CN103012452B - 一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法。目前的工艺中存在如下缺陷：采用一锅法加料存在温度突然上升而造成冲料和***的安全隐患；在硼烷螯合物分离过程中都采用冰水进行析晶处理分离螯合物，产生大量废水。本发明的特征在于，在螯合反应中，固体硼酸采用连续加料方式加入醋酐中，反应合成螯合剂，所述的螯合剂与1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯反应制备硼烷螯合物，采用有机溶剂结晶分离提纯硼烷螯合物。本发明工艺简单、条件温和、螯合反应过程安全，解决了螯合物制备过程中大量废水问题并提高了螯合物质量。本发明采用的方法收率高，选择性好，产品纯度高，适合工艺化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地说是一种安全、环保、高选择性制备莫西沙星及其盐酸盐的方法。
背景技术
盐酸莫西沙星：1-环丙基-6-氟-7-（[S，S]-2，8-二氮杂环[4.3.0]-壬-8-基）-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。它作为人类和动物的抗菌药物，能有效地治疗多种细菌引起的感染，显示出对革兰阳性菌以及非典型病原体（如支原体、衣原体、军团菌素和厌氧菌等）的良好活性，比司帕沙星和环丙沙星具有更好的抗菌活性。结构式如下：
EP0550903公开了采用1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸与（S，S）-2，8-二氮杂环[4.3.0]壬烷在三乙胺做缚酸剂条件下，直接进行7-位取代反应，制备莫西沙星并与盐酸进行成盐，制备盐酸莫西沙星。该方法工艺简单，但难以避免C6-F和C7-F的竞争取代，有相当一部分C6-F取代副产物生成，难以分离，影响了莫西沙星的分离收率和纯度。
JP1990178765公开了采用硼酸与醋酐反应，制备螯合剂，然后与喹诺酮母核进行螯合制备喹诺酮母核的螯合物，该螯合物再与（S，S）-2，8-二氮杂环[4.3.0]壬烷缩合，能大大提高C7-F取代反应的选择性，从而避免了C6-F取代副产物生成，提高了喹诺酮类缩合反应的选择性。
WO2008059223公开了丙酸酐与硼酸反应制备螯合剂，螯合剂与1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯反应来制备螯合物，在与（S，S）-2，8-二氮杂环[4.3.0]壬烷缩合反应后加入甲醇和盐酸在酸性条件下除去螯合基团，用氨水调中性，二氯甲烷萃取游离碱莫西沙星，再次用盐酸在甲醇溶剂体系中成盐，过滤分离盐酸莫西沙星。
WO2005012285公开的盐酸莫西沙星合成方法还是采用制备螯合物后，螯合物与（S，S）-2，8-二氮杂环[4.3.0]壬烷进行缩合，分离缩合物后，直接加入盐酸在乙醇溶剂中进行酸解除去螯合基团并成盐制备盐酸莫西沙星。
以上所述制备盐酸莫西沙星工艺存在如下缺陷：均未提到螯合剂制备过程中的热效应，实际上在制备螯合剂过程中有很大的热效应，而且其反应引发温度较高，采用一锅法加料存在温度突然上升而造成冲料和***的安全隐患；在螯合物分离过程中都采用冰水进行析晶处理分离螯合物，产生大量废水，干燥过程螯合物中的水分很难干燥完全，而且干燥过程中会有部分螯合物发生水解，造成螯合基团的脱落，从而影响螯合物的质量，体现在缩合反应过程中收率下降，缩合反应液杂质增多。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种反应条件温和、安全、环保、最终产品含量和收率均较高且适合工业生产的莫西沙星及其盐酸盐的制备方法。
