JP6740452B2 - プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物 - Google Patents
プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6740452B2 JP6740452B2 JP2019503547A JP2019503547A JP6740452B2 JP 6740452 B2 JP6740452 B2 JP 6740452B2 JP 2019503547 A JP2019503547 A JP 2019503547A JP 2019503547 A JP2019503547 A JP 2019503547A JP 6740452 B2 JP6740452 B2 JP 6740452B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- optionally substituted
- mmol
- compound
- synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC(*)c1cc(***2)c2cc1 Chemical compound CC(*)c1cc(***2)c2cc1 0.000 description 17
- COXADOULXOUGBQ-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCN(C)c(c(NC(C=C)=O)c1)cc(OC)c1N Chemical compound CN(C)CCN(C)c(c(NC(C=C)=O)c1)cc(OC)c1N COXADOULXOUGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQJOHNKMQIVCHV-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCN(C)c(c([N+]([O-])=O)c1)cc(OC)c1N Chemical compound CN(C)CCN(C)c(c([N+]([O-])=O)c1)cc(OC)c1N ZQJOHNKMQIVCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYBXNWIRMJXEQJ-UHFFFAOYSA-N C(CNCC1)C1N1CCOCC1 Chemical compound C(CNCC1)C1N1CCOCC1 YYBXNWIRMJXEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N C1NCCOC1 Chemical compound C1NCCOC1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1O)=O PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTORUSZNFZEPZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(Nc(cc(c(N(C)CCN(C)C)c1)N)c1OC)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(Nc(cc(c(N(C)CCN(C)C)c1)N)c1OC)=O UXTORUSZNFZEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPEOSDIKTVSDHN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(Nc(cc(c(N(C)CCN(C)C)c1)[N+]([O-])=O)c1OC)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(Nc(cc(c(N(C)CCN(C)C)c1)[N+]([O-])=O)c1OC)=O GPEOSDIKTVSDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCDDZPXMZYLKLU-UHFFFAOYSA-N CC(C)N/C(/C)=N/c(c(F)cc(Br)c1)c1F Chemical compound CC(C)N/C(/C)=N/c(c(F)cc(Br)c1)c1F SCDDZPXMZYLKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULYHYHDWKTNFU-UHFFFAOYSA-N CC(C)N/C(/C)=N\C Chemical compound CC(C)N/C(/C)=N\C OULYHYHDWKTNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRKMIPJHGAZMCG-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1C2=CC(B3OC(C)(C)C(C)(C)O3)C(C)C(F)=C2N=C1C Chemical compound CC(C)N1C2=CC(B3OC(C)(C)C(C)(C)O3)C(C)C(F)=C2N=C1C PRKMIPJHGAZMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJFHCCMSSRUIQY-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1c2cc(-c3ccnc(Nc(cc(c(F)c4)[N+]([O-])=O)c4OC)n3)cc(F)c2N(C)C1C Chemical compound CC(C)N1c2cc(-c3ccnc(Nc(cc(c(F)c4)[N+]([O-])=O)c4OC)n3)cc(F)c2N(C)C1C CJFHCCMSSRUIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDUSWJORWQPNRP-UHFFFAOYSA-N CC(C)NC(C)=O Chemical compound CC(C)NC(C)=O PDUSWJORWQPNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N CC(C)NC(C=C)=O Chemical compound CC(C)NC(C=C)=O QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDUFGOGXPMFHMW-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n]1c(cc(cc2F)-c3ccnc(Nc(cc(c(N(CC4)CCC4N4CCOCC4)c4)NC(C=C)=O)c4OC)n3)c2nc1C Chemical compound CC(C)[n]1c(cc(cc2F)-c3ccnc(Nc(cc(c(N(CC4)CCC4N4CCOCC4)c4)NC(C=C)=O)c4OC)n3)c2nc1C RDUFGOGXPMFHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDNBPVYPXWDDGY-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n]1c(cc(cc2F)-c3nc(S(C)(=O)=O)ncc3C#N)c2nc1C Chemical compound CC(C)[n]1c(cc(cc2F)-c3nc(S(C)(=O)=O)ncc3C#N)c2nc1C MDNBPVYPXWDDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJQZRZLUEGCXFN-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n]1c(cc(cc2F)Br)c2nc1C Chemical compound CC(C)[n]1c(cc(cc2F)Br)c2nc1C SJQZRZLUEGCXFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQSPTNJTPZCHMB-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n]1c2cc(-c3ccnc(Nc(c(OC)c4)cc(NC(C=C)=O)c4N(CC4)CCC4OC)n3)cc(F)c2nc1C Chemical compound CC(C)[n]1c2cc(-c3ccnc(Nc(c(OC)c4)cc(NC(C=C)=O)c4N(CC4)CCC4OC)n3)cc(F)c2nc1C FQSPTNJTPZCHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUWZLDSVYKZZIZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n]1c2cc(-c3ccnc(Nc(cc(c(F)c4)[N+]([O-])=O)c4OC)n3)cc(F)c2nc1C Chemical compound CC(C)[n]1c2cc(-c3ccnc(Nc(cc(c(F)c4)[N+]([O-])=O)c4OC)n3)cc(F)c2nc1C AUWZLDSVYKZZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCLMHPCBCOVNMN-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n]1c2cc(-c3ccnc(Nc(cc(c(OCCN(C)C)c4)NC(C=C)=O)c4OC)n3)cc(F)c2nc1C Chemical compound CC(C)[n]1c2cc(-c3ccnc(Nc(cc(c(OCCN(C)C)c4)NC(C=C)=O)c4OC)n3)cc(F)c2nc1C DCLMHPCBCOVNMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUSPISQCNSLJSR-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n]1c2cc(B3OC(C)(C)C(C)(C)O3)cc(F)c2nc1C Chemical compound CC(C)[n]1c2cc(B3OC(C)(C)C(C)(C)O3)cc(F)c2nc1C HUSPISQCNSLJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEUZSOITVCMPJA-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1c(C)nc(c(F)c2)[n]1cc2-c(nc(Nc(ccc(N1CCN(C)CC1)c1)c1OC)nc1)c1F Chemical compound CC(C)c1c(C)nc(c(F)c2)[n]1cc2-c(nc(Nc(ccc(N1CCN(C)CC1)c1)c1OC)nc1)c1F BEUZSOITVCMPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTKETCMCAMPFU-UHFFFAOYSA-N CC(c1c(C)nc(c(F)c2)[n]1cc2-c(nc(Nc(ccc(N1CCN(C)CC1)c1)c1OC)nc1)c1F)=C Chemical compound CC(c1c(C)nc(c(F)c2)[n]1cc2-c(nc(Nc(ccc(N1CCN(C)CC1)c1)c1OC)nc1)c1F)=C DGTKETCMCAMPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PREZNVQDNMZOIU-SREVYHEPSA-N CC/C(/N)=N/C=C\C(C(CC1)=N[n]2c1[n]cc2)=C Chemical compound CC/C(/N)=N/C=C\C(C(CC1)=N[n]2c1[n]cc2)=C PREZNVQDNMZOIU-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- CMLJJMKTQMUIRL-FLIBITNWSA-N CC/N=C(/C)\OC(C)/N=C(/C)\NC Chemical compound CC/N=C(/C)\OC(C)/N=C(/C)\NC CMLJJMKTQMUIRL-FLIBITNWSA-N 0.000 description 1
- XALNCVJHYVAIMH-WKULSOCRSA-N CC/N=C(/Nc(cc(c(N(C)CCN(C)C)c1)N)c1OC)\N=C(/C)\C(CC1F)=Cc2c1nc(C)[o]2 Chemical compound CC/N=C(/Nc(cc(c(N(C)CCN(C)C)c1)N)c1OC)\N=C(/C)\C(CC1F)=Cc2c1nc(C)[o]2 XALNCVJHYVAIMH-WKULSOCRSA-N 0.000 description 1
- SELYJABLPLKXOY-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(OC)=O Chemical compound CN(C)C(OC)=O SELYJABLPLKXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYRLUNABQQGKRS-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCN(C)C(C=C(C(C1)Nc2nc(C3=NN4C#CNC4C=C3)ccn2)OC)=C1N Chemical compound CN(C)CCN(C)C(C=C(C(C1)Nc2nc(C3=NN4C#CNC4C=C3)ccn2)OC)=C1N FYRLUNABQQGKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDRXAOXLUJXGMS-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCN(C)c(c(N)c1)cc(OC)c1Nc1nc(-c(cc2N3C)ccc2OC3=O)ccn1 Chemical compound CN(C)CCN(C)c(c(N)c1)cc(OC)c1Nc1nc(-c(cc2N3C)ccc2OC3=O)ccn1 NDRXAOXLUJXGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N CNCCN(C)C Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJYSIZJDVILBSX-UHFFFAOYSA-N CNc(c(OC)c1)cc([N+]([O-])=O)c1F Chemical compound CNc(c(OC)c1)cc([N+]([O-])=O)c1F OJYSIZJDVILBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N COC1CCNCC1 Chemical compound COC1CCNCC1 ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N COc(cc(c([N+]([O-])=O)c1)F)c1N Chemical compound COc(cc(c([N+]([O-])=O)c1)F)c1N FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIRTCCCRNZFSQ-UHFFFAOYSA-N CSc(nc1Cl)ncc1C#N Chemical compound CSc(nc1Cl)ncc1C#N IGIRTCCCRNZFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXVAUDIHSBRXHP-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncc2cc(-c3nc(Cl)ncc3)cc(F)c12 Chemical compound C[n]1ncc2cc(-c3nc(Cl)ncc3)cc(F)c12 AXVAUDIHSBRXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDUQXPTPWOVPT-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncc2cc(Br)cc(F)c12 Chemical compound C[n]1ncc2cc(Br)cc(F)c12 BBDUQXPTPWOVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTGAEDZYNAJWRT-UHFFFAOYSA-N Cc1c[n](cc(cc2F)Br)c2n1 Chemical compound Cc1c[n](cc(cc2F)Br)c2n1 UTGAEDZYNAJWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMCOWOCKUQWYRL-UHFFFAOYSA-N Cc1ccnc(C)n1 Chemical compound Cc1ccnc(C)n1 PMCOWOCKUQWYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N Clc1nc(Cl)ncc1 Chemical compound Clc1nc(Cl)ncc1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWLAMCDXBYLHD-UHFFFAOYSA-N Fc1cc(Br)cc2c1[nH]nc2 Chemical compound Fc1cc(Br)cc2c1[nH]nc2 ISWLAMCDXBYLHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
R1とR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、−CN、−NO2、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ基、置換されていてもよいC1−C6アルキルアミノ基、または置換されていてもよいC1−C6アルカノイル基からなる群から選択され;
Lは、結合、NR7、O、C(R7)2またはSからなる群から選択され;ここで、各R7が、独立してH、例えばC1−C6アルコキシ基で置換されたC1−C6アルキル基のような置換されていてもよいC1−C6アルキル基、または置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基からなる群から選択され;
Yは、H、または以下の構造から選択され;
R6は、H、C1−C6アルキル基、C2−C6アルキニル基或3〜8員複素環基からなる群から選択され、ここで、上記の基が、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、−C(O)R8、またはNR8R9からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;その中、R8とR9が、それぞれ独立して、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、または置換されていてもよいC3−C6炭素環基からなる群から選択され、あるいはR8とR9は、それらにつながる窒素原子と一緒に、例えばC1−C6アルキル基で置換された複素環基のような置換されていてもよい4〜6員複素環基を形成し;
Wは、結合、C(R10)2、NR10、OまたはSからなる群から選択され;ここで、R10が化学的に許容される限り、H、ハロゲン、−CN、−NO2、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、または置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基からなる群から選択され;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、または2であり;
環Aは以下の構造から選択され:
環Bは、5員炭素環基、5員複素環基、または5員ヘテロアリール基からなる群から選択され、また、環Bは1〜3個のR11置換基で置換されてもよく;
R11は、化学的に許容される限り、独立してH、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC2−C6アルケニル基、置換されていてもよいC2−C6アルキニル基、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、または置換されていてもよいC1−C6ハロアルコキシ基からなる群から選択され;或いは、2つの隣接するR11は、置換されていてもよいC5−C8炭素環基、置換されていてもよい5〜8員複素環基、置換されていてもよいC6−C14アリール基、または置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール基を一緒に形成することができる。
好ましくは、環Aは、
好ましくは、環Aは、
好ましくは、環Aは、
好ましくは、環Aは、
好ましくは、環Aは、
より好ましくは、環Aは、
ここで、化学的に許容される限り、R11は、独立してH、ハロゲン、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、または置換されていてもよいC1−C6ハロアルコキシ基からなる群から選択され;好ましくは、R11は、独立してH、ハロゲン、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、または置換されていてもよいC2−6アルケニル基からなる群から選択され;より好ましくは、R11は、独立してH、−F、メチル基、イソプロピル基、または1−プロペン−2−イルからなる群から選択され;あるいは、2つの隣接するR11は、置換されていてもよいC5−C8炭素環基、置換されていてもよい5〜8員複素環基、置換されていてもよいC6−C14アリール基、または置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール基をともに形成することができ;
最も好ましくは、環Aは、
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物である。
Yは、
好ましくは、Yは、
ここで、R3、R4とR5は、独立してH、ハロゲン、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、または置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基からなる群から選択され;好ましくは、R3、R4とR5は、独立してHまたはハロゲンからなる群から選択され;より好ましくは、R3、R4およびR5はすべてHである。
R6は、C1−C6アルキル基、または4〜7員複素環基からなる群から選択され;より好ましくは、R6は、C1−C6アルキル基、または5〜6員複素環基からなる群から選択され;より好ましくは、R6は、エチル基、または6員複素環基からなる群から選択され;より好ましくは、R6は、エチル基、または2つのNヘテロ原子を含む6員複素環基からなる群から選択され;より好ましくは、R6は、エチル基、またはピペラジニルからなる群から選択され;
ここで、R6は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、またはNR8R9で置換されてもよく;好ましくは、R6は、ハロゲン、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、またはNR8R9で置換されてもよく;より好ましくは、R6は、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、またはNR8R9で置換されてもよく;
ここで、R8とR9は、それぞれ独立して、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、または置換されていてもよいC3−C6炭素環基からなる群から選択され;好ましくは、R8とR9は、それぞれ独立して、置換されていてもよいC1−C6アルキル基から選択され;より好ましくは、R8とR9はともにメチル基であり;
或いは、R8とR9は、それらにつながる窒素原子と一緒に、例えばC1−C6アルキル基で置換された素環基のような置換されていてもよい4〜6員複素環基を形成する。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物であり、ただし、nは0または1である。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物であり、ただし、Lは、NR7、O、C(R7)2、またはSからなる群から選択され;好ましくは、Lは、NR7、O、またはSからなる群から選択され;より好ましくは、Lは、NR7であり;ここで、R7は、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、または置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基からなる群から選択され;好ましくは、R7は、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル基からなる群から選択され;より好ましくは、R7は置換されていてもよいC1−C6アルキル基であり;より好ましくは、R7はメチル基である。
この態様の好ましい実施形態は、上記の化合物であり、ただし、−(L)n−R6基はN(Me)CH2CH2N(Me)2であり、或いは
Wは、C(R10)2、NR10、OまたはSからなる群から選択され;好ましくは、Wは、NR10、OまたはSからなる群から選択され;より好ましくは、WはNR10であり;
化学的に許容される限り、R10はH、ハロゲン、−CN、−NO2、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6ハロアルキル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選択され;好ましくは、R10はH、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6ハロアルキル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群から選択され;より好ましくは、R10はHまたは置換されていてもよいC1−6アルキル基からなる群から選択され;より好ましくは、R10はHである。
化学定義
範囲の値が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「C1−C6アルキル基」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1−C6、C1−C5、C1−C4、C1−C3、C1−C2、C2−C6、C2−C5、C2−C4、C2−C3、C3−C6、C3−C5、C3−C4、C4−C6、C4−C5、およびC5−C6のアルキル基を含む。
用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益/危険比に釣り合う、塩のことを指す。
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為(「治療性治療」)を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為(「予防性治療」)を想定する。
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式(I)、(II)、(III)、(III−a)、(III−b)と(IV)で表れる化合物、およびその薬学的に許容される塩。前記の式(I)、(II)、(III)、(III−a)、(III−b)、(IV)と(IV−a)で表れる化合物、およびその薬学的に許容される塩は、それらの可能な立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体のいずれも含まれる。
R1は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC3−C6炭素環基、置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ基、置換されていてもよいC1−C6アルキルアミノ基、または置換されていてもよいC1−C6アルカノイル基からなる群から選択され;
R2は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルコキシ基、置換されていてもよいC1−C6アルキルチオ基、置換されていてもよいC1−C6アルキルアミノ基、または置換されていてもよいC1−C6アルカノイル基からなる群から選択され;
Lは、結合、NR7、O、C(R7)2またはSからなる群から選択され;ここで、各R7が、独立してH、例えばC1−C6アルコキシ基で置換されたC1−C6アルキル基のような置換されていてもよいC1−C6アルキル基、または置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基からなる群から選択され;
Yは、H、または以下の構造から選択され;
R6は、H、C1−C6アルキル基、C2−C6アルキニル基または3〜8員複素環基からなる群から選択され、ここで、上記の基が、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、−C(O)R8、またはNR8R9からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;その中、R8とR9が、それぞれ独立して、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、または置換されていてもよいC3−C6炭素環基からなる群から選択され、あるいはR8とR9は、それらに連結する窒素原子とともに、例えばC1−C6アルキル基で置換された複素環基のような置換されていてもよい4〜6員複素環基を形成し;
Wは、結合、C(R10)2、NR10、OまたはSからなる群から選択され;ここで、R10が化学的に許容される限り、H、ハロゲン、−CN、−NO2、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、または置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基からなる群から選択され;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、または2であり;
環Aは以下の構造から選択され:
環Bは、5員炭素環基、5員複素環基、または5員ヘテロアリール基からなる群から選択され、また、環Bは1〜3個のR11置換基で置換されてもよく;
R11は、化学的に許容される限り、独立してH、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC2−C6アルケニル基、置換されていてもよいC2−C6アルキニル基、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、置換されていてもよいC3−C6炭素環基、または置換されていてもよいC1−C6ハロアルコキシ基からなる群から選択され;或いは、ここで、2つの隣接するR11は、置換されていてもよいC5−C8炭素環基、置換されていてもよい5〜8員複素環基、置換されていてもよいC6−C14アリール基、または置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール基をともに形成することができる。
この実施形態において、好ましくは、環Aは、
好ましくは、環Aは、
好ましくは、環Aは
好ましくは、環Aは、
好ましくは、環Aは、
好ましくは、環Aは、
好ましくは、環Aは、
好ましくは、環Aは、
好ましくは、環Aは、
好ましくは、環Aは、
好ましくは、環Aは、
最も好ましくは、環Aは、
より好ましくは、Yは、
Lは、結合、NR7、O、またはSからなる群から選択され;ここで、R7は、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル基からなる群から選択され;
nは0、1または2であり;
R6は、H、C1−C6アルキル基、または3〜8員複素環基からなる群から選択され、ここで、前記の基は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、またはNR8R9からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されても良く、また、R8とR9は、それぞれ独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル基からなる群から選択され;或いは、R8とR9は、それらにつながる窒素原子とともに、置換されていてもよい4〜6員複素環基を形成し;
この実施形態において、好ましくは、
Lは、結合またはNR7からなる群から選択され;ここで、R7は、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル基からなる群から選択され;
nは0または1であり;
R6は、H、C1−C6アルキル基、または3〜8員複素環基からなる群から選択され、ここで、前記の基は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、またはNR8R9からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されても良く、また、R8とR9は、それぞれ独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル基からなる群から選択され;あるいは、R8とR9は、それらにつながる窒素原子とともに、置換されていてもよい4〜6員複素環基を形成し;
