KR102523111B1 - Btk 억제제로서 헤테로아릴 화합물 및 이들의 용도 - Google Patents

Btk 억제제로서 헤테로아릴 화합물 및 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 BTK 억제제로서 유용한, 화학식 I의 이미다조 피리딘 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물에 관한 것이다.

Description

BTK 억제제로서 헤테로아릴 화합물 및 이들의 용도{HETEROARYL COMPOUNDS AS BTK INHIBITORS AND USES THEREOF}
본 출원은 2014년 10월 6일에 출원된 미국 임시출원 62/060,249의 이익을 청구하며, 이의 내용은 전체로서 참조로 여기 통합되어 있다.
본 발명은 브루톤스 티로신 키나아제 (Bruton's Tyrosine Kinase, BTK)의 억제제로서 유용한 이미다조 피리딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물 및 다양한 질병 치료에 상기 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나아제는, 인간 효소들의 가장 큰 패밀리들 중 하나를 구성하며 단백질에 포스페이트기를 부가하여 많은 다른 신호 전달 과정을 조절한다(T. Hunter, Cell 1987 50:823-829). 구체적으로, 티로신 키나아제는, 티로신 잔기의 페놀 모이어티 상의 단백질을 인산화한다. 상기 티로신 키나아제 패밀리는 세포 성장, 이동 및 분화를 제어하는 구성원들을 포함한다. 비정상적 키나아제 활성은, 암, 자가면역 및 염증성 질환을 포함하는 다양한 인간 질병의 원인이 되어왔다. 단백질 키나아제는 세포 신호 전달의 주요 조절자들 중에 있기 때문에, 이들은 소분자 키나아제 억제제와 함께 세포성 기능을 조절하는 표적을 제공하므로 우수한 약물 표적을 만든다. 키나아제-매개된 질병 과정의 치료외에, 키나아제 활성의 선택적 및 효능적 억제제는, 세포 신호전달 과정의 조사 및 치료적 관심이 있는 다른 세포 표적을 확인하는데 또한 유용하다.
B-세포가 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병에서 중요 역할을 하고 있다는 중요한 증거가 있다. Rituxan과 같은 B 세포를 대폭 감소시키는 단백질-기초 치료법은 류마티스 관절염과 같은 자가항체-주도된 염증 질환에 대하여 효과적이다(Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477). 그러므로, B-세포 활성화에 중요한 역할을 하는 단백질 키나아제의 억제제는, 자가항체 생산과 같은 B-세포 매개 질병 병리학에 대한 유용한 치료제이어야만 한다.
B-세포 수용체(BCR)을 통한 신호 전달은, 성숙한 항체 제조 세포로의 증식 및 분화를 포함하는 다양한 B-세포 반응을 제어한다. BCR은 B-세포 활성에 대한 주요 규제 포인트이며 비정상적인 신호전달은 탈규제된 B-세포 증식 및 병원성 자가항체(pathogenic autoantigen)의 형성을 야기할 수 있으며, 이는 다발성 자가면역 및/또는 염증성 질환을 유도한다. 브루톤스 티로신 키나아제 (BTK)는 비-BCR 관련된 키나아제이며, 이는 BCR의 바로 하류 및 근부(proximal) 막이다. BTK의 결핍은 BCR 신호전달을 차단하는 것으로 나타났으며 이에 따라서 BTK의 억제는 B-세포 매개 질병 과정을 차단하는 유용한 치료적 접근법일 수 있다. 또한, BTK는 아포토시스(apoptosis)에서 주요 역할을 하는 것으로 보고되었고(Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49,), 이에 따라서 BTK　억제제는 특정 B-세포 림프종 및 백혈병 치료에 유용할 것이다 (Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837).
BTK는 티로신 키나아제의 Tec 패밀리의 구성원이며, 초기 B-세포 발달 및 성숙한 B-세포 활성화 및 생존의 주요 조절자인 것으로 나타났다(Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611). 인간의 BTK의 돌연변이는, 조건 X-연관무감마글로불린증(XLA)을 유도한다(Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 and Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200에 검토됨). 이들 환자들은 면역시스템이 손상되어 있고 B-세포의 성숙이 손상되고, 면역글로불린 및 주변 B-세포 준위가 줄고, T-세포 독립적 면역 반응이 줄어들 뿐만 아니라 BCR 자극에 이어지는 칼슘 동원(calcium mobilization)이 약해지는 것을 나타낸다.
자가 면역 및 염증성 질환에서 BTK의 역할에 대한 증거는, BTK-결핍성 마우스 모델에 의해 또한 제공되었다. 전신 홍반 루푸스 (systemic lupus erythematosus, SLE)의 임상전 쥐과 모델에서, BTK-결핍성 마우스는 질병 진행을 크게 완화하는 것을 나타낸다. 게다가, BTK-결핍성 마우스는 콜라겐-유도성 관절염에 저항적이다(Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). 선택적 BTK 억제제는 마우스 관절염 모델 내에서 용량-종속 효능을 나타내었다 (Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61).
BTK는 또한 질병 진행에 관련될 수도 있는 B-세포외 세포에 의해 또한 표현된다. BTK는 골수성 세포 내에서 Fc-감마 신호 전달의 주요 성분이다. 예를 들어, BTK는 비만 세포에 의해 표현되며 BTK-결핍성 골수 유래 비만 세포는 손상된 항원 유도성 탈과립화를 나타낸다 (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). 이는 BTK가 알레르기 및 천식과 같은 병적인 비만 세포를 치료하는데 유용할 수 있다. BTK 활성이 없는, XLA 환자의 단핵구는 또한 자극 후 이어지는 TNF 알파 생성이 줄어드는 것을 나타낸다 (Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003). 그러므로 TNF 알파 매개 염증화는 소분자 BTK 억제제에 의해 조절될 수 있었다.
본 발명의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 BTK의 억제제로서 효과적이다. 그러한 화합물은 일반식 I을 가지며, 또는 이들의 토우토머, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
Figure 112017043060904-pct00001
여기서 각 R1, R2, R3, Ra, 링 A, 링 Z, n, 및 p는, 여기 실시예에서 규정되고 설명된다.
본 발명의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, BTK와 연관된 다양한 질병, 질환 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 그러한 질병, 질환 또는 상태는 여기 설명된 것들을 포함한다.
1. 본 발명의 화합물의 일반적 설명
특정 양상에서, 본 발명은 BTK의 억제제에 대한 것을 제공한다. 일부 실시예에서, 그러한 화합물은 여기 설명된 화학식의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 각 변수는 여기 정의되고 설명된 것이다.
2. 화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 설명된 것들을 포함하며, 여기 개시된 류, 하부류 및 종들에 의해 더 설명된다. 여기 설명된 것처럼, 다음 정의들은 달리 지정되지 않으면 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학적 원소들은 원소주기율표(CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed )에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리는 "organic Chemistry"(Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced organic Chemistry"(5th Ed., Ed.: Smith, M.B. 및 March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001)에 설명되어 있고, 이의 전체 내용은 참조로서 여기 통합되어 있다.
여기 사용된 용어 "앨리패틱" 또는 "앨리패틱기"는 직쇄(즉, 비분지된) 또는 분지된, 치환 또는 비치환된 탄화수소로서 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 탄화수소, 또는 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하나 아로마틱이 아니며(또한 여기서 "카보시클" "시클로앨리패틱" 또는 "시클로알킬"을 의미함), 분자의 나머지에 단일의 부착 포인트를 갖는 모노시클릭 탄화수소 또는 비시클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 특정하지 않으면, 앨리패틱기는 1-6 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시예에서, 앨리패틱기는 1-5 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시예에서, 앨리패틱기는 1-4 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 앨리패틱기는 1-3 앨리패틱 탄소 원자을 포함하며, 또 다른 실시예에서, 앨리패틱기는 1-2 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시예에서, "시클로앨리패틱" (또는 "카보시클" 또는 "시클로알킬")은 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 모노시클릭 C3-C6 탄화수소를 의미하나, 이는 아로마틱이 아니며, 분자의 나머지에 대해 단일의 부착 포인트를 갖는다. 예시적 앨리패틱기는, 선형 또는 분지된, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐기 및 이들의 하이브리드, 예를 들어 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐이다.
상기 용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬기을 의미한다. 예시적 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸이다.
상기 용어 "저급 할로알킬"는, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬기을 의미한다.
상기 용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 또는 인 (임의의 산화된 형태의 질소, 황, 또는 인; 4기 형태의 임의의 염기성 질소 또는; 헤테로시클릭링의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서 처럼), NH (피롤리디닐에서 처럼) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서 처럼)를 포함)를 의미한다.
여기 사용된 것으로서 상기 용어 "불포화된"은, 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 것을 의미한다.
여기 사용된, 상기 용어 "2가 C1-8 (또는 C1-6) 포화된 또는 불포화된, 직쇄 또는 분지된, 탄화수소 사슬"은, 여기 정의된 직쇄 또는 분지된, 2가 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 사슬을 의미한다.
상기 용어 "알킬렌" 2가 알킬기를 의미한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌기, 즉, -(CH2)n-를 의미하며, 여기서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3의 양의 정수이다. 치환된 알킬렌 사슬은 폴리메틸렌기로서, 여기서 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 교체된다. 적당한 치환기는 치환된 앨리패틱기에 대해 이하 설명된 것들을 포함한다.
상기 용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐기를 의미한다. 치환된 알케닐렌 사슬은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 폴리메틸렌기로서, 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 교체된다. 적당한 치환기는 치환된 앨리패틱기에 대해 이하 설명된 것들을 포함한다.
상기 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I을 의미한다.
상기 용어 "아릴"은 단독 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서 처럼 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되며, 총 5 내지 14 링 원자를 갖는 모노시클릭 및 비시클릭 링 시스템을 의미하며, 여기서 상기 시스템의 적어도 하나는 아로마틱이고, 상기 시스템 내 각 링은 3 내지 7 링 구성원을 포함한다. 상기 용어 "아릴"은 상기 용어 "아릴 링"과 교체가능하게 사용된다. 본 발명의 특정 실시예에서, "아릴"은 아로마틱 링 시스템을 의미한다. 예시적 아릴기는, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 및 이와 유사한 것이며, 이는 선택적으로 하나 이상의 치환기를 포함한다. 여기 사용된 것으로서 상기 용어 "아릴"의 범위 내에 포함되는 것은, 또한 아로마틱링이 하나 이상의 비-아로마틱링에 융합된 기이며, 예를 들어 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 펜안트리디닐, 또는 테트라히드로나프틸, 및 이와 유사한 것이다.
단독 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서, e.g., "헤테로아르알킬", 또는 "헤테로아르알콕시"로서 여기 사용된 상기 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 5 내지 10 링 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9 링 원자를 갖는 기; 시클릭 어레이에 공유된 6, 10, 또는 14 π 전자를 갖는 기; 및 탄소 원자외에 1 내지 5의 헤테로 원자를 갖는 기를 의미한다. 상기 용어 "헤테로원자" 는 질소, 산소, 또는 황를 의미하며, 임의의 산화된 형태의 질소 또는 황을 포함하며, 및 임의의 4기 형태의 염기성 질소를 포함한다. 헤테로아릴기는, 제한없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 여기 사용된 것처럼 상기 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 헤테로아로마틱 링이 하나 이상의 아릴, 시클로앨리패틱, 또는 헤테로시클릴 링에 융합되는 기를 포함하며, 여기서 부착 라디칼 또는 포인트가 헤테로아로마틱링 위에 있다. 비제한적 예는, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴기는 선택적으로 모노- 또는 비시클릭이다. 상기 용어 "헤테로아릴"은, 상기 용어 "헤테로아릴 링", "헤테로아릴기", 또는 "헤테로아로마틱"와 교체가능하게 사용되며, 이들 중 임의의 용어는 선택적으로 치환된 링을 포함한다. 상기 용어 "헤테로아르알킬"은, 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
여기 사용된 것으로서, 상기 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 라디칼", 및 "헤테로시클릭링" 은 교체가능하게 사용되며, 안정한 5- 내지 7-구성원자 모노시클릭 또는 7-10-구성원자 비시클릭 헤테로시클릭 모이어티를 의미하며, 이 모이어티는 포화된 또는 부분적으로 불포화되며, 탄소원자외에 하나 이상의, 여기 정의된 1 내지 4 헤테로 원자를 갖는다. 헤테로시클의 링 원자를 의미하는 것으로 사용될 때, 상기 용어 "질소" 는, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 링에서, 상기 질소는 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴), NH (피롤리디닐), 또는 +NR ) N-치환된 피롤리디닐)이다.
헤테로시클릭링은, 결과적으로 안정한 구조가 되는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자의 펜던트기에 부착될 수 있으며, 임의의 링 원자는 선택적으로 치환될 수 있다. 그러한 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예는, 제한없이, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 상기 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 링", "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 모이어티", 및 "헤테로시클릭 라디칼"은 여기 교환가능하게 사용되며, 또한 헤테로시클릴 링이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로앨리패틱 링에 융합된 기, 예를 들어 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 펜안트리디닐, 또는 테트라히드로퀴놀리닐를 포함하며, 여기서 부착 라디칼 또는 포인트는 헤테로시클릴 링 위에 있다. 헤테로시클릴기는 선택적으로 모노- 또는 비시클릭이다. 상기 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
여기 사용된 것으로서, 상기 용어 "부분적으로 불포화된"은, 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 링 모이어티를 의미한다. 상기 용어 "부분적으로 불포화된"은, 불포화 다중 사이트를 갖는 링을 포함하고자 하나, 여기 정의된 아릴 또는 헤테로아릴를 포함하고자 하는 것은 아니다.
여기 설명된 것으로서, 본 발명의 특정 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 포함한다. 일반적으로, 상기 용어 "선택적으로" 으로 선행되거나 선행되지 않는 상기 용어 "치환된"은, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적당한 치환기로 교체된다는 것을 의미한다. "치환된"은, 구조로부터 명백하거나 내포되어 있는 하나 이상의 수소에 적용한다(e.g
Figure 112017043060904-pct00002
은 적어도
Figure 112017043060904-pct00003
을 의미하며; 및
Figure 112017043060904-pct00004
은 적어도
Figure 112017043060904-pct00005
또는
Figure 112017043060904-pct00006
을 의미한다. 달리 지적하지 않으면, "선택적으로 치환된" 기는, 기의 각 치환가능한 위치에 적당한 치환기를 가지며, 주어진 임의의 구조에서 하나 이상의 위치가 특정된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 때, 치환기들은 모든 위치에서 같거나 다르다. 본 발명에 의해 포함되는 치환기들의 조합은 바람직하게는, 결과적으로 안정하거나 또는 화학적으로 실현가능한 화합물을 형성하는 것들이다. 여기 사용된 것으로 상기 용어 "안정한"은, 여기 개시된 하나 이상의 목적에 대해 이들의 제조, 검출, 및 특정 실시예에서, 이들의 회수, 정제 및 사용이 가능하게 하는 조건이 주어질 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 의미한다.
"선택적으로 치환된"기의 치환가능한 탄소 원자 상의 적당한 1가 치환기는 독립적으로 중수소; 할로겐; -(CH2)0- 4R°; -(CH2)0- 4OR°; -O(CH2)0- 4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0- 4CH(OR°)2; -(CH2)0- 4SR°; -(CH2)0- 4Ph이며, 이는 R°으로 선택적으로 치환되며; R°으로 선택적으로 치환된 -(CH2)0- 4O(CH2)0 - 1Ph; R°으로 선택적으로 치환된 -CH=CHPh; R°으로 선택적으로 치환된 -(CH2)0- 4O(CH2)0 -1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0- 4N(R°)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)SR°; -(CH2)0- 4C(O)OSiR°3; -(CH2)0- 4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0- 4SC(O)R°; -(CH2)0- 4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0- 4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0- 4S(O)2OR°; -(CH2)0- 4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이며, 여기서 각 R° 는 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환되며, 독립적으로 수소, C1-6　앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, -CH2-(5-6 구성원자 헤테로아릴 링), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-구성원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개 독립된 R°의 출현은, 이들의 사이의 원자들과 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 3-12-구성원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 링을 형성하며, 이는 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환된다.
R°(또는 이들 사이의 원자들과 함께 2개의 독립된 Ro을 취하여 형성된 링) 위의 적당한 1가 치환기는, 독립적으로 중수소, 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0- 2OR●, -(CH2)0- 2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0- 2C(O)R●, -(CH2)0- 2C(O)OH, -(CH2)0- 2C(O)OR●, -(CH2)0- 2SR●, -(CH2)0- 2SH, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0- 2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR● 이며, 여기서 각 R● 는 비치환되거나, 또는 "할로"에 의해 선행되는 경우는 하나 이상의 할로겐만으로 치환되며, 독립적으로 C1-4　앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-구성원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링으로부터 선택된다. R° 의 포화된 탄소 원자 위의 적당한 2가 치환기는 =O 및 =S을 포함한다.
"선택적으로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자 위의 적당한 2가 치환기는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서 각각 독립적으로 출현한 R*은, 수소, 이하 정의된 것처럼 치환된 C1-6　앨리패틱, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 5-6-구성원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링으로부터 선택된다. "선택적으로 치환된"기의 치환가능한 탄소에 인접하여 결합된 적당한 2가 치환기는 다음을 포함한다: -O(CR* 2)2 -3O-, 여기서 각 독립된 출현의 R* 는 수소, 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환된 C1-6　앨리패틱, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-구성원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링으로부터 선택된다.
R*의 앨리패틱기 위의 적당한 치환기는, 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2, 를 포함하며, 여기서 각 R● 는 비치환되거나 또는 할로에 의해 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1-4　앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-구성원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링이다.
선택적으로 치환된 기의 치환가능한 질소 상의 적당한 치환기는 -R+, -NR+ 2, -C(O)R+, -C(O)OR+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -S(O)2R+, -S(O)2NR+ 2, -C(S)NR+ 2, -C(NH)NR+ 2, 또는 -N(R+)S(O)2R+ 를 포함하며; 여기서 각 R+ 는 독립적으로 수소, 이하 정의된 것처럼 치환된 C1-6 앨리패틱, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-구성원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링이거나, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립된 출현의 R+는 이들 사이의 원자들과 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 비치환된 3-12-구성원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 링을 형성한다.
R+ 의 앨리패틱기 상의 적당한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이며, 여기서 각 R● 는 비치환되거나 또는 "할로"에 의해 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐만으로 치환되며, 독립적으로 C1-4　앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-구성원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링이다.
특정 실시예에서, 여기 사용된 상기 용어 "선택적으로 치환된", "선택적으로 치환된 알킬," "선택적으로 치환된 "선택적으로 치환된 알케닐," "선택적으로 치환된 알키닐", "선택적으로 치환된 카보시클릭," "선택적으로 치환된 아릴", " 선택적으로 치환된 헤테로아릴," "선택적으로 치환된 헤테로시클릭," 및 임의의 다른 선택적으로 치환된기는, 이에 제한되지 않지만, 다음을 포함하는 전형적인 치환기로, 그 위의 하나, 둘, 또는 셋 이상의 수소가 독립적으로 치환 또는 비치환된 기를 의미한다:
-F, -Cl, -Br, -I, 중수소,
-OH, 보호된 히드록시, 알콕시, 옥소, 티오옥소,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, 보호된 아미노, -NH 알킬, -NH 알케닐, -NH 알키닐, -NH 시클로알킬, -NH -아릴, -NH -헤테로아릴, -NH -헤테로시클릭, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노,
-O- 알킬, -O- 알케닐, -O- 알키닐, -O- 시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클릭,
-C(O)- 알킬, -C(O)- 알케닐, -C(O)- 알키닐, -C(O)- 카보시클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클릴,
-CONH2, -CONH- 알킬, -CONH- 알케닐, -CONH- 알키닐, -CONH-카보시클릴, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클릴,
-OCO2- 알킬, -OCO2- 알케닐, -OCO2- 알키닐, -OCO2- 카보시클릴, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클릴, -OCONH2, -OCONH- 알킬, -OCONH- 알케닐, -OCONH- 알키닐, -OCONH- 카보시클릴, -OCONH- 아릴, -OCONH- 헤테로아릴, -OCONH- 헤테로시클릴,
-NHC(O)- 알킬, -NHC(O)- 알케닐, -NHC(O)- 알키닐, -NHC(O)- 카보시클릴, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클릴, -NHCO2- 알킬, -NHCO2- 알케닐, -NHCO2- 알키닐, -NHCO2 - 카보시클릴, -NHCO2- 아릴, -NHCO2- 헤테로아릴, -NHCO2- 헤테로시클릴, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH- 알킬, -NHC(O)NH- 알케닐, -NHC(O)NH- 알케닐, -NHC(O)NH- 카보시클릴, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클릴, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- 알킬, -NHC(S)NH- 알케닐, -NHC(S)NH- 알키닐, -NHC(S)NH- 카보시클릴, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- 알킬, -NHC(NH)NH- -알케닐, -NHC(NH)NH- 알케닐, -NHC(NH)NH- 카보시클릴, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)- 알킬, -NHC(NH)- 알케닐, -NHC(NH)- 알케닐, -NHC(NH)- 카보시클릴, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클릴,
-C(NH)NH- 알킬, -C(NH)NH- 알케닐, -C(NH)NH- 알키닐, -C(NH)NH- 카보시클릴, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클릴,
-S(O)- 알킬, - S(O)- 알케닐, - S(O)- 알키닐, - S(O)- 카보시클릴, - S(O)-아릴, - S(O)-헤테로아릴, - S(O)-헤테로시클릴 -SO2NH2, -SO2NH- 알킬, -SO2NH- 알케닐, -SO2NH- 알키닐, -SO2NH- 카보시클릴, -SO2NH- 아릴, -SO2NH- 헤테로아릴, -SO2NH- 헤테로시클릴,
-NHSO2- 알킬, -NHSO2- 알케닐, - NHSO2- 알키닐, -NHSO2- 카보시클릴, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클릴,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-모노-, 디-, 또는 트리-알킬 실릴,
-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -시클로알킬, -카보시클릭, -헤테로시클릭, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S- 알킬, -S- 알케닐, -S- 알키닐, -S- 카보시클릴, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클릴, 또는 메틸티오메틸.
여기 사용된 것처럼, 상기 용어 "약제학적으로 허용가능한 염" 은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 이와 유사한 것 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉에 사용되는 것이며 합리적인 장점/단점 비에 비례하는 이들 염을 의미한다. 예를 들어, S. M. Berge et al.는, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 상세하게 약제학적으로 허용가능한 염을 설명하고 있으며, 참조로서 여기 통합되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적당한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 무독성 산부가염의 예들은, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 당해 기술분야에서 사용된 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레르에이트 염, 및 이와 유사한 것을 포함한다.
적당한 염기로부터 유도된 염은, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 게다가 약제학적으로 허용가능한 염은, 적당할 때, 무독성 암모늄, 4기 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 상대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않는한, 여기 도시된 구조들은, 또한 이 구조의 모든 아이소머릭 형태(e.g., 엔안티오머릭, 디아스테레오머릭, 및 지오메트릭 (또는 컨포메이셔널))를 포함하도록 의미한 것이다; 예를 들어, 각 비대칭 센터에 대한 R 및 S 입체 배치, Z 및 E 이중 결합 아이소머, 및 Z 및 E 컨포메이셔널 아이소머이. 그러므로, 단일의 입체 화학적 아이소머뿐만 아니라 본 화합물의 엔안티오머릭, 디아스테레오머릭, 및 지오메트릭 (또는 컨포메이셔널) 혼합물이 본 발명의 범위 내이다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토우토머릭 형태는 본 발명의 범위 내이다.
여기 설명된 것처럼, 상기 용어 "토우토머" 는, 평형으로 존재하는 화합물의 2 이상의 아이소머 각각을 의미하며, 분자 내에서 원자 또는 기의 이동에 의해 용이하게 교환된다. 토우토머는 토우토머화라고 불리는 화학적 반응에 의해 용이하게 전환되는 유기 화합물의 구조적 아이소머이다. 이 반응은 보통 수소 원자 또는 양성자의 형식적 이동을 결과적으로 가져오며, 이어서 단일 결합과 인접한 이중 결합의 전환이 일어난다. 예를 들어, 다음을 참조한다:
Figure 112017043060904-pct00007
및
Figure 112017043060904-pct00008
추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 여기 도시된 구조들은, 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자들의 존재에만 차이가 있는 화합물을 포함하고자 한 것이다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중 수소에 의한 수소 교체, 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소 교체를 포함하는, 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내이다. 일부 실시예에서, 상기 기는 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 이들의 동위원소-표지된 형태를 포함한다. 화학식 I의 화합물의 동위 원소 표지된 형태는, 화합물의 하나 이상의 원자가 통상 자연적으로 발생하는 원자의 원자량 또는 질량 수가 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들로 대체된 사실을 제외하고는 이 화합물과 동일하다. 상업적으로 용이하게 이용가능하며 공지된 방법으로 화학식 I의 화합물 내로 통합될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소를 포함하며, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36CI를 각각 포함한다. 화학식 I의 화합물, 이들의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서 하나 이상의 상기 언급된 동위 원소 및/또는 다른 원자의 동위 원소를 포함하 것들은, 본 발명의 일부인 것으로 의도된 것이다. 화학식 I의 동위 원소 표지된 화합물은 수 많은 유리한 방법에 사용된다. 예를 들어, 방사선 동위원소, 예를 들어 3H 또는 14C가 통합되어 있는 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은, 약제 및/또는 기질 조직 분포 분석에 적당하다. 이들 방사선 동위 원소, i.e. 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)는, 간단한 제조 및 우수한 탐지가능성으로 인하여 특히 바람직하다. 보다 무거운 동위 원소의 통합, 예를 들어 중수소(2H)를 화학식 I의 화합물로의 통합은, 이 동위 원소 표지된 화합물이 보다 높은 신진 대사 안정성을 나타내므로 치료적으로 장점을 갖는다. 보다 높은 신진 대사 안정성은 직접적으로 비보 반감기의 증가 또는 보다 낮은 복용량으로 직접적으로 해석되며, 대부분의 환경하에서 본 발명의 바람직한 실시예를 나타낼 것이다. 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은, 통상 용이하게 이용 가능한 동위 원소-표지된 반응체로 비동위원소 표지된 반응체를 교체하여, 본 문헌의 실시예 단락 및 제조 단락에서, 합성식 및 관련된 설명에 개시된 방법을 수행하여 제조될 수 있다.
중수소 (2H)는 1차 동력학적 동위 원소 효과에 의해 화합물의 산화적 신진대사를 조작하기 위한 목적을 위하여 화학식 I의 화합물 내로 또한 통합될 수 있다. 1차 동력학적 동위 원소 효과는, 동위 원소 핵의 교환과 이어지는 이 동위 원소 교환 후 공유 결합 형성을 위해 필요한 기저 상태 에너지의 변화에 의해 야기되는 결과로 나온 화학적 반응의 속도 변화이다. 보다 무거운 동위 원소의 교환은 통상 화학적 결합을 위한 기저 상태 에너지를 낮추고, 이에 따라서 속도 제한 결합 파괴(rate-limiting bond breakage)의 속도를 감소시킨다. 만약 결합 파괴가 다중 생성물 반응의 좌표를 따라 안장점(saddle-point) 영역 내 또는 근처에서 일어난다면, 생성물 분포비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명하자면: 중수소가, 교환가능하지 않은 위치의 탄소 원자에 결합된다면, 속도차이 kM/kD = 2-7가 전형적이다. 이 속도 차이가 산화에 민감한 화학식 I의 화합물에 성공적으로 적용된다면, 인비보에서 화합물의 프로파일은 급격히 변경되어 약동학적 성질을 개선하는 결과를 가져온다.
치료제를 발견하고 개발할 때, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 인비트로 성질을 바람직하게 유지하면서 약동학적 파라미터를 최적화할 수 있다. 좋지 못한 약동학적 프로파일을 갖는 많은 화합물은 산화적 신지대사에 민감하다는 것을 가정하는 것이 합리적이다. 현재 이용가능한 인비트로 간 마이크로솜 분석은 이 타입의 산화적 신진 대사 과정에 대해 귀중한 정보를 제공하며, 이어서 그러한 산화적 신진대사에 대한 저항을 통해 개선된 안정성을 갖는 화학식 I의 중수소화된 화합물을 합리적으로 디자인할 수 있게 한다. 화학식 I의 화합물의 약동학적 프로파일이 크게 개선되었고, 인비보 반감기(t/2), 최대 치료 효과의 농도(Cmax용량반응곡선 아래 면적(area under the dose response curve, AUC), 및 F가 증가한다는 측면; 및 클리어런스, 용량 및 물질 가격이 감소된다는 측면에서 정량적으로 표시될 수 있다.
다음은 상기의 것을 설명하고자 한 것이다: 산화적 신진 대사에 대한 다중의 잠재적 공격 사이트, 예를 들어 벤질릭 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물은, 다양한 조합으로 수소 원자들이 중수소 원자들로 교체되는 것으로 일련의 유사체로서 제조되어, 이들 일부, 대부분 또는 모든 수소 원자들은 중수소 원자로 교체되었다. 반감기 결정은, 산화적 신진 대사에 대한 저항력을 개선하는 정도를 호의적이고 정확하게 결정할 수 있게 한다. 이 방법으로, 모 화합물의 반감기는 이 타입의 중수소-수소 교환의 결과로서 100%까지 연장될 수 있다.
화학식 I의 화합물에서 중수소-수소 교환이 사용되어 출발 화합물의 대사산물 스펙트럼을 유리하게 변경하여, 원하지 않는 독성 대사산물을 줄이거나 제거할 수 있다. 예를 들어, 만약 독성 대사 산물이 산화적 탄소-수소(C-H) 결합 파괴를 통해 일어난다면, 중수소화된 유사체는, 특정 산화가 속도 결정 단계가 아닐지라도, 원하지 않은 대사산물의 생성을 크게 줄이거나 제거할 것이라고 합리적으로 가정할 수 있다. 중수소-수소 교환과 관련하여 당히 기술분야의 상태에서 추가 정보가, 예를 들어 다음에서 발견될 수 있다: Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, and Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
여기 사용된, 상기 용어 "조절자"는 측정가능한 친화도를 갖는 표적에 결합 및/또는 표적을 저해하는 화합물로서 정의된다. 특정 실시예에서, 조절자는 약 50 μM 미만, 약 5 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 또는 약 10nM 미만의 결합 상수 및/또는 IC50를 갖는다.
여기 사용된 상기 용어 "측정가능한 친화도" 및 "측정가능하게 저해하다," 은, 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 포함하는 샘플, 및 상기 화합물 또는 이들의 조성물의 부재시 BTK, 및 BTK를 포함하는 동등 샘플 사이의 BTK 활성의 측정가능한 변화를 의미한다.
본 발명에 의해 그려지는 치환기 및 변수의 조합은 결과적으로 안정한 화합물을 형성하는 것들만이다. 여기 사용된 상기 용어 "안정한"은 제조하기에 충분한 안정성을 갖고 여기 설명된 목적(예를 들어, 대상에 치료적 또는 예방적 투여)을 위해 유용한 충분한 시간 동안 화합물의 온전성을 유지하는 화합물을 의미한다.
여기 변수의 정의에서 목록의 화학적 기들의 나열은, 목록의 기들의 단독 또는 조합으로서 변수의 정의를 포함한다. 여기 변수에 대한 실시예의 설명은 임의의 단독 실시예 또는 임의의 다른 실시예 또는 이들의 부분과 병행한 실시예들을 포함한다.
3. 예시적 화합물의 설명
일 양상에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 토우토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며
Figure 112017043060904-pct00009
여기서:
링 A은 5-6 구성원자 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R1 은 H, 할로, (C(R5)(R5))mNR2, N(R4)C(O)R, N(R4)C(O)NR2, N(R4)CO2R, N(R4)S(O)2R, N(R4)S(O)R, N(R4)(R4), 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이거나; 또는 R1 이 없고;
R2 는 H, (C(R5)(R5))mOR4, (C(R5)(R5))mN(R4)COR, (C(R5)(R5))mN(R4)C(O)C(O)NR2, (C(R5)(R5))mN(R4)( R4), 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황 으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이거나; 또는 R2 는 없고;
또는 R1 및 R2 는 이들에게 연결된 원자들과 함께 선택적으로 치환된 융합된 3-7 구성원자 링을 형성하며;
여기서 R1 및 R2 는 둘 다 H는 아니며; 여기서 R1 및 R2 는 둘다 없는 것은 아니며;
각 R3 는 독립적으로 할로겐, C1-6 앨리패틱, C5-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
각 R4 은 독립적으로 -R, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, 또는 -C(O)N(R)2이며;
각 R5 는 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
각 R은 독립적으로 수소, C1-6 앨리패틱, C5-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며; 또는
동일 원자의 2개 R기는 이들에 부착된 원자들과 함께 C5-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링; 질소, 산소, 또는 황 으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링; 10-15 구성원자 융합된 아릴 링; 6-15 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 융합된 카보시클릭 링; 10-15 구성원자 융합된 헤테로아릴 링; 또는 6-15 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 융합된 헤테로시클릭링을 형성하며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
링 Z는 C5-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황 으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며; 또는 링 Z은 없고;
각 Ra 은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
m은 1, 2, 또는 3이며;
n은 0, 1, 또는 2이며; 및
p은 0, 1, 2, 또는 3이다.
특정 실시예에서, 링 A은 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 또는 트리아진이다.
특정 실시예에서, 링 A은 페닐이다. 특정 실시예에서, 링 A은 피리딘이다.
특정 실시예에서, 링 A은
Figure 112017043060904-pct00010
또는
Figure 112017043060904-pct00011
이다.
특정 실시예에서, R1은 H이다. 특정 실시예에서, R1 은 F, Cl, Br, 또는 I이다. 특정 실시예에서, R1 은 F이다.
특정 실시예에서, R1 은 (C(R5)(R5))mNR2, N(R4)C(O)R, N(R4)C(O)NR2, N(R4)CO2R, N(R4)S(O)2R, N(R4)S(O)R, N(R4)(R4), 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.
특정 실시예에서, R1 은 (C(R5)(R5))mNR2, N(R4)C(O)R, N(R4)C(O)NR2, N(R4)(R4), 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.
특정 실시예에서, R1 은 (C(R5)(R5))mNR2이다. 특정 실시예에서, R1 은 N(R4)C(O)R이다. 특정 실시예에서, R1 은 N(R4)C(O)NR2 이다. 특정 실시예에서, R1 은 N(R4)(R4)이다. 특정 실시예에서, R1 은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링이다. 특정 실시예에서, R1 은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.
특정 실시예에서, R1 은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링이며, 여기서 상기 헤테로시클릭링은 융합된 링에 의해 더 치환된다.
특정 실시예에서, R1 은 질소, 산소, 또는 황로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이며, 여기서 상기 헤테로아릴 링은 융합된 링에 의해 더 치환된다.
특정 실시예에서, R1 은 없다.
특정 실시예에서, R1 은 다음으로부터 선택된다:
Figure 112017043060904-pct00012
특정 실시예에서, R2 은 수소이다.
특정 실시예에서, R2 은 (C(R5)(R5))mOR4, (C(R5)(R5))mN(R4)COR, (C(R5)(R5))mN(R4)C(O)C(O)NR2, (C(R5)(R5))mN(R4)( R4), 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.
특정 실시예에서, R2 은 (C(R5)(R5))mN(R4)( R4)이다. 특정 실시예에서, R2 은 (C(R5)(R5))mOR4 이다. 특정 실시예에서, R2 은 (C(R5)(R5))mN(R4)COR이다. 특정 실시예에서, R2은 (C(R5)(R5))mN(R4)C(O)C(O)NR2이다. 특정 실시예에서, R2 은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링이다. 특정 실시예에서, R2 은 질소, 산소, 또는 황로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.
특정 실시예에서, R2 은 (CH2)mN(R4)( R4)이다. 특정 실시예에서, R2 은 (CH2)mOR4이다. 특정 실시예에서, R2 은 (CH2)mN(R4)COR이다. 특정 실시예에서, R2 은 (CH2)mN(R4)C(O)C(O)NR2 이다.
특정 실시예에서, R2 은 -CH2OH, -CH2NH2,
Figure 112017043060904-pct00013
Figure 112017043060904-pct00014
Figure 112017043060904-pct00015
1
특정 실시예에서, R1 및 R2 은 함께
Figure 112017043060904-pct00016
또는
Figure 112017043060904-pct00017
을 형성한다.
특정 실시예에서, 각 R3 은 독립적으로 할로겐이다. 특정 실시예에서, 각 R3은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-6 앨리패틱이다. 특정 실시예에서, 각 R3 은 독립적으로 선택적으로 치환된 C5-10 아릴이다. 특정 실시예에서, 각 R3 은 독립적으로 선택적으로 치환된 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링이다. 특정 실시예에서, 각 R3 은 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링이다. 특정 실시예에서, 각 R3 은 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 또는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.
특정 실시예에서, 각 R3 은 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-6 앨리패틱이다.
특정 실시예에서, 각 R3 은 독립적으로 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지된 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지된 헥실이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
특정 실시예에서, 각 R3 은 독립적으로 F, 메틸, -CF3, 또는 -CH2OH이다.
특정 실시예에서, 링 Z은 선택적으로 치환된 C5-10 아릴이다. 특정 실시예에서, 링 Z은 선택적으로 치환된 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링이다. 특정 실시예에서, 링 Z은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링이다. 특정 실시예에서, 링 Z은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 또는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.
특정 실시예에서, 링 Z은 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥타닐, [4.3.0]비시클로노나닐, [4.4.0]비시클로데카닐, [2.2.2]비시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리딘-온, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피란, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3--티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 또는 크산테닐이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
특정 실시예에서, 링 Z은 시클로프로필, 페닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피페리딘-온, 피리미디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피란, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 또는 1,3,4-트리아졸릴이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
특정 실시예에서, 링 Z은 시클로프로필, 피페리딘-온, 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 테트라히드로피리딘, 또는 테트라히드로피란이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.
특정 실시예에서, 링 Z은
Figure 112017043060904-pct00018
이다.
특정 실시예에서, 링 Z은
Figure 112017043060904-pct00019
Figure 112017043060904-pct00020
이다.
특정 실시예에서, 링 Z 은 없고, Ra 은 -CF3, i-Pr, 또는 i-Bu이다.
특정 실시예에서, 각 R1, R2, R3, 링 Z, 및 n은 상기 정의된 것이며, 상기 및 여기 실시예, 류 및 하부류에 설명된 것들이 단독 또는 조합되어 설명된다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112017043060904-pct00021
여기서 각 링 Z, R1, R2, R3, Ra, n, 및 p은 상기 정의되고, 상기 및 여기 설명된 실시예, 류 및 하부류에 단독으로 또는 조합하여 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 II-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112017043060904-pct00022
여기서 각 R1, R2, R3, Ra, n, 및 p은, 상기 정의되고, 상기 및 여기 설명된 실시예, 류 및 하부류에 단독으로 또는 조합하여 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 II-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112017043060904-pct00023
여기서 각 R1, R2, R3, Ra, n, 및 p은, 상기 정의되고, 상기 및 여기 설명된 실시예, 류 및 하부류에 단독으로 또는 조합하여 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 II-c의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112017043060904-pct00024
여기서 각 R1, R2, R3, Ra, n, 및 p은, 상기 정의되고, 상기 및 여기 설명된 실시예, 류 및 하부류에 단독으로 또는 조합하여 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 II-d의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112017043060904-pct00025
여기서 각 R1, R2, R3, Ra, n, 및 p은, 상기 정의되고, 상기 및 여기 설명된 실시예, 류 및 하부류에 단독으로 또는 조합하여 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 II-e의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112017043060904-pct00026
여기서 각 R1, R2, R3, Ra, n, 및 p은, 상기 정의되고, 상기 및 여기 설명된 실시예, 류 및 하부류에 단독으로 또는 조합하여 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 II-f의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112017043060904-pct00027
여기서 각 R1, R2, R3, Ra, n, 및 p은, 상기 정의되고, 상기 및 여기 설명된 실시예, 류 및 하부류에 단독으로 또는 조합하여 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 II-g의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112017043060904-pct00028
여기서 각 R1, R2, R3, Ra, n, 및 p은, 상기 정의되고, 상기 및 여기 설명된 실시예, 류 및 하부류에 단독으로 또는 조합하여 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 II-h의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112017043060904-pct00029
여기서 각 R1, R2, R3, Ra, n, 및 p은, 상기 정의되고, 상기 및 여기 설명된 실시예, 류 및 하부류에 단독으로 또는 조합하여 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 II-i의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112017043060904-pct00030
여기서 각 R1, R2, R3, Ra, n, 및 p은, 상기 정의되고, 상기 및 여기 설명된 실시예, 류 및 하부류에 단독으로 또는 조합하여 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112017043060904-pct00031
여기서 각 링 Z, R1, R3, Ra, n, 및 p은, 상기 정의되고, 상기 및 여기 설명된 실시예, 류 및 하부류에 단독으로 또는 조합하여 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 III-a의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112017043060904-pct00032
여기서 각 of R1, R3, Ra, n, 및 p은, 상기 정의되고, 상기 및 여기 설명된 실시예, 류 및 하부류에 단독으로 또는 조합하여 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112017043060904-pct00033
여기서 각 링 Z, R1, R2, R3, Ra, n, 및 p은, 상기 정의되고, 상기 및 여기 설명된 실시예, 류 및 하부류에 단독으로 또는 조합하여 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 III-a의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112017043060904-pct00034
여기서 각 of R1, R2, R3, Ra, n, 및 p은, 상기 정의되고, 상기 및 여기 설명된 실시예, 류 및 하부류에 단독으로 또는 조합하여 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 하기 목록 1로부터 선택된 화합물을 제공한다:
목록 1
Figure 112017043060904-pct00035
Figure 112017043060904-pct00036
Figure 112017043060904-pct00037
Figure 112017043060904-pct00038
Figure 112017043060904-pct00039
Figure 112017043060904-pct00040
Figure 112017043060904-pct00041
Figure 112017043060904-pct00042
Figure 112017043060904-pct00043
Figure 112017043060904-pct00044
Figure 112017043060904-pct00045
Figure 112017043060904-pct00046
Figure 112017043060904-pct00047
Figure 112017043060904-pct00048
Figure 112017043060904-pct00049
Figure 112017043060904-pct00050
Figure 112017043060904-pct00051
Figure 112017043060904-pct00052
Figure 112017043060904-pct00053
Figure 112017043060904-pct00054
Figure 112017043060904-pct00055
Figure 112017043060904-pct00056
일부 실시예에서, 본 발명은 상기 묘사된 것들로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다양한 구조적 설명은 부착된 기, 라디칼, 전하 또는 반대 이온없는 헤테로원자를 나타낼 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는, 그러한 묘사가 헤테로원자가 수소에 부착된 것을 나타내는 것을 의미하는 것으로 인식한다 (e.g.
Figure 112017043060904-pct00057
는
Figure 112017043060904-pct00058
으로 이해된다).
특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 이하 실시예에 제공된 반응식에 따라 합성되었다.
4. 용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용가능한 조성물
또 다른 실시예에 따라, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 아주반트, 또는 비이클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 내 화합물의 함량은, BTK, 또는 이들의 돌연변이를 생물학적 샘플 또는 환자 내에서 측정가능하게 저해하는데 효과적이 되도록 하는 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명의 조성물 내 화합물의 함량은, 생물학적 샘플 또는 환자 내에서 BTK 또는 이들의 돌연변이를 측정가능하게 저해하는데 효과적이 되도록 하는 양이다. 특정 실시예에서, 본 발명의 조성물은 그러한 조성물이 필요한 환자에 투여하도록 제형화된다.
여기 사용된, 상기 용어 "환자" 또는 "대상"은, 동물, 바람직하게는 포유류, 및 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
상기 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체, 아주반트, 또는 비이클"은 이와 함께 제형화되는 화합물의 약물학적 활성을 파괴시키지 않는, 무독성 담체, 아주반트, 또는 비이클을 의미한다. 본 발명의 조성물에 사용된 약제학적으로 허용가능한 담체, 아주반트 또는 비이클은, 이에 한정되지 않지만, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해액, 예를 들어 프로타민 설페이트, 디소듐 수소 포스페이트, 포타슘 수소 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 유도체"는, 본 발명의 화합물의 임의의 무독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체로서, 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 이들의 저해적으로 활성 대사산물 또는 잔기를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 것들을 의미한다.
본 발명의 조성물은, 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소적으로, 직장으로, 코로, 볼로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여된다. 여기 사용된 상기 용어 "비경구적" 은 피하, 정맥으로, 근육 내, 관절 내, 윤활 주머니 내, 흉골내, 척추강내, 간장내, 장애내(intralesional) 및 두개내 주사(intracranial injection) 또는 삽입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥으로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액을 포함한다. 이들 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당해 기술분야에 알려진 기술에 따라 제형화된다. 멸균 주사가능한 제제는 무독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어 1,3-부탄디올 내 용액으로서 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용되는 허용가능한 비이클 및 용매들 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 게다가, 멸균, 고정유(fixed oil)는 용매 또는 현탁 매체로서 종래적으로 사용된다.
이 목적을 위하여 사용된 임의의 완화성 지방유(bland fixed oil)는, 합성적 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 이들의 글리세라이드 유도체는 자연의 약제학적으로 허용가능한 오일, 예를 들어 올리브유, 피마자유가, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 버전으로 있다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 긴-사슬 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들어 카복시메틸 셀룰로오스 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 복용 형태의 제형에 공통적으로 사용되는 유사한 분산제를 포함한다. 다른 공통적으로 사용된 계면활성제, 예를 들어 Tweens, Spans 및 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체, 또는 다른 복용 형태의 제조시 공통적으로 사용되는 다른 에멀화제 또는 생체 이용성 증가제가 또한 제형의 목적으로 사용된다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 임의의 경구적으로 허용가능한 복용 형태로 경구적으로 투여된다. 예시적 경구적 복용 형태는, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액이다. 경구용의 정제의 경우에, 공통적으로 사용된 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트가, 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구용으로 수성 현탁액이 필요할 때, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁화제와 함께 조합된다. 만약 원한다면, 특정 감미제, 향료 또는 착색제가 선택적으로 또한 첨가된다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여된다. 이들은 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이어서 직장 내에서 용융하여 약물을 방출하는 적당한 무자극 부형제와 약제를 혼합하는 것으로 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 특히 치료 표적이, 눈, 피부 또는 하부 장관의 질병을 포함하여, 국소적 적용에 의해 용이하게 접근가능한 지역 또는 기관을 포함할 때, 국소적으로 투여된다. 적당한 국소적 제형은 이들 지역 또는 기관 각각에 대하여 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소적 적용은 직장 좌약 제형(상기 참조) 또는 적당한 관장 제형에 효과적일 수 있다. 국소적으로-경피 패치가 또한 사용된다.
국소적 적용을 위하여, 제공된 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 하나 이상의 담체 내에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적당한 연고로 제형된다. 이 화합물의 국소적 투여를 위한 예시적 담체는, 미네랄 오일, 유동 파라핀(liquid petrolatum), 백색 와셀린(white petrolatum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물이다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적당한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적당한 담체는, 이에 제한되지 않지만, 미네랄 오일, 소르비탄 모노 스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 선택적으로 투여된다. 그러한 조성물은 약제학적 제형의 기술분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적당한 방부제, 생체이용율을 증가시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 종래 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 브라인 내 용액으로서 제조된다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 그러한 제형은 음식과 함께 또는 음식없이 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 실시예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 음식과 함께 투여된다.
단일 복용 형태로 조성물을 제조하기 위하여 담체 물질과 선택적으로 조합되는 본 발명의 화합물의 함량은 치료되는 숙주, 투여의 특정 모드에 따라 변화될 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은, 화합물 0.01 - 100 mg/kg 체중/일의 복용량이 이들 조성물을 수용하는 환자들에 투여될 수 있도록 제형화되어야만 한다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 복용량 및 치료요법은, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식습관, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합 및 치료하는 의사의 판단 및 치료되는 특정 질병의 심각도를 포함하는 다양한 인자들에 따를 것이라는 것이 이해되어야만 한다. 조성물의 본 발명의 화합물의 함량은 조성물에서 특정 화합물에 따를 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용가능한 조성물의 용도
특정 실시예에서, 본 발명은, 환자 또는 생물학적 환자 내에서 BTK 또는 이들의 돌연변이를 저해하는 방법을 제공하며, 본 발명에 따른 화합물을 상기 환자에 투여 또는 화합물을 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함한다.
특정 실시예에서, 본 발명은, BTK 효소를 조절 또는 저해하기 위하여, 본 발명의 화합물 및/또는 이들의 생리적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 상기 용어 "조절"은, BTK-매개 신호 전달에서의 임의의 변화를 나타내며, 이는 인식, 결합 및 활성화가 가능하게하는 방법으로 BTK 표적과 상호작용할 수 있는 특정 발명적 화합물의 작용을 기초로 한 것이다. 상기 화합물은, BTK에 대한 높은 친화도에 의해 특징되며, 이는 BTK의 신뢰할만한 결합을 가능하게 한다. 특정 실시예에서, 상기 물질은 대부분 다른 키나아제에 대해 BTK에 대해 매우 선택적이어서, 단일 BTK 표적을 배타적으로 그리고 직접적으로 인식하게 하는 것을 보증한다. 본 발명의 내용에서, 상기 용어 "인식"-이에 제한되지는 않지만-은 특정 화합물 및 표적, 특히 공유적 또는 비공유적 결합 또는 관계, 예를 들어 공유결합, 소수성/친수성 상호작용, 반데르바알스, 이온쌍, 수소 결합, 리간드-수용체(효소-억제제) 상호작용 및 이와 유사한 것 사이의 임의 타입의 상호작용에 관한 것이다. 그러한 관계는 또한, 다른 분자의 존재, 예를 들어 펩타이드, 단백질 또는 뉴클레오티드 시퀀스를 포함한다. 본 단백질/리간드(효소-억제제)-상호 작용은, 치료된 대상에 건강하지 못하고 해로운 영향을 배제하기 위하여, 높은 친화도, 높은 선택도 및 다른 표적 분자에 대한 교차-반응성이 최소 또는 결핍되는 것으로 특징된다.
특정 실시예에서, 본 발명은, BTK 효소를 저해하는 방법에 관한 것으로, 상기 BTK 효소가 저해되도록 하는 조건하에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염으로 BTK효소를 저해하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 상기 시스템은 세포성 시스템이다. 다른 실시예에서, 상기 시스템은, 살아있는 세포없이 단백질 합성을 기초로 한 인비트로 번역이다. 상기 세포성 시스템은 상기 대상이 세포를 포함한다는 것을 전제로 임의의 대상으로 정의된다. 그러므로, 상기 세포성 시스템은 단일 세포, 세포 배양, 조직, 기관 및 동물의 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시예에서, BTK 효소를 조절하는 방법은 인비트로에서 수행된다. 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 발명의 선행 개시 내용 및 이들의 임의의 실시예는 타당하며, BTK를 저해하는 방법에 사용될 때 화학식(I)에 따른 화합물 및 이들 염에 제한되지 않고 적용가능한다. 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 명세서의 선행 개시 내용 및 이들의 임의의 실시예는 타당하며, BTK를 저해하는 방법에 사용될 때 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이들의 염에 제한되지 않고 적용가능한다.
BTK의 돌연변이를 갖는 환자들은 B 세포 발달을 엄청나게 차단하며, 그 결과 성숙한 B 림프구 및 플라즈마 세포가 거의 완전히 부재, 심각하게 감소된 Ig 준위 및 리콜 항원에 대한 체액성 반응의 심각한 억제를 가져온다(Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5: d917-928). BTK 결핍 마우스는 또한 줄어든 수의 말초 B 세포 및 매우 줄어든 혈청 준위의 IgM 및 IgG3를 갖는다. 마우스 내에서 BTK결실은 항-Ig메 의해 유도된 B 세포 증식에 커다란 효과를 나타내며, 티무수-독립 타입 II 항원에 대한 면역 반응을 억제한다 (Ellmeier et al, J Exp Med 192: 1611-1623 (2000)).　BTK는 또한 높은 친화도 IgE 수용체(Fc 엡실론 RI)를 통한 비만 세포 활성화에서 중요한 역할을 한다. 　BTK 결핍 쥐과 비만 세포는, Fc 엡실론 RI 가교에 이어지는 탈과립화가 감소하고 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine)의 생성이 감소하였다(Kawakami et al. Journal of Leukocyte Biology 65: 286-290).　
제공된 화합물은 BTK의 억제제이며 따라서 BTK의 활성과 관련된 하나 이상의 질병을 치료하는데 유용하다. 그러므로, 일부 실시예에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
여기 사용된 것처럼, 여기 사용된, 상기 용어 "BTK-매개" 질병 또는 상태는 BTK 또는 이의 돌연변이가 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질병 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 다른 실시예는, BTK 또는 이들의 돌연변이가 중요한 역할을 하는 하나 이상의 질병의 심각성을 치료 또는 경감시키는 것과 관련이 있다. 구체적으로, 본 발명은 증식성 질병 또는 자가 면역 질환으로부터 선택된 질병 또는 상태의 심각도를 치료 또는 완화시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예에서, 본 발명은 BTK와 관련된 하나 이상의 질병 및 상태의 심각도를 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 질병 또는 질환은 자가면역 질병, e.g., 염증성 장 질환, 관절염, 전신 홍반 루푸스 (SLE 또는 루푸스), 루푸스 콩팥염, 혈관염(vasculitis), 특발성 혈소판 감소증 자반증 (idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP), 류마티스 관절염 (RA), 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병(Still's disease), 아동 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증(myasthenia gravis), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 오드 갑산성염(Ord's thyroiditis), 그레이브스병(Graves' disease), 자가면역 갑산성염, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 다발성 경화증 (multiple sclerosis, MS), 전신 경화증, 라임 신경 보렐리아증(Lyme neuroborreliosis), 길랭-바레증후군(Guillain-Barre syndrome), 급성 파종뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 에디슨병, 안구간대경련 근간대경련 증후군(opsoclonus-myoclonus syndrome), 강직성 척추염(ankylosing spondylosis), 항인지질 항체 증후군(antiphospholipid antibody syndrome), 재생불량성 빈혈(aplastic anemia), 자가면역 간염, 자가면역 위염, 악성 빈혈(pernicious anemia), 셀리악병(celiac disease), 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 특발성 혈소판 감소증 자반증, 시신경염(optic neuritis), 피부경화증(scleroderma), 일차성 담즙성 간경화증(primary biliary cirrhosis), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 타까야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 측두동맥염, 온난 자가면역 용혈 빈혈(warm autoimmune hemolytic anemia), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 건선, 전신 탈모증(alopecia universalis), 베체트병(Behcet's disease), 만성피로, 자율신경기능이상(dysautonomia), 막성 사구체성신증(membranous glomerulonephrophaty), 자궁내막증, 간질성방광염(interstitial cystitis), 심상성천포창(pemphigus vulgaris), 수포성 유사천포창(bullous pemphigoid), 신경근긴장증(neuromyotonia), 피부경화증, 또는 외음부통(vulvodynia). 특정 실시예에서, 상기 질병 또는 상태는 전신 홍반 루푸스 (SLE 또는 루푸스) 또는 루푸스 콩팥염이다. 특정 실시예에서, 상기 질병 또는 상태는 RA이다. 특정 실시예에서, 상기 질병 또는 상태는 MS이다.
일부 실시예에서, 상기 질병 또는 상태는 이식된 기관 또는 조직의 거부증 및 후천성 면역결핍증후군 (AIDS, 또한 HIV로 알려짐)을 포함하는 과증식성 질병 또는 면역학적으로-매개 질병이다.
일부 실시예에서, 본 발명은 BTK와 관련된 하나 이상의 질병 및 상태의 심각도를 치료 또는 완화시키는 방법을 제공하며,　여기서 상기 질병 또는 상태는 이종면역 상태 또는 조건으로부터 선택되며, 이에 한정되지 않지만, 이식편대숙주질환(graft versus host disease), 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기 (e.g., 식물 꽃가루, 라텍스, 약물, 식품, 곤충독, 동물털, 동물 비듬, 집먼지 진드기, 또는 바퀴벌레 꽃받침에 대한 알레르기), 타입 I 과민성, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 및 아토피 피부염을 포함한다.　
일부 실시예에서, 본 발명은 BTK와 관련된 하나 이상의 질병 및 상태의 심각도를 치료 또는 완화시키는 방법을 제공하고,　여기서 상기 질병 또는 상태는 염증성 질환, e.g., 천식, 충수염, 아토피 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 모세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편거부반응, 대장염, 결막염, 크론병, 방광염, 누선염(dacryoadenitis), 피부염, 피부근육염, 뇌염, 심내막염(endocarditis), 자궁내막염, 장염, 전장염(enterocolitis), 상과염(epicondylitis), 부고환염(epididymitis), 근막염(fasciitis), 결합조직염, 위염, 위장염, 헤노호스콘레인 자반병(Henoch-Schonlein purpura), 간염, 화농성한선염(hidradenitis suppurativa), 면역글로불린 A 신장병증, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 뇌수막염, 척수염 심근염(myelitis myocarditis), 근염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 귓병, 췌장염, 이하선염, 심낭염(pericarditis), 복막염, 인두염(pharyngitis), 가슴막염(pleuritic), 정맥염, 간질폐렴(pneumonitis), 폐렴 다발성 근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비감염(sinusitis), 구내염(stomatitis), 건막염(synovitis), 건염(tendonitis), 편도염, 궤양성 대장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염으로부터 선택된다.　
일부 실시예에서, 본 발명, BTK와 관련된 하나 이상의 질병 및 상태의 심각도를 치료 또는 완화시키는 방법을 제공하며 , 　여기서 상기 질병 또는 상태는 암이다. 일 실시예에서, 상기 암은 B-세포 증식성 질환, e.g., 광범위 거대 B 세포 림프종, 여포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마이크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 변연부(splenic marginal zone) 림프종, 다발성 골수종(플라즈마 세포 골수종으로 또한 알려짐), 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질세포종, 외부 결정성 가장자리 구역(extranodal marginal zone) B 세포 림프종, 노드 가장자리 영역(nodal marginal zone) B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 종격 (흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관 내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, Burkitt 림프종/백혈병, 또는 림프종모양 육아종증(lymphomatoid granulomatosis)이다. 일부 실시예에서, 상기 암은 유방암, 전립선암, 또는 비만세포의 암(e.g., 비만세포종, 비만 세포 백혈병, 비만 세포 육종, 전신비만세포증)이다. 일 실시예에서, 상기 암은 골암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 다른 1차 원점이고 뼈로 전이한다. 특정 실시예에서, 상기 암은 대장암 또는 췌장암이다.　
일부 실시예에서, 본 발명은 BTK와 관련된 하나 이상의 질병 또는 상태의 심각도를 치료하거나 또는 완화시키는 방법을 제공하며, 이러한 질병 또는 상태는, 제한없이 류마티스 관절염, 혈청음성 척추관절염(seronegative spondyloarthropathies) (강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터 질병을 포함), 베체트병, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 골다공증, 골암, 및 골전이(bone metastasis)을 포함하는 뼈 및 관절의 질병을 포함한다.
일부 실시예에서, 본 발명은 BTK와 관련된 하나 이상의 질병 및 상태의 심각도를 치료 또는 완화시키는 방법을 제공하며,　여기서 상기 질병 또는 상태는 혈전색전성 질병(thromboembolic disorder) 또는 심장혈관 질환, e.g., 심근경색, 협심증, 혈관성형술 후 재봉합(reocclusion after angioplasty), 혈관성형술 후 재협착증, 대동맥-관상동맥우회수술 후 재봉합(reocclusion after aortocoronary bypass), 대동맥-관상동맥우회 수술 후 재협착(restenosis after aortocoronary bypass), 뇌졸중, 일과성 허혈증, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 폐색전증(pulmonary embolism), 또는 심부정맥 혈정증으로부터 선택된다.　 특정 실시예에서, 본 발명은, BTK가 혈소판의 활성화에 관련되어 있기 때문에 항혈전용해제(anti-thrombotic agent)를 제공한다.
일부 실시예에서, 본 발명은, 감염성 및 비감염성 염증성 사건 및 자가면역 및 다른 염증성 질환을 포함하는, BTK와 관련된 하나 이상의 질병 및 상태의 심각도를 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 이들 자가면역 및 염증성 질환, 질병 및 증후군은, 염증성 골반병(inflammatory pelvic disease), 요도염, 피부 화상, 부비감염, 간질폐렴, 뇌염, 뇌수막염, 심근염, 신염, 골수염(osteomyelitis), 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염(cholocystitus), 무감마글로불린혈증(agammaglobulinemia), 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 쇼그렌병(Sjogren's disease), 조직 이식 거부, 이식된 기관의 초급성 거절반응, 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 자가면역 다선성 질병 (또한 자가면역 다선성 증후군으로 알려짐), 자가면역 탈모, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근육염, 다발성 경화증, 피부경화증, 혈관염, 자가면역 용혈성 및 혈소판감소 상태, 굿파스처 증후군, 죽상동맥경화증, 에디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 폐혈증 쇼크, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 아동 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판 감소증 자반증, 발덴스트롬 마이크로글로불린혈증, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피 피부염, 퇴행성 관절염, 백반증, 자가면역 뇌하수체 기하 저하증(hypopituitarism), 길랭-바레증후군, 베체트병, 피부경화증(scleraderma), 균상식육종(mycosis fungoides), 급성 염증반응(예를 들어 급성 호흡장애 증후군 및 허혈/허혈재관류(reperfusion injury)), 및 그레이브스병을 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 당뇨병은 타입 I 당뇨병이다.　
일부 실시예에서, 본 발명은 BTK와 관련된 하나 이상의 질병 및 상태의 심각도를 치료 또는 완화시키는 방법을 제공하며 , 　 류마티스 관절염, 다발성 경화증, B-세포 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 털 세포 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 다발성 골수종, 골암, 골전이, 골다공증, 당뇨병 (e.g. 타입 I 당뇨병), 과민성 대장 증후군, 크론병, 루푸스 및 신장 이식으로부터 선택된다.　
본 발명의 또 다른 목적은 BTK 활성에 의해 야기, 매개 및/또는 전파되는 질병을 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이며, 여기서 본 발명에 따른 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 그러한 치료가 필요한 포유류에 투여된다. 특정 실시예에서, 본 발명은, 루푸스를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 여기서 본 발명에 따른 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 그러한 치료가 필요한 포유류에 투여된다. 특정 실시예에서, 상기 화합물은 상기 정의된 효과적 함량으로 투여된다. 특정 실시예에서, 상기 치료는 경구 투여이다.
본 발명의 방법은 인비트로 또는 인비보에서 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물로 치료하는 데 대한 특정 세포의 민감성은, 연구 또는 임상 적용 과정에서 인비트로 테스트에 의해 특히 결정될 수 있다. 전형적으로, 세포 배양은 활성 약제가 BTK를 억제할 수 있도록 충분한 시간 동안, 통상 약 1시간 내지 1주일 동안 다양한 농도로 본 발명에 따른 화합물과 조합된다. 인비트로 치료는 생검 샘플 또는 세포주로부터 배양된 세포를 사용하여 수행될 수 있다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종에 속할 수 있으며, 예를 들어 영장종, 특히 인간; 설치류, 마우스, 랫 및 햄스터 포함; 토끼; 말; 소; 개; 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질병의 치료를 위한 모델을 제공하는, 실험적 조사를 위해 흥미롭다.
신호전달 경로의 확인 및 다양한 신호 전달 경로들 사이의 상호작용의 검출을 위하여, 여러 과학자들은 적당한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델 및 유전자이식 동물의 모델을 개발해왔다. 신호 전달 캐스케이드에서 특정 단계의 결정을 위하여, 상호작용하는 화합물들이 사용되어 신호를 조절할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델 내 또는 본 출원에서 언급된 임상적 질병 내에서 BTK-종속 신호 전달 경로를 시험하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다.
게다가, 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위하여 화학식(I)의 화합물 및 이의 유도체의 용도와 관련된 본 명세서의 연속되는 개시 내용은, 필요하다면, BTK 활성의 저해를 위하여 화합물의 용도에 제한없이 타당하고 적용가능한 것으로 생각된다.
본 발명은 또한, BTK 활성에 의해 야기, 매개 및/또는 전파되는 질병의 예방 또는 치료적 처치 및/또는 모니터링을 위한, 화학식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은, BTK 활성에 의해 야기, 매개 및/또는 전파된 질병의 예방적 또는 치료적 처치 및/또는 모니터링을 위한 화학식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명은, BTK-매개 질병의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 약제의 제조용으로, 화학식 I 또는 생리학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 추가 약제 활성 성분의 제조를 위한 중간체로 사용될 수 있다. 상기 약제는 바람직하게는, 상기 활성 약제와, 적어도 하나의 고체, 유체 및/또는 반유체 담체 또는 부형제와 혼합하여, 그리고 선택적으로 하나 이상의 다른 활성 물질과 함께 적당한 복용 형태로 혼합하여 비화학적 방법으로 제조된다.
본 발명의 또 다른 목적은 BTK 활성에 의해 야기, 매개 및/또는 전파된 질병의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 사용되기 위한 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 루푸스의 예방적 또는 치료적 처치 및/또는 모니터링에 사용되는 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 임의의 바람직한 실시예를 포함하여 화학식(I)의 화합물에 관한 본 명세서의 이전 개시 내용은 루푸스의 예방적 또는 치료적 처치 및/또는 모니터링에서 사용을 위한 화학식(I)에 따른 화합물 및 이들의 염에 제한없이 타당하고 적용가능하다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은, 치료법으로서 질병의 시작 전 또는 그 이후 한번 또는 서너번 투여될 수 있다. 발명적 용도의 언급된 화합물 및 의약적 제품은 치료적 처치를 위해 특히 사용된다. 치료적으로 관련된 효과는 질병의 하나 이상의 증후를 어느 정도 완화시키거나, 또는 질병 또는 병적 상태와 관련되거나 또는 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전하게 정상으로 되돌리는 것이다. 모니터링은, 화합물을 간격을 두어 투여하여, 예를 들어 질병의 병원균 및/또는 증후를 완전히 제거하고 반응들을 부양시키는 것을 전제로 한 일종의 치료로서 생각된다. 동일한 화합물 또는 다른 화합물이 적용될 수 있다. 본 발명의 방법은 질병을 발달시키는 것과 유사한 것을 줄이거나 또는 BTK 활성과 관련된 질병을 사전에 시작하지 못하게 하거나 또는 발생하고 지속되는 증후를 처리하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 의미에서, 만약 대상이, 언급된 생리학적 또는 병리학적 상태, 예를 들어 가족적 성향, 유전적 결핍 또는 이전에 발생한 질병에 대한 임의의 전제조건을 갖는다면 예방적 치료가 추천할만하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 스테레오아이소머, 이들의 모든 비의 혼합물을 포함하는 약제에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서 "약제"는 의약 분야의 임의의 약제이며, 화학식(I)의 하나 이상의 화합물 또는 이들의 제제(예를 들어 약제학적 조성물 또는 약제학적 제형)을 포함하며, 유기체의 특정 영역의 상태 또는 이들의 전체 상태의 병원적 변형이 적어도 일시적으로 일어날 수 있도록 하는 방법으로, BTK활성과 관련된 질병으로 고통받는 환자의 예방, 치료, 파로우업 또는 에프터케어에 사용될 수 있다.
다양한 실시예에서, 활성 성분은 단독으로 또는 다른 치료와 병행하여 투여될 수 있다. 약제학적 조성물 내에 하나 이상의 화합물을 사용하여 시너지 효과를 얻을 수 있으며, 즉 화학식 (I)의 화합물은 활성 성분으로서 적어도 다른 약제와 병행되며, 이는 화학식(I)의 다른 화합물 또는 다른 구조적 스캐폴드의 화합물이다. 활성 성분들은 동시에 또는 연속적으로 사용될 수 있다.
여기 제공된 적어도 하나의 화학적 엔티티가 항염증제와 병행하여 투여되는 치료 방법이 포함된다. 항염증제는, 이에 한정되지는 않지만, NSAID, 비특이적 및 COX-2 특이적 시클로 옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 (TNF) 안타고니스트, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함한다.　
NSAIDs의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록 센소듐, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐 및 미소프로스톨의 조합, 술린닥(sulindac), 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 소듐 나부메톤(nabumetone), 술파살라진, 톨메틴 소듐, 및 히드록시클로로퀸을 포함한다. NSAIDs의 예는, 또한 COX-2 특이적 억제제, 예를 들어 셀레콕십(celecoxib), 발데콕십(valdecoxib), 루미라콕십 및/또는 에토리콕십을 포함한다.　
일부 실시예에서, 항염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는, 이에 한정되지는 않지만, 아세틸살리실산 또는 아스피린, 소듐 살리실레이트 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함한다.
항염증제는, 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 상기 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 또는 프레드니손일 수 있다.　
추가 실시예에서 항염증제는 금 화합물, 예를 들어 금 소듐 티오말레이트 또는 오라노핀(auranofin)이다.　
본 발명은 또한, 항염증제가 신진대사적 억제제, 예를 들어 디히드로폴레이트 환원제 억제제, 예를 들어 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 탈수소효소 억제제, 예를 들어 레프루노미드인 실시예를 포함한다.
본 발명의 다른 실시예는 적어도 하나의 항염증성 화합물이 항-모노클론 항체(예를 들어 에클리주맵 또는 펙셀리주맵), TNF 안타고니스트, 예를 들어 엔타네르셉트(entanercept), 또는 인플릭시맵(infliximab)이며, 이는 항-TNF 알파 모노클론 항체인 조합에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는, 적어도 하나의 활성 약제가 면역억제제 화합물, 예를 들어 메토트렉세이트, 레프루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무수(tacrolimus), 아자티오프린, 및 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil)로부터 선택된 면역억제제 화합물인 조합에 관한 것이다.
BTK를 발현하는 B-세포 및 B-세포 전구체는, B-세포 악성종양의 병리학에 관련이 있으며, 상기 B-세포 악성종양은 이에 한정되지는 않지만 B-세포 림프종, 림프종 (호지킨 및 비호지킨 림프종 포함), 털 세포 림프종, 다발성 골수종, 만성 및 급성 골수성 백혈병 및 만성 및 급성 림프구성 백혈병을 포함한다.　
BTK은 B-계통 림프성 세포에서 Fas/APO-1 (CD-95) 죽음 유도 신호전달 복합체(death inducing signaling complex, DISC)의 억제제인 것으로 보여졌다. 백혈병 림프종 세포의 운명은, DISC에 의해 활성화된 카스파제의 반대되는 아포토시스유도(proapoptotic) 효과 및 BTK 및/또는 이의 물질과 관련된 상류 항-사포사멸제 조절 메커니즘 사이의 균형에 놓여있다 (Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656).　
BTK 억제제는 화학증감제로서 유용하며, 따라서 다른 화학적 치료 약물, 특히 아포토시스를 유도하는 약물과 병행시 유용하다는 것이 밝혀졌다. 화학증감하는BTK 억제제와 병행하여 사용될 수 있는 다른 화학적 치료 약물의 예는 토포아이소머라제 I 억제제(캄프토텍신 또는 토포테칸), 토포아이소머라제 II 억제제 (e.g. 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (e.g. 시클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 튜불린 유도제(tubulin directed agents) (e.g. 탁솔 및 빈블라스틴), 및 생물작용제 (e.g. 항체, 예를 들어 항 CD20 항체, IDEC 8, 항체독소, 및 사이토카인)를 포함한다.　
화학식 I의 개시된 화합물은 항암제를 포함하여, 다른 알려진 치료제와 병행하여 투여될 수 있다. 여기 사용된 용어 "항암제"는 상기 암을 치료하는 목적을 위해 암을 갖는 환자에 투여되는 임의의 약제에 관한 것이다.
상기 정의된 항암 치료는 단일치료로서 적용되거나 또는 화학식 I의 여기 개시된 화합물외에, 종래 수술 또는 방사선 치료 또는 의약적 치료에 관련이 있다. 그러한 의학적 치료, 예를 들어 화학요법 또는 표적치료는 하나 이상의, 그러나 바람직하게는 다음 항종양제들 중 하나를 포함할 수 있다:
알킬화제:, 예를 들어, 알트레타민(altretamine), 벤드라무수틴, 부슬판, 카르무수틴, 클로람부실, 클로메틴(chlormethine), 시클로포스파미드, 다카르바진, 이포스파미드(ifosf아미드), 임프로술판, 토실레이트, 로무수틴, 멜팔란, 미토브로니톨, 미톨락톨, 니무수틴, 라니무수틴, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판, 메클로레타민, 카르보퀴온; 아파지퀴온(apaziquone), 포테무수틴, 글루포스타미드, 팔이포스파미드, 피포브로만, 트로포스타미드, 우라무수틴, TH-3024, VAL-0834;
플라티늄 화합물: 예를 들어 카르보플라틴, 시스플라틴, 에프타플라틴, 미리플라틴 히드레이트, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴; 로바플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴;
DNA 변경제:예를 들어 암루비신, 비산트렌, 데시타빈, 미톡산트론, 프로카르바진, 트라벡테딘, 클로파라빈; 암사크린, 브로스탈리신, 픽산트론, 라로무수틴1 , 3;
토포아이소머라제 억제제: 예를 들어 에토포시드, 이리노테칸, 라족산, 소부족산(sobuzoxane), 테니포시드, 토포테칸; 아모나피드, 벨로테칸, 엘리프티늄 아세테이트, 보렐록신;
미세소관 변경자: 예를 들어 카바지탁셀, 도세탁셀, 에리불린, 익사베필론, 팍클리탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈플루닌; 포스브레타불린, 테세탁셀;
항대사물질 : 예를 들어 아스파라기나아제3, 아자시티딘, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 클라드리빈, 시타라빈, 에노시타빈, 플록수리딘(floxuridine), 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 퍼메트렉시드(pemetrexed), 프랄라트렉세이트, 아자티오프린, 티오구아닌, 카르모푸르; 독시플루리딘, 엘라시타라빈, 랄리티트렉시드, 사파시타빈, 테가푸르2 ,3, 트리메트렉세이트;
항암 항생제: 예를 들어 블레오마이신, 닥티오마이신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 레바미솔, 밀테포신(miltefosine), 미토마이신 C, 로미뎁신, 스트렙토조신(streptozocin), 발루비신, 지노스타틴, 조루비신, 다우누로비신, 플리카마이신; 아클라루비신, 페플로마이신, 피라루비신;
호르몬/ 안타고니스트 : 예를 들어 아바렐릭스, 아비라테론, 비칼루타미드, 부세렐린, 칼루스테론, 클로로트리아니센, 데가렐릭스, 덱사메타손, 에스트라디올, 플루오코르톨론, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 히스트렐린, 류프로렐린(leuprorelin), 메게스트롤, 미토탄, 나파렐린, 난드롤론(nandrolone), 닐루타미드, 옥트레오티드, 프레드니솔론, 랄록시펜, 타목시펜, 티로트로핀 alfa, 토레미펜, 트릴로스탄, 트립토렐린, 디에틸스틸베스트롤; 아콜비펜, 다나졸, 데스로렐린(deslorelin), 에피티오스타놀, 오르테로넬, 엔잘루타미드1,3;
아로마타제 억제제: 예를 들어 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸, 레트로졸, 테스토락톤; 포르메스탄;
소분자 키나아제 억제제: 예를 들어 크리조티밉, 다사티밉, 엘로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 레고라페닙(regorafenib), 룩솔리티닙(ruxolitinib), 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, 베무라페닙(vemurafenib), 보수티닙, 게피티닙, 악시티닙; 아파티닙, 알리세르팁(alisertib), 다브라페닙, 다코미티닙, 디나시클립, 도비티닙, 엔자스타우린(enzastaurin), 닌테다닙, 렌바티닙, 리니파닙(linifanib), 린시티닙(linsitinib), 마시티닙(masitinib), 미도스타우린, 모테사닙(motesanib), 네라티닙, 오란티닙, 페리포신(perifosine), 포나티닙, 라도티닙, 리고세르팁, 티피파르닙(tipifarnib), 티반티닙(tivantinib), 티보자닙(tivozanib), 트라메티닙(trametinib), 피마세르팁(pimasertib), 브리바닙 알라니메이트(brivanib alaninate), 세디라닙(cediranib), 아파티닙4, 카보잔티닙(cabozantinib) S-말레이트1 ,3, 이브로티닙(ibrutinib)1 ,3, 이코티닙(icotinib)4, 부파르리십(buparlisib)2, 시파티닙(cipatinib)4, 코비메티닙(cobimetinib)1,3, 이델라리십(idelalisib)1 ,3, 페드라티닙(fedratinib)1, XL-6474;
광감작제 : 예를 들어 메톡살렌(methoxsalen)3; 포르피머 소듐, 탈라포르핀, 테모포르핀;
항체: 예를 들어 알렘투주맵(alemtuzumab), 베실레소맵(besilesomab), 브렌툭시맵 베도틴(brentuximab vedotin), 세툭시맵(cetuximab), 데노수맵(denosumab), 이필리무맵(ipilimumab), 오파투무맵(ofatumumab), 파니투무맵(panitumumab), 리툭시맵(rituximab), 토시투모맵(tositumomab), 트라스투주맵(trastuzumab), 베바시주맵(bevacizumab), 페르투주맵(pertuzumab)2 ,3; 카투맥소맵(catumaxomab), 엘로투주맵(elotuzumab), 에프라투주맵(epratuzumab), 파르레투주맵(farletuzumab), 모가물리주맵(mogamulizumab), 네티투무맵(necitumumab), 니모투주맵(nimotuzumab), 오비누투주맵(obinutuzumab), 오카라투주맵(ocaratuzumab), 오레고보맵(oregovomab), 라무시루맵(ramucirumab), 릴로투무맵(rilotumumab), 실툭시맵(siltuximab), 토실리주맵(tocilizumab), 잘루투무맵(zalutumumab), 자놀리무맵(zanolimumab), 마투주맵(matuzumab), 달로투주맵(dalotuzumab)1 ,2,3, 오나투주맵(onartuzumab)1 ,3, 라코투무맵(racotumomab)1, 타바루맵(tabalumab)1 ,3, EMD-5257974, 니볼루맵(nivolumab)1 , 3;
사이토카인:, 예를 들어 알데스루킨(aldesleukin), 인터페론 alfa2, 인터페론 alfa2a3, 인터페론 alfa2b2 ,3; 셀모루킨, 타소네르민, 테세루킨(teceleukin), 오프렐베킨(oprelvekin)1,3, 재조합 인터페론 beta-1a4;
약물 콘주게이트 : 예를 들어 데니루킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 이브리투모맵 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 이오벤구안(iobenguane) I123, 프레드니무수틴, 트라스투주맵 엔탄신(trastuzumab emtansine), 에스트라무수틴, 젬투주맵(gemtuzumab), 오조가미신(ozogamicin), 아플리베르셉트(aflibercept); 신트레데킨 베수도톡스(cintredekin besudotox), 에도트레오티드(edotreotide), 이노투주맵 오조가미신(inotuzumab ozogamicin), 나프투모맵 에스타페나톡스(naptumomab estafenatox), 오프르투주맵 모나톡스(oportuzumab monatox), 테크네티움(technetium) (99mTc) 아르시투모맵(arcitumomab)1 ,3,　빈타폴리드(vintafolide)1,3;
백신: 예를 들어 시풀루셀(sipuleucel)3; 비테스펜(vitespen)3, 에머페피무트(emepepimut)-S3, 온코VAX4, 린도페피무트(rindopepimut)3,트로Vax4, MGN-16014, MGN-17034; 및
기타: 알리트레티노인, 벡사로텐(bexarotene), 보르테조밉(bortezomib), 에버롤리무수(everolimus), 이반드로닌산(ibandronic acid), 이미퀴모드(imiquimod), 레날리도미드(lenalidomide), 렌티난(lentinan), 메티로스틴(metirosine), 미파무르티드(mifamurtide), 파미드론산(pamidronic acid), 페그아스파라가제, 펜토스타틴, 시풀루셀(sipuleucel)3, 시조프란(sizofiran), 타미바로텐(tamibarotene), 텐시롤리무수(temsirolimus), 탈리도미드(thalidomide), 트레티노인(tretinoin), 비스모데깁(vismodegib), 졸레드론산(zoledronic acid), 보리노스탯트(vorinostat); 셀레콕십, 실렌지티드(cilengitide), 엔티노스탯트(entinostat), 엔타니다졸(etanidazole), 가네테스핍(ganetespib), 이드로녹실(idronoxil), 이니파립(iniparib), 익사조밉(ixazomib), 로니다민(lonidamine), 니모라졸(nimorazole), 파노비노스탯트(panobinostat), 페레티노인(peretinoin), 플리티뎁신(plitidepsin), 포말리도미드(pomalidomide), 프로코다졸(procodazol), 리다포롤리무수(ridaforolimus), 타스뷔니모드(tasquinimod), 텔로트리스탯트(telotristat), 티말파신(thymalfasin), 티라파자민(tirapazamine), 토세도스탯트(tosedostat),트라베데르센( trabedersen), 우베니멕스(ubenimex), 발스포다르(valspodar), 젠디신(gendicine)4, 피시바닐(picibanil)4, 레올리신(reolysin)4, 레타스피마이신 히드로 클로라이드1 ,3, 트레바나닙(trebananib)2,3, 비룰리진(virulizin)4, 카르필조밉(carfilzomib)1 ,3, 엔도스타틴(endostatin)4, 임무코텔(immucothel)4, 벨리노스탯트(belinostat)3, MGN-17034.
(1　Prop. INN (Proposed International Nonproprietary Name); 2　Rec. INN (Recommended International Nonproprietary Names); 3　USAN (United States Adopted Name); 4　no INN).
또 다른 양상에서, 본 발명은 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 또는 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물, 및 선택적으로 효과적인 함량의 추가 활성 성분을 별도 팩으로 구성한 키트를 제공한다. 상기 키트는 적당한 용기, 예를 들어 박스, 개별 병, 백 또는 앰플을 포함한다. 상기 키트는, 예를 들어, 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물, 및 효과적인 함량의 추가 활성성분을 용해되거나 동결 건조된 형태로 각각 포함하는 별도의 앰플을 포함한다.
여기 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 여기 설명된 것처럼, 질병 또는 질환, 또는 이들의 하나 이상의 증후의 발생을 억제, 완화, 지연시키거나 또는 그 진행을 억제하는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 치료는 하나 이상의 증후가 발달된 후 투여된다. 다른 실시예에서, 치료는 증후가 없을 때 투여된다. 예를 들어, 치료는 증후 발생 전에 민감한 개인(e.g., 증후 병력 및/또는 유전적 또는 다른 민감성 인자들 측면에서)에게 투여된다. 치료는 또한 증후가 발달된 후, 예를 들어 이들의 재발을 방지 또는 지연시키기 위하여 계속된다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은, 상기 제시된 질병의 심각도를 치료 또는 경감시키는 데 효과적인 투여의 임의의 함량 및 임의의 경로를 사용하여 투여된다. 필요한 정확한 함량은 대상의 종, 연령 및 일반 상태, 감염의 심각도, 특정 약제, 투여의 모드 및 이와 유사한 것에 따라 대상마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위하여 복용 단위 형태로 제형화된다. 여기 사용된 표현 "복용 단위 형태"는 치료될 환자에 적당한 물리적으로 분리된 단위의 약제에 관한 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 매일 복용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 참석한 의사에 의해 결정될 것으로 이해된다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특이적으로 효과적 용량 수준은 치료될 질병 및 질병의 심각도; 사용될 특정 화합물의 활성; 사용될 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반건강, 성별 및 식습관; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 병행 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의학적 분야에서 잘 알려진 유사 인자들을 포함하여 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 인간 및 다른 동물에, 경구, 직장으로, 비경구로, 거미막밑수조내로(intracisternally), 질내로, 복강내로, 국소적으로 (분말, 연고, 또는 점액으로), 구강으로, 경구 또는 코 스프레이로서, 또는 이와 유사한 방법으로, 치료될 감염의 심각도에 따라 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은, 하루 한번 이상, 경구 또는 비경구로 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 대상 체중/일의 용량 준위로 투여되어, 원하는 치료적 효과를 얻는다.
경구 투여를 위한 액체 복용량은, 이에 한정되지는 않지만, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘르시르를 포함한다. 활성 화합물외에, 액체 복용 형태는 선택적으로 당해 기술분야에 공통적으로 사용된 불활성 희석제, 예를 들어, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 싹, 올리브, 피마자, 및 참깨오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 불활성 희석제외에, 상기 경구 조성물은 또한 아주반트 , 예를 들어 습윤제, 에멀젼화 및 현탁화제, 감미제, 조미제, 및 향제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화된다. 멸균 주사가능한 제제는 무독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액이다. 사용될 수 있는 허용가능한 비이클 및 용매들 중 물, 링거액, U.S.P 및 등장성 소듐 클로라이트 용액이다. 게다가, 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁 매체로서 종래 사용된다. 이 목적을 위하여, 임의의 완하성 지방유는, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 게다가, 지방산, 예를 들어 올레산이 주사가능한 제제로 사용된다. 주사가능한 제형은, 예를 들어 세균-고정 필터를 통해 또는 사용전에 멸균 물 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 내 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균 약제를 통합시키는 것에 의해 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 길게 유지시키기 위하여, 때때로 피하 또는 근육 내 주사로부터 화합물 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이러한 것은 좋지 못한 수용해도를 갖는 결정성 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 이루어진다. 화합물 흡수 속도는, 결정 크기 및 결정성 형태에 따라 달라질 수 있는 용해의 속도에 달려있다. 대안적으로, 비경구 투여되는 화합물의 저연된 흡수 형태는 오일 비이클 내 현탁액을 용해 또는 현탁화시키는 것으로 얻어진다. 주사가능한 데폿 형태는, 생분해성 폴리머, 예를 들어 폴리락티드-폴리글리콜리드 내로 화합물을 마이크로캡슐 매트릭스로 형성하는 것으로 만들어진다. 폴리머에 대한 화합물의 비 및 사용되는 특정 폴리머의 성질에 따라, 화합물 방출 속도는 제어될 수 있다. 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다. 데폿주사가능한 제형은 신체 조직고 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중 화합물을 포획하는 것으로 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은, 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 적당한 비자극 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실온에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 공동 내에 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌약성 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 고체 복용 형태는, 캡슐, 정제, 필, 분말 및 과립을 포함한다. 그러한 고체 복용 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예를 들어 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 필러 또는 익스텐더, 예를 들어 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, b) 바인더, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들어 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트, e) 용액 반응 지연제, 예를 들어 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예를 들어 사차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 필의 경우에, 상기 복용 형태는 선택적으로 완충제를 포함한다.