为此，本发明采用如下的技术方案：一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，在螯合反应中，固体硼酸采用连续加入醋酐中，反应合成螯合剂，所述的螯合剂与1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯反应制备硼烷螯合物，采用有机溶剂结晶分离提纯硼烷螯合物。
上述莫西沙星及其盐酸盐的制备方法的具体步骤如下：
a)合成硼烷螯合物
醋酐搅拌升温至90℃，固体硼酸连续加入醋酐中，在90-120℃反应2-3h，降温至70-80℃，加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，升温至100-110℃搅拌反应1-2h，降温至50-80℃，将得到的反应液缓慢转入有机溶剂中搅拌，冷却结晶，过滤，洗涤烘干得硼烷螯合物；
b)合成硼烷缩合物
在乙腈中，加入无机碱和上述制备的硼烷螯合物，15-45℃温度下搅拌，滴加用乙腈稀释后的莫西侧链(S，S)-2，8-二氮杂环[4.3.0]壬烷，反应2-4小时后，经过滤、洗涤、减压回收乙腈后得硼烷缩合物：1-环丙基-6-氟-7-（[S，S]-2，8-二氮杂环[4.3.0]-壬-8-基）-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯醋酐硼烷螯合物；
c)合成莫西沙星
所述的硼烷缩合物用无机碱水溶液在25-45℃搅拌水解2-4h，用甲苯萃取所得的水解液1-2次，水相用浓盐酸调pH值到7.0-8.5，然后用卤代烷烃萃取水相2-4次，卤代烷烃萃取相合并，回收卤代烷烃得游离碱莫西沙星；
d)莫西沙星盐酸盐的制备和重结晶
所述的游离碱莫西沙星中加入第一种混合溶剂，加热回流溶解，加入活性碳脱色，热过滤除去活性炭，降温15-45℃，加盐酸搅拌成盐，冷却结晶、过滤，用第一种混合溶剂中的有机相洗涤滤饼得粗品莫西沙星盐酸盐，干燥的粗品莫西沙星盐酸盐中加入第二种混合溶剂升温至70-80℃搅拌溶解、冷却结晶、过滤，用第二种混合溶剂中的有机溶剂洗涤滤饼，滤饼真空烘干得精制的莫西沙星盐酸盐；
所述的第一种混合溶剂为醇、酮、水中的任两种或两种以上溶剂组成的混合溶剂；第二种混合溶剂为醇和水的混合溶剂，其中水的质量分数为5-40%。
进一步，步骤a)中，硼酸与醋酐反应温度优选在90-100℃。
进一步，步骤a)中，结晶采用的有机溶剂为不与乙酸或醋酐发生反应且沸点在50-150℃的有机溶剂，所述的硼烷螯合物难溶或微溶于所述的有机溶剂。
进一步，步骤a)中，所述有机溶剂的沸点优选在50-100℃，其优选为C1-C8的烷烃及环烷烃、C6-C9的芳香烃及其取代物、C1-C4的酮类溶剂、C1-C8的醚类溶剂、C1-C4的醇类溶剂、C2-C8的酯类溶剂中的一种或几种的混合物。
进一步，步骤a)中，所述的有机溶剂更优选为丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、甲醇中的一种或几种的混合物。
进一步，步骤b)中，所述的无机碱优选为碳酸钾，其摩尔当量为硼烷螯合物1.5-3.0倍。
进一步，步骤c)中，所述的卤代烷烃优选为二氯甲烷或三氯甲烷；所述的无机碱水溶液优选为3-10%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，水解温度优选为25-35℃。
进一步，步骤d)中，所述的第一种混合溶剂优选为C1-C4醇类、酮类溶剂和水组成的混合溶剂；所述的第二种混合溶剂优选为C1-C4的醇类溶剂和水组成的混合溶剂。
进一步，步骤d)中，所述的第一种混合溶剂更优选为甲醇或乙醇和水组成的混合溶剂，其中水的质量分数为5-40%；所述的第二种混合溶剂更优选为甲醇或乙醇和水组成的混合溶剂。