この実施形態において、好ましくは、−(L)n−R6は、
好ましくは、−(L)n−R6は、
好ましくは、−(L)n−R6は、
他の実施形態において、式(I)で表される化合物は、以下の式(II)で表される化合物であり、
好ましくは、Yは、
好ましくは、Yは、
好ましくは、Yは、
また、R1−R6、L、A、およびnは、上記のように定義される。
但し、
R1は、H、ハロゲン、−CN、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、または置換されていてもよいC3−C6炭素環基からなる群から選択され;
R2は、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、または置換されていてもよいC1−C6ハロアルコキシ基からなる群から選択され;
−(L)n−R6は、
環Aは、
ここで、R11は、独立して、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC2−C6アルケニル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、または置換されていてもよいC3−C6炭素環基からなる群から選択され;或いは、2つの隣接するR11は、置換されていてもよい5〜8員複素環基をともに形成する。
但し、環Aは、
−(L)n−R6は、
但し、−(L)n−R6は、
環Aは、
R1は、H、ハロゲン、−CN、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、または置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基からなる群から選択され;好ましくは、R1は、H、ハロゲン、または置換されていてもよいC1−C6アルキル基からなる群から選択され;好ましくは、R1は、H、−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−CF3、または−OCH3からなる群から選択され;好ましくは、R1は、H、−Cl、−Br、または−CH3からなる群から選択され;
R2は、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、または置換されていてもよいC1−C6ハロアルコキシ基からなる群から選択され;好ましくは、R2は、−OCH3、−OCH2CH3、−OCHF2、または−OCH2CF3からなる群から選択され;
R11は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC2−C6アルケニル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、または置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基からなる群から選択され;好ましくは、R11は、H、ハロゲン、または置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基からなる群から選択され;好ましくは、R11は、H、−F、−Cl、−Br、−Me、−iPr、1−プロペン−2−イル、−CH2F、CF3、−OMe、または−OC(CH3)3からなる群から選択され;好ましくは、R11は、H、−F、−Cl、−Br、−OMe、または−OC(CH3)3からなる群から選択され;
R12は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC2−C6アルケニル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、または置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基からなる群から選択され;好ましくは、R12は、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、または置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基からなる群から選択され;好ましくは、R12は、H、−F、−Cl、−Br、−Me、−iPr、1−プロペン−2−イル、−CH2F、CF3、−OMe、または−OC(CH3)3からなる群から選択され;好ましくは、R12は、−Me、−iPr、または−CH2Fからなる群から選択され;
R13は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC2−C6アルケニル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、または置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基からなる群から選択され;好ましくは、R13は置換されていてもよいC1−C6アルキル基であり;好ましくは、R13は、H、−F、−Cl、−Br、−Me、−iPr、1−プロペン−2−イル、−CH2F、CF3、−OMe、または−OC(CH3)3からなる群から選択され;好ましくは、R13は、−Meまたは−iPrからなる群から選択される。
好ましい前記の実施形態において、R1はHであり、且つR2とR11−R13は上記のように定義される。
R1は置換されていてもよいC3−C6炭素環基であり;好ましくは、R1は−シクロプロピル基であり;
且つR2とR11−R13は上記のように定義される。
R1は、H、ハロゲン、−CN、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、または置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基からなる群から選択され;好ましくは、R1は、H、ハロゲン、または置換されていてもよいC1−C6アルキル基からなる群から選択され;好ましくは、R1は、H、−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−CF3、または−OCH3からなる群から選択され;好ましくは、R1は、H、−Cl、−Br、または−CH3からなる群から選択され;
R2は、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、または置換されていてもよいC1−C6ハロアルコキシ基からなる群から選択され;好ましくは、R2は、−OCH3、−OCH2CH3、−OCHF2、または−OCH2CF3からなる群から選択され;
R11は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC2−C6アルケニル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、または置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基からなる群から選択され;好ましくは、R11は、H、ハロゲン、または置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基からなる群から選択され;好ましくは、R11は、H、−F、−Cl、−Br、−Me、−iPr、1−プロペン−2−イル、−CH2F、CF3、−OMe、または−OC(CH3)3からなる群から選択され;好ましくは、R11は、H、−F、−Cl、−Br、−OMe、または−OC(CH3)3からなる群から選択され;
他の実施形態において、本発明は、前記の式(III−b)で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグ或いは同位体誘導体に関し、
R1は置換されていてもよいC3−C6炭素環基であり;好ましくは、R1は−シクロプロピル基であり;
R2とR11は、上記のように定義される。
R1は、H、ハロゲン、−CN、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、または置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基からなる群から選択され;好ましくは、R1はHまたは−Fからなる群から選択され;
R2は、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、または置換されていてもよいC1−C6ハロアルコキシ基からなる群から選択され;好ましくは、R2はHまたは−OCH3からなる群から選択され;
他の様態では、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも呼ばれる)および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術がある。
本発明の化合物またはその組成物を、前記の疾患を治療するための他の治療剤と併用して投与することができる。公知の化治療剤の例には、これらに限定されないが、アドリアマイシン(Adriamycin)、デキサメタゾン(dexamethasone)、ビンクリスチン(vincristine)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、フルオロウラシル(fluorouracil)、トポテカン(topotecan)、タキソール(taxol)、インターフェロン、白金誘導体、タキサン(taxane)(例えば、パクリタキセル(paclitaxel))、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン(vinblastine))、アントラサイクリン(anthracycline)(例えば、ドキソルビシン(doxorubicin))、エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)(例えば、エトポシド(etoposide))、シスプラチン(cisplatin)、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン(rapamycin))、メトトレキサート(methotrexate)、アクチノマイシンD(actinomycin D)、ドラスタチン10(dolastatin 10)、コルヒチン(colchicine)、エメチン(emetine)、トリメトレキサート(trimetrexate)、メトプリン(metoprine)、シクロスポリン(cyclosporine)、ダウノルビシン(daunorubicin)、テニポシド(teniposide)、アンフォテリシン(amphotericin)、アルキル化剤(例えば、クロラムブシル(chlorambucil))、5−フルオロウラシル、カンプトセシン(camptothecin)、シスプラチン、メトロニダゾール(metronidazole)、及びGleevec(登録商標)が含まれる。他の実施形態では、本発明の化合物を、AvastinまたはVECTIBIXなどの生物剤と併用して投与する。
本発明は、治療を必要とする被験者に本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグ或いは同位体誘導体、もしくは本発明の医薬組成物を投与する工程を含む、プロテインチロシンキナーゼ(例えば、EGFRキナーゼ)を阻害する方法、または疾患(例えば、癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染症、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患)を治療する方法を提供する。
本発明の化合物は、本分野における通常の方法で、適宜な試薬、原料を用いて、当業者に既知された精製方法により調製された。
中間体化合物4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成。
氷浴中で、トリエチルアミン(TEA,23.58mL)とイソプロピルアミン(10g)のジクロロメタン(100mL)溶液に無水酢酸(16.15mL)をゆっくり滴下し、滴下が完了した後、室温で一晩撹拌して反応した。減圧下でジクロロメタンを除去した。ジエチルエーテルを加え、さらに大量の炭酸カリウムを加え、混合物を一晩撹拌した。固体を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して、収率100%で無色透明の油状物16.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=102.1(M+1);1HNMR(500MHz,CDCl3)(δ/ppm)4.14-3.99(m,1H),1.94(s,3H),1.13(d,J=6.6Hz,6H)。
室温下で、4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(9.00g,43.27mmol)とN−イソプロピルアセトアミド(8.74g,86.54mmol)、トリエチルアミン(10mL)のトルエン溶液(130mL)にオキシ塩化リン(6.5mL)を加え、反応液を還流下で攪拌して3時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で反応液を除去する。粗生成物を150mLのジクロロメタンに溶解し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で3〜4回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=5:1)、収率95.6%で淡黄色の固体12.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=291.1(M+1)。
窒素ガス保護下で、(E)−N’−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミジン(4.50g,15.5mmol)の無水テトラヒドロフランに、カリウムtert-ブトキシド(3.65g,32.6mmol)を加え、70℃で2時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=5:1)、収率95.6%で淡黄色の固体4.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=271.1(M+1)。
窒素ガス保護下で、酢酸パラジウム(28mg)とトリシクロヘキシルホスフィン(54.3mg)を6−ブロモ−4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール(300mg,1.10mmol)に加え、ビス(ピナコラート)ジボロン(422mg,1.70mmol)および酢酸カリウム(326mg,3.3mmol)の無水ジメチルスルホキシド(DMSO,5mL)溶液に加え、窒素ガス保護下、100℃で2時間反応した。室温まで冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=3:1)、収率74.3%で260mg淡黄色の固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=319.3(M+1)。
氷浴中で、Boc無水物(7.05g,32.20mmol)を4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロアニリン(4.0g,21.50mmol)とトリエチルアミン(TEA,3.60g,35.64mmol)のジクロロメタン(65mL)混合液にゆっくり滴下し、滴下終了後、反応液を40℃で一晩反応させた。室温まで冷却し、水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2:1)、収率58.8%で黄色固体3.6gを得た。LC−MS(APCI):m/z=287.2(M+1)。
N1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(2.14g,20.40mmol)を、(4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(4.0g,21.50mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA,4.92mL,27.20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(28mL)混合液に加え、反応液を90℃で5時間反応した。室温まで冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(100mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して5.0g褐色油状物が得られ、これを精製することなく、そのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=369.3(M+1)。
Pd/C(500mg)を(4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(5.00g,13.6mmol)のメタノール(65mL)溶液に加え、水素バルーン下で一晩撹拌した。セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20:1)、二つの段階の収率86.8%で黄褐色油状物4.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=339.3(M+1)。
室温下で、3−クロロプロピオニルクロリド(1.80g,14.20mmol)を、(5ーアミノー4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(4.00g,11.80mmol)のテトラヒドロフラン(95mL)と水(9.5mL)との混合溶液に加え、室温下で、1時間反応した。水酸化ナトリウム(2.40g)を反応液に添加し、反応を65℃で一晩反応させた。室温まで冷却し、反応液を減圧下で濃縮した。残渣水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(100mL)洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20:1)、収率69.2%で黄褐色固体3.20gを得た。LC−MS(APCI):m/z=393.3(M+1)。
化合物4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−2ニトロアニリン(4.08g,17.1mmol)を無水テトラヒドロフラン30mLに溶解し、氷浴で冷却し、炭酸セシウム(5.59g,17.1mmol)を加え、均一に攪拌した。イソプロピルアミン(1.01g,17.1mmol)をゆっくり滴下し、滴下終了後、自然昇温して一晩反応させた。不溶性固体を吸引濾過により除去し、合わせた濾液を蒸発乾固させて白色固体が得られ、そのまま次の工程に用いた。前工程の生成物にエタノール−水(4/1,v/v,30mL)を加えて溶解し、還元鉄粉(5.74g)と塩化アンモニウム(1.80g)を添加し、90℃に加熱して還流させ、2.5時間反応した。室温まで冷却し、不溶性固体を吸引濾過により除去し、減圧下で大部分のエタノールを蒸留除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mLを加え、EA20mLで抽出して分液した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて合計3.93gの粗生成物を得た。
化合物5−ブロモ−3-フルオロ-N1−イソプロピルベンゼン−1,2−ジアミンの粗生成物1.0gに、室温下で、4mLの無水DMFを加え、攪拌して溶解させ、その後、CDI(N,N’−カルボニルジイミダゾール,0.66g,4.05mmol)を添加して、室温下で一晩反応させた。20mLの水に注ぎ、EA(5mL*3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて粗生成物を得た。精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
化合物6−ブロモ−4-フルオロ-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2-オンに、オキシ塩化リン5mL、トルエン5mLを加え、窒素ガス保護下で90℃に加熱し、攪拌して72時間反応させ、反応液を冷却した後、氷浴で冷却した飽和炭酸水素ナトリウム−EA(20mL−10mL)に注ぎ、10分間攪拌し、分液させた。有機相を蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー(PE/EA,v/v,20/1)で生成物0.57gを得た。
化合物6−ブロモ−2−クロロ−4-フルオロ-1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.57g,1.96mmol)を5mLの無水DMFに溶解し、ナトリウムメトキシド(0.65g,11.75mmol)を一度に加え、室温下で攪拌して一晩反応させ、LC−MSモニタリングは、反応が完了したことを示し、飽和塩化アンモニウム水溶液0.5mLを滴下して反応をクエンチし、水50mLを加え、EA(10mL*2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて白色固体生成物を得た。精製せず、そのまま次の工程に用いた。窒素ガス保護下で、前記の白色固体、ビス(ピナコラート)ジボロン(597mg,2.35mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(56mg,0.2mmol)、酢酸カリウム(577mg,5.88mmol)を無水DMSO(5mL)に加え、均一に攪拌して窒素ガスで5次置換した後、酢酸パラジウム(22mg,0.1mmol)を添加し窒素ガスで3次置換し、油浴で90℃に加熱し攪拌して1.5時間反応させ、反応液を室温に冷却し、水50mLを加え、PE−EA(v/v,1/1,10mL*2)で抽出し、有機相を合わせ、蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー(PE/EA,v/v,4/1)で合計0.49gの化合物51を得た。
氷浴中で、無水酢酸(16mL)をトリエチルアミン(23mL)とイソプロピルアミン(9g)のジクロロメタン(100mL)溶液にゆっくり滴下し、滴下終了後、室温下で攪拌し、一晩反応させた。減圧下でジクロロメタンを除去した。ジエチルエーテルを加え、さらに大量の炭酸カリウムを加え、混合物を一晩撹拌した。固体を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して収率100%で17gの無色透明の油状物を得た。LC−MS(APCI):m/z=100.1(M+1)。
室温下で、オキシ塩化リン(6.70mL)を、4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(10.0g,48.00mmol)、N−イソシクロプロピルアセトアミド(9.50g,96.00mmol)、及びトリエチルアミン(10mL)のトルエン溶液(150mL)に加え、反応液を還流させ、攪拌して3時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で反応液を除去した。粗生成物を150mLのジクロロメタンに溶解し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で3〜4回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=5:1)、収率86.5%で白色固体12gを得た。LC−MS(APCI):m/z=289.1(M+1)。
窒素ガス保護下で、カリウムtert-ブトキシド(7.00g,62.5mmol)を(E)−N’−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−N−シクロプロピルアセトアミジン(12g,41.7mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)に加え、80℃で2時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=3:1)、収率81.1%で淡黄色の固体10.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=269.1(M+1)。
窒素ガス保護下で酢酸パラジウム(800mg)とトリシクロヘキシルホスフィン(1.60g)を、6−ブロモ−4-フルオロ-1−シクロプロピル−2-メチル-1Hベンゾ[d]イミダゾール(10g,37.17mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(14g,55.76mmol)、および酢酸カリウム(10.9g,111.51mmol)の無水ジメチルスルホキシド(DMSO,100mL)溶液に加え、窒素ガス保護下、100℃で2時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=3:1)、収率73.2%で白色固体8.60gを得た。LC−MS(APCI):m/z=317.3(M+1)。
窒素ガス保護下で、アセトニトリル(9mL)と水(3mL)を、4-フルオロ-1−シクロプロピル−2-メチル-6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(1.00g,3.16mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(566mg,3.82mmol)、炭酸ナトリウム(839mg,7.91mmol)、及びビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(111mg,0.16mmol)の混合物に加え、窒素ガス保護下、80℃で攪拌し、2時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=3:1)、収率94.3%で白色固体900mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=303.1(M+1)。
氷浴中で、炭酸セシウム(5.86g,18.00mmol)とイソプロピルアミン(1.06g,18.00mmol)を順次に5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−ニトロベンゼン(4.28g,18.00mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)溶液に加え、反応液を室温まで自然昇温し、一晩攪拌し、セライトで濾過し、ろ液減圧下で濃縮して粗生成物を得た。精製せず、そのまま次の工程の反応に用いた。収率は100%である。
前記の粗生成物をエタノールと水の混合溶媒(30mL,v/v=3/1)に溶解し、還元鉄粉(6.05g,108mmol)と塩化アンモニウム(2.91g,54mmol)を加え、反応液を昇温し2.5時間還流させ、室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=50:1)、収率96.6%で褐色液体4.296gを得た。LC−MS(APCI):m/z=247.1(M+1)。
6Nの稀塩酸(15mL)と水(23mL)を、5−ブロモ−3-フルオロ-N1−イソプロピルアミンベンゼン−1,2−ジアミン(4.00g,16.26mmol)とグリコール酸(6.18g,81.30mmol)の混合物に加え、還流して2時間反応させ、室温まで冷却し、濃アンモニア水でpHをアルカリ性に調整し、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)、収率79.8%で淡黄固体3.7gを得た。LC−MS(APCI):m/z=287.2(M+1);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(d,J=1.5Hz,1H),7.07(dd,J=9.6,1.5Hz,1H),5.47(br,1H),4.97-4.85(m,3H),1.63(d,J=7.0Hz,6H).
氷浴中で、DASTフッ素化試薬(0.64mL,4.80mmol)を(6−ブロモ−4-フルオロ-1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2-イル)メタノール(1.14g,4.00mmol)の無水ジクロロメタン(30mL)溶液にゆっくり加え、反応液を氷浴中で30分間反応させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタン(30mLx3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=3:1)、収率75.4%で淡黄固体860mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=289.2(M+1);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(s,1H),7.15(dd,J=9.5,1.4Hz,1H),5.70(s,1H),5.58(s,1H),4.84(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),1.67(d,J=6.9Hz,6H).
窒素ガス保護下で、pd(dppf)Cl2.DCM(81mg,0.1mmol)を、6−ブロモ−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール(340mg,1.18mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(360mg,1.42mmol)、および酢酸カリウム(230mg,2.36mmol)の無水ジオキサン(16mL)混合物に加え、窒素ガス保護下、100℃で一晩反応させた。
反応液を室温まで冷却し、窒素ガス保護下で2,4−ジクロロピリミジン(213mg,1.42mmol)、炭酸ナトリウム(250mmol,2.36mmol)、pd(dppf)Cl2.DCM(81mg,0.1mmol)、および水(4mL)を反応液に加え、窒素ガス保護下で,反応を80℃に昇温し2.5時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)、収率76.1%で黄色固体290mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=323.2(M+1)。
室温下で、氷酢酸(0.86mL,15.00mmol)を5−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(2.82g,15.00mmol)とアセトン(870mg,15.00mmol)の無水ジクロロメタン(30mL)溶液に加え、室温下で、5時間攪拌した。氷浴で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドン(4.77g,22.50mmol)バッチで加え、反応液を自然昇温し、室温下で一晩反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを8に調整し、ジクロロメタン(50mLx3)で抽出し、有機相をそれぞれ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=35:1)、収率47.8%で固体1.5を得た。LC−MS(APCI):m/z=230(M+1)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.25(d,J=2.1Hz,1H),6.61(d,J=2.0Hz,1H),5.74(Br,2H),4.80(d,J=7.3Hz,1H),3.60-3.44(m,1H),1.14(d,J=6.3Hz,6H).
無水酢酸(2mL)を5−ブロモ−N3−イソプロピルピリジン−2,3−ジアミン(1.50g,7.16mmol)の酢酸(15mL)溶液に加え、反応液を125℃で還流させ、2時間反応した。室温まで冷却した。減圧下で反応液を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを8に調整し、ジクロロメタン(50mLx3)で抽出し、有機相をそれぞれ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=25:1)、収率47.8%で固体1.4gを得た。LC−MS(APCI):m/z=254.0(M+1)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.39(dd,J=5.7,2.1Hz,2H),4.76(hept,J=6.9Hz,1H),2.62(s,3H),1.54(d,J=6.9Hz,6H).
合成工程は、中間体化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成工程5と同様に、収率91.1%で生成物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−1-イソプロピル-2-メチル-1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(510mg白色固体)を得た。LC−MS(APCI):m/z=287.8(M+1);1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.16(d,J=2.0Hz,1H),8.83(d,J=5.3Hz,1H),8.72(d,J=2.1Hz,1H),8.36(d,J=5.3Hz,1H),4.87(dt,J=13.8,6.9Hz,1H),2.68(s,3H),1.62(d,J=6.9Hz,6H).
