PT1373262E - DERIVADOS áCIDO ACéTICO SUBSTITUDO COM AZACICLOALQUILO PARA UTILIZAÆO COMO INIBIDORES DE MMP - Google Patents

DERIVADOS áCIDO ACéTICO SUBSTITUDO COM AZACICLOALQUILO PARA UTILIZAÆO COMO INIBIDORES DE MMP Download PDF

Info

Publication number
PT1373262E
PT1373262E PT02726168T PT02726168T PT1373262E PT 1373262 E PT1373262 E PT 1373262E PT 02726168 T PT02726168 T PT 02726168T PT 02726168 T PT02726168 T PT 02726168T PT 1373262 E PT1373262 E PT 1373262E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
acid
aryl
alkyl
lower alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PT02726168T
Other languages
English (en)
Inventor
David Thomas Parker
Roger Aki Fujimoto
Leslie Wighton Mcquire
Ruben Alberto Tommasi
Lauren G Monovich
Philippe Nantermet
Leslie Ann Robinson
Jerry W Skiles
Original Assignee
Novartis Ag
Novartis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag, Novartis Pharma Gmbh filed Critical Novartis Ag
Publication of PT1373262E publication Critical patent/PT1373262E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

ΡΕ1373262 1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS ÁCIDO ACÉTICO SUBSTITUÍDO COM AZACICLOALQUILO PARA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DE MMP"
Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a novos derivados ácido biarilsulfonamidoacético substituídos com a-(aza-ciclo-alquilo) descritos abaixo como inibidores de metalo-proteinases de degradação da matriz, composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, esses compostos para utilização na inibição da MMP-13 ou no tratamento de estados inflamatórios num mamífero, respectivamente, e sua utilização na preparação de um medicamento destinado a inibir a MMP-13 ou destinado a tratar estados inflamatórios num mamífero, respectivamente.
Os compostos da invenção inibem metaloproteinases de degradação da matriz (MMPs), como gelatinase, estro-melisina e colagenase, em particular colagenase-3 (MMP-13). Assim, os compostos da invenção inibem a degradação da matriz e são particularmente úteis para a prevenção ou tratamento de estados patológicos dependentes de metaloproteinases de degradação da matriz, em particular estados patológicos dependentes da colagenase-3 em mamíferos. Esses estados incluem tumores malignos e não malignos (por 2 ΡΕ1373262 inibição do crescimento tumoral, metástases tumorais, progressão ou invasão tumoral e/ou angiogénese tumoral), em que esses tumores incluem cancro da mama, pulmão, bexiga, cólon, ovário e pele; estados inflamatórios, por exemplo, artrite (reumatóide e osteoartrite), choque séptico, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn e afins; também perturbações inflamatórias desmielinizantes do sistema nervoso nas quais está envolvida destruição ou perda de mielina (como esclerose múltipla) , neurite óptica, neuromielite óptica (doença de Devic), esclerose difusa e de transição (doença de Schilder) e encefalomielite aguda disseminada; também neuropatias periféricas desmielinizantes, como síndroma de Landry-Guillain-Barre-Strohl para deficiências motoras; também ulceração tecidual (por exemplo, ulceração epidérmica e gástrica), cicatrização anormal de feridas, doença periodontal e doença óssea (por exemplo, doença de Paget e osteoporose). Aplicações oculares incluem o tratamento de inflamação ocular, ulcerações corneanas, pterígio, degenerescência macular, queratite, ceratocone, glaucoma de ângulo aberto, retinopatias, e também a sua utilização juntamente com cirurgia refractiva (por laser ou incisão) para minimizar efeitos adversos. Para além da inibição de MMPs, certos compostos desta invenção também podem inibir a enzima conversora do TNF-a (TACE). Outros estados a serem tratados com os compostos da invenção incluem perturbações brônquicas (como asma), estados ateroscleróticos (por exemplo, por inibição da ruptura de placas ateroscleróticas), bem como síndroma cor-nário agudo, ataques cardíacos (isquemias cardíacas), aci- 3 ΡΕ1373262 dentes vasculares cerebrais (isquemias cerebrais), reste-nose após angioplastia e também ulcerações vasculares, ectasia e aneurismas.
Os compostos preferidos da invenção, particularmente os de fórmula I abaixo em que R é OH e Ri é acilo, são inibidores selectivos potentes da MMP-13 (colagenase-3) e a sua actividade está substancialmente livre de inibição da MMP-1 (colagenase-1) e de inibição da enzima conversora do TNF (TACE) . É esperado que os inibidores selectivos da MMP-13 estejam substancialmente livres de efeitos secundários que têm sido tipicamente associados a inibidores de MMPs, por exemplo, efeitos musculoesqueléticos.
Os documentos WO 01/70691 e WO 01/76090 descrevem especificamente derivados ácido bifenililsulfonamidoacético que, assim, diferem estruturalmente dos compostos da presente invenção.
Descrição Pormenorizada da Invenção
Numa primeira forma de realização, a presente invenção refere-se a compostos como reivindicados nas reivindicações 1, 2 e 4; composições farmacêuticas compreendendo-os de acordo com a reivindicação 4, bem como aos referidos compostos para utilização de acordo com a reivindicação 5 ou reivindicação 6, e à utilização desses compostos na preparação de um medicamento de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8, e todas as reivindi- 4 ΡΕ1373262 cações estão incorporadas na presente descrição por referência. A presente invenção refere-se particularmente ao composto de fórmula I:
em que R representa OH;
Ri representa acilo derivado de um ácido carboxilico, de um ácido carbónico, de um ácido carbâmico ou de um ácido sulfónico; R2 representa biarilsulfonilo; R3 representa hidrogénio, alquilo de cadeia curta; R4 e R5 representam hidrogénio; m é 1 ; respectivos derivados pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis; respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis; composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, e sua utilização na inibição de metaloproteinases de degradação da matriz e prevenção ou tratamento de estados dependentes de metaloproteinases de matriz em mamiferos.
Os compostos da invenção, dependendo da natureza dos substituintes, possuem um ou mais átomos de carbono assimétricos. Também os substituintes ciclo-hexano são cis 5 ΡΕ1373262 ou trans entre si. Os diastereoisómeros, enantiómeros e isómeros geométricos resultantes estão abrangidos pela presente invenção. São preferidos os compostos da invenção nos quais a configuração do átomo de carbono assimétrico da fracção α-aminoácido corresponde à de um precursor D-aminoácido e é atribuída a configuração (R).
Derivados pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis são os que podem ser convertidos por solvólise, ou em condições fisiológicas, nos ácidos livres da invenção e representam ácidos carboxilicos nos quais o grupo COOH está derivatizado, por exemplo, na forma de um derivado éster, ou ácidos hidroxâmicos nos quais o grupo CONHOH está derivatizado, por exemplo, na forma de um derivado 0-benzilo opcionalmente substituído.
Pró-fármacos de ésteres de ácidos carboxilicos são, por exemplo, ésteres de alquilo de cadeia curta, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alcenilo de cadeia curta, ésteres de benzilo, ésteres de alquilo de cadeia curta mono- ou dissubstituidos, por exemplo, os ésteres de ω-(amino, mono ou di-alquilamino de cadeia curta, carbo-xilo, alcoxi-carbonilo de cadeia curta)-alquilo de cadeia curta, os ésteres de a-(alcanoíloxi de cadeia curta, alcoxicarbonilo de cadeia curta ou di-alquilaminocarbonilo de cadeia curta)-alquilo de cadeia curta, como o éster de pivaloíloximetilo, e afins, convencionalmente utilizados na área. 6 ΡΕ1373262
Derivados O-benzilo opcionalmente substituídos dos ácidos hidroxâmicos da invenção são, por exemplo, benzilo ou benzilo substituído com alcoxi de cadeia curta, alquilo de cadeia curta, halogéneo, trifluorometilo e afins.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos acidicos da invenção são sais formados com bases, nomeadamente sais catiónicos, como sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, como sais de sódio, litio, potássio, cálcio, magnésio, bem como sais de amónio, como sais de amónio, trimetilamónio, dietilamónio e tris-(hidroximetil) metilamónio.
De modo semelhante, também são possíveis sais de adição de ácidos, tais como de ácidos minerais, ácidos carboxilicos orgânicos e ácidos sulfónicos orgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido metanossulfónico, ácido maleico.
As definições gerais utilizadas aqui têm o significado seguinte no âmbito da presente invenção ou divulgação geral, a menos que especificado em contrário. 0 termo "de cadeia curta" referido acima e aqui a seguir relacionado com radicais ou compostos orgânicos, respectivamente, define-os como tendo cadeia ramificada ou não ramificada com até e incluindo 7, preferivelmente até e incluindo 4, e vantajosamente um ou dois átomos de carbono. 7 ΡΕ1373262
Um grupo alquilo de cadeia curta é ramificado ou não ramificado e contém 1 até 7 átomos de carbono, preferivelmente 1-4 átomos de carbono, e representa, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo ou iso-butilo.
Alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada não substituídos ou substituídos com 1 até 7 átomos de carbono.
Alquilo de cadeia curta substituído refere-se a grupos alquilo de cadeia curta substituídos com um ou mais dos seguintes grupos: halo, tri-halometilo, como CCI3 ou CF3, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alcanoílo, alcanoíloxi, amino, amino substituído, alca-noílamino, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltiono, alquil-sulfonilo, arilsulfonilo, aminossulfonilo, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, alcoxicarbonilo, aralcoxi ou hetero-ciclilo. Amino substituído refere-se a amino, mono- ou, independentemente, dissubstituído, por exemplo, com alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hetero-aralquilo, ou amino dissubstituído com alquileno de cadeia curta ou alquileno de cadeia curta interrompido por 0, S, N- (H, alquilo, acilo ou aralquilo) de modo a formar um grupo heterociclilo, e afins.
Um grupo alcoxi (ou alquiloxi) de cadeia curta ΡΕ1373262 opcionalmente substituído contém preferivelmente 1-4 átomos de carbono e representa, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, trifluoroetoxi, bis-trifluoroisopropoxi, perfluoroetoxi, trifluorometoxi ou 2-metoxietoxi.
Halogéneo (ou halo) representa preferivelmente cloro ou fluoro, mas também pode ser bromo ou iodo.
Arilo representa arilo carbocíclico e/ou hetero- cíclico.
Arilo carbocíclico representa arilo carbocíclico monocíclico ou bicíclico, por exemplo, fenilo ou fenilo mono-, di- ou trissubstituído com radicais seleccionados de alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído, alcoxi de cadeia curta opcionalmente substituído, alquilo de cadeia curta- (tio, sulfinilo ou sulfonilo), alcoxi de cadeia curta-alcoxi de cadeia curta, hidroxi, halogéneo, ciano, trifluorometilo, amino, mono- ou dialquilamino de cadeia curta e heterociclilo, ou monossubstituído com alquilenodioxi de cadeia curta, ou 1- ou 2-naftilo.
Arilo carbocíclico monocíclico é preferivelmente fenilo ou fenilo mono- ou dissubstituído com grupos como definido acima.
Arilo heterocíclico representa heteroarilo monocíclico ou bicíclico, por exemplo, piridilo, quinolinilo, 9 ΡΕ1373262 isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, isotia-zolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo, pirida-zinilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, ou qualquer um desses radicais substituído, especialmente mono- ou dissubs-tituído, por exemplo, com alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído, alcoxi de cadeia curta opcionalmente substituído, ciano, hidroxi, acilo, trifluoro-alcoxi de cadeia curta, trifluorometilo ou haloqéneo. Piridinilo (piridilo) representa um 2-, 3- ou 4-piridilo, vantajosamente 3- ou 4-piridilo. Tienilo representa 2- ou 3-tienilo, vantajosamente 2-tienilo. Quinolinilo representa, por exemplo, 2-, 3- ou 4-quinolinilo, vantajosamente 2-quinolinilo. Isoquinolinilo representa, por exemplo, 1-, 3-ou 4-isoquinolinilo. Benzopiranilo, benzotiopiranilo representam, por exemplo, 3-benzopiranilo ou 3-benzotio-piranilo, respectivamente. Tiazolilo representa, por exemplo, 2- ou 4-tiazolilo. Triazolilo é 1-, 2- ou 5-(1,2,4-triazolilo) . Tetrazolilo é 5-tetrazolilo. Imidazolilo é, por exemplo, 4-imidazolilo. Furanilo representa Ιου 3-furanilo, vantajosamente 2-furanilo. Isotiazolilo representa, por exemplo, 3-isotiazolilo. Tiadiazolilo representa, por exemplo, 2-tiadiazolilo, por exemplo, 2-[1,3,4]-tiadiazolilo. Oxadiazolilo representa 2-oxadia-zolilo, por exemplo, 2-[1,3,4]-oxadiazolilo. Pirimidinilo representa, por exemplo, 2-pirimidinilo. Piridazinilo representa, por exemplo, 3-piridazinilo. 10 ΡΕ1373262
Biarilo (como em biarilsulfonilo para R2) representa dois grupos arilo ligados de modo covalente em que cada um dos grupos arilo é arilo carbociclico monociclico ou arilo heterocíclico monociclico. Mais particularmente, biarilo representa arilo carbociclico monociclico substituido com arilo heterociclico de 5 ou 6 membros, arilo heterociclico de 5 ou 6 membros substituido com arilo carbociclico monociclico, ou arilo heterociclico de 5 ou 6 membros substituido com arilo heterociclico de 5 ou 6 membros.
Grupos biarilo preferidos são: (i) fenilo substituido com fenilo que está opcionalmente substituido com radicais seleccionados de alquilo de cadeia curta opcionalmente substituido, alcoxi de cadeia curta opcionalmente substituido, alquilo de cadeia curta-(tio, sulfinilo ou sulfonilo), alcoxi de cadeia curta-alcoxi de cadeia curta, hidroxi, halogéneo, ciano, trifluorometilo, amino, mono- ou dialquilamino de cadeia curta, hetero-ciclilo e alquilenodioxi de cadeia curta; (ii) tienilo ou furanilo substituido com fenilo que está opcionalmente substituido com radicais seleccionados de alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta, alquilo de cadeia curta-(tio, sulfinilo ou sulfonilo) , alcoxi de cadeia curta-alcoxi de cadeia curta, hidroxi, halogéneo, ciano, tri-fluorometilo, amino, mono- ou di-alquilamino de cadeia curta, heterociclilo e alquilenodioxi de cadeia curta, ou (iii) fenilo, tienilo ou furanilo substituido com piridilo que está opcionalmente substituido com alcoxi de cadeia curta. 11 ΡΕ1373262
Nos grupos biarilo acima, fenilo está preferivelmente substituído na posição para, e tienilo e furanilo (por exemplo, 2- ou 3-tienilo e 2- ou 3-furanilo) estão preferivelmente substituídos na posição 4 ou 5.
