ES2314106T3 - Derivados de pirimidina, agentes farmaceuticos que contiene dichos compuestos, uso y metodo para su obtencion. - Google Patents

Derivados de pirimidina, agentes farmaceuticos que contiene dichos compuestos, uso y metodo para su obtencion. Download PDF

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ES2314106T3 ES02774710T ES02774710T ES2314106T3 ES 2314106 T3 ES2314106 T3 ES 2314106T3 ES 02774710 T ES02774710 T ES 02774710T ES 02774710 T ES02774710 T ES 02774710T ES 2314106 T3 ES2314106 T3 ES 2314106T3
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Georg Dahmann
Frank Himmelsbach
Helmut Wittneben
Alexander Pautsch
Anthony S. Prokopowicz
Bernd Krist
Gisela Schnapp
Martin Steegmaier
Martin Lenter
Andreas Schoop
Steffen Steurer
Walter Spevak
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BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Pirimidinas trisustituidas de la fórmula I (Ver fórmula) en la que Ra significa un átomo de hidrógeno, Rb significa un resto fenilo eventualmente sustituido por los restos de R1 a R3, en los que R1 y R2 en cada caso con independencia entre sí significan un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquilo C1 - 2 o hidroxi, un grupo cicloalquilo C3 - 7 o cicloalcoxi C4 - 7, que en cada caso pueden estar sustituidos por uno o dos restos alquilo o por un resto arilo, un grupo alquenilo C2 - 5 eventualmente sustituido por un resto arilo, un grupo alquinilo C2 - 5 eventualmente sustituido por un resto arilo, un grupo arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, trifluormetilsulfenilo, trifluormetilsulfinilo, trifluormetilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aralquilsulfenilo, aralquilsulfinilo o aralquilsulfonilo, un grupo metilo o metoxi sustituido por 1-3 átomos de flúor, un grupo alquilo C2 - 4 o alcoxi C2 - 4 sustituido por 1-5 átomos de flúor, un grupo nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, (cicloalquil C3 - 7)-amino, N-alquil-(cicloalquil C3 - 7)-amino, arilamino, N-alquil-arilamino, aralquilamino o N-alquil-aralquilamino, un grupo alquilenimino de 4 a 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo, en los grupos alquilenimino de 5 a 7 eslabones mencionados anteriormente en cada caso uno o dos restos metilenos contiguos al átomo de nitrógeno pueden estar sustituidos en cada caso por un resto carbonilo o en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonilimino, N-alquilsulfonil-imino, N-arilcarbonil-imino, N-arilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino, un grupo (alquilenimino)carbonilo o (alquilenimino)sulfonilo eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo que tiene en cada caso de 4 a 7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonilimino, N-alquilsulfonil-imino, N-arilcarbonil-imino, N-arilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino, un grupo alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquil-sulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, aralquilcarbonilamino, N-alquil-aralquilcarbonilamino, aralquilsulfonilamino, N-alquil-aralquilsulfonilamino, perfluoral-quilsulfonilamino, N-alquil-perfluoralquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aril-hidroximetilo, aralquil-hidroximetilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquila-minocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-alquil-arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, N-alquil-aralquilaminocarbonilo, N-hidroxi-aminocarbonilo, N-hidroxi-alquilaminocarbonilo, N-alcoxiaminocarbonilo, N-alcoxi-alquilaminocarbonilo, ciano, azido, N-ciano-amino o N-ciano-alquilamino, un grupo...

Description

Derivados de pirimidina, agentes farmacéuticos que contiene dichos compuestos, uso y método para su obtención.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general (I)
1
presentan propiedades farmacológicas valiosas, en especial una acción inhibidora de las proteína-quinasas, por ejemplo de las quinasas SRC, quinasa PLK y en especial de las quinasas dependientes de la ciclina (las CDK, p.ej. la CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9 con sus ciclinas específicas A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I, K y la ciclina vírica) así como en la actividad de quinasa de la Aurora B. Los compuestos poseen propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo la neuroprotección y la acción inhibidora de la proliferación de células tumorales humanas en cultivo.
Debido a sus propiedades biológicas, los nuevos compuestos de la fórmula general I, sus isómeros y sus sales fisiológicamente compatibles son idóneos para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una división celular excesiva o anómala.
Pertenecen a estas enfermedades (sin pretender que la enumeración sea exhaustiva): las infecciones víricas (p.ej. VIH, sarcoma de Kaposi, infecciones provocadas por adenovirus, virus de la gripe o citomegalovirus); las infecciones bacterianas, fúngicas y/o parasitarias; las enfermedades de la piel (p.ej. psoriasis, eccemas, queratosis); las enfermedades óseas; las enfermedades cardiovasculares (p.ej. la restenosis y la hipertrofia). Son también útiles para proteger las células proliferantes (p.ej. células capilares, intestinales, sanguíneas y progenitoras) contra el deterioro del DNA causado por radiaciones, tratamiento UV y/o tratamiento citostático (Davis y col., Science 291, 134-137, 2001).
Estos compuestos son útiles además para la inmunosupresión (p.ej. en caso de trasplante de órganos) así como para la prevención o tratamiento de inflamaciones o enfermedades autoinmunes (p.ej. colitis, artritis, enfermedad de Alzheimer, glomerulonefritis y curación de las heridas).
Estos compuestos son útiles en especial como agentes activos citotóxicos o citostáticos para la terapia o para la prevención de enfermedades debidas a la proliferación de las células tumorales.
El término "compuesto citotóxico" significa un compuesto químico, que tiene una acción tóxica sobre las células vivas, en especial un agente activo que destruye las células cancerosas. El término "compuesto citostático" indica un compuesto, que reprime la división y el crecimiento celular y, de este modo, también la proliferación de las células.
Por consiguiente, otro aspecto de la invención se refiere a la aplicación de compuesto de la invención para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento del cáncer. Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento del cáncer por administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de la invención a un paciente. Las indicaciones contemplan el tratamiento del cáncer y en especial
1) el tratamiento de neoplasias malignas y carcinomas, incluido el cáncer de mama, las neoplasias del tracto digestivo (carcinoma colorrectal, carcinoma anal, carcinoma de páncreas, carcinoma gástrico, carcinoma de esófago, carcinoma hepatocelular, carcinoma de la vejiga biliar), el cáncer de pulmón, los tumores de cabeza y cuello, los tumores de ovario, los tumores de anexos, el carcinoma de endometrio, el carcinoma de próstata, los tumores de testículos, el carcinoma de urotelio, el carcinoma renal, los tumores cutáneos, el carcinoma de tiroides y los tumores endocrinos activos;
2) el sarcoma óseo y los sarcomas de partes blandas: osteosarcoma, sarcoma de partes blandas, sarcoma de Ewing, condrosarcoma, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno (MFH), los liomiosarcomas y otros sarcomas de partes blandas;
3) los tumores malignos de hemopoyesis: los linfomas de Hodgkin y no de Hodgkin; las leucemias, el mieloma múltiple, los síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos;
4) los tumores neuroectodérmicos: los tumores de vainas nerviosas periféricas, los meduloblastomas; los neuroblastomas, los retinoblastomas, los astrocitomas y otros tumores cerebrales;
5) los melanomas;
6) los mesoteliomas.
Los nuevos compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el tratamiento a corto o largo plazo de las enfermedades recién mencionadas, también eventualmente en combinación con otros compuestos del "estado de la técnica", como son otros citostáticos, anticuerpos, "terapias dirigidas a un objetivo" por ejemplo los inhibidores del EGF, Her2 o del mecanismo de transducción de señales VEGF o inhibidores de angiogénesis. Para la olomucina, un inhibidor de la CDK1, se ha encontrado un efecto sinergético con otras sustancias citotóxicas (Ongkeko y col., J. Cell Sci. 108, 2897, 1995). Los compuestos citados pueden administrarse antes o después de la administración de medicamentos antitumorales o sustancias citotóxicas conocidos. Ya es sabido que la actividad citotóxica del flavopiridol, un inhibidor de la CDK, si se combina con medicamentos anticancerosos, resulta influencia por el orden con que se realiza la administración (Cancer Research 57, 3375, 1997).
Los ejemplos de citostáticos, que de modo apropiado pueden emplearse junto con los compuestos de la fórmula I son las antraciclinas, por ejemplo la doxorubicina, los análogos del metotrexato, por ejemplo el metotrexato, pritrexima, trimetrexato o DDMP, melfalan, los análogos del cisplatino, por ejemplo el cisplatino, JM216, JM335, bis(platino), oxaliplatino o carboplatino, los análogos de purinas y de pirimidinas, como la citarabina, gemcitabina, azacitidina, 6-tioguanina, fludarabina o 2-desoxicoformicina y los análogos de otros agentes quimioterapéuticos, por ejemplo la 9-aminocamptotecina, la D,L-aminoglutetimida, trimetoprim, pirimetamina, mitomicina C, mitoxantrona, ciclofosfamida, 5-fluoruracilo, capecitabina, estramustina, podofilotoxina, bleomicina, las epotilonas A, B, C o D y los derivados de epotilona, por ejemplo los descritos en US-6,204,388 así como los
taxanos.
Son, pues, objeto de la presente invención las nuevas pirimidinas 2,4,5-trisustituidas de la fórmula (I)
2
en la que
R_{a} significa un átomo de hidrógeno,
R_{b} significa un resto fenilo eventualmente sustituido por los restos de R_{1} a R_{3}, en los que
R_{1} y R_{2} en cada caso con independencia entre sí significan
\quad
un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o
\quad
un grupo alquilo C_{1-2} o hidroxi,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{3-7} o cicloalcoxi C_{4-7}, que en cada caso pueden estar sustituidos por uno o dos restos alquilo o por un resto arilo,
\quad
un grupo alquenilo C_{2-5} eventualmente sustituido por un resto arilo,
\quad
un grupo alquinilo C_{2-5} eventualmente sustituido por un resto arilo,
\quad
un grupo arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, trifluormetilsulfenilo, trifluormetilsulfinilo, trifluormetilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aralquilsulfenilo, aralquilsulfinilo o aralquilsulfonilo,
\quad
un grupo metilo o metoxi sustituido por 1-3 átomos de flúor,
\quad
un grupo alquilo C_{2-4} o alcoxi C_{2-4} sustituido por 1-5 átomos de flúor,
\quad
un grupo nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, (cicloalquil C_{3-7})-amino, N-alquil-(cicloalquil C_{3-7})-amino, arilamino, N-alquil-arilamino, aralquilamino o N-alquil-aralquilamino,
\quad
un grupo alquilenimino de 4 a 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo, en los grupos alquilenimino de 5 a 7 eslabones mencionados anteriormente en cada caso uno o dos restos metilenos contiguos al átomo de nitrógeno pueden estar sustituidos en cada caso por un resto carbonilo o en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-arilcarbonil-imino, N-arilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino,
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilo o (alquilenimino)sulfonilo eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo que tiene en cada caso de 4 a 7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-arilcarbonil-imino, N-arilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino,
\quad
un grupo alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquil-sulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, aralquilcarbonilamino, N-alquil-aralquilcarbonilamino, aralquilsulfonilamino, N-alquil-aralquilsulfonilamino, perfluoralquilsulfonilamino, N-alquil-perfluoralquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aril-hidroximetilo, aralquil-hidroximetilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-alquil-arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, N-alquil-aralquilaminocarbonilo, N-hidroxi-aminocarbonilo, N-hidroxi-alquilaminocarbonilo, N-alcoxi-aminocarbonilo, N-alcoxi-alquilaminocarbonilo, ciano, azido, N-ciano-amino o N-ciano-alquilamino,
\quad
un grupo sulfo, alcoxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, piridilaminosulfonilo, pirimidinilaminosulfonilo, N-alquil-arilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo o N-alquil-aralquilaminosulfonilo,
\quad
un grupo fosfono, O-alquil-fosfono, O,O'-dialquil-fosfono, O-aralquil-fosfono u O,O'-diaralquil-fosfono,
\quad
un grupo alquilo C_{1-2} sustituido por R_{4}, dicho
R_{4}
es un grupo hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, amino, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aralquilsulfenilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o ciano,
\quad
un grupo alquilenimino de 4 a 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo, en los grupos alquilenimino de 5 a 7 eslabones mencionados anteriormente en cada caso uno o dos de los restos metileno contiguos al átomo de nitrógeno pueden estar sustituidos por un resto carbonilo o en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquilimino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-arilcarbonil-imino, N-arilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino, o
\quad
un grupo alquilenimino de 4 a 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo, en los grupos alquilenimino de 5 a 7 eslabones mencionados anteriormente en cada caso uno o dos de los restos metileno contiguos al átomo de nitrógeno puede estar sustituido por un resto carbonilo o en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente por uno o dos restos hidroxi, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocabonilo, dialquilaminocarbonilo, amino, alquilamino o dialquilamino,
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilo eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo, en cada caso de 4 a 7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, de las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-arilcarbonil-imino, N-arilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquilimino, o
\quad
un grupo de la fórmula
3
en la que
h y k, que pueden ser iguales o diferentes, significan un número de 1 a 3 o h es el número 0 y k es el número 2, 3 ó 4, además la anterior parte benzo puede estar sustituida por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, mono o disustituida por restos alquilo, trifluormetilo, hidroxi, alcoxi, carboxi o ciano, en cada caso los sustituyentes pueden ser iguales o distintos, y la anterior parte alquilenimino saturada cíclica puede estar sustituida por 1 ó 2 restos alquilo,
R_{3}
significa un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2} o trifluormetilo, o
\quad
significa un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, con por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de azufre o de oxígeno, que puede estar sustituido por uno o dos restos alquilo, arilo o aralquilo, o
\quad
significa un grupo sulfo, alcoxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, piridilaminosulfonilo, pirimidinilaminosulfonilo, N-alquil-arilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo o N-alquil-aralquilaminosulfonilo,
R_{2}
junto con R_{3}, en el supuesto de que estén unidos a átomos de carbono contiguos, significan un grupo metilenodioxi eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo, o
\quad
un grupo n-alquileno C_{3-6} eventualmente sustituido por uno o dos restos alquilo, en el que un grupo metileno puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, N-alquilcarbonilimino, N-alquilsulfonil-imino, N-aril-carbonil-imino o N-arilsulfonil-imino, o
\quad
un grupo 1,3-butadieno-1,4-diileno eventualmente sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por uno o dos restos hidroxi, alquilo, alcoxi, trifluormetilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o ciano, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o
\quad
un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{m}-N(R_{5})-(CH_{2})_{n}-,
en la que
\quad
los grupos metileno de las partes alquilenimino cíclicos así formadas pueden estar sustituidos además por 1 ó 2 restos alquilo,
R_{5}
significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, haloalquilo, arilo o aralquilo y
m y n, que pueden ser iguales o diferentes, significan los números 1, 2 ó 3, en las partes alquilenimino así formadas en cada caso uno o dos de los restos metileno contiguos al átomo de nitrógeno pueden estar sustituidos por un resto carbonilo, o
m
significa el número 0 y n es el número 2, 3 ó 4, en las partes alquilenimino así formadas en cada caso el resto metilo Contiguo al átomo de nitrógeno puede estar sustituido por un resto carbonilo, o
R_{2}
junto con R_{3} forman un grupo de la fórmula -NH-C(=O)-(CH_{2})-, -NH-C(=O)-(CH_{2})_{2}, -NH-N=N, -NH-N=CH, -NH-CH=N, -O-CH=N, -S-CH=N- o -NH-CH=CH- y los tautómeros de los sistemas cíclicos definidos por -NH-N=N, -NH-N=CH, -NH-CH=N, en los que cada átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un resto alquilo, arilo o aralquilo,
R_{c}NR_{d} significa un grupo alquilenimino de 4 a 8 eslabones, eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo o 1 ó 2 restos arilo, que está sustituido además por el resto R_{6}, dicho
R_{6}
significa un grupo carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, amino, alquilamino, hidroxi-(alquil C_{2-4})-amino, dialquilamino, cianoamino, formilamino, N-(alquil)-N-(hidroxi-alquil C_{2-4})amino, bis-(hidroxi-alquil C_{2-4})-amino, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aralquilsulfenilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo,
\quad
un grupo alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, aralquilcarbonilamino, N-alquil-aralquilcarbonilamino, aralquilsulfonilamino, N-alquil-aralquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, N-alquil-alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilalquilamino, N-(alquil)-N-(alcoxicarbonilalquil)-amino, aralcoxicarbonilamino o N-alquil-aralcoxicarbonilamino,
\quad
un grupo (NR_{8}R_{9})CONR_{7} o (NR_{8}R_{9})SO_{2}NR_{7}, en los que R_{7}, R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o diferentes, significan en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo o piridilo, o R_{7} y R_{8} juntos forman un grupo n-alquileno C_{2-4} y R_{9} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo o piridilo,
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilo eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo, en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino, un grupo alquilenimino de 4-7 eslabones eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo o un grupo hidroxialquilo, en los grupos alquilenimino de 5 a 7 eslabones mencionados anteriormente en cada caso uno o dos de los restos metileno contiguos al átomo de nitrógeno pueden estar sustituidos por un resto carbonilo,
\quad
un grupo alquilenimino de 6 ó 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo o un resto hidroxialquilo, en cada caso un grupo metileno de la posición 4 de la parte alquilenimino está sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto carbonilo, sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquilimino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-arilimino o N-aralquil-imino y además en la parte alquilenimino de los grupos mencionados anteriormente en cada caso uno o dos de los grupos metileno contiguos al átomo de nitrógeno pueden estar sustituidos por un resto carbonilo,
\quad
un grupo alquilenimino de 4 a 7 eslabones sustituido por un resto hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo,
\quad
un grupo alquilo sustituido por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, N-alquil-alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, aminocarbonilalquilamino, N-(alquil)-N-(aminocarbonilalquil)-amino, alquilaminocarbonilalquilamino, N-(alquil)-N-(alquilaminocarbonilalquil)-amino, dialquilaminocarbonilalquilamino, N-(alquil)-N-(dialquilaminocarbonilalquil)-amino, dialquilaminoalcoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo o arilsulfonilo,
\quad
un grupo (alquilenimino)alquilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino o N-alquilcarbonil-imino,
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilalquilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino o N-alquil-imino,
\quad
un grupo (carboxialquil)oxi, (alcoxicarbonilalquil)oxi, (aminocarbonilalquil)oxi, (alquilaminocarbonilalquil)oxi o (dialquilaminocarbonilalquil)oxi, un grupo [(alquilenimino)-carbonilalquil]oxi eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino o N-alquil-imino,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{5-7}, en el que un grupo metileno está sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino o N-alquil-imino, alquilcarbonilimino, alquilsulfonilimino,
\quad
un grupo 3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-on-3-ilo o 1H-bencimidazol-2-on-1-ilo eventualmente sustituido en cada caso en la parte arilo por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos restos nitro, alquilo, alcoxi o ciano, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o
R_{c}NR_{d} significa un grupo alquilenimino de 6 a 8 eslabones, eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo o por un resto arilo, que además puede estar sustituido por el resto R_{6}, en los grupos alquilenimino mencionados anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto carbonilo, sulfinilo, sulfonilo, N-oxido-N-alquilimino o R_{10}N,
dicho R_{10} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, hidroxi-alquilo C_{2-4}, alcoxi-alquilo C_{2-4}, amino-alquilo C_{2-4}, alquilamino-alquilo C_{2-4}, dialquilamino-alquilo C_{2-4}, (hidroxi-alcoxi C_{2-4})-alquilo C_{2-4}, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, arilo, formilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, aril-sulfonilo, aralquilcarbonilo, aralquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo, un grupo amino-alquilcarbonilo, alquilamino-alquilcarbonilo, dialquilamino-alquilcarbonilo,
\quad
un grupo alquilo sustituido por uno, dos o tres restos arilo,
\quad
un grupo 8-alquil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo,
\quad
un grupo arilo o un grupo 2, 3- o 4-piridilo o un 2, 4- o 5 pirimidinilo,
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilo o (alquilenimino)carbonilalquilo, en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente en cada caso un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino o N-aralquil-imino,
o
R_{c}NR_{d} significa un grupo 3-tiazolidinilo sustituido en la posición 4 por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, o
R_{c}NR_{d} significa un grupo 1-pirrolidinilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en el que dos átomos de hidrógeno de la estructura carbonada están sustituidos por un puente alquileno de cadena lineal, este pueden contiene de 2 a 6 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en un mismo átomo de carbono, o contiene de 1 a 5 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono contiguos, o contiene de 2 a 4 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono, que están separados por un átomo, los grupos 1-pirrolidinilo mencionados anteriormente están sustituidos por el resto R_{6}, que se ha definido anteriormente,
\quad
un grupo 1-piperidinilo o 1-azaciclohept-1-ilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en el que dos átomos de hidrógeno de la estructura carbonada están sustituidos por un puente alquileno de cadena lineal, este pueden contiene de 2 a 6 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en un mismo átomo de carbono, o contiene de 1 a 5 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono contiguos, o contiene de 1 a 4 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono, que están separados por un átomo, o de 1 a 3 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono separados por dos átomos, los grupos 1-piperidinilo y 1-azaciclohept-1-ilo mencionados anteriormente están sustituidos además por el resto R_{6}, que tiene el significado definido anteriormente,
\quad
un grupo 1-pirrolidinilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en el que dos átomos de hidrógeno de la posición 3 están sustituidos por un grupo -O-CH_{2}CH_{2}-O- o -O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-,
\quad
un grupo 1-piperidinilo o 1-azaciclohept-1-ilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en los que en cada caso en la posición 3 o en la posición 4 dos átomos de hidrógeno están sustituidos por un resto -O-CH_{2}CH_{2}-O- o -O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-,
\quad
un grupo 1-azetidinilo eventualmente sustituido por un resto alquilo, en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están sustituidos por un puente alquileno C_{4-6} de cadena lineal, en cada caso un grupo metileno del puente alquileno C_{4-6} está sustituido por un resto R_{10}N, en el que R_{10} tiene el significado definido anteriormente, el anillo bicíclico así formado puede estar sustituido además por un resto hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo, un grupo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 1-azaciclohept-1-ilo eventualmente sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo, en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están sustituidos por un puente alquileno C_{3-6} de cadena lineal, en cada caso un grupo metileno del puente alquileno C_{3-6} está sustituido por un resto R_{10}N, dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente, el anillo bicíclico así formado puede estar sustituido además por un resto hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo,
\quad
un grupo de la estructura siguiente, eventualmente sustituido en las partes alquileno por 1 ó 2 grupos alquilo
4
en la que
p y q, que pueden ser iguales o diferentes, significan el número 1 ó 2 y
la unidad -V=W-X=Y- significa uno de los grupos (a), (b), (c), (d) o (e):
(a),-N=C-C=C-
(b),-C=N-C=C-
(c),-C=N-N=C-
(d),-N=C-C=N-
(e),-N=C-N=C-
o -V=W- juntos significan un átomo de oxígeno o de azufre y -X=Y- significa uno de los grupos -N=C, -C=N o-C=C-,
o -V=W- juntos significan un grupo imino, N-alquil-imino, N-aralquil-imino o N-aril-imino y -X=Y significa uno de los grupos -N=N, -N=C, -C=N- o -C=C-,
o, en el supuesto de que p y q no sean iguales,
-X=Y- juntos significan un átomo de oxígeno o de azufre y -V=W- significan uno de los grupos -N=C, -C=N- o-C=C-,
o -X=Y- juntos significan un grupo imino, N-alquil-imino, N-aralquil-imino o N-aril-imino grupo y -V=W- significa uno de los grupos -N=N, -N=C, -C=N- o -C=C-,
uno o dos de los átomos de carbono disponibles de la unidad -V=W-X=Y- puede estar sustituido en cada caso por un resto hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o hidrazinocarbonilo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y los demás átomos de carbono disponibles de la unidad -V=W-X=Y- por un átomo de hidrógeno, un resto alquilo, aralquilo o arilo,
o
R_{c}
significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-8,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo o aralquilo, que en cada caso pueden estar sustituidos por uno o dos restos alquilo o por un resto arilo,
\quad
un grupo alquilo, que está sustituido por un resto hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilamino, N-alquil-trifluormetilsulfonilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, por un resto 2, 3- o 4-piridilo, por un resto alquilenimino o (alquilenimino)carbonilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto imino, N-alquil-imino, N-aril-imino, N-aralquil-imino, N-arilcarbonil-imino o N-alquilcarbonil-imino,
\quad
un grupo alquenilo C_{3-5} eventualmente sustituido por un resto arilo, pero la parte vinilo no puede estar unida con el átomo de nitrógeno del resto R_{c}NR_{d},
\quad
un grupo alquinilo C_{3-5} eventualmente sustituido por un resto arilo, pero la parte etinilo no puede estar unida con el átomo de nitrógeno del resto R_{c}NR_{d}, y
R_{d}
significa un grupo alquilo C_{1-16}, que está sustituido por un resto elegido entre los restos de (a) a (n):
(a)
un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroxi-(alquil C_{2-4})-aminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, (alquileno C_{2-4})-dioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, naftilamino, aralquilamino, diaralquilamino o N-alquil-aralquilamino,
(b)
un resto fenilamino, N-alquil-N-fenilamino, piridilamino o N-alquil-N-piridilamino eventualmente sustituido en la parte arilo por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos restos nitro, trifluormetilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o ciano, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
(c)
un resto alcoxi sustituido por uno, dos o tres restos arilo,
(d)
un resto hidroxi-(alquil C_{2-4})-aminocarbonilo, alcoxi-(alquil C_{2-4})-aminocarbonilo, amino-(alquil C_{2-4})-aminocarbonilo, alquilamino-(alquil C_{2-4})-aminocarbonilo, dialquilamino-(alquil C_{2-4})-aminocarbonilo, carboxialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-alquil-arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, N-alquil-aralquilaminocarbonilo,
(e)
un grupo de la fórmula -C(=NH)NH_{2} o -NH-C(=NH)NH_{2}, que está eventualmente sustituido por un resto ciano o alcoxicarbonilo,
(f)
un grupo (alquilenimino)carbonilo eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo, en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en dicha parte alquilenimino de 6 ó 7 eslabones en cada caso un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino,
(g)
un grupo alquilenimino de 4 a 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo, en los restos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo o R_{10}N, dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente, y además en los grupos alquilenimino de 5 a 7 eslabones mencionados anteriormente en cada caso uno o dos de los grupos metilenos contiguos a los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos por un resto carbonilo,
(h)
un resto alquilenimino de 5 a 7 eslabones, sustituido eventualmente por 1 ó 2 grupos alquilo, que está sustituido por un resto hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo,
(i)
un resto alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, aralquilcarbonilamino, N-alquil-aralquilcarbonilamino, alcoxialquil-carbonilamino, alcoxialquil-N-alquil-carbonilamino, dialquilamino-alquilcarbonilamino, alquilamino-alquilcarbonilamino, amino-alquilcarbonilamino, aralquilsulfonilamino, N-alquil-aralquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, N-alquil-alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino o N-alquil-aralcoxicarbonilamino,
(j)
un resto (R_{9}NR_{8})-CO-NR_{7} o (R_{9}NR_{8})-SO_{2}-NR_{7}, dichos R_{7}, R_{8} y R_{9} tienen los significados definidos anteriormente,
(k)
un resto alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aralquilsulfenilo, aralquilsulfinilo o aralquilsulfonilo,
(l)
un resto cicloalquilo C_{4-7} sustituido por R_{6} y eventualmente sustituido además por 1-4 grupos alquilo, dicho R_{6} tiene el significado definido anteriormente,
(m)
un resto cicloalquilo C_{5-7} eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en el que un grupo metileno está sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo o N R_{10}, dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente,
(n)
un resto 4-piperidinil-alquilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, que en la posición 1 está sustituido por R_{10} y además en la posición 4 está sustituido por un resto hidroxi, dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente, y en el que además en cada caso un átomo de hidrógeno de la posición 2 y 6 de la estructura del piperidinilo se sustituyente juntos por un puente alquileno C_{2-3},
\quad
o
\quad
un grupo metilo sustituido por un resto 3-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-on-3-ilo o 2-aminocarbonil-1,3-dihidro-isoindol-5-ilo,
\quad
un grupo de la estructura siguiente, sustituido en la parte arilo por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo o dialquilaminocarbonilalquilo y eventualmente sustituido en la parte alquileno por uno o dos restos alquilo
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que x e y, que pueden ser iguales o diferentes, con independencia entre sí son los números 0, 1 ó 2,
pero x e y juntos tienen que sumar por lo menos 2,
\quad
un grupo alquilo C_{3-8} sustituido por un resto hidroxi y además por un resto amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o morfolino,
\quad
un grupo alquilo C_{2-8} sustituido por un resto carboxi y además por un resto amino, hidroxi, aminocarbonilo o benciloxicarbonilamino,
\quad
un grupo alquilo C_{2-4}, que está sustituido por un resto (alquil C_{2-4})-fenilo o por un resto alcoxi C_{2-4}, que en la posición \omega está sustituido por un resto amino, hidroxi o alcoxi,
\quad
un grupo alquilo C_{2-4}, que está sustituido por un resto (alcoxi C_{2-4})-alcoxi-alcoxi C_{2-4}, que en la posición \omega está sustituido por un resto amino o hidroxi,
\quad
un grupo cicloalquilo, que puede estar sustituido por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo o por un resto (alquilenimino)carbonilo eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{4-7} eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, que está sustituido además por R_{6}, que tiene el significado definido anteriormente,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{5-7} eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo, que está sustituido además por un resto N,N-dialquil-N-oxido-amino,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{4-7} eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, que además puede estar sustituido por R_{6}, en la parte cicloalquilo un grupo metileno está sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, N-alquil-N-oxido-imino o R_{10}N, dichos restos R_{6} y R_{10} tienen los significados definidos anteriormente,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o (cicloalquil C_{5}-C_{7})-alquilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en los que en cada caso un grupo metileno de la parte cicloalquilo está sustituido por un resto carbonilo,
\quad
un grupo ciclopentilo o ciclopentilalquilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en los que en cada caso dos átomos de hidrógeno de la parte ciclopentilo están sustituidos por un puente alquileno de cadena lineal, este puente contiene de 2 a 6 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan unidos al mismo átomo de carbono, o contiene de 1 a 5 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan unidos a átomos de carbono contiguos, o contiene de 2 a 4 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono separados por un átomo de carbono, los anillos mencionados anteriormente están sustituidos además por el resto R_{6}, que tiene el significado definido anteriormente,
\quad
un grupo ciclohexilo, ciclohexilalquilo, cicloheptilo o cicloheptilalquilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en los que en cada caso dos átomos de hidrógeno de la parte ciclopentilo están sustituidos por un puente alquileno de cadena lineal, este puente contiene de 2 a 6 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan unidos al mismo átomo de carbono, o contiene de 1 a 5 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan unidos a átomos de carbono contiguos, o contiene de 1 a 4 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono separados por un átomo de carbono, o contiene de 1 a 3 átomos de carbono, cuando los dos átomos de hidrógeno están unidos a átomos de carbono separados por dos átomos de carbono, los anillos mencionados anteriormente están sustituidos además por el resto R_{6}, que tiene el significado definido anteriormente,
\quad
un grupo alquilo sustituido por un resto 3-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-on-3-ilo o 2-aminocarbonil-1,3-dihidro-isoindol-5-ilo,
\quad
un grupo alquilo C_{1-10} sustituido por un resto arilo, la parte arilo mencionada anteriormente está sustituida por un resto alcoxicarbonilo, carboxi, carboxialquilo, aminosulfonilo, trifluormetoxi, ciano, aminoalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, 2H-piridazin-3-on-6-ilo, hidroxifenilo, hidroxialquilo, hidroxi o alcoxi,
\quad
un grupo aralquilo, que en la parte arilo está sustituido por un resto hidroxi o alcoxi y está sustituido además por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi o alcoxi,
\quad
un grupo alquilo C_{1-10} sustituido por un resto pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo o bencimidazolilo, las partes heteroarilo mencionadas anteriormente pueden estar sustituidas además sobre los átomos de carbono disponibles por uno o dos restos elegidos entre átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, alquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, amino, alquilamina, dialquilamino, nitro, hidroxi o alcoxi, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo alquilo C_{1-10} sustituido por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino o alcoxicarbonilamino, que está sustituido además por uno o dos restos arilo o por un resto pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo o bencimidazolilo, las partes arilo o heteroarilo mencionadas anteriormente pueden estar sustituidas además sobre los átomos de carbono disponibles en cada caso por uno o dos restos elegidos entre átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, alquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, hidroxi o alcoxi, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por un resto arilo, que en la parte arilo está sustituido por un resto hidroxi o amino y además está sustituido por dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo alquilo C_{2-6} sustituido por un resto carboxi o alcoxicarbonilo, que está sustituido además por un resto amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquilalquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, aralquilcarbonilamino, N-alquil-aralquilcarbonilamino, aralquilsulfonilamino, N-alquil-aralquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, N-alquil-alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino o N-alquil-aralcoxicarbonilamino,
\quad
un grupo 3-quinuclidinilo, 4-quinuclidinilo, 2-quinuclidinil-alquilo, 3-quinuclidinil-alquilo o 4-quinuclidinil-alquilo,
o
R_{c}
significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y R_{d} significa un grupo hidroxi o alcoxi y
R_{e}
significa un grupo nitro o trifluormetilo,
eventualmente en forma de sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas,
así como eventualmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables,
y, si no se indica otra cosa,
por las partes arilo mencionadas en la definición de los restos mencionados anteriormente se deberá entender un resto fenilo, en el que uno o dos átomos de carbono pueden estar sustituidos en cada caso por un átomo de nitrógeno, las partes arilo mencionadas anteriormente pueden estar en cada caso monosustituidas por R_{11}, mono-, di- o tri-sustituidas por R_{12} o monosustituidas por R_{11} y además mono- o disustituidas por R_{12}, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y
R_{11}
significa un grupo ciano, carboxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, perfluoralquilo, perfluoralcoxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi-(alquil C_{2-4})-amino, N-alquil-(hidroxi-alquil C_{2-4})-amino, bis-(hidroxi-alquil C_{2-4})-amino, fenilalquilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, fenilalquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, N-alquil-fenilalquilcarbonilamino, N-alquil-fenilcarbonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, N-alquil-fenilalquilsulfonilamino, N-alquil-fenilsulfonilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, (R_{9}NR_{8})-CO-NR_{7} o (R_{9}NR_{8})-S _{2}-NR_{7}, dichos R_{7}, R_{8} y R_{9} tienen los significados definidos anteriormente,
\quad
un grupo alquilenimino de 5 a 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo o un grupo hidroxialquilo, en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente en cada caso un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o un resto R_{10}N, dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente,
\quad
un grupo alquilenimino de 5 a 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo o un grupo hidroxialquilo, en cada caso uno o dos de los restos metileno contiguos al átomo de nitrógeno está sustituido en cada caso por un resto carbonilo, y
R_{12}
significa un grupo alquilo, hidroxi o alcoxi, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, pero dos restos R_{12}, en el supuesto de que estén unidos a átomos de carbono contiguos, pueden formar también un grupo alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo 1,3-butadieno-1,4-diileno o un grupo metilendioxi,
y, si no se indica otra cosa, las partes alquilo, alquileno y alcoxi mencionadas anteriormente contienen en cada caso de 1 a 4 átomos de carbono,
y, si no se indica otra cosa, cada átomo de carbono de las partes alquilo, alquileno o cicloalquileno mencionadas anteriormente, que está unido a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, no puede estar unido a ningún otro átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno ni azufre.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que
R_{b}
significa un grupo fenilo eventualmente sustituido por los restos de R_{1} a R_{3},
en los que
R_{1}
significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
\quad
un grupo alquilo C_{1-2} o hidroxi,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{3-6} o cicloalcoxi C5-6,
\quad
un grupo alquenilo C_{2-5},
\quad
un grupo alquinilo C_{2-5},
\quad
un grupo arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, trifluormetilsulfenilo, trifluormetilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aralquilsulfenilo, aralquilsulfinilo o aralquilsulfonilo,
\quad
un grupo metilo o metoxi sustituido por 1-3 átomos de flúor,
\quad
un grupo alquilo C_{2-4} o alcoxi C_{2-4} sustituido por 1-5 átomos de flúor,
\quad
un grupo nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, (cicloalquil C_{3-6})-amino, N-alquil-(cicloalquil C_{3-6})-amino, arilamino, N-alquil-arilamino, aralquilamino o N-alquil-aralquilamino,
\quad
un grupo alquilenimino de 5 a 7 eslabones, en el que en cada caso uno o dos de los restos metileno contiguos al átomo de nitrógeno pueden estar sustituidos en cada caso por un resto carbonilo grupo o en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno, por un resto imino, N-aril-imino o N-alquil-imino y los grupos alquilenimino pueden estar sustituidos además por 1-2 grupos metilo,
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilo o (alquilenimino)sulfonilo que en cada caso tiene de 5 a 7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno, por un resto imino, N-aril-imino o N-alquil-imino,
\quad
un grupo alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquil-sulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, aralquilcarbonilamino, N-alquil-aralquilcarbonilamino, aralquilsulfonilamino, N-alquil-aralquilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilamino, N-alquil-trifluormetilsulfonilamino, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-alquil-arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, N-alquil-aralquilaminocarbonilo, N-hidroxi-aminocarbonilo, N-hidroxi-alquilaminocarbonilo, N-alcoxi-aminocarbonilo, N-alcoxi-alquilaminocarbonilo, ciano, azido, N-ciano-amino o N-ciano-alquilamino,
\quad
un grupo sulfo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, piridilaminosulfonilo, N-alquil-arilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo o N-alquil-aralquilaminosulfonilo, o
\quad
un grupo alquilo C_{1-2} sustituido por R_{4}, dicho
R_{4}
significa un grupo hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamina, fluoralquilamino, dialquilamino, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o ciano,
\quad
un grupo alquilenimino de 5 a 7 eslabones eventualmente sustituido por uno o dos restos alquilo, en los restos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonilimino, N-arilcarbonil-imino, N-arilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino, o puede estar sustituido por un resto hidroxi, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocabonilo, dialquilaminocarbonilo, amino, alquilamino o dialquilamino, o
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilo eventualmente sustituido por uno o dos restos alquilo, en cada caso con 5-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto imino, N-alquilimino o N-alquilcarbonil-imino, o
\quad
un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
h y k, que pueden ser iguales o diferentes, significan el número 1 ó 2 o h significa 0 y k el número 2 ó 3, además la anterior parte benzo puede estar sustituida por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o por un resto alquilo, trifluormetilo, hidroxi, alcoxi, carboxi o ciano y la anterior parte imino cíclica saturada puede estar sustituida por 1-2 restos alquilo,
R_{2}
significa un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C_{1-2}, trifluormetilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilamino, N-alquil-trifluormetilsulfonilamino o ciano y
R_{3}
significa un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C_{1-2}, trifluormetilo o alcoxi,
\quad
un grupo de la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno y hasta tres átomos de carbono pueden sustituirse por átomos de nitrógeno y el anillo en cualquiera de sus átomos puede estar sustituido por uno, dos o tres alquilo, arilo o aralquilo, o
\quad
un grupo sulfo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, piridilaminosulfonilo, N-alquil-arilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo o N-alquil-aralquilaminosulfonilo,
R_{2}
junto con R_{3}, en el supuesto de que estén unidos a átomos de carbono contiguos, forman un grupo metilendioxi eventualmente sustituido por uno o dos restos alquilo, o un grupo n-alquileno C_{3-5} eventualmente sustituido por uno o dos restos alquilo, en el que un grupo metileno puede estar sustituido por un átomo de oxígeno, por un resto imino, N-alquil-imino o N-aralquil-imino, o
\quad
un grupo 1,3-butadieno-1,4-diileno eventualmente sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un resto hidroxi, alquilo, alcoxi, trifluormetilo, carboxi o ciano o
\quad
un grupo de la fórmula -NH-C(=O)-(CH_{2})- o -NH-C(=O)-(CH_{2})_{2}, que en la parte alquileno pueden estar además sustituidos por 1-2 restos alquilo, o un grupo de la fórmula -NH-N=N, -NH-N=CH, -NH-CH=N, -OCH=N, -S-CH=N, -NH-CH=CH- y sus tautómeros, cada átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un resto alquilo, arilo o aralquilo, o
\quad
un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{m}-NR_{5}-(CH_{2})_{n}-, en la que m y n pueden ser en cada caso iguales o diferentes y significar el número 1 ó 2 y
R_{5}
significa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fluoralquilo C_{1-6},
R_{c}NR_{d} significa un grupo alquilenimino de 4 a 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-2 restos alquilo o arilo, que además está sustituido por el resto R_{6}, dicho
R_{6}
significa un grupo carboxi, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, amino, alquilamino, hidroxi-(alquil C_{2-4})-amino, dialquilamino, cianoamino, formilamino, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aralquilsulfenilo, aralquilsulfinilo o aralquilsulfonilo,
\quad
un grupo alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, aralquilcarbonilamino, N-alquil-aralquilcarbonilamino, aralquilsulfonilamino, N-alquil-aralquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, N-alquil-alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilalquilamino, N-(alquil)-N-(alcoxicarbonilalquil)-amino, aralcoxicarbonilamino o N-alquil-aralcoxicarbonilamino,
\quad
un grupo (NR_{8}R_{9})CONR_{7}, en el que
R_{7} y R_{8} significan en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y R_{9} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo o piridilo, dichos restos R_{7}, R_{8} y R_{9} pueden ser iguales o diferentes, o
R_{7} y R_{8} juntos forman un grupo n-alquileno C_{2-4} y R_{9} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo o piridilo,
R_{6}
significa un grupo alquilenimino eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo Con 5-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente en cada caso un grupo metileno de la posición 4 de la parte alquilenimino puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto carbonilo, sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquilimino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-arilimino o N-aralquilimino,
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilo eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino,
\quad
un grupo alquilenimino de 4 a 7 eslabones, sustituida por un resto hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, hidroxialquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo,
\quad
un grupo alquilo sustituido por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, N-alquil-alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, dialquilaminocarbonilalquilamino, N-(alquil)-N-(dialquilaminocarbonilalquil)-amino, dialquilaminoalcoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo o arilsulfonilo,
\quad
un grupo (alquilenimino)alquilo eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino o N-alquilcarbonil-imino,
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilalquilo eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino o N-alquil-imino,
\quad
un grupo (carboxialquil)oxi, (alcoxicarbonilalquil)oxi, (aminocarbonilalquil)oxi, (alquilaminocarbonilalquil)oxi o (dialquilaminocarbonilalquil)oxi,
\quad
un grupo 3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-on-3-ilo o 1H-bencimidazol-2-on-1-ilo eventualmente sustituido en cada caso en la parte arilo por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos grupos nitro, alquilo, alcoxi o ciano, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
o
R_{c}NR_{d} significa un grupo alquilenimino de 6 ó 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo o por un resto arilo, que además puede estar sustituido por el resto R_{6}, en los grupos alquilenimino mencionados anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto carbonilo, sulfinilo, sulfonilo o R_{10}N, dicho
R_{10}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, hidroxi-alquilo C_{2-4}, amino-alquilo C_{2-4}, alquilamino-alquilo C_{2-4}, dialquilamino-alquilo C_{2-4}, (hidroxi-alcoxi C_{2-4})-alquilo C_{2-4}, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, arilo, formilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, aralquilcarbonilo, aralquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo,
\quad
un grupo amino-alquilcarbonilo, alquilamino-alquilcarbonilo, dialquilamino-alquilcarbonilo,
\quad
un grupo metilo sustituido por uno o dos restos arilo, las partes arilo Con independencia entre sí pueden estar sustituidas en cada caso por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por uno o dos restos nitro, alquilo, hidroxi o alcoxi grupos, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo 2, 3- o 4-piridilo,
\quad
un grupo 2, 4- o 5-pirimidinilo,
\quad
un grupo fenilo eventualmente sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos restos nitro, trifluormetilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o ciano, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo,
o un grupo (alquilenimino)carbonilo o (alquilenimino)carbonilalquilo en cada caso con 5-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente en cada caso un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino o N-aralquil-imino, o
R_{c}NR_{d} significa un grupo 3-tiazolidinilo sustituido en la posición 4 por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo, o
R_{c}NR_{d} significa un grupo 1-piperidinilo eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo, en el que dos átomos de hidrógeno de la estructura carbonada están sustituidos por un puente alquileno de cadena lineal, este puente contiene de 2 a 6 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno están unidos al mismo átomo de carbono, o contiene de 1 a 5 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno están unidos a átomos de carbono contiguos, o contiene de 1 a 4 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno están unidos a átomos de carbono separados por un átomo, o contiene de 1 a 3 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno están unidos a átomos de carbono separados por dos átomos, dichos grupos 1-piperidinilo mencionados anteriormente están sustituidos además por el resto R_{6}, que tiene el significado definido anteriormente,