室温下で、CDI(4.5g,627.83mmol)を5−ブロモ−N3−イソプロピルピリジン−2,3−ジアミン(1.6g,6.96mmol)の無水アセトニトリル(50mL)溶液に加え、室温下で一晩反応させ、水を加え、反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=25:1),収率83.0%で白色固体1.00gを得た。LC−MS(APCI):m/z=256.0(M+1)。
室温下で、6−ブロモ−1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2-オン(1.00g,3.92mmol)をオキシ塩化リン(20mL)に溶解し、還流させ、一晩反応し、室温まで冷却し、減圧で反応液を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを中性に調整し、ジクロロメタン(50mLx3)で抽出し、有機相をそれぞれ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)、収率88.5%で白色固体950mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=274.0(M+1)。
氷浴中で、ナトリウムメトキシド(245mg,4.50mmol)を6−ブロモ−2−クロロ−1-イソプロピル-1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(500mg,1.80mmol)の無水DMF(10mL)溶液に加え、自然昇温し、攪拌させて一晩反応した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)、収率93.0%で白色固体450mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=270.0(M+1)。
合成工程は、中間体化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成工程5と同様に、収率75.9%で白色固体185mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=304.1(M+1)。
室温下で、CDI(650mg,4.00mmol)を、5−ブロモ−N1−イソプロピルベンゼン−1,2−ジアミン(912mg,4.00mmol)の無水DMF(10mL)に加え、室温下で、一晩反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=25:1)、収率83.0%で黄褐色固体850mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=256.4(M+1)。
室温下で、6−ブロモ−1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2-オン(850mg,3.34mmol)をオキシ塩化リン(10mL)に溶解し、還流させ3日間反応し、室温まで冷却し、減圧下で反応液を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを中性に調整し、ジクロロメタン(50mLx3)で抽出し、有機相をそれぞれ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=5:1)、収率90.4%で固体850mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=272.9(M+1)。
氷浴中で、ナトリウムメトキシド(420mg,7.80mmol)を6−ブロモ−2−クロロ−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール(850mg,3.12mmol)の無水DMF(10mL)に加え、自然昇温し、攪拌して一晩反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=5:1)、収率71.0%で黄褐色固体570mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=269.0(M+1)。
窒素ガス保護下で,TCHP(52mg,0.18mmol)とPd(Oac)2(20mg,0.09mmol)を、6−ブロモ−2−メトキシ−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール(520mg,1.87mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(570mg,2.24mmol)、および酢酸カリウム(550mg,5.61mmol)の無水DMSO(13mL)混合物に加え、窒素ガス保護下で、100℃下2時間反応させた。室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=4:1)、収率95.2%で黄褐色固体562mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=317.1(M+1)。
窒素ガス保護下で,Pd(PPh3)2Cl2(35mg,0.05mmol)を、1-イソプロピル-2−メトキシ−6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(562mg,1.78mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(320mg,2.13mmol)、および炭酸ナトリウム(480mg,4.45mmol)のアセトニトリル(12mL)と水(4mL)の混合物に加え、窒素ガス保護下で反応を80℃に昇温し2.5時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)、収率100%で白色固体582mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=303.0(M+1)。
室温下で、CDI(1.95g,12.00mmol)を、2ーアミノー4−ブロモフェノール(1.88g,10.00mmol)の無水THF(50mL)に加え、85℃で還流させ、2時間反応し、室温まで冷却した。2Nの稀塩酸で反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、収率100%で黄褐色固体2.15gを得た。LC−MS(APCI):m/z=212(M−1)。
室温下で、ヨードメタン(795mg,4.80mmol)を、5−ブロモベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)-オン(1.00g,4.67mmol)と炭酸カリウム(1.29g,9.34mmol)の無水DMSO(20mL)に滴下し、反応在室温下で、一晩反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して収率85.5%で黄褐色固体910mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=228.0(M−1)。
合成工程は、中間体化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成工程5と同様に、収率75.9%で生成物5−(2-クロロピリミジン-4-イル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)-オン(340mg,白色固体)を得た。LC−MS(APCI):m/z=262.0(M+1);1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.84(d,J=5.3Hz,1H),8.20(d,J=5.4Hz,1H),8.08-8.02(m,2H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),3.44(s,3H).
室温下で、ヒドラジン(10mL)を4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(5.00g,22.60mmok)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に加え、反応液を95℃で1.5時間反応させ、室温まで冷却し、氷水混合物に加え、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、加圧濃縮して収率71.0%で黄色固体3.5gを得た。LC−MS(APCI):m/z=215.1(M+1)。
室温下で、2−ヨードプロパン(1.58g,9.30mmol)を、6−ブロモ−4-フルオロ-1H−インダゾール(1.60g,7.44mmol)と炭酸カリウム(1.50g,11.16mmol)の無水DMSO(8mL)に滴下し、室温下で一晩反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=9:1)、収率50.2%で淡黄色の固体960mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=257.0(M−1)。
合成工程は、中間体化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成工程5と同様に、収率76.8%で生成物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-1-イソプロピル-1H−インダゾール(447mg,白色固体)を得た。LC−MS(APCI):m/z=291.0(M+1);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(d,J=5.2Hz,1H),8.13(s,2H),7.68(d,J=5.3Hz,1H),7.41(d,J=10.8Hz,1H),4.99(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),1.64(d,J=6.7Hz,6H).
室温下で、2−ヨードプロパン(2.00g,12.18mmol)を6−ブロモ−1H−インダゾール(2.00g,10.15mmol)と炭酸カリウム(1.96g,14.21mmol)の無水DMSO(20mL)に滴下し、反応在室温下で、一晩反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=5:1)、収率48.03%で淡黄色の油状物1.17gを得た。LC−MS(APCI):m/z=240.9(M−1)。
合成工程は、中間体化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成工程5と同様に、収率63.9%で生成物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−1-イソプロピル-1H−インダゾール(290mg,白色固体)を得た。LC−MS(APCI):m/z=273.0(M+1)。
窒素ガス保護下で、N−ブロモスクシンイミド(NBS,5.47g,30.57mmol)を数回に分けて3−フルオロピリジン−2−アミン(3.36g,29.97mmol)のアセトニトリル(150mL)に加え、窒素ガス保護下、室温で2時間反応させた。減圧下で濃縮しアセトニトリルを除去し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=5:1)、収率87.3%で白色固体5.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=191.1(M+1)。
1−ブロモプロパン−2−オン(10.00g,73.3mmol)を5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−アミン(7.00g,36.6mmol)のエタノール(70mL)に加え、窒素ガス保護下で還流させ、一晩反応した。室温まで冷却し、固体を徐々に析出させ、ろ過して冷エタノールで洗浄し、真空乾燥して収率41.8%で白色固体3.5gを得た。LC−MS(APCI):m/z=229.1(M+1);1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.12(s,1H),8.16-8.09(m,2H),2.48(s,3H)。
ヨウ素の単体(4.60g,18.3mmol)を、6−ブロモ−8-フルオロ-2−メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(3.50g,15.30mmol)と酢酸ナトリウム(2.01g,24.5mmol)のメタノール(20mL)に加え、窒素ガス保護下、室温で3時間反応させた。減圧下で濃縮しメタノールを除去し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで(100mLx3)抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=3:1)、収率51.7%で白色固体2.8gを得た。LC−MS(APCI):m/z=355.1(M+1)。
窒素ガス保護下で、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(250mg,0.31mmol)を、6−ブロモ−8-フルオロ-3-ヨード-2−メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.17g,3.32mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(557mg,3.31mmol)、および炭酸セシウム(2.16g,6.64mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)と水(5mL)の混合溶媒に加え、窒素ガス保護下、80℃で1時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=10:1)、収率67.4.9%で白色固体600mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=269.1(M+1)。
合成工程は、中間体化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成工程5と同様に、収率100%で生成物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−8-フルオロ-2-メチル-3−(プロプ-1-エン−2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(800mg,白色固体)を得た。LC−MS(APCI):m/z=303.0(M+1)。
窒素ガス保護下で、カリウムtert-ブトキシド(3.65g,32.6mmol)を(E)−N’−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−N−イソプロピルアセトアミジン(4.50g,15.5mmol)の無水テトラヒドロフランに加え、70℃で2時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=5:1)、収率:95.6%で淡黄色の固体混合物4.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=271.1(M+1)&324.1(M+1)
窒素ガス保護下で、酢酸パラジウム(466mg)とトリシクロヘキシルホスフィン(900mg)を、前記の混合物(5.00mg)、ビス(ピナコラート)ジボロン(7.00g)、および酢酸カリウム(5.40g)の無水DMSO(50mL)溶媒に加え、窒素ガス保護下、100℃で2時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=3:1)、生成物4−tert-ブトキシ−1-イソプロピル-2-メチル-6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(1.3g)を得た。LC−MS(APCI):m/z=373.3(M+1)。
窒素ガス保護下で、アセトニトリル(9mL)と水(3mL)を、4−tert−ブチル−1-イソプロピル-2-メチル-6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(600mg,1.60mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(290mg,1.90mmol)、炭酸ナトリウム(430mg,4.00mmol)、およびビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(56mg,0.08mmol)の混合物に加え、窒素ガス保護下、80℃で攪拌し、2時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2:1)、収率100%で生成物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4−tert-ブトキシ−1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール(700mg,黄色固体)を得た。LC−MS(APCI):m/z:359.1(M+1)。
室温下で、SnCl2・2HO(14.3g,63.50mmol)を4−ブロモ−2-フルオロ-6−ニトロフェノール(3.00g,12.7mmol)のエタノール(100mL)に加え、反応液を還流させ、2時間反応した。室温まで冷却し、氷水に加え、さらに0.5時間攪拌し続けた。減圧下でエタノールを除去し、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮して収率76.4%で淡黄色の固体2.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=206.1(M+1)。
2ーアミノー4−ブロモ−6−フルオロフェノール(700mg,3.41mmol)のオルト酢酸トリエチル(20mL)に、反応液を150℃で還流させ、2時間反応した。室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)、収率76.5%で淡黄色の固体600mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=229.9(M+1)。
合成工程は、中間体化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成工程5と同様に、収率98.20%で生成物5−(2-クロロピリミジン-4-イル)−7-フルオロ-2−メチルベンゾ[d]オキサゾール(700mg,白色固体)を得た。LC−MS(APCI):m/z=264.1(M+1)。
室温下で、無水酢酸(9mL)を4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(3.00g,14.42mmol)の氷酢酸(30mL)に滴下し、反応液を室温下で2時間反応させた。氷水に加え、固体をろ過、ジクロロメタンでろ過ケーキを溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して収率85.28%で淡黄色の固体3.058gを得た。LC−MS(APCI):m/z=249.1(M+1)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.74(s,1H),7.54(d,J=7.2Hz,2H),2.06(s,3H).
炭酸セシウム(8.00g)をN−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)アセトアミド(3.00g)の無水NMP(19mL)に加え、反応液を150℃で還流させ、2時間反応した。室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=9:1)、収率27.6%で淡黄色の固体760mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=230.0(M+1)。
合成工程は、中間体化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成工程5と同様に、収率98.20%で6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−メチルベンゾ[d]オキサゾール(700mg白色固体)を得た。LC−MS(APCI):m/z=264.0(M+1)。
2ーアミノー4−ブロモ−6−フルオロフェノール(1.20g,5.80mmol)のオルト酢酸トリエチル(20mL)に、反応液を150℃で還流させ、2時間反応した。室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=3:1)、収率64.2%で淡黄色の固体800mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=215.9(M+1)。
合成工程は、中間体化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成工程5と同様に、収率56.2%で生成物5−(2-クロロピリミジン-4-イル)−7-フルオロ-ベンゾ[d]オキサゾール(500mg黄白色固体)を得た。LC−MS(APCI):m/z=250.1(M+1)。
氷浴中で、炭酸カリウム(5.02g,36.36mmol)とイソプロピルアミン(1.55mL,18.18mmol)を、4−ブロモ−2-フルオロ-1−ニトロベンゼン(4.00g,18.18mmol)の無水DMF(40mL)溶液に順次に加え、反応液を室温に自然昇温し、一晩攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色固体4.62gを得た。精製せず、そのまま次の工程の反応に用いた。
前記の粗生成物をエタノールと水の混合溶媒(v/v=200mL/80mL)に加え、亜ジチオン酸ナトリウム(18.46g,89.6mmol)を添加し、室温下で一晩反応させ、セライトで濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、減圧下でエタノールを除去し、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色液体4.1gを得た。LC−MS(APCI):m/z=229.1(M+1)。
5−ブロモ−N1−イソプロピルベンゼン−1,2−ジアミン(2.6g,11.40mmol)を氷酢酸(40mL)に加え、反応を還流させ、2時間反応した。室温まで冷却し、減圧下で酢酸を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを約7に調整し、ジクロロメタン(50x3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20:1)、収率:80.10%で黄褐色固体2.31gを得た。LC−MS(APCI):m/z=253.1(M+1)。
窒素ガス保護下で、TCHP(460mg)とPd(Oac)2(230mg)を、6−ブロモ−2-メチル-1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール(2.30g,9.10mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(3.50g,13.6mmol)、および酢酸カリウム(2.70g,27.3mmol)の無水DMSO(25mL)混合物に加え、窒素ガス保護下、100℃で2時間反応させた。室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2:1)、収率58.6%で1.60g黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=301.2(M+1)。
窒素ガス保護下で、Pd(PPh3)2Cl2(58mg,0.08mmol)を、1-イソプロピル-2-メチル-6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(500mg,1.67mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(298mg,2.00mmol)、および炭酸ナトリウム(442mg,4.17mmol)のアセトニトリル(9mL)と水(3mL)の混合物に加え、窒素ガス保護下で反応を80℃に昇温し、2.5時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)、収率100%で700mg白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=287.2(M+1)。
5−ブロモ−N1−イソプロピルベンゼン−1,2−ジアミン(1.50g,6.57mmol)をギ酸(50mL)に加え、反応を還流させ、2時間反応した。室温まで冷却し、減圧下でギ酸を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを約7に調整し、ジクロロメタン(50x3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=50:1)、収率:89.5%で黄褐色固体1.40gを得た。LC−MS(APCI):m/z=238.2(M+1)。
窒素ガス保護下で、TCHP(280mg)とPd(Oac)2(140mg)を、6−ブロモ−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール(1.40g,5.91mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.20g,8.86mmol)、および酢酸カリウム(1.70g,17.72mmol)の無水DMSO(20mL)混合物に加え、窒素ガス保護下、100℃で2時間反応させた。室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2:1)、収率94.3%で黄色油状物1.60gを得た。LC−MS(APCI):m/z=287.2(M+1)。
窒素ガス保護下で、Pd(PPh3)2Cl2(74mg,0.10mmol)を、1-イソプロピル-6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(600mg,2.10mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(375mg,2.52mmol)、および炭酸ナトリウム(556mg,5.24mmol)のアセトニトリル(9mL)と水(3mL)との混合物に加え、窒素ガス保護下で反応を80℃に昇温し、2.5時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)、収率52.52%で黄色固体300mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=273.1(M+1)。
5−ブロモ−N1−イソプロピルベンゼン−1,2−ジアミン(920mg,4.01mmol)をトリフルオロ酢酸(20mL)に加え、反応を80℃で一晩反応させた。室温まで冷却し、減圧下でトリフルオロ酢酸を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを約7に調整し、ジクロロメタン(50x3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20:1)、収率:73.3%で淡黄色の固体900mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=306.9(M+1)。
合成工程は、中間体化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成工程5と同様に、収率100%で生成物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−1-イソプロピル-2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(576mg白色固体)を得た。LC−MS(APCI):m/z=341.0(M+1)。
NBS(7.50g,42.00mmol)を2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(5.00g,35.20mmol)の濃硫酸(37.7mL)に加え、反応液を60℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、氷水に加え、10分間攪拌し、石油エーテルで抽出し、飽和の食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(100%石油エーテル)、収率25.0%で油状物2.3gを得た。LC−MS(APCI):m/z=221.1(M+1)。
炭酸カリウム(1.73g)を、5−ブロモ−2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(2.3g)およびメトキシアミン塩酸塩(0.96g)のDME(26mL)溶液に加え、反応を45℃で一晩反応させ、室温まで冷却し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮液をカラムで分離して(100%石油エーテル)、収率89.1%で油状物2.342gを得た。LC−MS(APCI):m/z=250.2(M+1)。
ヒドラジン水和物(9.5mL)を(E)−5−ブロモ−2,3−ジフルオロベンズアルデヒド−O−メチルオキシム(2.34g)の無水テトラヒドロフラン溶液に加え、90℃で4日間反応させた。減圧下でテトラヒドロフランを除去し、残渣を酢酸エチルで溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=4:1)、収率48.9%で白色固体1.00を得た。LC−MS(APCI):m/z=215.0(M+1)。1HNMR(500MHz,DMSO−d6):δ13.84(s,1H),8.15(s,1H),7.86(d,J=1.3Hz,1H),7.44(d,J=10.0Hz,1H).
室温下で、p−トルエンスルホン酸(40mg)を、5−ブロモ−7-フルオロ-1H−インダゾール(1.0g,4.64mmol)と3,4-ジヒドロ-2H−ピラン(0.78g,9.28mmol)の無水ジクロロメタン(25mL)に加え、反応液を室温下で一晩反応させた。飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタン(30mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=10:1)、収率86.8%で白色固体1.20gを得た。LC−MS(APCI):m/z=299.0(M+1)。
合成工程は、中間体化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成工程5と同様に、収率90.36%で黄白色固体600mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=333.0(M+1)。
氷浴中で水素化ナトリウム(80mg,3.35mmol)を5−ブロモ−7-フルオロ-1H−インダゾール(600mg,2.79mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液に加え、室温に昇温し、1時間反応させた。さらに、氷浴で温度を低下させ、ヨードメタン(0.26mL,4.18mmol)を反応液に添加し、室温に昇温し、2時間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=4:1−2:1)、190mg白色固体B(5−ブロモ−7-フルオロ-2-メチル-2H−インダゾール)を得た。LC−MS(APCI):m/z=229.0(M+1),1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.17(dd,J=11.0,1.5Hz,1H),4.23(d,J=1.0Hz,3H).
合成工程は、中間体化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成工程5と同様に、収率75.6%で生成物5−(2-クロロピリミジン-4-イル)−7-フルオロ-1-メチル-1H−インダゾール(295mg黄白色固体)を得た。LC−MS(APCI):m/z=263.0(M+1)。
室温下で、水酸化ナトリウム(393mg,7.01mmol)を、5−ブロモ−7-フルオロ-1H−インダゾール(500mg,2.34mmol)とヨウ素の単体(1.19mg,4.68mmol)の無水DMF(10mL)溶液に数回で分けて加え、室温下で攪拌して2時間反応させた。飽和のチオ硫酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル(30mLx3)で抽出し、有機層を合わせ、飽和の食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=3:1)、収率76.9%で610mg黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=340.9(M+1).
氷浴中で水素化ナトリウム(86mg,2.15mmol)を、5−ブロモ−7-フルオロ-3-ヨード-1H−インダゾール(610mg,1.79mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液に加え、室温まで昇温し、1時間反応させた。さらに、氷浴で温度を低下させ、ヨードメタン(0.17mL,2.19mmol)を反応液に添加し、室温まで昇温し、2時間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=10:1)、収率29.9%で白色固体190mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=356.8(M+1).
窒素ガス保護下で、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(150mg)を、5−ブロモ−7-フルオロ-3-ヨード-2-メチル-2H−インダゾール(480mg,1.35mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(215mg,1.28mmol)、および炭酸セシウム(880mg,2.70mmol)のジオキサン(16mL)と水(4mL)の混合溶媒に加え、窒素ガス保護下、80℃で1時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=10:1)、収率:50.6%で淡黄色油状物185mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=271.0(M+1)。
合成工程は、中間体化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成工程5と同様に、収率95.3%で生成物5−(2-クロロピリミジン-4-イル)−7-フルオロ-2-メチル-3−(プロプ-1-エン−2-イル)−2H−インダゾール(190mg黄白色固体)を得た。LC−MS(APCI):m/z=302.9(M+1)。
室温下で、水酸化ナトリウム(4.27g,76.13mmol)を、5−ブロモ−1H−インダゾール(5.00g,25.38mmol)とヨウ素の単体(12.9g,50.75mmol)の無水DMF(10mL)溶液に数回で分けて加え、室温下で攪拌して2時間反応させた。飽和のチオ硫酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせ、飽和の食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して収率90.0%で8g黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=322.2(M+1)。
氷浴中で、水素化ナトリウム(500mg,12.00mmol)を5−ブロモ−3-ヨード-1H−インダゾール(3.20g,10.00mmol)の無水テトラヒドロフラン(30mL)溶液に加え、室温に昇温して1時間反応させた。さらに、氷浴で温度を低下させ、ヨードメタン(1.25mL,20.00mmol)を反応液に添加し、室温に昇温して2時間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=10:1)、収率23.9%で白色固体800mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=336.7(M+1)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.57(s,1H),7.54(d,J=9.1Hz,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),4.24(s,3H).