Grupos biarilo particulares são, por exemplo, 4-bifenililo, 5-fenil-2-tienilo, 5-piridil-2-tienilo, 5-fenil-2-furanilo, 5-isoxazolil-2-tienilo, 2-fenil-5-tia-zolilo, 2-fenil-5-[1,3,4]-tiadiazolilo, 5-tiadiazolil-2-tienilo, 5-isoxazolil-2-tienilo e 6-fenil-3-piridazinilo, todos os quais estão opcionalmente substituídos como indicado aqui.
Ariloxiarilo representa preferivelmente fenilo substituído com ariloxi carbocíclico ou heterocíclico, preferivelmente ariloxi carbocíclico monocíclico, vantajosamente na posição para.
Heterociclilo representa um anel saturado de 5 até 7 membros contendo um ou mais heteroátomos selec-cionados de N, 0 e S, por exemplo, piperidinilo, pirro-lidinilo, morfolinilo, piperazinilo, (N-alquilo de cadeia curta ou aril-alquilo de cadeia curta)-piperazinilo, per-hidro-furanilo, per-hidropiranilo e afins; também, por exemplo, tetra-hidroisoquinolinilo.
Cicloalquil-alquilo de cadeia curta representa, por exemplo, (ciclopentil ou ciclo-hexil)-(metilo ou eti-lo) . 12 ΡΕ1373262
Acilo representa acilo derivado de um ácido carboxílico, um ácido carbónico, um ácido carbâmico ou um ácido sulfónico orgânico.
Acilo derivado de um ácido carboxílico representa, por exemplo, alcanoílo de cadeia curta, aroílo, aril-alcanoílo de cadeia curta, cicloalquilcarbonilo, ou alcanoílo de cadeia curta substituído, por exemplo, com alcoxi de cadeia curta, heterociclilo, cicloalquilo, amino ou mono- ou di-( alquilo de cadeia curta ou aril-alquilo de cadeia curta)-amino, ou aril-alcoxi de cadeia curta.
Acilo derivado de um ácido carbónico orgânico é, por exemplo, alcoxicarbonilo de cadeia curta, ariloxi-carbonilo, aril-alcoxicarbonilo de cadeia curta ou ciclo-alquiloxicarbonilo.
Acilo derivado de um ácido carbâmico representa, por exemplo, aminocarbonilo opcionalmente substituído no azoto com um ou dois substituintes independentemente seleccionados alquilo de cadeia curta, cicloalquilo, arilo e aril-alquilo de cadeia curta; ou heterociclilcarbonilo em que heterociclilo representa heterociclilo contendo azoto, por exemplo, piperidino, pirrolidino, morfolino ou 2-tetra-hidroisoquinolinilo.
Acilo derivado de um ácido sulfónico orgânico representa, por exemplo, alquilsufonilo de cadeia curta, 13 ΡΕ1373262 arilsulfonilo, aril-alquilsulfonilo de cadeia curta, cicloalquilsulfonilo ou cicloalquil-alquilsulfonilo de cadeia curta.
Alcanoilo de cadeia curta representa, por exemplo, Ci-C7-alcanoílo, incluindo formilo, e preferivelmente é C2-C4-alcanoílo, como acetilo ou propionilo.
Aroilo representa aroilo carbocíclico ou hetero-cíclico, por exemplo, benzoilo ou benzoilo mono- ou dissu-bstituído com um ou dois radicais seleccionados de alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta, halogéneo, ciano e triflurometilo, ou 1- ou 2-naftoílo, e também, por exemplo, piridilcarbonilo.
Alcoxicarbonilo de cadeia curta representa preferivelmente Ci-C4-alcoxicarbonilo, como etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e afins.
Alquileno de cadeia curta representa alquileno de cadeia linear ou ramificado com 1 até 7 átomos de carbono e representa preferivelmente alquileno de cadeia linear com 1 até 4 átomos de carbono, por exemplo, uma cadeia metileno, etileno, propileno ou butileno, ou a referida cadeia metileno, etileno, propileno ou butileno monossubstituida com Ci-C3-alquilo (vantajosamente metilo) ou dissubstituida nos mesmos átomos de carbono ou em átomos de carbono diferentes com Ci-C3-alquilo (vantajosamente metilo), em que o número total de átomos de carbono vai até e inclui 7. 14 ΡΕ1373262
Alquilenodioxi de cadeia curta é preferivelmente etilenodioxi ou metilenodioxi.
Uma forma de realização particular descrita na presente divulgação consiste nos compostos de fórmula I nos quais o carbono assimétrico da fracção α-aminoácido tem a configuração (R), nomeadamente compostos de fórmula II:
em que R, R1-R5 e m têm o significado como definido aqui, respectivos derivados éster pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis. Outras formas de realização particulares descritas na presente divulgação referem-se aos compostos de fórmula I ou II em que: (b) Ri representa acilo derivado de um ácido car-boxilico (amidas) (forma de realização da invenção); (c) Ri representa acilo derivado de um ácido carbónico (uretanos) (forma de realização da invenção); (d) Ri representa acilo derivado de um ácido carbâmico (ureias) (forma de realização da invenção); (e) Ri representa acilo derivado de um ácido sulfónico (sulfonamidas) (forma de realização da invenção); 15 ΡΕ1373262 e respectivos derivados éster pró-fármacos farmaceutica-mente aceitáveis e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção refere-se aos compostos reivindicados que são particularmente úteis como inibidores selectivos potentes da MMP-13 (sem inibir substancialmente a MMP-1 ou TACE).
Outra forma de realização particular da presente divulgação refere-se aos compostos de fórmula I ou II em que R é hidroxi; R2 representa biarilsulfonilo em que biarilo representa arilo carbocíclico monociclico substituído com arilo carbociclico ou heterociclico monociclico, ou biarilo representa arilo heterociclico de 5 ou 6 membros substituído com arilo carbociclico ou heterociclico monociclico; Ri representa acilo derivado de um ácido carboxilico, um ácido carbónico, um ácido carbâmico ou um ácido sulfónico; R3 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia curta; R4 e R5 representam hidrogénio; m é 1; respectivos derivados pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
Na presente divulgação são preferivelmente descritos os compostos acima em que R2 representa o radical Ar2-Ari-S02- em que Ari é fenileno, furanileno ou tienileno, ou Ari é tiazolileno, tiadiazolileno ou piridazinileno, e Ar2 é arilo carbociclico monociclico, ou Ar2 é piridilo 16 ΡΕ1373262 opcionalmente substituído, ou Ar2 é isoxazolilo opcionalmente substituído ou tiadiazolilo opcionalmente substituído .
Na presente divulgação são adicional e preferivelmente descritos os referidos compostos em que Ari é 1.4- fenileno, 2,5-furanileno ou 2,5-tienileno; ou Arx é 2.5- [1,3,4]-tiadiazolileno ou 3,6-piridazinileno; Ar2 é arilo carbocíclico monocíclico, ou Ar2 é piridilo opcionalmente substituído com alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta, ciano ou trifluorometoxi, ou Ar2 é 3-isoxazolilo opcionalmente substituído com trifluorome-tilo, ou Ar2 é 4-[1,2,3]-tiadiazolilo.
Na presente divulgação são adicional e preferivelmente descritos os compostos acima em que R2 representa o radical Ar2-Arx-S02- em que Arx é fenileno, fura-nileno ou tienileno, e Ar2 é arilo carbocíclico monocíclico, ou Ar2 é piridilo opcionalmente substituído. São adicionalmente preferidos os referidos compostos em que Arx é 1,4-fenileno, 2,5-furanileno ou 2,5-tienileno, ou Ar2 é arilo carbocíclico monocíclico, ou Ar2 é piridilo opcionalmente substituído com alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta, ciano ou trifluorometoxi.
Outra forma de realização particular descrita na presente divulgação é dirigida ao composto uretano de fórmula III: 17 ΡΕ1373262
em que m é um; R3 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia curta; Ari representa fenileno, furanileno ou tieni-leno, ou Ari representa tiazolileno, tiadiazolileno ou piridazinileno;
Ar2 representa arilo carbociclico monociclico, ou piridilo opcionalmente substituído, ou Ar2 representa iso-xazolilo opcionalmente substituído ou tiadiazolilo opcionalmente substituído, e Ra representa alquilo de cadeia curta ou cicloalquilo; respectivos derivados ésteres pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
Na presente divulgação são preferivelmente descritos os compostos de fórmula III em que m é um; R3 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia curta; Ari representa fenileno, furanileno ou tienileno; Ar2 representa arilo carbociclico monociclico, ou piridilo opcionalmente substituído, e Ra representa alquilo de cadeia curta ou cicloalquilo; respectivos derivados éster pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis. ΡΕ1373262 18 São preferidos os isómeros (R) de fórmula Illa:
O em que m, R3/ Ra, Ari e Ar2 têm o significado definido acima, respectivos derivados éster pró-fármacos farmaceuti-camente aceitáveis, e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outra forma de realização particular descrita na presente divulgação refere-se aos compostos do tipo amida de fórmula:
hidrogénio ou alquilo de fenileno, furanileno ou em que m é um; R3 representa cadeia curta; Ari representa tienileno; Ar2 representa arilo carbocíclico monociclico 19 ΡΕ1373262 ou piridilo opcionalmente substituído, e Rb representa alquilo de cadeia curta, ou cicloalquilo ou arilo, ou Rb representa alquilo de cadeia curta substituído com alcoxi de cadeia curta, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aril-alcoxi de cadeia curta ou substituído com amino ou (mono-ou dialquilo de cadeia curta ou aril-alquilo de cadeia curta)-amino; respectivos derivados éster pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e respectivos sais farmaceu-ticamente aceitáveis. São preferidos os isómeros (R) de fórmula IVa:
em que m, R3, Ari, Ar2 e Rb têm o significado definido acima, respectivos derivados éster pró-fármacos farmaceuti-camente aceitáveis, e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outra forma de realização particular descrita na presente divulgação refere-se aos compostos do tipo ureia de fórmula V: ΡΕ1373262 20 HO—
Ar—Ar? Ο m em que m é um; R3 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia curta; Ari representa fenileno, furanileno ou tie-nileno; Ar2 representa arilo monocarbociclico ou piridilo opcionalmente substituído, Rc e Rd representam, independentemente, hidrogénio, alquilo de cadeia curta ou arilo, ou Rc e Rd em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, N-(alquilo de cadeia curta ou aril-alquilo de cadeia curta)-piperazinilo ou tetra-hidro-isoquinolinilo; respectivos derivados éster pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis . São preferidos os correspondentes isómeros (R) de fórmula Va:
HD—C—Ç——Ar—Ar,
(Va) 21 ΡΕ1373262 em que m, R3, Rc, Rd, Ari e Ar2 têm o significado definido acima, respectivos derivados éster pró-fármacos farmaceu-ticamente aceitáveis, e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outra forma de realização particular descrita na presente divulgação refere-se a derivados sulfonilo de fórmula VI:
em que m é um; R3 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia curta; Ar3 representa fenileno, furanileno ou tienileno; Ar2 representa arilo carbociclico monociclico ou piridilo opcionalmente substituído; Re representa alquilo de cadeia curta, cicloalquilo, aril-alquilo de cadeia curta ou arilo; respectivos derivados ésteres pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis. São preferidos os correspondentes isómeros (R) de fórmula Via: 22 ΡΕ1373262
em que m, R3, Re, Ari e Ar2 têm o significado definido acima, respectivos derivados éster pró-fármacos farmaceuti-camente aceitáveis, e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis. São preferidos os compostos acima de fórmulas III-VIa em que Ari representa 1,4-fenileno, 2,5-furanileno ou 2,5-tienileno; Ar2 representa fenilo ou fenilo substituído com alquilenodioxi de cadeia curta ou fenilo mono-ou dissubstituído, independentemente, com alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi ou halo; respectivos derivados éster pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da invenção exibem propriedades farmacológicas de valor em mamíferos, incluindo o homem, particularmente como inibidores de enzimas metaloprotei-nases de degradação da matriz.
Em consequência, os compostos são particularmente úteis para o tratamento, por exemplo, de estados infla- 23 ΡΕ1373262 matórios, tais como artrite reumatóide, osteoartrite, de tumores e outros estados dependentes de metaloproteinases, por exemplo, os descritos aqui acima.
Os efeitos benéficos são avaliados em testes farmacológicos geralmente conhecidos na área e como ilustrados aqui.
As propriedades acima citadas podem ser demonstradas em testes in vitro e in vivo, utilizando vantajosamente mamíferos, por exemplo, ratos, porquinhos-da-índia, cães, coelhos, ou órgãos e tecidos isolados, bem como preparações de enzimas de mamíferos. Esses compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, preferivelmente soluções aquosas, e in vivo por via entérica ou parentérica, vantajosamente por via oral, por exemplo, na forma de uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10“5 molar e 10“10 molar. A dosagem in vivo pode variar, dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg.
Exemplos dos testes comuns são ilustrados abaixo. são estimados A actividade de compostos de teste contra a MMP-13 humana recombinante é medida monitorizando o aumento da intensidade da fluorescência do produto de hidrólise Mca-Pro-Leu-Gly COOH resultante da hidrólise de Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-CONH2. Os valores IC5o 24 ΡΕ1373262 representando graficamente a % inibição da actividade versus concentração do inibidor. A actividade dos compostos de teste contra MMPs humanas recombinantes (MMP-1, 3 e 9) é medida utilizando NFF2, um substrato peptídico fluorescente extinto. Os valores IC50 são calculados utilizando um ajustamento logístico de 4 parâmetros. Também pode medir-se o impacto do soro na actividade inibidora dos compostos. A actividade de compostos de teste contra a MMP-7 humana recombinante é medida utilizando um substrato fluorescente extinto FS-6 (Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa Ala-Arg-NH2) . Os valores IC50 são estimados representando graficamente a % inibição da actividade versus concentração do inibidor.
Adicionalmente, a capacidade de albumina do soro bovino para enfraquecer a potência inibidora do composto de teste é estudada realizando o ensaio na presença de 1% BSA. A actividade de compostos de teste contra a MT1-MMP humana recombinante é medida utilizando um substrato peptídico fluorogénico, ácido 2-N-metilaminobenzóico (Nma)-Gly-Pro-Gln-Gly-Leu-Ala-Gly-Gln-Lys-NE- (2,4-dinitrofenil) (Dnp)-NH2. A reacção é iniciada pela adição de 0,5 nM de enzima. Os resultados da inibição são expressos em concentração do inibidor que produz 50% de inibição (IC50) da actividade no controlo (reacção não inibida). 25 ΡΕ1373262
Um ensaio in vitro para determinar a capacidade de compostos de teste para bloquear a degradação de cartilagens é efectuado do modo seguinte. Explantes nasais de bovino são estimulados, na presença ou ausência de um inibidor a várias concentrações, durante 5 ou 6 dias com rh-IL-Ια e rh-OSM em meio. Após a incubação, o meio é removido e substituído por estímulos frescos e inibidores. No Dia 11, a experiência é terminada recolhendo meio e digerindo a cartilagem restante com papaína. 0 fluido recolhido e a cartilagem digerida com papaína são então submetidos a análise HyPro e calcula-se a inibição percentual da degradação de colagénio do tipo II por inibição de MMPs .