유사 형태의 고체 조성물은, 락토오스 또는 젖당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 및 이와 유사한 것을 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐 내에 필러로서 사용될 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 필 및 과립의 고체 복용 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용성 제피 및 약제학적 제형화 기술분야에서 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함하고, 이들은 활성 성분들만을, 또는 바람직하게는 장관 내의 특정 부분 내에, 선택적으로 지연된 방법으로 방출하는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 조성물에 포함될 수 있는 것의 예는 폴리머성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사 형태의 고제 조성물이 락토오스 또는 젖당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 및 이와 유사한 것을 사용하여 또한 연질 또는 경질-충진된 젤라틴 캡슐 내 필러로서 또한 사용된다.
활성 화합물은 상기 기재된 것처럼 하나 이상의 부형제로 마이크로-캡슐화 형태일 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 필 및 과립의 고체 복용 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용성 제피, 방출 제어 코팅 및 약제하적 제형화 기술 분야에 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 그러한 고체 복용 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들어 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 함께 혼합될 수 있다. 그러한 복용 형태는, 실제적으로, 불활성 희석제외 다른 추가적 물질, 예를 들어 정제 윤활제 및 다른 정제 보조제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 미경질 셀룰로오스를 포함한다. 캡슐, 정제 및 필의 경우에, 복용 형태는 선택적으로 또한 완충제를 포함한다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함하며, 이들은 활성 성분만을, 또는 바람직하게는 장관의 특정 부분 내에서, 선택적으로 지연된 방법으로 방출하는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 조성물에 포함되는 것들의 예는 폴리머성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소적 또는 경피 투여를 위한 복용 형태는, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용가능한 담체 및 필요에 따라 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 귀 점액, 및 눈 점액은 본 발명의 범위 내인 것으로 생각된다. 추가적으로, 본 발명은 신체에 화합물을 제어적으로 송달하는 데 추가적 장점을 갖는 경피 패치의 용도를 고려한다. 그러한 복용 형태는 상기 화합물을 적당한 매체에 용해 또는 분산시키는 것으로 제조될 수 있다. 흡수 증가제는 피부를 가로질러 화합물의 유입을 증가시키는데 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 폴리머 매트릭스 또는 젤 내에 화합물을 분산시키는 것에 의해 제어될 수 있다.
일 실시예에 따라, 본 발명은 생물학적 샘플 내에서 BTK 활성을 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 접촉시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시예에 따라, 본 발명은 BTK 또는 이들의 돌연변이 활성을 생물학적 샘플 내에서 긍정적 방법으로 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은, BTK의 생물학적 역할을 이해하기 위한 독특한 도구로서 인비트로에서 유용하며, 이는 BTK의 제조 및 BTK의 상호작용에 의해 영향을 주고 영향을 받는 것을 통해 많은 인자들을 평가하는 것을 포함한다. 본 화합물이 개발을 용이하게 하는 중요한 구조-활성 관계(SAR) 정보를 제공하기 때문에, BTK와 상호작용하는 다른 화합물의 개발에 또한 유용하다. BTK에 결합하는 본 발명의 화합물은, 살아있는 세포, 고정된 세포 내, 생물학적 유체 내, 조직 호모게네이트 (tissue homogenate) 내에서, 정제된, 자연의 생물학적 물질 내에서, BTK를 검출하기 위한 약제로서 사용될 수 있다. 예를 들어 그러한 화합물을 표지하는 것에 의해 BTK를 발현하는 세포를 확인할 수 있다. 게다가, BTK를 결합하는 이들의 능력을 기초로, 본 발명의 화합물은 제자리 염색(in-situ staining), FACS (형광-활성화된 세포 분류), 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE), ELISA (효소-연결 면역 흡착 분석), etc., 효소 정제, 또는 투과가능하게 된 세포 내 BTK를 발현하는 세포 정제에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 의학적 연구 및 진단 용도를 위해 상업적 연구 시약으로서 사용될 수 있다. 그러한 용도는, 다양한 기능 분석에서 후보자 BTK 억제제의 활성을 정량화하기 위한 교정 표준기(calibration standard)로서의 용도; 무작위 화합물 스크리닝에 있어서 차단제로서의 용도, 즉 BTK 리간드의 새로운 패밀리를 찾는데 있어서, 상기 화합물이 현재 청구된 BTK 화합물의 회수를 차단하는데 사용될 수 있는, 차단제로서의 용도; BTK 효소와 공동-결정화하는 데서의 용도, 즉 본 발명의 화합물이 BTK에 결합된 화합물의 결정화를 형성할 수 있게 하여, x-선 결정학으로 효소/화합물 구조를 결정할 수 있게 하는 공동-결정화에서의 용도; 다른 연구 및 진단 분야로서, BTK가 바람직하게는 활성화되거나 또는 그러한 활성화가 편리하게 알려진 수의 BTK 억제제 등에 대하여 편리하게 눈금매겨진 분야; 세포 내 BTK의 발현을 결정하기 위한 프로브로서 분석 내 용도; 및 BTK 결합 리간드와 동일한 사이트에 결합하는 화합물을 검출하기 위한 개발 분석을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들 스스로 및/또는 치료 효과의 진단에 대한 물리적 측정과 함께 적용될 수 있다. 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 BTK-매개 상태를 치료하는 상기 화합물의 용도가, 인간 또는 동물 내에서 건강 상태를 직접적이고 즉각적인 개선을 야기하는 폭넓은 치료법을 위한 전망있고 새로운 접근법이다. 본 발명의 경구 생체이용가능한 그리고 활성적인 새로운 화학적 엔티티는 환자의 편의성 및 의사에 컴플리언스를 개선한다.
화학식 (I)의 화합물, 이들의 염, 아이소머, 토우토머, 엔안티오머릭 형태, 디아스테레오머, 라세미체, 유도체, 프로드러그 및/또는 대사산물은, 높은 특이성 및 안정성, 낮은 제조단가 및 편리한 조작에 의해 특징된다. 이들 특징은 재생산가능한 작용의 기초를 형성하며, 여기서 교차반응성의 결핍이 포함되며, 이러한 것은 표적 구조체와 신뢰성 있고 안전한 상호작용을 위한 것이다.
여기 사용된 용어 "생물학적 샘플"은, 제한 없이, 세포 배양 또는 이들의 추출물, 포유류로부터 얻어진 생체검사 물질 또는 이들의 추출물; 및 혈액, 침, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 신체 유체 또는 이들의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플 내에서 BTK 또는 이들의 돌연변이의 조절은 당해 기술분야에서 통상의 기술자에게 알려진 다양한 목적에 유용한다. 그러한 목적의 예는, 이에 한정되지는 않지만 , 혈액 수혈, 기관 이식, 생물학적 견본 저장, 및 생물학적 분석을 포함한다.
실증
이하 실시예에 설명된 것처럼, 특정 예시적 실시예에서, 화합물들은 다음 일반 방법에 따라 제조되었다. 일반 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 설명하고 있지만, 다음 일반 방법 및 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 다른 방법은 모든 화합물 및 이하 설명된 이들 화합물의 하부류 및 종들에 적용될 수 있다고 평가될 것이다. 방법, 반응식 및 실시예의 다음 설명에 사용된 기호 및 관습은 동시대 과학 문헌, 예를 들어 the Journal of the American Chemical Society 또는 the Journal of Biological Chemistry에 사용된 것들과 일치한다.
이하 실시예에 이용된 화합물 번호는 위에 설정된 화합물 번호에 대응한다.
ACN 아세토니트릴
Aq. 수성
BBFO 광역밴드 형광 관찰(Broad band fluorine observation)
BCR B 세포 수용체
Boc tert - 부틸옥시카보닐
BrettPhos 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4′',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐
BTK 브루톤스 티로신 키나아제
C 시스테인
CN 니트릴
CV 컬럼부피
Cy 시클로헥실
δ 화학적 이동
d 중수소 또는 이중항
dd 이중항의 이중항
DCM 디클로로메탄
DIEA, DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센
DTT 디티오트레이톨
ELISA 효소-연결 면역흡착제 분석
eq. 당량(equivalent)
ES 전자분무기
Fc 결정가능 조각
FITC 플루오레센 이소티오시아네이트
g 기체
h, hr 시간
1H 양성자
HATU N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-yl메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드
HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC 고압액체크로마토그래피
IC50 반수 최대 억제 농도
IL-1β 인터루킨-1 beta
IR 적외선
J 결합 상수
K 켈빈
LC 액체 크로마토그래피
LCK 림프구-특이적 단백질 티로신 키나아제
LC-MS 액체 크로마토그래피 연계된 질량 분석법
LPS 리포다당류
m 다중항 또는 meta
M 분자 이온
Me 메틸
MHz Megahertz
min 분
mL 밀리리터
MS 질량 분석법
m/z 질량-대-전하 비
N 노르말농도(당량/리터)
NMM N-메틸 모르폴린
NMR 핵 자기 공명
ODS 옥타데실실릴
p 파라
PBMC 말초혈액 단핵 세포
PBS 포스페이트 완충 식염수
Pet 석유
Ph 페닐
PMA 포르볼 미리스테이트 아세테이트
ppm 백만분율
PSI 제곱 인치 당 파운드(Pounds per square inch)
PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyBroP 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RBF 둥근 바닥 플라스크
rpm 분당 회전속도(Revolutions per minute)
RT 실온
RuPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',6′'-디이소프로폭시비페닐
s 일중항
S 세린
Super-히드라이드 리튬 트리에틸보로히드라이드
T3P 프로필포스포닉 무수물 용액
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
TSA 톨루엔술폰산
TsOH p-톨루엔술폰산
UFLC 초고속 액체 크로마토그래피
URL uniform resource locator
UV 자외선
V 부피
VT 가변 온도
일반 조건 및 분석 방법
사용된 모든 용매는 상업적으로 이용가능하며 추가 정제없이 사용되었다. 반응은, 달리 지정되지 않으면, 전형적으로 불활성 질소하에서 무수 용매를 사용하여 진행되었다.
NMR 실험은 Bruker 400 BBFO 탐침이 장착된 Bruker Mercury Plus 400 NMR 분광기, 또는 Bruker Avance III 400 MHz에 기록되었다. 중수소화된 용매는 전형적으로 0.03% 내지 0.05% v/v 테트라메틸실란을 포함하였고, 이는 기준 신호(1H 및 13C 둘 다에 대하여 δ 0.00에서 설정됨)로 사용되었다. 화학적 이동 (δ)은 ppm으로 보고된다. 결합 상수는 Hertz (Hz)의 단위이다. 분리된 패턴은 분명하게 다수로 설명하고 s(일중항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), m (다발성t), 또는 br (브로드)으로 지정된다.
실시예 1-4 및 실시예 33-96에 대하여, LC-MS 분석은 UFLC 20-AD 시스템 및 LC-MS 2020 MS 검출기로 이루어지는 SHIMADZU　LC-MS 기계에서 수행되었다. 사용된 컬럼은, Shim-pack XR-ODS, 2.2㎛, 3.0X50 mm이었다.　　선형 그래디언트는, 총 운전시간 3.6min으로 하여 2.2min 이상 동안 95 % A (A: 물 중 0.05% TFA)에서 시작하여, 100% B (B: CAN 중 0.05% TFA)에 끝나게 적용되었다. 컬럼 온도는 1.0 mL/min의 흐름 속도에서 40℃이었다. Diode Array 검출기는 200-400nm로 스캔되었다. 질량 분광기는 양성 또는 음성 모드로 작동된 전자 분무 이온 원료(ES)가 장착되었다. 질량 분석계는 0.6s의 스캔 시간으로 m/z 90-900 사이로 스캔되었다.
실시예5에 대해, LC-MS 분석은 양성 모드로 XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5νm)을 사용하여 수행되었다. 2.0 mL/min의 흐름 속도에서 완충제 A (H2Ο 중 0.1 % TFA) 및 완충제 B (아세토니트릴 중 0.1 % TFA)를 사용하여 그래디언트를 적용하였다. HPLC는 동일한 조건을 사용하여 수행되었다.
모든 다른 실시예에 대하여, LC-MS 스펙트라는 Atmospheric Chemical Ionization(APCI) 또는 전자분무기 이온화 (ESI)를 사용하여, Agilent technologies의 Agilent 1200 Series 질량 분석계로 얻어졌다. 컬럼: XBridge C8, 3.5㎛, 4.6 x 50 mm; 용매 A: 물 + 0.1 % TFA; 용매 B: CAN; 흐름: 2 ml/min; 그래디언트: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 % B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B. HPLC 데이터는, XBridge 컬럼 (C8, 3.5 ㎛, 4.6 x 50 mm)을 사용하여 Agilent technologies의 Agilent 1100 series HPLC을 사용하여 얻어졌다. 이동상 A: 물 + 0.1 % TFA; 이동상 B: ACN; 흐름: 2 ml/min; 그래디언트: 0 min: 5 % 이동상 B, 8 min: 100 % 이동상 B, 8.1 min: 100 % 이동상 B, 8.5 min: 5% 이동상 B, 10 min 5% 이동상 B.
마이크로웨이브 반응은, 당해 기술분야에 알려진 표준 프로토콜을 사용하여 Biotage Initiator Microwave Synthesizer을 사용하여 수행되었다.
반응식 1:
Figure 112017043060904-pct00059
Figure 112017043060904-pct00060
실시예 1. 8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -4-[2-( 히드록시메틸 )-3-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐]-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-7-일)페닐]-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4-벤족사제핀-5-온 (1)
Figure 112017043060904-pct00061
메틸 4- 클로로 -2,6- 디플루오로벤조에이트
자기 교반 막대를 갖는 500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 4-클로로-2,6-디플루오로벤조산(5.0 g, 25.97 mmol, 1.0 equiv)을 실온에서 티오닐 클로라이드 (15.45 g, 129.84 mmol, 5.00 equiv)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 60℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 산 클로라이드 중간체를 얻고, 이는 DCM(10mL)에 용해되었다. 침전된 클로라이드 용액을 0℃에서 메탄올(100mL)에 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 추가 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물은 감압하에 농축되어 메틸 4-클로로-2,6-디플루오로벤조에이트 (5 g, 92%)을 노란색 오일로 얻었다.
메틸 2-(2-[[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]아미노] 에톡시 )-4- 클로로 -6- 플루오로벤조에이트
자기 교반 막대를 갖는 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)카바메이트 (4.68 g, 29.04 mmol, 1.20 equiv)을 테트라히드로푸란 (50 mL) 내에 용해시키고, 여기에 -40 ℃에서 소듐 히드라이드 (1.26 g, 31.46 mmol, 60%, 1.30 equiv)을 나누어 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 10분 동안 교반하고, -40℃에서 메틸 4-클로로-2,6-디플루오로벤조에이트 (5.0 g, 24.2 mmol, 1.0 equiv)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반하고, 교반하면서 1h 동안 -20℃까지 느리게 가온하였다. 반응이 완결되었을 때, 100mL. sat. NH4Cl 용액을 첨가하여 종결하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 석유에테르 중 에틸아세테이트(1% 내지 10% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 메틸 2-(2-[[(tert-부톡시)카보닐]아미노] 에톡시)-4-클로로-6-플루오로벤조에이트 (5 g, 56%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 248.0 [M+H-100]+.
2-(2-[[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]아미노] 에톡시 )-4- 클로로 -6- 플루오로벤조산
자기 교반 막대를 갖는 250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 메틸 2-(2-[[(tert-부톡시)카보닐]아미노]에톡시)-4-클로로-6-플루오로벤조에이트 (5.00 g, 14.38 mmol, 1.00 equiv)을 실온에서 메탄올(50mL) 및 물(30mL)의 혼합물에 용해하였다. 이후 소듐 히드록시드 (2.88 g, 72.00 mmol, 5.01 equiv)가 느리게 첨가되었다. 얻어진 용액은 60℃에서 1h 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 남은 용액의 pH 값은 시트르산 용액 (10% w/w)을 사용하여 4로 조절되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고 및 감압하에서 농축되어, 2-(2-[[(tert-부톡시)카보닐]아미노]에톡시)-4-클로로-6-플루오로벤조산(4.3 g, crude) 을 노란색 오일로 얻었다.
방법 1A: 8- 브로모 -4- 클로로 -7- 메틸퀴놀린 -3- 카르복사미드
자기 교반 막대를 갖는 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-(2-[[(tert-부톡시)카보닐]아미노]에톡시)-4-클로로-6-플루오로벤조산(2 g, 5.99 mmol, 1.00 equiv) 실온에서 메탄올 중 HCl 용액(4N, 30mL) 내에 용해되었다. 얻어진 혼합물은 실온에서 2h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은, 감압하에서 농축되어 2-(2-아미노에톡시)-4-클로로-6-플루오로벤조산(1.6 g, crude)을 백색 고체로 얻었다.
8- 클로로 -6- 플루오로 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -5-온
자기 교반 막대를 갖는 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, HATU (7.81 g, 20.55 mmol, 1.50 equiv) 및 NMM (3.88 g, 38.35 mmol, 2.80 equiv)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 2-(2-아미노에톡시)-4-클로로-6-플루오로벤조산(3.20 g, 13.70 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 10% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼에서 정제되어 8-클로로-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (2.3 g, 46%, 3 단계 동안)을 오프-백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 216.0 [M+H]+.
8 - 시클로프로필 -6- 플루오로 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -5-온
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 8-클로로-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (3.4 g, 15.77 mmol, 1.00 equiv), 시클로프로필보론산 (4.06 g, 47.31 mmol, 3.00 equiv), PCy3.HBF4 (2.32 g, 6.31 mmol, 0.40 equiv), Pd(OAc)2 (708 mg, 3.15 mmol, 0.20 equiv) 및 K3PO4 (10.04 g, 47.31 mmol, 3.00 equiv)이 실온에서 톨루엔 및 물(10:1, 55mL)의 혼합물 내에 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 90℃에서 12h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물이 물(50mL)로 희석되고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 석유에테르 중 에틸아세테이트(5% 내지 50% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼으로 정제되어, 8-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (3.2 g, 87%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 222.0 [M+H]+.
방법 1B: 2- 브로모 -6-(8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)벤즈알데히드
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 8-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (3.1 g, 14.01 mmol, 1.00 equiv), 2,6-디브로모벤즈알데히드 (11.11 g, 42.10 mmol, 3.00 equiv), CuI (533.2 mg, 2.80 mmol, 0.20 equiv), 포타슘 카보네이트 (3.85 g, 27.86 mmol, 1.99 equiv)가 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 내에 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 110℃에서 12h 동안 교반되었다. RT까지 냉각한 후, 상기 반응 혼합물은 100mL H2O로 희석되었고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 ml)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 석유에테르 중 에틸아세테이트(5% 내지 60% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 2-브로모-6-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)벤즈알데히드(2 g , 35%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 404.0 [M+H]+.
방법 1C: 4-[3- 브로모 -2-( 히드록시메틸 )페닐]-8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온
자기 교반 막대를 갖는 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 2-브로모-6-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)벤즈알데히드 (2 g, 4.95 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 리튬 트리에틸보로히드라이드 (1.58 g, 14.91 mmol, 3.01 equiv)을 실온에서 나누어 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, 20 mL H2O로 종결하고, 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 석유에테르 중 에틸아세테이트(5% 내지 60% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어 4-[3-브로모-2-(히드록시메틸)페닐]-8-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (1.7 g, 85%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 406.0 [M+H]+.
방법 1D: [2-브로모-6- (8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4-벤족사제핀-4-일)페닐]메틸 아세테이트
자기 교반 막대를 갖는 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-[3-브로모-2-(히드록시메틸)페닐]-8-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (1.7 g, 4.01 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (1.27 g, 12.54 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 디클로로메탄 (20 mL) 내에 용해시켰다. 상기 혼합물은 0℃까지 냉각되었고, 아세틸 클로라이드 (986 mg, 12.56 mmol, 3.00 equiv)가 적가되었다. 얻어진 용액은 이후 실온에서 3h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 20mL H2O로 희석되었고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 감압하에서 농축되어, [2-브로모-6-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)페닐]메틸아세테이트 (1.67 g, 93%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 447.9 [M+H]+
방법 1E: [2-(8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -4-일)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸 아세테이트
퍼지되고 아르곤의 불활성 대기로 유지된 30-mL 밀봉된 튜브 내에서, [2-브로모-6-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)페닐]메틸 아세테이트 (1.67 g, 3.57 mmol, 1.00 equiv), KOAc (733 mg, 7.47 mmol, 2.00 equiv), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.14 g, 4.49 mmol, 1.21 equiv), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (305.6 mg, 0.37 mmol, 0.10 equiv)가 실온에서 DMSO (10 mL) 내에서 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 100℃에서 5h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 30mL 물로 희석되고, 에틸아세테이트(3x100mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 6% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, [2-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸 아세테이트 (2 g, crude)을 노란색 고체으로 얻었다.
방법 1F: [2-(2-아미노-3- 니트로피리딘 -4-일)-6-(8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)페닐]메틸 아세테이트
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, [2-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸 아세테이트 (2 g, 2.58 mmol, 1.00 equiv) 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (773.3 mg, 4.46 mmol, 1.72 equiv), Pd(PPh3)2Cl2 (283.6 mg, 0.40 mmol, 0.16 equiv) 및 소듐 카보네이트 (856.5 mg, 8.08 mmol, 3.13 equiv)가 실온에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 물 (5:1, 25 mL)의 혼합물 내에 혼합되었다. 얻어진 용액 80℃에서 1h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 30mL 물로 희석되고, 에틸아세테이트(3x100mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 6% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어 [2-(2-아미노-3-니트로피리딘-4-일)-6-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)페닐]메틸 아세테이트 (900 mg, 47.6%, 2단계 동안)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 529.4 [M+Na]+
방법 1G: [2-(8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -4-일)-6-(2,3-디아미노피리딘-4-일)페닐]메틸 아세테이트
100mL 둥근 바닥 플라스크 내에, [2-(2-아미노-3-니트로피리딘-4-일)-6-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)페닐]메틸 아세테이트 (500 mg, 0.98 mmol, 1.00 equiv)을, 실온에서 메탄올(50mL) 내에 용해시켰다. 이후 팔라듐 카본 (10 %, 100 mg, 0.0089 mmol, 0.1 equiv)을 질소 대기하에서 첨가하였다. 상기 반응 플라스크를 진공화시키고 수소로 플러쉬한 후 상기 혼합물을 실온에서 수소 대기하에서 수소 풍선을 사용하여 3시간 동안 수소화하였다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여, [2-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-6-(2,3-디아미노피리딘-4-일)페닐]메틸아세테이트 (470 mg, 100%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 477.1 [M+H]+.
4-[(모르폴린-4-일) 카보닐 ] 벤즈알데히드
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-포르밀벤조산(1.50 g, 9.99 mmol, 1.00 equiv), 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (1.49 g, 10.99 mmol, 1.10 equiv) 및 HATU (4.56 g, 11.99 mmol, 1.20 equiv)을 디클로로메탄 (140 mL) 내에 용해시키고, 여기에 DIEA (3.87 g, 29.9 mmol, 3.00 equiv) 및 모르폴린 (1.09 g, 12.5mmol, 1.25 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 잔사는 석유에테르 중 에틸아세테이트(5% 내지 3% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 4-[(모르폴린-4-일)카보닐]벤즈알데히드 (1.5 g, 68%)을 무색 오일로 얻었다. MS: m/z = 477.1 [M+H]+
방법 1H: [2-(8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -4-일)-6-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]메틸 아세테이트 :
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 8mL 바이알 내에, [2-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-6-(2,3-디아미노피리딘-4-일)페닐]메틸 아세테이트 (200 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv)가 5 mL N,N-디메틸포름아미드 내에 용해되었고, 여기에 4-[(모르폴린-4-일)카보닐]벤즈알데히드 (110.4mg, 0.50 mmol, 1.20 equiv) 및 pTSA (93.9 mg, 0.55 mmol, 1.30 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 잔사는 다음 조건의 역상 플러쉬 크로마토그래피로 정제되었다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeOH, 10% 내지 50% 그래디언트, 10 min; 검출기, UV 254 nm. [2-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-6-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐] 메틸 아세테이트 (120 mg, 40%)을 노란색 고체로 얻었다.
방법 1I
8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -4-[2-( 히드록시메틸 )-3-(2-[4-[(모르폴린-4-일) 카보닐 ]페닐]-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-7-일)페닐]-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4-벤족사제핀-5-온 (1)
50 mL 둥근 바닥 플라스크 내에, [2-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-6-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]메틸 아세테이트 (100 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv)가 메탄올 및 물 (3:1, 4mL)의 혼합물 내에 용해되었고, 여기에 LiOH (17.7 mg, 0.74 mmol, 4.99 equiv)가 실온에서 첨가되었다. 얻어진 용액은 이후 실온에서 1h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 남은 용액의 pH 값은 HCl 용액 (1 M)을 사용하여 7로 조정되었고, 얻어진 용액은 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고 및 감압하에서 농축되었다. 잔사는 다음 조건을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제되었다: 컬럼, SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19*150mm 5um 10nm; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3을 갖고), 43% 내지 50% 그래디언트, 9 min 내; 검출기, UV 254 nm. 8-시클로프로필-6-플루오로-4-[2-(히드록시메틸)-3-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (10 mg, 11%)을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 99.3% 순도. MS: m/z =634.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.50 (s, 1H), 8.26 (br s, 2H), 7.77-7.54 (m, 5H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.85-6.75 (m, 2H), 4.66-4.49 (m, 3H), 4.41-4.40 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.81-3.58 (m, 6H), 3.50-3.48 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H).
실시예 2. 8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -4-[2-( 히드록시메틸 )-3-[2-(피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (2)
Figure 112017043060904-pct00062
8-시클로프로필-6-플루오로-4-[2-(히드록시메틸)-3-[2-(피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 4.9 mg (8%)는, 실시예 1의 방법 1H 및 II을 사용하여, [2-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-6-(2,3-디아미노피리딘-4-일)페닐]메틸 아세테이트, 피리딘-3-카브알데히드, LiOH으로부터 제조되었다.
HPLC: 98.5% 순도. MS: m/z = 522.1 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (s, 1H), 8.69-8.68 (m, 1H), 8.49-8.43 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.84-6.77 (m, 2H), 4.51-4.45 (m, 3H), 4.40-4.38 (m,1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H).
반응식 2
Figure 112017043060904-pct00063
실시예 3. 8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -4-[2-( 히드록시메틸 )-3-[2-[4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐] -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (3)
Figure 112017043060904-pct00064
4-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일) 벤즈알데히드
아르곤의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 30mL 밀봉된 튜브 내에서, 4-브로모벤즈알데히드 (500 mg, 2.70 mmol, 1.00 equiv), 1-메틸-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (723.6 mg, 3.24 mmol, 1.20 equiv), Pd(PPh3)2Cl2 (189.7 mg, 0.27 mmol, 0.10 equiv) 및 소듐 카보네이트 (572.8 mg, 5.40 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 실온에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르/물(10:3, 13 mL)의 혼합물 내에 혼합시켰다. 얻어진 혼합물은 80℃에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 잔사는 석유 에테르 중 에틸아세테이트(10% 내지 30% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에 정제되어, 4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤즈알데히드 (490 mg, 86%)을 노란색 고체로 얻었다.
8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -4-[2-( 히드록시메틸 )-3-[2-[4-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)페닐] -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4-벤족사제핀-5-온
8-시클로프로필-6-플루오로-4-[2-(히드록시메틸)-3-[2-[4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일) 페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 25 mg (17.5%, 2 단계 동안)은, 방법 1H 및 1I을 사용하여, [2-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-6-(2,3-디아미노피리딘-4-일)페닐]메틸 아세테이트 및 4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤즈알데히드로부터 제조되었다. HPLC: 99.7% 순도. MS: m/z = 616.1 [M+H]+ .1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.71-7.53 (m, 5H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83-6.73 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.65-4.32 (m, 4H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H).
반응식 3
Figure 112017043060904-pct00065
실시예 4. N-[5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(2-[4-[(모르폴린-4-일) 카보닐 ]페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 페닐] -3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1-벤조푸란-6- 카르복사미드 (4)
Figure 112017043060904-pct00066
메틸 4- 브로모 -3-[(2- 메틸프로프 -2-엔-1-일) 옥시 ] 벤조에이트
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트 (5.0 g, 21.64 mmol, 1.00 equiv) 및 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔 (2.92 g, 21.63 mmol, 1.00 equiv)이, N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 내에 용해되었고, 여기에 포타슘 카보네이트 (4.49 g, 32.49 mmol, 1.50 equiv)가 실온에서 첨가되었다. 얻어진 용액은 이후 실온에서 18h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 헥산 (80 mL)의 혼합물로 희석되었다. 상기 혼합물 중 불용성 고체가 여과되어 나왔고 여액은 감압하에서 농축되었다. 잔사는 석유에테르 중 에틸아세테이트(1% 내지 10% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어 메틸 4-브로모-3-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]벤조에이트 (5.1 g, 79%)을 무색 오일로 얻었다. MS: m/z = 284.9 [M+H]+ .
메틸 3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1-벤조푸란-6- 카복실레이트
질소의 불활성 대기로 퍼지 및 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 메틸 4-브로모-3-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]벤조에이트 (6.900 g, 24.20 mmol, 1.00 equiv), 소듐 아세테이트 (4.963 g, 60.50 mmol, 2.50 equiv), 소듐 포르메이트 (1.975 g, 29.04 mmol, 1.20 equiv), 테트라에틸아자늄 클로라이드 히드레이트 (5.335 g, 29.04 mmol, 1.20 equiv) 및 Pd(OAc)2 (543 mg, 2.42 mmol, 0.10 equiv)이 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 내에서 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 이후 90℃에서 3h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 600 mL 에틸 아세테이트로 희석되고, 브라인 (5 x 150 mL)으로 세척되었다. 유기층은 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 석유 에테르 중 에틸아세테이트(1% 내지 20% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 메틸 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-카복실레이트 (4.5 g, 86%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z =206.9 [M+H]+.
3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1-벤조푸란-6- 카복실산
3,3-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-카복실산 399 mg (77%)은, 방법 1I를 사용하여, 메틸 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-카복실레이트로부터 제조되었다.
. MS: m/z = 192.9 [M+H]+ .
N-(3- 브로모 -5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1-벤조푸란-6- 카르복사미드
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 50 mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-카복실산 (500 mg, 2.45 mmol, 1.00 equiv)가 실온에서 티오닐 클로라이드 (5 mL)에 용해되었다. 얻어진 용액은 60℃에서 1h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어 산 클로라이드 중간체 (600 mg)를 얻고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 50 mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 상기 제조된 산 클로라이드 (600 mg)가 0℃에서 피리딘(5mL) 중 3-브로모-5-플루오로-2-메틸아닐린 (637 mg, 3.31 mmol, 1.35 equiv)의 용액에 느리게 첨가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 2h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 20% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, N-(3-브로모-5-플루오로-2-메틸페닐)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-카르복사미드 (430 mg, 45%)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 379.8 [M+H]+
N-[5- 플루오로 -2- 메틸 -3-(2-[4-[(모르폴린-4-일) 카보닐 ]페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 페닐] -3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1-벤조푸란-6- 카르복사미드
N-[5-플루오로-2-메틸-3-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-카르복사미드 20 mg (3.5 % 4 단계 동안)는, 방법 1E, 1F 1G 및 1H을 사용하여, N-(3-브로모-5-플루오로-2-메틸페닐)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-카르복사미드, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민, 4-[(모르폴린-4-일)카보닐]벤즈알데히드을부터 제조되었다. HPLC: 97.8% 순도. MS: m/z = 606.2 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.82 (br s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.30-8.29 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 6H) , 3.31-3.30 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.32 (s, 6H).
실시예 5. 4-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -3-(2-(4-(모르폴린-4- 카보닐 )페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐)벤즈아미드 (5)
Figure 112017043060904-pct00067
4- 클로로 -3- 니트로피리딘 -2- 아민
질산염 혼합물(HNO3:H2SO4, 5 mL)을 0℃에서 4-클로로피리딘-2-아민 (2.56 g, 20 mmol)에 첨가하고 16h 동안 교반하였다. 상기 반응이 완결된 후, 상기 혼합물은 물 및 에틸 아세테이트로 희석되었고, 에틸 아세테이트로 추출되고, 물, 브라인(brine)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 이후 감압하에서 농축되었다. 얻어진 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민을 노란색 고체 (1.211 g, 35 % 수율)로 얻었다. HPLC: 97.2% 순도. MS: 74.0 [M+H]+. 1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.11 (d, J = 5.24 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.85 (d, - = 5.24 Hz, 1H).
N-(3-(2-아미노-3- 니트로피리딘 -4-일)-2- 메틸페닐 )-4-( tert -부틸)벤즈아미드
압력 튜브는 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (300 mg, 1.73 mmol), 4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤즈아미드 (744, 1.89 mmol), DME (10 mL) 및 Na2CO3 (294 mg, 3.4 mmol)으로 충전되고, 이후 10분 동안 탈기되었다. Pd2Cl2(PPh3)2 (120 mg, 0.171 mmol)을 이후 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1h 동안 80 ℃ 까지 가열하였다. 상기 반응이 완결된 후, 상기 반응은 물 첨가로 종결되고, 에틸 아세테이트로 추출되고, 물 및 브라인로 세척되고, 이후 무수 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 증발되어, 조 화합물을 얻었고, 이는 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, N-(3-(2-아미노-3-니트로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-4-(tert-부틸)벤즈아미드 (0.400 g, 57% 수율)을 얻었다. HPLC: 86.8% 순도. MS: 405.2 [M+H]+
4-( tert -부틸)-N-(3-(2,3- 디아미노피리딘 -4-일)-2- 메틸페닐 )벤즈아미드
MeOH(10 mL) 중 4-(tert-부틸)-N-(3-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드 (50 mg, 0.124 mmol)의 용액은 30℃에서 H-큐브 (흐름 속도 = 0.9 mL/min) 및 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 환원되었다. 상기 반응 완결시, 용매가 감압하에서 증발되어, 4-(tert-부틸)-N-(3-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드을 엷은 노란색 액체 (0.043 g, 93 %)로 얻었다. HPLC: 97.5% 순도. MS: 375.3 [M+H]+. 1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 9.84 (s, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 1.92, 6.64 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.16, 7.46 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
4-( tert -부틸)-N-(2- 메틸 -3-(2-(4-(모르폴린-4- 카보닐 )페닐)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)페닐)벤즈아미드
4-(tert-부틸)-N-(3-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-메틸페닐)벤즈아미드 및 4-(모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드 (85 mg, 0.227 mmol)가 용해된 DMF (3 mL) 용액에, pTSA (43 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 12h 동안 85℃까지 가열되었다. 상기 반응이 완결된 후, 상기 반응은 물을 첨가하여 종결되었고, 에틸 아세테이트로 추출되고, 물, 브라인로 세척되고, 이후 무수 Na2SO4로 건조되었다. 용매를 감압하에서 증발되었다. 얻어진 조 화합물은 이후 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(2-(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐)벤즈아미드을 오프-백색 고체 (17 mg, 13% 수율)로 얻었다. HPLC: 96.2% 순도. MS: 574.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 8.35-8.46 (m, 1H), 8.25 (d, J = 7.48 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.47-7.61 (m, 6H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.17 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 3.61-0.00 (m, 6H), 3.32-0.00 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
실시예 6. 6- 시클로프로필 -2-(2- 히드록시메틸 -3-{2-[4-(모르폴린-4- 카보닐 )-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-i이소퀴놀린-1-온 (6)
Figure 112017043060904-pct00068
2-(6- 시클로프로필 -1-옥소-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트
교반 막대를 갖는 충전된 20mL 반응 바이알에, 2-브로모-6-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)벤질 아세테이트 (500.00 mg; 1.21 mmol; 1.00 eq.), bis(피나콜레이토)디보론 (612.95 mg; 2.41 mmol; 2.00 eq.), tris(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 첨가물 (124.92 mg; 0.12 mmol; 0.10 eq.), 디시클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필-비페닐-2-일)-포스판 (115.07 mg; 0.24 mmol; 0.20 eq.), 및 포타슘 아세테이트 (355.34 mg; 3.62 mmol; 3.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 바이알은 밀봉되고 아르곤으로 플러쉬되었다. 상기 반응 혼합물은 주사기로 디옥산 (10.00 ml; 117.36 mmol; 97.24 eq.)으로 처리하였고, 아르곤으로 탈기되고, 교반하면서 밤새 65℃까지 가열되었다. 상기 반응 완결시 (LC-MS로 모니터링 됨), 상기 반응 혼합물을 RT까지 냉각되고 여과되었다. 여액은 감압하에서 농축되었고, 이후 25g KP-sil samplet 카트리지에 부하하고, Biotage 시스템 (KP-실리카 컬럼; 이동상 5%-50% EtOAc/hex 15 컬럼부피)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. 생성물 분획물은 감압하에서 농축되어, 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트를 갈색 왁스형 고체 (729 mg, 131%)로 얻었다. LC-MS 분석은 불순물로서 데스-브로모 출발 물질의 존재를 나타낸다.
MS: [M+H]+ 462.
2-(2-아미노-3- 니트로피리딘 -4-일)-6-(6- 시클로프로필 -1-옥소-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)벤질 아세테이트
교반 막대를 갖는 충진된 30Ml 반응 튜브에, 2-아미노-4-클로로-3-니트로피리딘 (250.00 mg; 1.44 mmol; 1.00 eq.), 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질아세테이트 (731.02 mg; 1.58 mmol; 1.10 eq.), 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (117.63 mg; 0.14 mmol; 0.10 eq.)을 첨가하였다. 상기 튜브는 밀봉되었고, 아르곤으로 플러쉬되었다. 상기 반응 혼합물에, 수성 이염기성 포타슘 포스페이트 (1M; 2.88 ml; 2.88 mmol; 2.00 eq.), 수성 소듐 아세테이트 (2.88 ml; 2.88 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (7.50 ml; 143.59 mmol; 99.69 eq.)을 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 반응 튜브는 아르곤으로 탈기되고, 2h 동안 110℃까지 가열되었다. 상기 반응의 완결시(LC-MS)에 의해 모니터링 됨), 상기 반응은 물(10 mL) 첨가로 종결되고, 분리 깔대기 내로 부어지고, 이후 EtOAc (3x 10 mL)을 추출되었다. 유기상은 조합되고, 브라인로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 및 감압하에서 농축되었다. 잔사를 25 g 샘플 위로 부하되고 Biotage 시스템의 플래쉬크로마토그래피(KP-NH 컬럼; 이동상 20-100% EtOAc/헥산; 15 컬럼부피)를 하였다. 생성물 분획물은 감압하에서 농축되어, 2-(2-아미노-3-니트로피리딘-4-일)-6-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)벤질 아세테이트를 노란색 고체 (353 mg, 52%)로 얻었다. HPLC: 97 % 순도. MS: 473 [M+H]+
2-(6- 시클로프로필 -1-옥소-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-6-(2,3- 디아미노피리딘 -4-일)벤질 아세테이트
2-(2-아미노-3-니트로피리딘-4-일)-6-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)벤질 아세테이트 (350.00 mg; 0.74 mmol; 1.00 eq.)가 메탄올 (30.00 ml; 740.59 mmol; 999.78 eq.) 내에 용해되고, 10% Pd/C 카트리지에 걸쳐 H-큐브 시스템에서 수소화((1 mL/min, 30℃, 완전한 수소 압력)하였다. 상기 반응의 완결시(LC-MS에 의해 모니터링 됨), 상기 용액은 감압하에서 농축되어 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6-(2,3-디아미노피리딘-4-일)벤질 아세테이트를 갈색의, 왁스성 고체 (308 mg, 94%)로 얻었다. 조 생성물은 추가 정제없이 추가 반응에 사용되었다.
2-(6- 시클로프로필 -1-옥소-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-6-(2-(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질 아세테이트
교반 막대를 갖는 충전된 10mL 반응 튜브에, 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6-(2,3-디아미노피리딘-4-일)벤질 아세테이트 (75.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.) 및 4-(모르폴린-4-카보닐)-벤즈알데히드 (40.87 mg; 0.19 mmol; 1.10 eq.)가 용해된 DMF (2.00 ml; 25.94 mmol; 153.04 eq.)을 첨가하였다. 이 혼합물에 이후 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (3.22 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12h 동안 85℃까지 가열되었다. 상기 반응 완결시(LC-MS에 의해 모니터링 됨), 상기 반응은 물 (5 mL) 첨가로 종결되었고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, aq. NaHCO3 및 브라인로 세척되었고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 용해되었고, 이동상 A (물 중 0.1% NH4OH) 및 이동상 B (아세토니트릴 중 0.1% NH4OH)을 사용하여 제조용 HPLC(Interchim 시스템; C-18 (10㎛) 컬럼, 30x150mm)를 하였다. 상기 방법은 1분 동안 35% 이동상 B를 사용하고 이후 35% 내지 95% 이동상 B를 10 분 이상 동안 60mL/분의 흐름 속도로 사용하였다. 생성물은 59% 이동상 B로 용이되었다. 생성물 분획물은 조합되었고 농축되어, 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6-(2-(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질 아세테이트를 백색 고체 (37 mg, 34% 수율)로 얻었다.
6- 시클로프로필 -2-(2- 히드록시메틸 -3-{2-[4-(모르폴린-4- 카보닐 )-페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-i이소퀴놀린-1-온
교반 막대를 갖는 충전된 10mL 반응 바이알에, 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6-(2-(4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질 아세테이트 (37.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.), 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (120.98 mg; 2.88 mmol; 50.00 eq.), 이소프로판올 (1.00 ml; 13.06 mmol; 226.55 eq.), THF (1.00 ml; 12.34 mmol; 214.07 eq.), 및 물 (0.50 ml; 27.75 mmol; 481.37 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2h 동안 교반하면서 30℃까지 가열되었다. 상기 반응의 완결시 (LC-MS에 의해 모니터링 됨), 상기 반응 혼합물은 EtOAc 및 물 사이에 분할되었고, 이후 EtOAc (3x 10 mL)으로 추출되었다. 유기상이 조합되었고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 10g 샘플릿에 부하되었고, Biotage 시스템 (KP-실리카 컬럼; 이동상 2-20% MeOH/DCM)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. 생성물 분획물은 조합되고 농축 건조되어, 6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{2-[4-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-페닐)-3,4-디히드로-2H-i이소퀴놀린-1-온을 오프-백색 고체 (27 mg, 78% 수율)를 얻었다. HPLC: 96 % 순도. MS: 600 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.96 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 4.23 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 3.06 (dt, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.00 (tt, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 1.09 - 0.97 (m, 2H), 0.77 (q, J = 5.4 Hz, 2H).
실시예 7. 6- 시클로프로필 -2-(2-( 히드록시메틸 )-3-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (7)
Figure 112017043060904-pct00069
2-(6- 시클로프로필 -1-옥소-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-6-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질 아세테이트
교반 막대를 갖는 충진된 10mL 반응 튜브에, 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6-(2,3-디아미노피리딘-4-일)벤질 아세테이트 (75.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (18.66 ㎕; 0.19 mmol; 1.10 eq.)이 용해된 DMF (2.00 ml; 25.94 mmol; 153.04 eq.) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (3.22 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.)으로 처리되었고, 12h 동안 85℃까지 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물 (5 mL)을 첨가하여 종결되었고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출되었다. 유기상이 조합되었고, 포화된 aq. NaHCO3 및 브라인로 세척되고, 무수 소듐 설페이트로 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 얻어진 것을 DMSO에 용해시키고, 제조용 HPLC (Interchim 시스템; C-18 컬럼 (10μm), 30x150mm; 이동상 A: 물 중 0.1% NH4OH; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% NH4OH)을 하였으며, 1분 동안 35% 이동상 B 및 이후 35% 내지 95%의 그래디언트로 10분 동안 60mL/분의 흐름 속도의 조건으로 진행되었다. 생성물은 60% 이동상 B으로 용리되었다. 생성물 분획물은 조합되고, 농축되어 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질 아세테이트을 오프 백색 고체 (30 mg, 33% 수율)로 얻었다.
6- 시클로프로필 -2-(2-( 히드록시메틸 )-3-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
교반 막대로 충전된 10mL 반응 바이알에, 2-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질 아세테이트 (30.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.), 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (118.19 mg; 2.82 mmol; 50.00 eq.), 이소프로판올 (1.00 ml; 13.06 mmol; 231.90 eq.), THF (1.00 ml; 12.34 mmol; 219.13 eq.), 및 물 (0.50 ml; 27.75 mmol; 492.73 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2h 동안 교반하면서 30℃까지 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc 및 물 사이에서 분할되었고, EtOAc (3x 10 mL)으로 추출되었다. 유기상은 조합되었고, 마그네슘 설페이트로 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 10 g 샘플릿 위로 부하되었고, Biotage 시스템의 플래쉬 크로마토그래피(KP-실리카 컬럼; 2-20% MeOH/DCM eluent)를 하였다. 생성물 분획은 감압하에서 농축되어, 6-시클로프로필-2-(2-(히드록시메틸)-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온을 오프-백색 고체 (21 mg, 76% 수율)로 얻었다. HPLC: 94 % 순도. MS: 491 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.29 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 5H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 16.1, 5.1 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J = 13.4, 8.6, 4.9 Hz, 1H), 1.02 (dt, J = 9.1, 3.1 Hz, 2H), 0.77 (td, J = 5.9, 3.9 Hz, 2H).
반응식 4
Figure 112017043060904-pct00070
실시예 8. 4- tert -부틸-N-{2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질}-벤즈아미드 (8)
Figure 112017043060904-pct00071
7- 브로모 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘
교반 막대를 구비한 충전된 10mL 반응 튜브에, 2,3-디아미노-4-브로모피리딘 (75.00 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.) 및 1-메틸-1h-피라졸-4-카브알데히드 (41.93 ㎕; 0.42 mmol; 1.05 eq.)이 용해된 DMF (2.00 ml; 25.94 mmol; 65.03 eq.)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (7.59 mg; 0.04 mmol; 0.10 eq.)로 처리하고, 12h 동안 85℃까지 가열되었다. 상기 반응의 완결시, 상기 혼합물을 포화된 aq. NaHCO3 (20 mL) 내로 붓고, 이를 별도 깔대기로 이송하였다. 생성물은 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출되고, 포화된 aq. NaHCO3 및 브라인로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 조 생성물을 10g KP-NH 샘플릿 위에 부하하고 Biotage 시스템에서 플래쉬 크로마토그래피(KP-NH 컬럼; 2-10% MeOH/CH2Cl2, 15 컬럼부피)로 정제되었다. 생성물 분획물들을 농축하여, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 베이지색 고체 (68% 수율)로 얻었다. HPLC: 99% 순도. MS: 279 [M +H]+
[4-[[(4- tert - 부틸벤조일 )아미노] 메틸 ]-3- 플루오로 -페닐] 보론산
20 mL 반응 바이알에, 4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐보론산, hcl (500.00 mg; 2.43 mmol; 1.00 eq.) 및 소듐 바이카보네이트 (511.18 mg; 6.09 mmol; 2.50 eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 물 (0.80 ml; 44.41 mmol; 18.24 eq.) 및 THF (8.00 ml; 98.74 mmol; 40.57 eq.) 내에 현탁시키고, 이후 0℃으로 냉각되었다. 상기 반응 혼합물은 4-tert-부틸-벤조일 클로라이드 (0.49 ml; 2.68 mmol; 1.10 eq.)으로 처리되었고, 밤새 교반하면서 주위 온도까지 느리게 가온하게 두었다. 상기 반응의 완결시(LC-MS에 의해 모니터링 됨), 상기 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 50 g Biotage samplet 위로 부하되었고, Biotage 컬럼 크로마토그래피의 플래쉬 크로마토그래피(50 g 컬럼, 20-70 % EtOAc/헥산으로 용리됨)하였다. 생성물 분획은 수집되었고, 농축되었고, 건조되어, [4-[[(4-tert-부틸벤조일)아미노]메틸]-3-플루오로-페닐]보론산을 백색 고체 (650 mg, 81% 수율)로 얻었다. HPLC: 99 % 순도. MS: 330 [M+H]+
4- tert -부틸-N-{2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질}-벤즈아미드 (8)
교반 막대를 갖는 5mL 반응 튜브에, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (35.00 mg; 0.13 mmol; 1.00 eq.), [4-[[(4-tert-부틸벤조일)아미노]메틸]-3-플루오로-페닐]보론산 (53.85 mg; 0.16 mmol; 1.30 eq.), 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (10.28 mg; 0.01 mmol; 0.10 eq.)을 첨가하였다. 튜브는 밀봉되었고, 아르곤으로 플러쉬되었다. 상기 반응 혼합물에, 이염기성 포타슘 포스페이트 용액 (0.25 ml; 1M; 2.00 eq.), 소듐 아세테이트 용액 (0.25 ml; 0.25 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (1.50 ml; 28.72 mmol; 228.20 eq.)을 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 반응 튜브는 아르곤으로 탈기되었고, 2h 동안 110℃까지 가열되었다. 상기 반응의 완결시(LC-MS에 의해 모니터링 됨), 상기 혼합물은, 25g KP-Sil 샘플릿 위로 부하되었고, 플래쉬 크로마토그래피를 하여 4-tert-부틸-N-{2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질}-벤즈아미드를 갈색 고체 (44 mg, 72% 수율)로 얻었다. HPLC: 99% 순도. MS: 483 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 2H), 8.14 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 4H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
실시예 9. 4- tert -부틸-N-{2- 메틸 -3-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-페닐}-벤즈아미드 (9)
Figure 112017043060904-pct00072
4- tert -부틸-N-[2- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)-페닐]-벤즈아미드
20mL 반응 바이알에, 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (300.00 mg; 1.29 mmol; 1.00 eq.) 및 소듐 바이카보네이트 (162.16 mg; 1.93 mmol; 1.50 eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 물 (0.50 ml; 27.75 mmol; 21.57 eq.) 및 THF (5.00 ml; 61.71 mmol; 47.96 eq.) 내에 현탁화되었고, 이후 0℃으로 냉각되었다. 상기 혼합물은 4-tert-부틸-벤조일 클로라이드 (0.28 ml; 1.54 mmol; 1.20 eq.)으로 처리되었다. 상기 반응 혼합물은 밤새 교반하면서 주위 온도까지 가온하게 되었다. 상기 반응 완결시(LC-MS에 의해 모니터링 됨), 상기 조 생성물을 Biotage 시스템의 플래시 크로마토그래피(25 g 컬럼, 10-60 % EtOAc/헥산을 사용함)을 하였다. 생성물 분획물을 수집하여고 농축하여, 4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤즈아미드를 백색 고체(300 mg, 59% 수율)를 얻었다. HPLC: 99 % 순도. MS: 394 [M+H]+.
4- tert -부틸-N-{2- 메틸 -3-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-페닐}-벤즈아미드 (9)
교반 막대를 구비한 5mL 반응 튜브에, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (35.00 mg; 0.13 mmol; 1.00 eq.), 4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤즈아미드 (64.35 mg; 0.16 mmol; 1.30 eq.), 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (10.28 mg; 0.01 mmol; 0.10 eq.)을 첨가하였다. 튜브는 밀봉되었고 아르곤으로 플래쉬되었다. 상기 반응 혼합물에, 이염기성 포타슘 포스페이트 (1 M 용액, 2.00 eq.), 소듐 아세테이트 (0.25 ml; 0.25 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (1.50 ml; 28.72 mmol; 228.20 eq.)을 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 반응 튜브는 아르곤으로 탈기되고 이후 2h 동안 110℃까기 가열되었다. 상기 반응의 완결시 (LC-MS에 의해 모니터링 됨), 상기 반응 혼합물을 25 g KP-Sil 샘플릿에 부하되었고, 이후 플래쉬 크로마토그래피하여 4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-페닐}-벤즈아미드을 오프-백색 고체 (30 mg, 51% 수율)로 얻었다. HPLC: 99 % 순도. MS: 465 [M+H]+ . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
실시예 10. 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐)-7,7-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1-온 (10)
Figure 112017043060904-pct00073
7- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘
4-클로로피리딘-2,3-디아민 (1.80 g, 12.5 mmol)이 용해된 DMF (20 mL) 용액에, TPSA (410 mg, 2.38 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (1.38 g, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 시간 동안 80℃에서 교반되었다. LC-MS이 상기 반응이 완결되었다는 것을 나타낸 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어, 잔사를 얻고 이는 제조용 HPLC (중성 조건)으로 정제되어, 7-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(1.58 g, 53.9% 수율)을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
2-(7,7-디메틸-1-옥소-3,4,7,8- 테트라히드로 -1H- 시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진 -2(6H)-일)-4-플루오로-6-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질 아세테이트
2-(7,7-디메틸-1-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-1H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2(6H)-일)-4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 (600 mg, 1.21 mmol), 7-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (282 mg, 1.21 mmol), Pd (dppf)Cl2 (106 mg, 120 umol), NaOAc (297 mg, 3.63 mmol) 및 K3PO4 (768 mg, 3.63 mmol)이 용해된 ACN (10 mL) 및 H2O　(5 mL)의 용액은 N2로 3번 탈기되고 퍼지되고, 이후 혼합물은, N2 대기하에서 3 시간 동안 110℃에서 교반되었다. LC-MS가 상기 반응이 완결되었다는 것을 나타낸 후, 상기 반응 혼합물은 여과되었고, 상기 용매는 감압하에서 농축되어, 2-(7,7-디메틸-1-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-1H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2(6H)-일)-4-플루오로-6-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질 아세테이트 (300 mg, 43.6% 수율)을 얻었고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
2-(5- 플루오로 -2-( 히드록시메틸 )-3-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)페닐)-7,7-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1-온
2-(7,7-디메틸-1-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-1H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2(6H)-일)-4-플루오로-6-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질 아세테이트 (300 mg, 528 umol)이 용해된 THF (10 mL)의 용액에, NaOH (21.1 mg, 528 umol)이 용해된 H2O (3 mL)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물은 1 시간 동안 70℃에서 교반되었다. LC-MS가 상기 반응이 완결되었다는 것을 나타낸 후, 상기 반응 혼합물은, 감압하에서 농축되어, 잔사를 얻고 제조용 HPLC (중성 조건)으로 정제되어 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐)-7,7-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1-온 (36 mg, 12.9% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 8.38 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.01-4.27 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.21 (s, 6 H).
실시예 11. 2-(3-(히드록시메틸)-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)피리딘-2-일)-7,7-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1-온 (11)
Figure 112017043060904-pct00074
(2-(7,7-디메틸-1-옥소-3,4,7,8- 테트라히드로 -1H- 시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진 -2(6H)-일)-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)피리딘-3-일)메틸 아세테이트
(2-(7,7-디메틸-1-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-1H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2(6H)-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메틸 아세테이트 (900.0 mg, 1.88 mmol, 1.00 eq), 7-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (438 mg, 1.88 mmol), Pd (dppf)Cl2 (1.10 g, 1.88 mmol), NaOAc (308 mg, 3.75 mmol) 및 K3PO4 (796 mg, 3.75 mmol)이 용해된 디옥산 (50 mL)의 혼합물이 3번 N2로 탈기되고 퍼지되었고, 이후 상기 혼합물은 N2 대기하에서 2.5 시간 동안 110℃에서 교반되었다. LC-MS가 상기 반응이 완결되었다는 것을 나타낸 후, 상기 반응 혼합물은 여과되었고, 용매는, 감압하에서 농축되어 (2-(7,7-디메틸-1-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-1H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2(6H)-일)-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)피리딘-3-일)메틸 아세테이트 (900 mg, 86.9% 수율)을 붉은색　고체를 얻었고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
2-(3-( 히드록시메틸 )-4-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)피리딘-2-일)-7,7-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1-온
(2-(7,7-디메틸-1-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-1H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2(6H)-일)-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)피리딘-3-일)메틸 아세테이트 (900 mg, 1.63 mmol)이 용해된　THF (10 mL)의 용액에, NaOH (65.2 mg, 1.63 mmol)이 용해된　H2O (3 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 70℃에서 교반하였다. LC-MS가 상기 반응이 완결되었다는 것을 나타낸 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어 잔사를 얻고, 이는 제조용 HPLC (중성 조건)으로 정제되어, 2-(3-(히드록시메틸)-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)피리딘-2-일)-7,7-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1-온 (37.0 mg, 4.46% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32-8.36 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.15-4.38 (m, 5H), 3.85-3.92 (m, 4H), 2.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
반응식 5:
Figure 112017043060904-pct00075
실시예 12. 5- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -3- 카복실산 {3- 플루오로 -5-[2-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-피리딘-2-일메틸}-아미드 (12)
Figure 112017043060904-pct00076
방법 C: 7- 브로모 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘
2,3-디아미노-4-브로모피리딘 (1000.00 mg; 5.32 mmol; 1.00 eq.), 1-메틸-1h-피라졸-4-카복실산 (737.80 mg; 5.85 mmol; 1.10 eq.) 및 폴리인산 (20.00 g)의 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. LC-MS 분석은 상기 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 물/얼음(25 ml) 내에 용해시키고, pH를 암모늄 클로라이드 (1000.00 mg; 18.69 mmol; 3.52 eq.)로, 그리고 이어서 NaOH (11000.00 mg; 200.02 mmol; 37.61 eq.) (Pellets, 부분적 첨가, 발열 반응)으로 하여 생성물이 침전되었을 때 pH=7로 조절되었다. 상기 현탁액을 5℃의 얼음 내에서 30분 동안 차갑게 하였고, 이후 플라스틱 필터 장치를 통해 여과되었다. 침전물은 높은 진공하에서 건조되어 원하는 생성물 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1293.00 mg; 4.65 mmol)을 베이지색 무정형 고체로 얻었다. MS: m/z = 278.1 [M+H]+.
방법 D: 3- 플루오로 -5-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-피리딘-2-카보니트릴
3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리노니트릴 (256.44 mg; 1.03 mmol; 1.15 eq.), 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (250.00 mg; 0.90 mmol; 1.00 eq.) , [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ii), 디클로로메탄 (36.71 mg; 0.04 mmol; 0.05 eq.) 및 디포타슘 카보네이트 (496.95 mg; 3.60 mmol; 4.00 eq.)의 복합체를 포함하는 마이크로웨이브 바이알 내에, 디옥산 (10.00 ml; 117.36 mmol; 130.56 eq.) 및 물 (0.75 ml; 41.63 mmol; 46.31 eq.)을 첨가하였다. 상기 용액은 진공처리되고 질소로 2번 재충전된 후 마이크로웨이브 반응기(Biotage) 내에서 2시간 동안 125℃에서 교반되었다. LC-MS-5 분석은, 상기 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 상기 반응 혼합물은 여과되고 잔사는 ARMEN-1 instrument (염기성 완충제)의 중간 압력 역상 크로마토그래피로 정제되어, 원하는 생성물 3-플루오로-5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-피리딘-2-카보니트릴을 베이지색 무정형 고체로 얻었다. MS: m/z = 320.2 [M+H]+.
C-{3- 플루오로 -5-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-피리딘-2-일}-메틸아민C-{3-플루오로-5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-피리딘-2-일}-메틸아민
3-플루오로-5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-피리딘-2-카보니트릴 (287.02 mg; 0.90 mmol; 1.00 eq.)은, 메탄올 (100 ml) 내에 용해되었고, ThalesNano (완전한 수소, 온도: 35℃; 흐름: 1 ml/min)의 H-Cube의 RaNi 촉매 카트리지를 통과시켜, 원하는 생성물 C-{3-플루오로-5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-피리딘-2-일}-메틸아민 (90.00 mg; 0.28 mmol)를 얻고 다음 합성 단계에서 그대로 사용되었다. MS: m/z = 324.3 [M+H]+.
방법 E: 5- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -3- 카복실산 {3- 플루오로 -5-[2-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-피리딘-2-일메틸}-아미드
C-{3-플루오로-5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-피리딘-2-일}-메틸아민 (20.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.), 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산 (13.16 mg; 0.08 mmol; 1.25 eq.), DIPEA (0.03 ml; 0.19 mmol; 3.00 eq.), DCM (10.00 ml) 및 DMF (1.00 ml)을 포함하는 신틸레이션 바이알 내에, 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.05 ml; 0.08 mmol; 1.25 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 3시간 동안 실온에서 교반되었다. LC-MS-5 분석은 상기 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 용매는 증발되었고, 잔사는 메탄올/물 내에 용해되었다. ARMEN-1 instrument (염기성 완충제; Interchim 15㎛ 입자 크기 55g C18-역상 플라스틱 컬럼; 흐름: 30ml/min; 그래디언트:20-80% 물/아세토니트를, 20min 내)의 매체 압력 역상 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물 5-tert-Butyl-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실릭산[3-플루오로-5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-피리딘-2-일메틸}-아미드 (3.10 mg; 0.01 mmol)을 백색 무정형 고체를 얻었다. MS: m/z = 476.2 [M+H]+.
실시예 13. 5- tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 {3- 플루오로 -5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-피리딘-2-일메틸}-아미드 (13)
Figure 112017043060904-pct00077
5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 {3-플루오로-5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-피리딘-2-일메틸}-아미드 (2.50 mg; 0.01 mmol))는, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, C-{3-플루오로-5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-피리딘-2-일}-메틸아민 (20.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.) 및 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실산 (10.53 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.)로부터 제조되었다.
HPLC: 91.5% 순도. MS: m/z = 476.2 [M+H]+
반응식 6:
Figure 112017043060904-pct00078
실시예 14. 5,5-디메틸- 헥사노익산 2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질아미드 (14)
Figure 112017043060904-pct00079
2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질아민
4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐보론산, HCl 염 (221.59 mg; 1.08 mmol; 1.20 eq.), 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (250.00 mg; 0.90 mmol; 1.00 eq.) , [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ii), 복합체 with 디클로로메탄 (36.71 mg; 0.04 mmol; 0.05 eq.) 및 디포타슘 카보네이트 (496.95 mg; 3.60 mmol; 4.00 eq.)을 포함하는 마이크로웨이브 바이알 내에, 디옥산 (7.00 ml; 117.36 mmol; 130.55 eq.) 및 물 (0.75 ml; 41.63 mmol; 46.31 eq.)을 첨가하였다. 용액은 진공되었고 질소로 2번 충진되었고 이후 마이크로웨이브 반응기(Biotage) 내에2h 동안 125℃에서 저장되었다. 상기 반응 혼합물은 매체 압력 역상 크로마토그래피로 정제되어, 원하는 생성물 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (256.00 mg; 0.79 mmol)을 어두운 갈색 고체로 얻었다. HPLC: 95.0% 순도. MS: m/z = 323.2 [M+H]+
5,5-디메틸- 헥사노익산 2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드
5,5-디메틸-헥사노익산 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (27.70 mg; 0.06 mmol)은, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (25.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) 및 5,5-디메틸-헥사노익산 (12.30 mg; 0.09 mmol; 1.10 eq.)으로부터 제조되었다. HPLC: 99.0% 순도. MS: m/z = 449.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 1H), 8.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.00 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 - 1.41 (m, 2H), 1.26 - 1.07 (m, 2H), 0.87 (s, 9H).
실시예 15. 4- tert -부틸- 시클로헥산카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (15)
Figure 112017043060904-pct00080
2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (15.60 mg; 0.03 mmol, 41.2% 수율)은, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (25.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) 및 4-tert-부틸시클로헥산카복실산 (17.86 mg; 0.10 mmol; 1.25 eq.)로부터 얻었다.
HPLC: 99.0% 순도. MS: m/z = 489.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 1H), 8.37 - 8.06 (m, 4H), 7.70 - 7.30 (m, 3H), 4.39 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 2H), 3.96 (s, 4H), 2.27 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.70 (m, 4H), 1.59 - 1.21 (m, 3H), 1.10 - 0.90 (m, 4H), 0.90 - 0.74 (m, 11H).
실시예 16. 4- 시클로펜틸 -N-{2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질}-부티르아미드 (16)
Figure 112017043060904-pct00081
4-시클로펜틸-N-{2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질}-부티르아미드 (26.00 mg; 0.06 mmol, 72.8% 수율)은, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (25.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) 및 4-시클로펜틸-부티르산 (13.3 mg; 0.09 mmol; 1.1 eq.)으로부터 제조되었다. HPLC: 99.0% 순도. MS: m/z = 461.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (s, 1H), 8.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 17.3, 8.1 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.65 - 7.33 (m, 2H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.64 (m, 3H), 1.64 - 1.34 (m, 5H), 1.34 - 1.15 (m, 2H), 1.05 (m, 2H).
실시예 17. N-{2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질}-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 (17)
Figure 112017043060904-pct00082
N-{2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질}-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 (21.5 mg, 0.05 nmol, 81.1% 수율)은, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (25.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) 및 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (20.9 mg; 0.09 mmol; 1.2 eq.)으로부터 제조되었다. HPLC: 99.0% 순도. MS: m/z = 511.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.20 (s, 0H), 9.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 - 8.24 (m, 2H), 8.16 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.71 - 7.37 (m, 4H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H).
실시예 18. N-{2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질}-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 (18)
Figure 112017043060904-pct00083
N-{2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질}-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 (21.0 mg, 0.05 mmol, 59.2% 수율)은, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (25.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) 및 2-시클로프로필-옥사졸-5-카복실산 (14.3 mg; 0.09 mmol; 1.2 eq.)으로부터 제조되었다. HPLC: 98.0% 순도. MS: m/z = 458.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 2H), 8.09 - 7.98 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.25 - 2.02 (m, 1H), 1.07 (ddt, J = 13.6, 7.2, 2.4 Hz, 4H).
실시예 19. 5- 메톡시 -피리딘-2- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (19)
Figure 112017043060904-pct00084
5-메톡시-피리딘-2-카복실산 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (15.1 mg, 0.03 mmol, 56.0% 수율)은, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (19.0 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.) 및 5-메톡시피리딘-2-카복실산 (10.8 mg; 0.07 mmol; 1.2 eq.)으로부터 제조되었다. HPLC: 99.0% 순도. MS: m/z = 458.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 - 7.94 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
실시예 20. 1-에틸-1H- 피라졸 -4- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (20)
Figure 112017043060904-pct00085
1-에틸-1H-피라졸-4-카복실산 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (21.6 mg, 0.05 mmol, 62.7% 수율)은, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (25.0 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) 및 1-에틸-1h-피라졸-4-카복실산 (11.9 mg; 0.09 mmol; 1.1 eq.)으로부터 제조되었다. HPLC: 98.0% 순도. MS: m/z = 445.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 - 8.19 (m, 2H), 8.14 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.64 - 7.37 (m, 2H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 21. 4,4-디메틸- 펜탄산 2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질아미드 (21)
Figure 112017043060904-pct00086
4,4-디메틸-펜탄산 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (25.8 mg, 0.06 mmol, 76.6% 수율)은, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (25.0 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) 및 4,4-디메틸펜탄산 (11.1 mg; 0.09 mmol; 1.1 eq.)으로부터 제조되었다. HPLC: 99.0% 순도. MS: m/z = 435.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.21 (m, 2H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.70 - 7.29 (m, 2H), 4.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.26 - 2.03 (m, 2H), 1.58 - 1.33 (m, 2H), 0.88 (s, 9H).
실시예 22. 2- 트리플루오로메틸 -티아졸-4- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (22)
Figure 112017043060904-pct00087
2-트리플루오로메틸-티아졸-4-카복실산 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (11.5 mg, 0.02 mmol, 29.6% 수율)은 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (25.0 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) 및 2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-카복실산 (18.4 mg; 0.09 mmol; 1.2 eq.)로부터 제조되었다. HPLC: 99.0% 순도. MS: m/z = 435.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 17.1, 5.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H).
실시예 23. 3- tert - 부톡시 -N-{2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질}-프로피온아미드 (23)
Figure 112017043060904-pct00088
3-tert-부톡시-N-{2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질}-프로피온아미드 (21.2 mg, 0.05 mmol, 60.7% 수율) )은, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (25.0 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) 및 2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-카복실산 (18.4 mg; 0.09 mmol; 1.2 eq.)으로부터 제조되었다. HPLC: 99.0% 순도. MS: m/z = 451.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 8.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.16 (s, 9H).
실시예 24. 5- tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 4-(2- 시클로프로필 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)-2-플루오로-벤질아미드 (24)
Figure 112017043060904-pct00089
7- 클로로 -2- 시클로프로필 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘
7-클로로-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (255.0 mg, 1.32 mmol, 63.0% 수율)은, 실시예 12의 방법 C를 사용하여, 4-클로로-피리딘-2,3-디아민 (300.0 mg, 2.1 mmol, 1 eq) 및 시클로프로판카복실산 (269.83 mg, 3.13 mmol, 1.5 eq)으로부터 얻어졌다. HPLC: 94.0% 순도. MS: m/z = 194.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H, exch.), 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.16 (tt, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 1.13 (dtd, J = 7.5, 4.2, 2.0 Hz, 4H).
4-(2- 시클로프로필 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)-2- 플루오로 -벤질아민
4-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로-벤질아민 (168.4 mg, 0.6 mmol, 66.0% 수율)는, 실시예 12의 방법 D를 사용하여, 7-클로로-2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (175.0 mg, 0.9 mmol, 1 eq) 및 4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐보론산, HCl 염 (222.8 mg, 1.1 mmol, 1.2 eq)으로부터 얻어졌다. HPLC: 91.0% 순도. MS: m/z = 283.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 - 7.87 (m, 2H), 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 4H).
5- tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 4-(2- 시클로프로필 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)-2-플루오로-벤질아미드
5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 4-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로-벤질아미드 (17.5 mg, 0.04 mmol, 45.4% 수율)은, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 4-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로-벤질아민 (25.0 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) 및 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실산 (18.1 mg, 0.1 mmol, 1.2 eq)으로부터 얻어졌다. HPLC: 92.0% 순도. MS: m/z = 435.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 8.50 - 8.15 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.40 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (td, J = 9.0, 7.8, 4.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.13 (m, 4H).