\quad
un grupo 1-pirrolidinilo o 1-piperidinilo eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo, en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están sustituidos por un puente alquileno C_{3-6} de cadena lineal, en cada caso un grupo metileno del puente alquileno C_{3-6} está sustituido por un grupo R_{10}N, dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente, el anillo bicíclico así formado está además sustituido eventualmente por un resto hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo,
\quad
un grupo de la estructura siguiente, eventualmente sustituido en las partes alquileno por 1 ó 2 grupos alquilo
\vskip1.000000\baselineskip
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8 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
p y q, que pueden ser iguales o diferentes, con independencia entre sí significan el número 1 ó 2, y
la unidad -V=W-X=Y- significa uno de los grupos (a) o (b):
(a),-N=C-C=C-
(b),-C=N-C=C-
uno de los átomos de carbono disponibles de los grupos (a) o (b) puede estar sustituido por un resto hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino y los demás átomos de carbono disponibles de los grupos (a) o (b) están sustituidos un átomo de hidrógeno, un resto alquilo o arilo,
o
\quad
-V=W- juntos forman un átomo de oxígeno o de azufre o un resto imino, N-alquil-imino o N-arilimino y -X=Y- significa uno de los grupos -N=C- o -C=N-, o,
en el supuesto de n y m no sean iguales,
\quad
-X=Y- juntos forman un átomo de oxígeno o de azufre o un resto imino, N-alquil-imino o N-arilimino y -V=W- significa uno de los grupos -N=C- o -C=N-,
o
R_{c}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo aralquilo o un grupo alquilo C_{1-6},
\quad
un grupo alquilo, que está sustituido por un resto hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilamino, N-alquil-trifluormetilsulfonilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano o por un resto 2-, 3- o 4-piridilo, con la condición de que los heteroátomos estén separados del átomo de nitrógeno del resto R_{c}NR_{d} por dos o más átomos de carbono,
\newpage
\quad
un grupo alquenilo C_{3-5}, en el que la parte vinilo no puede estar unida al átomo de nitrógeno del resto R_{c}NR_{d},
\quad
un grupo alquinilo C_{3-5}, en el que la parte etinilo no puede estar unida al átomo de nitrógeno del resto R_{c}NR_{d},
y
R_{d}
significa un grupo alquilo C_{1-10}, que está sustituido por un resto elegido entre los restos de (a) a (n):
(a)
un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilcarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, naftilamino, aralquilamino, diaralquilamino o N-alquil-aralquilamino,
(b)
un resto fenilamino o piridilamino eventualmente sustituido en la parte arilo por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o un resto nitro, trifluormetilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o ciano,
(c)
un resto metoxi sustituido por uno, dos o tres restos arilo,
(d)
un resto carboxialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-alquil-arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, N-alquil-aralquilaminocarbonilo,
(e)
un resto de la fórmula -C(=NH)NH_{2},
(f)
un resto (alquilenimino)carbonilo eventualmente sustituido por 1 ó 2 restos alquilo, que tiene en cada caso de 5 a 7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, que puede estar sustituido por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino,
(g)
un resto alquilenimino de 4 a 7 eslabones, sustituido eventualmente por 1 ó 2 restos alquilo, en los restos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo o R_{10}N,
dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente, y además en los grupos alquilenimino de 5 a 7 eslabones mencionados anteriormente cada grupo metileno contiguo a los átomos de nitrógeno puede estar sustituido por un resto carbonilo,
(h)
un resto alquilenimino de 5 a 7 eslabones, eventualmente sustituido por 1 ó 2 restos alquilo, que está sustituido por un resto hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo,
(i)
un resto alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alcoxi-alquilcarbonilamino, dialquilamino-alquilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, aralquilcarbonilamino, N-alquilaralquilcarbonilamino, aralquilsulfonilamino, N-alquil-aralquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, N-alquil-alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino o N-alquil-aralcoxicarbonilamino,
(j)
un resto (R_{9}NR_{8})-CO-NR_{7}, dichos R_{7}, R_{8} y R_{9} tienen los significados definidos anteriormente,
(k)
un resto 2-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo,
(l)
un resto alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo o arilsulfonilo,
(m)
un resto cicloalquilo C_{4-7} sustituido por R_{6} y eventualmente además por 1 ó 2 restos alquilo, dicho R_{6} tiene el significado definido anteriormente,
(n)
un resto cicloalquilo C_{5-7} sustituido eventualmente por 1-4 restos alquilo, en el que un grupo metileno está sustituido por átomo de oxígeno o un resto NR_{10}, dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente,
R_{d}
significa un resto 4-piperidinil-metilo, que está sustituido en posición 1 por R_{10} y además en posición 4 por un resto hidroxi, dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente, y en el que además en cada caso un átomo de hidrógeno de la posición 2 y 6 de la estructura del piperidinilo juntos se sustituyen por un puente alquileno C_{2-3},
\quad
un grupo metilo sustituido por un resto 3-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-on-3-ilo o 2-aminocarbonil-1,3-dihidro-isoindol-5-ilo,
\quad
un resto de la estructura siguiente, que está sustituido en la parte arilo por un resto carboxi o carboxialquilo y además eventualmente está sustituido en la parte alquileno por 1 ó 2 restos alquilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que p y q, que pueden ser iguales o diferentes, significan los números 0, 1 ó 2,
pero p y q juntos tienen que sumar por lo menos 2,
\quad
un grupo alquilo C_{3-6} sustituido por un resto hidroxi y además por un resto amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o morfolino,
\quad
un grupo alquilo C_{2-6} sustituido por un grupo carboxi y además por un resto amino, hidroxi, aminocarbonilo o benciloxicarbonilamino,
\quad
un grupo alquilo C_{2-4}, que está sustituido por un resto (alquil C_{2-4})-fenilo, que en la posición \omega está sustituido por un resto \omega-amino,
\quad
un grupo alquilo C_{2-4}, que está sustituido por un resto alcoxi C_{2-4}, que en la posición \omega está sustituido por un resto amino, hidroxi o alcoxi,
\quad
un grupo alquilo C_{2-4}, que está sustituido por un resto _{C2-4}-alcoxi-alcoxi C_{2-4}, que en la posición \omega está sustituido por un resto amino o hidroxi,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{4-7} eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo, que está sustituido además por R_{6}, que tiene el significado definido anteriormente,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{4-7} eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo, que puede estar sustituido además por R_{6}, en la parte cicloalquilo un grupo metileno está sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo o R_{10}N, dichos R_{6} y R_{10} tienen los significados definidos anteriormente,
\quad
un grupo metilo sustituido por un resto 3-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-on-3-ilo o 2-aminocarbonil-1,3-dihidro-isoindol-5-ilo,
\quad
un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por un resto arilo, la parte arilo mencionada anteriormente está sustituida por un resto alcoxicarbonilo, carboxi, carboxialquilo, aminosulfonilo, trifluormetoxi, ciano, aminoalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, 2H-piridazin-3-on-6-ilo, hidroxifenilo, hidroxialquilo, hidroxi o alcoxi,
\quad
un grupo aralquilo, que en la parte arilo está sustituido por un resto alcoxi- o hidroxi y además por un resto alcoxicarbonilo, carboxi, alcoxi- o hidroxi,
\quad
un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por un resto 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 1H-pirrol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-bencimidazol-2-ilo, las partes heteroarilo mencionadas anteriormente pueden estar sustituidas además sobre los átomos de carbono disponibles por uno o dos restos elegidos entre átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, alquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, hidroxi o alcoxi, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino o alcoxicarbonilamino, que está sustituido además por uno o dos restos arilo o un resto heteroarilo, dicho resto heteroarilo significa un resto 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 1H-pirrol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-bencimidazol-2-ilo, las partes arilo o heteroarilo mencionadas anteriormente pueden estar sustituidas además sobre los átomos de carbono disponibles en cada caso por uno o dos restos elegidos entre átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, restos alquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, hidroxi o alcoxi, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por un resto arilo, que en la parte arilo está sustituido por un resto hidroxi o amino y además está sustituido por dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo alquilo C_{2-6} sustituido por un resto carboxi o alcoxicarbonilo, que además está sustituido por un resto amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino o aralcoxicarbonilamino,
\quad
un grupo 3-quinuclidinilo o 4-quinuclidinilo,
y, si no se indica otra cosa, las partes alquilo, alquileno y alcoxi mencionadas anteriormente contienen en cada caso de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente en forma de sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables,
y, si no se indica otra cosa, cada átomo de carbono de las partes alquilo, alquileno o cicloalquileno mencionadas anteriormente, que está unido a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, no puede estar unido a ningún otro átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno ni azufre.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que
R_{b}
significa un grupo naftilo eventualmente sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo o un resto carboxi, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, ciano o trifluormetilo,
\quad
un grupo 5- o 6-indazolilo eventualmente sustituido sobre el nitrógeno por un resto metilo; o
\quad
un grupo 1,3-dihidro-2-oxo-indol-6-ilo, o
\quad
un grupo fenilo eventualmente sustituido por los restos de R_{1} a R_{3}, en los que
R_{1}
significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-2}, trifluormetilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, fenilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, alquilsulfonilo C_{1-3}, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, morfolinosulfonilo, N-metilpiperazinosulfonilo, homopiperazinosulfonilo, 2,6-dimetilpiperazin-4-ilo, 2-aminopiridil-N-sulfonilo, morfolino, 4-metil-1-piperazinilo, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, 2-carboxi-1-etilo, dimetilamino-1-etilo o nitro,
\quad
un grupo metilo, que está sustituido por un resto 1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-ilo, un resto dialquilamino o pirrolidino, piperidino, 2,6-dimetil-piperidin-1-ilo, 4-metoxi-piperidin-1-ilo, morfolino, S-dioxo-tiomorfolino, piperazino o un resto 4-metil-1-piperazinilo o un resto fluoralquilamino de la fórmula
-(CH_{2})_{r}-(CF_{2})_{s}-Q,
en la que
r
es 0 o un número entero de 1 a 3,
s
es un número entero de 1 a 3, y
Q
significa hidrógeno, flúor o cloro,
R_{2}
significa un átomo de flúor o cloro, un grupo hidroxi, amino o metilo y
R_{3}
significa un átomo de cloro o un grupo tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo o pirazolilo, el punto de unión es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno y un átomo de hidrógeno del anillo puede estar sustituido por un resto alquilo o
\quad
un grupo aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, morfolinosulfonilo, N-metilpiperazinosulfonilo, homopiperazinosulfonilo o 2-aminopiridil-N-sulfonilo,
o
R_{2} y R_{3} juntos forman grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{m}-NR_{5}-(CH_{2})_{n}-,
en la que n y m en cada caso con independencia entre sí significan el número 1 ó 2 y
R_{5}
significa un grupo fluoralquilo de la fórmula
-(CH_{2})_{r}-(CF_{2})_{s'}-Q'
\newpage
en la que
r'
es 0 ó un número entero de 1 a 3,
s'
es un número entero de 1 a 3,
Q'
significa hidrógeno, flúor o cloro,
el grupo R_{c}NR_{d} significa un grupo alquilenimino de 5 a 7 eslabones, sustituido por el resto R_{6},
dicho R_{6} significa un grupo hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilalquilamino, N-(alquil)-N-(alcoxicarbonilalquil)-amino, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o ciano,
\quad
un grupo alquilo, que puede estar sustituido por un resto hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil- carbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, dialquilaminocarbonilalquilamino, N-(alquil)-N-(dialquilami- nocarbonilalquil)-amino, alcoxicarbonilo, carboxi, dialquilaminoalcoxi o por un resto alquilenimino de 5 a 7 eslabones, en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre o por un resto imino, N-alquil-imino o N-alquilcarbonil-imino,
\quad
un grupo alquilenimino de 5 a 7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino o N-aralquil-imino,
\quad
un grupo alquilenimino grupo de 5 a 7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, sustituido por un resto hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo,
\quad
un grupo 3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-on-3-ilo o un grupo 1H-bencimidazol-2-on-1-ilo eventualmente sustituidos en cada caso en la parte arilo por un átomo de flúor, cloro o bromo o un resto nitro, alquilo, alcoxi o ciano;
\quad
un grupo alquilenimino de 6 ó 7 eslabones, eventualmente sustituido por 1 ó 2 restos alquilo, en el que un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo o NR_{10},
dicho R_{10} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, aralquil-amino-alquilo C_{2-4}, hidroxi-alquilo C_{2-4}, alquilcarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo,
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilalquilo de 5 a 7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino o N-aralquil-imino,
\quad
un grupo 2, 3- o 4-piridilo,
\quad
un grupo 2, 3- o 4-pirimidilo,
\quad
un grupo fenilo sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por uno o dos restos nitro, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o ciano, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo,
\quad
un grupo benzhidrilo, en el que con independencia entre sí cada parte fenilo puede estar sustituida por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o un resto nitro, alquilo, hidroxi, alcoxi, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo alquilenimino de 6 ó 7 eslabones sustituido por un resto fenilo, que además está sustituido por un resto hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo o ciano o en el que un grupo metileno de la posición 4 está sustituido por un resto carbonilo,
\quad
un grupo 3-tiazolidinilo sustituido en la posición 4 por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
\newpage
\quad
un grupo de la estructura
10
en la que p y q, que pueden ser iguales o distintos, significan con independencia entre sí el número 1 ó 2, el anillo imidazo puede estar sustituido por uno o dos restos alquilo o arilo, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos,
\quad
un grupo 1-pirrolidinilo o 1-piperidinilo, en el que los dos átomos de hidrógeno de un resto metileno están sustituidos por un puente alquileno C_{3-5} de cadena lineal, cada resto metileno del puente alquileno C_{3-5} está sustituido por un resto imino, N-alquil-imino o N-(aralquil)imino; el anillo bicíclico así formado está además eventualmente sustituido por un resto hidroxi,
\quad
un grupo 1-piperidinilo, que en posición 4 está sustituido por un resto hidroxi, alcoxi- o aralcoxi y en el que además en cada caso uno de los átomos de hidrógeno de la posición 2 y 6 de la estructura del piperidinilo se sustituyen juntos por un puente etileno,
o
R_{c}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6},
\quad
un grupo alquilo sustituido por un resto fenilo o un resto 2, 3- ó 4-piridilo,
\quad
un grupo alquilo C_{2-4} sustituido por un resto hidroxi o alcoxi, y
R_{d}
significa un grupo alquilo C_{1-6}, que está sustituido por un resto elegido entre los restos de (a) a (j):
(a)
un grupo de la fórmula -C(=NH)NH_{2},
(b)
un grupo carboxi, alcoxicarbonilo, carboximetilaminocarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-alquil-arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, N-alquil-aralquilaminocarbonilo o ciano,
(c)
un grupo hidroxi, amino, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxiacetilamino, dialquilaminoacetilamino, N-alquil-alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilamino, naftilamino, aralquilamino, diaralquilamino, N-alquil-aralquilamino, alquilsulfenilo,
(d)
un grupo nitro-2-piridil-amino,
(e)
un grupo metoxi sustituido por uno, dos o tres restos arilo,
(f)
un grupo alquilenimino de 4 a 7 eslabones, en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto imino, N-alquil-imino, N-(hidroxi-alquil C_{2-4})-imino o N-(amino-alquil C_{2-4})-imino y además en los grupos alquilenimino de 5 a 7 eslabones mencionados anteriormente cada grupo metileno contiguo a los átomos de nitrógeno puede estar sustituido por un resto carbonilo,
(g)
un grupo 1-piperidinilo sustituido por un resto dialquilaminoalquilo,
(h)
un grupo 2-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo,
(i)
un grupo (alquilenimino)carbonilo de 5 a 7 eslabones, en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un resto imino o N-alquil-imino, y
(j)
un grupo (R_{8}R_{9})CONR_{7}, en el que
R_{7}, R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o distintos, significan en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo metilo
o
R_{7} y R_{8} juntos forman un grupo n-alquileno C_{2-3} y R_{9} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o 4-piridilo o
\global\parskip0.990000\baselineskip
R_{7} y R_{8} son un átomo de hidrógeno y R_{9} es un grupo aril-alquilo C_{1-2} o fenilo,
\quad
un grupo ciclohexilo sustituido en posición 2, 3 ó 4 por un resto hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, hidroximetilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o carboxi,
\quad
un grupo ciclohexilo sustituido en posición 4 por un resto carboxialquilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 2 por un resto 2-amino-1-etiltio, 2-hidroxi-1-etoxi, 2-(2-amino-1-etoxi)-1-etoxi o 2-(2-hidroxi-1-etoxi)-1-etoxi,
\quad
un grupo propilo sustituido en posición 3 por un resto 3-amino-1-propoxi o 2-(3-amino-1-propoxi)-1-etoxi,
\quad
un grupo alquilo C_{1-2} sustituido por un resto cicloalquilo C5-6, la parte cicloalquilo está sustituida por un resto hidroxi, aminometilo, dimetilaminometilo, 2-carboxietilo o tert-butiloxicarbonilaminometilo o en la parte cicloalquilo un resto metileno se ha sustituido por un átomo de oxígeno, un resto N-alquil-imino o N-(2-dialquilaminoacetil)imino,
\quad
un grupo 4-piperidinil-metilo, que en la posición 1 está sustituido por un resto alquilo o aralquilo y además en la posición 4 está sustituido por un resto hidroxi y en el que además en cada caso un átomo de hidrógeno de la posición 2 y 6 de la estructura de piperidinilo juntos se han sustituido por un puente etileno,
\quad
un grupo 3-pirrolidinilo o 3- o 4-piperidinilo, que en cada caso está sustituido en la posición 1 por un resto alquilo, aralquilo o arilsulfonilo,
\quad
un grupo 4-piperidinilo, que en la posición 1 está sustituido por un resto alquilo, aralquilo o arilo y además en la posición 4 está sustituido por un resto carboxi,
\quad
un grupo aralquilo, que en la parte arilo está sustituido por un resto hidroxi, aminosulfonilo, carboxi, nitro, amino, aminometilo, 2-amino-1-etilo, alcoxicarbonilo, 4-hidroxifenilo o 2H-piridazin-3-on-6-ilo,
\quad
un grupo metilo sustituido por un resto 3-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-on-3-ilo o 2-aminocarbonil-1,3-dihidro-isoindol-5-ilo,
\quad
un grupo 2-indanilo sustituido en la parte arilo por un resto 3-carboxi-1-propilo,
\quad
un grupo alquilo sustituido por un resto 1H-2-bencimidazolilo o 4-amino-3,5-diclorofenilo,
\quad
un grupo aralquilo, que en la parte alquilo está sustituido por un resto hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, carboxi- o ciano y además eventualmente está sustituido en la parte arilo por uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo o un o dos restos hidroxi o alcoxi, dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos,
\quad
un grupo alquilo sustituido por un resto carboxi y además por dos restos fenilo,
\quad
un grupo alquilo C_{2-6} sustituido por un resto carboxi y además por un resto hidroxi, aminocarbonilo, 1H-imidazol-4-ilo o benciloxicarbonilamino,
\quad
un grupo alquilo sustituido por un resto alcoxicarbonilo y además por un resto piridilo,
\quad
un grupo alquilo C_{3-6} sustituido por un resto hidroxi y además por un resto amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o morfolino,
\quad
un grupo aralquilo, que en la parte arilo está sustituido por un resto alcoxi y además por un resto carboxi o hidroxi,
\quad
un grupo alquilo sustituido por un resto 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 3-cloro-5-trifluormetil-2-piridilo, 1-metil-1H-pirrol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 4-etoxicarbonil-1H-pirazol-5-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-indol-3-ilo, 6-metoxi-1H-bencimidazol-2-ilo,
\quad
un grupo 1-pentilo sustituido en posición 5 por un resto alcoxicarbonilo, que además está sustituido en posición 5 por un resto amino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino o aralcoxicarbonilamino,
y, si no se indica otra cosa, las partes alquilo, alquileno y alcoxi mencionadas anteriormente contienen en cada caso de 1 a 4 átomos de carbono,
eventualmente en forma de sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, y, si no se indica otra cosa, cada átomo de carbono de las partes alquilo, alquileno o cicloalquileno mencionadas anteriormente, que está unido a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, no puede estar unido a ningún otro átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno ni azufre.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Son muy especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que
R_{b}
significa un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo eventualmente sustituido en la posición 5 por un resto carboxi,
\quad
un grupo 1,3-dihidro-2-oxo-indol-6-ilo, benzotriazol-5-ilo, bencimidazol-5-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo o un resto 1-metil-1H-indazol-6-ilamino,
\quad
un grupo fenilo eventualmente sustituido en la posición 4 de la parte fenilo por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un resto ciano, propil-2-sulfonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, morfolinosulfonilo, N-metilpiperazinosulfonilo, homopiperazinosulfonilo, 2,6-dimetilpiperazin-4-ilo, 2-aminopiridil-N-sulfonilo, carboxi, piperidinometilo, 1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il-metilo, 2-carboxi-1-etilo, fenilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, alquilsulfonilo C_{1-3}, aminocarbonilo, metoxicarbonilo, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, dietilaminometilo, 3-dietilamino-1-propiloxi, morfolino, 4-metil-1-piperazinilo, 2H-tetrazol-5-ilo, 1H-imidazol-4-ilo o nitro,
\quad
un grupo fenilo eventualmente sustituido en la posición 3 de la parte fenilo por un átomo de cloro o bromo, un resto ciano, aminocarbonilo, carboxi, etoxicarbonilo o nitro o por un resto de la fórmula
-CH_{2}-NH-(CH_{2})_{r}-C_{s}F_{2s+1},
\quad
en la que r es el número 1 ó 2 y s es el número 1, 2 ó 3,
\quad
un grupo 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-amino-3,5-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-cloro-3-trifluormetilfenilo, 4-bromo-3-clorofenilo o 3-hidroxi-4-metilfenilo, o
\quad
un grupo de la fórmula
11
en la que r es el número 1 ó 2 y s es el número 1, 2 ó 3, el grupo R_{c}NR_{d} significa:
\quad
un grupo 1-pirrolidinilo sustituido en posición 2 por un resto hidroximetilo, 1-pirrolidinilmetilo o 2-etoxicarbonil-1-etilo,
\quad
un grupo 1-pirrolidinilo sustituido en posición 3 por un resto amino, acetilamino, N-metil-acetilamino o tert-butiloxicarbonilamino,
\quad
un grupo 4-carboxi-3-tiazolidinilo, un grupo 7-metil-2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-ilo o un grupo 5-hidroxi-2-metil-2,8-diaza-espiro[5.5]undec-8-ilo,
\quad
un grupo morfolino o S-oxido-tiomorfolino,
\quad
un grupo 1-piperidinilo sustituido en posición 2 por un resto etoxicarbonilo, hidroximetilo, 3-hidroxipropilo, 3-dietilamino-1-propilo o 2-(2-dietilaminoetoxi)-1-etilo,
\quad
un grupo 1-piperidinilo sustituido en posición 3 por un resto hidroxi, hidroximetilo, 3-dietilamino-1-propilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, carboxi, 1-pirrolidinilmetilo, 4-(1-pirrolidinil)-1-butilo, metoxicarbonilmetilo o acetilaminometilo,
\quad
un grupo 1-piperidinilo sustituido en posición 4 por un resto etoxicarbonilo, 3-hidroxipropilo, hidroxi, aminometilo, 2-(2-dietilaminoetoxi)-1-etilo,2-carboxi-1-etilo, N-(2-metoxicarbonil-1-etil)-N-metilamino, 2-(N-(dimetilaminocarbonilmetil-)-N-metil-amino)-1-etilo, N-acetil-N-metilaminometilo, 8-metoxi-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-on-3-ilo, 1-piperidinilo, 3-hidroxi-1-piperidinilo o 4-etoxicarbonil-1-piperidinilo,
\quad
un grupo 3,5-dimetil-1-piperazinilo, 1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-ilo, 2-metil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-ilo, 1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepin-6-ilo, 2-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepin-6-ilo, 3-fenil-azepan-4-on-1-ilo o 4-carboxi-4-fenil-1-piperidinilo,
\quad
un grupo 1-piperazinilo, que está eventualmente sustituido en posición 4 por un resto metilo, acetilo, benciloxicarbonilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 2-nitrofenilo, 3-metoxifenilo, 4-cianofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-[bis-(4-metoxi-fenil)]-metilo, 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, morfolinocarbonilmetilo, 2-amino-1-etilo o 3-hidroxi-1-propilo,
\quad
un grupo 1-homopiperazinilo que está eventualmente sustituido en posición 4 por un resto metilo,
\quad
un grupo 3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo,
o
R_{c}
significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, 2-metoxietilo, 2-hidroxietilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, bencilo o 3-piridilmetilo y
R_{d}
significa un grupo metilo sustituido por un resto de la fórmula -C(=NH)NH_{2} o un resto ciano, carboxi, etoxicarbonilo, aminocarbonilo, un resto (alquil C_{1-2})-carbonilamino-2,2-dimetil-etilo, un resto (alquil C_{1-2})-carbonilamino-1,1-dimetil-etilo, un resto (alquil C_{1-2})-carbonilamino-2,2-dimetil-propilo, carboximetilaminocarbonilo, 1-hidroxi-1-ciclohexilo, aminometilciclohexilo, 3-hidroxi-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 3-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-on-3-ilo, 2-aminocarbonil-1,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-tetrahidrofurilo, 1-etil-2-pirrolidinilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1-metil-4-piperidinilo, 1-(2-dimetilaminoacetil)-4-piperidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 3-cloro-5-trifluormetil-2-piridilo, 4-etoxicarbonil-1H-pirazol-5-ilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 2-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-(aminosulfonil)fenilo, 4'-hidroxibifenilo, 4-(aminometil)fenilo o 4-hidroxi-3-metoxifenilo,
\quad
un grupo alquilo C_{2-5} sustituido por un resto carboxi,
\quad
un grupo alquilo C_{2-5} sustituido por un resto hidroxi, acetilamino, amino o dimetilamino, con la condición de que los heteroátomos de los sustituyentes mencionados anteriormente estén separados del átomo de nitrógeno grupo R_{c}NR_{d} por lo menos por dos átomos de carbono,
\quad
un grupo bencilo sustituido en la parte metileno por un resto carboxi o ciano,
\quad
un grupo metilo sustituido por un resto carboxi o por un resto 4-hidroxifenilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 1 por un resto metoxicarbonilo o 1H-bencimidazol-2-ilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 2 por un resto metoxi, difenilmetoxi, metiltio, metilamino, dietilamino, diisopropilamino, acetilamino, N-metilacetilamino, 2-metoxiacetilamino, 2-dimetilaminoacetilamino, isopropilcarbonilamino, 2-metil-propilcarbonilamino, fenil-acetilamino, tert-butiloxicarbonilamino, metilsulfonilamino, benzoilamino, fenilamino, 1-naftilamino, 4-nitro-2-piridilamino, ciano, etoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, 2-hidroxi-1-etoxi, 2-(2-amino-1-etoxi)-1-etoxi, 2-(2-hidroxi-1-etoxi)-1-etoxi, 2-amino-1-etiltio, 1-metil-2-pirrolidinilo, 1-pirrolidinilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 1-piperidinilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, morfolino, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilo, 2-(2-dimetilaminoetil)-1-piperidinilo, 4-metil-1-piperazinocarbonilo, 3-carboxi-2-metoxi-fenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-(aminosulfonil)fenilo, 4-nitrofenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 2-(2-amino-1-etil)fenilo, 4-piridilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1H-pirrol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 6-metoxi-1H-benzoimidazol-2-ilo, 4-(2H-piridazin-3-on-6-il)-fenilo o imidazolidin-2-on-1-ilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 1 por un resto carboxi y además en posición 2 por un resto hidroxi, aminocarbonilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 1H-imidazol-4-ilo o 4-hidroxifenilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 1 por un resto aminocarbonilo y además en posición 2 por un resto 4-metoxi-fenilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 1 por un resto 4-fenil-1-butilaminocarbonilo y además en posición 2 por un resto fenilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 2 por un resto hidroxi y además en posición 2 por un resto fenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo o 4-hidroxi-3-metoxifenilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 1 por un resto fenilo y además en posición 2 por un resto hidroxi o carboxi,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 1 por un resto 3-piridilo y además en posición 2 por un resto etoxicarbonilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 1 por un resto carboxi y además en posición 2 por dos restos fenilo,
\quad
un grupo n-propilo sustituido en la posición 2 por un resto hidroxi y además en la posición 3 por un resto amino, hidroxi o morfolino,
\quad
un grupo n-propilo sustituido en la posición 3 por un resto metoxi, isopropilamino, metilamino, dietilamino, dibencilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, morfolino, 4-metil-1-piperazinilo, tert-butiloxicarbonilamino, 2-oxo-1-pirrolidinilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, etoxicarbonilo, 4-piridilo, 4-amino-3,5-diclorofenilo, 3-amino-1-propoxi, 2-(3-amino-1-propoxi)-1-etoxi, 1H-imidazol-1-ilo, 2-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo, 4-(3-amino-1-propil)-1-piperazinilo o 2-dietilaminometil-1-piperidinilo,
\quad
un grupo n-butilo sustituido en la posición 4 por un resto 4-hidroxifenilo,
\quad
un grupo n-butilo sustituido en la posición 4 por un resto dimetilamino y además en posición 2 por un resto fenilo,
\quad
un grupo 2-metil-2-butilo sustituido en la posición 3 por un resto fenilaminocarbonilamino o un resto 1-(4-piridil)-3-imidazolin-2-on-3-ilo,
\quad
un grupo n-pentilo sustituido en la posición 1 por un resto carboxi y además en la posición 5 por un resto benciloxicarbonilamino,
\quad
un grupo n-pentilo sustituido en la posición 5 por un resto metoxicarbonilo y en la posición 5 además por un resto acetilamino,
\quad
un grupo n-hexilo sustituido en la posición 6 por un resto hidroxi, amino, tert-butiloxicarbonilamino o N-metil-N-fenetilamino,
\quad
un grupo ciclohexilo sustituido en la posición 2 por un resto hidroxi, amino, dimetilamino o hidroximetilo,
\quad
un grupo ciclohexilo sustituido en la posición 3 por un resto amino o carboxi,
\quad
un grupo ciclohexilo sustituido en la posición 4 por un resto hidroxi, amino, carboxi, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, metoxicarbonilo o dimetilamino,
\quad
un grupo ciclohexilmetilo sustituido en la posición 3 de la parte ciclohexilo por un resto aminometilo o tert-butiloxicarbonilaminometilo,
\quad
un grupo ciclohexilmetilo sustituido en la posición 4 de la parte ciclohexilo por un resto aminometilo, dimetilaminometilo o 2-carboxietilo,
\quad
un grupo 4-piperidinilo sustituido en posición 1 por un resto metilo, bencilo o fenilsulfonilo,
\quad
un grupo 1-metil-4-carboxi-4-piperidinilo,
\quad
un grupo 1-etil-3-piperidinilo, 1-bencil-3-pirrolidinilo o 5-(3-carboxi-1-propil)-indan-2-ilo,
eventualmente en forma de sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas,
así como eventualmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables.
Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que:
R_{b}
significa un grupo fenilo eventualmente sustituido en la posición 4 de la parte fenilo por un átomo de flúor, cloro o bromo, un resto ciano, propil-2-sulfonilo, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, carboxi, piperidinometilo, 1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il-metilo, 2-carboxi-1-etilo, fenilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, alquilsulfonilo C_{1-3}, aminocarbonilo, metoxicarbonilo, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, dietilaminometilo, 3-dietilamino-1-propiloxi, morfolino, 4-metil-1-piperazinilo, 2H-tetrazolo-5-ilo, 1H-imidazol-4-ilo o nitro o un resto de la fórmula
-CH_{2}-NH-CH_{2}-C_{2s}F_{s+1},
en la que s significa el número 1 ó 2,
o
\quad
un resto fenilo sustituido en la posición 3 de la parte fenilo por un átomo de cloro o bromo, un resto ciano, aminocarbonilo, carboxi, etoxicarbonilo o nitro; o un grupo 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-amino-3,5-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-cloro-3-trifluormetilfenilo, 4-bromo-3-clorofenilo, 3-hidroxi-4-metilfenilo, benzotriazol-5-ilo, bencimidazol-5-ilo, indazol-5-ilo o indazol-6-ilo o un grupo de la fórmula
12
en la que s significa el número 1 ó 2.
Se consiguen los mejores resultados con los compuestos de la fórmula I, en la que el grupo R_{c}NR_{d} se elige entre los grupos siguientes: 2-amino-1-etilamino, 2-acetilamino-etilamino, 2-aminocarbonil-1-etilamino, 2-metoxi-1-etilamino, 2-morfolino-1-etilamino, 3-aminopropil-amino, 1-carboxi-2-propilamino, 4-aminobutilamino, 5-hidroxi-1-pentilamino, 3-(3-aminopropoxi-1-propilamino, 2-(3-hidroxifenil)-1-etil-amino, 2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-hidroxi-1-etilamino, 2-(2-(2-amino-1-etil)-fenil)-1-etilamino, 4-hidroxi-ciclohexilamino, 3-amino-ciclohexilamino, 4-aminometil-ciclohexilmetilamino, 4-dimetilamino-ciclohexilamino, 1-metil-piperidin-4-il-metilamino, N-(4-metil-piperidin-4-il)-N-metil-amino, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)-propil-1-amino, 1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-ilo, 2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilo, 4-aminometil-piperidin-1-ilo, 3-hidroximetil-piperidin-1-ilo, 3-acetilaminometil-piperidin-1-ilo, 4-(N-acetil-N-metil-aminometil)-piperidin-1-ilo, 3-(4-(pirrolidin-1-il)butil)-piperidin-1-ilo, 3-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-propilamino y 7-metil-2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-ilo.
Son también objeto de la invención las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula I.
Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula I como medicamentos.
Otro aspecto de la invención es un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I, en el que se hace reaccionar
a. un compuesto de la fórmula general
13
en la que
de R_{c} a R_{e} tienen los significados definidos anteriormente y
Z_{1}
significa un grupo saliente, con una amina de la fórmula general
(III)H-(R_{a}NR_{b})
en la que
R_{a} y R_{b} tienen los significados definidos anteriormente; o se hace reaccionar
\vskip1.000000\baselineskip
b. un compuesto de la fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{a}, R_{b} y R_{e} tienen los significados definidos anteriormente, y Z_{2} significa un grupo saliente, con una amina de la fórmula general
(V)H-(R_{c}NR_{d})
en la que
R_{c} y R_{d} tienen los significados definidos anteriormente.
La reacción se lleva a cabo de modo conveniente en un disolvente del tipo etanol, isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, monometiléter del etilenglicol, dietiléter del etilenglicol o sulfolano, eventualmente en presencia de una base inorgánica, p.ej. carbonato sódico o hidróxido potásico, o de una base orgánica terciaria, p.ej. la trietilamina, N-etil-diisopropilamina o piridina; esta última puede actuar al mismo tiempo como disolvente, y eventualmente en presencia de un acelerante de reacción, por ejemplo una sal de cobre, de un hidrohalogenuro de amina adecuado o de un halogenuro de alquilo, a temperaturas entre 0 y 250ºC, con preferencia a una temperatura entre 20 y 200ºC. Pero la reacción puede efectuarse también sin disolvente o en un exceso de un compuesto de partida de las fórmulas III o V.
Además, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, tal como se ha mencionado en la introducción, pueden separarse en sus enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, por ejemplo las mezclas cis/trans pueden resolverse en los isómeros cis y trans, y los compuestos que tienen por lo menos un átomo de carbono ópticamente activo pueden separarse en sus enantiómeros.
Por ejemplo, las mezclas cis/trans resultantes pueden separarse por cromatografía en los isómeros cis y trans, los compuestos resultantes de la fórmula general I, que se obtienen en forma de racematos pueden separarse por métodos de por sí conocidos (ver Allinger N.L. y Eliel E.L. en "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticas y los compuestos de la fórmula general I que tienen por lo menos 2 átomos de carbono asimétricos, gracias a sus diferencias físico-químicas, pueden separarse por métodos de por sí conocidos, p.ej. por cromatografía y/o cristalización fraccionada, para obtener sus diastereómeros, que, si se presentan en forma racémica, pueden separarse a continuación en sus enantiómeros, tal como se ha mencionado antes.
La separación de los enantiómeros se realiza por separación en columna a través de bases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma sales o derivados, p.ej. ésteres o amidas, con el compuesto racémico, en especial con ácidos y sus derivados activados o con alcoholes y separación de la mezcla de sales diastereoméricas obtenidas de este modo o separación del derivado, p.ej. en base a las diferencias de solubilidad, con lo cual a partir de una sal o un derivado diastereomérico puro se obtienen las antípocas libres por intervención de reactivos adecuados. Los ácidos ópticamente activos que se emplean habitualmente son p.ej. las formas D y L del ácido tartárico o dibenzoiltartárico, el ácido di-o-toliltartárico, el ácido málico, el ácido mandélico, el ácido alcanforsulfónico, el ácido glutámico, el ácido aspártico o el ácido quínico. Como alcohol ópticamente activo se toma en consideración por ejemplo el (+)- o el (-)-mentol y como resto acilo ópticamente activo de amida por ejemplo el (+)- o el (-)-mentiloxicarbonilo.
Por lo demás, los compuestos obtenidos de la fórmula I pueden convertirse en sus sales, en especial con vistas a la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácido inorgánico u orgánico. Como ácidos se toman en consideración por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, al ácido fosfórico, el ácido fumárico, el ácido succínico, el ácido láctico, el ácido cítrico, el ácido tartárico o el ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula I así obtenidos, si contienen un grupo ácido, por ejemplo un grupo carboxi, pueden convertirse a continuación, si se desea, en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en especial con vistas a la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases se toman en consideración por ejemplo el hidróxido sódico, el hidróxido potásico, la arginina, la ciclohexilamina, la etanolamina, la dietanolamina y la trietanolamina.
Los compuestos de las fórmulas de II a V empleados como materiales de partida son en parte conocidos por la bibliografía técnica y se pueden obtener por procedimientos ya conocidos de la bibliografía técnica.
Tal como se ha mencionado en la introducción, los compuestos de la fórmula I de la invención y sus sales fisiológicamente compatibles poseen propiedades farmacológicas, en especial una acción inhibidora de la proliferación de las células, en particular las células endoteliales.
Es también objeto de la invención el uso de los compuestos de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado a la terapia y a la prevención de enfermedades caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anómala, así como de composiciones farmacéuticas caracterizadas por contener uno o más compuestos de la fórmula I.
A continuación se describen con detalle algunos procedimientos ilustrativos de obtención de los compuestos de la invención. Los siguientes ejemplos de síntesis sirven solamente para una descripción detallada.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención de los compuestos de partida
Los siguientes compuestos de partida pueden obtenerse con arreglo a la fuente bibliográfica que se indica.
Síntesis de la 2-cloro-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina: Takahashi y col., Chem. Pharm. Bull. 334, 1958.
Síntesis de la 2,4-dicloro-5-trifluormetilsulfanil-pirimidina: Haas, A.; Lieb, M.; J. Heterocycl. Chem. 1079-1084, 1986.
Síntesis de la 2,4-dicloro-5-metilsulfanil-pirimidina:
a) Ishikawa, Katsutoshi y col.; Preparation and fungicidal activity of halothiocyanopyrimidines. JP 62 053973.
b) Maggiali, C. y col., Farmaco, Ed. Sci. 43(3), 277-91, 1988.
Síntesis de la 2,4-dicloro-5-trifluormetil-pirimidina: Shen; Lewis; Ruile; J. Org. Chem. 30, 835, 1965.
Síntesis de la 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina: Albert y col.; J. Chem. Soc. 474, 1951.
Síntesis de la 4,5,6,7-tetrahidro-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina: Dale; Dudley; J. Pharmacol. Exper. Therap. 18; 106; Chem. Zentralbl. (GE) 93, I, 770, 1922. Lit 2: Fraenkel; Zeimer; Biochem. Z. 110, 238, 1920.
Síntesis de la (N-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-amina: patente US-2,152,960.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos de cromatografía HPLC
Método A
Los datos de HPLC/EM se registran en una instalación del tipo HP-1100-MSD.
Como fase móvil se emplea:
A:
agua con un 0,1% de ácido fórmico
B:
acetonitrilo con un 0,1% de ácido fórmico
tiempo en min %A %B caudal en ml/min
0,0 95 5 0,4
0,5 95 5 0,4
5,5 5 95 0,4
8,5 5 95 0,4
9,5 95 5 0,4
Como fase estacionaria se emplea una columna Waters X-Terra^{TM} MS C_{18} 2,5 \mum, 2,1 mm x 50 mm (temperatura de columna: constante a 30ºC (+-0,5ºC)).
La detección UV se realiza a dos longitudes de onda: señal A a 230 nm (+-2 nm), señal B a 254 nm (+-2 nm).
Intervalo de detección para la espectrometría de masas: de m/z 100 a m/z 1000.
\vskip1.000000\baselineskip
Método B
ThermoFinnigan LCQ Deca, Surveyor-HPLC
Como fase móvil se emplea:
A:
agua con un 0,1% de ácido trifluoracético
B:
acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoracético
tiempo en min %A %B caudal en ml/min
0,0 95 5 0,5
4,5 2 98 0,5
5,5 2 98 0,5
5,6 95 5 0,5
7,0 95 5 0,5
Como fase estacionaria se emplea una columna Waters X-Terra^{TM} MS C_{18} 2,5 \mum, 2,1 mm x 50 mm (temperatura de columna: constante a 40ºC).
La detección en matriz de diodos se realiza en un intervalo de longitudes de onda de 210-500 nm.
Intervalo para la detección espectrofotométrica: de m/z 150 a m/z 1500.
\newpage
Método C
De modo similar al método B con el gradiente:
tiempo en min %A %B caudal en ml/min
0,0 95 5 0,6
4,0 5 95 0,6
6,0 5 95 0,6
8,0 95 5 0,6
1 min posterior 95 5 0,6 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método D
De modo similar al método B con el gradiente:
tiempo en min %A %B caudal en ml/min
0,0 95 5 0,4
5,5 5 95 0,4
9,5 5 95 0,4
3 min posteriores 95 5 0,4 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método E
De modo similar al método B con el gradiente:
tiempo en min %A %B caudal en ml/min
0,0 90 10 0,7
4,0 5 95 0,7
4,5 5 95 0,7
6,0 90 10 0,7 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método F
Como fase móvil se emplea:
A:
agua con 0,1% de ácido fórmico
B:
acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico
tiempo en min %A %B caudal en ml/min
0,5 95 5 1,5
5,0 0 100 1,5
Como fase estacionaria se emplea una columna Develosil RP acuoso 4,6x50 mm.
La detección UV se realiza a 254 nm.
\newpage
Método G
De modo similar al método F con el gradiente:
tiempo en min %A %B caudal en ml/min
0,5 90 10 1,5
5,0 0 100 1,5 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método H
De modo similar al método F con el gradiente:
tiempo en min %A %B caudal en ml/min
0,5 80 20 1,5
5,0 0 100 1,5 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método I
De modo similar al método F con el gradiente:
tiempo en min %A %B caudal en ml/min
0,5 70 30 1,5
5,0 0 100 1,5 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método J
De modo similar al método F con el gradiente:
tiempo en min %A %B caudal en ml/min
0,5 95 5 1,5
4,5 70 30 1,5
5,0 0 100 1,5 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método K
De modo similar al método F con el gradiente:
tiempo en min %A %B caudal en ml/min
0,5 60 40 1,5
5,0 0 100 1,5 
\newpage
Método L
De modo similar al método F con el gradiente:
tiempo en min %A %B caudal en ml/min
0,5 40 60 1,5
5,0 0 100 1,5 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método M
De modo similar al método F con el gradiente:
tiempo en min %A %B caudal en ml/min
0,5 30 70 1,5
5,0 0 100 1,5 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo I
2-(3,4-diclorofenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina
A 3,00 g de la 2-cloro-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina en 40 ml de tolueno se les añaden a temperatura ambiente 2,47 g de 3,4-dicloroanilina en 12 ml de etanol. Se agita durante 16 horas, se filtra el sólido con succión, se lava dos veces con 30 ml de tolueno cada vez y después una vez con 30 ml de etanol y se seca.
Rendimiento: 2,86 g (60% del rendimiento teórico), p.f. = 240-242ºC.
De modo similar al ejemplo I se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 2-(4-amino-3,5-diclorofenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(2) 2-(4-aminosulfonil-fenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(3) 2-(4-clorofenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 224-226ºC.
(4) 2-(4-carboxifenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(5) 2-(3-cloro-4-fluor-fenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(6) 2-(3-aminocarbonil-fenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(7) 2-(4-fenilaminocarbonil-fenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(8) 2-(4-nitro-fenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(9) 2-(4-ciano-fenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(10) 2-(3-bromo-fenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(11) 2-(4-bromo-fenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(12) 2-(3-nitro-fenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(13) 2-(4-(2-carboxi-1-etil)fenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(14) 2-(4-aminocarbonil-fenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(15) 2-(4-cloro-3-metil-fenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(16) 2-(4-metoxicarbonil-fenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(17) 2-(3-ciano-fenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(18) 2-(4-bencilaminocarbonil-fenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(19) 2-(4-fluor-fenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(20) 2-(bencilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(21) 2-(2-clorobencilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(22) 2-(3-carboxifenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
(23) 2-(3-etoxicarbonil-fenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo II
2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina
A 3,91 g de la 2,4-dicloro-5-trifluormetil-pirimidina en 20 ml de dioxano se le añaden a temperatura ambiente 1,84 g de 2-acetilamino-etilamina disueltos en 10 ml de dioxano. Después se les añaden 3,7 ml de una solución 5 M de carbonato potásico y se agita a temperatura ambiente durante tres días. Después se filtra a través de Alox B y se lava con dioxano. Se concentra el líquido filtrado y se separa el residuo por cromatografía a través de una columna de gel de sílice con ciclohexano:acetato de etilo:metanol (5:4:1).
Rendimiento: 2,30 g (45% del rendimiento teórico).
p.f. = 185ºC.
De modo similar al ejemplo II se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-nitro-pirimidina.
Se obtiene a partir de la 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina en presencia de hidróxido sódico 2N.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-metilsulfanil-pirimidina.
Se obtiene a partir de la 2,4-dicloro-5-metilsulfanilpirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetilsulfanil-pirimidina.
R_{f} = 0,15 (gel de sílice; cloruro de metileno: metanol = 20:1)
Se obtiene a partir de la 2,4-dicloro-5-trifluormetilsulfanil-pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-bromo-pirimidina.
Se obtiene a partir de la 2,4-dicloro-5-bromo-pirimidina.
R_{f} = 0,16 (gel de sílice; acetato de etilo:ciclohexano = 1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(5) 2-cloro-4-(N-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-amino)-5-nitro-pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
(6) 2-cloro-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-5-nitro-pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
(7) 2-cloro-4-(2-piridil-metilamino)-5-nitro-pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
(8) 2-cloro-4-(etoxicarbonil-metilamino)-5-nitro-pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
(9) 2-cloro-4-[N-(2-hidroxietil)-N-metil-amino]-5-nitro-pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
(10) N-[2-(2-cloro-5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-4-ilamino)-etil]acetamida.
UV máx (etanol) = 215, 265, 314 nm.
RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \delta = 0,27 (s, 9 H), 1,82 (s, 3 H), 3,26 (m, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 7,50 (t, 1 H), 8,08 (t, 1 H), 8,14 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
(11) 2-cloro-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-5-bromo-pirimidina.
Se introducen en un matraz 5,0 g de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina y 3,1 g de 1-(3-aminopropil)-pirrolidin-2-ona en 50 ml de 1,4-dioxano. Se añaden a temperatura ambiente 4,39 ml de una solución 5M de carbonato potásico y se mantiene en agitación durante 1 hora. A continuación se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se recoge en metanol, se filtra a través de óxido de aluminio y se vuelve a concentrar. Se recoge el residuo cristalino en 170 ml de acetato de etilo, se filtra, se concentra y se recristaliza en acetato de etilo. Se obtienen 5,45 g (75%) del producto deseado. R_{f} (cloruro de metileno/metanol = 9:1; SiO_{2}) = 0,51; (M+H)+ = 333/335/337 (Cl, Br); RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \delta = 1,72 (quint, 2 H), 1,95 (quint, 2 H), 2,22 (t, 2 H), 3,20 (t, 2 H), 3,28 - 3,40 (m, 4 H), 7,71 (t, 1 H), 8,22 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
(12) 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-metil-pirimidina.
Se deposita en un matraz 1,0 g de 2,4-dicloro-5-metil-pirimidina en DMA (0,1 M) y a 0ºC se le añade una solución de 0,69 g (1,2 eq.) de N-acetiletilenodiamina y 2,0 ml (2 eq.) de etildiisopropilamina en DMA. Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a temperatura ambiente durante 1-2 horas y después se concentra a sequedad. Se le añade una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se extrae con acetato de etilo y después se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra. La purificación ulterior del producto en bruto se realiza por cromatografía a través de gel de sílice. Se obtiene un 78% del producto deseado. RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,80 (s, 3 H), 1,94 (s, 3 H), 3,23 (m, 2 H), 3,36 (m, 2 H), 7,31 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,97 (s, 1 H).