本发明在螯合物制备过程中采用固体连续加料，解决了螯合剂制备过程中的热效应，保证了生产过程的安全性；在螯合物分离过程中，采用有机溶剂进行结晶处理，实现了废水的零排放，同时更好地保证了螯合物的质量，间接提高了后续缩合反应的收率和选择性，并降低了杂质，从而提高了后续产品的纯度；后续进行一次成盐和一次重结晶就能制备出符合药典要求的莫西沙星盐酸盐产品。
具体实施方式
为了对本发明更好地说明，列举以下实施例：
实施例1
(a)合成硼烷螯合物
称取73.6g醋酐加入到250ml四口烧瓶中，搅拌升温至90℃，连续加入13.6g硼酸，控制反应体系温度90-95℃，加入完毕后90℃保温2h，降温到80℃，加入64.6g母核（1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯）搅拌升温到105℃，反应2h后降温到60℃，将反应液缓慢倒入600ml无水乙醇中搅拌析出固体，过滤，滤饼用120ml冰乙醇洗涤，烘干称重：80.7g，收率95.5%。
(b)合成硼烷缩合物
将上一步中制得的80.7g螯合物，加入到500ml三口瓶中，再加入39.5g碳酸钾和300ml乙腈，25℃搅拌，称取25.9g侧链（S，S）-2，8-二氮杂环[4.3.0]壬烷，用50ml乙腈稀释后滴加到三口瓶中，反应4h，过滤，用50ml乙腈洗涤滤饼，收集滤液减压回收干得硼烷缩合物93.45g，收率92.6%。
(c)合成莫西沙星
将3%KOH溶液1056.0g加入到硼烷缩合物中，搅拌溶解，25℃保温反应4h，反应完用100ml*2甲苯萃取两次，用浓盐酸调pH值到7.0，然后再用500ml*3二氯甲烷萃取四次，回收二氯甲烷后得莫西沙星69.77g，收率98.5%。
(d)合成盐酸莫西沙星并精制
向步骤（c）得到的莫西沙星加入到质量比为60%甲醇水溶液558.2ml中，75℃溶解，同时加入1.4g活性炭脱色30min，降温至45℃过滤，加入21.7g浓盐酸成盐，搅拌析晶，-10℃冷却结晶12h，过滤，滤饼用45ml甲醇洗涤后烘干，得粗品盐酸莫西沙星69.9g，收率92.0%。69.9g粗品加入到质量比为85%的甲醇水溶液699ml中进行重结晶，加热到70-80℃回流至固体全部溶解后搅拌降温至室温，大量固体析出后-10℃冷却结晶12h，过滤，洗涤烘干，得产品62.96g，收率90.0%。以螯合物计产品总收率75.5%，产品含量99.93%，最大单杂0.04%。
实施例2
(a)制备硼烷螯合物
称取73.6g醋酐加入到250ml四口烧瓶中，搅拌升温至90℃，分批加入13.6g硼酸，控制反应体系温度稳定在90-100℃，加入完毕后90℃保温3h，反应完毕后降温到70℃，加入64.6g母核，搅拌升温到105℃，反应1.5h后降温到50℃将反应液缓慢倒入600ml异丙醇中剧烈搅拌析出固体，抽滤，滤饼用120ml冰异丙醇洗涤，烘干称重：81.0g，收率95.7%。
(b)合成硼烷缩合物
将上一步中制得的81.0g螯合物，加入到500ml三口瓶中，再加入52.8g碳酸钾和300ml乙腈，30℃搅拌，称取侧链26.0g，用50ml乙腈稀释后滴加到三口瓶中，反应3h，过滤，用50ml乙腈洗涤滤饼，收集滤液减压回收干得硼烷缩合物96.43g,收率95.2%。
(c)合成莫西沙星
将5%NaOH溶液656.3g加入到硼烷缩合物中，搅拌溶解，30℃保温反应3h，用100ml*2甲苯萃取两次，用浓盐酸调PH值到8.5，500ml*3二氯甲烷萃取三次，回收二氯甲烷得莫西沙星70.98g，收率97.1%。
(d)合成盐酸莫西沙星并精制