실시예 25. 6- tert -부틸-N-[4-(2- 시클로프로필 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)-2-플루오로-벤질]-니코틴아미드 (25)
Figure 112017043060904-pct00090
6-tert-부틸-N-[4-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로-벤질]-니코틴아미드 (23.4 mg, 0.05 mmol, 49.7% 수율)은, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 4-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로-벤질아민 (30 mg, 0.1 mmol, 1 eq) 및 6-tert-부틸니코틴산 (23.8 mg, 0.13 mmol, 1.25 eq)로부터 얻어졌다. HPLC: 95.5% 순도. MS: m/z = 444.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 8.36 - 7.92 (m, 4H), 7.66 - 7.31 (m, 3H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (tt, J = 7.6, 6.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.18 - 1.03 (m, 4H).
실시예 26. 4- tert -부틸-N-[4-(2- 시클로프로필 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)-2-플루오로-벤질]-벤즈아미드 (26)
Figure 112017043060904-pct00091
4-tert-부틸-N-[4-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로-벤질]-벤즈아미드은, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 4-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로-벤질아민 (20 mg, 0.07 mmol, 1 eq) 및 4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (17.42 mg, 0.09 mmol, 1.25 eq)으로부터 얻어졌다. HPLC: 93.7% 순도. MS: m/z = 443.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.36 - 8.16 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 2H), 7.68 - 7.35 (m, 3H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.19 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.17 - 1.02 (m, 4H).
실시예 27. 5- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -3- 카복실산 4-(2- 시클로프로필 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)-2-플루오로-벤질아미드 (27)
Figure 112017043060904-pct00092
5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 4-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로-벤질아미드은, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 4-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로-벤질아민 (25.0 mg, 0.09 mmol, 1 eq) 및 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산 (18.84 mg, 0.11 mmol, 1.25 eq)으로부터 제조되었다. HPLC: 95.4% 순도. MS: m/z = 435.4 [M+H]+.
실시예 28. 3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 4-(2- 시클로프로필 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)-2-플루오로-벤질아미드 (28)
Figure 112017043060904-pct00093
3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 4-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로-벤질아미드 (13.0 mg, 0.03 mmol, 33.8% 수율)은, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 4-(2-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로-벤질아민 (25.0 mg, 0.09 mmol, 1 eq) 및 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산 (18.1 mg, 0.11 mmol, 1.2 eq)으로부터 얻어졌다. HPLC: 96.0% 순도. MS: m/z = 435.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.91 (s, 1H), 8.38 - 7.91 (m, 2H), 7.80 - 7.24 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.13 (m, 4H).
실시예 29. 5- tert -부틸- 이속사졸 -3- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(2-옥소-피페리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (29)
Figure 112017043060904-pct00094
4-(7- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)-피페리딘-2-온
4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-피페리딘-2-온 (519 mg, 2.1 mmol, 99.1% 수율)은, 실시예 12의 방법 C를 사용하여, 4-클로로-피리딘-2,3-디아민 (300.0 mg, 2.1 mmol, 1 eq) 및 2-옥소피페리딘-4-카복실산 (358.9 mg, 2.5 mmol, 1.2 eq)으로부터 얻어졌다.
HPLC: 94.0% 순도. MS: m/z = 251.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.63 - 3.04 (m, 3H), 2.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.09 - 1.82 (m, 1H).
4-[7-(4- 아미노메틸 -3- 플루오로 -페닐)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]-피페리딘-2-온
4-[7-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-피페리딘-2-온 (128.2 mg, 0.38 mmol, 54.1% 수율)은, 실시예 12의 방법 D를 사용하여, 4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-피페리딘-2-온 (175.0 mg, 0.7 mmol, 1 eq) 및 4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐보론산, HCl 염 (172.1 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq)으로부터 얻어졌다. HPLC: 99.0% 순도. MS: m/z = 340.1 [M+H]+.
5- tert -부틸- 이속사졸 -3- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(2-옥소-피페리딘-4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질아미드
5-tert-부틸-이속사졸-3-카복실산 2-플루오로-4-[2-(2-옥소-피페리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (23.0 mg, 0.05 mmol, 53.0% 수율)은, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 4-[7-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-피페리딘-2-온 (30.0 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) 및 5-tert-부틸이속사졸-3-카복실산 (15.0 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq)으로부터 얻어졌다. HPLC: 99.0% 순도. MS: m/z = 491.5 [M+H]+.
실시예 30. 5- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -3- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(2-옥소-피페리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (30)
Figure 112017043060904-pct00095
5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 2-플루오로-4-[2-(2-옥소-피페리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (7.0 mg, 0.01 mmol, 16.1% 수율)은, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 4-[7-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-피페리딘-2-온 (30.0 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) 및 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산 (13.5 mg, 0.08 mmol, 0.9 eq)으로부터 얻어졌다. HPLC: 99.0% 순도. MS: m/z = 492.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 - 7.91 (m, 3H), 7.79 - 7.40 (m, 3H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.33 (m, 3H), 2.72 - 2.55 (m, 1H), 2.32 - 1.87 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
실시예 31. 3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(2-옥소-피페리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (31)
Figure 112017043060904-pct00096
3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 2-플루오로-4-[2-(2-옥소-피페리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (15.0 mg, 0.03 mmol, 25.5% 수율)은, 실시예 12의 방법 E를 사용하여, 4-[7-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-피페리딘-2-온 (30.0 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) 및 [4-[[(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카보닐)아미노]메틸]-3-플루오로-페닐]보론산 (38.4 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq)로부터 제조되었다. HPLC: 95.0% 순도. MS: m/z = 492.4 [M+H]+.
실시예 32. {2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-페닐}-메탄올 (32)
Figure 112017043060904-pct00097
{2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-페닐}-메탄올 (60.0 mg, 0.19 mmol, 51.6% 수율)은, 실시예 12의 방법 D를 사용하여, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (100.0 mg, 0.36 mmol, 1 eq) 및 (3-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)보론산 (170.0 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq)로부터 얻어졌다. HPLC: 98.0% 순도. MS: m/z = 324.3 [M+H]+.
반응식 7
Figure 112017043060904-pct00098
실시예 34. 8-시클로프로필-6-플루오로-4-([2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (34)
Figure 112017043060904-pct00099
4- 클로로피리딘 -2,3- 디아민 :
100mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (2 g, 11.52 mmol, 1.00 equiv)은 프로판올 (20 mL) 및 물(10 mL) 내에 용해되었고, 여기에 Fe 분말 (3.23 g, 57.84 mmol, 5.02 equiv) 및 NH4Cl (3.06 g, 57.21 mmol, 4.96 equiv)가 연속해서 실온에서 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 70℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 여액은 감압하에 농축되어 4-클로로피리딘-2,3-디아민 (1.6 g, 97%)을 검은색 고체로 얻었다.
4-[7- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]-1- 메틸 -1H- 피라졸
30-mL 밀봉된 튜브 내에, 4-클로로피리딘-2,3-디아민 (300 mg, 2.09 mm
ol, 1.00 equiv) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (264 mg, 2.09 mmol, 1.00 equiv)을 실온에서 POCl3 (8 mL) 내에 혼합되었다. 상기 혼합물은 120℃에서 30min 동안 마이크로웨이브로 조사되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고 감압하에서 농축되었다. 잔사는 다음 조건을 사용하는 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 메탄올, 0% 내지 50% 그래디언트, 20 min 내; 검출기, UV 254 nm. 4-[7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸1(50 mg, 31%)은 갈색 고체로서 얻어졌다.
4-[(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4-벤족사제핀-5-온
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 8-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (400 mg, 1.81 mmol, 1.00 equiv)을 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL)에 용해시키고, 여기에 소듐 히드라이드 (오일 중 60%, 144.8 mg, 3.62 mmol, 2.00 equiv)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하고, 이후 0℃까지 다시 냉각되었고, 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (577.7 mg, 2.16 mmol, 1.19 equiv)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온까지 가온하였고 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, 20mL 물로 종결하였고, 상기 혼합물에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기층은 소듐 설페이트로 건조되고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(10% 내지 60% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 4-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-8-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (450 mg, 61%)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 408.1 [M+H]+
8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -4-[[2- 플루오로 -4-( 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온
30-mL 밀봉된 튜브 내에, 4-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-8-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (200 mg, 0.49 mmol, 1.00 equiv), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (149.8 mg, 0.59 mmol, 1.20 equiv), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (40.9 mg, 0.05 mmol, 0.10 equiv) 및 KOAc (96.1 mg, 0.98 mmol, 2.00 equiv)은 실온에서 디옥산 (8 mL) 내에 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 90℃에서 5h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 30 mL 물로 희석되고, 에틸아세테이트(3x100mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어, 8-시클로프로필-6-플루오로-4-[[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (200 mg, 90% )을 노란색 오일로 얻었다.
방법 2J: 8-시클로프로필-6-플루오로-4-([2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온
퍼지되고 아르곤의 불활성 대기로 유지된 30-mL 밀봉된 튜브 내에서, 8-시클로프로필-6-플루오로-4-[[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (200 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), 4-[7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸 (112.7 mg, 0.48 mmol, 1.10 equiv), 소듐 카보네이트 (98.3 mg, 0.93 mmol, 2.11 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (35.9 mg, 0.04 mmol, 0.10 equiv)은 실온에서 테트라히드로푸란 (18 mL) 및 물(2 mL) 내에 혼합되었다. 상기 반응 혼합물은 90℃에서 1h 동안 마이크로웨이브로 조사되었다. 반응이 완결되었을 때, 상기 반응은 15mL 물로 종결되었고, 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 다음 조건으로 prep-HPLC에 의해 정제되었다: 컬럼, XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 5 um, 19 mm X 150 mm; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3); 33% 내지 46% 그래디언트, 8 min; 검출기, UV 254nm. 8-시클로프로필-6-플루오로-4-([2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (30 mg, 13%)이 오프-백색 고체로 얻어졌다. HPLC: 99.1% 순도. MS: m/z = 527.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 8.37 -8.16 (m, 3H), 8.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 6.92-6.73 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.43- 4.13 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71- 3.51 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 1H),1.10-0.94 (m, 2H), 0.85-0.57 (m, 2H).
반응식 8
Figure 112017043060904-pct00100
실시예 35. 8-시클로프로필-6-플루오로-4-[2-(히드록시메틸)-3-(2-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (35)
Figure 112017043060904-pct00101
5-( 브로모메틸 )피리딘-2- 카복실레이트
500-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, NBS (14.13 g, 79.38 mmol, 1.20 equiv) 및 AIBN (217 mg, 1.32 mmol, 0.02 equiv)을 실온에서 메틸 5-메틸피리딘-2-카복실레이트 (10 g, 66.15 mmol, 1.00 equiv)이 용해된 CCl4 (200 mL) 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액은 80℃에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 잔사는 석유 에테르 중 에틸아세테이트(5% 내지 25% 그래디언트)으로 용리하여 실리카 겔 컬럼으로 정제되어 메틸 5-(브로모메틸)피리딘-2-카복실레이트 (9.6 g, 57%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 229.9 [M+H]+ 메틸 5-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]피리딘-2- 카복실레이트
자성 교반 막대를 갖는 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 메틸 5-(브로모메틸)피리딘-2-카복실레이트 (940 mg, 4.09 mmol, 1.00 equiv) 및 1-메틸피페라진 (449.6 mg, 4.49 mmol, 1.10 equiv)은 ACN (10 mL) 내에 용해되고, 여기에 DIEA (790.8 mg, 6.12 mmol, 1.50 equiv)을 실온에서 가하였다. 얻어진 용액은 실온에서 4h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 10% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼에서 정제되어 메틸 5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-카복실레이트 (500 mg, 49%)을 갈색 고체로 얻었다.
[5-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]피리딘-2-일]메탄올
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 메틸 5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-카복실레이트 (1.00 g, 4.01 mmol, 1.00 equiv)은 0℃에서 에탄올 (5 mL) 에 용해되었다. 이후 NaBH4 (455.2 mg, 12.03 mmol, 3.00 equiv) 이 0℃에서 느리게 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 실온에서 12 h 동아 교반되어싸. 반응이 완결되었을 때, 15 mL sat. NH4Cl 용액을 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고 감압하에서 농축되었다. 잔사는 다음 조건을 사용하여 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 메탄올, 0% 내지 99% 그래디언트, 15 min; 검출기, UV 254 nm. [5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]메탄올 (720 mg, 77%)은 백색 고체로 얻었다.
5-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]피리딘-2- 카브알데히드
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, MnO2 (5.89 g, 67.75 mmol, 50.0 equiv)을 실온에서 [5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]메탄올 (300 mg, 1.36 mmol, 1.00 equiv)이 용해된 DMF (20 mL) 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액은 실온에서 12h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물 내 불용성 고체는 여과되어 나왔고, 여액은 감압하에서 농축되어, 5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-카브알데히드 (120 mg, 38%)을 백색 고체로서 얻었다.
8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -4-[2-( 히드록시메틸 )-3-(2-[5-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온
8-시클로프로필-6-플루오로-4-[2-(히드록시메틸)-3-(2-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 60 mg (42.5%, 2 단계 동안)은, 방법 1H 및 1I를 사용하여, [2-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-6-(2,3-디아미노피리딘-4-일)페닐]메틸 아세테이트 및 [(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-카브알데히드으로부터 제조되었다. HPLC: 97.7% 순도. MS: m/z = 634.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.78 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.75-7.55 (m, 4H), 6.82-6.76 (m, 2H), 4.62-4.40 (m, 4H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.28-3.02 (m, 5H), 2.87 (s, 3H), 2.76-2.42 (m, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 2H).
반응식 9
Figure 112017043060904-pct00102
실시예 37. 8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -4-[5- 플루오로 -2-( 히드록시메틸 )-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-7-일]페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (37)
Figure 112017043060904-pct00103
2,6- 디브로모 -4- 플루오로벤즈알데히드
100mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1,3-디브로모-5-플루오로-2-요오도벤젠 (5.0 g, 13.2 mmol )이 용해된 무수 톨루엔 (30 mL)의 용액을 -35℃으로 냉각되었고, 내부 온도를 -25℃ 이하로 유지하면서, 30분 동안 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드(2.0 M, 8.4 mL, 17.1 mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물은 1.5 h 동안 -35 ℃에서 교반되었다. 이후 무수 DMF (4.7 mL, 60.73 mmol, 4.61 equiv) 을 -35℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물은, 1시간 동안 실온까지 느리게 가온되고, 실온에서 추가 1.5h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 30 mL 염화수소 용액 (3 M)의 첨가로 종결되었다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)으로 추출되었고, 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 석유 에테르 중 에틸아세테이트(5% 내지 10% 그래디언트)으로 용리하여 실리카 겔 커럼 내에서 정제되어, 2,6-디브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (1.8 g, 49%)을 노란색 고체로 얻었다.
8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -4-[5- 플루오로 -2-( 히드록시메틸 )-3-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-7-일]페닐]-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -5-온
8-시클로프로필-6-플루오로-4-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 10 mg (1.8 % for eight steps)은, 방법 1B, 1C, 1D, 1E, 1F, 1G, 1H 및 1I을 사용하여, 2,6-디브로모-4-플루오로벤즈알데히드, 8-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민, 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드으로부터 제조되었다.
HPLC: 98.7% 순도. MS: m/z = 543.2 [M+H]+ . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.51 (br s, 1H), 8.51-8.30 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.61-7.25 (m, 3H), 6.96-6.74 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 4.52-4.49(m, 2H), 4.30-4.18(m, 2H), 3.92 (m, 5H), 1.98-1.97 (m, 1H), 1.10 -0.97 (m, 2H), 0.85 -0.74 (m, 2H).
반응식 10
Figure 112017043060904-pct00104
실시예 38. 8-시클로프로필-6-플루오로-4-[[3-(히드록시메틸)-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (38)
Figure 112017043060904-pct00105
2- 브로모 -5-[(8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -4-일)메틸]벤조산
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 소듐 히드라이드 (오일 중 60%, 72.2mg, 1.80 mmol, 2.1 equiv)을, 8-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (200 mg, 0.86 mmol, 1.00 equiv)이 용해된 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)의 용액에 0℃에서 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 0℃에서 1h 동안 교반되었고, 이후 메틸 2-브로모-5-(브로모메틸)벤조에이트 (306.3 mg, 0.94 mmol, 1.10 equiv)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 RT까지 가온되었고, 4 h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 20mL 물을 첨가하여 종결되었다. 상기 혼합물의 pH 값은 염화수소 용액 (3 M)을 사용하여 4로 조절되었고, 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 DCM 중 메탄올(1% 내지 20% 그래디언트)로 용리하여, 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 2-브로모-5-[(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)메틸]벤조산(550 mg, crude)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 408.1 [M+H]+
4-[[4- 브로모 -3-( 히드록시메틸 )페닐] 메틸 ]-8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4-벤족사제핀-5-온
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, NaBH4 (264 mg, 6.63 mmol, 6.19 equiv) 및 BF3.Et2O (472 mg, 3.16 mmol, 2.95 equiv)을 2-브로모-5-[(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)메틸]벤조산(500 mg, 1.07 mmol, 1.00 equiv)이 용해된 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (5 mL) 용액에 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액은 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, 20 ml H2O을 첨가하여 종결되었다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출되고, 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 석유에테르 중 에틸아세테이트(5% 내지 50% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼으로 정제되어, 4-[[4-브로모-3-(히드록시메틸)페닐]메틸]-8-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온(200 mg, 58%, 2 단계 동안) 을 무색 오일로 얻었다. MS: m/z = 420.0 [M+H]+ .
[2- 브로모 -5-[(8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -4-일)메틸]페닐] 메틸 아세테이트
0℃에서, 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-[[4-브로모-3-(히드록시메틸)페닐]메틸]-8-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (200 mg, 0.43 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (144.4 mg, 1.36 mmol, 3.12 equiv)을 디클로로메탄 (3 mL) 내에 혼합시키고, 여기에 세틸 클로라이드 (112.4 mg, 1.36 mmol, 3.13 equiv)를 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, 5 ml의 물/얼음을 첨가하여 종결되었다. 상기 혼합물은 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출되고, 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어 [2-브로모-5-[(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)메틸]페닐]메틸 아세테이트 (191 mg, 95%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 462.2 [M+H]+ .
[5-[(8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -4-일)메틸]-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸 아세테이트
질소의 불활성 대기로 퍼지 및 유지된 10-mL 밀봉된 튜브 내에, [2-브로모-5-[(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)메틸]페닐]메틸 아세테이트 (230 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보롤란) (198.4 mg, 0.74 mmol, 1.60 equiv), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (57.2 mg, 0.07 mmol, 0.14 equiv), KOAc (63.8 mg, 0.62 mmol, 1.33 equiv)가 테트라히드로푸란 (5 mL) 내에 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 70℃에서 12 h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은, 30mL 물로 희석되고, 에틸아세테이트(3x100mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어, [5-[(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)메틸]-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸 아세테이트 (480 mg, crude) 을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 510.2 [M+H]+ .
8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -4-[[3-( 히드록시메틸 )-4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온
8-시클로프로필-6-플루오로-4-[[3-(히드록시메틸)-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 10 mg (5%, 4 단계)은, 방법 2J, 1G , 1H 및 1I을 사용하여, [5-[(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)메틸]-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸 아세테이트, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드으로부터 제조되었다.
HPLC: 98.1% 순도. MS: m/z = 539.1 [M+H]+ . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.34 (br s, 1H), 8.37-8.27 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37-7.36 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58-3.54 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H).
반응식 11
Figure 112017043060904-pct00106
실시예 39. 8- 시클로프로필 -4-(3-[2-[4-(디메틸아미노)페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2-(히드록시메틸) 페닐)-6- 플루오로 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -5-온 (39)
Figure 112017043060904-pct00107
방법 7K: [2-(8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -4-일)-6-[2-[4-(디메틸아미노) 페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 메틸 아세테이트
10mL 밀봉된 튜브 내에, [2-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-6-(2,3-디아미노피리딘-4-일)페닐]메틸 아세테이트 (90 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv) 및 4-(디메틸아미노) 벤즈알데히드 (47.27 mg, 0.32 mmol, 1.51 equiv)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 내에 용해시키고, 여기에 4-메틸벤젠-1-술폰산 (3.6 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv)을 실온에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 120℃에서 4h 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 20 mL H2O으로 희석되고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 10% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼에서 정제되어, [2-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-6-[2-[4-(디메틸아미노)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸 아세테이트 (90 mg, 78%)을 노란색 오일로 얻었다.
방법 7L: 8- 시클로프로필 -4-(3-[2-[4-(디메틸아미노)페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2-(히드록시메틸) 페닐)-6- 플루오로 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4-벤족사제핀-5-온
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, LiOH (10.7 mg, 0.45 mmol, 4.80 equiv)을 [2-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-6-[2-[4-(디메틸아미노)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸 아세테이트 (90 mg, 0.09 mmol, 1.00 equiv, 62.6%)이 용해된 테트라히드로푸란 (7 mL) 및 물 (4 mL)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 40℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 10 mL H2O으로 희석되고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고 및 감압하에서 농축되었다. 잔사는 다음 조건을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제되었다: 컬럼, XBridge BEH C18 OBD Prep 컬럼, 5 um, 19 mm, 250 mm; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3), 53% 내지 63% 그래디언트, 9 min; 검출기, UV 254nm. 8-시클로프로필-4-(3-[2-[4-(디메틸아미노)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-(히드록시메틸)페닐)-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (30 mg, 57%)을 오프-백색 고체로 얻었다. HPLC: 98.8% 순도. MS: m/z = 564.2 [M+H]+ . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.44 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.62-7.44 (m, 3H), 7.24-7.23 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 4H), 6.35 (br s, 1H) , 4.50-4.33 (m, 3H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 2H).
반응식 12
Figure 112017043060904-pct00108
실시예 40. 8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -4-([2- 플루오로 -4-[2-(5- 메톡시피리딘 -2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일] 페닐] 메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -5-온 (40)
Figure 112017043060904-pct00109
8-시클로프로필-6-플루오로-4-([2-플루오로-4-[2-(5-메톡시피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 20 mg (8%, 3 단계 동안)은, 방법 2J,1G 및 7K을 사용하여, 8-시클로프로필-6-플루오로-4-[[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 및 5-메톡시피리딘-2-카브알데히드으로부터 얻었다. HPLC: 95.8% 순도. MS: m/z = 554.2 [M+H]+ . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.74 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39-8.35 (m, 3H), 8.28-8.25 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H).
반응식 13
Figure 112017043060904-pct00110
실시예 41. 8-시클로프로필-4-(3-[2-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-(히드록시메틸)페닐)-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (41)
Figure 112017043060904-pct00111
5-(디메틸아미노)피리딘-2- 카브알데히드 :
10mL 밀봉된 튜브 내에, 5-플루오로피리딘-2-카브알데히드 (500 mg, 4.00 mmol, 1.00 equiv), 디메틸아민 히드로클로라이드 (640 mg, 7.85 mmol, 1.96 equiv) 및 DIEA (3.1 g, 23.99 mmol, 6.00 equiv)이 실온에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 내에 용해되었다. 얻어진 용액은 100℃에서 1h 동안 마이크로웨이브로 조사되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물이 실온으로 냉각되었고, 50 mL DCM으로 희석되었고, 물 (3 x 20 mL)로 세척되었다. 유기층은 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 10% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼에서 정제되어 5-(디메틸아미노)피리딘-2-카브알데히드 (450mg, 75%)을 노란색 고체로 얻었다.
8- 시클로프로필 -4-(3-[2-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2-(히드록시메틸)페닐)-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온
8-시클로프로필-4-(3-[2-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-(히드록시메틸) 페닐)-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 30 mg (42% , 2단계 동안)는, 방법 7K 및 7L를 사용하여, [2-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-6-(2,3-디아미노피리딘-4-일) 페닐]메틸 아세테이트, 5-(디메틸아미노)피리딘-2-카브알데히드로부터 제조되었다. HPLC: 95.1% 순도. MS: m/z = 565.2 [M+H]+ . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.65 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07-7.96 (m, 1H), 7.69-7.45 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.08-6.07 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 2H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.97-3.96 (m, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.05-1.03 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H).
반응식 14
Figure 112017043060904-pct00112
실시예 42. 8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -4-[2-( 히드록시메틸 )-3-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-이미다조[4,5-b] 피리딘-7-일]페닐]-2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4- 벤족사제핀 -5-온 (42)
8-시클로프로필-6-플루오로-4-[2-(히드록시메틸)-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일] 페닐]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 20 mg (37% , 2단계 동안)은, 방법 1H 및 1I을 사용하여, [2-(8-시클로프로필-6-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-4-일)-6-(2,3-디아미노피리딘-4-일)페닐] 메틸 아세테이트, 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드으로부터 제조되었다. HPLC: 97.0% 순도. MS: m/z = 525.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.53 (br s, 1H), 8.42-8.38 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.85-6.75 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 4.52-4.40 (m, 2H), 4.40-4.15 (m, 2H), 3.97-3.82 (m, 5H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.09-0.99 (m, 2H), 0.80-0.72 (m, 2H).
반응식 15
Figure 112017043060904-pct00113
Figure 112017043060904-pct00114
실시예 43. 5- tert -부틸-N-[2-( 히드록시메틸 )-3-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (43)
Figure 112017043060904-pct00115
(2-아미노-6- 브로모페닐 )메탄올
1-L 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-아미노-6-브로모벤조산(15 g, 69.43 mmol, 1.00 equiv)이 테트라히드로푸란 (300 mL) 내에 용해되었고, 여기에 LiAlH4 (7.906 g, 208.30 mmol, 3.00 equiv)이 용해된 테트라히드로푸란 (60 mL)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 용액은 이후 실온에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, NaSO4.10H2O (10 g)을 첨가하여 종결되었다. 얻어진 혼합물은 이후 셀라이트 패드를 통해 여과되었고 여액은 감압하에서 농축되어 (2-아미노-6-브로모페닐)메탄올 (12.6g , 72%)을 갈색 고체로 얻었다.
5- 브로모 -2,4- 디히드로 -1H-3,1- 벤족사진 -2-온
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 1-L 둥근-바닥 플라스크 내에, (2-아미노-6-브로모페닐)메탄올 (10.8 g, 49.89 mmol, 1.00 equiv)을 테트라히드로푸란 (450 mL) 내에 실온에서 용해하였고, 여기에 디트리클로로메틸카보네이트(6.48 g, 21.83 mmol, 0.35 equiv)를 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액은 50℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, 500 mL 물 첨가로 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 400 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 에틸 아세테이트/석유 에테르 (30% 내지 60% 그래디언트)으로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 5-브로모-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2-온 (9 g , 75%)을 노란색 고체로 얻었다.
5-( 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-2,4- 디히드로 -1H-3,1- 벤족사진 -2-온:
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 500mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-브로모-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2-온 (4.500 g, 18.75 mmol, 1.00 equiv) 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (6.013 g, 23.68 mmol, 1.20 equiv), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1.611 g, 1.97 mmol, 0.10 equiv) 및 KOAc (2.905 g, 29.60 mmol, 1.50 equiv)가 디옥산 (150 mL) 내에 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 80℃에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어, 5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2-온 (5.428 g, crude)을 갈색 고체로 얻었으며, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z =276.1 [M+H]+ .
5-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2-온
5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2-온 380 mg (42%, 4 단계 동안)은, 방법 2J, 1G 및 1H을 사용하여, 5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2-온, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드으로부터 제조되었다. MS: m/z = 347.0 [M+H]+ .
방법 11M: [2-아미노-6-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메탄올
250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2-온 (380 mg, 1.04 mmol, 1.00 equiv)가 에탄올 (100 mL) 내에 용해되었고, 여기에 소듐 히드록시드 (2 g, 50.0 mmol, 48.0 equiv)가 용해된 물 (100 mL)의 용액을 실온에서 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 2 h 동안 50 ℃에서 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 남은 용액은 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고 감압하에서 농축되어, [2-아미노-6-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄올 (330 mg, 94%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 321.1 [M+H]+ .
방법 11N: 5 - tert -부틸-N-[2-( 히드록시메틸 )-3-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, [2-아미노-6-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄올 (110 mg, 0.33 mmol, 1.00 equiv)가 톨루엔 (5 mL) 내에 용해되었고, 여기에 AlMe3 (74.2 mg, 1.03 mmol, 3.00 equiv)이 용해된 톨루엔 (0.5 mL)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 2h 동안 교반되었다. 이후 에틸 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (68.1 mg, 0.34 mmol, 1.00 equiv)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 16 h 동안 110 ℃에서 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 10 mL sat. NH4Cl 용액으로 종결되었고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 다음 조건을 사용하여 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 메탄올, 0% 내지 55% 그래디언트, 10 min; 검출기, UV 254 nm. 5-tert-부틸-N-[2-(히드록시메틸)-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (15 mg, 9%)을 노란색 고체로 얻었다. HPLC: 99.2% 순도. MS: m/z = 473.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.52 (br s, 1H), 10.94 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26 (d, j = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.95 (br s,1H), 4.52 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
반응식 16
Figure 112017043060904-pct00116
실시예 44. 5- 시클로프로필 -N-[2-( 히드록시메틸 )-3-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (44)
Figure 112017043060904-pct00117
에틸 5- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카복실레이트
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 에틸 [(Z)-N-히드록시카바미미도일]포르메이트 (500 mg, 3.78 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (978 mg, 7.57 mmol, 2.00 equiv)을 디클로로메탄 (5 mL) 내에 혼합되었고, 여기에 시클로프로판카보닐 클로라이드 (393 mg, 3.76 mmol, 0.99 equiv)을 -15℃에서 적가되었다. 얻어진 용액은 실온에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 10 mL 물 첨가로 종결되엇고, 상기 혼합물은 디클로로메탄(3 x 5 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 무수 소듐 설페이트로 건조되었고, 감압하에 농축되었다. 상기 잔사는 실온에서 피리딘 (5 mL) 내에 용해되었고, 얻어진 용액은 110℃에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 잔사는 석유에테르 중 에틸아세테이트(1% 내지 10% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어 에틸 5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (180 mg ,26%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z =183.0 [M+H]+ .
5- 시클로프로필 -N-[2-( 히드록시메틸 )-3-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
5-시클로프로필-N-[2-(히드록실 메틸)-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 15 mg (10 %) 은, 방법 11N을 사용하여, 2-아미노-6-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄올, 에틸 5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 96.3% 순도. MS: m/z = 457.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.24 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.40-2.45 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 2H).
반응식 17:
Figure 112017043060904-pct00118
실시예 45. 5-tert-부틸-N-[2-(히드록시메틸)-3-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (45)
Figure 112017043060904-pct00119
5-(2-[4-[(모르폴린-4-일) 카보닐 ]페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)-2,4- 디히드로 -1H-3,1-벤족사진-2-온
5-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2-온 120 mg (26%)은, 방법 1H를 사용하여, 5-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2-온 및 4-[(모르폴린-4-일)카보닐]벤즈알데히드으로부터 제조되었다. MS: m/z = 456.0 [M+H]+ .
[2-아미노-6-(2-[4-[(모르폴린-4-일) 카보닐 ]페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)페닐]메탄올
100mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2-온 (120 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv)은 에탄올 (20 mL) 내에 용해되었고, 여기에 소듐 히드록시드 (105.4 mg, 2.63 mmol, 10.00 equiv)이 용해된 물 (20 mL)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 60℃에서 2 h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 남아있는 혼합물은 에틸 아세테이트(5 x 15 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어 [2-아미노-6-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]메탄올 (70 mg, 63%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 430.0 [M+H]+ .
5- tert -부틸-N-[2-( 히드록시메틸 )-3-(2-[4-[(모르폴린-4-일) 카보닐 ]페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
5-tert-부틸-N-[2-(히드록시메틸)-3-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 45 mg (33 %)은 방법 11N을 사용하여, [2-아미노-6-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐] 페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]메탄올, 에틸 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트로부터 제조되었다. HPLC: 95.2% 순도. MS: m/z = 582.3 [M+H]+ . 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.49 (s, 1H), 8.34-8.25 (m, 3H); 7.64-7.56 (m, 3H); 7.38-7.32 (m, 2H); 4.64 (s, 2H); 3.78-3.33 (m, 8H); 1.53 (s, 9H).
실시예 46.
4- tert -부틸-N-[2-( 히드록시메틸 )-3-(2-[4-[(모르폴린-4-일) 카보닐 ]페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)페닐]벤즈아미드 (46)
Figure 112017043060904-pct00120
8-mL 바이알 내에, [2-아미노-6-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]메탄올 (43.0 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 내에 용해시키고, 여기에 4-tert-부틸벤조산(19.6 mg, 0.11 mmol, 1.10 equiv), HOBT (14.9 mg, 0.11 mmol, 1.10 equiv), EDCI (25.0 mg, 0.13 mmol, 1.30 equiv) 및 DIEA (19.4 mg, 0.15 mmol, 1.50 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 실온에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 물 (5 mL) 첨가로 종결되었고, 얻어진 혼합물은 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 다음 조건을 사용하여 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, CAN, 물, 40% 내지 60% 그래디언트, 20 min; 검출기, UV 254 nm. 4-tert-부틸-N-[2-(히드록시메틸)-3-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐] 벤즈아미드 (35 mg, 59%)을 노란색 고체로 얻었다. HPLC: 95.7% 순도. MS: m/z = 590.2 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.45-8.36 (m, 1H), 8.08-8.07 (m, 2H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.45-7.26 (m, 5H), 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H), 5.18-5.09 (m, 2H), 3.89-3.41 (m, 8H), 1.30-1.20 (m, 9H).
반응식 18
Figure 112017043060904-pct00121
실시예 47. 5-tert-부틸-N-[3-(2-[4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(히드록시메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (47)
Figure 112017043060904-pct00122
방법 15O: 4-[( 2R,6S )-2,6-디메틸모르폴린-4-일] 벤즈알데히드
100mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-플루오로벤즈알데히드 (2 g, 16.11 mmol, 1.00 equiv) 및 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린 (1.86 g, 16.15 mmol, 1.00 equiv)이 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 내에 혼합되었고, 여기에 포타슘 카보네이트 (6.68 g, 48.3 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 120℃에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 이후 50 mL H2O으로 희석되었다. 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)으로 추출되었고 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고 및 감압하에서 농축되었다. 잔사는 석유에테르 중 에틸아세테이트(1% 내지 10% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어 4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]벤즈알데히드 (2.7 g ,77%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 220.0 [M+H]+ .
방법 15P: 5-(2-[4-[( 2R,6S )-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2-온
30mL 밀봉된 튜브 내에서, 5-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2-온 (160 mg, 0.62 mmol, 1.00 equiv,), 4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]벤즈알데히드 (171 mg, 0.76 mmol, 1.22 equiv) 및 4-메틸벤젠-1-술폰산 (13.5 mg, 0.08 mmol, 0.13 equiv)은 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 내에 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 90 ℃에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각되고, 10mL H2O로 희석되고, 에틸아세테이트(3 x 10 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 다음 조건을 사용하여 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 뮬 중 ACN, 0% 내지 35% 그래디언트, 15 min; 검출기, UV 254 nm. 5-(2-[4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2-온 (35 mg, 12%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 456.2 [M+H]+ .
5- tert -부틸-N-[3-(2-[4-[( 2R,6S )-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(히드록시메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
5-tert-부틸-N-[3-(2-[4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-)-2-(히드록시메틸) 페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 10 mg (19% , 2 단계 동안)은, 방법 11M 및 11N을 사용하여, 5-(2-[4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2-온 및 에틸 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트로부터 제조되었다. HPLC: 98.5% 순도. MS: m/z = 582.3 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.37-8.36 (m, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 4.60(s, 2H), 3.793.70 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 2H), 1.51(s, 9H), 1.25 (m, 6H).
반응식 19
Figure 112017043060904-pct00123
실시예 48. 5- tert -부틸-N-(3-[2-[4-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2-(히드록시메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (48)
Figure 112017043060904-pct00124
5-tert-부틸-N-(3-[2-[4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-(히드록시메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (6 mg, 11% 4 단계 동안)은, 방법 15O, 15P,11M 및 11N을 사용하여, 4-플루오로벤즈알데히드, 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드, 5-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2-온 및 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 97.4% 순도. MS: m/z = 588.3 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.34-8.25 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.46-3.55 (m, 4H), 1.92-2.09 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
반응식 20
Figure 112017043060904-pct00125
실시예 49. 6- 시클로프로필 -N-[2-( 히드록시메틸 )-3-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]피리딘-3-카르복사미드 (49)
Figure 112017043060904-pct00126
메틸 6- 시클로프로필피리딘 -3- 카복실레이트 :
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 250mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 메틸 6-브로모피리딘-3-카복실레이트 (2 g, 9.26 mmol, 1.00 equiv), 시클로프로필보론산 (1 g, 11.64 mmol, 1.26 equiv), 트리시클로헥실포스판 (778 mg, 2.77 mmol, 0.30 equiv), Pd2(dba)3.CHCl3 (958 mg, 0.93 mmol, 0.10 equiv) 및 포타슘 카보네이트 (3.83 g, 27.71 mmol, 2.99 equiv)가 톨루엔 및 물(10:1, 44 mL)의 혼합물 내에 실온에서 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 100℃에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물이 실온까지 냉각되었고, 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 여액은 감압하에서 농축되었고, 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸아세테이트 에테르 (5% 내지 15% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 메틸 6-시클로프로필피리딘-3-카복실레이트 (1.6 g, 98%) 을 갈색고체로 얻었다. MS: m/z = 178.0 [M+H]+ .
6- 시클로프로필 -N-[2-( 히드록시메틸 )-3-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]피리딘-3-카르복사미드
6-시클로프로필-N-[2-(히드록시메틸)-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]피리딘-3-카르복사미드 (7.4 mg, 5%)은 방법 11N을 사용하여, [2-아미노-6-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐] 메탄올 및 메틸 6-시클로프로필피리딘-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 99.4% 순도. MS: m/z = 466.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.03 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.31-1.11 (m, 4H).
반응식 21
Figure 112017043060904-pct00127
실시예 50. N-[2-( 히드록시메틸 )-3-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 (50)
Figure 112017043060904-pct00128
메틸 6- 시클로프로필피리딘 -3- 카복실레이트
자기 교반 막대를 갖는 10-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카복실산 (50 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv)이 디클로로메탄 (1 mL) 내에 용해되었고, 여기에 옥살릭 디클로라이드 (52 mg, 0.41 mmol, 1.49 equiv)을 실온에서 적가하였다. 얻어진 용액은 실온에서 2h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어, 상기 산 클로라이드 중가체를 얻었고, 이는 다음 단계 내에서 직접적으로 사용되었다. 상기 제조된 산 클로라이드 중간체가 MeOH (5 mL) 내에 0℃에서 재용해되었다. 얻어진 용액은 실온에서 1h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸아세테이트(1:1)으로 용리하여 prep-TLC으로 정제되어, 메틸 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카복실레이트 (54 mg, 99%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 197.1 [M+H]+ .
N-[2-( 히드록시메틸 )-3-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복사미드
N-[2-(히드록시메틸)-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 3.8 mg (4%)은 방법 11N을 사용하여, [2-아미노-6-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄올, 메틸 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 97.1% 순도. MS: m/z = 485.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.45 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.41-8.32 (m, 2H), 8.25-8.09 (m, 2H), 7.47-7.46 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.79-2.78 (m, 2H), 2.65-2.63 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 4H).
반응식 22
Figure 112017043060904-pct00129
Figure 112017043060904-pct00130
실시예 51. 5- tert -부틸-N-(1-[2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 시클로프로필 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복사미드 (51)
Figure 112017043060904-pct00131
1-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )시클로프로판-1- 아민
-78℃에서, 질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 250mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (5.0 g, 25. mmol, 1.00 equiv) 및 Ti(Oi-Pr)4 (7.85 g, 27.62 mmol, 1.10 equiv)을 에테르 (50 mL) 내에 용해시키고, 여기에 에틸 마그네슘 브로마이드 (7.260 g, 54.48 mmol, 2.18 equiv)를 적가하였다. 얻어진 혼합물은 -78℃에서 10 min 동안 교반되었고, 실온까지 가온되었고, 실온에서 1h 동안 교반되었다. 이후 BF3.Et2O (6.25 mL, 5.99 mmol, 0.24 equiv)을 적가하고, 얻어진 혼합물은 실온에서 추가 2h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 30 mL 염화수소 용액 (1 M) 첨가로 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)으로 세척되었다. 수성층의 pH 값은 NaOH 용액 (2 M)을 사용하여 10으로 조절되었고, 얻어진 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어, 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (1 g, 17%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 229.9[M+H]+
방법 19Q: tert -부틸 N-[1-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 시클로프로필 ] 카바메이트
100mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (950 mg, 4.13 mmol, 1.00 equiv)은 디클로로메탄 (15 mL) 내에 용해되었고, 여기에 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.13 g, 5.18 mmol, 1.25 equiv) 및 4-디메틸아미노피리딘 (25.3 mg, 0.21 mmol, 0.05 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 5 mL H2O으로 희석되었고, 에틸 아세테이트(3 x 6 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸아세테이트(10% 내지 50% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, tert-부틸 N-[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)시클로프로필]카바메이트 (0.55 g, 40%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 273.8[M+H-56]+
방법 19R: tert -부틸 N-[1-[2- 플루오로 -4-( 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐]시클로프로필]카바메이트
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 N-[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)시클로프로필]카바메이트 (450 mg, 1.36 mmol, 1.00 equiv), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (520 mg, 2.05 mmol, 1.50 equiv), KOAc (270 mg, 2.75 mmol, 2.02 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (111.7 mg, 0.14 mmol, 0.10 equiv)가 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 내에 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 110℃에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 진공하에서 농축되어 DMF을 제거하고, 이후 50 mL DCM으로 희석되었다. 상기 혼합물 중 불용성 고체가 여과되어 나오고 여액은 브라인(4 x 5 mL)으로 세척되었다. 유기층은 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어, tert-부틸 N-[1-[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로프로필] 카바메이트 (0.516 g, crude)을 흑색 오일로 얻었다.
tert -부틸 N-[1-[4-(2,3- 디아미노피리딘 -4-일)-2- 플루오로페닐 ] 시클로프로필 ]
Tert-부틸 N-[1-[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]시클로프로필]카바메이트 70 mg (84% , 3 단계 동안)은, 방법 2J 및 1G을 사용하여, tert-부틸 N-[1-[2-플루오로-4-(테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)페닐]시클로프로필]카바메이트 및 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민으로부터 제조되었다. MS: m/z = 359.0 [M+H]+ .
방법 19S: N-(1-[2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]시클로프로필) 카바메이트
30mL 밀봉된 튜브 내에서, tert-부틸 N-[1-[4-(2,3-디아미노피리딘 -4-일)-2-플루오로페닐]시클로프로필]카바메이트 (460 mg, 1.28 mmol, 1.00 equiv)이 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 내에 용해되었고, 여기에 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (141 mg, 1.28 mmol, 1.00 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 120℃에서 18h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 다음 조건을 사용하여 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 아세토니트릴, 0% 내지 50% 그래디언트, 20 min; 검출기, UV 254 nm. tert-부틸 N-(1-[2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]시클로프로필)카바메이트 (500 mg, 87%)이 갈색 오일로 얻어졌다. MS: m/z = 449.0 [M+H]+ .
방법 19T: 1-[2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]시클로프로판-1-아민 :
8-mL 바이알 내에서, tert-부틸 N-(1-[2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]시클로프로필)카바메이트 (500 mg, 1.11 mmol, 1.00 equiv)이 염화수소가 용해된 메탄올 (4 M, 2 mL)의 용액에 용해되었다. 얻어진 용액은 실온에서 1.5h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어, 1-[2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-7-일]페닐]시클로프로판-1-아민 (380mg , 98%)을 갈색 오일로 얻었다.
5- tert -부틸-N-(1-[2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 시클로프로필 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복사미드
5-tert-부틸-N-(1-[2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 10 mg (3%) 은, 방법 11N을 사용하여, 1-[2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]시클로프로판-1-아민 및 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 95.9% 순도. MS: m/z = 501.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.40 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25-8.02 (m, 3H), 7.78-7.65 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.33-1.32 (m, 4H).
실시예 52. 3-( tert - 부톡시 )-N-(1-[2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 시클로프로필 ) 아제티딘 -1- 카르복사미드 (52)
Figure 112017043060904-pct00132
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-[2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]시클로프로판-1-아민 (90 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv)은 테트라히드로푸란 (3 mL) 내에 용해되었고, 여기에 트리포스겐 (169 mg, 0.57 mmol, 1.98 equiv) 및 DIEA (222 mg, 1.72 mmol, 5.98 equiv)을 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 용액은 실온에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 3 mL H2O으로 종결되었고, 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고 감압하에 농축되어 이소시아네이트 중간체를 얻었으며, 이는 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. 상기 얻어진 잔사는 테트라히드로푸란 (3 mL) 내에 재용해되었고, 여기에 DIEA (222 mg, 1.72 mmol, 5.98 equiv) 및 3-(tert-부톡시)아제티딘 (55.6 mg, 0.41 mmol, 1.50 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 잔사는 다음 조건을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제되었다: 컬럼, Gemini-NX 5u C18 110A, AXIA Packed, 150 x 21.2 mm; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3), 32% 내지 40% 그래디언트, 8 min; 검출기, UV 220nm. 3-(tert-부톡시)-N-(1-[2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]시클로프로필)아제티딘-1-카르복사미드 (10 mg, 8%) 생성물을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 97.3% 순도. MS: m/z = 504.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.50-8.15 (m, 3H), 7.95-7.65 (m, 2H), 7.55-7.25 (m, 2H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).
반응식 23
Figure 112017043060904-pct00133
실시예 53. 5- tert -부틸-N-(1-[4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]시클로프로필) -1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복사미드 (53)
Figure 112017043060904-pct00134
tert -부틸 N-[1-(4- 브로모페닐 ) 시클로프로필 ] 카바메이트
100mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(4-브로모페닐)시클로프로판-1-아민 (1 g, 4.48 mmol, 1.00 equiv) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.1 g, 13.49 mmol, 3.01 equiv)가 테트라히드로푸란 (20 mL) 내에 혼합되었고, 여기에 소듐 바이카보네이트 (5 g, 59.5 mmol, 13.29 equiv)이 용해된 물 (10 mL)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출되었고, 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(10% 내지 50% 그래디언트)로 용리하여, 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, tert-부틸 N-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]카바메이트 (1.47 g, 99%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z =255.7 [M+H-56]+ .
5- tert -부틸-N-(1-[4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]시클로프로필) -1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복사미드
5-tert-부틸-N-(1-[4-[2-(1-메틸-1H -피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 22.6 mg (2.1%, 6 단계 동안)은, 방법 19R, 2J, 1G, 15P,19T 및 11N을 사용하여, tert-부틸 N-[1-(4-브로모페닐)시클로프로필]카바메이트, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란, 4-클로로-3- 니트로피리딘-2-아민 및 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 99.9% 순도. MS: m/z = 483.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.45-8.25 (m, 2H), 8.23-8.15 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53-7.52 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.48 (s, 4H).
반응식 24
Figure 112017043060904-pct00135
실시예 54. 4- tert -부틸-N-[1-(4-[2-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐) 시클로프로필 ]벤즈아미드 (54)
Figure 112017043060904-pct00136
6-[7-[4-(1- 아미노시클로프로필 )페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]- N,N -디메틸피리딘-3- 아민
6-[7-[4-(1-아미노시클로프로필)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2- yl]-N,N-디메틸피리딘-3-아민 78 mg (61%, 2 단계 동안)은, 방법 7K 및 19T을 사용하여, tert-부틸 N-[1-[4-(2,3- 디아미노피리딘-4-일)페닐]시클로프로필]카바메이트 및 5-(디메틸아미노)피리딘-2-카브알데히드로부터 제조되었다. MS: m/z = 371.1 [M+H]+ .
방법 22V: 4- tert -부틸-N-[1-(4-[2-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐) 시클로프로필 ]벤즈아미드
25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-[7-[4-(1- 아미노시클로프로필)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-N,N-디메틸피리딘-3-아민 (78 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)가 테트라히드로푸란 (4 mL) 내에 용해되었고, 여기에 소듐 바이카보네이트 (106 mg, 1.26 mmol, 5.99 equiv)이 용해된 물 (0.4 mL)이 실온에서 첨가되었다. 이후 4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (41 mg, 0.20 mmol, 0.99 equiv)가 느리게 첨가되었다. 얻어진 용액은 실온에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물 중 불용성 고체가 여과로 수집되었고, 메탄올 (3 x 5 mL) 및 에테르 (2 x 5 mL)으로 세척되었다. 얻어진 고체가 감압하에서 오븐 내에서 건조되어, 4-tert-부틸-N-[1-(4-[2-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)시클로프로필]벤즈아미드 (36 mg, 35%)을 노란색 고체로 얻었다. HPLC: 95.4% 순도. MS: m/z = 531.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.38 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95-7.85 (m, 4H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 4H), 3.12 (s, 6H), 1.36-1.26 (m, 4H), 1.25 (s, 9H).
반응식 25
Figure 112017043060904-pct00137
실시예 55. 3-( tert - 부톡시 )-N-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복사미드 (55)
Figure 112017043060904-pct00138
[2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 메탄아민
[2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄아민 230 mg (32% , 6 단계 동안)은, 방법 19Q, 19R, 2J, 1G,19S, 및 19T을 사용하여, (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄아민, 디-tert-부틸 디카보네이트, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민, 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드, 4-(디히드록시보라닐)벤조산및 3,3-디메틸부탄-1-아민으로부터 제조되었다. MS: m/z = 323.0 [M+H]+ .
방법 23W: 3-( tert - 부톡시 )-N-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복사미드
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, [2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄아민 (100 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv)은 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 내에 용해되었고, 여기에 CDI (100 mg, 0.62 mmol, 1.99 equiv) 및 DIPEA (200 mg, 1.55 mmol, 4.99 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물은 실온에서 1h 동안 교반하였고, 이후 3-(tert-부톡시) 아제티딘 (60 mg, 0.46 mmol, 1.50 equiv)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 12h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 15 mL 에틸 아세테이트으로 희석되어, 브라인(5 x 5 mL)로 세척되었다. 유기상은 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 다음 조건을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제되었다: 컬럼, Gemini-NX 5u C18 110A, AXIA Packed, 150 x 21.2 mm; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3 함께), 25% 내지 50% 그래디언트, 8 min; 검출기, UV 254 nm. 3-(tert-부톡시)-N-([2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일] 페닐]메틸)아제티딘-1-카르복사미드 (30 mg, 20%)을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 98.3% 순도. MS: m/z = 478.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.33 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29-8.21 (m, 2H), 8.14-8.13 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.47 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 2H), 1.13 (s, 9H)
실시예 56. 6- 시클로프로필 -N-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 메틸 )피리딘-3- 카르복사미드 (56)
Figure 112017043060904-pct00139
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 10mL 둥근 바닥 플라스크 내에, [2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄아민 (100 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv) 및 6-시클로프로필피리딘-3-카복실산 (60.7 mg, 0.37 mmol, 1.20 equiv)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 내에 용해시켰고, 여기에 HATU (176.9 mg, 0.47 mmol, 1.50 equiv) 및 DIEA (120.3 mg, 0.93 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 연속하여 첨가하였다. 얻어진 용액은 실온에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 5 mL 물을 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 다음 조건을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제되었다: 컬럼, X Bridge C18, 19*150 mm, 5 um; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (0.05% TFA와 함께), 30% 내지 70% 그래디언트, 10 min; 검출기, UV, 254nm. 6-시클로프로필-N-([2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일] 페닐]메틸)피리딘-3-카르복사미드 (20 mg, 13%)을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 97.7% 순도. MS: m/z = 468.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.39 (br s, 1H), 9.20-9.17 (m, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29-8.20 (m, 2H), 8.14-8.11 (m, 3H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 4.60 (s , 2H), 3.94 (s, 3H), 2.33-2.15 (m, 1H), 1.05-1.01 (m, 4H).
반응식 26
Figure 112017043060904-pct00140
실시예 57. 5-(디메틸아미노)-N-(2- 플루오로 -4-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 (57)
Figure 112017043060904-pct00141
에틸 [(Z)-N- 히드록시카바미미도일 ] 포르메이트
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 250mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-에톡시-2-옥소아세토니트릴 (5 g, 50.46 mmol, 1.00 equiv) 및 소듐 카보네이트 (8 g, 75.48 mmol, 1.50 equiv)을 에탄올 (50 mL) 및 물 (30 mL)의 혼합물 내에 혼합시키고, 여기에 히드록실아민 히드로클로라이드 (5.2 g, 74.83 mmol, 1.48 equiv)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 남아있는 용액은 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어 에틸 [(Z)-N-히드록시카바미미도일] 포르메이트 (1.3g, 19%)을 오프-백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 133.0 [M+H]+ .
에틸 5-( 트리클로로메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카복실레이트
100mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 트리클로로아세틸 2,2,2-트리클로로아세테이트 (695 mg, 2.25 mmol, 1.00 equiv) 및 에틸 [(Z)-N-히드록시카바미미도일]포르메이트 (300 mg, 2.27 mmol, 1.01 equiv)가 실온에서 톨루엔 (5 mL) 내에 용해되었다. 얻어진 용액은 110℃에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 이후 상기 잔사는 30 mL 에틸 아세테이트에 용해되었고, 브라인(3 x 10 mL)으로 세척되었다. 유기층은 소듐 설페이트로 건조되고 감압하에서 농축되어 에틸 5-(트리클로로메틸)-1,2,4- 옥사디아졸-3-카복실레이트 (470 mg, 80%)을 붉은색 오일로 얻었다.
에틸 5-(디메틸아미노)-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카복실레이트
100mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 에틸 5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (330 mg, 1.27 mmol, 1.00 equiv)이 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 내에 용해되었고, 여기에 디메틸아민 히드로클로라이드 (124 mg, 1.52 mmol, 1.20 equiv) 및 DIEA (495 mg, 3.83 mmol, 3.01 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 50℃에서 4h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 20 mL H2O으로 희석되었고, 에틸 아세테이트(4 x 30 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어 에틸 5-(디메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (220 mg, 99%)을 붉은색 오일로 얻었다. MS: m/z = 186.1[M+H]+ .
5-(디메틸아미노)-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카복실산
100mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 에틸 5-(디메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (214 mg, 1.02 mmol, 1.00 equiv)이 테트라히드로푸란 (7 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합물 내에 용해되었고, 여기에 LiOH (155 mg, 6.47 mmol, 6.32 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 2h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었다. 남아있는 용액의 pH 값은 염화수소 용액 (1 M)을 사용하여 2로 조절되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 다음 조건을 사용하는 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물, 100% 등장성; 검출기, UV 254 nm. 5-(디메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3- 카복실산 (150 mg, 93%)을 노란색 고체로 얻었다.
5-(디메틸아미노)-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카보닐 클로라이드
8-mL 바이알 내에, 옥살릭 디클로라이드 (60.2 mg, 0.47 mmol, 1.49 equiv)을 5-(디메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산 (50 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv)이 용해된 디클로로메탄 (3 mL, 47.19 mmol, 148.30 equiv)의 용액에 실온에서 적가하였다. 얻어진 용액 실온에서 2h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어 5-(디메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-카보닐 클로라이드 56 mg (crude)을 백색 고체로 얻었고, 이는 추가 정제없이 직접적으로 다음 단계에 사용되었다.
5-(디메틸아미노)-N-(2- 플루오로 -4-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
8-mL 바이알 내로, [2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄아민(103 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv)을 테트라히드로푸란(2 mL) 내로 용해되었고, 여기에 5-(디메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-카보닐 클로라이드 (56 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (124 mg, 0.96 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 10 mL DCM으로 희석되었고, 브라인(3 x 3 mL)으로 세척되었다. 유기상들이 분리되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 다음 조건으로 prep-HPLC로 정제되었다: 컬럼, XBridge BEH C18 OBD Prep 컬럼, 5 um, 19 mm 250 mm; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (0.05% TFA 함께), 26% 내지 36% 그래디언트, 8 min; 검출기, UV 254nm. 5-(디메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일) 벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (9 mg, 5% , 2 단계 동안)을 노란색 고체로 얻었다. HPLC: 95.4% 순도. MS: m/z = 462.0 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46-8.45 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.21 (s, 6H).
반응식 27
Figure 112017043060904-pct00142
실시예 58. 5-(2-아미노프로판-2-일)-N-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (58)
Figure 112017043060904-pct00143
에틸 (2E)-2-(2-[[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]아미노]-2- 메틸프로판아미도 )-2-( 히드록시이미노 )아세테이트
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 에틸 [(Z)-N-히드록시카바미미도일]포르메이트 (820 mg, 6.21 mmol, 1.00 equiv)은 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 내에 용해되었고, 여기에 HATU (3.54 g, 9.31 mmol, 1.50 equiv), DIEA (2.4 g, 18.57 mmol, 2.99 equiv) 및 2-[[(tert-부톡시)카보닐]아미노]-2-메틸 (1.26 g, 6.20 mmol, 1.00 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 실온에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 10 mL 물 첨가로 종결되었고, 얻어진 혼합물은 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸아세테이트 에테르 (10% 내지 50% 그래디언트)으로 용리하여 실리카 겔 컬럼으로 정제되어, 에틸 (2E)-2-(2-[[(tert-부톡시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미도)-2- (히드록시이미노)아세테이트 (300 mg, 15%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다.
에틸 5-(2-[[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]아미노]프로판-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카복실레이트
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 에틸 (2E)-2-(2-[[(tert-부톡시)카보닐]아미노]-2-메틸프로판아미도)-2-(히드록시이미노) 아세테이트 (300 mg, 0.95 mmol, 1.00 equiv)가 실온에서 피리딘 (10 mL) 내에 용해되었다. 얻어진 용액은 110℃에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 (10% 내지 50% 그래디언트)으로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 에틸 5-(2-[[(tert-부톡시)카보닐]아미노]프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (120 mg, 42%)을 오프-백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 300.1 [M+H]+ .
5-(2-[[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]아미노]프로판-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카복실산
5-(2-[[(tert-부톡시)카보닐]아미노]프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산 80 mg (74%)은, 방법 7L을 이용하여, 에틸 5-(2-[[(tert-부톡시)카보닐]아미노]프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. MS: m/z = 272.0 [M+H]+ .