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(13) 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-cloro-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-cloro-pirimidina de modo similar al compuesto II (12) a partir de la 2,4,5-tricloro-pirimidina en un rendimiento de 58%. HPLC/EM (método F): RT = 3,40 min; [M+H]+ = 249/251; abs. \lambda máx = 247,5 nm; RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 8,15 (s, 1H); 8,00-7,92 (m, 2H, N-H); 3,40 (q, J = 5,8 Hz, 2H); 3,24 (q, J = 5,8Hz, 2H); 1,79 (s, 3 H).
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(14) 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-metoxi-pirimidina.
Se añade rápidamente 1,0 g de 2,4-dicloro-5-metoxi-pirimidina a una solución de 0,69 g (1,2 eq.) de N-acetiletilendiamina y 1,2 ml (1,25 eq.) de etildiisopropilamina en 20 ml de etanol. Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a temperatura ambiente durante 2-15 horas y después se concentra a sequedad. Se le añade acetato de etilo, se extrae con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución saturada de cloruro sódico y después se seca la fase orgánica con sulfato sódico. La purificación ulterior del producto en bruto se realiza por cromatografía a través de gel de sílice. Se obtienen 793 mg (58%) del producto deseado.
RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,79 (s, 3 H), 3,21 (q, 2 H), 3,34 (q, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 7,53 (t, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,96 (t, 1 H).
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(15) 2-cloro-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-cloro-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-cloro-pirimidina de modo similar al compuesto II (12) a partir de la 2,4,5-tricloro-pirimidina en un rendimiento del 20%. HPLC/EM (método F): RT = 3,35 min; [M+H]+ = 270/272; abs. \lambda máx = 211,4 nm; RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 12,0 (ancha s, 1 H); 8,30 (s, 1H); 7,49 (s, 1 H); 4,59 (m, 2H); 3,94 (m, 2 H); 2,79 (m, 2 H).
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(16) 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-metilsulfonil-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-metilsulfonil-pirimidina de modo similar al compuesto II (14) a partir de la 2,4-dicloro-5-metilsulfonil-pirimidina en un rendimiento de 50%. RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,79 (s, 3 H), 3,16-3,29 (m, 5 H), 3,53 (q, 2 H), 7,84 (t, 1 H), 7,99 (t, 1 H), 8,41 (s, 1 H).
\newpage
(17) 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-dimetilamino-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-dimetilamino-pirimidina de modo similar al compuesto II (14) a partir de la 2,4-dicloro-5-dimetilamino-pirimidina en un rendimiento de 49%. RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,80 (s, 3 H), 2,57 (s, 6 H), 3,24 (q, 2 H), 3,38 (q, 2 H), 7,30 (t, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,97 (t, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
(18) 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-isopropoxi-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-isopropoxi-pirimidina de modo similar al compuesto II (14) a partir de la 2,4-dicloro-5-isopropoxi-pirimidina en un rendimiento de 66%. RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,28 (d, 6 H), 1,80 (s, 3 H), 3,22 (q, 2 H), 3,35 (q, 2 H), 4,58 (sept, 1 H), 7,35 (t, 1H), 7,69 (s, 1 H), 7,98 (t, 1 H).
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(19) 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-isopropil-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-isopropil-pirimidina de modo similar al compuesto II (14) a partir de la 2,4-dicloro-5-isopropil-pirimidina en un rendimiento de 70%.
RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,15 (d, 6 H), 1,81 (s, 3 H), 2,82 (sept, 1 H), 3,23 (q, 2 H), 3,39 (q, 3 H), 7,41 (t, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,99 (t, 1H).
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(20) 2-cloro-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-5-cloro-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-5-cloro-pirimidina de modo similar al compuesto II (12) a partir de la 2,4,5-tricloro-pirimidina en un rendimiento de 68%.
HPLC/EM (método F): RT = 3,96 min; [M+H]+ = 289/291; abs. \lambda máx = 249,4 nm; RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 8,13 (s, 1H); 7,88 (ancha s, l H, N-H), 3,31 (m, 4 H); 3,16 (m, 2 H); 2,22 (t, J = 7,9 Hz, 2 H); 1,93 (m, 2 H); 1,72 (m, 2 H).
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(21) 2-cloro-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-5-metoxi-pirimidina.
Se añade rápidamente 1,0 g de la 2,4-dicloro-5-metoxi-pirimidina a una solución de 0,95 g (1,2 eq.) de la 1-(3-aminopropil)-pirrolidin-2-ona y 1,2 ml (1,25 eq.) de la etildiisopropilamina en 20 ml de etanol. Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a temperatura ambiente durante 15 horas y después se concentra a sequedad. Se le añade acetato de etilo, se extrae con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución saturada de cloruro sódico y después se seca la fase orgánica con sulfato sódico. La purificación ulterior del producto en bruto se realiza por cromatografía a través de gel de sílice. Se obtienen 1,15 g (72%) del producto deseado.
RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,70 (m, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 2,22 (t, 2 H), 3,38-3,17 (m, 6 H), 3,84 (s, 3 H), 7,50 (m, 1H), 7,65 (s, 1H).
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(22) 2-cloro-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-5-metil-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-5-metil-pirimidina de modo similar al compuesto II (12) a partir de la 2,4-dicloro-5-metil-pirimidina en un rendimiento de 46%.
HPLC/EM (método F): RT = 3,15 min; [M+H]+ = 269/271; RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,72 (m, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 1,96 (s, 3 H), 2,22 (t, 2 H), 3,22 (t, 2 H), 3,26-3,38 (m, 4 H), 7,23 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H).
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(23) 2-cloro-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-5-metilsulfonil-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-5-metilsulfonil-pirimidina de modo similar al compuesto II (21) a partir de la 2,4-dicloro-5-metilsulfonil-pirimidina en un rendimiento de 34%.
RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,76 (quint, 2 H), 1,94 (quint, 2 H), 2,32 (t, 2 H), 3,23 (t, 2 H), 3,26-3,49 (m, 7 H), 7,84 (t, 1 H), 8,39 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
(24) 2-cloro-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-5-dimetilamino-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-5-dimetilamino-pirimidina de modo similar al compuesto II (21) a partir de la 2,4-dicloro-5-dimetilamino-pirimidina en un rendimiento de 59%.
RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,71 (quint, 2 H), 1,93 (quint, 2 H), 2,22 (t, 2 H), 2,58 (s, 6 H), 3,19-3,38 (m, 6 H), 7,30 (t, 1H), 7,70 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(25) 2-cloro-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-5-isopropoxi-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-5-isopropoxi-pirimidina de modo similar al compuesto II (21) a partir de la 2,4-dicloro-5-isopropoxi-pirimidina en un rendimiento de 83%.
RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,28 (d, 6 H), 1,69 (quint, 2 H), 1,93 (quint, 2 H), 2,23 (t, 2 H), 3,18-3,38 (m, 6 H), 4,86 (sept, 1 H), 7,29 (t, 1H), 7,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(26) 2-cloro-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-5-isopropil-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-5-isopropil-pirimidina de modo similar al compuesto II (21) a partir de la 2,4-dicloro-5-isopropil-pirimidina en un rendimiento de 54%.
RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,16 (d, 6 H), 1,71 (quint, 2 H), 1,94 (quint, 2 H), 2,24 (t, 2 H), 2,84 (sept, 1H), 3,22 (t, 2 H), 3,26-3,34 (m, 4 H), 7,34 (t, 1H), 7,83 (s, 1H).
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(27) 2-cloro-4-(4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il)-5-cloro-pirimidina.
Se añade 1,0 g de 2,4,5-tricloro-pirimidina en isopropanol (0,1 M) a 0ºC a una solución de 0,69 g (1,2 eq.) de 4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepina y 2 ml de (2 eq.) etildiisopropilamina en isopropanol. Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a temperatura ambiente durante 1-2 horas y después se concentra a sequedad. Se le añade una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se extrae con diclorometano y acetato de etilo, después se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra. La purificación ulterior del producto en bruto se realiza por cromatografía a través de gel de sílice. Se obtiene un 95% del producto deseado.
HPLC/EM (método F): RT = 3,32 min; [M+H]+ = 284/286; abs. \lambda máx = 260,8 nm; RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 8,18 (s, 1 H); 7,37 (s, 1 H); 4,11-4,08 (m, 4 H); 2,89-2,86 (m, 4 H).
\vskip1.000000\baselineskip
(28) 2-cloro-4-(4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il)-5-metil-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-(4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il)-5-metil-pirimidina de modo similar al compuesto II (27) a partir de la 2,4-dicloro-5-metil-pirimidina en un rendimiento de 36%.
HPLC/EM (método F): RT = 3,22 min; [M+H]+ = 264/266; RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 2,30 (s, 3 H), 2,83 (m, 4 H), 3,93 (m, 4 H), 7,39 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
(29) 2-cloro-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-metil-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-metil-pirimidina de modo similar al compuesto II (12) a partir de la 2,4-dicloro-5-metil-pirimidina en un rendimiento de 26%.
HPLC/EM (método F): RT = 3,19 min; [M+H]+ = 250/252; RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 2,24 (s, 3 H), 2,74 (m, 2 H), 3. 74 (m, 2 H), 4,46 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 11,82 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
(30) 2-cloro-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-metoxi-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-metoxi-pirimidina de modo similar al compuesto II (21) a partir de la 2,4-dicloro-5-metoxi-pirimidina en un rendimiento de 88%. RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 2,71 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,97 (m, 2 H), 4,67 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 11,86 (s, 1 H).
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(31) 2-cloro-4-(4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il)-5-bromo-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-(4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il)-5-bromo-pirimidina de modo similar al compuesto II (27) a partir de la 2,4-dicloro-5-bromo-pirimidina en un rendimiento de 98%.
HPLC/EM (método F): RT = 3,66 min; [M+H]+ = 328/330/332; RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 2,89 (m, 4 H), 4,12 (m, 4 H), 7,36 (d, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 11,61 (s, 1 H).
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\global\parskip0.920000\baselineskip
(32) 2-cloro-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-bromo-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4, 5-c]piridin-5-il)-5-bromo-pirimidina de modo similar al compuesto II (12) a partir de la 2,4-dicloro-5-bromo-pirimidina en un rendimiento de 32%.
HPLC/EM (método F): RT = 3,47 min; RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 2,80 (m, 2 H), 3,94 (m, 2 H), 4,58 (m, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 11,89 (s, 1 H).
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(33) 2-cloro-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-dimetilamino-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-dimetilamino-pirimidina de modo similar al compuesto II (21) a partir de la 2,4-dicloro-5-dimetilamino-pirimidina en un rendimiento de 43%. RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 2,64 (s, 6 H), 2,76 (m, 2 H), 3,97 (t, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 11,85 (s, 1 H).
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(34) 2-cloro-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-isopropil-pirimidina.
Se obtiene la 2-cloro-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-isopropil-pirimidina de modo similar al compuesto II (21) a partir de la 2,4-dicloro-5-isopropil-pirimidina en un rendimiento de 50%.
RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,26 (d, 6 H), 2,79 (m, 2 H), 3,00 (sept., 1 H), 3,66 (m, 2 H), 4. 35 (m, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 11,88 (s, 1 H).
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Ejemplo III
2-(3,4-diclorofenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina
A 6,51 g de 2,4-dicloro-5-trifluormetil-pirimidina en 40 ml de dioxano se les añaden a temperatura ambiente 4,86 g de 3,4-dicloroanilina disueltos en 10 ml de dioxano. Después se añaden 6 ml de una solución 5 M de carbonato potásico y se agita a temperatura ambiente durante tres días. Se filtra a través de Alox B (20 ml) y se lava con dioxano. Se concentra el líquido filtrado, se disuelve el residuo en 50 ml de cloruro de metileno y se enfría esta solución en un baño de acetona-hielo seco. Se filtra el precipitado con succión y se enfría de nuevo el líquido filtrado. Se filtra de nuevo con succión, se reúnen los precipitados y se concentra el líquido filtrado. Se separa el residuo por cromatografía a través de una columna RP18 (gradiente = acetonitrilo:H_{2}O de 20:80 a 80:20). Se reúnen los precipitados y el producto obtenido por cromatografía del líquido filtrado. Rendimiento: 3,90 g.
RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 7,57 (d, 1 H), 7,64 (dd, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 10,90 (s, 1 H).
De modo similar al ejemplo III se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 2-(3-clorofenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina.
(2) 2-(fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina.
(3) 2-(4-clorofenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina R_{f} = 0,88 (gel de sílice; cloruro de metileno).
(4) 2-(4-bromofenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina.
(5) 2-(3-bromofenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina.
(6) 2-(4-carboxifenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina.
(7) 2-(4-(2-carboxi-1-etil-)fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina.
(8) 2-(2-naftilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina.
(9) 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina.
(10) 2-(4-(1-piperidinil-metil-) fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina. Se obtiene empleando la 4-(piperidin-1-il)-metil-anilina. Se realiza la cromatografía a través de gel de sílice.
(11) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-cloro-5-ciano-pirimidina. Se obtiene empleando la 2,4-dicloro-5-ciano-pirimidina.
(12) 2-[4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il-metil)-fenilamino]-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina.
(13) (6) 2-(4-aminocarbonilfenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina.
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Ejemplo IV
4-(3,5-dimetil-piperazina-1-sulfonil)-fenilamina
Se disuelven 3 g de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo en 100 ml de dioxano y se les añaden con pipeta 1,56 g de 2,6-dimetilpiperazina y 2,8 ml de una solución acuosa 5 M de carbonato potásico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtra el precipitado formado, se enjuaga con dioxano fresco, se reúnen las soluciones orgánicas y se concentran. Rendimiento 3,3 g; valor R_{f} = 0,26 (gel de sílice, diclorometano:metanol = 95:5)
Se recoge el producto intermedio, el 4-(3,5-dimetil-piperazina-1-sulfonil)-nitrobenceno, en 25 ml de etanol y se le añaden 0,3 g de paladio al 10% sobre carbón. Se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente y una presión de hidrógeno de 5 bares hasta la conversión total. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose el producto en forma de sólido amarillento.
Rendimiento = 3,0 g; valor R_{f} = 0,19 (gel de sílice, diclorometano:metanol = 95:5).
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Ejemplo V
4-(4-tert-butil-oxicarbonil-homo-piperazina-1-sulfonil)-fenilamina
En un matraz se introducen 2,8 g de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo 90 ml de diclorometano y se les añaden por goteo 5 g de N-(tert-butil-oxicarbonil)-homopiperazina y 5,1 ml de trietilamina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se lava la solución orgánica con acetato sódico acuoso 1 M y agua y después se concentra. Rendimiento = 4,8 g; valor R_{f} = 0,61 (gel de sílice, diclorometano:metanol = 95:5). Se recoge el producto intermedio en 25 ml de metanol y 10 ml de etanol y se le añaden 0,5 g de de paladio al 10% sobre carbón. Se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente y con una presión de hidrógeno de 5 bares hasta la conversión total. Se separa el catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose el producto en forma de sólido amarillento.
Rendimiento = 3,9 g; valor R_{f} = 0,41 (gel de sílice, diclorometano:metanol = 95:5).
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Ejemplo VI
1-[2-(metilamino)-etil]-pirrolidin-2-ona
Se calientan en un autoclave a 250ºC durante 7 horas 48 ml de N-metil-etilendiamina y 42 ml de butirolactona. Se destila el aceite marrón resultante a 150-155ºC y 0,01 Torr, obteniéndose el producto. Rendimiento = 8,8 g; valor R_{f} = 0,29 (gel de sílice, acetato de etilo:metanol = 1:1).
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Ejemplo VII
4-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-fenilamina
Se disuelven 4,3 g de 4-(N-metilsulfonilamino)-nitrobenceno en 40 ml de DMSO y se agitan a t.amb. junto con 2,5 g de tert-butilato potásico durante 1 hora. A esta solución se le añaden por goteo 4,2 g de yoduro de metilo en 10 ml de DMSO y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla sobre unos 120 ml de agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica 3 veces con agua, después se seca con sulfato sódico y se concentra. Se tritura el residuo con éter de dietilo, se filtra con succión y se seca. Rendimiento = 4,6 g; punto de fusión = 105-106ºC; valor R_{f} = 0,52 (gel de sílice, tolueno:acetato de etilo = 7:3).
Se recogen 4,1 g de 4-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-nitrobenceno en 80 ml de metanol, se les añade 1 g de paladio sobre carbón y se hidrogenan a temperatura ambiente con una presión de hidrógeno de 5 bares. Pasados 30 minutos se separa el catalizador por filtración, se concentra la mezcla y se tritura el producto restante con éter de dietilo. Rendimiento = 3,6 g; punto de fusión 116ºC; valor R_{f} = 0,14 (gel de sílice, tolueno:acetato de etilo = 7:3).
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Ejemplo VIII
2-metil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepina
Se depositan en un matraz 3 equivalentes (4,463 g) de metanolato sódico en MeOH a temperatura ambiente, se les añaden 7,8 g de clorhidrato de acetamidina y se agitan durante 30 min. A continuación se añaden 10 g de N-bencil-5-bromohexahidro-4-azepinona. Pasados 30 minutos más se añaden a la mezcla otros 2 eq. (2,976 g) de metanolato sódico y se calienta a reflujo durante 11 horas. Se enfría a temperatura ambiente, se concentra totalmente con vacío, se tritura el material residual con unos 140 ml de isopropanol, se filtra y se concentra de nuevo el líquido filtrado. Se recoge el producto en bruto en 50 ml de una solución 1N de K_{2}CO_{3} y se extrae 3x con 40 ml de CH_{2}Cl_{2} cada vez. Se secan las fases orgánicas con MgSO_{4}, se filtran y se concentran a sequedad. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH de 87:13 a 70:30). Rendimiento = 1,7 g.
EM (M+H)+ = 242. RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \delta = 2,13 (s, 3 H), 2,58 (t, 4 H), 2,79 (t, 4 H), 3,72 (s, 2 H), 7,20-7,40 (m, 5 H), 11,11 (ancha s, 1 H).
Se disuelve la 2-metil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepina N-bencilada en 55 ml de etanol y se le añaden 500 mg de paladio al 5% sobre carbón. En un autoclave con agitación se hidrogena a temperatura ambiente y con una presión de hidrógeno de 50 psi durante 48 horas. Se separa el catalizador por filtración y se concentra la mezcla con vacío. Rendimiento = 900 mg. EM (M+H)+ = 152.
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Ejemplo IX
3-pirrolidin-1-ilmetil-piperidina
Se recoge el compuesto de partida, la 3-(1-pirrolidinilmetil)-piridina (24,6 g) en 250 ml de acético glacial y se hidrogena a temperatura ambiente con 2 g de PtO_{2} y una presión de H_{2} de 3 bares. Se filtra la solución, se concentra, se le añade hielo y enfriando se basifica por adición de KOH sólido. Se extrae tres veces con 250 ml de éter de dietilo y se seca el producto en bruto con MgSO_{4}. Se separa el MgSO_{4} por filtración, se evapora el disolvente y se destila la amina en su punto de ebullición de 123ºC con el vacío generado por un chorro de agua.
Rendimiento = 17,9 g, punto de fusión = 47ºC.
Análisis elemental CHN calculado: 71,37%/11,98%/16,65%; hallado: 71,00%/12,04%/16,01%.
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Ejemplo X
N,N-dimetil-2-[metil-(2-piperidin-4-il-etil)-amino]-acetamida
Se disuelven la 4-[2-(metilamino)etil]piridina (34,4 g) y 29,18 g de la dimetilamida del ácido cloroacético en 200 ml de metanol. Se añaden 20 g de bicarbonato sódico y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5 horas. Para la separación se le añaden 1000 ml de tetrahidrofurano, se decanta de las sales precipitadas y se filtra la solución a través de carbón activo. Después de eliminar el disolvente se obtiene la N,N-dimetil-2-[metil-(2-piridin-4-il-etil)-amino]-acetamida como producto en bruto. De la N,N-dimetil-2-[metil-(2-piridin-4-il-etil)-amino]-acetamida en bruto se disuelven 44 g en 500 ml de acético glacial y se hidrogenan a temperatura ambiente con 4 g de PtO_{2} y una presión de H_{2} de 3 bares. Se separa el catalizador por filtración con succión y se concentra el líquido filtrado. Se basifica el residuo enfriando con hielo y añadiendo hidróxido potásico del 50% y se recoge en éter el producto precipitado. Se seca la solución etérea con sulfato sódico, se filtra y se concentra la solución. Se obtiene el producto en forma de aceite amarillo. Rendimiento = 42 g.
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Ejemplo XI
2-metil-2,8-diaza-espiro[5.5]undecan-5-ol
A 75 ml de Triton B y 277 g de 1-metil-4-oxo-piperidina-3-carboxilato de etilo en 1500 ml de dioxano se les añaden por goteo a temperatura ambiente y con agitación 87 g de acrilonitrilo, con lo cual la temperatura de la mezcla sube a 48ºC. Se sigue agitando la solución a temperatura ambiente durante 4 horas más, después se elimina el disolvente por destilación con vacío. Al residuo se le añade éter de dietilo y se extrae dos veces con una solución saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica y se elimina el disolvente por destilación. Se destila el producto con alto vacío. Rendimiento = 220,5 g.
En un autoclave se hidrogenan 90 g de 3-(2-ciano-etil)-1-metil-4-oxo-piperidina-3-carboxilato de etilo en 1800 ml de amoníaco metanólico y 15 g de níquel Raney (presión de hidrógeno: 3 bares). Cuando la mezcla deja de consumir hidrógeno se separa el catalizador por filtración con succión y se concentra con vacío el líquido filtrado. El producto se obtiene por cromatografía a través de gel de sílice. Rendimiento = 42,6 g.
De la 11-hidroxi-8-metil-2,8-diaza-espiro[5.5]undecan-1-ona se recogen 2 g en 20 ml de tetrahidrofurano absoluto; se vierte esta solución por goteo sobre 1 g de LiAlH4 en 50 ml de tetrahidrofurano absoluto. Se produce un fuerte desprendimiento de hidrógeno y la temperatura sube a 36ºC. Pasadas 3 horas más a temperatura ambiente se calienta la mezcla a reflujo durante 10 horas. Se interrumpe la reacción enfriando con hielo y añadiendo 2 ml de agua y 2 ml de hidróxido sódico acuoso. Se extrae el producto con acetato de etilo y se elimina el disolvente con vacío. A continuación se precipita la amina en etanol absoluto con HCl gaseoso en forma de clorhidrato. Rendimiento = 1,44 g. Analítica: punto de fusión = 293-295ºC, descomposición.
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Ejemplo XII
2,4-dicloro-5-trimetilsilaniletinil-pirimidina
Se agitan a 40ºC durante tres horas 66,55 g de 2,4-dicloro-5-yodo-pirimidina en 1,2 l de THF absoluto con 70 ml de trietilamina, 4,9 g de cloruro de paladio, 13,3 g de trifenilfosfina, 4 g yoduro de cobre y 39,3 ml de trimetilsililacetileno. Una vez finalizada la reacción se elimina el disolvente con vacío y se somete el aceite residual de color rojo oscuro a una destilación fraccionada. El producto destila a 100ºC y 0,01 Torr. RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \delta = 0,20 (s, 9 H), 8,90 (s, 1 H).
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Ejemplo XIII
2,4-dicloro-5-metilsulfonil-pirimidina
Se obtiene el compuesto en una síntesis de 3 pasos partiendo del 5-bromouracilo.
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5-tiometil-uracilo
Se calientan a reflujo durante 5 horas 126 g del 5-bromouracilo en 1,0 l de una solución acuosa del tiometanolato sódico al 21%. Una vez finalizada la reacción se enfría a 10ºC y se ajusta lentamente el pH a 7 con 330 ml de ácido clorhídrico conc. (la temperatura no debería rebasar los 30ºC). Se deja la mezcla reaccionante en reposo a temperatura ambiente durante una noche, se filtra el precipitado, se lava con 300 ml de agua fría y se seca el sólido (100 g; 96%) en una estufa a 80ºC. R_{f} = 0,29 (gel de sílice; n-butanol).
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2,4-dicloro-5-tiometil-pirimidina
En un matraz se depositan 100 g de 5-tiometiluracilo en 580 ml de oxicloruro de fósforo. Se añaden a temperatura ambiente 80 ml de dimetilanilina y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 3 horas. A continuación se elimina por destilación el exceso de oxicloruro de fósforo, se vierte el residuo sobre 500 ml de agua-hielo y se extrae la fase acuosa tres veces con 400 ml de éter de dietilo cada vez. Se lavan los extractos etéreos cuatro veces con 75 ml de agua cada vez, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se obtiene un sólido, que se recristaliza dos veces en ciclohexano (20,0 g; 16%).
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2,4-dicloro-5-metilsulfonil-pirimidina
A 20,0 g de 2,4-dicloro-5-tiometil-pirimidina en 250 ml de cloruro de metileno se les añade por goteo a -5ºC en 1 hora una solución de 51,2 g de ácido 3-cloroperbenzoico (del 98%) en 450 ml de cloruro de metileno. Se deja descongelar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 24 horas. Seguidamente se separa el precipitado por filtración, se lava el líquido filtrado sucesivamente con 50 ml de una solución saturada de sulfito sódico, 50 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y 50 ml de agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose el producto en forma de precipitado cristalino (18,5 g; 80%). No se requieren otros pasos de purificación.
R_{f} = 0,49 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1); CG/EM = (M+H)+ = 226/228 (2Cl); RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \delta = 3,42 (s, 3 H), 9,18 (s, 1 H).
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Ejemplo XIV
2,4-dicloro-5-isopropoxi-pirimidina
Se obtiene este compuesto partiendo de ácido cloroacético y tiourea.
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Isopropoxiacetato de metilo
Se añaden lentamente a 80ºC 116,5 g de la sal sódica del ácido cloroacético a una solución del isopropanolato sódico (recién preparada con 23 g de sodio y 250 ml de isopropilalcohol). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 horas y después se le añaden 500 ml de agua. Se concentra la mezcla hasta 200 ml de su volumen total y se ajusta a pH 1 con ácido sulfúrico conc. Se separa por filtración el precipitado formado, se separan las dos fases del líquido filtrado y se somete la fase orgánica a una destilación fraccionada con vacío (101-103ºC/10 Torr; 83 g; 70%). Se calienta en un separador de agua el ácido 2-isopropoxi-acético así obtenido junto con 0,2 ml de ácido sulfúrico conc. en 57 ml de metanol y 200 ml de benceno durante 7 horas. Se elimina por destilación el exceso de metanol y de benceno y se somete el residuo a una destilación fraccionada con vacío (50-55ºC/10 Torr; 81,6 g; 88%).
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4-hidroxi-5-isopropoxi-2-mercapto-pirimidina
Se vierten 81,6 g de isopropoxiacetato de metilo con 50,3 ml de formiato de etilo a una suspensión preparada previamente de 14,2 g de sodio en 200 ml de tolueno. Se deja en reposo la mezcla reaccionante durante una noche, se decanta el tolueno y se emplea el residuo sin purificar del 2-isopropoxi-2-metoxicarbonil-metanolato sódico sin más separación para el paso siguiente. Se disuelve el residuo completo en 150 ml de etanol con calentamiento. A continuación se le añaden 47,0 g de tiourea y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 5 horas. Se elimina el disolvente en el rotavapor, se recoge el residuo en 300 ml de agua y se ajusta el pH a 2, con lo cual el producto deseado se separa en forma de precipitado, se filtra y se seca durante una noche (60,8 g; 53%).
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5-isopropoxiuracilo
Se calientan a reflujo durante 2,5 horas 60,8 g de 4-hidroxi-5-isopropoxi-2-mercapto-pirimidina junto con 60 g de ácido cloroacético en 1,2 l de agua, con lo cual el precipitado se disuelve completamente. Se añaden 200 ml de ácido clorhídrico conc. y se calienta a reflujo durante 7 horas más. Después se concentra la mezcla reaccionante a 500 ml, con lo cual precipita el producto deseado, después se filtra y se seca a 70ºC durante una noche (28,6 g; 52%).
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2,4-dicloro-5-isopropoxi-pirimidina
Se mantienen en ebullición a reflujo durante 2 horas 28,6 g de 5-isopropoxiuracilo junto con 140 ml de oxicloruro de fósforo y 44 ml de dimetilanilina. Después se elimina por destilación con vacío el exceso de oxicloruro de fósforo. Se vierte el residuo sobre 300 ml de agua-hielo, se extrae dos veces con 250 ml de éter de dietilo cada vez, se lava cuatro veces con 50 ml de agua cada vez y se secan los extractos etéreos con sulfato sódico. Se elimina el disolvente en el evaporador rotatorio y se somete el residuo a destilación fraccionada con alto vacío (82-85ºC/10-2 Torr; 19,0 g; 55%).
R_{f} = 0,62 (ciclohexano/acetato de etilo = 1:1); CG-EM (M+H)+ = 206/208 (2Cl); RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \delta = 1,38 (s, 6 H), 4,89 (m, 1 H), 8,65 (s, 1 H).
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Ejemplo XV
2,4-dicloro-5-isopropil-pirimidina
Se mantienen en ebullición a reflujo durante 4 horas 23,0 g del 5-isopropiluracilo junto con 139 ml de oxicloruro de fósforo y 38,8 ml de dimetilanilina. Después se elimina por destilación con vacío el exceso de oxicloruro de fósforo. Se vierte el residuo sobre 400 ml de agua-hielo y se extrae dos veces con 250 ml de éter de dietilo cada vez, se lava tres veces con 50 ml de agua cada vez y se secan los extractos etéreos con sulfato sódico. Se elimina el disolvente en el rotavapor y se somete el residuo a destilación fraccionada con alto vacío (70-78ºC/10-2 Torr; 25,6 g; 90%).
R_{f} = 0,69 (acetato de etilo); CG-EM (M+H)+ = 190/192 (2Cl); RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \delta = 1,33 (s, 6 H), 3,22 (m, 1 H), 8,80 (s, 1 H).
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Ejemplo XVI
3-fenil-perhidro-azepin-4-ona
A 313 g de 3-bencilamino-2-fenil-propionato de etilo en 800 ml de metiletilcetona se les añaden 281 g de 4-bromo-butirato de etilo, 305 g de carbonato potásico y 5,5 g de yoduro potásico y se mantienen en ebullición a reflujo durante 24 horas. Para la purificación se filtra el precipitado, se lava el precipitado con acetona, se reúnen las soluciones orgánicas y se concentran. Se recoge el residuo en 1000 ml de éter de dietilo, se le añaden 500 ml de ácido clorhídrico 3N y se aísla la fase acuosa así como el clorhidrato separado en forma de aceite. Se extrae la fase etérea dos veces con ácido clorhídrico 3 N, se reúnen las fases acuosas, se basifican con una solución acuosa de amoníaco concentrado y se extraen con éter dos veces. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose el producto en forma de aceite transparente. Rendimiento = 314 g.
Se suspenden 87,3 g de NaH en 1300 ml de tolueno, se les añaden rápidamente por goteo 7,7 ml de etanol. En 10 minutos se añaden por goteo 199 g de 4-[bencil-(2-etoxicarbonil-2-fenil-etil)-amino]-butirato de etilo en 230 ml de tolueno y se mantienen en ebullición con agitación durante tres horas. Se enfría 40ºC, se añaden por goteo 160 ml de etanol y se vierte la mezcla sobre 700 ml de HCl 6N enfriado con hielo. Se separan la fase acuosa así como el clorhidrato aceitoso y se extrae la fase toluénica tres veces con 300 ml de agua. Se reúnen las fases ácidas y junto con el aceite aislado se calientan a 140ºC durante 90 minutos, después se agitan a temperatura ambiente durante una noche. Se enfrían con hielo, se basifican con amoníaco acuoso conc., se extraen dos veces con éter de dietilo, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Puede recristalizarse el producto en éter de petróleo. Rendimiento = 85,8 g.
Se disuelven 22,1 g del clorhidrato de la 1-bencil-3-fenil-perhidro-azepin-4-ona en 250 ml de metanol y 10 ml de agua y se hidrogenan con 2,5 g de Pd al 10% sobre C con una presión de H_{2} de 5 bares durante 3 horas. A continuación se añaden otros 2,5 g de catalizador y se repite el paso de la hidrogenación. Se separa el catalizador por filtración y se concentra la mezcla. Se recristaliza el residuo en etanol.
Rendimiento = 8,2 g. EM [M]+ = 189.
Análisis elemental de CHNCl, calculado: 63,85%/7,14%/6,21%/15,71%; hallado: 61,90%/7,13%/5,94%/16,79%.
Punto de fusión = 187ºC, descomposición.
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Ejemplo XVII
Ácido 3-(4-aminometil-ciclohexil)-propiónico
Se disuelven 11,2 g de 3-[4-(acetilamino-metil)-fenil]-propionato de metilo en 130 ml de metanol y se les añaden con agitación 24 ml de hidróxido sódico acuoso 8 N. Después de 2 horas a temperatura ambiente se neutraliza con acético glacial y se concentra. Se recoge el residuo en agua y se ajusta el pH a 1-2 con ácido clorhídrico acuoso 2 N. Se filtra con succión el precipitado blanco y se lava con agua. Rendimiento 12,6 g; punto de fusión = 144-147ºC.
Se disuelve el producto intermedio, el ácido 3-[4-(acetilamino-metil)-fenil]-propiónico (12,6 g) en 200 ml de metanol y se hidrogena con 1,2 g de un catalizador de Rh/Pt y una presión de H_{2} de 3 bares. Después de 90 minutos a temperatura ambiente se separa el catalizador por filtración y se concentra la solución a sequedad. Rendimiento = 13 g; punto de fusión = 91-94ºC.
A 200 ml de ácido clorhídrico acuoso semiconcentrado se le añaden 13 g del ácido 3-[4-(acetilamino-metil)-ciclohexil]-propiónico y se mantiene la solución resultante en ebullición a reflujo durante una noche. Se añade acetona a la mezcla, se recristaliza y se separa el precipitado. Se concentran gradualmente las aguas madres, con lo cual se aíslan fracciones adicionales del producto cristalino. Se reúnen las fracciones, se recristalizan en isopropanol y después se secan. Rendimiento = 10,9 g.
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Ejemplo XVIII
4-[(piridin-3-ilmetil-amino]-ciclohexano-carboxilato de metilo
Se mezclan 6,13 g de piridina-3-aldehído, 5,77 g de trietilamina y 9 g de 4-amino-ciclohexanocarboxilato de metilo con 250 ml de metanol. Se añaden 3 g de níquel Raney y se hidrogena a 50ºC con agitación durante unas 6,5 horas y una presión de hidrógeno de 3 bares. Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol.
Rendimiento = 4,1 g; punto de fusión = 47ºC.
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Ejemplo 1
2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-nitro-pirimidina
A 800 mg de la 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina (compuesto del ejemplo I) en 5 ml de dimetilformamida (DMF) se le añaden a temperatura ambiente 716 mg de 2-acetilamino-etilamina en 8 ml de DMF. Por una reacción ligeramente exotérmica, la mezcla se convierte en solución y pasadas 1,5 horas se forma un precipitado amarillento. Después de 3,5 horas se añaden 30 ml de agua. Se filtra con succión el precipitado y se seca. Se agita el residuo con 30 ml de cloruro de metileno, se filtra con succión y se seca.
Rendimiento = 795 mg (88% del rendimiento teórico); p.f. = 232ºC; R_{f} = 0,6 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1)
De modo similar al ejemplo 1 se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, p.f. = 210ºC descomposición; R_{f} = 0,3 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol:amoníaco conc. = 9:1:0,1). Se obtiene a partir del compuesto del ejemplo I.
(2) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-ciano-pirimidina, p.f. = 281ºC; R_{f} = 0,6 (gel de sílice; ciclohexano:acetato de etilo:metanol = 5:4:2). Se obtiene a partir del compuesto (11) del ejemplo III, efectuado en DMSO con irradiación de microondas (900 vatios).
(3) 2-(2-naftilamino)-4-(3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil-1-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, p.f. = 142ºC; HPLC/EM (método A): RT = 6,13 min; [M+H]+ = 430,2; R_{f} = 0,5 (gel de sílice; ciclohexano:acetato de etilo:metanol = 5:4:1). Se obtiene a partir del compuesto (8) del ejemplo III, efectuado en DMSO.
(4) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-trifluormetilpirimidina, p.f. = 230ºC; HPLC/EM (método A): RT = 5,54 min; [M+H]+ = 395,1. Se obtiene a partir del compuesto (3) del ejemplo III empleando DMF, dioxano y la base de Hünig.
(5) 2-(3-clorofenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-trifluormetilpirimidina, p.f. = 210ºC; HPLC/EM (método A): RT = 5,61 min; [M+H]+ = 395,1; R_{f} = 0,26 (gel de sílice; ciclohexano:acetato de etilo:metanol = 5:4:1). Se obtiene a partir del compuesto (1) del ejemplo III empleando DMSO y NaOH 2N.
(6) 2-(4-(1-piperidinil-metil)-fenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-trifluormetil-pirimidina, p.f. = 105ºC; HPLC/EM (método A): RT = 4,75 min; [M+H]+ = 458,3; R_{f} = 0,21 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol:amoníaco conc. = 9:1:0,1). Se obtiene a partir del compuesto (10) del ejemplo III empleando DMSO y NaOH 2N.
(7) 2-(4-amino-3,5-diclorofenilamino)-4-(bis-(2-hidroxi-etil)-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,67 min; [M+H]+ = 403,1.
(8) 2-(4-aminosulfonil-fenilamino)-4-(3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil-1-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,4 min; [M+H]+ = 436,1.
(9) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina.
(10) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,38 min; [M+H]+ = 372,1.
(11) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil-1-amino)-5-trifluormetil-pirimidina- HPLC/EM (método A): RT = 6,12 min; [M+H]+ = 414,1; p.f. = 260-262ºC; valor R_{f} = 0,82 (gel de sílice; ciclohexano/EE/MeOH = 5:4:1) (EE = acetato de etilo); HPLC/EM (método D): RT = 5,837 min; [M+H]+ = 414; abs. \lambda máx = 250 nm.
(12) 2-(3-clorofenilamino)-4-(3-aminopropil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,13 min; [M+H]+ = 346,1.
(13) 2-(4-carboxifenilamino)-4-[N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil]-amino-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 4,83 min; [M+H]+ = 375,2.
(14) 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método A): RT = 5,85 min; [M+H]+ = 429,1.
(15) 2-(3-cloro-4-fluor-fenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/
EM (método A): RT = 5,39 min; [M+H]+ = 390,1.
(16) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(2-nitrobencilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 7,77 min; [M+H]+ = 458,1.
(17) 2-(4-carboxi-fenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método A): RT = 5,12 min; [M+H]+ = 405,1.
(18) 2-(4-carboxi-fenilamino)-4-(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 4,97 min; [M+H]+ = 401,2.
(19) 2-(4-bromo-fenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-trifluormetilpirimidina, HPLC/
EM (método A): RT = 5,61 min; [M+H]+ = 439,1.
(20) 2-(3,5-dicloro-fenilamino)-4-(3-amino-ciclohexilamino)-5-trifluormetilo, HPLC/EM (método A): RT = 5,71 min; [M+H]+ = 420,1.
(21) 2-(4-carboxi-fenilamino)-4-(3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil-1-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,44 min; [M+H]+ = 424,2.
(22) 2-(3-aminocarbonil-fenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-nitropirimidina, HPLC/
EM (método A): RT = 4,71 min; [M+H]+ = 381,2.
(23) 2-94-(2-carboxi-1-etil-)fenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,13 min; [M+H]+ = 433,2.
(24) 2-(3-bromo-fenilamino)-4-(3-amino-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,16 min; [M+H]+ = 390,1.
(25) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(2-aminocarbonil-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,36 min; [M+H]+ = 394,1.
(26) 2-(4-fenilaminocarbonil-fenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,3 min; [M+H]+ = 457,2.
(27) 2-(4-nitro-fenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,21 min; [M+H]+ = 383,2.
(28) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(3-(4-(pirrolidin-1-il) butil)-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,89 min; [M+H]+ = 459,2.
(29) 2-(4-carboxi-fenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-nitropirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 4,85 min; [M+H]+ = 382,1.
(30) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(1-metil-piperidin-4-il-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,58 min; [M+H]+ = 434,1.
(31) 2-fenilamino-4-(3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil-1-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,36 min; [M+H]+ = 380,2.
(32) 2-(4-ciano-fenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,11 min; [M+H]+ = 363,1.
(33) 2-fenilamino-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 4,93 min; [M+H]+ = 380,2.
(34) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(3-amino-ciclohexilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,41 min; [M+H]+ = 363,1.
(35) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(3-amino-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,45 min; [M+H]+ = 380,1.
(36) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(3-amino-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,02 min; [M+H]+ = 346,1.
(37) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(cis-4-hidroxi-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,84 min; [M+H]+ = 421,1.
(38) 2-(3-bromo-fenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-trifluormetilpirimidina, HPLC/
EM (método A): RT = 5,6 min; [M+H]+ = 439,1.
(39) 2-(2-naftilamino)-4-(3-amino-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,34 min; [M+H]+ = 402,2.
(40) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(3-acetilaminometil-piperidin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 7,12 min; [M+H]+ = 462,1.
(41) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil-1-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método A): RT = 6,85 min; [M+H]+ = 448,1D.
(42) 2-(3-bromo-fenilamino)-4-(4-aminometil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,36 min; [M+H]+ = 407,1.
(43) 2-(4-bromo-fenilamino)-4-(4-aminometil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A):RT = 5,53 min; [M+H]+ = 430,1.
(44) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(N-(1-metil-piperidin-4-il)-N-metil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,32 min; [M+H]+ = 377,2.
(45) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(5-hidroxi-1-pentilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,79 min; [M+H]+ = 409,1.
(46) 2-(4-(2-carboxi-1-etil)-fenilamino)-4-(2-(3-hidroxifenil)-1-etil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,64 min; [M+H]+ = 447,1.
(47) 2-(3-bromo-fenilamino)-4-(3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil-1-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,37 min; [M+H]+ = 458,1D.
(48) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-((1S)-1-carboxi-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,5 min; [M+H]+ = 338.
(49) 2-(3,5-dicloro-fenilamino)-4-(3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil-1-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método A): RT = 7,15 min; [M+H]+ = 448,1.
(50) 2-(3-nitro-fenilamino)-4-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,39 min; [M+H]+ = 375,2.
(51) 2-(4-bromo-fenilamino)-4-(3-amino-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,12 min; [M+H]+ = 390,1.
(52) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(4-(N-acetil-N-metil-aminometil)-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,61 min; [M+H]+ = 419,2.
(53) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-hidroxi-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,79 min; [M+H]+ = 489,1.
(54) 2-(4-carboxi-fenilamino)-4-(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 4,93 min; [M+H]+ = 424,2.
(55) 2-94-cloro-fenilamino)-4-((2S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,59 min; [M+H]+ = 350,1. Se obtiene empleando L-prolinol.
(56) 2-(4-bromo-fenilamino)-4-(3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil-1-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,19 min; [M+H]+ = 458,1.
(57) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(3-amino-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,66 min; [M+H]+ = 420,1.
(58) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(3-(isopropilamino)-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,66 min; [M+H]+ = 422,1.
(59) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(2-(3-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,49 min; [M+H]+ = 402,1.
(60) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,78 min; [M+H]+ = 429,1.
(61) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(trans-4-carboxi-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,99 min; [M+H]+ = 449,1,
(62) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(1,1-dimetil-2-hidroxi-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 7,34 min; [M+H]+ = 395,1.
(63) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(5-amino-pentilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,57 min; [M+H]+ = 408,1.
(64) 2-(4-amino-3,5-diclorofenilamino)-4-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,43 min; [M+H]+ = 413,1.
(65) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(6-hidroxi-1-hexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 7,06 min; [M+H]+ = 423,1.
(66) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-((1S)-1-carboxi-2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,51 min; [M+H]+ = 461,1. Se obtiene empleando L-histidina.
(67) 2-(3-cloro-fenilamino)-4-(3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil-1-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,24 min; [M+H]+ = 414,2; valor R_{f} = 0,63 (gel de sílice; cloruro de metileno/MeOH = 95:5) punto de fusión = 155-157ºC; HPLC/EM (método D): RT = 5,964 min; [M+H]+ = 415; abs. \lambda máx = 246 nm.
(68) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,55 min; [M+H]+ = 417,1.
\newpage
(69) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(4-hidroxi-but-1-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,66 min; [M+H]+ = 395,1.
(70) 2-(4-aminosulfonil-fenilamino)-4-(4-aminometil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 4,66 min; [M+H]+ = 408,2.
(71) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(4-carboxi-1-butilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,78 min; [M+H]+ = 423,1.
(72) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(1-metil-4-piperidinil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,58 min; [M+H]+ = 420,1.
(73) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(3-(3-aminopropoxi-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,65 min; [M+H]+ = 438,1.
(74) 2-(4-carboxi-fenilamino)-4-(1-hidroxi-2-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,55 min; [M+H]+ = 334,1.
(75) 2-(4-aminosulfonil-fenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 4,93 min; [M+H]+ = 436,2.
(76) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(2-(3-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método A): RT = 6,85 min; [M+H]+ = 459,1.
(77) 2-(3-cloro-fenilamino)-4-(5-amino-1-pentilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,19 min; [M+H]+ = 374,1.
(78) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-nitrobencilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 7,72 min; [M+H]+ = 458,1.
(79) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(5-amino-pentil-1-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,12 min; [M+H]+ = 374,1.
(80) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(2-amino-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina.
Se agita a temperatura ambiente durante varias horas 100 mg de (4-cloro-5-trifluormetil-pirimidin-2-il)-(3,4-dicloro-fenil)-amina, (2-amino-etil)-carbamato de tert-butilo (1 eq.) y diisopropiletilamina (2 eq.) en 2 ml de isopropanol. Se añaden a la mezcla reaccionante 2 ml de una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra. Se lava el producto en bruto con éter de dietilo y diclorometano y se purifica por cromatografía (gel de sílice; gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH). Después se trata el producto con TFA/CH_{2}Cl_{2} (1:1), se le añade NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo, se seca con MgSO_{4} y se concentra. HPLC/EM (método A): RT = 5,54 min; [M+H]+ = 366,1; punto de fusión = 115-117ºC; R_{f} = 0,13 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,84 min; [M+H]+ = 367; abs. \lambda máx = 258,9 nm.
(81) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(4-dimetilaminometil-ciclohexilmetilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método A): RT = 5,78 min; [M+H]+ = 476,2.
(82) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(N-metil-N-(2-ciano-1-etil)-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,74 min; [M+H]+ = 333,1.
(83) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(3-acetilaminometil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,46 min; [M+H]+ = 405,2.
(84) 2-(4-carboxi-fenilamino)-4-(4-(2-piridil)-piperazin-1-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,04 min; [M+H]+ = 422,2.