窒素ガス保護下で、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(200mg,2.40mmol)を、5−ブロモ−3-ヨード-2-メチル-2H−インダゾール(800mg,2.40mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(390mg,2.30mmol)、および炭酸セシウム(1.56g,4.80mmol)のジオキサン(16mL)と水(4mL)との混合溶媒に加え、反応在窒素ガス保護下、80℃で1時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=5:1)、収率:73.3%で淡黄色油状物440mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=251.0(M+1)。
合成工程は、中間体化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成工程5と同様に、収率92.0%で生成物5−(2-クロロピリミジン-4-イル)−2-メチル-3−(プロプ-1-エン−2-イル)−2H−インダゾール(460mg黄白色固体)を得た。LC−MS(APCI):m/z=285.0(M+1)。
室温下で、NIS(1.50g,6.50mmol)を6−クロロ−3−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.0g,6.50mmol)のメタノール(10mL)溶液に数回に分けて加え、反応を還流させ、一晩攪拌した。飽和のチオ硫酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタン(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせ、飽和の食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して収率90.0%で黄色固体1.13gを得た。LC−MS(APCI):m/z=290.1(M+1)。
窒素ガス保護下で、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(240mg)を6−クロロ−3−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.0g,3.57mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(602mg,3.57mmol)、および炭酸ナトリウム(800mg,7.16mmol)のジオキサン(16mL)と水(4mL)との混合溶媒に加え、窒素ガス保護下、80℃で1時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=5:1)、収率:74.1%で淡黄色油状物509mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=194.1(M+1)。
合成工程は、中間体化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成工程5と同様に、収率27.6%で生成物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(220mg黄白色固体)を得た。LC−MS(APCI):m/z=232.0(M+1)。
氷浴下、クロロギ酸メチル(19.90mL,258mmol)を1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(10.8mL,85.8mmol)と炭酸カリウム(47.6g,344mmol)の無水DMF(100mL)にゆっくり滴下した。滴下終了後、室温下で、10分間攪拌し、50℃に昇温して5時間反応させた。室温まで冷却し、水(200mL)を加えて反応をクエンチし、石油エーテル(100mLx3)で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水(150mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して油状物16.3gを得た。そのまま次の工程の反応に用いた。LC−MS(APCI):m/z=192.1(M+1)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),7.10(d,J=6.8Hz,1H),7.03(td,J=7.5,1.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.80-3.76(m,2H),2.79(t,J=6.6Hz,2H),1.96(dt,J=12.7,6.5Hz,2H).
氷浴中で、NBS(16.7g,93.83mmol)を、3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボン酸メチル(16.3g,85.3mmol)のDMF(100mL)溶液に数回に分けて加え、室温下で、攪拌して一晩反応させた。水(200mL)を加えて反応をクエンチし、石油エーテル(100mLx3)で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水(150mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して固体22.1gを得た。そのまま次の工程の反応に用いた。LC−MS(APCI):m/z=271.1(M+1)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.23(d,J=2.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.78-3.72(m,2H),2.76(t,J=6.6Hz,2H),1.94(dt,J=12.6,6.4Hz,2H).
氷浴中で、6−ブロモ−3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)−カルボン酸メチル(2.69g,10.00mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液を、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム(1.85g,14.00mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液にゆっくり滴下した。反応液を0℃で1.5時間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、減圧下でアセトニトリルを除去し、水層を酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせてそれぞれ飽和の炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=5:1)、収率28.4%で淡黄色の固体890mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=315.0(M+1)。
還元鉄粉(860mg,15.33mmol)を、6−ブロモ−8-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)−カルボン酸メチル(690mg,2.20mmol)の氷酢酸(8mL)溶液に加えた。反応液を80℃で2.5時間反応させ、室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液に水を加えて希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物用n−ヘキサンで精製して収率61.0%で淡黄色の固体340mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=253.0(M+1),1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.78(s,1H),7.02−6.96(m,1H),6.94(d,J=1.4Hz,1H),3.67(t,J=6.0Hz,2H),2.75(t,J=6.0Hz,2H),2.03-1.91(m,2H).
氷浴中で、水素化ナトリウム(80mg,2.00mmol)を8−ブロモ−5,6-ジヒドロ-4H−イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン−2(1H)-オン(340mg,1.34mmol)の無水DMF(10mL)溶液に数回に分けて加え、室温下で、攪拌して一晩反応させた。水で反応をクエンチし、酢酸エチル(30mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和の食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1/1)、収率76.2%で300mg淡黄色の固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=295.0(M+1)。
合成工程は、中間体化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成工程5と同様に、収率67.3%で生成物8−(2-クロロピリミジン-4-イル)−1-イソプロピル-5,6-ジヒドロ-4H−イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン−2(1H)-オン(300mg白色固体)を得た。LC−MS(APCI):m/z=329.0(M+1);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(d,J=5.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.74(s,1H),7.71(d,J=5.4Hz,1H),4.86(dt,J=14.0,7.0Hz,1H),4.00(t,J=6.0Hz,2H),3.04(t,J=6.0Hz,2H),2.32-2.22(m,2H),1.71(d,J=7.0Hz,6H).
室温下で、8−ブロモ−5,6-ジヒドロ-4H−イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン−2(1H)-オン(2.60g,10.31mmol)をオキシ塩化リン(30mL)とトルエン(10mL)との混合溶液に溶解し、反応を還流させて一晩反応し、室温まで冷却し、減圧下で反応液を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを中性に調整し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機相をそれぞれ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=3:1)、収率52.4%で白色固体1.46gを得た。LC−MS(APCI):m/z=270.9(M+1)。
氷浴中で、ナトリウムメトキシド(730mg,13.5mmol)を8−ブロモ−2−クロロ−5,6-ジヒドロ-4H−イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン(750mg,2.77mmol)の無水DMF(15mL)に加え、自然昇温し、攪拌して一晩反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=5:1)、収率76.0%で淡黄色の固体560mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=267.0(M+1)。
合成工程は、中間体化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-2−(フルオロメチル)−1-イソプロピル-1H−ベンゾ[d]イミダゾールの合成工程5と同様に、収率66.4%で生成物8−(2-クロロピリミジン-4-イル)−2−メトキシ−5,6-ジヒドロ-4H−イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン(300mg黄色固体)を得た。LC−MS(APCI):m/z=301.0(M+1)。
氷浴中で、Boc無水物(7.05g,32.20mmol)を、4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロアニリン(4.0g,21.50mmol)およびトリエチルアミン(TEA,3.60g,35.64mmol)のジクロロメタン(65mL)の混合液にゆっくり滴下し、滴下終了後、反応液を40℃で一晩反応させた。室温まで冷却し、水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2:1)、収率:58.8%で黄色固体3.6gを得た。LC−MS(APCI):m/z=287.2(M+1)。
N1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(2.14g,20.40mmol)を、(4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロベンゼン)カルバミン酸tert−ブチル(4.0g,21.50mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA,4.92mL,27.20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(28mL)の混合液に加え、反応液を90℃で5時間反応させた。室温まで冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(100mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して褐色油状物5.0gを得た。これを精製することなく、そのまま次の工程に用いた。LC−MS(APCI):m/z=369.3(M+1)。
Pd/C(500mg)を、(4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(5.00g,13.6mmol)のメタノール(65mL)溶液に加え、水素バルーン下で一晩撹拌した。セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20:1)、二つの段階の収率86.8%で黄褐色油状物4.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=339.3(M+1)。
室温下で、3−クロロプロピオニルクロリド(1.80g,14.20mmol)を、(5ーアミノー4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(4.00g,11.80mmol)のテトラヒドロフラン(95mL)と水(9.5mL)との混合溶液に加え、室温下で1時間反応させた。水酸化ナトリウム(2.40g)を反応液に加え、65℃で一晩反応させた。室温まで冷却し、反応液を減圧下で濃縮した。残渣を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20:1)、収率69.2%で黄褐色固体3.20gを得た。LC−MS(APCI):m/z=393.3(M+1)。
室温下で、塩化水素のメタノール溶液(4M,5mL)を((5−アクリルアミド基−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(392mg,1.00mmol)のメタノール(2mL)に加え、反応を攪拌して一晩反応させ、減圧下でメタノールを除去し、飽和の炭酸水素ナトリウム(30mL)を加え、ジクロロメタン(30mLx3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して収率95%で黄色固体292mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=293.3(M+1)。
室温下で、炭酸カリウム(6.60g,47.7mmol)を、5-フルオロ-2−ニトロフェノール(5.0g,31.8mmol)とジフルオロクロロ酢酸ナトリウム(7.30g,47.7mmol)のDMF(100mL)溶液に加え、反応液を90℃で5時間反応させた。減圧下でDMFを除去し、水(200mL)で希釈し、ジクロロメタン(200mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=30:1)、収率63.3%で黄色油状物4.17gを得た。
10%のPd/C(400mg)を2−(ジフルオロメトキシ)−4-フルオロ-1−ニトロベンゼン(4.17g,20.1mmol)のメタノール(40mL)溶液に加え、水素ガス(バルーン)下、室温で一晩反応させ、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=50:1)、収率83.7%で淡黄色油状物2.982gを得た。LC−MS(APCI):m/z=178.1M+1)。
0℃で、2−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロアニリン(1.5g)を3mLの濃硫酸に溶解し、硝酸カリウム(1.1g)を少しずつ加え、室温で攪拌し反応させ、LC−MSで反応終了を検出した後、系を100mLの飽和NaHCO3氷水にゆっくり注ぎ、固体を析出させ、吸引濾過を行い、ろ液に60mLのジクロロメタンを加えて3回抽出し、ろ過ケーキをジクロロメタン抽出液に溶解した後、もう一回再次ろ過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=30:1)、収率69.1%で褐色油状物1.3gを得た。LC−MS(APCI):m/z=223.1M+1)。
室温下で、炭酸カリウム(2.0g,14.4mmol)を、2−(ジフルオロメトキシ)−4-フルオロ-5−ニトロアニリン(1.6g,7.2mmol)とN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(1.1g,10.8mmol)のアセトニトリル(20mL)に加えた。80℃で3時間反応させた。室温まで冷却した。セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=10:1)、収率45.5%で赤褐色油固体2.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=305.2M+1)。
5-フルオロ-2−ニトロフェノール(5.0g,31.8mmol)、炭酸カリウム(13.17g,95.4mmol)を150mLのDMFに懸濁し、ヨードエタン(5.00mL,63.6mmol)を滴下し、370℃に昇温し攪拌して反応させ、TLCで反応終了を検出した後、系を氷水に注ぎ、酢酸エチル(200mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=20:1)、収率83.1%で黄色油状物4.8gを得た。
10%のPd/C(400mg)を、2−エトキシ−4-フルオロ-1−ニトロベンゼン(4.8g,26.0mmol)のメタノール(40mL)溶液に加え、水素ガス(バルーン)下、室温で一晩反応させ、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=50:1)、生成物である淡黄色油状物3.8gを得た。LC−MS(APCI):m/z=156.1(M+1)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(dd,J=8.5,5.8Hz,1H),6.56(dd,J=10.4,2.7Hz,1H),6.50(td,J=8.5,2.7Hz,1H),4.04(q,J=7.0Hz,2H),3.42(br,2H),1.45(t,J=7.0Hz,3H).
0℃で、2−エトキシ−4−フルオロアニリン(2.0g.12.90mmol)を10mLの濃硫酸に溶解し、硝酸カリウム(1.56g,15.5mmol)を少しずつ加えた後、室温に自然昇温し、攪拌して、LC−MSで反応終了を検出した後、系を100mLの氷水にゆっくり注ぎ、濃アンモニア水を滴下してpHを7〜8に調整し、酢酸エチルを加えて数回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して収率20.0%で褐色固体512mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=201.0M+1)。
室温下で、炭酸カリウム(983mg,7.12mmol)を、2−(エトキシ)−4-フルオロ-5−ニトロアニリン(512mg,3.56mmol)とN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(545mg,5.34mmol)のアセトニトリル(10mL)に加えた。80℃で3時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=10:1)、収率63.3%で赤褐色油状物635mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=283.2(M+1)。
2,4−ジフルオロ−1−ニトロベンゼン(10g,62.9mmol)、炭酸セシウム(20.5g,62.9mmol)を100mLのTHFに懸濁し、トリフルオロエタノール(6.29g,62.9mmol)を滴下し、室温下で一晩反応させ、TLCで反応終了を検出した後、系を氷水に注ぎ、酢酸エチル(200mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=20:1)、収率99.8%で黄色固体15gを得た。
4-フルオロ-1-ニトロ-2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼン(15g,62.76mmol)をエタノールと水との混合溶媒(50mL,v/v=4/1)に溶解し、還元鉄粉(21g,0.38mol)と塩化アンモニウム(10g,0.19mol)を加え、反応液を昇温して2.5時間還流させ、室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=20:1)、収率85.9%で生成物である黄色油状物11.8gを得た。LC−MS(APCI):m/z=210.1(M+1).
0℃で、4-フルオロ-2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アニリン(3.00g.14.35mmol)を10mL濃硫酸に溶解し、硝酸カリウム(1.70g,17.22mmol)を系内に少しずつ添加した後、5℃に自然昇温し、攪拌して、TLCで反応終了を検出した後、系を100mLの氷水にゆっくり注ぎ、酢酸エチルを加えて数回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色固体3.2gを得た。LC−MS(APCI):m/z=255.0M+1)。
室温下で、炭酸カリウム(3.5g,25.2mmol)を、4-フルオロ-5-ニトロ-2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アニリン(3.2g,12.6mmol)とN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(1.90g,18.9mmol)のアセトニトリル(20mL)に加えた。80℃で3時間反応させ、室温まで冷却した。セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=10:1)、収率75.6%で赤褐色油油状物3.2gを得た。LC−MS(APCI):m/z=337.1M+1)。
氷浴中で水素化ナトリウム(1.0g,25mmol,60%)を、2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(4.80g,25mmol)と無水メタノール(800mg)の無水テトラヒドロフラン(60mL)に少しずつ加え、反応をゆっくり昇温し、室温下で、一晩反応させ、TLCで反応終了を検出した後、減圧下で濃縮しテトラヒドロフランを除去し、系を氷水に注ぎ、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=30:1)、収率64%で黄色固体3gを得た。
6−クロロ−2−メトキシ−3−ニトロピリジン(1.00g,5.32mmol)をエタノールと水との混合溶媒(40mL,v/v=4/1)に溶解し、還元鉄粉(1.89g,31.92mol)と塩化アンモニウム(846mg,15.96mol)を加え、反応液を昇温して1.5時間還流させ、室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=10:1)、収率94.6%で黄色固体0.8gを得た。LC−MS(APCI):m/z=159.0(M+1).
氷浴中で、塩化アセチル(397mg,5.06mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)を、6−クロロ−2−メトキシピリジン−3−アミン(800mg,5.06mmol)とDIPEA(981mg,7.59mmol)の無水ジクロロメタン(30mL)に滴下し、攪拌して1.5時間反応させた。反応液を50mLの水、50mLの1N稀塩酸、および80mLの飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下で蒸発乾固させて、収率98.8%で淡黄色の固体1.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=201.1(M+1)。
100mLの一口フラスコに、N−(6−クロロ−2−メトキシピリジン−3-イル)アセトアミド(1.10g,5.50mmol)および10mLの無水トリフルオロ酢酸を加え、氷塩浴で−10℃に冷却し、発煙硝酸(0.1mL)を低下し、温度を−5℃以下に制御し、滴下終了後、氷塩浴で2時間反応させ続けた。反応物を砕氷にゆっくり加えて固体を析出させ、ろ過した。得られた粗生成物を60℃で乾燥させ、酢酸エチルで精製して収率73.9%で黄色固体1.0gを得た。LC−MS(APCI):m/z=246.1(M+1)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.92(s,1H),9.18(s,1H),4.07(s,3H),2.17(s,3H).