방법 26X: tert -부틸 N-(2-[3-[([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 메틸 ) 카바모일 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일]프로판-2-일)카바메이트
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 8-mL 바이알 내에, [2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄아민 (55 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)은 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 내에 용해되었고, 여기에 T3P (326 mg, inf equiv), DIEA (133 mg, 1.03 mmol, 6.03 equiv) 및 5-(2-[[(tert-부톡시)카보닐] 아미노]프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산 (70 mg, 0.26 mmol, 1.51 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 실온에서 1h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 5 mL 물을 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로메탄 (3 x 5 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어 tert-부틸 N-(2-[3-[([2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)카바모일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-2-일)카바메이트 (60 mg, 61%)을 노란색 오일로 얻었다.
5-(2-아미노프로판-2-일)-N-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
5-(2-아미노프로판 -2-일)-N-([2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 5 mg (10%)은 방법 19T을 사용하여, tert-부틸 N-(2-[3-[([2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)카바모일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-2-일)카바메이트으로부터 제조되었다. HPLC: 98.2% 순도. MS: m/z = 476.3 [M+H]+ . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.25 (br s, 1H), 9.58-9.54 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.14-8.12 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H),4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.51-2.43 (m, 2H), 1.49 (m, 6H).
실시예 59. 5- 시클로프로필 -N-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복사미드 (59)
Figure 112017043060904-pct00144
5-시클로프로필-N-([2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 15 mg (21%)은, 방법 26X을 사용하여, 5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산, [2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄아민으로부터 제조되었다. HPLC: 98.5% 순도. MS: m/z = 459.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.17 (br s, 1H), 9.53-9.52 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30-8.24 (m, 2H), 8.14-8.13 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 2H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 2H).
반응식 28
Figure 112017043060904-pct00145
실시예 60. 3-( tert - 부톡시 )-N-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 메틸 )시클로부탄-1- 카르복사미드 (60)
Figure 112017043060904-pct00146
메틸 3-( tert - 부톡시 )시클로부탄-1- 카복실레이트
질소의 불활성 대기로 퍼지 및 유지된 30mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 메틸 3-히드록시시클로부탄-1-카복실레이트 (200 mg, 1.54 mmol, 1.00 equiv) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (771.4 mg, 3.53 mmol, 2.30 equiv)를 디클로로메탄 (10 mL) 내에 혼합켰고, 여기에 마그네슘 퍼클로레이트 (34.3 mg, 0.15 mmol, 0.10 equiv)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 40℃에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 10 mL 물을 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고 및 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 (50%)로 용리하는 prep-TLC로 정제되어, 메틸 3-(tert-부톡시)시클로부탄-1-카복실레이트 (200 mg, 70%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 187.1 [M+H]+ .
3-( tert - 부톡시 )시클로부탄-1- 카복실산
3-(tert-부톡시)시클로부탄-1-카복실산 85 mg (70%)은 방법 7L을 사용하여 메틸 3-(tert-부톡시)시클로부탄-1-카복실레이트로부터 제조되었다. MS: m/z = 173.0 [M+H]+ .
3-( tert - 부톡시 )-N-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 메틸 )시클로부탄-1- 카르복사미드
질소의 대기로 퍼지되고 유지된 20mL 둥근 바닥 플라스크 내에, [2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄아민 (100 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv)가 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 내에 용해되고, 여기에 3-(tert-부톡시)시클로부탄-1-카복실산 (80 mg, 0.46 mmol, 1.50 equiv), HATU (180 mg, 0.47 mmol, 1.50 equiv) 및 DIEA (240 mg, 1.86 mmol, 6.00 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 실온에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 10mL 물에 의해 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로메탄 (3 x 10 ml)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고 및 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 다음 조건을 가지고 prep-HPLC으로 제조되었다: 컬럼, XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 5 um, 19 mm, 250 mm; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3와 함께), 32% 내지 45% 그래디언트, 9 min; 검출기, UV 254 nm. 3-(tert-부톡시)-N-([2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)시클로부탄-1-카르복사미드 (20 mg, 13%)을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 98.4% 순도. MS: m/z = 477.2 [M+H]+ . 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.33-8.32 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.52-2.36 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.19 (s, 9H).
반응식 29
Figure 112017043060904-pct00147
실시예 61. N-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸)-6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복사미드
Figure 112017043060904-pct00148
tert -부틸 N-(2-[3-[([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐] 메틸 ) 카바모일 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일]프로판-2-일)카바메이트
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 소듐 히드라이드 (오일 중 60%, 12.50 mg, 0.52 mmol, 1.10 equiv)은 테트라히드로푸란 (5 ml) 내에 현탁되고, 여기에 메틸트리페닐포스파늄 브로마이드 (507.3 mg, 1.42 mmol, 3.0 equiv)이 용해된 DMSO (2 ml)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물은 실온까지 가온되었고 2h 동안 교반되었다. 이후 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (100 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv)이 용해된 테트라히드로푸란 (2 ml)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 추가 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 10mL 물 첨가로 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 (5% 내지 20% 그래디언트)으로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, tert-부틸 6-메틸리덴-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (50 mg, 50%) 을 노란색 고체로 얻었다.
N-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸)-6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복사미드
N-([2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복사미드 30 mg (27% , 3 단계 동안 )은 방법 1G, 19T 및 23W을 사용하여, tert-부틸 6-메틸리덴-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 및 [2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐] 메탄아민으로부터 제조되었다. HPLC: 99.8% 순도. MS: m/z = 460.1 [M+H]+ . 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.31-8.21 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.95-3.94 (m, 5H), 3.83 (s, 2H), 2.37-2.13 (m, 3H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 3H).
반응식 30
Figure 112017043060904-pct00149
실시예 62. 4- tert -부틸-N-([2- 플루오로 -4-[2-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸) 벤즈아미드 (62)
Figure 112017043060904-pct00150
[2- 플루오로 -4-[2-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 메탄아민
[2-플루오로-4-[2-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄아민 200 mg (45 % , 2 단계 동안)은, 방법 19S 및 19T을 사용하여, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐] 메틸]카바메이트 및 4-메톡시벤즈알데히드로부터 제조되었다. MS: m/z = 349.0 [M+H]+ .
4- tert -부틸-N-([2- 플루오로 -4-[2-(4- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸) 벤즈아미드
0℃, 질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 10mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, [2-플루오로-4-[2-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄아민 (100 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (185.5 mg, 1.44 mmol, 5.00 equiv)을 테트라히드로푸란 (2 mL) 내에 용해시켰고, 여기에 4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (67.7 mg, 0.34 mmol, 1.20 equiv)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액은 0℃에서 30min 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 10mL 물에 의해 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로에탄(3 x 10ml)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 다음 조건으로 prep-HPLC로 정제되었다: 컬럼, XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 5 um, 19 mm, 250 mm; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3와 함께), 58% 내지 61% 그래디언트, 11 min; 검출기, UV 254 nm. 4-tert-부틸-N-([2-플루오로-4-[2-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)벤즈아미드 30 mg (21%)을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 98.9% 순도. MS: m/z = 509.0 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.54 (br s, 1H), 9.06-9.04 (m, 1H), 8.33-8.22 (m, 5H), 7.89-7.87 (m, 2H ), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.15-7.13 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.32-3.30 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).
실시예 63. 4- 시클로프로필 -N-([2- 플루오로 -4-[2-(4- 메톡시페닐 )-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸) 벤즈아미드 (63)
Figure 112017043060904-pct00151
-10℃에서, 질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 10 mL 둥근-바닥 플라스크 내에, [2-플루오로-4-[2-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄아민 (100 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (185.5 mg, 1.44 mmol, 5.00 equiv)가 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해되었고, 여기에 4-시클로프로필벤조일 클로라이드 (62.2 mg, 0.34 mmol, 1.20 equiv)을 느리게 첨가하였다. 상기 혼합물은, 30min 동안 -10℃에서 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 10mL 물에 의해 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로에탄(3 x 10ml)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 다음 조건으로 prep-HPLC로 정제되었다: 컬럼, XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 5 um, 19 mm, 250 mm; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3와 함께), 20% 내지 50% 그래디언트, 10 min; 검출기, UV 254 nm. 4-시클로프로필-N- ([2-플루오로-4-[2-(4-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)벤즈아미드 30 mg (21%)을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 97.4% 순도. MS: m/z = 493.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.20 (br s, 1H), 9.03-9.00 (m, 1H), 8.34-8.22 (m, 5H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.04-0.99 (m, 2H) , 0.77-0.74 (m, 2H).
반응식 31
Figure 112017043060904-pct00152
실시예 64. 4- 시클로프로필 -N-([2- 플루오로 -4-[2-(3- 메톡시페닐 )-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸) 벤즈아미드 (64)
Figure 112017043060904-pct00153
[2- 플루오로 -4-[2-(3- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 메탄아민
[2-플루오로-4-[2-(3-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄아민 120 mg (59 %, 2 단계 동안)은 방법 19S 및 19T을 사용하여, N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐] 메틸]카바메이트, 3-메톡시벤즈알데히드으로부터 제조되었다. MS: m/z = 349.0 [M+H]+ .
4- 시클로프로필 -N-([2- 플루오로 -4-[2-(3- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸) 벤즈아미드
-10℃, 질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 10 mL 둥근-바닥 플라스크 내에, [2-플루오로-4-[2-(3-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐] 메탄아민 (60 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (111 mg, 1.72 mmol, 5.00 equiv)은 테트라히드로푸란 (2 mL) 내에 용해되고, 여기에 4-시클로프로필벤조일 클로라이드 (37 mg, 0.41 mmol, 1.20 equiv)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액은 30min 동안 -10℃에서 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 10mL 물에 의해 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로에탄(3 x 10ml)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 다음 조건으로 prep-HPLC로 정제되었다: 컬럼: X Bridge C18, 19*150 mm, 5 um; 이동상 물 중 아세토니트릴 (0.05% TFA와 함께) 30% 내지 70% 그래디언트, 10 min. 검출기, UV 254 nm. 4-시클로프로필-N-([2-플루오로-4-[2-(3-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)벤즈아미드 30 mg (36%) 을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 98.4% 순도. MS: m/z = 493.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.31 (br s, 1H), 9.04-9.01 (m, 1H), 8.46-8.41 (m, 3H), 7.88-7.82 (m, 4H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.02-1.01 (m, 2H) , 0.75-0.74 (m, 2H).
반응식 32
Figure 112017043060904-pct00154
실시예 65. 4- 시클로프로필 -N-([2- 플루오로 -4-[2-(2- 메톡시페닐 )-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸) 벤즈아미드 (65)
Figure 112017043060904-pct00155
tert -부틸 N-([2- 플루오로 -4-[2-(2- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸) 카바메이트
tert-부틸 N-([2-플루오로-4-[2-(2-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)카바메이트 120 mg (45 % , 2 단계 동안 )은 방법 19S 및 19T을 사용하여, N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 2-메톡시벤즈알데히드으로부터 제조되었다. MS: m/z = 349.0 [M+H]+ .
4- 시클로프로필 -N-([2- 플루오로 -4-[2-(2- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸) 벤즈아미드
-10℃에서, 질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 10 mL 둥근-바닥 플라스크 내에, [2-플루오로-4-[2-(2-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐] 메탄아민 (100 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (185 mg, 1.44 mmol, 5.00 equiv)은 테트라히드로푸란 (2 ml) 내에 용해되었고, 여기에 4-시클로프로필벤조일 클로라이드 (62.22 mg, 0.34 mmol, 1.20 equiv)을 느리게 첨가하였다. 상기 혼합물은 30 min 동안 -10℃에서 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 10mL 물에 의해 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로에탄(3 x 10ml)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 다음 조건으로 prep-HPLC로 정제되었다: 컬럼, XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 5 um, 19 mm, 250 mm; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3와 함께), 57% 내지 61% 그래디언트, 10 min; 검출기, UV 254 nm. 4-시클로프로필-N-([2-플루오로-4-[2-(2-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)벤즈아미드 30 mg (21%) 을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 98.7% 순도. MS: m/z = 509.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.88 (br s, 1H), 9.02-9.00 (m, 1H), 8.39-8.23 (m, 4H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.26-7.13 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.50-1.95 (m, 1H), 1.04-0.99 (m, 2H) , 0.77-0.73 (m, 2H).
반응식 33
Figure 112017043060904-pct00156
실시예 66. 4- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[4-(1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]벤즈아미드 (66)
Figure 112017043060904-pct00157
tert -부틸 4-(4- 포르밀페닐 )-1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -1- 카복실레이트
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-브로모벤즈알데히드(200 mg, 1.08 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카복실레이트 (501. mg, 1.62 mmol, 1.50 equiv), Pd(dppf)Cl2 (79. mg, 0.11 mmol, 0.10 equiv) 및 KOAc (212 mg, 2.16 mmol, 2.00 equiv)은 실온에서 디옥산 (5 mL) 내에 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 16h 동안 100℃에서 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응물은 실온까지 냉각되고, 5mL 물로 희석되고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(5% 내지 30% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, tert-부틸 4-(4-포르밀페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카복실레이트 (120 mg, 39%) 을 백색 고체로 얻었다.
N-[(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- tert - 부틸벤즈아미드
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄아민 (1.000 g, 4.90 mmol, 1.00 equiv)은 디클로로메탄 (20 mL) 내에 용해되었고, 여기에 4-tert-부틸벤조산(1.310 g, 7.35 mmol, 1.50 equiv), HOBT (993 mg, 7.35 mmol, 1.50 equiv), EDCI (1.409 g, 7.35 mmol, 1.50 equiv) 및 DIEA (1.267 g, 9.80 mmol, 2.00 equiv)가 실온에서 연속으로 첨가되었다. 얻어진 용액은 실온에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 10mL 물 첨가로 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(5% 내지 30% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, N-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-4-tert-부틸벤즈아미드 (700 mg, 39%)을 노란색 고체로 얻었다.
4- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[4-(1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]벤즈아미드
4-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]벤즈아미드 10 mg (2% , 5 단계 동안 )은, 방법 19R, 2J, 1G, 19S 및 19T을 사용하여, N-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-4-tert-부틸벤즈아미드, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보롤란) 및 tert-부틸 4-(4-포르밀페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카복실레이트로부터 제조되었다. HPLC: 96.9% 순도. MS: m/z = 560.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.52 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92-7.83 (m, 4H), 7.74-7.65 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.92-3.91 (m, 2H), 3.54-3.51(m, 2H), 2.90-2.89 (m, 2H), 1.37 (m, 9H).
실시예 67. 5- tert -부틸-N-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐] 메틸 )-1,2- 옥사졸 -3- 카르복사미드 (67)
Figure 112017043060904-pct00158
5-tert-부틸-N-([2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-1,2-옥사졸-3-카르복사미드 20 mg (14%)은, 방법 26X을 사용하여, [2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐] 메탄아민 및 5-tert-부틸-1,2-옥사졸-3-카복실산으로부터 제조되었다. HPLC: 98.8% 순도. MS: m/z = 474.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.40 (br s, 1H), 9.35-9.34 (m, 1H), 8.45 (s, 1H) , 8.30-8.25 (m, 2H), 8.16-8.14 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.58-4.56 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
실시예 68. 5- 시클로프로필 -N-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복사미드 (68) (MSC2574688)
Figure 112017043060904-pct00159
5-시클로프로필-N-([2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 15 mg (9.7% , 3 단계 동안)은, 방법 7K,19T 및 26X을 사용하여, 5 N-[(tert-부톡시)카보닐]-N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 4-[(모르폴린-4-일)카보닐]벤즈알데히드 및 5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산으로부터 제조되었다. HPLC: 98.2% 순도. MS: m/z = 584.3 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.58-9.55 (m, 1H), 8.40-8.31 (m, 4H), 8.21(d, J = 4.0Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 4H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.65-3.33 (m, 8H), 1.44 (s, 9H).
반응식 34
Figure 112017043060904-pct00160
실시예 69. 5-tert-부틸-N-[[2-플루오로-4-(2-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (69)
Figure 112017043060904-pct00161
[2- 플루오로 -4-(2-[5-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]피리딘-2-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)페닐] 메탄아민
[2-플루오로-4-(2-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]메탄아민 100 mg (38% , 2 단계 동안)은 방법 19S 및 19T을 사용하여, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트 및 5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸] 피리딘-2-카브알데히드로부터 제조되었다. MS: m/z = 432.1 [M+H]+
방법 37Y: 5-tert-부틸-N-[[2-플루오로-4-(2-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드:
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, [2-플루오로-4-(2-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]메탄아민 (80 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)이 메탄올(3mL) 내에 용해되었고, 여기에 에틸 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (44 mg, 0.22 mmol, 1.20 equiv) 및 TEA (93.80 mg, 0.93 mmol, 5.00 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 실온에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 반응은 5mL 물을 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 20mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 다음 조건을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제되었다: 컬럼: Gemini-NX 5u C18 110A, AXIA Packed 150 x 21.2 mm; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3와 함께), 30% 내지 60% 그래디언트, 10 min; 검출기, UV 254 nm. 5-tert-부틸-N-[[2-플루오로-4-(2-[5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (10 mg, 9%)을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 98.1% 순도. MS: m/z = 584.5 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.84 (br s, 1H), 9.56 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42-8.19 (m, 4H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.42-2.27 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
반응식 35
Figure 112017043060904-pct00162
실시예 70. 5- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[1-(2- 히드록시에틸 )-1H- 피라졸 -4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일] 페닐) 메틸 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복사미드 (70)
Figure 112017043060904-pct00163
1-(2- 히드록시에틸 )-1H- 피라졸 -4- 카브알데히드
30mL 밀봉된 튜브 내에서, 1H-피라졸-4-카브알데히드 (500 mg, 5.20 mmol, 1.00 equiv), 포타슘 카보네이트 (1.08 mg, 7.80 mmol, 1.50 equiv) 및 2-브로모에탄-1-올 (775.3 mg, 6.20 mmol, 1.19 equiv)은 실온에서 CH3CN (10 mL) 내에서 혼합되었다. 상기 반응 혼합물은 이후 150℃에서 40min 동안 마이크로웨이브로 조사되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 셀라이트 패드를 통해 여과되고 여액은 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 디클로로메탄/메탄올(1% 내지 5% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에 정제되어, 1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-카브알데히드 (650 mg, 89%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z =140.8 [M+H]+
5- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[1-(2- 히드록시에틸 )-1H- 피라졸 -4-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일] 페닐) 메틸 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복사미드
5-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 10 mg (10% , 3 단계 동안)은, 방법 15P, 19T 및 26X을 사용하여, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-카브알데히드 및 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산으로부터 제조되었다. HPLC: 97.2% 순도. MS: m/z = 505.1 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.56 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.77-7.58 (m, 4H), 4.75-4.74 (m, 2H), 4.38-4.34 (m, 2H), 3.96-3.95 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
반응식 36
Figure 112017043060904-pct00164
실시예 71. 5-tert-부틸-N-[[2-플루오로-4-(2-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (71)
Figure 112017043060904-pct00165
4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤조니트릴
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 100-mL 둥근 플라스크 내에, 1-메틸피페라진 (5 g, 47.42 mmol, 1.72 equiv)이 클로로포름(50mL) 내에 용해되었고, 여기에 4-(브로모메틸) 벤조니트릴 (5.68 g, 27.52 mmol, 1.00 equiv)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물은 이후 실온에서 4h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 10mL 물 첨가로 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로메탄(3 x 15mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤조니트릴(5.1 g, 86%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z =215.1 [M+H]+ .
4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤즈알데히드
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸] 벤조니트릴 (2 g, 8.83 mmol, 1.00 equiv)은 테트라히드로푸란(20mL) 내에 용해되었고, 여기에 DIBAL 용액 (1 M in THF, 14 mL, 141.2 mmol, 16.0 equiv)을 0℃에서 5min 동안 적가하였다. 얻어진 용액 실온에서 2h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 반응은 5mL 물로 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로메탄(3 x 50mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤즈알데히드 (1.7 g, 88%) 을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z =219.0 [M+H]+ .
5- tert -부틸-N-[[2- 플루오로 -4-(2-[4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]페닐]-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)페닐]메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
5-tert-부틸-N-[[2-플루오로-4-(2-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 10 mg (5.9% , 3 단계 동안)은, 방법 15P, 19T 및 37Y을 사용하여, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤즈알데히드 및 메틸 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 98.8% 순도. MS: m/z = 483.4 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.70 (br s, 1H), 9.57-9.54 (m, 1H), 8.38-8.30 (m, 2H), 8.24-8.22 (m, 3H), 7.61-7.49 (m, 4H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.51-2.50 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
반응식 37
Figure 112017043060904-pct00166
실시예 72. N-[(4-[2-[1-(2- 아미노에틸 )-1H- 피라졸 -4-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2-플루오로페닐)메틸]-5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (72)
Figure 112017043060904-pct00167
1-[2-(1,3- 디옥소 -2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -2-일)에틸]-1H- 피라졸 -4- 카브알데히드
30-mL 바이알 내에, 1H-피라졸-4-카브알데히드 (2.0 g, 20.81 mmol, 1.00 equiv), 2-(2-브로모에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (6.3g, 24.98 mmol, 1.20 equiv) 및 Cs2CO3 (13.5 g, 41.63 mmol, 2.00 equiv)은 실온에서 CH3CN (10 mL) 내에서 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 150℃에서 40min 동안 마이크로웨이브로 조사되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되고, 10mL 물로 희석되고, 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고 및 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(1% 내지 50% 그래디언트)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어,1-[2-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)에틸]-1H-피라졸-4-카브알데히드 (800 mg, 14%)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z =270.0 [M+H]+ .
5- tert -부틸-N-[[4-(2-[1-[2-(1,3- 디옥소 -2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -2-일)에틸]-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-7-일)-2- 플루오로페닐 ] 메틸 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-카르복사미드
5-tert-부틸-N-[[4-(2-[1-[2-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)에틸]-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로페닐]메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 150mg (76%, 3 단계 동안)은 방법 19S, 19T 및 37Y을 사용하여, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 1-[2-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)에틸]-1H-피라졸-4-카브알데히드 및 에틸 5-tert-부틸-1,2,4- 옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. MS: m/z = 634.1 [M+H]+ .
N-[(4-[2-[1-(2- 아미노에틸 )-1H- 피라졸 -4-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2- 플루오로페닐 )메틸]-5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 10 mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-tert-부틸-N-[[4-(2-[1-[2-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)에틸]-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로페닐]메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (120 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)가 에탄올(3mL) 내에 용해되었고, 여기에 히드라진 히드레이트 (18.9 mg, 0.38 mmol, 2.00 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 이후 2h 동안 60℃에서 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각되었고, 5mL 물로 희석되고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(5% 내지 20% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, N-[(4-[2-[1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐)메틸]-5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (10 mg, 10%)을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 99.3% 순도. MS: m/z = 504.2 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.42 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.64-7.60 (m,1H),7.43-7.41 (m, 1H),4.89 (s, 2H), 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
실시예 73. 5- tert -부틸-N-([2- 플루오로 -4-[2-(3- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (73)
Figure 112017043060904-pct00168
5-tert-부틸-N-([2-플루오로-4-[2-(3-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 10 mg (3 % , 3 단계 동안)은, 방법 19S, 19T 및 37Y을 사용하여, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 3-메톡시벤즈알데히드 및 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트로부터 제조되었다. HPLC: 99.4% 순도. MS: m/z = 501.3 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36-8.35 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.86 (m, 3H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
실시예 74. 5- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[3-( 트리플루오로메톡시 )페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐) 메틸 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복사미드 ; 트리플루오로아세트산 (74)
Figure 112017043060904-pct00169
5-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드; 트리플루오로아세트산 10 mg (4.8% , 3 단계 동안)은, 방법 19P, 19T 및 37Y을 사용하여, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드, 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 99.6% 순도. MS: m/z = 555.6 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.81 (br s, 1H), 9.54 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz,1H), 8.35-8.34 (m, 2H), 8.22 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.50 (m, 3H), 4.64-4.55 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
반응식 38
Figure 112017043060904-pct00170
실시예 75. 5- tert -부틸-N-([2- 플루오로 -4-[2-(4- 메톡시피리딘 -2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (75)
Figure 112017043060904-pct00171
N-([2- 플루오로 -4-[2-(4- 메톡시피리딘 -2-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸)카바메이트
질소의 불활성 대기로 퍼지 및 유지된 30mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트 (150 mg, 0.45 mmol, 1.00 equiv) 및 4-메톡시피리딘-2-카브알데히드 (74 mg, 0.54 mmol, 1.20 equiv)은 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 내에 용해되었다. 얻어진 용액은 이후 16h 동안 130℃에서 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 10% 그래디언트)로 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, tert-부틸 N-([2-플루오로-4-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸) 카바메이트 (130 mg, 64%) 을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z =450.2[M+H]+ .
5- tert -부틸-N-([2- 플루오로 -4-[2-(4- 메톡시피리딘 -2-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
5-tert-부틸-N-([2-플루오로-4-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 15mg (12 % , 2 단계 동안)은 방법 19T 및 37Y을 사용하여, tert-부틸 N-([2-플루오로-4-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)카바메이트 및 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 99.3% 순도. MS: m/z = 502.1 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.73 (d, J = 6.6Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.7 Hz 1H), 8.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11-7.94 (m, 2H), 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
반응식 39
Figure 112017043060904-pct00172
Figure 112017043060904-pct00173
실시예 76. 5- tert -부틸-N-[(4-[2-[5-(1,2- 디히드록시에틸 )피리딘-2-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (76)
Figure 112017043060904-pct00174
에틸 2-(6- 브로모피리딘 -3-일)-2- 옥소아세테이트
-78℃에서, 질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 500mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,5-디브로모피리딘 (10 g, 42.2 mmol, 1.00 equiv)은 Et2O (200 mL) 내에 용해되고, 여기에 n-BuLi (1 M in THF, 21.23 mL, 212.3 mmol, 5.03 equiv)의 용액이 적가되었다. 얻어진 용액은 질소 하에서 -78℃에서 1 h 동안 교반되었고, 이후 디에틸 옥살레이트 (8 mL, 38.32 mmol, 0.91 equiv)을 적가하였다. 상기 반응은 10min 동안 -78° C에서 교반하였고, 0℃까지 가온하고, 0℃에서 추가 2h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 반응은50 mL sat. NH4Cl 용액으로 종결되고, 상기 혼합물은 DCM (2 x 100 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(5% 내지 20% 그래디언트)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 에틸 2-(6-브로모피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 (1.8 g, 17%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z =258.2 [M+H]+ .
1-(6- 브로모피리딘 -3-일)에탄-1,2- 디올
100 mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 에틸 2-(6-브로모피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 (1.8 g, 6.97 mmol, 1.00 equiv)은 에탄올 (20 mL) 내에 용해되었고, 여기에 NaBH4 (480 mg, 12.69 mmol, 1.82 equiv)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액 이후 실온에서 4h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 반응은 15mL 물로 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로메탄(3 x 30 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어 1-(6-브로모피리딘-3-일)에탄-1,2-디올 (1.2 g, 79%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 218.0 [M+H]+ .
2- 브로모 -5-(2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)피리딘
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 1-(6-브로모피리딘-3-일)에탄-1,2-디올 (900 mg, 4.13 mmol, 1.00 equiv)은 아세톤(15mL) 내에 용해되었고, 여기에 피리디늄 p톨루엔술포네이트 (320 mg, 5.51 mmol, 1.33 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 이후 3h 동안 60℃에서 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 45 mL 디클로로메탄로 희석되었고, 10 mL 물로 세척되었다. 유기층은 분리되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 석유에테르 중 에틸아세테이트(5% 내지 50% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼으로 정제되어, 2-브로모-5-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘 (450 mg, 42%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z =258.1 [M+H]+ .
5-(2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-2- 에테닐피리딘
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-브로모-5-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘 (150 mg, 0.58 mmol, 1.00 equiv), 트리부틸(에테닐)스타난 (277 mg, 0.87 mmol, 1.48 equiv) 및 Pd(PPh3)4 (67 mg, 0.06 mmol, 0.10 equiv)은 실온에서 톨루엔 (5 mL) 내에서 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 이후 120℃에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 30 mL 디클로로메탄으로 희석되었고 10 mL 물으로 세척되었다. 유기층은 분리되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 석유에테르 중 에틸아세테이트(5% 내지 50% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼으로 정제되어, 5-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-에테닐피리딘 (40 mg, 34%) 을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 206.0 [M+H]+ .
5-(2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-2- 에테닐피리딘
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-에테닐피리딘 (300 mg, 1.46 mmol, 1.00 equiv)은 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 물 (0.4 mL)의 혼합물에 용해되었고, 여기에 NaIO4 (1.25 g, 5.84 mmol, 4.00 equiv) 및 OsO4 용액 (물 중 17 M, 0.4 mL, 7.73 mmol, 5.29 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 2h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 5mL 물로 희석되고, 에틸 아세테이트(3 x 5 ml)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어 5-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-2-카브알데히드 (280 mg, 92%)을 흑색 오일로 얻었다. MS: m/z = 208.0[M+H]+ .
5- tert -부틸-N-[(4-[2-[5-(1,2- 디히드록시에틸 )피리딘-2-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
5-tert-부틸-N-[(4-[2-[5-(1,2-디히드록시에틸)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 5.5 mg (6 % , 3 단계 동안)은, 방법 1H, 19T 및 37Y을 사용하여, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 5-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피리딘-2-카브알데히드, 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 98.3% 순도. MS: m/z = 532.2 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.90 (br s, 1H), 9.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45-8.33 (m, 2H), 8.22-8.19 (m, 2H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.69-7.50 (m, 2H), 4.71 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.60-4.59 (m, 2H), 3.66-3.45 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
반응식 40
Figure 112017043060904-pct00175
실시예 77. 5- tert -부틸-N-([2- 플루오로 -5- 메틸 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일] 페닐] 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복사미드
Figure 112017043060904-pct00176
4- 브로모 -2- 플루오로 -5- 메틸벤즈아미드
100mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-브로모-2-플루오로-5-메틸벤조니트릴 (5 g, 23.36 mmol, 1.00 equiv)은, 실온에서 황산 (40 mL) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL)의 혼합물 내에 용해되었다. 얻어진 용액은 이후 80℃에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 200 mL 물/얼음 으로 희석되었고, 침전이 일어났다. 얻어진 침전물은 여과로 수집되었고, 물로 세정되고, 감압하에서 건조되어 4-브로모-2-플루오로-5 메틸벤즈아미드 (4.8 g, 89%)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z =232.1 [M+H]+ .
5-(2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-2- 에테닐피리딘
100mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-브로모-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (2.14 g, 9.22 mmol, 1.00 equiv)은 THF (920 mL) 내에 용해되었고, 여기에 BH3 용액 (1M in THF, 20.9 mL, 209 mmol, 22.66 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 60℃에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 반응은 5 mL 염화수소 용액 (6 N)을 느리게 첨가하여 종결되었고, 얻어진 혼합물의 pH 값은 NaHCO3을 사용하여 9로 조절되었다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출되었고, 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어 (4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)메탄아민 (2.0 g, 99%)을 밝은 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z =218.1 [M+H]+ .
5- tert -부틸-N-([2- 플루오로 -5- 메틸 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일] 페닐] 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복사미드
5-tert-부틸-N-([2-플루오로-5-메틸-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 15 mg (1.6 % , 7 단계 동안)은, 방법 19Q, 1E, 2J, 1G, 19S, 19T 및 37Y을 사용하여, (4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)메탄아민, 디-tert-부틸 디카보네이트, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보롤란), 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민, 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 및 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 99.8% 순도. MS: m/z = 489.1 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36-8.30 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
실시예 78. 5- tert -부틸-N-([2- 플루오로 -4-[2-(3- 메톡시페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-5-메틸페닐] 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복사미드 (78)
Figure 112017043060904-pct00177
5-tert-부틸-N-([2-플루오로-4-[2-(3-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-5-메틸페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 15 mg (6 % , 3 단계 동안)은, 방법 15P, 19T 및 37Y을 사용하여, tert-부틸 N-([2-플루오로-4-[2-(3-메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-5-메틸페닐]메틸)카바메이트, 3-메톡시벤즈알데히드, 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 98.2% 순도. MS: m/z = 515.2 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.46-8.39 (m, 2H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.47-7.41(m, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.2-2.17 (m, 3H), 1.52 (s, 9H).
실시예 79. 5- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (79)
Figure 112017043060904-pct00178
5-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 13 mg (7.2% 4 단계 동안)은, 방법 15O, 15P, 19T 및 37Y을 사용하여, 5-플루오로피리딘-2-카브알데히드, 1-메틸피페라진, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 99.1% 순도. MS: m/z = 570.4 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.25-7.90 (m, 2H), 7.70-7.58 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.47-3.44 (m, 4H), 2.68-2.65 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
실시예 80. 5- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[5-( 피롤리딘 -1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (80)
Figure 112017043060904-pct00179
5-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 10 mg (4% 4 단계 동안)은, 방법 15O, 15P, 19T 및 37Y을 사용하여, 5-플루오로피리딘-2-카브알데히드, 피롤리딘, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트 및 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 92.0% 순도. MS: m/z = 541.4 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.42 (br s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 2H), 8.29-8.26 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.10-7.09 (m, 1H), 4.60-4.58 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 4H), 2.01-2.00 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
실시예 81. 5-tert-부틸-N-[(4-[2-[5-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (81)
Figure 112017043060904-pct00180
5-tert-부틸-N-[(4-[2-[5-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 30 mg (13.8% 4 단계 동안)은, 방법 15O, 15P, 19T 및 37Y을 사용하여, 5-플루오로피리딘-2-카브알데히드, 2,6-디메틸모르폴린, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 97.8% 순도. MS: m/z = 585.3 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.57 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 8.37-8.27 (m, 2H), 8.27-8.16 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 3H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.23-1.18 (m, 6H).
실시예 82. 5-tert-부틸-N-[(4-[2-[5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (82)
Figure 112017043060904-pct00181
5-tert-부틸-N-[(4-[2-[5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 20 mg (12.3% 4 단계 동안)은, 방법 15O, 15P, 19T 및 37Y을 사용하여, 5-플루오로피리딘-2-카브알데히드, 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸] 카바메이트, 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 96.5% 순도. MS: m/z = 591.1 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.65 (br s, 1H), 9.59-9.48 (m, 1H), 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.39-8.11(m, 4H), 7.64-7.48 (m, 3H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.59-3.57 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.10-2.06 (m, 4H), 1.43(s, 9H).
실시예 83. 5- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[5-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐) 메틸 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복사미드 (83)
Figure 112017043060904-pct00182
5-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[5-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 20 mg ( 7 % 4 단계 동안)은, 방법 15O, 15P, 19T 및 37Y을 사용하여, 5-플루오로피리딘-2-카브알데히드, 피페리딘, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트 및 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 98.9% 순도. MS: m/z = 555.2 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.57-9.54 (m, 1H), 8.43-8.36 (m, 2H), 8.26-8.11 (m, 3H), 7.60-7.45 (m, 3H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.40-3.39 (m, 4H), 1.63-1.59 (m, 6H), 1.43(s, 9H).
실시예 84. 5-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[5-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (84)
Figure 112017043060904-pct00183
5-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[5-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 18 mg (13% 4 단계 동안)은, 방법 15O, 15P, 19T 및 37Y을 사용하여, 5-플루오로피리딘-2-카브알데히드, 피페리딘-4-올, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 96.7% 순도. MS: m/z = 571.3 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 8.35-8.30 (m, 2H), 8.28-8.16 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 4.61-4.60 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 3H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.12-1.61 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 12H).
실시예 85. 5- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[5-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라히드로피 리딘-4-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-7-일]페닐) 메틸 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-카르복사미드; 트리플루오로아세트산 (85)
Figure 112017043060904-pct00184
5-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드; 트리플루오로아세트산 3 mg (0.8 % 4 단계 동안)은, 방법 1F,15O, 19T 및 37Y을 사용하여, 5-브로모피리딘-2-카브알데히드, 1-메틸-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐] 메틸]카바메이트, 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 96.0% 순도. MS: m/z = 567.4 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.92 (s, 1H), 9.84 (br s, 1H), 9.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.95-8.88 (m, 1H), 8.48-8.28 (m, 3H), 8.26-8.09 (m, 2H), 7.68-7.51 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.92-3.91 (s, 2H), 3.44-3.31 (m, 3H), 2.90-2.89 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
실시예 86. 5-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드; 트리플루오로아세트산 (86)
Figure 112017043060904-pct00185
5-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드, 트리플루오로아세트산 염 5 mg (0.6 %, 3 단계 동안)은, 방법 15O, 19T 및 37Y을 사용하여, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤즈알데히드 및 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 96.2% 순도. MS: m/z = 566.4 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41- 8.29 (m, 5H), 8.22-8.19 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.49 (m, 2H), 4.60 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.87-2.85 (m, 5H), 1.42 (s, 9H).
실시예 87. 5- tert -부틸-N-([3-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (87)
Figure 112017043060904-pct00186
5-tert-부틸-N-([3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 31.4 mg (1.2% , 7 단계 동안)은, 방법 19Q, 19R, 2J, 1G, 19S, 19T 및 37Y을 사용하여, (3-브로모페닐)메탄아민, 디-tert-부틸 디카보네이트, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보롤란), 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민, 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드, 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 99.8% 순도. MS: m/z =557.1 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.33 (br s, 1H), 9.58-9.54 (m, 1H), 8.40-8.37 (m, 2H), 8.29-8.27 (m, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54-7.40 (m, 3H), 4.60-4.58 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
반응식 41
Figure 112017043060904-pct00187
실시예 88. 5- tert -부틸-N-([2- 메틸 -3-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐] 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복사미드 (88)
Figure 112017043060904-pct00188
tert -부틸 N-[(3- 브로모 -2- 메틸페닐 ) 메틸 ] 카바메이트
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 3-브로모-2-메틸벤즈알데히드 (2 g, 10.0 mmol, 0.34 equiv)은 아세토니트릴 (24 mL) 내에 용해되었고, 여기에 tert-부틸 카바메이트 (3.5 g, 29.88 mmol, 1.00 equiv), Et3SiH (3.5 g, 30.10 mmol, 1.01 equiv) 및 트리플루오로아세트산 (940 mg, 8.24 mmol, 0.28 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 이후 실온에서 5일 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어 tert-부틸 N-[(3-브로모-2-메틸페닐) 메틸]카바메이트 (1.5 g, 17%)을 노란색 고체로 얻었다.
5- tert -부틸-N-([2- 메틸 -3-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복사미드
5-tert-부틸-N-([2-메틸-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 40.5 mg (14.9 % , 6 단계 동안)은, 방법 19Q, 19R, 2J, 1G,7K, 19T 및 37Y을 사용하여, (tert-부틸 N-[(3-브로모-2-메틸페닐)메틸]카바메이트, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보롤란), 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민, 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 및 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트로부터 제조되었다. HPLC: 98.2% 순도. MS: m/z = 471.2 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.30 (br s, 1H), 12.55 (br s, 1H), 9.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.48 -8.33 (m, 2H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.48-7.21 (m, 3H), 7.05-7.03(m, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92-3.89 (m, 3H), 2.14-2.13 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
실시예 89. 4- tert -부틸-N-[(4-[2-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐) 메틸 ]벤즈아미드 (89)
Figure 112017043060904-pct00189
4-tert-부틸-N-[(4-[2-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐)메틸]벤즈아미드 20 mg (7.3 %, 3 단계 동안)은, 방법 7K, 19T 및 22V을 사용하여, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 5-(디메틸아미노)피리딘-2-카브알데히드, 4-tert-부틸벤조일 클로라이드으로부터 제조되었다. HPLC: 98.9% 순도. MS: m/z = 523.2 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.48 (br s, 1H), 9.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.29-8.27 (m, 2H), 8.23-8.11 (m, 3H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 4H), 7.24-7.21 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 1.29 (s, 9H).
실시예 90. 3-( tert - 부톡시 )-N-[(4-[2-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐)메틸]아제티딘-1-카르복사미드 (90)
Figure 112017043060904-pct00190
3-(tert-부톡시)-N-[(4-[2-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐)메틸]아제티딘-1-카르복사미드 20 mg (14.0%)은, 방법 23W을 사용하여, (6-[7-[4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-N,N-디메틸피리딘-3-아민 및 3-(tert-부톡시)아제티딘으로부터 제조되었다. HPLC: 97.5% 순도. MS: m/z = 518.2 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.48 (s, 1H), 8.33 (t, J = 5.4Hz, 1H), 8.23-8.20 (m, 3H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.94 (t, J = 5.9Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.32-4.31 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 1.12 (s, 9H).
반응식 42
Figure 112017043060904-pct00191
실시예 91. 3-( tert - 부톡시 )-N-[2-( 히드록시메틸 )-3-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]아제티딘-1-카르복사미드 (91)
Figure 112017043060904-pct00192
4- tert -부틸-N-[(4-[2-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2-플루오로페닐) 메틸 ]벤즈아미드
0℃에서, 100mL 둥근 바닥 플라스크 내에, (2-아미노-6-브로모페닐) 메탄올 (950 mg, 4.70 mmol, 1.00 equiv) 및 이미다졸 (1.01 g, 14.09 mmol, 3.00 equiv)는 N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 내에 용해되었고, 여기에 TBSCl (1.49 g, 9.39 mmol, 2.00 equiv)을 첨가하였다. 얻어진 용액은 이후 실온에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 상기 잔사는 30 mL 에틸 아세테이트로 희석되었다. 상기 혼합물은 브라인(4 x 10 mL)으로 세척되었고, 이후 유기상은 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 (5% 내지 25% 그래디언트)으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 내에서 정제하여, 3-브로모-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]아닐린 (0.95 g, 61%)을 갈색 오일로 얻었다. MS: m/z =316.2 [M+H]+ .
3-( tert - 부톡시 )-N-[2-( 히드록시메틸 )-3-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]아제티딘-1-카르복사미드
3-(tert-부톡시)-N-[2-(히드록시메틸)-3-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]아제티딘-1-카르복사미드 20 mg (6.6 %, 5 단계 동안)은, 방법 20U,19R, 2J, 1G 및 15P을 사용하여, 3-브로모-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]아닐린, 3-(tert-부톡시)아제티딘, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보롤란), 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민, 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드으로부터 제조되었다. HPLC: 96.1% 순도. MS: m/z = 476.1 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.45 (br s, 1H), 8.59-8.25 (m, 3H), 8.22-8.01 (m, 1H), 7.98-7.85 (m, 1H), 7.49-7.31 (m, 1H), 7.15-7.14 (n, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.42-4.41 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.65 (m, 2H) , 1.15 (s, 9H).
반응식 43
Figure 112017043060904-pct00193
실시예 92. 2- tert -부틸-5-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐] 메틸 )- 4H,5H,6H - 티에노[2,3-c]피롤 -6-온 (92)
Figure 112017043060904-pct00194
메틸 3-( 브로모메틸 )-5- tert - 부틸티오펜 -2- 카복실레이트
100mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 메틸 5-tert-부틸-3-메틸티오펜-2-카복실레이트 (1.00 g, 4.71 mmol, 1.00 equiv)은 CCl4 (40 mL) 내에 용해되었고, 여기에 NBS (1.01 g, 5.67 mmol, 1.20 equiv) 및 AIBN (77.34 mg, 0.47 mmol, 0.10 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 이후 90℃에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 상기 잔사는 30 mL 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 혼합물은 브라인(4 x 10 mL)으로 세척되었고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 용매는 감압하에서 제거되어 메틸 3-(브로모메틸)-5-tert-부틸티오펜-2-카복실레이트 (1.2 g, 87%)을 노란색 오일로 얻었다.
메틸 3-([[(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]아미노] 메틸 )-5- tert - 부틸티오펜 -2- 카복실레이트
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 메틸 3-(브로모메틸)-5-tert-부틸티오펜-2-카복실레이트 (700 mg, 2.40 mmol, 1.00 equiv)은 아세토니트릴 (10 mL) 내에 용해되었고, 여기에 (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄아민 (1.47g, 7.21 mmol, 3.00 equiv) 및 Cs2CO3 (861.53 mg, 2.64 mmol, 1.10 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 이후 실온에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 잔사는 석유에테르 중 에틸아세테이트(5% 내지 50% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼으로 정제되어 메틸 3-([[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]아미노]메틸)-5-tert-부틸티오펜-2-카복실레이트 (750 mg, 75%) 을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z =414.0 [M+H]+ .
3-([[(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]아미노] 메틸 )-5- tert - 부틸티오펜 -2- 카복실산
3-([[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]아미노]메틸)-5-tert-부틸티오펜-2-카복실산 700 mg (90%)은, 방법 7L을 사용하여, 메틸 3-([[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]아미노]메틸)-5-tert-부틸티오펜-2-카복실레이트로부터 제조되었다.
3-([[(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]아미노] 메틸 )-5- tert - 부틸티오펜 -2- 카복실산
100-mL 둥근-바닥 플라스크 내에, 3-([[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]아미노]메틸)-5-tert-부틸티오펜-2-카복실산 (700 mg, 1.46 mmol, 1.00 equiv)은 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 내에 용해되었고, 여기에 PyBOP (591.4 mg, 1.14 mmol, 1.30 equiv) 및 DIEA (339 mg, 2.62 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 이후 실온에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 상기 잔사는 30 mL 에틸 아세테이트로 희석되었다. 상기 혼합물은 브라인(4 x 10mL)으로 세척되었고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에 제거되었고, 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 (5% 내지 25% 그래디언트)으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-2-tert-부틸-4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온 (700 mg, 95%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z =381.2 [M+H]+ .
3-([[(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]아미노] 메틸 )-5- tert - 부틸티오펜 -2- 카복실산
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-2-tert-부틸-4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온 (700 mg, 1.74 mmol, 1.00 equiv) 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(557.98 mg, 2.09 mmol, 1.20 equiv), KOAc (359.40 mg, 3.48 mmol, 2.00 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (149.53 mg, 0.18 mmol, 0.10 equiv)는 실온에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 내에 혼합되었다. 얻어진 용액은 이후 70℃에서 16 h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 잔사는 석유에테르 중 에틸아세테이트(5% 내지 50% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼으로 정제되어 2-tert-부틸-5-[[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온 (300 mg. 40%)을 노란색 고체로 얻었다.
2- tert -부틸-5-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 메틸 )- 4H,5H,6H - 티에노[2,3-c]피롤 -6-온
2-tert-부틸-5-([2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온 23 mg (11 % , 3 단계 동안)은, 방법 2J, 1G 및 15P을 사용하여, 2-tert-부틸-5-[[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민, 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드로부터 제조되었다. HPLC: 98.9% 순도. MS: m/z = 501.1 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 8.30-8.29 (m, 2H), 8.17-8.14 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
반응식 44
Figure 112017043060904-pct00195
실시예 93. 2- 시클로프로필 -5-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 메틸 )- 4H,5H,6H - 티에노[2,3-c]피롤 -6-온 (93)
Figure 112017043060904-pct00196
메틸 3-( 브로모메틸 )티오펜-2- 카복실레이트
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 메틸 3-메틸티오펜-2-카복실레이트 (10g, 64.02 mmol, 1.00 equiv)은 CCl4 (120 mL) 내에 용해되었고, 여기에 NBS (17.09 g, 96.03 mmol, 1.50 equiv) 및 AIBN (2.103 g, 12.81 mmol, 0.20 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 이후 80℃에서 16 h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 반응은 50 mL 물로 종결되고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(5% 내지 30% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어,메틸 3-(브로모메틸)티오펜-2-카복실레이트 (12 g, 80%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z =235.1 [M+H]+ .
메틸 3-( 아미노메틸 )티오펜-2- 카복실레이트
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 250mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 메틸 3-(브로모메틸)티오펜-2-카복실레이트 (7 g, 29.77 mmol, 1.00 equiv)는 실온에서 메탄올 중 NH3(7N, 100 mL) 내에 용해되었다. 얻어진 용액은 이후 실온에서 2h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어, 메틸 3-(아미노메틸)티오펜-2-카복실레이트 (3.2 g, 63%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z =172.0 [M+H]+ .
4H,5H,6H - 티에노[2,3-c]피롤 -6-온
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 500mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 메틸 3-(아미노메틸)티오펜-2-카복실레이트 (2.2 g, 12.85 mmol, 1.0 equiv)은 메탄올 (300 mL) 내에 용해되었고, 여기에 포타슘 카보네이트 (3.552 g, 25.70 mmol, 2.0 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 이후 80℃에서 16h 동안 교반되었더. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 50 mL 물로 희석되고, 에틸아세테이트(3x100mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는
디클로로메탄 중 메탄올(5% 내지 10% 그래디언트)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온 (1.1 g, 62%)을 백색 고체로 얻었다.
2- 브로모 - 4H,5H,6H - 티에노[2,3-c]피롤 -6-온
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온 (1 g, 7.19 mmol, 1.00 equiv)은, 실온에서 물 (2 mL) 및 AcOH (10 mL)의 혼합물 내에 용해되었고, 여기에 Br2 (1.72 g, 10.78 mmol, 1.50 equiv)을 실온에서 적가하였다. 얻어진 용액 실온에서 2h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(5% 내지 10% 그래디언트)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 2-브로모-4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온 1.3 g (83%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z =218.0 [M+H]+ .
2- 시클로프로필 - 4H,5H,6H - 티에노[2,3-c]피롤 -6-온
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 30mL 밀봉된 튜브 내에서, 2-브로모-4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온 (1.200 g, 5.50 mmol, 1.00 equiv), 시클로프로필보론산 (567 mg, 6.60 mmol, 1.20 equiv), Pd(dppf)Cl2 (403 mg, 0.55 mmol, 0.10 equiv) 및 포타슘 카보네이트 (1.521 g, 11.01 mmol, 2.00 equiv)은 실온에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (15 mL) 내에서 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 80℃에서 30min 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 60 mL 에틸 아세테이트으로 희석되고, 물 (3 x 10mL)로 세척되었다. 유기층은 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(5% 내지 10% 그래디언트)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 2-시클로프로필-4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온 (950 mg, 95%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z =180.2 [M+H]+ .
5-[(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-2- 시클로프로필 - 4H,5H,6H - 티에노[2,3-c]피롤 -6-온
0℃에서, 질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 100mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 2-시클로프로필-4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온 (1.000 g, 5.58 mmol, 1.00 equiv)은 테트라히드로푸란(20mL) 내에 용해되었고, 여기에 소듐 히드라이드 (오일 중 60%, 245 mg, 6.13 mmol, 1.10 equiv)을 느리게 첨가하였다. 상기 혼합물은 0℃에서 15min 동안 교반되었고, 이후 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (1.644 g, 6.14 mmol, 1.10 equiv)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온까지 가온되고, 실온에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 반응은 20 mL 물로 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 20mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 석유에테르 중 에틸아세테이트(5% 내지 50% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼으로 정제되어, 5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-2-시클로프로필-4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온 (800 mg, 39%) 을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z =366.1 [M+H]+ .
2- 시클로프로필 -5-[[2- 플루오로 -4-( 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐]메틸]-4H,5H,6H-티에노 [2,3-c]피롤-6-온
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-2-시클로프로필-4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온 (800 mg, 2.18 mmol, 1.00 equiv), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(832. mg, 3.28 mmol, 1.50 equiv), Pd(dppf)Cl2 (159.8 mg, 0.22 mmol, 0.10 equiv) 및 포타슘 카보네이트 (603. mg, 4.37 mmol, 2.00 equiv)는 디옥산 (20 mL) 내에 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 100℃에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(5% 내지 10% 그래디언트)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 2-시클로프로필-5-[[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온 (700 mg, 78%)을 노란색 고체로 얻었다.
2- 시클로프로필 -5-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐] 메틸 )- 4H,5H,6H - 티에노[2,3-c]피롤 -6-온
2-시클로프로필-5-([2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온 20 mg (9 % , 3 단계 동안)은, 방법 2J, 1G 및 19S을 사용하여, 2-시클로프로필-5-[[2-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]-4H,5H,6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민, 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드로부터 제조되었다. HPLC: 97.7% 순도. MS: m/z = 485.1 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.41 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31-8.28 (m, 2H), 8.18-8.14 (m, 2H), 7.53-7.41 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H).
반응식 45
Figure 112017043060904-pct00197
실시예 95. 1-[2- 메틸 -3-(2-[4-[(모르폴린-4-일) 카보닐 ]페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)페닐]-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (95)
방법 63Z: 1-(3- 브로모 -2- 메틸페닐 )-3-(2,2- 디에톡시에틸 ) 우레아
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 3-브로모-2-메틸아닐린 (2.00 g, 10.75 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (2.24 ml 3.00 equiv)은 테트라히드로푸란 (25 ml) 내에 용해되었고, 여기에 트리포스겐 (1.59 g, 5.36 mmol, 0.50 equiv)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액은 0℃에서 3h 동안 교반되었고, 이후 2,2-디에톡시에탄-1-아민 (1.72 g, 12.91 mmol, 1.20 equiv) 및 TEA (2.24 ml 3.00 equiv)을 연속해서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 이후 실온에서 추가 18h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 10mL 물에 의해 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 아세톤(10% 내지 50% 그래디언트)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-(2,2-디에톡시에틸)우레아 (1.3 g, 35%)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 345.2 [M+H]+.
1-(3- 브로모 -2- 메틸페닐 )-2,3- 디히드로 -1H- 이미다조l -2-온
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-(2,2-디에톡시에틸)우레아 (1.20 g, 3.48 mmol, 1.00 equiv)은 황산 용액 (2 N, 10 mL) 내에 용해되었다. 얻어진 용액은 80℃에서 6h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되고, 상기 혼합물의 pH 값은 소듐 바이카보네이트을 사용하여 9로 조절되었다. 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출되었고, 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (800 mg, 91%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 253.0 [M+H]+.
1-(3- 브로모 -2- 메틸페닐 )-3-(4- 메틸페닐 )-2,3- 디히드로 -1H- 이미다조l -2-온
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (300 mg, 1.19 mmol, 1.00 equiv), 1-요오도-4-메틸벤젠 (439.4 mg, 2.02 mmol, 1.70 equiv), (2-아미노에틸) 디메틸아민 (62.7 mg, 0.71 mmol, 0.60 equiv), Cs2CO3 (656.5 mg, 2.02 mmol, 1.70 equiv) 및 CuI (56.4 mg, 0.30 mmol, 0.25 equiv)은 실온에서 디옥산 (5 ml) 내에서 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 이후 120℃에서 18h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 10mL 물로 희석되고, 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 (1% 내지 20% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (200 mg, 49%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z =343.2[M+H]+.
1-[2- 메틸 -3-( 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐]-3-(4- 메틸페닐 )-2,3- 디히드로 -1H-이미다조l-2-온
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 10 mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (200.0 mg, 0.58 mmol, 1.00 equiv), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (222.0 mg, 0.87 mmol, 1.50 equiv), Pd(dppf)Cl2 (42.6 mg, 0.06 mmol, 0.10 equiv) 및 KOAc (379.7 mg, 1.17 mmol, 2.00 equiv)은 실온에서 디옥산 (5 ml) 내에서 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 이후 110℃에서 18 h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 5mL 물로 희석되고, 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고,, 감압하에서 농축되어 1-[2-메틸-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (250 mg, crude)을 갈색 오일로 얻었다.
1-[3-(2-아미노-3- 니트로피리딘 -4-일)-2- 메틸페닐 ]-3-(4- 메틸페닐 )-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-[2-메틸-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (100.0 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv), 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (66.7 mg, 0.38 mmol, 1.50 equiv), Pd(PCy3)2Cl2 (35 mg, 0.05 mmol, 0.18 equiv) 및 Cs2CO3 (167.0 mg, 0.51 mmol, 2.00 equiv)가 실온에서 디옥산 (5 ml) 내에 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 이후 120℃에서 18h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 5mL 물로 희석되고, 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고 및 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 (1% 내지 20% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 1-[3-(2-아미노-3-니트로피리딘-4-일)-2-메틸페닐]-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (80 mg, 78% , 2 단계 동안)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z =402.2[M+H]+.
1-[2- 메틸 -3-(2-[4-[(모르폴린-4-일) 카보닐 ]페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)페닐]-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온
1-[2-메틸-3-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 30mg (14 % , 2 단계 동안)은 방법 1G 및 1H을 사용하여, 1-[3-(2-아미노-3-니트로피리딘-4-일)-2-메틸페닐]-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온, 4-[(모르폴린-4-일)카보닐] 벤즈알데히드로부터 제조되었다. HPLC: 98.2% 순도. MS: m/z =571.1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (s, 1H), 8.39-8.33 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 7H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.79-3.68 (m, 6H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