(85) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(2-(1-metil-2-pirrolidinil)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, R_{f} = 0,16 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,66 min; [M+H]+ = 435; abs. \lambda máx = 266,5 nm.
(86) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(4-carboxi-1-butilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,55 min; [M+H]+ = 366,1.
(87) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(bis-(2-hidroxi-etil)-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,4 min; [M+H]+ = 411,1.
(88) 2-(3-bromo-fenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,46 min; [M+H]+ = 458,1.
(89) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(2-(4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método A): RT = 6,73 min; [M+H]+ = 459,1.
(90) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(4-aminometil-piperidin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,78 min; [M+H]+ = 420,1.
(91) 2-(4-aminocarbonil-fenilamino)-4-(2-(3-hidroxipropil)-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,65 min; [M+H]+ = 401,2.
(92) 2-(3-nitro-fenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,41 min; [M+H]+ = 402,2.
(93) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(2-metoxi-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 7,37 min; [M+H]+ = 381,1.
(94) 2-(4-metoxicarbonil-fenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,37 min; [M+H]+ = 415,2.
(95) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil-1-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,43 min; [M+H]+ = 391,2.
(96) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 7,42 min; [M+H]+ = 421,1.
(97) 2-(3-ciano-fenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-nitropirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,12 min; [M+H]+ = 363,2.
(98) 2-(4-bencilaminocarbonil-fenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,45 min; [M+H]+ = 490,3.
(99) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(2-(4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il)-1-etilamino))-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,42 min; [M+H]+ = 479,2.
(100) 2-(4-amino-3,5-diclorofenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,44 min; [M+H]+ = 440,2.
(101) 2-(4-aminocarbonil-fenilamino)-4-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,44 min; [M+H]+ = 373,2.
(102) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(2-(3-hidroxifenil)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 7,32 min; [M+H]+ = 443,1.
(103) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 7,31 min; [M+H]+ = 407,1.
(104) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(2-morfolino-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina.
(105) 2-(4-bromo-fenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,42 min; [M+H]+ = 458,1.
(106) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(5-aminopentilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,41 min; [M+H]+ = 351,1
(107) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,33 min; [M+H]+ = 414,2.
(108) 2-(3-nitro-fenilamino)-4-(2-(3-hidroxipropil)-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,68 min; [M+H]+ = 403,2.
(109) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-amino-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,55 min; [M+H]+ = 420,1.
(110) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(2-metoxi-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 153-155ºC.
(111) 2-(4-carboxifenilamino)-4-(4-amino-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 4,93 min; [M+H]+ = 396,2.
\newpage
(112) 2-(4-(2-carboxi-1-etil)-fenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 4,98 min; [M+H]+ = 410,2.
(113) 2-(4-amino-3,5-diclorofenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,24 min; [M+H]+ = 421,1.
(114) 2-(4-aminocarbonil-fenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 4,67 min; [M+H]+ = 381,2.
(115) 2-(4-cloro-3-metil-fenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-nitropirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,66 min; [M+H]+ = 405,2.
(116) 2-(4-bromofenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,41 min; [M+H]+ = 416,1.
(117) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(7-metil-2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-il)-5-trifluormetil-pirimidina.
(118) 2-fenilamino-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-trifluormetilpirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,23 min; [M+H]+ = 361,2.
(119) 2-(3-bromofenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-nitropirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,4 min; [M+H]+ = 416,1.
(120) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-dimetilamino-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,62 min; [M+H]+ = 448,1.
(121) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(imidazol-1-il)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,63 min; [M+H]+ = 417,1.
(122) 2-(3-nitro-fenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-nitropirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,2 min; [M+H]+ = 383,1.
(123) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(N-(2-hidroxibencil)-N-metil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 7,07 min; [M+H]+ = 386,1.
(124) 2-(4-fenilaminocarbonil-fenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,5 min; [M+H]+ = 476,3.
(125) 2-(4-fluor-fenilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-nitropirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,13 min; [M+H]+ = 356,1.
(126) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-(3-hidroxi-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octil)-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,61 min; [M+H]+ = 476,1.
(127) 2-(4-carboxi-fenilamino)-4-(4-etoxicarbonil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,37 min; [M+H]+ = 416,2.
(128) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,87 min; [M+H]+ = 421,1.
(129) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(1H-pirazol-4-il)-1-etilamino)-5-trifluormetilpirimidina.
(130) 2-(fenilamino)-4-(1-metil-piperidin-4-il-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 4,68 min; [M+H]+ = 352,2.
(131) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(1-metil-piperidin-4-il-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,23 min; [M+H]+ = 386,2.
(132) 2-(4-bromo-fenilamino)-4-(1-metil-piperidin-4-il-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,32 min; [M+H]+ = 430,1D.
(133) 2-(3-bromo-fenilamino)-4-(1-metil-piperidin-4-il-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,39 min; [M+H]+ = 430,1.
(134) 2-(3-cloro-fenilamino)-4-(4-aminometil-piperidin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,50 min; [M+H]+ = 386,2.
\newpage
(135) 2-(fenilamino)-4-(4-aminometil-piperidin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,05 min; [M+H]+ = 352,2.
(136) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(4-aminometil-piperidin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,45 min; [M+H]+ = 386,1.
(137) 2-(3-bromo-fenilamino)-4-(4-aminometil-piperidin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,54 min; [M+H]+ = 430,1.
(138) 2-(3-cloro-fenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,40 min; [M+H]+ = 414,2.
(139) 2-(3-cloro-fenilamino)-4-(2-amino-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,63 min; [M+H]+ = 386,2.
(140) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-amino-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, valor R_{f}: 0,30 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso conc. = 9:1:0,1).
(141) 2-(4-clorofenilamino)-4-[2-(acetilamino)-1-etilamino]-5-nitro-pirimidina. Se obtiene a partir del compuesto 140 del ejemplo 1 y posterior reacción con anhídrido acético/trietilamina. Punto de fusión = 224-226ºC
(142) 2-(4-clorofenilamino)-4-[4-(dimetilamino) butilamino]-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 131-132ºC.
(143) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(1-carboxi-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 7,04 min; [M+H]+ = 395,0.
(144) 2-(4-carboxi-fenilamino)-4-[N-(2-hidroxietil)-N-bencilamino]-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,05 min; [M+H]+ = 410,2.
(145) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-((1R)-1-carboxi-2-(1H-imidazol-4-il)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,51 min; [M+H]+ = 461,0. Se obtiene empleando D-histidina.
(146) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-hidroxi-1,3-dihidro-2-oxo-indol-3-il-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,83 min; [M+H]+ = 484,1.
(147) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(2-carboxi-1-etil)-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 7,42 min; [M+H]+ = 477,1.
(148) 2-(4-clorofenilamino)-4-(trans-4-carboxi-ciclohexilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,86 min; [M+H]+ = 392,1.
(149) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-((2R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,59 min; [M+H]+ = 350,1. Se obtiene empleando D-Prolinol.
(150) 2-(4-carboxi-fenilamino)-4-(3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil-1-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,57 min; [M+H]+ = 401,1.
(151) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(2-morfolino-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,16 min; [M+H]+ = 379,1.
(152) 2-(2-naftilamino)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-trifluormetilpirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,66 min; [M+H]+ = 411,2.
(153) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,21 min; [M+H]+ = 360,1.
(154) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(2-(4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-1-etilamino)-5-nitropirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,81 min; [M+H]+ = 402,1.
(155) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-hidroxi-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,68 min; [M+H]+ = 432,2.
(156) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(2-(1-metil-2-pirrolidinil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,29 min; [M+H]+ = 377,2.
(157) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(4-hidroxi-butilamino)-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 178-182ºC.
\newpage
(158) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(6-hidroxi-1-hexilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,96 min; [M+H] = 366,2.
(159) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(5-hidroxi-1-pentilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,97 min; [M+H]+ = 352,2.
(160) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(1,1-dimetil-2-hidroxi-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,66 min; [M+H]+ = 338,17.
(161) 2-(4-carboxifenilamino)-4-(2-(3-hidroxi-fenil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,4 min; [M+H]+ = 396,3.
(162) 2-(bencilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 169ºC.
(163) 2-(bencilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-trifluormetil-pirimidina. punto de fusión = 119ºC.
(164) 2-(4-carboxifenilamino)-4-(2-(4-hidroxi-fenil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,36 min; [M+H]+ = 396,2.
(165) 2-(2-clorobencilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 189ºC.
(166) 2-(3-carboxifenilamino)-4-(2-(4-hidroxi-fenil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,34 min; [M+H]+ = 396,2.
(167) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina
(168) 2-(3-carboxifenilamino)-4-(2-(3-hidroxi-fenil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,41 min; [M+H]+ = 396,3.
(169) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(2-(imidazolidin-2-on-1-il)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,5 min; [M+H]+ = 378,2.
(170) 2-(4-bromo-fenilamino)-4-(2-(1H-imidazol-4-il)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2 min; [M+H]+ = 427,1.
(171) 2-(3-bromo-fenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,56 min; [M+H]+ = 435,2.
(172) 2-(4-bromo-fenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,66 min; [M+H]+ = 435,2.
(173) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(1-metil-4-piperidinil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,24 min; [M+H]+ = 363,2.
(174) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(6-amino-1-hexilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,46 min; [M+H]+ = 365,2.
(175) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(3-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,56 min; [M+H]+ = 391,2.
(176) 2-(4-bencilaminocarbonil-fenilamino)-4-(4-acetil-1-piperazinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,53 min; [M+H]+ = 476,2.
(177) 2-(3-carboxi-fenilamino)-4-(4-aminosulfonil-bencilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,31 min; [M+H]+ = 445,1.
(178) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-[N-(l-metil-4-piperidinil-metil)-N-metil-amino]-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,31 min; [M+H]+ = 391,2.
(179) 2-(3-carboxi-fenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina (mezcla de isómeros); HPLC/EM (método B): RT = 1,97 min; [M+H]+ = 401,2.
(180) 2-(3-etoxicarbonil-fenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, (mezcla de isómeros); HPLC/EM (método B): RT = 2,42 min; [M+H]+ = 429,3.
(181) 2-(4-bencilaminocarbonil-fenilamino)-4-(4-carboxi-4-fenil-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,11 min; [M+H]+ = 553,3.
(182) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(3-carboxi-2-metoxi-fenil)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 2,96 min; [M+H]+ = 501,2.
(183) 2-(4-clorofenilamino)-4-(7-metil-2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,34 min; [M+H]+ = 389,2.
(184) 2-(4-carboxi-fenilamino)-4-(4-hidroxi-bencilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,2 min; [M+H]+ = 382,1.
(185) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-carboxi-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,9 min; [M+H]+ = 449,2.
(186) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,35 min; [M+H]+ = 448,1.
(187) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(1-carboxi-2,2-difenil-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,17 min; [M+H]+ = 547,28.
(188) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-aminometil-ciclohexilmetilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,15 min; [M+H]+ = 448,0 punto de fusión = 140-142ºC; R_{f} = 0,08 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,78 min; [M+H]+ = 449; abs. \lambda máx = 260,8 nm.
(189) 2-(bencilamino)-4-(2-(3-hidroxifenil)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina.
(190) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,9 min; [M+H]+ = 350,2.
(191) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,92 min; [M+H]+ = 364,2.
(192) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(4-amino-ciclohexilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,4 min; [M+H]+ = 393,2.
(193) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(4-dimetilamino-ciclohexilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,36 min; [M+H] = 391,2.
(194) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-((1R)-1-carboxi-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,51 min; [M+H]+ = 338,14.
(195) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(3-amino-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,15 min; [M+H]+ = 323,1
(196) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(3-(3-aminopropoxi-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina.
(197) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(4-aminometil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidina.
(198) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(3-(isopropilamino)-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,32 min; [M+H]+ = 365,1.
(199) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(2-(4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il)-1-etilamino))-5-nitro-pirimidina.
(200) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(3-(3-hidroxi-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octil)metilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,17 min; [M+H]+ = 419,2.
(201) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(3-hidroxi-1, 3-dihidro-2-oxo-indol-3-il-metilamino)-5-nitropirimidina.
(202) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(2-(3-carboxi-2-metoxi-fenil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,2 min; [M+H]+ = 444,1.
(203) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,97 min; [M+H]+ = 364,2.
(204) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(bis-(2-hidroxi-etil)-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,41 min; [M+H]+ = 354,1.
(205) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(4-nitrobencilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,49 min; [M+H]+ = 401,2.
(206) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(2-aminocarbonil-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina.
(207) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(1-carboxi-2-(1H-imidazol-4-il)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 1,67 min; [M+H]+ = 404,15.
(208) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(1-carboxi-2,2-difenil-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,25 min; [M+H]+ = 490,2.
(209) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(3-carboxi-ciclohexilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,15 min; [M+H]+ = 392,2.
(210) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(4-(2-carboxi-1-etil)-ciclohexilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,41 min; [M+H]+ = 420,3.
(211) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(2-(3-hidroxifenil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,29 min; [M+H]+ = 386,2.
(212) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(2-(1H-pirazol-4-il)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,38 min; [M+H]+ = 360,1.
(213) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(3-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-propilamino)-5-nitropirimidina.
(214) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(1-metil-piperidin-4-il-metilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,28 min; [M+H]+ = 377,2.
(215) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(cis-4-hidroxi-ciclohexilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,92 min; [M+H]+ = 364,2.
(216) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(4-dimetilaminometil-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,15 min; [M+H]+ = 357,1.
(217) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(2-(imidazol-1-il)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,26 min; [M+H]+ = 371,1.
(218) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(6-amino-1-hexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,31 min; [M+H]+ = 422,1.
(219) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(N-(1-metil-piperidin-4-il)-N-metil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 2,46 min; [M+H]+ = 434,1.
(220) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(N-metil-N-(2-hidroxibencil)-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,3 min; [M+H]+ = 443,1.
(221) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-metil-N-(2-ciano-1-etil)-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,27 min; [M+H]+ = 390,1.
(222) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-(4-(1-pirrolidinil)-butil)-piperidin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 2,87 min; [M+H]+ = 516,1.
(223) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-((2S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,85 min; [M+H]+ = 407,2.
(224) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-((2R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,62 min; [M+H]+ = 407,2.
(225) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(imidazolidin-2-on-1-il)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,49 min; [M+H]+ = 435,1.
(226) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(N-acetil-N-metil-aminometil)-piperidin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,59 min; [M+H]+ = 476,3.
(227) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-[N-(1-metil-4-piperidinil-metil)-N-metil-amino]-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,4 min; [M+H]+ = 434,2.
(228) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-metilpiperazino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,41 min; [M+H]+ = 406,2.
\newpage
(229) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-hidroxi-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,63 min; [M+H] = 407,2.
(230) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-dimetilamino-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,24 min; [M+H]+ = 394,1.
(231) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-(4-morfolinil)-1-propilamino)-5-trifluormetilpirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,15 min; [M+H]+ = 450,1.
(232) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-carboxi-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,34 min; [M+H]+ = 395,2.
(233) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-(1H-1-imidazolil)-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,01 min; [M+H]+ = 431,1.
(234) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-dimetilamino-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 1,87 min; [M+H]+ = 408,1.
(235) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-diisopropilamino-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,5 min; [M+H]+ = 450,3.
(236) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(bis-(2-metoxietil) amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,44 min; [M+H]+ = 439,2.
(237) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-metil-N-(2-metilamino-1-etil)-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 2,56 min; [M+H]+ = 394,0.
(238) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(4-piridil)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,17 min; [M+H]+ = 428,1.
(239) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-aminosulfonil-bencilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,72 min; [M+H]+ = 492,2.
(240) N2-(3,4-dicloro-fenil)-N4-(2-metilamino-etil)-5-trifluormetil-pirimidina-2,4-diamina. La obtención de realiza de modo similar al ejemplo 1 (80). Punto de fusión = 147ºC; R_{f} = 0,12 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,76 min; [M+H]+ = 381; abs. \lambda máx = 270,3 nm.
(241) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-piridil-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,31 min; [M+H]+ = 414,2.
(242) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-((3-cloro-5-trifluormetil-2-piridil)-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina.
(243) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-((4-etoxicarbonil-1H-pirazol-5-il)-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina.
(244) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-nitrobencilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,3 min; [M+H]+ = 458,2.
(245) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(2-carboxi-1-etil)-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,11 min; [M+H]+ = 463,2.
(246) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-(1-pirrolidinil)-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,26 min; [M+H]+ = 434,1.
(247) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(5-acetilamino-5-metoxicarbonil-1-pentilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,4 min; [M+H]+ = 508,2.
(248) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-((1-hidroxi-1-ciclohexil)-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina HPLC/EM (método B): RT = 3,16 min; [M+H]+ = 435,1.
(249) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(1H-indol-3-il)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,26 min; [M+H]+ = 466,2.
(250) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(4-nitro-2-piridil-amino)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,99 min; [M+H]+ = 488,1.
(251) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-hidroxi-2-fenil-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,02 min; [M+H]+ = 443,1.
(252) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-fenilamino-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina HPLC/EM (método B): RT = 3,16 min; [M+H]+ = 442,2.
(253) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(4-hidroxifenil)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,91 min; [M+H]+ = 443,2.
(254) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(4-aminosulfonilfenil)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,74 min; [M+H]+ = 506,1.
(255) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(1-naftilamino)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,6 min; [M+H]+ = 492,2.
(256) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(4-nitrofenil)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,33 min; [M+H]+ = 472,2.
(257) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-etoxicarbonil-i-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,14 min; [M+H]+ = 437,2.
(258) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(aminocarbonilmetilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, (HPLC/EM (método B): RT = 2,33 min; [M+H]+ = 380,1.
(259) 4-[4-(2-amino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-benzamida, punto de fusión = 211-213ºC; R_{f} = 0,04 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método F): RT = 2,79 min; [M+H]+ = 341; abs. \lambda máx = 277,9 nm.
(260) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-tert-butiloxicarbonilamino-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 2,96 min; [M+H]+ = 466,1.
(261) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(1-etil-2-pirrolidinil-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,52 min; [M+H]+ = 434,2.
(262) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(1-pirrolidinil)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,33 min; [M+H]+ = 420,2.
(263) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-tetrahidrofuril-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina.
(264) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(1-piperidinil)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,4 min; [M+H]+ = 434,2.
(265) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-hidroxi-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,63 min; [M+H]+ = 381,1.
(266) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2,3-dihidroxi-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,31 min; [M+H]+ = 397,2.
(267) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-dietilamino-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,39 min; [M+H]+ = 422,1.
(268) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(2-hidroxietoxi)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,5 min; [M+H]+ = 411,2.
(269) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-hidroxi-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,46 min; [M+H]+ = 367,2.
(270) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-dietilamino-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,26 min; [M+H]+ = 436,2.
(271) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-hidroxi-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,49 min; [M+H]+ = 381,2.
(272) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,23 min; [M+H]+ = 430,1.
(273) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-hidroxi-3-metoxi-bencilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,89 min; [M+H]+ = 459,1.
(274) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-metilsulfanil-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,17 min; [M+H]+ = 397,1.
(275) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-metoxi-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,06 min; [M+H]+ = 395,2.
(276) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2, 2-dimetil-3-dimetilamino-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,41 min; [M+H]+ = 436,1.
(277) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2, 2-dimetil-3-hidroxi-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,03 min; [M+H]+ = 409,2.
(278) 2-(32,4-diclorofenilamino)-4-cianometilamino-s-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,66 min; [M+H]+ = 362,2.
(279) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-aminocarbonil-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,6 min; [M+H]+ = 434,2.
(280) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-acetil-1-piperazinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,81 min; [M+H]+ = 434,2.
(281) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(1-piperidinil)-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,45 min; [M+H]+ = 474,2.
(282) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(morfolinocarbonilmetil)-1-piperazinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 2,41 min; [M+H]+ = 519,2.
(283) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-piperazino-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,31 min; [M+H]+ = 392,2.
(284) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-(4-(3-amino-i-propil)-1-piperazinil)-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 1,7 min; [M+H]+ = 506,2.
(285) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(cis-4-carboxi-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina.
(286) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-dibencilamino-1-propilamino)-5-trifluormetilpirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,65 min; [M+H]+ = 560,1.
(287) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(N-[4-metoxicarbonil-ciclohexil]-N-[3-piridilmetil]amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,5 min; [M+H]+ = 554,1.
(288) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-metoximetil-pirimidina
(289) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-fenil-1-(4-fenil-1-butil-aminocarbonil)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,73 min; [M+H]+ = 602,28.
(290) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(1-aminocarbonil-2-(4-metoxifenil)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,61 min; [M+H]+ = 500,24.
(291) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(1-dimetilaminometilcarbonil-4-piperidinilo metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina.
(292) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(N-etil-N-(4-piridilmetil)-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,66 min; [M+H]+ = 435,2.
(293) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(3-fenil-azepan-4-on-1-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,49 min; [M+H]+ = 381,2.
(294) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(3-hidroxi-1-propil)-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,2 min; [M+H]+ = 449,0.
(295) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(8-metoxi-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-on-3-il)-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,1 min; [M+H]+ = 567,08.
(296) 4-{4-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino}-benzamida, punto de fusión = 228-229ºC; R_{f} = 0,07 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,61 min; [M+H]+ = 409; abs. \lambda máx = 276 nm.
(297) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(3,4-dimetoxifenil)-1-piperazinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,02 min; [M+H]+ = 443,1.
\newpage
(298) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(4-cianofenil)-1-piperazinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,41 min; [M+H]+ = 396,3.
(299) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(1-bencil-3-pirrolidinil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,54 min; [M+H]+ = 482,2.
(300) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(1-hidroxi-2-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,48 min; [M+H]+ = 381,2.
(301) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-(1-piperidinil)-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,08 min; [M+H]+ = 448,1.
(302) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(1-bencil-4-piperidinil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,41 min; [M+H]+ = 496,2.
(303) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-aminometil-bencilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,14 min; [M+H]+ = 442,1.
(304) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-aminobutilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,11 min; [M+H]+ = 394,1.
(305) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-amino-2,2-dimetil-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,4 min; [M+H]+ = 408,1.
(306) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(trans-2-amino-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,61 min; [M+H]+ = 420,1.
(307) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(2-(2-amino-1-etoxi)-1-etoxi)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,25 min; [M+H]+ = 454,0.
(308) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-amino-bencilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,16 min; [M+H]+ = 428,2.
(309) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-amino-2-hidroxi-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,11 min; [M+H]+ = 396,1.
(310) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(2-amino-1-etilsulfanil)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,28 min; [M+H]+ = 426,0.
(311) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-[2-dimetilamino-1-etil]-N-etil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina HPLC/EM (método B): RT = 2,76 min; [M+H]+ = 422,1.
(312) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-[3-dimetilamino-1-propil]-N-metil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,39 min; [M+H]+ = 422,0.
(313) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-(4-metil-1-piperazinil)-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 2,09 min; [M+H]+ = 463,1.
(314) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(N-[2-ciano-1-etil]-N-[3-piridilmetil]-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,4 min; [M+H]+ = 467,0.
(315) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(4-(2-piridil)-1-piperazinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,48 min; [M+H]+ = 469,1.
(316) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(4-[bis-(4-metoxi-fenil)]-metil-1-piperazinil)-5-trifluormetil-pirimidina.
(317) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(4-(3-metoxi-fenil)-1-piperazinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,4 min; [M+H]+ = 396,3.
(318) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(N-bencil-N-[2-ciano-1-etil]-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,92 min; [M+H]+ = 466,2.
(319) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(N-bencil-N-[2-hidroxi-1-etil]-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,4 min; [M+H]+ = 457,1.
(320) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-carboxi-1-propil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina.
\newpage
(321) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(N-bencil-N-[etoxicarbonilmetil]-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 4,11 min; [M+H]+ = 499,2.
(322) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(N-[4-nitrobencil]-N-propil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 4,03 min; [M+H]+ = 500,2.
(323) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(ciano-fenil-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina.
(324) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(N-bencil-N-[4-hidroxi-1-butil]-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,43 min; [M+H]+ = 485,2.
(325) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(N-bencil-N-[2-hidroximetil-1-ciclohexil]-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,8 min; [M+H]+ = 525,26.
(326) N-1-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il)-carbamato de tert-butilo. La obtención de realiza de modo similar al ejemplo 1 (80); punto de fusión = 198-200ºC; R_{f} = 0,44 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método K): RT = 4,37 min; [M+H] = 493; abs. \lambda máx = 270,3 nm.
(327) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-((1S)-1-carboxi-2-hidroxi-1-etil-amino)-5-trifluormetilpirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2 min; [M+H]+ = 411.
(328) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(5-carboxi-1-pentilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,7 min; [M+H]+ = 437,0.
(329) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(2-aminocarbonil-1-carboxi-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina.
(330) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(2-carboxi-2-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,5 min; [M+H]+ = 409.
(331) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(1-carboxi-3-metil-1-propilamino)-5-trifluormetilpirimidina.
(332) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-((1R)-1-carboxi-2-hidroxi-1-etilamino)-5-trifluormetilpirimidina.
(333) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(2-amino-1-etil)-1-piperazinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,36 min; [M+H]+ = 435,2.
(334) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3,5-dimetil-1-piperazinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,7 min; [M+H]+ = 420,1.
(335) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(cis-2-amino-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,68 min; [M+H]+ = 420,2.
(336) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(N-metil-N-[3-metilamino-1-propil]-amino)-5-trifluormetil-pirimidina
(337) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,75 min; [M+H]+ = 433,2.
(338) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(3-amino-1-pirrolidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,24 min; [M+H]+ = 392,2; punto de fusión = 157-158ºC; R_{f} = 0,03 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,63 min; [M+H]+ = 393; abs. \lambda máx = 272,2 nm.
(339) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-benciloxicarbonil-1-piperazinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,99 min; [M+H]+ = 526,2.
(340) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-(2-(3-amino-1-propoxi)-1-etoxi)-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,35 min; [M+H]+ = 482,1.
(341) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-bencil-N-[2-hidroxi-1-fenil-1-etil]-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,27 min; [M+H]+ = 533,0.
(342) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(1-homopiperazinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,48 min; [M+H]+ = 406,1.
(343) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(2-(2-hidroxi-1-etoxi)-1-etoxi)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,56 min; [M+H]+ = 455,2.
(344) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(3-metoxicarbonilfenil)-1-etil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,37 min; [M+H]+ = 485,2.
(345) 2-(3,4-dicloro-fenilamino)-4-(2-hidroxi-3-(4-morfolinil)-1-propil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,19 min; [M+H]+ = 466,1.
(346) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-metil-N-[2-nitrobencil]-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,7 min; [M+H]+ = 472,1.
(347) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-carboxi-1-fenil-1-etil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,15 min; [M+H]+ = 471,1.
(348) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-metil-N-[6-[N-metil-N-(2-fenil-1-etil)-amino]-1-hexil]-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,92 min; [M+H]+ = 554,1.
(349) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(2-(2-amino-1-etil)-fenil)-1-etil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 2,27 min; [M+H]+ = 470,0.
(350) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-[2-dietilamino-1-etil]-N-etil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,86 min; [M+H]+ = 450,1.
(351) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-etoxicarbonil-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 4,01 min; [M+H]+ = 463,2.
(352) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-metil-1-homopiperazinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,52 min; [M+H]+ = 420,1.
(353) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-cianometil-N-butil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina.
(354) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-[2-dimetilamino-1-etil]-N-metil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 2,58 min; [M+H]+ = 408,1.
(355) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(1-pirrolidinil-metil)-1-pirrolidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,67 min; [M+H]+ = 460,1.
(356) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-metoxicarbonilmetil-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,59 min; [M+H]+ = 463,3.
(357) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-(3-dietilamino-1-propil)-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,94 min; [M+H]+ = 504,1.
(358) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(5-hidroxi-2-metil-2, 8-diaza-espiro[5.5]undec-8-il)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,6 min; [M+H]+ = 490,2.
(359) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-(1-pirrolidinil-metil)-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,74 min; [M+H]+ = 474,1.
(360) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-carboxi-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,12 min; [M+H]+ = 435,2.
(361) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(2-(2-dimetilamino-1-etil)-1-piperidinil)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,2 min; [M+H]+ = 505,2.
(362) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-(2-dietilaminometil-1-piperidinil)-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,21 min; [M+H]+ = 533,2.
(363) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1-piperazinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,16 min; [M+H]+ = 515,2.
(364) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(1-carboxi-2-(4-clorofenil)-1-etil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,14 min; [M+H]+ = 505,04.
(365) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(carboximetilaminocarbonilmetilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 1,8 min; [M+H]+ = 438.
(366) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(carboxi-fenil-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,85 min; [M+H]+ = 457,22.
(367) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4'-hidroxi-bifenil-4-ilmetilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,28 min; [M+H]+ = 505,1.
(368) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-[4-amino-bencil]-N-[2-metoxi-1-etil]-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,64 min; [M+H]+ = 486,0.
(369) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-hidroxi-bencilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,9 min; [M+H]+ = 429,1.
(370) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-difenilmetoxi-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina.
(371) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-aminocarbonilmetil-N-metil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,55 min; [M+H]+ = 394,1.
(372) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-metilaminocarbonil-1-etilamino)-5-trifluormetilpirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,5 min; [M+H]+ = 408,1.
(373) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-dimetilaminocarbonil-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,69 min; [M+H]+ = 422,1.
(374) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(4-metil-1-piperazinil)-carbonil-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,2 min; [M+H]+ = 477,1.
(375) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-carboxi-3-tiazolidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,84 min; [M+H]+ = 439,11.
(376) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-((R)carboxi-(4-hidroxifenil)-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,4 min; [M+H]+ = 473,13.
(377) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(1-carboxi-5-benciloxicarbonilamino-1-pentilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,84 min; [M+H]+ = 586,12.
(378) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(1-(1H-bencimidazol-2-il)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,65 min; [M+H]+ = 467,1.
(379) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(4-etoxicarbonil-1-piperidinil)-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,84 min; [M+H]+ = 546,2.
(380) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(3-hidroxi-1-piperidinil)-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 2,56 min; [M+H]+ = 490,2.
(381) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-metil-N-[2-pirazinil-metil]-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,06 min; [M+H]+ = 429,2.
(382) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-((S)-carboxi-(4-hidroxifenil)-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 2,39 min; [M+H]+ = 473,33.
(383) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(1-fenilsulfonil-4-piperidinilamino)-5-trifluormetil-pirimidina.
(384) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(4-hidroxifenil)-1-butilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,14 min; [M+H]+ = 471,3.
(385) (2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-metil-carbamato de tert-butilo, punto de fusión = 140-141ºC; R_{f} = 0,43 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método K): RT = 3,58 min; [M+H]+ = 481; abs. \lambda máx = 266,5 nm.
(386) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(3-carboxi-1-propil)-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,36 min; [M+H]+ = 396,2.
(387) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(2-carboxi-1-etil)-ciclohexilmetilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 3,05 min; [M+H]+ = 491,3.
(388) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(1-carboxi-2-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,76 min; [M+H]+ = 409,2.
(389) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(2-hidroxifenil)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,16 min; [M+H]+ = 443,2.
(390) (1-[2-(4-carbamoil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il)-carbamato de tert-butilo, punto de fusión = 225-228ºC; R_{f} = 0,20 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,70 min; [M+H]+ = 467; abs. \lambda máx = 283,6 nm.
(391) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-carboxi-bencilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,91 min; [M+H]+ = 457,2.
(392) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(6-tert-butiloxicarbonilamino-1-hexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 3,47 min; [M+H]+ = 522,0.
(393) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-tert-butiloxicarbonilamino-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,28 min; [M+H]+ = 480,0.
(394) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-carboxi-1-metil-4-piperidinilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,09 min; [M+H]+ = 464,1.
(395) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(1-carboxi-2-(2-clorofenil)-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,96 min; [M+H]+ = 504,77.
(396) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-bencil-N-[1-metoxicarbonil-1-etil]-amino)-5-trifluormetil-pirimidina.
(397) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-[etoxicarbonilmetil]-N-isopropil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 3,7 min; [M+H]+ = 451.
(398) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(2-etoxicarbonil-1-etil)-1-pirrolidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,42 min; [M+H]+ = 477,2.
(399) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(carbamimidoil-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 1,74 min; [M+H]+ = 379,13.
(400) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-[4-hidroxiciclohexil]-N-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2, 86 min; [M+H]+ = 435,2.
(401) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(6-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-1-etil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 2,31 min; [M+H]+ = 497,0.
(402) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-carboxi-bencilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,59 min; [M+H]+ = 457,26.
(403) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-aminocarbonil-1,3-dihidro-isoindol-5-il-metilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,68 min; [M+H]+ = 497,2.
(404) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-(tert-butiloxicarbonilaminometil)-ciclohexilmetilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,61 min; [M+H]+ = 548,0.
(405) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-metil-4-fenilaminocarbonilamino-2-butilamino)-5-trifluormetil-pirimidina.
(406) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-dimetilaminocarbonil-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,1 min; [M+H]+ = 462,2.
(407) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-hidroxi-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,96 min; [M+H]+ = 421,2.
(408) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-hidroximetil-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,62 min; [M+H]+ = 421,1.
(409) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-metil-N-[2-piridil-metil]-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,48 min; [M+H]+ = 428,1.
(410) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-metil-N-[3-piridil-metil]-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,91 min; [M+H]+ = 443,2.
(411) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(1-etil-3-piperidinilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,6 min; [M+H]+ = 492,2.
(412) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-dimetilamino-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,74 min; [M+H]+ = 506,1.
(413) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(3-hidroxi-1-propil)-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,46 min; [M+H]+ = 367,2.
\newpage
(414) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(3-hidroxi-1-propil)-1-piperazinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,5 min; [M+H]+ = 411,2.
(415) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(N-metil-N-[3-(4-piridil)-1-propil]-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 2,5 min; [M+H]+ = 456,1.
(416) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-dimetilamino-2-fenil-1-butilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,37 min; [M+H]+ = 498,1.
(417) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(3-dietilamino-1-propil)-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,92 min; [M+H]+ = 504,1.
(418) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(bis-[3-piridilmetil]-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,01 min; [M+H]+ = 505,2.
(419) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(N-metil-N-[2-metoxicarbonil-1-etil]-amino)-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,23 min; [M+H]+ = 506,12.
(420) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(4-(2H-piridazin-3-on-6-il)-fenil)-1-etilamino)-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina.
(421) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(3-(4-amino-3,5-diclorofenil)-1-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,6 min; [M+H]+ = 524,0.
(422) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(2-(N-[dimetilaminocarbonilmetil]-N-metil-amino)-1-etil-amino)-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,13 min; [M+H]+ = 533,03.
(423) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-(2-(2-dietilamino-1-etoxi)-1-etil)-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,02 min; [M+H]+ = 534,2.
(424) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(4-(2-(2-dietilamino-1-etoxi)-1-etil)-1-piperidinil)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,67 min; [M+H]+ = 534,2.
(425) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(5-(3-carboxi-1-propil)-indan-2-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,16 min; [M+H]+ = 525,2.
(426) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-etoxicarbonil-1-(3-piridil)-1-etil-amino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 2,78 min; [M+H]+ = 500,2.
(427) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(1,1-dimetil-3-(2-oxo-3-piridin-4-il-imidazolidin-1-il)-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,05 min; [M+H]+ = 554,3.
(428) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-metilpiperazino)-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 178-180ºC.
(429) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-hidroxi-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,76 min; [M+H]+ = 350,2.
(430) 2-(4-clorofenilamino)-4-[2-(dimetilamino)-1-etilamino]-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 179-181ºC.
(431) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-(4-morfolinil)-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,23 min; [M+H]+ = 393,2.
(432) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-carboxi-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina. Se obtiene a partir del compuesto 632 del ejemplo 1 y reacción posterior en hidróxido sódico 1N en tetrahidrofurano. Punto de fusión > 300ºC; valor R_{f} = 0,40 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1).
(433) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-(1H-1-imidazolil)-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,28 min; [M+H]+ = 374,2.
(434) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-dimetilamino-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina punto de fusión = 148-150ºC.
(435) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-diisopropilamino-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,4 min; [M+H]+ = 393,2.
(436) 2-(4-clorofenilamino)-4-(bis-(2-metoxietil)-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,31 min; [M+H]+ = 382,1.
\newpage
(437) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-metil-N-(2-metilamino-1-etil)-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,4 min; [M+H]+ = 337,0.
(438) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(4-piridil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,26 min; [M+H]+ = 371,1.
(439) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-aminosulfonil-bencilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,89 min; [M+H]+ = 435,2.
(440) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-fluor-pirimidina.
(441) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridil-metilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,15 min; [M+H]+ = 357,1.
(442) 2-(4-clorofenilamino)-4-((3-cloro-5-trifluormetil-2-piridil)-metilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,91 min; [M+H]+ = 459,1.
(443) 2-(4-clorofenilamino)-4-((4-etoxicarbonil-1H-pirazol-5-il)-metilamino)-5-nitropirimidina.
(444) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-nitrobencilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,31 min; [M+H]+ = 401,2.
(445) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(2-carboxi-1-etil)-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,08 min; [M+H]+ = 406,2.
(446) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-(1-pirrolidinil)-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,31 min; [M+H]+ = 377,2.
(447) 2-(4-clorofenilamino)-4-(5-acetilamino-5-metoxicarbonil-1-pentilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,66 min; [M+H]+ = 451,2.
(448) 2-(4-clorofenilamino)-4-((1-hidroxi-1-ciclohexil)-metilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,45 min; [M+H]+ = 378,2.
(449) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(1H-indol-3-il)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,64 min; [M+H]+ = 409,2.
(450) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(4-nitro-2-piridil-amino)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,05 min; [M+H]+ = 431,1.
(451) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-hidroxi-2-fenil-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,3 min; [M+H]+ = 386,3.
(452) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-fenilamino-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,08 min; [M+H]+ = 385,1.
(453) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(4-hidroxifenil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,24 min; [M+H]+ = 386,2.
(454) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(4-aminosulfonilfenil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,85 min; [M+H]+ = 449,1.
(455) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(1-naftilamino)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,8 min; [M+H]+ = 435,2.
(456) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(4-nitrofenil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,5 min; [M+H]+ = 415,3.
(457) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-etoxicarbonil-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 133-135ºC.
(458) 2-(4-clorofenilamino)-4-(aminocarbonilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,36 min; [M+H] = 323,1.
(459) 4-[4-{3-amino-pirrolidin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Obtención similar al ejemplo 1 (80). R_{f} = 0,13 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,59 min; [M+H]+ = 367; abs. \lambda máx = 281,7 nm.
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(460) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-tert-butiloxicarbonilamino-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,24 min; [M+H]+ = 409,1.
(461) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1-etil-2-pirrolidinil-metilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,28 min; [M+H]+ = 377,2.
(462) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(1-pirrolidinil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,25 min; [M+H]+ = 363,2.
(463) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-tetrahidrofuril-metilamino)-5-nitro-pirimidina.
(464) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(1-piperidinil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,3 min; [M+H]+ = 377,1.
(465) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-hidroxi-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,85 min; [M+H]+ = 324,2.
(466) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2,3-dihidroxi-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,41 min; [M+H]+ = 340,2.
(467) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-dietilamino-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,27 min; [M+H]+ = 365,2.
(468) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(2-hidroxietoxi)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,71 min; [M+H]+ = 354,2.
(469) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-hidroxi-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 226-228ºC.
(470) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-dietilamino-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,35 min; [M+H]+ = 379,2.
(471) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-hidroxi-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 190-194ºC.
(472) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,41 min; [M+H]+ = 373,2.
(473) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-hidroxi-3-metoxi-bencilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,15 min; [M+H]+ = 402,1.
(474) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-metilsulfanil-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,46 min; [M+H]+ = 340,1.
(475) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-metoxi-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 148-150ºC.
(476) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2, 2-dimetil-3-dimetilamino-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,4 min; [M+H]+ = 379,2.
(477) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2,2-dimetil-3-hidroxi-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,17 min; [M+H]+ = 352,2.
(478) 2-(4-clorofenilamino)-4-cianometilamino-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,49 min; [M+H]+ = 305,14.
(479) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-aminocarbonil-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,69 min; [M+H]+ = 377,2.
(480) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-acetil-1-piperazinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,64 min; [M+H]+ = 409,2.
(481) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(1-piperidinil)-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,31 min; [1\4+H] + = 377,2.
(482) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(morfolinocarbonilmetil)-1-piperazinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,28 min; [M+H]+ = 462,2.
(483) 2-(4-clorofenilamino)-4-piperazino-5-nitro-pirimidina. valor R_{f}: 0,20 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso conc. = 9:1:0,1).
(484) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-[4-(3-amino-1-propil)-1-piperazinil]-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 2,41 min; [M+H]+ = 519,2.
(485) 2-(4-clorofenilamino)-4-(cis-4-carboxi-ciclohexilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,38 min; [M+H]+ = 392,0.
(486) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-dibencilamino-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,65 min; [M+H]+ = 560,1.
(487) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-[4-metoxicarbonil-ciclohexil]-N-[3-piridilmetil] amino)-5-nitro-pirimidina.
(488) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-dimetilaminometil-pirimidina.
(489) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-fenil-1-(4-fenil-1-butil-aminocarbonil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 3,6 min; [M+H]+ = 545.
(490) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1-aminocarbonil-2-(4-metoxifenil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,66 min; [M+H]+ = 443,2.
(491) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1-dimetilaminometilcarbonil-4-piperidinil-metilamino)-5-nitro-pirimidina.
(492) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-etil-N-[4-piridilmetil] amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,38 min; [M+H]+ = 385,1.
(493) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-fenil-azepan-4-on-1-il)-5-nitro-pirimidina.
(494) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(3-hidroxi-1-propil)-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,17 min; [M+H]+ = 392,3.
(495) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(8-metoxi-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-on-3-il)-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,03 min; [M+H]+ = 510,1.
(496) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(2-nitrofenil)-1-piperazinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,6 min; [M+H]+ = 456,0.
(497) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(3,4-dimetoxifenil)-1-piperazinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,34 min; [M+H]+ = 396,2.
(498) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(4-cianofenil)-1-piperazinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,62 min; [M+H]+ = 436,2.
(499) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1-bencil-3-pirrolidinil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,58 min; [M+H]+ = 425,3.
(500) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1-hidroxi-2-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,74 min; [M+H]+ = 324,2.
(501) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-(1-piperidinil)-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,36 min; [M+H]+ = 391,2.
(502) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1-bencil-4-piperidinil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,47 min; [M+H]+ = 439,2.
(503) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-aminometil-bencilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,39 min; [M+H]+ = 385,1.
(504) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-aminobutilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,24 min; [M+H]+ = 337,1.
(505) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-amino-2,2-dimetil-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,35 min; [M+H]+ = 351,1.
(506) 2-(4-clorofenilamino)-4-(trans-2-amino-ciclohexilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,5 min; [M+H]+ = 363,2.
(507) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(2-(2-amino-1-etoxi)-1-etoxi)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,13 min; [M+H]+ = 397,2.
(508) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-amino-bencilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,26 min; [M+H]+ = 371,1.
(509) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-amino-2-hidroxi-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina.
(510) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(2-amino-1-etilsulfanil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,34 min; [M+H]+ = 369,0.
(511) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-[2-dimetilamino-1-etil]-N-etil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,4 min; [M+H]+ = 365,0.
(512) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-[3-dimetilamino-1-propil]-N-metil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,25 min; [M+H]+ = 365,1.
(513) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-(4-metil-1-piperazinil)-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 1,84 min; [M+H]+ = 406,2.
(514) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-[2-ciano-1-etil]-N-[3-piridilmetil]-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,38 min; [M+H]+ = 410,2.
(515) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(2-piridil)-1-piperazinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,28 min; [M+H]+ = 412,1.
(516) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-[bis-(4-metoxi-fenil)]-metil-1-piperazinil)-5-nitropirimidina.
(517) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(3-metoxi-fenil)-1-piperazinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,51 min; [M+H]+ = 441,2.
(518) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-bencil-N-[2-ciano-1-etil]-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,53 min; [M+H]+ = 409,2.
(519) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-bencil-N-[2-hidroxi-1-etil]-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,27 min; [M+H]+ = 400,2.
(520) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-carboxi-1-propil-amino)-5-nitro-pirimidina. Se obtiene a partir del compuesto 457 del ejemplo 1 por reacción posterior con hidróxido sódico 1N en tetrahidrofurano. Punto de fusión = 258-
260ºC.
(521) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-bencil-N-[etoxicarbonilmetil]-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,76 min; [M+H]+ = 442,2.
(522) 2-94-clorofenilamino)-4-(N-[4-nitrobencil]-N-propil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,87 min; [M+H]+ = 443,2.
(523) 2-(4-clorofenilamino)-4-(ciano-fenil-metilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,91 min; [M+H]+ = 459,1.
(524) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-bencil-N-[4-hidroxi-1-butil]-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,45 min; [M+H]+ = 378,2.
(525) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-bencil-N-[2-hidroximetil-1-ciclohexil]-amino)-5-nitropirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,45 min; [M+H]+ = 468,33.
(526) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1-carboxi-2-(4-hidroxifenil)-1-etil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,43 min; [M+H]+ = 430,24.
(527) 2-(4-clorofenilamino)-4-((1S)-1-carboxi-2-hidroxi-1-etil-amino)-5-nitro-pirimidina (528) 2-(4-clorofenilamino)-4-(5-carboxi-1-pentil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3 min; [M+H]+ = 380,0.
(529) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1-carboxi-2-aminocarbonil-1-etil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 1,88 min; [M+H]+ = 381,15.
(530) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-carboxi-2-propil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,59 min; [M+H]+ = 352,2.
(531) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1-carboxi-3-metil-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,8 min; [M+H]+ = 366,19.
(532) 2-(4-clorofenilamino)-4-((1R)-1-carboxi-2-hidroxi-1-etil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,03 min; [M+H]+ = 354,19.
(533) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(2-amino-1-etil)-1-piperazinil)-5-nitro-pirimidina.
(534) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3,5-dimetil-1-piperazinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,28 min; [M+H]+ = 363,2.
(535) 2-(4-clorofenilamino)-4-(cis-2-amino-ciclohexilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,51 min; [M+H]+ = 363,2.
(536) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-metil-N-[3-metilamino-1-propil]-amino)-5-nitropirimidina.
(537) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,04 min; [M+H]+ = 376,2.
(538) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-amino-1-pirrolidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,16 min; [M+H]+ = 335,1.
(539) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-benciloxicarbonil-1-piperazinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,57 min; [M+H]+ = 469,2.
(540) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-(2-(3-amino-1-propoxi)-1-etoxi)-1-propilamino)-5-nitropirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,46 min; [M+H]+ = 425,2.
(541) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-bencil-N-[2-hidroxi-1-fenil-1-etil]-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,66 min; [M+H]+ = 476,1.
(542) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1-homopiperazinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,22 min; [M+H]+ = 349,1.
(543) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(2-(2-hidroxi-1-etoxi)-1-etoxi)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,73 min; [M+H]+ = 398,2.