In vivo, ratos em jejum são doseados com compostos de teste e, após 4 horas, são provocados com uma injecção intra-articular de rh-tMMP-13. Passadas mais 2 horas, os joelhos são lavados para recolher fluido sinovial. A quantidade de sulfato de condroitina (CS) libertada para o fluido sinovial é medida por ELISA e a % inibição de libertação de CS é calculada. A inibição da produção ou secreção de TNF-α (por inibição da TNF-α convertase) pode ser determinada, por exemplo, como descrito em Nature, Volume 370, páginas 555, 558 (1994). A actividade anti-inflamatória pode ser determi- 26 ΡΕ1373262 nada em modelos comuns de animais com inflamação e artríticos bem conhecidos na área, por exemplo, o modelo de artrite adjuvante em ratos e o modelo de artrite induzida por colagénio II em ratinhos (Mediators of Inflam., Volume 1, páginas 273-279 (1992)). 0 efeito de compostos da invenção na degradação de cartilagens in vivo pode ser determinado em coelhos. Tipicamente, quatro coelhos são doseados oralmente com um composto até quatro horas antes de serem injectados de forma intra-articular em ambos os joelhos (N-8) com 40 unidades de estromelisina humana recombinante dissolvida em Tris 20 mM, CaCl2 10 mM e NaCl 0,15 M a pH 7,5. Duas horas depois os coelhos são sacrificados, a lavagem sinovial é recolhida e os fragmentos de sulfato de queratano (KS) e glicosaminoglicano sulfatado (S-GAG) libertados na articulação são quantificados. O sulfato de queratano é medido por um ELISA de inibição utilizando o método de Thonar (Thonar et al., "Quantitation of Keratan Sulfate in Blood As a Marker of Cartilage Catabolism", Arth. Rheum., Volume 28, páginas 1367-1376 (1985)). Os glicosamino- glicanos sulfatados são medidos digerindo primeiramente a lavagem sinovial com hialuronidase de Streptomyces e depois medindo a ligação do corante DMB utilizando o método de Goldberg (Goldberg et al., "An Improved Method For Determining Proteoglycan Synthesized by Chondrocytes in Culture", Connect Tis. Res., Volume 24, páginas 265-275 (1990)). Para um estudo intravenoso (i.v.), um composto é solubilizado em 1 mL de PEG-400, e para um estudo p.o., um 27 ΡΕ1373262 composto é administrado em 5 mL de amido de milho fortificado por quilograma de peso do corpo. 0 ensaio pode ser realizado de modo semelhante com outras MMPs, como MMP-13 humana recombinante. 0 efeito na protecção contra a degradação de cartilagens em perturbações artríticas pode ser determinado, por exemplo, num modelo cirúrgico de osteoartrite descrito em Arthritis and Rheumatism, Volume 26, páginas 875-886 (1983). 0 efeito anti-artritico também pode ser determinado noutros modelos de artrite descritos em Laboratory Animal Science, Volume 39, página 115 (1989), Journal of Rheumatology, Volume 30, Suplemento 1, páginas 5-9 (1991), Journal of Pharmacology and Toxicology "methods, Volume 30, páginas 19-25 (1993), e Brit. J. Pharmacol., Volume 121, páginas 540-546 (1997), Toxicol. Pathol., Volume 27, páginas 134-142 (1999). O efeito em ulcerações, por exemplo, ulcerações oculares, pode ser determinado no coelho medindo a redução da ulceração corneana após queimadura da córnea com alcali. O efeito antitumoral dos compostos da invenção pode ser determinado, por exemplo, medindo o crescimento de tumores humanos implantados subcutaneamente em ratinhos nus Balb/c tratados de acordo com metodologia bem conhecida na área em comparação com ratinhos tratados com placebo. 28 ΡΕ1373262
Tumores ilustrativos são, por exemplo, carcinoma humano da mama dependente de estrogénio BT20 e MCF7, carcinoma humano da bexiga T24, carcinoma humano do cólon Colo 205, adenocarcinoma humano do pulmão A549 e carcinoma humano do ovário NIH-0VCAR3. 0 efeito na angiogénese tumoral pode ser determinado, por exemplo, em ratos implantados com carcinoma Walker 25 6 em grânulos para estimular a angiogénese de vasos do limbo, como descrito por Galardy et al., Câncer Res.r Volume 54, página 4715 (1994). O efeito dos compostos da invenção em estados ateroscleróticos pode ser avaliado utilizando placas ateroscleróticas de coelhos nutridos com colesterol que contêm metaloproteinases de matriz activadas, como descrito por Sukhova et al., Circulation 90, Volume I, página 404 (1994). O efeito inibidor na actividade das enzimas metaloproteinases de matriz em placas ateroscleróticas de coelho pode ser determinado por zimografia in situ, como descrito por Galis et al., J. Clin. Invest., Volume 94, página 2493 (1994), e é indicador da estabilização de placas. O efeito na restenose e remodelação vascular pode ser avaliado no modelo da artéria carótida de rato com cateter de balão. O efeito em aneurismas vasculares, por exemplo, a inibição da formação de aneurismas, pode ser determinado em modelos experimentais, como ratinhos transgénicos APO-E e/ou ratinhos "knockout" para receptores de LDL. 29 ΡΕ1373262 0 efeito em perturbações desmielinizantes do sistema nervoso, como esclerose múltipla, pode ser avaliado medindo a reversão de encefalomielite autoimune experimental em ratinhos, por exemplo, como descrito por Gijbels et al., J. Clin. Invest., Volume 94, página 2177 (1994).
Como inibidores de metaloproteinases de matriz, principalmente MMP-13, os compostos da invenção são particularmente úteis em mamíferos como agentes anti-inflama-tórios para o tratamento, por exemplo, de osteoartrite, artrite reumatóide, como agentes antitumorais para o tratamento e prevenção do crescimento tumoral, metástases tumorais, invasão ou progressão tumoral, e como agentes anti-ateroscleróticos para o tratamento e prevenção da ruptura de placas ateroscleróticas. 0 potencial de indução de efeitos secundários musculoesqueléticos pode ser determinado do modo seguinte no modelo de tendinite de rato.
Mini-bombas são implantadas subcutaneamente no dorso de ratos Lewis fêmeas (160-180 g) utilizando técnicas esterilizadas. A ferida é fechada com grampos de feridas de 9 mm e é pulverizada com filme antisséptico, para prevenir infecção. Os compostos de teste são dissolvidos em DMSO:PEG 400 50:50 (v/v) e as bombas são cheias com as soluções numa bancada de fluxo laminar, para manter a esterilidade. Os ratos são doseados via infusão constante, e os animais de 30 ΡΕ1373262 controlo recebem mini-bombas cheias com veículo de DMSO:PEG 400. As alterações musculoesqueléticas são avaliadas medindo o volume das patas traseiras ao longo do estudo e por classificação visual das patas traseiras no Dia 21. A ausência de alteração do volume das patas traseiras é indicadora de ausência de efeitos secundários musculoes-queléticos.
Tipicamente, os compostos da invenção inibem a colagenase-3 (MMP-13) com valores IC50 situados no intervalo de cerca de 0,1-100 nM, e substancialmente não inibem a colagenase-1 (MMP-1) a concentrações eficazes para inibir a MMP-13. A razão entre o IC5o para inibição da MMP-1 e o IC5o para inibição da MMP-13 situa-se tipicamente na gama de cerca de 100-10 000. por (a) VII:
Os compostos de fórmula I podem ser condensação de um éster de aminoácido preparados de fórmula
em que R'i é um grupo protector de amino, por exemplo, t-BOC, m, R4 e R5 têm o significado definido acima e R6 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxilo, por exemplo, alquilo de cadeia curta ou benzilo, com um derivado 31 ΡΕ1373262 funcional reactivo, por exemplo, o cloreto, do ácido sulfónico apropriado de fórmula VIII: (VSI) em que R'2 é biarilo ou ariloxiarilo, por exemplo, com o cloreto de sulfonilo correspondente, na presença de uma base adequada, como trietilamina ou N-metilmorfolina, utilizando um solvente polar, como cloreto de metileno, tetra-hidrofurano ou acetonitrilo, e, se requerido, remoção selectiva do grupo protector de amino para se obter um composto de fórmula IX:
em que R4, R5, R6, R'2 e m têm os significados definidos acima, e, se requerido, (a) N-substituição do intermediário resultante de fórmula IX com um derivado reactivo correspondente ao substituinte Ri na fórmula I, e, se requerido, (b) conversão do éster resultante no ácido correspondente por métodos comuns, por exemplo, por hidrólise ou desbenzilação, e, se requerido, 32 ΡΕ1373262 (c) condensação desse intermediário ácido com hidro-xilamina, opcionalmente em forma protegida, por exemplo, (0-tetra-hidropiranil, 0-tritil ou 0-t-butil)-hidroxilamina, para se obter um composto de fórmula I em que R é NHOH. A N-substituição no anel piperidilo de um composto de fórmula IX pode ser efectuada do modo seguinte. (a) Para a conversão de intermediários de fórmula IX em compostos de fórmula I em que R é acilo derivado de um ácido carbónico (os uretanos de fórmula III), por: (i) tratamento de um composto de fórmula IX, preferivelmente no ramo de N,O-bis-trimetilsilil-acetamida, com um composto de fórmula X:
O
em que Ra tem o significado como aqui definido acima e X é um grupo abandonante, como halo, preferivelmente cloro, na presença de uma base, como trietilamina, ou por (ii) reacção de um composto de fórmula IX com um derivado reactivo do ácido carbónico, por exemplo, fosgénio ou carbonato de di(2-piridilo), seguido de um álcool de fórmula XI: 33 ΡΕ1373262 R*-OH (Xt) em que Ra tem o significado previamente descrito, num solvente inerte e na presença de uma base, como trietilamina; (b) Para a conversão de intermediários de fórmula IX em compostos de fórmula I em que R é acilo derivado de um ácido carboxilico (as amidas de fórmula IV), por: (i) reacção de um composto de fórmula IX, opcionalmente na presença de N,O-bis-trimetilsililacetamida, com um derivado funcional reactivo de um ácido carboxilico de fórmula XII:
RferCOOH (XII) em que Rb tem o significado previamente descrito, com, por exemplo, um anidrido de ácido ou cloreto de ácido, na presença de uma base, como trietilamina, ou (ii) reacção de um composto de fórmula IX com um ácido carboxilico de fórmula XII na presença de um agente de condensação, por exemplo, uma carbodiimida, como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, com, por exemplo, l-hidroxi-7-azabenzotriazolo, e uma base, como N-metilmorfolina, ou (iii) reacção de um composto de fórmula IX, por exemplo, com cloreto de cloroacetilo na presença de uma base, para dar origem a um derivado cloroacetamida que 34 ΡΕ1373262 pode ser substituído com vários nucleófilos, por exemplo, uma amina primária ou secundária, para dar origem a compostos de fórmula I em que R é, por exemplo, aminoalcanoílo mono- ou dissubstituído; (c) Para a conversão de intermediários de fórmula IX em compostos de fórmula I em que R é acilo derivado de um ácido carbâmico (as ureias de fórmula V), por: (i) tratamento de um composto de fórmula IX com um composto isocianato de fórmula XIII: rc^í=€=q +;xm> para se obter um composto de fórmula V em que Rc tem um significado diferente de hidrogénio como aqui definido acima e Rd é hidrogénio e, se desejado, alquila-ção ou acilação suplementar do intermediário obtido, ou (ii) reacção de um composto de fórmula IX, por exemplo, com fosgénio, seguido de uma amina de fórmula XIV:
(XIV) em que Rc e Rd têm os significados como aqui definido acima, num solvente inerte e na presença de uma base, como trietilamina, ou (iii) reacção de um composto de fórmula IX com um 35 ΡΕ1373262 derivado reactivo do ácido carbâmico, por exemplo, um cloreto de carbamoilo de fórmula XV:
em que nem Rc nem Rd é hidrogénio, na presença de uma base; (d) Para a conversão de intermediários de fórmula IX em compostos de fórmula I em que R é sulfonilo substituído, por exemplo, compostos de fórmula VI, por tratamento de um composto de fórmula IX com um derivado funcional reactivo de um ácido sulfónico de fórmula XVI: FVSQ3H fXW) em que Re tem o significado previamente definido, com, por exemplo, um haleto de ácido sulfónico (por exemplo, um cloreto de arilsulfonilo na presença de uma base, como trietilamina); (e) Para a conversão de intermediários de fórmula IX em compostos de fórmula I em que Ri, por exemplo, é alquilo de cadeia curta ou aril-alquilo de cadeia curta, por: (i) tratamento de um composto de fórmula IX com um derivado reactivo esterificado do álcool correspondente, por exemplo, o seu brometo ou iodeto, na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio, 36 ΡΕ1373262 ou (ii) alquilação redutora de um composto de fórmula IX com um aldeído correspondente na presença de um agente redutor, por exemplo, um boro-hidreto, como triace-toxi-boro-hidreto de sódio, e convertendo qualquer um dos intermediários éster nos ácidos carboxílicos correspondentes de fórmula I utilizando hidrogenólise ou métodos suaves comuns de hidrólise de ésteres, preferivelmente em condições acídicas, em que o método depende da natureza do grupo de esterificação.
Para as reacções acima, ácidos carboxílicos de fórmula IX (em que R6 é hidrogénio) podem ser protegidos in situ com bis-trimetilsililacetamida, utilizando THF como solvente.
Os materiais de partida de fórmulas VII, VIII e X-XVI são conhecidos na área e podem ser preparados por métodos conhecidos na área ou como descrito aqui.
Relativamente aos aminoácidos de fórmula VII, os (R)-enantiómeros (os D-aminoácidos) podem ser preparados via metodologia conhecida na área, como descrito na Patente U.S. N° 5,817,822 e referências aí citadas.
Outro método para a preparação do éster de metilo de (R)-a-(piperidil)glicina é o seguinte. ΡΕ1373262 37
H* (R,RHWe-BP€ Ródio
0 método envolve a hidrogenação assimétrica do produto de condensação de Homer-Emmons representado acima utilizando um complexo de fosfolano ródio quiral, por exemplo, catalisador (R,R)-Me-BPE-Rh (Patente U.S. N° 5,008,457), em condições de hidrogenação. O grupo protector CBZ pode ser removido em condições padrão (nomeadamente, hidrogenólise) e o grupo éster pode ser removido em condições padrão, por exemplo, por tratamento com uma base, como hidróxido de litio.