N−(6−クロロ−2−メトキシ−5−ニトロピリジン−3-イル)アセトアミド(1.00g,4.10mmol)とN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(630mg,6.20mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液を80℃で3時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=10:1)、収率93.8%で赤褐色油状物1.2gを得た。LC−MS(APCI):m/z=312.2(M+1)。
実施例1 N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((5−クロロ−4−(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)ピリミジン−2-イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミドの調製
化合物2,4,5−トリクロロピリミジン(206mg,1.12mmol)、化合物4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(357mg,1.12mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(43mg,0.06mmol)を一口フラスコに加え、窒素ガスで3回置換し、窒素ガス保護下でDMF(5mL)と炭酸ナトリウム水溶液(2M,2mL)を順次に添加し、60℃で攪拌して2時間反応させた。加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、50mLの水に注ぎ、酢酸エチル(5mL*2)で抽出し、有機相を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して(PE/EA,V/V,1.5/1)、収率31%で合計118mgの白色固体を得た。
化合物6−(2,5−ジクロロピリミジン−4-イル)−4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール(118mg,0.35mmol)、4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロアニリン(78mg,0.42mmol)、Xant−phos(20mg,0.035mmol)、Pd2(dba)3(16mg,0.017mmol)、および炭酸セシウム(283mg,0.87mmol)を窒素ガス保護下で一口フラスコに加えた後、無水ジオキサン(2mL)を添加し、窒素ガスで3回置換し、90℃で加熱し、攪拌して一晩反応させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して(PE/EA,V/V,1/1)、合計30mgの灰色固体を得た。
化合物5−クロロ−4−(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)−N−(4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロフェニル)ピリミジン−2−アミン(30mg,0.061mmol)をアセトニトリル(5mL)に均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン(13mg,0.123mmol)、炭酸カリウム(17mg,0.123mmol)を順次に加え、90℃に加熱して還流させ、1.5時間反応した。反応液を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール−水(4mL+1mL)に溶解し、還元鉄粉(42mg)と塩化アンモニウム(13mg)を加え、90℃で加熱して還流させ、5時間反応した。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて、得られた油状物に10mLのジクロロメタン(DCM)を加えて溶解させ、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液2mLを添加し、氷浴で冷却した。上記の2相系に1Mの塩化アクリロイル(0.12mL)を滴下し、氷浴中で30分間反応させた。分液して、有機相を蒸発乾固させ、分取薄層クロマトグラフィーで精製して(DCM/MeOH,V/V,30/1)、合計10mgの灰色がかった淡緑色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=596.3(M+1)。
化合物2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン(200mg,1.23mmol)、化合物4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(391mg,1.23mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(52mg,0.074mmol)を一口フラスコに加え、窒素ガスで3回置換し、窒素ガス保護下でDMF(5mL)と炭酸ナトリウム水溶液(2M,2.5mL)を順次に添加し、80℃で攪拌して3.5時間反応させた。加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、50mLの水に注ぎ、酢酸エチル(5mL*2)で抽出し、有機相を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して(PE/EA,V/V,2/1)、収率53.6%で合計210mgの白色固体を得た。
化合物6−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4-イル)−4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール(210mg,0.66mmol)、4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロアニリン(147mg,0.79mmol)、およびpTSA(454mg,2.64mmol)を窒素ガス保護下で一口フラスコに加えた後、無水ジオキサン(2mL)を添加し、窒素ガスで3回置換し、100℃で加熱、攪拌して24時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して(PE/EA,V/V,1/1)、合計162mgの灰色固体を得た。
化合物4−(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)−N−(4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−5−メチルピリミジン−2−アミン(149mg,0.32mmol)をアセトニトリル(5mL)均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン(39mg,0.38mmol)、炭酸カリウム(88mg,0.64mmol)を順次に加え、90℃で加熱して還流させ、2時間反応した。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール−水(4mL+1mL)に溶解し、還元鉄粉(106mg)と塩化アンモニウム(34mg)を添加し、90℃で加熱して還流させ、5時間反応した。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて、得られた油状物に10mLのDCMを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLを添加し、氷浴で冷却した。上記の2相系に0.15Mの塩化アクリロイル(3mL)を滴下し、氷浴中で30分間反応させた。分液して有機相を蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して(DCM/MeOH,V/V,20/1)合計30mgの白色固体を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),9.49(s,1H),8.40(s,1H),7.64-7.50(m,2H),7.40-7.27(m,2H),6.91(s,1H),6.69(s,1H),6.43(d,J=16.8Hz,1H),5.69(d,J=10.4Hz,1H),4.71(dt,J=13.8,6.9Hz,1H),3.85(s,3H),3.13(s,2H),2.82(s,2H),2.68(s,3H),2.66(s,3H),2.58(s,6H),2.29(s,3H),1.63(d,J=6.9Hz,6H)。
化合物2,4−ジクロロ−5−メトキシピリミジン(192mg,1.07mmol)、化合物4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(310mg,0.97mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(34mg,0.05mmol)を一口フラスコに加え、窒素ガスで3回置換し、窒素ガス保護下でDMF(5mL)と炭酸ナトリウム水溶液(2M,2mL)を順次に加え、60℃で攪拌して3時間反応させた。加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、50mLの水に注ぎ、酢酸エチル(5mL*2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発乾固させて粗生成物220mgを得た。
化合物6−(2−クロロ−5−メトキシピリミジン−4-イル)−4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール(220mg,0.79mmol)、4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロアニリン(145mg,0.79mmol)、Xant−phos(40mg,0.066mmol)、Pd2(dba)3(26mg,0.031mmol)、および炭酸セシウム(537mg,1.64mmol)を窒素ガス保護下で一口フラスコに加えた後、無水ジオキサン(10mL)を添加し、窒素ガスで3回置換し、90℃で加熱、攪拌して一晩反応させた。ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を合わせて溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、得られた固体にDCM−PE(V/V,1/4)を添加して10分間還流させ、自然冷却し、ろ過して固体を回収し、収率67%で合計257mgの灰色固体を得た。
化合物4−(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)−N−(4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−5−メトキシピリミジン−2−アミン(257mg,0.53mmol)をアセトニトリル(5mL)に均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン(65mg,0.64mmol)、炭酸カリウム(147mg,1.06mmol)を順次に添加し、90℃で加熱、還流して1.5時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール−水(4mL+1mL)に溶解し、還元鉄粉(178mg)と塩化アンモニウム(57mg)を加え、90℃で加熱、還流して4.5時間反応させた。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて、得られた油状物に10mLのDCMを添加して溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2mLを加えて氷浴で冷却した。上記の2相系に1Mの塩化アクリロイル(1mL)を滴下し、氷浴中で30分間反応した。分液して有機相を蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して(DCM/MeOH,V/V,30/1)、合計80mgの灰白色固体を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)(δ/ppm)9.50(s,1H),9.40(s,1H),8.32(s,1H),8.16(s,1H),7.85(d,J=11.9Hz,1H),7.54(s,1H),6.68(s,1H),6.44(d,J=16.8Hz,1H),5.82-5.63(m,1H),4.70(dt,J=13.8,6.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.87(s,3H),3.21(t,J=5.5Hz,2H),2.95(t,J=27.9Hz,2H),2.69(s,3H),2.67(d,J=4.3Hz,3H),2.65(s,3H),2.16(d,J=0.5Hz,3H),1.65(d,J=6.9Hz,6H)。
化合物2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(700mg,3.23mmol)に15mLの無水tert−ブタノールを加え、攪拌して溶解させ、4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロアニリン(600mg,3.23mmol)とジイソプロピル基エチルアミン(417mg,3.23mmol)を順次に添加した後、60℃に加熱して一晩反応させた。反応を室温まで冷却し、ろ過して固体(244mg)を回収した。
化合物4−クロロ−N−(4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(244mg,0.66mmol)、化合物4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(233mg,0.73mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(28mg,0.04mmol)を一口フラスコに加え、窒素ガスで3回置換し、窒素ガス保護下でDMF(6mL)と炭酸ナトリウム水溶液(2M,1.4mL)を順次に添加し、60℃で攪拌し2時間反応させた。加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、50mLの水に注ぎ、酢酸エチル(5mL*2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発乾固させて粗生成物を得た。PE/EA(石油エーテル/酢酸エチル:3mL/3mL)で還流精製して精製物107mgを得た。
化合物4−(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)−N−(4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(107mg)をアセトニトリル(5mL)に均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン(25mg,0.25mmol)、炭酸カリウム(57mg,0.41mmol)を順次に添加し、90℃で加熱、還流して0.5時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール−水(4mL+1mL)に溶解し、還元鉄粉(50mg)と塩化アンモニウム(17mg)を添加し、90℃で加熱、還流して3時間反応させた。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて、得られた油状物に10mLのDCMを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2mLを添加し、氷浴で冷却した。上記の2相系に1Mの塩化アクリロイル(0.4mL)を滴下し、氷浴中で30分間反応させた。分液して有機相を蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して(DCM/MeOH,V/V,30/1)、灰白色固体(40mg)を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)(δ/ppm)9.62(s,1H),9.50(s,1H),8.63(s,1H),8.42(d,J=1.2Hz,1H),8.21(d,J=11.8Hz,1H),7.60(s,1H),6.91(s,1H),6.77(s,1H),6.48(dd,J=16.9,1.6Hz,1H),6.40-5.72(m,1H),5.71(dd,J=10.2,1.6Hz,1H),4.72(dt,J=14.0,7.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.19(s,2H),2.89(s,2H),2.73(s,3H),2.65(s,3H),2.63(s,6H),1.65(d,J=7.0Hz,6H)。
アクリル酸エチル(1.24g,12.4mmol)、2−ニトロプロパン(1.10g,12.4mmol)とDBU(1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン,189mg,1.24mmol)を25mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、加熱、還流して一晩反応させた。反応を室温まで冷却し、4Nの塩酸20mL、EA 20mLを加え、分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させて黄緑色油状物を得た。上記の油状物を30mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、5%のPd/C(234mg)を添加し、4気圧の水素ガスを流して室温で72時間反応した。吸引ろ過してパラジウム炭素を除去し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させて粗生成物(1.4g)を得た。
化合物5,5−ジメチルピロリジン−2-オンを30mLのトルエンに溶解し、4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(2.8g,12.4mmol)、トリエチルアミン(1.3g,12.4mmol)、およびオキシ塩化リン(1.9g,12.4mmol)を順次に加えた後に、110℃で加熱して還流させ、5時間反応した。氷浴で反応液を冷却し、EA 10mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mLを加え、10分間攪拌し、分液した。有機相を蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー(PE/EA,v/v,2/1)で化合物53(2.27g)を得た。
化合物(Z)−N−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−5,5−ジメチルピロリジン−2−イミンを20mLのジメチルスルホキシド、水酸化カリウム(0.84g,14.98mmol)を一度に加え、窒素ガス保護下で100℃に加熱し攪拌して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、200mLの水に注ぎ、EA(10mL*2)で抽出し、有機相を蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー(PE/EA,v/v,3/1)で689mgの生成物を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,1H),7.09(d,J=9.8Hz,1H),3.13-3.03(m,2H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),1.63(s,6H)。
化合物7−ブロモ−5-フルオロ-1,1−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール(698mg,2.43mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(680mg,2.68mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(115mg,0.41mmol)、および酢酸カリウム(715mg,7.29mmol)を、窒素ガス保護下で5mLの無水ジメチルスルホキシドに加え、均一に攪拌し、窒素ガスで3回置換し、酢酸パラジウム(60mg,0.27mmol)を添加し、窒素ガスで3回置換し、90℃で加熱、攪拌して45分間反応させた。反応を室温まで冷却し、50mLの水に注ぎ、EA−PE(v/v,1/1,10mL*2)で抽出し、有機相を合わせ、蒸発乾固させて粗生成物を得た。そのまま次の工程に用いた。
窒素ガス保護下で、化合物5-フルオロ-1,1−ジメチル−7−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン−2-イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール、2,4−ジクロロピリミジン(362mg,2.43mmol)、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(4.8mL)を8mLのDMFに加え、窒素ガスで3回置換し、Pd(PPh3)2Cl2(84mg,0.12mmol)を添加し、窒素ガスで3回置換した後、60℃で加熱、攪拌して1時間反応させた。反応系を室温まで冷却し、50mLの水に注ぎ、EA(10mL*2)で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過してろ液を回収し、減圧下で蒸発乾固させて粗生成物(793mg)を得た。そのまま次の工程に用いた。
化合物7−(2-クロロピリミジン-4-イル)−5-フルオロ-1,1−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾールを10mLの無水ジオキサンに溶解し、4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロアニリン(466mg,2.5mmol)、pTSA(p−トルエンスルホンアミド,1.72g,10mmol)を順次に加え、100℃に加熱し、攪拌して一晩反応させた。ジオキサンを蒸発乾固させ、DCM20mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mLを加え、10分間攪拌し、吸引ろ過して、分液した。有機相を蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH,v/v,80/1)で得られた固体を濃縮し、PE−EA(v/v,1/1,20mL)で還流させ、1時間精製し、精製物(414mg)を得た。
化合物4−(5-フルオロ-1,1−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−d]イミダゾール−7-イル)−N−(4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロフェニル)ピリミジン−2−アミンをアセトニトリル(10mL)に均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン(109mg,1.06mmol)、炭酸カリウム(246mg,1.78mmol)を順次に加え、90℃で加熱して還流させ、2時間反応した。反応液を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール−水(8mL+2mL)に溶解し、還元鉄粉(199mg)と塩化アンモニウム(95mg)を加え、100℃で加熱、還流して4.5時間反応させた。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて、得られた油状物に10mLのDCMを加えて溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを添加し、氷浴で冷却した。上記の2相系に1Mの塩化アクリロイル(1.7mL)を滴下し、氷浴中で30分間反応させた。分液して有機相を蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して(DCM/MeOH,V/V,20/1)、灰白色固体(90mg)を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)(δ/ppm)9.49(s,1H),9.39(s,1H),8.51(d,J=5.3Hz,1H),7.95(d,J=1.3Hz,1H),7.82-7.71(m,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=5.3Hz,1H),6.69(s,1H),6.45(dd,J=16.8,1.9Hz,1H),5.72(dd,J=10.2,1.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.29(t,J=5.4Hz,2H),3.11(t,J=7.6Hz,4H),2.78(s,6H),2.72(s,3H),2.63-2.48(m,2H),1.69(s,6H)。
窒素ガス保護下で、中間体化合物4-フルオロ-1-イソプロピル-2−メトキシ−6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール、2,4−ジクロロピリミジン(478mg,1.43mmol)、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(2.8mL)を5mLのDMFに加え、窒素ガスで3回置換し、Pd(PPh3)2Cl2(50mg,0.072mmol)を滴下し、窒素ガスで3回置換した後、60℃で加熱、攪拌して35分間反応させた。反応系を室温まで冷却し、50mLの水に注ぎ、EA(10mL*2)で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過してろ液を回収し、減圧下で蒸発乾固させて、灰色固体の粗生成物を得た。そのまま次の工程に用いた。窒素ガス保護下で、上記の灰色固体を15mLの無水ジオキサンに溶解し、4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロアニリン(266mg,1.43mmol)、Xant−phos(42mg,0.072mmol)、炭酸セシウム(1.16g,3.58mmol)を順次に添加し、窒素ガスで3回置換し、Pd2(dba)3(66mg,0.072mmol)を加え、窒素ガスで3回置換し、90℃で攪拌して一晩反応させた。ろ過で不溶性固体を除去し、ジオキサンを蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製物(293mg)を得た。
化合物4−(4-フルオロ-1-イソプロピル-2−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)−N−(4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロフェニル)ピリミジン−2−アミン(157mg,0.334mmol)をアセトニトリル(10mL)に均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン(51mg)、炭酸カリウム(69mg)を順次に添加し、90℃で加熱、還流して2.5時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて赤色油状物を得た。赤色油状物をエタノール−水(8mL+2mL)に溶解し、還元鉄粉(112mg)と塩化アンモニウム(37mg)を加え、100℃で加熱、還流して一晩反応させた。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて、得られた油状物に5mLのDCMを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLを加え、氷浴で冷却した。上記の2相系に1Mの塩化アクリロイル(0.7mL)を滴下し、氷浴中で30分間反応させた。分液して有機相を蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して(DCM/MeOH,V/V,30/1)、生成物80mgを得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)(δ/ppm)9.59(s,1H),8.49(d,J=5.3Hz,1H),7.90(d,J=1.2Hz,1H),7.83-7.55(m,2H),7.11(t,J=8.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.45(dd,J=16.9,1.8Hz,1H),5.71(d,J=11.8Hz,1H),4.74(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),4.25(d,J=3.1Hz,3H),3.91(s,3H),3.25-3.08(m,2H),2.72(s,3H),2.59(s,6H),1.56(dd,J=6.9,2.6Hz,6H)。
化合物5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(200mg,0.88mmol)、化合物4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(279mg,0.88mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(37mg,0.053mmol)を二口フラスコに加え、窒素ガスで3回置換し、窒素ガス保護下でDMF(5mL)と2MのNa2CO3(1.8mL,3.51mmol)を加え、60℃で攪拌して3時間反応させた。加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、50mLの水に注ぎ、酢酸エチル(5mL*2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発乾固させて粗生成物(185mg)を得た。
化合物6−(5−ブロモ−2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール(185mg)、4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロアニリン(408mg,0.58mmol)、pTSA(332mg,1.93mmol)を窒素ガス保護下で一口フラスコに加えた後、無水ジオキサン(2mL)を加え、窒素ガスで3回置換し、100℃で加熱、攪拌して24時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して(PE/EA,V/V,1/1)、灰色固体(166mg)を得た。
化合物5−ブロモ−4−(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)−N−(4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロフェニル)ピリミジン−2−アミン(166mg,0.31mmol)をアセトニトリル(5mL)に加えて均一に分散させ、トリメチルエチレンジアミン(39mg,0.38mmol)、炭酸カリウム(86mg,0.62mmol)を順次に添加し、90℃で加熱して還流させ、2時間反応した。反応液を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて赤色油状物153mgを得た。
化合物N1−(5−ブロモ−4−(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)ピリミジン−2-イル)−N4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メトキシ−N4-メチル−5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン(153mg)をエタノール−水(4mL+1mL)に溶解し、還元鉄粉(106mg)と塩化アンモニウム(34mg)を加え、90℃で加熱して還流させ、5時間反応した。反応を室温まで冷却し、ろ過で不溶性固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させて、得られた油状物に10mLのDCMを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLを加え、氷浴で冷却した。上記の2相系に0.15Mの塩化アクリロイル(2.5mL)滴下し、氷浴中で30分間反応させた。分液して有機相を蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して(DCM/MeOH,V/V,20/1)、白色固体(54mg)を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)(δ/ppm)10.06(s,1H),9.57(s,1H),8.65(s,1H),7.86(d,J=1.4Hz,1H),7.67(s,1H),6.78(s,1H),6.46(dd,J=17.0,1.7Hz,1H),6.29(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),5.68(dd,J=10.1,1.7Hz,1H),4.73(dq,J=13.9,6.9Hz,1H),3.86(s,2H),2.86(t,J=5.6Hz,2H),2.69(s,3H),2.66(s,3H),2.28(s,2H),2.25(s,5H),1.66(d,J=6.9Hz,6H)。
化合物6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール(740mg)を10mLの無水ジオキサンに溶解し、4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロアニリン(452mg,2.43mmol)、pTSA(2.26g,13.16mmol)を順次に添加し、115℃に加熱し攪拌して一晩反応させた。ジオキサンを蒸発乾固させて、氷浴中でEA 20mL、1Nの水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、10分間攪拌し、吸引ろ過し、分液した。有機相を蒸発乾固させてカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH,v/v,80/1)で得られた固体を濃縮し、PE−EA(v/v,1/1,20mL)還流して1時間精製し精製物(200mg)を得た。
エチレングリコールモノメチルエーテル(167mg,2.20mmol)をTHF(4mL)に溶解し、NaH(60%,97mg,2.42mmol)を少しずつ加え、室温で30分間攪拌した。化合物4−(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)−N−(4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロフェニル)ピリミジン−2−アミン(200mg,0.44mmol)の無水ジオキサン(4mL)溶液をゆっくり添加し、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、10mLのEAと10mLの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、166mgの褐色油状液体を得た。エタノール(10mL)で溶解し、水(2mL)、還元鉄粉(123mg,2.20mmol)、NH4Cl(47mg,0.88mmol)を加え、加熱して2時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン(10mL)で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)を加え、氷水浴中で1.0Mの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液(0.53mL)を滴下し、30分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン(3mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH,V/V,20/1)で白色固体粉末(51mg)を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)(δ/ppm)9.57(s,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.01(d,J=1.3Hz,1H),7.77(d,J=11.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.11(d,J=5.3Hz,1H),6.64(s,1H),6.43(dd,J=16.9,1.5Hz,1H),6.27(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),5.75-5.66(m,1H),4.74(p,J=7.0Hz,1H),4.21-4.10(m,2H),3.87(s,3H),3.73-3.63(m,2H),3.46(s,3H),2.66(s,3H),1.65(d,J=7.0Hz,6H)。
化合物4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.01g,10.0mmol)をTHF(10mL)に溶解し、氷水浴で冷却してNaH(60%,288mg,12.0mmol)を少しずつ加え、氷水浴中で30分間攪拌した。ヨードエタン(0.85mL,10.5mmol)を一度加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、10mLのEAと10mLの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、無色の油状液体(2.20g)を得た。上記の得られた油状液体(2.20g)をDCM(10mL)に溶解し、氷水浴中で4MのHClのジオキサン溶液(10mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を濃縮して白色固体(1.33g)を得た。
化合物4−(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)−N−(4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロフェニル)ピリミジン−2−アミン(150mg,0.33mmol)、化合物4−エトキシピペリジン塩酸塩(82mg,0.49mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、K2CO3(274mg,1.98mmol)を加え、加熱して一晩還流した。反応液を濃縮し、10mLのEAと10mLの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、156mgの褐色油状液体を得た。エタノール(10mL)で溶解し、水(2mL)、還元鉄粉(123mg,2.20mmol)、NH4Cl(47mg,0.88mmol)を加え、加熱して2時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン(10mL)で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)を添加し、氷水浴中で1.0Mの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液(0.53mL)を滴下し、氷水浴中で30分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン(3mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH,V/V,20/1)で白色固体粉末(74mg)を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)(δ/ppm)9.61(s,1H),8.52(d,J=5.2Hz,1H),8.02(d,J=1.3Hz,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.13(d,J=5.3Hz,1H),6.77(s,1H),6.40(dd,J=16.9,1.4Hz,1H),6.26(dd,J=17.0,10.1Hz,1H),5.73(d,J=10.1Hz,1H),4.78(p,J=7.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.58(q,J=7.0Hz,2H),3.53-3.41(m,1H),3.10-2.95(m,2H),2.78-2.69(m,2H),2.68(s,3H),2.09(d,J=19.3Hz,2H),1.84-1.69(m,2H),1.67(d,J=6.9Hz,6H),1.29-1.23(m,4H)。
化合物4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.01g,10.0mmol)をTHF(10mL)に溶解し、氷水浴で冷却してNaH(60%,288mg,12.0mmol)を少しずつ加え、氷水浴中で30分間攪拌した。ヨードメタン(0.65mL,10.5mmol)を一度に加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、10mLのEAと10mLの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、無色の油状液体(2.12g)を得た。上記の得られた油状液体(2.12g)をDCM(10mL)に溶解し、氷水浴中で4MのHClのジオキサン溶液(10mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を濃縮して白色固体を得た(1.42g)。
化合物4−(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)−N−(4-フルオロ-2−メトキシ−5−ニトロフェニル)ピリミジン−2−アミン(150mg,0.33mmol)、化合物4−メトキシピペリジン塩酸塩(78mg,0.49mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、K2CO3(274mg,1.98mmol)を加え、加熱して一晩還流した。反応液を濃縮し、10mLのEAと10mLの飽和食塩水液を加え、水相を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、167mgの褐色油状液体を得た。エタノール(10mL)で溶解し、水(2mL)、還元鉄粉(123mg,2.20mmol)、NH4Cl(47mg,0.88mmol)を加え、加熱して2時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン(10mL)で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)を加え、氷水浴中で1.0Mの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液(0.53mL)を滴下し、氷水浴中で30分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン(3mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH,V/V,20/1)で白色固体粉末(90mg)を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)(δ/ppm)9.61(s,1H),8.60(s,1H),8.51(d,J=5.2Hz,1H),8.02(d,J=1.2Hz,1H),7.81(d,J=11.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.13(d,J=5.3Hz,1H),6.77(s,1H),6.40(dd,J=16.8,1.3Hz,1H),6.27(dd,J=17.0,10.1Hz,1H),5.73(d,J=10.1Hz,1H),4.78(p,J=7.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.41(d,J=1.0Hz,4H),3.08-2.97(m,2H),2.73(t,J=10.5Hz,1H),2.68(s,3H),2.05(s,2H),1.84-1.69(m,2H),1.66(d,J=7.0Hz,6H)。