向步骤（c）得到的莫西沙星中加入质量比为95%的甲醇水溶液1065ml，75℃溶解，同时加入1.4g活性炭脱色30min，降温至30℃过滤，加入24.0g浓盐酸成盐，搅拌析晶，-10℃冷却结晶12h，过滤，滤饼用45ml甲醇洗涤，最后烘干，得粗品盐酸莫西沙星69.8g，收率90.3%。向所得69.8g粗品中加入质量比为85%的乙醇水溶液698ml重结晶，加热到70-80℃回流至固体全部溶解后搅拌降温至室温，大量固体析出后-10℃冷却结晶12h，过滤，洗涤烘干，得产品62.65g，收率89.7%。产品总收率74.87%，产品含量99.89%，最大单杂0.07%。
实施例3
(a)合成硼烷螯合物
称取73.6g醋酐加入到250ml四口烧瓶中，搅拌升温至90℃，分批加入13.6g硼酸，保证温度稳定在95-100℃，加入完毕后90℃保温2h，反应完毕后降温到75℃，加入64.6g母核搅拌升温到110℃，反应1h后降温到70℃，将反应液缓慢倒入600ml乙酸乙酯中剧烈搅拌析出固体，过滤，滤饼用120ml冰乙酸乙酯洗涤，烘干称重：80.0g。收率94.6%。
(b)合成硼烷缩合物
将上一步中制得的80.0g螯合物，加入到500ml三口瓶中，再加入78.3g碳酸钾和300ml乙腈，45℃搅拌，称取25.7g侧链用50ml乙腈稀释后滴加到三口瓶中，反应2h，反应完过滤，用50ml乙腈洗涤滤饼，收集滤液减压回收干得硼烷缩合物96.2g,收率96.2%。
(c)合成莫西沙星
将10%NaOH溶液327g加入到上述硼烷缩合物中，搅拌溶解，35℃保温反应2h，反应完加100ml*2甲苯萃取两次，用浓盐酸调pH值到7.5，然后再用500ml*3的三氯甲烷萃取三次，收集有机相用150ml的蒸馏水洗涤一次，回收三氯甲烷得莫西沙星71.97g，收率98.7%。
(d)合成盐酸莫西沙星并精制
向步骤（c）得到的莫西沙星中加入质量比为60%的乙醇水溶液575.7ml，75℃溶解，同时加入1.4g活性炭脱色30min，降温至60℃过滤，加入26.4g浓盐酸成盐，搅拌析晶，-10℃冷却结晶12h，过滤，滤饼用45ml乙醇洗涤，最后烘干，得粗品盐酸莫西沙星72.5g，收率92.5%。72.5g粗品盐酸莫西沙星加入到质量比为95%的乙醇水溶液1087.5ml中重结晶，加热到70-80℃回流至固体全部溶解后搅拌降温至室温，大量固体析出后-5℃冷却结晶12h，过滤，洗涤烘干，得盐酸莫西沙星63.0g，收率87.0%，产品含量99.82%，最大单杂0.08%。
实施例4
(a)合成硼烷螯合物
称取73.6g醋酐加入到250ml四口烧瓶中，搅拌升温至90℃，分批加入13.6g硼酸，控制反应体系温度90-95℃，加入完毕后90℃保温2h，降温到70-80℃，加入64.6g母核，搅拌升温到105℃，反应2h后降温到60℃，将反应液缓慢倒入600ml丙酮中搅拌析出固体，过滤，滤饼用120ml冷却的丙酮洗涤，烘干称重：78.75g。收率93.1%。
实施例5
(a)合成硼烷螯合物
称取73.6g醋酐加入到250ml四口烧瓶中，搅拌升温至90℃，分批加入13.6g硼酸，控制反应体系温度90-95℃，加入完毕后90℃保温2h，降温到70-80℃，加入64.6g母核，搅拌升温到105℃，反应2h后降温到60℃，将反应液缓慢倒入600ml甲醇中搅拌析出固体，过滤，滤饼用120ml冷却的甲醇洗涤，烘干称重：78.34g。收率92.6%。
Claims (7)
1.一种莫西沙星及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，在螯合反应中，固体硼酸采用连续加料方式加入醋酐中，反应合成螯合剂，所述的螯合剂与1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯反应制备硼烷螯合物，采用有机溶剂结晶分离提纯硼烷螯合物；
上述的制备方法包括以下步骤：
a)合成硼烷螯合物