반응식 46
Figure 112017043060904-pct00198
실시예 96. 1-[2-( 히드록시메틸 )-3-(2-[4-[(모르폴린-4-일) 카보닐 ]페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 페닐]-3-(4- 메틸페닐 )-2,3- 디히드로 -1H- 이미다조l -2-온 (96)
Figure 112017043060904-pct00199
3-(2,2- 디에톡시에틸 )-1-(4- 메틸페닐 ) 우레아
3-(2,2-디에톡시에틸)-1-(4-메틸페닐)우레아 1.5 g (30%)은 방법 63Z 을 사용하여, 4-메틸아닐린, 2,2-디에톡시에탄-1-아민으로부터 제조되었다. MS: m/z =267.2 [M+H]+.
1-(4- 메틸페닐 )-2,3- 디히드로 -1H- 이미다조l -2-온
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 3-(2,2-디에톡시에틸)-1-(4-메틸페닐)우레아 (800 mg, 3.00 mmol, 1.00 equiv)은 실온에서 황산 용액 (0.5 N, 10 mL) 내에서 용해되었다. 얻어진 용액은 이후 실온에서 6h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되고, 상기 혼합물의 pH 값은, 소듐 바이카보네이트을 가지고 9로 조절되었다. 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출되었고, 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어, 1-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 200 mg (38%)을 갈색 오일로 얻었다. MS: m/z =174.2 [M+H]+.
2- 브로모 -6-[3-(4- 메틸페닐 )-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이미다조l -1-일] 벤즈알데히드
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (200 mg, 1.15 mmol, 1.00 equiv), (2-아미노에틸) 디메틸아민 (60.7 mg, 0.69 mmol, 0.60 equiv), 2,6-디브로모벤즈알데히드 (515.1 mg, 1.95 mmol, 1.70 equiv), Cs2CO3 (635.9 mg, 1.95 mmol, 1.70 equiv) 및 CuI (54.6 mg, 0.29 mmol, 0.25 equiv)가 디옥산 (5 mL) 내에서 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 이후 120℃에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되고, 10mL 물로 희석되고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 20% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어 2-브로모-6-[3-(4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조l-1-일]벤즈알데히드 (300 mg, 73%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z =357.0 [M+H]+.
1-[3- 브로모 -2-( 히드록시메틸 )페닐]-3-(4- 메틸페닐 )-2,3- 디히드로 -1H- 이미다조l -2-온
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2-브로모-6-[3-(4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조l-1-일]벤즈알데히드 (200 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv)는 메탄올 (20 mL) 내에 용해되고, 여기에 NaBH4 (40 mg, 1.00 mmol, 1.79 equiv)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 이후 실온에서 16 h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 10mL 물에 의해 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로에탄(3 x 10ml)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어, 1-[3-브로모-2-히드록시메틸)페닐]-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (180 mg, 89%)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z =359.0 [M+H]+.
1-(3- 브로모 -2-[[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 메틸 ]페닐)-3-(4- 메틸페닐 )-2,3- 디히드로 -1H-이미다조l-2-온
50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1H-이미다졸 (113.7 mg, 1.67 mmol, 2.00 equiv) 및 1-[3-브로모-2-(히드록시메틸)페닐]-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l -2-온 (300 mg, 0.84 mmol, 1.00 equiv)은 디클로로메탄 (10 ml) 내에 용해시키고, 여기에 TBSCl (188.8 mg, 1.25 mmol, 1.50 equiv)을 실온에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액 이후 실온에서 18h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 10mL 물로 희석되고, 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 (1% 내지 20% 그래디언트)을 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 1-(3-브로모-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시] 메틸]페닐)-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (200 mg, 51%)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z =472.2 [M+H]+.
1-(2-[[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-( 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(3-브로모-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]페닐)-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (200 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (160.9 mg, 0.63 mmol, 1.50 equiv), Pd(dppf)Cl2 (30.9mg, 0.04 mmol, 0.10 equiv) 및 KOAc (82.91 mg, 0.84 mmol, 2.00 equiv)이 실온에서 디옥산 (10 ml) 내에 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 이후 100℃에서 1h 동안 마이크로웨이브로 조사되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되고, 10mL 물로 희석되고, 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(1% 내지 20% 그래디언트)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 1-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(4-메틸페닐) -2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온(200 mg, 91%)을 갈색 고체로 얻었다.
1-[3-(2-아미노-3- 니트로피리딘 -4-일)-2-[[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]메틸]페닐]-3-(4-메틸페닐) -2,3- 디히드로 -1H- 이미다조l -2-온
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 10mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (100mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv), 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (50 mg, 0.29 mmol, 1.50 equiv), Pd(PPh3)4 (22mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv) 및 KOAc (37.7 mg, 0.38 mmol, 2.00 equiv)은 실온에서 디옥산 (5 ml) 내에서 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 이후 120℃에서 18 h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 10mL 물로 희석되고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 20% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어 1-[3-(2-아미노-3-니트로피리딘-4-일)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]페닐]-3-(4-메틸 페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (50 mg, 49%)을 노란색 고체.로 얻었다 MS: m/z =532.4 [M+H]+.
1-(2-[[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 메틸 ]-3-(2,3- 디아미노피리딘 -4-일)페닐)-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온
1-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-3-(2,3-디아미노피리딘-4-일)페닐)-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 90 mg (95%)은, 방법 1G을 사용하여, 1-[3-(2-아미노-3-니트로피리딘-4-일)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]페닐]-3-(4-메틸페닐) -2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온으로부터 제조되었다.
1-[2- 메틸 -3-(2-[4-[(모르폴린-4-일) 카보닐 ]페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)페닐]-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-3-(2,3-디아미노피리딘-4-일)페닐)-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (90 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv)은 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 내에 용해되었고, 여기에 4-[(모르폴린-4-일)카보닐]벤즈알데히드 (87 mg, 0.40 mmol, 2.21 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 140℃에서 18 h 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 10mL 물로 희석되고, 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 20% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어 1-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-3-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일) 페닐)-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (150 mg, crude)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z =701.4 [M+H]+.
1-[2-( 히드록시메틸 )-3-(2-[4-[(모르폴린-4-일) 카보닐 ]페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 페닐]-3-(4- 메틸페닐 )-2,3- 디히드로 -1H- 이미다조l -2-온
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-(2-[[(tert-부틸디메틸 실릴)옥시]메틸]-3-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐)-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (80 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)은 테트라히드로푸란 (5 ml) 내에 용해되었고, 여기에 TBAF (59.69 mg, 0.23 mmol, 2.00 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 이후 실온에서 18h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 농축되었다. 상기 잔사는 10mL 물로 희석되고, 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 15% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 1-[2-(히드록시메틸)-3-(2-[4-[(모르폴린-4-일)카보닐]페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐]-3-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조l-2-온 (10 mg, 5% , 2 단계 동안)을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 95.1% 순도. MS: m/z = 587.2 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24-8.22 (m, 2H), 7.67-7.51 (m, 7H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83-3.57 (m, 6H), 3.56-3.35 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 97 : 5 - tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 (1-{4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-페닐}-시클로프로필)-아미드 (97)
Figure 112017043060904-pct00200
5- tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 {1-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)-페닐]-시클로프로필}-아미드
교반 막대를 갖는 20mL 바이알에 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로프로판아민 (150.00 mg; 0.58 mmol; 1.00 eq.), 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실산 (98.49 mg; 0.58 mmol; 1.00 eq.), 프로필포스포닉 무수물 (DMF 중 50%) (0.43 ml; 0.72 mmol; 1.25 eq.), 및 DIPEA (0.29 ml; 1.74 mmol; 3.00 eq.)이 용해된 DCM (5.00 ml; 78.00 mmol; 134.76 eq.)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 반응물이 교반되었다. 상기 반응 혼합물에 10 mL DCM을 첨가하였고, 상기 반응 혼합물은 20 mL 2N aq HCl, 20 mL 2N aq NaOH, 및 20 mL 브라인으로 세척되었다. 유기상은 건조(Na2SO4)되고, 농축되고, 플래쉬 크로마토그래피 (KP-sil 컬럼, 25g; 5-50% EtOAc/헥산 15 CV)로 정제되었다. 생성물 분획물을 농축하고 건조하여 30 mg (13%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 82 % 순도. MS: 412 [M+H]+
5- tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 (1-{4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-페닐}-시클로프로필)-아미드
교반 막대를 갖는 10mL 반응 튜브에 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (20.00 mg; 0.07 mmol; 1.00 eq.), 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 {1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로필}-아미드 (30.91 mg; 0.08 mmol; 1.10 eq.), 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (5.58 mg; 0.01 mmol; 0.10 eq.)을 첨가하였다. 튜브가 밀봉되고 아르곤으로 플래쉬되었다. 상기 반응 혼합물에 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (0.14 ml; 0.14 mmol; 2.00 eq.), 1M 소듐 아세테이트 (0.14 ml; 0.14 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (1.00 ml; 19.15 mmol; 280.24 eq.)을 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 반응 튜브는 아르곤으로 탈기되었고 110℃까지 2h 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 RT까지 냉각되고, 셀라이트를 통해 여과되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 플래쉬 크로마토그래피 (10g KP-sil 컬럼; 2-10% MeOH/CH2Cl2 15 CV)로 정제되었다. 감압하에서 분획물을 포함하는 생성물이 농축되고, 건조되어 16 mg (49%)의 표제 화합물을 베이지 고체로 얻었다. HPLC: 94 % 순도. MS: 483 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.38 (s, 4H).
실시예 98 : 3 - tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 (1-{4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-페닐}-시클로프로필)-아미드 (98)
Figure 112017043060904-pct00201
3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 {1-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)-페닐]-시클로프로필}-아미드
화합물 97과 유사한 방법을 통해, 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로프로판아민 (150.00 mg; 0.58 mmol; 1.00 eq.), 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산 (98.49 mg; 0.58 mmol; 1.00 eq.), 프로필포스포닉 무수물 (0.43 ml; 0.72 mmol; 1.25 eq.), 및 DIPEA (0.29 ml; 1.74 mmol; 3.00 eq.)이 용해된 DCM (5.00 ml; 78.00 mmol; 134.76 eq.)을 사용하여, 108 mg (45%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 84 % 순도. MS: 412 [M+H]+.
3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 (1-{4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-페닐}-시클로프로필)-아미드
화합물 97과 유사한 방법을 통하여, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (40.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.), 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 {1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로필}-아미드 (67.44 mg; 0.16 mmol; 1.20 eq.), 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (11.16 mg; 0.01 mmol; 0.10 eq.), 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (0.27 ml; 0.27 mmol; 2.00 eq.), 1M 소듐 아세테이트 (0.27 ml; 0.27 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (2.00 ml; 38.29 mmol; 280.24 eq.)을 사용하여, 35 mg (53%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. HPLC: 94 % 순도. MS: 483 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.41 - 1.37 (m, 13H).
실시예 99 : 6 - tert -부틸-8- 플루오로 -2-{2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질}-2H-프탈라진-1-온 (99)
Figure 112017043060904-pct00202
2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 벤질 )-6- tert -부틸-8- 플루오로 -2H- 프탈라진 -1-온
교반 막대를 갖는 20mL 반응 바이알에, 6-(tert-부틸)-8-플루오로프탈라진-1(2h)-온 (200.00 mg; 0.91 mmol; 1.00 eq.), 4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 (267.63 mg; 1.00 mmol; 1.10 eq.), 및 세슘 카보네이트 (591.75 mg; 1.82 mmol; 2.00 eq.)가 용해된 ACN (6.00 ml; 114.88 mmol; 126.50 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 바이알은 밀봉되고, 80℃까지 밤새 가열되었다. 농축되었고 플래쉬 크로마토그래피 (KP-sil 컬럼, 10g; 5-50% EtOAc/헥산s 15 CV)으로 정제되었다. 생성물 분획물이 농축되었고 건조되어 218 mg (59%)의 표제 화합물을 오렌지색 고체로 얻었다. HPLC: 97 % 순도. MS: 408 [M+H]+
6- tert -부틸-8- 플루오로 -2-[2- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)-벤질]-2H-프탈라진-1-온
교반 막대를 갖는 10mL 반응 바이알에, 2-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-6-tert-부틸-8-플루오로-2H-프탈라진-1-온 (100.00 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.), bis(피나콜레이토)디보론 (124.71 mg; 0.49 mmol; 2.00 eq.), tris(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가물 (25.42 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.), 디시클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필-비페닐-2-일)-포스판 (23.41 mg; 0.05 mmol; 0.20 eq.), 및 포타슘 아세테이트 (72.30 mg; 0.74 mmol; 3.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 바이알은 밀봉되었고, Ar로 플래쉬되었다. 여기에, 디옥산 (2.00 ml; 23.47 mmol; 95.59 eq.)을 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 Ar로 탈기되었고, 이후 교반하면서 밤새 65℃까지 가열되었다. 25g KP-sil samplet 위로 직접적으로 부하되었고, 플래쉬 크로마토그래피 (KP-sil, 25g; 0%-50% EtOAc/hex 15 CV)로 정제되었다. 생성물 분획물이 농축되었고 펌프로 건조되어 106 mg (95%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다. HPLC: 64 % 순도. MS: 455 [M+H]+.
6- tert -부틸-8- 플루오로 -2-{2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질}-2H-프탈라진-1-온
화합물 97과 유사한 방법을 통하여, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (50.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.), 6-tert-부틸-8-플루오로-2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-2H-프탈라진-1-온 (96.99 mg; 0.21 mmol; 1.25 eq.), 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (13.95 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.), 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (0.34 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.), 1M 소듐 아세테이트 (0.34 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (2.50 ml; 47.86 mmol; 280.24 eq.)을 사용하여, 53 mg (59%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. HPLC: 97 % 순도. MS: 526 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 8.51 - 8.40 (m, 2H), 8.31 - 8.21 (m, 2H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dt, J = 13.3, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.3, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 2.4 Hz, 9H).
실시예 100 : 6 - tert -부틸-2-{2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질}-3,4-디히드로-2H-i이소퀴놀린-1-온 (100)
Figure 112017043060904-pct00203
2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 벤질 )-6- tert -부틸-3,4- 디히드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
화합물 99과 유사한 방법을 통해, 6-tert-부틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2h)-온 (125.00 mg; 0.61 mmol; 1.00 eq.), 4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 (181.22 mg; 0.68 mmol; 1.10 eq.), 및 세슘 카보네이트 (0.05 ml; 0.68 mmol; 1.10 eq.)가 용해된 ACN (5.00 ml; 95.73 mmol; 155.68 eq.)을 사용하여, 58 mg (24%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 92 % 순도. MS: 391 [M+H]+.
6- tert -부틸-2-[2- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-i이소퀴놀린-1-온
화합물 99과 유사한 방법을 통해, 2-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-6-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-i이소퀴놀린-1-온 (45.00 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.), bis(피나콜레이토)디보론 (58.56 mg; 0.23 mmol; 2.00 eq.), tris(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가물 (11.93 mg; 0.01 mmol; 0.10 eq.), 디시클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필-비페닐-2-일)-포스판 (10.99 mg; 0.02 mmol; 0.20 eq.), 및 포타슘 아세테이트 (33.95 mg; 0.35 mmol; 3.00 eq.)이 용해된 디옥산 (2.00 ml; 23.47 mmol; 203.57 eq.)을 사용하여, 40 mg (79%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다. HPLC: 88 % 순도. MS: 438 [M+H]+.
6- tert -부틸-2-{2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질}-3,4-디히드로-2H-i이소퀴놀린-1-온
화합물 97과 유사한 방법을 통하여, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (25.00 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.), 6-tert-부틸-2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-i이소퀴놀린-1-온 (42.95 mg; 0.10 mmol; 1.15 eq.), 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (6.97 mg; 0.01 mmol; 0.10 eq.). 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (0.17 ml; 0.17 mmol; 2.00 eq.), 1M 소듐 아세테이트 (0.17 ml; 0.17 mmol; 2.00 eq.), 및 CAN을 사용하여, 18 mg (41%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다. HPLC: 99 % 순도. MS: 509 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H).
실시예 101 : N-{2- 메틸 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질}-옥살아미드 (101)
Figure 112017043060904-pct00204
3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 4- 브로모 -2- 메틸 - 벤질아미드
화합물 97과 유사한 방법을 통하여, (4-브로모-2-메틸페닐)메탄아민 (200.00 mg; 1.00 mmol; 1.00 eq.), 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산 (170.10 mg; 1.00 mmol; 1.00 eq.), DMF 중 50% 프로필포스포닉 무수물(0.74 ml; 1.25 mmol; 1.25 eq.), DIPEA (0.50 ml; 3.00 mmol; 3.00 eq.), 및 DCM (8.00 ml; 124.80 mmol; 124.85 eq.)을 사용하여, 161 mg (46%)의 표제 화합물을 흐린 노란색 오일로 얻었다. HPLC: 100 % 순도. MS: 353 [M+H]+.
3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 2- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)-벤질아미드
화합물 99과 유사한 방법을 통해, 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 4-브로모-2-메틸-벤질아미드 (160.00 mg; 0.45 mmol; 1.00 eq.), bis(피나콜레이토)디보론 (230.71 mg; 0.91 mmol; 2.00 eq.), tris(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가물 (47.02 mg; 0.05 mmol; 0.10 eq.), 디시클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필-비페닐-2-일)-포스판 (43.31 mg; 0.09 mmol; 0.20 eq.), 및 포타슘 아세테이트 (133.74 mg; 1.36 mmol; 3.00 eq.)가 용해된 디옥산 (4.00 ml; 46.94 mmol; 103.34 eq.)을 사용하여, 122 mg (67%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다. HPLC: 66 % 순도. MS: 400 [M+H]+.
N-{2- 메틸 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]- 벤질 }- 옥살아미드
교반 막대를 갖는 10mL 반응 튜브에, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (60.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.), 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질아미드 (122.76 mg; 0.31 mmol; 1.50 eq.), 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (16.74 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.)을 첨가하였다. 상기 튜브는 밀봉되었고, Ar로 플래쉬되었다. 상기 반응 혼합물에, 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (0.41 ml; 0.41 mmol; 2.00 eq.), 1M 소듐 아세테이트 (0.41 ml; 0.41 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (2.50 ml; 47.86 mmol; 233.54 eq.)을 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 반응 튜브는 Ar로 탈기되었고 마이크로웨이브 반응기 내에서 1h 동안 130℃까지 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되었고, 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (10g KP-sil 컬럼; 2-10% MeOH/CH2Cl2 20 CV)로 정제되었다. 생성물 분획물이 농축되고 펌프로 건조되어, 28 mg (35%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. HPLC: 100 % 순도. MS: 390 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 9.22 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
실시예 102 : N-(1-{2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-페닐}-1-메틸-에틸)-옥살아미드 (102)
Figure 112017043060904-pct00205
3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 [1-(4- 브로모 -2- 플루오로 -페닐)-1- 메틸 -에틸]-아미드
화합물 97과 유사한 방법을 통하여, 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)프로판-2-아민 (200.00 mg; 0.86 mmol; 1.00 eq.), 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산 (146.64 mg; 0.86 mmol; 1.00 eq.), DNF 중 50% 프로필포스포닉 무수물 (0.64 ml; 1.08 mmol; 1.25 eq.), 및 DIPEA (0.43 ml; 2.59 mmol; 3.00 eq.)이 용해된 DCM (8.00 ml; 124.80 mmol; 144.83 eq.)을 사용하여, 132 mg (40%)의 표제 화합물을 오프-화이트색 고체로 얻었다. HPLC: 100 % 순도. MS: 385 [M+H]+.
3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 {1-[2- 플루오로 -4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-아미드
화합물 99과 유사한 방법을 통해, 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 [1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드 (130.00 mg; 0.34 mmol; 1.00 eq.), bis(피나콜레이토)디보론 (171.83 mg; 0.68 mmol; 2.00 eq.), tris(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가물 (35.02 mg; 0.03 mmol; 0.10 eq.), 디시클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필-비페닐-2-일)-포스판 (32.26 mg; 0.07 mmol; 0.20 eq.), 및 포타슘 아세테이트 (99.61 mg; 1.01 mmol; 3.00 eq.)이 용해된 디옥산 (3.00 ml; 35.21 mmol; 104.06 eq.)을 사용하여, 125 mg (86%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. HPLC: 65 % 순도. MS: 431 [M+H]+.
N-(1-{2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-페닐}-1-메틸-에틸)-옥살아미드
화합물 101과 유사한 방법으로, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (55.00 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.), 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 {1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-아미드 (121.55 mg; 0.28 mmol; 1.50 eq.), 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (15.34 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.), 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (0.38 ml; 0.38 mmol; 2.00 eq.), 소듐 아세테이트 (0.38 ml; 0.38 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (2.50 ml; 47.86 mmol; 254.77 eq.)을 사용하여, 43 mg (54%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. HPLC: 100 % 순도. MS: 422 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 - 7.95 (m, 4H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.75 (s, 6H).
실시예 103 : 5 - tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2- 메틸 -4-[2-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (103)
Figure 112017043060904-pct00206
5- tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 4- 브로모 -2- 메틸 - 벤질아미드
화합물 97과 유사한 방법을 통하여, (4-브로모-2-메틸페닐)메탄아민 (200.00 mg; 1.00 mmol; 1.00 eq.), 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실산 (170.10 mg; 1.00 mmol; 1.00 eq.), 50% 프로필포스포닉 무수물이 용해된 DMF (0.74 ml; 1.25 mmol; 1.25 eq.), 및 DIPEA (0.50 ml; 3.00 mmol; 3.00 eq.)이 용해된 DCM (8.00 ml; 124.80 mmol; 124.85 eq.)을 사용하여, 175 mg (50%)의 표제 화합물을 흐린 노란색 오일로 얻었다. HPLC: 100 % 순도. MS: 353 [M+H]+.
5- tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)-벤질아미드
화합물 99과 유사한 방법을 통해, 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 4-브로모-2-메틸-벤질아미드 (170.00 mg; 0.48 mmol; 1.00 eq.), bis(피나콜레이토)디보론 (245.12 mg; 0.97 mmol; 2.00 eq.), tris(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가물 (49.96 mg; 0.05 mmol; 0.10 eq.), 디시클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필-비페닐-2-일)-포스판 (46.02 mg; 0.10 mmol; 0.20 eq.), 및 포타슘 아세테이트 (142.10 mg; 1.45 mmol; 3.00 eq.)이 용해된 디옥산 (4.50 ml; 52.81 mmol; 109.42 eq.)을 사용하여, 213 mg (111%)의 표제 화합물을 노란색 오일로 얻었다. HPLC: 78 % 순도. MS: 400 [M+H]+.
5- tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2- 메틸 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드
화합물 97과 유사한 방법을 통하여, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (60.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.), 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질아미드 (122.76 mg; 0.31 mmol; 1.50 eq.), 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (16.74 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.), 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (0.41 ml; 0.41 mmol; 2.00 eq.), 1M 소듐 아세테이트 (0.41 ml; 0.41 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (2.50 ml; 47.86 mmol; 233.54 eq.)을 사용하여, 61 mg (63%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다. HPLC: 96 % 순도. MS: 471 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 9.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.30 - 8.23 (m, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
실시예 104: 5 - tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 (1-{2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-페닐}-1-메틸-에틸)-아미드 (104)
Figure 112017043060904-pct00207
5- tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 [1-(4- 브로모 -2- 플루오로 -페닐)-1- 메틸 -에틸]-아미드
화합물 97.1과 유사한 방법을 통해, 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)프로판-2-아민 (200.00 mg; 0.86 mmol; 1.00 eq.), 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실산 (146.64 mg; 0.86 mmol; 1.00 eq.), 50% 프로필포스포닉 무수물이 용해된 DMF (0.64 ml; 1.08 mmol; 1.25 eq.), 및 DIPEA (0.43 ml; 2.59 mmol; 3.00 eq.)이 용해된 DCM (8.00 ml; 124.80 mmol; 144.83 eq.)을 사용하여, 113 mg (34%)의 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다. HPLC: 94 % 순도. MS: 385 [M+H]+.
화합물 99.2와 유사한 방법을 통해, 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 [1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드 (110.00 mg; 0.29 mmol; 1.00 eq.), bis(피나콜레이토)디보론 (145.39 mg; 0.57 mmol; 2.00 eq.), tris(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가물 (29.63 mg; 0.03 mmol; 0.10 eq.), 디시클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필-비페닐-2-일)-포스판 (27.29 mg; 0.06 mmol; 0.20 eq.), 및 포타슘 아세테이트 (84.29 mg; 0.86 mmol; 3.00 eq.)이 용해된 디옥산 (3.00 ml; 35.21 mmol; 122.99 eq.)을 사용하여, 123 mg (100%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. HPLC: 90 % 순도. MS: 432 [M+H]+.
5- tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 (1-{2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-페닐}-1-메틸-에틸)-아미드
화합물 97과 유사한 방법을 통하여, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (55.00 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.), 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 {1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-아미드 (121.55 mg; 0.28 mmol; 1.50 eq.), 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (15.34 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.), 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (0.38 ml; 0.38 mmol; 2.00 eq.), 1M 소듐 아세테이트 (0.38 ml; 0.38 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (2.50 ml; 47.86 mmol; 254.77 eq.)을 사용하여, 49 mg (52%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. HPLC: 100 % 순도. MS: 503 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.24 - 8.12 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.80 (s, 6H), 1.39 (s, 9H).
실시예 105 : 3 - tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 3- 히드록시메틸 -4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (105)
Figure 112017043060904-pct00208
3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 (1-히드록시-1,3- 디히드로 - 벤조[c][1,2]옥사보롤 -5-일메틸)-아미드
교반 막대를 갖는 20mL 반응 바이알에, 2,1-벤족사보롤-5-메탄아민, 1,3-디히드로-1-히드록시- (200.00 mg; 1.23 mmol; 1.00 eq.), 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산 (261.02 mg; 1.53 mmol; 1.25 eq.) 및 PyBrop (715.08 mg; 1.53 mmol; 1.25 eq.)를 첨가하였다. 바이알은 밀봉되고 Ar로 플래쉬되었다. 이 혼합물에, DMF (8.00 ml; 103.76 mmol; 84.55 eq.) 및 n,n-디이소프로필에틸아민 (610.00 ㎕; 3.68 mmol; 3.00 eq.)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 12 h 동안 교반되었고, 이후 30 mL 물 내로 부었다. 상기 혼합물은 20 mL EtOAc (3x)로 추출되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (25g 15 uM PF-Sil 컬럼, 2-10% MeOH/CH2Cl2 15 CV. 40 mL/min)로 정제되었다. 생성물 분획물이 농축되고 건조되어 180 mg (47%)의 표제 화합물을 흐린 노란색 오일로 얻었다. HPLC: 95 % 순도. MS: 316 [M+H]+.
3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 3- 히드록시메틸 -4-[2-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드
교반 막대를 갖는 10mL 반응 튜브에, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (60.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.), 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산(1-히드록시-1,3-디히드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일메틸)-아미드 (96.88 mg; 0.31 mmol; 1.50 eq.), 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (16.74 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.)을 첨가하였다. 상기 튜브는 밀봉되었고, Ar로 플래쉬되었다. 상기 반응 혼합물에 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (0.41 ml; 0.41 mmol; 2.00 eq.), 1M 소듐 아세테이트 (0.41 ml; 0.41 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (2.50 ml; 47.86 mmol; 233.54 eq.)을 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 반응 튜브는 Ar으로 탈기되었고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 1h 동안 130℃까지 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고 농축되었다. HPLC. (Interchim prep HPLC: C-18 (10um), 30x150mm, 0.1% NH4OH 변형된 이동상 (A = 물, B = ACN), 방법 35% ACN 등장액이 1min 동안 램프에서 80% ACN으로 12min 동안 60mL/min의 속도로 정제되어, 33 mg (33%)의 표제 화합물을 오프-화이트색 고체로 얻었다. HPLC: 100 % 순도. MS: 487 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 9.98 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
실시예 106 : 4 - tert -부틸-N-(1-{2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-페닐}-1-메틸-에틸)-벤즈아미드 (106)
Figure 112017043060904-pct00209
N-[1-(4- 브로모 -2- 플루오로 -페닐)-1- 메틸 -에틸]-4- tert -부틸-벤즈아미드
교반 막대를 갖는 20mL 반응 바이알에, 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)프로판-2-아민 (150.00 mg; 0.65 mmol; 1.00 eq.) 및 소듐 바이카보네이트 (135.73 mg; 1.62 mmol; 2.50 eq.)이 현탁된 물 (0.15 ml; 8.33 mmol; 12.88 eq.) 및 THF (1.50 ml; 18.51 mmol; 28.65 eq.)을 첨가하였다. 0℃까지 냉각되었다. 4-tert-부틸-벤조일 클로라이드 (129.22㎕; 0.71 mmol; 1.10 eq.)을 첨가하고, 밤새 교반하면서 RT까지 느리게 가온하였다. 감압하에서 농축되고, 플래쉬 크로마토그래피 (10 g KP-Sil 컬럼, 20-70% EtOAc/헥산)을 사용하여 정제되었다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물이 수집되고, 농축되었고, 건조되어 183 mg (72%)의 표제 화합물을 오프-화이트색 고체로 얻었다. HPLC: 100 % 순도. MS: 393 [M+H]+.
4-( tert -부틸)-N-(2-(2- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)프로판-2-일)벤즈아미드
화합물 99과 유사한 방법을 통해, N-[1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-4-tert-부틸-벤즈아미드 (100.00 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.), bis(피나콜레이토)디보론 (129.46 mg; 0.51 mmol; 2.00 eq.), tris(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가물 (26.38 mg; 0.03 mmol; 0.10 eq.), 디시클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필-비페닐-2-일)-포스판 (24.30 mg; 0.05 mmol; 0.20 eq.), 및 포타슘 아세테이트 (75.05 mg; 0.76 mmol; 3.00 eq.)이 용해된 디옥산 (2.50 ml; 29.34 mmol; 115.10 eq.)을 사용하여, 219 mg의 표제 화합물을 갈색 왁스로 얻었다. HPLC: 75 % 순도. MS: 440 [M+H]+.
4- tert -부틸-N-(1-{2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-페닐}-1-메틸-에틸)-벤즈아미드
화합물 97과 유사한 방법을 통하여, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (50.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.), 4-tert-부틸-N-{1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-벤즈아미드 (112.56 mg; 0.26 mmol; 1.50 eq.), 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (13.95 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.), 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (0.34 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.), 소듐 아세테이트 (0.34 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (2.50 ml; 47.86 mmol; 280.24 eq.)을 사용하여, 44 mg (50%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. HPLC: 97 % 순도. MS: 511 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 8.46 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.30 (s, 9H).
실시예 107 : 4 - tert -부틸-N-{2- 메틸 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질}-벤즈아미드 (107)
Figure 112017043060904-pct00210
N-(4- 브로모 -2- 메틸 - 벤질 )-4- tert -부틸-벤즈아미드
화합물 106과 유사한 방법을 통해, (4-브로모-2-메틸페닐)메탄아민 (150.00 mg; 0.75 mmol; 1.00 eq.) 및 소듐 바이카보네이트 (157.45 mg; 1.87 mmol; 2.50 eq.)이 현탁된 물 (0.15 ml; 8.33 mmol; 11.11 eq.) 및 THF (1.50 ml; 18.51 mmol; 24.70 eq.)을 사용하여, 179 mg (66%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 100 % 순도. MS: 361 [M+H]+.
4- tert -부틸-N-[2- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)- 벤질 ]-벤즈아미드
화합물 99과 유사한 방법을 통해, N-(4-브로모-2-메틸-벤질)-4-tert-부틸-벤즈아미드 (100.00 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.), bis(피나콜레이토)디보론 (140.96 mg; 0.56 mmol; 2.00 eq.), tris(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 첨가물 (28.73 mg; 0.03 mmol; 0.10 eq.), 디시클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필-비페닐-2-일)-포스판 (26.46 mg; 0.06 mmol; 0.20 eq.), 및 포타슘 아세테이트 (81.72 mg; 0.83 mmol; 3.00 eq.)이 용해된 디옥산 (2.50 ml; 29.34 mmol; 105.71 eq.)을 사용하여, 195 mg (172%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. HPLC: 80 % 순도. MS: 408 [M+H]+.
4- tert -부틸-N-{2- 메틸 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질}-벤즈아미드
화합물 97과 유사한 방법을 통하여, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (50.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.), 4-tert-부틸-N-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-벤즈아미드 (104.36 mg; 0.26 mmol; 1.50 eq.), 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (13.95 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.), 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (0.34 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.), 1M 소듐 아세테이트 (0.34 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (2.50 ml; 47.86 mmol; 280.24 eq.)을 사용하여, 42 mg (51%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. HPLC: 100 % 순도. MS: 479 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
실시예 108 : 4 - tert -부틸-N-{4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2-트리플루오로메틸-벤질}-벤즈아미드 (108)
Figure 112017043060904-pct00211
N-(4- 브로모 -2- 트리플루오로메틸 - 벤질 )-4- tert -부틸-벤즈아미드
화합물 106과 유사한 방법을 통해, [4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 (62.50 ㎕; 0.39 mmol; 1.00 eq.), 소듐 바이카보네이트 (82.67 mg; 0.98 mmol; 2.50 eq.)이 현탁된 물 (0.10 ml; 5.55 mmol; 14.10 eq.) 및 THF (1.00 ml; 12.34 mmol; 31.36 eq.)을 사용하여, 114 mg (70%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 98 % 순도. MS: 415 [M+H]+.
4- tert -부틸-N-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)-2- 트리플루오로메틸 -벤질]-벤즈아미드
화합물 99과 유사한 방법을 통해, N-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-벤질)-4-tert-부틸-벤즈아미드 (110.00 mg; 0.27 mmol; 1.00 eq.), bis(피나콜레이토)디보론 (134.86 mg; 0.53 mmol; 2.00 eq.), tris(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 첨가물 (27.49 mg; 0.03 mmol; 0.10 eq.), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (25.32 mg; 0.05 mmol; 0.20 eq.), 및 포타슘 아세테이트 (78.18 mg; 0.80 mmol; 3.00 eq.)이 용해된 디옥산 (2.00 ml; 23.47 mmol; 88.40 eq.)을 사용하여, 150 mg (122%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다. MS: 462 [M+H]+.
4- tert -부틸-N-{4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2-트리플루오로메틸-벤질}-벤즈아미드
화합물 97과 유사한 방법을 통하여, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (50.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.), 4-tert-부틸-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2-트리플루오로메틸-벤질]-벤즈아미드 (102.43 mg; 0.22 mmol; 1.30 eq.), 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (13.95 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.), 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (0.34 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.), 1M 소듐 아세테이트 (0.34 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (2.50 ml; 47.86 mmol; 280.24 eq.)을 사용하여, 39 mg (43%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. HPLC: 97 % 순도. MS: 533 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 9.15 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
실시예 109 : 5 - tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 4-[2-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (109)
Figure 112017043060904-pct00212
7- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘
교반 막대를 갖는 100mL 압력 플라스크에, 2-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1500.00 mg; 6.45 mmol; 1.00 eq.), 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (1611.07 mg; 7.74 mmol; 1.20 eq.), 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (790.41 mg; 0.97 mmol; 0.15 eq.)을 첨가하였다. 플라스크가 밀봉되었고, Ar로 플래쉬되었다. 상기 반응 혼합물에 포타슘 포스페이트, 이염기성 (12.91 ml; 12.91 mmol; 2.00 eq.), 소듐 아세테이트 (12.91 ml; 12.91 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (40.00 ml; 765.84 mmol; 118.69 eq.)을 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 반응 플라스크는 Ar으로 탈기되었고, 나사이가 있는 테플론 압력 캡으로 밀봉되었고, 2h 동안 120℃까지 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 RT까지 냉각되었고, 셀라이트를 통해 여과되었고, 디클로로메탄으로 세척되었다. 감압하에서 농축되고, 상기 잔사는 플래쉬 크로마토그래피 (15 uM 200g 실리카 컬럼; 5-20% MeOH/CH2Cl2 10 CV.)으로 정제되었다. 분획물을 포함하는 생성물이 농축되고, 건조되어 795 mg (53%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다. HPLC: 98 % 순도. MS: 234 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질아민
화합물 97과 유사한 방법을 통하여, 7-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (250.00 mg; 1.07 mmol; 1.00 eq.), 4-아미노메틸페닐보론산, 피나콜 에스테르, hcl (374.96 mg; 1.39 mmol; 1.30 eq.), 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (87.38 mg; 0.11 mmol; 0.10 eq.) 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (3.21 ml; 3.21 mmol; 3.00 eq.), 1M 소듐 아세테이트 (3.21 ml; 3.21 mmol; 3.00 eq.), 및 ACN (10.00 ml; 191.46 mmol; 178.94 eq.)을 사용하여, 187 mg (57%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다. HPLC: 74 % 순도. MS: 305 [M+H]+.
5- tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질아미드
교반 막대를 갖는 10mL 반응 튜브에, 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실산 (41.93 mg; 0.25 mmol; 1.25 eq.), 4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (60.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.) 및 pybop (153.89 mg; 0.30 mmol; 1.50 eq.)을 첨가하였다. 튜브가 밀봉되고 Ar로 플래쉬되었다. 이 혼합물에, DMF (2.50 ml; 32.42 mmol; 164.47 eq.) 및 n,n-디이소프로필에틸아민 (98.00 ㎕; 0.59 mmol; 3.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응은 12h 동안 RT에서 교반되었다. 20 mL의 물을 첨가하고, sep 펀넬 내로 이송되었다. 20 mL EtOAc (3x), 디클로로메탄 (1x)으로 추출되고, 브라인으로 조합된 유기층을 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (4g PF-Si-HP 15uM 컬럼; 5-10% % MeOH/CH2Cl2 15 컬럼 vol.)로 정제되었다. 생성물 분획물은 농축되고 건조되어 38 mg (42%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 98 % 순도. MS: 457 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H), 9.89 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38 - 8.05 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
실시예 110 : 4 - tert -부틸-N-{4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질}-벤즈아미드 (110)
Figure 112017043060904-pct00213
4- tert -부틸-N-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)- 벤질 ]-벤즈아미드
화합물 106과 유사한 방법을 통해, 4-아미노메틸페닐보론산, 피나콜 에스테르, hcl (250.00 mg; 0.93 mmol; 1.00 eq.), 소듐 바이카보네이트 (194.76 mg; 2.32 mmol; 2.50 eq.)이 현탁된 물 (0.40 ml; 22.20 mmol; 23.94 eq.) 및 THF (4.00 ml; 49.37 mmol; 53.24 eq.)을 사용하여, 310 mg (85%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. MS: 394 [M+H]+.
4- tert -부틸-N-{4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]- 벤질 }-벤즈아미드
화합물 97과 유사한 방법을 통하여, 7-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (30.00 mg; 0.13 mmol; 1.00 eq.), 4-tert-부틸-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-벤즈아미드 (60.60 mg; 0.15 mmol; 1.20 eq.), 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (10.49 mg; 0.01 mmol; 0.10 eq.), 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (0.26 ml; 0.26 mmol; 2.00 eq.), 1M 소듐 아세테이트 (0.26 ml; 0.26 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (1.50 ml; 38.29 mmol; 298.24 eq.)을 사용하여, 22 mg (37%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. HPLC: 100 % 순도. MS: 465 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 9.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 5H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
실시예 111 : 5 - tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (111)
Figure 112017043060904-pct00214
2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질아민
화합물 97과 유사한 방법을 통하여, 7-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (250.00 mg; 1.07 mmol; 1.00 eq.), 4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐보론산, hcl (285.73 mg; 1.39 mmol; 1.30 eq.), 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (87.38 mg; 0.11 mmol; 0.10 eq.), 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (3.21 ml; 3.21 mmol; 3.00 eq.), 1M 소듐 아세테이트 (3.21 ml; 3.21 mmol; 3.00 eq.), 및 ACN (10.00 ml; 191.46 mmol; 178.94 eq.)을 사용하여, 118 mg (34%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. HPLC: 95 % 순도. MS: 323 [M+H]+.
5- tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드
화합물 105와 유사한 방법을 통해, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (60.00 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.), 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실산 (38.01 mg; 0.22 mmol; 1.20 eq.), PyBrop (112.81 mg; 0.24 mmol; 1.30 eq.), DMF (3.00 ml; 38.91 mmol; 209.03 eq.) 및 n,n-디이소프로필에틸아민 (92.53 ㎕; 0.56 mmol; 3.00 eq.)을 사용하여, 43 mg (49%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 100 % 순도. MS: 475 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 9.86 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 2H), 8.19 - 8.11 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
실시예 112 : 3 - tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (112)
Figure 112017043060904-pct00215
화합물 105와 유사한 방법을 통해, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (60.00 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.), 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산 (41.18 mg; 0.24 mmol; 1.30 eq.), PyBrop (112.81 mg; 0.24 mmol; 1.30 eq.), DMF (3.00 ml; 38.91 mmol; 209.03 eq.) 및 n,n-디이소프로필에틸아민 (92.53 ㎕; 0.56 mmol; 3.00 eq.)을 사용하여, 20 mg (23%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 100 % 순도. MS: 475 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.93 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 2H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
실시예 113 : 4 - tert -부틸-N-(1-{4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-페닐}-시클로프로필)-벤즈아미드 (113)
Figure 112017043060904-pct00216
4- tert -부틸-N-{1-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)-페닐]- 시클로프로필 }-벤즈아미드
화합물 106과 유사한 방법을 통해, 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로프로판아민 (200.00 mg; 0.77 mmol; 1.00 eq.), 소듐 바이카보네이트 (162.08 mg; 1.93 mmol; 2.50 eq.)이 현탁된 물 (0.40 ml; 22.20 mmol; 28.77 eq.) 및 THF (4.00 ml; 49.37 mmol; 63.97 eq.)을 사용하여, 71 mg (22%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. MS: 420 [M+H]+.
4- tert -부틸-N-(1-{4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-페닐}-시클로프로필)-벤즈아미드
화합물 97과 유사한 방법을 통하여, 7-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (25.00 mg; 0.11 mmol; 1.00 eq.), 4-tert-부틸-N-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로필}-벤즈아미드 (53.84 mg; 0.13 mmol; 1.20 eq.), 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (8.74 mg; 0.01 mmol; 0.10 eq.), 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (0.21 ml; 0.21 mmol; 2.00 eq.), 1M 소듐 아세테이트 (0.21 ml; 0.21 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (1.00 ml; 19.15 mmol; 178.94 eq.)을 사용하여, 28 mg (53%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 82 % 순도. MS: 491 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.36 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 4H), 1.31 (s, 9H).
실시예 114 : 2 -(3-히드록시-3- 메틸 -부틸)-5-{2-[4-(모르폴린-4- 카보닐 )-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (114)
Figure 112017043060904-pct00217
[4-(7- 브로모 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)-페닐]-모르폴린-4-일- 메탄온
교반 막대를 갖는 20mL 반응 바이알에, 2,3-디아미노-4-브로모피리딘 (500.00 mg; 2.66 mmol; 1.00 eq.) 및 4-(모르폴린-4-카보닐)-벤즈알데히드 (612.15 mg; 2.79 mmol; 1.05 eq.)이 용해된 DMF (10.00 ml; 129.70 mmol; 48.77 eq.)의 용액을 첨가하였다. 여기에, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (50.58 mg; 0.27 mmol; 0.10 eq.)을 첨가하였고, 상기 반응 혼합물은 12h 동안 85℃에서 가열되었다. 상기 반응은 RT까지 냉각되었고, 이후 20 mL sat. aq. NaHCO3 내로 부어졌고, sep 펀넬로 이송되었다.. 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층들은 sat. aq. NaHCO3 (20 mL) 및 브라인 (20 mL)으로 세척되었고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (50g KP-NH 컬럼; 2-10% MeOH/CH2Cl2 15 CV)로 정제되었다. 생성물을 포함하는 분획물이 농축되고 건조되고 240 mg (23%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. HPLC: 99 % 순도. MS: 388 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.01 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.53 (m, 6H), 3.49 - 3.34 (m, 2H).
2-(3-히드록시-3- 메틸 -부틸)-5-{2-[4-(모르폴린-4- 카보닐 )-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
화합물 97과 유사한 방법을 통하여, [4-(7-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-모르폴린-4-일-메탄온 (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.), 2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온 (32.10 mg; 0.09 mmol; 1.20 eq.), 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (6.33 mg; 0.01 mmol; 0.10 eq.), 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (0.15 ml; 0.15 mmol; 2.00 eq.), 1M 소듐 아세테이트 (0.15 ml; 0.15 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (1.50 ml; 28.72 mmol; 370.70 eq.)을 사용하여, 14 mg (34%)의 표제 화합물을 오프 화이트색 고체로 얻었다. HPLC: 100 % 순도. MS: 526 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.72 - 3.41 (m, 10H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.17 (s, 6H).
실시예 115 : 6 - tert -부틸-2-(4-{2-[4-(모르폴린-4- 카보닐 )-페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질)-3,4-디히드로-2H-i이소퀴놀린-1-온 (115)
Figure 112017043060904-pct00218
2-(4- 브로모 - 벤질 )-6- tert -부틸-3,4- 디히드로 -2H- i이소퀴놀린 -1-온
화합물 99과 유사한 방법을 통해, 6-tert-부틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2h)-온 (125.00 mg; 0.61 mmol; 1.00 eq.), 4-브로모벤질 브로마이드 (169.05 mg; 0.68 mmol; 1.10 eq.), 및 세슘 카보네이트 (0.05 ml; 0.68 mmol; 1.10 eq.) in ACN (5.00 ml; 95.73 mmol; 155.68 eq.)을 사용하여, 103 mg (45%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. MS: 373 [M+H]+.
6- tert -부틸-2-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)- 벤질 ]-3,4- 디히드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
화합물 99과 유사한 방법을 통해, 2-(4-브로모-벤질)-6-tert-부틸-3,4-디히드로-2H-i이소퀴놀린-1-온 (100.00 mg; 0.27 mmol; 1.00 eq.), bis(피나콜레이토)디보론 (136.42 mg; 0.54 mmol; 2.00 eq.), tris(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 첨가물 (27.80 mg; 0.03 mmol; 0.10 eq.), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (25.61 mg; 0.05 mmol; 0.20 eq.), 및 포타슘 아세테이트 (79.08 mg; 0.81 mmol; 3.00 eq.)이 용해된 디옥산 (2.00 ml; 23.47 mmol; 87.39 eq.)을 사용하여, 55 mg (49%)의 표제 화합물을 보라색 고체로 얻었다. HPLC: 82 % 순도. MS: 420 [M+H]+.
6- tert -부틸-2-(4-{2-[4-(모르폴린-4- 카보닐 )-페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일}-벤질)-3,4-디히드로-2H-i이소퀴놀린-1-온
화합물 97과 유사한 방법을 통하여, [4-(7-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-모르폴린-4-일-메탄온 (40.00 mg; 0.10 mmol; 1.00 eq.), 6-tert-부틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-3,4-디히드로-2H-i이소퀴놀린-1-온 (56.32 mg; 0.13 mmol; 1.30 eq.), 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (8.44 mg; 0.01 mmol; 0.10 eq.) 1M 포타슘 포스페이트, 이염기성 (0.21 ml; 0.21 mmol; 2.00 eq.), 1M 소듐 아세테이트 (0.21 ml; 0.21 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (2.00 ml; 38.29 mmol; 370.70 eq.)을 사용하여, 21 mg (34%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. HPLC: 94 % 순도. MS: 600 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 - 8.35 (m, 3H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.77 - 3.58 (m, 6H), 3.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H).
실시예 116 : 5 - tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -3- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (116)
Figure 112017043060904-pct00219
화합물 105와 유사한 방법을 통해, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (75.00 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.), 5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 소듐 (55.88 mg; 0.29 mmol; 1.25 eq.), PyBrop (135.58 mg; 0.29 mmol; 1.25 eq.), DMF (3.00 ml; 38.91 mmol; 167.22 eq.) 및 n,n-디이소프로필에틸아민 (115.66 ㎕; 0.70 mmol; 3.00 eq.)을 사용하여, 65 mg (59%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 100 % 순도. MS: 475 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 9.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31-8.23 (m, 2H), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
실시예 118 : 4 - tert -부틸-N-(2- 플루오로 -4-{2-[4-(모르폴린-4- 카보닐 )-페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일}-벤질)-벤즈아미드 (118)
Figure 112017043060904-pct00220
화합물 114와 유사한 방법을 통해, 4-tert-부틸-N-[4-(2,3-디아미노-피리딘-4-일)-2-플루오로-벤질]-벤즈아미드 (50.00 mg; 0.13 mmol; 1.00 eq.), 4-(모르폴린-4-카보닐)-벤즈알데히드 (30.72 mg; 0.14 mmol; 1.10 eq.), DMF (1.50 ml; 19.45 mmol; 152.70 eq.) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (2.42 mg; 0.01 mmol; 0.10 eq.)을 사용하여, 26 mg (34%)의 표제 화합물을 흐린 노란색 고체로 얻었다. HPLC: 91 % 순도. MS: 592 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 9.05 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 3H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.58 - 7.48 (m, 3H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.51 (m, 6H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
실시예 119 : 5 - tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -3- 카복실산 2- 플루오로 -4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드 (119)
Figure 112017043060904-pct00221
7- 클로로 -2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H- 피라졸 -4-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘
2-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (450.00 mg; 1.94 mmol; 1.00 eq.), 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-에틸}-모르폴린 (713.59 mg; 2.32 mmol; 1.20 eq.), 디소듐 카보네이트 (3.87 ml; 3.87 mmol; 2.00 eq.), 소듐 아세테이트 (3.87 ml; 3.87 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (10.00 ml; 191.46 mmol; 98.91 eq.)을 N2 (g) 대기하에서 조합하였고, 시클로펜틸(디페닐)포스판; 디클로로메탄; 디클로로팔라듐; 철 (237.12 mg; 0.29 mmol; 0.15 eq.)이 첨가되었다. 상기 바이알은 캡 씌워지고, 15min 동안 N2 (g)로 퍼지되고, 이후 2h 동안 120℃까지 가열되었고, 이후 RT로 냉각되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되었고, MeOH/DCM로 세척되었다. 상기 용매는 증발되어 갈색 잔사를 얻고, 이는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Biotage, 0-20% MeOH/DCM, 55 g KPNH 실리카)로 정제되었다. 표제 화합물인 5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 2-플루오로-4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드가 갈색 고체로서 얻어졌다 (544 mg, 100% 수율). LC-MS: 334.2 [M+2H]2+.
2- 플루오로 -4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H- 피라졸 -4-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일}-벤질아민
7-클로로-2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (100.00 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.), [4-(아미노메틸)-3-플루오로-페닐]보론산 (101.54 mg; 0.60 mmol; 2.00 eq.), 포타슘 카보네이트 (166.12 mg; 1.20 mmol; 4.00 eq.), 물 (0.20 ml), THF (2.00 ml)은 N2 (g) 하에서 조합되었고, 시클로펜틸(디페닐)포스판; 디클로로메탄; 디클로로팔라듐; 철 (24.54 mg; 0.03 mmol; 0.10 eq.)가 첨가되었다. 상기 바이알이 캡 씌어지고 15min 동안 N2 (g)으로 퍼지되었고, 이후 Biotage 마이크로웨이브 (높은 흡수) 내에서 45min 동안 140℃까지 가열되었고, RT까지 냉각되었다. 이 시간 후 LC-MS는 표적 질량(423.1)을 나타낸다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, DCM/MeOH으로 세척되고, 증발되어 갈색 고체가 되었고, 이후 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage, 0-20% MeOH/DCM, KPNH 실리카)을 사용하여, 원하는 표적 2-플루오로-4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아민을 갈색 고체 (42.1 mg, 33.2% 순도)로 얻었다. HPLC: 84.9% 순도. MS: 423.3 [M+2H]2+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4): δ 8.44 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.39 (br m, 1H), 4.38 (br t, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.67 (br s, 4H), 2.87 (br t, 2H), 2.52 (br s, 4H).
5- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -3- 카복실산 2- 플루오로 -4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드
2-플루오로-4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아민 (66.00 mg; 0.16 mmol; 1.00 eq.), 5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 (34.64 mg; 0.20 mmol; 1.30 eq.), 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.50 ml; 1.12 mmol; 7.12 eq.), DIPEA (0.08 ml; 0.47 mmol; 3.00 eq.), 및 ACN (0.50 ml; 9.57 mmol; 61.13 eq.)가 조합되고 N2 (g)하에서 RT에서 밤새 교반되었다. 이 시간 후 LC-MS는 생성물(1.404 min, 575.3)로 총 전환되는 것을 나타낸다. 상기 반응 혼합물이 농축되고, 상기 잔사를 제조용 HPLC (Interchim 시스템; 120 g C-18 실리카, 이동상 A: 물중 포름산0.1% ; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여, 5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 2-플루오로-4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드를 베이지색 고체 (13.2 mg, 15% 수율)로 얻었다. HPLC: 100% 순도. LC-MS: 574.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.54 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.10 (br m, 1H), 7.53 (br s, 2H), 4.59 (br s, 4H), 3.77 (br s, 4H), 3.50 (br s, 2H), 3.12 (br s, 4H), 1.43 (s, 9H).
실시예 120 : 5 - tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2- 플루오로 -4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드 (120)
Figure 112017043060904-pct00222
7- 클로로 -2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H- 피라졸 -4-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘
2-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (200.00 mg; 0.86 mmol; 1.00 eq.), 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-에틸}-모르폴린 (317.15 mg; 1.03 mmol; 1.20 eq.), 디소듐 카보네이트 (1.72 ml; 1.72 mmol; 2.00 eq.), 소듐 아세테이트 (1.72 ml; 1.72 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (4.30 ml; 82.33 mmol; 95.69 eq.)는 N2 (g) 하에서 조합되고, 시클로펜틸(디페닐)포스판; 디클로로메탄; 디클로로팔라듐; 철 (105.39 mg; 0.13 mmol; 0.15 eq.)가 첨가되었다. 상기 플라스크는 캡 씌어지고, N2 (g)로 15 min 동안 퍼지되고, 이후 2h 동안 120℃까지 가열되고, 이후 RT까지 냉각되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, MeOH/DCM으로 세척되었다. 여액은 감압하에서 농축되어, 갈색 잔사를 얻고, 이는 이후 DC메 용해되고, 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage, 0 to 20% MeOH/DCM, KPNH 실리카 컬럼)를 하여, 7-클로로-2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 갈색 고체 (220 mg, 77% 순도)로 얻었다. LC-MS: 334.1 [M+2H]2+. HPLC: 92.4% 순도. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (br s, 2H), 8.16 (br m, 2H), 7.32 (br m, 1H), 3.91 (br t, 2H), 3.30 (br s, 4H), 2.75 br t, 2H), 2.44 (br s, 4H).
2- 플루오로 -4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H- 피라졸 -4-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일}-벤질아민
7-클로로-2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (100.00 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.), [4-(아미노메틸)-3-플루오로-페닐]보론산 (101.54 mg; 0.60 mmol; 2.00 eq.), 포타슘 카보네이트 (166.12 mg; 1.20 mmol; 4.00 eq.), 물 (0.20 ml), THF (2.00 ml)은 N2 (g) 하에서 조합되었고, 시클로펜틸(디페닐)포스판; 디클로로메탄; 디클로로팔라듐; 철 (24.54 mg; 0.03 mmol; 0.10 eq.)가 첨가되었다. 상기 반응은 N2 (g)으로 15 min 동안 퍼지되고, 이후 Biotage 마이크로웨이브 (높은 흡수) 내에서 45min 동안 140℃까지 가열되었고, RT로 냉각되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, DCM/MeOH으로 세척되고, 증발되어 갈색 고체가 되었다. 상기 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage, 0-20% MeOH/DCM, 28 g KPNH 실리카)를 하여, 2-플루오로-4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아민을 갈색 고체 (26.5 mg, 21% 수율)로 얻었다. LC-MS: 422.2 [M+H]+. HPLC: 85% 순도.
5- tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2- 플루오로 -4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드
2-플루오로-4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아민 (36.00 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.), 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 (18.90 mg; 0.11 mmol; 1.30 eq.), 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.30 ml; 0.67 mmol; 7.83 eq.), DIPEA (0.04 ml; 0.26 mmol; 3.00 eq.), 및 ACN (0.45 ml; 8.62 mmol; 100.87 eq.)은 N2 (g) 하에서 조합되고, 1 시간 동안 RT에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물을 제조용 HPLC (Interchim 시스템; 120 g C-18 실리카, 이동상 A: 0.1% 물 중 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 분획물들 조합되었고, 농축되었고, 동결건조되어, 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 2-플루오로-4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드을 베이지색 고체 (42 mg, 86% 수율)로 얻었다. LC-MS: 575.2 [M+2H]2+. HPLC: 95.5% 순도. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (br s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.83 (br t, 1H), 6.65 (br m, 1H), 3.98 (br s, 2H), 3.89 (br s, 1H), 3.10 (br s, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.67 (br s, 2H), 2.32 (br s, 2H), 0.66 (s, 9H).
실시예 121 : (4- tert -부틸-페닐)-(2-{4-[2 -(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-페닐}-피롤리딘-1-일)-메탄온 (121)
Figure 112017043060904-pct00223
7- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘
교반 막대를 갖는 마이크로웨이브 바이알에, 2-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.40 g; 1.72 mmol; 1.00 eq.), 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (0.43 g; 2.06 mmol; 1.20 eq.)을 N2 (g)하에서 첨가하고, 이후 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.21 g; 0.26 mmol; 0.15 eq.), 디소듐 카보네이트 (3.44 ml; 3.44 mmol; 2.00 eq.), 소듐 아세테이트 (3.44 ml; 3.44 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (8.00 ml; 153.17 mmol; 89.02 eq.)을 첨가하였다. 상기 플라스크를 캡 씌우고, 15min 동안 N2 (g)로 퍼지되고, 2 시간 동안 120℃까지 가열되고, 이후 RT까지 냉각되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 상기 셀라이트는 DCM/MeOH으로 세척되었다. 여액은 농축되고, 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage, 55 g KPNH 실리카, 0-20% MeOH/DCM)로 정제하였다. 7-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘은 보라색-백색 고체 (402 mg, 100%)로 얻었다. LC-MS: 233.3 [MH]. HPLC: 100% 순도.
2-{4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-페닐}-피롤리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르
7-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (50.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.), 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (95.86 mg; 0.26 mmol; 1.20 eq.), 포타슘 포스페이트, 이염기성 (0.43 ml; 0.43 mmol; 2.00 eq.), 소듐 아세테이트 (0.43 ml; 0.43 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (2.00 ml)은 N2 (g) 하에서 조합되었고, 시클로펜틸(디페닐)포스판; 디클로로메탄; 디클로로팔라듐; 철 (17.48 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.)가 첨가되었다. 상기 플라스크가 캡 씌어지고 15min 동안 N2 (g) 으로 퍼지된다. 상기 반응 혼합물은 이후 4h 동안 110℃까지 가열되었고, 이후 RT까지 냉각되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 상기 셀라이트는MeOH/DCM으로 세척되었다. 여액은 농축되어 갈색 오일을 얻고, 이는 제조용 HPLC (Interchim 시스템; 120 g C-18 실리카, 이동상 A: 0.1% 물 중 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴)로 정제되었다. 보다 순수한 분획물은 농축되고, 동결 건조되어, 2-{4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-페닐}-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 tan 고체 (62 mg, 65% 수율)로 얻었다. LC-MS: 444.2 [MH]. HPLC: 87% 순도. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4): δ 8.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (br m, 1H), 7.68 (br m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.96 (br m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (br m, 3H), 2.66 (br m, 2H), 1.48 (s, 4H), 1.26 (s, 5H).
2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-7-(4- 피롤리딘 -2-일-페닐)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘
2-{4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-페닐}-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (62.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.), 염화수소 (6.00 ml; 12.00 mmol; 86.04 eq.), 및 메탄올 (1.20 ml; 29.62 mmol; 212.40 eq.)은 N2 (g) 하에서 조합되었고, 상기 바이알은 캡 씌어지고, 반응 혼합물은 3h 동안 RT에서 교반되었다. 이후, LC-MS은, 생성물로 완전히 전환되는 것을 나타내었다. 상기 용매는 감압하에서 증발되고, 상기 잔사는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Biotage, 28 g KPNH 실리카, 0-50% MeOH/에틸 아세테이트)으로 정제되었다. 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(4-피롤리딘-2-일-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘은 갈색 잔사(12.4 mg, 26% 수율)로 얻었다. LC-MS: 345.1 [M+H]+. HPLC: 100% 순도. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4): δ 8.36 (br s, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.07 (br s, 1H), 7.45 (br s, 2H), 7.35 (br s, 1H), 4.20 (br t, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.23 (m, 1H).
(4- tert -부틸-페닐)-(2-{4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-페닐}-피롤리딘-1-일)-메탄온
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(4-피롤리딘-2-일-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (12.00 mg; 0.03 mmol; 1.00 eq.), 4-tert-부틸-벤조일 클로라이드 (0.02 ml; 0.11 mmol; 3.16 eq.), 소듐 수소 카보네이트 (4.39 mg; 0.05 mmol; 1.50 eq.), 물 (0.01 ml; 0.56 mmol; 15.93 eq.), 및 THF (0.13 ml; 1.60 mmol; 46.05 eq.)는, 0℃(아이스 배스)에서 조합되고 N2 (g) 하에서 캡 씌어졌다. 상기 반응 혼합물은 RT까지 밤새 가온되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되고, 제조용 HPLC (Interchim 시스템; 120 g C-18 실리카, 이동상 A: 0.1% 물 중 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴)로 정제되었다. 순수한 분획물은 농축되고, 동결건조되어, (4-tert-부틸-페닐)-(2-{4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-페닐}-피롤리딘-1-일)-메탄온을 노란색 고체 (17 mg, 100% 수율)로 얻었다. LC-MS: 505.2 [M+H]+. HPLC: 95.4% 순도. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.76 (m, 6H), 4.56 (br t, 1H), 3.16 (br m, 2H), 2.93 (br m, 2H), 1.79 (m, 2H), 0.57 (s, 9H).
실시예 122 : 5 -( 테트라히드로 -피란-4-일)-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2-플루오로-4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드 (122)
Figure 112017043060904-pct00224
7- 클로로 -2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H- 피라졸 -4-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘
2-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (200.00 mg; 0.86 mmol; 1.00 eq.), 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-에틸}-모르폴린 (317.15 mg; 1.03 mmol; 1.20 eq.), di소듐 카보네이트 (1.72 ml; 1.72 mmol; 2.00 eq.), 소듐 아세테이트 (1.72 ml; 1.72 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (4.30 ml; 82.33 mmol; 95.69 eq.)는 N2 (g) 하에서 조합되었고, 시클로펜틸(디페닐)포스판; 디클로로메탄; 디클로로팔라듐; 철 (105.39 mg; 0.13 mmol; 0.15 eq.)가 첨가되었다. 상기 플라스크는 캡 씌어지고, N2 (g)으로 15 min로 퍼지되고, 이후 2h 동안 120℃까지 가열되었고, 이후 RT까지 냉각되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 상기 셀라이트 패드는 MeOH/DCM으로 세척되었다. 상기 여액은 농축되어, 갈색 잔사를 얻고 이는 DCM 내에 용해되었고, 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage, 0 내지 20% MeOH/DCM, 55 g KPNH-실리카)를 하여 정제되었다. 상기 생성물은 10% MeOH/DCM로 용리되었다. 7-클로로-2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 갈색 고체 (255 mg, 77% 수율)로 얻었다. LC-MS: 334.1 [M+H]+. HPLC: 92.4% 순도.
2- 플루오로 -4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H- 피라졸 -4-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일}-벤질아민
2-플루오로-4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아민 (36.00 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.), 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 (18.90 mg; 0.11 mmol; 1.30 eq.), 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.30 ml; 0.67 mmol; 7.83 eq.), DIPEA (0.04 ml; 0.26 mmol; 3.00 eq.), 및 ACN (0.45 ml; 8.62 mmol; 100.87 eq.)은, N2 (g) 하에서 조합되고, RT에서 교반되었다. 상기 구름낀 갈색 혼합물은 한 시간 내에 맑은 갈색 용액으로 바뀌었다. 상기 반응 혼합물은 농축되고, 제조용 HPLC (Interchim 시스템; 120 g C-18 실리카, 이동상 A: 0.1% 물 중 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴)로 정제되었다. 순수한 분획물은 농축되고, 동결건조되어, 2-플루오로-4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아민을 베이지색 고체 (41 mg, 83% 수율)로 얻었다. LC-MS: 575.2 [M+H]+. HPLC: 98.0% 순도.
5-( 테트라히드로 -피란-4-일)-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2- 플루오로 -4-{2-[1- (2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드