化合物4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボニトリル(200mg,1.08mmol)、化合物4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(343mg,1.08mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(45mg,0.06mmol)を二口フラスコに加え、窒素ガスで3回置換し、窒素ガス保護下でDMF(5mL)と2MのNa2CO3(2mL)を加え、60℃で攪拌し2時間反応させた。加熱を止め、反応液を室温まで冷却し、50mLの水に注ぎ、酢酸エチル(5mL*2)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して(P/E,V/V,1.5/1)白色固体(227mg,0.67mmol)を得た。
化合物4−(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボニトリル(461mg,1.35mmol)を30mLのジクロロメタンに溶解し、氷水浴で冷却してm−CPBA(582mg,3.38mmol)を少しずつ加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、カラムクロマトグラフィー(P/E,V/V,1/1)で淡黄色油状液体(504mg,1.35mmol)を得た。
化合物N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−メトキシ−N1-メチル-2−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン(400mg,1.35mmol)を10mLDMFに溶解し、氷水浴中で60%のNaH(65mg,1.62mmol)を少しずつ加え、10分間攪拌した。化合物4−(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボニトリル(504mg,1.35mmol)のTHF(20mL)溶液を滴下し、室温で1時間攪拌した。2mLのメタノールを加え、反応液を濃縮し、得られた固体に15mLの水と15mLのEAを加え、分液し、水相を酢酸エチル(15mL×2)で抽出し、EAを合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで化合物(220mg,0.392mmol)を得た。
化合物2−((4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)アミノ)−4−(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)ピリミジン−5−カルボニトリル(220mg,0.392mmol)をエタノール(10mL)で溶解し、水(2mL)、還元鉄粉(109mg,1.96mmol)、NH4Cl(42mg,0.783mmol)を添加し、加熱して2時間還流させた。室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン(10mL)で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)を加えて,氷水浴中で1.0Mの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液(0.59mL)を滴下し、氷水浴中で30分間攪拌した。分液し、水相をジクロロメタン(3mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH,V/V,20/1)で白色固体粉末(76mg)を得た。
10%のPd/C(50mg)を、化合物N1−(4−(1−シクロプロピル−4-フルオロ-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)ピリミジン−2-イル)−N4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−メトキシ−N4-メチル-5−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン(360mg)のメタノール溶液に加え、水素ガス(バルーン)下、室温下で一晩反応させ、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=8:1)、二つの段階の収率46.7%で270mgの黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=505.2(M+1)。
窒素ガス保護下で、化合物N4−(4−(1−シクロプロピル−4-フルオロ-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)ピリミジン−2-イル)−N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−メトキシ−N1−メチルベンゼン−1,2,4−トリアミン(250mg,0.47mmol)を30mLの無水ジクロロメタンに溶解し、DIPEA(0.16mg,0.94mmol)を滴下し、滴下終了後、反応体系を−20℃に冷却し、該温度下で塩化アクリロイル(0.76mL,0.47mmol,0.618mmol/mL)を30分間攪拌し、水を加え、有機相を分離して、水和飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を回収して減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=10:1)収率45.7%で120mgの黄色固体を得た。HPLC:94.72%。LC−MS(APCI):m/z=558.2(M+1),1HNMR(500MHz,DMSO−d6):δ10.03(s,1H),8.98(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.20-8.09(m,2H),7.90(d,J=12.0Hz,1H),7.48(d,J=5.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.59-6.38(m,1H),6.22(dd,J=16.9,1.0Hz,1H),5.72(d,J=11.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.36-3.34(m,1H),3.04-2.85(m,2H),2.67(s,3H),2.61(s,3H),2.49-2.48(m,2H).2.30(s,6H),1.20-1.15(m,J=5.9Hz,2H),1.07-1.01(m,2H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、収率70.0%で350mgの黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=555.3(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、210mgの黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=525.3(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率50.1%で黄色固体生成物120mgを得た。HPLC:98.25%。LC−MS(APCI):m/z=579.3(M+1),1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.56(s,1H),9.88(s,1H),8.84(s,1H),8.52(d,J=5.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.26(s,1H),8.01(d,J=12.1Hz,1H),7.62(d,J=5.3Hz,1H),6.98(s,1H),6.25(dd,J=17.0,2.0Hz,1H),5.84(s,1H),5.74-5.68(m,2H),4.97(dt,J=13.7,6.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.22-3.12(m,2H),2.72-2.51(m,9H),2.04-2.01(m,2H),1.62(d,J=6.9Hz,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、収率52.1%で270mgの黄褐色油状物を得た。LC−MS(APCI):m/z=520.1(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、90mgの黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=490.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、黄色固体の生成物15mgを得た。HPLC:97.19%。LC−MS(APCI):m/z=543.5(M+1),1HNMR(500MHz,DMSO−d6):δ9.98(s,1H),9.11(d,J=1.8Hz,1H),8.78(s,1H),8.63(d,J=1.8Hz,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.56(d,J=5.3Hz,1H),6.99(s,1H),6.78-6.45(m,1H),6.20(dd,J=17.0,1.8Hz,1H),5.71(d,J=11.7Hz,1H),4.86-4.72(m,1H),3.83(s,3H),3.07-2.91(m,2H),2.66(s,3H),2.63(s,3H),2.49-2.47(m,2H),2.36(s,6H),1.54(d,J=6.9Hz,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、100mgの黄褐色油状物を得た。LC−MS(APCI):m/z=536.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、35mgの黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=506.3(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、8mg固体を得た。収率:20.4%。収率:93.68%。LC−MS(APCI):m/z=560.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、黄褐色油状物を得た。LC−MS(APCI):m/z=535.1(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=12:1)黄褐色油状物を得た。LC−MS(APCI):m/z=494.0(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率20%で110mgの黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=461.1(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率:50.4%で60mgを得た。HPLC:97.83%。LC−MS(APCI):m/z=518.1(M+1),1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.06(s,1H),9.11(s,1H),8.52(d,J=5.2Hz,1H),8.13-8.07(m,3H),7.47(d,J=5.3Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.02(s,1H),6.63-6.48(m,1H),6.30-6.18(m,1H),5.79-5.75(m,J=10.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.39(s,3H),2.98(s,2H),2.68(s,3H),2.59-2.51(m,2H),2.34(s,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=12:1)黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=523.1(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率47.4%で360mgのオレンジ色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=493.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率55.1%で220mgの黄色固体を得た。HPLC:97.27%。LC−MS(APCI):m/z=547.2(M+1),1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.13(s,1H),9.11(s,1H),8.56(d,J=5.2Hz,1H),8.42(s,1H),8.24(s,1H),8.20(s,1H),7.84(d,J=11.7Hz,1H),7.60(d,J=5.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.50-6.38(m,1H),6.27(dd,J=16.8,1.7Hz,1H),5.76(dd,J=10.1,1.6Hz,1H),5.17(dt,J=13.3,6.6Hz,1H),3.86(s,3H),2.95-2.86(m,2H),2.70(s,3H),2.41-2.31(m,2H),2.24(s,6H),1.49(d,J=6.5Hz,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=12:1)黄褐色固体360mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=505.1(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率51.3%で258mgの黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=475.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率46.2%で135mgの黄色固体を得た。HPLC:98.60%。LC−MS(APCI):m/z=543.2(M+1),1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.12(s,1H),9.11(s,1H),8.63-8.46(m,2H),8.14(d,J=4.6Hz,2H),8.04(d,J=8.3Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.56(d,J=5.1Hz,1H),7.03(s,1H),6.56-6.39(m,1H),6.27(d,J=15.9Hz,1H),5.77(d,J=10.0Hz,1H),5.23-5.02(m,1H),3.87(s,3H),2.96-2.86(m,2H),2.70(s,3H),2.45-2.32(m,2H),2.25(s,6H),1.48(d,J=6.5Hz,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=12:1)黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=535.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率47.3%で336mgのオレンジ色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=507.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率55.1%で120mgの黄色固体を得た。HPLC:95.47%。LC−MS(APCI):m/z=561.2(M+1),1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.10(s,1H),9.03(d,J=4.0Hz,1H),8.87(s,1H),8.54-8.42(m,1H),8.22(s,1H),7.92(d,J=12.2Hz,1H),7.55(M,1H),7.00(s,1H),6.41(dd,J=15.1,11.2Hz,1H),6.24(d,J=17.1Hz,1H),5.73(d,J=9.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.60-3.50(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.68(s,3H),2.40(s,3H),2.37-2.28(m,2H),2.21(s,6H),1.31(d,J=6.4Hz,6H).
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率30.2%で160mgのオレンジ色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=465.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率:59.6%で108mgの黄色固体を得た。HPLC:97.92%。LC−MS(APCI):m/z=519.2(M+1),1HNMR(400MHz,DMSO−d6):1HNMR(500MHz,DMSO−d6):δ10.24(s,1H),9.62(s,1H),9.32(s,1H),8.52(d,J=5.0Hz,1H),8.00(s,2H),7.89(d,J=12.6Hz,1H),7.42(d,J=4.9Hz,1H),7.04(s,1H),6.49(dd,J=15.9,10.1Hz,1H),6.33(d,J=16.9Hz,1H),5.84(d,J=10.4Hz,1H),3.89(s,3H),2.94−2.85(m,2H),2.70(s,3H),2.37(s,3H),2.35−2.28(m,2H),2.23(s,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=591.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、220mg淡黄色の固体,二つの段階の収率30.2%。LC−MS(APCI):m/z=561.3(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率23.4%で54mgの黄色固体を得た。HPLC:96.88%。LC−MS(APCI):m/z=615.4(M+1),1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.96(s,1H),8.69(s,1H),8.44(d,J=5.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J=5.3Hz,1H),7.00(s,1H),6.79-6.48(m,1H),6.20(d,J=15.8Hz,1H),5.72(d,J=11.1Hz,1H),4.87−4.68(m,1H),3.84(s,3H),3.12-2.95(m,2H),2.67(s,3H),2.57(s,3H),2.50−2.49(m,2H),2.41(s,6H),1.55(d,J=6.8Hz,6H),1.37(s,9H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=12:1)黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=496.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率23.5%で125mgのオレンジ色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=466.1(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=12:1)収率41.0%で55mgの淡黄色の固体を得た。HPLC:91.53%。LC−MS(APCI):m/z=520.2(M+1),1HNMR(500MHz,DMSO−d6):δ10.05(s,1H),9.12(s,1H),8.51(d,J=5.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.29(d,J=11.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.00(s,1H),6.52−6.41(m,1H),6.38−6.30(m,1H),5.78−5.71(m,1H),3.85(s,3H),2.99−2.86(m,2H),2.67(s,3H),2.66(s,3H),2.46-2.36(m,2H),2.28(s,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=12:1)黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=496.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率23.5%で125mgのオレンジ色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=466.1(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=12:1)収率HPLC:98.43%で10mgの淡黄色の固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=520.2(M+1).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=12:1)黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=553.1(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率47.3%で90mgのオレンジ色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=525.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率50.8%で50mgの黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=579.3(M+1),1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.77(s,1H),8.78(s,1H),8.74(s,1H),8.60(d,J=3.3Hz,1H),8.36(s,1H),7.76(d,J=12.2Hz,1H),7.20(s,1H),6.94(s,1H),6.27-6.21(m,1H),5.68(d,J=11.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.50-3.41(m,2H),3.24-3.23(m,1H),3.13-2.99(m,2H),2.68(s,6H),2.58(s,3H),2.41(s,3H),1.35(d,J=7.1Hz,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、黄褐色油状物を得た。LC−MS(APCI):m/z=519.3(M+1)。
還元鉄粉(90mg,1.62mmol)と塩化アンモニウム(43mg,0.81mmol)を、化合物N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N4−(4−(1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[4,5−b]イミダゾール−6-イル)ピリミジン−2-イル)−5−メトキシ−N1-メチル-2−ニトロベンゼン−1,4−ジアミンのエタノールと水と(8mL/2mL)の混合溶液に加え、反応を還流させ、2時間反応し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=8:1)二つの段階の収率35.2%で120mgの黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=489.3(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率36.9%で50mgを得た。HPLC:95.97%。LC−MS(APCI):m/z=543.7(M+1),1HNMR(500MHz,DMSO−d6):δ10.42(br,1H),9.79(s,1H),8.75(s,1H),8.45(d,J=5.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.12(s,1H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.56(d,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=5.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.24(dd,J=17.0,2.0Hz,1H),5.73−5.66(m,1H),4.85−4.72(m,1H),3.87(s,3H),3.25(s,2H),2.75−2.65(m,5H),2.59(s,3H),2.58(s,3H),2.49(s,3H),1.56(d,J=6.9Hz,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、黄褐色油状物を得た。LC−MS(APCI):m/z=505.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率36.8%で280mgの薄緑色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=475.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率16.9%で50mgを得た。HPLC:96.48%。LC−MS(APCI):m/z=529.2(M+1),1HNMR(500MHz,DMSO−d6):δ10.12(s,1H),9.11(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.47−8.43(m,2H),8.14(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.50(d,J=5.2Hz,1H),7.02(s,1H),6.41(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.25(dd,J=17.0,1.6Hz,1H),5.82−5.71(m,1H),4.93−4.81(m,1H),3.85(s,3H),2.91−2.82(m,2H),2.69(s,3H),2.32−2.25(m,2H),2.20(s,6H),1.52(d,J=6.7Hz,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=12:1)250mgの黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=573.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率6.34%で58mgの黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=541.9(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、40mgの粗生成物を得た。分取TLCでさらに精製して収率36.9%で18mgの淡黄色の固体を得た。HPLC:96.65%。LC−MS(APCI):m/z=597.2(M+1)+,1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.08(s,1H),9.77(s,1H),8.74(s,1H),8.61-8.45(m,2H),8.39-8.21(m,2H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.61(d,J=5.2Hz,1H),6.97(s,1H),6.25(d,J=17.2Hz,1H),5.73(d,J=8.4Hz,1H),5.00-4.85(m,1H),3.86(s,3H),3.23-3.09(m,2H),2.83-2.50(m,11H),1.67(d,J=6.8Hz,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=12:1)黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=565.1(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つ段階の収率71.0%で570mgの黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=535.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率61.9%で390mgの灰黄色固体であるN−(2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−((4−(7-フルオロ-1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2-イル)−1H−インダゾール−5-イル)ピリミジン−2-イル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミドを得た。LC−MS(APCI):m/z=589.2(M+1)。
トリフルオロ酢酸(5mL)を上記の灰黄色固体(390mg,0.66mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)に加え、室温下で2時間反応した。減圧下で反応液を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHをアルカリ性に調整し、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=10:1)収率75.2%で250mgの灰黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=505.2(M+1),HPLC:95.59%。1HNMR(500MHz,DMSO−d6):δ13.84(s,1H),10.12(s,1H),9.26(s,1H),8.73(s,1H),8.49(d,J=4.7Hz,1H),8.26(s,1H),8.12(d,J=12.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.49(d,J=4.4Hz,1H),7.02(s,1H),6.53-6.40(m,1H),6.32(d,J=17.0Hz,1H),5.79(d,J=10.3Hz,1H),3.87(s,3H),2.94-2.83(m,2H),2.69(s,3H),2.39-2.29(m,2H),2.24(s,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=11:1)黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=495.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率43.7%で217mgの黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=465.1(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率49.3%で120mgの灰黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=519.2(M+1),HLPC:93.48%。1HNMR(300MHz,DMSO−d6):δ10.14(s,1H),9.18(s,1H),8.66(s,1H),8.58(d,J=2.5Hz,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.95(d,J=13.5Hz,1H),7.48(d,J=5.3Hz,1H),7.03(s,1H),6.48(dd,J=16.8,10.1Hz,1H),6.33(dd,J=16.9,1.9Hz,1H),5.79(dd,J=10.0,1.9Hz,1H),4.24(s,3H),3.88(s,3H),2.97-2.85(m,2H),2.70(s,3H),2.42-2.31(m,2H),2.26(s,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=11:1)黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=495.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率37.5%で120mgの黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=465.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率49.3%で120mgの灰黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=519.3(M+1),HPLC:97.69%,1HNMR(300MHz,DMSO−d6):δ10.11(s,1H),9.23(s,1H),8.73(s,1H),8.51(d,J=5.2Hz,1H),8.21(d,J=2.2Hz,1H),8.14(d,J=13.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.51(d,J=5.3Hz,1H),7.04(s,1H),6.55(dd,J=16.7,10.0Hz,1H),6.34(dd,J=16.9,1.9Hz,1H),5.81(dd,J=10.1,1.8Hz,1H),4.21(s,3H),3.89(s,3H),2.99-2.91(m,2H),2.70(s,3H),2.49-2.41(m,2H),2.31(s,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=11:1)黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=535.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率25.1%で80mgの黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=507.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率17.0%で15mgの淡黄色の固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=561.2(M+1),HPLC:98.82%。
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=11:1)黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=517.1(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率45.4%で360mgの黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=489.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率:12.5%で50mgの淡黄色の固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=543.7(M+1),HPLC:95.93%。1HNMR(500MHz,DMSO−d6):δ10.07(s,1H),8.97(s,1H),8.61(s,1H),8.43(d,J=5.2Hz,1H),8.12(d,J=9.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.55(d,J=9.1Hz,1H),7.46(d,J=5.2Hz,1H),7.00(s,1H),6.41(dd,J=16.8,10.1Hz,1H),6.24(d,J=16.6Hz,1H),5.74(d,J=10.2Hz,1H),4.10(s,3H),3.84(s,3H),3.60-3.52(m,1H),2.93-2.84(m,2H),2.69(s,3H),2.38-2.28(m,2H),2.22(s,6H),1.45(d,J=7.0Hz,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=11:1)黄褐色油状物を得た。LC−MS(APCI):m/z=464.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率20.9%で74mgの黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=434.1(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率68.9%で57mgの淡黄色の固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=488.2(M+1),HPLC:97.97%。1HNMR(500MHz,DMSO−d6):δ10.09(s,1H),9.08(s,1H),8.63(d,J=5.0Hz,1H),8.48(d,J=9.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.33(s,1H),8.18(d,J=9.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.63(d,J=5.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.54-6.41(m,1H),6.35(d,J=16.8Hz,1H),5.78(d,J=11.7Hz,1H),3.86(s,3H),2.99-2.84(m,2H),2.69(s,3H),2.48-2.48(m,2H),2.26(s,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=11:1)黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=561.1(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率56.5%で255mgの黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=530.1(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=8:1)収率48.0%で135mgの灰黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=585.2(M+1)+,HPLC:99.14%,1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.11(s,1H),9.07(s,1H),8.44(d,J=5.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.94(s,1H),7.83(s,1H),7.46(d,J=5.3Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),6.45(s,1H),6.32-6.19(m,1H),5.80-5.74(m,1H),4.63(dt,J=14.0,6.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.77(t,J=5.4Hz,2H),2.94-2.86(m,4H),2.71(s,3H),2.42-2.31(m,2H),2.26(s,6H),2.09-2.00(m,2H),1.48(d,J=6.9Hz,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、赤褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=533.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率27.9%で139mgの黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=503.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=9:1)収率46.7%で70mgの黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=557.2(M+1)+,HPLC:97.91%,1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.06(s,1H),9.13(s,1H),8.41(d,J=5.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.87(s,1H),7.83(s,1H),7.38(d,J=5.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.48(s,1H),6.21(dd,J=16.9,1.8Hz,1H),5.74(dd,J=10.1,1.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.74(t,J=5.7Hz,2H),3.33(s,3H),2.99−2.88(m,2H),2.85(t,J=5.7Hz,2H),2.66(s,3H),2.48−2.47(m,2H),2.28(s,6H),2.07−1.98(m,2H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、486mgの赤褐色油状物を得た。LC−MS(APCI):m/z=479.4(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率27.0%で184mgの黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=450.1M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、185mgの黄色固体を得た。TLCによって収率24.2%で50mgの淡黄色の固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=504.1(M+1)+,HPLC:97.92%,1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.21(s,1H),9.52(s,1H),9.44(d,J=19.2Hz,2H),8.57(d,J=5.1Hz,1H),8.46-8.33(m,1H),8.17(d,J=8.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.58(d,J=5.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.56-6.38(m,2H),5.91-5.78(m,1H),3.89(s,3H),2.96-2.82(m,2H),2.70(s,3H),2.35-2.27(m,2H),2.22(s,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、355mgの黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=573.1(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率52.9%で235mgの黄褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=543.2M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率24.2%で80mgの黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=597.1(M+1),HPLC:95.79%,1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.95(s,1H),8.74(s,2H),8.49(d,J=5.3Hz,1H),8.21(s,1H),7.83(d,J=11.9Hz,1H),7.57(d,J=5.3Hz,1H),7.16(s,1H),6.31-6.27(m,1H),6.26-6.22(m,1H),5.88(dd,J=10.3,1.7Hz,1H),5.79-5.76(m,1H),4.88-4.73(m,1H),3.15-3.07(m,2H),2.69-2.52(m,14H),1.58(d,J=6.9Hz,6H).