醋酐搅拌升温至90℃，固体硼酸连续加入醋酐中，在90-120℃反应2-3h，降温至70-80℃，加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，升温至100-110℃搅拌反应1-2h，降温至50-80℃，将得到的反应液缓慢转入有机溶剂中搅拌，冷却结晶，过滤，洗涤烘干得硼烷螯合物；
b)合成硼烷缩合物
在乙腈中，加入碳酸钾和上述制备的硼烷螯合物，15-45℃温度下搅拌，滴加用乙腈稀释后的(S，S)-2，8-二氮杂环[4.3.0]壬烷，反应2-4小时后，经过滤、洗涤、减压回收乙腈后得硼烷缩合物：1-环丙基-6-氟-7-（[S，S]-2，8-二氮杂环[4.3.0]-壬-8-基）-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯醋酐硼烷螯合物；
c)合成莫西沙星
所述的硼烷缩合物用无机碱水溶液在25-45℃搅拌水解2-4h，用甲苯萃取所得的水解液1-2次，水相用浓盐酸调pH值到7.0-8.5，然后用卤代烷烃萃取水相2-4次，卤代烷烃萃取相合并，回收卤代烷烃得游离碱莫西沙星；
d)莫西沙星盐酸盐的制备和重结晶
所述的游离碱莫西沙星中加入第一种混合溶剂，加热回流溶解，加入活性碳脱色，热过滤除去活性炭，降温15-45℃，加盐酸搅拌成盐，冷却结晶、过滤，用第一种混合溶剂中的有机相洗涤滤饼得粗品莫西沙星盐酸盐，干燥的粗品莫西沙星盐酸盐中加入第二种混合溶剂升温至70-80℃搅拌溶解、冷却结晶、过滤，用第二种混合溶剂中的有机溶剂洗涤滤饼，滤饼真空烘干得精制的莫西沙星盐酸盐；
所述的第一种混合溶剂为醇、酮、水中的任两种或两种以上溶剂组成的混合溶剂；第二种混合溶剂为醇和水的混合溶剂，其中水的质量分数为5-40%；
步骤a)中，结晶采用的有机溶剂为不与乙酸或醋酐发生反应且沸点在50-150℃的有机溶剂，所述的硼烷螯合物难溶或微溶于所述的有机溶剂；
步骤c)中，所述的卤代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，硼酸与醋酐反应温度在90-100℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述有机溶剂的沸点在50-100℃，其为C1-C8的烷烃及环烷烃、C6-C9的芳香烃及其取代物、C1-C4的酮类溶剂、C1-C8的醚类溶剂、C1-C4的醇类溶剂、C2-C8的酯类溶剂中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述的有机溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、异丙醚、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述碳酸钾的摩尔当量为硼烷螯合物1.5-3.0倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中，所述的第一种混合溶剂为C1-C4醇类、酮类溶剂和水组成的混合溶剂；所述的第二种混合溶剂为C1-C4的醇类溶剂和水组成的混合溶剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中，所述的第一种混合溶剂为甲醇或乙醇和水组成的混合溶剂，其中水的质量分数为5-40%；所述的第二种混合溶剂为甲醇或乙醇和水组成的混合溶剂。
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- 2012-12-25 CN CN201210569399.6A patent/CN103012452B/zh active Active
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