(544) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(3-metoxicarbonilfenil)-1-etil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,58 min; [M+H]+ = 428,2.
(545) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-hidroxi-3-(4-morfolinil)-1-propil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,14 min; [M+H]+ = 409,2.
(546) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-metil-N-[2-nitrobencil]-amino)-5-nitro-pirimidina.
(547) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-carboxi-1-fenil-1-etil-amino)-5-nitro-pirimidina.
(548) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-metil-N-[6-[N-metil-N-(2-fenil-1-etil)-amino]-1-hexil]-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,95 min; [M+H]+ = 497,4.
(549) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(2-(2-amino-1-etil)-fenil)-1-etil-amino)-S-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,65 min; [M+H]+ = 413,2.
(550) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-[2-dietilamino-1-etil]-N-etil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,51 min; [M+H]+ = 393,1.
(551) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-etoxicarbonil-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,81 min; [M+H]+ = 406,2.
(552) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-metil-1-homopiperazinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,26 min; [M+H]+ = 363,2.
(553) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-cianometil-N-butil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,52 min; [M+H]+ = 361,1.
(554) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-[2-dimetilamino-1-etil]-N-metil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,21 min; [M+H]+ = 351,1.
(555) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(1-pirrolidinil-metil)-1-pirrolidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,41 min; [M+H]+ = 403,2.
(556) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-metoxicarbonilmetil-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,47 min; [M+H]+ = 406,2.
(557) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-(3-dietilamino-1-propil)-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,75 min; [M+H]+ = 447,4.
(558) 2-(4-clorofenilamino)-4-(5-hidroxi-2-metil-2, 8-diaza-espiro[5.5]undec-8-il)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,26 min; [M+H]+ = 433,2.
(559) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-(1-pirrolidinil-metil)-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,5 min; [M+H]+ = 417,2.
(560) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-carboxi-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,83 min; [M+H]+ = 378,2.
(561) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(2-(2-dimetilamino-1-etil)-1-piperidinil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 1,82 min; [M+H]+ = 448,2.
(562) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-(2-dietilaminometil-1-piperidinil)-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 1,97 min; [M+H]+ = 476,2.
(563) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1-piperazinil)-5-nitro-pirimidina HPLC/
EM (método B): RT = 2,04 min; [M+H]+ = 458,3.
(564) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1-carboxi-2-(4-clorofenil)-1-etil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,13 min; [M+H]+ = 448,25.
(565) 2-(4-clorofenilamino)-4-(carboximetilaminocarbonilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 1,93 min; [M+H]+ = 381,29.
(566) 2-(4-clorofenilamino)-4-(carboxi-fenil-metilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,87 min; [M+H]+ = 400,2.
(567) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4'-hidroxi-bifenil-4-ilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,4 min; [M+H]+ = 448,1.
(568) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-[4-amino-bencil]-N-[2-metoxi-1-etil]-amino)-5-nitro-pirimidina.
(569) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-hidroxi-bencilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,01 min; [M+H]+ = 372,1.
(570) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-difenilmetoxi-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina.
(571) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-aminocarbonilmetil-N-metil-amino)-5-nitro-pirimidina.
(572) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-metilaminocarbonil-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina.
(573) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-dimetilaminocarbonil-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina.
(574) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(4-metil-1-piperazinil)-carbonil-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina.
(575) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-carboxi-3-tiazolidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,6 min; [M+H]+ = 382.
(576) 2-(4-clorofenilamino)-4-((R)carboxi-(4-hidroxifenil)-metilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,44 min; [M+H]+ = 416,2.
(577) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1-carboxi-5-benciloxicarbonilamino-1-pentilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/
EM (método B): RT = 3,01 min; [M+H]+ = 529,14.
(578) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1-(1H-bencimidazol-2-il)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,21 min; [M+H]+ = 410,1.
(579) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(4-etoxicarbonil-1-piperidinil)-1-piperidinil)-5-nitropirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,6 min; [M+H]+ = 489,3.
(580) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(3-hidroxi-1-piperidinil)-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,31 min; [M+H]+ = 433,3.
(581) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-metil-N-[2-pirazinil-metil]-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,91 min; [M+H]+ = 372,1.
(582) 2-(4-clorofenilamino)-4-((S)carboxi-(4-hidroxifenil)-metilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,47 min; [M+H]+ = 416,09.
(583) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1-fenilsulfonil-4-piperidinilamino)-5-nitro-pirimidina.
(584) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(4-hidroxifenil)-1-butilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,38 min; [M+H]+ = 414,3.
(585) N-(2-metil-2-{2-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-propil)-acetamida, punto de fusión = 69-70ºC; valor R_{f} = 0,39 (gel de sílice; acetato de etilo); HPLC/EM (método D): RT = 5,86 min; [M+H]+ = 517; abs. \lambda máx = 302 nm.
(586) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(3-carboxi-1-propil)-ciclohexilamino)-5-nitro-pirimidina.
(587) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(2-carboxi-1-etil)-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,41 min; [M+H]+ = 434,3.
(588) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1-carboxi-2-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,95 min; [M+H]+ = 352,2.
(589) 2-(4-clorofenilamino)-4-92-(2-hidroxifenil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina.
(590) (2-[2-(4-carbamoil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-3-il)-metil-carbamato de tert-butilo, punto de fusión = 186-187ºC; R_{f} = 0,24 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,58 min; [M+H]+ = 455; abs. \lambda máx = 279,8 nm.
(591) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-carboxi-bencilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,06 min; [M+H]+ = 400,2.
(592) 2-(4-clorofenilamino)-4-(6-tert-butiloxicarbonilamino-1-hexilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,74 min; [M+H]+ = 465,0.
(593) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-tert-butiloxicarbonilamino-1-propilamino)-5-nitropirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,41 min; [M+H]+ = 423,0.
(594) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-carboxi-1-metil-4-piperidinilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 1,67 min; [M+H]+ = 407,3.
(595) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1-carboxi-2-(2-clorofenil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,1 min; [M+H]+ = 448,18.
(596) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-bencil-N-[1-metoxicarbonil-1-etil]-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,72 min; [M+H]+ = 442,2.
(597) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-[etoxicarbonilmetil]-N-isopropil-amino)-5-nitropirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,53 min; [M+H]+ = 394,1.
(598) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(2-etoxicarbonil-1-etil)-1-pirrolidinil)-5-nitro-pirimidina.
(599) 2-(4-clorofenilamino)-4-(carbamimidoil-metilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 1,51 min; [M+H]+ = 322,22.
(600) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-[4-hidroxiciclohexil]-N-metilamino)-5-nitro-pirimidina.
(601) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(6-metoxi-1H-bencimidazol-2-il)-1-etil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,31 min; [M+H]+ = 440,1.
(602) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-carboxi-bencilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,88 min; [M+H]+ = 400,25.
(603) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-aminocarbonil-1,3-dihidro-isoindol-5-il-metilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,84 min; [M+H]+ = 440,2.
(604) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-(tert-butiloxicarbonilaminometil)-ciclohexilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,97 min; [M+H]+ = 491,0.
(605) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-metil-4-fenilaminocarbonilamino-2-butilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,18 min; [M+H]+ = 470,1.
(606) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-dimetilaminocarbonil-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,99 min; [M+H]+ = 405,2.
(607) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-hidroxi-ciclohexilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,2 min; [M+H]+ = 382,1.
(608) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-hidroximetil-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,08 min; [M+H]+ = 364,2.
(609) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-metil-N-[2-piridil-metil]-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,34 min; [M+H]+ = 371,1.
(610) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-metil-N-[3-piridil-metil]-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,26 min; [M+H]+ = 371,1.
(611) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1-etil-3-piperidinilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,34 min; [M+H]+ = 377,2.
(612) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-dimetilamino-ciclohexilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,53 min; [M+H]+ = 391,2.
(613) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(3-hidroxi-1-propil)-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 3,16 min; [M+H]+ = 392,2.
(614) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(3-hidroxi-1-propil)-1-piperazinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,19 min; [M+H]+ = 393,2.
(615) 2-(4-clorofenilamino)-4-(N-metil-N-[3-(4-piridil)-1-propil]-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,39 min; [M+H]+ = 399,2.
(616) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-dimetilamino-2-fenil-1-butilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,6 min; [M+H]+ = 441,2.
(617) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(3-dietilamino-1-propil)-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,77 min; [M+H]+ = 447,3.
(618) 2-(4-clorofenilamino)-4-(bis-[3-piridilmetil]-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 1,85 min; [M+H]+ = 448,2.
(619) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(N-metil-N-[2-metoxicarbonil-1-etil]-amino)-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,11 min; [M+H]+ = 449,3.
(620) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(4-(2H-piridazin-3-on-6-il)-fenil)-1-etilamino)-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina.
(621) 2-(4-clorofenilamino)-4-(3-(4-amino-3,5-diclorofenil)-1-propilamino)-5-nitro-pirimidina.
(622) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(2-(N-[dimetilaminocarbonilmetil]-N-metil-amino)-1-etil-amino)-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,21 min; [M+H]+ = 476,34.
(623) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-(2-(2-dietilamino-1-etoxi)-1-etil)-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina.
(624) 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-(2-(2-dietilamino-1-etoxi)-1-etil)-1-piperidinil)-5-nitro-pirimidina.
(625) 2-(4-clorofenilamino)-4-(5-(3-carboxi-1-propil)-indan-2-il-amino)-5-nitro-pirimidina.
(626) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-etoxicarbonil-1-(3-piridil)-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,43 min; [M+H]+ = 443,2.
(627) 2-(4-clorofenilamino)-4-(1,1-dimetil-3-(2-oxo-3-piridin-4-il-imidazolidin-1-il)-propilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,4 min; [M+H]+ = 497,0.
(628) 2-(2-bromo-bencilamino)-4-(S-oxido-tiomorfolino)-5-nitro-pirimidina.
Se obtiene a partir de la 2-cloro-4-tiocianato-5-nitro-pirimidina, 2-bromobencilamina y la base de Hünig en dioxano, se concentra la mezcla reaccionante y se continúa la reacción con tiomorfolina-S-óxido y la base de Hünig en DMF (no se aísla el producto intermedio); p.f. = 246-250ºC; R_{f} = 0,41 (gel de sílice; ciclohexano:acetato de etilo:metanol = 10:8:2).
(629) 2-(4-clorofenilamino)-4-morfolino-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 218-220ºC.
(630) 2-(4-clorofenilamino)-4-(2-cianoetilamino)-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 203ºC.
(631) 2-(4-clorofenilamino)-4-(etoxicarbonilmetilamino)-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 202-204ºC.
(632) 2-(4-clorofenilamino)-4-[2-(etoxicarbonil) etilamino]-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 163-165ºC.
(633) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-[3-(dimetilamino) propilamino]-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 168-170ºC.
(634) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-hidroxietilamino)-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 196ºC.
(635) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-metoxietilamino)-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 165ºC.
(636) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-[2-(dimetilamino) etilamino]-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 175-176ºC.
(637) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-morfolinoetilamino)-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 190ºC.
(638) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-[4-(dimetilamino) butilamino]-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 110ºC.
(639) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-[(2-etoxicarbonil-etil) amino]-5-nitro-pirimidina, punto de fusión = 137ºC.
(640) 2-(4-clorofenilamino)-4-[2-(metanosulfonilamino)-etilamino]-5-nitro-pirimidina. Se obtiene a partir del compuesto 140 del ejemplo 1 por reacción posterior con cloruro de metanosulfonilo/trietilamina; punto de fusión = 231-235ºC.
(641) 2-(4-clorofenilamino)-4-(carboximetilamino)-5-nitro-pirimidina. Se obtiene a partir del compuesto 631 del ejemplo 1 por reacción posterior con hidróxido sódico 1N en tetrahidrofurano. Punto de fusión > 300ºC; valor R_{f} = 0,36 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1).
(642) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-[(2-carboxietil)amino]-5-nitro-pirimidina. Se obtiene a partir del compuesto 639 del ejemplo 1 por reacción posterior con hidróxido sódico 1N en tetrahidrofurano; valor R_{f} = 0,16 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo/metanol = 7:2:1).
(643) 2-(3-bromofenilamino)-4-[1-hidroxi-3-metil-2-butilamino]-5-trifluormetil-pirimidina. Se obtiene a partir del compuesto 5 del ejemplo 3.
(644) 2-[4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[diazepin-3-il-metil)-fenilamino]-4-morfolino-5-trifluormetil-pirimidina, punto de fusión = 172ºC.
(645) 2-[4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il-metil)-fenilamino]-4-(4-metil-1-piperazinil)-5-trifluormetil-pirimidina. punto de fusión = 217ºC (descomposición).
(646) 2-[4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il-metil)-fenilamino]-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-trifluormetil-pirimidina, punto de fusión = 350ºC (descomposición).
(647) 2-[4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il-metil)-fenilamino]-4-[(2-carboxietil)amino]-5-trifluormetil-pirimidina, punto de fusión = 120ºC (descomposición). Se obtiene empleando la beta-alanina en hidróxido sódico.
(648) 2-[4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[azepin-3-il-metil)-fenilamino]-4-(trans-4-dimetilamino-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, diclorhidrato, punto de fusión = 293ºC (descomposición).
(649) 2-[4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il-metil)-fenilamino]-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, diclorhidrato, punto de fusión = 205ºC (descomposición).
(650) 4-[4-(2-metilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-benzamida. Se obtiene de modo similar al 1 (80). Punto de fusión = 187-190ºC; R_{f} = 0,08 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,45 min; [M+H]+ = 355; abs. \lambda máx = 277,9 nm.
(651) N-{2-[2-(3-dimetilsulfamoil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida, punto de fusión = 202-203ºC; valor R_{f} = 0,57 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 5,33 min; [M+H]+ = 447; abs. \lambda máx = 235 nm.
\newpage
(652) N-{2-[5-bromo-2-(4-dimetilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida, punto de fusión = 226ºC; valor R_{f} = 0,42 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 4,84 min; [M+H]+ = 459; abs. \lambda máx = 273 nm.
(653) N-(2-{2-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida, punto de fusión = 214ºC; valor R_{f} = 0,51 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 5,31 min; [M+H]+ = 489; abs. \lambda máx = 235 nm.
(654) N-{2-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida, punto de fusión = 260-261ºC; valor R_{f} = 0,39 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 4,78 min; [M+H]+ = 394; abs. \lambda máx = 250 nm.
(655) N-{2-[2-(1-metil-1H-indazol-5-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida, punto de fusión = 265-266ºC; valor R_{f} = 0,25 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 4,47 min, [M+H]+ = 394; abs. \lambda máx = 254 nm.
(656) N-{2-[2-(2-metil-2H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida, punto de fusión = 254-255ºC; valor R_{f} = 0,45 (gel de sílice; cloruro de metileno/Metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 4,45 min; [M-H]- = 394; abs. \lambda máx = 250 nm.
(657) {2-[5-bromo-2-(3-dimetilsulfamoil-fenilamino)pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida, punto de fusión = 192ºC; valor R_{f} = 0,43 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 4,75 min; [M+H]+ = 459; abs. \lambda máx = 268 nm.
(658) N-(2-{5-bromo-2-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida, punto de fusión = 212ºC; valor R_{f} = 0,47 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 4,76 min; [M+H]+ = 501; abs. \lambda máx = 268 nm.
(659) N-(2-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida, punto de fusión = 110ºC; R_{f} = 0,13 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 1:2); HPLC/EM (método D): RT = 1,96 min; [M+H]+ = 411; abs. \lambda máx = 256.
(660) N-{2-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida, punto de fusión = 223-226ºC; R_{f} = 0,23 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 1:1); HPLC/EM (método D): RT = 3,94 min; [M+H]+ = 437; abs. \lambda máx = 265 nm.
(661) 1-{3-[5-bromo-2-(3,4-dicloro-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona, punto de fusión = 234ºC; R_{f} = 0,56 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método C): RT = 4,30 min; [M+H]+ = 460; abs. \lambda máx = 274 nm.
(662) 1-{3-[5-bromo-2-(3,4-dicloro-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona, punto de fusión = 216-218ºC; R_{f} = 0,55 (cloruro de metileno:metanol = 5:1); HPLC/EM (método C): RT = 3,11 min; [M+H]+ = 435; abs. \lambda máx = 278.
(663) 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-bromo-pirimidin-2-ilamino]-benzamida, punto de fusión = 265-266ºC; R_{f} = 0,22 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 3,93 min; [M+H]+ = 395; abs. \lambda máx = 278.
(664) N-(2-{2-[3-(bencil-metil-sulfamoil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida, punto de fusión = 126ºC; R_{f} = 0,61 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 6, 33 min; [M+H]+ = 523; abs. \lambda máx = 238 nm.
(665) N-(2-{2-[3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida, punto de fusión = 247ºC; R_{f} = 0,44 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 4,36 min; [M+H]+ = 502; abs. \lambda máx = 234 nm.
(666) 4-{4-[(3-aminometil-ciclohexilmetil)-amino]-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino}-benzamida, punto de fusión = 209-212ºC; R_{f} = 0, 03 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,87 min; [M+H]+ = 423; abs. \lambda máx = 279,8 nm.
(667) N-{2-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida, punto de fusión = 70ºC; R_{f} = 0,69 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 3,98 min; [M+H]+ = 439; abs. \lambda máx = 266.
(668) N-{2-[2-(4-ciano-3-trifluormetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida, punto de fusión = 237ºC; R_{f} = 0,50 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 6,35 min; [M+H]+ = 433; abs. \lambda máx = 318 nm.
\global\parskip0.920000\baselineskip
(669) N-{2-[2-(3-cloro-4-ciano-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida, punto de fusión = 250ºC; R_{f} = 0,45 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 6,20 min; [M+H]+ = 399; abs. \lambda máx = 309 nm.
(670) 1-(2-{[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-il]-metil-amino}-etil)-pirrolidin-2-ona, punto de fusión = 164ºC; R_{f} = 0,11 (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 1:1); HPLC/EM (método D): RT = 6, 862 min; [M+H]+ = 450; abs. \lambda máx = 270 nm.
(671) 1-{2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}pirrolidin-2-ona, punto de fusión = 218ºC; R_{f} = 0,23 (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 1:1); HPLC/EM (método D): RT = 6,496 min; [M+H]+ = 436; abs. \lambda máx = 274 nm.
(672) 4-[4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-N,N-dimetil-fenilsulfonamida, punto de fusión = 218ºC; R_{f} = 0,46 (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 33:67); HPLC/EM (método D): RT = 6,353 min; [M+H]+ = 523; abs. \lambda máx = 294 nm.
(673) 4-{4-[4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidin-1-il]-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino}-N,N-dimetil-fenilsulfonamida, punto de fusión = 226ºC; R_{f} = 0,27 (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 1:1); HPLC/EM (método D): RT = 6,652 min; [M+H]+ = 537; abs. \lambda máx = 294 nm.
(674) 3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propilamina.
Se suspenden 4,7 g de clorhidrato de N-Z-1,3-diaminopropano, 10 ml de base de Hünig y 5,2 g de 2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina en 160 ml de dioxano y se les añade DMF hasta que se disuelvan todos los reactivos. Después de 17 horas a 80ºC se recoge la mezcla en acetato de etilo, se extrae con H_{2}O, luego se seca la fase orgánica y se concentra en evaporador rotatorio. Se cromatografía el producto a través de gel de sílice con tolueno:acetato de etilo. Se disuelve el producto intermedio en etanol, metanol y tolueno (4:1:3, 800 ml), se le añade 1 g de Pd(OH)_{2} y se hidrogena con una presión de hidrógeno de 50 psi a 40ºC durante 28 horas. Se separa el catalizador por filtración y se concentra la solución, recuperándose el producto. Punto de fusión = 201ºC (sublima). R_{f} = 0,15 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método B): RT = 4,35 min; [M+H]+ = 366; abs. \lambda máx = 226 nm.
(675) N-{1-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanosulfonamida, punto de fusión = 200ºC; R_{f} = 0,42 (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 1:1); HPLC/EM (método D): RT = 7,105 min; [M+H]+ = 486; abs. \lambda máx = 274 nm.
(676) (4-cloro-fenil)-[4-(1-oxo-1,4-tiomorfolin-4-il)-5-trifluormetil-pirimidin-2-il]-amina, punto de fusión = 213-216ºC; R_{f} = 0,42 (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 2:1); HPLC/EM (método D): RT = 6,015 min; [M+H]+ = 391; abs. \lambda máx = 259 nm.
(677) (3-cloro-fenil)-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidin-2-il]-amina, punto de fusión = 146-147ºC; R_{f} = 0,66 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,203 min; [M+H]+ = 435; abs. \lambda máx = 271 nm.
(678) 1-{3-[2-(3,5-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona, punto de fusión = 174-175ºC; R_{f} = 0,10 (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 1:1); HPLC/EM (método D): RT = 6, 309 min; [M+H]+ = 450; abs. \lambda máx = 230 nm.
(679) (3-cloro-fenil)-[4-(1-oxo-1-tiomorfolin-4-il)-5-trifluormetil-pirimidin-2-il]-amina, punto de fusión = 214-217ºC; R_{f} = 0,51 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,571 min; [M+H]+ = 391; abs. \lambda máx = 270 nm.
(680) (4-cloro-fenil)-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidin-2-il]-amina, punto de fusión = 164-166ºC; R_{f} = 0,43 (gel de sílice; hexano:acetato de etilo:metanol = 5:4:1).
(681) {1-[2-(4-cloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetato de metilo, R_{f} = 0,86 (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 1:1); HPLC/EM (método D): RT = 7,521 min; [M+H]+ = 429; abs. \lambda máx = 266 nm.
(682) ácido {1-[2-(4-cloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acético, punto de fusión = 200-201ºC; R_{f} = 0,44 (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 1:1); HPLC/EM (método D): RT = 6,623 min; [M+H]+ = 415; abs. \lambda máx = 270 nm.
(683) N,N-dimetil-4-{4-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino}-fenilsulfonamida, punto de fusión = 258-261ºC; R_{f} = 0,14 (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 1:2); HPLC/EM (método D): RT = 5,828 min; [M+H]+ = 473; abs. \lambda máx = 302 nm.
(684) N,N-dimetil-4-(4-{metil-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etil]-amino}-5-trifluormetilpirimidin-2-ilamino)-bencenosulfonamida, punto de fusión = 147-150ºC; R_{f} = 0,13 (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 2:1); HPLC/EM (método D): RT = 6,15 min; [M+H]+ = 487; abs. \lambda máx = 290 nm.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(685) N-(1,1-dimetil-2-{2-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida, punto de fusión = 105-107ºC; R_{f} = 0,39 (gel de sílice; acetato de etilo); HPLC/EM (método D): RT = 5,89 min; [M+H]+ = 517; abs. \lambda máx = 302 nm.
(686) N4-metil-N4-(2-metilamino-etil)-N2-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-5-trifluormetil-pirimidin-2,4-diamina, formiato, punto de fusión = 184-186ºC; R_{f} = 0,09 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1), HPLC/EM (método D): RT = 4, 83 min; [M+H]+ = 475; abs. \lambda máx = 302 nm.
(687) N,N-dimetil-4-{4-[metil-(2-metilamino-etil)-amino]-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino}-bencenosulfonamida, clorhidrato; punto de fusión = 235-238ºC; R_{f} = 0,10 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 4,86 min; [M+H]+ = 433; abs. \lambda máx = 298 nm.
(688) (2-{2-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-carboxilato de bencilo, punto de fusión = 166-169ºC; R_{f} = 0,61 (gel de sílice; acetato de etilo); HPLC/EM (método D): RT = 6,64 min; [M+H]+ = 581; abs. \lambda máx = 306 nm.
(689) N4-(2-amino-etil)-N2-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-5-trifluormetil-pirimidin-2,4-diamina, punto de fusión = 169-170ºC; R_{f} = 0,20 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 1:1); HPLC/EM (método D): RT = 4,88 min; [M+H]+ = 447; abs. \lambda máx = 302 nm.
(690) N-(2-{[2-(4-dimetilsulfamoil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-il]-metil-amino}-etil)-N-metil-acetamida, punto de fusión = 156-158ºC; R_{f} = 0,17 (gel de sílice; acetato de etilo); HPLC/EM (método D): RT = 6,12 min; [M+H]+ =475; abs. \lambda máx = 282 nm.
(691) N-metil-N-[2-(metil-[2-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-il}-amino)-etil]-acetamida, punto de fusión = 158-161ºC; R_{f} = 0,15 (gel de sílice; acetato de etilo); HPLC/EM (método D): RT = 6,04 min; [M+H]+ = 517; abs. \lambda máx = 294 nm.
(692) N-(2-{2-[4-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida, punto de fusión = 198-200ºC; R_{f} = 0,60 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método C): RT = 3,97 min; [M+H]+ = 446; abs. \lambda máx = 302 nm.
(693) 4-[4-(3-amino-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-benzamida. Se obtiene este compuesto de modo similar al ejemplo 1 (674).
(694) N,N-dimetil-4-[4-(3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-fenilsulfonamida, punto de fusión = 230ºC, descomposición; R_{f} = 0,28 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,20 min; [M+H]+ = 468; abs. \lambda máx = 286, 302 nm.
(695) [4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-[4-(3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-5]piridin-5-il)-5-trifluormetil-pirimidin-2-il]-amina; punto de fusión > 270ºC, descomposición; R_{f} = 0,33 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5, 30 min; [M+H]+ = 510; abs. \lambda máx = 302 nm.
(696) {3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-carbamato de bencilo, punto de fusión = 139ºC; R_{f} = 0, 30 (gel de sílice; tolueno:acetato de etilo = 1:1); HPLC/EM (método D): RT = 6,37 min; [M+H]+ = 500; abs. \lambda máx = 250 nm.
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Ejemplo 2
24-carboxifenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino-5-nitro-pirimidina, clorhidrato
A 173 mg de la 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-nitro-pirimidina (compuesto (1) del ejemplo II) en 5 ml de etanol se les añaden a temperatura ambiente 100 mg del ácido 4-aminobenzoico en 5 ml de etanol. Se añaden dos gotas de ácido clorhídrico concentrado y se agita durante 12 h. Luego se añaden 50 ml de agua. Se filtra el precipitado con succión y se seca en el aire. Se agita el residuo con 30 ml de cloruro de metileno, se filtra con succión y se seca. Rendimiento = 135 mg (51% del rendimiento teórico); p.f. = 290ºC (descomposición); R_{f} = 0,2 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1).
De modo similar al ejemplo 2 se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetilsulfanil-pirimidina, clorhidrato; p.f. = 196ºC; R_{f} = 0,5 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol:amoníaco conc. = 16:3:1). Se obtiene a partir del compuesto (3) del ejemplo II.
(2) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-bromo-pirimidina, clorhidrato; p.f. = 260ºC (descomposición). Se obtiene a partir del compuesto (4) del ejemplo II.
(3) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, clorhidrato; p.f. = 227ºC. Se obtiene a partir del compuesto del ejemplo II.
(4) N-{2-[2-(4-amino-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida.
A 3 g de la N-[2-(2-cloro-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil]-acetamida en 25 ml de acético glacial se les añaden 6,9 g de p-fenilendiamina y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se elimina el ácido acético a presión reducida, se recoge el producto en bruto en cloruro de metileno y se extrae con una solución 2 M de carbonato sódico. Se lava la fase acuosa con cloruro de metileno, se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Después de concentrar se cromatografía el material a través de gel de sílice con cloruro de metileno/isopropanol (20:1). Rendimiento = 3 g; punto de fusión = 175ºC, descomposición; R_{f} = 0,35 (gel de sílice; cloruro de metileno:isopropanol = 8:2); HPLC/EM [M+H]+ = 355; RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,80 (s, 3 H), 3,25 (m, 2 H), 3,47 (m, 2 H), 4,78 (ancha s, 2 H), 6,50 (d, 2 H), 6,93 (ancha s, 2 H), 7. 29 (d, 2 H), 7,90 (t, 1H), 8,08 (s, 1H), 9,13 (s, 11-1).
(5) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-metilsulfanil-pirimidina, clorhidrato; se obtiene a partir del compuesto (2) del ejemplo II; p.f. = 220ºC.
(6) 2-(1-naftilamino)-4-[N-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-amino]-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,55 min; [M+H]+ = 394,2.
(7) 2-(4-bromofenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,83 min; [M+H]+ = 420,1.
(8) 2-(4-aminosulfonil-fenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 4,95 min; [M+H]+ = 419,1.
(9) 2-(3-cloro-fenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,84 min; [M+H]+ = 374,1.
(10) 2-(3-nitro-fenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina punto de fusión = 201-204ºC; R_{f} = 0,60 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,398 min; [M+H]+ = 385; abs. \lambda máx = 266 nm.
(11) 2-(4-(N-metil-N-metilsulfonil)-amino-fenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,15 min; [M+H]+ = 447,2.
(12) 2-(3-bromo-fenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina R_{f} = 0,60 (gel de sílice; ciclohexano:acetato de etilo = 1:2); HPLC/EM (método D): RT = 5,68 min; [M+H]+ = 419; abs. \lambda máx = 254 nm.
(13) 2-(4-cloro-3-trifluormetil-fenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina HPLC/EM (método A): RT = 6,71 min; [M+H]+ = 442,1.
(14) 2-(4-bromo-3-cloro-fenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,57 min; [M+H]+ = 454,0.
(15) 2-(3,5-dicloro-fenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 6,73 min; [M+H]+ = 408,1.
(16) 2-(4-cloro-fenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,71 min; [M+H]+ = 374,1.
(17) 2-(4-morfolino-fenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,22 min; [M+H]+ = 402,2.
(18) 2-(4-(N-metil-N-metilsulfonil)-amino-fenilamino)-4-(N-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-amino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,89 min; [M+H]+ = 451,2.
(19) 2-(4-dietilaminometil-fenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 4,7 min; [M+H]+ = 402,2.
(20) 2-(1,3-dihidro-2-oxo-indol-6-ilamino)-4-[N-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-amino]-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método A): RT = 5,51 min; [M+H]+ = 399,2.
(21) 2-(4-(N-metil-N-metilsulfonil)-amino-fenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/
EM (método A): RT = 5,46 min; [M+H]+ = 424,2.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
(22) 2-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 1,61 min; [M+H]+ = 383,3.
(23) 2-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-4-[N-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-amino]-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,2 min; [M+H]+ = 374,2.
(24) 2-(6-indazolilamino)-4-[N-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-amino]-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,26 min; [M+H]+ = 384,2.
(25) 2-(1-naftilamino)-4-(trans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-5-trifluormetil-pirimidina.
(26) 2-(4-(3-dietilamino-1-propiloxi)-fenilamino)-4-(2-piridil-metilamino)-5-nitropirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 1,26 min; [M+H]+ = 452,3.
(27) 2-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-4-(2-acetilamino-1-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 1,49 min; [M+H]+ = 370,2.
(28) 2-(4-bencilaminocarbonil-fenilamino)-4-[N-(2-hidroxietil)-N-metil-amino]-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,47 min; [M+H]+ = 423,2.
(29) 2-(3-carboxi-fenilamino)-4-[N-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-amino]-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,21 min; [M+H] + 388,2.
(30) 2-(5-carboxi-2-naftilamino)-4-(2-acetilamino-1-etilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,22 min; [M+H]+ =411,2.
(31) 2-(5-carboxi-2-naftilamino)-4-(2-piridil-metilamino)-5-nitro-pirimidina.
(32) 2-(5-carboxi-2-naftilamino)-4-(etoxicarbonil-metilamino)-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2,71 min; [M+H]+ = 412,2.
(33) 2-(4-fenilaminocarbonil-fenilamino)-4-[N-(2-hidroxietil)-N-metil-amino]-5-nitropirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 2, 56 min; [M+H]+ = 409,2.
(34) 2-(4-(4-metil-1-piperazinil)-fenilamino)-4-[N-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-amino]-5-nitro-pirimidina, HPLC/EM (método B): RT = 1,77 min; [M+H]+ = 442,3.
(35) 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-metil-pirimidina, clorhidrato; punto de fusión = 254ºC.
(36) 1-{3-[2-(1H-benzotriazol-5-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona, R_{f} = 0,16 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5) punto de fusión = 118ºC.
(37) 1-[3-[2-(1H-bencimidazol-5-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}pirrolidin-2-ona, punto de fusión = 110-113ºC; R_{f} = 0,43 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,00 min; [M+H]+ = 420; abs. \lambda máx = 246 nm.
(38) 1-{3-[2-(1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; R_{f} = 0,18 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); punto de fusión = 210ºC; HPLC/EM (método D): RT = 5,20 min; [M+H]+ = 420; abs. \lambda máx = 246 nm.
(39) 1-{3-[2-(1H-indazol-5-ilamino)-5-trifluormetil-2,3-dihidro-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; R_{f} = 0,27 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); punto de fusión = 202ºC; HPLC/EM (método D): RT = 4,50 min; [M+H]+ = 420; abs. \lambda máx = 237 nm.
(40) N-{2-[5-cloro-2-(1H-indazol-6-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión > 260ºC, descomposición; R_{f} = 0,29 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,04 min; [M+H]+ = 346; abs. \lambda máx = 284 nm.
(41) N,N-dimetil-4-{4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino}-fenilsulfonamida; R_{f} = 0,43 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); punto de fusión = 190-193ºC; HPLC/EM [M-H]- = 485.
(42) N-{2-[2-(1H-benzotriazol-5-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; R_{f} = 0,17 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); punto de fusión > 300ºC, descomposición.
(43) N-{2-[2-(1H-bencimidazol-5-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; R_{f} = 0,33 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); punto de fusión = 208-210ºC; HPLC/EM (método D): RT = 3,90 min; [M+H]+ = 380; abs. \lambda máx = 240 nm.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(44) N-{2-[2-(1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; R_{f} = 0,21 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); punto de fusión > 300ºC; HPLC/EM (método D): RT = 4,80 min; [M+H]+ = 380; abs. \lambda máx = 244 nm.
(45) N-{2-[2-(1H-indazol-5-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; R_{f} = 0,17 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); punto de fusión > 300ºC, descomposición; HPLC/EM (método D): RT = 4,20 min; [M+H]+ =380; abs. \lambda máx = 246 nm.
(46) N-(2-{2-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida; punto de fusión > 300ºC, descomposición; R_{f} = 0,86 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 1:1); HPLC/EM (método D): RT = 5,00 min; [M+H]+ = 408; abs. \lambda máx = 290 nm.
(47) N-{2-[2-(4-dimetilsulfamoil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 204ºC; R_{f} = 0,79 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,60 min; [M+H]+ = 447; abs. \lambda máx = 300 nm.
(48) 1-{3-[5-cloro-2-(1H-indazol-6-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-propil}pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 188-191ºC; R_{f} = 0,41 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,23 min; [M+H]+ = 386; abs. \lambda máx = 249 nm.
(49) N,N-dimetil-4-{4-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino}-fenilsulfonamida; punto de fusión = 163-164ºC; R_{f} = 0,13 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 98:2); HPLC/EM (método D): RT = 6,82 min; [M+H]+ = 474; abs. \lambda máx = 306 nm.
(50) ácido 2-cloro-5-{4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino}-benzoico; punto de fusión = 236-239ºC; R_{f} = 0,1 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,35 min; [M+H]+ = 458; abs. \lambda máx = 267 nm.
(51) 1-(2-[2-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-imidazolidin-2-ona; punto de fusión = 164ºC; R_{f} = 0,10 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 98:2); HPLC/EM (método D): RT = 5,63 min; [M+H]+ = 516; abs. \lambda máx = 302 nm.
(52) 1-{3-[2-(4-hidroximetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 153ºC; R_{f} = 0,18 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 4,75 min; [M+H]+ = 410; abs. \lambda máx = 256 nm.
(53) 2-{4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-N,N-dimetil-acetamida; punto de fusión = 182-184ºC; R_{f} = 0,09 (gel de sílice; hexano:acetato de etilo:metanol = 5:4:1); HPLC/EM (método D): RT = 4,357 min; [M+H]+ = 425; abs. \lambda máx = 246 nm.
(54) 1-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-il]-azepan-4-ona; punto de fusión = 147-149ºC; R_{f} = 0,82 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 7,27 min; [M+H]+ = 421; abs. \lambda máx = 274 nm.
(55) (3,4-dicloro-fenil)-[4-(4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il)-5-trifluormetil-pirimidin-2-il]-amina; punto de fusión = 247ºC, descomposición; R_{f} = 0,19 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,51 min; [M+H]+ = 443; abs. \lambda máx = 274 nm.
(56) (3,4-dicloro-fenil)-[4-(2-metil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il)-5-trifluormetil-pirimidin-2-il]-amina; punto de fusión = 245ºC, descomposición; R_{f} = 0,14 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,59 min; [M+H]+ = 459; abs. \lambda máx = 274 nm.
(57) N-(2-{2-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}etil)-acetamida; punto de fusión = 73-75ºC; R_{f} = 0,19 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,40 min; [M-H]- = 487; abs. \lambda máx = 277 nm.
(58) N-(2-{2-[4-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida; punto de fusión = 125-127ºC; R_{f} = 0,10 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 4,40 min; [M+H]+ = 502; abs. \lambda máx = 270 nm.
(59) N-(2-{2-[4-(piridin-2-ilsulfamoil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida; punto de fusión = 228ºC; R_{f} = 0,54 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 4,80 min; [M+H]+ = 496; abs. \lambda máx = 246 nm.
(60) N-(2-{2-[4-(perhidro-1,4-diazepin-1-sulfonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida; punto de fusión = 167-169ºC; R_{f} = 0,36 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 4,40 min; [M+H]+ = 502; abs. \lambda máx = 270 nm.
(61) N-(2-{2-[4-(3,5-dimetil-piperazina-1-sulfonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida; punto de fusión = 117ºC; R_{f} = 0,16 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 4,50 min; [M+H]+ = 516; abs. \lambda máx = 270 nm.
(62) N-[2-(2-fenilamino-5-trifluormetilpirimidin-4-ilamino)-etil]-acetamida.
Se depositan en un matraz 350 mg de la 2-cloro-4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidina y 630 mg de la 4-(4-[tert-butil-oxicarbonil]-homopiperazin-1-sulfonil)-fenilamina en 3 ml de dioxano y se les añaden N,N-dimetilformamida hasta disolver todos los reactivos. Después se añaden por goteo 0,25 ml de ácido clorhídrico 4,0M en 1,4-dioxano y se calienta a 80ºC con agitación durante 2 horas. Después se añade más ácido clorhídrico 4,0M en 1,4-dioxano (1 ml) y se calienta a 85ºC durante 15 minutos. Se separa por filtración el precipitado formado y se lava con dioxano. Se disuelve en agua y se purifica en una columna RP C-18 empleando como fase móvil una mezcla de H_{2}O/acetonitrilo. Después de concentrar se recupera el producto en forma de sólido. Punto de fusión = 175ºC, descomposición; R_{f} = 0,44 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 4,605 min; [M+H]+ = 340.
(63) 4-{5-isopropil-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-pirimidin-2-ilamino}-benzamida; punto de fusión = 204-205ºC; R_{f} = 0,13 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,99 min; [M+H]+ =397; abs. \lambda máx = 279,8 nm.
(64) 1-{3-[2-(3-cloro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 131-134ºC; R_{f} = 0,56 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,61 min; [M+H]+ = 499; abs. \lambda máx = 230 nm.
(65) N-[2-(2-bencilamino-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil]-acetamida; punto de fusión = 190-191ºC; R_{f} = 0, 57 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,37 min; [M+H]+ = 354; abs. \lambda máx = 230 nm.
(66) N-(2-{2-[4-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida.
(67) N-{2-[2-(3-amino-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 198-200ºC; R_{f} = 0,48 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 2,97 min; [M+H]+ = 355; abs. \lambda máx = 253 nm; RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,80 (s, 3 H), 3,30 (m, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 4,99 (m, 2 H), 6,20 (d, 1H), 6,92-6,79 (m, 2 H), 7,05 (m, 2 H), 7,99 (t, 1 H), 8,14 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).
(68) 4-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-benzamida; punto de fusión = 260-262ºC; R_{f} = 0,23 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,60 min; [M+H]+ =445; abs. \lambda máx = 287,4 nm.
(69) N-{2-[5-isopropil-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 165-168ºC; R_{f} = 0,07 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,01 min; [M+H]+ =411; abs. \lambda máx = 260,8 nm.
(70) 1-{3-[5-metoxi-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; R_{f} = 0,07 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,00 min; [M+H]+ = 439; abs. \lambda máx = 260,8 nm.
(71) 4-[5-dimetilamino-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-pirimidin-2-ilamino}-benzamida; punto de fusión = 202-203ºC; R_{f} = 0,14 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,88 min; [M+H]+ = 398; abs. \lambda máx = 295 nm.
(72) 4-{4-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino}-benzamida; punto de fusión = 223-225ºC; R_{f} = 0,06 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método G): RT = 4,45 min; [M+H]+ = 488; abs. \lambda máx = 258,9 nm.
(73) N,N-dimetil-4-[4-(4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-fenilsulfonamida; punto de fusión = 152-155ºC; R_{f} = 0,26 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5, 35 min; [M+H]+ = 482; abs. \lambda máx = 298 nm.
(74) N-{2-[2-(1H-indazol-6-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 240-243ºC; R_{f} = 0,22 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,05 min; [M+H]+ = 326; abs. \lambda máx = 248 nm.
(75) 1-{3-[2-(1H-indazol-6-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirimidin-2-ona; punto de fusión = 227-230ºC; R_{f} = 0,17 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3, 24 min; [M+H]+ = 366; abs. \lambda máx = 248 nm.
\newpage
(76) 1-(3-{2-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-propil)pirrolidin-2-ona; punto de fusión > 300ºC, descomposición; R_{f} = 0,06 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,10 min; [M+H]+ = 448; abs. \lambda máx = 236 nm.
(77) N-{2-[2-(4-Sulfamoil-bencilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 205-207ºC; R_{f} = 0,39 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 85:15); HPLC/EM (método G): RT = 2,31 min; [M+H]+ = 433; abs. \lambda máx = 232 nm.
(78) N-{2-[5-bromo-2-(1H-indazol-6-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 270-272ºC; R_{f} = 0,32 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,09 min; [M+H]+ = 391; abs. \lambda máx = 251 nm.
(79) 1-{3-[2-(3-dimetilamino-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 152-155ºC; R_{f} = 0,6 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,49 min; [M+H]+ = 423; abs. \lambda máx = 253 nm.
(80) 1-{3-[2-(2,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 148-150ºC; R_{f} = 0,67 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 4,3 min; [M+H]+ = 449; abs. \lambda máx = 234 nm.
(81) 1-{3-[2-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 127-130ºC; R_{f} = 0, 58 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,68 min; [M+H]+ = 424; abs. \lambda máx = 236 nm.
(82) 1-[3-[2-(2,5-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}pirrolidin-2-ona; R_{f} = 0,65 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método I): RT = 3,66 min; [M+H]+ = 449; abs. \lambda máx = 244 nm.
(83) 1-{3-[2-(3-fluor-5-trifluormetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 183-184ºC; R_{f} = 0,6 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método I): RT = 4,07 min; [M+H]+ = 466; abs. \lambda máx = 257 nm.
(84) 1-{3-[2-(2-fluor-5-trifluormetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 148-149ºC; R_{f} = 0,65 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 91:1); HPLC/EM (método 1): RT = 3,51 min; [M+H]+ = 466; abs. \lambda máx = 244 nm.
(85) N-{2-[2-(3-bromo-bencilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 162-165ºC; R_{f} = 0,44 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,65 min; [M+H]+ = 433; abs. \lambda máx = 236 nm.
(86) N-{2-[2-(1-fenil-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 125-140ºC; R_{f} = 0,46 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3, 53 min; [M+H]+ = 368; abs. \lambda máx = 230 nm.
(87) 1-[3-[2-(2-isopropil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 115-118ºC; R_{f} = 0,26 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,94 min; [M+H]+ = 422; abs. \lambda máx = 232 nm.
(88) 1-{3-[2-(bifenil-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 155-156ºC; R_{f} = 0,74 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método H): RT = 4,07 min; [M+H]+ = 456; abs. \lambda máx = 242 nm.
(89) 1-{3-[2-(2,4-difluor-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 117-120ºC; R_{f} = 0,76 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 8:2); HPLC/EM (método G): RT = 3,76 min; [M+H]+ = 416; abs. \lambda máx = 238 nm.
(90) 1-{3-[2-(2-cloro-4-metil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 110-113ºC; R_{f} = 0,71 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 4,02 min; [M+H]+ = 428; abs. \lambda máx = 242 nm.
(91) 1-{3-[2-(2-cloro-5-trifluormetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 139-140ºC; R_{f} = 0,77 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método H): RT = 4,51 min; [M+H]+ = 482; abs. \lambda máx = 248 nm.
(92) 1-[3-[2-(3,5-Difluor-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 210-212ºC; R_{f} = 0,71 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 4,32 min; [M+H]+ = 416; abs. \lambda máx = 253 nm.
(93) N-{2-[2-(3,4-dicloro-bencilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 168ºC; R_{f} = 0, 57 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,79 min; [M+H]+ = 422; abs. \lambda máx = 230 nm.
(94) 1-{3-[5-trifluormetil-2-(2-trifluormetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; R_{f} = 0,65 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método H): RT = 3,29 min; [M+H]+ = 448; abs. \lambda máx = 234 nm.
(95) 1-{3-[2-(4-isopropil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 124-126ºC; R_{f} = 0,62 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método H): RT = 3,75 min; [M+H]+ = 422; abs. \lambda máx = 259 nm.
(96) 1-{3-[2-(4-dimetilamino-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 156-158ºC; R_{f} = 0,54 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,25 min; [M+H]+ = 423; abs. \lambda máx = 257 nm.
(97) 1-{3-[2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 115-118ºC; R_{f} = 0,52 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método H): RT = 3,25 min; [M+H]+ = 465; abs. \lambda máx = 257 nm.
(98) N-{2-[2-(4-dimetilsulfamoil-fenilamino)5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 204-206ºC; R_{f} = 0,3 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,15 min; [M+H]+ = 393; abs. \lambda máx = 282 nm.
(99) 4-[5-cloro-4-(4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il)-pirimidin-2-ilamino]-N,N-dimetil-fenilsulfonamida; punto de fusión = 160-162ºC; R_{f} = 0,22 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,79 min; [M+H]+ = 448; abs. \lambda máx = 286 nm.
(100) 4-{5-bromo-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-pirimidin-2-ilamino}-N,N-dimetil-fenilsulfonamida; punto de fusión = 165,1-167,7ºC; R_{f} = 0,51 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,85 min; [M+H] = 498; abs. \lambda máx = 284 nm.
(101) N-{2-[5-cloro-2-(4-dimetilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión > 300ºC, descomposición; R_{f} = 0,42 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,58 min; [M+H]+ = 413; abs. \lambda máx = 284 nm.