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、500mgの赤色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=551.1(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率46.4%で256mgの淡黄色の固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=521.3M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率24.2%で150mgの黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=575.6(M+1),HPLC:97.22%,1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.08(s,1H),9.02(s,1H),8.51(s,1H),8.19(d,J=24.3Hz,2H),7.96(d,J=11.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.03(s,1H),6.56-6.34(m,1H),6.27(d,J=16.8Hz,1H),5.88-5.63(m,1H),4.84(s,1H),4.19-4.07(m,2H),2.97-2.86(m,2H),2.70(s,3H),2.63(s,3H),2.45-2.35(m,2H),2.27(s,6H),1.59(d,J=4.8Hz,6H),1.34(t,J=6.0Hz,3H)。
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、435mgの赤色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=605.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程2と同様にして、二つの段階の収率33.9%で290mgの黄緑色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=575.6M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率43.7%で140mgの黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=629.2(M+1),HPLC:94.62%,1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.96(s,1H),8.80(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.20(s,1H),7.87(d,J=12.2Hz,1H),7.56(d,J=5.3Hz,1H),7.18(s,1H),6.34-6.19(m,1H),5.87(dd,J=10.3,1.7Hz,1H),5.82-5.67(m,1H),4.86-4.75(m,3H),3.10-3.02(m,2H),2.66(s,3H),2.61(s,3H),2.50-2.40(m,8H),1.57(d,J=6.9Hz,6H).
5−ブロモ−N1−イソプロピルベンゼン−1,2−ジアミン(3.00m,13.10mmol)を氷酢酸−d4(15mL)に加え、反応を還流させ、2時間反応した。室温まで冷却し、減圧下で酢酸を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを約7に調整し、ジクロロメタン(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20:1)収率:80.22%で2.68gの赤褐色油状物を得た。LC−MS(APCI):m/z=256.1(M+1)。
窒素ガス保護下で、TCHP(500mg)とPd(Oac)2(250mg)を、化合物6−ブロモ−1-イソプロピル-2−(メチル−d3)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(2.68g,10.47mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(4.00g,15.70mmol)、および酢酸カリウム(3.00g,31.41mmol)の無水DMSO(25mL)混合物に加え、窒素ガス保護下で、100℃で2時間反応した。室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2:1)収率69.3%で2.2gの黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=304.2(M+1)。
窒素ガス保護下で、Pd(PPh3)2Cl2(220mg)を、1-イソプロピル-2−(メチル−d3)−6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(2.2g,7.26mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(1.30g,8.71mmol)、および炭酸ナトリウム(1.90g,18.15mmol)のアセトニトリル(18mL)と水(6mL)との混合物に加え、窒素ガス保護下で反応を80℃に昇温し、2.5時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)収率100%で2.7g白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=290.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、黄褐色油状物を得た。LC−MS(APCI):m/z=522.3(M+1)。
還元鉄粉(1.30g,23.08mmol)と塩化アンモニウム(600mg,11.54mmol)を、化合物N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N4−(4−(1-イソプロピル-2−(メチル−d3)−1H−ベンゾ[4,5−b]イミダゾール−6-イル)ピリミジン−2-イル)−5−メトキシ−N1-メチル-2−ニトロベンゼン−1,4−ジアミンのエタノールと水(16mL/4mL)との混合溶液に加え、還流して2時間反応させ、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=8:1)三つの段階の収率42.1%で1.50gの黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=492.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率:67.7%で1.13gを得た。HPLC:97.42%。LC−MS(APCI):m/z=546.2(M+1),1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.07(s,1H),8.95(s,1H),8.39(d,J=44.1Hz,2H),8.22-7.98(m,2H),7.52(d,J=29.5Hz,2H),7.00(s,1H),6.34(d,J=69.0Hz,2H),5.74(s,1H),4.78(s,1H),3.84(s,3H),2.96-2.81(m,2H),2.69(s,3H),2.40-2.31(m,2H),2.23(s,6H),1.55(s,6H).
室温下で、炭酸カリウム(248mg、1.80mmol)とn−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−d−2−アミン(164mg、0.91mmol)を、4−ブロモ−2-フルオロ-1−ニトロベンゼン(200mg、0.90mmol)の無水DMF(3mL)溶液に順次に添加し、反応を100℃に昇温し5時間反応した。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(20mLX3)で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、液減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(V/V)=25:1)収率38.1%で130mgの淡黄色の固体を得た。lc−ms(apci):M/Z=380.1(m+1)。
化合物5−ブロモ−N−(4−メトキシフェニル)−2-ニトロ-N−(イソプロピル基−2−基−2−d)アニリン(700mg,1.84mmol)を4Nの塩化水素のジオキサン(20mL)に溶解し、反応を還流させ、4.5時間攪拌した。減圧下でジオキサンを除去し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液をpH>7に調整し、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=99:1)収率94.4%で450mgの淡黄色液体を得た。LC−MS(APCI):m/z=260.1(M+1)。
化合物5−ブロモ−2-ニトロ-N−(プロピル−2−イル−2−d)アニリン(450mg,1.73mmol)を、エタノールと水との混合溶媒(v/v=20mL/8mL)に溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム(900mg)を加え、室温下で一晩反応させ、セライトで濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、減圧下でエタノールを除去し、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=20:1)収率82.8%で328mgの褐色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=230.1(M+1)。
化合物5−ブロモ−N1−(プロピル−2−イル−2−d)フェニル−1,2−ジアミン(885g,3.85mmol)を氷酢酸(15mL)に加え、反応を還流させ、2時間反応した。室温まで冷却し、減圧下で酢酸を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを約7に調整し、ジクロロメタン(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20:1)収率86.7%で844mgの赤褐色油状物を得た。LC−MS(APCI):m/z=254.1(M+1)。
窒素ガス保護下で、TCHP(140mg)とPd(Oac)2(100mg)を、6−ブロモ−2-メチル-1−プロピル−2−イル−2−d)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(840mg)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.27g)、および酢酸カリウム(987mg)の無水DMSO(10mL)混合物に加え、窒素ガス保護下、100℃で2時間反応した。室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2:1)収率56.5%で566mgの黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=302.2(M+1)。
窒素ガス保護下で、Pd(PPh3)2Cl2(100mg)を、2-メチル-1−(プロピル−2−イル−2−d)−6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(566mg,1.88mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(336mg,2.26mmol)、および炭酸ナトリウム(498mg,4.70mmol)のアセトニトリル(9mL)と水(3mL)との混合物に加え、窒素ガス保護下で反応を80℃に昇温し、2.5時間反応した。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)収率92.7%で500mgの白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=288.2(M+1)。
窒素ガス保護下で、Pd(Oac)2(120mg)とXantphos(200mg)を、6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−2-メチル-1−(プロピル−2−イル−2−d)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(500mg,1.74mmol)、N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−メトキシ−N1-メチル-2−ニトロベンゼン−1,4−ジアミン(467mg,1.74mmol)、および炭酸セシウム(1.40g,4.36mmol)の無水DMF(15mL)に加え、窒素ガス保護下、反応液を100℃で一晩反応させ、室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=10:1)褐色油状物を得た。LC−MS(APCI):m/z=520.3(M+1)。
還元鉄粉(6eq)と塩化アンモニウム(3eq)を、N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−メトキシ−N1-メチル-N4−(4−(2-メチル-1−(プロピル−2−イル−2−d)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)ピリミジン−2-イル)−2−ニトロベンゼン−1,4−ジアミンのエタノールと水(16mL/4mL)との混合溶液に加え、還流させ、2時間反応し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=8:1)三つの段階の収率35.3%で300mgの赤色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=490.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率33.2%で110mgを得た。HPLC:95.14%。LC−MS(APCI):m/z=544.2(M+1),1HNMR(500MHz,DMSO−d6):δ10.56(br,1H),9.82(s,1H),8.76(s,1H),8.45(d,J=5.3Hz,1H),8.33(s,1H),8.12(s,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,1H),7.49(d,J=5.3Hz,1H),6.94(s,1H),6.23(d,J=16.9Hz,1H),5.69(d,J=10.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.28-3.21(m,5H),2.68(s,6H),2.59-2.56(m,5H),1.55(s,6H).
室温下で、炭酸カリウム(4.10g,30.0mmol)とN−(4−メトキシフェニル)プロパン−1,1,1,3,3,3−d6−2−アミン(1.85g,10.00mmol)を、4−ブロモ−2-フルオロ-1−ニトロベンゼン(2.18g,10.0mmol)の無水DMF(10mL)溶液に順次に添加し、反応を100℃に昇温し、5時間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=25:1)収率80%で3.00gの淡黄色液体を得た,LC−MS(APCI):m/z=385.1(M+1)。
5−ブロモ−N−(4−メトキシフェニル)−2-ニトロ-N−(イソプロピル−2−イル−1,1,1,3,3,3−d6)アニリン(3.00g,7.79mmol)を4Nの塩化水素のジオキサン(20mL)に溶解し、反応を還流させ、4.5時間攪拌した。減圧下でジオキサンを除去し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液でpH>7に調整し、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=99:1)収率75%で1.54gの淡黄色液体を得た。LC−MS(APCI):m/z=265.1(M+1)。
5−ブロモ−2-ニトロ-N−(プロピル−2−イル−1,1,1,3,3,3−d6)アニリン(1.54g,5.84mmol)を、エタノールと水との混合溶媒(v/v=120mL/50mL)に加え、亜ジチオン酸ナトリウム(5.93g,28.8mmol)を添加し、室温下で一晩反応させ、セライトで濾過し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、減圧下でエタノールを除去し、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=20:1)収率73.2%で1.00gの淡黄色液体を得た。LC−MS(APCI):m/z=235.1(M+1)。
5−ブロモ−N1−(プロピル−2−イル−1,1,1,3,3,3−d6)フェニル−1,2−ジアミン(1.00g,4.27mmol)を氷酢酸(10mL)に加え、反応を還流させ、2時間反応した。室温まで冷却し、減圧下で酢酸を除去し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを約7に調整し、ジクロロメタン(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20:1)収率80.22%で580mgの赤褐色油状物を得た。LC−MS(APCI):m/z=259.1(M+1).
窒素ガス保護下で、TCHP(40mg,0.12mmol)とPd(Oac)2(15mg,0.06mmol)を、6−ブロモ−2-メチル-1−(プロピル−2−イル−1,1,1,3,3,3−d6)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(300mg,1.24mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(380mg,1.50mmol)、および酢酸カリウム(370mg,3.72mmol)の無水DMSO(10mL)混合物に加え、窒素ガス保護下、100℃で2時間反応した。室温まで冷却し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=2:1)収率69.8%で266mgの黄色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=307.2(M+1)。
窒素ガス保護下で、Pd(PPh3)2Cl2(80mg)を、2-メチル-1−(プロピル−2−イル−1,1,1,3,3,3−d6)−6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(560mg,1.80mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(320mg,17mmol)、および炭酸ナトリウム(4.00mg,3.60mmol)のアセトニトリル(12mL)と水(4mL)との混合物に加え、窒素ガス保護下で反応を80℃に昇温し、2.5時間反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=1:1)収率100%で560mgの白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=293.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程1と同様にして、400mgの棕褐色油状物を得た。LC−MS(APCI):m/z=525.3(M+1)。
還元鉄粉(6eq)と塩化アンモニウム(3eq)を、N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−メトキシ−N1-メチル-N4−(4−(2-メチル-1−(プロピル−2−イル−1,1,1,3,3,3−d6)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)ピリミジン−2-イル)−2−ニトロベンゼン−1,4−ジアミンのエタノールと水と(16mL/4mL)の混合溶液に加え、還流させ、2時間反応し、セライトで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=8:1)三つの段階の収率41.5%で370mgの赤色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=495.2(M+1)。
合成工程は、実施例20の工程3と同様にして、収率48.7%で200mgを得た。HPLC:95.55%。LC−MS(APCI):m/z=549.2(M+1),1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.01(s,1H),8.90(s,1H),8.46(d,J=5.3Hz,1H),8.34(s,1H),8.14(s,1H),8.09(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.50(d,J=5.3Hz,1H),7.01(s,1H),6.74-6.44(m,1H),6.26(dd,J=16.9,1.9Hz,1H),5.80-5.70(m,1H),4.84-4.72(m,1H),3.87(s,3H),3.09-2.91(m,2H),2.68(s,3H),2.59(s,3H),2.50-2.27(m,8H).
窒素ガス保護下で、エチレングリコールジメチルエーテル(2mL)と水(1mL)を、4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-6−(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2−ジオキサボロラン-2-イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(化合物1,260mg,0.82mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(化合物2,122.2mg,0.82mmol)、炭酸ナトリウム(217mg,2.05mmol)、およびビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(50mg,0.07mmol)の混合物に加え、反応窒素ガス保護下、80℃で攪拌して1時間反応した。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を減圧下で濃縮し330mgの淡黄色の固体を得た。そのまま次の工程の反応に用いた。収率は100%である。LC−MS(APCI):m/z=305.1(M+1)。
窒素ガス保護下で、無水ジオキサン(4mL)を、6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール(化合物3,330mg,0.82mmol)、N−(5ーアミノー2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド(化合物4,290mg,1.00mmol)、炭酸セシウム(667mg,2.1mmol)、Pd2(dba)3(38mg)、および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xant−Phos,49mg)の混合物に加え、反応窒素ガス保護下、110℃で攪拌して一晩反応させた。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=10:1)粗生成物を得た。分取TLCで精製して(DCM/MeOHv/v=15/1)25mgの黄色固体を得た。収率は5.44%である。LC−MS(APCI):m/z=561.4(M+1);1HNMR(300MHz,DMSO−d6)(δ/ppm)9.91(br,1H),8.84(s,1H),8.48(d,J=5.3Hz,1H),8.32-8.13(m,2H),7.89(d,J=12.5Hz,1H),7.56(d,J=5.3Hz,1H),6.99(s,1H),6.25(d,J=17.3Hz,1H),5.77-5.70(m,2H),4.90-4.74(m,1H),3.85(s,3H),2.69-2.62(m,4H),2.60(s,3H),2.51-2.48(m,9H),1.57(d,J=6.9Hz,6H)。
p−トルエンスルホン酸(150mg,0.84mmol)を、6−(2-クロロピリミジン-4-イル)−4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H−ベンゾ[d]イミダゾール(化合物3,130mg,0.42mmol)、および2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(化合物6,111mg,0.50mmol)のイソプロパノール(3mL)溶液に加え、マイクロ波反応を利用して180℃で1時間反応した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣は飽和炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整し、ジクロロメタン(30mLx3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=13:1)収率19.4%で淡黄色固体40mgを得た。LC−MS(APCI):m/z=490.3(M+1);1HNMR(500MHz,DMSO−d6)(δ/ppm)8.42(d,J=5.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(s,1H),7.82(d,J=8.7Hz,1H),7.74(d,J=12.1Hz,1H),7.44(d,J=5.2Hz,1H),6.67(d,J=2.2Hz,1H),6.51(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),4.90-4.71(m,1H),3.81(s,3H),3.21-3.14(m,4H),2.67-2.53(m,7H),2.32(s,3H),1.59(d,J=6.9Hz,6H)。
窒素ガス保護下で、N−ブロモスクシンイミド(NBS,5.47g,30.57mmol)を、3−フルオロピリジン−2−アミン(化合物10,3.36g,29.97mmol)のアセトニトリル(150mL)に少しずつ加え、反応窒素ガス保護下、室温で2時間反応した。減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=5:1)収率87.3%で5.0gの白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=191.1(M+1)。
1−ブロモプロパン−2-オン(10.00g,73.3mmol)を、5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−アミン(化合物11,7.00g,36.6mmol)のエタノール(70mL)に加え、窒素ガス保護下で還流して一晩反応させた。室温まで冷却し、固体をゆっくり析出させ、ろ過し、冷エタノールで洗浄し、真空乾燥して収率41.8%で3.5gの白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=229.1(M+1);1HNMR(400MHz,DMSO−d6)(δ/ppm)9.12(s,1H),8.16-8.09(m,2H),2.48(s,3H)。
ヨウ素の単体(4.60g,18.3mmol)を、6−ブロモ−8-フルオロ-2−メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(化合物12,3.50g,15.30mmol)、および酢酸ナトリウム(2.01g,24.5mmol)のメタノール(20mL)に加え、窒素ガス保護下、室温で3時間反応した。減圧下で濃縮してメタノールを除去し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水でろ液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=3:1)収率51.7%で2.8gの白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=355.1(M+1)。
窒素ガス保護下で、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(250mg,0.31mmol)を、6−ブロモ−8-フルオロ-3-ヨード-2−メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(化合物13,1.17g,3.32mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(化合物14,557mg,3.31mmol)、および炭酸セシウム(2.16g,6.64mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)と水(5mL)との混合溶媒に加え、窒素ガス保護下、80℃で1時間反応した。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=10:1)収率67.4.9%で600mgの白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=269.1(M+1)。
窒素ガス保護下で、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(200mg,0.25mmol)を、6−ブロモ−8-フルオロ-2-メチル-3−(プロプ-1-エン−2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(化合物15,660mg,2.46mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(750mg,3.00mmol)、および酢酸カリウム(490mg,4.92mmol)の無水1,4−ジオキサン(16mL)溶媒に加え、窒素ガス保護下、80℃で2時間反応した。室温まで冷却し、窒素ガス保護下で、2,4−ジクロロ−5-フルオロピリミジン(化合物16,410mg,2.46mmol)、炭酸ナトリウム(520mg,4.92mmol)、および水(4mL)を反応液に添加し、窒素ガス保護下、80℃で2時間反応し、室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=3:1)収率76.2%で600mgの白色固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=321.1(M+1)。
窒素ガス保護下で、tert−アミルアルコール(10mL)を、6−(2−クロロ−5-フルオロピリミジン-4-イル)−8-フルオロ-2-メチル-3−(プロプ-1-エン−2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(化合物17,125mg,0.38mmol)、N−(5ーアミノー2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド(化合物4,125mg,0.43mmol)、炭酸カリウム(135mg,0.98mmol)、Pd2(dba)3(30mg)、およびXant−Phos(40mg)の混合物に加え、窒素ガス保護下、100℃で攪拌して3時間反応した。室温まで冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムで分離して(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(v/v)=10:1)粗生成物の固体を得た。TLCで精製して(DCM/MeOHv/v=10/1)収率11.9%で26mgの淡黄色の固体を得た。LC−MS(APCI):m/z=577.6(M+1);1HNMR(400MHz,CDCl3)(δ/ppm)9.60(s,1H),8.77(s,1H),8.41(d,J=3.7Hz,1H),8.12(d,J=11.8Hz,1H),7.72(s,1H),6.75(s,1H),6.53(d,J=15.5Hz,1H),5.75(d,J=9.5Hz,1H),5.64(s,1H),5.30(s,1H),3.93(s,3H),3.33-3.18(m,2H),3.14-2.90(m,2H),2.86-2.63(m,9H),2.51(s,3H),2.19(s,3H)。
(1)キナーゼ阻害作用
試薬および消耗品:
WTEGFR(Carna,カタログ番号08−115)、EGFR[L858R](Carna,カタログ番号08−502)、EGFR[L858R/T790M](Carna,カタログ番号08−510)、ATP(Sigma,カタログ番号A7699−1G)、DMSO(Sigma,カタログ番号D2650)、96ウェルプレート(Corning,カタログ番号3365)、384ウェルプレート(Greiner,カタログ番号784076)、HTRFKinaseTKキット(Cisbio,カタログ番号62TK0PEJ)、エルロチニブ(Selleckchem,カタログ番号S7787)、EGFR[d746−750](LifeTechnologies,カタログ番号PV6178)、5xキナーゼ緩衝液A(LifeTechnologies,カタログ番号PV3186)、キナーゼトレーサー199(LifeTechnologies,カタログ番号PV5830)、LanthaScreen(R)Eu−anti−GST抗体(LifeTechnologies,カタログ番号PV5594)。
化合物の調製:試験化合物をDMSOに溶解して20mMの母液とする。その後、DMSOにおいて、等倍での3倍希釈を10回行い。薬を加える際、さらに緩衝液で10倍希釈する。
WTEGFR及びEGFR[L858R/T790M]キナーゼアッセイ:5xキナーゼ緩衝液Aにおいて、WTEGFRまたはEGFR[L858R/T790M]キナーゼを、予め希釈して調整した異なる濃度の化合物と10分間混合させ、各濃度について、duplicateで行った。対応する基質とATPを加え、室温で20分間反応した(その中に、陰性、陽性の対照を設ける:陰性はブランク対照であり、陽性はエルロチニブである)。反応後、検出試薬(HTRFKinaseTKキット中の試薬)を添加し、室温で30分間インキュベートした後、Evnvisionマイクロプレートリーダーで各濃度における本発明化合物の存在下での酵素活性を測定し、異なる濃度の化合物の酵素活性に対する阻害活性を計算した。その後、4パラメータ方程式に基づいて、Graphpad5.0ソフトウェアによって異なる濃度の化合物での酵素活性の抑制活性をフィッティングし、IC50値を算出した。ここで、AはIC50≦1nMであることを表し、BはIC50が1−50nMであることを表し、CはIC50が50−100nMであることを表し、DはIC50>100nMであることを表す。
MTS法を用いて、本発明の化合物のインビトロで培養された3つの腫瘍細胞株に対するインビトロ抗増殖活性を調べた。実験の結果は、本発明の化合物がインビトロで培養された癌細胞のインビトロ増殖に対して阻害効果を有することを示し、その中でも、肺癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害作用は、皮膚癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害作用より強い。