Os materiais de partida cloreto de sulfonilo correspondentes a ácidos sulfónicos de fórmula VIII em que R'2 é biarilo podem ser preparados por métodos conhecidos na área, por exemplo: (a) acoplamento de Suzuki catalisado por paládio de um ácido arilborónico com um ácido arilsulfónico substituído com halo na presença, por exemplo, de catalisador PdCl2 (dppf) seguido de reacção, por exemplo, com cloreto de oxalilo, ou (b) tratamento de um composto biarilo com n-BuLi/SC>2 38 ΡΕ1373262 seguido de reacção com N-clorossuccinimida para a preparação, por exemplo, de um cloreto de 5-(aril)-(tiofeno ou furano)-2-sulfonilo.
Por sua vez, os materiais de partida biarilo podem ser preparados por acoplamento do tipo Suzuki de um ácido arilborónico com um haleto de arilo na presença de catalisador PdCl2(dppf), ou por condensação do tipo Stille, por exemplo, de um reagente tributilestanil-arilo com um haleto de arilo na presença, por exemplo, de Pd(PPh3)4· A preparação de cloretos de ariloxiarilsulfonilo está descrita na área, por exemplo, WO 98/43963.
Os compostos da invenção, por exemplo, de fórmula I, em que R3 é hidrogénio, Ri é acilo e em que COOH está em forma protegida (por exemplo, na forma de um éster de benzilo) podem ser convertidos em compostos em que R3, por exemplo, é alquilo de cadeia curta por tratamento com um haleto de alquilo na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio, e remoção subsequente do grupo protector (hidrogenação para remoção do grupo benzilo).
Compostos da invenção ou intermediários podem ser convertidos em compostos relacionados da invenção ou intermediários utilizando metodologias bem conhecidas na área. Por exemplo, derivados biarilo ou arilo substituídos com alcoxi podem sofrer desalquilação nos compostos correspondentes substituídos com hidroxi por tratamento, por exemplo, com ácido bromídrico. 39 ΡΕ1373262
Para as reacções mencionadas acima, os solventes, catalisadores, reagentes e condições reaccionais preferidos são apresentados nos exemplos ilustrativos adjuntos.
Dependendo da escolha dos materiais de partida e métodos, os novos compostos podem estar na forma de um dos isómeros possíveis ou suas misturas, por exemplo, na forma de isómeros ópticos (antípodas) substancialmente puros, racematos ou suas misturas. Os possíveis isómeros mencionados acima ou suas misturas pertencem ao âmbito desta invenção .
Quaisquer misturas de isómeros resultantes podem ser separadas, com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isómeros geométricos ou ópticos puros, diastereoisómeros, racematos, por exemplo, por cromato-grafia e/ou cristalização fraccionada.
Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoisoméricos, obtidos com um ácido ou base opticamente activo, e libertando o composto acídico ou básico opticamente activo. Assim, os ácidos hidroxâmicos ou intermediários ácidos carboxílicos podem ser resolvidos nos seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fraccionada de sais d- ou 1-(α-metilbenzilamina, cinchoni-dina, cinchonina, quinina, quinidina, efedrina, desidro- 40 ΡΕ1373262 abietilamina, brucina ou estricnina) , ou por cromatografia enantiosselectiva.
Por fim, compostos acidicos da invenção são obtidos em forma livre ou na forma de um sal respectivo.
Compostos acidicos da invenção podem ser convertidos em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino aquoso, vantajosamente na presença de um solvente volátil ou alcoólico, como um alcanol de cadeia curta. A partir das soluções dos últimos, os sais podem ser precipitados com éteres, por exemplo, éter dietilico. Os sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres por tratamento com ácidos. Estes ou outros sais também podem ser utilizados para a purificação dos compostos obtidos.
Considerando a relação próxima entre os compostos livres e os compostos na forma dos seus sais, sempre que um composto for referido neste contexto também se pretende indicar um sal correspondente, desde que seja possível ou apropriado nas circunstâncias determinadas.
Os compostos, incluindo os seus sais, também podem ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou podem incluir outros solventes utilizados para a sua cristalização .
As composições farmacêuticas de acordo com a 41 ΡΕ1373262 invenção são as adequadas para administração entérica, como oral ou rectal, transdérmica e parentérica a mamíferos, incluindo o homem, para inibir metaloproteinases de degradação da matriz, em particular MMP-13 (colagenase-3), e para o tratamento de perturbações que respondem àquelas, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto farma-cologicamente activo da invenção, isolado ou em combinação, com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis .
Os compostos farmacologicamente activos da invenção são úteis na preparação de composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz daqueles em conjunção ou mistura com excipientes ou transportadores adequados para aplicação entérica ou parentérica. São preferidos comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo juntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, silica, talco, ácido esteárico, o seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; também para comprimidos; c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, amido em pasta, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado; d) agentes de desintegração, por exemplo, amidos, agar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes, e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e edulcorantes. Composições injectáveis são, preferivelmente, soluções ou suspensões isotónicas aquosas, e 42 ΡΕ1373262 supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordas. Essas composições podem ser esterilizadas e/ou podem conter adjuvantes, como agentes conservantes, estabilizadores, humedecedores ou emulsionan-tes, promotores de soluções, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Adicionalmente, também podem conter outras substâncias com valor terapêutico. Essas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 até 75%, preferivelmente cerca de 1 até 50% do ingrediente activo.
Formulações adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um transportador. Transportadores vantajosos incluem solventes farmacologicamente aceitáveis aptos a serem absorvidos, para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. De modo caracteristico, dispositivos transdér-micos tomam a forma de um penso compreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com transportadores, opcionalmente uma barreira de controlo da velocidade para distribuir o composto na pele do hospedeiro a uma velocidade controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado e um meio para fixar o dispositivo na pele. Formulações adequadas para aplicação tópica, por exemplo, na pele e olhos, são preferivelmente soluções aquosas, unguentos, cremes ou géis bem conhecidos na área. 43 ΡΕ1373262
As formulações farmacêuticas contêm uma quantidade eficaz inibidora de metaloproteinases de degradação da matriz de um composto da invenção como definido acima, isoladamente ou em combinação com outro agente terapêutico, por exemplo, um agente anti-inflamatório/analgésico com actividade inibidora de ciclo-oxigenases, ou outros agentes anti-reumáticos, como metotrexato, cada um numa dose terapêutica eficaz como relatado na área. Esses agentes terapêuticos são bem conhecidos na área.
Exemplos de agentes anti-inflamatórios/analgé-sicos com actividade inibidora de ciclo-oxigenases são diclofenac, naproxeno, ibuprofeno, rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib, tiracoxib, COX-189 e ABT-963.
Em conjunção com outro ingrediente activo, um composto da invenção pode ser administrado simultaneamente, antes ou após o outro ingrediente activo, separadamente pela mesma via de administração ou via de administração diferente ou juntamente na mesma formulação farmacêutica. A dosagem administrada do composto activo depende da espécie de animal de sangue quente (mamifero), do peso do corpo, idade e estado individual, e da forma de administração. Uma dosagem unitária para administração oral a um mamifero de cerca de 50 até 7 0 kg pode conter entre cerca de 10 e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de 25 e 250 mg do ingrediente activo. 44 ΡΕ1373262 A presente divulgação também descreve métodos de utilização dos compostos da invenção e seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, ou suas composições farmacêuticas, em mamíferos para inibição de metaloproteinases de degradação da matriz, em particular colagenase-3, para inibir a degradação da matriz em tecidos e para o tratamento de estados dependentes de metaloproteinases de degradação da matriz como descrito aqui, por exemplo, inflamação, artrite reumatóide, osteoartrite, também tumores (crescimento tumoral, metástases, progressão ou invasão), perturbações pulmonares, aterosclerose e afins descritos aqui. Tumores (carcinomas) incluem cancro da mama, pulmão, bexiga, cólon, próstata e ovário, e cancro da pele, incluindo melanoma e sarcoma de Kaposi, de mamíferos.
Pretende-se que os exemplos seguintes ilustrem a invenção, não devendo ser considerados como suas limitações. As temperaturas estão apresentadas em graus Centígrados. Se nada for mencionado em contrário, todas as evaporações são efectuadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 e 100 mm Hg (= 20-133 mbar) . A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos comuns, por exemplo, microanálise e características espectroscópicas (por exemplo, MS, IV, NMR) . As abreviaturas utilizadas são as convencionais na área. A concentração de determinações [a]d é expressa em mg/mL. 45 ΡΕ1373262
Algumas das abreviaturas utilizadas no requerimento são as seguintes. NMM designa N-metilmorfolina CBZ designa benziloxicarbonilo BOC designa t-butoxicarbonilo t-MMP-13 designa MMP-13 truncada
Mca designa (7-metoxicumarin-4-il)acetilo NFF2 designa Mca-Arg-Pro-Lis-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-
Lys(Dnp)-NH2
Nva designa norvalina
NMA designa ácido 2-N-metilaminobenzóico Dnp designa 2,4-dinitrofenilo Dppf designa (difenilfosfino)ferroceno DMF designa dimetilformamida THF designa tetra-hidrofurano IPA designa álcool isopropílico TFA designa ácido trifluoroacético OSM designa oncostatina M
Rh-IL-1-α designa interleuquina 1-a humana recom-binante HyPro designa hidroxiprolina EDCI designa cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HOAT designa l-hidroxi-7-azabenzotriazolo (R,R)-Me-BPE-Rh designa trifluorometanossulfonato de (l,2-Bis(R,R)-2,5-dimetil-l-fosfolidinil)etano)(1,5-ciclooctadieno)ródio(1+)
Nas tabelas de listagem dos exemplos, o ponto de 46 ΡΕ1373262 ligação de grupos Ri e R2 está indicado por uma linha que termina com um asterisco (*) .
Exemplos
Procedimentos Típicos para a Preparação de Materiais de Partida (a) 2- (4-N,N-Dimetilaminofenil)tiofeno A uma mistura de 5,44 g (42,5 mmol) de ácido tiofeno-2-borónico, 4,25 g (21,2 mmol) de 4-bromo-N,N-dimetilanilina e 22,42 g (212 mmol) de Na2CC>3 em etanol anidro adicionam-se 1,22 g (1,05 mmol) de PdCl2(dppf). A mistura é aquecida para 55 °C durante a noite, é arrefecida para a temperatura ambiente e é filtrada, para remover o carbonato de sódio. 0 solvente é removido in vacuo e adiciona-se EtOAc (100 mL) ao residuo resultante. Esta mistura elui numa coluna curta de silica gel (100 g) utilizando hexanos/EtOAc (4:1). O solvente é removido in vacuo, dando origem a um sólido amarelo que é triturado com hexanos para se obter o composto do titulo na forma de um sólido amarelo. 2-[4-(1-Pirrolidinil)fenil]tiofeno é preparado de modo semelhante partindo de ácido tiofeno-2-borónico e 4-bromo-1-(1-pirrolidinil)benzeno. 47 ΡΕ1373262 (b)_Cloreto de 5-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-tienil- sulfonilo
Adicionam-se lentamente 250 mg (1,23 mmol) de 2-(4-iV, N-dimetilaminof enil) tiofeno a ácido clorossulf ónico puro (0,81 mL) arrefecido para 0°C num banho de gelo. A mistura reaccional é agitada a 0°C durante 5 minutos, depois o banho é removido, a mistura é agitada durante 10 minutos adicionais e então é derramada em gelo (15 g) . O precipitado amarelo-laranja é recolhido por filtração a vácuo, é lavado com água e seco ao ar, dando origem ao composto do titulo.
Cloreto de 5-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-2-tienil-sulfonilo é preparado de modo semelhante partindo de 2 — [4 — (1-pirrolidinil)fenil]tiofeno. (c) Cloreto de 4-(41-metoxifenil)fenilsulfonilo
Uma solução de 7, 6 g (50 mmol) de ácido 4- metoxifenil-borónico, 11,85 g (50 mmo1) de ácido 4- bromofenilsulfónico, 13, 8 g (100 mmo1) de carbonato de potássio e 3,66 g (5 mmol) de PdCl2 (dppf) em 300 mL de uma mistura 1:1 de dimetoxietano e água, sob atmosfera de azoto, é aquecida para 80°C durante 3,5 horas. A mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e é adicionada a uma mistura de 1300 mL de água e 500 mL de éter dietilico. O precipitado insolúvel é removido por filtração. Em seguida, este material sólido é transformado 48 ΡΕ1373262 em pasta com acetona e é filtrado, dando origem a um sólido cinzento que é lavado com éter dietilico e é seco in vacuo, dando origem a ácido 4-(4'-metoxilfenil)fenilsulfónico. Adicionam-se gota-a-gota, durante 20 minutos, 18,2 mL (208 mmol) de cloreto de oxalilo a uma suspensão de 11 g (41,6 mmol) de ácido 4-(4'-metoxifenil)fenilsulfónico em 1000 mL de THF. A mistura é agitada durante mais 15 minutos e depois é arrefecida para 0°C antes de serem adicionados gota-a-gota 16,1 mL (208 mmol) de DMF. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Arrefece-se a reacção para 0°C e adiciona-se cuidadosamente HC1 (4 N) até deixar de se observar uma reacção exotérmica. Adicionam-se solução salina e éter dietilico e separam-se as camadas. A camada orgânica é extraída com solução salina e as camadas aquosas combinadas são extraídas com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio e são filtradas. A solução é parcialmente purificada por filtração numa almofada muito curta de sílica. 0 solvente é removido in vacuo e o resíduo é triturado com hexanoréter dietilico 1:1, dando origem a um sólido que é removido por filtração e recristalizado a partir de éter dietilico, obtendo-se cloreto de 4 — (4' — metoxifenil)fenilsulfonilo. (d) Cloreto de 5-(3,4-metilenedioxifenil)tiofeno-2-sul-fonilo
Uma solução de 8,3 g (50 mmol) de ácido 3,4-metileno-dioxifenilborónico, 2,4 mL (25 mmol) de 2- 49 ΡΕ1373262 bromotiofeno e 1 g (1,4 mmol) de PdCl2 (dppf) em 200 mL de dimetoxietano, sob atmosfera de azoto, é aquecida para 65°C durante 18 horas. A mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e é filtrada em Celite. O filtrado é lavado com solução salina saturada (100 mL) e é seco em sulfato de magnésio. A mistura é filtrada e o solvente é evaporado in vacuo, dando origem a um xarope escuro que é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, 5% acetato de etilo/ hexano), obtendo-se 2-(3,4-metilenodio-xifenil)tiofeno. A uma solução de 2,04 g (10 mmol) de 2-(3,4-metileno-dioxifenil)tiofeno em 80 mL de THF arrefecido para -78°C adicionam-se gota-a-gota 6,9 mL de uma solução 1,6 M de n-BuLi em hexano. A mistura é agitada sob atmosfera de azoto durante 45 minutos. Faz-se borbulhar dióxido de enxofre na mistura reaccional durante 25 minutos. Deixa-se a mistura aquecer para 0°C e depois para a temperatura ambiente, e então os solventes são removidos in vacuo. O resíduo é suspenso em hexano e é filtrado. O sólido amarelo é lavado com hexano e é seco, dando origem a 5-(3,4-metileno-dioxifenil)tiofeno-2-sulfinato de lítio. A uma suspensão de 0,12 g (0,43 mmol) de 5-(3,4-metilenodioxifenil)tiofeno-2-sulfinato de lítio em cloreto de metileno arrefecido para 0°C adicionam-se 0,057 g (0,43 mmol) de N-clorossuccinimida. A mistura é agitada durante 15 minutos, depois é aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 15 minutos adicionais. A mistura reaccional 50 ΡΕ1373262 é filtrada numa almofada de Celite e o solvente é evaporado in vacuo, dando origem ao cloreto de 5-(3,4-metileno-dioxifenil)tiofeno-2-sulfonilo.
