JP2007505950A

JP2007505950A - β−ラクタマーゼ阻害剤およびその使用方法

Info

Publication number: JP2007505950A
Application number: JP2006533731A
Authority: JP
Inventors: アーネスト・フレイアー; パトリック・ロス; インシン・シャオ; ラファエル・オッテンブライト; イレネ・ルケ
Original assignee: フルクラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド; ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー
Priority date: 2003-06-10
Filing date: 2004-06-10
Publication date: 2007-03-15
Also published as: US20050124580A1; AU2004256841A1; WO2005004799A2; WO2005004799A3; US7183267B2; EP1635812A2; CA2528587A1

Abstract

本発明は、β-ラクタマーゼの新規非β-ラクタム阻害剤を提供する。特に、本発明は本明細書に記載されたボロン酸系化合物を提供する。これらの化合物は、細菌感染症、特にβ-ラクタム抗生物質に耐性の細菌感染症に対し、β-ラクタム抗生物質と共に用いることができる。これらの化合物はまた、それ自体抗菌剤である。本発明はさらに、このような化合物を使用する方法を提供する。最後に、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物を提供する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、2003年6月10日に出願された米国特許仮出願第60/477,636号に対し、合衆国法典第35巻第119条(e)に基づく優先権を主張する。

本発明は、β-ラクタマーゼの阻害剤とその使用方法に関する。具体的には、本発明は非β-ラクタム系β-ラクタマーゼ阻害剤に関する。

抗生物質、特にβ-ラクタム抗生物質、たとえばペニシリン、セファロスポリンおよび関連化合物への薬剤耐性は、感染性疾患の治療において最も深刻な問題の1つである(Neu、Science、257、1064〜1073頁(1992年))。それは、医学的に重要な問題であるだけでなく公衆衛生および経済上の大きな負担である。1980から1992の間に、米国では、潜在的な死因としての感染性疾患により、死亡率が人口100,000人あたり41人から65人へと58%増加した。同期間中、感染性疾患による年齢調整死亡率は39%増加した。感染性疾患による死亡率は、65才以上の人で25%(100,000人あたり271人から338人まで)、25〜44才の人で6.3倍(100,000人あたり6人から38人まで)増加した。気道感染症による死亡率は、20%増加した(死亡数100,000人あたり25人から30人まで)。疾病対策センター(CDC)からの報告は、200万人の米国人が毎年病院で感染症にかかっていることを示しており、そのコストは約45億ドルに達する。これらの感染症のうち、70%は1種または複数の抗生物質に対して耐性を示す微生物によるものであり、感染症の30〜40%において、原因となる微生物は第一選択の治療に耐性である。患者が病院で感染症にかかる率は、1995年において1975と比較して36%上昇した。1995年には、米国で3,590万人の患者が入院したが、これに対し1975年には3,770万人の患者が入院した。同期間中、入院期間の長さは、管理された健康管理ガイドラインにより、平均7.9日から5.3日に減少した。しかし、1,000患者日あたりの感染症数は、7.18から9.77まで増加した。

いかなる特定の作用理論またはメカニズムに限定されることなく、進化的選択と遺伝子の変化がこの問題を切迫したものにしていると考えられる。大部分の抗生物質は天然に存在する殺菌物質に由来するものであり(Davies、Science、264、375〜382頁(1994年))、多くの耐性メカニズムはずいぶん昔に進化したものである。人間による抗生物質の使用は、これらのメカニズムを洗練し、遺伝子導入を介してその拡散を促進した(Davies、Science、264、375〜382頁(1994年))。細菌の1つの種で生じた耐性メカニズムは、生物圏中至る所に拡散すると予想することができる。

β-ラクタム抗生物質は、細菌の細胞壁生合成を阻害する(Tomasz、Rev. Infect. Dis.、8、S270〜S278(1986年))。これらは、ペニシリン結合タンパク質(PBP)と呼ばれる一群のペプチド転移酵素/カルボキシペプチダーゼと共有結合複合体を形成し、その結果これを不活性化する。PBPの不活化は細胞壁生合成を妨害し、微生物を自己溶解させて死滅させる。β-ラクタム抗生物質は、広く処方されている。耐性がない場合、β-ラクタムは、78種類の一般的な細菌感染症のうちの45種類の治療のための第一選択薬である(Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Hardman et al.、eds.、McGraw-Hill、New York、1996年))。

β-ラクタム薬(たとえば、アモキシシリン、セファロチン、クラブラン酸およびアズトレオナム)への細菌の適応は、抗生物質耐性の中で最も研究され、最も有害な形態の1つである。いかなる特定の作用理論またはメカニズムに限定されることなく、細菌は、β-ラクタム抗生物質から逃れるためにいくつかの異なるメカニズムを使うと考えられている(Sanders、Clinical Infectious Disease、14.、1089〜1099頁(1992年)、Li et al.、Antimicrob. Agents Chemother.、39、1948〜1953頁(1995年))。おそらく、最も広まっているのは、β-ラクタマーゼ酵素によるβ-ラクタムの加水分解である。

β-ラクタマーゼは、β-ラクタム抗生物質を破壊し、その効果をなくしてしまう、内因性の細菌酵素である。この名称は、β-ラクタム環を開裂させるその能力に由来する。多くのβ-ラクタマーゼの構造は原子レベルで知られており、タンパク質データベースにおいて入手できる。少なくとも4つのβ-ラクタマーゼのクラスが知られている。クラスA、B、CおよびDである。臨床レベルでは、最も重要なβ-ラクタマーゼはクラスA(TEM)およびクラスC(AmpC)に属している。TEMおよびAmp-Cはセリンヒドロラーゼであり、その触媒部位に重要なセリンを有している。TEMおよびAmpCは、異なる細菌種の間で、高い配列同一性と構造類似性を有している(Galleni, et al.、Biochem. J.、250、753〜760頁(1988年)、Usher et al.、Biochemistry、30、16082〜16092頁(1998年))。

β-ラクタマーゼのネガティブな影響を克服する1つの方法は、β-ラクタマーゼの作用を中和する分子(β-ラクタマーゼ阻害剤またはβ-ラクタマーゼの阻害剤として知られる)を、抗生物質とともに使用することである。現在臨床使用されている3種のβ-ラクタマーゼ阻害剤(クラブラン酸、スルバクタムおよびタゾバクタム)は、いずれも抗生物質自体に存在する同じβ-ラクタム核を利用する遷移状態アナログである。

β-ラクタム抗生物質とβ-ラクタム系βラクタマーゼ阻害剤との類似性は、深刻な問題であることが判明した。そのようなβ-ラクタム系β-ラクタマーゼ阻害剤に対する耐性は、既に影響を受けやすいメカニズムの修正を介して起こる。β-ラクタマーゼのある種の突然変異は、たとえば、抗生物質分子を加水分解するβ-ラクタマーゼの能力を保ちながら、β-ラクタム系β-ラクタマーゼ阻害剤の効果を低減させる。β-ラクタマーゼにおけるある種の点置換は、これを回避するために設計された化合物を、酵素が加水分解することを可能にする(Philippon et al.、Antimicrob. Agents Chemother.、33、1131〜1136頁(1989年))。他の置換は、β-ラクタム阻害剤の前記酵素に対する親和性を低減させるか(Saves, et al.、J. Biol. Chem.、270、18240〜18245頁(1995年))、または同酵素が、これらを単に加水分解することを可能にする。さらに、複数のグラム陽性細菌(たとえばStaph. Aureus)は、細胞の周囲のβ-ラクタムを検出するセンサータンパク質を獲得している(BennetおよびChopra、Antimicrob. Agents Chemotherapy、37、153〜158頁(1993年))。これらのセンサーへのβ-ラクタムの結合は、β-ラクタマーゼ転写のアップレギュレーションをもたらす。β-ラクタム系β-ラクタマーゼ阻害剤は、したがって、その効果を阻害、防止または低減するような酵素の産生を誘導し得る。

いかなる特定の作用理論またはメカニズムに限定されることなく、細菌がβ-ラクタム系阻害剤に対して「新たな」耐性メカニズムをもって迅速に対応することができる理由の1つとして、β-ラクタマーゼが、たとえば、このような分子を検出および/または加水分解するメカニズムを進化させたため、阻害剤の作用メカニズムが、実際には新しくないということが考えられる。したがって、医薬品化学がβ-ラクタマーゼを克服するためにβ-ラクタム系分子に焦点を当て続ける限り、耐性が短時間で生じることが予想できる。

細菌とβ-ラクタムとの間で繰り返されるこの「軍拡競争」を回避する1つの方法は、新しい化学的性質を有する、β-ラクタムとは異なる非β-ラクタム阻害剤を開発することである。そのような非β-ラクタム阻害剤は、それ自体β-ラクタマーゼで分解されず、また、同酵素における突然変異がこのような阻害剤を加水分解に対し不安定にしないことが期待される。このような新しい阻害剤は、また、β-ラクタマーゼの転写をアップレギュレートするβ-ラクタムセンサータンパク質による検出から逃れ、PBPへのβ-ラクタムのアクセスを制限するポーリンの突然変異による影響を受けないだろう。そのような阻害剤は、β-ラクタマーゼが主要な耐性メカニズムをもたらしている細菌に対して、現在使用されているβ-ラクタム抗生物質が有効に作用することを可能にする。

これまでに、ホウ酸およびある種のフェニルボロン酸が、ある種のβ-ラクタマーゼの阻害剤であることが報告されている(KoehlerおよびLienhard、(1971年)、KienerおよびWaley、Biochem. J.、169、197〜204頁(1978年)(ホウ酸、フェニルボロン酸およびm-アミノフェニルボロネート)、Beesley et al.、Biochem. J.、209、229〜233頁(1983年)(2-ホルミルフェニルボロネート、4-ホルミルフェニルボロネートおよび4-メチルフェニルボロネートを含む、12置換フェニルボリン酸)、およびAmicosante et al.、J. Chemotherapy、1、394〜398頁(1989年)(ホウ酸、フェニルボロン酸、m-アミノフェニルボロネートおよびテトラフェニルボロン酸))。m-(ダンシルアミドフェニル)-ボロン酸は、エンテロバクタークロアカ(Enterobacter cloacae)P99のβ-ラクタマーゼの阻害剤であることが報告されている(DryjanskiおよびPratt、Biochemistry、34、3561〜3568頁(1995年))。さらに、Strynadkaらは、変異TEM-1酵素-ペニシリンG複合体の結晶学的な構造を利用して、この酵素に高い親和性を有する新規なアルキルボロン酸阻害剤[(1R)-1-アセトアミド-2-(3-カルボキシフェニル)エタンボロン酸]を設計した。(Strynadka et al.、Nat. Struc. Biol.、3、688〜695頁(1996年))。

β-ラクタマーゼを阻害する証明された能力または潜在的能力を有するさらなるボロン酸系化合物は、Tondiら(Chemistry & Biology、8、593〜610頁(2001年))、Martinら(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、4(10)、1229〜1234頁(1994年))、Westonら(J. Med. Chem.、41、4577〜4586頁(1998年))、ならびに米国特許第6,0759,014号および第6,184,363号に報告されている。
米国仮出願第60/477,636号 Neu、Science、257、1064〜1073頁(1992年) Davies、Science、264、375〜382頁(1994年) Tomasz、Rev. Infect. Dis.、8、S270〜S278(1986年) Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Hardman et al.、eds.、McGraw-Hill、New York、1996年) Sanders、Clinical Infectious Disease、14.、1089〜1099頁(1992年) Li et al.、Antimicrob. Agents Chemother.、39、1948〜1953頁(1995年) Galleni, et al.、Biochem. J.、250、753〜760頁(1988年) Usher et al.、Biochemistry、30、16082〜16092頁(1998年) Philippon et al.、Antimicrob. Agents Chemother.、33、1131〜1136頁(1989年) Saves, et al.、J. Biol. Chem.、270、18240〜18245頁(1995年) BennetおよびChopra、Antimicrob. Agents Chemotherapy、37、153〜158頁(1993年) KoehlerおよびLienhard、(1971年) KienerおよびWaley、Biochem. J.、169、197〜204頁(1978年) Beesley et al.、Biochem. J.、209、229〜233頁(1983年) Amicosante et al.、J. Chemotherapy、1、394〜398頁(1989年) DryjanskiおよびPratt、Biochemistry、34、3561〜3568頁(1995年) Strynadka et al.、Nat. Struc. Biol.、3、688〜695頁(1996年) Tondi et al.、Chemistry & Biology、8、593〜610頁(2001年) Martin et al.、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、4(10)、1229〜1234頁(1994年) Weston et al.、J. Med. Chem.、41、4577〜4586頁(1998年) 米国特許第6,0759,014号米国特許第6,184,363号 Ness et al、2000年 Morandi et al、2003年 Rudgers et al、2001年 Velazquez-Campoy et al., (2001年) Arch. Biochim. Biophys. 390, 169〜175頁 Ohtake et al., (2002年) Protein Science 11, 1908〜1916頁 Bonomo et al., 1997年