2-플루오로-4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아민 (66.00 mg; 0.16 mmol; 1.00 eq.), 5-(테트라히드로-피란-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 에틸 에스테르 (46.05 mg; 0.20 mmol; 1.30 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.10 ml; 0.63 mmol; 4.00 eq.), 및 아세토니트릴 (0.50 ml)은 조합되고, N2 (g) 하에서 캡 씌어지고, RT에서 밤새 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되고, 제조용 HPLC (Interchim 시스템; 120 g C-18 실리카, 이동상 A: 0.1% 물 중 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴)로 정제되었다. 보다 순수한 분획물은 농축되고, 동결 건조되어, 5-(테트라히드로-피란-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 2-플루오로-4-{2-[1- (2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드를 밝은 노란색 고체 (18.4 mg, 20% 수율)로 얻었다. LC-MS: 602.3 [M+H]+. HPLC: 98.3% 순도. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4): δ 8.51 (br s, 1H), 8.37 (br m, 1H), 8.30 (br s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.47 (br m, 1H), 4.74 (br m, 3H), 4.01 (m, 2H), 3.92 (br m, 2H), 3.71 (br m, 2H), 2.06 (br m, 2H), 1.96 (q, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 124 : 3 - tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 2- 플루오로 -4-{2-[1-( 테트라히드로 -피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드 (124)
Figure 112017043060904-pct00225
7- 클로로 -2-[1-( 테트라히드로 -피란-4-일)-1H- 피라졸 -4-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘
2-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (450.00 mg; 1.94 mmol; 1.00 eq.), 1-(테트라히드로-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (646.13 mg; 2.32 mmol; 1.20 eq.), 디소듐 카보네이트 (3.87 ml; 3.87 mmol; 2.00 eq.), 소듐 아세테이트 (3.87 ml; 3.87 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (10.00 ml; 191.46 mmol; 98.91 eq.)은 N2 (g) 하에서 조합되고, 이후 시클로펜틸(디페닐)포스판; 디클로로메탄; 디클로로팔라듐; 철 (237.12 mg; 0.29 mmol; 0.15 eq.)가 첨가되었다. 상기 플라스크는 캡 씌어지고, 15mn 동안 N2 (g)으로 퍼지되었다. 상기 반응 혼합물은 2h 동안 120℃까지 가열되고, 이후 RT까지 냉각되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 이는 이후 MeOH/DCM으로 세척되었다. 상기 여액은 농축되어 갈색 오일이 되고, 이는 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage, 0 to 20% MeOH/DCM, 55 g KPNH 실리카)로 2번 정제되어, 7-클로로-2-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 갈색 고체 (513 mg, 87% 수율)로 얻었다. LC-MS: 304.1 [M+2H]2+. HPLC: 90.2% 순도.
2- 플루오로 -4-{2-[1-( 테트라히드로 -피란-4-일)-1H- 피라졸 -4-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일}-벤질아민
7-클로로-2-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (120.00 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.), [4-(아미노메틸)-3-플루오로-페닐]보론산 히드로클로라이드 (162.31 mg; 0.79 mmol; 2.00 eq.), 디포타슘 카보네이트 (218.40 mg; 1.58 mmol; 4.00 eq.), ACN (2.00 ml; 38.29 mmol; 96.93 eq.), 및 물 (0.20 ml; 11.10 mmol; 28.10 eq.)은, N2 (g)하에서 조합되고, 시클로펜틸(디페닐)포스판; 디클로로메탄; 디클로로팔라듐; 철 (32.26 mg; 0.04 mmol; 0.10 eq.)가 첨가되었다. 상기 플라스크는 캡 씌어지고, 15min 동안 N2(g)으로 퍼지되고, 이후 Biotage 마이크로웨이브 내에서 2h 동안 120℃까지 가열되고 (높은 흡수), 이후 RT까지 냉각되었다. 상기 반응 혼합물은 KPNH 실리카 상으로 직접적으로 부하되었고, 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage 시스템; 0-20% MeOH/DCM)을 사용하여, 2-플루오로-4-{2-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아민을 갈색 고체 (134 mg, 87% 수율)로 얻었다. LC-MS: 397 [M+2H]2+.
3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 2- 플루오로 -4-{2-[1-( 테트라히드로 -피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드
2-플루오로-4-{2-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아민 (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.), 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 (18.60 mg; 0.11 mmol; 1.30 eq.), 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.30 ml; 0.66 mmol; 7.83 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.04 ml; 0.25 mmol; 3.00 eq.), 및 아세토니트릴 (0.50 ml)는 N2(g) 하에서 조합되고, RT에서 밤새 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 Interchim 컬럼에 부하되었고, 제조용 HPLC (Interchim, 120 g C-18 실리카, 0-100% 0.1% 포름산 (aq) / ACN)을 사용하여, 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 2-플루오로-4-{2-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드을 베이지색 고체 (5 mg, 10% 수율)으로 얻었다. LC-MS: 545.3 [M+H]+. HPLC: 100% 순도. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.96 (br s, 2H), 8.56 (br s, @H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H), 4.61 (br m, 2H), 4.56 (br m, 1H), 4.02 (d, 2H), 2.05 (br m, 6H), 1.36 (s, 9H).
실시예 125 : 5 - tert -부틸-[1,3, 4]티아디아졸 -2- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(1- 옥세탄 -3-일-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (125)
Figure 112017043060904-pct00226
7- 클로로 -2-(1- 옥세탄 -3-일-1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘
2-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (200.00 mg; 0.86 mmol; 1.00 eq.), 1-옥세탄-3-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (258.21 mg; 1.03 mmol; 1.20 eq.), 디소듐 카보네이트 (1.72 ml; 1.72 mmol; 2.00 eq.), 소듐 아세테이트 (1.72 ml; 1.72 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (4.30 ml; 82.33 mmol; 95.69 eq.)은 N2 (g) 하에서 조합되고, 이후 시클로펜틸(디페닐)포스판; 디클로로메탄; 디클로로팔라듐; 철 (105.39 mg; 0.13 mmol; 0.15 eq.)가 첨가되었다. 상기 플라스크는 캡 씌어지고, 15min 동안 N2 (g)으로 퍼지되었다. 상기 반응 혼합물은 2 시간 동안 120℃까지 가열되었고, 이후 RT까지 냉각된다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 상기 여액은 농축되어, 갈색 잔사를 얻고, 이는 DCM 내에 용해되고 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage, 0 to 20% MeOH/DCM, 55 g KPNH-실리카)을 사용하여, 7-클로로-2-(1-옥세탄-3-일-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 갈색 고체 (263 mg, 94% 수율)로 얻었다. LC-MS: 276.0 [M+H]+. HPLC: 94.2% 순도.
2- 플루오로 -4-[2-(1- 옥세탄 -3-일-1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질아민
7-클로로-2-(1-옥세탄-3-일-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (276.80 mg; 1.00 mmol; 1.00 eq.), [4-(아미노메틸)-3-플루오로-페닐]보론산 히드로클로라이드 (412.49 mg; 2.01 mmol; 2.00 eq.), 디포타슘 카보네이트 (555.04 mg; 4.02 mmol; 4.00 eq.), THF (10.00 ml; 123.43 mmol; 122.94 eq.), 및 물 (1.00 ml; 55.51 mmol; 55.29 eq.)은 N2 (g)하에서 조합되고, 시클로펜틸(디페닐)포스판; 디클로로메탄; 디클로로팔라듐; 철 (81.99 mg; 0.10 mmol; 0.10 eq.)가 첨가되었다. 상기 플라스크는 캡 씌어지고 15min 동안 N2 (g)로 퍼지되고, 이후 Biotage 마이크로웨이브 내에서 2h 동안 130℃에서 가열되고(높은 흡수), 이후 RT까지 냉각되었다. 상기 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 상기 셀라이트 패드는 MeOH/DCM으로 세척되었다. 상기 여액은 농축되어 갈색 잔사를 얻고, 이는 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage, 55 g KPNH 실리카, 0-20% MeOH/DCM)을 사용하여, 2-플루오로-4-[2-(1-옥세탄-3-일-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민을 갈색 고체 (298.3 mg, 82% 수율)로 얻었다. LC-MS: 366.2 [M+2H]2+.
5- tert -부틸-[1,3, 4]티아디아졸 -2- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(1- 옥세탄 -3-일-1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드
2-플루오로-4-[2-(1-옥세탄-3-일-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (40.00 mg; 0.11 mmol; 1.00 eq.), 5-tert-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-카복실산 소듐 (28.57 mg; 0.14 mmol; 1.25 eq.), 브로모(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (63.97 mg; 0.14 mmol; 1.25 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.05 ml; 0.33 mmol; 3.00 eq.), 및 DMF (2.00 ml; 25.94 mmol; 236.29 eq.)은 조합되고, N2 (g) 하에서 캡 씌어지고, RT에서 밤새 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 Interchim 컬럼 위로 부하되고, 제조용 HPLC (120 g C-18 실리카, 0-100% 0.1% 포름산 (aq)/ACN)을 사용하여, 5-tert-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-카복실산 2-플루오로-4-[2-(1-옥세탄-3-일-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드을 베이지색 고체 (9 mg, 15% 수율)로 얻었다. LC-MS: 533.2 [M+H]+. HPLC: 99.0% 순도. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.80 (br m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.52 (m ,2H), 5.73 (m, 1H), 4.98 (m, 3H), 4.63 (d, 2H), 3.03 (br m, 2H), 1.48 (s, 9H).
실시예 126 : 5 - tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2- 플루오로 -4-{2-[1-( 테트라히드로 -피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드 (126)
Figure 112017043060904-pct00227
7- 클로로 -2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H- 피라졸 -4-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘
2-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (450.00 mg; 1.94 mmol; 1.00 eq.), 1-(테트라히드로-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (646.13 mg; 2.32 mmol; 1.20 eq.), 디소듐 카보네이트 (3.87 ml; 3.87 mmol; 2.00 eq.), 소듐 아세테이트 (3.87 ml; 3.87 mmol; 2.00 eq.), 및 ACN (10.00 ml; 191.46 mmol; 98.91 eq.)는, N2 (g) 하에서 조합되고, 이후 시클로펜틸(디페닐)포스판; 디클로로메탄; 디클로로팔라듐; 철 (237.12 mg; 0.29 mmol; 0.15 eq.)가 첨가되었다. 플라스크는 캡 씌어지고, 이후 15min 동안 N2 (g)으로 퍼지되었다. 상기 반응 혼합물은 2h 동안 120℃까지 가열되었고, RT까지 냉각되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 상기 패드는 MeOH/DCM으로 세척되었다. 상기 여액은 농축되어, 갈색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage, 0 내지 20% MeOH/DCM, 55 g KPNH 실리카)로 두 번 정제하여, 7-클로로-2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 갈색 고체 (513 mg, 87% 수율)로 얻었다. LC-MS: 304.1 [M+H]+. HPLC: 90.2% 순도.
2- 플루오로 -4-{2-[1-( 테트라히드로 -피란-4-일)-1H- 피라졸 -4-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일}-벤질아민
7-클로로-2-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (120.00 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.), [4-(아미노메틸)-3-플루오로-페닐]보론산 히드로클로라이드 (162.31 mg; 0.79 mmol; 2.00 eq.), 디포타슘 카보네이트 (218.40 mg; 1.58 mmol; 4.00 eq.), ACN (2.00 ml; 38.29 mmol; 96.93 eq.), 및 물 (0.20 ml; 11.10 mmol; 28.10 eq.)은, N2 (g) 하에서 조합되고, 이후 시클로펜틸(디페닐)포스판; 디클로로메탄; 디클로로팔라듐; 철 (32.26 mg; 0.04 mmol; 0.10 eq.)가 첨가되었다. 상기 플라스크는 캡 씌어지고, 15min 동안N2 (g)으로 퍼지되고, 이후 Biotage 마이크로웨이브 내에서 2h 동안 120℃까지 가열되고(높은 흡수), 이후 RT까지 냉각되었다. 상기 반응 혼합물을 55 g KPNH 실리카 위에 부하시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage 시스템; 0-20% MeOH/DCM)을 사용하여, 2-플루오로-4-{2-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아민을 갈색 고체 (134 mg, 87% 수율)로 얻었다. LC-MS: 394.0 [M+2H]2+.
5- tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2- 플루오로 -4-{2-[1-( 테트라히드로 -피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드
2-플루오로-4-{2-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아민 (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.), 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 (18.60 mg; 0.11 mmol; 1.30 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.04 ml; 0.25 mmol; 3.00 eq.), 및 아세토니트릴 (0.50 ml)은 N2 (g) 하에서 캡 씌어지고, RT에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 제조용 HPLC (Interchim, 120 g C-18 실리카, 0-100% 0.1% 포름산 (aq) / ACN)로 정제하여, 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 2-플루오로-4-{2-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드을 베이지색 고체 (7.1 mg, 16% 수율)로 얻었다. LC-MS: 545.3 [M+H]+. HPLC: 100% 순도. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.88 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.60 (br m, 2H), .54 (br s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.61 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 2.05 (br m, 4H), 1.37 (s, 9H).
실시예 127 : 5 - tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -3- 카복실산 2- 플루오로 -4-{2-[1-( 테트라히드로 -피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드 (127)
Figure 112017043060904-pct00228
2-플루오로-4-{2-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아민 (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.), 5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 (18.60 mg; 0.11 mmol; 1.30 eq.), 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.30 ml; 0.66 mmol; 7.83 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.04 ml; 0.25 mmol; 3.00 eq.), 및 아세토니트릴 (0.50 ml)은, N2 (g) 하에서 조합되고, 캡 씌어지고 RT에서 밤새 교반되었다. 상기 반응 혼합물을 제조용 HPLC (Interchim, 120 g C-18 실리카, 0-100% 0.1% 포름산 (aq) / ACN)로 정제하여, 5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 2-플루오로-4-{2-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드을 베이지색 고체 (19 mg, 42% 수율)로 얻었다. HPLC: 100% 순도. 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.53 (br t, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (br m, 1H), 8.10 (br m, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.60 (br m, 2H), 9.55 (m, 1H), 4.01 (br d, 2H), 2.03 (br m, 6H), 1.43 (s, 9H).
3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(1- 옥세탄 -3-일-1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드
2-플루오로-4-[2-(1-옥세탄-3-일-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (40.00 mg; 0.11 mmol; 1.00 eq.), 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 (23.35 mg; 0.14 mmol; 1.25 eq.), 브로모(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (63.97 mg; 0.14 mmol; 1.25 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.05 ml; 0.33 mmol; 3.00 eq.), 및 DMF (2.00 ml)은 RT에서 조합되고, N2 (g) 하에서 캡 씌어지고 밤새 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 제조용 HPLC (Interchim, 120 g C-18 실리카, 0-100% 0.1% 포름산 (aq)/ACN)으로 정제하여, 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 2-플루오로-4-[2-(1-옥세탄-3-일-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드을 백색 고체 (18.6 mg, 33% 수율)로 얻었다. LC-MS: 517.3 [M+H]+. HPLC: 100% 순도. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (br m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (br m, 2H), 8.19 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.59 (br t, 1H), 7.53 (br m, 1H), 5.72 (br m, 1H), 4.95 (br m, 3H), 4.61 (br m, 2H), 1.37 (s, 9H).
실시예 129: 5 -( tert -부틸)-N-(2- 플루오로 -4-(2-(1-( 옥세탄 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (129)
Figure 112017043060904-pct00229
2-플루오로-4-[2-(1-옥세탄-3-일-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (40.00 mg; 0.11 mmol; 1.00 eq.), 5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 (23.35 mg; 0.14 mmol; 1.25 eq.), 브로모(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (63.97 mg; 0.14 mmol; 1.25 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.05 ml; 0.33 mmol; 3.00 eq.), 및 DMF (2.00 ml; 25.94 mmol; 236.29 eq.)은 RT에서 조합되고, N2 (g) 하에서 캡 씌어졌다. 상기 반응 혼합물은 밤새 교반되고, 이후 제조용 HPLC (Interchim, 120 g C-18 실리카, 0-100% 0.1% FA (aq)/ACN)로 정제되어, 5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 2-플루오로-4-[2-(1-옥세탄-3-일-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드을 백색 거품성 고체(26.5 mg, 27% 수율)로 얻었다. LC-MS: 516.4 [MH]. HPLC: 98.9% 순도. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (br m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.18 (br m, 1H), 8.10 (br m, 1H), 7.53 (br m, 2H), 5.72 (br m, 1H), 4.95 (br m, 4H), 4.60 (br m, 2H), 1.43 (s, 9H).
실시예 130 : 4 ,5,6,7- 테트라히드로 - 벤조[b]티오펜 -2- 카복실산 4-[2-(1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아미드 (130)
Figure 112017043060904-pct00230
7- 클로로 -2-(1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘
2-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (2.15 mmol; 1.00 eq.; 500.00 mg), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (2.58 mmol; 1.20 eq.; 573.23 mg), 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.43 mmol; 0.20 eq.; 351.29 mg). 상기 튜브가 밀봉되고, Ar로 플래쉬되었다. 상기 반응 혼합물에 포타슘 카보네이트 (5.38 mmol; 2.50 eq.; 743.15 mg), 디옥산, 및 물을 주사기로 첨가되었다. 상기 반응 튜브는 탈기되고(이후 질소로 진공화됨), 마이크로웨이브 내에서 2h 동안 120℃로 가열되었다. 상기 반응물은 실온까지 냉각되고, 촉매는 여과를 통해 제거되었다. 상기 여액은 50 mL ETOAc로 희석되었고 이때 회색 고체가 형성되었다. 상기 고체는 여과를 통해 제거되고, 필터 상에서 건조되었다. LC-MS은 원하는 생성물과 일치한다. 7-클로로-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (126.00 mg; 0.46 mmol)를 얻었다. MS: m/z = 248.7 [M+H]+.
(4-(2-(1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)-2- 플루오로페닐 ) 메탄아민
교반 막대를 갖는 20 mL 반응 튜브에, 7-클로로-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.97 mmol; 1.00 eq.; 240.00 mg), 4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐보론산, HCl (1.26 mmol; 1.30 eq.; 258.76 mg), 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.10 mmol; 0.10 eq.; 79.13 mg)를 포타슘 카보네이트 (2.91 mmol; 3.00 eq.; 401.75 mg)와 함께 첨가하였다. 디옥산 (46.94 mmol; 48.45 eq.; 4136.00 mg; 4.00 ml)은 상기 고체에 첨가되고, 이어서 물 (55.51 mmol; 57.29 eq.; 1000.00 mg; 1.00 ml)을 첨가하였다. 상기 반응 튜브는 진공화되었고, 이후 질소로 탈기되었다. 상기 혼합물은 금속 가열 블록 내에서 밤새 140℃까지 가열되었다. 45micro 필터들 중 하나를 사용하여 여과하여 촉매를 제거하였다. 상기 반응물은 75 g의 실리카로서, 그래디언트가 0-10% MeOH/EtOAc인 것으로 10 CV's 동안 정제되고, 이후 4CV 동안 20% MeOH까지 증가되고, 이후 50% MeOH/EtOAc까지 증가되었고, 이점에서 원하는 생성물은 폭넓은 피크(254nm)로서 용리되었다.관련 분획물을 조합하고, 농축 건조시켜 4-[2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아민 (221.00 mg; 0.64 mmol)을 얻었다. MS: m/z = 337 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.39 - 8.00 (m, 4H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (br. s, 1H), 4.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 1.61 - 1.34 (m, 3H).
4,5,6,7- 테트라히드로 - 벤조[b]티오펜 -2- 카복실산 4-[2-(1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아미드
4-[2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아민 (0.25 mmol; 1.00 eq.; 120.00 mg)은 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.30 mmol; 1.20 eq.; 190.70 mg; 0.19 ml) DIPEA (0.75 mmol; 3.00 eq.; 96.83 mg; 0.12 ml)이 용해된 DCM과 함께 조합되었고, 이후 첨가되고, 상기 반응물은 RT에서 2 hrs 동안 교반되었다. 주의: 출발 물질의 용해도는 DCM 내에서 매우 좋지 않다. 무수 DMF의 소량 점액을 첨가하여 고체를 용해시킨다. 20 mg 및 100 ul의 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.30 mmol; 1.20 eq.; 190.70 mg; 0.19 ml)을 첨가하고, 5 hrs 동안 계속 교반하였다. 상기 반응물은 1 mL DMSO으로 희석되고, 이후 ISCO Puri플래쉬 시스템에서 125g C18을 사용하여, 그래디언트를 5-100% CH3CN/H2O (0.1% NH4OH)로 하여 정제되었다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물은 Lyophilizer 동결 농축건조되고, 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 4-[2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아미드 (8.60 mg; 0.02 mmol)를 얻었다. MS: m/z = 337.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.43 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.64 - 8.02 (m, 5H), 7.73-7.28 (m, 2H), 4.47-4.37 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.79-2.51 (m, 4H), 2.10-1.39 (m, 4H) 1.89-1.47 (m, 3H).
실시예 131 : 5 - tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -3- 카복실산 4-[2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아미드 (131)
Figure 112017043060904-pct00231
표제 화합물은, 실시예 130에 설명된 것과 같은 방법으로, 4-[2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아민 (0.28 mmol; 1.00 eq.; 95.00 mg),2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.34 mmol; 1.20 eq.; 215.67 mg; 0.22 ml), DIPEA (0.85 mmol; 3.00 eq.; 109.51 mg; 0.14 ml), 및 5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 (0.34 mmol; 1.20 eq.; 57.67 mg) 7 mg)을 사용하여, 5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 4-[2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아미드 (7.10 mg; 0.01 mmol)을 얻었다. MS: m/z = 489.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.52 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.12 (d, J = 37.0 Hz, 3H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.73 - 1.16 (m, 12H).
실시예 132 : N-(2- 플루오로 -4-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 (132)
Figure 112017043060904-pct00232
(4-(2-(1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)-2- 플루오로페닐 ) 메탄아민
교반 막대를 갖는 20mL 반응 바이알에, 7-클로로-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.50 mmol; 1.00 eq.; 123.00 mg), 4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐보론산, hcl (0.65 mmol; 1.30 eq.; 132.62 mg), 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.05 mmol; 0.10 eq.; 40.55 mg)을 첨가하였다. 상기 튜브가 밀봉되고, Ar로 플래쉬되었다. 상기 반응 혼합물에, 포타슘 포스페이트, 이염기성 (1.49 mmol; 3.00 eq.; 1683.48 mg; 1.49 ml), 소듐 아세테이트 (1.49 mmol; 3.00 eq.; 1.49 ml), 및 ACN (191.46 mmol; 385.54 eq.; 7860.00 mg; 10.00 ml)을 주사기를 통해 첨가되었다. 상기 반응 튜브는 Ar으로 탈기되었고, 밤새 110℃까지 가열되었다.. 상기 반응은 플래쉬 크로마토그래피 (실리카; 2-10% MeOH/CH2Cl2)으로 직접적으로 정제하여, 4-[2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아민 (100.00 mg; 0.24 mmol)을 얻었다. MS: m/z = 337.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 1H), 8.40 - 8.03 (m, 4H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (2, 2H), 3.32 (br. s, 2H).
4,5,6,7- 테트라히드로 - 벤조[b]티오펜 -2- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드
표제 화합물은, 상술한 것과 유사한 방법으로, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (0.22 mmol; 1.00 eq.; 100.00 mg), 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.26 mmol; 1.20 eq.; 165.83 mg; 0.17 ml), DIPEA (0.65 mmol; 3.00 eq.; 84.20 mg; 0.11 ml), 2 mL DCM을 사용하여 제조하였다. 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (12.10 mg; 0.02 mmol)을 얻었다. MS: m/z = 486.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 13.40 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.65 - 8.07 (m, 5H), 7.73-7.28 (m, 2H), 4.47-4.37 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.79-2.51 (m, 4H), 2.10-1.39 (m, 4H).
실시예 133 : 5 - tert -부틸- 이속사졸 -3- 카복실산 4-[2-(1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아미드 (133)
Figure 112017043060904-pct00233
표제 화합물은 실시예 130에 기술된 것과 유사한 방법으로, 4-[2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아민(0.51 mmol; 1.00 eq.; 171.00 mg)은 DIPEA (1.53 mmol; 3.00 eq.; 197.11 mg; 0.25 ml) 및 5-tert-부틸-이속사졸-3-카복실산 (0.61 mmol; 1.20 eq.; 103.21 mg)이 용해된 DCM과 조합하여 제조되었다. DIPEA (1.53 mmol; 3.00 eq.; 197.11 mg; 0.25 ml)가 이후 첨가되고, 이어서 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.61 mmol; 1.20 eq.; 388.21 mg; 0.39 ml) (T3P)가 첨가되었다. 5 시간 후, LC-MS은 출발물질이 남아 있는 약 15% 원하는 생성물을 나타낸다. 상기 반응은 MeOH (2 mL)으로 종결되고, 이후 Waters 역상 시스템으로서, 그래디언트가 5-95% CH3CN/H2O (0.1% 암모늄 히드록시드) (4 번 주사, 각 1 mL)으로 정제하여, 5-tert-부틸-이속사졸-3-카복실산 4-[2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아미드 (2.80 mg; 0.01 mmol)을 얻었다. NMR은 앨리패틱 영역 내에서 일부 용매 피크를 갖고, 다른 영역은 깨끗하다. 3 mg (1%)의 표제 화합물을 얻었다 . HPLC(컬럼): (퍼센트 지역) %. MS: m/z = 487.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.53 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.23-8.09 (m, 3H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.40-4.28 (m, 2H), 1.73 - 1.16 (m, 9H), 1.02-0.75 (m, 3H).
실시예 134 : 5 - tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -3- 카복실산 2-플루오로-4-[2-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (134)
Figure 112017043060904-pct00234
4-[7-(4-{[(5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카보닐)-아미노]-메틸}-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.19 mmol; 1.00 eq.; 120.00 mg)은 DCM (156.01 mmol; 831.50 eq.; 13250.00 mg; 5.00 ml)과 조합되고, 이후 TFA (134.62 mmol; 717.53 eq.; 15350.00 mg; 5.00 ml)로 처리되었다. 상기 혼합물은 질소 하에서 1.5 시간으로 교반되었다. TLC (5% MeOH/EtOAC)은 반응이 완결되는 것을 나타낸다. 상기 반응은 이후 농축 건조되고, 24 시간 펌프에 놓아 5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산2-플루오로-4-[2-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (11.18 mg; 0.02 mmol)을 얻었다. MS: m/z = 476.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 3.8, 2.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 2 H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
실시예 135: 5 -( tert -부틸)-N-(4-(2-(1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)-2-플루오로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 (135)
Figure 112017043060904-pct00235
표제 화합물은, 실시예 130에 설명된 것과 같은 방법으로, 4-[2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아민 (0.33 mmol; 1.00 eq.; 110.00 mg), 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 (0.39 mmol; 1.20 eq.; 66.78 mg), DIPEA (0.98 mmol; 3.00 eq.; 126.80 mg; 0.16 ml), 및 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.47 mmol; 1.44 eq.; 300.00 mg; 0.30 ml) (T3P)을 사용하여, 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 4-[2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아미드 (24.10 mg; 0.05 mmol)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 489.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 13.21 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.12 (d, J = 37.0 Hz, 3H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.17 (m, 12H).
실시예 136: 3 -( tert -부틸)-N-(2- 플루오로 -4-(2-(1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 (136)
Figure 112017043060904-pct00236
1 tert -부틸 4-(7-(4-((3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미도)메틸)-3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
4-[7-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.12 mmol; 1.00 eq.; 51.00 mg)은 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 (0.14 mmol; 1.20 eq.; 24.59 mg)와 조합되어 DIPEA (0.36 mmol; 3.00 eq.; 46.69 mg; 0.06 ml)이 용해된 DCM 내로 넣었다. 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.47 mmol; 3.91 eq.; 300.00 mg; 0.30 ml) (T3P)가 이후 첨가되고, 상기 반응물은 RT에서 1 hr 동안 교반되었다. 모든 용매가 이후 제거되고, 상기 잔사는 5 mL DMSO 내에 용해되었다. 상기 반응물은 175 g의 C18 (15 micron) 컬럼 및 그래디언트를 20-100% CH3CN/H20 (0.1% 암모늄 히드록시드)로 정제되어, 4-[7-(4-{[(3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카보닐)-아미노]-메틸}-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (13.00 mg; 0.02 mmol)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 576.6 [M+H]+.
3-( tert -부틸)-N-(2- 플루오로 -4-(2-(1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드
4-[7-(4-{[(3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카보닐)-아미노]-메틸}-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.04 mmol; 1.00 eq.; 24.00 mg)은 TFA (2.00 ml)과 조합되어 DCM (31.20 mmol; 831.50 eq.; 2650.00 mg; 2.00 ml)로 넣어졌다. 상기 혼합물은 2 시간 동안 RT에서 교반되었다. 모든 용매가 제거되었고, 상기 잔사는 Waters-2 Prep 시스템에서 정제되었으며, 이는 그래디언트를 20-80% CHeCN/물 (0.1% 암모늄 Hydroxde)로 하여 27 분 동안 행해졌다. 원하는 생성물은 약 18분 동안 용리한다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물(LC-MS 분석으로 판단됨)은 조합되고, 이후 Genevac EZ-2 Plus에서 농축 건조되어, 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 2-플루오로-4-[2-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (12.00 mg; 0.02 mmol)을 얻었다. MS: m/z = 576.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 3.8, 2.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 2 H), 3.01 - 2.88 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
실시예 137: tert -부틸 4-(7-(4-((5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)메틸)-3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (137)
Figure 112017043060904-pct00237
4-(7- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)-3,6- 디히드로 -2H-피리딘-1- 카복실산 tert-부틸 에스테르
2-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (4.30 mmol; 1.00 eq.; 1000.00 mg), 포타슘 카보네이트 (12.91 mmol; 3.00 eq.; 1783.57 mg), 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.43 mmol; 0.10 eq.; 351.29 mg). 상기 튜브가 밀봉되고, Ar로 플래쉬되었다. 상기 반응 혼합물에, 디옥산 (117.36 mmol; 27.28 eq.; 10340.00 mg; 10.00 ml) 및 물 (55.51 mmol; 12.90 eq.; 1000.00 mg; 1.00 ml)을 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 반응 튜브는 Ar로 탈기되었고, 마이크로웨이브 내에서 2h 동안 120℃까지 가열되었다. 실온까지 냉각되고, 셀라이트로 여과되고, 디클로로메탄/MeOH 1:1 (75 mL total)으로 세척되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2 50 g; 2-10% MeOH/CH2Cl2 10 CV.)으로 정제 및 농축되고 펌프로 건조되었다. 물질은 추가 정제 없이 진행될 것이다. 4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1001.60 mg; 2.57 mmol) 갈색 고체가 생성물로 얻어졌다. MS: m/z = 335.8 [M+H]+.
4-[7-(4- 아미노메틸 -3- 플루오로 -페닐)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]-3,6- 디히드로 -2H-피리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르
4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.33 mmol; 1.00 eq.; 444.00 mg), 4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐보론산, hcl (1.72 mmol; 1.30 eq.; 354.15 mg), 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.13 mmol; 0.10 eq.; 108.30 mg). 상기 튜브가 밀봉되고, Ar로 플래쉬되었다. 상기 반응 튜브는 Ar으로 탈기되었고, 밤새 140℃까지 가열되었다. 100 g SiO2로 정제되었으며 그래디언트를 0-100%의 50%MeOH/EtOAC로 사용하여, 4-[7-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (171.00 mg; 0.40 mmol)을 얻었다. MS: m/z = 423.2 [M+H]+.
4-[7-(4-{[(5- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -3- 카보닐 )-아미노]- 메틸 }-3- 플루오로 -페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르
교반 막대를 갖는 5 mL 반응 튜브에, 4-[7-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.09 mmol; 1.00 eq.; 40.00 mg), 5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 (0.11 mmol; 1.20 eq.; 19.29 mg) 및 DIPEA (0.28 mmol; 3.00 eq.; 36.62 mg; 0.05 ml)를 첨가하였다. 튜브가 밀봉되고, Ar로 플래쉬되었다. 이 혼합물에, 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.11 mmol; 1.20 eq.; 72.13 mg; 0.07 ml)을 주사기로 첨가하였다. 반응물은 rt에서 1.5 hrs 동안 교반되었다. 상기 반응물은 이후 175 g의 C18 (15 micron) 컬럼 및 그래디언트를 20-100% CH3CN/H20 (0.1% 암모늄 히드록시드)로 하여 38 분 동안 정제하여 (화합물 ELUTES VERY LATE AT 100%), 4-[7-(4-{[(5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카보닐)-아미노]-메틸}-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (110.00 mg; 0.18 mmol)을 얻었다. MS: m/z = 576.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 8.39 (s, 1H), 8.28 - 7.86 (m, 2H), 7.62 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 25.8 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.66-1.49 (m, 18H).
실시예 138 : 5 -( tert -부틸)-N-(4-(2-(3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 (138)
Figure 112017043060904-pct00238
상기 표제 화합물은 실시예 139에 기술된 것과 유사한 방법으로, 7-클로로-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.31 mmol; 1.00 eq.; 72.00 mg), (4-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)메틸)-3-플루오로페닐)보론산 (0.37 mmol; 1.20 eq.; 117.72 mg), 포타슘 카보네이트 (1.22 mmol; 4.00 eq.; 168.89 mg) 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.03 mmol; 0.10 eq.; 24.95 mg). 디옥산 (23.47 mmol; 76.83 eq.; 2068.00 mg; 2.00 ml) 및 물 (27.75 mmol; 90.85 eq.; 500.00 mg; 0.50 ml)을 사용하여, 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 4-[2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아미드 (11.00 mg; 0.02 mmol.)을 얻었다. MS: m/z = 477.5 [M+H]+.
실시예 139 : 5 - tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (139)
Figure 112017043060904-pct00239
2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라히드로 -피리딘-4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-벤질아민
7-클로로-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.85 mmol; 1.00 eq.; 212.00 mg), 4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐보론산, hcl (1.11 mmol; 1.30 eq.; 227.63 mg), 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.09 mmol; 0.10 eq.; 69.61 mg). 상기 튜브가 밀봉되고, Ar로 플래쉬되었다. 상기 반응 혼합물에, 포타슘 카보네이트 (1.70 mmol; 2.00 eq.; 235.61 mg), 디옥산 (46.94 mmol; 55.07 eq.; 4136.00 mg; 4.00 ml), 및 물 (55.51 mmol; 65.12 eq.; 1000.00 mg; 1.00 ml)을 주사기로 첨가하였다. 상기 반응 튜브는 Ar으로 탈기되었고, 밤새 140℃까지 가열되었다. 상기 반응물은 이후 셀라이트를 통해 여과되고, C18에서 직접적으로 정제되었고, 이는 그래디언트를 20-60% CH3CN/H2O (0.1% 암모늄 히드록시드.)으로 하여 정제되었다. 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (51.00 mg; 0.14 mmol.)을 얻었다. MS: m/z = 338.2 [M+H]+.
5- tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라히드로 -피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드
2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (0.15 mmol; 1.00 eq.; 51.00 mg)은 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 (0.18 mmol; 1.20 eq.; 30.87 mg)과 조합하여 DIPEA (0.45 mmol; 3.00 eq.; 58.61 mg; 0.08 ml)이 용해된 DCM의 용액 내로 넣었다. 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.47 mmol; 3.12 eq.; 300.00 mg; 0.30 ml) (T3P)가 이후 첨가되고, 상기 반응물은 1hr 동안 RT에서 교반되었다. 모든 용매가 이후 제거되고, 상기 잔사는 5 mL DMSO 내에 용해되었다. 반응물은 이후 Waters reverse phase 정제 시스템에서 정제되었고, 이는 그래디언트을 10-60% CH3CN/H2O (0.1% 암모늄 히드록시드.)로 하여 정제되었다. 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (10.70 mg; 0.02 mmol)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 248.7 [M+H]+.
실시예 140 : 5 - tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2-플루오로-4-[2-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (140)
Figure 112017043060904-pct00240
tert -부틸 4-(7- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)-3,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-카복실레이트
2-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (4.30 mmol; 1.00 eq.; 1000.00 mg), 포타슘 카보네이트 (12.91 mmol; 3.00 eq.; 1783.57 mg), 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.43 mmol; 0.10 eq.; 351.29 mg). 튜브가 밀봉되고, Ar로 플래쉬되었다. 상기 반응 혼합물에 디옥산 (117.36 mmol; 27.28 eq.; 10340.00 mg; 10.00 ml) 및 물 (55.51 mmol; 12.90 eq.; 1000.00 mg; 1.00 ml)을 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 반응 튜브는 Ar으로 탈기되었고, 마이크로웨이브 내에 2h 동안 120℃까지 가열되었다. 반응물은 이후 RT에서 밤새 방치하였다. 상기 반응 혼합물은 이후 셀라이트를 통해 여과되고, 여액은 DCM/MeOH 1:1 (150 mL 총)으로 세척되었다. 상기 여액은 농축되었고, 25g KP-NH samplet (25 g SiO2으로 건조된 방법)으로 부하되었다. 컬럼 크로마토그래피 (HP-Si 50 g; 2-10% MeOH/DCM 10 CV.)로 정제되었다. 4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1001.60 mg; 2.57 mmol)을 갈색 고체로서 생성물을 얻었다. MS: m/z = 335.1 [M+H]+.
tert -부틸 4-(7-(4-( 아미노메틸 )-3- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.49 mmol; 1.00 eq.; 500.00 mg), 4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐보론산, HCl (1.94 mmol; 1.30 eq.; 398.82 mg), 포타슘 카보네이트 (2.99 mmol; 2.00 eq.; 412.80 mg) 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.15 mmol; 0.10 eq.; 121.96 mg). 상기 튜브가 밀봉되고, Ar로 플래쉬되었다. 상기 반응 혼합물에, 디옥산 (46.94 mmol; 31.43 eq.; 4136.00 mg; 4.00 ml) 및 물 (55.51 mmol; 37.17 eq.; 1000.00 mg; 1.00 ml)을 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 반응 튜브는 Ar으로 탈기되었고, 밤새 140℃까지 가열되었다. 100 g SiO2 로 정제되며, 그래디언트를 0-100%의 50%MeOH/EtOAc 을 사용하여 정제하여, 4-[7-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (186.00 mg; 0.43 mmol)을 얻었으며, 이는 추가 정제없이 사용되었다. MS: m/z = 424.2 [M+H]+.
5- tert -부틸 4-(7-(4-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)메틸)-3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
4-[7-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.12 mmol; 1.00 eq.; 51.00 mg)은, 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 (0.14 mmol; 1.20 eq.; 24.59 mg)과 조합되어, DIPEA (0.36 mmol; 3.00 eq.; 46.69 mg; 0.06 ml)이 용해된 DCM의 용액에 넣었다. 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.47 mmol; 3.91 eq.; 300.00 mg; 0.30 ml) (T3P)을 이후 첨가하고, 상기 반응물은 RT에서 1 hr 동안 교반되었다. 모든 용매는 이후 제거되고, 상기 잔사는 5 mL DMSO에 용해되었다. 물질은 역상 크로마토그래피로 정제되었으며, 이는 80 g의 C18 (30 micron) 및 그래디언트 20-90% CH3CN/H2O (0.1% 암모늄 히드록시드)을 사용하여, 4-[7-(4-{[(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카보닐)-아미노]-메틸}-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (51.00 mg; 0.09 mmol)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 576.2 [M+H]+.
5- tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(1,2,3,6- 테트라히드로 -피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드
4-[7-(4-{[(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카보닐)-아미노]-메틸}-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.02 mmol; 1.00 eq.; 14.00 mg)은 4N HCl이 용해된 디옥산 (1.00 ml)과 조합되어, DCM (31.20 mmol; 1425.43 eq.; 2650.00 mg; 2.00 ml) 내로 투여된다. 상기 혼합물은 RT에서 1 hr 동안 교반되었다. 물질은 이후 농축 건조되고, 역상 크로마토그래피로 정제되었으며, 이는 80 g의 C18 (30 micron) 및 20-90% CH3CN/H2O (0.1% 암모늄 히드록시드)의 그래디언트를 사용하여, 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 2-플루오로-4-[2-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (3.2 mg, 0.01 mmol)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 576.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 3.8, 2.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2 H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)
5- tert -부틸-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드
4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (0.25 mmol; 1.00 eq.; 64.00 mg), (4-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)메틸)-3-플루오로페닐)보론산 (0.29 mmol; 1.20 eq.; 94.60 mg), 포타슘 카보네이트 (0.98 mmol; 4.00 eq.; 135.73 mg) 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.02 mmol; 0.10 eq.; 20.05 mg). 디옥산 (117.36 mmol; 478.02 eq.; 10340.00 mg; 2.00 ml) 및 물(55.51 mmol; 226.10 eq.; 1000.00 mg; 0.50 ml)을 이후 첨가하였고, 상기 반응 튜브는 진공되고, 이후 질소로 세번 충진되었다. 상기 혼합물은 이후 밤새 140℃까지 가열되었다. 조 반응물은 이후 175 g 15 micron C18로 직접적으로 정제되었고, 5-95% CH3CN/H2O (0.1% 암모늄 히드록시드)의 그래디언트를 사용하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획물들을 조합하고, rotovap로 농축건조시키고, 이후 1h 동안 높은 vac에서 건조하였다. 5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (3.60 mg; 0.01 mmol)을 어두운 갈색 고체로 얻었다. MS: m/z = 502.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) d 8.40 (s, 1H), 8.22 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 8.10-7.79 (m, 3H), 7.58 - 7.31 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.77-5.68 (m, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
실시예 142 : 5 -이소프로필-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2-플루오로-4-[2-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (142)
Figure 112017043060904-pct00241
4-[7-(3- 플루오로 -4-{[(5-이소프로필-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카보닐 )-아미노]- 메틸 }-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르
교반 막대를 갖는 5 mL 반응 튜브에, 상술된 4-[7-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.14 mmol; 1.00 eq.; 60.00 mg), 5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 (0.18 mmol; 1.25 eq.; 27.65 mg) 및 pybrop (0.18 mmol; 1.25 eq.; 82.56 mg)를 첨가하였다. 튜브가 밀봉되고, Ar로 플래쉬되었다. 이 혼합물에, DMF (25.94 mmol; 183.08 eq.; 1896.00 mg; 2.00 ml) 및 n,n-디이소프로필에틸아민 (0.43 mmol; 3.00 eq.; 54.94 mg; 70.43 ㎕)을 첨가하였다. 반응물은 RT에서 밤새 교반되었다. 1.5 mL의 DMSO을 상기 반응물에 첨가하고, 이 물질은 175g C18 (15 micron) 컬럼 및 20-100% CH3CN/H20 (0.1% 암모늄 히드록시드)의 그래디언트를 사용하여 정제되어, 4-[7-(3-플루오로-4-{[(5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-카보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (10.00 mg; 0.02 mmol)을 얻었다. MS: m/z = 562.6 [M+H]+.
5-이소프로필-[1,3, 4]옥사디아졸 -2- 카복실산 2- 플루오로 -4-[2-(1,2,3,6- 테트라히드로 -피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드
4-[7-(3-플루오로-4-{[(5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-카보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.02 mmol; 1.00 eq.; 13.00 mg)는 DCM (156.01 mmol; 7488.36 eq.; 13250.00 mg; 1.50 ml)와 조합되고, 이후 TFA (134.62 mmol; 6462.00 eq.; 15350.00 mg; 1.50 ml)으로 처리되었다. 상기 혼합물은 질소하에서 1.5 시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 이후 직접적으로 55 g의 C18에서 정제되었고, 이는 20-80% CH3CN/H2O (0.1% 암모늄 히드록시드)을 사용하여 정제되어, 5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-카복실산 2-플루오로-4-[2-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (2.00 mg; 0.00 mmol)을 얻었다. MS: m/z = 462.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 3.8, 2.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 3 H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 6H).
실시예 143 : 4-[7-(4-{[(5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카보닐)-아미노]-메틸}-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 디메틸아미드 (143)
Figure 112017043060904-pct00242
5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 2-플루오로-4-[2-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (0.02 mmol; 1.00 eq.; 11.20 mg)은, DIPEA (0.24 mmol; 10.00 eq.; 30.44 mg; 0.04 ml)과 함께, DC메 용해되었다. 디메틸카바모일 클로라이드 (0.04 mmol; 1.50 eq.; 3.80 mg)은 이후 한번에 첨가하였다. 상기 반응은 이후 RT에서 1 hr 동안 교반되었다. 상기 반응은 소듐 바이카보네이트의 포화된 용액으로 종결되었다. 10 mL의 DCM을 첨가하였다. 상기 반응을 혼합되었고, 이후 상들은 분리되었다. 유기층상(하부)는 피펫으로 제거하고 조합되고 농축 건조되었다. 잔사를 5 mL DMSO에 용해시키고, 이후 역상 C18 (10 micron)으로 정제되었고, 물 중 5-95% MeOH 물 (0.1% 암모늄 히드록시드) 의 그래디언트를 사용하여 정제하여, 4-[7-(4-{[(5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카보닐)-아미노]-메틸}-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실산 디메틸아미드 (6.20 mg; 0.01 mmol)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 547.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.30 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.52 - 7.99 (m, 2H), 7.83 - 7.35 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.68 - 4.42 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.91 - 2.67 (m, 10H), 1.48 (s, 9H).
실시예 144 : 3 -( tert -부틸)-N-(2- 플루오로 -4-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)벤질)이속사졸-5-카르복사미드 (144)
Figure 112017043060904-pct00243
건조 40 mL 반응 바이알에, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (0.43 mmol; 1.00 eq.; 200.00 mg), DIPEA (1.30 mmol; 3.00 eq.; 168.40 mg; 0.22 ml), 및 DCM (78.00 mmol; 179.60 eq.; 6625.00 mg; 5.00 ml)을 조합하였다. 3-tert-부틸-이속사졸-5-카보닐 클로라이드 (0.48 mmol; 1.10 eq.; 89.64 mg)은 이후 상기 반응물에 주사기를 통해 적가하고, 상기 반응물은 RT에서 1 시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 포화된 용액의 소듐 수소 카보네이트 (10 mL)으로 종결하고, 이후 DCM (20 mL)으로 희석되었다. 상기 반응물을 캡 씌우고, 흔들고 상들은 15분 동안 분리하였다. 유기상 (하부)이 수집되었다. 유기상은 이후 3분 동안 EtOAC 중 0-15% MeOH의 그래디언트를 사용하는 100 g 의 KPH SiO2를 사용하여 Biotage-2로 정제되어(화합물은 10% MeOH/EtOAC에서 용리한다), 3-tert-부틸-이속사졸-5-카복실산 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드 (194.00 mg; 0.40 mmol)을 건조시 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 474.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) d 8.40 (s, 1H), 8.22 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 8.10-7.79 (m, 2H), 7.58 - 7.31 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
실시예 145 : 5 -( tert -부틸)-N-(4-(2-(4-(디메틸아미노)페닐)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)-2-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 (145)
Figure 112017043060904-pct00244
4-(7- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)- N,N -디메틸아닐린
4-클로로-피리딘-2,3-디아민 (2.09 mmol; 1.00 eq.; 300.00 mg), 폴리인산 (12750.00 mg) 및 4-디메틸아미노벤조산(2.51 mmol; 1.20 eq.; 414.20 mg)은 밤새 130℃에서 가열되었다. 상기 반응 혼합물을 물/얼음(50 ml) 안으로 넣고, pH는 암모늄 클로라이드 (18.69 mmol; 8.95 eq.; 1000.00 mg) 및 NaOH (200.02 mmol; 95.72 eq.; 8000.00 mg)를 가지고 중성으로 조절되었다. 추가된 소듐 히드록시드는 단일 펠릿으로 첨가되어, 수성 용액의 온도가 50℃를 넘지 않도록 하였다(때때로 얼름 펠릿을 첨가하여 냉각). 생성물이 pH=8 (litmus paper)에서 침전되고, 상기 현탁액은 30min 동안 얼음 내에서 5℃에서 냉각되고, 플라스틱 필터 장치로 여과되었다. 침전물은 높은 진공하에서 건조되고, 원하는 화합물 [4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-디메틸-아민 (582.00 mg; 2.13 mmol)을 tan 무정형 고체로 얻었다. MS: m/z = 273.1 [M+H]+.
4-(7-(4-( 아미노메틸 )-3- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)- N,N -디메틸아닐린
교반 막대를 갖는 20mL 반응 바이알에, [4-(7-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-페닐]-디메틸-아민 (1.86 mmol; 1.00 eq.; 589.00 mg), 4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐보론산, hcl (2.23 mmol; 1.20 eq.; 457.75 mg),포타슘 카보네이트 (7.43 mmol; 4.00 eq.; 1026.58 mg) 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.19 mmol; 0.10 eq.; 151.65 mg)을 첨가하였다. 디옥산 (117.36 mmol; 63.20 eq.; 10340.00 mg; 10.00 ml) 및 물 (55.51 mmol; 29.89 eq.; 1000.00 mg; 1.00 ml)를 이후 첨가하고, 상기 반응 튜브를 진공화시키고, 이후 질소로 세번 충진되었다. 상기 혼합물은 밤새 140℃까지 가열되었다. 상기 반응물은 직접적으로 50 g SiO2 위로 부하되고, 플래쉬 크로마토그래피 (2-10% MeOH/CH2Cl2 15 CV)로 정제되어 {4-[7-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-페닐}-디메틸-아민 (77.00 mg; 0.21 mmol)을 얻었다. MS: m/z = 362.4 [M+H]+.
5-( tert -부틸)-N-(4-(2-(4-(디메틸아미노)페닐)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)-2-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
교반 막대를 갖는 5 mL 반응 튜브에, {4-[7-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-페닐}-디메틸-아민 (0.21 mmol; 1.00 eq.; 77.00 mg), 5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 소듐 (0.27 mmol; 1.25 eq.; 51.17 mg) 및 pybrop (0.27 mmol; 1.25 eq.; 124.15 mg)를 첨가하였다. 튜브가 밀봉되고, Ar로 플래쉬되었다. 이 혼합물에, DMF (12.97 mmol; 60.88 eq.; 948.00 mg; 2.00 ml) 및 n,n-디이소프로필에틸아민 (0.64 mmol; 3.00 eq.; 82.61 mg; 105.91 ㎕)을 첨가하였다. 반응물은 rt에서 밤새 교반되었다. 1 mL의 DMF을 rotovap에서 제거하고, 상기 반응물을 DCM (20 mL)으로 희석했다. 바이카보네이트 (sat.)의 용액, 이어서 물 (2xs)로 세척했다. 유기상이 회전 증발기로 농축되어 약 2 mL가 되었고, 이어서 25 g SiO2에 부하되고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)로 정제되었다. 얻어진 잔사에 MeOH (5 mL)을 첨가하고, 밝은 노란색 고체가 형성되었고, 이는 여과로 수집되었다. 고체는 세번 MeOH (5 mL 각)으로 세척되고, 이후 펌프로 건조되어, 5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 4-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아미드 (41.30 mg; 0.08 mmol)을 얻었다. MS: m/z = 514.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.48 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 25.2, 7.7 Hz, 4H), 7.58 - 7.21 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.00 (s, 6H), 1.47 (s, 9H).
실시예 146 : 5 - tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -3- 카복실산 4-[2-(5-디메틸아미노-피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아미드 (146)
Figure 112017043060904-pct00245
[ 6-(7- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)-피리딘-3-일]-디메틸- 아민
4-클로로-피리딘-2,3-디아민 (1.39 mmol; 1.00 eq.; 200.00 mg), 폴리인산 (12750.00 mg) 및 5-디메틸아미노-피리딘-2-카복실산 (1.67 mmol; 1.20 eq.; 277.78 mg)이 2일 동안 130℃에서 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 이후 물 (50 ml)으로 처리되었다. 스패출라를 사용하여 두꺼운 점성 물질을 분리하고, 물 내로 용해시켰다. 얼음 일부를 이후 첨가하고 pH는 암모늄 클로라이드 (18.69 mmol; 13.42 eq.; 1000.00 mg) 및 NaOH (200.02 mmol; 143.58 eq.; 8000.00 mg)을 가지고 중성으로 조절하였다l. 생성물은 pH=8 (리트머스지)에서 참전되었고, 현탁액은 30min 동안 5℃의 얼음 내에서 냉각되고, 이후 플라스틱 여과장치로 여과되었다. 침전물은 높은 진공하에서 건조되었고, 원하는 화합물 [6-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-피리딘-3-일]-디메틸-아민 (445.00 mg; 1.63 mmol)을 tan 무정형 고체로 얻었다. 물질은 정제없이 수행되었다. MS: m/z = 248.7 [M+H]+.
{6-[7-(4- 아미노메틸 -3- 플루오로 -페닐)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]-피리딘-3-일}-디메틸-아민
[6-(7-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-피리딘-3-일]-디메틸-아민 (1.40 mmol; 1.00 eq.; 446.00 mg), 4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐보론산, hcl (1.68 mmol; 1.20 eq.; 345.54 mg),포타슘 카보네이트 (5.61 mmol; 4.00 eq.; 774.93 mg) 및 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.14 mmol; 0.10 eq.; 114.47 mg), 디옥산 (117.36 mmol; 83.72 eq.; 10340.00 mg; 10.00 ml) 및 물 (55.51 mmol; 39.60 eq.; 1000.00 mg; 1.00 ml)가 이후 첨가되고, 상기 반응 튜브는 진공화되고, 질소로 세번 충진되었다. 상기 혼합물은 밤새 140℃까지 가열되었다.. 직접적으로 50 g SiO2 위로 부하되고, Biotage 크로마토그래피 (2-10% MeOH/CH2Cl2 15 CV)으로 정제되었다. 생성물 분획물은 농축되었고, 펌프에서 건조되었다. {6-[7-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-피리딘-3-일}-디메틸-아민 (59.00 mg; 0.10 mmol.)을 얻었다. MS: m/z = 363.2 [M+H]+.
5- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -3- 카복실산 4-[2-(5-디메틸아미노-피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아미드
{6-[7-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-피리딘-3-일}-디메틸-아민 (0.16 mmol; 1.00 eq.; 59.00 mg), 5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 소듐 (0.20 mmol; 1.25 eq.; 39.10 mg) 및 pybrop (0.20 mmol; 1.25 eq.; 94.87 mg). 튜브가 밀봉되고, Ar로 플래쉬되었다. 이 혼합물에, DMF (25.94 mmol; 159.33 eq.; 1896.00 mg; 2.00 ml) 및 n,n-디이소프로필에틸아민 (0.49 mmol; 3.00 eq.; 63.12 mg; 80.93㎕)을 첨가하였다. 반응물은 rt에서 밤새 교반되었다. 약 1 mL의 DMF가 rotovap로 제거되고, 상기 반응물은 DCM (20 mL)으로 희석되었다. 소듐 수소 카보네이트 (sat.)와 이어서 물 (2xs)로 세척되었다. 유기층은 약 10 mL로 rotovap에서 농축되고, 38분 동안 0-10% MeOH/CH2Cl2 의 그래디언트를 사용하는 플래쉬 크래마토그래피에 의해 25 g SiO2 (15 micron)에서 반(5mL)이 정제되었으며, 이후 10분 동안 10-20% 정제되었고, 이후 5분 동안 40% MeOH/DCM으로 플러쉬되었다. 이 물질은 25분 동안 30 mm x 250 mm Sunfire OBD C18 컬럼 및 5-95% CH3CN/H20 (0.1% 암모늄 히드록시드)의 그래디언트를 사용하여 정제되어, 5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-카복실산 4-[2-(5-디메틸아미노-피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아미드 (26.30 mg; 0.05 mmol.)을 얻었다. MS: m/z = 514.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 8.42 - 8.12 (m, 4H), 7.56 (s, 2H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.08 (s, 6H), 1.44 (s, 9H).
반응식 47
Figure 112017043060904-pct00246
실시예 148. 3-( tert -부틸)-N-(4-(2-(5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)-2-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 (148)
Figure 112017043060904-pct00247
(4-((3-( tert -부틸)-1,2,4- 옥사디아졸 -5- 카복사미도 ) 메틸 )-3- 플루오로페닐 ) 보론산
자성 교반 막대를 갖는 반응 플라스크에, 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산 (4.56 g; 26.77 mmol; 1.10 eq.), DCM (100.00 ml), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (16.96 ml; 97.36 mmol; 4.00 eq.)를 첨가하였다. 현탁액을 교반하면서 이후 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (23.20 ml; 36.51 mmol; 1.50 eq.)의 50% 에틸 아세테이트 용액으로 처리되었다. 고체는 5분 후 완전히 용해되지 않아서 DMF (15mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 교반되고, 15 min 후, 상기 흐린 용액은, 4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐보론산 HCl 염 (5.00 g; 24.34 mmol; 1.00 eq.)을 고체로서 처리하였다. RT (pH = 9)에서 계속 교반하였다. 3hr 후, 추가적 5.0mL T3P (에틸 아세테이트 중 50%)을 첨가하고, 상기 반응은 주말 동안 교반되었다. LC-MS 분석은 3일 후에 변화가 없다는 것을 나타내었다. 상기 반응물은 부분적으로 농축되었고, 에틸 아세테이트 (150mL) 내에서 취해졌고, 물 (3x50mL) 및 브라인 (1x25mL)로 세척되고, (Na2SO4)으로 건조되고, 여과되고, 농축되어 수율 4.27g의 금 오일을 얻었고, 이는 플래쉬 크로마토그래피(Biotage)로 정제되었다: 50mL/min의 흐름 속도로 20min 동안 0-10% MeOH/ DCM을 사용하는 100g 컬럼. 생성물은 용리되고 ~ 16min. 생성물 분획물이 조합되고, 농축되고, 건조되어 수율 3.32g (43%)의 (4-((3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미도)메틸)-3-플루오로페닐)보론산을 금 오일을 얻었다. HPLC: 93% 순도. MS: 322 [M+H]+
3-( tert -부틸)-N-(4-(2,3- 디아미노피리딘 -4-일)-2- 플루오로벤질 )-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드
4-브로모-피리딘-2,3-디아민 (1.60 g; 8.51 mmol; 1.00 eq.), [4-[[(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카보닐)아미노]메틸]-3-플루오로-페닐]보론산 (3.28 g; 10.21 mmol; 1.20 eq.), 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (694.92 mg; 0.85 mmol; 0.10 eq.), 및 포타슘 카보네이트 (4.70 g; 34.04 mmol; 4.00 eq.)가 마이크로웨이브 튜브 내에서 조합되었다. 상기 튜브가 밀봉되고, 이후 진공처리되고/ N2-충진되었다(3x). 이후 THF/ 물 (5:1, 24mL)를 첨가하였다. 상기 튜브는 진공처리되었고/ N2-(3x) 다시 충진되었고, 마이크로웨이브 내에서 120℃에서 1hr 동안 조사되었다. LC-MS 는 생성물이 주요 UV 피크(MSES+: 385)로서 나타나고, 출발물질이 나타나지 않았다. 상기 반응물은 물 (100mL) 및 에틸 아세테이트 (100mL)로 희석되었고, 셀라이트로 여과되었고, 부분적으로 농축되었다. 흑색 용액은 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석되고, 이후 셀라이트를 통해 다시 여과되었다. 얻어진 층들이 분리되고, 수성 층은 에틸 아세테이트(2x30mL)로 추출되었다. 수집된 에틸 아세테이트 층이 SiO2 상에서 농축되었고; 및 50mL/ min의 흐름 속도로 10min 동안 80-100% 에틸 아세테이트 / 헥산을 사용하여 100g Biotage 컬럼에서 정제되었다. 생성물 분획물은 조합되고, 농축되고, 건조되어 수율 2.08g (64%)의 3-(tert-부틸)-N-(4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드를 tan 부서지기 쉬운 기포로 얻었다. HPLC: 98% 순도. MS: 385 [M+H]+.
3-( tert -부틸)-N-(4-(2-(5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)-2-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드
20-mL 반응 바이알 안으로 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 4-(2,3-디아미노-피리딘-4-일)-2-플루오로-벤질아미드 (150.00 mg; 0.39 mmol; 1.00 eq.), 5-디메틸아미노-피리딘-2-카브알데히드 (73.25 mg; 0.49 mmol; 1.25 eq.), 및 DMF (3.00 mL)을 첨가하였다. 상기 바이알은 밀봉되고, 얻어진 용액은 120℃에서 15h 동안 교반되었다. 15hr에서 LC-MS은, 출발물질들 모두는 생성물에 추가로 존재한다는 것을 나타났다. 상기 반응물은, 이후 물 (20mL) 첨가로 종결되었다. 얻어진 용액은 디클로로메탄 (3x25 mL)로 추출되었고, 상기 유기층은 조합되었다. 상기 DCM 층은 고체를 가지며 이는 여과되고, DCM으로 린스되었다. DCM 여액의 LC-MS는 생성물이 존재하지 않는다는 것을 나타내었다. 고체는 높은 진공 하에서 건조되어 62 mg (31%)의 3-(tert-부틸)-N-(4-(2-(5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 (MSC2578488A-1)을 노란색 고체로 얻었다. HPLC: 100% 순도. MS: 515 [M+H]+ ion. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.36 - 8.20 (m, 4H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.29 - 7.26 (d, 1H), 4.63 - 4.61 (bs, 2H), 3.08 (s, 6H), 1.39 (s, 9H).
실시예 149. 3-( tert -부틸)-N-(2- 플루오로 -4-(2-(피리딘-3-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 (149)
Figure 112017043060904-pct00248
20-mL 반응 바이알 내로, 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 4-(2,3-디아미노-피리딘-4-일)-2-플루오로-벤질아미드 (150.00 mg; 0.39 mmol; 1.00 eq.), 피리딘-3-카브알데히드 (52.24 mg; 0.49 mmol; 1.25 eq.), 및 DMF (3.00 ml; 38.77 mmol; 99.34 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 용액은 질소 대기하에 놓여지고, 130℃에서 밤새 교반되었다. 20hr 후에, 상기 반응은 이후 물 (20mL) 첨가로 종결되었다. 얻어진 용액은 디클로로메탄 (3x25 mL)으로 추출되었고, 상기 유기층은 조합되었다. 상기 DCM은 농축되고, 상기 잔사는 DMSO (2.0mL) 내에 용해되고, prep HPLC (Interchim P4250; 30 x 150mm C-18 컬럼; 0.1% 포름산 변형된 이동상 (A = 물, B= ACN); 그래디언트 20-55%B, 15min 동안 60mL/min에서)를 통해 직접적으로 정제되었다. 생성물은 47% ACN에서 용리되었다. 생성물 분획물이 조합되고, 동결건조되어 28 mg의 3-(tert-부틸)-N-(2-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 100% 순도. MS: 472 [M+H]+ ion. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.95 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.75 (bs, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.65 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 150. 3-( tert -부틸)-N-(2- 플루오로 -4-(2-(피리딘-4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 (150)
Figure 112017043060904-pct00249
20-mL 반응 바이알 내로, 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 4-(2,3-디아미노-피리딘-4-일)-2-플루오로-벤질아미드 (150.00 mg; 0.39 mmol; 1.00 eq.), 피리딘-4-카브알데히드 (52.24 mg; 0.49 mmol; 1.25 eq.), 및 DMF (3.00 ml; 38.77 mmol; 99.34 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 용액은 질소 대기하에 놓여지고, 130℃에서 밤새 교반되었다. 20 hr 후에, 상기 반응물은 이후 물 (20mL) 첨가로 종결되었다. 얻어진 용액은 디클로로메탄 (3x25 mL)을 추출되고, 상기 유기층은 조합되었다 DCM은 농축되었고 상기 잔사는 DMSO (2.0mL) 내에 용해되어고, prep HPLC (Interchim P4250; 30 x 150mm C-18 컬럼; 0.1% 포름산 변혀된 이동상 (A = 물, B= ACN); 그래디언트 20-55%B 15min 동안, 60mL/min)으로 직접적으로 정제되었다. 생성물은 45% ACN에서 용리되었다. 생성물 분획물이 조합되었고, 동결건조되어 5 mg (3%)의 3-(tert-부틸)-N-(2-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 100% 순도. MS: 472 [M+H]+ ion. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (t, 1H), 8.80 (d, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.22 (d, 3H), 7.63 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 151. 3-( tert -부틸)-N-(2- 플루오로 -4-(2-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 (151)
Figure 112017043060904-pct00250
20-mL 반응 바이알 안으로, 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 4-(2,3-디아미노-피리딘-4-일)-2-플루오로-벤질아미드 (150.00 mg; 0.39 mmol; 1.00 eq.), 2-메톡시-피리딘-3-카브알데히드 (66.89 mg; 0.49 mmol; 1.25 eq.), 및 DMF (3.00 ml; 38.77 mmol; 99.34 eq.)가 첨가되었다 . 얻어진 용액은 질소 대기 하에 놓여지고, 130℃에서 밤새 교반되었다. 20 hr 후, 상기 반응물은 물 (20mL)의 첨가로 종결되었다. 얻어진 용액은 디클로로메탄 (3x25 mL)으로 추출되었고, 상기 유기층은 조합되었다. 상기 DCM은 농축되고, 상기 잔사는 DMSO (2.0 mL) 내에 용해되고, prep HPLC (Interchim P4250; 30 x 150mm C-18 컬럼; 0.1% 포름산 변형된 이동상 (A = 물, B = ACN); 그래디언트 20-70% B, 15 min 동안, 60 mL/min)을 통해 직접적으로 정제되었다. 생성물은 68% ACN으로 용리되었다. 생성물 분획물이 조합되고, 동결건조되어, 16 mg (8%)의 3-(tert-부틸)-N-(2-플루오로-4-(2-(2-메톡시피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 98% 순도. MS: 502 [M+H]+ ion. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.45 (bs, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.24 (d,1H), 7.59 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.10 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 152. 3-( tert -부틸)-N-(2- 플루오로 -4-(2-(3- 메톡시피리딘 -2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 (152)
Figure 112017043060904-pct00251
20-mL 반응 바이알 내에, 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 4-(2,3-디아미노-피리딘-4-일)-2-플루오로-벤질아미드 (150.00 mg; 0.39 mmol; 1.00 eq.), 3-메톡시-피리딘-2-카브알데히드 (66.89 mg; 0.49 mmol; 1.25 eq.), 및 DMF (3.00 ml; 38.77 mmol; 99.34 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 용액은 질소 대기하에 놓였고, 130℃에서 밤새 교반되었다. 20 hr 후에, 상기 반응물은 이후 물 (20 mL)로 종결되었다. 얻어진 용액은 디클로로메탄 (3x25 mL)으로 추출되었고, 상기 유기층은 조합되었다. DCM은 농축되고, 상기 잔사는 DMSO (2.0 mL) 내에 용해되고, prep HPLC (Interchim P4250; 30 x 150mm C-18 컬럼; 0.1% 포름산 변형된 이동상 (A = 물, B= ACN); 그래디언트 20-55%B, 15min 동안, 60mL/min)을 통해 직접적으로 정제되었다. 생성물은 47% ACN으로 용리되었다. 생성물 분획물은 조합되고, 동결건조되어 수율 36 mg (18%)의 3-(tert-부틸)-N-(2-플루오로-4-(2-(3-메톡시피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드을 백색 고체으로 얻었다. HPLC: 94% 순도. MS: 502 [M+H]+ ion. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 9.93 (t, 1H), 8.46 (m, 2H), 8.38 (bs, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.61 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
반응식 48
Figure 112017043060904-pct00252
실시예 153. 4-{7-[3-(4- tert -부틸- 벤조일아미노 )-2- 메틸 -페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일}-벤조산(153)
Figure 112017043060904-pct00253
2- 브로모 -7- 클로로 -3-(톨루엔-4-술포닐)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘
2-브로모-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (150.00 mg; 0.65 mmol; 1.00 eq.) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (141.47 mg; 0.74 mmol; 1.15 eq.)이 용해된 1,2-디클로로에탄 (2.00 ml)을 포함하는 마이크로웨이브 바이알 내에, DIPEA (320.76 ㎕; 1.94 mmol; 3.00 eq.) 및 촉매량의 DMAP (3.94 mg; 0.03 mmol; 0.05 eq.)을 첨가하였다. 상기 탁한 혼합물은 rt에서 16 시간 동안 교반되고, 농축되었다. 10 mL EtOH가 상기 잔사에 첨가되고, 여과되고, 건조되어, 상기 표제 화합물을 오프-화이트색 고체로 얻었다. 추가 정제가 없었고, 조 중간체가 다음 단계에 직접적으로 사용되었다.
4-(7- 클로로 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)-벤조산
2-브로모-7-클로로-3-(톨루엔-4-술포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (100.00 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산(76.99 mg; 0.31 mmol; 1.20 eq.) 및 디타슘 카보네이트 (78.64 mg; 0.57 mmol; 2.20 eq.)을 포함하는 마이크로웨이브 바이알 내에, 디옥산(6.00 ml; 93.89 mmol; 363.02 eq.) 및 물 (1.50 ml; 111.02 mmol; 429.26 eq.)을 첨가하였다. 용액은 N2 으로 1 min 동안 퍼지되고, [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ii), 디클로로메탄 (21.12 mg; 0.03 mmol; 0.10 eq.)의 복합체가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 1h 동안 115℃에서 교반되었고, 이것은 셀라이트 패드를 통해 여과되고, 농축되었고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
4-{7-[3-(4- tert -부틸- 벤조일아미노 )-2- 메틸 -페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일}-벤조산
4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤즈아미드 (122.72 mg; 0.31 mmol; 1.20 eq.),4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-벤조산(71.16 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 프로판-2-올 (6.00 ml; 78.48 mmol; 301.83 eq.) 및 물(1.80 ml; 99.92 mmol; 384.30 eq.)을 포함하는 마이크로웨이브 바이알 내에, 디포타슘 카보네이트 (79.05 mg; 0.57 mmol; 2.20 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응은 1min 동안 탈기되고, tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (45.07 mg; 0.04 mmol; 0.15 eq.) (고체 지지됨 0.02mmol/g)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 24h 동안 85℃에서 교반되었고, 이것은 셀라이트 패드를 통해 여과되고 제조용 HPLC (CAN 중 0.1% NH4OH)로 정제되었다. 원하는 생성물의 수집된 분획물은 동결건조되었고, 표제 생성물 (7.5 mg, 5.7%)을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 98 %, RT= 2.90 min. MS: m/z = 505 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 9.91 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
반응식 49
Figure 112017043060904-pct00254
Figure 112017043060904-pct00255
실시예 154. (3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5-일)-{6-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-3,4-디히드로-1H-i이소퀴놀린-2-일}-메탄온 (154)
Figure 112017043060904-pct00256
7- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 (방법 F)
2-브로모-7-클로로-3h-이미다조[4,5-b]피리딘 (300.00 mg; 1.29 mmol; 1.00 eq.), 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (268.51 mg; 1.29 mmol; 1.00 eq.), [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ii), 디클로로메탄 (105.39 mg; 0.13 mmol; 0.10 eq.)과의 복합체 및 디포타슘 카보네이트 (535.07 mg; 3.87 mmol; 3.00 eq.)을 포함하는 마이크로웨이브 바이알 내에, 디옥산 (5.00 ml; 58.68 mmol; 45.47 eq.) 및 물 (0.50 ml; 27.75 mmol; 21.51 eq.)을 첨가하였다. 상기 바이알은 진공처리되었고, 질소로 충진되었다. 상기 반응 혼합물은 16h 동안 130℃에서 교반되었고, 셀라이트 패드로 여과되고, 농축되었고, 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다.
6-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert -부틸 에스테르 (방법 G)
농축된 조 7-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (100.00 mg; 0.43 mmol; 1.00 eq.)을 포함하는 마이크로웨이브 바이알 내에, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (230.64 mg; 0.64 mmol; 1.50 eq.), 팔라듐(ii) 아세테이트 (14.41 mg; 0.06 mmol; 0.15 eq.), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (52.71 mg; 0.13 mmol; 0.30 eq.), 디포타슘 카보네이트 (130.13 mg; 0.94 mmol; 2.20 eq.)가 용해된 디옥산 (4.00 ml; 35.21 mmol; 82.27 eq.) 및 물 (1.00 ml; 41.63 mmol; 97.28 eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 24h 동안 130℃에서 교반되었고, 이후 셀라이트 패드를 통해 여과되고, 건조되고, 다음 단계로 이송되었다.
6-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린 히드로클로라이드 (방법 H)
6-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (184.25 mg; 0.43 mmol; 1.00 eq.)을 포함하는 둥근 바닥 플라스크 내에, 메탄올 (6.00 ml) 및 염화수소 (1.10 ml; 4.28 mmol; 10.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 16 시간 동안 교반되었고, 이것은 농축되고, 다음 단계에서 사용되었다.
(3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5-일)-{6-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다 조[4,5-b]피리딘-7-일]-3,4-디히드로-1H-i이소퀴놀린-2-일}-메탄온 (방법 I)
6-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 히드로클로라이드 (146.74 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.) 및 3 -tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 (68.07 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCM (3.00 ml; 46.80 mmol; 117.00 eq.)을 포함하는 둥근 바닥 플라스크 내에, DIPEA (0.53 ml; 3.20 mmol; 8.00 eq.)을 첨가하였다. 10 min 동안 교반된 후, 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (127.27 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.)을 느리게 첨가하였다. 상기 혼합물은 30min 동안 교반되었고, 이것은 기본 Water prep-HPLC 시스템 (44% ACN/H2O)으로 정제되었다. 원하는 생성물의 수집된 분획물은 동결건조되어, 표제 생성물(52mg, 26.7%)을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 99 %, RT= 2.83 min. MS: m/z = 483 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.43 (m, 1H), 8.08-8.25 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.0 (m, 5H), 3.07 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 155. (3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5-일)-{7-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-메탄온 (155)
Figure 112017043060904-pct00257
(3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-{7-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-3,4-디히드로-1H-i이소퀴놀린-2-일}-메탄온은, 방법 G, H 및 I을 사용하여, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 및 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산을 백색 고체 (50 mg, 35.7%)로 얻었다. HPLC: 99 %, RT= 2.86 min. MS: m/z = 483 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.0-8.44 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 5.0 (m, 2H), 3.92 (m, 5H), 3.01 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 156. (3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5-일)-{5-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-메탄온 (156)
Figure 112017043060904-pct00258
(3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-{5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-메탄온은, 방법 G, H, 및 I을 사용하여, 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 및 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산으로부터 백색 고체 (14 mg, 24.7%)을 얻었다. HPLC: 99 %, RT= 2.77 min. MS: m/z = 469 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-D6) δ 8.25-8.47 (m, 4H), 8.19 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 5.29 (m, 2H), 5.0 (m, 2H), 4.0 (m, 3H), 1.48 (s, 9H). 이것은 아이소머들의 혼합물이다.
반응식 50
Figure 112017043060904-pct00259
실시예 157. 3- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[5-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드
Figure 112017043060904-pct00260
메틸 3- tert -부틸-1,2,4- 옥사디아졸 -5- 카복실레이트 : 자기 교반 막대를 갖는 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, (Z)-N-히드록시-2,2-디메틸프로피미드아미드 (2 g, 16.36 mmol, 1.00 equiv) 및 피리딘 (4.1 g, 51.83 mmol, 3.17 equiv)가 DCE (20 mL) 내에 용해되고, 여기에 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (2.3 g, 17.84 mmol, 1.09 equiv)를 0℃에서 적가되었다. 얻어진 용액은 이후 80℃에서 2 h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 40 mL 염화수소 용액 (2 N)로 희석되고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어, 메틸 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트을 노란색 오일 (2.5 g, 83% 수율)을 얻었다. MS: m/z =185.0 [M+H]+.
3- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[5-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H- 이미다조[4, 5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드: 3-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[5-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 13 mg (27 %)은, 방법 37Y을 사용하여, (2-플루오로-4-[2-[5-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메탄아민 및 메틸 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트로부터 제조되었다. HPLC: 98.9% 순도. MS: m/z = 555.4 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.53 (br s, 1H), 9.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.45 - 8.27 (m, 3H), 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.65 -7.43 (m, 3H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.32 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
