MX2013003918A - Derivados de bencimidazol como inhibidores de cinasa pi3. - Google Patents

Derivados de bencimidazol como inhibidores de cinasa pi3.

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Abstract

Esta invención se refiere al uso de derivados de bencimidazol para la modulación, notoriamente la inhibición, de la actividad o de la función de la familia de cinasa de fosfoinositida 3' OH (posteriormente en la presente las cinasas PI3), adecuadamente, PI3Ka, PI3Kd, PI3Kß, y/o Pl3K?. Adecuadamente, la presente invención se refiere al uso de bencimidazoles en el tratamiento de uno o más estados de enfermedad seleccionados de entre: trastornos autoinmunológicos, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, falla de múltiples órganos, enfermedades renales, acumulación de plaquetas, cáncer, movilidad del esperma, rechazo de trasplante, rechazo de injerto, y lesiones pulmonares. De una manera más adecuada, la presente invención se refiere a compuestos de bencimidazol selectivos de PI3Kß para el tratamiento de cáncer.

Description

DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL COMO INHIBIDORES DE CINASA PI3 Campo de la Invención Esta invención se refiere al uso de derivados de bencimidazol para la modulación, notoriamente la inhibición de la actividad o función de la familia de cinasa de fosfoinositida 3' OH (posteriormente en la presente, las cinasas PI3), adecuadamente, ??3?a, ??3?d, PI3KIS, y/o ??3??. Adecuadamente, la presente invención se refiere al uso de bencimidazoles en el tratamiento de uno o más estados de enfermedad seleccionados de entre: trastornos autoinmunológicos, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia¡ asma, pancreatitis, falla de múltiples órganos, enfermedades renales, acumulación de plaquetas, cáncer, movilidad del esperma, rechazo de trasplante, rechazo de injerto, y lesiones pulmonares. De una manera más adecuada, la presente invención se refiere a compuestos de bencimidazol selectivos de ??3?ß para él tratamiento de cáncer.
Antecedentes de la Invención La senda de la cinasa de fosfoinositida 3 (PI3K) está entre las más comúnmente activadas en el cáncer humano; y la importancia en la carcinogénesis está bien establecida (Samuels y Ericson K. Oncogenic PI3K and its role in cáncer. Current Opinión in Oncology, 2006; 18: 77-82). El inicio de la señalización empieza con la fosforilación del fosfatidil-inositol-4,5-bisfosfato (PIP2) para producir el fosf atid i l-i n os ito I- 3 ,4 ,5-P 3 (PIP3). El PIP3 es un segundo mensajero crítico que recluta las proteínas que contienen dominios de homología con pleckstrina hacia la membrana celular en donde se activan. La más estudiada de estas proteínas es la AKT, la cual promueve la sobrevivencia, el crecimiento, y la proliferación celular.
La familia de PI3K consiste en 15 proteínas que comparten homología de secuencias, en particular dentro de sus dominios de cinasa, pero tienen distintas especificidades de sustrato y modos de regulación (Vivanco I y Sawyers CL. The phosphatidylinositol 3-kinase-AKT pathway in human cáncer. Nature Reviews Cáncer, 2002; 2: 489-501). Las PI3Ks clase I son heterod ímeros que consisten en una subunidad catalítica p 110 que forma un complejo con una de diferentes subunidades reguladoras colectivamente referidas como p85, y han sido las más extensamente estudiadas en el contexto de la tumorigénesis. Las subunidades catalíticas de PI3K clase 1A comprenden las isoformas ?110a, ?110ß, y p1100, las cuales están asociadas con una de cinco diferentes subunidades reguladoras codificadas por tres genes separados. Una sola ¡soforma catalítica de PI3K clase 1B, la ?110?, interactúa con una de dos subunidades reguladoras asociadas (Crabbe T, Welham MJ, Ward SG, The PI3k inhibitor arsenal: choose your weapon, Trends in Biochem Sci, 2007; 32: 450-456). Las PI3Ks clase 1 son principalmente responsables de la fosforilación de la molécula de señalización crítica de PIP2.
Se confirmó la relación entre la senda de PI3K y eLcáncer mediante un estudio que identificó las mutaciones somáticas en el gen PIK3CA que codifica la proteína p110a. Posteriormente, se han identificado mutaciones en PIK3CA en numerosos cánceres, incluyendo colo-rectal, de mama, glioblastomas, de ovario, y de pulmón. En contraste con el PIK3CA, no se han identificado mutaciones somáticas en la ¡soforma ß. Sin embargo, en los estudios de sobre-expresión, se ha implicado a la isoforma PI3KS como ha sido necesario para la transformación inducida por la pérdida o inactivación del supresor de tumor PTEN tanto in vitro como in vivo (Torbett NE, Luna A, Knight ZA y colaboradores, A Chemical screen in diverse breast cáncer cell lines reveáis genetic enhancers and suppressors of sensitivity to PI3K isotype-selective inhibition. Biochem J 2008; 415: 97-110; Zhao JJ, Liu Z, Wang L, Shin E, Loda MF, Roberts TM, The oncogenic properties of mutant p110a and p110b phosphatidylinositol 3-kinases in human mammary epithelial cells. Proc Nati Acad Sci EUA 2005; 102: 18443-8). De una manera consistente con este descubrimiento, se ha identificado la sobre-expresión del gen PIK3CB en algunas leucemias y glioblastomas de vejiga y colon, y la eliminación genética mediada por el siARN de p110B en las líneas celulares de glioblastoma da como resultado la supresión del crecimiento tumoral in vitro e in vivo (Pu P, Kang C, Zhang Z y colaboradores, Downregulation of PIK3CB by¦ siARN suppresses malignant glioma cell growth in vitro and in vivo. Technolo Cáncer Res Treat 2006; 5: 271-280). Los datos más recientes utilizando el shARN demostraron que la sub-regulación de p 110 ß y no de ?110a, daba como resultado la inactivación de la senda de PI3K y la subsiguiente inactivación del crecimiento de las células tumorales en las células de los cánceres deficientes en PTEN tanto in vitro como in vivo (Wee S, Wiederschain, Maira S-M, Loo A, Miller C y colaboradores, PTEN-deficient cancers depend on PIK3CB. Proc Nati Acad Sci 2008; 105: 13057-13062). Consistentemente con una función de la señalización de PIK3CB en los tumores desprovistos de PTEN, se reportó que ?110ß es esencial para el fenotipo transformado en un modelo de cáncer de próstata desprovisto de PTEN (Jia S, Liu Z, Zhang S, Liu P, Zhang L y colaboradores, Essential roles of PI(3)K-p110b in cell growth, metabolism and tumorgenesis. Nature 2008; 10: 1038).
Adicionalmente, se ha reportado que la fibrogénesis, incluyendo la esclerosis sistémica (SSc), artritis, nefropatía, cirrosis hepática, y algunos cánceres, están relacionados con la deficiencia de PTEN y con la sobre-expresión correspondiente de PI3K-Akt (Parapuram, S.K. y colaboradores, Loss of PTEN expression by dermal fibroblasts causes skin fibrosis. J. of Investigative Dermatology, publicación anticipada en línea 9 de Junio de 2011; doi: 10.1038/jid.2011.156). Tomados juntos, estos descubrimientos indican que el ?110ß de PI3K es un objetivo prometedor para el cáncer y otros síndromes relacionados con la pérdida de PTEN (Hollander, M. Christine; Blumenthal, Gideon M.; Dennis, Phillip P.; PTEN loss in the continuum of common cancers, rare syndrornes and mouse models. Nature Reviews/Cancer 2011; 11: 289-301). Por consiguiente, es deseable crear un inhibidor selectivo y potente de PI3K-S Breve Descripción de la Invención Esta invención se refiere a novedosos compuestos de la fórmula (I): en donde: R se selecciona de entre H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo, hidroxilo, halógeno, -CN, -NH2, -NHC(0)Ra, -NHS02Ra, -C02H, -C02Ra, -CONHRb, -CONH2, -CH2OH, y heteroarilo, en donde el heteroarilo puede estar sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 se selecciona de entre H, -NHRa, alcoxilo, halógeno, -CF3, -CHF2, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona de entre arilo y heteroarilo, en donde este arilo o heteroarilo puede estar sustituido por uno a tres Re; R4 se selecciona de entre H o Ra; cada R5 se selecciona independientemente de entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada Ra se selecciona independientemente de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Rb se selecciona de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y S02Me; cada Re se selecciona independientemente de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CF3, e hidroxilo; y n es de 0 a 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamífero que lo necesite, el cual comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en terapia.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamífero que lo necesite.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamífero que lo necesite.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamífero que lo necesite.
Descripción Detallada de la Invención Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula (I).
De acuerdo con otra modalidad, la invención incluye los compuestos de la fórmula (l)(A): (l)(A) en donde: R se selecciona de entre H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo, hidroxilo, halógeno, -CN, -NH2, -NHC(0)Ra, -NHS02Ra, -C02H, -C02Ra, -CONHRb, -CONH2, -CH2OH, y heteroarilo, en donde el heteroarilo puede estar sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el heteroarilo se selecciona de entre el grupo que consiste en: pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo e imidazolilo; R2 se selecciona de entre H, -NHRa, alcoxilo, halógeno, -CF3, -CHF2, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona de entre arilo y heteroarilo, en donde este arilo o heteroarilo puede estar sustituido por uno a tres Re; R4 se selecciona de entre H o Ra; cada R5 se selecciona independientemente de entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada Ra se selecciona independientemente de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Rb se selecciona de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y -S02Me; cada Re se selecciona independientemente de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CF3, e hidroxilo; y n es de 0 a 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con otra modalidad, la invención incluye los compuestos de la fórmula (l)(B): en donde: F?! se selecciona de entre H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo, hidroxilo, halógeno, -CN, -NH2, -NHC(0)Ra, -NHS02Ra, -C02H, -C02Ra, -CONHRb, -CONH2, -CH2OH, y heteroarilo, en donde el heteroarilo puede estar sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 se selecciona de entre H, -NHRa, alcoxilo, halógeno, -CF3, -CHF2, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona de entre arilo y heteroarilo, en donde este arilo o heteroarilo puede estar sustituido por uno a tres Re, y en donde el arilo o heteroarilo se seleccionan de entre fenilo, naftilo, benzo-tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y quinazolinilo; R4 se selecciona de entre H o Ra; cada R5 se selecciona independientemente de entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada Ra se selecciona independientemente de entre. alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Rb se selecciona de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y -S02Me; cada Re se selecciona independientemente de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CF3, e hidroxilo; y n es de 0 a 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
De acuerdo con otra modalidad, la invención incluye los compuestos de la fórmula (l)(B), en donde cada Re es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, F o Cl, y n es 0.
De acuerdo con otra modalidad, la invención incluye los compuestos de la fórmula (l)(B), en donde cada Re es independientemente CF3 o F, y n es 0.
De acuerdo con otra modalidad, la invención incluye los compuestos de la fórmula (l)(C): (l)(C) ; en donde: R-i se selecciona de entre H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo, hidroxilo, halógeno, -CN, -NHC(0)Rá, -NHS02Ra, -C02H, -C02Ra, -CONHRb, -CONH2, -CH2OH, y heteroarilo, en donde el heteroarilo puede estar sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 se selecciona de entre H, -NHRa, alcoxilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de R6, R7, y R8 se selecciona independientemente de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CF3, e hidroxilo, o R6 y R7 se combinan para formar un arilo o 'heteroarilo bi-cíclico, o R7 y R8 se combinan para formar un arilo o heteroarilo bi-cíclico; cada Ra se selecciona independientemente de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y Rb se selecciona de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o -S02 e; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
De acuerdo con otra modalidad, la invención incluye los compuestos de la fórmula (l)(D): (l)(D) en donde: Ri se selecciona de entre H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo, hidroxilo, halógeno, -CN, -NHC(0)Ra,- NHS02Ra, -C02H, -C02Ra, -CONHRb, -CONH2, -CH2OH, y heteroarilo, en donde el heteroarilo puede estar sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 se selecciona de entre H, NHRa, alcoxilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada Ra se selecciona independientemente de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y Rb se selecciona de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o S02Me; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con otra modalidad, la invención incluye compuestos de la fórmula (l)(E): (l)(E) en donde: Ri se selecciona de entre H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo, hidroxilo, halógeno, -CN, -NHC(0)Rá,- NHS02Ra, -C02H, -C02Ra, -CONHRb, -CONH2, -CH2OH, y heteroarilo, en donde el heteroarilo puede estar sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es H, NHRa, alcoxilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CF3, e hidroxilo; cada Ra es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y Rb es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o S02Me; 0 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
De acuerdo con otra modalidad, la invención incluye los siguientes compuestos: 2-(1-metil-etil)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-ol, 2-etil-6-(4-morfolinil)-1 - (1 -naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol- 4-ol, 1-[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-(1-metil-etil)-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-ol, 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-4-fluoro-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol, 1- [(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-etil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-ol, 4-fluoro-2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1H-bencimidazol, 2- etil-4-fluoro-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol, ácido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 - (1 -nafta le nil-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, 1-[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-etil-4-fluoro-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol, 2-metif-6-(4-m orfolin il)- 1 -( 1 - nafta le nil-metil)-4-(1 H-pirazol-5-il)-1 H-bencimidazol, ácido 1 -[(2, 3-d icloro-fen il)-metil]-2-metil-6-(4-m orfolin il)-1 H -bencimidazol-4-carbo ílico, 1 - [(2, 3-d icloro-fen il)-metil]-2-metil-6-(4-m orfolin i l)-4-( 1 H-pirazol-5-il)-1 H-bencimidazol, 2- metil-6-(4-m orfolin i l)-1-(1-naftalenil-metil)-4-(1 H- ,2,4-triazol-3-il)-1 H-bencimidazol, 2-metil-6-(4-m orfolin i l)-1-(1 - nafta le nil-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, 1 -[(2, 3-d icloro-fen ¡l)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxamida, 1- [(2-fluoro-3-metil-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-m orfolin il)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, 2- metil-6-(4-morfolinil)-1-(1 - nafta lenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-carbonitrilo, 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carbonitrilo, 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-m orfoli n il)- 1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, ácido 2-metil-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4- morfolinil)-1H-benc¡m¡dazol-4-carboxílico, ácido 1 - [(2-fluoro-3-metil-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolini 1H-benc¡midazol-4-carboxílico, 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxamida, 1- [(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-4-(1 H-1,2,4-tr¡azol-3-il)-1H-bencimidazol, 2- metil-6-(4-morfolinil)-1-(5-qu¡nolin¡l-metil)-1H^ bencimidazol-4-carboxilato de metilo, ácido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(5-qu¡nolinil-metil)-1H-bencim idazol-4-carboxílico, ácido 1 -[(3,4-dimetil-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H bencimidazol-4-carboxílico, ácido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(2-naftalenil-metil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico, ácido 1 - [(3,4-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H bencimidazol-4-carboxílico, 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-bencimidazol, 2-metil-4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)-6-(4-morfolinil)-1-(1 nafta le nil-metil)-1H-bencimidazol, 1-[2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1H-bencimidazol-4-il]-etanona, [2-met¡l-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-il]-metanol, 2-metil-N-(met¡l-sulfon¡l)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalen¡l-met¡l)-1H-bencim¡dazol-4-carboxam¡da, 5- (4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, 1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-2- (trifluoro-metil)-l H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, ácido 1-{[2-metil-3-(trifluoro-met¡l)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-met¡l)-1 H-bencimidazol-4-carboxíl¡co, ácido 6-(4-morfolinil)-1 - (1 - naftalenil-metil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, ! 1 - [(3-cloro-2-metil-fenil)-met¡l]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, ácido 1 - [(2,3-dicloro-fenil)-metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-met¡l)-1 H-bencim¡dazol-4-carboxílico, 1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfol¡nÍI)-2-(trifluoro-metil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 6- (4-morfolinil)-1-(1 -naftalenil-metil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-benc¡midazol-4-carboxilato de metilo, 1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencim idazol , ácido 1 - [(3-cloro-2-metil-fenil)-metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-l H-bencimidazol-4-carboxílico, ; 1-[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-6-(4-morfolinil)-4-(1 H-1 ,2,4† triazol-3-¡l)-2-(trifluoro-met¡l)-1H-bencimidazol, 1- [(3-cloro-2-metil-fenil)-metil]-6-(4-morfolinil)-4-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol, 2- metil-6-(4-m orfol¡nil)-1-(1 -nafta len il-metil)-4-(1 H-tetrazo I-5-il)-1 H-bencimidazol, [2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-il]-metanol, ácido 1 - [(3-cloro-2-metil-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico, ácido 2-metil-1-[(2-metil-fenil)-metil]-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluoro-met¡l)-fen¡l]-met¡l}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de etilo, 4-bromo-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol, 4-bromo-2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-met¡l}-6-(4-mo rf o I i n ¡ I ) - 1 H-bencimidazol, 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morf o lin il)-4-( 1 , 3-oxaz o l-2-il)-1 H-bencimidazol, 2-cloro-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, 2-cloro-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4- ; morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, ácido 2-cloro-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-m orf o I i n i I)- 1 H-bencimidazol-4-carboxílico, 2-(difluoro-metil)-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-7- carboxilato de metilo, ácido 2-(difluoro-metil)-6-(4-morfolin¡l)-1-(1-naftalen¡l-met¡l)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, ácido 2-(difluoro-met¡l)-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico, ácido 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-(difluoro-metil)-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, ácido 1-[(3-cloro-2-metil-fenil)-metil]-2-(difluoro^metil)-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico, ácido 1 - (1 - benzotien-7-il-metil)-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencim ¡dazol-4-carboxíl¡co, ácido 1-[(2,3-dimetil-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolin¡l)-1H-bencimidazol-4-carboxílico, ácido 1 - [(3-fluoro-2-metil-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfol¡nil) 1 H-bencimidazol-4-carboxílico, 2,4-dimetil-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol, ácido 1 - [1-(3-cloro-2-metil-fenil)-etil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-m orfoiin il)-4-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 H-bencimidazol, 4-(2-furanil)-2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluoro-met¡l)-fenil]-met¡l} 6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol, y 2-met¡l-4-[(metiloxi)-metil]-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil] m etil}-6-(4-morf o linil)-1 H-bencimidazol.
Definiciones El término "arilo", como se utiliza en la presente, a menos que se defina de otra manera, significa un sistema de anillo de hidrocarburo aromático. El sistema de anillo puede ser monocíclico o policíclico fusionado (por ejemplo, bicíclico, tricíclico, etc.). En diferentes modalidades, el anillo de arilo monocíclico es de 5 a 10 átomos de carbono, o de 5 a 7 átomos de carbono, o de 5 a 6 átomos de carbono, en donde estos números de carbono se refieren al número de átomos de carbono que forman el sistema del anillo. Un sistema de anillo de 6 átomos de carbono, es decir, un anillo de fenilo, es adecuadamente un grupo arilo. En diferentes modalidades, el anillo policíclico es un grupo arilo bicíclico, en donde adecuadamente los grupos arilo bicíclico son de 8 a 12 átomos de carbono, o de 9 a 10 átomos de carbono. Un anillo de naftilo, el cual tiene 10 átomos de carbono, es adecuadamente un grupo arilo policíclico.
El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, a menos que se defina de otra manera, significa un sistema de anillo aromático que contiene átomos de carbono, y cuando menos un heteroátomo. El heteroarilo puede ser monocíclico o policíclico. Un grupo heteroarilo monocíclico puede tener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, mientras que un heteroarilo policíclico puede contener de 1 a 10 heteroátomos. Un anillo de heteroarilo policíclico puede contener uniones de anillos fusionados, espiro, o puenteados, por ejemplo, heteroarilo bicíclico es un heteroarilo policíclico. Los anillos de heteroarilo bicíclico pueden contener de 8 a 12 átomos miembros. Los anillos de heteroarilo monocíclico pueden contener de 5 a 8 átomos miembros (carbonos y heteroátomos). Los grupos heteroarilo de ejemplo incluyen: benzofurano, benzotieno, benzotiofeno, furano, ¡midazol, indol, isotiazol, oxazol, pirazina, pírazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinolina, isoquinolina , quinazolína, quinoxalina, tiazol, y tiofeno. De acuerdo con una modalidad alternativa, los heteroarilos pueden estar sustituidos cbn uno a tres grupos alquilo.
El término "alcoxilo", como se utiliza en la presente, significa -O(alquilo) incluyendo -OCH3, -OCH2CH3 y -OC(CH3)3, en donde alquilo es como se describe en la presente.
El término "heteroátomo", como se utiliza en la presente, significa oxígeno, nitrógeno o azufre.
El término "halógeno", como se utiliza en ; la presente, significa un sustítuyente seleccionado de entre bromuro, yoduro, cloruro y fluoruro.
El término "alquilo" y sus derivados, y en todas las cadenas de carbono, como se utilizan en la presente, incluyendo las cadenas de alquilo definidas en el término "-(CH2)„", "-(CH2)m", y similares, significan una cadena lineal o ramificada de hidrocarburo saturado o insaturado, y a menos que se definan de otra manera, la cadena de carbono contendrá de 1 a 12 átomos de carbono.
El término "co-administrar" y sus derivados, como se, utiliza en la presente, significa ya sea la administración simultánea, o cualquier modo de administración separada en secuencia, de un compuesto inhibidor de la cinasa PI3, como se describe en la presente, y un ingrediente o ingredientes activos adicionales. El término ingrediente o ingredientes activos adicionales, como se utiliza en la presente, incluye cualquier compuesto o agente terapéutico que se sepa que tiene o que demuestre que tiene propiedades convenientes cuando se administre a un paciente que necesite tratamiento. Adecuadamente, si la administración no es simultánea, los compuestos se administran en una cercana proximidad de tiempo unos de otros. Adicionalmente, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificación, por ejemplo, un compuesto se puede administrar tópicamente, y otro compuesto se puede administrar oralmente.
El término "compuesto", como se utiliza en la presente, incluye todos los isómeros del compuesto. Los ejemplos dé estos isómeros incluyen: enantiómeros, tautómeros, rotámeros.
En las fórmulas en donde está trazado un enlace "punteado" entre dos átomos, esto significa que ese enlace puede ser ya sea un enlace individual o un doble enlace. Un sistema de anillo que contiene tales enlaces puede ser aromático o no aromático.
Ciertos compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más átomos quirales, o pueden ser de otra manera capaces de existir como dos enantiómeros, o como dos o más diaestereoisómeros. De conformidad con lo anterior, los compuestos de esta invención incluyen las mezclas de enantiómeros/ diaestereoisómeros, así como los enantiómeros/diaestereoisómeros purificados, o las mezclas enantioméricamente/ diaestéreoisomérica-mente enriquecidas. También se incluyen dentro del alcance de la invención, los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) anterior, así como cualesquiera mezclas total o parcialmente equilibradas de los mismos. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con isómeros de los mismos, en donde se inviertan uno o más centros quirales. La presente invención también incluye los ¡sotopómeros de los compuestos de la fórmula (I). Los ejemplos de estos ¡sotopómeros incluyen, pero no se limitan a, los compuestos con uno o más átomos de deuterio.
Los compuestos de la fórmula (I) se incluyen en las composiciones farmacéuticas de la invención. Cuando está presente un grupo -COOH u -OH, se pueden emplear esteres farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, de metilo, etilo, pivaloiloxi-metilo, y similares para -COOH, y de maleato de acetato y similares para -OH, y los ésteres conocidos en la materia para modificar las características de solubilidad o de hidrólisis, para utilizarse como formulaciones de liberación sostenida o de profármaco.
Será apreciado por los expertos en la materia que los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar como una versión de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen las sales convencionales formadas de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicos), así como las sales de amonio cuaternario. Las sales representativas incluyen las siguientes: acetato, bencen-sulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanolamina, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolil-arsanilato, hexil-resorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxi-naftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato (metan-sulfonato), bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mono-maleato de potasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metil-glucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poli-galacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato (metil-bencen-sulfonato), yoduro de trietilo, trimetil-amonio y valerato. Otras sales, tales como las sales oxálica y trifluoro-acética, las cuales no son por sí mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de las sales útiles como intermediarios en la obtención de los compuestos de esta invención, y éstas forman un aspecto adicional de la invención. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) está en la forma de la base libre. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) está en la forma de la sal de tris, es decir, de tris-(hidroxi-metil)-amino-metano. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) está en la forma de la sal de sulfato. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) está en la forma de la sal de clorhidrato. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) está en la forma de la sal sódica. Algunas versiones de sal de los compuestos pueden ser solvatos, en particular hidratos. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está en la forma de un mono-, di-, tri- o hemi- hidrato.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son inhibidores de las cinasas de fosfato-inositida 3 (PI3Ks). Cuando la enzima de cinasa de fosfato-inositida 3 (PI3K) es inhibida por un compuesto de la presente invención, la PI3K es incapaz de ejercer sus efectos enzimáticos, biológicos y/o farmacológicos. Los compuestos de la presente invención, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de trastornos autoinmunológicos, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, falla de múltiples órganos, enfermedades renales, acumulación de plaquetas, cáncer, movilidad del esperma, rechazo de trasplante, rechazo de injerto, y lesiones pulmonares.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) son adecuados para la modulación, notoriamente la inhibición, de la actividad de las cinasas de fosfato-inositida 3 (PI3K) y, de una manera más particular, como inhibidores selectivos de la isoforma beta de la cinasa de fosfato-inositida 3 (??3?ß). Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento de los trastornos que son mediados por las PI3Ks. Este tratamiento involucra la modulación - notoriamente la inhibición o la sub-regulación - de las cinasas de fosfato-inositida 3.
Debido a que los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención son activos como inhibidores de la cinasa PI3, en particular los compuestos que inhiben la ??3?ß, ya sea de una manera selectiva o en conjunto con una o más de ??3?d, ??3?a, y/o ??3??, éstos exhiben una utilidad terapéutica en el tratamiento de los neoplasmas susceptibles, en particular de los neoplasmas que exhiben una deficiencia de PTEN.
Como se utiliza en la presente, la frase "deficiente en PTEN" o "deficiencia de PTEN" describirá los tumores con deficiencias de la función supresora de tumor de PTEN (Homólogo de Fosfatasa y Tensina). Esta deficiencia incluye una mutación en el gen dé PTEN, una reducción o ausencia de proteínas de PTEN cuando se compara con PTEN de tipo silvestre, o una mutación o ausencia de otros genes que provoquen la supresión de la función de PTEN.
Como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" o "tratar", en el contexto de los métodos terapéuticos, se refiere a aliviar la condición especificada, eliminar o reducir los síntomas de la condición, hacer más lento o eliminar el progreso, la invasión, o la extensión metastásica de la condición, y prevenir o retardar la recurrencia de la condición en un sujeto previamente afligido. La presente invención proporciona además el uso de los compuestos de la invención, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de diversas condiciones en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite.
"Neoplasma susceptible", como se utiliza en la presente, se refiere a los neoplasmas que son susceptibles al tratamiento mediante un inhibidor de cinasa y, en particular, a los neoplasmas que son susceptibles al tratamiento mediante un inhibidor de ??3?ß. Los neoplasmas que se han asociado con una actividad inapropiada de la fosfatasa de PTEN, y en particular los neoplasmas que exhiben una mutación de PTEN, o una mutación de un activador corriente arriba de la cinasa ??3?ß, o una sobre-expresión de un activador corriente arriba de la cinasa ??3?ß, y que, por consiguiente, son susceptibles al tratamiento con un inhibidor de ??3?ß, son conocidos en la materia, e incluyen los tumores y cánceres tanto primarios como metastásicos. De acuerdo con una modalidad, lia descripción del tratamiento de un neoplasma susceptible se puede ; u t i I i z a r de una manera intercambiable con la descripción del tratamiento de un cáncer.
De acuerdo con una modalidad, los "neoplasmas susceptibles" incluyen, pero no se limitan a, los neoplasmas deficientes en PTEN enlistados en seguida: gliomas de cerebro, glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cáncer de mama, cáncer de mama inflamatorio, cáncer colo-rectal tumor de Wilm, sarcoma de Ewing , rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñon, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, melanoma, carcinoma de células escamosas, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer por sarcoma, osteosarcoma, tumor óseo de células gigantes, cáncer de tiroides, leucemia de células-T linfoblásticas, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia aguda de células-T linfoblásticas, plasmacitoma, leucemia macrocelular inmunoblástica, leucemia de células de manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica, mieloma múltiple, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células-T linfoblásticas, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer vulval, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer renal, mesotelioma, cáncer esofágico, cáncer de las glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer nasofaríngeo, cáncer bucal, cáncer de la boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal), y cáncer testicular.
De acuerdo con una modalidad alternativa, el término "neoplasma susceptible" incluye y está limitado a cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer pulmonar no microcelular, cáncer endometrial, cáncer gástrico, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama, incluyendo cáncer de mama negativo para Trip, y glioma. La deficiencia de PTEN se ha correlacionado con estos cánceres como se demuestra en muchos recursos publicados, por ejemplo, Am J Clin Pathol. 2009 Feb; 131(2): 257-63 (glioblastoma), J Clin Neurosci., Diciembre de 2010; 17(12): 1543-7 (glioblastoma), Nat Genet., Mayo de 2009; 41(5): 619-24 (cáncer de próstata), Br J Cáncer., 21 de Octubre de 2008; 99(8): 1296-301 (cáncer de próstata), Int J Cáncer., 15 de Marzo de 2007; 120(6): 1284-92 (cáncer de próstata), J Invest Dermatol., Enero de 2006; 126(1): 154-60 (melanoma), J Clin Oncol., 10 de Enero de 2006; 24(2): 288-95 (melanoma), Am J Clin Pathol., Octubre de 2005; 124(4):528-36 (melanoma), Int J Oncol., Abril de 2009; 34(4): 983-93 (cáncer de mama), Epigenetics., 1 de Mayo de 2011; 6(5): 638-49 (cáncer de mama), Gynecol Oncol., Febrero de 2009; 112(2): 307-13 (cáncer de ovario), Mod Pathol., Octubre de 2010; 23(10): 1316-24 (cáncer de ovario), J Pathol., Febrero de 2010; 220(3): 392-400 (cáncer de ovario), Lung., Marzo-Abril de 2009; 187(2): 104-9 (cáncer de pulmón), Anticancer Res., Enero-Febrero de 2007; 27(1B): 575-81 (cáncer de pulmón), Am J Surg., Junio de 2008; 195(6): 719-25 (cáncer de colon), J Clin Oncol., 10 de Diciembre de 2009; 27(35): 5924-30 (cáncer de colon), Gynecol Oncol., Junio de 2004; 93(3): 621-7 (cáncer cervical), y J Oral Pathol Med., Agosto de 200:2; 31(7): 379-84 (cáncer de cabeza y cuello).
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamífero que lo necesite, el cual comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de' un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ! En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de fibrosis en un mamífero que lo necesite, el cual comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La fibrosis incluye, de una manera alternativa o colectivamente, esclerosis sistémica (SSc), artritis, nefropatía, y cirrosis hepática.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer de próstata refractario a hormonas en un mamífero que lo necesite, el cual comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer pulmonar no microcelular en un mamífero que lo necesite, el cual comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer endometrial en un mamífero que lo necesite, el cual comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer gástrico en un mamífero que lo necesite, el cual comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de melanoma en un mamífero que lo necesite, el cual comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello en un mamífero que lo necesite, el cual comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer de mama negativo para Trip en un mamífero que lo necesite, el cual comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de glioma en un mamífero que lo necesite, el cual comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en terapia.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o una sal farmacéuticamente aceptable dej mismo, para utilizarse en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamífero que lo necesite.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o de; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamífero que lo necesite.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) (incluyendo de cualquier fórmula sub-genérica particular descrita en la presente), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamífero que lo necesite.