(102) N-{2-[5-bromo-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 154-157ºC; R_{f} = 0,1 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 2,7 min; [M+H]+ = 448; abs. \lambda máx = 253 nm.
(103) 1-{3-[5-bromo-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 137-138ºC; R_{f} = 0,25 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,16 min; [M+H]+ = 488; abs. \lambda máx = 268 nm.
(104) N-{2-[5-metil-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 150-152ºC; R_{f} = 0,06 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método F): RT = 2,52 min; [M+H]+ = 383; abs. \lambda máx = 263 nm.
(105) N,N-dimetil-4-{5-metil-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-pirimidin-2-ilamino}-fenilsulfonamida; punto de fusión = 186-189ºC; R_{f} = 0,41 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,6 min; [M+H]+ = 433; abs. \lambda máx = 282 nm.
(106) 1-[3-[5-bromo-2-(1H-indazol-6-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirimidin-2-ona; punto de fusión = 211-213ºC; R_{f} = 0,44 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,62 min; [M+H]+ = 431; abs. \lambda máx = 251 nm.
(107) N-[2-[2-(2-fluor-bencilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 188-189ºC; R_{f} = 0,44 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,34 min; [M+H]+ = 372; abs. \lambda máx = 229 nm.
(108) N-(2-{2-[1-(4-bromo-fenil)-etilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)acetamida; punto de fusión = 143-145ºC; R_{f} = 0,46 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método H): RT = 3,29 min; [M+H]+ = 447; abs. \lambda máx = 230 nm.
(109) 4-{5-cloro-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-pirimidin-2-ilamino}-N,N-dimetil-fenilsulfonamida; punto de fusión = 159-161ºC; R_{f} = 0,53 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,55 min; [M+H]+ = 453; abs. \lambda máx = 284 nm.
(110) 1-{3-[5-cloro-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 137-138ºC; R_{f} = 0,20 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,21 min; [M+H]+ = 443; abs. \lambda máx = 267 nm.
(111) 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-dimetilamino-pirimidin-2-ilamino]-benzamida; punto de fusión = 218-220ºC; R_{f} = 0,46 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,63 min; [M+H]+ = 358; abs. \lambda máx = 293,1 nm.
(112) 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-isopropil-pirimidin-2-ilamino]-benzamida; punto de fusión = 229ºC; R_{f} = 0,42 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,77 min; [M+H]+ = 357; abs. \lambda máx = 285,5 nm.
(113) 4-{5-metanosulfonil-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-pirimidin-2-ilamino}benzamida; punto de fusión = 244-246ºC; R_{f} = 0,07 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,15 min; [M+H]+ =433; abs. \lambda máx = 287,4 nm.
(114) 1-{3-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 200-203ºC; R_{f} = 0,48 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método G): RT = 4,34 min; [M+H]+ =459; abs. \lambda máx = 262,7 nm.
(115) 4-[5-dimetilamino-4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzamida; punto de fusión = 237-238ºC; R_{f} = 0,20 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,69 min; [M+H]+ =419; abs. \lambda máx = 298,8 nm.
(116) 1-{3-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-isopropil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 147-150ºC; R_{f} = 0,08 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método G): RT = 4,00 min; [M+H]+ = 423; abs. \lambda máx = 264,6 nm.
(117) 4-{5-metoxi-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-pirimidin-2-ilamino}-benzamida; punto de fusión = 212-213ºC; R_{f} = 0,12 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,74 min; [M+H]+ = 385; abs. \lambda máx = 291,2 nm.
(118) 1-{3-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 148-150ºC; R_{f} = 0,05 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método H): RT = 3,39 min; [M+H]+ = 411; abs. \lambda máx = 264,6 nm.
(119) N-{2-[5-metoxi-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-etil}acetamida; punto de fusión = 109-111ºC; R_{f} = 0,09 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método F): RT = 2,89 min;[M+H]+ = 399; abs. \lambda máx = 257 nm.
(120) [5-metoxi-4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-pirimidin-2-il]-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amina; punto de fusión = 158-159ºC; R_{f} = 0,12 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 2,92 min; [M+H]+ = 460; abs. \lambda máx = 266,5 nm.
(121) N-{2-[5-dimetilamino-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; R_{f} = 0,08 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método F): RT = 2,94 min; [M+H]+ = 412; abs. \lambda máx = 257 nm.
(122) 1-{3-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-dimetilamino-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 103-106ºC; R_{f} =0, 22 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,87 min; [M+H]+ = 424; abs. \lambda máx = 268,4 nm.
(123) [5-isopropoxi-4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-pirimidin-2-il]-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amina; punto de fusión = 143-145ºC; R_{f} = 0,13 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,06 min; [M+H]+ = 488; abs. \lambda máx = 272,2 nm.
(124) 1-[3-[5-isopropoxi:2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; R_{f} = 0,13 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,21 min; [M+H]+ = 467; abs. \lambda máx = 253,2 nm.
(125) N-{2-[5-isopropoxi-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-etil}acetamida; punto de fusión = 105-107ºC; R_{f} = 0,06 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,06 min; [M+H]+ = 427; abs. \lambda máx = 255,1 nm.
(126) N-{2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-isopropil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 206-207ºC; R_{f} = 0,18 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,70 min; [M+H]+ = 383; abs. \lambda máx = 264,6 nm.
(127) N-{2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-dimetilamino-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 165-168ºC; R_{f} = 0, 05 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,57 min; [M+H]+ = 384; abs. \lambda máx = 264,6 nm.
(128) N-(2-[2-(4-amino-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-acetamida.
A 3 g de N-[2-(2-cloro-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil]-acetamida en 25 ml de acético glacial se le añaden 6,9 g de p-fenilendiamina y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez eliminado el ácido acético con vacío se recoge la mezcla reaccionante en diclorometano y se lava con una solución saturada de carbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/i-PrOH = 20/1). Se obtienen 3,0 g de un sólido gris. R_{f} (CH_{2}Cl_{2}/i-PrOH = 8/2 + 1% de NH3; SiO_{2}) = 0,35; RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,80 (s, 3 H), 3,25 (m, 2 H), 3,47 (m, 2 H), 4,78 (m, 2 H), 6,50 (d, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,29 (d, 2 H), 7,90 (t, 1H), 8,08 (s, 1H), 9,13 (s, 1H).
(129) 1-{3-[5-isopropil-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 142-144ºC; R_{f} = 0,05 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,2 min; [M+H]+ = 451; abs. \lambda máx = 253,2 nm.
(130) N-{2-[2-(4-metilamino-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida.
Se sintetiza este compuesto partiendo del N-tert-butil-oxicarbonil-N-metil-amino-4-aminobenceno y el compuesto del ejemplo II. Al compuesto intermedio se le añaden 5 eq. de ácido clorhídrico 4,0M en 1,4-dioxano y se calienta a 85ºC con agitación durante 0,5 horas. Se elimina el disolvente con vacío, se recoge el producto en bruto en dioxano y se purifica por cromatografía (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/metanol). Punto de fusión = 169-171ºC; R_{f} = 0,37 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 2,96 min; [M+H]+ = 369; abs. \lambda máx = 257 nm.
(131) N-{2-[2-(3-metilamino-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida. La obtención se efectúa de modo similar al 2 (130). Punto de fusión = 191-193ºC; R_{f} = 0,49 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,68 min; [M+H]+ = 369; abs. \lambda máx = 253 nm.
(132) N-{2-[2-(3-formil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida.
Se suspenden 12 g de dióxido de manganeso en 200 ml de diclorometano, se enfrían a 0ºC y se les añade lentamente a 0ºC una solución de la N-{2-[2-(3-hidroximetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida (obtención similar al 2 (52)) en 300 ml de THF. Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 6 h. Después de filtrar la mezcla reaccionante se lava bien la torta del filtro con THF y se concentra la solución. Se recoge el residuo en acetato de etilo y después del tratamiento con ultrasonidos se vuelve a filtrar. Se repite de nuevo el procedimiento con éter de etilo y finalmente se obtiene un sólido blanco en un rendimiento del 70%. R_{f} = 0,40 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 20:1); RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,81 (s, 3 H), 3,30 (m, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 7,30 (m, 1 H), 782 (m, 2H), 7,96 (m, 4H), 8,25 (s, 1 H), 9,82 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).
(133) N-{2-[2-(4-Formil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida.
Se obtiene la N-{2-[2-(4-Formil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida de modo similar al 2 (132) a partir de la N-{2-[2-(4-hidroximetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida (obtención similar al 2 (52)) en un rendimiento del 76%. R_{f} = 0,35 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 20:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,48 min; [M+H]+ = 368; RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,80 (s, 3 H), 3,31 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 7,22 (m, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,91 (m, 3 H), 8,21 (s, 11-1), 8,42 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 9,93 (s,
1H).
(134) [5-cloro-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-(1H-indazol-6-il)-amina; punto de fusión > 300ºC, descomposición; R_{f} = 0,42 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,09 min; [M+H]+ = 367; abs. \lambda máx = 282 nm.
(135) (1H-indazol-6-il)-[5-metil-4-(4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il)-pirimidin-2-il]-amina; punto de fusión > 300ºC, descomposición; R_{f} = 0,08 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método F): RT = 2,92 min; [M+H]+ = 361; abs. \lambda máx = 246 nm.
(136) 4-[5-cloro-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-pirimidin-2-ilamino]-N,N-dimetil-fenilsulfonamida; punto de fusión = 171-173ºC; R_{f} = 0,29 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,71 min; [M+H] = 434; abs. \lambda máx = 291 nm.
(137) [5-cloro-4-(4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il)-pirimidin-2-il]-(1H-indazol-6-il)-amina; punto de fusión > 290ºC, descomposición; R_{f} = 0, 19 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,03 min; [M+H]+ = 381; abs. \lambda máx = 282 nm.
\newpage
(138) (1H-indazol-6-il)-[5-metil-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-pirimidin-2il]-amina; punto de fusión > 320ºC, descomposición; R_{f} = 0,3 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 8:2); HPLC/EM (método F): RT = 2,87 min; [M+H]+ = 347; abs. \lambda máx = 251 nm.
(139) [5-metoxi-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amina; punto de fusión = 105-108ºC; R_{f} = 0,06 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método F): RT = 2,83 min; [M+H]+ = 420; abs. \lambda máx = 268,4 nm.
(140) (3,4-dicloro-fenil)-[5-metoxi-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il) pirimidin-2-il]-amina; R_{f} = 0,13 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,22 min; [M+H]+ = 392; abs. \lambda máx = 272,2 nm.
(141) [5-bromo-4-(4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il)-pirimidin-2-il]-(1H-indazol-6-il)-amina; punto de fusión = 258-260ºC; R_{f} = 0,22 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,05 min; [M+H]+ = 426; abs. \lambda máx = 283 nm.
(142) [5-bromo-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-(1H-indazol-6-il)-amina; punto de fusión > 300ºC, descomposición; R_{f} = 0,2 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,12 min; [M+H]+ = 412; abs. \lambda máx = 255 nm.
(143) N,N-dimetil-4-[5-metil-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenilsulfonamida; punto de fusión = 228-230ºC; R_{f} = 0,27 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,14 min; [M+H]+ = 414; abs. \lambda máx = 282 nm.
(144) N,N-dimetil-4-[5-metil-4-(4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenilsulfonamida; punto de fusión = 173-176ºC; R_{f} = 0,2 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,04 min; [M+H]+ = 428; abs. \lambda máx = 256 nm.
(145) N^{5},N^{5}-dimetil-N^{5}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-pirimidin-2,5-diamina; punto de fusión = 126-129ºC; R_{f} = 0,08 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método F): RT = 2,89 min; [M+H]+ = 433; abs. \lambda máx = 257 nm.
(146) [5-isopropil-4-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amina; punto de fusión = 234-237ºC; R_{f} = 0,13 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 2,95 min; [M+H]+ = 432; abs. \lambda máx = 266,5 nm.
(147) N-{2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-metanosulfonil-pirimidin-4-ilamino]-etil-acetamida; punto de fusión = 245-248ºC; R_{f} = 0,36 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 4,15 min; [M+H]+ = 419; abs. \lambda máx = 276 nm.
(148) N-(2-{5-metil-2-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[diazepin-7-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida; punto de fusión = 154-156ºC; R_{f} = 0,27 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 2,12 min; [M+H]+ = 437; abs. \lambda máx = 253 nm.
(149) N-(2-{5-cloro-2-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida; punto de fusión = 205-208ºC; R_{f} = 0,44 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 3,07 min; [M+H]+ = 457; abs. \lambda máx = 263 nm.
(150) 1-(3-{2-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-propil)-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 132-133ºC; R_{f} = 0,62 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 2, 95 min; [M+H]+ = 531; abs. \lambda máx = 259 nm.
(151) N-(2-{5-bromo-2-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida; punto de fusión = 186-191ºC; R_{f} = 0,44 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 3,12 min; [M+H]+ = 502; abs. \lambda máx = 267 nm.
(152) 1-(3-{5-metil-2-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-propil)-pirrolidin-2-ona; punto de fusión: es un aceite; R_{f} = 0,38 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 3,67 min; [M+H]+ = 477; abs. \lambda máx = 259 nm.
(153) 1-(3-{5-cloro-2-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-propil)-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 57-75ºC; R_{f} = 0,79 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 8:2); HPLC/EM (método D): RT = 3,70 min; [M+H]+ = 497; abs. \lambda máx = 265 nm.
(154) 1-(3-[5-bromo-2-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[diazepin-7-ilamino]-pirimidin-4-ilamino}-propil)-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 138-144ºC; R_{f} = 0,55 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método D): RT = 3,71 min; [M+H]+ = 542; abs. \lambda máx = 263 nm.
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Ejemplo 3
N-{2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida, clorhidrato
De modo similar al ejemplo 2 se obtienen 229 mg del clorhidrato de la N-{2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida a partir de 104 mg de la 3,4-dicloroanilina y 200 mg de la N-[2-(2-cloro-5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-4-ilamino)-etil]acetamida del ejemplo II(10); p.f. = 206-208ºC; R_{f} (acetato de etilo; SiO_{2}) = 0,51; RT (HPLC, método D) = 7,29 min; UV máx = 286 nm.
De modo similar al ejemplo 3 se obtiene el compuesto siguiente:
N-{2-[2-(4-dimetilsulfamoil-fenilamino)-5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida, clorhidrato
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Ejemplo 4
N-{2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-etinil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida
Se disuelven 145 mg de fluoruro de tetrabutilamonio x 3 H_{2}O en 10 ml de metanol y se les añaden 100 mg de la N-{2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida, se homogeneízan en un baño de ultrasonidos y se agitan a t.amb. durante una noche. Se concentra la mezcla con vacío y se filtra a través de gel de sílice con metanol/diclorometano (1/10). Se aíslan 54 mg de la N-{2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-etinil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida, en un rendimiento del 64%; de p.f. = 221-224ºC; R_{f} (acetato de etilo/SiO_{2}) = 0,32; RT (HPLC, método D) = 5 30 min., UV máx = 282 nm.
De modo similar al ejemplo 4 se obtiene el compuesto siguiente:
4 (1) N-{2-[2-(4-dimetilsulfamoil-fenilamino)-5-etinil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; de p.f. = 179-185ºC; R_{f} (acetato de etilo/SiO_{2}) = 0,14; RT (HPLC, método D) = 4,71 min., UV máx = 294 nm.
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Ejemplo 5
N-{2-[2-(4-dimetilsulfamoil-fenilamino)-5-etil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida, clorhidrato
Se disuelven 50 mg de la N-{2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-etinil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida en 15 ml de etanol y 15 ml de acetato de etilo y se les añaden 25 mg de Pd al 5% sobre C. Se hidrogena en un autoclave con agitador a temperatura ambiente y una presión de hidrógeno de 3,5 bares (50 psi) durante 3,5 horas. Después se separa el catalizador por filtración, a la solución se le añade HCl en dioxano y se concentra. Se obtienen 50 mg del producto; de p.f. = > 219ºC, descomposición; R_{f} (acetato de etilo/SiO_{2}) = 0,39; RT (HPLC, método D) = 4,37 min., UV máx = 282 nm.
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Ejemplo 6
Ácido 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-isopropil-pirimidin-2-ilamino]-benzoico
En un matraz de vidrio cerrado se calientan a 150ºC durante 48 horas 150 mg de la N-[2-(2-cloro-5-isopropil-pirimidin-4-ilamino)-etil]-acetamida, 4-aminobenzoato de metilo (5 eq.) y 10 mg de la 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de isopropanol. Se extrae con acetato de etilo de una solución saturada de bicarbonato, se seca con sulfato sódico y se concentra. Por cromatografía (gel de sílice, gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) se obtiene el éster metílico. Este se recoge en 3 ml de metanol, se le añade una solución 1 M de LiOH (10 eq.) y se trata a 50ºC hasta 24 horas. Se añade una solución de NaH_{2}PO_{4} al 10% para ajustar el pH a 5 (como alternativa se añade una solución 1M de HCl para ajustar el pH a 4) y el producto precipita. Se filtra, se lava el producto con agua, éter de dietilo y acetato de etilo y se seca con vacío. Se obtienen 95 mg de producto. Punto de fusión = 275-278ºC; R_{f} = 0,04 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,01 min; [M+H]+ = 358; abs. \lambda máx = 291,2 nm.
De modo similar al ejemplo 6 se obtienen los compuestos siguientes:
(1) ácido 4-(5-metanosulfonil-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-pirimidin-2-ilamino]-benzoico; punto de fusión > 270ºC, descomposición; R_{f} = 0,17 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,43 min; [M+H]+ = 434; abs. \lambda máx = 293 nm.
(2) ácido 4-(5-metoxi-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-pirimidin-2-ilamino]-benzoico; punto de fusión > 218ºC, descomposición; R_{f} = 0,12 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método J): RT = 4,88 min; [M+H]+ = 386; abs. \lambda máx = 298,8 nm.
(3) ácido 4-(5-dimetilamino-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-pirimidin-2-ilamino]-benzoico; punto de fusión > 235ºC, descomposición; R_{f} = 0,1 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,08 min; [M+H]+ = 399; abs. \lambda máx = 298,8 nm.
(4) ácido 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-2-cloro-benzoico; punto de fusión = 261ºC; R_{f} = 0,15 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,28 min; [M+H]+ = 418; abs. \lambda máx = 251, 3 nm; RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,80 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 7,54 (m, 1 H), 7,78 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 10,23 (s, 1H).
(5) ácido 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-3-cloro-benzoico; punto de fusión = 245ºC; R_{f} = 0, 33 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,35 min; [M+H]+ = 418; abs. \lambda máx = 253, 2 nm; RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,78 (s, 3 H), 3,24 (m, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 7,31 (t, 1 H), 7,90 (m, 3 H), 8,20 (m, 2 H), 8,76 (s, 1 H), 13,04 (s, 1 H).
(6) ácido 4-[5-metoxi-4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico; punto de fusión > 260ºC, descomposición; R_{f} = 0,23 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,84 min; [M+H]+ = 407; abs. \lambda máx = 298,8 nm.
(7) ácido 4-(5-isopropil-4-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-pirimidin-2-ilamino]-benzoico; punto de fusión > 315ºC; R_{f} = 0,08 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,21 min; [M+H]+ = 398; abs. \lambda máx = 257 nm.
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Ejemplo 7
N-(2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-benzamida
Se disuelven 100 mg de la N4-(2-amino-etil)-N2-(3,4-dicloro-fenil)-5-trifluormetil-pirimidina-2,4-diamina en piridina/CH_{2}Cl_{2} (1 ml/1 ml), se enfrían a 0ºC y se les añaden lentamente 1,1 eq. de cloruro de benzoílo en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se añaden 2 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}, se extrae con acetato de etilo, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. A continuación se lava el residuo con acetato de etilo, éter de dietilo y diclorometano y se cromatografía a través de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}, MeOH). Se obtiene un rendimiento de 83 mg; de punto de fusión = 226-228ºC; R_{f} = 0,57 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método I): RT = 4,04 min; [M+H]+ = 471; abs. \lambda máx = 266,5 nm.
De modo similar al ejemplo 7 se obtienen los compuestos siguientes:
(1) N-(2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-metanosulfonamida.
Se disuelven 100 mg de la N4-(2-amino-etil)-N2-(3,4-dicloro-fenil)-5-trifluormetil-pirimidin-2,4-diamina junto con diisopropiletilamina (4 eq.) en THF (2 ml) y se les añaden lentamente 1,1 eq. del cloruro de metanosulfonilo. Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación durante 4 horas. Se le añaden 2 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}, se extrae con acetato de etilo, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. A continuación se lava el residuo con acetato de etilo, éter de dietilo y diclorometano y se cromatografía a través de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}, MeOH). Se obtiene un rendimiento de 91 mg. Punto de fusión = 195-196ºC; R_{f} = 0,50 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método K): RT = 2,44 min; [M+H]+ = 445; abs. \lambda máx = 266,5 nm.
(2) N-{3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-isobutiramida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (674). Punto de fusión = 268ºC; R_{f} = 0,38 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,50 min; [M+H]+ = 436; abs. \lambda máx = 250 nm.
(3) N-(2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-dimetilamino-acetamida.
Se disuelven 100 mg de la N4-(2-amino-etil)-N2-(3,4-dicloro-fenil)-5-trifluormetil-pirimidin-2,4-diamina [1 (80)] junto con ácido dimetilaminoacético (1 eq.), diisopropiletilamina (2 eq.), HOBT (1,3 eq.) y HBTU (1,3 eq.) en DMF (2 ml) y se agitan a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden 2 ml de una solución 2 M de NaHCO_{3}, se extrae con acetato de etilo, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. Después se cromatografía a través de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}, MeOH). Se obtiene un rendimiento de 62 mg. Punto de fusión = 165-167ºC; R_{f} = 0,17 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método H): RT = 3,07 min; [M+H]+ = 452; abs. \lambda máx = 264,6 nm.
(4) N-(2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-isobutiramida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (80). Punto de fusión = 232-235ºC; R_{f} = 0,55 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método I): RT = 2, 74 min; [M+H]+ = 437; abs. \lambda máx = 266,5 nm.
(5) N-(2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-metoxi-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (80). Punto de fusión = 197-201ºC; R_{f} = 0,45 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,27 min; [M+H]+ = 439; abs. \lambda máx = 266,5 nm.
(6) N-{3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-propionamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (674). Punto de fusión = 261ºC; R_{f} = 0,37 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,30 min.
(7) N-{3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metanosulfonamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (674). Punto de fusión = 230ºC; R_{f} = 0,20 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,20 min; [M+H]+ = 444; abs. \lambda máx = 250 nm.
(8) N-(2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-N-metilo isobutiramida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (240). Punto de fusión = 138-140ºC; R_{f} = 0, 33 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método G): RT = 4,80 min; [M+H]+ = 451; abs. \lambda máx = 274,1 nm.
(9) N-(2-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-N-metilo acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (240). Punto de fusión = 174-175ºC; R_{f} = 0,14 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol =9 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 4,19 min; [M+H]+ = 423; abs. \lambda máx = 266,5 nm.
(10) N-(3-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (35). Punto de fusión = 200-203ºC; R_{f} = 0,32 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método F): RT = 4,19 min; [M+H]+ = 423; abs. \lambda máx = 266,5 nm.
(11) N-(3-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil)-2-metoxi-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (35). Punto de fusión = 160-162ºC; R_{f} = 0,61 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método G): RT = 4,27 min; [M+H]+ = 453; abs. \lambda máx = 266,5 nm.
(12) 4-fluor-N-{3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-bencenosulfonamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (674). Punto de fusión = 256ºC; R_{f} = 0,30 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 6,20 min; [M+H]+ = 524; abs. \lambda máx = 242 nm.
(13) 2-metoxi-N-[3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (674). Punto de fusión = 241ºC; R_{f} = 0,38 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,20 min; [M+H]+ = 438; abs. \lambda máx = 250 nm.
(14) N-1-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-il)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (338). Punto de fusión = 244-245ºC; R_{f} = 0,11 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método F): RT = 4, 37 min; [M+H]+ = 435; abs. \lambda máx = 268, 4 nm.
(15) 3-metil-N-[3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-butiramida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (674). Punto de fusión = 254ºC; R_{f} = 0,40 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,70 min; [M+H]+ = 450; abs. \lambda máx = 250 nm.
(16) 2-fluor-N-{3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-bencenosulfonamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (674). Punto de fusión = 253ºC; R_{f} = 0,32 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 6,10 min; [M+H]+ = 524; abs. \lambda máx = 250 nm.
(17) 4-[4-(2-acetil-metil-amino)-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (650). Punto de fusión = 250-252ºC; R_{f} = 0,14 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2, 76 min; [M+H]+ = 397; abs. \lambda máx = 277,9 nm.
(18) 4-{4-[2-(2-dimetilamino-acetilamino)-etilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino}-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (259). Punto de fusión = 215-218ºC; R_{f} = 0,24 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método F): RT = 2,86 min; [M+H]+ =426; abs. \lambda máx = 279,8 nm.
(19) 4-[4-(2-isobutirilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (259). Punto de fusión = 247-250ºC; R_{f} = 0,16 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,18 min; [M+H]+ =411; abs. \lambda máx = 279,8 nm.
(20) 4-[4-(2-metanosulfonilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (259). Punto de fusión = 255-256ºC; R_{f} = 0,13 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2, 83 min; [M+H]+ = 419; abs. \lambda máx = 279, 8 nm.
(21) N-{3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil)-2-fenil-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (674). Punto de fusión = 230ºC; R_{f} = 0,46 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,90 min; [M+H]+ = 484; abs. \lambda máx = 250 nm.
(22) carbamato de {3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-metilo. Se obtiene a partir del compuesto 1 (674). Punto de fusión = 136ºC; R_{f} = 0,46 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,50 min; [M+H]+ = 424; abs. \lambda máx = 250 nm.
(23) 4-(4-[2-(isobutiril-metil-amino)-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (650). Punto de fusión = 250-253ºC; R_{f} = 0,19 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,12 min; [M+H]+ = 424; abs. \lambda máx = 279,8 nm.
(24) carbamato de {3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-isobutilo. Se obtiene a partir del compuesto 1 (674). Punto de fusión = 226ºC; R_{f} = 0,50 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método C): RT = 4,40 min; [M+H]+ = 466; abs. \lambda máx = 250 nm.
(25) carbamato de [3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-2-clorobencilo. Se obtiene a partir del compuesto 1 (674). Punto de fusión = 194ºC; R_{f} = 0,60 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 6,60 min; [M+H]+ = 536; abs. \lambda máx = 254 nm.
(26) N-(3-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil)-2-dimetilamino-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (35). Punto de fusión = 187-189ºC; R_{f} = 0,09 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,85 min; [M+H]+ = 466; abs. \lambda máx = 268,4 nm.
(27) 4-[4-(3-acetilamino-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (697). Punto de fusión = 212-213ºC; R_{f} = 0,13 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,01 min; [M+H]+ = 397; abs. \lambda máx = 279,8 nm.
(28) 4-[4-(3-(2-metoxi-acetamino)-propilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (697). Punto de fusión = 212-213ºC; R_{f} = 0,09 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 99:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,12 min; [M+H]+ = 467; abs. \lambda máx = 279,8 nm.
(29) 4-(4-[3-(2-dimetilamino-acetilamino)-propilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (697). Punto de fusión = 184-187ºC; R_{f} = 0,10 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 2,90 min; [M+H]+ = 440; abs. \lambda máx = 279,8 nm.
(30) N-{3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-bencenosulfonamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (674). Punto de fusión = 264ºC; R_{f} = 0,28 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 6,10 min; [M+H]+ = 506; abs. \lambda máx = 238 nm.
(31) 4-[4-{3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (459). Punto de fusión = 244-246ºC; R_{f} = 0,1 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,90 min; [M+H]+ = 409; abs. \lambda máx = 283,6 nm.
(32) 1,1-dietil-3-{3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-urea. Se obtiene a partir del compuesto 1 (674). Punto de fusión = 228ºC; R_{f} = 0,36 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5,70 min; [M+H]+ = 465; abs. \lambda máx = 250 nm.
(33) 4-[4-(2-benzoilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (259). Punto de fusión = 238-240ºC; R_{f} = 0,26 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,22 min; [M+H]+ = 445; abs. \lambda máx = 279,8 nm.
(34) 4-(4-[2-(2-metoxi-acetilamino)-etilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 1 (259). Punto de fusión = 232-234ºC; R_{f} = 0,29 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,77 min; [M+H]+ = 413; abs. \lambda máx = 279,8 nm.
(35) 1,1-dimetil-3-{3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-urea. Se obtiene a partir del compuesto 1 (674). Punto de fusión = 259ºC; R_{f} = 0,59 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); HPLC/EM (método D): RT = 5, 20 min; [M+H]+ = 437; abs. \lambda máx = 250 nm.
(36) 1-isopropil-3-{3-[2-(1-metil-1H-indazol-6-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-urea. Se obtiene a partir del compuesto 1 (674). Punto de fusión = 190ºC; R_{f} = 0, 08 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 98:2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-benzamida
Se depositan 100 mg del ácido 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-benzoico 9 (1), metilamina (1,3 eq.), HOBT (1,3 eq.), HBTU (1,3 eq.) y diisopropiletilamina (3 eq.) en 2 ml de DMF y se agitan durante una noche. A la mezcla reaccionante se le añade una solución saturada de bicarbonato y se extrae con acetato de etilo. A continuación se lava la fase orgánica con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra. Se lava el producto en bruto con acetato de etilo, éter de dietilo y diclorometano y eventualmente se purifica por cromatografía (gel de sílice, gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH). Se obtiene un rendimiento de 39 mg; p.f. = 196ºC; R_{f} = 0,11 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 95:5); RT (HPLC, método F) = 3,06 min; [M+H]+ = 397; abs. \lambda máx = 279,8 nm.
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De modo similar al ejemplo 8 se obtienen los compuestos siguientes:
(1) 3-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (0). Punto de fusión = 291ºC; R_{f} = 0,12 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,88 min; [M+H] = 397; abs. \lambda máx = 239,9 nm.
(2) 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-3-cloro-N-metil-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 6 (5). Punto de fusión = 252ºC; R_{f} = 0,09 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,04 min; [M+H]+ = 431; abs. \lambda máx = 251,3 nm.
(3) 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-2-cloro-N-metil-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 6 (4). Punto de fusión = 183ºC; R_{f} = 0,10 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,89 min; [M+H]+ = 431; abs. \lambda máx = 270,3 nm.
(4) 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-N,N-dimetilbenzamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (1). Punto de fusión = 185ºC; R_{f} = 0,14 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,84 min; [M+H]+ = 411; abs. \lambda máx = 262,7 nm.
(5) 3-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-N,N-dimetil-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (0). Punto de fusión = 205ºC; R_{f} = 0,19 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,88 min; [M+H]+ = 411; abs. \lambda máx = 245,6 nm.
(6) 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-3-cloro-N,N-dimetil-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 6 (5). Punto de fusión = 135ºC; R_{f} = 0,54 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,01 min; [M+H]+ = 445; abs. \lambda máx = 219 nm.
(7) 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-2-cloro-N,N-dimetil-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 6 (4). Punto de fusión = 198ºC; R_{f} = 0,14 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,09 min; [M+H]+ = 445; abs. \lambda máx = 253 nm.
(8) 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-N-bencil-N-metil-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (1). Punto de fusión = 214ºC; R_{f} = 0,18 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,52 min; [M+H]+ = 487; abs. \lambda máx = 253,2 nm
(9) 3-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-N-bencil-N-metil-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (0). Punto de fusión = 157ºC; R_{f} = 0,24 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,59 min; [M+H]+ = 487; abs. \lambda máx = 203,8 nm.
(10) 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-3-cloro-N-bencil-N-metil-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 6 (5). Punto de fusión = 152ºC; R_{f} = 0,22 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,78 min; [M+H]+ = 521; abs. \lambda máx = 209,5 nm.
(11) 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-2-cloro-N-bencil-N-metil-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 6 (4). Punto de fusión = 180ºC; R_{f} = 0,20 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,85 min; [M+H]+ = 522; abs. \lambda máx = 268,4 nm.
(12) N-(2-(2-[4-(Piperidin-1-carbonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (1). Punto de fusión = 199ºC; R_{f} = 0,67 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 85:15); HPLC/EM (método G): RT = 3,25 min; [M+H]+ = 451; abs. \lambda máx = 266,5 nm.
(13) N-(2-(2-[3-(piperidin-1-carbonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (0). Punto de fusión = 179ºC; R_{f} = 0,21 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,30 min; [M+H]+ = 451; abs. \lambda máx = 245,6 nm.
(14) N-(2-(2-[2-cloro-4-(piperidin-1-carbonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 6 (5). Punto de fusión = 108ºC; R_{f} = 0,22 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,44 min; [M+H]+ = 485; abs. \lambda máx = 243,7 nm.
(15) N-(2-(2-[3-cloro-4-(piperidin-1-carbonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 6 (4). Punto de fusión = 193ºC; R_{f} = 0,22 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,52 min; [M+H]+ = 485; abs. \lambda máx = 266,5 nm.
(16) N-(2-(2-[4-(Morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (1). Punto de fusión = 221ºC; R_{f} = 0,65 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 85:15); HPLC/EM (método G): RT = 2,85 min; [M+H]+ = 453; abs. \lambda máx = 262,7 nm.
(17) N-(2-(2-[3-(Morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (0). Punto de fusión = 196ºC; R_{f} = 0, 18 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,89 min; [M+H]+ = 453; abs. \lambda máx = 245,6 nm.
(18) N-(2-(2-[2-cloro-4-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 6 (5). Punto de fusión = 40ºC; R_{f} = 0,20 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,31 min; [M+H]+ = 487; abs. \lambda máx = 220,9 nm.
(19) N-(2-(2-[3-cloro-4-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 6 (4). Punto de fusión = 197ºC; R_{f} = 0,20 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,09 min; [M+H]+ = 487; abs. \lambda máx = 266,5 nm.
(20) N-(2-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (1). Punto de fusión = 228ºC; R_{f} = 0,37 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 85:15); HPLC/EM (método G): RT = 2,39 min; [M+H]+ = 466; abs. \lambda máx = 272,2 nm.
(21) N-(2-(2-[3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (0). Punto de fusión = 186ºC; R_{f} = 0,54 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,50 min; [M+H]+ = 466; abs. \lambda máx = 245,6 nm.
(22) 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-N-piridin-2-ilmetil-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (1). Punto de fusión = 229ºC; R_{f} = 0,61 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 85:15); HPLC/EM (método G): RT = 2,68 min; [M+H]+ = 474; abs. \lambda máx = 281,7 nm.
(23) 3-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-N-piridin-2-ilmetil-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (0). Punto de fusión = 216ºC; R_{f} = 0,69 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 85:15); HPLC/EM (método G): RT = 2,70 min; [M+H]+ = 474; abs. \lambda máx = 260,8 nm.
(24) 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-N-piridin-2-il-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (1). Punto de fusión = 225ºC; R_{f} = 0,09 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 85:15); HPLC/EM (método G): RT = 4,24 min; [M+H]+ = 460; abs. \lambda máx = 205,7 nm.
(25) 3-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-N-piridin-2-il-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (0). Punto de fusión = 251ºC; R_{f} = 0,20 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,99 min; [M+H]+ = 460; abs. \lambda máx = 247,5 nm.
(26) 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-N-(3,5-difluorbencil)-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (1). Punto de fusión = 231ºC; R_{f} = 0,11 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,67 min; [M+H]+ = 509; abs. \lambda máx = 281,7 nm.
(27) 3-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-N-(3,5-difluorbencil)-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (0). Punto de fusión = 226ºC; R_{f} = 0,72 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 85:15); HPLC/EM (método G): RT = 3,71 min; [M+H]+ = 509; abs. \lambda máx = 239,9 nm.
(28) 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-N-(1-fenilo etil)-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (1). Punto de fusión = 237ºC; R_{f} = 0,10 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,60 min; [M+H]+ = 487; abs. \lambda máx = 279,8 nm.
(29) 3-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-N-(l-fenil-etil)-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 9 (0). Punto de fusión = 234ºC; R_{f} = 0,23 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,66 min; [M+H]+ = 487; abs. \lambda máx = 241,8 nm.
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Ejemplo 9
Ácido 3-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-benzoico
Se calientan a 60ºC durante una noche la N-[2-(2-cloro-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil]-acetamida (1 eq.), el ácido 3-aminobenzoico (4 eq.) y el isopropanol. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava con una solución 0,01 N de HCl. Se separa por filtración el sólido formado y se lava con acetato de etilo por centrifugación y, si fuera necesario, se purifica por cromatografía (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOH = 10:1:0,1). Se obtiene un sólido blanco en un rendimiento del 89%. Punto de fusión = 282ºC; R_{f} = 0,33 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,02 min; [M+H]+ = 384; abs. \lambda máx = 238 nm; RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,81 (s, 3 H), 3,32 (m, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 7,22 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,90 (m, 2 H), 8,22 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,85 (s, 1 H).
De modo similar al ejemplo 9 se obtiene el compuesto siguiente:
(1) ácido 4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-benzoico; p.f. = 260ºC; R_{f} = 0,33 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol:amoníaco conc. = 4:1:0,25); RT (HPLC, método E) = 3,21 min. RMN-H^{1} (DMSO-D_{6}, 300 MHz) \delta = 1,82 (s, 3 H), 3,33 (m, 2 H), 3,54 (m, 2 H), 7,29 (m, 1 H), 7,88 (m, 5 H), 8,00 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 10,00 (s, 1 H).
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Ejemplo 10
N-(2-[2-(3-acetilamino-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-acetamida
A 100 mg de la N-(2-[2-(3-amino-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-acetamida [2 (67)] en 1 ml de piridina y 1 ml de diclorometano se les añade a 0ºC el cloruro de acetilo (1,1 eq.) en 0,5 ml de diclorometano, se calientan a temperatura ambiente y se agitan durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con 2 ml de una solución saturada de bicarbonato y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran. Se lava el producto en bruto con acetato de etilo, éter de dietilo y diclorometano y eventualmente se purifica por cromatografía (gel de sílice, gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH). Se obtienen 102 mg de un sólido. Punto de fusión = 220ºC; R_{f} = 0,11 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,12 min; [M+H]+ = 397; abs. \lambda máx = 245,6 nm.
(1) (3-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-fenil)-amida del ácido piridina-2-carboxílico.
Se agitan a temperatura ambiente durante una noche 100 mg de la N-(2-[2-(3-amino-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-acetamida [2 (67)] con ácido 2-piridinacarboxílico (1,2 eq.), HOBT (1,2 eq.), HBTU (1,2 eq.) y diisopropiletilamina (2 eq.) en 2 ml de DMF. Se trata la mezcla reaccionante con 2 ml de una solución saturada de bicarbonato y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran. Se lava el producto en bruto con acetato de etilo, éter de dietilo y diclorometano y eventualmente se purifica por cromatografía (gel de sílice, gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH). Se obtienen 109 mg de un sólido. Punto de fusión = 184ºC; R_{f} = 0,24 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,69 min; [M+H]+ = 460; abs. \lambda máx = 262,7 nm.
De modo similar al ejemplo 10 ó 10 (1) se obtienen los compuestos siguientes:
(2) N-{4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3,5-difluor-N-metil-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 2 (130). Punto de fusión = 103-106ºC; R_{f} = 0,45 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,83 min; [M+H]+ = 509; abs. \lambda máx = 261 nm.
(3) N-(2-[2-(4-acetilamino-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 2 (4). Punto de fusión = 222ºC; R_{f} = 0,65 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,05 min; [M+H]+ = 397; abs. \lambda máx = 266,5 nm.
(4) N-(3-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-fenil)-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 2 (67). Punto de fusión = 215ºC; R_{f} = 0,29 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,67 min; [M+H]+ = 459; abs. \lambda máx = 257 nm.
(5) N-(4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-fenil)-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 2 (4). Punto de fusión = 252ºC; R_{f} = 0,17 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,59 min; [M+H]+ = 459; abs. \lambda máx = 219 nm.
(6) (4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-fenil)-amida del ácido piridina-2-carboxílico. Se obtiene a partir del compuesto 2 (4). Punto de fusión = 215ºC; R_{f} = 0,22 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3, 61 min; [M+H]+ = 460; abs. \lambda máx = 220,9 nm.
(7) {4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metil-amida del ácido piridina-2-carboxílico. Se obtiene a partir del compuesto 2 (130). Punto de fusión = 144-145ºC; R_{f} = 0,43 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,32 min; [M+H]+ = 474; abs. \lambda máx = 263 nm.
(8) N-(2-{2-[4-(fenilsulfonil-metil-amino)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 2 (130). Punto de fusión = 162-164ºC; R_{f} = 0,56 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,99 min; [M+H]+ = 509; abs. \lambda máx = 267 nm.
(9) N-{3-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3,5-difluor-N-metil-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 2 (131). Punto de fusión = 193-195ºC; R_{f} = 0,43 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método H): RT = 3,31 min; [M+H]+ = 509; abs. \lambda máx = 253 nm.
(10) {3-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metil-amida del ácido piridina-2-carboxílico. Se obtiene a partir del compuesto 2 (131). Punto de fusión = 188-190ºC; R_{f} = 0,49 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,16 min; [M+H]+ = 474; abs. \lambda máx = 253 nm.
(11) N-(2-(2-[3-(fenilsulfonil-metil-amino)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 2 (131). Punto de fusión = 117-120ºC; R_{f} = 0,62 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,97 min; [M+H]+ = 509; abs. \lambda máx = 234 nm.
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(12) N-(4-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-fenil)-3,5 difluor-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 2 (4). Punto de fusión = 277ºC; R_{f} = 0,18 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,74 min; [M+H]+ = 495; abs. \lambda máx = 219 nm.
(13) N-(2-[2-(3-metanosulfonilamido-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 2 (67). Punto de fusión = 188ºC; R_{f} = 0,15 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,22 min; [M+H]+ = 433; abs. \lambda máx = 243,7 nm.
(14) N-(2-[2-(4-metanosulfonilamido-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 2 (4). Punto de fusión = 237ºC; R_{f} = 0,17 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,14 min; [M+H]+ =433; abs. \lambda máx = 263 nm.
(15) N-(2-[2-(3-fenilsulfonilamido-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 2 (67). Punto de fusión = 208ºC; R_{f} = 0,20 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,75 min; [M+H]+ = 495; abs. \lambda máx = 236,1 nm.
(16) N-(2-[2-(4-fenilsulfonilamido-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil)-acetamida. Se obtiene a partir del compuesto 2 (4). Punto de fusión = 242ºC; R_{f} = 0,22 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,58 min; [M+H]+ = 495; abs. \lambda máx = 264,6 nm.
(17) N-(3-[4-(2-acetilamino-etilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino]-fenil)-3,5-difluor-benzamida. Se obtiene a partir del compuesto 2 (67). Punto de fusión = 231ºC; R_{f} = 0,24 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 4,00 min; [M+H]+ = 495; abs. \lambda máx = 262,7 nm.
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Ejemplo 11
N-{2-[2-(3-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}acetamida
Se disuelven 80 mg de N-{2-[2-(3-formil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida, 1,1 eq. de piperidina y 2 eq. de NaBH(OAc)_{3} en 2 ml de THF y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se interrumpe la reacción con la adición de 2 ml de una solución acuosa saturada de carbonato sódico y se extrae la mezcla reaccionante dos veces con 10 ml de cloruro de metileno cada vez. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra a sequedad. Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol. Punto de fusión = 154-155ºC; R_{f} = 0,11 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,35 min; [M+H]+ = 437; abs. \lambda máx = 253 nm.
De modo similar al ejemplo 11 se obtienen los compuestos siguientes:
(1) N-(2-{2-[3-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida; punto de fusión = 196-198ºC; R_{f} = 0,23 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,14 min; [M+H]+ = 452; abs. \lambda máx = 255 nm.
(2) N-{2-[2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 172-173ºC; R_{f} = 0,16 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 85:15); HPLC/EM (método F): RT = 3,25 min; [M+H]+ = 423; abs. \lambda máx = 255 nm.
(3) N-{2-[2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 140-141ºC; R_{f} = 0,21 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 85:15); HPLC/EM (método F): RT = 3,22 min; [M+H]+ = 397; abs. \lambda máx = 253 nm.
(4) 1-{3-[2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona. Punto de fusión = 126-128ºC; R_{f} = 0,19 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,43 min; [M+H]+ = 437; abs. \lambda máx = 253 nm.
(5) 1-{3-[2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 122-124ºC; R_{f} = 0,14 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,5 min; [M+H]+ = 463; abs. \lambda máx = 253 nm.
(6) 1-{3-[2-(3-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 130-132ºC; R_{f} = 0,23 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,52 min; [M+H]+ = 477; abs. \lambda máx = 253 nm.
(7) 1-{3-[2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 93-95ºC; R_{f} = 0,09 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,03 min; [M+H]+ = 437; abs. \lambda máx = 259 nm.
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(8) N-[2-(2-{4-[(isobutil-metil-amino)-metil]-fenilamino}-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil]-acetamida; punto de fusión = 162-163ºC; R_{f} = 0,38 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 85:15); HPLC/EM (método G): RT = 3,11 min; [M+H]+ = 439; abs. \lambda máx = 255 nm.
(9) N-{2-[2-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 170-173ºC; R_{f} = 0,18 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 85:15); HPLC/EM (método G): RT = 2, 83 min; [M+H]+ = 423; abs. \lambda máx = 261 nm.
(10) 1-{3-[2-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 122-125ºC; R_{f} = 0,23 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 85:15); HPLC/EM (método G): RT = 3,11 min; [M+H]+ = 463; abs. \lambda máx = 263 nm.
(11) 1-{3-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 128-130ºC; R_{f} = 0,51 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,02 min; [M+H]+=479; abs. \lambda máx = 259 nm.
(12) 1-(3-{2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-propil)-pirrolidin-2-on; punto de fusión = 83-85ºC; R_{f} = 0,11 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol=9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,95 min; [M+H]+ = 506; abs. \lambda máx = 265 nm.
(13) N-[2-(2-{3-[(diisopropilamino)-metil]-fenilamino}-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil]-acetamida; punto de fusión = 60-63ºC; R_{f} = 0,21 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,03 min; [M+H]+ = 453; abs. \lambda máx = 253 nm.
(14) 1-(3-{2-[4-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-propil)-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 163-163ºC; R_{f} = 0,46 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,00 min; [M+H]+ = 520; abs. \lambda máx = 263 nm.
(15) N-[2-[2-(4-metilaminometil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}acetamida; punto de fusión = 130-132ºC; R_{f} = 0,05 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 8:2); HPLC/EM (método F): RT = 2,8 min; [M+H]+ = 383; abs. \lambda máx = 261 nm.
(16) 1-[3-(2-{3-[(diisopropilamino)-metil]-fenilamino}-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-propil]-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 141-143ºC; R_{f} = 0,37 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,24 min; [M+H]+ = 493; abs. \lambda máx = 249 nm.
(17) 1-{3-[2-(3-metilaminometil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 65-68ºC HPLC/EM (método F): RT = 2,98 min; [M+H]+ = 423; abs. \lambda máx = 251 nm.
(18) N-[2-(2-{4-[(Diisopropilamino)-metil]-fenilamino}-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil]-acetamida; punto de fusión = 140-143ºC; R_{f} = 0,26 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 85:15); HPLC/EM (método F): RT = 3,04 min; [M+H]+ = 453; abs. \lambda máx = 251 nm.
(19) N-{2-[2-(3-metilaminometil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}acetamida; punto de fusión = 137-140ºC; R_{f} = 0,09 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 2,77 min; [M+H]+ =383; abs. \lambda máx = 253 nm.
(20) 1-[3-(2-{4-[(Isobutil-metil-amino)-metil]-fenilamino}-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-propil]-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 110-113ºC; R_{f} = 0,36 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,31 min; [M+H]+ = 479; abs. \lambda máx = 265 nm.
(21) N-{2-[2-(4-azepan-1-ilmetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}acetamida; punto de fusión = 170-172ºC; R_{f} = 0,11 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 85:15); HPLC/EM (método G): RT = 3,07 min; [M+H]+ = 451; abs. \lambda máx = 263 nm.
(22) 1-{3-[2-(4-azepan-1-ilmetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 142-145ºC; R_{f} = 0,19 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 85:15); HPLC/EM (método G): RT = 3,31 min; [M+H]+ = 491; abs. \lambda máx = 265 nm.
(23) N-(2-{2-[4-(isobutilamino-metil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida; punto de fusión = 163-165ºC; R_{f} = 0,13 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,06 min; [M+H]+ = 425; abs. \lambda máx = 261 nm.
(24) 1-{3-[5-metil-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 144-145ºC; R_{f} = 0,10 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 8:2); HPLC/EM (método F): RT = 2,12 min; [M+H] = 423; abs. \lambda máx = 263 nm.
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\global\parskip0.920000\baselineskip
(25) 1-(3-{2-[4-(isobutilamino-metil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-propil)-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 112-114ºC; R_{f} = 0,21 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,28 min; [M+H]+ = 465; abs. \lambda máx = 261 nm.
(26) N-(2-{2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida; punto de fusión = 186-189ºC; R_{f} = 0,10 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 85:15); HPLC/EM (método F): RT = 3 min; [M+H]+ = 466; abs. \lambda máx = 261 nm.
(27) N-{2-[5-cloro-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 162-164ºC; R_{f} = 0,25 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 4:1); HPLC/EM (método F): RT = 2, 88 min; [M+H]+ = 403; abs. \lambda máx = 267 nm.
(28) N-(2-{2-[4-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-etil)-acetamida; punto de fusión = 80-83ºC; R_{f} = 0,31 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,01 min; [M+H]+ = 480; abs. \lambda máx = 257 nm.
(29) 1-{3-[2-(4-metilaminometil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; HPLC/EM (método F): RT = 2,28 min; [M+H]+ = 423; abs. \lambda máx = 261 nm.
(30) 1-(3-{2-[4-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino}-propil)-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 131-134ºC; R_{f} = 0,18 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 3,09 min; [M+H]+ = 491; abs. \lambda máx = 263 nm.
(31) 1-{3-[2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 132-135ºC; R_{f} = 0,47 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método G): RT = 2,88 min; [M+H]+ = 479; abs. \lambda máx = 253 nm.
(32) 1-[3-(2-{4-[(diisopropilamino)-metil]-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-propil]-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 121ºC; R_{f} = 0,31 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 3,42 min; [M+H]+ = 493; abs. \lambda máx = 263 nm.
(33) N-{2-[2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino]-etil}-acetamida; punto de fusión = 169-170ºC; R_{f} = 0,443 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método F): RT = 2,53 min; [M+H]+ = 439; abs. \lambda máx = 255 nm.
(34) 1-[3-(2-(3-[(2,2,2-trifluor-etilamino)-metil]-fenilamino}-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-propil]-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 93-94ºC; R_{f} = 0,61 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método E): RT = 2,92 min; [M+H]+ = 491; abs. \lambda máx = 253 nm.
(35) N-[2-(2-{3-[(2,2,2-trifluor-etilamino)-metil]-fenilamino}-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil]-acetamida; punto de fusión = 139-144ºC; R_{f} = 0,44 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método E): RT = 3,11 min; [M+H]+ =451; abs. \lambda máx = 255 nm.
(36) 1-[3-(2-[4-[(2,2,2-trifluor-etilamino)-metil]-fenilamino}-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-propil]-pirrolidin-2-ona; punto de fusión = 92-98ºC; R_{f} = 0, 61 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método E): RT = 3,23 min; [M+H]+ = 491; abs. \lambda máx = 251 nm.
(37) N-[2-(2-{4-[(2,2,2-trifluor-etilamino)-metil]-fenilamino}-5-trifluormetil-pirimidin-4-ilamino)-etil]-acetamida; punto de fusión = 156-165ºC; R_{f} = 0,45 (gel de sílice; cloruro de metileno:metanol = 9:1); HPLC/EM (método E): RT = 2,92 min; [M+H]+ = 451; abs. \lambda máx = 257 nm.
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Ejemplo 12
Preparación de las enzimas ciclina-CDK recombinantes
Por método estándar se amplifican los cDNA correspondientes de la ciclina B1 humana (ciclina E o ciclina D1) y de la CDK1 (CDK2 o CDK4) mediante RT-PCR y se clonan en un vector de transferencia (las ciclinas en el pAcG2T de Pharmingen, las CDK en el p2Bac de Invitrogen) para el sistema de Baculovirus. La ciclina recombinante B1-CDK1 (o la ciclina E-CDK2, ciclina D1-CDK4) se expresa en células de insectos de potencia cinco (High Five) (Trichoplusia ni) por co-infección con los dos baculovirus recombinantes (después del 4º ciclo de amplificación: > 1 x 10^{8} virus/ml). 72 horas después de la infección se recolectan las células High Five y se congelan en nitrógeno líquido. Después de la descongelación se suspenden de nuevo las células en tampón de lisado (50 mM HEPES de pH = 7,5, 10 mM MgCl_{2}, 1 mM DTT, 5 \mug/ml leupeptina, 5 \mug/ml aprotinina, 100 \muM NaF, 100 \muM PMSF, 10 mM fosfato de \beta-glicerina, 100 \muM Na_{3}VO_{4}, 30 mM fosfato de nitrofenilo, 17,5 ml de tampón de lisado por cada 10^{8} células) y se incuban sobre hielo durante 30 min. Se separan los escombros celulares del lisado celular por centrifugación y se determina la cantidad de la enzima ciclina recombinante B1-CDK1 (o ciclina E-CDK2, ciclina D1-CDK4) del lisado total (aprox. 1-5 mg/ml) por electroforesis a través de SDS-gel de poliacrilamida. Se purifica después la ciclina D1-CDK4 a través de un marcador de GST de la ciclina D1 con esferillas de glutationa (proteína total: aprox. 0,2 mg/ml).
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Ejemplo 13
Ensayo de inhibición de la quinasa ciclina B1-CDK1
Todos los ensayos de las quinasas se realizan en placas de microvaloración de 96 hoyos (poliestireno, Greiner) en un volumen final de 60 \mul. El ensayo de quinasa contiene un 1% de DMSO (v/v), 5 \mug de histona H1 (timo bovino, Roche Molecular Biochemicals), de 1 a 5 \mug de un lisado celular con ciclina recombinante B1/CDK1, la sustancia a ensayar (concentración final: de 1 nM a 10 \muM) y tampón de quinasa (15 mM MgCl_{2}, 25 mM MOPS, pH = 7,0, 0,1 mM DTT). Como control negativo se realiza la reacción de la quinasa en ausencia del sustrato histona H1. Como control positivo se realiza la reacción de la quinasa en ausencia de la sustancia a ensayar. Como control interno se utiliza la olomucina (Alexis) en una concentración de 30 \muM a 300 \muM (concentración final).
Se colocan sobre hielo las placas de poliestireno de microvaloración y se les introducen con pipeta 10 \mul de la sustancia a ensayar en diversas concentración (en cada caso al 6% en DMSO), 20 \mul de la histona H1 (250 \mug/ml en tampón de quinasa), 20 \mul de ciclina B1/CDK1 (de 1 a 5 \mug del lisado de células recombinantes en 20 \mul de tampón de quinasas) y se mezclan. Se inicia la reacción de la quinasa con la adición de 10 \mul de ATP-Mix (0,045 mM de ATP, 0,5 \muCi de \gamma-ATP-P^{33} al tampón de quinasa) y se incuba en un incubador agitable a 30ºC y 600 rpm durante 30 min. Después de la incubación se colocan las placas sobre hielo y se precipitan las proteínas por adición de 125 \mul de ácido tricloroacético del 5% enfriado con hielo. Después de 15 min sobre hielo se transfieren los precipitados a placas del tipo Packard Unifilter 96 GF/B del sistema llamado Packard Harvester, y se recogen por filtración con vacío. Se lavan los precipitados 4 veces con H_{2}O destilada a temperatura ambiente. Después se secan las placas del filtro a 60ºC y se les agregan 50 \mul de líquido de centelleo por hoyo (Ultima Gold, Packard). Se sella la placa con una cinta de sellado y después de 1 hora se mide en un aparato de medición de centelleo (Micro Beta de Wallac).
Se calcula la inhibición producida por las sustancias en forma de porcentaje referido al control (ciclina B1-CDK1 sin inhibidor) y se deduce la concentración de ingrediente activo que inhibe en un 50% la actividad enzimática
(IC50).
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Ejemplo 14
Ensayo de inhibición de la quinasa ciclina E-CDK2
Se lleva a cabo el ensayo de inhibición con la ciclina E-CDK2 por el mismo método que la ciclina B1-CDK1, pero como enzima se emplea la ciclina E-CDK2 recombinante.
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Ejemplo 15
Ensayo de inhibición de la quinasa ciclina D1-CDK4
Para el ensayo de inhibición con la ciclina D1-CDK4 se emplea como sustrato la proteína de retinoblastoma recombinante (pRB) de aa379-928, que en el extremo N posee un marcador GST-tag. Se expresa la GST-pRB en bacterias y a continuación se purifica con esferillas de glutationa (aprox. 0,2 mg/ml). El ensayo de la quinasa contiene DMSO del 1% (v/v), 10 \mug de pRB, 0,4 \mug de un lisado celular con ciclina D1-CDK4 recombinante, la sustancia a ensayar (concentración final: de 1 nM a 50 \muM) y tampón de quinasa (15 mM MgCl_{2}, 25 mM MOPS, = pH 7,0, 0,1 mM DTT). Como control negativo se realiza la reacción de la quinasa en ausencia del sustrato pRB. Como control positivo se realiza la reacción de la quinasa en ausencia de la sustancia a ensayar. Como control interno se utilizan de 30 \muM a 300 \muM (concentración final) del inhibidor de quinasas, la olomucina (Alexis). Se colocan las placas de poliestireno de microvaloración sobre hielo y se les añaden sucesivamente con pipeta 10 \mul de la sustancia a ensayar en diversas concentraciones (en cada caso al 6% en DMSO), 20 \mul de pRB (10 \mug en tampón de quinasa), 20 \mul de ciclina D1-CDK4 (0,4 \mug del lisado de células recombinantes en 20 \mul de tampón de quinasa) y se mezclan. Se inicia la reacción de la quinasa con la adición de 10 \mul de ATP-Mix (0,045 mM de ATP, 1 \muCi de \gammaATP-P^{33} en tampón de quinasa) y se incuba en el incubador agitable a 32ºC y 600 rpm durante 45 min. Después de la incuban se trasvasan con pipeta 50 \mul de la mezcla reaccionante a un filtro P81 (Whatman). Después de un tiempo de acción de 20 s se lava el filtro 4 veces con ácido fosfórico del 1,5% (aprox. 5 min por cada paso de lavado) agitando suavemente. Después del lavado se secan los filtros a 85ºC, se les agrega el líquido de centelleo y se mide en un contador de centelleo (Micro Beta de Wallac).
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Ejemplo 16
Medición de la citotoxicidad en células tumorales humanas cultivadas
Se cultivan las células de la línea celular de tumor pulmonar de células no pequeñas NCI H-460 (facilitadas por la American Type Culture Collection (ATCC)) en un medio RPMI 1640 (Gibco) y suero fetal bovino al 10% (Gibco) y se recolectan en la fase de crecimiento log. A continuación se introducen las células NCI H-460 en placas de 96 hoyos (Costar) con una densidad de 1000 células por hoyo y se incuban durante una noche en un incubador (a 37ºC y 5% de CO_{2}), pero en cada placa hay 6 hoyos que se llenan exclusivamente con el medio (3 hoyos para el control de medio, 3 hoyos para la incubación con AlamarBlue reducido). Se añaden las sustancias activas en diversas concentraciones (disueltas en DMSO; concentración final: 1%) a las células (en cada caso en forma de determinación por triplicado). Después de 72 horas de incubación se añaden a cada hoyo 20 \mul de AlamarBlue (AccuMed International) y se incuban las células durante 5 horas más. Para control se añade a 3 hoyos en cada caso 20 \mul del AlamarBlue reducido (reactivo AlamarBlue, que se ha sometido al autoclave durante 30 min). Después de 5 horas de incubación se determina el viraje del color del reactivo AlamarBlue en los distintos hoyos en un espectrofotómetro de fluorescencia de Perkin Elmer (excitación: 530 nm; emisión: 590 nm; rendijas: 15, tiempo de integración: 0,1). La cantidad de reactivo AlamarBlue que ha reaccionado equivale a la actividad metabólica de las células. La actividad celular relativa se calcula en forma de porcentaje respecto al control (células NCI H-460 sin inhibidor) y se deduce la concentración de ingrediente activo, que inhibe en un 50% la actividad celular (IC50). Los valores se calculan en este caso como valor promedio de tres mediciones individuales, con la corrección del valor en blanco (control de medio).
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Abreviaturas empleadas
ATP adenosina-trifosfato
Ci Curie
DTT 1,4-ditiotreitol
DMSO sulfóxido de dimetilo
GST glutationa-S-transferasa
HEPES ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2'-etanosulfónico
MOPS ácido 3-(N-morfolino)-propanosulfónico
NaF fluoruro sódico
PMSF fluoruro de fenilmetilsulfonilo
En los ensayos CDK1 (ejemplo 13), los siguientes compuestos de la invención presentan un valor IC50 de la CDK1/ciclina B1 inferior a 100 nM:
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Compuestos del ejemplo 1
números correlativos: 003, 004, 005, 008, 009, 010, 011, 012, 014, 015, 016, 017, 018, 019, 020, 021, 022, 023, 024, 025, 026, 027, 028, 029, 030, 031, 032, 033, 034, 035, 037, 038, 039, 040, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 049, 050, 052, 053, 054, 055, 067, 073, 077, 079, 080, 088, 093, 104, 107, 109, 111, 112, 113, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 152, 304, 349, 388, 585, 628, 651, 652, 654, 655, 656, 661, 662, 663, 683, 685, 689, 690, 692, 693, 694, 695.
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Compuestos del ejemplo 2
números correlativos: 002, 003, 004, 007, 008, 009, 010, 011, 012, 013, 014, 015, 016, 036, 037, 038, 041, 042, 043, 044, 045, 046, 047, 048, 051, 052, 053, 057, 058, 059, 060, 061, 062, 075, 076, 106, 109, 134, 136, 141, 142.
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Compuestos del ejemplo 4
número correlativo: 001.
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Compuestos del ejemplo 5
número correlativo: 000.
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Compuestos del ejemplo 7
números correlativos: 001, 002, 006, 010, 012, 013, 015, 021, 022, 024, 027, 028, 029, 032, 035, 036.
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Compuestos del ejemplo 8
números correlativos: 003, 007, 024, 026, 028.
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Compuestos del ejemplo 4
número correlativo: 001.
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Compuestos del ejemplo 10
números correlativos: 000, 014, 015, 016.
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Compuestos del ejemplo 4
número correlativo: 034.
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Formas de administración
Los compuestos de la invención puede administrarse por vía oral, transdérmica, inhalativa o parenteral. Para ello, los compuestos de la invención se presentan como componentes activos en forma de administración convencionales, por ejemplo composición que constan esencialmente de un vehículo farmacéutico inerte y de una dosis eficaz del ingrediente activo, por ejemplo tabletas, grageas, cápsulas, obleas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios, sistemas transdérmicos, etc. La dosis eficaz de los compuestos de la invención se sitúa en el caso de la aplicación oral entre 1 y 100, con preferencia entre 1 y 50, con preferencia especial entre 5-30 mg/dosis; en el caso de la aplicación intravenosa o intramuscular entre 0,001 y 50, con preferencia entre 0,1 y 10 mg/dosis. Para la inhalación son soluciones idóneas según la invención, las que contienen del 0,01 al 1,0%, con preferencia del 0,1 al 0,5% de ingrediente activo. Para la aplicación inhalativa es preferido el uso de los polvos. De igual manera es posible utilizar los compuestos de la invención en forma de solución para infusión, con preferencia en una solución salina fisiológica o en una solución de sales nutrientes. Los compuestos de la invención pueden utilizarse solos o en combinación con otros ingredientes activos de la invención, eventualmente incluso en combinación con otros ingredientes farmacológicamente activos. Las formas idóneas de aplicación son, por ejemplo, las tabletas, las cápsulas, los supositorios, las soluciones, los zumos, las emulsiones o los polvos dispersables. Las tabletas en cuestión pueden fabricarse por ejemplo por mezclado del o de los ingredientes activos con adyuvantes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, por ejemplo el carbonato cálcico, el fosfato cálcico o la lactosa, agentes desintegrantes, por ejemplo el almidón de maíz o el ácido algínico, agentes aglutinantes, por ejemplo almidón o gelatinas, lubricantes, por ejemplo el estearato magnésico o el talco y/o agentes que se emplean para lograr el efecto "depot", como son la carboximetilcelulosa, el acetoftalato de celulosa o el poli(acetato de vinilo). Las tabletas pueden estar formadas también por varias capas. Por consiguiente, las grageas pueden fabricarse por recubrimiento de los núcleos, fabricados de manera similar a las tabletas, con los materiales empleados habitualmente para recubrir las grageas, por ejemplo colodión o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir el efecto "depot" (retardado) o evitar las incompatibilidades el núcleo puede estar formado por varias capas. De igual manera, la envoltura de las grageas puede constar de varias capas para conseguir el efecto retardado, para ello pueden emplearse los adyuvantes mencionados antes para las tabletas.
Los zumos de los ingredientes activos o de las combinaciones de ingredientes activos de la invención puede contener además un edulcorante, por ejemplo sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar o agentes que mejoran el sabor, p.ej. aromas, tales como la vanilina o extracto de naranjas. Pueden contener además auxiliares de suspensión o espesantes, por ejemplo la carboximetilcelulosa sódica, humectantes, por ejemplo los productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno o conservantes, por ejemplo los p-hidroxibenzoatos.
Las soluciones inyectables se fabrican por los métodos habituales, p.ej. por adición de conservantes, tales como los p-hidroxibenzoatos, o de estabilizadores, tales como las sales alcalinas del ácido etilenodiaminatetraacético y envasarse en frascos o en viales para inyección.
Las cápsulas que contienen uno o varios ingredientes activos o bien combinaciones de ingredientes activos pueden fabricarse por ejemplo mezclando dichos ingredientes activos junto con vehículos inertes, tales como lactosa o sorbita y envasándolos dentro de cápsulas de gelatina.
Los supositorios idóneos pueden fabricarse por ejemplo por mezclado con los vehículos previstos para ello, tales como las grasas neutras o el polietilenglicol o bien sus derivados.
Una dosis diaria terapéuticamente eficaz se sitúa entre 1 y 800 mg, con preferencia entre 10 y 300 mg por adulto.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, pero no limitan su alcance.
Ejemplos de formulación farmacéutica A) Tabletas 
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15 
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Se mezclan entre sí el ingrediente activo molido finamente, la lactosa y una parte del almidón de maíz. Se tamiza la mezcla, después se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula el material húmedo y se seca. Se tamiza el granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio y se mezclan entre sí. Se comprime la mezcla en forma de tabletas de forma y tamaño adecuados.
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B) Tabletas 
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Se mezclan entre sí el ingrediente activo molido finamente, una parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona, se tamiza la mezcla y se procesa con el resto del almidón de maíz y agua para obtener un granulado, que se seca y se tamiza. A este se le añaden el carboximetilalmidón sódico y el estearato magnésico, se mezclan y se comprime la mezcla para obtener tabletas del tamaño adecuado.
C) Grageas 
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Se mezclan bien el ingrediente activo, la lactosa y la polivinilpirrolidona. Se obliga a pasar la masa húmeda a través de un tamiz de ancho de malla 1 mm, se seca aprox. a 45ºC y después se pasa el granulado por el mismo tamiz. Se mezcla el material con el estearato magnésico y se prensa la mezcla en una máquina de tabletas para obtener los núcleos arqueados de las grageas de un diámetro de 6 mm. Los núcleos de las grageas así obtenidos se recubren por los métodos habituales con una capa formada esencialmente por azúcar y talco. La gragea final se pule con una capa de cera.
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D) Cápsulas 
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Se mezclan el ingrediente activo y el almidón de maíz y se humedecen con agua. Se tamiza la masa húmeda y se seca. Se tamiza el granulado seco y se mezcla con estearato magnésico. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
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E) Solución en viales 
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19 
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Se disuelve el ingrediente activo en agua a su pH propio o eventualmente a pH = 5,5-6,5 y se le añade como isotónico el cloruro sódico, se filtra la solución en un filtro libre de pirógenos y se envasa el líquido filtrado en condiciones asépticas en viables, que después se esterilizan y se cierran por fusión. Los viales contienen 5 mg, 25 mg o 50 mg de ingrediente activo.
F) Supositorios 
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20 
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Se funde la manteca sólida. Se dispersa de modo homogéneo el ingrediente activo molido a 40ºC. Se enfría a 38ºC y se vierte en moldes de supositorios enfriados ligeramente con anterioridad.

Claims (11)

1. Pirimidinas trisustituidas de la fórmula I
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21 
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en la que
R_{a} significa un átomo de hidrógeno,
R_{b} significa un resto fenilo eventualmente sustituido por los restos de R_{1} a R_{3}, en los que
R_{1} y R_{2} en cada caso con independencia entre sí significan
\quad
un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o
\quad
un grupo alquilo C_{1-2} o hidroxi,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{3-7} o cicloalcoxi C_{4-7}, que en cada caso pueden estar sustituidos por uno o dos restos alquilo o por un resto arilo,
\quad
un grupo alquenilo C_{2-5} eventualmente sustituido por un resto arilo,
\quad
un grupo alquinilo C_{2-5} eventualmente sustituido por un resto arilo,
\quad
un grupo arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, trifluormetilsulfenilo, trifluormetilsulfinilo, trifluormetilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aralquilsulfenilo, aralquilsulfinilo o aralquilsulfonilo,
\quad
un grupo metilo o metoxi sustituido por 1-3 átomos de flúor,
\quad
un grupo alquilo C_{2-4} o alcoxi C_{2-4} sustituido por 1-5 átomos de flúor,
\quad
un grupo nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, (cicloalquil C_{3-7})-amino, N-alquil-(cicloalquil C_{3-7})-amino, arilamino, N-alquil-arilamino, aralquilamino o N-alquil-aralquilamino,
\quad
un grupo alquilenimino de 4 a 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo, en los grupos alquilenimino de 5 a 7 eslabones mencionados anteriormente en cada caso uno o dos restos metilenos contiguos al átomo de nitrógeno pueden estar sustituidos en cada caso por un resto carbonilo o en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-arilcarbonil-imino, N-arilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino,
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilo o (alquilenimino)sulfonilo eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo que tiene en cada caso de 4 a 7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-arilcarbonil-imino, N-arilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino,
\quad
un grupo alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquil-sulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, aralquilcarbonilamino, N-alquil-aralquilcarbonilamino, aralquilsulfonilamino, N-alquil-aralquilsulfonilamino, perfluoralquilsulfonilamino, N-alquil-perfluoralquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aril-hidroximetilo, aralquil-hidroximetilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-alquil-arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, N-alquil-aralquilaminocarbonilo, N-hidroxi-aminocarbonilo, N-hidroxi-alquilaminocarbonilo, N-alcoxi-aminocarbonilo, N-alcoxi-alquilaminocarbonilo, ciano, azido, N-ciano-amino o N-ciano-alquilamino,
\quad
un grupo sulfo, alcoxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, piridilaminosulfonilo, pirimidinilaminosulfonilo, N-alquil-arilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo o N-alquil-aralquilaminosulfonilo,
\quad
un grupo fosfono, O-alquil-fosfono, O,O'-dialquil-fosfono, O-aralquil-fosfono u O,O'-diaralquil-fosfono,
\quad
un grupo alquilo C_{1-2} sustituido por R_{4}, dicho
R_{4}
es un grupo hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, amino, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aralquilsulfenilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o ciano,
\quad
un grupo alquilenimino de 4 a 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo, en los grupos alquilenimino de 5 a 7 eslabones mencionados anteriormente en cada caso uno o dos de los restos metileno contiguos al átomo de nitrógeno pueden estar sustituidos por un resto carbonilo o en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquilimino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-arilcarbonil-imino, N-arilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino, o
\quad
un grupo alquilenimino de 4 a 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo, en los grupos alquilenimino de 5 a 7 eslabones mencionados anteriormente en cada caso uno o dos de los restos metileno contiguos al átomo de nitrógeno puede estar sustituido por un resto carbonilo o en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente por uno o dos restos hidroxi, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocabonilo, dialquilaminocarbonilo, amino, alquilamino o dialquilamino,
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilo eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo, en cada caso de 4 a 7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, de las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-arilcarbonil-imino, N-arilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquilimino, o
\quad
un grupo de la fórmula
22
en la que
h y k, que pueden ser iguales o diferentes, significan un número de 1 a 3 o h es el número 0 y k es el número 2, 3 ó 4, además la anterior parte benzo puede estar sustituida por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, mono o disustituida por restos alquilo, trifluormetilo, hidroxi, alcoxi, carboxi o ciano, en cada caso los sustituyentes pueden ser iguales o distintos, y la anterior parte alquilenimino saturada cíclica puede estar sustituida por 1 ó 2 restos alquilo,
R_{3}
significa un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2} o trifluormetilo, o
\quad
significa un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, con por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de azufre o de oxígeno, que puede estar sustituido por uno o dos restos alquilo, arilo o aralquilo, o
\quad
significa un grupo sulfo, alcoxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, piridilaminosulfonilo, pirimidinilaminosulfonilo, N-alquil-arilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo o N-alquil-aralquilaminosulfonilo,
R_{2}
junto con R_{3}, en el supuesto de que estén unidos a átomos de carbono contiguos, significan un grupo metilenodioxi eventualmente sustituido por uno o dos grupos alquilo, o
\quad
un grupo n-alquileno C_{3-6} eventualmente sustituido por uno o dos restos alquilo, en el que un grupo metileno puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, N-alquilcarbonilimino, N-alquilsulfonil-imino, N-aril-carbonil-imino o N-arilsulfonil-imino, o
\quad
un grupo 1,3-butadieno-1,4-diileno eventualmente sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por uno o dos restos hidroxi, alquilo, alcoxi, trifluormetilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o ciano, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o
\quad
un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{m}-N(R_{5})-(CH_{2})_{n}-,
\newpage
en la que
\quad
los grupos metileno de las partes alquilenimino cíclicos así formadas pueden estar sustituidos además por 1 ó 2 restos alquilo,
R_{5}
significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, haloalquilo, arilo o aralquilo y
m y n, que pueden ser iguales o diferentes, significan los números 1, 2 ó 3, en las partes alquilenimino así formadas en cada caso uno o dos de los restos metileno contiguos al átomo de nitrógeno pueden estar sustituidos por un resto carbonilo, o
m
significa el número 0 y n es el número 2, 3 ó 4, en las partes alquilenimino así formadas en cada caso el resto metilo Contiguo al átomo de nitrógeno puede estar sustituido por un resto carbonilo, o
R_{2}
junto con R_{3} forman un grupo de la fórmula -NH-C(=O)-(CH_{2})-, -NH-C(=O)-(CH_{2})_{2}, -NH-N=N, -NH-N=CH, -NH-CH=N, -O-CH=N, -S-CH=N- o -NH-CH=CH- y los tautómeros de los sistemas cíclicos definidos por -NH-N=N, -NH-N=CH, -NH-CH=N, en los que cada átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un resto alquilo, arilo o aralquilo,
R_{c}NR_{d} significa un grupo alquilenimino de 4 a 8 eslabones, eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo o 1 ó 2 restos arilo, que está sustituido además por el resto R_{6}, dicho
R_{6}
significa un grupo carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, amino, alquilamino, hidroxi-(alquil C_{2-4})-amino, dialquilamino, cianoamino, formilamino, N-(alquil)-N-(hidroxi-alquil C_{2-4})amino, bis-(hidroxi-alquil C_{2-4})-amino, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aralquilsulfenilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo,
\quad
un grupo alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, aralquilcarbonilamino, N-alquil-aralquilcarbonilamino, aralquilsulfonilamino, N-alquil-aralquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, N-alquil-alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilalquilamino, N-(alquil)-N-(alcoxicarbonilalquil)-amino, aralcoxicarbonilamino o N-alquil-aralcoxicarbonilamino,
\quad
un grupo (NR_{8}R_{9})CONR_{7} o (NR_{8}R_{9})SO_{2}NR_{7}, en los que R_{7}, R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o diferentes, significan en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo o piridilo, o R_{7} y R_{8} juntos forman un grupo n-alquileno C_{2-4} y R_{9} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo o piridilo,
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilo eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo, en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino, un grupo alquilenimino de 4-7 eslabones eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo o un grupo hidroxialquilo, en los grupos alquilenimino de 5 a 7 eslabones mencionados anteriormente en cada caso uno o dos de los restos metileno contiguos al átomo de nitrógeno pueden estar sustituidos por un resto carbonilo,
\quad
un grupo alquilenimino de 6 ó 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo o un resto hidroxialquilo, en cada caso un grupo metileno de la posición 4 de la parte alquilenimino está sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto carbonilo, sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquilimino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-arilimino o N-aralquil-imino y además en la parte alquilenimino de los grupos mencionados anteriormente en cada caso uno o dos de los grupos metileno contiguos al átomo de nitrógeno pueden estar sustituidos por un resto carbonilo,
\quad
un grupo alquilenimino de 4 a 7 eslabones sustituido por un resto hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo,
\quad
un grupo alquilo sustituido por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, N-alquil-alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, aminocarbonilalquilamino, N-(alquil)-N-(aminocarbonilalquil)-amino, alquilaminocarbonilalquilamino, N-(alquil)-N-(alquilaminocarbonilalquil)-amino, dialquilaminocarbonilalquilamino, N-(alquil)-N-(dialquilaminocarbonilalquil)-amino, dialquilaminoalcoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo o arilsulfonilo,
\quad
un grupo (alquilenimino)alquilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino o N-alquilcarbonil-imino,
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilalquilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino o N-alquil-imino,
\quad
un grupo (carboxialquil)oxi, (alcoxicarbonilalquil)oxi, (aminocarbonilalquil)oxi, (alquilaminocarbonilalquil)oxi o (dialquilaminocarbonilalquil)oxi, un grupo [(alquilenimino)-carbonilalquil]oxi eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino o N-alquil-imino,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{5-7}, en el que un grupo metileno está sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino o N-alquil-imino, alquilcarbonilimino, alquilsulfonilimino,
\quad
un grupo 3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-on-3-ilo o 1H-bencimidazol-2-on-1-ilo eventualmente sustituido en cada caso en la parte arilo por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos restos nitro, alquilo, alcoxi o ciano, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o
R_{c}NR_{d} significa un grupo alquilenimino de 6 a 8 eslabones, eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo o por un resto arilo, que además puede estar sustituido por el resto R_{6}, en los grupos alquilenimino mencionados anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto carbonilo, sulfinilo, sulfonilo, N-oxido-N-alquilimino o R_{10}N,
dicho R_{10} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, hidroxi-alquilo C_{2-4}, alcoxi-alquilo C_{2-4}, amino-alquilo C_{2-4}, alquilamino-alquilo C_{2-4}, dialquilamino-alquilo C_{2-4}, (hidroxi-alcoxi C_{2-4})-alquilo C_{2-4}, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, arilo, formilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, aril-sulfonilo, aralquilcarbonilo, aralquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo, un grupo amino-alquilcarbonilo, alquilamino-alquilcarbonilo, dialquilamino-alquilcarbonilo,
\quad
un grupo alquilo sustituido por uno, dos o tres restos arilo,
\quad
un grupo 8-alquil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo,
\quad
un grupo arilo o un grupo 2, 3- o 4-piridilo o un 2, 4- o 5 pirimidinilo,
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilo o (alquilenimino)carbonilalquilo, en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente en cada caso un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino o N-aralquil-imino,
o
R_{c}NR_{d} significa un grupo 3-tiazolidinilo sustituido en la posición 4 por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, o
R_{c}NR_{d} significa un grupo 1-pirrolidinilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en el que dos átomos de hidrógeno de la estructura carbonada están sustituidos por un puente alquileno de cadena lineal, este pueden contiene de 2 a 6 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en un mismo átomo de carbono, o contiene de 1 a 5 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono contiguos, o contiene de 2 a 4 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono, que están separados por un átomo, los grupos 1-pirrolidinilo mencionados anteriormente están sustituidos por el resto R_{6}, que se ha definido anteriormente,
\quad
un grupo 1-piperidinilo o 1-azaciclohept-1-ilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en el que dos átomos de hidrógeno de la estructura carbonada están sustituidos por un puente alquileno de cadena lineal, este pueden contiene de 2 a 6 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en un mismo átomo de carbono, o contiene de 1 a 5 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono contiguos, o contiene de 1 a 4 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono, que están separados por un átomo, o de 1 a 3 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono separados por dos átomos, los grupos 1-piperidinilo y 1-azaciclohept-1-ilo mencionados anteriormente están sustituidos además por el resto R_{6}, que tiene el significado definido anteriormente,
\quad
un grupo 1-pirrolidinilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en el que dos átomos de hidrógeno de la posición 3 están sustituidos por un grupo -O-CH_{2}CH_{2}-O- o -O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-,
\quad
un grupo 1-piperidinilo o 1-azaciclohept-1-ilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en los que en cada caso en la posición 3 o en la posición 4 dos átomos de hidrógeno están sustituidos por un resto -O-CH_{2}CH_{2}-O- o -O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-,
\quad
un grupo 1-azetidinilo eventualmente sustituido por un resto alquilo, en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están sustituidos por un puente alquileno C_{4-6} de cadena lineal, en cada caso un grupo metileno del puente alquileno C_{4-6} está sustituido por un resto R_{10}N, en el que R_{10} tiene el significado definido anteriormente, el anillo bicíclico así formado puede estar sustituido además por un resto hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo,
\quad
un grupo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 1-azaciclohept-1-ilo eventualmente sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo, en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están sustituidos por un puente alquileno C_{3-6} de cadena lineal, en cada caso un grupo metileno del puente alquileno C_{3-6} está sustituido por un resto R_{10}N, dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente, el anillo bicíclico así formado puede estar sustituido además por un resto hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo,
\quad
un grupo de la estructura siguiente, eventualmente sustituido en las partes alquileno por 1 ó 2 grupos alquilo
23
en la que
p y q, que pueden ser iguales o diferentes, significan el número 1 ó 2 y
la unidad -V=W-X=Y- significa uno de los grupos (a), (b), (c), (d) o (e):
(a),-N=C-C=C-
(b),-C=N-C=C-
(c),-C=N-N=C-
(d),-N=C-C=N-
(e),-N=C-N=C-
o -V=W- juntos significan un átomo de oxígeno o de azufre y -X=Y- significa uno de los grupos -N=C, -C=N o-C=C-,
o -V=W- juntos significan un grupo imino, N-alquil-imino, N-aralquil-imino o N-aril-imino y -X=Y significa uno de los grupos -N=N, -N=C, -C=N- o -C=C-,
o, en el supuesto de que p y q no sean iguales,
-X=Y- juntos significan un átomo de oxígeno o de azufre y -V=W- significan uno de los grupos -N=C, -C=N- o-C=C-,
o -X=Y- juntos significan un grupo imino, N-alquil-imino, N-aralquil-imino o N-aril-imino grupo y -V=W- significa uno de los grupos -N=N, -N=C, -C=N- o -C=C-,
uno o dos de los átomos de carbono disponibles de la unidad -V=W-X=Y- puede estar sustituido en cada caso por un resto hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o hidrazinocarbonilo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y los demás átomos de carbono disponibles de la unidad -V=W-X=Y- por un átomo de hidrógeno, un resto alquilo, aralquilo o arilo,
o
R_{c}
significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-8,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-alquilo o aralquilo, que en cada caso pueden estar sustituidos por uno o dos restos alquilo o por un resto arilo,
\quad
un grupo alquilo, que está sustituido por un resto hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilamino, N-alquil-trifluormetilsulfonilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, por un resto 2, 3- o 4-piridilo, por un resto alquilenimino o (alquilenimino)carbonilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto imino, N-alquil-imino, N-aril-imino, N-aralquil-imino, N-arilcarbonil-imino o N-alquilcarbonil-imino,
\quad
un grupo alquenilo C_{3-5} eventualmente sustituido por un resto arilo, pero la parte vinilo no puede estar unida con el átomo de nitrógeno del resto R_{c}NR_{d},
\quad
un grupo alquinilo C_{3-5} eventualmente sustituido por un resto arilo, pero la parte etinilo no puede estar unida con el átomo de nitrógeno del resto R_{c}NR_{d}, y
R_{d}
significa un grupo alquilo C_{1-16}, que está sustituido por un resto elegido entre los restos de (a) a (n):
(a)
un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroxi-(alquil C_{2-4})-aminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, (alquileno C_{2-4})-dioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, naftilamino, aralquilamino, diaralquilamino o N-alquil-aralquilamino,
(b)
un resto fenilamino, N-alquil-N-fenilamino, piridilamino o N-alquil-N-piridilamino eventualmente sustituido en la parte arilo por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos restos nitro, trifluormetilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o ciano, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
(c)
un resto alcoxi sustituido por uno, dos o tres restos arilo,
(d)
un resto hidroxi-(alquil C_{2-4})-aminocarbonilo, alcoxi-(alquil C_{2-4})-aminocarbonilo, amino-(alquil C_{2-4})-aminocarbonilo, alquilamino-(alquil C_{2-4})-aminocarbonilo, dialquilamino-(alquil C_{2-4})-aminocarbonilo, carboxialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-alquil-arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, N-alquil-aralquilaminocarbonilo,
(e)
un grupo de la fórmula -C(=NH)NH_{2} o -NH-C(=NH)NH_{2}, que está eventualmente sustituido por un resto ciano o alcoxicarbonilo,
(f)
un grupo (alquilenimino)carbonilo eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo, en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en dicha parte alquilenimino de 6 ó 7 eslabones en cada caso un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino,
(g)
un grupo alquilenimino de 4 a 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo, en los restos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo o R_{10}N, dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente, y además en los grupos alquilenimino de 5 a 7 eslabones mencionados anteriormente en cada caso uno o dos de los grupos metilenos contiguos a los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos por un resto carbonilo,
(h)
un resto alquilenimino de 5 a 7 eslabones, sustituido eventualmente por 1 ó 2 grupos alquilo, que está sustituido por un resto hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo,
(i)
un resto alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, aralquilcarbonilamino, N-alquil-aralquilcarbonilamino, alcoxialquil-carbonilamino, alcoxialquil-N-alquil-carbonilamino, dialquilamino-alquilcarbonilamino, alquilamino-alquilcarbonilamino, amino-alquilcarbonilamino, aralquilsulfonilamino, N-alquil-aralquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, N-alquil-alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino o N-alquil-aralcoxicarbonilamino,
(j)
un resto (R_{9}NR_{8})-CO-NR_{7} o (R_{9}NR_{8})-SO_{2}-NR_{7}, dichos R_{7}, R_{8} y R_{9} tienen los significados definidos anteriormente,
(k)
un resto alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aralquilsulfenilo, aralquilsulfinilo o aralquilsulfonilo,
(l)
un resto cicloalquilo C_{4-7} sustituido por R_{6} y eventualmente sustituido además por 1-4 grupos alquilo, dicho R_{6} tiene el significado definido anteriormente,
(m)
un resto cicloalquilo C_{5-7} eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en el que un grupo metileno está sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo o N R_{10}, dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente,
(n)
un resto 4-piperidinil-alquilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, que en la posición 1 está sustituido por R_{10} y además en la posición 4 está sustituido por un resto hidroxi, dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente, y en el que además en cada caso un átomo de hidrógeno de la posición 2 y 6 de la estructura del piperidinilo se sustituyente juntos por un puente alquileno C_{2-3},
\quad
o
\quad
un grupo metilo sustituido por un resto 3-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-on-3-ilo o 2-aminocarbonil-1,3-dihidro-isoindol-5-ilo,
\quad
un grupo de la estructura siguiente, sustituido en la parte arilo por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo o dialquilaminocarbonilalquilo y eventualmente sustituido en la parte alquileno por uno o dos restos alquilo
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que x e y, que pueden ser iguales o diferentes, con independencia entre sí son los números 0, 1 ó 2,
pero x e y juntos tienen que sumar por lo menos 2,
\quad
un grupo alquilo C_{3-8} sustituido por un resto hidroxi y además por un resto amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o morfolino,
\quad
un grupo alquilo C_{2-8} sustituido por un resto carboxi y además por un resto amino, hidroxi, aminocarbonilo o benciloxicarbonilamino,
\quad
un grupo alquilo C_{2-4}, que está sustituido por un resto (alquil C_{2-4})-fenilo o por un resto alcoxi C_{2-4}, que en la posición \omega está sustituido por un resto amino, hidroxi o alcoxi,
\quad
un grupo alquilo C_{2-4}, que está sustituido por un resto (alcoxi C_{2-4})-alcoxi-alcoxi C_{2-4}, que en la posición \omega está sustituido por un resto amino o hidroxi,
\quad
un grupo cicloalquilo, que puede estar sustituido por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo o por un resto (alquilenimino)carbonilo eventualmente sustituido por 1-4 restos alquilo en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{4-7} eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, que está sustituido además por R_{6}, que tiene el significado definido anteriormente,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{5-7} eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo, que está sustituido además por un resto N,N-dialquil-N-oxido-amino,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{4-7} eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, que además puede estar sustituido por R_{6}, en la parte cicloalquilo un grupo metileno está sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, N-alquil-N-oxido-imino o R_{10}N, dichos restos R_{6} y R_{10} tienen los significados definidos anteriormente,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o (cicloalquil C_{5}-C_{7})-alquilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en los que en cada caso un grupo metileno de la parte cicloalquilo está sustituido por un resto carbonilo,
\quad
un grupo ciclopentilo o ciclopentilalquilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en los que en cada caso dos átomos de hidrógeno de la parte ciclopentilo están sustituidos por un puente alquileno de cadena lineal, este puente contiene de 2 a 6 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan unidos al mismo átomo de carbono, o contiene de 1 a 5 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan unidos a átomos de carbono contiguos, o contiene de 2 a 4 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono separados por un átomo de carbono, los anillos mencionados anteriormente están sustituidos además por el resto R_{6}, que tiene el significado definido anteriormente,
\quad
un grupo ciclohexilo, ciclohexilalquilo, cicloheptilo o cicloheptilalquilo eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo, en los que en cada caso dos átomos de hidrógeno de la parte ciclopentilo están sustituidos por un puente alquileno de cadena lineal, este puente contiene de 2 a 6 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan unidos al mismo átomo de carbono, o contiene de 1 a 5 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan unidos a átomos de carbono contiguos, o contiene de 1 a 4 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno se hallan en átomos de carbono separados por un átomo de carbono, o contiene de 1 a 3 átomos de carbono, cuando los dos átomos de hidrógeno están unidos a átomos de carbono separados por dos átomos de carbono, los anillos mencionados anteriormente están sustituidos además por el resto R_{6}, que tiene el significado definido anteriormente,
\quad
un grupo alquilo sustituido por un resto 3-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-on-3-ilo o 2-aminocarbonil-1,3-dihidro-isoindol-5-ilo,
\quad
un grupo alquilo C_{1-10} sustituido por un resto arilo, la parte arilo mencionada anteriormente está sustituida por un resto alcoxicarbonilo, carboxi, carboxialquilo, aminosulfonilo, trifluormetoxi, ciano, aminoalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, 2H-piridazin-3-on-6-ilo, hidroxifenilo, hidroxialquilo, hidroxi o alcoxi,
\quad
un grupo aralquilo, que en la parte arilo está sustituido por un resto hidroxi o alcoxi y está sustituido además por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi o alcoxi,
\quad
un grupo alquilo C_{1-10} sustituido por un resto pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo o bencimidazolilo, las partes heteroarilo mencionadas anteriormente pueden estar sustituidas además sobre los átomos de carbono disponibles por uno o dos restos elegidos entre átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, alquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, amino, alquilamina, dialquilamino, nitro, hidroxi o alcoxi, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo alquilo C_{1-10} sustituido por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino o alcoxicarbonilamino, que está sustituido además por uno o dos restos arilo o por un resto pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo o bencimidazolilo, las partes arilo o heteroarilo mencionadas anteriormente pueden estar sustituidas además sobre los átomos de carbono disponibles en cada caso por uno o dos restos elegidos entre átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, alquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, hidroxi o alcoxi, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por un resto arilo, que en la parte arilo está sustituido por un resto hidroxi o amino y además está sustituido por dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo alquilo C_{2-6} sustituido por un resto carboxi o alcoxicarbonilo, que está sustituido además por un resto amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquilalquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, aralquilcarbonilamino, N-alquil-aralquilcarbonilamino, aralquilsulfonilamino, N-alquil-aralquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, N-alquil-alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino o N-alquil-aralcoxicarbonilamino,
\quad
un grupo 3-quinuclidinilo, 4-quinuclidinilo, 2-quinuclidinil-alquilo, 3-quinuclidinil-alquilo o 4-quinuclidinil-alquilo,
o
R_{c}
significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y R_{d} significa un grupo hidroxi o alcoxi y
R_{e}
significa un grupo nitro o trifluormetilo,
eventualmente en forma de sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas,
así como eventualmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables,
y, si no se indica otra cosa,
por las partes arilo mencionadas en la definición de los restos mencionados anteriormente se deberá entender un resto fenilo, en el que uno o dos átomos de carbono pueden estar sustituidos en cada caso por un átomo de nitrógeno, las partes arilo mencionadas anteriormente pueden estar en cada caso monosustituidas por R_{11}, mono-, di- o tri-sustituidas por R_{12} o monosustituidas por R_{11} y además mono- o disustituidas por R_{12}, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y
R_{11}
significa un grupo ciano, carboxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, perfluoralquilo, perfluoralcoxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi-(alquil C_{2-4})-amino, N-alquil-(hidroxi-alquil C_{2-4})-amino, bis-(hidroxi-alquil C_{2-4})-amino, fenilalquilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, fenilalquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, N-alquil-fenilalquilcarbonilamino, N-alquil-fenilcarbonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, N-alquil-fenilalquilsulfonilamino, N-alquil-fenilsulfonilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, (R_{9}NR_{8})-CO-NR_{7} o (R_{9}NR_{8})-S _{2}-NR_{7}, dichos R_{7}, R_{8} y R_{9} tienen los significados definidos anteriormente,
\quad
un grupo alquilenimino de 5 a 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo o un grupo hidroxialquilo, en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente en cada caso un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o un resto R_{10}N, dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente,
\quad
un grupo alquilenimino de 5 a 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-4 grupos alquilo o un grupo hidroxialquilo, en cada caso uno o dos de los restos metileno contiguos al átomo de nitrógeno está sustituido en cada caso por un resto carbonilo, y
R_{12}
significa un grupo alquilo, hidroxi o alcoxi, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, pero dos restos R_{12}, en el supuesto de que estén unidos a átomos de carbono contiguos, pueden formar también un grupo alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo 1,3-butadieno-1,4-diileno o un grupo metilendioxi,
y, si no se indica otra cosa, las partes alquilo, alquileno y alcoxi mencionadas anteriormente contienen en cada caso de 1 a 4 átomos de carbono,
y, si no se indica otra cosa, cada átomo de carbono de las partes alquilo, alquileno o cicloalquileno mencionadas anteriormente, que está unido a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, no puede estar unido a ningún otro átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno ni azufre.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que
R_{b}
significa un grupo fenilo eventualmente sustituido por los restos de R_{1} a R_{3},
en los que
R_{1}
significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
\quad
un grupo alquilo C_{1-2} o hidroxi,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{3-6} o cicloalcoxi C5-6,
\quad
un grupo alquenilo C_{2-5},
\quad
un grupo alquinilo C_{2-5},
\quad
un grupo arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, trifluormetilsulfenilo, trifluormetilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aralquilsulfenilo, aralquilsulfinilo o aralquilsulfonilo,
\quad
un grupo metilo o metoxi sustituido por 1-3 átomos de flúor,
\quad
un grupo alquilo C_{2-4} o alcoxi C_{2-4} sustituido por 1-5 átomos de flúor,
\quad
un grupo nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, (cicloalquil C_{3-6})-amino, N-alquil-(cicloalquil C_{3-6})-amino, arilamino, N-alquil-arilamino, aralquilamino o N-alquil-aralquilamino,
\quad
un grupo alquilenimino de 5 a 7 eslabones, en el que en cada caso uno o dos de los restos metileno contiguos al átomo de nitrógeno pueden estar sustituidos en cada caso por un resto carbonilo grupo o en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno, por un resto imino, N-aril-imino o N-alquil-imino y los grupos alquilenimino pueden estar sustituidos además por 1-2 grupos metilo,
\newpage
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilo o (alquilenimino)sulfonilo que en cada caso tiene de 5 a 7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno, por un resto imino, N-aril-imino o N-alquil-imino,
\quad
un grupo alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquil-sulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, aralquilcarbonilamino, N-alquil-aralquilcarbonilamino, aralquilsulfonilamino, N-alquil-aralquilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilamino, N-alquil-trifluormetilsulfonilamino, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-alquil-arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, N-alquil-aralquilaminocarbonilo, N-hidroxi-aminocarbonilo, N-hidroxi-alquilaminocarbonilo, N-alcoxi-aminocarbonilo, N-alcoxi-alquilaminocarbonilo, ciano, azido, N-ciano-amino o N-ciano-alquilamino,
\quad
un grupo sulfo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, piridilaminosulfonilo, N-alquil-arilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo o N-alquil-aralquilaminosulfonilo, o
\quad
un grupo alquilo C_{1-2} sustituido por R_{4}, dicho
R_{4}
significa un grupo hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamina, fluoralquilamino, dialquilamino, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o ciano,
\quad
un grupo alquilenimino de 5 a 7 eslabones eventualmente sustituido por uno o dos restos alquilo, en los restos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonilimino, N-arilcarbonil-imino, N-arilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino, o puede estar sustituido por un resto hidroxi, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocabonilo, dialquilaminocarbonilo, amino, alquilamino o dialquilamino, o
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilo eventualmente sustituido por uno o dos restos alquilo, en cada caso con 5-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto imino, N-alquilimino o N-alquilcarbonil-imino, o
\quad
un grupo de la fórmula
25
en la que
h y k, que pueden ser iguales o diferentes, significan el número 1 ó 2 o h significa 0 y k el número 2 ó 3, además la anterior parte benzo puede estar sustituida por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o por un resto alquilo, trifluormetilo, hidroxi, alcoxi, carboxi o ciano y la anterior parte imino cíclica saturada puede estar sustituida por 1-2 restos alquilo,
R_{2}
significa un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C_{1-2}, trifluormetilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilamino, N-alquil-trifluormetilsulfonilamino o ciano y
R_{3}
significa un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C_{1-2}, trifluormetilo o alcoxi,
\quad
un grupo de la estructura
26
en la que el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno y hasta tres átomos de carbono pueden sustituirse por átomos de nitrógeno y el anillo en cualquiera de sus átomos puede estar sustituido por uno, dos o tres alquilo, arilo o aralquilo, o
\quad
un grupo sulfo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, piridilaminosulfonilo, N-alquil-arilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo o N-alquil-aralquilaminosulfonilo,
R_{2}
junto con R_{3}, en el supuesto de que estén unidos a átomos de carbono contiguos, forman un grupo metilendioxi eventualmente sustituido por uno o dos restos alquilo, o un grupo n-alquileno C_{3-5} eventualmente sustituido por uno o dos restos alquilo, en el que un grupo metileno puede estar sustituido por un átomo de oxígeno, por un resto imino, N-alquil-imino o N-aralquil-imino, o
\quad
un grupo 1,3-butadieno-1,4-diileno eventualmente sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un resto hidroxi, alquilo, alcoxi, trifluormetilo, carboxi o ciano o
\quad
un grupo de la fórmula -NH-C(=O)-(CH_{2})- o -NH-C(=O)-(CH_{2})_{2}, que en la parte alquileno pueden estar además sustituidos por 1-2 restos alquilo, o un grupo de la fórmula -NH-N=N, -NH-N=CH, -NH-CH=N, -OCH=N, -S-CH=N, -NH-CH=CH- y sus tautómeros, cada átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un resto alquilo, arilo o aralquilo, o
\quad
un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{m}-NR_{5}-(CH_{2})_{n}-, en la que m y n pueden ser en cada caso iguales o diferentes y significar el número 1 ó 2 y
R_{5}
significa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fluoralquilo C_{1-6},
R_{c}NR_{d} significa un grupo alquilenimino de 4 a 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-2 restos alquilo o arilo, que además está sustituido por el resto R_{6}, dicho
R_{6}
significa un grupo carboxi, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, amino, alquilamino, hidroxi-(alquil C_{2-4})-amino, dialquilamino, cianoamino, formilamino, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aralquilsulfenilo, aralquilsulfinilo o aralquilsulfonilo,
\quad
un grupo alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, aralquilcarbonilamino, N-alquil-aralquilcarbonilamino, aralquilsulfonilamino, N-alquil-aralquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, N-alquil-alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilalquilamino, N-(alquil)-N-(alcoxicarbonilalquil)-amino, aralcoxicarbonilamino o N-alquil-aralcoxicarbonilamino,
\quad
un grupo (NR_{8}R_{9})CONR_{7}, en el que
R_{7} y R_{8} significan en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y R_{9} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo o piridilo, dichos restos R_{7}, R_{8} y R_{9} pueden ser iguales o diferentes, o
R_{7} y R_{8} juntos forman un grupo n-alquileno C_{2-4} y R_{9} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo o piridilo,
R_{6}
significa un grupo alquilenimino eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo Con 5-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente en cada caso un grupo metileno de la posición 4 de la parte alquilenimino puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto carbonilo, sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquilimino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-arilimino o N-aralquilimino,
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilo eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino,
\quad
un grupo alquilenimino de 4 a 7 eslabones, sustituida por un resto hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, hidroxialquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo,
\quad
un grupo alquilo sustituido por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, N-alquil-alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, dialquilaminocarbonilalquilamino, N-(alquil)-N-(dialquilaminocarbonilalquil)-amino, dialquilaminoalcoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo o arilsulfonilo,
\quad
un grupo (alquilenimino)alquilo eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino o N-alquilcarbonil-imino,
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilalquilo eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo en cada caso con 4-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino o N-alquil-imino,
\quad
un grupo (carboxialquil)oxi, (alcoxicarbonilalquil)oxi, (aminocarbonilalquil)oxi, (alquilaminocarbonilalquil)oxi o (dialquilaminocarbonilalquil)oxi,
\quad
un grupo 3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-on-3-ilo o 1H-bencimidazol-2-on-1-ilo eventualmente sustituido en cada caso en la parte arilo por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos grupos nitro, alquilo, alcoxi o ciano, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
o
R_{c}NR_{d} significa un grupo alquilenimino de 6 ó 7 eslabones eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo o por un resto arilo, que además puede estar sustituido por el resto R_{6}, en los grupos alquilenimino mencionados anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto carbonilo, sulfinilo, sulfonilo o R_{10}N, dicho
R_{10}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, hidroxi-alquilo C_{2-4}, amino-alquilo C_{2-4}, alquilamino-alquilo C_{2-4}, dialquilamino-alquilo C_{2-4}, (hidroxi-alcoxi C_{2-4})-alquilo C_{2-4}, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalquilo, arilo, formilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, aralquilcarbonilo, aralquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo,
\quad
un grupo amino-alquilcarbonilo, alquilamino-alquilcarbonilo, dialquilamino-alquilcarbonilo,
\quad
un grupo metilo sustituido por uno o dos restos arilo, las partes arilo Con independencia entre sí pueden estar sustituidas en cada caso por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por uno o dos restos nitro, alquilo, hidroxi o alcoxi grupos, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo 2, 3- o 4-piridilo,
\quad
un grupo 2, 4- o 5-pirimidinilo,
\quad
un grupo fenilo eventualmente sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos restos nitro, trifluormetilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o ciano, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo,
o un grupo (alquilenimino)carbonilo o (alquilenimino)carbonilalquilo en cada caso con 5-7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente en cada caso un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino o N-aralquil-imino, o
R_{c}NR_{d} significa un grupo 3-tiazolidinilo sustituido en la posición 4 por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo, o
R_{c}NR_{d} significa un grupo 1-piperidinilo eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo, en el que dos átomos de hidrógeno de la estructura carbonada están sustituidos por un puente alquileno de cadena lineal, este puente contiene de 2 a 6 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno están unidos al mismo átomo de carbono, o contiene de 1 a 5 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno están unidos a átomos de carbono contiguos, o contiene de 1 a 4 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno están unidos a átomos de carbono separados por un átomo, o contiene de 1 a 3 átomos de carbono, si los dos átomos de hidrógeno están unidos a átomos de carbono separados por dos átomos, dichos grupos 1-piperidinilo mencionados anteriormente están sustituidos además por el resto R_{6}, que tiene el significado definido anteriormente,
\quad
un grupo 1-pirrolidinilo o 1-piperidinilo eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo, en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están sustituidos por un puente alquileno C_{3-6} de cadena lineal, en cada caso un grupo metileno del puente alquileno C_{3-6} está sustituido por un grupo R_{10}N, dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente, el anillo bicíclico así formado está además sustituido eventualmente por un resto hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo,
\newpage
\quad
un grupo de la estructura siguiente, eventualmente sustituido en las partes alquileno por 1 ó 2 grupos alquilo
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
p y q, que pueden ser iguales o diferentes, con independencia entre sí significan el número 1 ó 2, y
la unidad -V=W-X=Y- significa uno de los grupos (a) o (b):
(a),-N=C-C=C-
(b),-C=N-C=C-
uno de los átomos de carbono disponibles de los grupos (a) o (b) puede estar sustituido por un resto hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino y los demás átomos de carbono disponibles de los grupos (a) o (b) están sustituidos un átomo de hidrógeno, un resto alquilo o arilo,
o
\quad
-V=W- juntos forman un átomo de oxígeno o de azufre o un resto imino, N-alquil-imino o N-arilimino y -X=Y- significa uno de los grupos -N=C- o -C=N-, o,
en el supuesto de n y m no sean iguales,
\quad
-X=Y- juntos forman un átomo de oxígeno o de azufre o un resto imino, N-alquil-imino o N-arilimino y -V=W- significa uno de los grupos -N=C- o -C=N-,
o
R_{c}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo aralquilo o un grupo alquilo C_{1-6},
\quad
un grupo alquilo, que está sustituido por un resto hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilamino, N-alquil-trifluormetilsulfonilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano o por un resto 2-, 3- o 4-piridilo, con la condición de que los heteroátomos estén separados del átomo de nitrógeno del resto R_{c}NR_{d} por dos o más átomos de carbono,
\quad
un grupo alquenilo C_{3-5}, en el que la parte vinilo no puede estar unida al átomo de nitrógeno del resto R_{c}NR_{d},
\quad
un grupo alquinilo C_{3-5}, en el que la parte etinilo no puede estar unida al átomo de nitrógeno del resto R_{c}NR_{d},
y
R_{d}
significa un grupo alquilo C_{1-10}, que está sustituido por un resto elegido entre los restos de (a) a (n):
(a)
un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilcarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, naftilamino, aralquilamino, diaralquilamino o N-alquil-aralquilamino,
(b)
un resto fenilamino o piridilamino eventualmente sustituido en la parte arilo por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o un resto nitro, trifluormetilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o ciano,
(c)
un resto metoxi sustituido por uno, dos o tres restos arilo,
(d)
un resto carboxialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-alquil-arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, N-alquil-aralquilaminocarbonilo,
(e)
un resto de la fórmula -C(=NH)NH_{2},
(f)
un resto (alquilenimino)carbonilo eventualmente sustituido por 1 ó 2 restos alquilo, que tiene en cada caso de 5 a 7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, que puede estar sustituido por un resto sulfinilo, sulfonilo, imino, N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino, N-alquilsulfonil-imino, N-aril-imino o N-aralquil-imino,
(g)
un resto alquilenimino de 4 a 7 eslabones, sustituido eventualmente por 1 ó 2 restos alquilo, en los restos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo o R_{10}N,
dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente, y además en los grupos alquilenimino de 5 a 7 eslabones mencionados anteriormente cada grupo metileno contiguo a los átomos de nitrógeno puede estar sustituido por un resto carbonilo,
(h)
un resto alquilenimino de 5 a 7 eslabones, eventualmente sustituido por 1 ó 2 restos alquilo, que está sustituido por un resto hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo,
(i)
un resto alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilcarbonilamino, N-alquil-arilcarbonilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alcoxi-alquilcarbonilamino, dialquilamino-alquilcarbonilamino, arilsulfonilamino, N-alquil-arilsulfonilamino, aralquilcarbonilamino, N-alquilaralquilcarbonilamino, aralquilsulfonilamino, N-alquil-aralquilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino, N-alquil-alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino o N-alquil-aralcoxicarbonilamino,
(j)
un resto (R_{9}NR_{8})-CO-NR_{7}, dichos R_{7}, R_{8} y R_{9} tienen los significados definidos anteriormente,
(k)
un resto 2-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo,
(l)
un resto alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo o arilsulfonilo,
(m)
un resto cicloalquilo C_{4-7} sustituido por R_{6} y eventualmente además por 1 ó 2 restos alquilo, dicho R_{6} tiene el significado definido anteriormente,
(n)
un resto cicloalquilo C_{5-7} sustituido eventualmente por 1-4 restos alquilo, en el que un grupo metileno está sustituido por átomo de oxígeno o un resto NR_{10}, dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente,
R_{d}
significa un resto 4-piperidinil-metilo, que está sustituido en posición 1 por R_{10} y además en posición 4 por un resto hidroxi, dicho R_{10} tiene el significado definido anteriormente, y en el que además en cada caso un átomo de hidrógeno de la posición 2 y 6 de la estructura del piperidinilo juntos se sustituyen por un puente alquileno C_{2-3},
\quad
un grupo metilo sustituido por un resto 3-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-on-3-ilo o 2-aminocarbonil-1,3-dihidro-isoindol-5-ilo,
\quad
un resto de la estructura siguiente, que está sustituido en la parte arilo por un resto carboxi o carboxialquilo y además eventualmente está sustituido en la parte alquileno por 1 ó 2 restos alquilo
28
en la que p y q, que pueden ser iguales o diferentes, significan los números 0, 1 ó 2,
pero p y q juntos tienen que sumar por lo menos 2,
\quad
un grupo alquilo C_{3-6} sustituido por un resto hidroxi y además por un resto amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o morfolino,
\quad
un grupo alquilo C_{2-6} sustituido por un grupo carboxi y además por un resto amino, hidroxi, aminocarbonilo o benciloxicarbonilamino,
\quad
un grupo alquilo C_{2-4}, que está sustituido por un resto (alquil C_{2-4})-fenilo, que en la posición \omega está sustituido por un resto \omega-amino,
\quad
un grupo alquilo C_{2-4}, que está sustituido por un resto alcoxi C_{2-4}, que en la posición \omega está sustituido por un resto amino, hidroxi o alcoxi,
\quad
un grupo alquilo C_{2-4}, que está sustituido por un resto _{C2-4}-alcoxi-alcoxi C_{2-4}, que en la posición \omega está sustituido por un resto amino o hidroxi,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{4-7} eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo, que está sustituido además por R_{6}, que tiene el significado definido anteriormente,
\quad
un grupo cicloalquilo C_{4-7} eventualmente sustituido por 1-2 grupos alquilo, que puede estar sustituido además por R_{6}, en la parte cicloalquilo un grupo metileno está sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo o R_{10}N, dichos R_{6} y R_{10} tienen los significados definidos anteriormente,
\quad
un grupo metilo sustituido por un resto 3-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-on-3-ilo o 2-aminocarbonil-1,3-dihidro-isoindol-5-ilo,
\quad
un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por un resto arilo, la parte arilo mencionada anteriormente está sustituida por un resto alcoxicarbonilo, carboxi, carboxialquilo, aminosulfonilo, trifluormetoxi, ciano, aminoalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, 2H-piridazin-3-on-6-ilo, hidroxifenilo, hidroxialquilo, hidroxi o alcoxi,
\quad
un grupo aralquilo, que en la parte arilo está sustituido por un resto alcoxi- o hidroxi y además por un resto alcoxicarbonilo, carboxi, alcoxi- o hidroxi,
\quad
un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por un resto 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 1H-pirrol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-bencimidazol-2-ilo, las partes heteroarilo mencionadas anteriormente pueden estar sustituidas además sobre los átomos de carbono disponibles por uno o dos restos elegidos entre átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, alquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, hidroxi o alcoxi, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino o alcoxicarbonilamino, que está sustituido además por uno o dos restos arilo o un resto heteroarilo, dicho resto heteroarilo significa un resto 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 1H-pirrol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-bencimidazol-2-ilo, las partes arilo o heteroarilo mencionadas anteriormente pueden estar sustituidas además sobre los átomos de carbono disponibles en cada caso por uno o dos restos elegidos entre átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, restos alquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, hidroxi o alcoxi, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por un resto arilo, que en la parte arilo está sustituido por un resto hidroxi o amino y además está sustituido por dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo alquilo C_{2-6} sustituido por un resto carboxi o alcoxicarbonilo, que además está sustituido por un resto amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino o aralcoxicarbonilamino,
\quad
un grupo 3-quinuclidinilo o 4-quinuclidinilo,
y, si no se indica otra cosa, las partes alquilo, alquileno y alcoxi mencionadas anteriormente contienen en cada caso de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente en forma de sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas,
así como eventualmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables,
y, si no se indica otra cosa, cada átomo de carbono de las partes alquilo, alquileno o cicloalquileno mencionadas anteriormente, que está unido a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, no puede estar unido a ningún otro átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno ni azufre.
3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en la que
R_{b}
significa un grupo naftilo eventualmente sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo o un resto carboxi, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, ciano o trifluormetilo,
\quad
un grupo 5- o 6-indazolilo eventualmente sustituido sobre el nitrógeno por un resto metilo; o
\quad
un grupo 1,3-dihidro-2-oxo-indol-6-ilo, o
\quad
un grupo fenilo eventualmente sustituido por los restos de R_{1} a R_{3}, en los que
R_{1}
significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-2}, trifluormetilo, aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, fenilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, alquilsulfonilo C_{1-3}, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, morfolinosulfonilo, N-metilpiperazinosulfonilo, homopiperazinosulfonilo, 2,6-dimetilpiperazin-4-ilo, 2-aminopiridil-N-sulfonilo, morfolino, 4-metil-1-piperazinilo, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, 2-carboxi-1-etilo, dimetilamino-1-etilo o nitro,
\quad
un grupo metilo, que está sustituido por un resto 1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-ilo, un resto dialquilamino o pirrolidino, piperidino, 2,6-dimetil-piperidin-1-ilo, 4-metoxi-piperidin-1-ilo, morfolino, S-dioxo-tiomorfolino, piperazino o un resto 4-metil-1-piperazinilo o un resto fluoralquilamino de la fórmula
-(CH_{2})_{r}-(CF_{2})_{s}-Q,
en la que
r
es 0 o un número entero de 1 a 3,
s
es un número entero de 1 a 3, y
Q
significa hidrógeno, flúor o cloro,
R_{2}
significa un átomo de flúor o cloro, un grupo hidroxi, amino o metilo y
R_{3}
significa un átomo de cloro o un grupo tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo o pirazolilo, el punto de unión es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno y un átomo de hidrógeno del anillo puede estar sustituido por un resto alquilo o
\quad
un grupo aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, morfolinosulfonilo, N-metilpiperazinosulfonilo, homopiperazinosulfonilo o 2-aminopiridil-N-sulfonilo, o
R_{2} y R_{3} juntos forman grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{m}-NR_{5}-(CH_{2})_{n}-,
en la que n y m en cada caso con independencia entre sí significan el número 1 ó 2 y
R_{5}
significa un grupo fluoralquilo de la fórmula
-(CH_{2})_{r'}-(CF_{2})_{s'}-Q'
en la que
r'
es 0 ó un número entero de 1 a 3,
s'
es un número entero de 1 a 3,
Q'
significa hidrógeno, flúor o cloro,
el grupo R_{c}NR_{d} significa un grupo alquilenimino de 5 a 7 eslabones, sustituido por el resto R_{6},
dicho R_{6} significa un grupo hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilalquilamino, N-(alquil)-N-(alcoxicarbonilalquil)-amino, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfenilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o ciano,
\quad
un grupo alquilo, que puede estar sustituido por un resto hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, dialquilaminocarbonilalquilamino, N-(alquil)-N-(dialquilaminocarbonilalquil)-amino, alcoxicarbonilo, carboxi, dialquilaminoalcoxi o por un resto alquilenimino de 5 a 7 eslabones, en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre o por un resto imino, N-alquil-imino o N-alquilcarbonil-imino,
\quad
un grupo alquilenimino de 5 a 7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino o N-aralquil-imino,
\quad
un grupo alquilenimino grupo de 5 a 7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, sustituido por un resto hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo,
\quad
un grupo 3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-on-3-ilo o un grupo 1H-bencimidazol-2-on-1-ilo eventualmente sustituidos en cada caso en la parte arilo por un átomo de flúor, cloro o bromo o un resto nitro, alquilo, alcoxi o ciano;
\quad
un grupo alquilenimino de 6 ó 7 eslabones, eventualmente sustituido por 1 ó 2 restos alquilo, en el que un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto sulfinilo, sulfonilo o NR_{10},
dicho R_{10} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, aralquil-amino-alquilo C_{2-4}, hidroxi-alquilo C_{2-4}, alquilcarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo,
\quad
un grupo (alquilenimino)carbonilalquilo de 5 a 7 átomos en el anillo en la parte alquilenimino, en las partes alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionadas anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto N-alquil-imino, N-alquilcarbonil-imino o N-aralquil-imino,
\quad
un grupo 2, 3- o 4-piridilo,
\quad
un grupo 2, 3- o 4-pirimidilo,
\quad
un grupo fenilo sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por uno o dos restos nitro, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o ciano, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo,
\quad
un grupo benzhidrilo, en el que con independencia entre sí cada parte fenilo puede estar sustituida por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o un resto nitro, alquilo, hidroxi, alcoxi, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
\quad
un grupo alquilenimino de 6 ó 7 eslabones sustituido por un resto fenilo, que además está sustituido por un resto hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo o ciano o en el que un grupo metileno de la posición 4 está sustituido por un resto carbonilo,
\quad
un grupo 3-tiazolidinilo sustituido en la posición 4 por un resto carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
\quad
un grupo de la estructura
29
en la que p y q, que pueden ser iguales o distintos, significan con independencia entre sí el número 1 ó 2, el anillo imidazo puede estar sustituido por uno o dos restos alquilo o arilo, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos,
\quad
un grupo 1-pirrolidinilo o 1-piperidinilo, en el que los dos átomos de hidrógeno de un resto metileno están sustituidos por un puente alquileno C_{3-5} de cadena lineal, cada resto metileno del puente alquileno C_{3-5} está sustituido por un resto imino, N-alquil-imino o N-(aralquil)imino; el anillo bicíclico así formado está además eventualmente sustituido por un resto hidroxi,
\quad
un grupo 1-piperidinilo, que en posición 4 está sustituido por un resto hidroxi, alcoxi- o aralcoxi y en el que además en cada caso uno de los átomos de hidrógeno de la posición 2 y 6 de la estructura del piperidinilo se sustituyen juntos por un puente etileno,
o
R_{c}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6},
\quad
un grupo alquilo sustituido por un resto fenilo o un resto 2, 3- ó 4-piridilo,
\quad
un grupo alquilo C_{2-4} sustituido por un resto hidroxi o alcoxi, y
R_{d}
significa un grupo alquilo C_{1-6}, que está sustituido por un resto elegido entre los restos de (a) a (j):
(a)
un grupo de la fórmula -C(=NH)NH_{2},
(b)
un grupo carboxi, alcoxicarbonilo, carboximetilaminocarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-alquil-arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, N-alquil-aralquilaminocarbonilo o ciano,
(c)
un grupo hidroxi, amino, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, N-alquil-alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxiacetilamino, dialquilaminoacetilamino, N-alquil-alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, arilamino, naftilamino, aralquilamino, diaralquilamino, N-alquil-aralquilamino, alquilsulfenilo,
(d)
un grupo nitro-2-piridil-amino,
(e)
un grupo metoxi sustituido por uno, dos o tres restos arilo,
(f)
un grupo alquilenimino de 4 a 7 eslabones, en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente cada grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un átomo de oxígeno o de azufre, por un resto imino, N-alquil-imino, N-(hidroxi-alquil C_{2-4})-imino o N-(amino-alquil C_{2-4})-imino y además en los grupos alquilenimino de 5 a 7 eslabones mencionados anteriormente cada grupo metileno contiguo a los átomos de nitrógeno puede estar sustituido por un resto carbonilo,
(g)
un grupo 1-piperidinilo sustituido por un resto dialquilaminoalquilo,
(h)
un grupo 2-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo,
(i)
un grupo (alquilenimino)carbonilo de 5 a 7 eslabones, en los grupos alquilenimino de 6 ó 7 eslabones mencionados anteriormente un grupo metileno de la posición 4 puede estar sustituido por un resto imino o N-alquil-imino, y
(j)
un grupo (R_{8}R_{9})CONR_{7}, en el que
R_{7}, R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o distintos, significan en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo metilo
o
R_{7} y R_{8} juntos forman un grupo n-alquileno C_{2-3} y R_{9} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o 4-piridilo o
R_{7} y R_{8} son un átomo de hidrógeno y R_{9} es un grupo aril-alquilo C_{1-2} o fenilo,
R_{d} significa además un grupo ciclohexilo sustituido en posición 2, 3 ó 4 por un resto hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometilo, hidroximetilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o carboxi,
\quad
un grupo ciclohexilo sustituido en posición 4 por un resto carboxialquilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 2 por un resto 2-amino-1-etiltio, 2-hidroxi-1-etoxi, 2-(2-amino-1-etoxi)-1-etoxi o 2-(2-hidroxi-1-etoxi)-1-etoxi,
\quad
un grupo propilo sustituido en posición 3 por un resto 3-amino-1-propoxi o 2-(3-amino-1-propoxi)-1-etoxi,
\quad
un grupo alquilo C_{1-2} sustituido por un resto cicloalquilo C5-6, la parte cicloalquilo está sustituida por un resto hidroxi, aminometilo, dimetilaminometilo, 2-carboxietilo o tert-butiloxicarbonilaminometilo o en la parte cicloalquilo un resto metileno se ha sustituido por un átomo de oxígeno, un resto N-alquil-imino o N-(2-dialquilaminoacetil)imino,
\quad
un grupo 4-piperidinil-metilo, que en la posición 1 está sustituido por un resto alquilo o aralquilo y además en la posición 4 está sustituido por un resto hidroxi y en el que además en cada caso un átomo de hidrógeno de la posición 2 y 6 de la estructura de piperidinilo juntos se han sustituido por un puente etileno,
\quad
un grupo 3-pirrolidinilo o 3- o 4-piperidinilo, que en cada caso está sustituido en la posición 1 por un resto alquilo, aralquilo o arilsulfonilo,
\quad
un grupo 4-piperidinilo, que en la posición 1 está sustituido por un resto alquilo, aralquilo o arilo y además en la posición 4 está sustituido por un resto carboxi,
\quad
un grupo aralquilo, que en la parte arilo está sustituido por un resto hidroxi, aminosulfonilo, carboxi, nitro, amino, aminometilo, 2-amino-1-etilo, alcoxicarbonilo, 4-hidroxifenilo o 2H-piridazin-3-on-6-ilo,
\quad
un grupo metilo sustituido por un resto 3-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-on-3-ilo o 2-aminocarbonil-1,3-dihidro-isoindol-5-ilo,
\quad
un grupo 2-indanilo sustituido en la parte arilo por un resto 3-carboxi-1-propilo,
\quad
un grupo alquilo sustituido por un resto 1H-2-bencimidazolilo o 4-amino-3,5-diclorofenilo,
\quad
un grupo aralquilo, que en la parte alquilo está sustituido por un resto hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, carboxi- o ciano y además eventualmente está sustituido en la parte arilo por uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo o un o dos restos hidroxi o alcoxi, dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos,
\quad
un grupo alquilo sustituido por un resto carboxi y además por dos restos fenilo,
\quad
un grupo alquilo C_{2-6} sustituido por un resto carboxi y además por un resto hidroxi, aminocarbonilo, 1H-imidazol-4-ilo o benciloxicarbonilamino,
\quad
un grupo alquilo sustituido por un resto alcoxicarbonilo y además por un resto piridilo,
\quad
un grupo alquilo C_{3-6} sustituido por un resto hidroxi y además por un resto amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o morfolino,
\quad
un grupo aralquilo, que en la parte arilo está sustituido por un resto alcoxi y además por un resto carboxi o hidroxi,
\quad
un grupo alquilo sustituido por un resto 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 3-cloro-5-trifluormetil-2-piridilo, 1-metil-1H-pirrol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 4-etoxicarbonil-1H-pirazol-5-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-indol-3-ilo, 6-metoxi-1H-bencimidazol-2-ilo,
\quad
un grupo 1-pentilo sustituido en posición 5 por un resto alcoxicarbonilo, que además está sustituido en posición 5 por un resto amino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, alcoxicarbonilamino o aralcoxicarbonilamino,
y, si no se indica otra cosa, las partes alquilo, alquileno y alcoxi mencionadas anteriormente contienen en cada caso de 1 a 4 átomos de carbono,
eventualmente en forma de sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, y, si no se indica otra cosa, cada átomo de carbono de las partes alquilo, alquileno o cicloalquileno mencionadas anteriormente, que está unido a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, no puede estar unido a ningún otro átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno ni azufre.
4. Compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que
R_{b}
significa un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo eventualmente sustituido en la posición 5 por un resto carboxi,
\quad
un grupo 1,3-dihidro-2-oxo-indol-6-ilo, benzotriazol-5-ilo, bencimidazol-5-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo o un resto 1-metil-1H-indazol-6-ilamino,
\quad
un grupo fenilo eventualmente sustituido en la posición 4 de la parte fenilo por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un resto ciano, propil-2-sulfonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, morfolinosulfonilo, N-metilpiperazinosulfonilo, homopiperazinosulfonilo, 2,6-dimetilpiperazin-4-ilo, 2-aminopiridil-N-sulfonilo, carboxi, piperidinometilo, 1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il-metilo, 2-carboxi-1-etilo, fenilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, alquilsulfonilo C_{1-3}, aminocarbonilo, metoxicarbonilo, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, dietilaminometilo, 3-dietilamino-1-propiloxi, morfolino, 4-metil-1-piperazinilo, 2H-tetrazol-5-ilo, 1H-imidazol-4-ilo o nitro,
\quad
un grupo fenilo eventualmente sustituido en la posición 3 de la parte fenilo por un átomo de cloro o bromo, un resto ciano, aminocarbonilo, carboxi, etoxicarbonilo o nitro o por un resto de la fórmula
- CH_{2}-NH-(CH_{2})_{r}-C_{s}F_{2s+1},
\quad
en la que r es el número 1 ó 2 y s es el número 1, 2 ó 3,
\quad
un grupo 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-amino-3,5-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-cloro-3-trifluormetilfenilo, 4-bromo-3-clorofenilo o 3-hidroxi-4-metilfenilo, o
\newpage
\quad
un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que r es el número 1 ó 2 y s es el número 1, 2 ó 3,
el grupo R_{c}NR_{d} significa:
\quad
un grupo 1-pirrolidinilo sustituido en posición 2 por un resto hidroximetilo, 1-pirrolidinilmetilo o 2-etoxicarbonil-1-etilo,
\quad
un grupo 1-pirrolidinilo sustituido en posición 3 por un resto amino, acetilamino, N-metil-acetilamino o tert-butiloxicarbonilamino,
\quad
un grupo 4-carboxi-3-tiazolidinilo, un grupo 7-metil-2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-ilo o un grupo 5-hidroxi-2-metil-2,8-diaza-espiro[5.5]undec-8-ilo,
\quad
un grupo morfolino o S-oxido-tiomorfolino,
\quad
un grupo 1-piperidinilo sustituido en posición 2 por un resto etoxicarbonilo, hidroximetilo, 3-hidroxipropilo, 3-dietilamino-1-propilo o 2-(2-dietilaminoetoxi)-1-etilo,
\quad
un grupo 1-piperidinilo sustituido en posición 3 por un resto hidroxi, hidroximetilo, 3-dietilamino-1-propilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, carboxi, 1-pirrolidinilmetilo, 4-(1-pirrolidinil)-1-butilo, metoxicarbonilmetilo o acetilaminometilo,
\quad
un grupo 1-piperidinilo sustituido en posición 4 por un resto etoxicarbonilo, 3-hidroxipropilo, hidroxi, aminometilo, 2-(2-dietilaminoetoxi)-1-etilo,2-carboxi-1-etilo, N-(2-metoxicarbonil-1-etil)-N-metilamino, 2-(N-(dimetilaminocarbonilmetil-)-N-metil-amino)-1-etilo, N-acetil-N-metilaminometilo, 8-metoxi-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-on-3-ilo, 1-piperidinilo, 3-hidroxi-1-piperidinilo o 4-etoxicarbonil-1-piperidinilo,
\quad
un grupo 3,5-dimetil-1-piperazinilo, 1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-ilo, 2-metil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-ilo, 1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepin-6-ilo, 2-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepin-6-ilo, 3-fenil-azepan-4-on-1-ilo o 4-carboxi-4-fenil-1-piperidinilo,
\quad
un grupo 1-piperazinilo, que está eventualmente sustituido en posición 4 por un resto metilo, acetilo, benciloxicarbonilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 2-nitrofenilo, 3-metoxifenilo, 4-cianofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-[bis-(4-metoxi-fenil)]-metilo, 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, morfolinocarbonilmetilo, 2-amino-1-etilo o 3-hidroxi-1-propilo,
\quad
un grupo 1-homopiperazinilo que está eventualmente sustituido en posición 4 por un resto metilo,
\quad
un grupo 3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo,
o
R_{c}
significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, 2-metoxietilo, 2-hidroxietilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, bencilo o 3-piridilmetilo y
R_{d}
significa un grupo metilo sustituido por un resto de la fórmula -C(=NH)NH_{2} o un resto ciano, carboxi, etoxicarbonilo, aminocarbonilo, un resto (alquil C_{1-2})-carbonilamino-2,2-dimetil-etilo, un resto (alquil C_{1-2})-carbonilamino-1,1-dimetil-etilo, un resto (alquil C_{1-2})-carbonilamino-2,2-dimetil-propilo, carboximetilaminocarbonilo, 1-hidroxi-1-ciclohexilo, aminometilciclohexilo, 3-hidroxi-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 3-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-on-3-ilo, 2-aminocarbonil-1,3-dihidro-isoindol-5-ilo, 2-tetrahidrofurilo, 1-etil-2-pirrolidinilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1-metil-4-piperidinilo, 1-(2-dimetilaminoacetil)-4-piperidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 3-cloro-5-trifluormetil-2-piridilo, 4-etoxicarbonil-1H-pirazol-5-ilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 2-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-(aminosulfonil)fenilo, 4'-hidroxibifenilo, 4-(aminometil)fenilo o 4-hidroxi-3-metoxifenilo,
\quad
un grupo alquilo C_{2-5} sustituido por un resto carboxi,
\newpage
\quad
un grupo alquilo C_{2-5} sustituido por un resto hidroxi, acetilamino, amino o dimetilamino, con la condición de que los heteroátomos de los sustituyentes mencionados anteriormente estén separados del átomo de nitrógeno grupo R_{c}NR_{d} por lo menos por dos átomos de carbono,
\quad
un grupo bencilo sustituido en la parte metileno por un resto carboxi o ciano,
\quad
un grupo metilo sustituido por un resto carboxi o por un resto 4-hidroxifenilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 1 por un resto metoxicarbonilo o 1H-bencimidazol-2-ilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 2 por un resto metoxi, difenilmetoxi, metiltio, metilamino, dietilamino, diisopropilamino, acetilamino, N-metilacetilamino, 2-metoxiacetilamino, 2-dimetilaminoacetilamino, isopropilcarbonilamino, 2-metil-propilcarbonilamino, fenil-acetilamino, tert-butiloxicarbonilamino, metilsulfonilamino, benzoilamino, fenilamino, 1-naftilamino, 4-nitro-2-piridilamino, ciano, etoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, 2-hidroxi-1-etoxi, 2-(2-amino-1-etoxi)-1-etoxi, 2-(2-hidroxi-1-etoxi)-1-etoxi, 2-amino-1-etiltio, 1-metil-2-pirrolidinilo, 1-pirrolidinilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 1-piperidinilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, morfolino, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilo, 2-(2-dimetilaminoetil)-1-piperidinilo, 4-metil-1-piperazinocarbonilo, 3-carboxi-2-metoxi-fenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-(aminosulfonil)fenilo, 4-nitrofenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 2-(2-amino-1-etil)fenilo, 4-piridilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1H-pirrol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 6-metoxi-1H-benzoimidazol-2-ilo, 4-(2H-piridazin-3-on-6-il)-fenilo o imidazolidin-2-on-1-ilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 1 por un resto carboxi y además en posición 2 por un resto hidroxi, aminocarbonilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 1H-imidazol-4-ilo o 4-hidroxifenilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 1 por un resto aminocarbonilo y además en posición 2 por un resto 4-metoxi-fenilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 1 por un resto 4-fenil-1-butilaminocarbonilo y además en posición 2 por un resto fenilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 2 por un resto hidroxi y además en posición 2 por un resto fenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo o 4-hidroxi-3-metoxifenilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 1 por un resto fenilo y además en posición 2 por un resto hidroxi o carboxi,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 1 por un resto 3-piridilo y además en posición 2 por un resto etoxicarbonilo,
\quad
un grupo etilo sustituido en posición 1 por un resto carboxi y además en posición 2 por dos restos fenilo,
\quad
un grupo n-propilo sustituido en la posición 2 por un resto hidroxi y además en la posición 3 por un resto amino, hidroxi o morfolino,
\quad
un grupo n-propilo sustituido en la posición 3 por un resto metoxi, isopropilamino, metilamino, dietilamino, dibencilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, morfolino, 4-metil-1-piperazinilo, tert-butiloxicarbonilamino, 2-oxo-1-pirrolidinilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, etoxicarbonilo, 4-piridilo, 4-amino-3,5-diclorofenilo, 3-amino-1-propoxi, 2-(3-amino-1-propoxi)-1-etoxi, 1H-imidazol-1-ilo, 2-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo, 4-(3-amino-1-propil)-1-piperazinilo o 2-dietilaminometil-1-piperidinilo,
\quad
un grupo n-butilo sustituido en la posición 4 por un resto 4-hidroxifenilo,
\quad
un grupo n-butilo sustituido en la posición 4 por un resto dimetilamino y además en posición 2 por un resto fenilo,
\quad
un grupo 2-metil-2-butilo sustituido en la posición 3 por un resto fenilaminocarbonilamino o un resto 1-(4-piridil)-3-imidazolin-2-on-3-ilo,
\quad
un grupo n-pentilo sustituido en la posición 1 por un resto carboxi y además en la posición 5 por un resto benciloxicarbonilamino,
\quad
un grupo n-pentilo sustituido en la posición 5 por un resto metoxicarbonilo y en la posición 5 además por un resto acetilamino,
\quad
un grupo n-hexilo sustituido en la posición 6 por un resto hidroxi, amino, tert-butiloxicarbonilamino o N-metil-N-fenetilamino,
\quad
un grupo ciclohexilo sustituido en la posición 2 por un resto hidroxi, amino, dimetilamino o hidroximetilo,
\quad
un grupo ciclohexilo sustituido en la posición 3 por un resto amino o carboxi,
\quad
un grupo ciclohexilo sustituido en la posición 4 por un resto hidroxi, amino, carboxi, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, metoxicarbonilo o dimetilamino,
\quad
un grupo ciclohexilmetilo sustituido en la posición 3 de la parte ciclohexilo por un resto aminometilo o tert-butiloxicarbonilaminometilo,
\quad
un grupo ciclohexilmetilo sustituido en la posición 4 de la parte ciclohexilo por un resto aminometilo, dimetilaminometilo o 2-carboxietilo,
\quad
un grupo 4-piperidinilo sustituido en posición 1 por un resto metilo, bencilo o fenilsulfonilo,
\quad
un grupo 1-metil-4-carboxi-4-piperidinilo,
\quad
un grupo 1-etil-3-piperidinilo, 1-bencil-3-pirrolidinilo o 5-(3-carboxi-1-propil)-indan-2-ilo,
eventualmente en forma de sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas,
así como eventualmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables.
5. Compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que:
R_{b}
significa un grupo fenilo eventualmente sustituido en la posición 4 de la parte fenilo por un átomo de flúor, cloro o bromo, un resto ciano, propil-2-sulfonilo, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, carboxi, piperidinometilo, 1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il-metilo, 2-carboxi-1-etilo, fenilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, alquilsulfonilo C_{1-3}, aminocarbonilo, metoxicarbonilo, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, dietilaminometilo, 3-dietilamino-1-propiloxi, morfolino, 4-metil-1-piperazinilo, 2H-tetrazolo-5-ilo, 1H-imidazol-4-ilo o nitro o un resto de la fórmula
-CH_{2}-NH-CH_{2}-C_{s}F_{s+1},
en la que s significa el número 1 ó 2,
o
\quad
un resto fenilo sustituido en la posición 3 de la parte fenilo por un átomo de cloro o bromo, un resto ciano, aminocarbonilo, carboxi, etoxicarbonilo o nitro; o un grupo 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-amino-3,5-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-cloro-3-trifluormetilfenilo, 4-bromo-3-clorofenilo, 3-hidroxi-4-metilfenilo, benzotriazol-5-ilo, bencimidazol-5-ilo, indazol-5-ilo o indazol-6-ilo o un grupo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que s significa el número 1 ó 2.
6. Compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones de 1 a 5, en los que:
el grupo R_{c}NR_{d} se elige entre los grupos siguientes:
2-amino-1-etilamino, 2-acetilamino-etilamino, 2-aminocarbonil-1-etilamino, 2-metoxi-1-etilamino, 2-morfolino-1-etilamino, 3-aminopropil-amino, 1-carboxi-2-propilamino, 4-aminobutilamino, 5-hidroxi-1-pentilamino, 3-(3-aminopropoxi-1-propilamino, 2-(3-hidroxifenil)-1-etil-amino, 2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-hidroxi-1-etilamino, 2-(2-(2-amino-1-etil)-fenil)-1-etilamino, 4-hidroxi-ciclohexilamino, 3-amino-ciclohexilamino, 4-aminometil-ciclohexilmetilamino, 4-dimetilamino-ciclohexilamino, 1-metil-piperidin-4-il-metilamino, N-(4-metil-piperidin-4-il)-N-metil-amino, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)-propil-1-amino, 1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-ilo, 2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilo, 4-aminometil-piperidin-1-ilo, 3-hidroximetil-piperidin-1-ilo, 3-acetilaminometil-piperidin-1-ilo, 4-(N-acetil-N-metil-aminometil)-piperidin-1-ilo, 3-(4-(pirrolidin-1-il)butil)-piperidin-1-ilo, 3-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-propilamino y 7-metil-2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-ilo.
7. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones de 1 a 6.
8. Compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones de 1 a 6 para el uso como medicamentos.
9. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque se hace reaccionar
a. un compuesto de la fórmula general
32
en la que
de R_{c} a R_{e} tienen los significados definidos en las reivindicaciones de 1 a 6 y
Z_{1}
significa un grupo saliente, con una amina de la fórmula general
(III)H-(R_{a}NR_{b})
en la que
R_{a} y R_{b} tienen los significados definidos en las reivindicaciones de 1 a 6; o
\vskip1.000000\baselineskip
b. porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general IV
33
en la que
R_{a}, R_{b} y R_{e} tienen los significados definidos definidos en las reivindicaciones de 1 a 6, y
Z_{2}
significa un grupo saliente, con una amina de la fórmula general
H-(R_{c}NR_{d}) (V)
en la que
R_{c} y R_{d} tienen los significados definidos definidos en las reivindicaciones de 1 a 6.
10. Uso de los compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones de 1 a 6 para la fabricación de un medicamento destinado a la terapia y la prevención de enfermedades caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anómala.
11. Composición farmacéutica caracterizada porque contener uno o más compuestos según una de las reivindicaciones de 1 a 6.
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