반응식 51
Figure 112017043060904-pct00261
실시예 158. 5- tert -부틸-N-([2- 플루오로 -4-[2-(5- 메톡시피리딘 -2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드
Figure 112017043060904-pct00262
메틸 2-(2,2- 디메틸프로판히드라지도 )-2- 옥소아세테이트 : 자기 교반 막대를 갖는 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 2,2-디메틸프로판히드라지드 (1.0 g, 8.61 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (1.132 g, 11.19 mmol, 1.30 equiv)가 디클로로메탄 (20 mL) 내에서 용해되고, 여기에 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (1.160 g, 9.47 mmol, 1.10 equiv)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물은 실온까지 가온되고 실온에서 16h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 20 mL 물로 희석되고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어, 메틸 2-(2,2-디메틸프로판히드라지도)-2-옥소아세테이트을 밝은 노란색 고체 (1.01 g, 58%)로 얻었다.
메틸 5- tert -부틸-1,3,4- 옥사디아졸 -2- 카복실레이트 : 자기 교반 막대를 갖는 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 메틸 2-(2,2-디메틸프로판히드라지도)-2-옥소아세테이트 (900 mg, 4.45 mmol, 1.0 equiv) 및 TEA (585.5mg, 5.79 mmol, 1.30 equiv)을 디클로로메탄 (30 mL) 내에 용해시키고, 여기에 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (933.4 mg, 4.90 mmol, 1.10 equiv)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온까지 가온하였고 실온에서 12 h동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 10mL 물로 희석되고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 10% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼에서 정제되어, 메틸 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실레이트 (650 mg, 79% 수율)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z =184.9 [M+H]+.
5- tert -부틸-N-([2- 플루오로 -4-[2-(5- 메톡시피리딘 -2-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드: 5-tert-부틸-N-([2-플루오로-4-[2-(5-메톡시피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 10 mg (11 %)은, 방법 37Y을 사용하여, 2-플루오로-4-[2-(5-메톡시피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄아민 및 메틸 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실레이트으로부터 얻었다. HPLC: 97.7% 순도. MS: m/z = 502.3 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.17 (br s, 1H), 9.90-9.87 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38-8.36 (m, 2H), 8.32-8.29 (m,1H), 8.22-8.20 (m,1H), 7.51-7.64 (m, 3H), 4.64-4.60 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
실시예 159. 3- tert -부틸-N-([2- 플루오로 -4-[2-(4- 메톡시피리딘 -2-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드
Figure 112017043060904-pct00263
3-tert-부틸-N-([2-플루오로-4-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 10 mg (15%, 3 단계 동안)은 방법 15P, 19T 및 37Y을 사용하여, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 4-메톡시피리딘-2-카브알데히드 및 메틸 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 95.1% 순도. MS: m/z = 502.2 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.89 (br s, 1H), 9.94 (m, 1H), 8.60-8.58 (m, 1H), 8.43-8.42 (m, 1H), 8.30-8.20 (m, 2H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 4.62-4.60 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
반응식 52
Figure 112017043060904-pct00264
실시예 160. 3- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[2-( 프로프 -2- 엔아미도 )페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드
Figure 112017043060904-pct00265
tert -부틸 N-([2- 플루오로 -4-[2-(2- 니트로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸) 카바메이트 : tert-부틸 N-([2-플루오로-4-[2-(2-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-7-일]페닐]메틸)카바메이트 100 mg (33%)은, 방법 15P을 사용하여, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 2-니트로벤즈알데히드로부터 제조되었다. MS: m/z = 464.2 [M+H]+ .
tert -부틸 N-([4-[2-(2- 아미노페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2- 플루 오로페닐]메틸) 카바메이트 : 자성 교반 막대를 갖는 25-ml 둥근 바닥 플라스크 내에서, Raney-Ni (20 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv)를, tert-부틸 N-([2-플루오로-4-[2-(2-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)카바메이트 (100 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv)가 용해된 테트라히드로푸란 (5 mL)의 용액에 실온에서 질소 대기하에서 첨가되었다. 상기 반응 플라스크은, 이후 진공화되었고 수소로 플러쉬되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 수소화되고, 실온에서 2시간 동안 수소 대기하에서 수소 풍선을 사용하여 수소화되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과되고, 감압하에서 농축되어, tert-부틸 N-([4-[2-(2-아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일] -2-플루오로페닐]메틸)카바메이트 (90 mg, 96%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 434.2 [M+H]+ .
2-[7-[4-( 아미노메틸 )-3- 플루오로페닐 ]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일]아닐린): 자성 교반 막대를 갖는 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 N-([4-[2-(2-아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐]메틸)카바메이트 (85 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv)은, 테트라히드로푸란 (5 mL) 내에 용해되었고, 여기에 실온에서 HCl이 용해된 Et2O (4 N, 30 mL)의 용액을 첨가하였다.. 얻어진 혼합물은 이후 실온에서 1h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어, 2-[7-[4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]아닐린 (80 mg, crude)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 334.2 [M+H]+ .
N-([4-[2-(2- 아미노페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2- 플루오로페닐 ]메틸)-3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드: N-([4-[2-(2-아미노페닐)-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐]메틸)-3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 60 mg (65% , 2단계 동안)은, 방법 37Y을 사용하여, 2-[7-[4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]아닐린 및 메틸 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트로부터 제조되었다. MS: m/z = 486.3 [M+H]+ .
3- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[2-( 프로프 -2- 엔아미도 )페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드: 25-mL 둥근-바닥 플라스크 내에, N-([4-[2-(2-아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐] 메틸)-3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 (45 mg, 0.09 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (12.6 mg, 0.10 mmol, 1.05 equiv)가 테트라히드로푸란 (5 mL) 내에 용해되고, 여기에 프로프-2-에노일 클로라이드 (8.8 mg, 0.10 mmol, 1.05 equiv)를 -10℃에서 적가하였다. 얻어진 용액은 이후 -10℃에서 0.5 h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 30mL 물로 희석되고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 다음 조건을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제되었다: 컬럼, S XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 5 um, 19 mm X 250 mm; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3와 함께), 52% 내지 62% 그래디언트, 8 min; 검출기, UV 254 nm. 3-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[2-(프로프-2-엔아미도)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐) 메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드( 20 mg, 40%)가 노란색 고체로 얻어졌다. HPLC: 95.9% 순도. MS: m/z = 540.3 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.20 (br s,1H), 10.00-9.99 (m, 1H), 8.80-8.78 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.05-8.03(m, 2H), 7.64-7.50 (m, 3H), 7.3
실시예 161. 3- tert -부틸-N-([2- 플루오로 -4-[2-(5- 메톡시피리딘 -2-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드
Figure 112017043060904-pct00266
3-tert-부틸-N-([2-플루오로-4-[2-(5-메톡시피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 23.4 mg (25% , 3 단계 동안)은, 방법 15P, 19T 및 37Y을 사용하여, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 5-메톡시피리딘-2-카브알데히드, MeOH 중 HCl 및 메틸 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 97.6% 순도. MS: m/z = 502.2 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.75 (br s, 1H), 9.96-9.92 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.46-8.36 (m, 2H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 3H) , 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.37 ( s, 9H).
반응식 53
Figure 112017043060904-pct00267
실시예 162. 3- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[5-(모르폴린-4- 일메틸 )피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드
Figure 112017043060904-pct00268
4-[(6- 브로모피리딘 -3-일) 메틸 ]모르폴린: 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 6-브로모피리딘-3-카브알데히드 (1.200 g, 6.45 mmol, 1.00 equiv) 및 모르폴린 (843 mg, 9.68 mmol, 1.50 equiv)가 1,2-디클로로에탄 (15 mL) 내에 용해되고, 여기에 NaBH(OAc)3 (4.102 g, 19.35 mmol, 3.00 equiv) 및 아세트산 (416 mg, 10.35 mmol 1.07 equiv)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 실온까지 가온되었고, 실온에서 5h 동안 교반되었다.. 반응이 완결되었을 때, 20 mL sat. 소듐 바이카보네이트 용액을 첨가하여 종결되었고, 얻어진 혼합물의 pH 값은 소듐 히드록시드 용액 (1 M)을 사용하여 9로 조정되었다. 상기 혼합물은 이후 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출되고, 상기 유기층은 조합되었고, 무수 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔사는 석유에테르 중 에틸아세테이트(5% 내지 50% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼으로 정제되어, 4-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]모르폴린(1.2 g, 72%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다.
4-[(6- 에테닐피리딘 -3-일) 메틸 ]모르폴린: 질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]모르폴린 (256 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), 트리부틸(에테닐)스타난 (748 mg, 2.24 mmol, 1.52 equiv) 및 Pd(PPh3)4 (181 mg, 0.14 mmol, 0.10 equiv, 90%)가 실온에서 톨루엔 (6 mL) 내에서 혼합되었다. 얻어진 혼합물은 이후 110℃에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 물(50mL)로 희석되고, 디클로로메탄 (3 x 150 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 10% 그래디언트)로 용리하여 실리카 겔 컬럼에서 정제되어, 4-[(6-에테닐피리딘-3-일)메틸]모르폴린 (310 mg, crude)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 205.0 [M+H]+ .
5-(모르폴린-4- 일메틸 )피리딘-2- 카브알데히드 : 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 4-[(6-에테닐피리딘-3-일)메틸]모르폴린 (179.8 mg, 0.88 mmol, 1.00 equiv)가 테트라히드로푸란 (5 mL) 내에 용해되고, 여기에 NaIO4 (1300 mg, 5.77 mmol, 4.00 equiv) 및 물 (1 ml) 중 OsO4 (284mg, 1.18 mmol, 1.27 equiv)의 현탁액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 이후 실온에서 2일 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 10 mL Na2S2O3 을 첨가하여 종결되고, 상기 혼합물은 디클로로메탄(3 x 15mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어, 5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-카브알데히드 (300 mg, crude)을 갈색 오일로 얻었다.
Tert -부틸 N-[(2- 플루오로 -4-[2-[5-(모르폴린-4- 일메틸 )피리딘-2-일]-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 - 7-일]페닐) 메틸 ] 카바메이트 :
자기 교반 막대를 갖는 10-mL 바이알 내에, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트 (135 mg, 0.41 mmol, 1.08 equiv) 및 5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-카브알데히드 (77 mg, 0.37 mmol, 1.00 equiv)를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 내에 용해시켰다. 얻어진 용액은 이후 140℃에서 5h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되고, 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 10% 그래디언트)으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, tert-부틸 N-[(2-플루오로-4-[2-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]카바메이트 (55 mg, 18% , 3 단계 동안)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 519.5 [M+H]+ .
3- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[5-(모르폴린-4- 일메틸 )피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드: 3-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 5 mg (14% , 2단계 동안)은, 방법 19T 및 37Y을 사용하여, tert-부틸 N-[(2-플루오로-4-[2-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]카바메이트, 메틸 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트으로 제조되었다. HPLC: 98.9% 순도. MS: m/z = 571.3 [M+H]+ . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 13.89 (br s, 1H), 9.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.72-8.64 (m, 1H), 8.45-8.16 (m, 4H), 7.96 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.64-3.55 (m, 6H), 2.41 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 1.37 (s, 9H).
반응식 54
Figure 112017043060904-pct00269
실시예 163. 3- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[3-( 프로프 -2- 엔아미도 )페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드
Figure 112017043060904-pct00270
tert -부틸 N-([2- 플루오로 -4-[2-(3- 니트로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸) 카바메이트 : tert-부틸 N-([2-플루오로-4-[2-(3-니트로페닐)-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)카바메이트 156 mg (37%)은, 방법 15P을 사용하여, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트 및 3-니트로벤즈알데히드으로부터 제조되었다. MS: m/z = 464.2 [M+H]+ .
tert -부틸 N-([4-[2-(3- 아미노페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2- 플루 오로페닐]메틸) 카바메이트 : 실온에서, 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, tert-부틸 N-([2-플루오로-4-[2-(3-니트로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)카바메이트 (120.0 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv)가 테트라히드로푸란 (6 mL) 내에 용해되고, 여기에 팔라듐 카본 (10%, 27.5 mg, 0.03 mmol, 0.10 equiv)을 질소 대기하에서 첨가되었다. 상기 반응 플라스크는 이후 진공화되고, 수소로 플러쉬되었다. 상기 반응 혼합물은 수소 대기하에서 수소 풍선을 사용하여 실온에서 3 시간 동안 수소화되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과되고, 감압하에서 농축되어, tert-부틸 N-([4-[2-(3-아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐]메틸) 카바메이트 105 mg (93%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 434.0 [M+H]+ .
N-([4-[2-(3- 아미노페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2- 플루오로페닐 ] 메틸 )-3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드: N-([4-[2-(3-아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐]메틸)-3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 70 mg (52% , 2단계 동안)은, 방법 19T 및 37Y을 사용하여, tert-부틸 N-([4-[2-(3-아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐]메틸)카바메이트, MeOH 중 HCl 및 메틸 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트으로부터 제조되었다. MS: m/z = 486.1 [M+H]+ .
3- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[3-( 프로프 -2- 엔아미도 )페닐]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드: 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, N-([4-[2-(3-아미노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐]메틸)-3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 (60.0 mg, 0.12 mmol, 1.00 equiv) 및 DIEA (16.0 mg, 0.12 mmol, 1.00 equiv)가 테트라히드로푸란 (6 mL) 내에 용해되었고, 여기에 프로프-2-에노일 클로라이드 (11.19 mg, 0.12 mmol, 1.00 equiv)을 -10℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물은 -10℃에서 1 h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 10mL 물 첨가로 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로에탄(3 x 10ml)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 다음 조건을 사용하여 prep-HPLC으로 정제되었다: 컬럼, XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 19*100mm 5um 13nm; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3와 함께), 43% 내지 53% 그래디언트 in 9 min; 검출기, UV 254nm. 3-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[3-(프로프-2-엔아미도)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 (16 mg, 24%)을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 99.2% 순도. MS: m/z = 540.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.74 (br s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.98-9.95 (m, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 2H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 6.53-6.46 (m, 1H), 6.33-6.28 (m, 1H), 5.82-5.79 (m, 1H), 4.62-4.61 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
실시예 164. 3-tert-부틸-N-[(4-[2-[5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드
Figure 112017043060904-pct00271
3-tert-부틸-N-[(4-[2-[5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 7.4 mg (8%)은, 방법 37Y을 사용하여 (4-[2-[5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐)메탄아민, 메틸 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 93.0% 순도. MS: m/z = 591.2 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.61 (br s, 1H), 10.05-9.95 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.38-8.28 (m, 2H), 8.25-8.15 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 3H) , 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59-3.56 (m, 4H), 2.2.0-2.02 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
반응식 55
Figure 112017043060904-pct00272
실시예 165. N-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸)-3-(1-메틸시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드
Figure 112017043060904-pct00273
1- 메틸시클로프로판 -1- 카보니트릴 : 30mL 밀봉된 튜브 내에서, 1-메틸시클로프로판-1-카르복사미드 (800 mg, 8.07 mmol, 1.00 equiv)은 테트라히드로푸란(20mL) 내에 용해되었고, 여기에 실온에서 TFAA (8.4 g, 39.99 mmol, 4.96 equiv)을 첨가하였다. 얻어진 용액은 이후 60℃에서 12h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되고, 상기 잔사는 5 mL 물 내에 용해되었다. 얻어진 혼합물의 pH는 sat. 소듐 바이카보네이트 용액을 사용하여 8로 조절되었고, 상기 혼합물은 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어, 1-메틸시클로프로판-1-카보니트릴 (2 g, crude)을 노란색 오일로 얻었다.
(Z)-N-히드록시-1- 메틸시클로프로프 -1- 카복시미드아미드 : 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 1-메틸시클로프로판-1-카보니트릴 (1.6 g, 0. 2 mmol, 1.00 equiv)는 에탄올 (20 mL) 내에 용해되고, 여기에 MeOH 중 히드록실아민 (1 g, 0. 3 mmol, 1.54 equiv)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 이후 80℃에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어, (Z)-N-히드록시-1-메틸시클로프로프-1-카복시미드아미드 (700 mg, 71% , 2 단계 동안)을 노란색 오일로 얻었다.
메틸 3-(1- 메틸시클로프로필 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5- 카복실레이트 : 25-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, (Z)-N-히드록시-1-메틸시클로프로프-1-카복시미드아미드 (544 mg, 4.77 mmol, 1.00 equiv) 및 피리딘 (1.4 g, 17.70 mmol, 3.71 equiv)가 DCE (10 mL) 내에 용해되었고, 여기에 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (853.4 mg, 6.97 mmol, 1.46 equiv)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 0.5 h 동안 교반되고, 이후 80℃까지 가열되고, 80℃에서 추가 2h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 10mL 물에 의해 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로에탄(3 x 10ml)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어, 메틸 3-(1-메틸시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트 (400 mg, 46%)을 노란색 오일로 얻었다.
N-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸)-3-(1-메틸시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드: N-([2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메틸)-3-(1-메틸시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 10 mg (9%)은, 방법 37Y을 사용하여, [2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄아민, 메틸 3-(1-메틸시클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트로부터 제조되었다. HPLC: 96.9% 순도. MS: m/z = 473.2 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.39 (br s, 1H), 9.88-9.86 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29-8.25 (m, 2H), 8.15-8.13 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 4.58-4.56 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.49 (s, 3H),1.19-1.18 (m, 2H), 1.00-0.99 (m, 2H).
반응식 56
Figure 112017043060904-pct00274
실시예 166. 3-tert-부틸-N-[[4-(2-[5-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피페리딘-1-일]피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로페닐]메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드
Figure 112017043060904-pct00275
5-[( 3S,4S )-3,4- 디히드록시피페리딘 -1-일]피리딘-2- 카브알데히드 : 30mL 밀봉된 튜브 내에서, 5-플루오로피리딘-2-카브알데히드 (300 mg, 2.28 mmol, 1.00 equiv) 및 (3S,4S)-피페리딘-3,4-디올 (281 mg, 2.28 mmol, 1.00 equiv)를 DMSO (5 mL)에 용해시키고, 여기에 포타슘 카보네이트 (993 mg, 6.83 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 이후 120℃에서 2일 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되고, 상기 잔사는 50 mL H2O으로 희석되었다. 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)으로 추출되고, 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 디클로로메탄 중 에탄올 (1% 내지 10% 그래디언트)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제되어, 5-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피페리딘-1-일]피리딘-2-카브알데히드 (280 mg, 55%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 223.0 [M+H]+ .
N-[[4-(2-[5-[( 3S,4S )-3,4- 디히드록시피페리딘 -1-일]피리딘-2-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트: 20-mL 바이알 내에, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트 (135 mg, 0.41 mmol, 1.00 equiv) 및 5-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피페리딘-1-일]피리딘-2-카브알데히드 (95 mg, 0.43 mmol, 1.00 equiv)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 내에 용해시켰다. 얻어진 용액은 140℃에서 12h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되고, 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 10% 그래디언트)로 용리하는 실리카 겔 내에서 정제되어, tert-부틸 N-[[4-(2-[5-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피페리딘-1-일]피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트 (80 mg, 37%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 535.1 [M+H]+ .
3- tert -부틸-N-[[4-(2-[5-[( 3S,4S )-3,4- 디히드록시피페리딘 -1-일]피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로페닐]메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드: 3-tert-부틸-N-[[4-(2-[5-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피페리딘-1-일]피리딘-2-일]-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로페닐]메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복사미드 29.1 mg (52 %, 2단계 동안)은, 방법 19T 및 37Y을 사용하여, tert-부틸 N-[[4-(2-[5-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피페리딘-1-일] 피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 메틸 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트로부터 제조되었다. HPLC: 95.3% 순도. MS: m/z =587.3 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 13.54 (br s, 1H), 9.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.44- 8.26 (m, 3H), 8.25 -8.14 (m, 2H), 7.65-7.42 (m, 3H), 5.03 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.41-3.40 (m, 2H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.88-2.86 (m, 1H), 1.93 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.46-1.45 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
반응식 57
Figure 112017043060904-pct00276
실시예 167. 5-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[5-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
Figure 112017043060904-pct00277
5-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)피리딘-2- 카브알데히드 : 8-mL 바이알 내에, 5-플루오로피리딘-2-카브알데히드 (300 mg, 2.28 mmol, 1.00 equiv) 및 4-플루오로피페리딘 (243 mg, 2.24 mmol, 0.98 equiv)는 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 내에 용해되고, 여기에 포타슘 카보네이트 (993.6 mg, 6.83 mmol, 3.00 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 이후 120℃에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되고, 상기 잔사는 50 mL H2O으로 희석되었다. 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되고, 상기 유기층은 조합되고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 10% 그래디언트)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 5-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-2-카브알데히드 300 mg (63%)을 갈색 고체로 얻었다. MS: m/z = 209.0 [M+H]+ .
tert -부틸 N-[(2- 플루오로 -4-[2-[5-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]카바메이트: 8-mL 바이알 내에서, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트 (108 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv)가 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해되고, 여기에 5-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-2-카브알데히드 (67.5 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액은 이후 140℃에서 11h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되고, 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 10% 그래디언트)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, tert-부틸 N-[(2-플루오로-4-[2-[5-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]카바메이트(150 mg, 71%)을 갈색 고체로 얻었다.MS: m/z = 521.2 [M+H]+ .
5- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[5-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드: 5-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[5-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 21.9 mg (20.3 %, 2단계 동안)은, 방법 19T 및 37Y을 사용하여, tert-부틸 N-[(2-플루오로-4-[2-[5-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일] 페닐)메틸]카바메이트, 에틸 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트으로부터 제조되었다. HPLC: 93.0% 순도. MS: m/z = 573.2 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.58 (br s, 1H), 9.55 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 2H), 8.23-8.18 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 3H), 4.99-4.75 (m, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65-3.51 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.09-1.95 ( m, 2H), 1.88-1.75 ( m, 2H), 1.44 ( s, 9H).
반응식 58
Figure 112017043060904-pct00278
실시예 168. 5- tert -부틸-N-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸)피리딘-2-카르복사미드
Figure 112017043060904-pct00279
메틸 5- tert - 부틸피리딘 -2- 카복실레이트 : 25-mL 압력 탱크 내에서, 5-tert-부틸-2-클로로피리딘 (100 mg, 0.59 mmol, 1.00 equiv)가 10 mL MeOH 용해되고, 여기에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (10 mg, 0.01 mmol, 0.02 equiv) 및 TEA (121 mg, 1.20 mmol, 1.00 equiv)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 5분 동안 질소로 퍼지되고, 이후 120℃에서 일산화탄소로 3atm까지 가압되었고, 120℃에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되고, 여과되어 불용성 고체를 제거하였다. 상기 여액은 감압하에서 농축되어, 메틸 5-tert-부틸피리딘-2-카복실레이트 (110 mg, crude)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 194.0[M+H]+
5- tert - 부틸피리딘 -2- 카복실산 : 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 메틸 5-tert-부틸피리딘-2-카복실레이트 (90 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv)가 테트라히드로푸란 및 물 (2: 1, 3 mL)의 혼합물 내에서 용해되고, 여기에 LiOH (40 mg, 1.67 mmol, 3.59 equiv)을 실온에서 참가하였다. 얻어진 용액은 50℃에서 1h 동안 이후 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 남아 있는 용액의 pH 값은 HCl 용액 (1 M)을 사용하여 6으로 조절되고, 얻어진 용액 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어, 5-tert-부틸피리딘-2-카복실산 (60 mg, 68%, 2 단계 동안)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 180.0[M+H]+
5- tert -부틸-N-([2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]페닐]메틸)피리딘-2-카르복사미드: 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, [2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐]메탄아민 (90 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv)은 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 내에 용해되었고, 여기에 5-tert-부틸피리딘-2-카복실산 (60.3 mg, 0.34 mmol, 1.21 equiv), HATU (176 mg, 0.46 mmol, 1.66 equiv) 및 DIEA (120 mg, 0.93 mmol, 3.33 equiv)을 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 용액은, 실온에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결된 후, 물(5mL)을 첨가하여 종결되고, 얻어진 혼합물은 디클로로메탄(3 x 30 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 다음 조건으로 prep-HPLC로 정제되었다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5um,19*150mm; 이동상, 물 중 MeCN(10 mM NH4HCO3와 함께), 40% 내지 57% 그래디언트, 6 min 동안; 검출기, UV 254 nm 5-tert-부틸-N-([2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐] 메틸)피리딘-2-카르복사미드 (20mg, 15%)을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 95.5% 순도. MS: m/z = 484.3 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.42 (br s, 1H), 9.35 (m, 1H), 8.73-8.72 (m,1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.13 (s, 2H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 4.64-4.62 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
실시예 169. 5- tert -부틸-N-[(2- 플루오로 -4-[2-[5-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
Figure 112017043060904-pct00280
5-tert-부틸-N-[(2-플루오로-4-[2-[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]페닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 4.6 mg (6 %, 3 단계 동안)은, 방법 1G, 19T 및 37Y을 사용하여, tert-부틸 N-[(2-플루오로-4-[2-[5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-7-일] 페닐)메틸]카바메이트, 에틸 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트로부터 제조되었다. HPLC: 98.0% 순도. MS: m/z = 569.7 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.59 (br s, 1H), 9.55 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H),8.41-8.33 (m, 4H), 8.00- 7.81 (m, 1H), 8.00- 7.81 (m, 1H), 7.70-7.41 (m, 2H), 4.68-4.50 (m, 2H), 3.04-2.78 (m, 2H), 2.77-2.56 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.10-1.86 (m, 2H), 1.90-1.63 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
반응식 59
Figure 112017043060904-pct00281
실시예 170. 8-시클로프로필-4-[(4-[2-[5-(2,3-디히드록시프로폭시)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-메틸페닐)메틸]-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온
Figure 112017043060904-pct00282
5-[(2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 ]피리딘-2- 카브알데히드 : 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 5-플루오로피리딘-2-카브알데히드 (560 mg, 4.48 mmol, 1.00 equiv) 및 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (2.96 g, 22.40 mmol, 5.00 equiv)은 실온에서 DCE (8.00 mL, 101.05 mmol, 22.57 equiv) 내에서 혼합되었다. 얻어진 용액은 80℃에서 밤새 교반되었다. 상기 반응이 완료될 때, sat.NH4Cl 용액 (200 mL)을 첨가하여 종결하고, 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(1% 내지 20% 그래디언트)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 400 mg (38%) 5-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]피리딘-2-카브알데히드을 밝은 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 238.2 [M+H]+ .
5-(2,3- 디히드록시프로폭시 )피리딘-2- 카브알데히드 : 5-(2,3-디히드록시프로폭시) 피리딘-2-카브알데히드 160 mg (90%)은, 방법 19T을 사용하여, 5-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]피리딘-2-카브알데히드을 얻었다. MS: m/z = 198.0 [M+H]+ .
4-[(4- 브로모 -2- 메틸페닐 ) 메틸 ]-8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4-벤족사제핀-5-온: 자기 교반 막대를 갖는 100-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, 8-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 (540 mg, 2.44 mmol, 1.00 equiv)은 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 내에 용해되고, 여기에 소듐 히드라이드 (216 mg, 5.40 mmol, 2.21 equiv, 60%)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물은 0℃에서 10min 동안 교반되었고, 0℃에서 느리게 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠 (853.6 mg, 3.23 mmol, 1.32 equiv)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온되고, 실온에서 1h동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 20 mL sat. NH4Cl 용액을 첨가하여 종결되고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(1% 내지 20% 그래디언트)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 내에서 정제되어, 4-[(4-브로모-2-메틸페닐)메틸]-8-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀- 5-온 (900 mg, 90%)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 404.0 [M+H]+
8- 시클로프로필 -4-[(4-[2-[5-(2,3- 디히드록시프로폭시 )피리딘-2-일]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2-메틸페닐)메틸]-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온: 8-시클로프로필-4-[(4-[2-[5-(2,3-디히드록시프로폭시) 피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-메틸페닐)메틸]-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 20 mg (16 % , 4 단계 동안)은, 방법 19R, 2J, 1G , 15P을 사용하여, 4-[(4-브로모-2-메틸페닐)메틸]-8-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)- 1,3,2-디옥사보롤란, 5-(2,3-디히드록시프로폭시)피리딘-2-카브알데히드으로부터 제조되었다. HPLC: 97.6% 순도. MS: m/z = 610.3 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.45 -8.30 (m, 2H), 8.31-8.10 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 1H), 6.78 -6.77 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.35-4.02 (m, 4H), 3.79 -3.78 (m, 2H), 3.32-3.31 (m, 5H), 2.05-.1.99 (m, 1H), 1.08-0.89 (m, 2H), 0.85 -0.70 (m, 2H).
반응식 60
Figure 112017043060904-pct00283
Figure 112017043060904-pct00284
실시예 171. 8-시클로프로필-6-플루오로-4-([5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]피리딘-2-일]메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온
Figure 112017043060904-pct00285
(5- 브로모피리딘 -2-일) 메틸 메탄술포네이트 : 50-mL 둥근 바닥 플라스크 내에, (5-브로모피리딘-2-일)메탄올 (500 mg, 2.66 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (210 mg, 2.08 mmol, 1.00 equiv)은 디클로로메탄 (10 mL) 내에 용해되고, 여기에 메탄술포닐 클로라이드 (300 mg, 2.62 mmol, 1.00 equiv)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액은 이후 실온에서 밤새 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 20 mL 물을 첨가하여 종결하고, 얻어진 혼합물은 디클로로메탄(3 x 30 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되어, (5-브로모피리딘-2-일) 메틸 메탄술포네이트 (500 mg, 71%)을 노란색 오일을 얻었다.
4-[(5- 브로모피리딘 -2-일) 메틸 ]-8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1,4-벤족사제핀-5-온: 50 mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 8-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀 -5-온 (180 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv)은 테트라히드로푸란 (5 mL) 내에 용해되고, 여기에 소듐 히드라이드 (60% in 오일, 72.mg, 1.80 mmol, 2.21 equiv)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 1h 동안 교반되었고, 이후 0℃까지 냉각되었고, (5-브로모피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (360 mg, 1.35 mmol, 1.66 equiv)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 60℃에서 2h 동안 교반되었다. 반응이 완결되었을 때, 20 mL 물을 첨가하여 종결되고, 얻어진 혼합물의 pH 값은 염화수소 용액 (3 M)으로 4까지 조절되었다. 상기 혼합물에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출되고, 상기 유기층은 조합되었고, 소듐 설페이트로 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔사는 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 (5% 내지 30 % 그래디언트)을 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제되어, 4-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-8-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로- 1,4-벤족사제핀-5-온 (220 mg, 69%)을 백색 고체로 얻었다.MS: m/z = 391.1 [M+H]+
8- 시클로프로필 -6- 플루오로 -4-([5-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]피리딘-2-일]메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온: 8-시클로프로필-6-플루오로-4-([5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]피리딘-2-일]메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 20 mg (17 %, 4 단계 동안)은, 방법 19R, 2J, 1G 및 15P을 사용하여, 4-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-8-시클로프로필-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)- 1,3,2-디옥사보롤란, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민, 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드으로부터 제조되었다. HPLC: 99.5% 순도. MS: m/z = 510.2 [M+H]+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.45 (brs, 1H), 9.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70 -7.35 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 11.4, 1.6 Hz, 1H), 6.80-6.51 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H).
실시예 172. 5-tert-부틸-N-[(4-[2-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드
Figure 112017043060904-pct00286
5-tert-부틸-N-[(4-[2-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 8 mg (5.5% , 3 단계 동안)은, 방법 15P, 19T 및 37Y을 사용하여, tert-부틸 N-[[4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페닐]메틸]카바메이트, 5-(디메틸아미노)피리딘-2- 카브알데히드 및 메틸 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실레이트로부터 제조되었다. HPLC: 98.1% 순도. MS: m/z = 515.1 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H), 8.49-8.25 (m, 2H), 8.25-8.01 (m, 3H), 7.66-7.39 (m, 2H), 7.36-7.06 (m, 1H), 4.59 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 6H), 1.40 (s, 9H).
실시예 173. N-(2- 플루오로 -4-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)벤질)-1-(피리딘-3-일)메탄아민
Figure 112017043060904-pct00287
반응 바이알에, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 히드로클로라이드 (2) (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.), 메탄올 (2 mL), 피리딘-3-카브알데히드 (7.12 ㎕; 0.08 mmol; 1.00 eq.) 및 TEA (31.74 ㎕; 0.23 mmol; 3.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 60℃까지 가열되었고, 밤새 교반되었다.
20hr 에서 LCMS은 상기 반응이 완결된 것을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 (10 mL) 안으로 넣었고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 농축되었다. 상기 조 생성물은 prep HPLC으로 정제되었다 (Interchim P4250; 30 x 150mm C-18 컬럼; 0.1% 포름산 변형된 이동상 (A = 물, B= ACN); 60mL/min의 속도로 15min 동안 그래디언트 10-50%B). 생성물 분획물은 조합되고, 동결건조되어 3mg (10%)의 N-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질)-1-(피리딘-3-일)메탄아민을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 100% 순도. MS: 414 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.94 (s, 2H).
실시예 174. N-(3,4- 디플루오로벤질 )-1-(2- 플루오로 -4-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐)메탄아민
Figure 112017043060904-pct00288
메탄올(2mL) 중 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 히드로클로라이드 (2) (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.)의 용액에, 3,4-디플루오로-벤즈알데히드 (8.39 ㎕; 0.08 mmol; 1.00 eq.) 및 TEA (31.74 ㎕; 0.23 mmol; 3.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 60℃까지 가열되고 밤새 교반되었다.
20hr에서 LCMS 은 상기 반응이 완결된 것을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 (10 mL) 안으로 넣고, 에틸 아세테이트(2x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층이 농축되었다. 상기 조 생성물은 prep HPLC으로 정제되었다 (Interchim P4250; 30 x 150mm C-18 컬럼; 0.1% 포름산 변형된 이동상 (A = 물, B= ACN); 그래디언트 60%B, 15min 동안, 60mL/min 속도로). 생성물 분획물이 조합되고, 동결 건조되어 3mg (9%)의 N-(3,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐)메탄아민을 백색 고체로 얻었다.
HPLC: 92% 순도. MS: 449 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.36 (bs, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (bs, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.43 (bs, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.83 (s, 2H).
실시예 175. N-(2- 플루오로 -4-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)벤질)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112017043060904-pct00289
2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 히드로클로라이드 (2) (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 ACN (2 mL)의 용액에, DIPEA (39.66㎕; 0.23 mmol; 3.00 eq.) 및 4-메틸-벤젠닐 클로라이드 (15.92 mg; 0.08 mmol; 1.10 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 교반되었다. 상기 반응물은 농축되고, 얻어진 반-고체는 에틸 아세테이트 (3.0mL)으로 습식 정제하였다. 여과하여, 높은 진공하에서 26mg의 N-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질)-4-메틸벤젠아미드을 오프-화이트색 고체를 얻었다.
HPLC: 90% 순도. MS: 477 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 9.15 (bs, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 176. N-(2- 플루오로 -4-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)벤질)메탄술폰아미드
Figure 112017043060904-pct00290
2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 히드로클로라이드 (2) (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 ACN (2 mL)의 용액에, DIPEA (39.66㎕; 0.23 mmol; 3.00 eq.) 및 메탄술포닐 클로라이드 (8.81㎕; 0.11 mmol; 1.50 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 교반되었다. 16hr 후 LCMS은 상기 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 상기 반응물은 부분적으로 농축되고, prep HPLC을 통해 직접적으로 정제되었다 (Interchim P4250; 30 x 150mm C-18 컬럼; 0.1% 포름산 변형된 이동상s (A = 물, B= ACN); 그래디언트 10-45%B , 12min 동안, 60mL/min 속도로). 생성물 분획물들이 조합되고, 동결 건조되어 9mg의 N-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질)메탄술폰아미드을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 97% 순도. MS: 401 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).
실시예 177. 1-(1-( 시아노메틸 ) 시클로프로필 )-N-(2- 플루오로 -4-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질)메탄술폰아미드
Figure 112017043060904-pct00291
2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 히드로클로라이드 (2) (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DMF (2 mL)의 용액에, DIPEA (39.66 ㎕; 0.23 mmol; 3.00 eq.) 및 (1-시아노메틸-시클로프로필)-메탄술포닐 클로라이드 (22.05 mg; 0.11 mmol; 1.50 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 교반되었다.
2hr에서 LCMS은 상기 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 상기 반응물은 부분적으로 농축되고, prep HPLC을 통해 직접적으로 정제되었다 (Interchim P4250; 30 x 150mm C-18 컬럼; 0.1% 포름산 변형된 이동상 (A = 물, B= ACN); 그래디언트 10-50%B, 10min 동안, 60mL/min 속도로). 생성물 분획물들이 조합되고, 동결건조되어 23mg (63%)의 1-(1-(시아노메틸)시클로프로필)-N-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질)메탄술폰아미드을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 100% 순도. MS: 480 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.57 (bs, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 0.82 (s, 2H), 0.71 (s, 2H).
실시예 178. 2- 시클로부틸 -N-(2- 플루오로 -4-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)벤질)에탄술폰아미드
Figure 112017043060904-pct00292
2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 히드로클로라이드 (2) (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DMF (2 mL)의 용액에, DIPEA (39.66 ㎕; 0.23 mmol; 3.00 eq.) 및 2-시클로부틸-에탄술포닐 클로라이드 (20.80 mg; 0.11 mmol; 1.50 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 교반되었다.
2hr 에서 LCMS은 상기 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 상기 반응물은 부분적으로 농축되고, prep HPLC를 통해 직접적으로 정제되었다 (Interchim P4250; 30 x 150mm C-18 컬럼; 0.1% 포름산 변형된 이동상 (A = 물, B= ACN); 그래디언트 10-55%B, 12min 동안, 60mL/min 속도로). 생성물 분획물이 조합되고, 동결건조되어, 7mg (20%)의 2-시클로부틸-N-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질)에탄술폰아미드을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 100% 순도. MS: 469 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.56 (bs, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.99 (bs, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).
실시예 179. 1-(1,1- 디옥시도테트라히드로 -2H- 티오피란 -3-일)-N-(2- 플루오로 -4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질)메탄술폰아미드
Figure 112017043060904-pct00293
2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 히드로클로라이드 (2) (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DMF (2 mL)의 용액에, DIPEA (39.66㎕; 0.23 mmol; 3.00 eq.) 및 (1,1-디옥소-헥사히드로-1lambda6-티오피란-3-일)-메탄술포닐 클로라이드 (28.09 mg; 0.11 mmol; 1.50 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 교반되었다. 2hr에서 LCMS은 상기 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 상기 반응물은 부분적으로 농축되고, prep HPLC를 통해 직접적으로 정제되었다 (Interchim P4250; 30 x 150mm C-18 컬럼; 0.1% 포름산 변형된 이동상 (A = 물, B= ACN); 그래디언트 10-55%B, 60mL/min 속도로 12min 동안). 생성물 분획물이 조합되고, 동결건조되어, 16mg (40%)의 1-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-3-일)-N-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤질)메탄술폰아미드을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 100% 순도. MS: 533 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.29 - 2.96 (m, 7H), 2.05 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.35 (m, 1H).
실시예 180. N-(3-( tert -부틸) 벤질 )-1-(2- 플루오로 -4-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐)메탄아민
Figure 112017043060904-pct00294
2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 히드로클로라이드 (2) (30.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCE (1.5mL)의 용액에, DIPEA (37.73 ㎕; 0.23 mmol; 3.00 eq.)을 첨가하였다. 교반하는 용액은 이후 3-tert-부틸벤즈알데히드 (12.31 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCE (0.5mL)으로 처리되고, 이후 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (24.13 mg; 0.11 mmol; 1.50 eq.)로 처리되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에서 실온에서 교반되었다. 16hr 후 상기 반응은 DCM (20mL)으로 희석되었고, 포화된 소듐 바이카보네이트 (2 x 10mL)으로 세척되었다. DCM 층은 건조(MgSO4)되고, 여과되고, 농축되어 30mg의 금 필름을 얻었다. 조 생성물은 DMSO (2.0mL) 내에 재용해되고, prep HPLC를 통해 직접적으로 정제되었다 (Interchim P4250; 30 x 150mm C-18 컬럼; 0.1% 포름산 변형된 이동상 (A = 물, B= ACN); 그래디언트 10-55% B 60mL/min 속도로 15min 동안). 생성물 분획물이 동결 건조되어, 11mg (31%) 의 N-(3-(tert-부틸)벤질)-1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐)메탄아민을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 100% 순도. MS: 469 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.18 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (bs, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.30 (s, 9H).
실시예 181. N-(4-( tert -부틸) 벤질 )-1-(2- 플루오로 -4-(2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐)메탄아민
Figure 112017043060904-pct00295
자기 교반기를 갖는 8mL 반응 바이알 내에, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민히드로클로라이드 (2) (50.00 mg; 0.13 mmol; 1.00 eq.)이 현탁된 DMF (2.0mL) 내에 현탁되고, DIPEA (88.14㎕; 0.51 mmol; 4.00 eq.)으로 처리되었다. 균질한 교반하는 용액은 75℃에서 가열되고, 질소 대기하에서, 4-tert-부틸벤질 브로마이드 (28.73 mg; 0.13 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DMF (1.0mL)으로 처리되었다. 상기 반응 혼합물은 75℃에서 교반되었다. 3hr 후 상기 반응은 부분적으로 농축되고, prep HPLC를 통해 직접적으로 정제되었다 (Interchim P4250; 30 x 150mm C-18 컬럼; 0.1% 포름산 변형된 이동상 (A = 물, B= ACN); 그래디언트 15-55% B 60mL/min의 속도에서 15min 동안). 생성물 분획물이 동결 건조되어, 10mg (17%)의 N-(4-(tert-부틸)벤질)-1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페닐)메탄아민을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 100% 순도. MS: 469 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.29 (s, 9H).
실시예 182. 3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 2- 플루오로 -4-(2- 트리플루오로메틸 -3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-벤질아미드
Figure 112017043060904-pct00296
20 mL 바이알 내로, 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 4-(2,3-디아미노-피리딘-4-일)-2-플루오로-벤질아미드 (75.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.), 트리i플루오로-아세트산 (16.43㎕; 0.21 mmol; 1.10 eq.), 디옥산 (7.00 ml), DIPEA (136.30㎕; 0.78 mmol; 4.00 eq.) 및 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (232.29 ㎕; 0.39 mmol; 2.00 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액은 110℃에서 밤새 교반되었다. 20hr에서 LCMS은 반응이 완결되지 않았다는 것을 나타내었다. 추가적 트리플루오로-아세트산 (16.43 ㎕; 0.21 mmol; 1.10 eq.) 및 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (232.29 ㎕; 0.39 mmol; 2.00 eq.)가 첨가되고, 상기 반응은 110℃에서 다시 밤새 교반되었다. LCMS 20hr 후에, 상기 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 상기 반응물은 농축되었고, DMSO 에 용해되고, prep HPLC를 통해 정제되었다 (Interchim P4250; 30 x 150mm C-18 컬럼; 0.1% 포름산 변형된 이동상s (A = 물, B= ACN); 그래디언트 15-90%B 60mL/min 속도로 17min 동안). 상기 생성물 분획물은 조합되고, 동결건조되어, 55mg (61%)의 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-벤질아미드을 백색 고체로 얻었다. HPLC: 92% 순도. MS: 463 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.93 (bs, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.77 (bs, 1H), 7.64 (t, 1H), 4.62 (d, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 183. 3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 2- 플루오로 -4-(2-이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-벤질아미드
Figure 112017043060904-pct00297
20mL 반응 바이알에, 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 4-(2,3-디아미노-피리딘-4-일)-2-플루오로-벤질아미드 (75.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.), 아이소발레르(isovaler)알데히드 (0.02 ml; 0.20 mmol; 1.00 eq.), 및 DMF (2.00 ml; 25.84 mmol; 132.46 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 질소 대기하에 놓고, 130℃에서 밤새 교반되었다. 22hr에서 LCMS는, 출발물질이 원하는 생성물로 완전히 전환된 것을 나타내었다. 상기 반응 혼합물은 직접적으로 SiO2 로 부하되었고, 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage, SiO2, 80-100% 에틸 아세테이트/ 헥산)를 통해 정제되었다. 생성물 분획물이 농축되고, DMSO (2mL) 내에 용해되고, prep HPLC를 통해 정제되었고 (Interchim P4250; 30 x 150mm C-18 컬럼; 0.1% 포름산 변형된 이동상 (A = 물, B= ACN); 그래디언트 10-60% B 60mL/min의 속도에서 15min 동안). 상기 생성물 분획물은 조합되고, 동결건조되어, 40.5mg (46%)의 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 2-플루오로-4-(2-이소부틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-벤질아미드를 밝은 노란색 고체로 얻었다. MS: 452 [M+H]+. HPLC: 97% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 9.90 (t, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.57 (t, 2H), 7.53 (d, 1H), 4.59 (d, 2H), 2.76 (d, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.97 (d, 6H).
실시예 184. 3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 2- 플루오로 -4-(2-이소프로필-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-7-일)- 벤질
Figure 112017043060904-pct00298
20mL 반응 바이알에, 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 4-(2,3-디아미노-피리딘-4-일)-2-플루오로-벤질아미드 (75.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.), 2-메틸-프로피온알데히드 (14.07 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.), 및 DMF (2.00 ml; 25.84 mmol; 132.46 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액은 질소 대기하에 놓여지고, 130℃에서 밤새 교반되었다. 22hr에서 LCMS는, 최소량의 출발물질이 나타났다. 상기 반응은 실온까지 냉각되고, 이후 물 (10mL)을 첨가하여 종결되었다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(3x20mL)로 추출되고, 조합된 유기층은 Na2SO4으로 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 조 물질은 DMSO (2mL) 내에 용해되고, prep HPLC을 통해 정제되었다 (Interchim P4250; 30 x 150mm C-18 컬럼; 0.1% 포름산 변형된 이동상 (A = 물, B= ACN); 그래디언트 10-60% B 60mL/min의 속도에서 15min 동안). 상기 생성물 분획물은 조합되고, 동결건조되어, 17mg (20%)의 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 2-플루오로-4-(2-이소프로필-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-7-일)-벤질을 오프 화이트색 고체로 얻었다. HPLC: 90% 순도. MS: 437 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.57 (t, 2H), 7.53 (d, 1H), 4.59 (d, 2H), 1.39 (d, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (s, 1H).
실시예 185. 5-{2- 플루오로 -4-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리 딘-7-일]-벤질아미노}-2,3-디히드로-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112017043060904-pct00299
교반 막대를 갖는 마이크로웨이브 바이알에, 2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아민 (59.81 mg; 0.19 mmol; 1.20 eq.), 5-요오도-2,3-디히드로-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (56.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.), 소듐 tert-부톡시드 (74.30 mg; 0.77 mmol; 5.00 eq.), 라세믹-2,2'-bis(디페닐포스피노)-1,1'-bi나프틸 (9.63 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.), 및 bis(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (5.33 mg; 0.01 mmol; 0.06 eq.)을 첨가하였다. 상기 바이알이 진공되었고, 질소로 충진되었고, 건식 디옥산 (2.00 ml)이 첨가되었다. 상기 반응은 120℃에서 1hr 동안 마이크로웨이브 내에서 조사되었고, 이후 셀라이트를 통해 여과되었다. 상기 여액은 농축되고, DMSO (2mL) 내에 용해되고, 반응물은 prep HPLC (Interchim P4250; 30 x 150mm C-18 컬럼; 0.1% 포름산 변형된 이동상s (A = 물, B= ACN); 그래디언트 10-60%B 60mL/min의 속도에서 15min 동안)을 통해 정제되었다. 상기 생성물 분획물은 조합되고, 동결건조되어, 11.5mg (13%)의 5-{2-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미노}-2,3-디히드로-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르을 백색 고체로 얻었다. MS: 558 [M+H]+. HPLC: 92% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.23 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 4.68 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).
실시예 186. 3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 2-플루오로-4-[2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드
Figure 112017043060904-pct00300
20mL 반응 바이알에, 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 4-(2,3-디아미노-피리딘-4-일)-2-플루오로-벤질아미드 (75.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.), 시클로프로판카복시알데히드, 2-페닐-, (1r,2r)- (28.52 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.), 및 DMF (2.0 ml)을 넣었다. 얻어진 용액은 질소 하에 놓어지고, 130℃에서 밤새 교반되었다. 22hr에서 LCMS은 출발 물질이 원하는 생성물로 완전히 전환된 것을 나타내었다. 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 직접적으로 SiO2 위로 부하되고, 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage SiO2 컬럼; 그래디언트 50-100% EtOAc/Hex 10 분 동안)으로 정제되었다. 생성물 분획물이 조합되고, 농축되었다. 물질은 DMSO (2mL) 내에 용해되고, prep HPLC (Interchim P4250; 30 x 150mm C-18 컬럼; 0.1% 포름산 변형된 이동상 (A = 물, B= ACN); 그래디언트 10-60% B 60mL/min의 속도에서 15min 동안)을 통해 정제되었다. 상기 생성물 분획물은 조합되고, 동결건조되어, 8mg (8%)의 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 2-플루오로-4-[2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-벤질아미드을 백색 고체로 얻었다. MS: 512 [M+H]+. HPLC: 100% 순도. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (s, 1H), 9.90 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.21 (dt, 1H), 4.59 (d, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 1.91 (m, , 1H), 1.69 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
실시예 187. 3- tert -부틸-[1,2, 4]옥사디아졸 -5- 카복실산 2- 플루오로 -4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드
Figure 112017043060904-pct00301
2-플루오로-4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아민 (66.00 mg; 0.16 mmol; 1.00 eq.), 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 (34.64 mg; 0.20 mmol; 1.30 eq.), 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (0.50 ml; 1.12 mmol; 7.12 eq.), DIPEA (0.08 ml; 0.47 mmol; 3.00 eq.), 및 MeCN (0.50 ml; 9.57 mmol; 61.13 eq.)은 N2(g) 하에서 조합되고, 실온에서 밤새 교반되었다. LCMS이 반응 완결을 나타낸 후, 직접적으로 Interchim HPLC에 부하하여 정제 (0-100% 0.1% 포름산 (aq)/MeCN) 하였다. 상기 표제 화합물은, 3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-카복실산 2-플루오로-4-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일}-벤질아미드으로부터 15 mg의 베이지고체 (17% 수율)로 분리되었다. LC-MS: 567.2 [M+H]+. HPLC: 100% 순도. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4): δ 8.41 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (br m, 1H), 7.66 (br m, 2H), 7.63 (br m, 1H), 7.50 (br s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.95 (br s, 4H), 1.67 (br m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.02 (br m, 4H).
실시예 188. 4-[2-(1- 시클로부틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일]-2-플루오로-벤질아민
Figure 112017043060904-pct00302
7-클로로-2-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (222.10 mg; 0.81 mmol; 1.00 eq.), [4-(아미노메틸)-3-플루오로-페닐]보론산 (274.19 mg; 1.62 mmol; 2.00 eq.), 디포타슘 카보네이트 (448.57 mg; 3.25 mmol; 4.00 eq.), 및 MeCN (4.00 ml; 76.58 mmol; 94.38 eq.)은 N2(g)하에서 조합되었고, 시클로펜틸(디페닐)포스판; 디클로로메탄; 디클로로팔라듐; 철 (66.26 mg; 0.08 mmol; 0.10 eq.)는 첨가되었다. 캡 씌어지면 N2(g)으로 15 min 동안 탈기되었고, 이후 2 시간 동안 마이크로웨이브 (Biotage, 높은 흡수) 내에서 130℃까지 가열되고, RT까지 냉각되었다. 셀라이트를 통해 여과되고, 메탄올 및 DCM으로 세척되고, 용매를 증발시키고, 이후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Biotage, KPNH 실리카, 0-20% MeOH/DCM)로 정제하여, 원하는 생성물 4-[2-(1-시클로부틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤질아민을 백색 고체 (161 mg, 55% 수율)로 얻었다.
LC-MS: 362.1 [MH]. HPLC: 91.1% 순도. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.2 (br m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (br m, 1H), 7.57 (br m, 1H), 7.51 (br m, 1H), 7.45 (br m, 1H), 4.98 (br m, 3H), 4.51 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 2.57 (m, 4H), 2.45 (m, 2H).
실시예 189
분석 A: BTK 효소에 대한 효력 평가(Potency Assessment )를 위한 마이크로유체 Off-Chip 이동상 이동 분석 프로토콜
이하 프로토콜은 BTK 효소에 대한 본래 효능을 측정하기 위하여, 마이크로유체적, off-chip 이동상 이동 키나아제 분석을 설명한다. 분석 플랫폼의 역학은 다음 URL: http://caliperls.com/ 또는 http://caliperls.com/apps/drug-discovery-and-pre-clinical-development/target-id-validation.htm. 의 웹사이트에서 벤더(Vendor) (Caliper Life Sciences, a PerkinElmer Company, Hopkinton, MA)에 의해 가장 잘 기술되어 있다.
간단하게, CarnaBio USA, Inc., Natick, MA, 1.6X ATP의 완전한-길이의 인간 BTK(08-080) 2.5X 스탁(stocks) 및 적당한 kinKDR 펩티드 기질 (FITC-AHA-EEPLYWSFPAKKK-NH2; 내부에서 개발됨)은, 25 mM MgCl2, 0.015% Brij-35 (30%), 100 mM HEPES, pH 7.5, 및 10 mM DTT 으로 이루어진 키나아제 반응 완충제 내에서 제조되었다. 5 uL의 효소 완충제 및 7.5 uL의 ATP/kinKDR 펩티드 기질 혼합물은 100% DMSO 내에서 제조된 일련의 희석된 화합물 125nL와 함께 Matrix (#115304) 384-well, 멸균, 폴리프로필렌 플레이트 (Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH)에 첨가되었고, 27℃에서 90min 동안 배양되었다. 배양 기간 후, 반응은, 100 mM HEPES, pH 7.5, 0.015% Brij-35 (30%), 0.277% 코팅 시약 #3 (Caliper Life Sciences, Mountain View, CA), 5% DMSO으로 이루어진 60 uL stop 완충제를 첨가하여 멈춰졌다. 종결 반응은 -2 PSI, -3000 V/-700 V에서, LabChip 3000 플레이트 리더 내에서(Caliper Life Sciences, a PerkinElmer Company (Hopkinton, MA))에서 모니터링되었고, 기질과 펩티드 인산화반응으로 나온 결과 생성물 사이의 전하/질량 차이를 측정하는 off-chip 이동상 이동 분석으로 활성을 측정하였다. IC50 및 효능은 Gene데이터 Screener (Basel, Switzerland) 내 log [억제제] vs. % 활성 으로 플롯팅하여 결정되었다.
분석 B: BTK C481S 효소에 대한 효능 평가를 위한 마이크로유체 Off-Chip 이동상 이동 분석 프로토콜
이하 프로토콜은 BTK C481S 효소에 대한 화합물의 내재하는 효능을 측정하기 위한 마이크로유체, off-chip 이동상 이동을 설명한다. 분석 플랫폼의 역학은 다음 URL: http://caliperls.com.의 웹사이트에서 벤더(vendor) (PerkinElmer, Hopkinton, MA)에 의해 설명된다.
간단하게, 독일의 Darmstadt의 Merck Serono Protein Purification Laboratory(PCS, Q27/234)의 His-TEV-hsBTK(328-659)(C481S) 2.5X stock, 1.6X ATP 및 적당한 KinKDR 펩티드 기질 (FITC-AHA-EEPLYWSFPAKKK-NH2; Tufts University Core Facility custom synthesis)은, 25 mM MgCl2, 0.015% Brij-35 (30%), 100 mM HEPES, pH 7.5, 및 10 mM DTT로 이루어진 키나아제 반응 완충제 내에저 제조되었다.
5 uL의 효소 완충제 및 7.5 uL의 ATP/KinKDR 펩티드 기질 혼합물은, 100% DMSO 내에 제조된 일련의 희석된 화합물 125nL을 갖는 Matrix (#4315) 384-well, 멸균, 평편 바닥 폴리프로필렌 플레이트 (Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH)에 첨가하고, 25℃에서 90min 동안 배양되었다. 배양 기간 후, 반응은 100 mM HEPES, pH 7.5, 0.015% Brij-35 (30%), 0.277% Coating Reagent #3 (PerkinElmer, Mountain View, CA), 5% DMSO으로 이루어진 65 uL 종결 완충제를 첨가하여 종결되었다. 종결 반응은, -2 PSI, -3000 V/-700 Volts에서, LabChip 3000 플레이트 리더(Caliper Life Sciences, a PerkinElmer Company (Hopkinton, MA))로 모니터링되고, 기질과, 펩티드인산화반응 결과 생성물 사이의 전하/질량 차이를 측정하는 레이저-유도 형광으로 정량화되었다. IC50 및 효능은 GeneData Screener (Basel, Switzerland) 내에서, log [억제제] vs. % 활성을 플롯팅하는 것으로 결정되었다.
분석 C: PBMC IC50 분석
Btk는, 항-IgM 자극 후 B 세포 항원 수용체 (BCR)의 신호전달을 조정하는데 중요하다. 이 원리를 기초로, 기능적 세포-계 분석은, 새롭게 분리된 인간 말초혈액 단핵 세포 (PBMCs) 내에서 하류 BCR 신호전달 사건, CD69의 항-IgM-유도 발현을 저해하는 데 있어서 화합물의 효능을 결정하기 위하여, 성립되었다. 이 분석에서, 2.5x 105 세포을 포함하는 90㎕ PBMC 현탁액은 한 시간 동안 다양한 농도로 시험 화합물 10 ㎕으로 사전 처리되었고, 이후 5㎕ 420 ㎍/ml affiniPure F(ab')2 단편 염소 항-인간 IgM Fc 단편/웰 (Dianova, Cat.No.: 109-006-129)을 가지고 밤새(약 16-18 시간)으로 배양되었다. 배양 후, 세포는 세척되고, APC-표지된 마우스 항-인간 CD69 (BD Biosciences; clone: FN50), PerCP-Cy5.5 표지된 마우스 항-인간 CD19 (BD Biosciences; 클론: SJ25C1) 및 FITC-표지된 마우스 항-인간 CD3 (BD Biosciences; clone: HIT3a)으로 면역염색되고, 고정되어 CD19 양성 세포 (B 세포) 상의 CD69 발현의 유동세포계수 분석을 하였다. CD19 양성 세포를 발현하는 CD69의 퍼센트는 농도 반응 곡선을 얻는 시험 화합물의 농도에 대해어 플롯하였고, 분석내에서 시험 화합물의 효능을 측정한 것으로서 IC50 값을 계산하였다.
분석 D: THP -1 세포 IL- 1β 방출 ELISA 분석
분석은, P2X7 억제제의 효능을 평가하기 위하여, BzATP 자극에 대한 반응으로 PMA 및 LPS으로 처리한 후 인간 THP-1 세포로 Il-1β 방출을 측정한다. 0.5μM PMA (Sigma, # P8139)으로 보완된 배양배지 (RPMI1640 (Gibco, #22400-089) + 10% HI-FBS (Gibco, #10082-147) + 1% L-Glut아민 (Gibco, #25030) + 1% Pen/Strep (Gibco, #15140) 내 THP-1 세포 (2X105 세포 /mL)가 37℃에서 30min 동안 배양되었다. 배양 시간의 말미에, 세포들이 적정되었고, PBS 내에서 부드럽게 세척되었다. 세포들은 이후 재현탁되어 10 ng/mL LPS (Sigma, # L5293)가 보충된 배양 배지 내에서 1.5X105 세포/mL의 밀도가 되게 하였다. 세포 현탁액은 코닝 384-웰 플레이트 내로 분산되었다((40 μL/웰). 37℃에서 4hr 후, 세포는 다양한 농도로 시험 화합물 20 μL으로 처리되었다. 플레이트는 37℃에서 30min 동안 배양되었고, 이후 세포들은 20 μL의 3.2mM BzATP (Sigma, #B6396) (0.8mM 최종 농도)으로 처리되었다. 플레이트는 37℃에서 추가 30min 동안 배양되었고, 이후 원심분리(4min, 1000rpm)하였다. 각 웰의 상청액(60 μL)을 384-matrix PP 플레이트로 옮겼다. 플레이트는 이후 4℃에서(밤새) 저장되거나 또는 -20℃에서 보다 긴 시간 동안 저장되었다. 다음날, IL-1β 준위는 인간 IL-1β ELISA Kit (R & D 시스템, catalog # DY201)을 사용하여 측정되고, SpectraMax Plus 384 Microplate Reader을 사용하여 판독하였다.
분석 E: LCK 생화학 분석
이하 표준 프로토콜은 서비스로서 Reaction Biology Corporation에 의해 운영되는 표준 HotSpot Kinase Assay를 설명한다.
기질 (폴리(EY) (Glu:Tyr (4:1)) 및 보조인자는 신선한 반응 완충제 (20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 2% DMSO) 내에서 제조되었다. 기질 용액에, 이후 효소 (LCK; 재조합 인간 완전한-길이 (Genbank Accession # NP_005347); C-터미널 His-태그됨, 곤충 세포 내에서 발현됨)을 첨가하고, 얻어진 용액을 이후 부드럽게 혼합하였다. 시험 화합물이 DMSO 내에 용해되고, 이후 음향 액체 조작 기술(acoustic liquid handling technology) (Echo550; 나노미터 범위)을 사용하여 키나아제 반응 혼합물 내로 이송하였다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 20min 동안 배양되고, 이후 33P-ATP으로 처리하여 반응을 시작한다. RT에서 배양 2시간 후, 키나아제 활성은 Reaction Biology Corporation's proprietary P81 필터-결합 방법을 사용하여 검출되었다.
데이터는 다음에 따라 해석된다:
+ > 5 νM;
++ > 1-5 νM;
+++ 100 nM - 1 νM;
++++ < 100 nM.
실시예 번호 BTK IC 50
(분석 A)
1 ++++
2 ++++
3 ++++
4 ++++
5 ++++
6 ++++
7 ++++
8 ++++
9 ++++
10 ++++
11 ++++
12 ++++
13 +++
14 ++++
15 ++++
16 ++++
17 ++++
18 ++++
19 ++++
20 ++++
21 ++++
22 +++
23 +++
24 +++
25 +++
26 ++++
27 ++++
28 ++++
29 ++
30 ++
31 ++
32 ++
34 ++++
35 ++++
37 ++++
38 +++
39 ++++
40 ++++
41 ++++
42 ++++
43 +++
44 ++
45 ++++
46 ++
47 +++
48 +++
49 ++++
50 ++++
51 ++++
52 ++++
53 ++++
54 ++++
55 ++++
56 ++++
실시예 번호 BTK IC 50
(분석 A)
57 ++++
58 ++++
59 ++++
60 +++
61 ++++
62 ++++
63 ++++
64 ++++
65 ++
66 ++++
67 ++++
68 ++++
69 ++++
70 ++++
71 ++++
72 ++++
73 ++++
74 ++++
75 ++++
76 ++++
77 ++++
78 ++++
79 ++++
80 ++++
81 ++++
82 ++++
83 ++++
84 ++++
85 ++++
86 ++++
87 ++
88 ++
89 ++++
90 ++++
91 ++++
92 ++++
93 ++++
95 ++
96 +++
97 ++++
98 ++++
99 ++++
100 ++++
101 ++
102 ++
103 ++++
104 ++++
105 ++++
106 ++++
107 ++++
108 ++++
109 ++++
110 ++++
111 ++++
112 ++++
113 ++++
실시예 번호 BTK IC 50
(분석 A)
114 +
115 ++++
116 ++++
118 ++++
119 ++++
120 ++++
121 ++++
122 +++
124 ++++
125 ++++
126 ++++
127 ++++
129 ++++
130 ++++
131 ++++
132 ++++
133 ++++
134 ++++
135 ++++
136 ++++
137 ++++
138 ++++
139 ++++
140 ++++
141 ++++
142 +++
143 ++++
144 ++++
145 ++++
146 ++++
148 ++++
149 ++++
150 ++++
151 ++++
152 ++++
153 ++++
154 +
155 +
156 +++
실시예 번호 BTK IC 50(분석 A)
157 ++++
158 ++++
159 ++++
160 ++++
161 ++++
162 ++++
163 ++++
164 ++++
165 ++++
166 ++++
167 ++++
168 ++++
169 ++++
170 ++++
171 ++++
172 ++++
173 +
174 +
175 +
176 +
177 ++
178 ++
179 +
180 +
181 +
183 +++
184 +++
185 +
186 +
187 ++++
188 ++
실시예 번호 BTK ( C481S ) IC50 (분석 B)
2 ++++
5 ++++
6 ++++
10 ++++
11 ++++
13 ++++
14 ++++
15 ++++
16 ++++
17 ++++
18 ++++
19 ++++
20 ++++
21 ++++
22 +++
23 +++
24 +++
25 +++
26 ++++
27 ++++
28 ++
29 +++
30 +++
31 +++
32 +++
34 ++++
35 ++++
37 ++++
38 +++
39 ++++
40 ++++
41 ++++
42 ++++
43 +++
44 ++++
45 ++++
46 ++
47 ++++
48 ++++
49 ++++
50 ++++
52 ++++
53 ++++
54 +++
55 ++++
56 ++++
57 ++++
58 ++++
60 +++
61 ++++
62 ++++
63 ++++
65 +++
66 ++++
67 ++++
70 ++++
71 ++++
72 +++
74 ++++
75 ++++
76 ++++
77 ++++
78 ++++
79 ++++
80 ++++
81 ++++
83 ++++
84 ++++
86 ++++
87 ++++
88 +
89 ++++
90 +++
91 ++++
92 ++++
93 ++++
95 ++
98 ++++
99 ++++
100 ++++
101 ++
102 ++
103 ++++
104 ++++
105 ++++
106 +++
107 ++++
108 ++++
109 ++
110 ++++
111 ++++
113 ++++
114 +
115 ++++
116 ++++
118 ++++
119 ++++
120 ++++
121 ++++
122 +++
124 ++++
125 ++++
126 ++++
127 ++++
129 ++++
130 ++++
132 ++++
136 ++++
139 ++++
140 ++++
141 ++++
142 +++
144 ++++
145 ++++
148 ++++
149 ++++
150 ++++
151 ++++
152 ++++
153 ++++
155 +
156 ++
실시예 번호 PBMC IC 50 (분석 C)
1 ++
2 ++
3 +++
4 +++
5 ++
6 ++
7 ++
8 +++
9 ++
10 ++++
11 +++
12 +++
14 ++
15 ++
16 +
27 ++
28 ++
34 +++
35 +++
37 +++
39 ++
40 +++
41 ++
42 +++
49 +++
50 +++
51 ++++
52 +++
53 ++++
54 +++
55 +++
56 ++
57 ++
58 ++
59 +++
61 ++++
62 +++
63 ++
64 +++
66 +++
67 ++++
68 ++++
69 ++++
70 +++
71 ++++
72 +++
73 +++
74 +++
75 +++
76 ++++
77 ++
79 ++++
80 +++
81 ++++
82 ++++
83 ++++
84 ++++
85 +++
86 ++++
89 ++
90 ++
91 +++
92 +++
93 +++
103 ++++
104 ++
105 ++
106 +++
107 ++++
108 ++++
109 ++
110 +++
111 +++
112 ++++
113 +++
115 +++
116 ++++
118 ++++
122 +
130 +++
131 ++++
132 +++
134 +++
135 ++++
138 +++
139 ++
140 ++
143 ++++
144 ++++
145 ++++
146 +++
148 ++++
153 +
160 ++++
161 ++++
162 ++++
163 ++++
164 +++
165 +++
166 ++++
실시예 번호 IL- 1β 방출 IC 50
(분석 D)
3 +++
5 ++++
6 +++
8 ++++
9 +++
55 ++
95 ++++
114 ++
115 ++++
118 ++++
153 +++
실시예 번호 1 uM 시험 농도에서 LCK IC 50 ( μM ) 또는
LCK % 저해 (분석 E)
81 15%
82 7.30%
84 585
92 29%
108 17%
112 0.084
116 0.37
138 40%
144 49%
146 11%
실시예 190. 약제학적 제제
(A) 주사 바이알: 본 발명에 따른 활성 성분 100 g 및 두번 증류된 물 3L 중 디소듐 수소 포스페이트 5 g의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5로 조정하고, 멸균 여과되고, 주사 바이알로 이송되고, 멸균 조건하에서 동결 건조되고 멸균 조건하에서 밀봉되었다. 각 주사 바이알은 5 mg의 활성 성분을 포함한다.
(B) 좌약: 본 발명에 따른 활성 성분 20 g의 혼합물은 100 g의 콩 레시틴 및 1400 g의 코코아 버터와 함께 용융되고, 몰드에 붓고, 냉각되었다. 각 좌약은 20 mg의 활성 성분을 포함한다.
(C) 용액: 본 발명에 따른 활성 성분 1g, NaH2PO4 · 2 H2O 9.38 g, Na2HPO4 · 12 H2O 28.48 g 및 벤즈알코늄클로라이드 0.1 g이 용해된 940ml의 두번 증류된 물로부터 제조된다. pH는 6.8로 조절되고, 용액은 1 l로 제조되고, 방사선 조사로 멸균되었다. 이 용액은 눈 점액의 형태로 사용될 수 있다.
(D) 연고: 본 발명에 따른 활성 성분 500 mg는 방부 조건하에서 바셀린 99.5 g과 혼합되었다.
(E) 정제: 본 발명에 따른 활성 성분 1kg, 락토오스 4kg, 감자 전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 가압하여 각 정제가 10mg의 활성 성분을 포함하도록 종래 방법으로 정제를 제조하였다.
(F) 코팅된 정제: 실시예 E와 유사하게 가압하고 연속해서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 검 및 염료의 코팅으로 종래 방법으로 코팅된다.
(G) 캡슐: 본 발명에 따른 활성 성분 2 kg은 각 캡슐이 20mg의 활성 성분을 포함하도록 종래 방법으로 경질 젤라틴 캠슐 내로 도입되었다.
(H) 앰플: 두번 증류한 물 60L 중 본 발명에 따른 활성 성분 1kg의 용액은 멸균 여과되고, 앰플 내로 이송되고, 멸균 조건하에서 동결건조되고, 멸균 조건하에서 밀봉되었다. 각 앰플은 10mg의 활성 성분을 포함한다.
(I) 흡입 스프레이: 14 g의 본 발명에 따른 활성 성분은 등장성 NaCl 용액 10L 내에 용해되고, 용액은 상업적으로 이용가능한 펌프 장치를 갖는 스프레이 용기 내로 이송되었다. 용액은 입 또는 코 안으로 스프레이될 수 있다. 한번 스프레이 샷(약 0.1ml)은 약 0.14mg의 용량에 대응한다.
본 발명의 실시예의 번호는 여기 설명되어 있고, 기초 실시예는 변형되어 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시예를 제공할 수 있다는 것이 명백하다. 그러므로, 본 발명의 범위는 실시예로 대표되는 특정 시실예 보다는 오히려 첨부된 청구범위에 의해 정의된 것이다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이들의 토우토머, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022101728186-pct00303