Os seguintes cloretos de sulfonilo podem ser preparados de um modo semelhante: cloreto de 5-(4-metoxifenil)tiofeno-2-sulfonilo; cloreto de 5 (4-etoxifenil)tiofeno-2-sulfonilo; cloreto de 5-(3,4-dimetoxifenil)tiofeno-2-sulfonilo; cloreto de 5-(4-trifluorometilfenil)tiofeno-2-sulfo-nilo; cloreto de 5-(4-metilfenil)tiofeno-2-sulfonilo, e cloreto de 5-feniltiofeno-2-sulfonilo. (e) Cloreto de 2-(4-isopropoxifenil)tiofeno-2-sulfonilo 2-(4-Isopropoxifenil)tiofeno é preparado utilizando uma reacção de Mitsunobu (J. Org. Chem., Volume 55, página 2244 (1990)). A uma solução de 2-(4-hidroxi- fenil)tiofeno (2,0 g, 11,3 mmol, 1 eq) e trifenilfosfina (3,27 g, 12,5 mmol, 1,1 eq) em THF (55 mL) adicionam-se 1,0 mL de álcool isopropílico (0,78 g, 13,1 mmol, 1,15 eq) e 2,0 mL de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (2,17 g, 12,5 mmol, 1,1 eq), respectivamente. A reacção é deixada agitar durante a noite durante 18 horas. A solução é concentrada e o resíduo é tratado com 25 mL de hexano, formando-se um precipitado. O hexano é decantado e os sólidos são adicionalmente lavados com hexano (4 x 25 mL) . As lavagens de hexano combinadas são filtradas num tampão de sílica e 51 ΡΕ1373262 são concentradas, dando origem a 2-(4-isopropoxifenil)tio-feno. Este composto é convertido em cloreto de 4-(isopro-poxi-fenil)tiofeno-2-sulfonilo como descrito em (d) acima.
Os compostos seguintes podem ser preparados de um modo análogo: cloreto de 5-(4-etoxifenil)tiofeno-2-sulfonilo; cloreto de 5-(4-propoxifenil)tiofeno-2-sulfonilo, e cloreto de 5-(4-metoxietoxifenil)tiofeno-2-sulfonilo. (f) Cloreto de 5-(4-trifluorometilfenil)furano-2-sulfonilo A uma mistura de 6,3 mL (20,0 mmol) de 2-tri-n-butil-estanilfurano e 2,95 mL (21,0 mmol) de 4-bromobenzo-trifluoreto em 100 mL de tolueno adicionam-se 50 mg de Pd(PPh3)4. A mistura é aquecida para o refluxo numa atmosfera de azoto durante uma hora. Adiciona-se uma segunda porção de 50 mg de Pd(PPh3)4 e a mistura é aquecida durante mais quatro horas. A reacção é arrefecida para a temperatura ambiente e é filtrada numa almofada de Celite e uma almofada de silica gel. O tolueno é evaporado in vacuo, dando origem a um óleo amarelo que é purificado por cro-matografia em coluna (silica gel, 5% acetato de etilo/he-xano) , obtendo-se um óleo amarelo que, por sua vez, é cristalizado a partir de éter dietilico/hexano para formar 2-(4-trifluorometilfenil)furano. Este composto é convertido em cloreto de 5-(4-trifluorometilfenil)furano-2-sulfonilo como descrito em (d) acima. 52 ΡΕ1373262 São preparados de modo semelhante cloreto de 5-(3,4-difluorofenil)furano-2-sulfonilo e cloreto de 5-(3,4-metilenodioxifenil)furano-2-sulfonilo. (g) Cloreto de 5- (4-etoxifenil)tiofeno-2-sulfonilo
Uma solução de ácido 4-etoxifenilborónico (300 mmol), ácido 5-bromotiofeno-2-sulfónico (300 mmol), carbonato de potássio (600 mmol) e PdCl2 (dppf) (30 mmol) em 1500 mL de uma mistura 1:1 de dimetoxietano e água, sob atmosfera de azoto, é aquecida para 80°C durante 4 horas. A mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e é adicionada a uma mistura de 3000 mL de água e 1500 mL de éter dietilico. 0 precipitado insolúvel é removido por filtração. Este material sólido é então transformado em pasta com 1000 mL de uma mistura 1:1 de acetona e éter dietilico e é filtrado, dando origem a um sólido que é lavado com éter dietilico e seco in vacuo, obtendo-se ácido 5- (4-etoxifenil)tiofeno-2-sulfónico.
Cloreto de oxalilo (1456 mmol) é adicionado gota-a-gota, durante 20 minutos, a uma suspensão de ácido 5- (4-etoxifenil)tiofenossulfónico (290 mmol) em 1600 mL de THF. A mistura é agitada durante mais 15 minutos, depois é arrefecida para 0°C antes da adição de DMF (1456 mmol) gota-a-gota. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção é arrefecida para 0°C e adiciona-se cuidadosamente HC1 (4 N) até deixar de se observar uma reacção exotérmica. Adicionam-se solução 53 ΡΕ1373262 salina e éter dietílico e separam-se as camadas. A camada orgânica é extraída com solução salina e as camadas aquosas combinadas são extraídas com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio e são filtradas. A solução é parcialmente purificada por filtração numa almofada muito curta de silica. 0 solvente é removido in vacuo e o residuo é triturado com hexano/éter dietilico (1:1), dando origem a um sólido que é removido por filtração e recristalizado a partir de éter dietilico, obtendo-se cloreto de 5-(4-etoxifenil)tiofeno-2-sulfonilo. (h) Cloreto de 5-(4-trifluorometoxifenil)tiofeno-2-sul-fonilo
Uma mistura de 4-(trifluorometoxi)bromobenzeno (4,54 g, 18,8 mmol), ácido tiofeno-2-borónico (4,82 g, 37,6 mmol) e Na2CC>3 (12 g, 112,8 mmol) em EtOH (150 mL) é agitada à temperatura ambiente. Depois adiciona-se complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (1,1 g, 0,94 mmol) e a mistura reaccional é aquecida a 65°C durante 18 horas. A mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente, é filtrada em celite e concentrada in vacuo. Dissolve-se o residuo em EtOAc e adiciona-se silica gel. 0 EtOAc é evaporado in vacuo e o gel é colocado numa coluna de silica gel e eluido com hexano, depois EtOAc/Hexano (1:9), dando origem a 2-(4-trifluorometoxifenil)tiofeno na forma de um sólido. 54 ΡΕ1373262
Uma solução de 2-(4-trifluorometoxifenil)tiofeno (2,15 g, 8,8 mmol) em THF (110 mL) é agitada a -78°C e adiciona-se n-BuLi (6,06 mL, 1,6 M em hexano) . Agita-se a mistura a -78 °C durante 45 minutos, depois faz-se borbulhar na solução SO2 gasoso durante 15 minutos, o sistema é agitado a -78°C durante 1 hora, é aquecido para a temperatura ambiente e agitado durante mais 15 minutos. Adiciona-se hexano à mistura e filtra-se o produto. O precipitado é lavado com hexano, dando origem a 5—(4— trifluorometoxi-fenil)tiofeno-2-sulfinato de litio. A uma suspensão de 5-(4-trifluorometoxifenil)-tiofeno-2-sulfinato de litio (960 mg, 3,06 mmol) em CH2CI2 (30 mL) adiciona-se N-clorossuccinimida (408 mg, 3,06 mmol) e a mistura é agitada a 0°C durante 15 minutos, depois é aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 15 minutos adicionais. A mistura reaccional é filtrada, é enxaguada com CH2CI2 e concentrada in vácuo. Cromatografia "Flash" utilizando EtOAc/Hexano (1:1) dá origem a cloreto de 5-(4-trifluorometoxifenil)tiofeno-2-sulfonilo. (i) (R)-a-N-BOC-4-piperidinil)glicina
Passo 1
♦ 55 ΡΕ1373262 A uma solução de 9,94 g (0,030 mmol) de éster de trimetilo de N-CBZ-a-fosfonoglicina em 20 mL de tetra-hidrofurano, sob azoto, adiciona-se tetrametilguanidina (4,5 g, 0,039 mmol) e agita-se a solução durante 15 minutos. Adiciona-se uma solução de N-BOC-4-piperidona (16,74 g, 0,084 mmol) em tetra-hidrofurano, via um funil de adição, durante 5 minutos e agita-se a solução à temperatura ambiente durante 21 horas. Remove-se o tetra-hidrofurano via um evaporador rotativo e adiciona-se acetato de etilo (100 mL) . A solução orgânica é lavada com solução aquosa a 5% de ácido cítrico (150 mL) , solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL) , é seca em sulfato de magnésio e evaporada, dando origem a um óleo que é dissolvido em acetato de etilo (12 mL). Adiciona-se hexano (50 mL) para precipitar o produto em bruto, que é removido por filtração e recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano (razão 1:4), dando origem ao éster de t-butilo do ácido 4-[CBZ-amino)-(metoxicarbonil)metileno]-N-BOc-piperidino-l-car-boxílico na forma de um sólido branco; p.f. 101,5-102,6°C.
Passo 2
56 ΡΕ1373262
Um reactor Parr é carregado com produto do Passo 1 (0,37 g, 0,9 mmol) e MeOH desgaseif içado (40 mL) sob purga de azoto. A esta solução incolor adiciona-se rapidamente catalisador (R,R)-Me-BPE-Rh (10 mg). A solução resultante é evacuada e depois é novamente cheia com azoto durante três ciclos. A solução é agitada sob 90 psi de hidrogénio gasoso à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura é concentrada num evaporador rotativo para remover MeOH. O residuo é novamente dissolvido em acetato de etilo (20 mL) e é filtrado numa almofada de silica gel (3 g) , para remover o catalisador, e o bolo de filtração é enxaguado com acetato de etilo (20 mL). O filtrado combinado é concentrado, dando origem a éster de metilo de N-CBZ-(R)-a-(N-BOC-4-piperidinil)glicina na forma de um óleo: Rf = 0,36 (Hexano/EtOAc 1:1); [a]25D -20,7 (c=l,05, CHCI3) ; HPLC quiral 94% e.e.: ( + )-enantiómero, 3%, Rt 7,21 minutos, (-)-enantiómero, 97%, Rt 10,04 minutos (coluna Chiralcel OD, Hexano/PA/TFA 9/1/0,1%, taxa de fluxo 1,5 mL/minuto).
Passo 3
Uma solução do produto do Passo 2 (2,8 g, 6,9 mmol) e MeOH (103 mL) é arrefecida para 5°C com um banho de gelo. Adiciona-se uma solução de LiOH 1 N (35 mL, 35 mmol, preparada a partir de 1,5 g de Li0H-H20 em 33,5 mL de H20) , 57 ΡΕ1373262 deixa-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente e agita-se durante mais 20 horas. A mistura reaccional é neutralizada com solução de KHS04 1 N, é concentrada in vacuo para remover MeOH e é novamente dissolvida em acetato de etilo. O pH da camada aquosa é ajustado para 2 com KHSO4 2 N e a camada orgânica é separada. A camada aquosa é adicionalmente extraída com acetato de etilo (2 x 50 mL) . As camadas combinadas de acetato de etilo são lavadas com 50 mL de solução salina, são secas em MgS04, filtradas em celite e concentradas sob vácuo, dando origem a (N-BOC-4-piperidinil)glicina na forma de um sólido branco espumoso: [a] 25d -18,6 (c = 1,07, CHCI3) HPLC quiral 90% e.e.: ( + )- enantiómero, 5%, Rt 5,72 minutos, (-) -enantiómero, 95%, Rt 8,54 minutos (Chiralcel OD Hexano/IPA/TFA 9/1,0,1 %, taxa de fluxo 1,5 mUmin).
Passo 4
Um reactor Parr é carregado com 5% Pd/C (0,27 g) sob atmosfera de azoto. Adiciona-se uma solução do produto do Passo 3 (1,25 g, 3,2 mmol) em MeOH (14 mL) e H20 (8 mL) sob purga de azoto. A mistura é evacuada e depois é novamente cheia com azoto três vezes, depois é evacuada e novamente cheia com hidrogénio mais três vezes. A mistura é hidrogenada sob 52 psi de hidrogénio gasoso à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura é filtrada e o bolo de catalisador é enxaguado com EtOH (100 mL) . O filtrado é 58 ΡΕ1373262 concentrado sob vácuo, para remover H20 de forma azeo-trópica. 0 resíduo sólido cinzento é suspenso em MeOH (20 mL), é agitado a 60°C durante 2 horas, arrefecido para 0°C e agitado durante 1 hora adicional. A mistura é filtrada e o bolo sólido é enxaguado com MeOH frio (10 mL). O sólido é seco sob vácuo, dando origem a (R)-a-(N-BOC-4-piperi-dinil)glicina.
Exemplo 1 A (R) -a- (iV-BOC-4-piperidinil) glicina (2,77 mmol) e cloreto de 5- (triflurometilfenil)tiofeno-2-sulfonilo (2,77 mmol) em CH2CI2 (30 mL) adiciona-se Et3N (6,93 mmol). Deixa-se a mistura reaccional com agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional é rapidamente arrefecida com ácido cítrico 10% e a fase aquosa é extraída com CH2C12 (x2). As fases orgânicas combinadas são secas em MgS04, são filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" utilizando um sistema solvente com gradiente de 2% para 5% para 10% MeOH/CH2Cl2, dando origem a uma solução de ácido (aR)-1-BOC-a-[[[5-(4-trifluorometilfenil)-2-tienil]sulfo-nil]amino]-4-piperidino-acético; MS (Μ—1): 547,1.
Exemplo de Referência 2
Uma solução de ácido (aR)-l-BOC-α-[[[5-(4-tri-fluorometilfenil)-2-tienil]sulfonil]amino]-4-piperidino- 59 ΡΕ1373262 acético (1,49 mmol) em CH2CI2 é arrefecida para 0°C. Depois faz-se borbulhar HC1(g) durante 15 minutos e deixa-se a reacção com agitação durante uma hora adicional. Remove-se o solvente in vacuo, dando origem a cloridrato do ácido (olR) -a- [ [ [5- (4-trifluorometilfenil) -2-tienil] sulfonil] -amino]-4-piperidinoacético. São preparados de modo semelhante, por exemplo, os seguintes compostos: ô
HO V R
60 ΡΕ1373262
Exemplo de Referência 3
A uma solução de 0,067 g (0,15 mmol) de cloridrato do ácido (aí?) -a- [ [ [5-(4-etoxifenil) -2-tienil] -sulfonil]amino]-4-piperidinoacético em 10 mL de THF adicionam-se 0,015 mL (0,16 mmol) de isobutiraldeido. Segue-se a adição de 0,046 g (0,22 mmol) de triacetoxiboro-hidreto de sódio. Agita-se a reacção durante 14 horas à temperatura ambiente. A mistura é diluida com bicarbonato de sódio aquoso saturado e é extraída três vezes com 10 mL de CH2C12. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com 10 mL de solução salina aquosa saturada e depois são secas em sulfato de sódio. Os solventes são removidos in vacuo, dando origem a um óleo que é purificado por cromatografia em coluna (LiChroprep® DIOL, CH2C12) para se obter ácido (aí?) -1- (2-metilpropil) -a- [ [ [5- (4-etoxifenil) -2-tienil] sul-foniljamino] -4-piperidinoacético (p.f. 220-225°C (d)); MS (M-l): 479,2.
Os compostos seguintes são preparados de modo semelhante: 61 ΡΕ1373262
HO'
Exerci o de Referência Ri R* MS Experimental . (a) O, P rtS^V %7/ s íif m 0, p r^\ ^OM* /Cyy M+1: 581,2 m -* v s rv™ M-1 :513,2 m 0 Ο Ο ^OEí >t^*yXjf M+1; 521 m 'PyCf™ M+1:493 m a p rfSSNv ,-OEt V < 1 /Γ M+1; 47S μ 1 P r^\. \V/ « í iT ^ s^s'y\J M+1; SOS· 62 ΡΕ1373262 (continuação)
Exemplo R1 r2 MS Expe-. rintentai . M+t; 487 íhí c <D V K í ¥ fví+1:493.
Exemplo 4 (a) Procedimento tipico para a acilação directa de compostos piperidina de fórmula I em que Ri é hidrogénio com cloretos de ácidos, cloroformatos, isocianatos, cloretos de carbamoilo e cloretos de sulfonilo. Este procedimento pode ser automatizado utilizando o método AutoChem (Tommasi et al., J. Combi. Chem., Volume 2, N° 5, páginas 447-449 (2000)). A uma solução de um composto piperidina de fórmula I em que Ri é hidrogénio (0,05 mmol em 0,5 mL de DMF) adiciona-se NMM (0,1 mmol, puro) e seguidamente o agente de acilação (0,05 mmol, puro). Deixa-se a mistura reaccional com agitação à temperatura ambiente durante 12 horas. Adiciona-se TFA (50 pL) para arrefecer rapidamente e acidificar a mistura e o produto é isolado por croma-tografia HPLC de fase reversa (coluna IMC C-8, 5 mm, 20 x 50 mm, eluição com um gradiente linear de 10-90% MeCN/água 63 ΡΕ1373262 durante 15 minutos) . Removem-se os solventes in vacuo, dando origem ao produto. (b) Procedimento tipico para a acilação de compostos piperidina de fórmula I em que Ri é hidrogénio com cloretos de ácidos, cloroformatos, isocianatos, cloretos de carbamoilo e cloretos de sulfonilo com protecção in situ utilizando N, O-bis-trimetilsililacetamida.
A uma solução de 0,24 g (0,5 mmol) de cloridrato do ácido (clR) -a- [ [ [5-(4-trifluorometilfenil) -2-tienil] sul-fonil]amino]-4-piperidinoacético em 10 mL de THF adicionam-se 0,49 mL (2,0 mmol) de Ν,Ο-bis-trimetilsilil-acetamida (BTMSA). A reacção é agitada sob atmosfera de azoto durante 0,5 horas à temperatura ambiente. Depois adicionam-se 0,13 mL (1,0 mmol) de cloroformato de isobutilo e a reacção é agitada durante 14 horas adicionais. Removem-se os solventes in vacuo e adicionam-se ao residuo 10 mL de água. A mistura é tornada básica por adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado e depois é extraida com 10 mL de éter dietilico. A camada aquosa é acidificada para pH 3 com uma solução de ácido cítrico aquoso a 10% e é extraída três 64 ΡΕ1373262 vezes com 10 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio. Removem-se os solventes in vácuo, dando origem a um óleo que é purificado por trituração com Et20/Et0Ac (10:1) ou por cromatografia em coluna (LiChroprep® DIOL, 50% CH2Cl2/hexano seguido de 100% de CH2C12) para se obter ácido (aR)-1-[ (2-metil-propoxi)carbonil]-a-[[[5-(4-trifluorometilfenil)-2-tie-nil]sulfonil] amino]-4-piperidinoacético na forma de um sólido amarelo; p.f. 190-192°C; MS (M-l): 547,1. (c) Procedimento tipico para a cloroacetilação de um composto de fórmula I em que Ri é hidrogénio, seguido de deslocamento nucleofilico. A uma solução de ácido (aR)-a-[[[5-(4-metoxi-fenil)-2-tienil]sulfonil]amino]-4-piperidinoacético (500 mg, 1,12 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente adiciona-se bis-trimetilsililacetamida (909 mg, 4,48 mmol). Agita-se a mistura durante 4 horas, depois adiciona-se cloreto de cloroacetilo (253 mg, 2,24 mmol) e deixa-se a reacção com agitação durante a noite. O solvente é removido in vacuo, o residuo é dissolvido em EtOAc e é extraido com HC1 1 N. A camada orgânica é lavada com NaCl saturado e depois é seca com Na2S04. A remoção do solvente in vacuo dá origem ao ácido (aR)-1-(cloroacetil)-a-[[[5-(4-metoxife-nil)-2-tienil] sulfonil]amino]-4-piperidinoacético na forma de uma espuma branca. 65 ΡΕ1373262 A uma solução de ácido (a.R)-1-(cloroacetil)-a-[[[5-(4-metoxifenil)-2-tienil]sulfonil]amino]-4-piperidino-acético (140 mg, 0,29 mmol) em acetonitrilo (5 mL) à temperatura ambiente adiciona-se 4-metilpiperazina (86 mg, 0,86 mmol). A mistura é agitada durante a noite e depois é concentrada in vacuo. Adiciona-se etanol (5 mL) ao resíduo e agita-se a mistura durante 2 horas. O precipitado branco é isolado por filtração a vácuo, é lavado com Etanol e é seco in vacuo, dando origem ao ácido (a.R)-1-(4-metilpipe-razinoacetil)-a-[[[5-(4-metoxifenil)-2-tienil]sulfonil]-amino]-4-piperidino-acético; MS (M+l) : 551,3.
Exemplo 5
As amidas seguintes são preparadas por procedimentos semelhantes aos descritos em exemplos anteriores utilizando o cloreto ou anidrido de ácido apropriado ou utilizando cloreto de cloroacetilo seguido de deslocamento nucleofílico.
66 ΡΕ1373262
Exemplo rí MS Expe-r-impTit.al (a) & P V s r^Cj M+1 ; 522,1 íb) oJ^om o o X* * \J X) *1+1 :: 496,3 (cj « o^^0'^'Ph ,Xa \j r^%J M+1 ; 572,4 íti) * P P W/ e .^V-K \i J«í% M+1 ; 558,3 fe) V . Xj rXj _^ΜΡ% *1+1 :; 550,3 (9 * Y s * Xj γ^ζ} M-l ; 527,3 (a) o, ,o ¥ s Xj rO .NMêj M+1 : 525 M-1 ;: 523. ΡΕ1373262 67 (continuação)
Exemplo «1 HS Experimental (h) ·* Jv J& 0 iL ^ CL P f£^\. \V/ * f Jf M+1 : 534,1 (i) * Q 0 ^'fysj M+1 : 520 2 / (j) * M+1: 528 2 / m * .3Cyfj M+1: 534,1 ío * y^yxy**' M+1 : 536 2 / (m) .7-0 yUyÇf* M+1 : 542,3 in) φ o o %/ ,s^ / // M+1: 534 5 f («> ·* | 0, .0 ^\. X^y\J Μ+1 ; 5SSf3· ΡΕ1373262 68 (continuação)
Exemplo R, HS Experimental (P) * V * í ff M+1:588,3 ft-l} * V° . f γ'®*8* M+1 ; 494,3 ír) M+1: 551,2 fs) i ΠΓ XyCT M+1 ; 56-Ç2 ít) * Vb ΧργζΥ^ M+1: 589,2 fu) ti- 0 P ^sí^V Λ3Μ& Xaa # M+1 ; 433,3- « A jl ° ff 0, P r^\ JOMe ,Xvy\j M+1 : 521,2 m O, ,0 jOkfc 3f kJ^j Μ+Ί ; 529,,3 m cA^ q, p fí^\ >cw& .X^yXjf M+1 : 481,3 ΡΕ1373262 69 (continuação)
Exemplo Ri r2 MS Expe- (y> ií M+1 : S21,4 * l O, P ,-ί^Χ .Oftfe XSy\J M+1 : S37,3 (aís! * 0. .O Ρ^ΪΛβ \w7 ~ / tf y\J M+1 : S821,3 íab) 0J^oy^ % /? r^\^m9i ®í Pv / ]f M+1 ; §24,19 íaej * Q'Á^°-y^ O, „0 ^OMe M+1 : S11,2 (ad) » u a p .ofste M+1 :; S16,2 íae) # 0X õ iisí^X ^0B x&Or M+1 : §25,3 (af) 0àpoO XçjÇr*] M+1 :; 57Ç2 ΡΕ1373262 70 (continuação)
Exemplo Ri HS Expe- (ag) *· α p r^\ jm XfyXj M+1:; 537,2 (ah) * Χ&ΌΤ M+1 : 523,1 {si} # y^xr M+1: 538,2 ísj) # o. p rs&K J13®· V/ « f tf 'ir^ M+11 535,4 (ak) /v 0XÁJ 0 0 ritíSS. jOM® V * f ff •'^ζ y\j M+1.: 551,3 {all 0. p f^K ^-OMS V a Γ V ^Xr^1 M+1 :: 538,2 (am) * V , rv06* M+1:; 509,4 {anj Ik Q p ÍSS^V .OEt M+1. M+NH4 529,1, 54 6,1 71 ΡΕ1373262
Exemplo 6
Os carbamatos seguintes são preparados por procedimentos semelhantes aos previamente descritos utilizando o cloroformato substituído apropriado.
Ν'
ΡΕ1373262 72 (continuação)
Exemplo R.t MS Experimental to V . ídt ΑΧ Ce) A-. V , fY^ to 0 0 ^NMe« Ca) Λ-γ O, Q ^NMs2 Mt J : 524,2 th) ΑΧ %/F * AArA AA^A) M-1 : 523,2 ti) O, P XB., '\γζΧ M+ J : 552,1 0) A J< * 0 ^ o, p X /-,. * M+1 : 518,2 ΡΕ1373262 73 (continuação)
Exemplo «1 Kj JÍ HS Experimental 00 XX O ,0 xxQxxJ fvl+1 : 511,1 m Exerplo de Referência D s XX o p Γ.^\ X(ykJ WH : 482,14 (m) p ! 0 Ο ,-ΐ5?ν \\// / ΧΧζγΚΧ M-1 : 4S§,2 ín) 0 Ϊ XX 0, O JMb yx*xX f ^ /jT M-1 : 5Λ3 ? f (o) Exeuplo de Referência O i XX o, ,o í^X >-OM& s r v ^'XyUf M-1 :. 510,3 ÍPi XX Ό O .OEt v s r V XxyXJ M+1 : 52S,4 (q) Exerplo de Referência v M+1 : 480,2 - 74 - ΡΕ1373262 (continuação)
Exemplo Rí R, MS Experimental ÍD Exeirplo de Referência Ú t A0A ο ο \γ/ Μ · 1 : 595,2 (s) ΛΛ XfrOr Μ+1., Μ+ΝΗ4: 497,1. 514,2 m ΛΑ y^yXX Μ+1. 499,1 (u) ΛΑ Ο, β rS&K ^Cí ' 1 11+1 : 515,1 <V) Ο X^TJ Μ + 1 Μ+ΝΗ4:: 525.1 542.2 (w) ΛΑ Λνθ3 Μ-1 :. 597,2 ί*ϊ Ο | ,JL0J<c ^ζ^ζΧ Μ+ 1 : 559,2 ΡΕ1373262 75 (continuação) ΕχΒίφΙο MS Experimental (y) O 1 ΛΛ o, p ^ \v/ C> ,0 r^-X X-\V/ s m M+i S59,3 m o o ^oet M-1 : 525,3. (as) 0 o, p XXX>£t M+1, M+NH4; 530,4: 556,4 Cais) Exerçlo de Referência Ο I o. p \X -S. Λ ,OMí X || | j | Μ+Ί : 521,4 (ac) Exerçlo de Referência ÂJk + 0 x \\// α M+1 : 493f4 fad) xo O 0 r£&\ >·ΟΒ 4/s\XSX^4^/ M-1 : 537,2: Xk %/P ΑΛ/ xs%xs\^-^xX jf M 1 : 537,3 íaf) Xk χο .^®χ/δ'^-Λχ^/ M-1 : 537,3 ΡΕ1373262 76 (continuação)
Exemplo R| r2 MS Experimentai O i Xk 0. p \\// M+1 :: 491/1 {ah} AA Χ^ζΧΎ M-1 : 523,2 (ai) O * o iF ^ V° ry" M+NH4: 578,1 m Exerçlo de Referência V/ , r /> .'Ά'·' Ν-Ά J \j ^ M+1: 452,4 (ah) xo V . /^Y8 M+MH4 : 570,1 (aí) XC α p f-^\ .oe< aaXi M+NH4: 555,3 (srrs) Xk W . /“Υ" .s^sy\Jj M-1 : 483,1 (an) Ó 0 ¥ β /í -SX>AJ M-t : 479,1 ΡΕ1373262 77 (continuação)
Exemplo Rí R, HS Experimental ¢30) 0, p A>B V - í if M+NH4; 542,1 (ap) A- G p rfSSíV >0B \/ « í tí y-^vj/ M · 1 : 4S3 (aq) JU M+1 : 497 (ar) A~ )Í,SyjÇjf M+1 ; 511 (ss) AA M+1 : 548,1 (aQ Exeujilo de Referência A„Jk %/ M+1 ; 519,1 (au) o ο. ,ο J&* V s /V /vy^jí M-1 : 523,4 |3¥) O t O G ^íííX .GEr M-1 ' 537,4 ΡΕ1373262 78 (continuação)
Exemplo Rí R, HS Experimental (aw) 0 A—. ov p ,om MU ' 537,3 ifíx) AA V . /Aa A-Aç^J/ Gfcte MU : 553,3 (ayj 0 | aa MU : 533,1 |az) 0 | AA V , fVA α άΑ V"^\ a MU ' 538,3 (ba) AA MU : 523,1 (bb} AX) O 0 .AV >OÊt W/ * Γπ M+1: 551 íbc) AA MU :: 559,3 AA %/ 3 MU : 4S1,3 (ba) \i . rAr"”" AA Ak J // * MU : SOS,2 ΡΕ1373262 79 (continuação)
Exemplo Rt r2 HS Experimental iW Ο I Ο 0 níff&K ν S Γη MU :: 485,4 (bg) y^yCr MU :: 479,1 (bh) X Xfjo MU :: 470,1 íi>0 Λ/γ Xfjçr MU : 493,2 m X^vCX54 M-1 604,2 fbkj ΧΛ G„ ,0 fS^\ ^°a V/ c / ff \^XL J \\ I J M+H, M+:NH4: 497,1, 514,2 {Itlj» 0 j Α0Χ %/? /^%-OCFf V’ s. / /Γ IVf+1 : 582,9 {bmj Exerplo de Referência XX 0 Ν Vo s r=?V'0CFs Ss^sy-\JI M+1 : 525,3 M-1 I 523,3 íbn) 0 « ΛΛ O 0 ,SMe v/ * r r M-1 525,2 ΡΕ1373262 80 (continuação)
Exemplo MS Experimental (ÍXs) v s rvO M+1 ; 550,2 Q t J^ccv X-^XyX^J M-1 : 613,0 Íiiíjt O i XJ< * 0 ^ r% .ityCT^ M* 13. 583,3 (br) 0 1 Λ V^- M-1 :-549,D (bsj XX V s fXrXX M+1 ; 564,3 tpt) XX V . ''xYxJL % ! oet M-1 : 523,2 (bu) XX ov p ,-^X ΛλΛ/ M-1 : 578,® m) XJ < o, P r-í^x ^OEt \v/ β / X'^XyX\Jf M-1 : 517,2 ΡΕ1373262 81 (continuação)
Exemplo Ri MS Experimental (bw) Exenplo de Referência XX % /9 N—o :fv1:+1 : 472,3 (bx> 0 A /vV .X^yO" M+1 : 541,4 (by) ÂJ< Qs p OEt β^γζΧ N M-1 :: 524,7 (bz) O Ar \ O, D ^C€í M< 1 : 527,4 (caj i A .Λλ V s Γη N—N M-1 :: 525,® (clsj Exenplo de Referência Xk v . r\ Ml 1 : 487,6 ÍC*Í Exenplo de Referência XX CF, 0 p \V/ s f=\ ,^χ^χ^-Α^/Ο M-1 : 538,5 (Ctí) XX O 0 \V/ ST M-1 :: 505,6 82 ΡΕ1373262 (continuação)
Exemplo 7
Os seguintes derivados N-sulfonilpiperidilo são preparados por procedimentos semelhantes aos descritos em exemplos anteriores utilizando o cloreto de sulfonilo apropriado. q
H
HO
Exemplo Rs HS Experimental (a) * /r\ O. P X^y\J M+1 ' 578,3 (b) 0U Ox 0 •-VyAJ M+i ; §64,3 íe> o4 V « If M+1 ; 570,1 83 ΡΕ1373262 (continuação)
Exemplo Ri HS Experimental Í*C * <y> /*sfV"' .Χ^γ\]Γ MM :: 570,'í (©) * 0^1 ^ ° II MM : 582,1; ff) * F o^s| 1 Ê O ||: V . rV”’*’ ,mb'N/\^\ji MM ; 582,1 im * °^'TD"”F M+H : 582,1 m « # f j V . rV"' MM :: 586,1 (i) * 0¾.). ?/ 0, ,0 ftSS^V ,.'0^ >VyCi MM : 555,3 íí) » °lk^, XJ OJ fS£SÍV OMe .X^y\J MM :; 551,3 84 ΡΕ1373262 (continuação)
Exemplo »1 r-. MS Experimental ·*· O, p \\// * / •^vVA/ ΜΉ, M + NH4 550,2. 547,2 (!) * «=*L /T) %/P f**\/>*H X^y\J M+1 : 564,1 {m} * *Y ox p .oa >Cy\j M-1 : 523,1 (n) 0. ,0 rz^\ Χ^γζΧ MU ; 577,1 Q y^yXjf'™ MU : 543,3 (p) * o^l O, ,0 *f^\ ,0-’ v s Γ r ^tr^ M-1 : 563,1 W * M-1 :. 520 (r) * # ^Ite 0 %J? i**V*i W * / M-1 ; 501 85 ΡΕ1373262 (continuação)
Exemplo Rd r2 HS Experimental fs> * O M-1 : 543 « o-l %f M-1 :597,1 fu) f .a ο Γ JJ o, p ^ÚB ,Χ,γζΧ M-1 : 5S7,4
Exemplo 8
As áreas seguintes são preparadas por procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 4 utilizando o isocianato ou cloreto de carbamoilo apropriado.
Jyt ho y k
Exemplo Ri R, HS Experimental (a) * (^^Ίι M-t : #11 4 f ΡΕ1373262 86 (continuação)
Exemplo Ri R» MS Experimental m • \^Ύα QM$ % /9 W/ e / tf ,AX\j M+1 ::607,3 m * °ΎΊι a aJ ff y 0 O M+1 :: 611, 3 m h F xa® M + 1 ;: 579,4 (s) à jO X^XjT M+1 : §87,4 (f) V . fV" .A^yyl M+1 : 611,3 Ca) 0 ,Q M+1 : 586,4 m y^jnr· M + 1 :; 557,4 9) * 1 11 O^N-^V^ N CF» Q .0 «AJiteí >^>-Ci M+1 :. 645.3 ΡΕ1373262 87 (continuação)
Exemplo R, r£ HS Experimental 0} 0. & ,X^®y\j M+1 : 50®, 2 (k> ájO M+1 :540,2 (I) .jj>v nr^ 0, ,0 >&&% M+1 573,2 (m) * (Π òm Xçjçy*' M+1 : 573,2 (n> * í| M& V° „ M+1 :53-9,1 m 0Xj^J &s© O p ,-s5£V _N&I% V# c / H M+1 :557,2 m * xjJn. fcfe v * rv^ M + 1 :495,2 íq) * cAq Χ^γζ)^ M+1 :521,2 Cr) * O .0 M+1 :53-3,1 ΡΕ1373262 (continuação)
Exemplo Ri MS Experimental {S> * <y> /*sSv·’·^ M+1 :557,2 ít} ,χ^γζχτ M+1 :523,2 {«> Q„ p ,,OMs \y/ . í V M + 1 :510,2: W Q β f£í£\ ,OMe V a ff M+1 :490,4 (W) 0 Λ fSPs^JMH Xi^y\X M+1 : 509,19 {*) X. J< M+1 :523,1 t» ♦ oAr^ fL \'° f^v0* M+1 :482,2 (2) é | °ΐΤΓ'ν V s fV0* M+1 :510)2 (aa) *' 1 Me ;wCr M+1 :4®%2 89 ΡΕ1373262 (continuação)
Exemplo r5 1¾ MS Expe- t imental íafe) ♦ ,3shγζ)^ M+1 :537,2 u>c) * o ,q rfíSNv J** V « t ff M+1 :510,3 (ad) v s γυ* M+1 :550,4 (ae) * XSyXX M+1 : 53S,4
Exemplo 9
Adiciona-se ácido (a.R)-N-BOC-α-[ [ [5-(4-etoxife-nil)-2-tienil]sulfonil]amino]-4-piperidinoacético (150 mg, 0,29 mmol) a uma suspensão de carbonato de césio (48 mg, 0,15 mmol) em DMF seco (10 mL) à temperatura ambiente. Adiciona-se à mistura brometo de benzilo (49 mg, 0,29 mmol) e agita-se a reacção à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura reaccional é diluída com água e extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados são lavados com LiCl (aquoso saturado) e solução salina, são secos em Na2S04 e evaporados in vacuo, dando origem ao éster de benzilo do ácido (olR)-l-BOC-α- [ [ [5-(4-etoxifenil) -2-tienil]sulfonil] amino]-4-piperidinoacético. 90 ΡΕ1373262 A uma suspensão de K2CO3 em DMF seco (15 mL) à temperatura ambiente adicionam-se éster de benzilo do ácido (aR)-1-BOC-a-[[[5-(4-etoxifenil)-2-tienil]sulfonil]amino]-4-piperidinoacético (0,58 mmol) e iodeto de metilo (0,61 mmol) . A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois a mistura é diluida com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são combinadas e lavadas com LiCl (aquoso) 1 N e solução salina, depois são secas em Na2S04 e evaporadas in vacuo, dando origem ao éster de benzilo do ácido (aR)-1-BOC-a-[ [ [5- (4-etoxifenil)-2-tienil]sulfonil]-N-metilamino]-4-piperidinoacético na forma de um óleo amarelo.
Uma mistura de éster de benzilo do ácido (aR)-1-BOC-a-[[[5-(4-etoxifenil)-2-tienil]sulfonil]-N-metilamino] -4-piperidinoacético (330 mg) e 10% Pd/C (160 mg) em EtOH (20 mL) é colocada sob uma pressão de 50 psi de H2 (g) num aparato Parr durante 18 horas. Em seguida, a mistura reaccional é filtrada em celite e o filtrado é concentrado in vacuo. O produto é purificado por cromatografia "flash" em sílica gel utilizando uma eluição com gradiente de 2-5% MeOH/CH2Cl2. A evaporação dos solventes dá origem ao ácido (aR)-1-BOC-a-[[[5-(4-etoxifenil)-2-tienil]sulfonil]-N-metilamino] -4-piperidinoacético na forma de uma espuma branca, MS (M-l : 517,3), com a estrutura seguinte: 91 ΡΕ1373262
Os seguintes compostos são preparados de modo semelhante: (a) ácido (aR)-1-[(1-metiletoxi)carbonil]-a-[[[5-(4- etoxifenil)-2-tienil]sulfonil]-N-metilamino]-4-piperidinoacético; MS (M+l): 525,3, (M-l): 523,3. (b) ácido (aR)-1-[(1-metiletoxi)carbonil]-a-[[[5-(4- etoxifenil)-2-tienil]sulfonil]-N-(propil)amino]-4-piperidinoacético; MS (M+l): 553,1, (M-l): 551,0. (c) ácido (aR)-1-[(ciclopentiloxi)carbonil]-a-[[[5-(4- etoxifenil)-2-tienil]sulfonil]-N-metilamino]-4-piperidinoacético; MS (M+l): 551,3, (M-l): 549,3. (d) ácido (aR)-1-BOC-a-[[[4-(4-metoxifenil)fenil] sulfonil]-N-metilamino]-4-piperidinoacético; MS (M+l) 519,4: (M-l): 517,4.
Exemplo de Referência 10
Uma mistura de 0,26 g (0,5 mmol) de ácido (aR-1-BOC-α-[[[5-(4-etoxifenil)-2-tienil]sulfonil]amino]-4-piperidino-acético em 1 mL de HBr 48% numa atmosfera de azoto é aquecida para 100°C durante 5 horas. A mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e é 92 ΡΕ1373262 agitada durante a noite. 0 solvente é evaporado in vacuo, dando origem ao ácido (aR)-a-[[[5-(4-hidroxifenil)-2-tienil]sulfonil] amino]-4-piperidinoacético na forma de um sólido.
Exemplo 11 A uma solução de 0,25 g (0,52 mmol) de ácido (aR)-a-[[[5-(4-hidroxifenil)-2-tienil]sulfonil]amino]-4-piperidinoacético em 15 mL de THF arrefecido para 0°C adicionam-se 0,78 mL (3,14 mmol) de N, O-bis-trimetilsilil-acetamida. Segue-se a adição de 1,05 mL (1,05 mmol) de uma solução em tolueno 1 M de cloroformato de isopropilo. A mistura é agitada numa atmosfera de azoto e é deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura é tratada com 5 mL de uma solução aquosa saturada de NaHCCt e depois é extraída 2 vezes com 20 mL de éter dietílico. A camada aquosa é acidificada para pH 4 com HC1 1 N e é extraída 3 vezes com 30 mL de acetato de etilo.
As camadas orgânicas são lavadas com solução salina saturada (30 mL), são secas em sulfato de magnésio e filtradas. O solvente é removido in vacuo e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna (LiChroprep®DIOL, 3% MeOH/CH2Cl2), dando origem ao ácido (aR)-1-[(1-metiletoxi) carbonil]-a[[[5-(4-hidroxifenil)-2-tienil]sulfonil]amino-4-piperidinoacético, p.f. 113-115°C. 93 ΡΕ1373262
Exemplo de Referência 12
Uma solução de ácido (aR)-1-BOC-a-[[[5-(4-meto-xifenil)-2-tienil]sulfonil]amino]-4-piperidinoacético (1 mmol), HOAT (1 mmol), EDCI (1,3 mmol) , 0-(2-tetra- hidropiranil)-hidroxilamina (5 mmol) e N-metilmorfolina em excesso (2 mL) em CH2CI2 (15 mL) é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Adiciona-se água e separam-se as camadas. A camada aquosa é adicionalmente lavada com CH2CI2 e as camadas orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio. Por filtração e remoção do solvente in vacuo obtém-se material para utilização no passo seguinte. 0 material é combinado com ácido acético (10 mL), água (3 mL) e THF (4 mL) e é aquecido durante 7 horas a 75"C. A mistura é concentrada in vacuo, adicionam-se água e acetato de etilo e separam-se as camadas. As camadas aquosas são combinadas e lavadas com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica é seca em sulfato de magnésio e é filtrada e o solvente é removido in vacuo. 0 resíduo em bruto é purificado via cromatografia em coluna (acetato de etilo:hexano, 2:1, depois acetato de etilo em sílica). As fracções de produto são combinadas e o solvente é removido in vacuo. A espuma branca resultante é recristalizada a partir de CH2Cl2-hexano, dando origem a cristais brancos de (aR)-1-BOC-a-[[[5-(4-metoxifenil)-2-tienil]sulfonil]amino]-4-piperidino-(N-hidroxi)acetamida. 94 ΡΕ1373262
Os compostos seguintes são preparados de modo semelhante: (a) (aR)-1-BOC-a-[[[4-(4-metoxifenil)fenil]sulfonil] amino]-4-piperidino-(N-hidroxi)acetamida (Exemplo de Referência). (b) (aR)-1-BOC-a-[[[5-(4-metoxifenil))-2-tienil] sulfonil] amino]-4-piperidino-(N-hidroxi)acetamida (Exemplo de Referência). (c) (aR)-1-[(ciclopentiloxi)carbonil]-a-[[[5-(4-etoxi-fenil)-2-tienil]sulfonil]amino]-4-piperidino-(N-hidroxi)acetamida (Exemplo de Referência).