Cuando un compuesto de la fórmula (I) se administra para el tratamiento de cáncer, el término "co-administrar" y sus derivados, como se utilizan en la presente, significa ya sea la administración simultánea o cualquier modo de administración separada en secuencia de un compuesto inhibidor de la cinasa PI3, como se describe en la presente, y un ingrediente o ingredientes activos adicionales, que se sepa que son útiles en el tratamiento de cáncer, incluyendo el tratamiento con quimioterapia y radiación. El término ingrediente o ingredientes activos adicionales, como se utiliza en la presente, incluye cualquier compuesto o agente terapéutico que se sepa que tiene, o que demuestre tener, propiedades convenientes cuando se administre a un paciente que necesite el tratamiento para cáncer. De preferencia, si la administración no es simultánea, los compuestos se administran en una cercana proximidad de: tiempo unos de otros. Adicionalmente, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificación, por ejemplo, un compuesto se puede administrar tópicamente, y otro compuesto se puede administrar oralmente.
Típicamente, se puede co-administrar cualquier agente anti-neoplásico que tenga actividad contra un tumor susceptible que se esté tratando en el tratamiento de cáncer de la presente invención. Los ejemplos de estos agentes se pueden encontrar en Cáncer Principies and Practice of Oncology por V.T. Devita y S. Hellman (Editores), 6a Edición (Febrero 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Una persona de una experiencia ordinaria en la materia sería capaz de discernir cuáles combinaciones de los agentes serían útiles basándose en las características particulares de los fármacos y del cáncer implicado. Los agentes anti-neoplásicos típicos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes contra microtúbulos, tales como diterpenoides y alcaloides vinca; complejos de coordinación de platino; agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógeno, oxazafosforinas, alquil-sulfonatos, nitrosoureas, y triazenos; agentes antibióticos, tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de topoisomerasa II, tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos, tales como análogos de purina y pirimidina y compuestos anti-folato; inhibidores de topoisomerasa I, tales como camptotecinas; hormonas y análogos hormonales; inhibidores de sendas de transducción de señales; inhibidores de la angiogénesis de la cinasa de tirosina no receptora; agentes inmunoterapéuticos; agentes pro-apoptóticos; e inhibidores de la señalización del ciclo celular.
Los ejemplos de un ingrediente o de los ingredientes activos adicionales para utilizarse en combinación o co-administrados con los presentes compuestos inhibidores de la cinasa PI3 son los agentes quimioterapéuticos.
Los agentes contra microtúbulos o anti-mitóticos son los agentes específicos de fase activos contra los microtúbulos de las células tumorales durante la fase M o de mitosis del ciclo celular. Los ejemplos de los agentes contra microtúbulos incluyen, pero no se limitan a, diterpenoides y alcaloides vinca.
Los diterpenoides, los cuales se derivan de fuentes naturales, son los agentes contra el cáncer específicos de la fase, que operan en las fases G2/M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad de ß-tubulina de los microtúbulos, mediante el enlace con esta proteína. Entonces parece que se inhibe el desensamble de la proteína, siendo detenida la mitosis, y siguiendo entonces la muerte celular. Los ejemplos de los diterpenoides incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel y su análogo docetaxel.
El paclitaxel, 13-éster de 2-benzoato de 4, 10-diacetato de 5ß,20-ß????-1 ,2a,4,7ß,10ß, 13a-hexa-hidroxitax-11 -en-9-ona con (2R, 3S)-N-benzoil-3-fenil-isoserina, es un producto de diterpeno natural aislado a partir del árbol del tejo del Pacífico Taxus brevifolia y está comercialmente disponible como una solución inyectable TAXOL®. Es un miembro de la familia de terpenos del taxano. Fue aislado por primera vez en 1971 por Wani y colaboradores, J. Am. Chem, Soc, 93: 2325. 1971), quienes caracterizaron su estructura mediante métodos cristalográficos de rayos-X y químicos. Un mecanismo para su actividad se refiere a la capacidad del paclitaxel para enlazarse a la tubulina, inhibiendo de esta manera el crecimiento: de las células de cáncer. Schiff y colaboradores, Proc. Nati. Acad, Sci. EUA, 77: 1561-1565 (1980); Schiff y colaboradores, Nature, 277: 665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981). Para una revisión de la síntesis y de la actividad contra el cáncer de algunos derivados de paclitaxel véase: D. G. I. Kingston y colaboradores, Studies in Organic Chemistry, Volumen 26, titulado "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur- ahman, P.W. Le Quesne, Editores (Elsevier, Ámsterdam, 1986) páginas 219-235.
El paclitaxel ha sido aprobado para su uso clínico en el tratamiento de cáncer de ovario refractario en los Estados Unidos (Markman y colaboradores, Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991; McGuire y colaboradores, Ann. Intem, Med., 111: 273, 1989), y para el tratamiento de cáncer de mama (Holmes y colaboradores, J. Nat. Cáncer Inst., 83: 1797, 1991). Es un candidato potencial para el tratamiento de neoplasmas en la piel (Einzig y colaboradores, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20: 46), y de los carcinomas de cabeza y cuello (Forastire y colaboradores, Sem. Oncol., 20: 56, 1990). El compuesto también muestra potencial para el tratamiento de la enfermedad de riñon poliquístico (Woo y colaboradores, Nature, 368: 750. 1994), del cáncer de pulmón, y de la malaria. El tratamiento de los pacientes con paclitaxel da como resultado la supresión de médula ósea (múltiples linajes celulares, Ignoff, R.J. y colaboradores, Cáncer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada con la duración de la dosificación por encima de la concentración umbral (50 nM) (Kearns, C.M. y colaboradores, Seminars ¡n Oncology, 3(6) páginas 16-23, 1995).
El docetaxel, 13-éster de N-terbutil-éster de (2R,3S)-N-carboxi-3-fenil-isoserina, con trihidrato de 2-benzoato de 4-acetato de 5B-20-epoxi-1 ,2a,4,7B,10B,13a-hexahidroxitax-11-en-9-ona, está comercialmente disponible como una solución inyectable como TAXOTERE®. El docetaxel se indica para el tratamiento de cáncer de mama. El docetaxel es un derivado semi-sintético del paclitaxel q.v., preparado utilizando un precursor natural, 10-desacetil-bacatina III, y se extrae de la aguja del árbol del tajo europeo. La toxicidad limitante de la dosis del docetaxel es la neutropenia.
Los alcaloides vinca son agentes anti-neoplásicos específicos de fase derivados de la planta de vincapervinca. Los alcaloides vinca actúan en la fase M (mitosis) del ciclo celular mediante su enlace específico a la tubulina. En consecuencia, la molécula de tubulina enlazada es incapaz de polimerizarse en microtúbulos. Se cree que la mitosis es detenida en la metafase, siguiendo entonces la muerte celular. Los ejemplos de los alcaloides vinca incluyen, pero no se limitan a, vinblastina, vincristina, y vinorelbina.
La vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, está comercialmente disponible como VELBAN® como una solución inyectable. Aunque tiene una posible indicación como una terapia de segunda línea de diferentes tumores sólidos, se indica principalmente en el tratamiento de cáncer testicular y de diferentes linfomas, incluyendo la enfermedad de Hodgkin;: y linfomas I i nfocíti eos e histiocíticos. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis de la vinblastina.
La vincristina, sulfato de 22-oxo-vincaleucoblastina , está comercialmente disponible como ONCOVIN® como una solución inyectable. La vincristina se indica para el tratamiento de leucemias agudas, y también ha encontrado uso en los regímenes de tratamiento para los linfomas malignos de Hodgkin y no de Hodgkin. La alopecia y los efectos neurológicos son los efectos secundarios más comunes de la vincristina, y hasta un menor grado, se presentan efectos de mielosupresión y mucositis gastrointestinal.
La vinorelbina, [(1:2)-(sal) de R-(R*,R*)-2,3-dihidrox¡-butanodioato] de 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina, comercialmente disponible como una solución inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), es un alcaloide vinca semi-sintético. La vinorelbina se indica como un solo agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, tales como cisplatina:, en el tratamiento de diferentes tumores sólidos, en particular los cánceres pulmonar no microcelular, de mama avanzado, y de próstata refractario a hormonas. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis más común de la vinorelbina.
Los complejos de coordinación de platino son agentes contra el cáncer no específicos de la fase, los cuales interactúan con el ADN. Los complejos de platino entran a las células tumorales, experimentan hidratación, y forman reticulaciones intra- e inter-cadenas, provocando el ADN efectos biológicos adversos para el tumor. Los ejemplos de los complejos de coordinación de platino incluyen, pero no se limitan a, cisplatina y carboplatina.
La cisplatina, cis-diamina-dicloro-platino, está comercialmente disponible como PLATINOL® como una solución inyectable. La cisplatina se indica principalmente en el tratamiento de cáncer metastásico testicular y de ovario, y de cáncer avanzado de la vejiga. Los efectos secundarios limitantes de la dosis primarios de la cisplatina son la nefrotoxicidad, la cual puede ser controlada mediante hidratación y diuresis, y la ototoxicidad .
La carboplatina, [1 ,1-ciclobutan-d¡carboxilato-(2-)-0,0']-diamina-platino, está comercialmente disponible como PARAPLATIN® como una solución inyectable. La carboplatina se indica principalmente en el tratamiento de primera y segunda línea de carcinoma de ovario avanzado. La supresión de médula ósea es la toxicidad limitante de la dosis de la carboplatina.
Los agentes alquilantes son agentes contra el cáncer no específicos de la fase y electrófilos fuertes. Típicamente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, mediante alquilación, con el ADN a través de las fracciones nucleofílicas de la molécula de ADN, tales como los grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo, e imidazol. Esta alquilación altera la función del ácido nucleico, conduciendo a la muerte celular. Los ejemplos de los agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a, mostazas de nitrógeno, tales como ciclofosfamida, melfalano, y clorambucil; sulfonatos de alquilo, tales como busulfano; nitrosoureas, tales como carmústina; y triazenos, tales como dacarbazina.
La ciclofosfamida, monohidrato de 2-óx¡do de 2-[bis-(2-cloro-etil)-amino]-tetrahidro-2H-1 ,3,2-oxazafosforina, está comercialmente disponible como una solución inyectable o como tabletas, como CYTOXAN®. La ciclofosfamida se indica como un solo agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma múltiple, y leucemias. La alopecia, náusea, vómito y leucopenia son los efectos secundarios limitantes de la dosis más comunes de la ciclofosfamida.
El melfalano, 4-[bis-(2-cloro-etil)-amino]-L-fenilalanina, está comercialmente disponible como una solución inyectable o como tabletas, como ALKERAN®. El melfalano se indica para el tratamiento paliativo de mieloma múltiple y carcinoma epitelial no reseccionable del ovario. La supresión de médula ósea es el efecto secundario limitante de la dosis más común del melfalano.
El clorambucil, ácido 4-[bis-(2-cloro-etil)-am¡no]-bencen-butanoico, está comercialmente disponible como tabletas LEUKERAN®. El clorambucil se indica para el tratamiento paliativo de leucemia linfática crónica, y de linfomas malignos, tales como linfosarcoma, linfoma folicular gigante, y enfermedad de Hodgkin. La supresión de médula ósea es el efecto secundario limitante de la dosis más común del clorambucil.
El busulfano, dimetan-sulfonato de 1 ,4-butanodiol, está comercialmente disponible como TABLETAS MYLERAN®. El busulfano se indica para el tratamiento paliativo de leucemia mielógena crónica. La supresión de médula ósea es el efecto secundario limitante de la dosis más común del busulfano.
La carmustina, 1 ,3-[b¡s-(2-cloro-etil)-1 -nitrosourea, está comercialmente disponible como frascos individuales de un material liofilizado como BiCNU®. La carmustina se indica para el tratamiento paliativo como un solo agente o en combinación con otros agentes para tumores de cerebro, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin, y linfoma no de Hodgkin. La mielosupresión retardada es el efecto secundario limitante de la dosis más común de la carmustina.
La dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1 -triazeno)-imidazol-4-carboxamida, está comercialmente disponible como frascos individuales de un material como DTIC-Dome®. La dacarbazina se indica para el tratamiento de melanoma maligno metastásico, y en combinación con otros agentes para el tratamiento de segunda linea de la enfermedad de Hodgkin. La náusea, vómito, y anorexia son los efectos secundarios limitantes de la dosis más comunes de la dacarbazina. : Los anti-neoplásicos antibióticos son agentes!no específicos de la fase, que se enlazan o se intercalan con el ADN. Típicamente, esta acción da como resultado complejos de ADN estables o un rompimiento de la cadena, lo cual altera la función ordinaria de los ácidos nucleicos, conduciendo a la muerte celular. Los ejemplos de los agentes anti-neoplásicos antibióticos incluyen, pero no sé limitan a, actinomicinas, tales como dactinomicina, antraciclinas, tales como daunorrubicina y doxorrubicina; y bleomicinas.
La dactinomicina, también conocida como Actinomicina D, está comercialmente disponible en una forma inyectable como COSMEGEN®. La dactinomicina se indica para el tratamiento de tumor de Wilm y rabdomiosarcoma. La náusea, vómito, y anorexia son los efectos secundarios limitantes de la dosis más comunes de la dactinomicina .
La daunorrubicina, clorhidrato de (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranos¡l)-oxi]-7,8,9,1 O-tetrahidro-6,8,11 -trihidroxi-1 -metoxi-5, 12-naftacenodiona, está comercialmente disponible como una forma inyectable liposomal como DAUNOXOME® o como una forma inyectable como CERUBIDINE®. a daunorrubicina se indica para la inducción de la remisión en el tratamiento de leucemia no linfocítica aguda y sarcoma de Kaposi asociado con VIH avanzado. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis más común de la daunorrubicina.
La doxorrubicina, clorhidrato de (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)-oxi]-8-glicoloil-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11 -trihidroxi-1 - metoxi-5, 12-naftacenodiona, está comercialmente disponible como una forma inyectable como RUBEX® o ADRIAMICINA RDF®. La doxorrubicina se indica principalmente para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda y leucemia m ieloblástica aguda, pero también es un componente útil en el tratamiento de algunos tumores sólidos y linfomas. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis más común de la doxorrubicina.
La bleomicina, una mezcla de antibióticos de glicopéptidos citotóxicos aislados de una cepa de Streptomyces verticillus, está comercialmente disponible como BLENOXANE®. La bleomicina se indica como un tratamiento paliativo, como un solo agente o en combinación con otros agentes, del carcinoma de células escamosas, linfomas, y carcinomas testiculares. Las toxicidades pulmonares y cutáneas son los efectos secundarios limitantes de la dosis más comunes de la bleomicina.
Los inhibidores de topoisomerasa II incluyen, pero no se limitan a, las epipodofilotoxinas.
Las epipodofilotoxinas son agentes anti-neoplásicos específicos de fase derivados de la planta de mandrágora. Las epipodofilotoxinas típicamente afectan a las células en las fases S y G2 del ciclo celular mediante la formación de un complejo ternario con la topoisomerasa II y el ADN, haciendo que se rompa la, cadena del ADN. Los rompimientos de cadena se acumulan, y sigue la muerte celular. Los ejemplos de las epipodofilotoxinas incluyen, pero no se limitan a, etoposida y teniposida.
La etoposida, 9-[4,6-0-(R)-etiliden-B-D-glucopiranosida] de 4'-demetil-epipodofilotoxina, está comercialmente disponible como una solución inyectable o como cápsulas como VePESID® y se conoce comúnmente como VP-16. La etoposida se indica como un solo agente o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de cáncer testicular y pulmonar no microcelülar. La mielosupresión es el efecto secundario más común de la etoposida. La incidencia de leucopenia tiende a ser más grave que la trombocitopenia.
La teniposida, 9-[4,6-0-(R)-teniliden-B-D-glucopiranosida] de 4'-demetil-epipodofilotoxina , está comercialmente disponible como una solución inyectable como VUMON®, y se conoce comúnmente como VM-26. La teniposida se indica como un solo agente o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda en niños. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis más común de la teniposida. La teniposida puede inducir tanto leucopenia como trombocitopenia.
Los agentes anti-metabolitos anti-neoplásicos son agentes anti-neoplásicos específicos de fase que actúan en la fase S (síntesis del ADN) del ciclo celular mediante la inhibición de la síntesis del ADN o mediante la inhibición de la síntesis de la base de purina o de pirimidina, y limitando de esta manera la síntesis del ADN. En consecuencia, la fase S no procede, y sigue la muerte celular. Los ejemplos de los agentes anti-metabolitos anti-neoplásicos incluyen, pero no se limitan a, fluoro-uracilo, metotrexato, citarabina, mecaptopurina, tioguanina, y gemcitabina.
El 5-fluoro-uracilo, 5-fluoro-2,4-(1 H,3H)-p¡rimidinadiona, está comercialmente disponible como fluoro-uracilo. La administración de 5-fluoro-uracilo conduce a la inhibición de la síntesis de timidilato, y también se incorpora tanto en el ARN como en el ADN. El resultado típicamente es la muerte celular. El 5-fluoro-uracilo se indica como un solo agente o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de carcinomas de mama, colon, recto, estómago y páncreas. La mielosupresión y la mucositis son los efectos secundarios limitantes de la dosis del 5-fluoro-uracilo. Otros análogos de fluoro-pirimidina incluyen 5-fluoro-desoxiuridina (floxuridina) , y monofosfato de 5-fluoro-desoxi-uridina.
La citarabina, 4-amino-1 -B-D-arabino-furanosil-2-(1 H)-pirimidinona, está comercialmente disponible como CYTOSAR-U® y se conoce comúnmente como Ara-C. Se cree que la citarabina exhibe la especificidad de la fase celular en la fase S mediante la inhibición de la elongación de la cadena del ADN mediante la incorporación terminal de la citarabina en la cadena de ADN en crecimiento. La citarabina se indica como un solo agente, o en combinación con otros agentes de quimioterapia, en el tratamiento de leucemia aguda. Otros análogos de citidina incluyen 5-azacitidina y 2',2'-difluoro-desoxicitidina (gemcitabina). La citarabina induce leucopenia, trombocitopenia, y mucositis.
La mercaptopurina, monohidrato de 1 ,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, está comercialmente disponible como PURINATHOL®. La mercapto-purina exhibe la especificidad de la fase celular en la fase S mediante la inhibición de la síntesis del ADN, mediante un mecanismo todavía no especificado. La mercapto-purina se indica como un solo agente o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda. La mielosupresión y la mucositis gastrointestinal son efectos secundarios esperados de la mercapto-purina en dosis altas. Un análogo demercapto-purina útil es la azatioprina.
La tioguanina, 2-amino-1 ,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, está comercialmente disponible como TABLOID®. La tioguanina exhibe la especificidad de la fase celular en la fase S mediante la inhibición de la síntesis del ADN, mediante un mecanismo que todavía no se ha especificado. La tioguanina se indica como un solo agente o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de leucemia aguda. La mielosupresión, incluyendo leucopenia, trombocitopenia, y anemia, es el efecto secundario limitante de la dosis más común de la administración de la tioguanina. Sin embargo, se presentan efectos gastrointestinales secundarios y pueden ser limitantes de la dosis. Otros análogos de purina incluyen pentostatina , eritro-hidroxi-nonil-adenina, fosfato de fludarabina, y cladribina.
La gemcitabina, monoclorhidrato de 2'-desoxi-2',2'-difluoro-citidina (isómero-ß), está comercialmente disponible como GEMZAR®. La gemcitabina exhibe la especificidad de la fase celular en la fase S y mediante el bloqueo del progreso de las células a través del límite G1/S. La gemcitabina se indica en combinación con cisplatina en el tratamiento de cáncer pulmonar no microcelular localmente avanzado, y sola en el tratamiento de cáncer pancreático localmente avanzado. La mielosupresión, incluyendo leucopenia, trombocitopenia, y anemia, es el efecto secundario limitante de la dosis más común de la administración de gemcitabina.
El metotrexato, ácido N-[4[[(2,4-diam ino-6-pteridinil)-metil]-metil-amino]-benzoil]-L-glutámico, está comercialménte disponible como metotrexato-sodio. El metotrexato exhibe efectos de la fase celular específicamente en la fase S mediante la inhibición de la síntesis, reparación y/o réplica del ADN a través de la inhibición de la reductasa de ácido dihidrofólico, la cual se requiere para la síntesis de nucleótidos de purina y timidilato. El metotrexato se indica como un solo agente o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de coriocarcinoma , leucemia meningeal, linfoma no de Hodgkin, y carcinomas de mama, cabeza, cuello, ovario y vejiga. La mielosupresión (leucopenia, trombocitopenia, y anemia), y la mucositis son los efectos secundarios esperados de la administración de metotrexato.
Las camptotecinas, incluyendo, camptotecina y derivados de camptotecina están disponibles o en desarrollo como inhibidores de topoisomerasa I. Se cree que la actividad citotóxica de las camptotecinas está relacionada con su actividad inhibidora de topoisomerasa I. Los ejemplos de las camptotecinas incluyen, pero no se limitan a, irinotecano, topotecano, y las diferentes formas ópticas de la 7-(4-metil-piperazino-metilen)-10, 11 -etilendioxi-20-camptotecina descritas más adelante.
El irinotecano HCI, clorhidrato de (4S)-4, 11 -dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidino-piperidino)-carboniloxi]-1H-pirano-[3',4',6,7]-indolizlno-[1 ,2-b]-quinolin-3, 14-(4H , 12H)-dlona, está comercialménte disponible como la solución inyectable CAM PTOSAR®.
El irinotecano es un derivado de camptotecina que se enlaza, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo de topoisomerasa I - ADN. Se cree que la citotoxicidad se presenta como un resultado de los rompimientos irreparables de la doble cadena causados por la interacción del complejo ternario de topoisomerasa I ADN irinotecano o SN-38 con enzimas de réplica. El irinotecano se indica para el tratamiento de cáncer metastásico del colon o del recto. Los efectos secundarios limitantes de la dosis del irinotecano HCI son la mielosupresión, incluyendo neutropenia, y efectos gastrointestinales (Gl), incluyendo diarrea.
El topotecano HCI, monoclorhidrato de (S)-10-[(dimetil-amino)-metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano-[3',4',6,7]-indolizino[1,2-b]-quinolin-3,14-(4H,12H)-diona, está comercialmente disponible como la solución inyectable H YCAMTIN®. El topotecano es un derivado de camptotecina que se enlaza al complejo de topoisomerasa I - ADN y previene el re-ligamiento de los rompimientos de cadena individuales causados por la topoisomerasa I en respuesta a la tensión torsional de la molécula de ADN. El topotecano se indica para el tratamiento de segunda línea del carcinoma metastásico de ovario y del cáncer pulmonar microcelular. El efecto secundario limitante de la dosis del topotecano HCI es la mielosupresión, principalmente neutropenia.
También es de interés el derivado de camptotecina de la fórmula A siguiente, actualmente en desarrollo, incluyendo la forma de la mezcla racémica (R,S), así como los enantiómeros R y S: conocido por el nombre químico de "7-(4-metil-piperazino-metilen)-10, 11-etilendioxi-20( ,S)-camptotecina (mezcla racémica)" o "7-(4-metilpiperazino-metilen)-10, 11 -etilendioxi-20(R)-camptotecina (enantiómero R)" o "7-(4-metil-piperazino-metilen)-10, 11 -etilendioxi-20(S)-camptotecina (enantiómero S). Este compuesto, así como los compuestos relacionados, se describen, incluyendo los métodos de elaboración, en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,063,923; 5,342,947; 5,559,235; 5,491,237, y en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Pendiente Número 08/977,217 presentada el 24 de noviembre de 1997.
Las hormonas y los análogos hormonales son compuestos útiles para el tratamiento de cánceres en donde haya una relación entre las hormonas, y el crecimiento y/o la falta de crecimiento del cáncer. Los ejemplos de las hormonas y de los análogos hormonales útiles en el tratamiento de cáncer incluyen, pero no se limitan a, adrenocorticosteroides, tales como prednisona y prednisolona, que son útiles en el tratamiento de linfoma maligno y leucemia aguda en niños; amino-glutetimida y otros inhibidores de aromatasa, tales como anastrozol, letrazol, vorazol, y exemestano, útiles en el tratamiento de carcinoma adrenocortical, y carcinoma de mama dependiente de hormonas, que contiene receptores de estrógeno; progestrinas, tales como acetato de megestrol, útiles en el tratamiento de cáncer de mama dependiente de hormonas y carcinoma endometrial; estrógenos, andrógenos, y anti-andrógenos, tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, y 5a-reductasas, tales como finasterida y dutasterida, útiles en el tratamiento de carcinoma prostético e hipertrofia prostética benigna; anti-estrógenos, tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, así como los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERMs), tales como aquéllos descritos en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,681,835, 5,877,219, y 6,207,716, útiles en el tratamiento de carcinoma de mama dependiente de hormonas y otros cánceres susceptibles; y hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y análogos de la misma que estimulan la liberación de la hormona luteinizante (LH) y/o de la hormona estimulante de folículos (FSH) para el tratamiento carcinoma prostético, por ejemplo, los agonistas y antagonistas de LHRH, tales como acetato de goserelina y luprolida.
Los inhibidores de las sendas de transducción de señales son los inhibidores que bloquean o inhiben un proceso químico que provoca un cambio intracelular. Como se utiliza en la presente, este cambio es la proliferación o la diferenciación celular. Los inhibidores de la transducción de señales útiles en la presente invención incluyen los inhibidores de las cinasas de tirosina receptoras, las cinasas de tirosina no receptoras, los bloqueadores del dominio SH2/SH3, las cinasas de serina/treonina, las cinasas de fosfatid i I-inositol-3, la señalización de mio-inositol, y los oncogenes Ras.
Varias cinasas de proteína tirosina catalizan la fosforilación de los residuos de tirosilo específicos en diferentes proteínas involucradas en la regulación del crecimiento celular. Estas cinasas de proteína tirosina se pueden clasificar ampliamente como cinasas receptoras o no receptoras.
Las cinasas de tirosina receptoras son proteínas transmembrana que tienen un dominio de enlace de ligando extracelular, un dominio transmembrana, y un dominio de cinasa de tirosina. Las cinasas de tirosina receptoras están involucradas en la regulación del crecimiento celular y, en términos generales, se denominan como receptoras del factor de crecimiento.! Se ha demostrado que la activación inapropiada o incontrolada de muchas de estas cinasas, es decir, la actividad de receptor del factor de crecimiento aberrante de la cinasa, por ejemplo, mediante sobre-expresión o mutación, da como resultado un crecimiento celular incontrolado. De acuerdo con lo anterior, la actividad aberrante de estas cinasas se ha relacionado con un crecimiento de tejido maligno. En consecuencia, los inhibidores de estas cinasas podrían proporcionar métodos para el tratamiento de cáncer. Los receptores del factor de crecimiento incluyen, por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), el receptor del factor del crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, el receptor del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGFr), la cinasa de tirosina con dominios de homología de tipo inmunoglobulina y del factor de crecimiento epidérmico (TIE-2), el receptor del factor de crecimiento tipo insulina-l (IGFI), factor estimulante de colonias de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores de Trk (TrkA, TrkB, y TrkC), receptores de efrina (eph), y el proto-oncogén RET. Están en desarrollo varios inhibidores de los receptores del factor de crecimiento, e incluyen antagonistas de ligandos, anticuerpos, inhibidores de cinasa de tirosina, y oligonucleótidos anti-sentido. Los receptores del factor del crecimiento y los agentes que inhiben la función de los receptores del factor de crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6): 803-818; Shawver y colaboradores, DDT, Volumen 2, Número 2, Febrero 1997; y Lofts, F. J. y colaboradores, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cáncer Chemotherapy , Editor Workman, Paul y Kerr, David, CRC Press 1994, Londres.
Las cinasas de tirosina que no son cinasas receptoras del factor de crecimiento, se denominan como cinasas de tirosina no receptoras. Las cinasas de tirosina no receptoras útiles en la presente invención, que son objetivos u objetivos potenciales de los fármacos contra el cáncer incluyen cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (cinasa de adhesión focal), cinasa de tirosina de Brutons, y Bcr-Abl. Estas cinasas no receptoras y agentes que inhiben la función de la cinasa de tirosina no receptora se describen en Sinh, S. y Corey, S. J. (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; y Bolen, J. B., Brugge, J. S. (1997) Anhual Review of Immunology. 15: 371-404.
Los bloqueadores del dominio SH2/SH3 son agentes que alteran el enlace del dominio SH2 o SH3 en una variedad de enzimas o proteínas adaptadoras, incluyendo la subunidad p-85 de PI3K, las cinasas de la familia Src, las moléculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los dominios SH2/SH3 como objetivos de los fármacos contra el cáncer se discuten en Smithgall, T. E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3): 125-32.
Los inhibidores de las cinasas de serina/treonina, incluyendo los bloqueadores de la cascada de cinasa MAP, que incluyen a los bloqueadores de las cinasas Raf (rafk), las cinasas reguladas por mitógeno o extracelulares (MEKs), y las cinasas reguladas extracelulares (ERKs); y los bloqueadores de los miembros de la familia de cinasa C de proteína, incluyendo los bloqueadores de PKCs (alfa, beta, gamma, épsilon, mu, lambda, iota, zeta), la familia de cinasa I k B (IKKa, IKKb), las cinasas de la familia PKB, los miembros de la familia de cinasa AKT, y las cinasas receptoras de TGF-beta. Estas cinasas de serina/treonina y sus inhibidores se describen en Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K. (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P. Samani, A., y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60: 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cáncer Surveys, 27: 41-64; Philip, P.A., y Harris, A. L. (1995), Cáncer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. y colaboradores, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,268,391, y Martinez-lacaci, L. y colaboradores, Int. J. Cáncer (2000), 88(1), 44-52.
Los inhibidores de los miembros de la familia de cinasa de fosfatidil-inositol-3, incluyendo los bloqueadores de cinasa-PI3, ATM, DNA-PK, y Ku, también son útiles en la presente invención. Estas cinasas se discuten en Abraham, R.T. (1996), Current Opinión in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C. E., Lim, D. S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology, 29 (7): 935-8; y Zhong, H. y colaboradores, Cáncer Res, (2000) 60(6), 1541-1545.
También son útiles en la presente invención los inhibidores de la señalización de mio-inositol, tales como los bloqueadores de fosfolipasa C y los análogos de mio-inositol. Estos inhibidores de señales se describen en Powis, G., y Kozikowski A. (1994), New Molecular Targets for Cáncer Chemotherapy , ed., Paul Workman y David Kerr, CRC Press 1994, Londres.
Otro grupo de inhibidores de la senda de transducción de señales son los inhibidores del oncogén Ras. Estos inhibidores incluyen los inhibidores de farnesil-transferasa, geranil-geranil-transferasa, y proteasas CAAX, así como los oligonucleótidos antisentido, ribozimas, e inmunoterapia. Se ha demostrado que estos inhibidores bloquean la activación de Ras en las células que contienen Ras muíante de tipo silvestre, actuando de esta manera como agentes contra la proliferación. La inhibición del oncogén Ras se discute en Scharovsky, O. G., Rozados, V. R., Gervasoni, S. I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science, 7(4) 292-8; Ashby, M. N. (1998), Current Opinión in Lipidology. 9(2) 99-102; y BioChem. Biophys. Acta (1989) 1423(3): 19-30.
Como se mencionó anteriormente, los antagonistas de anticuerpos para el enlace del ligando de cinasa receptora también pueden servir como inhibidores de la transduccion de señales. Este grupo de inhibidores de la senda de transduccion de señales incluye el uso de anticuerpos humanizados para el dominio de enlace de ligando extracelular de las cinasas de tirosina receptoras. Por ejemplo, el anticuerpo específico de EGFR Imcloné C225 (véase Green, M. C. y colaboradores, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cáncer Treat. Rev. (2000), 26(4), 269-286)'; el anticuerpo Herceptin® erbB2 (véase Tyrosine Kinase Signalling ih Breast Cáncer: erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast Cáncer Res., 2000, 2(3), 176-183); y el anticuerpo específico de VEGFR2 2CB (véase Brekken, R. A. y colaboradores, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a Monoclonal Anti-VEGF Antibody Blocks Tumor Growth ¡n Mice, Cáncer Res. (2000) 60, 5117-5124).
Los inhibidores de angiogénesis de cinasa no receptora también pueden encontrar uso en la presente invención. Los inhibidores de VEGFR y TIE2 relacionados con angiogénesis se discuten anteriormente con respecto a los inhibidores de la transducción de señales (ambos receptores son cinasas de tirosina receptoras). De conformidad con lo anterior, se pueden utilizar inhibidores de cinasa de tirosina no receptora en combinación con los inhibidores de la presente invención. Por ejemplo, los anticuerpos anti-VEGF que no reconocen al VEGFR (la cinasa de tirosina receptora), pero que se enlazan con el ligando; los inhibidores de moléculas pequeñas de integrina (alfav beta3) que inhiben la angiogénesis; la endostatina y la angiostatina (cinasas de tirosina no receptoras (no RTK)) también pueden ser útiles en combinación con los inhibidores de la familia que se da a conocer. (Véase Bruns CJ y colaboradores (2000), Cáncer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, y Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L y colaboradores (2000), Oncogene 19: 3460-3469).
Los agentes utilizados en los regímenes inmunoterapéuticos también pueden ser útiles en combinación con los compuestos de la fórmula (I). Existen un número de estrategias inmunológicas para generar una respuesta inmunitaria contra erbB2 o EGFR. Estas estrategias están en términos generales en el ámbito de las vacunaciones de tumores. La eficacia de los planteamientos inmunológicos se puede mejorar mucho a través de la inhibición combinada de las sendas de señalización de erbB2/EGFR, utilizando un inhibidor de molécula pequeña. La discusión del planteamiento inmunológico/de vacuna de tumor contra erbB2/EGFR se encuentra en Reilly RT y colaboradores (2000), Cáncer Res. 60: 3569-3576; y en Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, y Kipps TJ. (1998), Cáncer Res. 58: 1965-1971.
Los agentes utilizados en los regímenes pro-apoptóticos (por ejemplo, los oligonucleótidos antí-sentido bcl-2) también se pueden utilizar en la combinación de la presente invención. Los miembros de la familia de proteínas Bcl-2 bloquean la apoptosis. Por consiguiente, el aumento de bcl-2 se ha relacionado con la quimio-resistencia. Los estudios han demostrado que el factor de crecimiento epidérmico (EGF) estimula los miembros anti-apoptóticos de la familia bcl-2 (es decir, mcl-1). Por consiguiente, las estrategias diseñadas para disminuir la expresión de bcl-2 en los tumores, han demostrado un beneficio clínico, y ahora están en los estudios en Fase ll/lll, es decir, el oligonucleótido anti-sentido G3139 bcl-2 de Genta.
Estas estrategias pro-apoptóticas, empleando la estrategia de oligonucleótidos anti-sentido para bcl-2, se discuten en Water J. S. y colaboradores, (2000) J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823; y en Kitada S. y colaboradores, (1994) Antisense Res. Dev. 4: 71-79.
Los inhibidores de la señalización del ciclo celular inhiben las moléculas involucradas en el control del ciclo celular. Una familia de cinasas de proteína denominadas como cinasas dependientes de ciclina (CDKs), y su interacción con una familia de proteínas denominadas como ciclinas, controla el progreso a través del ciclo celular eucariótico. Es necesaria la activación e inactivación coordinada de diferentes complejos de ciclina/CDK para un progreso normal a través del ciclo celular. Varios inhibidores de la señalización del ciclo celular están en desarrollo. Por ejemplo, los ejemplos de las cinasas dependientes de ciclina, incluyendo CDK2, CDK4, y CDK6, y los inhibidores para las mismas, se describen, por ejemplo, en Rosania y colaboradores, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2): 215-230.
En una modalidad, el método de tratamiento de cáncer de la invención reivindicada incluye la co-administración de un compuesto de la fórmula I y/o de una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o pro-fármaco del mismo y cuando menos un agente anti-neoplásico, tal como uno seleccionado a partir del grupo que consiste en agentes contra microtúbulos, complejos de coordinación de platino, agentes alquilantes, agentes antibióticos, los inhibidores de topoisomerasa II, antimetabolitos, los inhibidores de topoisomerasa I, hormonas y análogos hormonales, inhibidores de las sendas de transducción de señales, inhibidores de la angiogénesis de la cinasa de tirosina no receptora, agentes inmunoterapéuticos, agentes pro-apoptóticos, e inhibidores de la señalización del ciclo celular.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención se incorporan en formas de dosificación convenientes, tales como cápsulas, tabletas, o preparaciones inyectables. Se emplean vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, dihidrato de sulfato de calcio, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Los vehículos líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, solución salina, y agua. De una manera similar, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. La cantidad de vehículo sólido varía ampliamente pero, de preferencia, será de aproximadamente 25 miligramos a aproximadamente 1 gramo por unidad de dosificación. Cuando se utiliza un vehículo líquido, la preparación estará en la forma de un jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina blanda, un líquido inyectable estéril, tal como una ampolleta, o una suspensión acuosa o no acuosa.
Las preparaciones farmacéuticas se hacen siguiendo las técnicas convencionales de un químico farmacéutico, las cuales involucran mezcla, granulación, y compresión, cuando sea necesario, para las formas de tabletas, o mezcla, relleno, y disolución de los ingredientes, como sea apropiado, para dar los productos orales o parenterales deseados.
La dosis de los compuestos farmacéuticamente; activos actualmente inventados en una unidad de dosificación farmacéutica como se describe anteriormente, será una cantidad nó tóxica eficaz, de preferencia seleccionada de entre el intervalo de 0.001 a 100 miligramos/kilogramo del compuesto activo, de preferencia de 0.001 a 50 miligramos/kilogramo. Cuando se trata a un paciente humano que necesite un inhibidor de PI3K, la dosis seleccionada se administra de preferencia de 1 a 6 veces al día, oralmente o parenteralmente. Las formas de administración parenteral preferidas incluyen tópicamente, rectalmente, transdérmicamente, mediante inyección, y continuamente mediante infusión. Las unidades de dosificación orales para administración a seres humanos de preferencia contienen de 0.05 a 3500 miligramos del compuesto activo. De acuerdo con una modalidad, la dosificación oral para administración a seres humanos contiene de 100 a 1,000 miligramos al día. Se prefiere la administración oral, la cual utiliza dosificaciones más bajas. Sin embargo, también se puede utilizar la administración parenteral, en dosificaciones altas, cuando es seguro y conveniente para el paciente.
Las dosificaciones óptimas para administrarse pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la materia, y variarán con el inhibidor de cinasa PI3 particular en uso, la concentración de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de enfermedad. Otros factores adicionales dependiendo del paciente particular que se esté tratando, darán como resultado una necesidad de ajusfar las dosificaciones, incluyendo la edad, peso, y dieta del paciente, y el tiempo de administración. Las dosificaciones de ejemplo incluyen las formulaciones orales equivalentes a 10 miligramos, 25 miligramos, y 100 miligramos del compuesto de la fórmula (I), para administrarse solo, en múltiplos, o en combinación. Otra dosificación de ejemplo incluye las formulaciones orales de la sal de tris-(hidroxi-metil)-amino-metano del ácido 2-metil-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-m o rf o I i n i I )- 1 H-bencimidazol-4-carboxílico equivalentes a 10 miligramos, 25 miligramos, ó 100 miligramos de la base libre del ácido 2-metil-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico.
El método de esta invención para inducir una actividad inhibidora de la cinasa PI3 en mamíferos, incluyendo en seres humanos, comprende administrar a un sujeto que necesite dicha actividad, una cantidad moduladora/inhibidora de cinasa PI3 efectiva de un compuesto farmacéuticamente activo de la presente invención.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para utilizarse como un inhibidor de la cinasa PI3.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para utilizarse en terapia.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de trastornos autoinmunológicos, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, falla de múltiples órganos, enfermedades renales, acumulación de plaquetas, cáncer, movilidad del esperma, rechazo de trasplante, rechazo de injerto, y lesiones pulmonares.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para utilizarse como un inhibidor de PI3, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de trastornos autoinmunológicos, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, falla de múltiples órganos, enfermedades renales, acumulación de plaquetas, cáncer, movilidad del esperma, rechazo de trasplante, rechazo de injerto, y lesiones pulmonares, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En adición, los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención se pueden co-administrar con ingredientes activos adicionales, incluyendo los compuestos que se sepa que tienen utilidad cuando se utilizan en combinación con un inhibidor de la cinasa PI3.
Sin mayor elaboración, se cree que un experto en la materia, empleando la descripción anterior, puede utilizar la presente invención hasta su grado más completo. Los siguientes ejemplos, por consiguiente, se deben interpretar como meramente ilustrativos y no como una limitación del alcance de la presente invención de ninguna manera.
Procedimientos Experimentales Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar empleando los esquemas generales I a VII, como se describen en seguida.
Esquema I (R2 = Me) La 2,6-dinitro-anilina 1 se puede bromar con el bromo en ácido acético para proporcionar la 4-bromo-2,6-dinitro-anilina 2, la cual se puedé reducir hasta el di-amino-nitro-benceno ; 3 con (NH4+)2S. La siguiente reacción del 3 con 2,4-pentanodiona en la presencia de un ácido fuerte a temperaturas de reflujo, en un solvente alcohólico, proporciona el nitro-bencimidazol 4. La alquilación para proporcionar el bencimidazol sustituido 5 se puede llevar a cabo con un haluro de alquilo adecuadamente sustituido con una base, tal como K2C03, en un solvente aprótico polar, tal como ?,?-dimetil-formamida. El desplazamiento catalizado por paladio del bromo aromático con morfolina puede proporcionar entonces el nitro-bencimidazol sustituido 6, el cual entonces se puede reducir hasta el amino-bencimidazol 7. El amino-bencimidazol 7 entonces se puede convertir en el análogo de hidroxilo 8, la sulfonamida 9, la amida 10, y el análogo de halógeno 11, empleando las manipulaciones orgánicas convencionales.
Esquema La 2,6-dinitro-anilina 1 se puede bromar con el bromo en ácido acético para proporcionar la 4-bromo-2,6-dinitro-anilina 2 que se puede reducir hasta el di-amino-nitro-benceno 3 con (NH4+)2S. La siguiente reacción del 3 con un ácido carboxílico en la presencia de un ácido fuerte a una temperatura elevada, proporciona el nitro-bencimidazol 4. La alquilación para proporcionar el bencimidazol sustituido 5 se puede llevar a cabo con un haluro de alquilo adecuadamente sustituido con una base, tal como K2C03, en un solvente aprótico polar, tal como ?,?-dimetil-formamida. El desplazamiento catalizado por paladio del bromo aromático con morfolina puede proporcionar entonces el nitro-bencimidazol sustituido 6, el cual entonces se puede reducir hasta el amino-bencimidazol 7. El amino-bencimidazol 7 entonces se puede convertir en el análogo de hidroxilo 8, la sulfonamida 9, la amida 10, y el análogo de halógeno 11, empleando las manipulaciones orgánicas convencionales. : Esquema III (R1 = OMe; R2 = Me) El 2-amino-3-nitro-fenol 1 se puede metilar con Mel y K2C03 en ?,?-dimetil-formamida, para proporcionar la metoxi-nitro-anilina 2. La bromación, con bromo en ácido acético, seguida por la acetilación con anhídrido acético en ácido acético y ácido sulfúrico, puede proporcionar el Intermediario 4. El desplazamiento catalizado por paladio del bromuro aromático con morfolina puede proporcionar entonces el intermediario 5. La reducción de nitro inducida por hierro, seguida por el cierre del anillo, puede proporcionar entonces el bencimidazol 6, el cual se puede alquilar con un bromuro de alquilo adecuadamente sustituido utilizando una base, tal como K2C03, en un solvente aprótico polar, tal como N,N-dimetil-formamida, para proporcionar los productos finales 7.
Esquema IV El amino-bencimidazol 1 se puede convertir hasta el bromo-bencimidazol 2 utilizando nitrito de sodio con NaBr en HBr acuoso. El acoplamiento catalizado por paladio con un ácido aril-borónico en la presencia de una fosfina adecuada con una base inorgánica en un solvente no prótico polar puede proporcionar entonces los bencimidazoles sustituidos finales 3. Het incluye 2-, 3- furanilos, y 1 ,3-tiazoles.
Esquema La carbonilación catalizada por paladio del bromo-bencimidazol 1 se puede llevar a cabo mediante burbujeo de gas de monóxido de carbono en metanol con trietil-amina, para proporcionar el metil-éster 2. La hidrólisis del éster se puede llevar a cabo entonces con hidróxido de litio en tetrahidrofurano/agua, para proporcionar el producto final del ácido de bencimidazol 3.
Esquema VI La cianatación catalizada por paladio del bromo-bencimidazol 1 se puede llevar a cabo con cianuro de zinc en N,N-dimetil-formamida para proporcionar el bencimidazoj-nitrilo 2. El nitrilo se puede convertir hasta la carboxamida primaria con KOH y peróxido en tetrahidrofurano, para proporcionar la amida 3. El tratamiento de la carboxamida 3 con DMF-DMA puede proporcionar el Intermediario 4 que entonces se puede ciclar hasta los análogos de triazol 5 con hidrazina en ácido acético.
Esquema VII La aminación del ácido 5-cloro-2-nitro-benzoico con O-metil-hidroxilamina y terbutóxido en la presencia de acetato de cobre puede proporcionar el ácido 3-amino-5-cloro-2-nitro-benzoico 2. La esterificacion se puede llevar a cabo con metanol y ácido sulfúrico para proporcionar el metil-éster 3, el cual se puede hacer reaccionar con morfolina en ?,?-dimetil-formamida con K2C03, para proporcionar el análogo de fenil-morfolina 4. La reducción de nitro se puede llevar a cabo utilizando una variedad de reducciones de metales, para proporcionar la diamina 5. La condensación del 5 con una variedad de ácidos carboxílicos puede proporcionar el metil-éster de bencimidazol 6, el cual se puede convertir adicionalmente hasta los productos finales 7 (F^ = C02Me, C02H, CONH2, CN, triazol, tetrazol) después de la alquilación con un haluro de alquilo, seguida por las manipulaciones orgánicas convencionales como se describen anteriormente.
Ejemplo 1 Preparación de 5-bromo-2-metil-7-nitro- 1 H-bencimidazol a) 4-bromo-2,6-dinitro-bencenam¡na A una suspensión agitada de 2,6-dinitro-anilina (5 gramos, 27.3 milimoles) en ácido acético glacial (50 mililitros), se le agregó por goteo bromo (1.5 mililitros, 30 milimoles) y se calentó a 120°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se vertió en agua (50 mililitros). El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con: agua, y luego se secó al vacío. El sólido se volvió a disolver en EtOAC, se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se recolectó y se concentró al vacío, para dar el producto deseado (6.88 gramos, 95 por ciento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) d ppm 8.37 (br s, 2H), 8.58 (s, 2H). b) 5-bromo-3-nitro-bencen-1 ,2-diamina La 4-bromo-2,6-dinitro-bencenamina se disolvió en EtOH (50 mililitros), y se agregó (NH4)2S (2.2 mililitros) a la mezcla. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1 hora. La cromatografía de capa delgada (TLC) mostró un compuesto nuevo y quedó algo del material de partida. Adicionalmente, se agregó otro lote de (NH4)2S (2.5 mililitros). Después de 1 hora, el análisis de la cromatografía de capa delgada (TLC) mostró un poco de material de partida restante. La mezcla de reacción se concentró, para dar un sólido rojo profundo. Posteriormente se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con dicloro-metano, para proporcionar el producto deseado como un sólido rojo (578 miligramos, 50 por ciento). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d ppm 3.50 (br s, 2H), 5.93 (br s, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 1.8 Hz); LC-MS: m/e = 232 [M+1] + c) 6-bromo-2-metil-4-nitro-1 H-benzo-[d]-imidazol Una mezcla de 5-bromo-3-nitro-bencen-1 ,2-diamina (464 miligramos), y pentano-2,4-diona (400 miligramos) en EtOH (27 mililitros), y HCI 5N (7.4 mililitros) se puso a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución acuosa de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido (460 miligramos, 90 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2.73 (s, 3H), 8.11 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 10.20 (s, 1H, s); LC-MS: m/e = 256 [M + 1] + Ejemplo 2 (R = H), y Ejemplo 3 (R = Ac) Preparación de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 - (1 -naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-amina v N -(2-metil-6-morfol i ?-4-i 1-1 -naftalen-1 -i I-metil-1 H-benzo-imidazol-4-il)-acetamida a) 6-bromo-2-meti 1-1 - (naftalen-1 -i l-metil)-4-n¡tro-1 H-benzo-[d]-imidazol Una mezcla de 6-bromo-2-metil-4-nitro-1 H-benzo-[d]-imidazol (preparado siguiendo el mismo procedimiento que el del Ejemplo 1) (3 gramos), 1 -(bromo-metil)-naftaleno (2.85 gramos), y K2C03 (3.23 gramos) en ?,?-dimetil-formamida (100 mililitros), se agitó a 80°C durante la noche. Se enfrió hasta la temperatura ambienté, y se filtró. El filtrado se vertió entonces en agua. Entonces! se filtró para proporcionar un sólido, y el sólido se lavó con agua, y luego se secó al vacío para proporcionar el producto deseado (4.63 gramos, 100 por ciento). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.54 (s, 3H), 6.16 (s, 2H), 6.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.61-7.72 (m, 2H), 7.87 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 1.8 Hz); LC-MS: m/e = 296 [M + 1] + b) 4-(2-metil-3-(naftalen-1-il-metil)-7-nitro-3H-benzo-[d]- imidazol-5-il)-morfolina Una mezcla de 6-bromo-2-metil-1 -(naftalen-1 -il-metil)-4-nitro- 1 H-benzo-[d]-imidazol (4.63 gramos), morfolina (3.05 gramos), Pd2(dba)3 (1.05 gramos), Cs2C03 (5.72 gramos), y X-Phos (1.09 gramos) en dioxano (100 mililitros) se desgasificó con nitrógeno, y entonces se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El residuo posteriormente se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc : éter de petróleo = 1:1, para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (2.8 gramos, 60 por ciento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.46 (s, 3H), 3.12 (t, 4H, J = 4.8 Hz). 3.70 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 6.09 (s, 2H), 6.31 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.62-7.70 (m, 3H), 7.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.1 Hz); LC- S: m/e = 403 [M + 1] + . c) 2-metil-6-morfolino-1-(naftalen-1-il-metil)-1H-benzo-[d]-imidazol-4-amina y N-(2-metil-6-morfolin-4-il-1 -naftalen-1 -il-metil-1 H-benzo-imidazol-4-il)-a ceta mida A una mezcla a reflujo de 4-(2-metil-3-(naftalen-1-il-metil)-7-nitro-3H-benzo-[d]-imidazol-5-il)-morfolina (804 miligramos) en HOAc (50 mililitros), se le agregó polvo de hierro (336 miligramos), y la mezcla se continuó hasta el reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se removió el HOAc al vacío. El residuo entonces se neutralizó con una solución acuosa de NaHC03. Se extrajo con dicloro-metano y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SQ4 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con metanol diclorometano = 1:30, para proporcionar el Ejemplo 2 (350 miligramos, 47 por ciento), y el Ejemplo 3 (350 miligramos, 42 por ciento). Ejemplo 2 1H RMN (300 M Hz, DMSO-de) d ppm 2.33 (s, 3H), 2.91 (t, 4H J = 4.8 Hz), 3.64 (t, 4H J = 4.8 Hz), 5.15 (br s, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.10 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz); LC-MS: m/e = 373 [M+1]+; Ejemplo 3 H RMN (300MHz, DMSO-d6) d ppm 2.18 (s, 3H), 2.40 (s, 3H, s), 2.96 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.67 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 5.95 (s, 2H), 6.34 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.68 (s, 1H), 7.34 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.59-7.70 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 9.81 (s, 1H); LC-MS: m/e = 415 [M + 1] + Ejemplo 4 Preparación de N-í2-metil-6-(4-morfolinil)-1 - (1 - naftalenil-metil)-1 H-ben cim id azol-4-¡n-metan-sulfon amida a) 2 -me ti l-6-morfol i no- 1 -(naftalen-1 -i l-metil)-1 H-benzo-[d]-imidazol-4-amina Una mezcla de 4-(2-metil-3-(naftalen-1 -il-metil)-7-nitro-3H-benzo-[d]-imidazol-5-il)-morfolina (804 miligramos), preparada como se describe en el Ejemplo 2, polvo de hierro (168 miligramos), y FeS04 (84 miligramos) en etanol (30 mililitros), y H20 (30 mililitros), se agitó a la temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en dicloro-metano y se filtró. El filtrado se lavó entonces con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío, para proporcionar el producto deseado como un sólido (720 miligramos, 97 por ciento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.33 (s, 3H), 2.91 (t, 4H J = 4.8 Hz), 3.64 (t, 4H J = 4.8 Hz), 5.15 (br S, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.10 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz); LC-MS: m/e = 373 [M + 1] + b) N-(2-met¡l-6-morfolino-1 - (nafta len-1 -i I - metí I )- 1 H-benzo-[d]-imidazol-4-il)-metan-sulfonam¡da A una solución de 2-met¡l-6-morfol¡no-1 -(naftalen-1 -il-metil)-1 H-benzo-[d]-imidazol-4-amina (186 miligramos), Et3N (0.15 mililitros), y dicloro-metano (20 mililitros), se le agregó ura solución de cloruro de metan-sulfonilo (69 miligramos) en dicloro-metano a 0°C, y entonces la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con dicloro-metano y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó entonces mediante cromatografía en gel de sílice eluida con metanol dicloro-metano .= 1:30, para proporcionar el producto deseado como un sólido (180 miligramos, 80 por ciento). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.40 (s, 3H), 2.98 (t, 4H, J= 4.8Hz), 3.21 (s, 3H), 3.68 (t, 4H, J= 4.8Hz), 5.96 (s, 2H), 6.37 (d, 1H, J= 8.1Hz), 6.80 (s, 2H), 7.35 (t, 1H, J= 8.1Hz), 7.60-7.71 (m, 2H), 7.85 (d, 1H, J= 8.1Hz), 8.01 (d, 1H, J= 8.1Hz), 8.24 (d, 1H, J= 8.1Hz), 9.49 (br s, 1H); LC-MS: m/e = 451 [ + 1] + .
Ejemplo 5 Preparación de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 - (1 - naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-ol a) 2-metil-6-morfolino-1 -(ñafíale n-1 -i l-metil )- H-benzo-[d]-imidazol-4-amina Se agregó TiCI3 (19.7 mililitros) a una solución de la 4-(2-metil-3-(naftalen-1 -il-metil)-7-nitro-3H-benzo-[d]-imidazol-5-il)-morfolina (1.82 gramos), preparada siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4, y NH4OAc (4.85 gramos) en metanol (150 mililitros). Después de agitar durante 7 minutos a temperatura ambiente, la cromatografía de capa delgada (TLC) no mostró material de partida restante. El pH de la mezcla se hizo básico mediante la adición de una solución acuosa de Na2C03. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con dicloro-metano (250 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (1.52 gramos, 91 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2.47 (s, 3H), 3.02 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.78 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 4.30 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.05 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 6.25 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 6.56 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.27 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.93 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.05 (d, 1H, J= 8.1 Hz); LC-MS: m/e = 373 [M+1] + . b) 2-metil-6-morfol i no- 1 - (naftalen-1 - M-metil)-1H-benzo-[d]- ¡midazol-4-ol A una solución de 2-metil-6-morfolino-1 -(naftalen-1 -i l-meti I )-1 H-benzo-[d]-imidazol-4-amina (842 miligramos) en H20 (20 mililitros), metanol (1 mililitro), y H2S04 concentrado (3 mililitros), se le agregó por goteo una solución acuosa de NaN02 (344 miligramos) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, y entonces se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el pH se neutralizó con una solución acuosa de NaHC03. Se extrajo con dicloro-metano (100 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo posteriormente se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con metanol : dicloro-metano = 1:60, y luego mediante HPLC de preparación, para proporcionar el producto crudo deseado de LC-MS: m/e = 374 [M + 1]+ que contenía una impureza que se removió mediante los dos pasos en secuencia descritos en seguida. c) 4-{[(1 ,1-dimetil-etil)-(difenil)-silil]-oxi}-2-metil-6-(4-morfolinil)- 1-(1-naftalenil-metil)-1H-bencimidazol Una mezcla del 2-metil-6-morfolino-1 -(naftalen-1 -il-metil)-1 H- benzo-[d]-imidazol-4-ol crudo (200 miligramos), imidazol (73 miligramos), y TBDPSCI (162 miligramos) en dicloro-metano seco (30 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El análisis de LCMS mostró el producto deseado, así que el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc : éter de petróleo = 1:2, para proporcionar el éter de TBDP del producto deseado como un sólido blanco (260 miligramos, 79 por ciento). H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.24 (s, 9H), 2.53-2.56 (m, 7H), 3.55(t, 4H, J= 4.8 Hz), 5.69 (s, 2H), 5.92 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 6.12 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.25-7.45 (m, 7H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.78 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.84-7.87 (m 4H), 7.94 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 8.06 (d, 1H, J= 8.7 Hz); LC-MS: m/e = 612 [M + 1] + . d) 2-metil-6-morfolino-1 - (nafta len-1 -il-metil)-1 H-benzo-[d]- imidazol-4-ol A una solución de 4-{[(1 ,1 -dimetil-etil)-(difenil)-silil]-ox¡}-2- metil-6-(4-morfolinil)-1 -(1 -naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol en tetra- hidrofurano (50 mililitros), se le agregó TBAF (0.64 mililitros, 1 mol/litro) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora, la cromatografía de capa delgada (TLC) mostró el consumo del material de partida. El solvente se removió al vacío,. y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con metanol : dicloro-metano = 1:60, para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (150 miligramos, 94 por ciento). 1H RMN (300 M Hz, DMSO-de) d ppm 2.36 (s, 3H) 2.94 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.65 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 5.87 (s, 2H), 6.30 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 6.35 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 6.39 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.35 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.60-7.71 (m, 2H), 7.86 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz); LC-MS: m/e = 374[M + 1]+ Ejemplo 6 Preparación de 1 - f(2,3-dicloro-fen¡l)-metiH-2-metil-4-(metiloxi)-6-(4- mo rf o l¡nil)-1 H-bencimidazol a) 2-metox¡-6-nitro-bencenam¡na A una mezcla de 2-amino-3-n¡tro-fenol (19.25 gramos), y K2C03 (19 gramos) en N,N-d¡metil-formam¡da (100 mililitros), se le agregó el (11 mililitros) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche, y entonces se vertió en agua. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, y el sólido se lavó con agua para proporcionar el producto deseado (19 gramos, 90 por ciento). H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 3.92 (s, 1H), 6.43 (br s, 1H), 6.61 (dd, 1H, J = 7.5, 9.0 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 0.9, 7.5 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 0.9, 9.0 Hz); LC-MS: m/e = 169 [M + 1] + . b) 4-bromo-2-metoxi-6-nitro-bencenamina Se agregaron NaOAc (17.6 gramos) y Br2 (6.76 mililitros), a una solución de 2-metoxi-6-nitro-bencenamina (21.74 gramos) en HOAc (250 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío, para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (26.43 gramos, 83 por ciento). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.91 (s, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 1.8 Hz); LC-MS: m/e = 247 [ + 1] + . c) N-(4-bromo-2-metoxi-6-nitro-fenil)-acetamida A una solución de la 4-bromo-2-metoxi-6-nitro-bencenamina (27.85 gramos) en HOAc (150 mililitros), y Ac20 (17 mililitros), se le agregó H2S04 concentrado a 70°C, y la mezcla se agitó a 70°C durante 30 minutos, y se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado formado se recolectó mediante filtración, y se lavó con hexano, para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo claro (24.45 gramos, 75 por ciento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.61 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 9.91(s, 1H); LC-MS: m/e '= 289 [M + 1] + d) N-(2-metoxi-4-morfolino-6-nitro-fenil)-acetamida Una mezcla de la N-(4-bromo-2-metoxÍ-6-nitro-fenil)- acetamida (2.89 gramos), morfolina (2.61 gramos), : Bl NAP (1.21 gramos), y t-BuOK (1.53 gramos) en dioxano (50 mililitros) se desgasificó con N2 y la mezcla se agitó a 110°C en un tubo sellado durante la noche. Se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con MeOH/DCM = 1/50, para proporcionar el producto deseado (1.03 gramos, 35 por ciento) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2.15 (s, 1H), 3.18 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.85 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.88 (s, 3H), 6.63 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 2.7 Hz). e) 4-(7-metoxi-2-metil-3H-benzo-[d]-imidazol-5-il)-morfolina A una solución a reflujo de lotes combinados de N-(2-metoxi-4-morfolino-6-nitro-fenil)-acetamida (2.06 gramos) en HOAc (60 mililitros), se le agregó polvo de hierro (1.18 gramos), y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante la noche. Se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se lavó con EtOAc éter de petróleo = 1:1, para proporcionar el producto crudo como un sólido (1.73 gramos, 100 por ciento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.56 (s, 3H), 3.12 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.88 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.94 (s, 3H), 6.39 (s, 1H), 6.62 (s, 1H); LC-MS: m/e = 248 [M + 1] + f) 1-[(2,3-dicloro-fenil)-meti!]-2-metil-4-(metiloxi)-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol Una mezcla del 18 (1.73 gramos), 1-(bromo-metil)-2,3-dicloro-benceno (1.68 gramos), y K2C03 (1.93 gramos) en N,N-dimetil-formamida (50 mililitros), se agitó a 80°C durante 72 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió en agua. Se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo posteriormente se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con el 100 por ciento de EtOAc y luego metanol : dicloro-metano = 1:30, para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (360 miligramos, 9 por ciento) 1H RMN (CDCI3, TMS, 300 MHz) d ppm 2.48 (s, 3H), 3.11 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.85 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 4.02 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.19 (d,1H, J = 1.8 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.03 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 7.5 Hz); LC-MS: m/e = 406 [M + 1] + Ejemplo 7 Preparación de 1-r(2,3-dicloro-fenil)-metill-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 /-/-bencimidazol-4-amina a) 6-bromo-1 -(2,3-dicloro-bencil)-2-metil-4-nitro-1 H-benzo-[d]-imidazol Una mezcla del Ejemplo 1 (1.17 gramos) (preparado como se describió anteriormente), 1 -(bromo-met¡l)-2,3-dicloro-benceno (1.19 gramos), y K2C03 (1.27 gramos) en N , N-dimetil-formamida (80 mililitros), se agitó a 80°C durante 3 horas. Cuando la cromatografía de capa delgada (TLC) no mostró material de partida, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se vertió entonces en agua. Entonces se filtró para proporcionar un sólido, y el sólido se lavó con agua, y luego se secó al vacío, para proporcionar el producto deseado (1.59 gramos, 83 por ciento) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2.67 (s, 3H), 5.45 (m, 2H), 6.24 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.10 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.47 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.59 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 8.24 (d, 1H, J= 1.8 Hz); LC-MS: m/e = 416 [M + 1] + . b) 4-(3-(2,3-dicloro-bencil)-2-metil-7-nitro-3H-benzo-[d]-imidazol-5-il)-morfolina Una mezcla del 6-bromo-1 -(2,3-d¡cloro-béncil)-2-metil-4-n¡tro-1 H-benzo-[d]-¡m¡dazol (1.69 gramos), morfolina (1.07 gramos), Pd2(dba)3 (376 miligramos), Cs2C03 (2 gramos), y X-Phos (383 miligramos) en dioxano (80 mililitros) se desgasificó con nitrógeno, y entonces se agitó a 80°C durante 3 horas. Cuando la cromatografía de capa delgada (TLC) mostró el consumo completo del material de partida, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El residuo restante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo posteriormente se purificó mediante cromatografía eh gel de sílice eluida con EtOAc : éter de petróleo = 1:1, para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (831 miligramos, 48 por ciento). H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2.62 (s, 3H), 3.18 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.87 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 5.41 (s, 2H), 6.28 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.86 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.08 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.79 (d, 1H, J= 2.4 Hz); LC-MS: m/e = 421 [M + 1] + c) 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 ?t bencimidazol-4-amina Una mezcla de la 4-(3-(2,3-dicloro-bencil)-2-metil-7-nitro-3H- benzo-[d]-¡midazol-5-¡l)-morfolina (210 miligramos), polvo de hierro (56 miligramos), y FeS04 (152 miligramos) en etanol (25 mililitros), y H20 (25 mililitros), se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Cuando la cromatografía de capa delgada (TLC) mostró el consumo de todo el material de partida, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo posteriormente se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con MeOH: DC : NH3.H20 = 1:60:0.5 por ciento para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (137 miligramos, 70 por ciento). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.32 (s, 1H), 2.94 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.68 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 5.16 (br, s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.09 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 6.13 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 6.32 (dd, 1H, J= 1.5, 7.5 Hz), 7.25 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.58 (dd, 1H, J= 1.5, 7.5 Hz); LC-MS: m/e = 391 [M + 1] + .
Ejemplo 8 Preparación de N-H - f(2,3-dicloro-fenil)-met¡n-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-ill-metan-sulfonamida A una solución del Ejemplo 7 (82 miligramos), y Et3N (42 miligramos), y dicloro-metano seco (20 mililitros), se le agregó una solución de cloruro de metan-sulfonilo (40 miligramos) en dicloro-metano a 0°C, y entonces la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La cromatografía de capa delgada (TLC) no mostró material de partida restante y se detectó algo del producto de di-mesilato mediante LC-MS: m/e = 547 [M + 1J+. El solvente se removió al vacío, se le agregaron tetrahidrofurano (10 mililitros), y una solución acuosa de NaOH 2N (10 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto deseado se detectó como el producto principal de acuerdo con la LC-MS. Se extrajo con dicloro-metano (75 mililitros, 2 veces), y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con MeOH: DCM: NH3.H20 = 1:60:0.5 por ciento, para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (25 miligramos, 26 por ciento). 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 2.40 ppm (s, 1H), 3.03-3.04 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 4H), 5.5-5.56 (m, 2H), 6.31 -6.34. (m, 1H), 6.80-6.82 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 9.50 (s, 1H); LC-MS: m/e = 469 [M + 1] + Ejemplo 9 Preparación de N-f 1 -r(2,3-dicloro-fen¡l)-metill-2-metil-6-(4-morfolinil)- 1 H-bencimidazol-4-ill-acetamida A una solución del Ejemplo 7 (78 miligramos), y Et3N (30 miligramos) en dicloro-metano seco (30 mililitros), se le agregó una solución de Ac20 (20 miligramos) en dicloro-metano a 0°C, y entonces la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se agitó luego a la temperatura de reflujo hasta que la cromatografía de capa delgada (TLC) no mostró material de partida. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con dicloro-metano (150 mililitros), y se lavó con salmuera (100 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con metanol : dicloro-metano = 1:60, y entonces mediante HPLC de preparación, para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (21 miligramos, 24 por ciento). H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2.28 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.14 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.84 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 5.33 (s, 2H), 6.28-6.30 (m, 2H), 7.05 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 7.42 (dd, 1H, J= 1.2 Hz, J= 8.1 Hz), 8.08 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 8.27 (br s, 1H); LC-MS: m/e = 433 [M+1] + .
Ejemplo 10 Preparación de 1-[(2,3-dicloro-fenil)-metill-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento que el del Ejemplo 5, reemplazando el 1-(bromo-metil)-naftaleno con el 1 -(bromo-met¡l)-2,3-dicloro-benceno. (130 miligramos, 69 por ciento). 'H RMN (300 MHz, D SO-d6) d ppm 2.35 (s, 3H), 2.97 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.68 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 5.44 (s, 2H), 6.24 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 6.31 (dd, 1H, J= 1.2, 7.8 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.26 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.59 (dd, 1H, J= 1.2, 7.8 Hz), 9.61 (s, 1H); LC-MS: m/e = 392[M + 1] + .
Ejem pío 11 Preparación de 2-(1-metil-etil)-6-(4-morfol¡n¡l)-1 -( 1 -naftalenil-metil)-1/-/-bencimidazol-4-ol 6-bromo-2-isopropil-4-nitro-1H-benzo-[d]-imidazol Una mezcla de la 5-bromo-3-nitro-bencen-1 ,2-diamina (preparada siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 1, 5.0 gramos) en ácido isobutírico (20 mililitros), se agitó a 120°C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió en agua (100 mililitros). El pH se neutralizó con una solución acuosa de Na2C03. Se extrajo entonces con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo posteriormente se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc : éter de petróleo = 1:1, para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (4.7 gramos, 77 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.51 (m, 6H, J = 6.9 Hz), 3.32 (m, 1H, J = 6.9 Hz), 8.16 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 8.25 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 10.26 (br s, 1H); LC-MS: m/e = 284 [M + 1] + b) 6-bromo-2-(1 -metil-etil)-1 -(1 - nafta lenil-metil )-4-n¡ tro- 1 H-bencimidazol Una mezcla del 6-bromo-2-isopropil-4-nitro-1 H-benzo-[d]-imidazol (4.7 gramos), 1 -(bromo-metil)-naftaleno (4.01 gramos), y K2C03 (4.55 gramos) en ?,?-dimetil-formamida (150 mililitros), se agitó a 80°C durante 2 horas. Se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se vertió entonces en agua (1 litro). Entonces se filtró para proporcionar un sólido, el cual se lavó con agua, y luego se secó al vacío, para proporcionar el producto crudo (7.2 gramos). LC-MS: m/e = 425 [M + 1] + c) 2-(1 - metil-etil)-6-(4-morfolin¡l)-1-(1 -naftalenil-metil)-4-n¡tro- 1 H-bencimidazol Una mezcla del 6-bromo-2-(1 -metil-et¡l)-1 -(1 -naftalenil-metil)-4-nitro-1 H-bencimidazol (2.05 gramos), morfolina (1.26 gramos), Pd2(dba)3 (0.46 gramos), Cs2C03 (2.36 gramos), y X-Phos (0.41 gramos) en dioxano (30 mililitros) se desgasificó con nitrógeno, y entonces se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El residuo posteriormente se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con (EtOAc : éter de petróleo = 1:1), para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (1.6 gramos, 77 por ciento). LC-MS: m/e = 431 [M+1] + d) 2-(1 - metil-etil)-6-(4-morfolinil)-1 - (1 - naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-amina Se agregó T i C 13 (16.3 mililitros) a una solución de 2-(1-metil-etil)-6-(4-morfolinil)-1 - (1-naftalenil-metil)-4-nitro-1 H-bencimidazol (1.6 gramos), y NH OAc (4 gramos) en metanol (40 mililitros). Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la cromatografía de capa delgada (TLC) no mostró material de partida. El pH de la mezcla se hizo básico mediante la adición de una solución acuosa de Na2C03. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con dicloro-metano (250 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (1.2 gramos, 81 por ciento). LC-MS: m/e = 401 [M + 1] + . e) 2-(1-met¡l-etil)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-ol A una solución de la 2-(1-metil-etil)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-amina (300 miligramos) en H20 (20 mililitros), y H2S04 concentrado (1 mililitro), se le agregó por goteo una solución acuosa de NaN02 (78 miligramos) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, y entonces se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el pH se neutralizó con una solución acuosa de NaHC03. La solución se extrajo con dicloro-metano (250 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo posteriormente se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc:éter de petróleo = 1:1, para proporcionar el producto deseado como un sólido (80 miligramos, 27 por ciento). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.21 (d, 6H, J= 6.6 Hz), 2.91 (t, 4H, J= 7.5 Hz), 3.03 (m, 1H, J= 6.6 Hz), 3.64 (t, 4H, J = 7.5 Hz), 5.89 (s, 2H), 6.27-6.34 (m, 3H), 7.32 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.59-7.70 (m, 2H), 7.83 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 8.00 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 8.27 (d,1H, J= 7.5 Hz), 9.55 (s, 1H); LC-MS: m/e = 402 [M + 1] + .
Ejemplo 12 P re a ración de 2-etil-6-(4-morfolin i l)-1-(1 - nafta lenil-metil)-1H-bencimidazol-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento que el del Ejemplo 11, reemplazando el ácido isobutírico con el ácido propiónico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.20 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 2.67 (q, 2H, J= 7.5 Hz), 2.93 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.64 (t, 4H, J= 4.5 Hz), 5.86 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.33-6.34 (m, 2H), 7.32 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.57-7.68 (m, 2H), 7.82 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.98 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 8.23 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 9.54 (s, 1H); LC-MS: m/e = 388 [M + 1] + .
Ejemplo 13 Preparación de 1 - í(2,3-dicloro-fen¡l)-met¡H-2-(1 -metil-etil)-6-(4-morfolin¡l)-1 H-bencimidazol-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento que el del Ejemplo 11, reemplazando el 1-(bromo-metil)-naftaleno con 1 -(bromo-met¡l)-2,3-d¡cloro-benceno. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.20 (d, 6H, J= 6.9 Hz), 2.94-3.06 (m, 2H), 3.67 (t, 4H, J= 4.5 Hz), 5.45 (s,2H), 6.24-6.26 (m, 2H,), 6.34 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 9.54 (s, 1H); LC-MS: m/e = 420 [M + 1] + .
Ejem pío 14 Pre aración de 1-f(2,3-dicloro-fenil)-metill-2-etil-6-(4-morfolin¡l)- H-bencimidazol-4-ol El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento que el del Ejemplo 12, reemplazando el 1-(bromo-metil)-naftaleno con 1-(bromo-met¡l)-2,3-dic!oro-benceno. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.29 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.86 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.10 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.82 (t, 4H, J=4.8 Hz), 5.32 (s, 2H), 6.10 (d, 1H, J =2.4 Hz), 6.37 (dd, 2H, J = 1.5, 7.8 Hz), 6.54 (d, 1H, J =2.4 Hz), 7.04 (t, 1H, J =7.8 Hz), 7.4 (dd, 1H, J =1.5, 7.8 Hz); LC-MS: m/e = 406 [ + 1] + Ejemplo 15 Preparación de 4-fluoro-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 -(1 -naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol A una solución de 2-metil-6-morfolino-1 -(naftalen-1 -il-metil)-1 H-benzo-[d]-imidazol-4-amina (preparada siguiendo el mismo procedimiento utilizado para el Ejemplo 2) (200 miligramos) en el 70 por ciento de HF/piridina (2 mililitros) en un reactor con Teflón, se le agregó NaN02 (56 miligramos) a -50°C, y la mezcla se agitó a -50°C durante 30 minutos, y entonces se calentó hasta 70°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el pH se neutralizó con una solución acuosa de Na2C03. Se extrajo entonces con dicloro-metano (100 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío, y el residuo se purificó mediante TLC de preparación desarrollada con EtOAc :, éter de petróleo = 1:1, para proporcionar el producto des'eado como un sólido (10 miligramos, 5 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 2.54 (s, 3H), 3.05 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.79 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 5.75 (s, 2H), 6.37 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 6.53 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 6.66-6.71 (m, 1H), 7.30 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.96 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 8.05 (d, 1H, J= 7.8 Hz); LC-MS: m/e = 376 [M + 1] + emplo 16 Preparación de 1 - f(2,3-d¡cloro-fenil)-metill-4-fluoro-2-metil-6-(4-morfolin¡l)-1H-bencimidazol A una solución de 1 -[(2,3-dicloro-fen¡l)-met'M]-2-m til-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-amina (preparada siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 7, 200 miligramos) en el 70 por ciento de HF/piridina (4 mililitros) en un reactor de Teflón, se le agregó NaN02 (53 miligramos) a -50°C, y la mezcla se agitó a -50°C durante 30 minutos, y entonces se calentó a 70°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el pH se neutralizó con una solución acuosa de Na2C03. Se extrajo entonces con dicloro-metano (100 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío, y el residuo se purificó mediante TLC de preparación desarrollada con metanol : DCM = 1:30, para proporcionar el producto deseado como un sólido (40 miligramos, 20 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.49 ppm (s, 3H), 3.09(t, 4H, J= 4.5 Hz), 3.83 (t, 4H, J= 4.5 Hz), 5.32 (s, 2H), 6.29-6.33 (m, 2H), 6.66 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.06 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J= 7.8 Hz); LC-MS: m/e = 394 [M + 1] + em pío 17 Pre aración de 2-etil-4-fluoro-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol A una solución de 2-etil-6-(4-morfolinil)-1 -(1 -naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-amina (preparada siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 12, 200 miligramos, 0.49 milimoles) en el 70 por ciento de HF/piridina (3 mililitros), se le agregó NaN02 (50 miligramos, 0.73 milimoles) a -50°C, y la mezcla resultante además se agitó durante 1 hora. Entonces la mezcla se calentó a 70°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con dicloro-metano (30 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante TLC de preparación para dar el producto (20 miligramos, 10 por ciento), como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.22 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.69 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.02 (t, 4H, J = 3.9 Hz), 3.66 (t, 4H, J = 3.9 Hz), 5.97 (s, 2H), 6.32 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.74-6.79 (m, 2H), 7.34 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz); LC-MS: m/e = 390 [M + 1] + Ejem pío 18 Preparación de 1 - r(2,3-dicloro-fenil)-metin-2-etil-4-fluoro-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol A una solución de la 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-etil-6-(4-m o rf o I i n i I ) - 1 H-bencimidazol-4-amina (preparada siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 14, 203 miligramos) en el 70 por ciento de HF/piridina (2 mililitros) en un reactor de Teflón, se le agregó NaN02 (52 miligramos) a -50°C, y la mezcla se agitó a -50°C durante 30 minutos, y entonces se calentó a 70°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el pH se neutralizó con una solución acuosa de Na2C03. Se extrajo entonces con dicloro-metano (100 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío, y el residuo se purificó mediante TLC de preparación desarrollada con EtOAc : éter de petróleo = 1:1, para proporcionar el producto deseado como un sólido (5 miligramos, 4 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3,): d 1.39 ppm (t, 3H, J= 7.5 Hz), 2.80 (q, 2H, J= 7.5 Hz), 3.10 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.84 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 5.34 (s, 2H), 6.29-6.34 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H, J= 1.8, 12.6 Hz), 7.06 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J= 7.8 Hz); LC-MS: m/e = 408 [M + 1] + .
Ejemplo 19 Preparación de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 -( 1 -naftalenil-metil)-4-( 1 H-pirazol-5-il)-1 H-bencimidazol a) 4-bromo-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 - ( 1 -nafta lenil-metil)-1 H-bencimidazol A una solución de la 2-metil-6-(4-morfol¡n¡l)-1 -(1 -naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-amina (preparada siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 2, 1.1 gramos, 3 milimoles) en HBr acuoso (50 mililitros), se le agregó por goteo una solución acuosa de NaN02 (214 miligramos, 3.1 milimoles) de 0°C a 5°C. Después de la adición, a la mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos, y se le agregó por goteo otra solución de NaBr (927 miligramos, 9 milimoles) en HBr acuoso (50 mililitros) a 60°C. La mezcla resultante entonces se calentó a 80°C durante 30 minutos, y se enfrió luego hasta la temperatura ambiente. El pH de la solución se neutralizó con NaHC03 acuoso (600 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (500 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con éter de petróleo : EtOAc = 1:1, para dar el producto deseado (725 miligramos, 55 por ciento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.55 ppm (s, 3H), 3.05 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.79 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 5.73 (s, 2H), 6.50 (dd, 1H, J = 1.2, 7.5 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz); LC-MS: m/e = 436 [M + 1] + b) 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-4-(1 H-pirazol-5-il)-1 H-bencimidazol Una mezcla del 4-bromo-2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1- naftalen¡l-metil)-1 H-bencimidazol (200 miligramos, 0.46 milimoles), ácido 1 H-pirazol-5-il-borónico (100 miligramos, 0.92 milimoles), Pd(dba)2 (40 miligramos, 0.046 milimoles), Cs2C03 (300 miligramos, 0.92 milimoles), y P(t-Bu)3 (10 por ciento en peso en hexano, 20 miligramos, 0.092 milimoles) en dioxano (20 mililitros), y agua (10 mililitros), se agitó a 100°C durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y entonces se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc, para dar el producto (140 miligramos 72 por ciento), como un sólido blanco. 1H RMN mostró este compuesto en una forma de mezcla tautomérica (tautómero mayor/tautómero menor = 5/3) H RMN del tautómero mayor (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.45 (s, 3H), 3.08 (s, 4H), 3.71 (s, 4H), 6.00 (s, 2H), 6.37 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.96 (s, 1H), 7.24-7.72 (m, 6H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 13.24 (br s, 1H); LC-MS: m/e = 424 [M + 1] + Ejemplo 20 Preparación de ácido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 -(1 -naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico a) 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1 -nafta le nil-metil)-1 H- bencim¡dazol-4-carbox¡lato de metilo Una mezcla del Intermediario de 4-bromo-2-metil-6-(4- morfolinil)-1 - (1 - naftalenilmetil)-1 H-bencimidazol, preparado siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 19 (400 miligramos, 0.92 milimoles), dppf (51 miligramos, 0.092 milimoles), Pd(AcO)2 (20.6 miligramos, 0.092 milimoles), y trietil-amina (111 miligramos, 1.1 milimoles) en metanol (50 mililitros), se desgasificó con CO(g). Entonces la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 18 horas bajo una atmósfera de CO(g). La mezcla de reacción se enfrió, y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con EA para dar el producto deseado (170 miligramos, 45 por ciento), como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.42 (s, 3H), 3.05 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.69 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.90 (s, 3H), 6.02 (s, 2H), 6.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.29-7.39 (m, 3H), 7.60-7.71 (m. 2H), 7.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz); LC-MS: m/e = 416 [M + 1] + b) Ácido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 -(1 -naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico Una mezcla de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 -(1 -naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (170 miligramos, 0.41 mili-moles), y LiOH (172 miligramos, 4.1 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros) y agua (10 mililitros), se agitó a 50°C durante 1 hora. Entonces el pH de la mezcla de reacción se neutralizó con HCI acuoso 1N. Entonces la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se filtró, para dar el producto deseado (150 miligramos, 91 por ciento), como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d ppm 2.51 (s, 3H), 3.07 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.70 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 6.09 (s. 2H), 6.38 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.32-7.46 (m. 3H), 7.60-7.73 (m, 2H), 7.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.1 Hz); LC-MS: m/e = 402 [M + 1] + Ejemplo 21 Preparación de 1 -f(2,3-dicloro-fen¡l)-metin-2-metil-6-(4-morfolinil)-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-1H-bencimidazol a) 4-bromo-1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)- 1 H-bencimidazol Una solución de NaN02 (0.37 gramos, 5.4 milimoles) en agua (0.5 mililitros), se agregó a una solución de 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol -4-amina (preparada siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 7, 2.0 gramos, 5 milimoles) en HBr (60 mililitros) de 0 a 5°C, y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se agregó por goteo a una solución de NaBr (1.5 gramos, 15 milimoles) en HBr (60 mililitros) a 60°C, y entonces se calentó a 80°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió en una solución de Na2C03 (200 mililitros). La mezcla se extrajo con dicloro-metano (100 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc, para dar el producto (1 gramo, 44 por ciento), como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.39 (s, 3H), 3.06 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.70 (t, 4H, J=4.8 Hz), 5.53 (s, 2H), 6.31 (dd, 1H, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz); LC-MS: m/e = 455 [M + 1] + . b) 1-[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H- bencimidazol-4-carbonitrilo Una mezcla de 4-bromo-1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencim¡dazol (1 gramo, 2.2 milimoles), Pd(dba)2 (161 miligramos, 0.22 milimoles), dppf (244 miligramos, 0.44 milimoles), Zn(CN)2 (1030 miligramos, 8.8 milimoles), agua (1 mililitro), Fe(OAc)2 (191 miligramos, 1.1 milimoles), y polvo de Zn (429 miligramos, 6.6 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (50 mililitros), se agitó a 100°C bajo N2 durante 20 horas. Cuando la cromatografía de capa delgada (TLC) no mostró material de partida restante, la mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (100 mililitros, 3 veces). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró. El residuo resultante se purificó medíante cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc, para dar el producto (400 miligramos, 45 por ciento), como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.43 (s, 3H), 3.11 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.72 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 5.60 (s, 2H), 6.30 (dd, 1H, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 1.2, 8.1 Hz); LC-MS: m/e = 401 [M + 1] + c) 1-[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H- bencimidazol-4-carboxamida Una solución de KOH (78 miligramos, 1.4 milimoles) en agua (10 mililitros) se agregó por goteo a la solución de 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-met¡l-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carbonitrilo (280 miligramos, 0.7 milimoles), y H202 al 30 por ciento (3 mililitros) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50°C durante 2 horas. Cuando la cromatografía de capa delgada (TLC) no mostró material de partida restante, el pH de la mezcla se acidificó a un pH de aproximadamente 5 y se extrajo con EtOAc (50 mililitros, 3 veces). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc, para dar el producto (150 miligramos, 51 por ciento), como un sólido blanco. 1H RMN (300 Mhz, DMSO-d6) d ppm 2.44 (s, 3H), 3.11 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.71 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 5.60 (s, 2H), 6.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.16 (br s, 2H), 7.25 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz); LC-MS: m/e = 419 [M + 1]† d) 1 - [(2,3-dicloro-fenil)-metil]-N-[(1 E)-(dimetil-amino)-met¡liden]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida Una solución de lotes combinados de la 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida (220 miligramos, 0.52 milimoles) en DMF-DMA (15 mililitros), se agitó a 130°C durante 2 horas. Cuando la cromatografía de capa delgada (TLC) no mostró material de partida restante, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente se removió bajo presión reducida, para dar el producto crudo (JS211561 -105A 1 , 220 miligramos, 89 por ciento), como un sólido amarillo. LC-MS: m/e = 474 [M + 1] + e) 1-[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfol¡nil)-4-(1H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)-1 H-bencimidazol El monohidrato de hidrazina (2 mililitros) se agregó a una solución de 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-N-[(1 E)-(dimetil-amino)-metiliden]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxamida (220 miligramos, 0.46 milimoles) en ácido acético (5 mililitros), y se agitó a 130°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió en una solución saturada de NaHC03 (15 mililitros). La mezcla se extrajo con dicloro-metano (30 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con dicloro-metano:metanol = 30:1, para dar el producto deseado (110 miligramos, 53 por ciento), como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.50 (s, 3H), 3.12 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.75 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 5.62 (s, 2H), 6.36 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.21 (s, 1H), 7.27 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.08 (s, 1H), 13.80 (s, 1H); LC-MS: m/e = 443 [M + 1] + Ejemplo 22 Preparación de ácido 1 -r(2,3-dicloro-fenil)-metill-2-met¡l-6-(4- morfolin¡l)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico a) 1-[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H- bencimidazol-4-carboxilato de metilo Una mezcla del 4-bromo-1-[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil- 6-(4-m o rfo li n i I)- 1 H-bencimidazol (preparado siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 21, 150 miligramos, 0.33 milimoles), dppf (18 miligramos, 0.033 milimoles), Pd(AcO)2 (14.8 miligramos, 0.066 milimoles), y trietil-amina (37 miligramos, 0.363 milimoles) en metanol (30 mililitros), se desgasificó con CO(g). Entonces la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 4 horas bajo una atmósfera de CO(g). La mezcla de reacción se enfrió, y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con éter de petróleo : EtOAc = 1:1, para dar el producto deseado (65 miligramos, 45 por ciento), como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.58 ppm (s, 3H), 3.16 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.86 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 4.07 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 2.4 Hz); LC-MS: m/e = 434 [M+1] + b) Ácido 1-[(2,3-d¡cloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico Una mezcla de 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (65 miligramos, 0.15 milimoles), y LiOH (19 miligramos, 0.5 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros) y agua (5 mililitros), se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Entonces el pH de la mezcla de reacción se neutralizó con HCI acuoso 1N. Entonces la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró, para dar el producto (47 miligramos, 74 por ciento, con aproximadamente 10 por ciento de monocioruro como la impureza) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.53 (s, 3H), 3.12 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.73 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 5.66 (s, 2H), 6.42 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.42 (s, 1H,), 7.48 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz); LC-MS: m/e = 420 [M+1] + emplo 23 Pre aración de 1 -r(2,3-d¡cloro-fen¡1)-met¡n-2-metil-6-(4-morfolinil)-4-(1H-pirazol-5-il)-1H-bencimidazol Una mezcla de 4-bromo-1-[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfol¡nil)-1 H-bencimidazol (preparado siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 21, 250 miligramos, 0.55 milimoles), ácido 1 H-pirazol-5-il-borónico (64 miligramos, 0.57 milimoles), Pd(dba)2 (32 miligramos, 0.055 milimoles), Cs2C03 (358 miligramos, 1.1 milimoles), y P(t-Bu)3 (al 10 por ciento en peso en hexano, 110 miligramos, 0.055 milimoles) en dioxano (16 mililitros), y agua (8 mililitros), se agitó a 80°C durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y entonces se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con éter de petróleo : EtOAc = 1:1, para dar el producto crudo (122 miligramos). El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación hasta obtener el producto puro (72 miligramos, 30 por ciento), como un sólido blanco. 1H RMN mostró que este compuesto está en una forma de mezcla tautomérica (tautómero mayor/tautómero menor = 5/3) 1H RMN del tautómero mayor (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.46 (s, 3H,), 3.12-3.14 (m, 4H), 3.73-3.76 (m, 4H), 5.57 (s, 2H),.6.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 13.17 (s, 1H); LC-MS: m/e = 442 [M + 1] + .
Ejemplo 24 Preparación de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 -(1 - nafta lenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-carbonitrilo Una mezcla de 4-bromo-2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol (preparado siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 19, 300 miligramos, 0.69 milimoles), Pd(PPh3)4 (80 miligramos, 0.069 milimoles), y Zn(CN)2 (162 miligramos, 1.38 milimoles) en N,N-dimet¡l-formamida (30 mililitros), se agitó a 80°C bajo N2 durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se filtró. La torta del filtro se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con éter de petróleo : EtOAc = 1:1, para dar el producto (180 miligramos, 68 por ciento), como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): d 2.44 (s, 3H), 3.07 (t, 4H, J=4.5 Hz), 3.68 (t, 4H, J=4.5 Hz), 6.04 (s, 2H), 6.32 (d, 1H, ¿ = 1.2 Hz), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.60-7.71 (m, 2H), 7.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz); LC-MS: m/e = 383 [M+1]+. emplo 25 Pre aración de 2-metil-6-(4-morfol¡nil)-1 - (1 - naftalenil-metil)-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-1 H-bencimidazol a) 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalen¡l-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxamida Una solución de KOH (45 miligramos, 0.8 milimoles) en agua (10 mililitros) se agregó por goteo a una solución de 2-metil-6-(4- morfolinil)-1-(1-naftalenil-met¡l)-1H-benc¡m¡dazol-4-carbonitr¡lo (preparado utilizando el mismo procedimiento que el del Ejemplo 24, 150 miligramos, 0.4 milimoles), y H202 al 30 por ciento (3 mililitros) en tetrahidrofurano (15 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 35°C durante 1 hora. Cuando la cromatografía de capa delgada (TLC) no mostró material de partida restante, se le agregó agua (50 mililitros), y entonces se filtró. La torta del filtro se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con éter de petróleo:EtOAc = 1:2, para dar el producto (115 miligramos, 72 por ciento), como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6): d ppm 2.47 (s, 3H), 3.05 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.69 (t, 4H, J=4.8 Hz), 6.05 (s, 2H), 6.34 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.63-7.70 (m, 2H,), 7.77 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 9.24 (d, 1H, J = 3.0 Hz); LC-MS: m/e = 401 [M + 1] + b) N-[(1E)-(dimetil-amino)-metiliden]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1 - nafta lenil-me ti l)-1 H-bencimidazol-4-carboxamida Una solución de lotes combinados de 2-metil-6-(4-morfolinil) -( 1 -naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxamida (150 mili gramos, 0.38 milimoles) en DMF-DMA (10 mililitros), se agitó a 130°C durante 2 horas. Cuando la cromatografía de capa delgada (TLC) no mostró material de partida restante, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente se removió bajo presión reducida, para dar el producto crudo (130 miligramos, 76 por ciento), como un sólido amarillo. H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.39 (s, 3H), 3.02 (t, 4H, J=4.5 Hz), 3.13 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.69 (t, 4H, J=4.5 Hz), 5.99 (s, 2H), 6.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.60-7.71 (m, 2H), 7.85 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.54 (s, 1H); LC-MS: m/e = 456 [M + 1] + c) 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)-1 H-bencimidazol Se agregó hidrato de hidrazina (3 mililitros) a una solución de N-[(1 E)-(dimetil-amino)-metiliden]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1 -naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxamida (130 miligramos, 0.29 milimoles) en ácido acético (10 mililitros), y se agitó a 130°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió en una solución saturada de Na2C03 (20 mililitros). Se llevó a cabo una filtración, y la torta del filtro se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc, para dar el producto (88 miligramos, 72 por ciento), como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.50 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 3.71 (s, 4H), 6.06 (s, 2H), 6.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.34 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.61-7.72 (m, 2H,), 7.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 13.85 (s, 1H); LC-MS: m/e = 425 [M + 1] + Ejemplo Preparación de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 - (1 - naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo a) ácido 3-amino-5-cloro-2-nitro-benzoico Bajo nitrógeno, a una solución de t-BuOK (156.8 gramos)', y Cu(OAc)2 (3.6 gramos) en N , N-dimetil-formamida (1.2 litros), se le agregó una solución de ácido 5-cloro-2-nitro-benzoico (40.0 gramos), y MeONH2 HCI (33.2 gramos) en N, N-dimetil-formamida (300 mililitros) a 0°C. Después de 3 horas, la reacción se apagó mediante la adición de H20 (2.5 litros), y se acidificó con una solución:de HCI al 10 por ciento hasta un pH = 1. La mezcla se extrajo con EA (2 litros, 2 veces), y las capas orgánicas combinadas se lavaron luego con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar el producto crudo como un sólido amarillo (43.2 gramos, rendimiento del 100 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 6.88 (s, 1H, J= 2.4Hz), 6.91 (d, 1H, J= 2.4Hz), 8.08 (br s, 2H); LC-MS: m/e = 217 [ + 1] + . b) 3-amino-5-cloro-2-nitro-benzoato de metilo Una mezcla del ácido 3-amino-5-cloro-2-nitro-benzoico (43.2 gramos), y HATU (hexafluorofosfato de (2-(1 H-7-azabenzotriazol-1 -¡I)— 1 , 1 ,3,3-tetrametil-uronio, Metanamino, comercialmente disponible) (76 gramos) en metanol (81 mililitros), Et3N (83 mililitros), y tetrahidrofurano (300 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Cuando la cromatografía de capa delgada (TLC) no mostró material de partida, el solvente se removió al vacío, y el residuo entonces se diluyó con EtOAc (2 litros). Se lavó entonces con salmuera (1 litro, 3 veces), y se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo posteriormente se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc:éter de petróleo = 1:8, para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (29.5 gramos, rendimiento 64 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 3.90 (s, 3H, s), 5.85 (br s, 2H), 6.80 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 2.4 Hz); LC-MS: m/e = 231 [M + 1] + c) 3-amino-5-(4-morfolinil)-2-nitro-benzoato de metilo Una mezcla de lotes combinados de 3-amino-5-cloro-2-nitro-benzoato de metilo (39 gramos), morfolina (29.5 gramos), y K2C03 (47 gramos), se agitó en N, N-dimetil-formamida (200 mililitros) a 110°C durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió en agua (1 litro). Se extrajo con EtOAc (500 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (22 gramos, rendimiento del 46 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 3.31 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.82 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 6.03 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.34 (d, 1H, J= 2.4 Hz); LC-MS: m/e = 282 [M + 1] + d) 2-metil-5-(4-morfolin¡l)-1 H-bencimidazol-7-carbóxilato. de metilo A una solución del 3-amino-5-(4-morfolinil)-2-nitro-benzoato de metilo (22 gramos) en agitación a reflujo en HOAc (400 mililitros), se le agregó polvo de hierro en porciones (13 gramos). Después de la adición, la mezcla se agitó a reflujo durante 5 horas. Se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El residuo se neutralizó con una solución acuosa de Na2C03 (1 litro). Se extrajo con EtOAc (500 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se concentraron entonces al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con metanol : dicloro-metano = 1:30, para proporcionar el producto deseado como un sólido (16.6 gramos, rendimiento del 77 por ciento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 2.67 (s, 3H), 3.17 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.90 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.98 (s, 3H), 7.44 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J= 1.8 Hz); LC-MS; m/e - 276 [M + 1] + e) 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo Una mezcla del 2-metil-5-(4-morfolin¡l)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo (4.125 gramos), 1-(bromo-metil)-naftaleno (5 gramos), y K2C03 (6.2 gramos), se agitó a 80°C durante 3 horas. Cuando la cromatografía de capa delgada (TLC) no mostró material de partida restante, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y entonces se vertió en agua (500 mililitros). Se extrajo con EtOAc (500 mililitros, 3 veces), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mililitros, 3 veces), y entonces se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con metanol : DCM = 1:100, para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (4.6 gramos, 74 por ciento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.42 (s, 3H), 3.04 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.68 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.90 (s, 3H,), 6.02 (s, 1H), 6.28 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.29 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.39 (d, 1H, J= 2.4), 7.60-7.71 (m, 2H), 7.84 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 8.24 (d, 1H, J= 7.5 Hz); LC-MS: m/e = 416 [M + 1] + Ejemplo 27 Preparación de 1 -í(2,3-dicloro-fenil)-metill-2-metil-6-(4-morfolinil)- 1 H-bencimidazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de 1 -[(2,3-dicloro- fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carbonitrilo utilizando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 21, paso c. 1H RMN (300 Mhz, DMSO-ds) d ppm 2.44 (s, 3H), 3.11 (t, 4H, J = 48 Hz), 3.71 (t, 4H, J=4.8 Hz), 5.60 (S, 2H), 6.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.16 (br s, 2H), 7.25 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz); LC-MS: m/e = 419 [M + 1] + emplo 28 Preparación de 1 -í(2-fluoro-3-metil-fenil)-metill-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo Una mezcla de 2-metil-5-(4-morfolin¡l)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo preparado como se describe en el Ejemplo 26, paso d (500 miligramos, 1.82 milimoles), K2C03 (502 miligramos, 3.64 milimoles), y 1 -(bromo-metil)-2-fluoro-3-metil-benceno (389 miligramos, 1.91 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (25 mililitros), se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua (100 mililitros), y se extrajo con EtOAc (50 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc : metanol = 100:1, para dar el producto deseado (350 miligramos, 48 por ciento) como un sólido rojo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.24 (d, 3H, J = 1.8 Hz), 2.47 (s, 3H), 3.09 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.75 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.86 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 6.62 (t, 1H, J = 7.5 Hz),7.00 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 2.4 Hz); LC-MS: m/e = 398 [M + 1] + Ejemplo 29 Preparación del ácido 1 -f(2-fluoro-3-metil-fenil)-metill-2-metil-6-(4-morfoliniD-1 H-bencimidazol-4-carboxílico Una mezcla de 1 -[(2-fluoro-3-metil-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 28 (240 miligramos, 0.6 milimoles), y LiOH 2N (1.8mL, 3.6 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (20 mililitros), se agitó a 45°C durante 16 horas. La solución se filtró; la torta del filtro se disolvió entonces en agua (20 mililitros), y se agregó a ácido fórmico para ajustar el pH de la solución a 3 - 4. Entonces se llevó a cabo una filtración para proporcionar el producto (160 miligramos, 70 por ciento), como un sólido blanco. H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.24 (d, 3H, J = 1.8 Hz), 2.50 (s, 3H), 3.12 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.75 (t, 4H, J=4.8 Hz), 5.57 (s, 2H), 6.74 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 2.4 Hz); LC-MS: m/e = 384 [M + 1] + Ejemplo 30 Preparación de 2-metil-1 -(í2-metil-3-(tr¡fluoro-metil)-fenil1-metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo Una solución de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo preparado como se describe en el Ejemplo 26, paso d (500 miligramos, 1.8 milimoles), 1 -(bromo-metil)-2-metil-3-(trifluoro-metil)-benceno (483 miligramos, 1.9 milimoles), y K2C03 (497 miligramos, 3.6 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (50 mililitros), se agitó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua (50 mililitros), y se extrajo con EtOAc (30 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con dicloro-metano : metanol = 50:1, para dar el producto crudo (230 miligramos, rendimiento del 29 por ciento), como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.39 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.08 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.72 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.27 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz) 7.60 (d, 1H, J = 7.5 Hz); LC-MS: m/e = 448 [M + 1]†.
Ejemplo 31 Preparación de ácido 2-metil-1 -([2-metil-3-(trifluoro-metil)-fen¡n-metil}-6-(4-morfolin¡0-1 H-bencimidazol-4-carboxílico Una solución acuosa de LiOH 2N (1.2 mililitros), se agregó a una solución de 2-metil-1 -{[2-metil-3-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-met¡l}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 30 (180 miligramos, 0.4 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agitó a 50°C durante 1 hora. Cuando la cromatografía de capa delgada (TLC) no mostró material de partida restante, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se removió el tetrahidrofurano bajo presión reducida. El pH de la mezcla se acidificó a un pH de 3. La suspensión se filtró, y el filtrado se recolectó y se lavó con agua (10 mililitros), para dar el producto como un sólido blanco (152 miligramos, rendimiento del 88 por ciento). H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.46 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.10 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.73 (t, 4H, J=4.8 Hz), 5.63 (s, 2H), 6.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.62 (d, 1H, J=7.8 Hz); LC-MS: m/e = 434 [M + 1] + .
Ejemplo 32 Preparación de 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metill-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carbonitrilo El compuesto del título se preparó a partir del 4-bromo-1-[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol utilizando el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 21, paso b. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.43 (s, 3H), 3.11 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.72 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 5.60 (s, 2H), 6.30 (dd, 1H, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 1.2. 8.1 Hz); LC-MS: m/e = 401 [M + 1] + Ejemplo 33 Preparación de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida A una solución del ácido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 -(1 - naftalenil-met¡l)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, preparado como se describe en el Ejemplo 20 (100 miligramos) en dicloro-metano (20 mililitros), se le agregó una gota de ?,?-dimetil-formamida. La solución entonces se enfrió a 0°C, y entonces se le agregó cloruro de oxalilo (64 miligramos). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se removió al vacío, para proporcionar un sólido blanco que se utilizó directamente en el siguiente paso. El sólido disuelto en dicloro-metano seco (20 mililitros) se burbujeó en NH3 a 0°C durante 5 minutos. La mezcla se concentró entonces al vacío, para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (79 miligramos, 79 por ciento). H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.47 (s, 3H), 3.05 (t, 4H, J= 4.5Hz), 3.69 (t, 4H, J= 4.5Hz), 6.05 (s, 2H), 6.35 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.34 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.60-7.74 (m, 3H), 7.86 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 9.22 (s, 1H); LC-MS: m/e = 401 [M + 1] + .
Ejemplo 34 Preparación de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 - (8-quinolinil-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo Una mezcla del 2-metil-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-7- carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, paso d (500 miligramos, 1.82 milimoles), K2C03 (502 miligramos, 3.64 milimoles), y 5-(bromo-metil)-quinolina (424 miligramos, 1.91 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (25 mililitros), se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua (100 mililitros), y se extrajo con EtOAc (50 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron mediante Na2S04 y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc : metanol = 100:1, para dar el producto crudo (350 miligramos, 46 por ciento), que finalmente se purificó mediante HPLC de preparación, para dar el producto (180 miligramos, 24 por ciento) como un sólido rojo. 1H MN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.52 (s, 3H), 3.03 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.70 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.88 (s, 3H), 6.08 (s, 2H), 6.87 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.66 (dd, 1H, J = 4.2, 8.4 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.44 (dd, 1H, J = 1.8, 8.4 Hz), 9.05 (dd, 1H, J = 1.8, 4.2 Hz); LC-MS: m/e = 417 [M + 1] + Ejemplo 35 Preparación de ácido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 - (8-quinolinil-metil)- 1H-bencimidazol-4-carboxíl¡co Una mezcla de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 -(8-quinolinil-metil)- 1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 34 (300 miligramos, 0.72 milimoles), y LiOH 2N (2.2 mililitros, 4.3 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se agitó a 45°C durante 16 horas. Se filtró, y la torta del filtro se disolvió en agua (20 mililitros), y entonces se agregó a ácido fórmico para ajusfar el pH de la solución a 3 - 4. Entonces se llevó a cabo una filtración para dar el producto (200 miligramos, 69 por ciento), como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.61 (s, 3H), 3.06 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.71 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 6.13 (s, 2H), 7.03 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.41 (s, 2H), 7.51 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.66 (dd, 1H, J=4.2, 8.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.45 (dd, 1H, J = 1.8, 8.4 Hz), 9.05 (dd, 1H, J = 1.8, 4.2 Hz); LC-MS: m/e = 403 [M + 1] + Ejemplo 36 Preparación de ácido 1 -r(3,4-d¡metil-fenil)-metil1-2-metil-6-(4- morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico a) 1-[(3,4-dimetil-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolin¡l)-1 H- bencimidazol-4-carboxilato de metilo A una solución del 2-metil-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-7-carbox¡lato de metilo preparado como se describe en el Ejemplo 26, paso d (0.22 gramos, 0.799 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros), se le agregaron 4-(cloro-metil)-1 ,2-dimetil-benceno (0.185 gramos, 1.199 milimoles), y carbonato de potasio (0.331 gramos, 2.397 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 80°C durante 3 horas. Se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió en agua (30 mililitros). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mililitros), y se concentraron. El material crudo se sometió a purificación en fase normal (del 0 al 40 por ciento de EtOAc/Hexano), y entonces (del 0 al 1 por ciento de MeOH/DCM), para dar el producto (0.24 gramos, 76 por ciento). MS(ES + ) m/e 394.0 [M + H] + . b) Ácido 1-[(3,4-dimetil-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico A una mezcla del 1 -[(3,4-dimetil-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (0.24 gramos, 0.61 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros), se le agregó hidróxido de litio (5.99 mililitros, 11.99 milimoles). La reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. El solvente orgánico se removió al vacío. El precipitado se recolectó mediante filtración. Se le agregó agua (20 mililitros). La mezcla se acidificó con HCI 1N. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua, y se secó para dar el producto (0.16 gramos, 66 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.18 (s, 6H), 2.58 - 2.75 (s, 3H), 3.06 - 3.22 (m, 4H), 3.71 - 3.82 (m, 4H), 5.55 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.52 (m, 2H). S(ES + ) m/e 380.2[M + H]\ Ejemplo 37 Preparación de ácido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 -(2-náftalenil-metiQ-1 H-bencimidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento que el del Ejemplo 36, reemplazando el 4-(cloro-metil)-1 ,2-dimetil-benceno con 2-(bromo-metil)-naftaleno en el primer paso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.73 (br. s., 3H), 3.11 -3.21 (m, 4H), 3.70 - 3.78 (m, 4H), 5.82 (br. s., 2H), 7.40 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.48 - 7.63 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.82 - 7.97 (m, 3H).
MS(ES + ) m/e 401.9 [ + H] + .
Ejemplo 38 Preparación de ácido 1 -r(3,4-dicloro-fenil)-met¡n-2-metil-6-(4- morfoliniD-1 H-bencimidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento que el del Ejemplo 36, reemplazando el 4-(cloro- metil)-1 ,2-dimeti I -benceno con 4-(bromo-metil)-1 ,2-d i cloro- benceno en el primer paso. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.55 (s, 3H), 3.00 - 3.18 (m, 4H), 3.61 - 3.83 (m, 4H), 5.56 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 8.34, 2.02 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.50 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.60 (d, 1H). MS(ES + ) m/e 420.2 [ + H] + .
Ejemplo 39 Preparación de 2-metil-1 -f [2-metil-3-(trifluoro-metiQ-fenill-metil)-6-(4- morfolinil)-4-( 1 H-1,2,4-triazol-3-iD-1H-bencimidazol a) 2-metil-1-{[2-met¡l-3-(tr¡fluoro-met¡l)-fenil]-met¡l}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida A la mezcla del ácido 2-metil-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, preparado como se describe en el Ejemplo 31 (0.6 gramos, 1.384 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (60 mililitros), se le agregó cloruro de oxalilo (0.485 mililitros, 5.54 milimoles), y esto fue seguido por la adición de diez gotas de ?,?-dimetil-formamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se concentró, para dar el cloruro de ácido. Una mezcla del cloruro del ácido crudo en tetrahidrofurano (THF) (60 mililitros) se burbujeó con gas de NH3. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregaron salmuera (20 mililitros) y EtOAc(60 mililitros), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (60 mililitros). La fase orgánica se combinó y se concentró (0.59 gramos, 99 por ciento). El producto crudo se utilizó en el siguiente paso. MS(ES + ) m/e 433.1 [M + H] + b) 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-1 H-bencimidazol Una mezcla de la 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]- met¡l}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxam¡da (0.52 gramos, 1.202 milimoles) en dimetil-acetal de ?,?-dimetil-formamida (30 mililitros, 224 milimoles), se agitó a 105°C durante 2 horas, y la reacción se terminó. La reacción se concentró bajo presión reducida. Al material crudo se le agregaron ácido acético (30 mililitros) y monohidrato de hidrazina (0.264 mililitros, 8.42 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 1 hora, y se concentró. El producto crudo se purificó utilizando gel de sílice (de aproximadamente el 0 al 2 por ciento de MeOH/DCM), para dar el producto (0.245 gramos, 42 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.48 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.10 - 3.15 (m, 4H), 3.67 - 3.79 (m, 4H), 5.62 (s, 2H), 6.37 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.58 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 13.83 (s, 1H). MS(ES + ) m/e 457.1 [M + H] + .
Ejemplo 40 Preparación de 2-metil-4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-5-il)-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1H-bencimidazol a) 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1 H- bencim¡dazol-4-carbonitrilo A la mezcla de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 -(1 -naftalenil-metil)-1 H-benc¡m¡dazol-4-carboxam¡da, preparada como se describe en el Ejemplo 33 (0.4 gramos, 0.999 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (50 mililitros), se le agregó POCI3 (0.931 mililitros, 9.99 milimoles), y esto fue seguido por la adición de diez gotas de N,N-dimetil-formamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se apagó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano (100 mililitros). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, entonces se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó sobre sílice (del 20 al 50 por ciento de EtOAc/Hexano), para dar el producto (0.246 gramos, 64 por ciento). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.45 (s, 3H), 2.96 - 3.15 (m, 4H), 3.62 - 3.72 (m, 4H), 6.05 (s, 2H), 6.32 (d, J=7.07 Hz, 1H), 7.29 - 7.44 (m, 3H), 7.57 - 7.74 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.08 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.83 Hz, 1H) 8.22 (d, 1H). MS(ES + ) m/z 383.2 [M + H] + . b) 2-metil-4-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)-6-(4-morfolin¡l)-1 -(1 -naftalenil-metil)- H-bencimidazol A la suspensión de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 -(1 -naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-carbonitrilo (120 miligramos, 0.314 mili-moles) en butanol normal (15 mililitros), se le agregaron hidrazida acética (232 miligramos, 3.14 milimoles) y carbonato de potasio (434 miligramos, 3.14 milimoles). La reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 días. Se agregaron dicloro-metano (50 mililitros) y agua (50 mililitros). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 mililitros, 3 veces), se secó (MgS0 ), y el solvente se removió. El producto crudo se purificó mediante purificación en fase inversa, para proporcionar el producto deseado (36 miligramos, 25 por ciento). 1H RMN (400 MHz, D SO-dB) d ppm 1.71 (br. s., 3H), 1.78 (br. s., 3H), 2.21 - 2.37 (m, 4H), 2.90 - 3.08 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 5.74 (d, J=7.33 Hz, 1H), 6.17 (br. s., 1H), 6.51 (t, .7=7.71 Hz, 1H), 6.75 - 6.95 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.43 (d, 1H). MS(ES + ) m/e 439.1 [M + H] + .
Ejemplo 41 Preparación de 1-[2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1H-bencimidazol-4-ill-etanona a) A/,2-dimetil-/V-(metiloxi)-6-(4-morfolinil)-1 -(1 - nafta lenil-metil)-1 /-/-bencimidazol-4-carboxam¡da A la suspensión del ácido 2-metil-6-(4-morfolin¡l)-1 -(1 -naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, preparado como se describe en el Ejemplo 20 (200 miligramos, 0.498 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (30 mililitros), se le agregó cloruro de oxalilo (0.218 mililitros, 2.491 milimoles), y esto fue seguido por diez gotas de N, N-dimetil-formamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, para dar el cloruro de ácido. A la mezcla del cloruro de ácido en dicloro-metano (DCM) (30 mililitros), se le agregaron clorhidrato de ?,?-dimetil-hidroxilamina (97 miligramos, 0.996 milimoles), y trietil-amina (0.694 mililitros, 4.98 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua (50 mililitros), y la fase acuosa se extrajo con dicloro-metano (50 mililitros, 2 veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mililitros), se secó (MgS04), y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó sobre una columna de purificación de sílice (del 0 al 4 por ciento de MeOH/DCM), para dar el producto (100 miligramos, 43 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.39 (s, 3H), 2.92 - 3.10 (m, 4H), 3.26 (br. s., 3H), 3.56 - 3.75 (m, 7H), 5.99 (s, 2H), 6.35 (d, J=6.57 Hz, 1H) 6.86 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 1H), 7.54 - 7.73 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.34 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.07 Hz, 1H), 8.25 (d, 1H). MS(ES + ) m/e 445.2[M + H] + . b) 1-[2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1H-bencimidazol-4-M]-etanona A una solución de /V,2-dimetil-/V-(metiloxi)-6-(4-morfolinil)-1 -( 1 -nafta len i l-me til)- 1 /--bencimidazol-4-carboxa mida (82 miligramos, 0.184 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros), se le agregó una solución de cloruro de metil-magnesio 3.0M (0.123 mililitros, 0.369 milimoles) en tetrahidrofurano a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 2 horas, y entonces se apagó muy cuidadosamente con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mililitros), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mililitros), se secaron sobre (MgS0 ), y se filtraron. La solución se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó sobre una columna de sílice (del 40 al 60 por ciento de EtOAc/Hexano), para dar el producto (46 miligramos, 59 por ciento). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.47 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.02 - 3.10 (m, 4H), 3.59 - 3.73 (m. 4H), 6.06 (s, 2H), 6.33 (d, J=6.82 Hz, 1H), 7.21 - 7.42 (m, 3H), 7.52 - 7.76 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.34 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.33 Hz, 1H), 8.25 (d, 1H). MS(ES + ) m/e 399.9[M + H] + . emplo 42 Preparación de r2-metil-6-(4-morfolinil)-1 -(1 -naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-ill-metanol A la mezcla del ácido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1 H-bencim¡dazol-4-carboxílico, preparado como se describe en el Ejemplo 20 (70 miligramos, 0.174 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros), se le agregó LiAIH4 (19.85 miligramos, 0.523 milimoles) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se agregó LiAIH4 (19.85 miligramos, 0.523 milimoles), y la mezcla de reacción se. agitó a temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se apagó con agua (0.04 mililitros), NaOH (15 por ciento, 0.04 mililitros), y luego agua (0.12 mililitros). Después de que la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó MgS04 anhidro, y la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. La evaporación del solvente dio el producto crudo. El producto crudo se purificó sobre una columna de sílice (del 0 al 4 por ciento de MeOH/DCM), para dar el sólido (12 miligramos, 17 por ciento). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.38 (s, 3H), 2.91 - 3.05 (m, 4H), 3.64 - 3.74 (m, 4H), 4.89 (d, =5.56 Hz, 2H), 5.12 (t, J=5.81 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.33 (d, J=6.82 Hz, 1H), 6.81 (d, =2.02 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.71 Hz, 1H), 7.54 - 7.74 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.08 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.58 Hz, 1H), 8.25 (d, 1H). MS(ES + ) m/z 388.0 [M + H]+.
Ejemplo 43 Preparación de [2-metil-1 -([2-metil-3-(trifluoro-metil)-feniM-metil)-6-(4-morfolin¡l)-1H-bencimidazol-4-¡n-metanol Una solución de 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fen¡l]-metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 30 (0.37 gramos, 0.827 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros) sé enfri'ó a 0°C. Se agregó LiAIH4 (0.038 gramos, 1 milimol) en tetrahidrofurano (3 mililitros), y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se apagó con agua (0.04 mililitros), NaOH (15 por ciento, 0.04 mililitros), y luego agua (0.12 mililitros). Se agregó MgS04 anhidro, y la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. La evaporación del solvente dio el producto crudo. El producto crudo se purificó sobre una columna de sílice (del 1 al 4 por ciento de MeOH/DCM), para dar el sólido (0.32 gramos, 88 por ciento). 1H R N (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.35 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.99 - 3.07 (m, 4H), 3.67 - 3.76 (m, 4H), 4.87 (d, J=5.81 Hz, 2H), 5.11 (t, J=5.68 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.30 (d, J=7.83 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.27 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.60 (d, 1H). MS(ES + ) m/z 420.1 [M + H] + . emplo 44 Preparación de 2-metil-N-(metil-sulfonil)-6-(4-morfolinil)-1 - (1 -naftalen¡l-met¡l)-1 H-bencimidazol-4-carboxamida A la mezcla del ácido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 -(1 -naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, preparado como se describe en el Ejemplo 20 (100 miligramos, 0.249 milimoles) en ?,?.-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros) en un frasco de 20 mililitros, se le agregaron EDC (57.3 miligramos, 0.299 milimoles), metan-sulfonamida (47.4 miligramos, 0.498 milimoles), y DMAP (21.30 miligramos, 0.174 milimoles). La mezcla se agitó a 60°C, y se monitoreó mediante LC/MS. Después de agitar durante 5 días, la dimetil-formamida se removió al vacío, y el residuo restante se disolvió en 2 mililitros de sulfóxido de dimetilo, y se purificó mediante cromatografía en fase inversa con 2 inyecciones, eluyendo con un gradiente del 27 por ciento al 57 por ciento de AcCN/H20 durante 12 minutos. Las fracciones que contenían el compuesto deseado, como se determinó mediante LC/MS, se combinaron y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto deseado (47 miligramos, 0.097 milimoles, 39.0 por ciento de rendimiento) como un sólido amarillo brillante. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.52 (s, 3H), 3.12 (t, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.73 (t, 4H), 6.15 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.50 (S. 1H), 7.51-7.75 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.25 (2, 1H), 8.35 (s, 1H), 12.8 (br. s, 1H); LC-MS: m/e = 480 [M + 1]÷ Ejemplo 45 Preparación de 5-(4-morfol¡nil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo a) 2,3-diamino-5-(4-morfol¡nil)-benzoato de metilo Una mezcla del 3-amino-5-morfolino-2-nitro-benzoato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, paso c (19.2 gramos, 68.3 milimoles), y Pd/C (1.9 gramos) en metanol (500 mililitros), en una autoclave bajo una atmósfera de H2 (4 atmósferas), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Cuando el análisis de cromatografía de capa delgada (TLC) indicó el consumo completo del material de partida, la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró al vacío, para proporcionar el producto deseado como un sólido color café (13.9 gramos, 80.1 por ciento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): d ppm 6.62 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.84 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.85 (t, 4H, 4.8 Hz). LC-MS: m/e = 252.1 [M+1] + . b) 5-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo Una mezcla de 2,3-diamino-5-(4-morfolinil)-benzoato de metilo (4.0 gramos) en CF3COOH (20 mililitros) se calentó a la temperatura de reflujo durante 8 horas. Cuando el análisis de cromatografía de capa delgada (TLC) indicó el consumo del material de partida, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El residuo se diluyó con NaHC03 acuoso, y se extrajo con EtOAc (250 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250 mililitros, 2 veces), y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración, el solvente se removió mediante el evaporador giratorio. El residuo posteriormente se purificó mediante cromatografía en: gel de sílice eluida con EtOAc : éter de petróleo = 1:4, para proporcionar el producto deseado como un sólido pálido. (4.3 gramos, 82.7 por ciento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 13.47 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.17 (s, 4H). LC-MS: m/e = 330.1 [M + 1]+.
Ejemplo 46 Preparación de 1 -{f2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenin-metil)-6-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo Una suspensión de 5-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 45 (1.5 gramos, 4.56 milimoles), y carbonato de potasio (1.889 gramos, 13.67 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 1 - (Bromo-metil)-2-metil-3-(trifluoro-metil)-benceno (1.729 gramos, 6.83 milimoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas a 80°C. La mezcla entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió en hielo/agua. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y luego con hexanos (se convirtió en una goma en el papel filtro - se perdió algo de material). El material crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice (ISCO, eluyendo con el 0 al 5 por ciento de metanol en dicloro- metano), para dar el producto deseado (580 miligramos, 1.099 milimoles, 24.12 por ciento de rendimiento) (se descartaron varias fracciones de mezcla obtenidas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 7.65 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.96 Hz, 1H), 6.29 (d, =7.58 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.70 - 3.78 (m, 4H), 3.12 - 3.22 (m, 4H), 2.53 (s, 3H). S(ES + ) m/e 502 [M + H] + .
Ejemplo 47 Preparación del ácido 1 -ü2-metil-3-(trifluoro-met¡n-feniH-met¡l)-6-(4- morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico Una mezcla del 1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6- (4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 46 (510 miligramos, 1.017 milimoles), e hidróxido de litio 2M (6 mililitros, 12.00 milimoles) en tetrahidrofurano (12 mililitros), se agitó a 50°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. El solvente orgánico se removió bajo presión reducida, y el material acuoso se diluyó con agua y se acidificó mediante la adición de HCI 1N. El precipitado formado se recolectó mediante filtración. El sólido se lavó con éter y se convirtió en un residuo de goma. El residuo se lavó con metanol hasta que todo el material se transfirió al matraz de recolección. Los materiales orgánicos se evaporaron, y se formó un sólido blanco después de reposar. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó, para dar el producto deseado (438 miligramos, 0.881 milimoles, 87 por ciento de rendimiento) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.68 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.02 Hz, 1H), 6.27 (d, J=7.56 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.63 - 3.82 (m, 4H), 3.05 - 3.21 (m, 4H), 2.52 (br. s., 3H). MS(ES + ) m/e 488 [M + H] + .
Ejemplo 48 Preparación de 6-(4-morfoli ni 0-1 - (1 - nafta lenil-metil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo Una mezcla del 5-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo preparado como se describe en el Ejemplo 45 (1.5 gramos, 4.56 milimoles), y carbonato de potasio (1.889 gramos, 13.67 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de la adición de 1 -(bromo-metil)-naftaleno (1.511 gramos, 6.83 milimoles), la mezcla se calentó a 80°C, y se agitó durante 3 horas a esta temperatura. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió sobre hielo. El precipitado formado se recolectó mediante filtración, y se secó al aire (2.4 gramos totales). El material crudo se purificó sobre gel de sílice (ISCO, del 0 al 5 por ciento de metanol en dicloro-metano), para dar el 6-(4-morfol¡nil)-1-(1 -nafta len¡l-metil)-2-(tr¡fluoro-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (1.48 gramos, 3.15 milimoles, 69.2 por ciento de rendimiento). Una porción de este material (138 miligramos) se purificó mediante HPLC en fase inversa (del 25 al 95 por ciento de AcCN en agua, más ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar el producto deseado (93.4 miligramos, 0.195 milimoles, 4.28 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 8.26 (d, J=8.34 Hz, 1H), 8.01 (d, =7.33 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.60 - 7.73 (m, 3H), 7.39 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.83 Hz, 1H), 6.24 (br. s., 1H), 6.22 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.64 - 3.73 (m, 4H), 3.06 - 3.19 (m, 4H). MS(ES + ) m/e 470 [M + H] + .
Ejemplo 49 Preparación de 1 -r(3-cloro-2-metil-fenin-metin-6-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metiD-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo Una mezcla del 5-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-met¡l)-1 H-bencim idazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 45 (1.5 gramos, 4.56 milimoles), y carbonato de potasio (1.889 gramos, 13.67 milimoles) en N , -d i meti l-forma mida (DMF) (10 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de la adición de 1 -(bromo-met¡l)-3-cloro-2-metil-benceno (1.500 gramos, 6.83 milimoles), la mezcla se calentó a 80°C, y se agitó durante 3 horas a esta temperatura. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió sobre hielo. El precipitado formado se recolectó mediante filtración, y se secó al aire (2.4 gramos en total). La purificación sobre una columna de gel de sílice (del 10 al 50 por ciento de EtOAc en hexano) fracasó para producir un material puro. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, y el solvente se removió bajo presión reducida, para proporcionar el 1-[(3-cloro-2-metil-fenil)-metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-l H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (2.03 gramos, 4.34 milimoles, 95 por ciento de rendimiento) (sólo 87 por ciento puro). Una porción de este material (165 miligramos) se purificó mediante RP-HPLC (del 25 al 95 por ciento de AcCN en agua, más ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar el producto puro deseado (92.3 miligramos, 0.193 milimoles, 4.24 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 7.64 (d, =2.27 Hz, 1H), 7.28 - 7.43 (m, 2H), 7.04 (t, J=7.96 Hz,.1H), 5.97 (d, J=7.83 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.66 - 3.80 (m, 4H), 3.06 -3.25 (m, 4H), 2.46 (s, 3H). MS(ES + ) m/e 468 [M + H] + Ejemplo 50 Preparación de ácido 6-(4-morfolini))-1 -(1 -naftalenil-metil)-2-(trifluoro-metiD-1 H-bencimidazol-4-carboxílico Una suspensión del 6-(4-morfolinil)-1 -(1 -naftalenil-metil)-2-(trifluoro-metil)-l H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 48 (1.28 gramos, 2.73 milimoles) en metanol (18 mililitros), e hidróxido de sodio 1 M (15 mililitros, 15.00 milimoles), se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y luego a 50°C durante 5 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se acidificó (pH de 4) mediante la adición de HCI 1N. El precipitado formado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó para dar el producto deseado (1.13 gramos, 2.233 milimoles, 82 por ciento de rendimiento). Una porción de este material (132 miligramos) se purificó mediante HPLC en fase inversa (del 15 al 95 por ciento de AcCN en agua más ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, y el volumen se redujo hasta aproximadamente 1/3 del original. El precipitado formado se recolectó, se lavó con agua, y se secó en un horno al vacío (50°C, durante la noche), para dar el producto deseado (88.4 miligramos, 0.194 milimoles, 7.12 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.11 (br. s., 1H), 8.26 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.33 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.57 - 7.73 (m, 3H), 7.35 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7.29 -7.34 (m, 1H), 6.24 (d, J=7.07 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.64 - 3.72 (m, 4H), 3.06 - 3.18 (m, 4H). MS(ES + ) m/e 456 [M + H] + . emplo 51 Preparación de 1 - [(2,3-dicloro-fenil)-metiH-6-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metiD-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo Una mezcla del 5-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 45 (1.5 gramos, 4.56 milimoles), y carbonato de potasio (1.889 gramos, 13.67 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (D F) (10 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de la adición de 1 -(bromo-metil)-2,3-d¡cloro-benceno (1.639 gramos, 6.83 milimoles), la mezcla se calentó a 80°C, y se agitó durante 3 horas a esta temperatura. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió sobre hielo. El precipitado formado se recolectó mediante filtración, y se secó al aire para dar el producto crudo (2.2 gramos, 4.51 milimoles, 99 por ciento de rendimiento) (91 por ciento puro). Una porción de este material (230 miligramos) se purificó mediante HPLC en fase inversa (del 25 al 95 por ciento de AcCN en agua, más ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar el producto deseado (137.4 miligramos, 0.276 milimoles, 6.05 por ciento de rendimiento). 1H R N (400 Hz, DMSO-de) d ppm 7.65 (d, 7=2.27 Hz, 1H), 7.61 (dd, =8.08, 1.26 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.96 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.68 - 3.81 (m, 4H), 3.13 - 3.24 (m, 4H). MS(ES + ) m/e 488 [M + H]\ emplo 52 Preparación del ácido 1 -r(2,3-dicloro-fenil)-metill-6-(4-morfolinil)-2- (tr¡fluoro-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico Una mezcla del 1-[(2,3-dicloro-feníl)-met¡l]-6-(4-morfol¡nil)-2-(tr¡fluoro-met¡l)-1 H-benc¡m¡dazol-4-carbox¡lato de metilo preparado como se describe en el Ejemplo 51 (1.95 gramos, 3.99 milimoles), e hidróxido de litio 2M (0.096 gramos, 3.99 milimoles) en tetrahidrofurano (THF), se agitó a 50°C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, el solvente orgánico se removió bajo presión reducida, y el residuo acuoso se acidificó (pH de 4) mediante la adición de HCI 1N. Se formó una goma precipitada. Después de reposar a temperatura ambiente durante la noche, se convirtió en un sólido. El precipitado se recolectó, se lavó con agua, y se secó, para dar el producto crudo deseado (1.83 gramos, 3.86 milimoles, 97 por ciento de rendimiento) como un sólido gris. Una porción de este material (148 miligramos) se purificó mediante HPLC en fase inversa (del 15 al 95 por ciento de AcCN en agua más ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, y el volumen se redujo hasta aproximadamente 1/3 del original. El precipitado formado se recolectó, se lavó con agua, y se secó en un horno al vacío, para dar el producto deseado (88.3 miligramos, 0.182 milimoles, 4.57 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.09 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.08 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.66 - 3.81 (m, 4H), 3.12 - 3.25 (m, 4H). MS(ES + ) m/e 474 [M + H] + .
Ejemplo 53 Preparación del ácido 1 -f(3-cloro-2-metil-fen¡l)-metil1-6-(4-rnorfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico Una suspensión del 1 -[(3-cloro-2-metil-fenil)-metil]-6-(4-morfolinil)-2-(tr¡fluoro-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 49 (1.09 gramos, 2.330 milimoles) en metanol (12 mililitros), y tetrahidrofurano (THF) (4 mililitros) se trató con hidróxido de sodio acuoso 1M (12 mililitros, 12.00 milimoles), y se agitó a 70°C durante 1.5 horas (la mezcla se hizo homogénea). La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, el volumen se redujo hasta la mitad, y el residuo se acidificó (pH de 4) mediante la adición de HCI 1N. El precipitado se recolectó, se lavó con agua, y se secó, para dar el producto crudo deseado (918.6 miligramos, 2.024 milimoles, 87 por ciento de rendimiento) como un sólido amarillo. Una porción del mismo (140 miligramos) se suspendió en 3.5 mililitros de sulfóxido de dimetilo (DMSO). Después de sonicar y calentar, el sólido entró en solución pero se salió. El precipitado se recolectó y se lavó con sulfóxido de dimetilo, pero todavía mostró impurezas de acuerdo con la LC/MS. Se disolvió otra alícuota (132 miligramos) con calentamiento en 5 mililitros de sulfóxido de dimetilo, y se purificó mediante HPLC en fase inversa (del 15 al 95 por ciento de AcCN en agua más ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). El producto deseado se aisló mediante la evaporación del solvente orgánico; el precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó en un horno al vacío, para proporcionar el producto puro deseado (89 miligramos, 0.192 milimoles, 8.25 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 13.09 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.96 Hz, 1H), 5.98 (d, J=7.58 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.66 - 3.83 (m, 4H), 3.08 - 3.24 (m, 4H), 2.47 (s, 3H). MS(ES + ) m/e 453.9 [M + H] + . emplo 54 Preparación de 1-(f2-metil-3-(tr¡fluoro-metil)-fenill-metil -6-(4-morfol¡n¡l)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxamida Se agregó cloruro de oxalilo (0.251 mililitros, 2.87 milimoles) a una suspensión del ácido 1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, preparado como se describe en el Ejemplo 47 (350 miligramos, 0.718 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (6 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos (se convirtió en una solución), y entonces el solvente se evaporó. El residuo (cloruro de ácido crudo) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (6 mililitros). Se le burbujeó gas de NH3 (la mezcla cambió de color de amarillo a blanco, y se formó un precipitado); la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y entonces se dividió entre salmuera (15 mililitros) y EtOAc (20 mililitros). La fase acuosa se extrajo con otra alícuota de EtOAc (20 mililitros). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron, para proporcionar el producto deseado (297 miligramos, 0.580 milimoles, 81 por ciento de rendimiento). H MN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 8.59 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.78 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.58 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.83 Hz, 1H), 6.36 (d, J=7.58 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.60 - 3.80 (m, 4H), 3.09 - 3.22 (m, 4H), 2.53 (s, 3H). MS(ES + ) m/e 487 [M + H] + Ejemplo 55 Preparación de 1 -{r2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil1-metil> -6-(4-morfolinil)-4-(1H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluoro-metin-1 H- bencimidazol Una mezcla de 1 -{[2-metil-3-(trifluoro-met¡l)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-2-(tr¡fluoro-met¡l)-1H-bencimidazol-4-carboxam¡da, preparada como se describe en el Ejemplo 54 (250 miligramos, 0.514 milimoles), y dimetil-acetal de N,N-dimetil-formamida (7 mililitros, 52.3 milimoles), se agitó a 105°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se suspendió en ácido acético (5 mililitros). Después de la adición de monohidrato de hidrazina (0.113 mililitros, 3.60 milimoles), la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora. El solvente se concentró al vacío, el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 veces), y el residuo se disolvió en sulfóxido de dimetilo y se purificó mediante HPLC en fase inversa (del 20 al 95 por ciento de AcCN en agua más ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se neutralizaron mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 y el material orgánico se evaporó. El precipitado se recolectó en el residuo acuoso mediante filtración, se lavó con agua, y se secó en un horno al vacío (45°C) durante la noche, para dar el producto deseado (157.1 miligramos, 0.302 milimoles, 58.7 por ciento de rendimiento) como un polvo blanco. 'H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 13.05 (br. s., 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, =2.27 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.83 Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.83 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.27 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.71 -3.95 (m, 4H), 3.09 - 3.30 (m, 4H), 2.57 (s, 3H). MS(ES + ) m/e 511[M + H] + . emplo 56 Preparación de 1 -í(2,3-dicloro-fenil)-met¡n-6-(4-morfolinil)-4-(1 H- 1 ,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol a) 1 - [(2,3-dicloro-fenil)-metil]-6-(4-morfolin¡l)-2-(trifluoro-metil)- H-bencimidazol-4-carboxamida.
Se agregó cloruro de oxalilo (0.332 mililitros, 3.80 milimoles a una suspensión de ácido 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, preparado como se describe en el Ejemplo 52 (450 miligramos, 0.949 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (7 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y entonces el solvente se evaporó. El residuo (cloruro de ácido crudo), se suspendió en tetrahidrofurano (THF) (7 mililitros). Se le burbujeó gas de NH3 (la mezcla cambió de color de amarillo a blanco), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y entonces se dividió entre salmuera (15 mililitros) y EtOAc (20 mililitros). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mililitros, 2 veces) y CH2CI2 (10 mililitros). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, para proporcionar el producto deseado (395 miligramos, 0.835 milimoles, 88 por ciento de rendimiento), el cual se utilizó como estaba en el siguiente paso. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.56 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.96 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.68 - 3.83 (m, 4H), 3.14 - 3.24 (m, 4H). MS(ES + ) m/e 473.1 [M + H] + . b) 1-[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-6-(4-morfolinil)-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol.
Una suspensión de la 1 -[(2,3-dicloro-feníl)-metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxamida, preparada como se describe en el Ejemplo 56, paso a) (389 miligramos, 0.822 milimoles) en dimetil-acetal de ?,?-dimetil-formamida (9 mililitros, 67.2 milimoles), se agitó a 105°C durante 1 hora. La reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se suspendió en ácido acético (7 mililitros). Después de la adición de monohidrato de hidrazina (0.181 mililitros, 5.75 milimoles), la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora. El solvente se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en sulfóxido de dimetilo, y se purificó mediante HPLC en fase inversa (del 20 al 95 por ciento de AcCN en agua más ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (se filtró algo del sólido residual). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se neutralizaron mediante la adición de una solución saturada acuosa de NaHC03, y se evaporó el material orgánico (se perdió algo de compuesto durante la transferencia). El precipitado en el residuo acuoso se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó en un horno al vacío (45 C) durante la noche, para dar el producto deseado (115 miligramos, 0.227 milimoles, 27.6 por ciento de rendimiento) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 13.05 (br. s., 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.96 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.27 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.79 - 3.92 (m, 4H), 3.17 - 3.30 (m, 4H). MS(ES + ) m/e 497 [M + H] + .
Ejemplo 57 Preparación de 1 -f(3-cloro-2-metil-fen¡l)-metil]-6-(4-morfolinil)-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol Se agregó cloruro de oxalilo (0.347 mililitros, 3.97 milimoles) a una suspensión del ácido 1 -[(3-cloro-2-metil-fenil)-metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, preparado como se describe en el Ejemplo 53 (450 miligramos, 0.992 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (8 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y entonces el solvente se evaporó. El residuo (cloruro de ácido crudo), se suspendió en tetrahidrofurano (THF) (8 mililitros). Se le burbujeó gas de NH3 (la mezcla cambió de color de amarillo a blanco), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y entonces se dividió entre salmuera (15 mililitros) y EtOAc (20 mililitros). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mililitros, 2 veces) y CH2CI2 (10 mililitros). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El producto crudo se suspendió en dimetil-acetal de N , N-dimetil-formamida (10 mililitros, 74.7 milimoles), y se agitó a 105°C durante 2 horas. El exceso de solvente se evaporó, y el residuo se suspendió en ácido acético (10 mililitros). Después de la adición de monohidrato de hidrazina (0.194 mililitros, 3.97 milimoles), la mezcla se agitó a 100°C durante 1.5 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en sulfóxido de dimetilo caliente (8 mililitros), y se purificó mediante HPLC en fase inversa (del 20 al 90 por ciento de AcCN en agua más ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar el producto deseado (96 miligramos, 0.197 milimoles, 19.90 por ciento de rendimiento) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 13.08 (br. s., 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.96 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.02 Hz, 1H), 6.32 (d, J=7.83 Hz, 1H), 5.51 (s, 2 H), 3.73 - 3.97 (m, 4H), 3.12 - 3.30 (m, 4H), 2.50 (s, 3H). S(ES+) m/e 476.9 [M + H]+.
Ejemplo 58 Preparación de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-4-(1H-tetrazol-5-il)-1H-bencimidazol En dos frascos para microondas de 5 mililitros, se agregaron 2-met¡l-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo, preparado como se describe en el Ejemplo 24 (80 miligramos, 0.209 milimoles), azida de sodio (109 miligramos, 1.673 milimoles), cloruro de amonio (90 miligramos, 1.673 milimoles), y N ,N-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros). La mezcla de reacción se sometió a irradiación con microondas durante 15 minutos a 180°C, y luego durante 80 minutos a 185°C. El análisis de LC-MS sólo mostró el 30 por ciento de conversión; sin embargo, el calentamiento durante más tiempo provocó la descomposición del producto. Las dos mezclas de reacción se combinaron. La mezcla combinada se agregó a agua (10 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (30 mililitros, 4 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NH4CI, se secaron, y se concentraron. La reacción se sometió a purificación sobre una columna de sílice (de aproximadamente el 20 al 60 por ciento de EtOAc/Hexano), y entonces (del 1 al 5 por ciento de MeOH/DCM), para dar el producto (24 miligramos, 13 por ciento). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.53 (s, 3H) 3.08 - 3.15 (m, 4H) 3.68 - 3.75 (m, 4H) 6.10 (s, 2H) 6.40 (d, J=7.33 Hz, 1H) 7.26 - 7.39 (m, 2H) 7.56 - 7.74 (m, 3H) 7.88 (d, J=8.34 Hz, 1H) 8.03 (d, J=8.08 Hz, 1H) 8.26 (d, 1 H). MS(ES + ) m/e 426.0 [M + H] + .
Ejemplo 59 Preparación del ácido 1 -f(3-cloro-2-metil-feniD-metin-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico A una solución de 2-metil-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, paso d (0.2 gramos, 0.726 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (D F) (10 mililitros), se le agregaron 1 -(bromo-metil)-3-cloro-2-metil-benceno (0.239 gramos, 1.090 milimoles), y carbonato de potasio (0.301 gramos, 2.179 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas a 80°C. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó en un sistema de purificación Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sílice Biotage 10g SNAP, y se eluyó con un gradiente de dicloro-metano hasta el 5 por ciento de metanol (MeOH) / dicloro-metano (DCM) sobre 10 volúmenes de columna. Se recolectó el compuesto esperado y se evaporó, para proporcionar un sólido bronceado. El sólido bronceado se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (10.00 mililitros), seguido por la adición de una solución de hidróxido de litio 1 M (10 mililitros, 10 milimoles). La reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente orgánico se removió al vacío. La solución se diluyó con agua (20 mililitros), y se acidificó con HCI 1N. La mezcla entonces se filtró, y el sólido amarillo se purificó mediante fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), y agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por volumen/volumen) (del 25 al 55 por ciento) durante 10 minutos. Se recolectaron las fracciones apropiadas y se evaporaron, para proporcionar el producto deseado (104.4 miligramos, 0.253 milimoles, 34.9 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.48 (S, 3H) 2.85 (s, 3H) 3.13 (d, =4.04 Hz, 4H) 3.78 - 3.90 (m, 4H) 5.58 (s, 2H) 6.37 (d, J=7.83 Hz, 1H) 6.89 (d, .7= 1.52 Hz, 1H) 7.04 (t, J=7.96 Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.52 (d, 1H). MS(ES + ) m/e 399.8 [M + H] + .
Ejemplo 60 Preparación del ácido 2-metil-1 -[(2-metil-feniD-metill-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico A una solución del 2-met¡l-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, paso d (0.2 gramos, 0.726 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (D F) (10 mililitros), se le agregaron bromuro de 2-metil-bencilo (0.145 mililitros, 1.090 milimoles), y carbonato de potasio (0.301 gramos, 2.179 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas a 80°C. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó en un sistema de purificación Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sílice Biotage 10g SNAP, y se eluyó con un gradiente de dicloro-metano hasta el 5 por ciento de metanol (MeOH)/d¡cloro-metano (DCM) sobre 10 volúmenes de columna. Se recolectó el compuesto esperado y se evaporó, para proporcionar un sólido bronceado. El sólido bronceado se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (10.00 mililitros), seguido por la adición de una solución de hidróxido de litio 1M (10 mililitros, 10 milimoles). La reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente orgánico se removió al vacío. La solución se diluyó con agua (20 mililitros), y se acidificó con HCI 1N. La mezcla entonces se filtró, y el sólido gris se purificó mediante HPLC en fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), y agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por volumen/volumen) (del 10 al 40 por ciento) durante 10 minutos. Se recolectaron las fracciones apropiadas y se evaporaron, para proporcionar el producto deseado (152.6 miligramos, 0.418 milimoles, 57.5 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 2.45 (s, 3H) 2.87 (s, 3H) 3.00 (br. s., 4H) 3.72 - 3.81 (m, 4H) 5.53 (s, 2H) 6.60 (d, J=7.58 Hz, 1H) 6.78 (d, J=1.26 Hz, 1H) 7.14 (t, 1H) 7.23 - 7.33 (m, 3H). MS(ES + ) m/e 365.8 [M + H] + .
Ejemplo 61 Preparación de 2-metil-1-(í2-metil-3-(tr¡fluoro-metil)-feniH-metil)-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de etilo A una mezcla del ácido 2-metil-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfol¡nil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, reparado como se describe en el Ejemplo 31 (0.25 gramos, 0.577 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (20 mililitros), se le agregó cloruro de oxalilo (0.202 mililitros, 2.307 milimoles), seguido luego por diez gotas de N ,?-dimetil-formamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se concentró para dar el cloruro de ácido. Al cloruro del ácido crudo se le agregó etanol (20.00 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se concentró. El producto crudo se purificó sobre una columna de sílice (del 0 al 10 por ciento de MeOH/DCM). Las fracciones se concentraron, y se agregó dicloro-metano (50 mililitros). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 (20 mililitros), salmuera (20 mililitros), se secó (MgS0 ), y se concentró para dar el producto como un sólido blanco (0.18 gramos, 64 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 1.38 (t, J=7.07 Hz, 3H) 2.56 (s, 3 H) 2.59 (s, 3H) 3.10 - 3.18 (m, 4H) 3.70 - 3.78 (m, 4H) 4.45 (q, J=7.07 Hz, 2H) 5.71 (s, 2H) 6.49 (d, J=7.58 Hz, 1H) 7.26 (t, J=7.96 Hz, 1H) 7.43 (d, J=2.02 Hz, 1H) 7.55 (d, J=1.52 Hz, 1H) 7.64 (d, 1H). MS(ES + ) m/e 462.2[M + H] + .
Ejemplo 62 Preparación de 4-bromo-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol a) 6- bromo-2-metil-4-n¡tro-1-(fenil-metil)-1 H-bencimidazol Una mezcla del 6-bromo-2-metil-4-nitro-1 H-benzo-[d]-imidazol, preparado como se describe en el Ejemplo 1 (22 gramos), (bromo-metil)-benceno (15 gramos), y K2C03 (35 gramos) en N,N-dimetil-formamida (250 mililitros), se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se vertió entonces en agua. Entonces se filtró para proporcionar un sólido, y el sólido se lavó con agua, y luego se secó al vacío, para proporcionar el producto deseado (28 gramos, 93 por ciento). 1H R N (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.60 (S, 3H), 5.62 (s, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 3H), 8.12 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 1.8 Hz); LC-MS: m/e = 346 [M + 1] + b) 2 -me ti l-6-(4-morfoli ni l)-4-n i tro- 1 - (fenil-metil)-l H-bencimidazol Una mezcla del 6-bromo-2-metil-4-n¡tro-1-(fenil-metil)-1 H-bencimidazol (28 gramos), morfolina (21 gramos), Pd(dba)2 (4.6 gramos), Cs2C03 (52.8 gramos), y X-Phos (3.9 gramos) en dioxano (250 mililitros) se desgasificó con nitrógeno, y entonces se agitó a 82°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El residuo posteriormente se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc : éter de petróleo = 1:1, para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (17 gramos, 60 por ciento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.51 (s, 3H), 3.17 (t, 4H, J = 4.8 Hz). 3.76 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 5.55 (s, 2H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 2H); LC-MS: m/e = 353 [M + 1] + . b) 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 - (fenil-metil)-l H-bencimidazol-4-amina A una solución de 2-metil-6-(4-morfolinil)-4-nitro-1 -(fenil-metil)-1 H-bencimidazol (17 gramos) en EtOH (300 mililitros), se le agregó Pd/C acuoso (8.7 gramos), y la mezcla se agitó a 60°C durante 50 horas bajo una atmósfera de H2 (4 atmósferas). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró; el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc, para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (7.4 gramos, 66 por ciento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.37 (s, 3H), 2.96 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.72 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 4.94 (br s, 2H), 6.04-6.11 (m, 2H), 11.57 (br s, 1H); LC-MS: m/e - 233 [M + 1] + c) 4-bromo-2-met¡l-6-(4-morfolin¡l)-1 H-bencimidazol A una solución de 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 -(fenil-metil)-l H-bencimídazol-4-amina (2.3 gramos, 10 milimoles) en HBr acuoso (50 mililitros), se le agregó por goteo una solución de NaN02 (720 miligramos, 10.5 milimoles) en agua (10 mililitros) a 0-5°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos, se le agregó por goteo otra solución de NaBr (3.1 gramos, 30 milimoles) en HBr acuoso (50 mililitros), a 60°C. La mezcla resultante se calentó entonces a 80°C durante 30 minutos, y se enfrió luego hasta la temperatura ambiente. Se neutralizó con NaOH acuoso 2N y se extrajo con EtOAc (100 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con éter de petróleo : EtOAc = 1:1, para dar el producto deseado (1.7 gramos, 58 por ciento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.44 (s, 3H), 3.07 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.74 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 12.20 (br s, 1H); LC-MS: m/e = 296 [M + 1] + .
Ejemplo 63 Preparación de 4-bromo-2-metil-1-([2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenill-metil)-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol Una suspensión de 4-bromo-2-met¡ l-6-(4-morfol ¡nil)-1 H-bencimidazol, preparado como se describe en el Ejemplo 62 (500 miligramos, 1.688 milimoles), y carbonato de potasio (700 miligramos, 5.06 milimoles) en ?,?-dimetil-forrnamida (DMF) (6 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 1 -(bromo-metil)-2-metil-3-(trifluoro-metil)-benceno (641 miligramos, 2.53 milimoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas a 80°C. Entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió en hielo/agua. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, entonces con unos cuantos mililitros de hexanos, y se secó al aire. El material crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice (ISCO, del 0 al 80 por ciento de EtOAc en hexanos) hasta obtener el producto deseado (565 miligramos, 1.182 milimoles, 70.0 por ciento de rendimiento). H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.59 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 6.46 - 6.52 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.75 - 3.89 (m, 4H), 3.05 - 3.14 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). S(ES + ) m/e 468.9 [M + H] + .
Ejemplo 64 Preparación de 2-metil-1 -( [2-metil-3-(trifluoro-metil)-feniH-metil)-6-(4-morfolinil)-4-(1 ,3-oxazol-2-il)-1H-bencimidazol Una mezcla de 4-bromo-2-met¡l-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-met¡l}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol (150 miligramos, 0.320 milimoles), preparado como se describe en el Ejemplo 63, 2-(tributil-estananil)-1 ,3-oxazol (195 miligramos, 0.545 milimoles), y Pd(Ph3P)2CI2 (11.27 miligramos, 0.016 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros), se agitó a la temperatura de reflujo durante 19 horas. La conversión hasta el producto deseado se observa mediante análisis de LC/MS, pero la mayor parte de la mezcla es todavía material de partida (SM). La mezcla de reacción se transfirió en un frasco para microondas y se irradió en un reactor de microondas a 120°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y CHCI3, se lavó con una solución acuosa saturada de NH4CI, salmuera, se secó sobre Na2S04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (ISCO, del 0 al 70 por ciento de EtOAc en hexanos - no se observó pico alguno del producto - entonces del 0 al 10 por ciento de metanol en CH2CI2), para dar el producto deseado (94.8 miligramos, 0.204 milimoles, 63.5 por ciento de rendimiento) como un polvo amarillo. H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.11 (t, J=7.83 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.27 Hz, 1H), 6.47 (d, J=7.83 Hz, 1H), 5.31 (s, 2 H), 3.81 - 3.92 (m, 4H), 3.11 - 3.24 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). MS(ES + ) m/e 457.1 [M + H] + Ejemplo 65 Preparación de 2-cloro-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato a) 6-(4-morfolinil)-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-bencímidazol-4-carboxilato de metilo A una solución del 2,3-diamino-5-(4-morfolinil)-benzoato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 45, paso a (11.0 gramos, 4.0 milimoles) en N ,N-d¡metil-formamida (50 mililitros), se le agregó urea (720 miligramos, 12 milimoles), y la mezcla se calentó a 170°C durante 4 horas. Cuando el análisis mediante cromatografía de capa delgada (TLC) no mostró material de partida restante, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, entonces se diluyó con dicloro-metano (200 mililitros), se lavó con agua (50 mililitros, 2 veces), y se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo posteriormente se purificó mediante cromatografía sobre sílice (eluida con EtOAc), para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo oscuro (690 miligramos, 62 por ciento).1H RMN (300 MHz, DMSO-d5): d ppm 3.02 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.74 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.86 (s, 3H), 6.82 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 10.48 (s, 1H), 10.82 (s, 1H). LC-MS: m/e = 278 [M + 1]*. b) 2-cloro-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimídazol-7-carboxilato de metilo A una solución de lotes combinados de 6-(4-morfolinil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo (6.8 gramos, 24.5 milimoles) en POCI3 (25 mililitros), se le agregó N, /V-dimetil-anilina (8.8 gramos, 73.5 milimoles), y la mezcla se calentó a 103°C durante 12 horas. Cuando el análisis de cromatografía de capa delgada (TLC) no mostró material de partida restante, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se purificó mediante cromatografía (eluida con éter de petróleo/EtOAc = 1/1) sobre sílice, para proporcionar el producto deseado como un sólido grisáceo (1.6 gramos, 23 por ciento).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm. 3.11 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.77 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.93 (s, 3H), 7.43 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 12.97 (s, 1H). LC-MS: m/e = 296 [M + 1] + . emplo 66 Preparación de 2-cloro-1 -([2-metil-3-(tr¡fluoro-metil)-fenill-metil>-6-(4-morfol¡nil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo A la mezcla del 2-cloro-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 65 (0.5 gramos, 1.691 milimoles) en , N-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros), se le agregó carbonato de potasio (0.467 gramos, 3.38 milimoles), y 1 - (bromo-metil)-2-met¡l-3-(trifluoro-metil)-benceno (0.428 gramos, 1.691 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 hora. La reacción se enfrió. Se agregó agua (100 mililitros). El sólido se precipitó. La filtración dio el sólido, el cual se purificó sobre una columna de sílice (de aproximadamente el 20 al 60 por ciento de EtOAc/Hexano), para dar el producto como un sólido blanco (0.66 gramos, 83 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 2.54 (s, 3H) 3.07 - 3.16 (m, 4H) 3.68 - 3.78 (m, 4H) 3.91 (s, 3H) 5.63 (s, 2H) 6.41 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.83 Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.27 Hz, 1H) 7.50 (d, J=2.53 Hz, 1H) 7.63 (d, 1H). MS(ES + ) m/e 468.0 [M + H] + .
Ejemplo 67 Preparación de ácido 2-cloro- í2-metil-3-(tr¡fluoro-metil)-fenin-metil)-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico Una mezcla del 2-cloro-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 66 (0.6 gramos, 1.282 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros), se agregó a hidróxido de litio 2 N (6.41 mililitros, 12.82 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 70 minutos. La reacción se enfrió. El solvente orgánico se removió al vacío. La mezcla acuosa se acidificó utilizando HCI 1N. El sólido se precipitó. La filtración y el lavado con agua dieron el producto como un sólido blanco (0.55 gramos, 90 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.54 (s, 3H) 3.05 - 3.16 (m, 4H) 3.67 - 3.78 (m, 4H) 5.63 (s, 2H) 6.43 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.83 Hz, 1H) 7.36 (d, J=2.27 Hz, 1H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1H) 7.63 (d, J=8.08 Hz, 1H) 12.90 (s, 1H). MS(ES + ) m/e 453.9 [M + H] + .
Ejemplo 68 Preparación de 2-(difluoro-met¡l)-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo a) 2,3-diamino-5-morfolino-benzoato de metilo A una mezcla del Intermediario de 3-amino-5-(4-morfolin¡l)-2-nitro-benzoato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, paso c (98 gramos, 0.35 moles) en metanol (2.2 litros), se le agregó Pd/C (9.8 gramos, 10 por ciento), y la mezcla resultante se agitó luego a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 (4 atmósferas). Después de agitar durante 16 horas, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo (84.4 gramos, 96 por ciento) como un sólido oscuro. ? RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.85 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.70 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.77 (br. S, 2H), 5.86 (br. S, 2H), 6.54 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 2.7 Hz); LC-MS: m/e = 252 [M + 1] + b) 2-(difluoro-metil)-5-(4-morfolinil)-1H-bencim¡dazol-7-carboxilato de metilo Una mezcla del 2,3-diamino-5-morfolino-benzoato de metilo (40.16 gramos, 160 milimoles), y ácido 2,2-difluoro-acético (46.08 gramos, 480 milimoles) en tolueno (500 mililitros), se agitó a la temperatura de reflujo durante 15 horas. Entonces la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluido con éter de petróleo : EtOAc = 2 : 1 para proporcionar el producto deseado. Entonces, se disolvió con EtOAc (2 litros), y se lavó con NaHC03 acuoso (1 litro), y salmuera (1 litro). La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro, y se concentró para dar el producto deseado (40.9 gramos, 82 por ciento) como un sólido amarillo. La 1H RMN mostró que este compuesto estaba en una forma de mezcla tautomérica (tautómero mayor/tautómero menor = 5/1). 1H RMN del tautómero mayor (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 3.14 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.78 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.96 (s, 3H), 7.21 (t, 1H, J = 52.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 12.92 (s, 1H); LC-MS: m/e = 312 [M + 1] + Ejemplo 69 Preparación de ácido 2-(difluoro-metil)-6-(4-morfolin¡l)-1 -(1 -nafta Ienil-meti0-1 H-bencimidazol-4-carbo ílico a) 2-(difl uoro-metil)-6-morfol i no- 1 - (naftalen-1 -i l-metil)-1 H benzo-[d]-imidazol-4-carboxilato de metilo Una mezcla del 2-(difluoro-metil)-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 68 (500 miligramos, 1.6 milimoles), K2C03 (442 miligramos, 3.2 milimoles), y 1 -(bromo-metil)-naftaleno (426 miligramos, 1.9 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (15 mililitros), se agitó a 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El líquido se vertió en agua (100 mililitros), y se filtró; la torta del filtro se recolectó y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluido con éter de petróleo: EtOAc = 1 : 1, para dar el producto deseado (710 miligramos, 98 por ciento) como un sólido amarillo. H RMN (300 MHz, DMSO-d6,): d ppm 3.08 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.68 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.94 (s 3H), 6.21 (s, 2H), 6.27 (d, 1H, J =6.9 Hz), 7.21-7.38 (m, 3H), 7.56-7.69 (m, 3H), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.7 Hz); LC-MS: m/e = 452 [M + 1]+ b) Ácido 2-(difluoro-metil)-6-(4-morfolinil)-1 - (1 - naftalenil-metil)- 1H-bencimidazol-4-carboxílico Una mezcla del 2-(difluoro-metil)-6-morfolino-1 -(naftalen-1 -il-metil)-1 H-benzo-[d]-imidazol-4-carboxilato de metilo (700 miligramos, 1.55 milimoles), y LiOH 2N (5 mililitros) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se agitó a 45°C durante 4 horas. Se filtró, la torta del filtro se disolvió en agua (10 mililitros), y se agregó ácido fórmico para ajustar el pH a 3 - 4. Entonces se llevó a cabo una filtración, y la torta del filtro se recolectó, y se secó al vacío, para dar el producto (450 miligramos, 66 por ciento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6l): d ppm 3.07 (s, 4H), 3.68 (s, 4H, s), 6.20 (s, 2H), 6.30 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.20-7.72 (m, 6H), 7.85 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 7.5 Hz); LC-MS: m/e = 438 [M + 1] + emplo 70 Preparación de ácido 2-(difluoro-metil)-1 -([2-metil-3-(trifluoro-metil)- fenill-metil>-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico a) 2-(d¡fluoro-metil)-1-(2-metil-3-(trifluoro-metil)-bencil)-6- morfolino-1 H-benzo-[d]-imidazol-4-carboxilato de metilo Una mezcla del 2-(difluoro-met¡l)-5-(4-morfolinil)-1 H- bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 68 (500 miligramos, 1.6 milimoles), K2C03 (442 miligramos, 3.2 milimoles), y 1 -(bromo-metil)-2-metil-3-(trifluoro- metil)-benceno (480 miligramos, 1.9 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (15 mililitros), se agitó a 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se vertió en agua (100 mililitros), y se filtró; la torta del filtro se recolectó y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluido con éter de petróleo : EtOAc = 1 : 1, para dar el producto deseado (710 miligramos, 98 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.53 (s, 3H), 3.14 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.73 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.93 (s, 3H), 5.75 (s, 2H), 6.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 7.58-7.61 (m, 2H); LC-MS: m/e = 484 [M + 1] + b) Ácido 2-(difluoro-metil)-1-{[2-metil-3-(trifluoro-met¡l)-fen¡l]-metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico Una mezcla del 2-(difluoro-metil)-1 -(2-metil-3-(tr¡fluoro-metil)-bencil)-6-morfolino-1 H-benzo-[d]-¡midazol-4-carboxilato de metilo (700 miligramos, 1.45 milimoles), y LiOH 2 N (5 mililitros) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se agitó a 45°C durante 4 horas. Se filtró, la torta del filtro se disolvió en agua (10 mililitros), y se agregó ácido fórmico para ajustar el pH = 3 - 4. Entonces se llevó a cabo una filtración, y la torta del filtro se secó al vacío, para dar el producto deseado (400 miligramos, 59 por ciento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.53 (s, 3H), 3.13 (s, 4H), 3.73 (s, 4H), 5.75 (s, 2H), 6.29 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.19-7.61 (m, 5H), 12.97 (br s, 1H); LC-MS: m/e = 470 [M + 1] + Ejemplo 71 Preparación de ácido 1 -r(2,3-dicloro-fen¡D-metiH-2-(difluoro-metil)-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico a) 1 -(2,3-dicloro-bencil)-2-(difluoro-metil)-6-morfolino-1 H-benzo-[d]-im¡dazol-4-carboxilato de metilo Una mezcla del 2-(difluoro-metil)-5-(4-morfol¡nil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 68 (1,000 miligramos, 3.2 milimoles), K2C03 (884 miligramos, 6.4 milimoles), y 1 -(bromo-metil)-2,3-dicloro-benceno (926 miligramos, 3.8 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (30 mililitros), se agitó a 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se vertió en agua (100 mililitros), y se filtró; la torta del filtro se recolectó y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluido con éter de petróleo : EtOAc = 1 : 1, para dar el producto deseado (1.4 gramos, 93 por ciento) como un sólido amarillo. H RMN (300 MHz, DMSO-de): d ppm 3.16(s, 4H), 3.74 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 5.77 (s, 2H), 6.21 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.20-7.58 (m, 5H); LC- S: m/e = 470 [M + 1] + b) Ácido 1-[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-(difluoro-metil)-6-(4-morfolinil) - 1 H-bencimidazol-4-carboxílico Una mezcla del 1 -(2,3-dicloro-bencil)-2-(difluoro-metil)-6-morfolino-1 H-benzo-[d]-imidazol-4-carboxilato de metilo (1,350 miligramos, 2.88 milimoles), y LiOH 2 N (10 mililitros) en tetrahidrofurano (THF) (2 0 mililitros), se agitó a 45°C durante 4 horas. Se filtró, la torta del filtro se disolvió en agua (10 mililitros), y se agregó ácido fórmico para ajustar el pH - 3 - 4. Entonces se llevó a cabo una filtración, y la torta del filtro se secó al vacío, para dar el producto deseado (600 miligramos, 46 por ciento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 3.15 (s, 4H), 3.73 (s, 4H), 5.76 (s, 2H), 6.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.20-7.60 (m, 5H), 12.98 (br s, 1H); LC-MS: m/e = 456 [M + 1] + Ejemplo 72 Preparación de ácido 1 -í(3-cloro-2-metil-fenil)-met¡ll-2-(difluoro- metil)-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico a) 1-(2,3-dicloro-bencil)-2-(difluoro-metil)-6-morfolino-1 H- benzo-[d]-imidazol-4-carboxilato de metilo Una mezcla del 2-(difluoro-metil)-5-(4-morfol¡nil)-1 H- bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 68 (1.18 gramos, 3.8 milimoles), K2C03 (2.48 gramos, 7.6 milimoles), y 1 -(bromo-metil)-3-cloro-2-metil-benceno (1 gramo, 4.6 milimoles) en N,N-dimetil-formam¡da (40 mililitros), se agitó a 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se vertió en agua (100 mililitros), y se filtró; la torta del filtro se recolectó y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluido con éter de petróleo : EtOAc = 1:1, para dar el producto deseado (1.18 gramos, 69 por ciento) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.46 (s, 3H), 3.13 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.73 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.92 (s, 3H), 5.70 (s, 2H), 5.97 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 1.8 Hz); LC-MS: míe = 450 [M + 1] + b) Ácido 1-[(3-cloro-2-metil-fenil)-metil]-2-(difluoro-metil)-6-(4-morfolin¡l)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico Una solución de 1 -(2,3-dicloro-bencil)-2-(difluoro-metil)-6-morfolino-1 H-benzo-[d]-imidazol-4-carboxilato de metilo (1,045 miligramos, 2.3 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (40 mililitros), se agregó a LiOH 2 N (20 mililitros), y la mezcla se agitó a 45°C durante 4 horas. Se filtró, la torta del filtro se agregó a agua (100 mililitros), y se agregó ácido fórmico para ajusfar el pH = 3. Entonces se llevó a cabo una filtración, la torta del filtro se recolectó y se lavó con agua (200 mililitros), se secó al vacío, para dar el producto deseado (800 miligramos, 80 por ciento) como un sólido amarillo. H R N (300 MHz, DMSO-d6): d ppm 2.46 (s, 3H), 3.13 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.73 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.92 (s, 3H), 5.70 (s, 2H), 6.00 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 51.9 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 12.96 (br s, 1H); LC-MS: m/e = 436 [M+1] + emplo 73 Preparación de ácido 1-(1-benzot¡en-7-il-metil)-2-metil-6-(4-morfol¡nil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico A una solución del 2-metil-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, paso d (0.2 gramos, 0.726 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros), se le agregaron 7-(bromo-metil)-1 -benzo-tiofeno (0.247 gramos, 1.090 milimoles), y carbonato de potasio (0.301 gramos, 2.179 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas a 80°C. Se agregó una cantidad adicional de 7-(bromo-metil)-l -benzo-tiofeno (0.247 gramos, 1.090 milimoles), y la mezcla se agitó durante 3 horas a 80°C. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó en un sistema de purificación Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sílice Biotage 10g SNAP, y se eluyó con un gradiente de dicloro-metano hasta el 5 por ciento de metanol (MeOH) / dicloro-metano (DCM) sobre 10 volúmenes de columna. Se recolectó el compuesto esperado y se evaporó, para proporcionar un sólido bronceado. El sólido bronceado se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (10.00 mililitros), seguido por la adición de una solución de hidróxido de litio 1 M (10 mililitros, 10 milimoles). Se encontró que la reacción estaba incompleta, de tal manera que la solución se neutralizó con HCI 1 M y se evaporó. El residuo se disolvió en 5 mililitros de metanol, y se trató con NaOH 1N durante 2 horas a 50°C, lo cual dio como resultado una reacción completa. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente orgánico se removió al vacío. La solución se diluyó con agua (20 mililitros), y se acidificó con HCI 1N. La mezcla entonces se filtró, y se aisló el sólido amarillo. Se encontró que la capa acuosa contenía una cantidad significativa del producto, y se evaporó. Tanto el sólido como el residuo se purificaron mediante cromatografía en fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), y agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por volumen/volumen) (del 10 al 45 por ciento) durante 10 minutos. Se recolectaron las fracciones apropiadas y se evaporaron hasta obtener el producto deseado (27.9 miligramos, 0.068 milimoles, 9.42 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.76 (s, 3 H) 3.14 - 3.21 (m, 4 H) 3.71 - 3.76 (m, 4 H) 6.01 (s, 2 H) 7.06 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.71 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 7.92 (d, 1 H). MS(ES+) m/e 408.1 [M + H] + .
Ejemplo 74 Preparación de Ácido 1 -[(2,3-dimetil-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxíl¡co A una solución del 2-metil-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, paso d (0.2 gramos, 0.726 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros), se le agregó bromuro de 2,3-dimetil-bencilo (0.289 gramos, 1.453 milimoles) y carbonato de potasio (0.301 gramos, 2.179 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas a 80°C. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó en un sistema de purificación Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sílice Biotage 10g SNAP, y se eluyó con un gradiente de dicloro-metano hasta el 5 por ciento de metanol (MeOH) / dicloro-metano (DCM) sobre 10 volúmenes de columna. Se recolectó el compuesto esperado y se evaporó, para proporcionar un sólido bronceado. El sólido bronceado se disolvió en tétrahidrofurano (THF) (10.00 mililitros), seguido por la adición de una solución de hidróxido de litio 1 M (10 mililitros, 10 milimoles). La reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hiasta la temperatura ambiente, y el solvente orgánico se removió al vacío. La solución se diluyó con agua (20 mililitros), y se acidificó con HCI 1N. La mezcla entonces se filtró, y el sólido gris se purificó mediante HPLC en fase inversa con un gradiente de acetonitrilo: (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), y agua (ácido trifluoro-acético al 0:1 por ciento por volumen/volumen) (del 20 al 50 por ciento) durante 10 minutos. Se recolectaron las fracciones apropiadas y se evaporaron, para proporcionar el producto deseado (55.2 miligramos, 0.145 milimoles, 20.02 por ciento de rendimiento). H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.31 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.85 (s, 3 H) 3.13 - 3.24 (m, 4 H) 3.80 - 3.96 (m, 4 H) 5.49 - 5.61 (m, 2 H) 6.29 - 6.38 (m, 1 H) 6.94 - 6.99 (m, 1 H) 7.00 - 7.07 (m, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.72 (m, 1 H). MS(ES + ) m/e 379.8 [ + H] + .
Ejemplo 75 Preparación de ácido 1 -r(3-fluoro-2-metil-fen¡l)-met¡n-2-metil-6-(4-morfolinih-1 H-bencimidazol-4-carboxílico A una solución del 2-metil-5-(4-morfolin¡l)-1 H-benc¡m¡dazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, paso d (0.2 gramos, 0.726 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros), se le agregaron 1 -(bromo-metil)-3-fluoro-2-metil-benceno (0.295 gramos, 1.453 milimoles), y carbonato de potasio (0.301 gramos, 2.179 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas a 80°C. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó en un sistema de purificación Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sílice Biotage 10g SNAP, y se eluyó con un gradiente de dicloro-metano hasta el 5 por ciento de metanol (MeOH) / dicloro-metano (DCM) sobre 10 volúmenes de columna. Se recolectó el compuesto esperado y se evaporó, para proporcionar un sólido bronceado. El sólido bronceado se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (10.00 mililitros), seguido por la adición de una solución de hidróxido de litio 1 M (10 mililitros, 10 milimoles). La reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente orgánico se removió al vacío. La solución se diluyó con agua (20 mililitros), y se acidificó con HCI 1N. La mezcla entonces se filtró, y el sólido gris se purificó mediante HPLC en fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), y agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por volumen/volumen) (del 10 al 40 por ciento) durante 10 minutos. Se recolectaron las fracciones apropiadas y se evaporaron, para proporcionar el producto deseado (62.7 miligramos, 0.164 milimoles, 22.51 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.36 (s, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 3.07 - 3.20 (m, 4 H) 3.81 - 3.92 (m, 4 H) 5.55 (s, 2 H) 6.29 - 6.38 (m, 1 H) 6.85 - 6.90 (m, 1 H) 7.03 - 7.17 (m, 2 H) 7.55 (m, 1 H). MS(ES + ) m/e 383.8 [ + H] + . emplo 76 Preparación de 2,4-dimetil-1-([2-metil-3-(trifluoro-metil)-fen¡n-metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol Una mezcla del 4-bromo-2-metil-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol, preparado como se describe en el Ejemplo 62 (200 miligramos, 0.427 milimoles), trimetil-boroxina (0.239 mililitros, 1.708 milimoles), Pd(Ph3P)4 (49.4 miligramos, 0.043 milimoles), y carbonato de potasio (118 miligramos, 0.854 milimoles) en 1,4-dioxano (2.5 mililitros)/agua (0.25 mililitros), se irradió a 120°C en un sintetizador de microondas durante 40 minutos, se enfrió entonces, y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (del 25 al 45 por ciento de AcCN en agua más ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar el compuesto deseado (77 miligramos, 0.181 milimoles, 42.5 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco (contiene del 3 al 5 por ciento del compuesto 4-H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.58 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 3.78 - 3.91 (m, 4 H), 3.01 -3.15 (m, 4 H), 2.67 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H). MS(ES + ) m/e 404.1 [M + H] + . (NOTA: La reacción se repitió utilizando PdCI2(dppf) como catalizador. Se observó una reducción menor (hasta negligible)). em pío 77 Preparación de ácido 1 -H -(3-cloro-2-metil-fenil)-etill-2-met¡l-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico A una solución del 2-metil-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, paso d (0.2 gramos, 0.726 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros), se le agregó 1-(1-bromo-etil)-3-cloro-2-metil-benceno (0.339 gramos, 1.453 milimoles), y carbonato de potasio (0.301 gramos, 2.179 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas a 80°C. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó en un sistema de purificación Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sílice Biotage 10g SNAP, y se eluyó con un gradiente de dicloro-metano hasta el 5 por ciento de metanol (MeOH) / dicloro-metano (DCM) sobre 10 volúmenes de columna. Se recolectó el compuesto esperado y se evaporó, para proporcionar un sólido bronceado. El sólido bronceado se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (10.00 mililitros), seguido por la adición de una solución de hidróxido de litio 1 M (10 mililitros, 10 milimoles). La reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente orgánico se removió al vacío. La solución se diluyó con agua (20 mililitros), y se acidificó con HCI 1N. La mezcla entonces se filtró, y el sólido gris se purificó mediante HPLC en fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), y agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por volumen/volumen) (del 20 al 50 por ciento) durante 10 minutos. Se recolectaron las fracciones apropiadas y se evaporaron, para proporcionar el producto deseado (36.1 miligramos, 0.087 milimoles, 12.01 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.04 - 2.10 (m, 6 H) 2.88 (s, 3 H) 2.98 - 3.17 (m, 4 H) 3.87 (s, 4 H) 5.95 - 6.06 (m, 1 H) 6.70 - 6.77 (m, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.71 -7.77 (m, 1 H). MS(ES + ) m/e 413.8 [M + H] + .
Ejemplo 78 Preparación de 2-metil-1 -([2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenill-metil)-6-(4-morfolinil)-4-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 /-/-bencimidazol Una mezcla de 4-bromo-2-metil-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol , preparado como se describe en el Ejemplo 62 (200 miligramos, 0.427 milimoles), bromuro de 2-tiazolil-zinc (1.708 mililitros, 0.854 milimoles), y Pd(Ph3P)4 (49.4 miligramos, 0.043 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (1.5 mililitros), se irradió en un reactor de microondas a 110°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y CHCI3, se lavó con una solución acuosa saturada de NH4CI, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice (ISCO, del 0 al 70 por ciento de EtOAc en hexanos, entonces del 0 al 10 por ciento de metanol en CH2CI2), para dar el producto deseado (127 miligramos, 0.255 milimoles, 59.8 por ciento de rendimiento) como un polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.97 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.03 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=\.ll Hz, 1 H), 6.35 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 3.60 - 3.76 (m, 4 H), 2.95 - 3.07 (m, 4 H), 2.60 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H). MS(ES + ) m/e 473.1 [M + H] + .
Ejemplo 79 Preparación de 4-(2-fu ra n i l)-2-meti 1-1 -ff2-meti l-3-(trifl uoro-meti I)-feniN-metil)-6-(4-morfolinil)-1 H- bencimidazol Una mezcla del 4-bromo-2-metil-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfol¡nil)-1 H-bencimidazol, preparado como se describe en el Ejemplo 62 (200 miligramos, 0.427 milimoles), ácido 2-furanil-borónico (71.7 miligramos, 0.641 milimoles), aducto de PdCI2(dppf)-CH2CI2 (34.9 miligramos, 0.043 milimoles), y carbonato de sodio (91 miligramos, 0.854 milimoles) en 1 ,2-dimetoxi-etano (DME) (2.5 mililitros), y agua (0.5 mililitros), se irradió en un reactor de microondas durante 1 hora a 100°C. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (Gilson, del 25 al 65 por ciento de acetonitrilo en agua más ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar el producto deseado (48.5 miligramos, 0.104 milimoles, 24.43 por ciento de rendimiento) como un polvo blanco (la separación de la impureza fue difícil. La cabeza del pico se desechó, disminuyendo el rendimiento global). 1H RMN (400 MHz, CLOROFOR MO-d) d ppm 7.51 - 7.63 (m, 3 H), 7.42 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J=3.28, 1.77 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 3.80 - 3.94 (m, 4 H), 3.12 - 3.22 (m, 4 H), 2.56 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H). MS(ES + ) m/e 456.0 [M + H] + .
Ejemplo 80 Preparación de 2-metil-4-f(metiloxi)-metil1-1 -(r2-meti l-3-(trifluoro-met¡l)-fenin-metil}-6-(4-morfol¡nil)-1 /-/-bencimidazol A la mezcla del [2-metil-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-il]-metanol, preparado como se describe en el Ejemplo 43 (160 miligramos, 0.381 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (15 mililitros), se le agregó hidruro de sodio (30.5 miligramos, 0.763 milimoles), seguido por la adición de yoduro de metilo (0.048 mililitros, 0.763 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó más hidruro de sodio (30.5 miligramos, 0.763 milimoles), y yoduro de metilo (0.048 mililitros, 0.763 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas, y entonces se agregó agua (70 mililitros). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 mililitros). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 mililitros), se secó (MgS04), y se concentró. El material crudo se sometió a purificación ISCO (de aproximadamente el 0 al 2 por ciento de MeOH/DCM), para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.36 (s, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 3.00 - 3.07 (m, 4 H) 3.37 (s, 3 H) 3.68 - 3.75 (m, 4 H) 4.76 (s, 2 H) 5.52 (s, 2 H) 6.32 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.88 (m, 2 H) 7.25 (s, 1 H) 7.60 (d, 1 H). MS(ES + ) m/e 434.4 [M + H] + . emplo 81 Preparación de 4-(3-furan il) -2- metí 1-1 -{f2-metil-3-( triflu oro- metil )-fenill-metil)-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol Una mezcla del 4-bromo-2-metil-1 -{[2-metil-3-(trif!uoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencim¡dazol, preparado como se describe en el Ejemplo 62 (200 miligramos, 0.427 milimoles), ácido 3-furanil-borónico (47.8 miligramos, 0.427 milimoles), carbonato de sodio (91 miligramos, 0.854 milimoles), y aducto de PdCI2(dppf)-CH2CI2 (34.9 miligramos, 0.043 milimoles) en 1,2-dimetoxi-etano (DME) (2.5 mililitros), y agua (0.5 mililitros), y se irradió en un reactor de microondas durante 1 hora a 100°C. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. Se observó una conversión solamente parcial (aproximadamente el 50 por ciento) mediante análisis de LC/MS. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (Gilson, del 25 al 65 por ciento de acetonitrilo en agua más ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) hasta obtener el producto deseado (28 miligramos, 0.060 milimoles, 14.11 por ciento de rendimiento) como un polvo blanco (la separación de la impureza fue difícil. La cabeza del pico se desechó, disminuyendo el rendimiento global, en adición a la conversión parcial observada). 1H R N (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.57 (s, 1 H), 7.58 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=1.52 Hz, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 7.02 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 6.52 (d, =7.83 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.80 - 3.97 (m, 4 H), 3.07 - 3.21 (m, 4 H), 2.57 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H). MS(ES + ) m/e 456.0 [M + H] + Ejemplo 82 Preparación de ácido 2-metil-1 -(í2-met¡l-5-(trifluoro-met¡n-fenill-metil}-6-(4-morfoMnil)-1H-bencimidazol-4-carboxilico A una solución del 2-metil-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, paso d (0.3 gramos, 1.090 milimoles) en ,N-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros), se le agregó bromuro de 2-metil-5-(trifluoro-metil)-bencilo (0.552 gramos, 2.179 milimoles), y carbonato de potasio (0.452 gramos, 3.27 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas a 80°C. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó en un sistema de purificación Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sílice Biotage 10g SNAP, y se eluyó con un gradiente de dicloro-metano hasta el 5 por ciento de metanol (MeOH) / dicloro-metano (DCM) sobre 10 volúmenes de columna. Se recolectó el compuesto esperado y se evaporó, para proporcionar un sólido bronceado. El sólido bronceado se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (10.00 mililitros), seguido por la adición de una solución de hidróxido de litio 1 M (10 mililitros, 10 milimoles). La reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente orgánico se removió al vacío. La solución se diluyó con agua (20 mililitros), y se acidificó con HCI 1N. La mezcla entonces se filtró, y el sólido gris se purificó mediante HPLC en fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), y agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por volumen/volumen) (del 25 al 55 por ciento) durante 10 minutos. Se recolectaron las fracciones apropiadas y se evaporaron, para proporcionar el producto deseado (120.1 miligramos, 0.277 milimoles, 25.4 por ciento de rendimiento). 1H R N (400 MHz, METAN OL-d4) d ppm 2.53 (s, 3 H) 2.88 (s, 3 H) 3.15 - 3.23 (m, 4 H) 3.79 - 3.88 (m, 4 H) 5.84 (s, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.27 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.86 (d, 1 H). MS(ES + ) m/e 433.8 [ + H] + .
Ejemplo 83 Preparación de ácido 1-r(2,5-dimetil-fenil)-met¡n-2-metil-6-(4-m orfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico A una solución del 2-metil-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, paso d (0.2 gramos, 0.726 milimoles) en N ,N-dimetil-formam¡da (DMF) (10 mililitros), se le agregaron bromuro de 2,5-dimetil-bencilo (0.289 gramos, 1.453 milimoles), y carbonato de potasio (0.301 gramos, 2.179 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas a 80°C. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó en un sistema de purificación Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sílice Biotage 10g SNAP, y se eluyó con un gradiente de dicloro-metano hasta el 5 por ciento de metanol (MeOH) / dicloro-metano (DCM) sobre 10 volúmenes de columna. Se recolectó el compuesto esperado y se evaporó, para proporcionar un sólido bronceado. El sólido bronceado se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (10.00 mililitros), seguido por la adición de una solución de hidróxido de litio 1 M (10 mililitros, 10 milimoles). La reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente orgánico se removió al vacio. La solución se diluyó con agua (20 mililitros), y se acidificó con HCI 1N. La mezcla entonces se filtró, y el sólido gris se purificó mediante HPLC en fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), y agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por volumen/volumen) (del 15 al 50 por ciento) durante 10 minutos. Se recolectaron las fracciones apropiadas y se evaporaron, para proporcionar el producto deseado (96.4 miligramos, 0.254 milimoles, 35.0 por ciento de rendimiento). H RMN (400 MHz, METANOL-cU) d ppm 2.19 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.84 (s, 3 H) 3.13 -3.27 (m, 4 H) 3.78 - 3.86 (m, 4 H) 5.70 (s, 2 H) 6.54 (s, 1 H) 7.09 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.83 (d, 1 H). MS(ES + ) m/e 379.8 [M + H]\ Ejemplo 84 Preparación de ácido 1 -f 1 -(3-cloro-feniQ-etin-2-metil-6-(4-morfolinin-1H-bencimidazol-4-carboxílico una solución del 2-metil-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol- 7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, paso d (0.2 gramos, 0.726 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros), se le agregaron 1 -(1 -bromo-etil)-3-cloro-benceno (0.203 mililitros, 1.453 milimoles), y carbonato de potasio (0.301 gramos, 2.179 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas a 80°C. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó en un sistema de purificación Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sílice Biotage 10g SNAP, y se eluyó con un gradiente de dicloro-metano hasta el 5 por ciento de metanol (MeOH) / dicloro-metano (DCM) sobre 10 volúmenes de columna. Se recolectó el compuesto esperado y se evaporó, para proporcionar un sólido bronceado. El sólido bronceado se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (10.00 mililitros), seguido por la adición de una solución de hidróxido de litio 1M (10 mililitros, 10 milimoles). La reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente orgánico se removió al vacío. La solución se diluyó con agua (20 mililitros), y se acidificó con HCI 1N. La mezcla entonces se filtró, y el sólido gris se purificó mediante HPLC en fase inversa con un gradiente de acetonitrilo (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), y agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por volumen/volumen) (del 10 al 40 por ciento) durante 10 minutos. Se recolectaron las fracciones apropiadas y se evaporaron, para proporcionar el producto deseado (70.5 miligramos, 0.176 milimoles, 24.27 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.04 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 2.78 (br. s., 4 H) 3.02 (s, 3 H) 3.78 (br. s., 4 H) 5.95 - 6.06 (m, 1 H) 6.49 (br. s., 1 H) 7.35 - 7.51 (m, 3 H) 7.57 (m, 1 H). MS(ES + ) m/e 399.8 [M + H] + .
Ejemplo 85 Preparación de ácido 1-f(3-cloro-fenil)-metill-2-metil-6-(4-morfol¡n¡l)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico A una solución del 2-metil-5-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, preparado como se describe en el Ejemplo 26, paso d (0.2 gramos, 0.726 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros), se le agregaron 1 -(bromo-metil)-3-cloro-benceno (0.190 mililitros, 1.453 milimoles), y carbonato de potasio (0.301 gramos, 2.179 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas a 80°C. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó en un sistema de purificación Biotage Isolera utilizando un cartucho de gel de sílice Biotage 10g SNAP, y se eluyó con un gradiente de dicloro-metano hasta el 5 por ciento de metanol (MeOH) / dicloro-metano (DCM) sobre 10 volúmenes de columna. Se recolectó el compuesto esperado y se evaporó, para proporcionar un sólido bronceado. El sólido bronceado se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (10.00 mililitros), seguido por la adición de una solución de hidróxido de litio 1 M (10 mililitros, 10 milimoles). La reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el solvente orgánico se removió al vacío. La solución se diluyó con agua (20 mililitros), y se acidificó con HCI 1N. La mezcla entonces se filtró y se aisló un sólido gris. Se encontró que la capa acuosa contenía una cantidad significativa del producto, y se evaporó. Tanto el sólido como el residuo se purificaron mediante HPLC en fase inversa con un gradiente áe acétonitrilo (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), y agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento por volumen/volumen) (del 5 al 50 por ciento) durante 10 minutos. Se recolectaron las fracciones apropiadas y se evaporaron para proporcionar el producto deseado (37.5 miligramos, 0.097 milimoles, 13.38 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.93 (br. s., 3 H) 3.05 (br. s., 4 H) 3.77 - 3.85 (m, 4 H) 5.55 (br. s., 2 H) 6.88 (s, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 3 H). S(ES + ) m/e 385.8 [M + H] + .
Ejemplo 86 Preparación de ácido 2-metil-1-([2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenill-metil)-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, sal de 2-amino-2-(hidroxi-metil)-1 ,3-propanodiol Preparación del cristal de siembra - Lote 1: Al ácido 2-metil-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico (52.9 miligramos, 0.122 milimoles), se le agregó metanol (2.0 mililitros). A la pasta acuosa, se le agregó trometamina (2-amino-2-(hidroxi-metil)-1 ,3-propanodiol) (solución 3.0 M en agua, 1.0 equivalente). La pasta acuosa se calentó a 60°C, y se mantuvo agitándose a 60°C durante 3 horas. La pasta acuosa entonces se enfrió lentamente (0.1 C/minuto) hasta 20°C. Una vez que la temperatura de la pasta acuosa alcanzó 20°C, la pasta acuosa se mantuvo agitándose a 20°C durante 8 horas. Los sólidos cristalinos se aislaron mediante filtración al vacío. El rendimiento de la sal deseada fue de 57.2 miligramos (85 por ciento de rendimiento).
Preparación del cristal de siembra - Lote 2: Al ácido 2-metil- 1-{[2-met¡l-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico (353.0 miligramos), se le agregó metanol (14.0 mililitros). La pasta acuosa se calentó a 60°C, y se le agregó trometamina (solución 3.0 M en agua, 1.0 equivalente), en cuatro alícuotas durante 15 minutos, seguido por la adición de la siembra cristalina de la sal de trometamina cristalina a partir del lote 1. La pasta acuosa se agitó a 60°C durante 3 horas, se enfrió (1°C/minuto) hasta 20°C, y se agitó a 20C durante 8 horas. Los sólidos se aislaron mediante filtración al vacío, y se secaron a 60°C al vacío durante 5 horas. El rendimiento de la sal de trometamina fue de 401.5 miligramos (aproximadamente el 88.9 por ciento de rendimiento).
Lote 3: El ácido 2-metil-1-{[2-metil-3-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico (40.0 gramos, 92 mili-moles) se suspendió en metanol (1.6 litros) en un matraz de fondo redondo de 3 litros. La pasta acuosa resultante se calentó a 60°C mezclando en un baño de agua del evaporador giratorio Buchii, y se agregó trls-(hidroxi-metil)-amino-metano (solución 3 en agua) (0.031 litros, 92 milimoles), en cuatro alícuotas durante 15 minutos, seguido por la adición de los cristales de siembra producidos mediante un método análogo al del Ejemplo 86, Lote 2, anterior (108 miligramos). Esta pasta acuosa se agitó (el matraz se rotó sobre el evaporador giratorio Buchii) a 60°C durante 3 horas, se enfrió entonces (aproximadamente 1°C/minuto) hasta 20°C (temperatura ambiente), y entonces finalmente se agitó magnéticamente a 20°C (temperatura ambiente) durante 8 horas. El sólido blanco resultante se aisló mediante filtración al vacío, y se secó al vacío a 60°C durante 8 horas, para proporcionar el ácido 2-m eti I- -{[2-metil-3-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico - 2-amino-2-(hidroxi-met¡l)-1 ,3-propanodiol (1:1) (47.76 gramos, 86 milimoles, 93 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. Tanto la RMN de protones como la LCMS son consistentes con la estructura propuesta. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.61 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.37 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 7.17 - 7.33 (m, 2 H) 6.33 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 5.59 (s, 2 H) 3.66 - 3.80 (m, 4 H) 2.98 - 3.15 (m, 4 H) 2.50 - 2.58 (m, 10 H) 2.43 (s, 3 H); LCMS m/z MH + =434.3.
Ejemplo 87 Preparación de ácido 1 -(3-(cloro-metil)-2-met¡l-bencil)-2-metil-6-morfolino-1 H-benzo-fdl-imidazol-4-carboxíl¡co, sal de 2-amino-2- (hidroxi-metil)-1,3-propanodiol El ácido 1 -(3-cloro-2-metil-bencil)-2-metil-6-morfolino-1 H-benzo-[d]-imidazol-4-carboxílico (10 gramos, 25.01 milimoles) se suspendió en metanol (400 mililitros) en un matraz de fondo redondo de 1 litro. La pasta acuosa resultante se calentó a 60°C utilizando un baño de agua en el evaporador giratorio Buchii (sin vacío), y se le agregó tris-(hidroxi-metil)-amino-metano (solución 3M en agua) (8.34 mililitros, 25.01 milimoles), en cuatro alícuotas durante 15 minutos. Esta pasta acuosa se agitó (el matraz se rotó sobre el evaporador giratorio Buchii) a 60°C durante 3 horas, se enfrió entonces (aproximadamente 1°C/minuto) hasta 20°C (temperatura ambiente), y entonces finalmente se agitó magnéticamente a 20°C (temperatura ambiente) durante 15 horas. El sólido blanco resultante se aisló mediante filtración al vacío, y se secó al vacío a 65°C durante 18 horas, para proporcionar el ácido 1 -(3-cloro-2-metil-bencil)-2-metil-6-morfolino-1 H-benzo-[d]-imidazol-4-carboxílico, sal de 2-amino-2-(hidroxi-metil)-l ,3-propanodiol (11.1 gramos, 21.09 milimoles, 84 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. S (ES + ) m/e: 400.0, 402.0 [M + H] + . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.32 - 7.39 (m, 2 H) 7.16 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.05 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 6.05 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.52 (s, 2 H) 3.68 - 3.77 (m, 4 H) 3.36 (s, 6 H) 3.02 - 3.11 (m, 4 H) 2.47 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H).
Ensayos Biológicos Los compuestos de la presente invención se probaron de acuerdo con los siguientes ensayos y se encontró que eran inhibidores de las cinasas PI3, en particular de la PI3K&. Las actividades (ICS0) de los compuestos ejemplificados están en el intervalo de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 10 µ? contra ??3?ß. La mayor parte de los compuestos estuvieron debajo de 500 nM; la mayoría de los compuestos activos estuvieron debajo de 10 nM. El valor IC50 se puede convertir, y se presenta como un valor plC50.