    여기서:
    링 A은 5-6 구성원자 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R1 은
    Figure 112022101728186-pct00315

    인 화합물이고,
    R2 은 -CH2OH, -CH2NH2,
    Figure 112022101728186-pct00316

    Figure 112022101728186-pct00317

    Figure 112022101728186-pct00318

    또는
    Figure 112022101728186-pct00319
    이며;
    여기서 R1 및 R2 는 둘 다 없는 것은 아니고;
    각 R3 는 독립적으로 할로겐, C1-6 앨리패틱, C5-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
    상기 R2가 CH2OH인 경우, 상기 R1은 없는 것은 아니고;
    링 Z은 C5-10 아릴, 3-8 구성원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 3-7 구성원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 5-6 구성원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며; 또는 링 Z 은 없고;
    각 Ra 은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
    n 는 0, 1, 또는 2이며; 및
    p 는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 여기서 링 A가
    Figure 112017043060904-pct00304
    인 화합물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 여기서 R1 은 없는 화합물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 여기서 R1 및 R2 는 함께
    Figure 112022101728186-pct00310
    또는
    Figure 112022101728186-pct00311
    을 형성하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 여기서 각 R3 는 독립적으로 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지된 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지된 헥실이고; 이들 각각은 선택적으로 치환되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 여기서 각 R3 은 독립적으로 시클로프로필, 페닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피페리딘-온, 피리미디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피란, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 또는 1,3,4-트리아졸릴이며; 이들 각각은 선택적으로 치환되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 여기서 링 Z-(Ra)p 은
    Figure 112022101728186-pct00312

    인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 토우토머, 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112017043060904-pct00313
  13. 제1항에 있어서, 화학식 II-c, 또는 이들의 토우토머, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017043060904-pct00314
    .
  14. 제1항에 있어서, 하기 목록 1의 화합물로부터 선택된 화합물.
    목록 1
    Figure 112022101728186-pct00320

    Figure 112022101728186-pct00321

    Figure 112022101728186-pct00322

    Figure 112022101728186-pct00323

    Figure 112022101728186-pct00324

    Figure 112022101728186-pct00325

    Figure 112022101728186-pct00326

    Figure 112022101728186-pct00327

    Figure 112022101728186-pct00328

    Figure 112022101728186-pct00329

    Figure 112022101728186-pct00330

    Figure 112022101728186-pct00331

    Figure 112022101728186-pct00332

    Figure 112022101728186-pct00333

    Figure 112022101728186-pct00334

    Figure 112022101728186-pct00335

    Figure 112022101728186-pct00336

    Figure 112022101728186-pct00337

    Figure 112022101728186-pct00338

    Figure 112022101728186-pct00339

    Figure 112022101728186-pct00340

    Figure 112022101728186-pct00341
  15. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 아주반트, 담체, 또는 비이클을 포함하는 약제학적 조성물로서,
    염증성 골반병(inflammatory pelvic disease), 요도염, 피부 화상, 부비감염(sinusitis), 간질폐렴(pneumonitis), 뇌염(encephalitis), 뇌수막염(meningitis), 심근염(myocarditis), 신염(nephritis), 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염(gingivitis), 충수염(appendicitis), 췌장염, 담낭염, 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 쇼그렌병, 조직 이식 거부, 이식된 기관의 초급성 이식거부, 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 자가면역 다선성 질병(또는 자가면역 다선성 증후군으로 알려짐), 자가면역 탈모, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근육염, 다발성 경화증, 피부경화증, 혈관염, 자가면역 용혈성 및 혈소판감소 상태, 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 죽상동맥경화증, 에디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 폐혈증 쇼크, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 아동 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판 감소증 자반증, 발덴스트롬 마이크로글로불린혈증, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피 피부염, 퇴행성 관절염, 백반증, 자가면역 뇌하수체 기하 저하증, 길랭-바레증후군(Guillain-Barre syndrome), 베체트병, 피부경화증, 균상식육종(mycosis fungoides), 급성 염증반응, 및 그레이브스병으로부터 선택되는 질병의 치료 또는 완화용 약제학적 조성물.
  16. 인간을 제외한 포유류 또는 생물학적 샘플 내에서 BTK 또는 이들의 돌연변이, 활성을 저해하는 방법으로서, 제1항의 화합물, 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염을 인간을 제외한 포유류에게 투여하거나 또는 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함하는, BTK, 또는 이들의 돌연변이, 활성을 저해하는 방법.
  17. 제1항의 화합물을 상기 인간을 제외한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 인간을 제외한 포유류에게 BTK-매개 질병을 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 여기서 상기 질병은, 염증성 골반병(inflmammatory pelvic disease), 요도염, 피부 화상, 부비감염(sinusitis), 간질폐렴(pneumonitis), 뇌염(encephalitis), 뇌수막염(meningitis), 심근염(myocarditis), 신염(nephritis), 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염(gingivitis), 충수염(appendicitis), 췌장염, 담낭염, 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 쇼그렌병, 조직 이식 거부, 이식된 기관의 초급성 이식거부, 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 자가면역 다선성 질병(또는 자가면역 다선성 증후군으로 알려짐), 자가면역 탈모, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근육염, 다발성 경화증, 피부경화증, 혈관염, 자가면역 용혈성 및 혈소판감소 상태, 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 죽상동맥경화증, 에디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 폐혈증 쇼크, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 아동 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판 감소증 자반증, 발덴스트롬 마이크로글로불린혈증, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피 피부염, 퇴행성 관절염, 백반증, 자가면역 뇌하수체 기하 저하증, 길랭-바레증후군(Guillain-Barre syndrome), 베체트병, 피부경화증, 균상식육종(mycosis fungoides), 급성 염증반응, 및 그레이브스병으로부터 선택된 방법.
  19. 제1항의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염을 상기 인간을 제외한 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 포유류에서 루푸스를 치료하는 방법.
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