上述の化合物の多くは、ペプチド誘導体またはペプチジル模倣物であり、これらは消化酵素によって迅速に分解するため、経口的に利用可能な医薬としては望ましくない(Ness et al、2000年、Morandi et al、2003年、Rudgers et al、2001年)。

したがって、広範なβ-ラクタマーゼ、特にクラブラン酸、スルバクタムおよびタゾバクタムに耐性を有するβ-ラクタマーゼに対して作用する、新規な非β-ラクタム系β-ラクタマーゼ阻害剤に対するニーズが残っている。

「発明の背景」または本出願の明細書の任意の箇所における参考文献の引用もしくは特定はいずれも、このような参考文献が本発明に対する先行技術として利用できることを認めるものではない。

本発明は、式(A)を有する化合物を提供する。
(HO)₂-B-T(A)
(式中、Bはホウ素を意味し、
Tは以下の構造のうち1つを有する。

[式中、R₁〜R₁₂は、それぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅、式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルであり、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合する場合、存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
Qは酸素または孤立電子対である])

第1の実施形態においては、本発明の化合物は式A(I)によって表される。

［式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CHO-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合する場合、存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である］

第1の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁、R₃およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、2,4-ジクロロフェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₅が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₆は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₆が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂-CH₂-O-を形成し、
R₇は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₇が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₈〜R₉はそれぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。

第2の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(II)によって表される。

［式中、
R₁〜R₁₂は、それぞれ独立に、水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのRiが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する］

第2の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁、R₃、R₄、R₉、R₁₁およびR₁₂は、それぞれ水素であり、
R₂およびR_1Oは、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₈はそれぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。

第3の実施形態においては、本発明の化合物は式A(III)によって表される。

［式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である］

第3の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁、R₃およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₅が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₆は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₆が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₇は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₇が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₈〜R₉はそれぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。

第3の実施形態の1つの特定の実施形態においては、本発明は、式A(III)によって表される化合物に関し、
式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R₁=R₃=R₄=R₅=R₆=R₇=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₂はNH₂、NO₂、またはHではない。

第3の実施形態の別の実施形態において、本発明は式A(III)によって表される化合物に関し、
式中、R₁、R₃およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₅が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₆は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₆が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₇は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₇が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₈〜R₉はそれぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R₁=R₃=R₄=R₅=R₆=R₇=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₂はNH₂、NO₂、またはHではない。

第4の実施形態においては、本発明の化合物は式A(IV)によって表される。

第4の実施形態の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は式A(IV)によって表され、
式中、R₁、R₃およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₅が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₆は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₆が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂-CH₂-O-を形成し、
R₇は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₇が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₈〜R₉はそれぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。

第4の実施形態の1つの特定の実施形態においては、本発明の化合物は式A(IV)によって表され、
式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₇はCl、CN、OCH₃、NO₂、CF₃、HまたはCOOCH₃ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₇=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₆はCN、NO₂またはCF₃ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₆およびR₇は一緒に-CH=CH-CH=CH-ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₆=R₇=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₅はOCOCH₃ではなく、
R₁=R₃=R₄=R₅=R₆=R₇=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₂はCOOHではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₈=R₉=水素、R₆=Cl、X=Y=Z=炭素である場合、R₇はClではない。

第4の実施形態の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は式A(IV)によって表され、
式中、R₁、R₃およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₅が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₆は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₆が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₇は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₇が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₈〜R₉はそれぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₇はCl、CN、OCH₃、NO₂、CF₃、HまたはCOOCH₃ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₇=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₆はCN、NO₂またはCF₃ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₆およびR₇は一緒に-CH=CH-CH=CH-ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₆=R₇=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₅はOCOCH₃ではなく、
R₁=R₃=R₄=R₅=R₆=R₇=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₂はCOOHではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₈=R₉=水素、R₆=Cl、X=Y=Z=炭素である場合、R₇はClではない。

第5の実施形態においては、本発明の化合物は式A(V)によって表される。

［式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に、水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルを表す)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する］

第5の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂およびR₃はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₉はそれぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。

第5の実施形態の1つの特定の実施形態においては、本発明の化合物は式A(V)によって表され、
式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に、水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルを表す)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
但し、R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=R₈=R₉=水素である場合、R₇はH、OHまたはC(CH₃)₃ではない。

第5の実施形態の別の実施形態においては、
R₁およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂およびR₃はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₉はそれぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
但し、R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=R₈=R₉=水素である場合、R₇はH、OHまたはC(CH₃)₃ではない。

第6の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(VI)によって表される。

第7の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(VII)によって表される。

(式中、Qは、酸素または孤立電子対である)

第8の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(VIII)によって表される。

第9の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(IX)によって表される。

第10の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(X)によって表される。

第11の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XI)によって表される。

［式中、R₁は水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)である］

第11の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂である。

第11の実施形態の1つの特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XI)によって表され、
式中、R₁が、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)である。

第11の実施形態の別の実施形態においては、
R₁はフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂である。

第12の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XII)によって表される。

［式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である］

第12の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁、R₃およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₅が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₆は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₆が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂-CH₂-O-を形成し、
R₇は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₇が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₈〜R₉はそれぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素である。

第13の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XIII)によって表される。

［式中、R₁〜R₁₂は、それぞれ独立に、水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する］

第13の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁、R₃、R₄、R₉、R₁₁およびR₁₂は、それぞれ水素であり、
R₂およびR₁₀は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₈はそれぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。

第14の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XIV)によって表される。

第14の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂およびR₃はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₉はそれぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。

第15の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XV)によって表される。

第15の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁、R₃、R₄、R₉、R₁₁およびR₁₂は、それぞれ水素であり、
R₂およびR₁₀は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₈はそれぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。

一部の実施形態において、本発明は、式A(XVI)によって表される化合物に関する。

一部の好ましい実施形態において、本発明は、式A(XVI)によって表される化合物に関し、
式中、R₁、R₃、R₄、R₉、R₁₁およびR₁₂は、それぞれ水素であり、
R₂およびR₁₀は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₈はそれぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。

一部の実施形態において、本発明は、式A(XVII)によって表される化合物に関する。

一部の好ましい実施形態において、本発明は、式A(XVII)によって表される化合物に関し、
式中、R₁、R₃、R₄、R₉、R₁₁およびR₁₂は、それぞれ水素であり、
R₂およびR₁₀は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₈はそれぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。

一部の実施形態において、本発明は、式A(XVIII)によって表される化合物に関する。

［式中、R₁〜R₂₀は、それぞれ独立に、水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する］

一部の好ましい実施形態において、本発明は、式A(XVIII)によって表される化合物に関し、
式中、R₁、R₃、R₄、R₉、R₁₁、R₁₂、R₁₇、R₁₉およびR₂₀は、それぞれ水素であり、
R₂、R₁₀およびR₁₈は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₇はそれぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂である。

本発明は、β-ラクタマーゼと、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)で表される1種または複数の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法に関する。

本発明は、細菌感染症、特にβ-ラクタム抗生物質に耐性の細菌感染症を治療する方法を提供する。本方法は、このような感染症に罹患した対象に、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)で表される1種または複数の化合物の有効量を投与する工程を含む。

本発明はまた、細菌感染症、特にβ-ラクタム抗生物質に耐性の細菌感染症を治療する方法を提供する。本方法は、このような感染症に罹患した対象に、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)で表される1種または複数の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質の有効量とを、1種または複数の他の抗菌剤と共にまたはそれを伴わず投与する工程を含む。

本発明はさらに、細菌耐性、特にβ-ラクタム抗生物質に対する耐性を克服する方法を提供する。本方法は、対象に、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)で表される1種または複数の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質の有効量とを、1種または複数の他の抗菌剤と共にまたはそれを伴わず、投与する工程を含む。

本発明はまた、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)で表される1種または複数の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII) で表される1種または複数の化合物と、β-ラクタム抗生物質および場合によって1種または複数の他の抗菌剤と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。

本発明は、下記式を有する化合物を提供する。
(HO)₂-B-T (A)
(式中、Bはホウ素を表し、
Tは、以下の構造のうち1つを有する。

[式中、R₁〜R₁₂は、それぞれ独立に
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である])

本発明の化合物は、以下の式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)および/またはA(XVIII)により特に記載される。

本発明は、β-ラクタマーゼを、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(IV)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)の1種または複数の化合物の有効量と接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法に関する。

本発明は、細菌感染症、特に、β-ラクタム抗生物質に耐性の細菌感染症を治療する方法を提供する。この方法は、その様な感染症に罹患している対象に、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)の1種または複数の化合物の有効量を投与することを含む。

本発明は、また、細菌感染症、特に、β-ラクタム抗生物質に耐性の細菌感染症を治療する方法を提供する。この方法は、その様な感染症に罹患している対象に、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)の1種または複数の化合物の有効量およびβ-ラクタム抗生物質の有効量を投与することを含む。

本発明は、さらに、細菌耐性、特にβ-ラクタム抗生物質に対する耐性を打破する方法を提供する。この方法は、対象に、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)の1種または複数の化合物の有効量およびβ-ラクタム抗生物質またはその他の抗菌剤の有効量を投与することを含む。

本発明は、また、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)の1種または複数の化合物および薬学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物を提供する。

本発明は、さらに、式A(I)、A(II)、A(III)、A(IV)、A(V)、A(VI)、A(VII)、A(VIII)、A(IX)、A(X)、A(XI)、A(XII)、A(XIII)、A(XIV)、A(XV)、A(XVI)、A(XVII)またはA(XVIII)の1種または複数の化合物、β-ラクタム抗生物質またはその他の抗菌剤および薬学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物を提供する。

式A(I)
第1の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(I)により表される。

［式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である］

第1の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁、R₃およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₅が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₆は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₆が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₇は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₇が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₈〜R₉はそれぞれ独立に水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
X,YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。

式A(I)により記載される非限定的な特定の化合物は、表1に列挙される。

式A(II)
第2の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(II)により表される。

［式中、R₁〜R₁₂は、それぞれ独立に水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する］。

第2の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁、R₃、R₄、R₉、R₁₁およびR₁₂は、それぞれ水素であり、
R₂およびR₁₀は、それぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₈はそれぞれ独立に水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。

式A(II)により記載される非限定的な特定の化合物は、表2に列挙される。

式A(III)
第3の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(III)により表される。

第3の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁、R₃およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₅が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₆は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、またはR₆が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₇は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいははR₇が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₈〜R₉はそれぞれ独立に水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
X,YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。

第3の実施形態の1つの特定の実施形態においては、本発明は、式A(III)により表される化合物に関し、
式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R₁=R₃=R₄=R₅=R₆=R₇=R₈=R₉=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R₂はNH₂、NO₂またはHではない。

第3の実施形態のその他の実施形態においては、本発明は、式A(III)により表される化合物に関し、
式中、R₁、R₃およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₅が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₆は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₆が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₇は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、またはR₇が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₈〜R₉はそれぞれ独立に水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、または任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
X,YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R₁=R₃=R₄=R₅=R₆=R₇=R₈=R₉=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R₂はNH₂、NO₂またはHではない。

式A(III)により記載される非限定的な特定の化合物は、表3に列挙される。

特に好ましい実施形態においては、化合物は、

である。
化合物：

(化合物F1001)は、コンビブロック社(Combi-Blocks, Inc. (サンジエゴ、カリフォルニア州、カタログ番号BB-2118))から入手できる。

化合物：

(化合物F1201)は、また、コンビブロック社(カタログ番号BB-2188))から入手できる。

式A(IV)
第4の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(IV)により表される。

［式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である］。

第4の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁、R₃およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₅が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₆は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₆が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₇は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₇が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₈〜R₉はそれぞれ独立に水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
X,YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。

第4の実施形態の1つの特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(IV)により表され、
式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=R₈=R₉=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R₇はCl、CN、OCH₃、NO₂、CF₃、HまたはCOOCH₃ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₇=R₈=R₉=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R₆はCN、NO₂またはCF₃ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₈=R₉=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R₆およびR₇は共に-CH=CH-CH=CH-ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₆=R₇=R₈=R₉=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R₅はOCOCH₃ではなく、
R₁=R₃=R₄=R₅=R₆=R₇=R₈=R₉=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R₂はCOOHではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₈=R₉=水素であり、R₆=Clであり、X=Y=Z=炭素である場合、R₇はClではない。

第4の実施形態の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、式A(IV)により表され
式中、R₁、R₃およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₅が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₆は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₆が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₇は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₇が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₈〜R₉はそれぞれ独立に水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、
あるいは任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
X,YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=R₈=R₉=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R₇はCl、CN、OCH₃、NO₂、CF₃、HまたはCOOCH₃ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₇=R₈=R₉=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R₆はCN、NO₂またはCF₃ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₈=R₉=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R₆およびR₇は共に-CH=CH-CH=CH-ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₆=R₇=R₈=R₉=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R₅はOCOCH₃ではなく、
R₁=R₃=R₄=R₅=R₆=R₇=R₈=R₉=水素であり、X=Y=Z=炭素である場合、R₂はCOOHではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₈=R₉=水素であり、R₆=Clであり、X=Y=Z=炭素である場合、R₇はClではない。

式A(V)
第5の実施態様においては、本発明の化合物は、式A(V)により表される。

［式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する］

第5の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂およびR₃はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₉はそれぞれ独立に水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。

第5の実施形態の1つの特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(V)により表され、式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
但し、R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=R₈=R₉=水素である場合、R₇はH、OHまたはC(CH₃)₃ではない。

第5の実施形態のその他の実施形態においては、
R₁およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂およびR₃はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₉はそれぞれ独立に水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
但し、R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=R₈=R₉=水素である場合、R₇はH、OHまたはC(CH₃)₃ではない。

式A(V)により記載される非限定的な特定の化合物は、表5に列挙される。

化合物：

(化合物F1002)は、コンビブロック社(カタログ番号BB-2114))から入手できる。

式A(VI)
第6の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(VI)により表される。

(化合物F1212)。

この化合物は、コンビブロック社(カタログ番号BB-2162))から入手できる。

式A(VII)
第7の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(VII)により表される。

(式中、Qは、酸素または単独電子対である)

化合物：

(化合物F1012)は、シグマ-アルドリッチ社(Sigma-Aldrich, Inc.(セントルイス、ミズーリ州、カタログ番号51221-4))から入手できる。

式A(VIII)
第8の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(VIII)により表される。

(化合物BB-1003)

化合物BB-1003は、コンビブロック社(カタログ番号BB-2119))から市販されている。

式A(XI)
第9の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(IX)により表される。

(化合物BB-1004)

化合物BB-1004は、コンビブロック社(カタログ番号BB-2623))から市販されている。

式A(X)
第10の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(X)により表される。

(化合物BB-1005)

化合物BB-1005は、コンビブロック社(カタログ番号BB-3052))から市販されている。

式A(XI)
第11の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XI)により表される。

［式中、R₁は水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)］

第11の実施形態の好ましい実施形態においては、R₁は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂である。

第11の実施形態の1つの特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XI)により表され、
式中、R₁はC_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)である。

第11の実施形態のその他の実施形態においては、R₁はフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂である。

式A(XI)により記載される非限定的な特定の化合物は、表6に列挙される。

式A(XII)
第12の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XII)により表される。

第12の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁、R₃およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅は
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₅が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₆は
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₆が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₇は
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₇が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₈〜R₉はそれぞれ独立に
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
X,YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。

式A(XII)により記載される非限定的な特定の化合物は、表7に列挙される。

式A(XIII)
第13の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XIII)により表される。

［式中、R₁〜R₁₂は、それぞれ独立に水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する］

第13の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁、R₃、R₄、R₉、R₁₁およびR₁₂は、それぞれ水素であり、
R₂およびR₁₀は、それぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₈はそれぞれ独立に水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。

式A(XIII)により記載される非限定的な特定の化合物は、表8に列挙される。

式A(XIV)
第14の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XIV)により表される。

［式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する］

第14の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁およびR₄はそれぞれ水素であり、
R₂およびR₃はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₉はそれぞれ独立に水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。

式A(XIV)により記載される非限定的な特定の化合物は、表9に列挙される。

式A(XV)
第15の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XV)により表される。

第15の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁、R₃、R₄、R₉、R₁₁およびR₁₂は、それぞれ水素であり、
R₂およびR₁₀は、それぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₈はそれぞれ独立に水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。

式A(XV)により記載される非限定的な特定の化合物は、表10に列挙される。

式A(XVI)
第16の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XVI)により表される。

第16の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁、R₃、R₄、R₉、R₁₁およびR₁₂は、それぞれ水素であり、
R₂およびR₁₀は、それぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₈はそれぞれ独立に水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。

式A(XVI)により記載される非限定的な特定の化合物は、表10Aに列挙される。

式A(XVII)
第17の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XVII)により表される。

式A(XVII)により記載される非限定的な特定の化合物は、表10Bに列挙される。

式A(XVIII)
第18の実施形態においては、本発明の化合物は、式A(XVIII)により表される。

［式中、R₁〜R₂₀は、それぞれ独立に水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは、1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する］

第18の実施形態の好ましい実施形態においては、
R₁、R₃、R₄、R₉、R₁₁、R₁₂、R₁₇、R₁₉およびR₂₀は、それぞれ水素であり、
R₂、R₁₀およびR₁₈は、それぞれ独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₇はそれぞれ独立に水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂である。

式A(XVIII)により記載される非限定的な特定の化合物は、表10Cに列挙される。

β-ラクタマーゼ
本発明の化合物は、あらゆるβ-ラクタマーゼを阻害するのに用いることができる。

β-ラクタマーゼは、β-ラクタム抗生物質を破壊し、その効果をなくしてしまう、内因性の細菌酵素である。

この名称は、β-ラクタム環を開裂させるその能力に由来する。多くのβ-ラクタマーゼの構造は原子レベルで知られており、タンパク質データベースにおいて入手できる。好ましくはβ-ラクタマーゼは、クラスA、B、CまたはDβ-ラクタマーゼである。それは、より好ましくは、クラスA(TEM)またはクラスC(AmpC)β-ラクタマーゼである。

塩および誘導体
活性化合物の種々の薬学的に許容し得る塩、エーテル誘導体、エステル誘導体、酸誘導体、および水溶解度を変化させる誘導体もまた、本発明に包含される。本発明は、本化合物の全ての個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその他の異性体をさらに含む。本発明はまた、この化合物の全ての多形体および溶媒和物、たとえば水和物および有機溶媒により形成されるものを含む。このような異性体、多形体および溶媒化合物は、本明細書中に提供されている開示に基づき、当該技術分野において公知の方法、たとえば位置特異的および/またはエナンチオ選択的合成および分割によって調製することができる。

化合物の好適な塩は、酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、または2-アセトキシ安息香酸により形成されるもの、サッカリンにより形成される塩、アルカリ金属塩、たとえばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩、および、有機または無機リガンドにより形成される塩、たとえば4級アンモニウム塩を含むが、これらに限定されない。

さらなる好適な塩は、本発明の化合物の酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチルニトレート、メチルサルフェート、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモエート(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩を含むが、これらに限定されない。

本明細書中に開示されている化合物のプロドラッグおよび活性代謝物質もまた、本発明の範囲内である。

プロドラッグは、代謝変化によって薬理学的に活性のある薬剤に変換される、薬理学的に不活性な化合物である。in vivoにおいて、プロドラッグは、天然に存在する酵素(1種または複数種)の作用を受けて、薬理学的に活性な剤の遊離をもたらす。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用の手順は、たとえば「Design of Prodrugs」、H. Bundgaard編、Elsevier、1985年に記載されている。

活性代謝物質は、対象に別の化合物を投与した後に、同化合物の代謝によって得られる化合物である。代謝物質は、当該技術分野でよく知られた技法によって特定することができる。

調剤および投与
好適な投薬形態は、経口投与、直腸内投与、舌下投与、粘膜投与、鼻内投与、眼投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、脊髄投与、髄腔内投与、関節内投与、動脈内投与、くも膜下投与、気管内投与、リンパ内投与および子宮内投与形態、ならびに活性成分の全身送達のための他の投薬形態を含むが、これらに限定されない。

このような医薬投薬形態を調製するためには、式(1)の前記化合物の1種または複数を、単独でまたはβ-ラクタム抗生物質と共に、薬学的担体と慣用の医薬配合技術によって密接に混合する。担体は、投与のための所望の剤形に依存して、多種多様な形態をとり得る。

経口投薬形態の組成物の調製においては、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。したがって、液体の経口製剤、たとえば、懸濁液、エリキシルおよび溶液のための好適な担体および添加物は、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、着色剤などを含む。固形経口製剤、たとえば、粉末、カプセルおよび錠剤のための好適な担体および添加物は、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む。投与が容易であるため、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態である。必要に応じて、錠剤は標準的な技法により糖衣錠または腸溶錠としてもよい。

非経口製剤については、担体は、通常無菌水を含むが、他の成分、たとえば、溶解性を補助する成分または保存のための成分を含んでもよい。注射用溶液は、適切な安定剤を用いて調製してもよい。

一部の用途においては、活性な剤を「ベクター化」された形態で、たとえば活性な剤をリポソームまたは他のカプセル媒体中にカプセル化することにより、または活性な剤を、たとえば、好適な生体分子、たとえば、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質および多糖類から選択されるものへ共有結合、キレート化、または配位結合することにより用いるのが有利な場合がある。

経口投与に適した製剤を用いた本発明の治療方法は、カプセル、カシェ、錠剤またはトローチなどの個別の単位として提示してもよい。任意に、水溶液、または非水性溶液中の懸濁液、たとえば、シロップ、エリキシル、エマルジョンまたはドラフト(draught)を用いてもよい。

錠剤は、任意に1種または複数の補助成分と共に、圧縮もしくは成形か、または湿式造粒によって作製してもよい。圧縮錠剤は、適切な機械で圧縮することにより調製することができ、活性剤は、たとえば粉末または顆粒などのフリーフロー形態であり、任意に結合剤、崩壊剤、滑剤、不活性な希釈剤、表面活性剤または放出剤(discharging agent)と混合されている。粉末状の活性化合物と好適な担体との混合物から構成される成形錠は、適切な機械で成形することによって作製することができる。

シロップは、活性化合物を糖(たとえばショ糖)の濃縮水溶液に加えることによって作製することができ、これに1種または複数種の任意の補助成分を添加することもできる。このような1種または複数種の補助成分としては、香味剤、適切な保存剤、糖の結晶化を遅延させる薬剤、および他の任意の成分の溶解性を増加させる薬剤、たとえば、グリセロールまたはソルビトールなどの多価アルコールを挙げることができる。

非経口投与に適した製剤は、通常活性化合物の無菌の水性調製物を含み、これは好ましくはレシピエントの血液と等張である(たとえば生理食塩水)。このような製剤は懸濁化剤および増粘剤、ならびに、化合物を血液成分または1個もしくはそれ以上の器官に標的化するように設計されたリポソームまたはその他の微粒子システムを含んでいてもよい。本製剤は、単位用量形態または多用量形態としてもよい。

非経口投与は、任意の好適な形態の全身送達、またはCNSへの直接送達を含んでもよい。投与は、たとえば静脈内、動脈内、髄腔内、筋肉内、皮下、筋肉内、腹内(たとえば腹腔内)などであってもよく、注入ポンプ(体外用もしくは埋め込み型)または所望の投与様式に適した任意の他の好適な手段によって行うことができる。

鼻腔用スプレー製剤および他の粘膜スプレー製剤(たとえば吸入可能な形態)は、活性化合物の精製水溶液を、保存剤および等張剤とともに含むことができる。このような製剤は、好ましくは、鼻粘膜または他の粘膜に適合したpHおよび等張状態に調整される。あるいは、これらは、ガス担体中に浮遊する微細に分割された固形粉末の形態であってもよい。このような製剤は、任意の好適な手段または方法、たとえばネブライザー、アトマイザー、定量吸入器などによって送達することができる。

直腸投与のための製剤は、カカオバター、硬化油脂または硬化脂肪カルボン酸(hydrogenated fatty carboxylic acid)などの適切な担体と共に座剤としてもよい。

経皮製剤は、活性な剤を、たとえば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースといったセルロース媒体などの揺変性またはゼラチン状担体中に組み込むことにより調製することができ、得られた製剤は、その後、装着者の皮膚への皮膚接触が安全であるように適合させた経皮デバイス中にパックされる。

上述の成分に加えて、この発明の製剤は、希釈剤、バッファー、香料、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、増粘剤、滑剤、保存剤(酸化防止剤を含む)などから選択される1種または複数の補助成分をさらに含んでもよい。

本発明の製剤には、即時放出、持続放出、遅延放出または当業者に知られた任意のその他の放出特性を有することができる。

β-ラクタム抗生物質
β-ラクタム抗生物質は抗菌活性を有し、かつβ-ラクタム構造を含む化合物である。いずれのβ-ラクタム抗生物質も好適である。多くの好適なβ-ラクタム抗生物質が知られている(たとえば、R. B. MorinおよびM. Gorin, M.編、Academic Press、New York、1982年、1〜3巻を参照)。これらは、セファロスポリン類(たとえばセファロチン)、ペニシリン類(たとえばアモキシシリン)、モノバクタム類(たとえばアズトレオナム)、カルバペネム類(たとえばイミペネム)、カルバセフェム類(ロラカルベフ)などを含むが、これらに限定されない。β-ラクタム抗生物質は、広範囲にわたる細菌感染症に対して有効である(耐性がない場合)。これらは、グラム陽性および/またはグラム陰性菌、たとえば、Staphylococcus属(たとえばStaphylococcus aureusおよびStaphylococcus epidermis)、Streptococcus属(たとえばStreptococcus agalactine、Streptococcus pneumoniaeおよびStreptococcus faecalis)、Micrococcus属(たとえばMicrococcus luteus)、Bacillus属(たとえばBacillus subtilis)、Listerella属(たとえばListerella monocytogenes)、Escherichia属(たとえばEscherichia coli)、Klebsiella属(たとえばKlebsiella pneumoniae)、Proteus属(たとえばProteus mirablisおよびProteus vulgaris)、Salmonella属(たとえばSalmonella typhosa)、Shigella属(たとえばShigella sonnei)、Enterobacter属(たとえばEnterobacter aerogenesおよびEnterobacter facium)、Serratia属(たとえばSerratia marcescens)、Pseudomonas属(たとえばPseudomonas aeruginosa)、Acinetobacter属(たとえばAcinetobacter anitratus)、Nocardia属(たとえばNocardia autotrophica)またはMycobacterium属(たとえばMycobacterium fortuitum)の細菌に起因するものを含む。好ましいβ-ラクタム抗生物質は、クラスAおよびクラスCβ-ラクタマーゼ酵素によって選択的に非活性化されるもの、たとえばアモキシシリン、ピペラシリン、アンピシリン、セフチゾキシム、セフォタキシム、セフロキシム、セファレキシン、セファクロール、セファロリジンおよびセフタジジムである。単独またはβ-ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせてのβ-ラクタム抗生物質の有効量および投与様式は、当該技術分野で知られているか、または当業者により実験によって決定され得る。

併用療法
本明細書中に開示された化合物は、上記の任意の治療方法を限定せずに含む、上記の任意の方法において、1種または複数の他の抗菌剤と組み合わせて用いることができる。本明細書中に開示された化合物と組み合わせて用いるために好ましい抗菌剤のクラスは、限定されることなく、上述のβ-ラクタム抗生物質、フルオロキノロン類、キノロン類、マクロライド類およびテトラサイクリン類である。フルオロキノロン類の例としては、限定することなく、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ノルフロキサシン、スパルフロキサシンおよびトロバフロキサシンが挙げられる。キノロン類の例としては、限定することなく、シノキサシン、ガレノキサシンおよびナリジキシン酸が挙げられる。マクロライド類の例としては、限定することなく、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシンおよびリンコマイシンが挙げられる。テトラサイクリン類の例としては、限定することなく、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびテトラサイクリンが挙げられる。

用語「組み合わせて」は、たとえば単一の病態の治療のための、2種(またはそれ以上)の活性な剤の併用を示す。本明細書中で用いられる場合、活性な剤は、組み合わせて単一の投薬形態で投与してもよく、別々の投薬形態で同時に投与してもよく、または、同一もしくは別々の日に、交互にもしくは順次投与される別々の投薬形態として投与してもよい。本発明の1つの好ましい実施形態においては、活性な剤は、組み合わせて単一の投薬形態で投与される。別の好ましい実施形態においては、活性な剤は、別々の投薬形態で投与される(たとえば、一方の量を変化させることが望ましいが、他方はそうではない場合)。単一の投薬形態は、病態の治療のために、さらなる活性な剤を含んでもよい。

以下の実施例は、本発明を例示するものであって限定するものではない。

(実施例1)
式A(I)における選択化合物の合成
一般的手順A:3-アリールオキシカルボニル-フェニルボロン酸の合成

一般的手順Aのステップ(i)において、塩化オキサリル(35μL、0.4mmol)を、(3-カルボキシル-5-ニトロフェニル)ボロン酸(42mg、0.2mmol)、1滴のDMFおよび5mLの無水CH₂Cl₂の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固して黄色固体の酸塩化物を得、これを更なる精製なしで使用した。

一般的手順Aのステップ(ii)において、5mLの無水CH₂Cl₂中の酸塩化物(0.2mmol、上記ステップ(i)から得られた)の溶液を、(Ia)、無水トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの無水CH₂Cl₂の氷***液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。次いで、25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO₃、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、次いで濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ステップ(ii)から生成された生成物は(Ib)である。

化合物(1a)(3-(4-ニトロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1a)を作るために、p-ニトロフェノール(21mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、42mg(84%収率)の3-(4-ニトロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸を得た。融点:205〜207℃。¹H-NMR (300MHz, d₆-DMSO): δ7.61〜7.66 [m, 2H, Ar-H]、8.30〜8.35 [m, 2H, Ar-H]、8.78〜8.89 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(1b)(3-(2-ニトロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1b)を作るために、o-ニトロフェノール(21mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、36mg(72%収率)の3-(2-ニトロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸を得た。融点:128〜130℃。¹H-NMR (300MHz, d₆-DMSO): δ7.52〜7.71 [m, 2H, Ar-H]、7.81〜7.94 [m, 1H, Ar-H]、δ8.13〜8.24 [m, 1H, Ar-H]、8.70〜8.93 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(1c)(3-(3-ニトロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1c)を作るために、m-ニトロフェノール(21mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、淡黄色結晶として、41mg(82%収率)の3-(3-ニトロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸を得た。融点:185〜187℃。¹H-NMR (300MHz, d₆-DMSO): δ7.72〜7.81 [m, 2H, Ar-H]、δ8.15〜8.29 [m, 2H, Ar-H]、8.76〜8.89 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(1d)(3-(4-メトキシフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1d)を作るために、p-メトキシフェノール(19mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色針状として、39mg(81%収率)の3-(4-メトキシフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸を得た。融点:67℃。¹H-NMR (300MHz, d₆-DMSO): δ3.74 [s, 3H, OCH₃]、6.93〜6.99 [m, 2H, Ar-H]、7.19〜7.24 [m, 2H, Ar-H]、8.72〜8.87 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(1e)(3-(4-エトキシカルボニルフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1e)を作るために、4-ヒドロキシ安息香酸エチル(25mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、51mg(94%収率)の所望の化合物を得た。融点:230〜232℃。¹H-NMR (400MHz, d₆-DMSO): δ1.31 [t, 2H, CH₂CH₃]、4.30 [q, 3H, CH₂CH₃]、7.50 [d, 2H, Ar-H]、8.05 [d, 2H, Ar-H]、8.78〜8.90 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(1f)(3-(2-オキソ-ベンゾ[1,3]オキサチオール-6-オキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1f)を作るために、6-ヒドロキシ-1,3-ベンズオキサチオール-2-オン(25mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、50mg(92%収率)の所望の化合物を得た。融点:145〜147℃。¹H-NMR (300MHz, d₆-DMSO): δ7.28〜7.36 [m, 1H, Ar-H]、7.56〜7.64 [m, 1H, Ar-H]、7.78〜7.86 [m, 1H, Ar-.H]、8.72〜8.86 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(1g)(3-(2-シアノフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1g)を作るために、2-ヒドロキシベンゾニトリル(18mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、43mg(92%収率)の所望の化合物を得た。融点:248〜250℃。¹H-NMR (400MHz, d₆-DMSO): δ7.48〜7.57 [m, 1H, Ar-H]、7.62〜7.69 [m, 1H, Ar-H]、7.78〜7.89 [m, 1H, Ar-H]、7.96〜8.01 [m, 1H, Ar-H]、8.83〜8.94 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(1h)(3-(2-クロロ-6-ニトロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1h)を作るために、2-クロロ-6-ニトロフェノール(26mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、黄色針状として、39mg(71%収率)の所望の化合物を得た。融点:179℃。¹H-NMR (300MHz, d₆-DMSO): δ7.54〜7.72 [m, 1H, Ar-H]、8.01〜8.24 [m, 2H, Ar-H]、8.65〜8.94 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(1i)(3-(2-エトキシカルボニル-フェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1i)を作るために、サリチル酸エチル(25mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、黄色半固体として、35mg(64%収率)の所望の化合物を得た。¹H-NMR(300MHz, d₆-DMSO): δ1.24 [t, 2H, CH₂CH₃]、4.31 [q, 3H, CH₂CH₃]、7.41〜7.57 [m, 2H, Ar-H]、7.81〜8.05 [m, 2H, Ar-H]、8.67〜8.93 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(1j)(3-(2-クロロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1j)を作るために、o-クロロフェノール(19mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、44mg(90%収率)の所望の化合物を得た。融点:138〜140℃。¹H-NMR (300MHz, d₆-DMSO): δ7.38〜7.78 [m, 4H, Ar-H]、8.71〜9.04 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(1k)(3-(2-メチルフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1k)を作るために、o-クレゾール(16mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、黄色粉末として、40mg(89%収率)の所望の化合物を得た。融点:175℃(分解)。¹H-NMR (300MHz, d₆-DMSO): δ2.17 [t, 3H, CH₃]、7.21〜7.40 [m, 3H, Ar-H]、8.15〜8.22 [m, 1H, Ar-H]、8.65〜8.91 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(1l)(3-(2-メトキシフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1l)を作るために、グアイアコール(19mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、黄色半固体として、44mg(92%収率)の所望の化合物を得た。¹H-NMR (300MHz, d₆-DMSO): δ3.69[s, 3H, OCH₃]、7.46〜8.03 [m, 4H, Ar-H]、8.64〜8.97 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(1m)(3-(3-メチルフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1m)を作るために、m-クレゾール(16mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、黄色半固体として、41mg(91%収率)の所望の化合物を得た。¹H-NMR (300MHz, d₆-DMSO): δ2.35 [t, 3H, CH₃]、7.79〜8.30 [m, 4H, Ar-H]、8.71〜8.91 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(1n)(3-(2,6-ジクロロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1n)を作るために、2,6-ジクロロフェノール(25mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、43mg(80%収率)の所望の化合物を得た。融点:167〜169℃。¹H-NMR (300MHz, d₆-DMSO): δ7.39〜7.44 [m, 1H, Ar-H]、7.52〜7.67 [m, 2H, Ar-H]、8.83 [t, 1H, Ar-H]、8.94〜8.96 [m, 2H, Ar-H]。

化合物(1o)(3-(2-フルオロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1o)を作るために、2-フルオロフェノール(17mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色針状として、39mg(85%収率)の所望の化合物を得た。融点:144〜146℃。¹H-NMR (400MHz, d₆-DMSO+D₂O): δ7.29〜7.53 [m, 4H, Ar-H]、8.80 [s, 1H, Ar-H]、8.89〜8.93 [m, 2H, Ar-H]。

化合物(1p)(3-(2,6-ジフルオロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1p)を作るために、2,6-ジフルオロフェノール(20mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、39mg(81%収率)の所望の化合物を得た。融点:124〜126℃。¹H-NMR (400MHz, d₆-DMSO+D₂O): δ7.23〜7.38 [m, 2H, Ar-H]、7.38〜7.48 [m, 1H, Ar-H]、8.81 [s, 1H, Ar-H]、8.86〜8.96 [m, 2H, Ar-H]。

化合物(1q)(3-(4-フルオロフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1q)を作るために、4-フルオロフェノール(17mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、41mg(89%収率)の所望の化合物を得た。融点:233〜235℃。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ7.21〜7.42 [m, 4H, Ar-H]、8.76 [s, 1H, Ar-H]、8.83〜8.95 [m, 2H, Ar-H]。

化合物(1r)(3-(4-ピリジルオキシカルボニル)-5-ニトロ-フェニルボロン酸)

化合物(1r)を作るために、4-ピリジノール(14mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、34mg(79%収率)の表題の化合物を得た。融点:165℃(分解)。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ7.43〜7.50 [m, 1H, Ar-H]、8.67〜8.72 [m, 1H, Ar-H]、8.77〜8.86 [m, 3H, Ar-H]、8.86〜8.97 [m, 1H, Ar-H]。

化合物(1s)(3-(2-クロロ-3-ピリジルオキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1s)を作るために、2-クロロ-3-ピリジノール(19mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、37mg(77%収率)の所望の化合物を得た。融点:146〜148℃。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ7.57〜7.63 [m, 1H, Ar-H]、8.05〜8.09 [m, 1H, Ar-H]、8.39〜8.43 [m, 1H, Ar-H]、8.81 [s, 1H, Ar-H]、8.89〜8.94 [m, 2H, Ar-H]。

化合物(1t)(3-フェノキシカルボニル-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1t)を作るために、フェノール(14mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色針状として、39mg(91%収率)の所望の化合物を得た。融点:139〜141℃。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ7.28〜7.34 [m, 3H, Ar-H]、7.44〜7.51 [m, 2H, Ar-H]、8.78 [s, 1H, Ar-H]、8.86〜8.92 [m, 2H, Ar-H]。

化合物(1u)(3-(2-ブロモフェノキシカルボニル)-5-ニトロ-フェニルボロン酸)

化合物(1u)を作るために、2-ブロモフェノール(26mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、49mg(90%収率)の所望の化合物を得た。融点:128〜130℃。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ7.26〜7.35 [m, 1H, Ar-H]、7.47〜7.56 [m, 2H, Ar-H]、7.76〜7.81 [m, 1H, Ar-H]、8.83〜8.94 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(1v)(3-(3-ボロノフェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1v)を作るために、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(21mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、32mg(64%収率)の所望の化合物を得た。融点:228〜230℃。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ7.30〜7.36 [m, 1H, Ar-H]、7.41〜7.47 [m, 1H, Ar-H]、7.60〜7.63 [m, 1H, Ar-H]、7.68〜7.73 [m, 1H, Ar-H]、8.76〜8.79 [m, 1H, Ar-H]、8.84〜8.90 [m, 2H, Ar-H]。

化合物(1w)(3-(2,4-ジクロロ-6-ニトロ-フェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1w)を作るために、2,4-ジクロロ-6-ニトロフェノール(80%)(39mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、52mg(87%収率)の所望の化合物を得た。融点:184〜186℃。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): 8.34〜8.38 [m, 1H, Ar-H]、8.82〜8.84 [m, 1H, Ar-H]、8.90〜8.91 [m, 1H, Ar-H]、8.94〜8.96 [m, 1H, Ar-H]。

化合物(1x)(3-(2,4-ジクロロ-6-ニトロ-フェノキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(1x)を作るために、5-クロロ-2-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェノール(43mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、51mg(71%収率)の所望の化合物を得た。融点:193℃。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ6.61〜6.94 [m, 3H, Ar-H]、7.15〜8.07 [m, 3H, Ar-H]、8.71〜8.76 [m, 1H, Ar-H]、8.84〜8.89 [m, 1H, Ar-H]、8.89〜8.96 [m, 1H, Ar-H]。

化合物(1y)(3-(2,4,6-トリクロロフェノキシカルボニル)-5-ニトロ-フェニルボロン酸)

化合物(1y)を作るために、2,4,6-トリクロロフェノール(30mg、0.15mmol)を、一般的手順Aのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、45mg(77%収率)の所望の化合物を得た。融点:217℃(分解)。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ7.24 [s, 2H, Ar-H]、8.77〜8.80 [m, 1H, Ar-H]、8.90〜8.96 [m, 2H, Ar-H]。

(実施例2)
式A(II)における選択化合物の合成
一般的手順B:3-ボロノ-5-ニトロ安息香酸1,4-フェニレンエステルの合成

一般的手順Bのステップ(i)において、塩化オキサリル(35μL、0.4mmol)を、(3-カルボキシル-5-ニトロフェニル)ボロン酸(42mg、0.2mmol)、1滴のDMFおよび5mLの無水CH₂Cl₂の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固して黄色固体の酸塩化物を得、これを更なる精製なしで使用した。

一般的手順Bのステップ(ii)において、5mLの無水THF中の酸塩化物(0.2mmol、上記ステップ(i)から得られた)の溶液を、0.075mmolの(IIa)、無水トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの無水THFの氷***液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。次いで、25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO₃、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化した。ステップ(ii)から生成された生成物は(IIb)である。

化合物(2a)(3-ボロノ-5-ニトロ安息香酸1,4-フェニレンエステル)

化合物(2a)を作るために、ヒドロキノン(9mg、0.075mmol)を、一般的手順Bのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、32mg(86%収率)の所望の化合物を得た。融点:271〜273℃。¹H-NMR (300MHz, d₆-DMSO+D₂O): δ7.43 [s, 4H, Ar-H]、8.79 [t, 1H, Ar-H]、8.84 [t, 1H, Ar-H]、8.86 [d, 1H, Ar-H]。

化合物(2b)(3-ボロノ-5-ニトロ安息香酸2-クロロ-1,4-フェニレンエステル)

化合物(2b)を作るために、クロロヒドロキノン(11mg、0.075mmol)を、一般的手順Bのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、31mg(78%収率)の所望の化合物を得た。融点:264〜266℃。¹H-NMR (300MHz, d₆-DMSO): δ7.46〜7.79 [m, 3H, Ar-H]、8.79 [d, 1H, Ar-H]、8.88〜8.92 [m, 2H, Ar-H]。

化合物(2c)(3-ボロノ-5-ニトロ安息香酸2-クロロ-1,4-フェニレンエステル)

化合物(2c)を作るために、テトラクロロヒドロキノン(19mg、0.075mmol)を、一般的手順Bのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、33mg(69%収率)の所望の化合物を得た。融点:252℃。¹H-NMR(300MHz, d₆-DMSO): δ8.71〜8.75 [m, 2H, Ar-H]、8.93〜8.99 [m, 4H, Ar-H]。

化合物(2d)(3-ボロノ-5-ニトロ安息香酸2-クロロ-1,4-フェニレンエステル)

化合物(2d)を作るために、t-ブチルヒドロキノン(12mg、0.075mmol)を、一般的手順Bのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、54mg(65%収率)の所望の化合物を得た。融点:104℃(分解)。¹H-NMR (300MHz, d₆-DMSO): δl.34[s, 9H, CH₃]、7.02〜7.27 [m, 3H, Ar-H]、8.79〜8.83 [m, 2H, Ar-H]、8.86〜8.92 [m, 4H, Ar-H]。

(実施例3)
式A(III)における選択化合物の合成
一般的手順C:3-アリールオキシカルボニル-フェニルボロン酸の合成

一般的手順Cのステップ(i)において、塩化オキサリル(35μL、0.4mmol)を、(3-カルボキシル-5-ニトロフェニル)ボロン酸(42mg、0.2mmol)、1滴のDMFおよび5mLの無水CH₂Cl₂の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固して黄色固体の酸塩化物を得、これを更なる精製なしで使用した。

一般的手順Cのステップ(ii)において、5mLの無水CH₂Cl₂中の酸塩化物(0.2mmol、上記ステップ(i)から得られた)の溶液を、(IIIa)、無水トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの無水CH₂Cl₂の氷***液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。次いで、25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO₃、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、次いで濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ステップ(ii)から生成された生成物は(IIIb)である。

化合物(3a)(3-(2,6-ジクロロベンジルオキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(3a)を作るために、2,6-ジクロロベンジルアルコール(27mg、0.15mmol)を、一般的手順Cのステップ(ii)により処理し、淡黄色半固体として、49mg(89%収率)の所望の化合物を得た。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ5.62 [s, 2H, Ar-CH₂]、7.26〜7.62 [m, 3H, Ar-H]、8.57〜8.95 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(3b)(3-(3-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(3b)を作るために、3-ニトロベンジルアルコール(23mg、0.15mmol)を、一般的手順Cのステップ(ii)により処理し、淡黄色粉末として、43mg(82%収率)の所望の化合物を得た。融点:142〜144℃。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ5.46 [s, 2H, Ar-CH₂]、7.65〜7.70 [m, 1H, Ar-H]、7.93〜7.97 [m, 1H, Ar-H]、8.09〜8.12 [m, 1H, Ar-H]、8.17〜8.21 [m, 1H, Ar-H]、8.62〜8.94 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(3c)(3-(3-クロロベンジルオキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(3c)を作るために、3-クロロベンジルアルコール(22mg、0.15mmol)を、一般的手順Cのステップ(ii)により処理し、白色粉末として、44mg(88%収率)の所望の化合物を得た。融点:91℃(分解)。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ5.41 [s, 2H, Ar-CH₂]、7.41〜7.61 [m, 4H, Ar-H]、8.62〜8.95 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(3d)(3-(3-ボロノベンジルオキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(3d)を作るために、3-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(23mg、0.15mmol)を、一般的手順Cのステップ(ii)により処理し、黄色半固体として、35mg(68%収率)の所望の化合物を得た。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ5.39 [s, 2H, Ar-CH₂]、7.27〜7.84 [m, 4H, Ar-H]、8.79〜8.90 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(3e)(3-(1-ナフタレンメトキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸)

化合物(3e)を作るために、1-ナフタレンメタノール(24mg、0.15mmol)を、一般的手順Cのステップ(ii)により処理し、黄色半固体として、31mg(59%収率)の所望の化合物を得た。¹H-NMR (300MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ5.88 [s, 2H, Ar-CH₂]、7.50〜8.24 [m, 7H, Ar-H]、8.601〜8.87 [m, 3H, Ar-H]。

化合物(3f)(3-(3-ボロノベンジルオキシカルボニル)-5-アミノフェニルボロン酸)

化合物(3f)を作るために、無水エタノール(10ml)中の3-(3-ボロノベンジルオキシカルボニル)-5-ニトロフェニルボロン酸(172mg、0.5mmol)を、ラネーニッケル(80mg)の存在下で4時間水素化した。触媒をろ過して除去し、溶媒を蒸発乾固し、次いで、残渣をエタノール/H₂Oから再結晶化し、淡黄色半固体として、60mg(38%収率)の所望の化合物を得た。¹H-NMR (300MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ5.25 [s, 2H, Ar-CH₂]、6.56〜6.97 [m, 2H, Ar-H]、7.15〜8.09 [m, 5H, Ar-H]。

化合物(3g)(3-(3-ボロノベンジルオキシカルボニル)-5-ヒドロキシルフェニルボロン酸)

化合物(3g)を作るために、3-(3-ボロノベンジルオキシカルボニル)-5-アミノフェニルボロン酸(31mg、0.1mmol)を、2mLの50%H₂SO₄中に懸濁し、-5℃で、1mLの水中のNaNNO₂(8mg、0.1mmol)の溶液で処理した。混合物をこの温度で1時間攪拌した後、水(10mL)を添加し、混合物を、ガスの放出が止むまで60℃に温めた。暗褐色溶液を酢酸エチルで2回抽出し、抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶剤を蒸発乾固し、次いで、残渣をメタノールから再結晶化し、淡黄色粉末として、10mg(32%収率)の所望の化合物を得た。融点:217℃(分解)。¹H-NMR (300MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ5.39 [s, 2H, Ar-CH₂]、7.07〜7.64 [m, 3H, Ar-H]、7.89〜8.27 [m, 4H, Ar-H]。

(実施例4)
式A(IV)における選択化合物の合成
化合物(4a)(3-(2-フルオロベンズアミド)-5-カルボキシルフェニルボロン酸)

化合物(4a)を作るために、2-フルオロベンゾイルクロライド(60μL、0.5mmol)を、3-アミノ-5-カルボキシルフェニルボロン酸(91mg、0.5mmol)および10mLの水中のNaHCO₃(105mg、1.25mmol)の氷***液に、30分間にわたって滴下した。反応混合物を0℃で1時間維持し、次いで、室温で一晩中攪拌した。次いで、10mLのエチルエーテルで2回抽出した。水溶液を1N水性HClで酸性化し、10mLの酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を水および飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化し、白色粉末として、94mg(62%収率)の所望の化合物を得た。融点:224〜225℃。¹H-NMR (300MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ7.21〜7.38 [m, 2H, Ar-H]、7.48〜7.72 [m, 2H, Ar-H]、8.12〜8.33 [m, 3H, Ar-H]。

(実施例5)
式A(XI)における選択化合物の合成
化合物(5a)(3-アミノ-5-カルボキシルフェニルボロン酸)

化合物(5a)を作るために、無水エタノール(5ml)中の3-カルボキシル-5-ニトロフェニルボロン酸(422mg、2mmol)を、ラネーニッケル(150mg)の存在下で6時間水素化した。触媒をろ過して除去し、溶媒を蒸発乾固し、次いで、残渣を水から再結晶化し、淡黄色粉末として、257mg(71%収率)の所望の化合物を得た。融点:210〜212℃(参考融点:212〜214℃)。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ7.06 [s, 1H, Ar-H]、7.16 [s, 1H, Ar-H]、7.55 [s, 1H, Ar-H] (Torssell, K.; Meyer, H.; Zacharias, B. Arkiv Kemi 1957年、10、497〜505頁)。

(実施例6)
式A(XII)における選択化合物の合成
化合物(6a)(3-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルオキシ)フェニルボロン酸)

化合物(6a)を作るために、5mLの乾燥THF中の2,6-ジクロロベンゾイルクロライド(29μL、0.2mmol)の溶液を、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(21mg、0.15mmol)、乾燥トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの乾燥THFの氷***液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO₃、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、次いで、濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色粉末として、38mg(81%収率)の所望の化合物を得た。融点:238℃(分解)。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ7.08〜7.19 [m, 1H, Ar-H]、7.22〜7.30 [m, 1H, Ar-H]、7.22〜7.30 [m, 1H, Ar-H]、7.42〜7.50 [m, 1H, Ar-H]、7.54〜7.60 [m, 1H, Ar-H]、7.60〜7.68 [m, 2H, Ar-H]、7.73〜7.78 [m, 3H, Ar-H]。

(実施例7)
式A(XIII)における選択化合物の合成
化合物(7a)4-ボロノ-2-フルオロ安息香酸2-クロロ-1,4-フェニレンエステル

ステップ(i)において、塩化オキサリル(35μL、0.4mmol)を、3-フルオロ-4-カルボキシルフェニルボロン酸(37mg、0.2mmol)、1滴のDMFおよび5mLの乾燥CH₂Cl₂の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固して黄色固体の酸塩化物を得、これを更なる精製なしでステップ(ii)において使用した。

ステップ(ii)において、5mLの乾燥THF中の上記の酸塩化物(0.2mmol、ステップ(ii)から得られた)の懸濁液を、クロロヒドロキノン(11mg、0.075mmol)、無水トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの無水THFの氷***液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO₃、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、次いで濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粉末として、26mg(74%収率)の所望の化合物を得た。融点:228〜230℃。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ6.52〜6.55 [m, 1H, Ar-H]、6.68〜6.76 [m, 2H, Ar-H]、6.94〜7.06 [m, 1H, Ar-H]、7.21〜7.34 [m, 1H, Ar-H]、7.57〜7.78 [m, 3H, Ar-H]、7.99〜8.11 [m, 1H, Ar-H]。

(実施例8)
式A(XIV)における選択化合物の合成
化合物(8a)(4-(2-クロロ-6-ニトロフェノキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸)

ステップ(ii)において、5mLの乾燥THF中の上記の酸塩化物(0.2mmol)の懸濁液を、2-クロロ-6-ニトロフェノール(26mg、0.15mmol)、乾燥トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの乾燥THFの氷***液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO₃、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粉末として、40mg(79%収率)の所望の化合物を得た。融点:174〜175℃。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ7.61〜7.36 [m, 1H, Ar-H]、7.71〜7.74 [m, 1H, Ar-H]、7.77〜7.79 [m, 1H, Ar-H]、8.07〜8.11 [m, 2H, Ar-H]、8.18〜8.21 [m, 2H, Ar-H]。

(実施例9)
式A(XV)における選択化合物の合成
化合物(9a)(3-ボロノ-5-ニトロ安息香酸1,3-フェニレンエステル)

ステップ(i)において、塩化オキサリル(35μL、0.4mmol)を、3-カルボキシル-5-ニトロフェニルボロン酸(42mg、0.2mmol)、1滴のDMFおよび5mLの乾燥CH₂Cl₂の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固して黄色固体の酸塩化物を得、これを更なる精製なしでステップ(ii)において使用した。

ステップ(ii)において、5mLの乾燥THF中の上記の酸塩化物(0.2mmol)の溶液を、レゾルシノール(9mg、0.075mmol)、乾燥トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの乾燥THFの氷***液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO₃、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粉末として、26mg(70%収率)の所望の化合物を得た。融点:134℃(分解)。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ6.14〜6.18 [m, 2H, Ar-H]、7.33〜7.45 [m, 2H, Ar-H]、8.75〜8.82 [m, 2H, Ar-H]、8.85〜8.90 [m, 4H, Ar-H]。

(実施例10)
式A(XVI)における選択化合物の合成
化合物(10a)(3-ボロノ-5-ニトロ安息香酸1,2-ベンゼンジメタノールエステル)

ステップ(i)において、塩化オキサリル(35μL、0.4mmol)を、(3-カルボキシル-5-ニトロフェニル)ボロン酸(42mg、0.2mmol)、1滴のDMFおよび5mLの乾燥CH₂Cl₂の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固して黄色固体の酸塩化物を得、これを更なる精製なしでステップ(ii)において使用した。

ステップ(ii)において、5mLの乾燥THF中の上記の酸塩化物(0.2mmol、ステップ(ii)から得られた)の懸濁液を、1,2-ベンゼンジメタノール(10mg、0.075mmol)、無水トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの無水THFの氷***液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO₃、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、次いで、濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粉末として、21mg(53%収率)の所望の化合物を得た。融点:142℃(分解)。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ5.64 [s, 4H, CH₂]、6.14〜6.18 [m, 2H, Ar-H]、7.33〜7.45 [m, 2H, Ar-H]、8.77〜8.84 [m, 2H, Ar-H]、8.87〜8.93 [m, 4H, Ar-H]。

(実施例11)
式A(XVII)における選択化合物の合成
化合物(11a)(1,4-ベンゼンジカルボン酸,ジ3-ボロノフェニルエステル)

化合物(11a)を作るために、5mLの乾燥THF中のテレフタロイルクロライド(21mg、0.1mmol)の溶液を、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(21mg、0.15mmol)、乾燥トリエチルアミン(28μL、0.2mmol)および10mLの乾燥THFの氷***液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO₃、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、次いで、濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色粉末として、16mg(51%収率)の所望の化合物を得た。融点:214℃(分解)。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ7.28〜7.34 [m, 2H, Ar-H]、7.38〜7.46 [m, 2H, Ar-H]、7.59〜7.63 [m, 2H, Ar-H]、7.68〜7.73 [m, 2H, Ar-H]、8.30 [s, 4H, Ar-H]。

(実施例12)
式A(XVIII)における選択化合物の合成
化合物(12a)(トリス(3-ボロノ-5-ニトロ安息香酸),1,3,5-トリヒドロキシベンゼンエステル)

ステップ(i)において、塩化オキサリル(79μL、0.9mmol)を、(3-カルボキシル-5-ニトロフェニル)ボロン酸(95mg、0.45mmol)、1滴のDMFおよび10mLの乾燥CH₂Cl₂の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固して黄色固体の酸塩化物を得、これを更なる精製なしでステップ(ii)において使用した。

ステップ(ii)において、5mLの乾燥THF中の上記の酸塩化物(0.2mmol、ステップ(ii)から得られた)の懸濁液を、フロログルシノール(13mg、0.1mmol)、無水トリエチルアミン(42μL、0.3mmol)および10mLの無水THFの氷***液に滴下した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、蒸発乾固した。25mLの酢酸エチルに溶解し、1Nの水性HCl、10%の水性NaHCO₃、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、次いで、濃縮した。残渣を、MeOH-酢酸エチル(1:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粉末として、17mg(24%収率)の所望の化合物を得た。融点:274℃(分解)。¹H-NMR (400MHz, 5% D₂O、d₆-DMSO中): δ7.46 [s, 1H, Ar-H]、8.72〜8.76 [m, 1H, Ar-H]、8.78〜8.86 [m, 2H, Ar-H]。

(実施例13)
阻害試験
TEM-1β-ラクタマーゼの阻害は、分光光度法で決定された。続いて、β-ラクタマーゼ活性は、ニトロセフィン、486nmでの[3-(2,4-ジニトロスチリル)-(6R,7R)-7-(2-チエニルアセトアミド)-セフ-3-エム-4-カルボン酸,E-異性体]、(Calbiochem, San Diego, CA, USA)の加水分解を測定することにより決定された。阻害試験は、25℃で、50mMリン酸ナトリウム、5%DMSO、pH7.0において行われた。酵素濃度は、167μMの基質および変動阻害剤濃度を伴い、5nMに保持された。阻害剤は酵素に添加され、基質の添加前に10分間培養された。阻害剤の阻害定数(K_j)は、阻害剤の量を増加させた時の基質の加水分解速度を測定することにより、所望の温度および溶剤条件において得られる。
表11は、上述の阻害試験を使用して得られた本発明の化合物のβ-ラクタマーゼ阻害データを示す。括弧内のK_i値は、ラインウエーバー-バーク(Lineweaver-Burke)分析から得られた。

(実施例14)
阻害剤の結合エネルギー特性
本発明の化合物のβ-ラクタマーゼへの結合は、また、等温滴定熱量計で測定された。等温滴定熱量計は、阻害剤の結合親和力を測定するだけでなく、結合に対するエンタルピーおよびエントロピー成分も分析し、したがって、結合反応において含まれる力の同定を可能にする。一般的に、好ましいエンタルピー変化により特徴付けられる結合反応は、阻害剤が、目標との強力な相互反応を確立するのに対して、好ましくない結合エンタルピーにより特徴付けられる阻害剤は、非特異的疎水性相互作用、即ち、目標に対する強力な引力よりもむしろ水を逃がすための傾向により動かされることを示す(Velazquez-Campoy et al., (2001年) Arch. Biochim. Biophys. 390, 169〜175頁; およびOhtake et al., (2002年) Protein Science 11, 1908〜1916頁)。

これらの実験は、阻害試験と併せて、この開示において同定された化合物が、好ましい結合エンタルピーで野生型および薬物耐性ベータラクタマーゼに結合することを示す。これは、薬物耐性突然変異および天然の遺伝子多形に対する極端に高い親和性および低い感受性の達成を促進するので、更なる最適化の観点から極めて重要な特徴である。

(実施例15)
クラブラン酸耐性突然変異体に対する活性
上で検討された通り、β-ラクタムベースのβ-ラクタマーゼ阻害剤の使用は、現在、臨床使用(クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム)においてベータラクタマーゼにより効果的に阻害されないベータラクタマーゼ酵素の突然変異型を運ぶ感染性微生物の出現をもたらした(Bonomo et al., 1997年)。3つの最も重要な突然変異体は、M69I、R244SおよびE104Kである。突然変異体M69IおよびR244Sは、臨床的に使用されるベータラクタマーゼ阻害剤の親和性を顕著に低くするのに対して、突然変異体E104Kは、それらの分子の親和性に直接的効果を有さないが、拡大スペクトル抗生物質の加水分解速度を増加する。本発明の化合物は、表13において示される通り、これらの突然変異体に対してテストされた。表13において示される通り、既存の臨床阻害剤は、1桁〜2桁を超える大きさで効力を失うのに対して、本発明の化合物は、野生型および薬物耐性突然変異体に対して等しい効力を維持し、多くの場合において、薬物耐性突然変異体に対して良好な効力を示す。

(実施例16)
抗菌性試験における抗生物質効力の回復
以下の4つの化合物、

が、3つの異なる菌株に対してテストされた。

(1)メチシリン耐性黄色ブドウ球菌ATCC33591(MRSA-ATCC)。この菌株は、ATCC(American Type Culture Collection、Manassas、メリーランド州)から得たものである。
(2)Stanford University Hospital Clinical Microbiology/Virology Laboratory (MRSA-SU)からのメチシリン耐性黄色ブドウ球菌。この菌株は、血液培養から単離され、ナフシリンおよびオキサシリンに対して耐性であることが分かった。その様なブドウ球菌は、全てのペニシリンおよび全てのセファロスポリン、さらに、全てのβ-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ(アンピシリン/スルバクタム、アモキシシリン/クラブラン酸、ピペラシリン/タゾバクタムを含む)、イミペネムおよびメロペネムに対して耐性である。
(3)メチシリン耐性黄色ブドウ球菌ATCC25923(MRSA)。この菌株は、ATCCから得たもので、対照として使用された。

オキサシリン(Lot# 11OK1041)は、シグマ社(Sigma Chemical Company、セントルイス、ミズーリ州)から購入された。

実験的手順
テスト生物の培養および管理

菌株は、ATCCにより推奨される手順により、または日常使用される手順により処理された。それぞれの生物の単独コロニーは、純粋な作業ブイヨンを生成するために精製用に選定された。それぞれの実験の前に、それぞれの菌株は、新鮮なミュラー-ヒントン(Mueller-Hinton)寒天プレート(MHA)上で継代培養された。

接種材料
MIC試験のための接種材料は、1つのコロニーの極めて小さな部分を、MHAプレートから、推定細胞密度が約10⁷コロニー形成単位(CFU)/mlであった2mlのミュラー-ヒントンブイヨン(MHB)に移すことによって調製された。この細胞懸濁液は、次いで、2mlの細胞懸濁液を18mlのMHBに移すことによってさらに10倍(10⁶CFU/mlまで)に希釈された。この希釈細胞懸濁液の50μlを50μlの成長媒体に添加することによって、所望の細胞密度、即ち、約5x10⁴CFU/ウェル、または5x10⁵CFU/mlが生成した。

ブイヨンの微量希釈手順
オキサシリンのMIC値は、National Committee of Clinical Laboratory Standards (NCCLS, 2000)により推奨されるブイヨンの微量希釈手順を使用して決定された。この手順は、任意の阻害剤が抗菌活性を示したかどうかを決定するのにも使用された。

オキサシリンでのMIC試験
MIC実験は、MHBを使用して、96-ウェルのマイクロタイタープレートにおいて2通りで行われた。2.6mg/0.5mlの貯蔵溶液は、ジメチルスルホキシド(DMSO)において調製された。合計8回の2倍連続希釈は、DMSOで行われた。使用された初期オキサシリン投与量(μg/ml)は、64、32、16、8、4、2、1および0.5であった。投与量は、実際のMIC値を確立するために、必要に応じて、確認実験において調整された。

96ウェルのマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに対して、47.5μlのMHBが添加された。2.5μlの容量のそれぞれの希釈オキサシリンが、媒体を含む適当なウェルに移された。無菌の対照ウェル以外の全てのウェルは、50μlの希釈細胞懸濁液で接種され、100μlの最終容量および5x10⁴CFU/ウェルの最終細胞密度を得た。無菌の対照ウェルにおける容量は、MHBで100μlに調整された。無菌のピペットチップは、各ウェルの内容物を混合するのに使用された(1チップが、同じカラムにおいて低濃度から高濃度に持って行くために使用された)。マイクロタイタープレートは蓋で覆われ、大きなストラタジェンビッグブループレート(Stratagene Big Blue plate)(Cat. #400041)に置かれた。水道水で湿潤された4つの大きな雑巾(kimwipe)が、媒体の蒸発を防ぐためにストラタジェンプレートの端近くに置かれた。マイクロタイタープレートは、少なくとも24時間、35℃で培養された。次いで、プレートは、各ウェルにおける成長に対して評価された。対照は、無菌媒体および負対照(媒体および細菌のみ)を含んでいた。

本発明の化合物でのMIC試験
本発明の化合物の抗菌活性を決定するために使用された手順は、貯蔵溶液の調製以外は、上述のブイヨンの微量希釈手順と同じであった。40.96mg/0.5mlの濃度の貯蔵溶液は、それぞれの化合物に対してDMSOにおいて調製された。合計8回の2倍希釈がDMSOにおいて行われた。2.5μlの容量のそれぞれの希釈が、適当なウェルに配達された。初期投与量(μg/ml)は、512、256、128、64、32、16、8および4であった。

MIC決定のための基準
数字コードは、以下に示される様に、成長の範囲を評価するために使用された。

0: 成長なし。
1: 僅かに目に見える程度(かすかな)の成長。
2: かなりの成長であるが、負の溶媒対照よりも少ない。
3: 成長が、負の溶媒対照と同等。

目に見える成長が観察されない最低投与量は、MIC値であると決定された。

マトリックス系
MRSA菌株のオキサシリン耐性についての本発明の4つの化合物の効果が、マトリックス系を使用して決定された。β-ラクタマーゼ阻害剤は、オキサシリンの11までの濃度に対して5投与量でテストされた。使用されたオキサシリンおよび阻害剤の最大投与量は、使用された任意の菌株に対して細菌性毒素のない512μl/mlの高い投与量でテストされた化合物FL203以外は、MIC値を超える少なくとも1つの投与量であった。96-ウェルのマイクロタイタープレートは、マトリックス系のために使用された。手順は、オキサシリンおよびβ-ラクタマーゼ阻害剤のそれぞれの1つが、テスト生物の添加の前にウェルにそれぞれ2.5μl添加された以外は、MIC決定のための上述の手順と同じであった。

結果および検討
オキサシリンおよび4つの化合物のMIC評価

MIC試験は、オキサシリンおよび4つの化合物で行われた。それぞれの化合物は、次の8つの投与量(μg/ml)でテストされた:512、256、128、64、32、16、8および4。オキサシリンは、次の8つの投与量(μg/ml)でテストされた:64、32、16、8、4、2、1および0.5。得られたMIC値は、表14において作表された。これらのMICデータは、これらの4つの化合物が抗菌活性を有することを示す。

マトリックス研究: MRSA-ATCCと、オキサシリンおよび化合物FL201

結果を表15に示す。

マトリックス研究: MRSA-ATCCと、オキサシリンおよび化合物F1202

結果を表16に示す。

マトリックス研究: MRSA-SUと、オキサシリンおよび化合物FL201

結果を表17に示す。

マトリックス研究: MRSA-SUと、オキサシリンおよび化合物FL202

結果を表18に示す。

(実施例17)
TEM-1およびAmp-Cβ-ラクタマーゼに対する活性の比較
材料および方法
Amp-Cβ-ラクタマーゼ(受託番号P00811)に対する遺伝子は、大腸菌K12株W3110(American Type Culture Collection, Rockville, MD)から得た。大腸菌は培養され、プラスミド(F-lacIq lacPL8 ampC::lamdacI+)は、キアゲン(Qiagen)(Valencia、カリフォルニア州)ミニプレップを経由して単離された。Amp Cに対する遺伝子は、ポリメラーゼ連鎖反応を経由して2つの断片において増幅され、結紮され、アガロースゲル電気泳動法で精製された。結紮された遺伝子は、TOPO反応を経由してpET200ベクター中に挿入された(Invitrogen, Carlsbad, CA)。正確な遺伝子およびプラスミド配列は、標準DNA解読により検証された。

BL21(DE3)(Invitrogen)細胞は、調製されたプラスミドと共に熱ショックにより形質転換された。これらの細胞は、37℃で、0.8のOD₆₀₀まで培養された。イソプロピルチオガラクトシド(IPTG)は、1mMまで添加され、培養温度は25℃まで低下し、細胞はさらに18時間培養された。18時間後、大腸菌は遠心分離でペレット化され、放棄された。成長媒体は濃縮され、100mMトリス、pH7.0に対して透析された。この溶液は、平衡化Q-樹脂カラムに通され、過剰の100mMトリス、pH7.0で洗浄された。AmpCは溶出され、純度は、SDS-PAGEにより>95%であることが分かった。

β-ラクタマーゼの競合阻害は、バリアン(Varian)(Walnut Creek、カリフォルニア州)カリー(Cary)100UV-可視分光光度計を使用して分光光度法で決定された。続いて、β-ラクタマーゼ活性は、ニトロセフィン、486nmでの[3-(2,4-ジニトロスチリル)-(6R,7R)-7-(2-チエニルアセトアミド)-セフ-3-エム-4-カルボン酸,E-異性体](Calbiochem、サンジエゴ、カリフォルニア州)の加水分解を測定することにより決定された。阻害試験は、25℃で、50mMリン酸ナトリウム、5%DMSO、pH7.0において行われた。一般的なβ-ラクタマーゼ製剤は、50〜150/s^-1のニトロセフィン基質を加水分解する。これらの条件下で、AmpCβ-ラクタマーゼに対するK_Mは250μMであり、k_catは975/s^-1である。ペニシリンG(Sigma, St.Louis, MO)は、また、K_Mおよびk_catを決定するために基質として使用された。

ラインウエーバー-バークプロット(lineweaver-Burk plot)は、阻害機構を決定するために使用され、いくつかの化合物は、競合的に阻害することが分かった。化合物阻害定数の決定のために、タンパク質は、167μMでのニトロセフィン基質および変動阻害剤濃度を伴い、5nMに保持された。阻害剤は、タンパク質に添加され、基質の添加前に10分間培養された。阻害定数は、阻害剤濃度の増加に伴うβ-ラクタマーゼ活性の喪失を測定し、データを競合阻害のための標準式に適合させることにより決定された。

等温滴定熱量測定は、高精度VP-ITC滴定熱量計(Microcal Inc.、Northampton、マサチューセッツ州)で行われた。β-ラクタマーゼ溶液は、15〜25μMの範囲のβ-ラクタマーゼ濃度および300〜1000μMの範囲の阻害剤濃度で、50mMリン酸ナトリウム、2%DMSO、pH7.0において阻害剤で滴定された。それぞれの注入から発生した熱は、熱量計信号を積算することにより得られた。結合熱は、反応熱および阻害剤希釈熱との差として得られた。データは、オリジン7.0(Origin)(OriginLab Corporation、Northampton、マサチューセッツ州)を使用して分析された。

これらの方法は、また、β-ラクタマーゼの組み換えTEM-1変異体を発現させ、試験するためにも使用することができる。

結果
天然基質、ペニシリンGおよび化学的に利用可能な基質、ニトロセフィンの消化の反応速度測定は、表19において示される。k_cat/K_M、即ち、触媒的効率の測定値は、ニトロセフィンに代わる基質としてペニシリンGでより大きい。

フェニル-ボロン酸は、TEM-1およびAmpCβ-ラクタマーゼに対して阻害活性を有する。ラインウエーバー-バーク阻害プロットは、競合阻害を示す。阻害活性に対する化合物のスクリーニングは、高ナノモルから低マイクロモルの範囲において阻害活性を伴ういくつかの化合物を示した。等温滴定熱量測定は、AmpCβ-ラクタマーゼへの結合の熱力学的特性を決定するために行われた。テストされた殆どの化合物は、エンタルピー的貢献の大きさが化合物間において大幅に変動するものの、好ましいエンタルピー的貢献を伴って結合した。いくつかの化合物はnM親和力で結合した。

Amp-Cに対して最大の阻害活性および結合の熱力学的成分を持つ化合物は表20において示される。また、β-ラクタマーゼ変異体TEM-1に対して得られた結果も示される。

本発明は、本明細書において記載された特定の実施形態による範囲に限定されるものではない。実際に、本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変更は、前述の記載および添付の図から当業者には明らかになる。その様な変更は、添付の特許請求の範囲内に入るものである。

特許、特許出願、プロトコールおよび様々な刊行物を含めた多くの参考文献は、本発明の記述において引用され検討される。その様な参考文献の引用および/または検討は、単に本発明の記述を明確にするために用意されるものであって、いずれのその様な参考文献も、本明細書において記載された本発明の「先行技術」であることを是認するものではない。本明細書において引用されかつ検討された全ての参考文献は、それぞれの参考文献が参照として個々に組み込まれた様に、それらの全体においてかつ同じ内容に対して参照として本明細書に組み込まれる。

Claims

細菌感染症を治療する方法であって、下記式(A)を有する化合物の有効量を、前記の感染症に罹患した対象に投与する工程を含む方法。
(HO)₂-BT (A)
［式中、Bはホウ素を意味し、
Tは以下の構造のうち1つを有する。

{式中、R₁〜R₁₂はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、2,4-ジクロロフェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合する場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
Qは、酸素または孤立電子対である。}]
下記式A(I)を有する化合物。

［式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合する場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。］
R₁、R₃およびR₄が、それぞれ水素であり、
R₂が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅が、
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、2,4-ジクロロフェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₅が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₆が、
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₆が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂-CH₂-O-を形成し、
R₇が、
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₇が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₈〜R₉が、それぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素である、請求項2に記載の化合物。
β-ラクタマーゼと、請求項2に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項2に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項2に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
請求項2に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
請求項2に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
請求項2に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
下記式A(II)によって表される化合物。

［式中、
R₁〜R₁₂は、それぞれ独立に、水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。］
R₁、R₃、R₄、R₉、R₁₁およびR₁₂が、それぞれ水素であり、
R₂およびR_1Oが、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₈が、それぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する、請求項10に記載の化合物。
β-ラクタマーゼと、請求項10に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項10に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項10に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
請求項10に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
請求項10に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
請求項10に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
下記式A(III)によって表される化合物。

［式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である］
R₁〜R₉が、それぞれ独立に
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R₁=R₃=R₄=R₅=R₆=R₇=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₂はNH₂、NO₂、またはHではない、請求項18に記載の化合物。
R₁、R₃およびR₄が、それぞれ水素であり、
R₂が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅が、
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₅が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₆が、
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₆が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₇が、
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₇が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₈〜R₉が、それぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R₁=R₃=R₄=R₅=R₆=R₇=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₂はNH₂、NO₂、またはHではない、請求項18に記載の化合物。
β-ラクタマーゼと、請求項18に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項18に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項18に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
請求項18に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
請求項18に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
請求項18に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
下記式A(IV)によって表される化合物。

［式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。］
R₁、R₃およびR₄が、それぞれ水素であり、
R₂が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅が、
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₅が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₆が、
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₆が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂-CH₂-O-を形成し、
R₇が、
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₇が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₈〜R₉が、それぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素である、請求項27に記載の化合物。
R₁〜R₉が、それぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、
存在せず、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₇はCl、CN、OCH₃、NO₂、CF₃、HまたはCOOCH₃ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₇=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₆はCN、NO₂またはCF₃ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₆およびR₇は共に-CH=CH-CH=CH-ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₆=R₇=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₅はOCOCH₃ではなく、
R₁=R₃=R₄=R₅=R₆=R₇=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₂はCOOHではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₈=R₉=水素、R₆=Cl、X=Y=Z=炭素である場合、R₇はClではない、請求項27に記載の化合物。
R₁、R₃およびR₄が、それぞれ水素であり、
R₂が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅が、
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₅が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₆が、
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₆が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂-CH₂-O-を形成し、
R₇が、
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₇が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₈〜R₉が、それぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素であり、
但し、R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₇はCl、CN、OCH₃、NO₂、CF₃、HまたはCOOCH₃ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₇=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₆はCN、NO₂またはCF₃ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₆およびR₇は一緒に-CH=CH-CH=CH-ではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₆=R₇=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₅はOCOCH₃ではなく、
R₁=R₃=R₄=R₅=R₆=R₇=R₈=R₉=水素、X=Y=Z=炭素である場合、R₂はCOOHではなく、
R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₈=R₉=水素、R₆=Cl、X=Y=Z=炭素である場合、R₇はClではない、請求項27に記載の化合物。
β-ラクタマーゼと、請求項27に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項27に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項27に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
請求項27に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
請求項27に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
請求項27に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
下記式A(V)によって表される化合物。

［式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に、水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルを表す)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。］
R₁およびR₄が、それぞれ水素であり、
R₂およびR₃が、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₉が、それぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する、請求項37に記載の化合物。
R₁〜R₉が、それぞれ独立に、水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルを表す)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
但し、R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=R₈=R₉=水素である場合、R₇はH、OHまたはC(CH₃)₃ではなく、
第5の実施形態の別の実施形態においては、
R₁およびR₄が、それぞれ水素であり、
R₂およびR₃が、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₉が、それぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
但し、R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=R₈=R₉=水素である場合、R₇はH、OHまたはC(CH₃)₃ではない、請求項37に記載の化合物。
β-ラクタマーゼと、請求項37に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項37に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項37に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
請求項37に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
請求項37に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
請求項37に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
下記式A(VI)によって表される化合物。
β-ラクタマーゼと、請求項46に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項46に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項46に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
請求項46に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
請求項46に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
請求項46に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
下記式A(VII)によって表される化合物。

(式中、Qは、酸素または孤立電子対である。)
β-ラクタマーゼと、請求項53に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項53に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項53に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
請求項53に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
請求項53に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
請求項53に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
下記式A(VIII)によって表される化合物。
β-ラクタマーゼと、請求項60に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項60に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項60に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
請求項60に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
請求項60に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
請求項60に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
下記式A(IX)によって表される化合物。
β-ラクタマーゼと、請求項67に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項67に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項67に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
請求項67に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
請求項67に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
請求項67に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
下記式A(X)によって表される化合物。
β-ラクタマーゼと、請求項74に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項74に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項74に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
請求項74に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
請求項74に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
請求項2に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
下記式A(XI)によって表される化合物。

［式中、R₁は水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)である。］
R₁が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂である、請求項81に記載の化合物。
R₁が、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)である、請求項81に記載の化合物。
R₁が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂である、請求項81に記載の化合物。
β-ラクタマーゼと、請求項81に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項81に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項81に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
請求項81に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
請求項81に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
請求項81に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
下記式A(XII)によって表される化合物。

［式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に、
(i)炭素原子に結合している場合、
水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
(ii)窒素原子に結合している場合、存在せず、
X、YおよびZは、それぞれ独立に炭素または窒素である。］
R₁、R₃およびR₄が、それぞれ水素であり、
R₂が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅が、
(i)Xが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Xが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₅が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₆が、
(i)Yが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Yが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₆が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂-CH₂-O-を形成し、
R₇が、
(i)Zが窒素である場合、
存在せず、
(ii)Zが炭素である場合、
水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいはR₇が他のR_iに対してオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
R₈〜R₉が、それぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CH=NOH、-C=NOHCH₃、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成し、
X、YおよびZが、それぞれ独立に炭素または窒素である、請求項91に記載の化合物。
β-ラクタマーゼと、請求項91に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項91に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項91に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
請求項91に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
請求項91に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
請求項91に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
下記式A(XIII)によって表される化合物。

［式中、R₁〜R₁₂は、それぞれ独立に、水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。］
R₁、R₃、R₄、R₉、R₁₁およびR₁₂が、それぞれ水素であり、
R₂およびR₁₀が、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₈が、それぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する、請求項99に記載の化合物。
β-ラクタマーゼと、請求項99に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項99に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項99に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
請求項99に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
請求項99に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
請求項99に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
下記式A(XIV)によって表される化合物。

［式中、R₁〜R₉はそれぞれ独立に、水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。］
R₁およびR₄が、それぞれ水素であり、
R₂およびR₃が、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₉が、それぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する、請求項107に記載の化合物。
β-ラクタマーゼと、請求項107に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項107に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項107に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
請求項107に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
請求項107に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
請求項107に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
下記式A(XV)によって表される化合物。

［式中、R₁〜R₁₂は、それぞれ独立に、水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。］
R₁、R₃、R₄、R₉、R₁₁およびR₁₂が、それぞれ水素であり、
R₂およびR₁₀が、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、ニトロ、アミノ、ボロノ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ヒドロキシル、-SO₃H、-SO₂CH₃または-SO₂NH₂であり、
R₅〜R₈が、それぞれ独立に、水素、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する、請求項115に記載の化合物。
β-ラクタマーゼと、請求項115に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項115に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項115に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
請求項115に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
請求項115に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
請求項115に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
下記式によって表される化合物。
β-ラクタマーゼと、請求項123に記載の化合物の有効量とを接触させる工程を含む、β-ラクタマーゼを阻害する方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項123に記載の化合物の有効量を投与する工程を含む方法。
細菌感染症を治療する方法であって、前記の感染症に罹患した対象に、請求項123に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを投与する工程を含む方法。
請求項123に記載の化合物の有効量と、β-ラクタム抗生物質または他の抗菌剤の有効量とを対象に投与する工程を含む、細菌耐性を克服する方法。
請求項123に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
請求項123に記載の化合物と、β-ラクタム抗生物質と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
細菌感染症を治療する方法であって、下記式A(XVI)によって表される化合物の有効量を、前記の感染症に罹患した対象に投与する工程を含む方法。

［式中、R₁〜R₁₂は、それぞれ独立に、水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。］
細菌感染症を治療する方法であって、下記式A(XVII)によって表される化合物の有効量を、前記の感染症に罹患した対象に投与する工程を含む方法。

［式中、R₁〜R₁₂は、それぞれ独立に、水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。］
細菌感染症を治療する方法であって、下記式A(XVIII)によって表される化合物の有効量を、前記の感染症に罹患した対象に投与する工程を含む方法。

［式中、R₁〜R₂₀は、それぞれ独立に、水素、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R₁₃R₁₄N-(式中、R₁₃およびR₁₄は、それぞれ独立に、水素またはC_1〜3アルキルである)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセチル、アミノ、ボロノ、ニトロ、カルボキシル、C_1〜6アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル、-SO₃H、-SO₂CH₃、-SO₂NHR₁₅(式中、R₁₅は水素またはC_1〜3アルキルである)、または-O(CH₂)_nOR₁₆-(式中、R₁₆は水素またはC_1〜3アルキルであり、nは1、2または3である)であり、あるいは、任意の2つのR_iが互いにオルト位にある場合、これらは一緒に、-Z₁=Z₂-Z₃=Z₄-(式中、Z₁〜Z₄は、それぞれ独立にCHまたはNを表す)、-S-CO-O-、-CH=CH-NH-、-CH=CH-S-、-CH=CH-O-、-N=CH-NH-、-CH₂-N=N-、-N=N-O-、-N=CH-S-または-O-CH₂CH₂-O-を形成する。］