皮膚癌細胞A431(米国タイプカルチャーコレクション(ATCC)から購入);肺癌細胞NCI−H1975(米国タイプカルチャーコレクション(ATCC)から購入)、およびHCC827(米国タイプカルチャーコレクション(ATCC)から購入);両方とも、10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、および100μg/mLストレプトマイシンを含有するRPMI1640培地で培養した。
RPMI−1640(GIBCO,カタログ番号A10491−01);ウシ胎児血清(GIBCO,カタログ番号10099141);0.25%トリプシン−EDTA(GIBCO,カタログ番号25200);ペニシリン−ストレプトマイシン、液体(GIBCO,カタログ番号15140−122);DMSO(Sigma,カタログ番号D2650);MTS試験キット(Promega,カタログ番号G3581)、96ウェルプレート(Corning,カタログ番号3365)。
化合物の調製:試験化合物をDMSOに溶解して20mMの母液とし、−20℃で保存する。使用するとき、DMSOなどにより、等グラジェントでの3倍希釈を10回行う。薬を加える際、さらにRPMI1640培地で4倍希釈する。
MTS細胞生存率アッセイ:対数増殖期の細胞を0.25%トリプシン−EDTAで消化し、最適化された密度で96ウェルプレートに150μLを接種した。24時間後、培地で4倍希釈された化合物を50μlL/ウェルで加えた(一般的に選択された10個の濃度:100、33.3、11.1、3.70、1.23、0.412、0.137、0.0457、0.0152、0.00508μM)。同じ体積の0.5%のDMSOを加えたウェルを対照とした。細胞を72時間培養した後、MTSで細胞生存率をアッセイした。
上記の細胞毒性実験において本発明の化合物を測定したところ、本発明の化合物は、肺癌細胞NCI−H1975およびHCC827に対して、強力な活性および皮膚癌細胞A431より優れた選択性を有することが見出された。代表的な実施例の癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害作用の結果を以下の表2に纏める。
Claims (12)
- 式(III)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、或いは同位体誘導体。
R1は、H、ハロゲン、−CN、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、または置換されていてもよいC3−C6炭素環基からなる群から選択され;
R2は、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、または置換されていてもよいC1−C6ハロアルコキシ基からなる群から選択され;
−(L) n −R 6 は
Yは
ここで、R3、R4とR5は、独立してH、ハロゲン、−CN、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、または置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基からなる群から選択され;
環Aは以下の構造から選択され:
ここで、上記置換されていてもよい基における置換基は、ハロゲンまたはC 1 −C 6 アルキル基からなる群より選択される。 - R11は、独立してH、ハロゲン、またはC1−C6アルキル基からなる群から選択され;或いは、ここで、2つの隣接するR11は、置換されていてもよい5〜8員複素環基をともに形成すること;
を特徴とする、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、或いは同位体誘導体。 - 式(III−a)で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、或いは同位体誘導体。
R1は、H、ハロゲン、−CN、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、または置換されていてもよいC3−C6炭素環基からなる群から選択され;
R 2は、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基、または置換されていてもよいC1−C6ハロアルコキシ基からなる群から選択され;
R 11は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル基、または置換されていてもよいC1−C6アルコキシ基からなる群から選択され;
R 12は、H、またはC1−C6アルキル基からなる群から選択され;
R 13は、置換されていてもよいC1−C6アルキル基であり;
ここで、上記置換されていてもよい基における置換基は、ハロゲンまたはC 1 −C 6 アルキル基からなる群より選択される。 - R 1 は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキル基、または置換されていてもよいC 3 −C 6 炭素環基からなる群から選択され;
R 2 は、置換されていてもよいC 1 −C 6 アルコキシ基、または置換されていてもよいC 1 −C 6 ハロアルコキシ基からなる群から選択され;
R 11 は、H、ハロゲン、または置換されていてもよいC 1 −C 6 アルコキシ基からなる群から選択され;
R 12 は、C 1 −C 6 アルキル基であり;
R 13 は、置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキル基である;
請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、或いは同位体誘導体。 - R 1 は、Hであり;
R 2 は、C 1 −C 6 アルコキシ基であり;
R 11 は、Hまたはハロゲンからなる群から選択され;
R 12 は、C 1 −C 6 アルキル基であり;
R 13 は、C 1 −C 6 アルキル基である;
請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、或いは同位体誘導体。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、或いは同位素異性体、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- EGFRによる疾患の治療に使用する医薬を製造するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶多形、あるいは同位素異性体の使用。
- 前記のEGFRによる疾患は、癌、細胞増殖性疾病、炎症、感染症、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患からなる群から選択される、請求項10の使用。
- 前記の癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、および上咽頭癌からなる群から選択される、請求項11の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610594608 | 2016-07-26 | ||
CN201610594608.0 | 2016-07-26 | ||
PCT/CN2017/094102 WO2018019204A1 (zh) | 2016-07-26 | 2017-07-24 | 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020125605A Division JP7156715B2 (ja) | 2016-07-26 | 2020-07-22 | プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019522011A JP2019522011A (ja) | 2019-08-08 |
JP6740452B2 true JP6740452B2 (ja) | 2020-08-12 |
Family
ID=61015656
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019503547A Active JP6740452B2 (ja) | 2016-07-26 | 2017-07-24 | プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物 |
JP2020125605A Active JP7156715B2 (ja) | 2016-07-26 | 2020-07-22 | プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020125605A Active JP7156715B2 (ja) | 2016-07-26 | 2020-07-22 | プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11111233B2 (ja) |
EP (1) | EP3492462B1 (ja) |
JP (2) | JP6740452B2 (ja) |
CN (3) | CN108602802B (ja) |
WO (2) | WO2018019204A1 (ja) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2016341520C1 (en) | 2015-10-21 | 2021-07-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors |
EP3399968B8 (en) | 2016-01-07 | 2021-12-01 | Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. | Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase |
CN108602802B (zh) * | 2016-07-26 | 2020-01-21 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物 |
EP3510032B1 (en) | 2016-09-09 | 2022-07-06 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer |
US20180072718A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
GB201706327D0 (en) | 2017-04-20 | 2017-06-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | A pharmaceutical compound |
AU2018286221B2 (en) * | 2017-06-13 | 2021-02-25 | Beijing Adamadle Biotechnology Limited Liability Company | Aminopyrimidine compound, preparation method therefor and use thereof |
US20200131176A1 (en) * | 2017-07-05 | 2020-04-30 | Cs Pharmatech Limited | Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase |
CN109503573A (zh) * | 2017-09-14 | 2019-03-22 | 昆明圣加南生物科技有限公司 | 2-取代苯胺基嘧啶衍生物及其用途 |
US11833156B2 (en) | 2017-09-22 | 2023-12-05 | Jubilant Epipad LLC | Heterocyclic compounds as pad inhibitors |
CN107827875B (zh) * | 2017-09-25 | 2021-07-09 | 文韬创新药物研究(北京)有限责任公司 | 一种苯并咪唑类衍生物作为周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的应用 |
CA3076476A1 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Jubilant Epipad LLC | Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors |
AU2018362046B2 (en) | 2017-11-06 | 2023-04-13 | Jubilant Prodel LLC | Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation |
WO2019102494A1 (en) | 2017-11-24 | 2019-05-31 | Jubilant Biosys Limited | Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors |
CN109851638B (zh) * | 2018-02-07 | 2022-05-31 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的二氨基嘧啶化合物 |
CN110156754B (zh) * | 2018-02-10 | 2023-10-03 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种三取代嘧啶衍生物对蛋白激酶的抑制作用 |
CA3091517A1 (en) | 2018-02-20 | 2019-08-29 | Incyte Corporation | N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer |
WO2019175897A1 (en) | 2018-03-13 | 2019-09-19 | Jubilant Biosys Limited | Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation |
WO2019228330A1 (zh) * | 2018-05-29 | 2019-12-05 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的苯并[d]咪唑类化合物及其药物组合物 |
CN110698461B (zh) * | 2018-07-09 | 2024-04-05 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 第三代egfr抑制剂的制备方法 |
US10899755B2 (en) | 2018-08-08 | 2021-01-26 | Incyte Corporation | Benzothiazole compounds and uses thereof |
CN109180589A (zh) * | 2018-10-16 | 2019-01-11 | 武汉工程大学 | 玻玛西尼中间体的制备方法 |
CN111349084B (zh) * | 2018-12-21 | 2022-11-25 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制蛋白激酶活性的氨基嘧啶类化合物 |
WO2020135507A1 (zh) * | 2018-12-26 | 2020-07-02 | 杭州百新生物医药科技有限公司 | 一种多取代苯氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
CN111747950B (zh) * | 2019-03-29 | 2024-01-23 | 深圳福沃药业有限公司 | 用于治疗癌症的嘧啶衍生物 |
WO2020244613A1 (zh) * | 2019-06-06 | 2020-12-10 | 北京泰德制药股份有限公司 | 作为atr激酶抑制剂的2,4,6-三取代的嘧啶化合物 |
CN112174961A (zh) * | 2019-07-04 | 2021-01-05 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 一类抑制egfr激酶的化合物及其制备方法和用途 |
MX2022001562A (es) | 2019-08-06 | 2022-04-26 | Incyte Corp | Formas solidas de un inhibidor de la cinasa 1 del progenitor hematopoyetico (hpk1). |
CN111018789A (zh) * | 2019-12-02 | 2020-04-17 | 睿辰康达生物医药(武汉)有限公司 | 一种6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑的合成方法 |
CN111004221B (zh) * | 2019-12-13 | 2021-02-02 | 长治学院 | 一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途 |
CN113493419A (zh) * | 2020-03-18 | 2021-10-12 | 南京药石科技股份有限公司 | Egfr酪氨酸激酶抑制剂及其用途 |
CN113880814B (zh) * | 2020-07-01 | 2024-01-05 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种嘧啶胺类化合物及应用 |
CN113880816A (zh) * | 2020-07-01 | 2022-01-04 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种含哌嗪类的氨基嘧啶衍生物及应用 |
CN113880813A (zh) * | 2020-07-01 | 2022-01-04 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种2-氨基嘧啶类杂环化合物及应用 |
CN113880809B (zh) * | 2020-07-03 | 2022-10-18 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 |
WO2022063140A1 (en) * | 2020-09-23 | 2022-03-31 | Shenzhen Ionova Life Science Co., Ltd. | Pyrimidine and pyridine derivatives as hpk1 modulator and methods using same |
TW202221000A (zh) * | 2020-09-30 | 2022-06-01 | 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 | 用於降解egfr之雙功能化合物及相關使用方法 |
CN116583524A (zh) * | 2021-02-03 | 2023-08-11 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 稠三环类细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂及其制备方法和医药用途 |
CN113149978A (zh) * | 2021-02-04 | 2021-07-23 | 中国药科大学 | 一种中间体化合物、制备方法及其用途 |
CN113387935B (zh) * | 2021-07-23 | 2022-06-10 | 苏州雅深智慧科技有限公司 | 抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途 |
CN116496252A (zh) * | 2022-04-29 | 2023-07-28 | 江苏亚虹医药科技股份有限公司 | 嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途 |
WO2024027631A1 (zh) * | 2022-08-01 | 2024-02-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种稠三环类衍生物的晶型及制备方法 |
CN115650974A (zh) * | 2022-08-04 | 2023-01-31 | 天津大学 | N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-顺式戊二烯酰胺衍生物及应用 |
WO2024051702A1 (zh) * | 2022-09-05 | 2024-03-14 | 浙江同源康医药股份有限公司 | 用作cdk4激酶抑制剂的化合物及其应用 |
CN115536699B (zh) * | 2022-12-01 | 2023-05-23 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种新型EGFR-TKIs、制备方法、药物组合物及其应用 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002079197A1 (en) * | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases |
CL2004000303A1 (es) * | 2003-02-20 | 2005-04-08 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih. |
WO2008124085A2 (en) * | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Exelixis, Inc. | Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors |
ES2535166T3 (es) * | 2007-09-04 | 2015-05-06 | The Scripps Research Institute | Pirimidinil-aminas sustituidas como inhibidores de proteína-quinasas |
WO2009029998A1 (en) * | 2007-09-06 | 2009-03-12 | Cytopia Research Pty Ltd | Retrometabolic compounds |
CA2986640C (en) * | 2008-06-27 | 2019-03-26 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
CA2760794C (en) * | 2009-05-05 | 2017-07-25 | Dana Farber Cancer Institute | Egfr inhibitors and methods of treating disorders |
CN102459236B (zh) * | 2009-05-27 | 2014-10-29 | Abbvie公司 | 激酶活性的嘧啶抑制剂 |
CN104860941B (zh) * | 2014-02-25 | 2017-03-22 | 上海海雁医药科技有限公司 | 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物 |
WO2015170266A1 (en) * | 2014-05-07 | 2015-11-12 | Lupin Limited | Substituted pyrimidine compounds as btk inhibitors |
WO2015188747A1 (zh) * | 2014-06-12 | 2015-12-17 | 南京圣和药业股份有限公司 | 作为egfr抑制剂的苯基取代的三嗪类化合物及其应用 |
BR112016029662B1 (pt) * | 2014-06-19 | 2023-10-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | COMPOSTO DE FÓRMULA Bf OU UMA FORMA FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO E SEU USO |
CN105315259B (zh) * | 2014-07-29 | 2018-03-09 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用 |
US10106507B2 (en) * | 2014-08-03 | 2018-10-23 | H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Insitute, Inc. | Potent dual BRD4-kinase inhibitors as cancer therapeutics |
CN106661000B (zh) * | 2014-10-11 | 2019-04-09 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | Egfr抑制剂及其制备和应用 |
CN111170998B (zh) * | 2014-11-05 | 2023-04-11 | 益方生物科技(上海)股份有限公司 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
SG11201704685TA (en) * | 2014-12-11 | 2017-07-28 | Beta Pharma Inc | Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as egfr modulators |
CN104803925B (zh) * | 2015-04-16 | 2018-01-12 | 温州医科大学 | 一类以fgfr为靶点的2,4,5‑三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
CA2988896C (en) * | 2015-04-29 | 2023-08-15 | Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused-ring or tricyclic aryl pyrimidine compound used as kinase inhibitor |
CN104892580B (zh) * | 2015-06-17 | 2018-01-26 | 镇江圣安医药有限公司 | 一种新型苯并咪唑‑嘧啶胺衍生物、及其应用 |
AU2016341520C1 (en) * | 2015-10-21 | 2021-07-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors |
CN106749193B (zh) * | 2015-11-23 | 2020-11-20 | 南京圣和药业股份有限公司 | 吲唑取代的表皮生长因子受体抑制剂及其应用 |
TW201718583A (zh) * | 2015-11-23 | 2017-06-01 | Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd | 新的表皮生長因子受體抑制劑及其應用 |
EP3399968B8 (en) * | 2016-01-07 | 2021-12-01 | Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. | Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase |
EP3405196B1 (en) * | 2016-01-22 | 2019-12-04 | Janssen Pharmaceutica NV | New substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors |
CN108602802B (zh) | 2016-07-26 | 2020-01-21 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物 |
CN106831730B (zh) * | 2017-01-11 | 2019-11-26 | 温州医科大学 | 一种取代的二氨基嘧啶类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 |
WO2019228330A1 (zh) | 2018-05-29 | 2019-12-05 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的苯并[d]咪唑类化合物及其药物组合物 |
-
2017
- 2017-07-24 CN CN201780009980.3A patent/CN108602802B/zh active Active
- 2017-07-24 EP EP17833507.1A patent/EP3492462B1/en active Active
- 2017-07-24 WO PCT/CN2017/094102 patent/WO2018019204A1/zh unknown
- 2017-07-24 CN CN201911307484.3A patent/CN110818690B/zh active Active
- 2017-07-24 JP JP2019503547A patent/JP6740452B2/ja active Active
-
2019
- 2019-01-24 US US16/256,203 patent/US11111233B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-22 WO PCT/CN2020/073764 patent/WO2020151742A1/en active Application Filing
- 2020-01-22 CN CN202080009014.3A patent/CN113382991B/zh active Active
- 2020-07-22 JP JP2020125605A patent/JP7156715B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110818690A (zh) | 2020-02-21 |
CN113382991B (zh) | 2022-12-27 |
CN113382991A (zh) | 2021-09-10 |
WO2020151742A1 (en) | 2020-07-30 |
JP2020183432A (ja) | 2020-11-12 |
CN110818690B (zh) | 2021-08-10 |
US20190152954A1 (en) | 2019-05-23 |
CN108602802A (zh) | 2018-09-28 |
JP7156715B2 (ja) | 2022-10-19 |
EP3492462A4 (en) | 2019-07-10 |
EP3492462A1 (en) | 2019-06-05 |
JP2019522011A (ja) | 2019-08-08 |
EP3492462B1 (en) | 2023-08-30 |
WO2018019204A1 (zh) | 2018-02-01 |
CN108602802B (zh) | 2020-01-21 |
US11111233B2 (en) | 2021-09-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6740452B2 (ja) | プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物 | |
EP3484871B1 (en) | Piperidine derivatives as inhibitors of cyclin dependent kinase 7 (cdk7) | |
CA2976741C (en) | 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors | |
KR101862493B1 (ko) | Fgfr4 억제제로서의 고리-융합된 비시클릭 피리딜 유도체 | |
US10287299B2 (en) | Substituted benzo[b][1,4]oxazines and pyrido[3,2-b][1,4]oxazines as modulators of tumor necrosis factor activity | |
WO2016007736A1 (en) | Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors | |
BR112016011851B1 (pt) | Derivados de imidazol e pirazol fundidos como moduladores de atividade de tnf | |
MX2014004859A (es) | Nuevos compuestos. | |
JP2020527174A (ja) | Atrキナーゼの複素環式阻害剤 | |
TW202220993A (zh) | Atr抑制劑及其用途 | |
CA3117512A1 (en) | 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists | |
TW201542557A (zh) | 二氫吡咯并嘧啶衍生物 | |
WO2017190637A1 (zh) | 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的稠合嘧啶类化合物 | |
CA2967551A1 (en) | Imidazopyridazine derivatives as pi3k.beta. inhibitors | |
CA3185491A1 (en) | Atr inhibitors and uses thereof | |
EP4310081A1 (en) | Ctla-4 small molecule degradation agent and application thereof | |
TW202210484A (zh) | Kras g12c蛋白之抑制劑及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190404 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190404 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200212 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200206 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200508 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200623 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200722 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6740452 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |