CN104230954A - 2,4-二氨基嘧啶类化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类如下通式I表示的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法，包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗生物体内与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病的药物以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。

Description

2,4-二氨基嘧啶类化合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及一类具有酪氨酸激酶ALK选择性抑制活性的2,4-二氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗生物体内与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
背景技术
渐变性淋巴瘤酶（ALK）是一种受体酪氨酸激酶，隶属于胰岛素受体超家族。最早发现于渐变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中，约60%-85%的ALCL中有ALK的表达，而正常的ALK专一表达于神经***中，尤其是新生儿的脑中。人体中ALK基因表达水平随着脑的发育成熟而下降，成熟脑组织中的量很低，表达存在一定的区域性；其它***尤其是造血***中未发现ALK的表达。ALK基因在绝大多数非造血***肿瘤和正常组织中缺乏表达，表明ALK蛋白的分布范围是极其狭窄的。
ALK基因位于染色体2p23位点，正常情况下人源的ALK可转录产生大小6222bp的mRNA，由29个外显子构成，编码1620个氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK。ALK基因通常处于休眠状态，由于与其他基因发生融合而导致细胞恶化发展为恶性肿瘤。然而能和它发生融合的基因有很多，在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中主要是与EML4基因（棘皮动物微管相关蛋白样4）发生融合，棘皮动物微管相关蛋白样4－间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因在NSCLC的发生率为2％～7％。
随着非小细胞肺癌(NSCLC)分子生物学研究的不断深入，基于分子标记物的个体化治疗已经从实验室走到了临床，并在晚期NSCLC患者的治疗上取得了显著的临床进展。同样重要的是，除了传统的病理组织学分类之外，NSCLC还可以根据各种分子标记物表达的不同，进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的药物，进行有针对性的个体化分子靶向治疗，改善患者预后。在理想状态下，所有NSCLC患者应该在治疗前进行相关分子标记物的检测，在充分了解患者肿瘤分子表达特征的情况下实施有针对性的治疗，提高治疗效果。在这样的背景下，酪氨酸激酶已成为近年来炙手可热的分子靶点，其选择性抑制剂，或围绕ALK的多靶点小分子抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。
目前，Pfizer公司开发的小分子抑制剂PF02341066已经被美国FDA于2011年8月26日批准上市，这也是是唯一一个已经上市的ALK的小分子抑制剂。但是，已有临床研究表明对PF02341066已经出现了耐药性，同时PF02341066在体内的生物利用度有待提高。现并没有一种单一的靶向ALK的抑制剂上市，但处于临床2期的AF-802和处于临床1期的LDK-378和ASP-3026均是ALK选择性抑制剂，具有良好的研发前景。
本发明针对传统2,4-二氨基嘧啶类化合物由于具有很强的碱性导致目标化合物对钾离子通道hERG产生明显抑制从而具有心脏毒性等缺点，在嘧啶-2-苯氨基取代基部分的苯环上引入取代的酰胺基，通过降低对钾离子通道的抑制减轻心脏毒性，从而获得一类结构新颖、安全性高、对多种酪氨酸激酶（EGFR、PDGFR、FGFR、c-Met、Flt3等），尤其是对ALK具有较高的活性的多取代嘧啶类化合物，对其深入研究有望获得一类新型抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类以2,4-二氨基嘧啶为母核的化合物，其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，所述化合物为一类酪氨酸激酶抑制剂，具有ALK选择性抑制作用。
本发明所述的2,4-二氨基嘧啶类化合物的结构如下通式I所示：
其中：
R1为取代或未取代的4-10元的杂环基、或者取代或未取代的5-10元的杂芳基，
其中，所述取代的取代基为卤素；未取代或由卤素或者4-7元杂环基取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；C6-C10芳基；4-7元杂环基；5-8元杂芳基；或者-C(O)R′；其中，R′为未取代或由卤素、羟基、氨基或二甲氨基取代的C1-C6烷基；未取代或由卤素、羟基、氨基或二甲氨基取代的C2-C6链烯基；或者C3-C6环烷基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷氧基或者C1-C6烷基；
A为直接键、或者未取代或由氨基取代的C1-C4亚烷基；
X为氢、卤素或者三氟甲基；
L为-S(=O)2-、-C(=O)N(Rc)-或者-S(=O)2N(Rc)-；其中，Rc为氢或者C1-C4烷基；
M为氢、C1-C8烷基或者C3-C8环烷基。
优选地，在通式I所示的化合物中，
其中，R1为取代或未取代的4-10元的杂环基、或者取代或未取代的5-10元的杂芳基；其中，所述取代的取代基为卤素；未取代或由卤素或者4-7元杂环基取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基；C6-C10芳基；4-7元杂环基；5-8元杂芳基或者-C(O)R′；其中，R′为未取代或由卤素、羟基、氨基或二甲氨基取代的C1-C4烷基；未取代或由卤素、羟基、氨基或二甲氨基取代的C2-C4链烯基；C3-C6环烷基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、C1-C4烷氧基或者C1-C4烷基；
A为直接键、或者未取代或由氨基取代的C1-C2亚烷基；
X为氢、卤素或者三氟甲基；
L为-S(=O)2-或者-C(=O)N(Rc)-；其中，Rc为氢或者C1-C2烷基；
M为氢、C1-C4烷基或者C3-C6环烷基。
更优选地，在通式I所示的化合物中，
其中，R1为：
其中，R0为H；未取代或由卤素、4-7元杂环基取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基；C6-C10芳基；4-7元杂环基；5-8元杂芳基或-C(O)R′；其中，R′为未取代或由卤素、羟基、氨基或二甲氨基取代的C1-C4烷基；未取代或由卤素、羟基、氨基或二甲氨基取代的C2-C4链烯基；C3-C6环烷基；优选地，R0为H；甲基；三氟甲基；氧杂环丁基；2-吗啉基乙基；嘧啶基；环丙基甲酰基；2-羟基乙酰基；4-二甲氨基-2-烯-1-丁酰基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、C1-C4烷氧基或者C1-C4烷基；优选地，R2为氢或者甲氧基；
A为直接键、或者未取代或由氨基取代的C1-C2亚烷基；
X为氢、卤素或者三氟甲基；优选地，X为卤素；更优选地，X为氯；
L为-S(=O)2-或者-C(=O)NH-；
M为氢或者C1-C4烷基；优选地，M为C1-C4烷基；更优选地，M为甲基或者异丙基。
最优选地，本发明的典型化合物包括但不限于表一所示的化合物：
表一
所述通式I表示的化合物的药学上可接受的盐非限制性地包括：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；烷基磺酸盐，如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
所述通式I表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式I表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、***、丙酮等的溶剂合物。
定义上述基团：
所述卤素可以为氟，氯，溴，碘，同时出现的卤素个数和种类不限。
所述烷基可以是具有1-8个碳原子的直链或支链烷基；非限制性地包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
所述链烯基包括具有2-6个碳原子并包含至少一个双键的直链或支链烯基。
所述芳基为具有6-10个碳原子的的芳香基团。
所述杂芳基可为五元到十元的含有一个或多个选自氮、氧和硫中的杂原子的芳香基团，例如，所述杂芳基可以含有1-5个选自氮、氧和硫中的杂原子，优选含有1～3个选自氮、氧和硫中的杂原子，更优选含有1～2个选自氮和氧中的杂原子；所述杂芳基的例子可以包括咪唑基、嘧啶基等。
所述杂环基可为四元到十元的含有一个或多个选自氮、氧和硫中的杂原子的饱和或者不饱和的非芳香性的单环、并环、螺环、稠环、桥环等，例如，所述杂环基可以含有1-5个选自氮、氧和硫中的杂原子，优选含有1～3个选自氮、氧和硫中的杂原子，更优选含有1～2个选自氮和氧中的杂原子；例如，所述杂环基包括但不局限于吗啉基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基或酰基取代的哌嗪基、高哌嗪基、N-烷基或酰基取代的高哌嗪基、四氢吡咯基、7H-嘌呤基、8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基等。
本发明的另一个目的是提供上述通式I表示的2,4-二氨基嘧啶类化合物的制备方法。
通式I表示的化合物可以由化合物Ⅱ和化合物Ⅲ通过取代或偶联的方法获得。
例如，化合物Ⅱ和化合物Ⅲ在樟脑磺酸催化下进行取代反应得到通式I表示的化合物：
具体地，将化合物Ⅱ和化合物Ⅲ溶解在如异丙醇的溶剂中，加入D-（+）樟脑磺酸后，微波加热反应得到通式I化合物；
或者，化合物Ⅱ和化合物Ⅲ在催化剂存在下经偶联反应得到通式I表示的化合物：
具体地，将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、醋酸钯、配体4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)及无机碱碳酸铯溶解在如1,4-二氧六环的溶剂中，微波加热反应得到通式I化合物；
其中，R1、R2、A、X、L和M的定义同上。
本发明的通式I表示的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物为一类酪氨酸激酶抑制剂，具有ALK和c-Met选择性抑制作用。本发明的化合物通过抑制渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等发挥抑制肿瘤细胞生长的作用，这些化合物还有抑制血管新生或抑制癌细胞转移的作用。
因此，本发明的另一目的是提供上述通式I表示的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗生物体内与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
本发明的又一个目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种通式I表示的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的又一个目的是提供一种治疗生物体内与渐变性淋巴瘤酶过度表达相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的包含通式I表示的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分的药物组合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
制备实施例
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；2,4,5-三氯嘧啶，靛红酸酐，间硝基苯胺，2-（异丙基磺酰基）苯胺，醋酸钯，甲氧基乙酸，4-甲基-1-哌嗪乙酸，4-甲氧基-3-硝基苯胺，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，N,N-二异丙基乙胺和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑购于J＆K Chemica百灵威化学试剂公司，其余试剂由中国医药试剂有限公司生产。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200～300目)柱色谱法；其中硅胶(200～300目)由青岛海洋化工厂生产，GF-254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
制备实施例1化合物S1的合成
中间体1-3的合成：
将间硝基苯胺（1-1）和三乙胺溶解在干燥的DCM中，冰浴下缓慢滴加氯乙酰氯的干燥DCM溶液，加毕后将温度缓慢升至室温后，30min反应完全。将反应液用二氯甲烷稀释后，用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体1-3。
中间体1-4的合成：
将中间体1-3溶解在乙腈中，加入2eq8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷及2eq碳酸钾，加热回流过夜，反应完全后将反应液硅胶板样上柱得中间体1-4。
中间体1-5的合成：
将中间体1-4溶解在甲醇中，加入0.2eq钯碳（钯含量10%），氢气置换后室温反应过夜。反应完全后将钯碳过滤，滤液直接减压蒸除得粗产物1-5备用。
中间体1-6的合成参考文献：WO2009143389。
化合物S1的合成：
将1.4eq中间体1-5，1eq中间体1-6及2eq D-(+)樟脑磺酸溶解在异丙醇中，微波80℃反应一小时，反应完全后将反应溶剂减压蒸除，加入氯仿及饱和碳酸氢钠萃取，有机相再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后上柱CHCl3:MeOH=80:1～30:1得化合物S1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),9.16(s,1H),8.60(d,J=8.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.90(dd,J=8.1,1.7Hz,2H),7.60(t,J=7.9Hz,1H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),7.36–7.18(m,2H),7.08(d,J=7.2Hz,2H),4.37(s,2H),3.35–3.14(m,1H),3.08(s,2H),2.64(d,J=1.8Hz,4H),2.02(s,4H),1.32(d,J=6.9Hz,6H)。
制备实施例2化合物S2的合成
除了使用(1S,4S)-2-BOC-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷代替8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷之外，化合物S2的合成同S1。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),9.18(s,1H),8.60(dd,J=8.4,0.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.90(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.84(t,J=2.0Hz,1H),7.60(ddd,J=8.9,7.4,1.7Hz,1H),7.52–7.40(m,1H),7.32–7.18(m,2H),7.12(dd,J=3.9,3.0Hz,2H),3.63(s,1H),3.48(s,1H),3.39(d,J=2.6Hz,1H),3.31(d,J=12.5Hz,2H),3.24(dd,J=8.5,5.2Hz,1H),3.09(d,J=10.0Hz,1H),2.99–2.89(m,2H),2.66(d,J=9.7Hz,1H),1.81(d,J=9.7Hz,1H),1.32(d,J=6.9Hz,6H).
制备实施例3化合物S3的合成
中间体3-2的合成：
将1eq间硝基苯胺（1-1）和1.2eq Boc-L-脯氨酸（3-1）溶于干燥的二氯甲烷50ml中，冰浴下加入2eq2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、5eq N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和1eq N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)，升至室温搅拌过夜，旋干二氯甲烷，加入乙酸乙酯，1N HCl萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤旋干上柱，石油醚：乙酸乙酯=2：1得产物1-3，产率当量。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.44(t,J=2.1Hz,1H),7.69(d,J=41.2Hz,2H),7.31(s,1H),4.52(s,1H),3.52(dd,J=10.0,6.8Hz,1H),2.38(s,1H),1.96(dd,J=20.4,9.7Hz,4H),1.51(s,9H).
中间体3-3的合成：
将中间体3-2溶于甲醇中，加10%的钯碳，氢气置换，室温下搅拌2小时，过滤钯碳，旋干滤液，得中间体1-4，直接用于下一步反应。
中间体3-4的合成参考文献：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,21(2),660-663;2011.
中间体3-5的合成：
将1eq中间体3-3、1.4eq中间体3-4、20%mmol醋酸钯、0.5eq配体4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)和3eq碳酸铯混合于微波管中，加入2ml1,4-二氧六环，微波110oC，1个小时。冷至室温，加乙酸乙酯水洗，合并有机层，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，上硅胶柱，二氯甲烷：甲醇：氨水=30:1:0.1得中间体3-5。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.69(s,1H),9.91(s,1H),9.45(s,1H),8.78(dd,J=25.7,6.6Hz,2H),8.18(s,1H),7.90–7.66(m,2H),7.41(dd,J=17.7,10.1Hz,2H),7.28–7.03(m,3H),4.21(d,J=20.2Hz,1H),3.33(s,2H),2.79(d,J=4.4Hz,3H),2.15(s,1H),1.84(d,J=8.8Hz,3H),1.32(d,J=33.3Hz,9H).
化合物S3合成：
将中间体3-5溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温搅拌过夜，旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，水洗，得到化合物S3.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.07(s,1H),9.69(s,1H),8.67(d,J=8.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.77(s,1H),7.44(dd,J=15.3,7.6Hz,3H),7.10–6.99(m,2H),6.28(s,1H),3.88(dd,J=9.1,5.3Hz,1H),3.03(d,J=4.8Hz,3H),2.20(d,J=8.1Hz,1H),2.04(dd,J=12.4,6.2Hz,2H),1.80–1.74(m,4H).
制备实施例4化合物S4的合成
除了使用5-BOC-六氢吡咯并[3,4-B]吡咯代替8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷之外，化合物S4的合成同S1。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),9.13(s,1H),8.59(d,J=8.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.58(t,J=7.9Hz,1H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.33–7.18(m,3H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),3.44(d,J=16.8Hz,1H),3.30–3.15(m,3H),3.06(t,J=7.8Hz,1H),2.99–2.89(m,1H),2.83(d,J=4.8Hz,2H),2.73(m,1H),2.59(dd,J=11.8,4.5Hz,1H),2.45–2.33(m,1H),2.26–2.07(m,2H),1.52(m,1H),1.31(d,J=6.8Hz,6H).
制备实施例5化合物S5的合成
除了使用1-环丙甲酰基哌嗪代替8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷，使用2-甲氧基-5-硝基苯胺代替间硝基苯胺之外，化合物S5的合成同S1。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.73(s,1H),9.58(s,1H),8.60(d,J=8.4Hz,1H),8.36(d,J=2.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.87(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.55(t,J=8.9Hz,1H),7.46(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.23–7.16(m,1H),7.14(s,1H),6.84(d,J=8.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.75(s,4H),3.29–3.21(m,1H),3.18(s,2H),2.63(s,4H),1.75(m,1H),1.31(d,J=6.9Hz,6H),1.00(dt,J=6.1,3.0Hz,2H),0.84–0.72(m,2H).
制备实施例6化合物S6的合成
除了使用cis-2-Boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯代替8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷之外，化合物S6的合成同S1。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),9.04(s,1H),8.59(d,J=7.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.89(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.60(t,J=7.9Hz,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.29–7.19(m,2H),7.14(d,J=9.9Hz,2H),3.54(s,2H),3.42(d,J=11.2Hz,2H),3.23(m,3H),2.85(s,2H),2.74(s,2H),1.70(s,2H),1.31(d,J=6.9Hz,6H).
制备实施例7化合物S7的合成
除了使用N-甲基高哌嗪代替8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷之外，化合物S6的合成同S1。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),9.33(s,1H),8.60(d,J=8.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.89(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.60(t,J=7.9Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.23(dd,J=9.0,7.4Hz,2H),7.14(d,J=6.7Hz,2H),3.30–3.20(m,3H),2.85(dd,J=8.0,3.9Hz,4H),2.69(dd,J=12.8,6.8Hz,4H),2.42(d,J=2.1Hz,3H),1.93–1.82(m,2H),1.32(d,J=6.9Hz,6H).
制备实施例8化合物S8的合成
除了使用Boc-L-组氨酸代替Boc-L-脯氨酸之外，化合物S8的合成同S3。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),9.61(s,1H),8.57(d,J=8.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.55(s,2H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.24–7.12(m,4H),6.86(s,1H),3.75(s,1H),3.49(s,1H),3.25(dd,J=13.8,6.8Hz,2H),3.07(s,1H),1.29(t,J=9.1Hz,6H).
制备实施例9化合物S9的合成
除了使用4-（2-（哌嗪-1-基）乙基）吗啉代替8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷之外，化合物S9的合成同S1。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),9.09(s,1H),8.59(d,J=8.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.90(d,J=6.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.60(dt,J=8.8,4.3Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.33–7.18(m,2H),7.08(d,J=6.5Hz,2H),3.84–3.64(m,4H),3.33–3.18(m,1H),3.12(s,2H),2.57(m,16H),1.32(d,J=6.8Hz,6H).
制备实施例10化合物S10的合成
除了使用Boc-哌嗪代替8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷之外，化合物S10的合成同S1。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),9.13(s,1H),8.60(d,J=8.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.90(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.60(t,J=7.9Hz,1H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.27(d,J=9.8Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),7.11(d,J=6.9Hz,1H),7.06(s,1H),3.31–3.17(m,1H),3.11(d,J=2.9Hz,2H),3.00–2.89(m,4H),2.59(d,J=4.7Hz,4H),1.36–1.27(d,J=2.9Hz,6H).
制备实施例11化合物S11的合成
将S10及1.3eq的羟基乙酸溶解在DMF中，冰浴下加入1.2eq O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸（TBTU）及2eq DIPEA。待反应完全后将反应液倒入冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取两遍，有机相浓缩上柱得S11。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.86(s,1H),8.60(d,J=8.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.90(dt,J=8.5,1.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.60(t,J=8.7Hz,1H),7.53–7.44(m,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),7.14(s,1H),7.11–7.03(m,1H),4.18(d,J=4.5Hz,2H),3.75(s,2H),3.60(d,J=4.4Hz,1H),3.36(s,2H),3.31–3.21(m,1H),3.18(s,2H),2.64(s,4H),1.32(d,J=6.9Hz,6H).
制备实施例12化合物S12的合成
除了使用1-甲基哌嗪代替8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷之外，化合物S12的合成同S1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),9.09(s,1H),8.59(dd,J=8.5,0.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.92–7.79(m,2H),7.63–7.52(m,1H),7.46(ddd,J=8.1,2.1,0.9Hz,1H),7.37(s,1H),7.25–7.23(m,1H),7.22–7.20(m,1H),7.08(ddd,J=8.0,2.0,0.9Hz,1H),3.30–3.17(m,1H),3.12(s,2H),2.64(s,4H),2.49(s,4H),2.31(s,3H),1.30(d,J=6.9Hz,6H).
制备实施例13化合物S13的合成
除了使用(2E)-4-二甲基氨基-2-丁烯酸代替羟基乙酸之外，化合物S13的合成同S11。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,0H),8.98(s,0H),8.62(d,J=8.3Hz,0H),8.18(s,0H),7.90(dd,J=8.0,1.5Hz,0H),7.87(s,0H),7.62–7.56(m,1H),7.49(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.28(t,J=4.0Hz,1H),7.24(dd,J=10.4,4.8Hz,1H),7.14–7.07(m,1H),6.88(dt,J=15.1,5.9Hz,1H),6.42(d,J=15.2Hz,1H),3.69(d,J=40.3Hz,4H),3.30–3.20(m,1H),3.17(s,2H),3.09(dd,J=5.9,1.2Hz,2H),2.66–2.60(m,4H),2.27(s,6H),1.32(d,J=6.9Hz,6H).
制备实施例14化合物S14的合成
化合物14-3的合成：
除了使用1-N-Boc-3-吖丁啶羧酸代替Boc-L-脯氨酸之外，化合物14-3的合成同化合物3-3。
化合物S14的合成：
除了使用化合物14-3代替化合物1-5之外，化合物S14的合成同S1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),8.57(d,J=8.3Hz,1H),8.36(s,1H),8.13(s,1H),7.96–7.75(m,2H),7.56(t,J1=7.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.36(s,1H),7.30–7.07(m,3H),3.87(m,4H),3.47(s,1H),3.32–3.11(m,1H),1.30(d,J=6.8Hz,6H)。
制备实施例15化合物S15的合成
化合物15-3的合成：
除了使用吗啉-4-基乙酸代替Boc-L-脯氨酸之外，化合物15-3的合成同化合物3-3。
化合物S15的合成：
除了使用化合物15-3代替化合物1-5之外，化合物S15的合成同S1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),9.03(s,1H),8.59(d,J=8.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.89(d,J=6.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.58(t,J=8.6,7.3,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.36–7.16(m,2H),7.10(d,J=8.0,1H),3.84–3.68(m,4H),3.31–3.17(m,1H),3.13(s,2H),2.68–2.54(m,4H),1.31(d,J=6.9Hz,6H)。
制备实施例16化合物S16的合成
化合物16-3的合成：
除了使用N-Boc-氮杂环丁烷-2-羧酸代替Boc-L-脯氨酸之外，化合物16-3的合成同化合物3-3。
化合物S16的合成：
除了使用化合物16-3代替化合物1-5之外，化合物S16的合成同S1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),9.53(s,1H),8.59(d,J=8.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.87(dd,J=7.9,1.5Hz,2H),7.65–7.45(m,2H),7.44–7.33(m,1H),7.22(dd,J=16.5,6.8Hz,3H),4.42(t,J=8.5Hz,1H),3.81(q,J=8.4Hz,1H),3.42–3.08(m,2H),2.67(s,2H),2.54–2.20(m,1H),1.28(t,J=9.9Hz,7H)。
制备实施例17化合物S17的合成
除了使用1-环丙甲酰基哌嗪代替8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷，使用4-甲氧基-3-硝基苯胺代替间硝基苯胺之外，化合物S17的合成同S1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),8.77(s,1H),8.63(d,J=8.5Hz,1H),8.34(s,1H),8.18(s,1H),7.87(d,J=7.9Hz,1H),7.59(t,J=7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.38–7.29(m,1H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),6.84(d,J=8.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.67(s,4H),3.31–3.18(m,1H),3.12(s,2H),2.59(s,4H),1.77–1.62(m,1H),1.30(d,J=6.8Hz,6H),1.03–0.91(m,2H),0.77(dd,J=7.3,3.5Hz,2H).
制备实施例18化合物S18的合成
将S10与1.5eq氧杂环丁酮溶解于THF中，室温搅拌2小时，加入1.6eq NaHB(AcO)3，于室温下搅拌过夜。反应完全后直接硅胶拌样浓缩上柱得S18.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),9.06(s,1H),8.62(d,J=8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.91(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.61(t,J=7.9Hz,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.30(d,J=3.1Hz,1H),7.28(d,J=3.2Hz,1H),7.24(t,J=5.7Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),4.69(t,J=6.6Hz,2H),4.63(t,J=6.2Hz,2H),3.59–3.51(m,1H),3.31–3.20(m,1H),3.16(s,2H),2.70(s,4H),2.43(s,4H),1.33(d,J=6.9Hz,6H).
制备实施例19化合物S19的合成
除了使用1-环丙甲酰基哌嗪代替8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷以外，化合物S19的合成同S1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),8.98(s,1H),8.60(dd,J=8.4,0.9Hz,1H),8.16(d,J=2.6Hz,1H),7.87(dt,J=2.8,1.4Hz,1H),7.84(t,J=2.0Hz,1H),7.61–7.52(m,1H),7.48(s,1H),7.48–7.41(m,1H),7.28–7.17(m,2H),7.13–7.04(m,1H),3.70(s,4H),3.29–3.17(m,1H),3.14(d,J=6.4Hz,2H),2.61(s,4H),1.72(tt,J=8.0,4.7Hz,1H),1.30(d,J=6.9Hz,6H),1.02–0.92(m,2H),0.83–0.71(m,2H).
制备实施例20化合物S20的合成
除了使用3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪代替8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷之外，化合物S20的合成同S1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),8.80(s,1H),8.58(d,J=8.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.46(s,2H),7.24–7.15(m,2H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),4.21(d,J=5.8Hz,2H),4.02(s,2H),3.42(s,2H),3.22(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),3.12(t,J=5.2Hz,2H),1.27(t,J=7.2Hz,6H)。
制备实施例21化合物S21的合成
除了使用1-(2-嘧啶基)哌嗪代替8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷之外，化合物S21的合成同S1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),9.12(s,1H),8.60(d,J=8.4Hz,1H),8.30(d,J=4.7Hz,2H),8.16(s,1H),7.87(d,J=8.2Hz,2H),7.57(dd,J=15.1,6.6Hz,2H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.31–7.08(m,3H),6.51(t,J=4.7Hz,1H),3.86(s,4H),3.31–3.19(m,1H),3.16(s,2H),2.76–2.57(m,4H),1.27(t,J=8.0Hz,6H)。
二、试验实施例
实验实施例一：分子受体酪氨酸激酶ALK分子水平活性评价
1.受体酪氨酸激酶ALK分子水平酶活抑制初步评价实验
(1)酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS（10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl,pH7.2-7.4）稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37°C反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用200μL/孔的T－PBS（含0.1%Tween-20的无钾离子的PBS）洗板三次，每次5分钟。于37°C烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液（50mM HEPES pH7.4,50mM MgCl2,0.5mM MnCl2,0.2mM Na3VO4,1mM DTT）稀释的ATP溶液49μL，每孔中加入1μL化合物，加入待测试化合物，再加入50μL用反应缓冲液稀释的各激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37°C摇床（100rpm）反应1小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99100μL/孔（抗体用含BSA5mg/mL的T-PBS1:500稀释），37°C摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μL/孔（抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS1:2000稀释），37°C摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100μL/孔（用含有0.03%H2O2的0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液（pH=5.4）稀释），25°C避光反应1-10分钟。
(6)加入2M H2SO450μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)结果分析
2.受体酪氨酸激酶ALK酶活抑制IC50评价实验
表二：化合物对受体酪氨酸激酶ALK酶活抑制水平
代表性化合物的测试结果显示，本类型的化合物在1μM的浓度下，对ALK的抑制率均达到90%以上，在0.1μM的浓度下抑制率在80%以上，一些化合物的活性与阳性对照相当或者更优，因此是非常有潜力的ALK抑制剂。
实验实施例二：分子受体酪氨酸激酶c-Met分子水平活性评价
1.受体酪氨酸激酶c-Met分子水平酶活抑制初步评价实验
