滴加2N盐酸溶液50mL，控制温度在0～20℃，滴加完毕，升温至50～80℃，保温反应2个小时，冷却至室温，过滤去除白色固体无机盐，滤液减压浓缩，然后向其中加入50mL甲苯和2N氢氧化钠水溶液50mL，搅拌反应1小时，静置，分液去水层，有机层用50mL纯化水经洗涤一次，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到相应的目标产物无色油状物手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷7.87g(0.034mol)，收率88％，HPLC纯度95％，98.9％d.e.值，元素分析：Calcd for C15H21N2：C，78.56％；H，9.23％；N，12.21％；Found：C，78.58％；H，9.25％；N，12.17％。
实施例3
将实施例1中金属卤化物三氯化铝替换为二氯化锌7.97g(0.059mol)，其他操作均相同，亦得到无色油状物手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷6.80g(0.030mol)，收率76％，HPLC纯度94％，98.7％d.e.值，元素分析：Calcd for C15H21N2：C，78.56％；H，9.23％；N，12.21％；Found：C，78.52％；H，9.21％；N，12.27％。
实施例4
将实施例1中金属卤化物三氯化铝替换为氯化锂7.97g(0.059mol)，其他操作均相同，亦得到无色油状物手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷7.51g(0.033mol)，收率84％，HPLC纯度95％，97.9％d.e.值，元素分析：Calcd for C15H21N2：C，78.56％；H，9.23％；N，12.21％；Found：C，78.59％；H，9.18％；N，12.23％。
实施例5
将实施例1中溶剂四氢呋喃替换为2-甲基四氢呋喃，其他操作均相同，亦得到无色油状物手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷8.05g(0.035mol)，收率90％，HPLC纯度94％，98.2％d.e.值，元素分析：Calcd for C15H21N2：C，78.56％；H，9.23％；N，12.21％；Found：C，78.59％；H，9.18％；N，12.23％。
实施例6
将实施例1中溶剂四氢呋喃替换为乙二醇二甲醚，其他操作均相同，亦得到无色油状物手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷7.16g(0.031mol)，收率80％，HPLC纯度96％，99.1％d.e.值，元素分析：Calcd for C15H21N2：C，78.56％；H，9.23％；N，12.21％；Found：C，78.60％；H，9.24％；N，12.16％。
实施例7
将实施例1中溶剂四氢呋喃替换为甲苯，其他操作均相同，亦得到无色油状物手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷7.51g(0.033mol)，收率84％，HPLC纯度98％，98.5％d.e.值，元素分析：Calcd for C15H21N2：C，78.56％；H，9.23％；N，12.21％；Found：C，78.50％；H，9.20％；N，12.30％。
实施例8
将实施例1中溶剂四氢呋喃替换为四氢呋喃和甲苯，其他操作均相同，亦得到无色油状物手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷7.87g(0.034mol)，收率88％，HPLC纯度95％，96.1％d.e.值，元素分析：Calcd for C15H21N2：C，78.56％；H，9.23％；N，12.21％；Found：C，78.52％；H，9.27％；N，12.21％。
实施例9
将实施例1中溶剂四氢呋喃替换为2-甲基四氢呋喃和甲苯，其他操作均相同，亦得到无色油状物手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷7.16g(0.031mol)，收率80％，HPLC纯度96％，97.5％d.e.值，元素分析：Calcd for C15H21N2：C，78.56％；H，9.23％；N，12.21％；Found：C，78.55％；H，9.26％；N，12.19％。
Claims (9)
1.一种制备手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，以结构式如式I所示的手性化合物8-苯乙基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷为原料，采用金属硼氢化物与金属卤化物MXn还原体系进行反应，得到结构如式II所示的手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷。
2.如权利要求1所述的制备手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述金属硼氢化物与金属卤化物MXn还原体系使用的金属硼氢化物为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化钙。
3.如权利要求1所述的制备手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述金属硼氢化物与金属卤化物MXn还原体系使用的金属卤化物MXn选自下列无机盐或其任意混合物：LiCl、LiBr、LiI、MgCl2、MgBr2、AlCl3、CaCl2、ZnCl2、ZrCl4、CoCl2。
4.如权利要求1所述的制备手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述手性化合物8-苯乙基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷、金属硼氢化物与金属卤化物MXn的摩尔投料比为1∶1～10∶1～10，优选摩尔投料比为1∶2～6∶2～6。
5.如权利要求1所述的制备手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述金属硼氢化物与金属卤化物MXn还原体系进行的还原反应是在惰性有机溶剂中进行的，所述惰性有机溶剂为醚类、烃类溶剂或其任意混合物。
6.如权利要求5所述的制备手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述的醚类溶剂选自下类溶剂之一：***、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚。
7.如权利要求5所述的制备手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述的烃类溶剂选自下类溶剂之一：石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯。
8.如权利要求1所述的制备手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述金属硼氢化物与金属卤化物MXn还原体系所进行的还原反应是在-10～150℃的温度范围内进行的，优选温度范围为0～80℃。
9.如权利要求1所述的制备手性化合物8-苯乙基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述金属硼氢化物与金属卤化物MXn还原体系所进行的还原反应的时间是在5～72个小时范围内进行的，优选时间范围为10～36个小时。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104163820A (zh) * | 2014-01-13 | 2014-11-26 | 江苏永达药业有限公司 | 一种莫西沙星中间体化合物的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0550903A1 (de) * | 1992-01-10 | 1993-07-14 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridon-Carbonsäurederivate als antibakterielles Mittel |
| JP2001039979A (ja) * | 1999-07-28 | 2001-02-13 | Koei Chem Co Ltd | オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの製造方法 |
| CN101591336A (zh) * | 2009-06-25 | 2009-12-02 | 浙江燎原药业有限公司 | 8－苄基－2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷及其手性异构体的还原方法 |
| WO2010122774A1 (ja) * | 2009-04-20 | 2010-10-28 | 株式会社カネカ | (１ｓ,６ｓ)または(１ｒ,６ｒ)-シス-２,８-ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよびその中間体の製造法 |
-
2011
- 2011-03-17 CN CN2011100643479A patent/CN102675307A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0550903A1 (de) * | 1992-01-10 | 1993-07-14 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridon-Carbonsäurederivate als antibakterielles Mittel |
| JP2001039979A (ja) * | 1999-07-28 | 2001-02-13 | Koei Chem Co Ltd | オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの製造方法 |
| WO2010122774A1 (ja) * | 2009-04-20 | 2010-10-28 | 株式会社カネカ | (１ｓ,６ｓ)または(１ｒ,６ｒ)-シス-２,８-ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよびその中間体の製造法 |
| CN101591336A (zh) * | 2009-06-25 | 2009-12-02 | 浙江燎原药业有限公司 | 8－苄基－2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷及其手性异构体的还原方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104163820A (zh) * | 2014-01-13 | 2014-11-26 | 江苏永达药业有限公司 | 一种莫西沙星中间体化合物的制备方法 |
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120919 |