Ensayos de Perfilación de HTRF In Vitro para la Inhibición de PI3K Los ensayos de perfilación de la cinasa PI3 se desarrollaron para medir la inhibición dependiente del compuesto de las isoformas alfa, beta, delta, y gamma de PI3K en un ensayo catalítico in vitro. Este ensayo se desarrolló y se optimizó a partir de un kit producido por Upstate (Millipore catálogo # 33-017). Dicho de una manera breve, este procedimiento utiliza un complejo pre-formado de HTRF (Transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo homogénea) entre cuatro componentes de enlace: 1) PIP3 biotinilado, 2) dominio de homología de pleckstrina marcado con GST, 3) anticuerpo monoclonal anti-GST marcado con europio, y 4) estreptavidina-aloficocianina (APC). El PIP3 nativo producido mediante la actividad de cinasa PI3 desplaza la biotina-PIP3 a partir del dominio PH, lo cual da como resultado la disociación del complejo de HTRF, y una disminución en la señal de fluorescencia. El formato de este ensayo es el mismo para las 4 isoformas de PI3K; las diferencias están en la concentración de enzima utilizada para lograr la señal más robusta. Los ensayos de alfa y delta se ejecutan en la enzima 400 pM; el ensayo de beta es en la enzima 200 pM, y el ensayo de gamma se ejecuta en la enzima 1 nM. En adición, los ensayos de alfa, beta y delta se ejecutan con NaCI 150 mM, mientras que el ensayo de gamma se ejecuta en ausencia de NaCI. La concentración de ATP es de 100 µ? en los ensayos de alfa, beta, y delta y ATP 15 µ? en el ensayo de gamma. Todas las reacciones se ejecutan en PIP2 10 µ?.
Los compuestos se diluyeron en serie (3 veces en sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 100 por ciento) a través de una placa madre de polipropileno de 384 pozos desde la columna 1 hasta la columna 12 y desde la columna 13 hasta la columna 24, para proporcionar 11 concentraciones para cada compuesto de prueba. Las columnas 6 y 18 contienen solamente sulfóxido de dimetilo (DMSO). Una vez que se hicieron las titulaciones, se transfirieron 0.05 microlitros a una placa de ensayo de bajo volumen de 384 pozos (Greiner 784076). Esta placa de ensayo contenía tres controles farmacológicos (los inhibidores de PI3K conocidos), y 3 controles del ensayo: (1) Enzima sin inhibidor; (2) Regulador menos enzima, y (3) Regulador menos enzima más PIP3 nativo. El sulfóxido de dimetilo (DMSO) se estampó en todos los pozos de las columnas 6 y 18. El PIP3 se agregó a 40 µ? en regulador de reacción 1X (1 microlitro de PIP3 200 µ?) a las filas alternadas de la columna 18 (pozos 18 B, D, F, H, J, L, N, P). Las reacciones de control sin enzima se ejecutaron en los pozos 18 A, C, E, G, I, K, M, O (0.1 microlitros del sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 100 por ciento).
El ensayo de perfilación de cinasa PI3 se optimizó utilizando el kit de HTRF proporcionado por Upstate (M illipore). El kit de ensayo contenía siete reactivos: 1) regulador de reacción 4X; 2) PIP2 nativo (sustrato); 3) paro A (EDTA); 4) paro B (Biotina-PIP3); 5) mezcla de detección A (estreptavidina-APC); 6) mezcla de detección B (dominio PH marcado con GST más anti-GST marcado con europio (Eu)); 7) mezcla de detección C (KF). En adición, se obtuvieron o se compraron los siguientes artículos: cinasa PI3 (preparada por GSK BR&AD), ditioeritritol (Sigma, D-5545), 5'-trifosfato de adenosina (ATP, Teknova cat. # A0220), PIP3 nativo (1 ,2-dioctanoílo-sn-glicero-3-[fosfoinositil-3,4,5-trifosfato], sal de tetra-amonio (Avanti Polar Lipids, 850186P), sulfóxido de dimetilo (DMSO) (Sigma, 472301).
El regulador de reacción de cinasa PI3 se preparó mediante la dilución del suministro de 1:4 con agua desionizada. Se agregó DTT recién preparado en una concentración final de 5 mM en el día del uso. La adición de la enzima y la incubación previa del compuesto se iniciaron mediante la adición de 2.5 microlitros de PI3K (en dos veces su concentración final) en regulador de reacción 1X a todos los pozos, utilizando un Multidrop Combi. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 2.5 microlitros de solución de sustrato 2X (PIP2 y ATP en regulador de reacción 1X) utilizando un Multidrop Combi. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante una hora. Las reacciones se apagaron mediante la adición de 2.5 microlitros de solución de paro (paro A y paro B previamente mezclados en una proporción de 5:1, respectivamente) a todos los pozos, utilizando el Multidrop Combi. Las reacciones apagadas se procesaron entonces para detectar la formación del producto mediante la adición de 2.5 microlitros de solución de detección a todos los pozos, utilizando el Multidrop Combi (mezcla de detección C, mezcla de detección A, y mezcla de detección B combinadas entre sí en una proporción de 18:1:1, es decir: para un volumen total de 6,000 microlitros, se mezclan 5,400 microlitros de mezcla de detección C, 300 microlitros de mezcla de detección A, y 300 microlitros de mezcla de detección B. Nota: esta solución se debe preparar 2 horas antes de usarse). En seguida de una hora de incubación en la oscuridad, la señal de HTRF se midió en el aparato del lector de placas Envision para una excitación de 330 nanómetros y una detección de emisión doble a 620 nanómetros (Eu), y 665 nanómetros (APC).
La pérdida de la señal de HTRF se debe al desplazamiento del PIP3 biotinilado desde el dominio PH mediante la conversión de PIP2 a PIP3 dependiente de la PI3K. Esta pérdida de señal no es lineal con respecto tanto al producto creciente como al tiempo. Esta detección no lineal impactará a la precisión de los cálculos de la IC50; por consiguiente, existe una necesidad de un factor de corrección para obtener valores IC50 más precisos. Esta corrección se deriva de los estándares del ensayo en los pozos de las columnas 6 y 18 de la placa de ensayo.
Todos los datos se calcularon utilizando la proporción de fluorescencia del aceptor (APC) al donador (Europio) en cada pozo de la placa de ensayo. El porcentaje de inhibición para la concentración de cada compuesto se calculó como sigue: % inhibición = 100*(proporción de fluorescencia - CtrlB)/(CtrlA - CtrlB), en donde CtrlA = (-) reacción de cinasa PI3, y CtrlB = cinasa PI3 + DMSO.
Entonces se calculó una IC50 ajusfando los datos del porcentaje de inhibición a la ecuación: % inhibición = min + (max-min)/(1 + ([inhib¡dor]/IC50)n), en donde min es el porcentaje de inhibición sin inhibidor (típicamente el 0 por ciento), max es la señal en el control de enzima (-), y n es la pendiente de Hill (típicamente 1). Finalmente, la IC5o se convirtió hasta la plC50 (plC50 = -log(IC50)), y el valor de plC50 se corrigió utilizando controles de placa y la siguiente ecuación: plC50 (corregida) = plC50 (observada) + log 10((CtrlA-CtrlB)/(CtrlB-CtrlC)), en donde CtrlA y CtrlB son como se definen anteriormente, y CtrIC = 10µ? PI(3,4,5)P3, 100 por ciento de desplazamiento de PI(3,4,5)P3 biotinilado.
Los compuestos enlistados en la Tabla 1 se probaron en términos generales de conformidad con los ensayos descritos en la presente. La Tabla 1 enlista los valores plC5o ya sea para una prueba experimental o para un promedio de dos o más pruebas experimentales con los Ejemplos mostrados.
Tabla 1 Ensayos celulares - Ensayo de inhibición del crecimiento celular en PTEN de tipo silvestre o en líneas celulares tumorales deficientes en PTEN Veintidós homólogos de fosfatasa y tensina (PTEN) de tipo silvestre o líneas celulares tumorales deficientes en PTEN se cultivaron en términos generales de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por el proveedor del cultivo celular American Type Culture Collection, Manassas, VA, con suero bovino fetal (FBS) al 10 por ciento en C02 al 5 por ciento y a 37°C. Las células se sembraron en ya sea un matraz T-75 o bien T-175, de 3 a 4 días antes de aplicarse en una placa de ensayo de 96 pozos, de tal manera que los matraces fueran de aproximadamente el 70 al 80 por ciento confluentes al tiempo de la cosecha. Las células se cosecharon utilizando el 0.25 por ciento de tripsina-EDTA (Invitrogen #25200056). Se utilizó el teñido de exclusión de azul de tripano para determinar el número de células.
Las células viables se aplicaron en placas transparentes de 96 pozos de fondo plano (BD #353075) bajo condiciones independientes del anclaje en 2,000 a 10,000 células por pozo, dependiendo de la línea celular. Para generar condiciones de crecimiento independientes del anclaje, se hizo una solución de suministro de agar al 5 por ciento en agua, y se pasó por autoclave para fundirse y esterilizarse. A partir de la solución de agar al 5 por ciento, se hizo una solución de agar al 0.6 por ciento/medio + suero bovino fetal (FBS) al 10 por ciento, para generar una capa inferior de agar en las placas, para prevenir la adhesión de las células. Se agregaron setenta y cinco microlitros por pozo de la solución de agar al 0.6 por ciento - medio a las placas. Después de la solidificación, se hizo una solución de 266,870 a 1, 334,022 células (dependiendo de la línea celular) en 10 mililitros de agar al 0.3 por ciento / medio + suero bovino fetal al 10 por ciento y se agregaron 75 microlitros de la suspensión de células/medio/agar a las placas. Después de que se solidificó la capa de células, se agregaron 50 microlitros del medio + suero bovino fetal al 10 por ciento a la parte superior de las células. Una solución de Brij 35 al 0.3 por ciento (Sigma B4184) en el medio + suero bovino fetal (FBS) al 10 por ciento, se agregó a la columna 12 como un control de sustracción del fondo. Las células se incubaron durante la noche en C02 al 5 por ciento y a 37°C. Al día siguiente, una placa de las células se procesó en el momento de la adición del compuesto para cuantificar el número inicial de células (T = 0 ó T0).
Para generar las placas de titulación del compuesto, se diluyeron 15 microlitros de una solución 2 mM ó 20 microlitros de una solución 20 mM del compuesto del Ejemplo 31 en una placa de 96 pozos de polipropileno de fondo transparente (BD #351190) utilizando una titulación de 10 puntos, 3 veces o una titulación de 20 puntos, 2 veces, respectivamente. Se agregaron trescientos microlitros del medio a las diluciones de los compuestos. Se agregaron diez microlitros por pozo de las diluciones en serie a las células, y las placas se incubaron durante 6 días en C02 al 5 por ciento y a 37°C. La concentración final de sulfóxido de dimetilo (DMSO) en todos los pozos fue del 0.15 por ciento y la concentración final más alta del compuesto del Ejemplo 31 fue de 3.7 µ? o de 30.7 µ?.
En seguida de los 6 días de incubación, se agregaron 20 microlitros de Alamar Blue (Invitrogen #DAL1100) a las células, se incubaron en C02 al 5 por ciento y a 37°C durante 6 horas, y las placas se leyeron en un Spectramax (Gemini E ) a 530 nanómetros (excitación), y a 590 nanómetros (emisión) con el auto-corte deshabilitado. Para el análisis de las curvas de respuesta a la dosis de inhibición del crecimiento celular, los datos se graficaron como el porcentaje de las muestras de control tratadas con sulfóxido de dimetilo (DMSO) (las muestras en sulfóxido de dimetilo (DMSO) se establecieron en el 100 por ciento). Se determinó la respuesta celular para el compuesto del Ejemplo 31 y los compuestos de control mediante un ajuste de la respuesta a la concentración con un ajuste de curva de 4 parámetros utilizando el software XLfit y determinando la concentración que inhibe el 50 por ciento de la ventana de Ymax-Ymin (EC50). La EC50 es el punto medio de la ventana de efecto del compuesto activo (entre la planicie de Ymax y la planicie de Ymin del compuesto), Y representa la concentración del compuesto del Ejemplo 31, en donde se observa el 50 por ciento de su máximo efecto. Se sustrajeron los valores de los pozos que contenían el 0.3 por ciento de Brij 35 (bajo condiciones independientes del anclaje) de todas las muestras para la corrección del fondo.
Los resultados mostrados en la Tabla 2 demuestran que múltiples líneas celulares con pérdida del supresor de tumor PTEN fueron sensibles, mientras que relativamente pocas líneas celulares tumorales de PTEN de tipo silvestre fueron sensibles.
Tabla 2 indica una mutación del sitio de empalme Experimentos In Vivo Inhibición de tumor dependiente de la dosis La actividad del compuesto del Ejemplo 31 se evaluó in vivo en un modelo de xenoinjerto de ratón contra PC-3 (línea celular de carcinoma de próstata que codifica una proteína deficiente en PTEN). Los ratones portadores de tumor PC-3 se generaron mediante la inyección de 2.5 x 106 células PC-3 suspendidas a 1:1 en atrigel subcutáneamente en el flanco de ratones sin pelo hembras (Charles River - Wilmington; raza Crl: CD-1-Foxn1). A un conjunto de ratones, cada uno de aproximadamente 19 semanas de edad, se les implantaron las células para las dosis de 100, 30, y 10 miligramos/kilogramo, y a otro conjunto de ratones, cada uno de aproximadamente 11 semanas de edad, se les implantaron las células para las dosis de 10, 3, y 1 miligramo/kilogramo.
Se seleccionaron aleatoriamente los ratones portadores de xenoinjertos PC-3 en grupos de dosificación de n = 8 basándose en el volumen del tumor, a los 29 (100, 30, y 10 miligramos/kilogramo) o a los 28 (1, 3, 10 miligramos/kilogramo) días después de que se implantaron las células tumorales. El tratamiento de los ratones comenzó al día siguiente, y continuó durante 21 días. Los ratones recibieron una intubación oral forzada con el compuesto o con el vehículo en 10 mililitros/kilogramo una vez al día.
El crecimiento tumoral se midió dos veces por semana en dos dimensiones con calibradores vernier; la dimensión más larga se definió como la longitud (I), y la anchura (w) se midió perpendicular a la longitud. Los volúmenes tumorales (V) se calcularon utilizando la siguiente ecuación: V = (½)lw2. Se utilizaron los promedios de los volúmenes tumorales para comparar los grupos de tratamiento. La enfermedad estable para este estudio se define como un volumen de tumor que, durante el curso del tratamiento con el compuesto, no aumenta ni disminuye sustancialmente, sino que sigue siendo similar al volumen antes del tratamiento con el fármaco, comparándose con el tratado con vehículo, en donde el volumen del tumor continúa aumentando durante el curso del estudio. La demora del crecimiento tumoral se define como el volumen del tumor que se reduce durante el curso del tratamiento con el compuesto en relación con el volumen del tumor tratado con vehículo.
Los resultados demostraron que el tratamiento de los ratones sin pelo hembras portadores de xenoinjertos de próstata PC-3, con 10, 30, y 100 miligramos/kilogramo del compuesto del Ejemplo 31 durante 21 días, dio como resultado la enfermedad estable con las dosis de 1 y 3 miligramos/kilogramo, dando como resultado la demora del crecimiento tumoral en relación con el vehículo durante el período de dosificación.
Efectos farmacodinámicos Se evaluó la actividad del compuesto del Ejemplo 31 in vivo en el modelo de xenoinjerto de ratón contra PC-3 (línea celular de carcinoma de próstata que codifica una proteína deficiente en PTEN). Los ratones sin pelo hembras (Charles River Laboratories, Wilmington, DE; raza CD-1-Foxn1, de aproximadamente 6 semanas de edad) se inyectaron subcutáneamente con 2 millones de células PC-3 (human próstata carcinoma) mezcladas a 1:1 con Matrigel en el flanco. Los tumores se dejaron crecer durante aproximadamente 5 semanas.
A los ratones portadores de xenoinjertos de PC-3 se les administraron 3 miligramos/kilogramo del compuesto del Ejemplo 31 ó 10 miligramos/kilogramo del compuesto del Ejemplo 31, y se eutanizaron utilizando dióxido de carbono después de 1, 2, 4, 6, 8, 10, y 24 horas (n = 3 ratones/tratamiento/punto del tiempo); a 3 ratones adicionales portadores de xenoinjertos de PC-3 se les administró el vehículo, y se eutanizaron después de 2 horas. El tumor se cortó para separarse. La mitad de de cada tumor se procesó inmediatamente mediante Medicon (BD Catálogo # 340592) en 1 mililitro de regulador de lisis Meso-Scale Discovery (MSD) con inhibidores de proteasa (cóctel de proteasa Complete Roche, cat# 04 693 116 001), e inhibidores de fosfatasa (Sigma, cat # P2850 y P-5726) durante 30 a 60 segundos, y se transfirieron a tubos Eppendorf de 1.5 mililitros. Los tubos permanecieron sobre hielo húmedo hasta que se centrifugaron durante 10 minutos a 4°C a la máxima velocidad en un centrífugo refrigerado de mesa.
Los lisados tumorales se diluyeron en serie en placas de polipropileno de 96 pozos sobre hielo húmedo. Los lisados (150 microlitros) se cargaron en la fila 1; las filas 2 a 12 se cargaron con 75 microlitros de regulador de lisis Complete Meso Scale Discovery (MSD) (suministrado en el kit MSD kit; # K15100D-3). Las muestras se diluyeron en serie 2 veces a través de la placa, mediante la transferencia en secuencia de 75 microlitros a través del pozo 11; La fila 12 contenía regulador de lisis solamente. Las placas de ensayo MSD Multi-Spot (kit de lisado celular integral: Fosfo(seR473), Ensayo de AKT Total, catálogo # K15100D-3) se bloquearon con 150 microlitros del Bloqueador A al 3 por ciento durante la noche a 4°C con agitación antes de lavarse 4 veces con 200 microlitros de regulador de lavado MSD Tris. Cincuenta microlitros de los lisados diluidos en serie se pasaron por pipeta sobre las placas MSD bloqueadas, se cubrieron, y se incubaron durante la noche a 4°C con agitación. Las placas se lavaron con regulador Tris como antes. Se agregó el anticuerpo de detección (25 microlitros/pozo) en una concentración final de 10 nM en 1 mililitro de Bloqueador A, y 2 mililitros de regulador de lavado Tris, y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente con agitación. Las placas se lavaron como se describe anteriormente, antes de la adición de 150 microlitros de regulador de lectura MSD, y se leyeron inmediatamente en un lector de placas MSD 6000. Todo el trabajo se llevó a cabo de acuerdo con los protocolos del Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) (Comité de Cuidado y Uso de Animales Institucionales) PA0079 y PA0271.
Se promediaron los controles no lisados de la columna 12 y se utilizaron como el fondo para sustraerse de todos los pozos. P/T AKT se calculó como se muestra: (señal de fosfo AKT(SeR473)) / [(señal de fosfo AKT(SeR473)) + (señal de AKT total)]. Los valores de tres puntos de cada fila de muestras diluidas identificadas por estar en el intervalo de detección lineal se promediaron para representar el valor P/T AKT de cada muestra de tumor. Se determinaron los promedios y las desviaciones estándares del valor P/T AKT para cada grupo de 3 ratones. El porcentaje de inhibición se calculó para cada grupo como sigue: 100-[(valor P/T AKT de muestra)/(valor P/T AKT de vehículo)]*100.
El compuesto del Ejemplo 31 exhibió una inhibición dependiente de la dosis del marcador farmacodinámico pAKT (pAKT/tAKT).
Referencias adicionales: Los compuestos de la presente invención también se pueden probar para determinar su actividad inhibidora en ??3?a, ??3?d, ??3?ß y ??3?? de acuerdo con La Publicación de Patente Internacional Número WO2009/039140.
Los compuestos farmacéuticamente activos dentro del alcance de esta invención son útiles como inhibidores de la cinasa PI3 en mamíferos, en particular en seres humanos, que los necesiten.
La presente invención, por consiguiente, proporciona un método para el tratamiento de las enfermedades asociadas con la inhibición de la cinasa PI3, en particular: trastornos autoinmunológicos, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, falla de múltiples órganos, enfermedades renales, acumulación de plaquetas, cáncer, movilidad del esperma, rechazo de trasplante, rechazo de injerto, y lesiones pulmonares, y otras condiciones que requieran de la modulación/inhibición de la cinasa PI3, el cual comprende administrar un compuesto efectivo de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o pro-fármaco del mismo. Los compuestos de la fórmula (I) también proporcionan un método para el tratamiento de los estados de enfermedad anteriormente indicados, debido a su capacidad para actuar como inhibidores de PI3. El fármaco se puede administrar a un paciente que lo necesite por cualquier vía de administración convencional, incluyendo, pero no limitándose a, intravenosa, intramuscular, oral, subcutánea, intradérmica, y parenteral.
Composición de Cápsula de Ejemplo Se produce una forma de dosificación oral para administrar la presente invención, llenando una cápsula de gelatina dura de dos piezas convencional con los ingredientes en las proporciones mostradas en la siguiente Tabla 3.
Tabla 3 Composición Parenteral Inyectable de Ejemplo Se produce una forma inyectable para administrar la presente invención, agitando el 1.5 por ciento en peso del compuesto del Ejemplo 1 en el 10 por ciento por volumen de propilenglicol en agua.
Composición de Tableta de Ejemplo Se mezclan sacarosa, dihidrato de sulfato de calcio, y un inhibidor de PI3K, como se muestran en la siguiente Tabla 4, y se granulan en las proporciones mostradas, con una solución de gelatina al 10 por ciento. Los gránulos húmedos se tamizan, se secan, se mezclan con el almidón, el talco, y el ácido esteárico; se tamizan y se comprimen en una tableta.
Tabla 4 Aunque las modalidades preferidas de la invención se ilustran anteriormente, se debe entender que la invención no está limitada a las instrucciones precisas dadas a conocer en la presente, y que se reserva el derecho a todas las modificaciones que queden dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula (I): en donde: RÍ se selecciona de entre H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo, hidroxilo, halógeno, -CN, -NH2, -NHC(0)Ra, -NHS02Ra, -C02H, -C02Ra, -CONHRb, -CONH2, -CH2OH, y heteroarilo, en donde el heteroarilo puede estar sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 se selecciona de entre H, -NHRa, alcoxilo, halógeno, -CF3, -CHF2, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona de entre arilo y heteroarilo, en donde este arilo o heteroarilo puede estar sustituido por uno a tres Re; R4 se selecciona de entre H o Ra; cada R5 se selecciona independientemente de entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada Ra se selecciona independientemente de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Rb se selecciona de entre H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y S02 e; cada Re se selecciona independientemente de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CF3, e hidroxilo; y n es de 0 a 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el heteroarilo de se selecciona de entre el grupo que consiste en: pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo e imidazolilo.
  3. 3. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el arilo o heteroarilo de R3 se seleccionan de entre fenilo, naftilo, benzo-tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y quinazolinilo.
  4. 4. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 3, en donde cada Re es independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, F o Cl, y n es 0.
  5. 5. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 4, en donde cada Re es independientemente CF3 o F, y n es 0.
  6. 6. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 5, el cual tiene la fórmula (l)(C): (l)(C) en donde: cada uno de R6, R7, y Re se selecciona independientemente de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CF3l e hidroxilo, o R6 y R7 se combinan para formar un arilo o heteroarilo bi-cíclico, o R7 y R8 se combinan para formar un arilo o heteroarilo bi-cíclico;
  7. 7. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 6, el cual tiene la fórmula (l)(D):
  8. 8. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 5, el cual tiene la fórmula (l)(E): en donde: cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CF3, e hidroxilo.
  9. 9. Un compuesto seleccionado a partir de: 2-( 1-metil-etil)-6-(4-morfol¡ ni I)- 1 -(1 -nafta lenil-metil)- 1 H-bencimidazol-4-ol, 2-etil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1H-bencimidazol-4-ol , 1-[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-(1-metil-etil)-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-ol, 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-4-fluoro-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol, 1- [(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-etil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-ol, 4-fluoro-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 -(1 -naftalenil-metil)- 1 H-bencimidazol, 2- etil-4-fluoro-6-(4-morfolinil)-1 -(1 -nafta lenil-metil)-1 H-bencimidazol, ácido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1 - nafta lenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-etil-4-fluoro-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol, 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-4-(1 H-pirazol-5-il)-1 H-bencimidazol, ácido 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4- morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico, 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfol¡nil)-4-(1H-p¡razol-5-il)-1H-bencimidazol, 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-met¡l)-4-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)-1 H-bencimidazol, 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-met¡l)-1H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metM-6-(4-morfol¡n¡l)-1H-benc¡m¡dazol-4-carboxam¡da, 1-[(2-fluoro-3-metil-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo, 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo, 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, ácido 2-metil-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico, ácido 1-[(2-fluoro-3-metil-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico, 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 1-[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolin¡l)-4-(1 H-1 ,2, 4-triazol-3-il)-1 H-bencimidazol, 2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(5-quinolinil-metil)-1H-bencim idazol-4-carboxilato de metilo, ácido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 - (5-quinolinil-metil)-1H-bencim¡dazol-4-carboxílico, ácido 1-[(3,4-dimetil-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxíl¡co, ácido 2-metil-6-(4-morfolinil)-1 - (2-naftalenil-metil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico, ácido 1-[(3,4-dicloro-fen¡l)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico, 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-met¡l}-6-(4-m o rf o li ni l)-4-(1 H-1 ,2, 4-triazol-3- i l)-1 H-bencimidazol, 2-metil-4-(3-metil-1 H-1 ,2 ,4-triazol-5-il)-6-(4-morf o linil)-1-(1-naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol, 1-[2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1 -naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-il]-etanona, [2-metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-1 H-bencimidazol-4-il]-metanol, 2-metil-N-(metil-sulfonil)-6-(4-morfolinil)-1 -(1 -naftalenil-metil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 5-(4-mo rf o linil)-2-(trifl uoro-metil)-1 H-bencimidazol- 7-carboxilato de metilo, 1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-m orfolin ii)-2-(trifluo ro-metil)- 1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, ácido 1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4- morfolinil)-2-(tr¡fluoro-met¡l)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, ácido 6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-2-(trifluoro-metil)-l H-bencimidazol-4-carboxílico, 1-[(3-cloro-2-metil-fenil)-metil]-6-(4-morfolin¡l)-2-(trifluoro-metil)-l H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, ácido 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico, 1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 6-(4-morfolinil)-1-(1 - nafta lenil-met¡l)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencim¡dazol-4-carboxilato de metilo, 1 -[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-l H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, 1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluoro-metil)-1H-bencimidazol, ácido 1 - [(3-cloro-2-metil-fenil)-metil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluoro-metil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico, 1-[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-6-(4-morfolin¡l)-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol, 1- [(3-cloro-2-metil-fen¡l)-metil]-6-(4-morfolinil)-4-(1 H-1,2, 4 -triazol-3-il)-2-(trifluoro-metil)-1 H-bencimidazol, 2- metil-6-(4-morfolinil)-1-(1-naftalenil-metil)-4-(1 H-tetrazol-5-il)-1 H-bencimidazol, [2-metil-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6- (4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-il]-metanol, ácido 1-[(3-cloro-2-metil-fenil)-metil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilico, ácido 2-metil-1 - [(2-metil-fenil)-metil]-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico, 2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de etilo, 4-bromo-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-benc¡m¡dazol, 4- b rom o-2 -metí 1-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol, 2-metil-1 -{[2-metil-3-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-4-(1 ,3-oxazol-2-il)-1 H-bencimidazol, 2-cloro-5-(4-morfolinil)-1H-benc¡midazol-7-carboxilato de metilo, 2-cloro-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo, ácido 2-cloro-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxilico, 2-(difluoro-metil)-5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo, ácido 2-(difluoro-metil)-6-(4-morfol¡nil)-1 - (1 -naftalenil-metil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico, ácido 2-(difluoro-m etil)-1 -{[2-metil-3-(t rifluo ro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico, ácido 1-[(2,3-dicloro-fenil)-metil]-2-(difluoro-metil)-6- (4-morfolinil)-1 H-bencim¡dazol-4-carboxílico, ácido 1 -[(3-cloro-2-metil-fen¡l)-met¡l]-2-(difluoro-met¡l)-6-(4-morfolinil)-1H-bencim¡dazol-4-carboxíl¡co, ácido 1-(1-benzotien-7-il-metil)-2-metil-6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol-4-carboxílico, ácido 1-[(2,3-dimetil-fenil)-met¡l]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico, ácido 1 -[(3-fluoro-2-metil-fen¡l)-metil]-2-metil-6-(4-m o rf o I i n i I)- 1 H-bencimidazol-4-carboxílico, 2,4-dimetil-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}- 6-(4-morfolinil)-1 H-bencimidazol, ácido 1-[1-(3-cloro-2-metil-fenil)-etil]-2-metil-6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-4-carboxílico, 2-metil-1 -{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-6-(4-morfolinil)-4-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 H-bencimidazol, 4-(2-furanil)-2-metil-1-{[2-metil-3-(trifluoro-metil)-fe nil]-metil}-6-(4-m o rf o linil)-1 H-bencimidazol, y 2-metil-4-[(metiloxi)-metil]-1-{[2-metil-3-(trifluoro-m etil)-fenil]-metil}-6-(4-m o rf o linil)-1 H-bencimidazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Un método para el tratamiento de un neoplasma susceptible en un mamífero que lo necesite, comprendiendo este método, administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  11. 11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el neoplasma susceptible mencionado es un neoplasma deficiente en PTEN seleccionado de entre gliomas de cerebro, glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cáncer de mama, cáncer de mama inflamatorio, cáncer colo-rectal, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñon, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, melanoma, carcinoma de células escamosas, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, sarcoma, cáncer, osteosarcoma, tumor óseo de células gigantes, cáncer de tiroides, leucemia de células-T linfoblásticas, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia aguda de células-T linfoblásticas, plasmacitoma, leucemia macrocelular inmunoblástica, leucemia de células de manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica, mieloma múltiple, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia , linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células-T linfoblásticas, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer vulval, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer renal, mesotelioma, cáncer esofágico, cáncer de las glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer nasofaríngeo, cáncer bucal, cáncer de la boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal), y cáncer testicular.
  12. 12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el neoplasma deficiente en PTEN mencionado se selecciona de entre cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer pulmonar no microcelular, cáncer endometrial, cáncer gástrico, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama, incluyendo cáncer de mama negativo para Trip, y glioma.
  13. 13. El método de acuerdo con las reivindicaciones 10 a 12, en donde el mamífero mencionado es un ser humano.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para utilizarse en terapia.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para utilizarse en el tratamiento de un neoplasma deficiente en PTEN susceptible seleccionado de entre gliomas de cerebro, glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cáncer de mama, cáncer de mama inflamatorio, cáncer colo-rectal, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñon, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, melanoma, carcinoma de células escamosas, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, sarcoma, cáncer, osteosarcoma, tumor óseo de células gigantes, cáncer de tiroides, leucemia de células-T linfoblásticas, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia aguda de células-T linfoblásticas, plasmacitoma, leucemia macrocelular inm unoblástica, leucemia de células de manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica, mieloma múltiple, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células-T linfoblásticas, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer vulval, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer renal, mesotelioma, cáncer esofágico, cáncer de las glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer nasofaríngeo, cáncer bucal, cáncer de la boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal), y cáncer testicular.
  16. 16. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un neoplasma deficiente en PTEN susceptible seleccionado de entre gliomas de cerebro, glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cáncer de mama, cáncer de mama inflamatorio, cáncer colo-rectal, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, Rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñon, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, melanoma, carcinoma de células escamosas, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, sarcoma, cáncer, osteosarcoma, tumor óseo de células gigantes, cáncer de tiroides, leucemia de células-T linfoblásticas, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia aguda de células-T linfoblásticas, plasmacitoma, leucemia macrocelular ¡nm unoblástica , leucemia de células de manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica, mieloma múltiple, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células-T linfoblásticas, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer vulval, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer renal, mesotelioma, cáncer esofágico, cáncer de las glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer nasofaríngeo, cáncer bucal, cáncer de la boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal), y cáncer testicular en un mamífero (por ejemplo, en un ser humano) que lo necesite.
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