(1)酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl，pH7.2-7.4)稀释成20g/ml，125l/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用200l/孔的T-PBS(含0.1%Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH7.4，50mM MgCl2，0.5mM MnCl2，0.2mMNa3VO4，1mM DTT)稀释的ATP溶液50L，终浓度5μM。每孔中加入1μl化合物(1%DMSO溶解，终浓度为10μM)，再加入50μl用反应缓冲液稀释的c-Met酪氨酸激酶蛋白。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。每次实验需设无ATP对照孔两孔及相应DMSO溶剂对照孔(阴性对照孔)。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99100l/孔(抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.4g/ml)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100l/孔(抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.5g/ml)，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100l/孔(用含有0.03%H2O2的0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液(pH=5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。(OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)。
(6)加入2M H2SO450l/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)样品的抑制率通过下列公式求得：
2、受体酪氨酸激酶c-Met酶活抑制IC50评价实验
将上述筛选得到的明确具有c-Met酶活抑制作用的化合物(化合物在10-5M对受体酪氨酸激酶c-Met的抑制率>50％)配成梯度浓度，进行IC50评价。用四参数法计算各化合物分子水平抑制蛋白酪氨酸激酶的IC50值，结果列入表1中。
表四：化合物对受体酪氨酸激酶c-Met酶活抑制水平
代表性化合物的测试结果显示，本类型的化合物在1μM的浓度下，均对c-Met酶有明显抑制作用，在0.1μM的浓度部分化合物对c-Met酶有抑制作用。

Claims (9)

1.一类如下通式I表示的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，
其中：
R1为取代或未取代的4-10元的杂环基、或者取代或未取代的5-10元的杂芳基，其中，所述取代的取代基为卤素；未取代或由卤素或者4-7元杂环基取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；C6-C10芳基；4-7元杂环基；5-8元杂芳基；或者-C(O)R′；其中，R′为未取代或由卤素、羟基、氨基或二甲氨基取代的C1-C6烷基；未取代或由卤素、羟基、氨基或二甲氨基取代的C2-C6链烯基；或者C3-C6环烷基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷氧基或者C1-C6烷基；
A为直接键、或者未取代或由氨基取代的C1-C4亚烷基；
X为氢、卤素或者三氟甲基；
L为-S(=O)2-、-C(=O)N(Rc)-或者-S(=O)2N(Rc)-；其中，Rc为氢或者C1-C4烷基；
M为氢、C1-C8烷基或者C3-C8环烷基。
2.根据权利要求1所述的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中，
R1为取代或未取代的4-10元的杂环基、或者取代或未取代的5-10元的杂芳基，其中，所述取代的取代基为卤素；未取代或由卤素或者4-7元杂环基取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基；C6-C10芳基；4-7元杂环基；5-8元杂芳基或者-C(O)R′；其中，R′为未取代或由卤素、羟基、氨基或二甲氨基取代的C1-C4烷基；未取代或由卤素、羟基、氨基或二甲氨基取代的C2-C4链烯基；C3-C6环烷基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、C1-C4烷氧基或者C1-C4烷基；
A为直接键、或者未取代或由氨基取代的C1-C2亚烷基；
X为氢、卤素或者三氟甲基；
L为-S(=O)2-或者-C(=O)N(Rc)-；其中，Rc为氢或者C1-C2烷基；
M为氢、C1-C4烷基或者C3-C6环烷基。
3.根据权利要求2所述的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中，
R1为：
其中，R0为H；未取代或由卤素、4-7元杂环基取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基；C6-C10芳基；4-7元杂环基；5-8元杂芳基或-C(O)R′；其中，R′为未取代或由卤素、羟基、氨基或二甲氨基取代的C1-C4烷基；未取代或由卤素、羟基、氨基或二甲氨基取代的C2-C4链烯基；或者C3-C6环烷基；
R2为氢、卤素、三氟甲基、C1-C4烷氧基或者C1-C4烷基；
A为直接键、或者未取代或由氨基取代的C1-C2亚烷基；
X为氢、卤素或者三氟甲基；
L为-S(=O)2-或者-C(=O)NH-；
M为氢或者C1-C4烷基。
4.根据权利要求3所述的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中，
R0为H；甲基；三氟甲基；氧杂环丁基；2-吗啉基乙基；嘧啶基；环丙基甲酰基；2-羟基乙酰基；4-二甲氨基-2-烯-1-丁酰基；
R2为氢或者甲氧基；
A为直接键、或者未取代或由氨基取代的C1-C2亚烷基；
X为卤素；
L为-S(=O)2-或者-C(=O)NH-；
M为甲基或者异丙基。
5.根据权利要求1所述的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中，所述2,4-二氨基嘧啶类化合物选自以下化合物：
。
6.权利要求1-5中任一项所述的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗生物体内与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病的药物中的用途。
7.权利要求1-5中任一项所述的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途。
8.权利要求1-5中任一项所述的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
9.一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据权利要求1-5中任一项所述的2,4-二氨基嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
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