Exemplo de Referência 13 (a) A uma solução de ácido (aR)-1-[(2-feniletoxi)-carbonil]-a-[[[4-(4-clorofenil)fenil]sulfonil]amino]-4-piperidinoacético (91 mg, 0,16 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) adicionam-se O-tritil-hidroxilamina (135 mg, 0,49 mmol), N-metilmorfolina (0,053 mL, 0,49 mmol), l-hidroxi-7-azabenzotriazolo (40 mg, 0,16 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, é diluida com acetato de etilo e lavada com água. A camada aquosa é extraida com cloreto de metileno, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com ácido clorídrico aquoso 1 N, bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina, são secas em sulfato de sódio e concentradas in vacuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia em 95 ΡΕ1373262 sílica gel (10% para 40% de acetato de etilo em hexanos) , dando origem a (aR)-1-[(2-feniletoxi)carbonil]-a-[[[4-(4-clorofenil)fenil]sulfonil]amino]-4-piperidino-(N-tritiloxi) acetamida. A uma solução de (aR)-1-[(2-feniletoxi)carbonil] -a-[[[4-(4-clorofenil)fenil]sulfonil]amino]-4-piperi-dino-(N-tritiloxi)acetamida (86 mg, 0,105 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) arrefecido para 0°C adiciona-se trietil-silano (0,033 mL, 0,21 mmol), seguido da adição lenta de ácido trifluoroacético (0,032 mL, 0,423 mmol). Após agitação a 0°C durante 5 minutos remove-se o solvente in vacuo à temperatura ambiente. O sólido resultante é seco em alto vácuo e é dissolvido na quantidade mínima de cloreto de metileno (cerca de 2,5 mL) . Adiciona-se lentamente uma mistura de éter dietílico (cerca de 5 mL) e pentano (cerca de 2,5 mL) e o precipitado branco resultante é triturado, filtrado e lavado com pentano (nota: este processo de precipitação é repetido uma segunda vez se não se obtiver pureza elevada após a primeira tentativa) , dando origem a (aR)-1-[(2-feniletoxi)carbonil]-a-[[[4-(4-clorofenil)fenil] sulfonil]amino]-4-piperidino-(N-hidroxi)acetamida; p.f. 2 0 0 ° C; [M+l] = 572. O ácido pode ser preparado de modo semelhante a procedimentos aqui descritos acima e também de modo semelhante ao Exemplo 1 da Patente U.S. N° 5,817,822, nomeadamente do modo seguinte utilizando cloreto de 4-(4-clorofenil)benzenossulfonilo em vez de cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo: 96 ΡΕ1373262 (R)-(l-BOC-4-piperidinil)glicina (ver Patente U.S. N° 5,817,822) é condensada com cloreto de 4-(4-cloro-fenil)benzenossulfonilo para dar origem ao ácido (aR) -1-BOC-a-[[[4-(4-clorofenil)fenil]sulfonil]amino]-4-piperidinoacético, que por sua vez é convertido em (aR)-1-BOC-a-[[[4-(4-clorofenil)fenil]sulfonil]amino]-4-piperidinoacetato de benzilo. A reacção com (fenil-etil)carbonato de (2-piridilo) (preparado in situ de acordo com Ghosh, Tetrahedron Letters, Volume 32, páginas 4251-4254 (1991)) dá origem a (aR)-1-[(2- feniletoxi)carbonil]-a-[[[4-(4-clorofenil)fenil]sulfonil ]amino]-4-piperidinoacetato de benzilo, que por sua vez é submetido a hidrogenólise para dar origem ao ácido (aR)-1-[(2-feniletoxi)carbonil]-a-[[[[4-(4-clo-ro-fenil)fenil]sulfonil]amino]-4-piperidinoacético. (b) Prepara-se de modo semelhante (aR)-1-[[2-(1-naftil)etoxi]carbonil]-a-[[[4-(4-clorofenil)fenil]sulfonil] amino]-4-piperidino-(N-hidroxi)acetamida; p.f. 180-182°C; [M+NH4 ] = 639.
Lisboa, 19 de Julho de 2010

Claims (8)

  1. ΡΕ1373262 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula: O H ftí—
    ft. íO Ri representa acilo derivado de um ácido carboxilico, um ácido carbónico, um ácido carbâmico ou um ácido sulfónico; R2 representa biarilsulfonilo em que biarilo representa tienilo ou furanilo substituido com fenilo que está opcionalmente substituido com radicais seleccionados de Ci~ C7alquilo, Ci-C4alcoxi, Ci-C7alquil-(tio, sulfinilo ou sul-fonilo) , Ci-C4alcoxi-Ci-C4alcoxi, hidroxi, halogéneo, ciano, trifluorometilo, amino, mono- ou di-Ci-C7alquil-amino, heterociclilo que é piperidinilo, pirrolidinilo, morfo-linilo, piperazinilo, N- (Ci-C7alquil ou aril-Ci-C7al-quil)piperazinilo, em que arilo é fenilo; per-hidro-furanilo, per-hidropiranilo ou tetra-hidroiso-quinolilo, e de Ci-C7-alquilenodioxi; R3 representa hidrogénio ou C1-C7 alquilo; respectivo derivado éster pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável. ΡΕ1373262 2
  2. 2. Composto de fórmula III:
    em que: R3 representa hidrogénio ou Ci-C7 alquilo; Ari representa tiazolileno, tiadiazolileno ou pirida-zinileno; Ar2 representa arilo carbociclico monociclico, ou piridilo opcionalmente substituído, ou Ar2 representa isoxazolilo opcionalmente substituído ou tiadiazolilo opcionalmente substituído; em que os referidos substituintes opcionais são seleccio-nados do grupo que consiste em Ci-C7 alquilo opcionalmente substituído, Ci-C4 alcoxi, ciano, hidroxi, acilo, tri-fluoro-Ci-C4 alcoxi, trifluorometilo ou halogéneo; em que o substituinte ou substituintes opcionais no Ci-C7 alquilo são seleccionados de halo, tri-halometilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alcanoílo, alcanoíloxi, amino, amino substituído, alcanoílamino, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, arilsul-fonilo, aminossulfonilo, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, alcoxicarbonilo, aralcoxi ou heterociclilo; em que arilo, 3 ΡΕ1373262 quando mencionado, é fenilo e heterociclilo é piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, N- (Ci-C7alquil ou aril-Ci-C7alquil) piperazinilo em que arilo é fenilo; per-hidro-furanilo, per-hidropiranilo ou tetra-hidroisoqui-nolilo, e Ra representa C1-C7 alquilo ou cicloalquilo; respectivos derivados ésteres pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2 de fórmula Illa:
    em que R3, Ra, Ari e Ar2 têm o significado como definido nessa reivindicação, respectivo derivado éster pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou respectivo sal farmaceuti-camente aceitável.
  4. 4. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em combinação com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das 4 ΡΕ1373262 reivindicações 1 até 3 para utilização na inibição da MMP-13 num mamifero.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 3 para utilização no tratamento de estados inflamatórios num mamifero.
  7. 7. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 3 na preparação de um medicamento destinado a inibir a MMP-13 num mamifero.
  8. 8. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 3 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento de estados inflamatórios num mamifero. Lisboa, 19 de Julho de 2010 1 ΡΕ1373262 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição . WQ 0170681 A ♦ US 500845? A « WO 01760¾} A 1 WOSS43363A • US5817S22A Literatura que não é de patentes citada na Descrição ·1· .1 Ns1u'&, 1S54, voí. 370, 555, 553 '» .iísdjaísrs or 1882. «·οΙ. 1. 273^279 « Tfasnsr«i aí, G^sníítsfeí·: ¢2i· e-íats?i Suíiate isi E1sod M a Matar aí Cstâfsge í9S5. W».2& 1367-1376 * Gotffòerg et ei 4n itnproves Melhod Fs» !íí§ Prateaglyaaí! Syrthes&ed tsy CliOTdrocyteMR Cufterf CytnactTte Rés.. 1990. vot 24, '265-275 - ,à$i?És ar>d RhiMfrm&sm. 1963, vot 26, 675-886 * lá^SsíSws, 1969 Wà 39 5ÍS « òf 19&Í 30 <1|, 5-8 PhsmmqiL 1 SS7:i :¾¾ 1¾, 54tó4S TastCGi Pstftcf ;SS$. vos, 27, 534-142 si sf, Csm&r ftesq 1004, vst S4< 471:5 Swí^qOs et ai 00: 1994, M !· 4534 * Gafl® èt 1M. OíVíí. tessi>1994,^,1,2493; « -Spete si 38, 05 '.CM.· fessí, impwL 9C 2í7f * Jíítsa»^ ά :¾ 1990, '«! 55, 2244 * Tommasí. Á CcorM. Chs.w r 2-300. ve?. 2; (§)< 447-449 * Wtishfisfrst! íeSsss, 1991, «tv ft· 4251-4254 1 Jgtapâ oí mttocxfe, iMrtí 0, 13-25
PT02726168T 2001-03-14 2002-03-13 DERIVADOS áCIDO ACéTICO SUBSTITUDO COM AZACICLOALQUILO PARA UTILIZAÆO COMO INIBIDORES DE MMP PT1373262E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27581901P 2001-03-14 2001-03-14
US27857201P 2001-03-22 2001-03-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1373262E true PT1373262E (pt) 2010-07-26

Family

ID=26957610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT02726168T PT1373262E (pt) 2001-03-14 2002-03-13 DERIVADOS áCIDO ACéTICO SUBSTITUDO COM AZACICLOALQUILO PARA UTILIZAÆO COMO INIBIDORES DE MMP

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20040235896A1 (pt)
EP (1) EP1373262B1 (pt)
JP (2) JP4294321B2 (pt)
AT (1) ATE467629T1 (pt)
AU (1) AU2002256672A1 (pt)
CA (1) CA2440419C (pt)
DE (1) DE60236350D1 (pt)
ES (1) ES2345977T3 (pt)
PT (1) PT1373262E (pt)
WO (1) WO2002072577A2 (pt)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6670477B2 (en) * 2001-03-14 2003-12-30 Novartis Ag Synthesis of enantiomerically enriched 4-piperidinylglycine
JP4219810B2 (ja) * 2001-10-26 2009-02-04 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体
ATE429909T1 (de) 2002-05-29 2009-05-15 Merck & Co Inc Nützliche verbindungen für die behandlung von anthrax und hemmung des letalen faktors
CA2566191A1 (en) 2004-05-11 2005-12-15 Merck & Co., Inc. Process for making n-sulfonated-amino acid derivatives
US20080119513A1 (en) * 2004-09-06 2008-05-22 Fumihiko Watanabe Sulfonamide Derivative Selectively Inhibiting Mmp-13
EA200801551A1 (ru) * 2006-01-20 2009-02-27 Смитклайн Бичем Корпорейшн Применение сульфонамидных производных в лечении расстройств метаболизма и нервной системы
WO2019018186A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. METALLO-BETA-LACTAMASE INHIBITORS AND METHODS OF USE

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
WO1995035275A1 (en) * 1994-06-22 1995-12-28 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5817822A (en) * 1994-06-24 1998-10-06 Novartis Corporation Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
US6124333A (en) * 1995-06-22 2000-09-26 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
IL125378A0 (en) * 1996-01-23 1999-03-12 Shionogi & Co Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
AU7294098A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
ATE210639T1 (de) * 1997-05-09 2001-12-15 Hoechst Ag Substituierte diaminocarbonsäuren
EP1009737A2 (en) * 1997-07-31 2000-06-21 The Procter & Gamble Company Sulfonylamino substituted hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
ATE263147T1 (de) * 1997-08-08 2004-04-15 Pfizer Prod Inc Derivate von aryloxyarylsulfonylamino hydroxyaminsäuren
ATE217863T1 (de) * 1997-08-08 2002-06-15 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate
CN1425004A (zh) * 2000-03-21 2003-06-18 宝洁公司 含杂环侧链的n－取代的金属蛋白酶抑制剂
BR0109353A (pt) * 2000-03-21 2003-04-08 Procter & Gamble Cadeia lateral heterocìclica contendo inibidores de metaloprotease
JP4292321B2 (ja) * 2001-12-07 2009-07-08 内山工業株式会社 ガスケット

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004536788A (ja) 2004-12-09
ES2345977T3 (es) 2010-10-07
EP1373262B1 (en) 2010-05-12
EP1373262A2 (en) 2004-01-02
WO2002072577A2 (en) 2002-09-19
CA2440419A1 (en) 2002-09-19
JP2009137997A (ja) 2009-06-25
WO2002072577A3 (en) 2002-11-14
US20040235896A1 (en) 2004-11-25
ATE467629T1 (de) 2010-05-15
US20070060569A1 (en) 2007-03-15
AU2002256672A1 (en) 2002-09-24
DE60236350D1 (de) 2010-06-24
CA2440419C (en) 2010-05-04
JP4294321B2 (ja) 2009-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU747911B2 (en) Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
CA2112779C (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5817822A (en) Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
US6201133B1 (en) Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives
PT766672E (pt) Acidos hidroxamicos substituidos com arilsulfonamido como inibidores da metaloproteinase da matriz
PL187136B1 (pl) Alfa-podstawione kwasy arylosulfonamidohydroksamowe inhibitujące TNF-alfa i metaloproteinazy macierzowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające alfa-podstawione kwasy arylosulfonamidohydroksamowe, oraz zastosowanie i sposób wytwarzania alfa-podstawionych kwasów arylosulfonamidohydroksamowych inhibitujących TNF-alfa i metaloproteinazy macierzowe
ES2218156T3 (es) Ureas y su uso como moduladores de la adhesion celular.
JP2009137997A (ja) Ｍｍｐ阻害剤として使用するためのアザシクロアルキル置換酢酸誘導体
PT1202961E (pt) Derivados de ácidos hidroxâmicos arilsulfonamido-substituídos
US8859814B2 (en) Alpha-substituted N-sulfonyl gylcine amides antagonists of CCR10, compositions containing the same and methods for using them
EP1660471B1 (en) Derivatives of hydroxamic acid as metalloproteinase inhibitors
AU2010212705B2 (en) 3-benzofuranyl-indol-2-one derivatives substituted at the 3 position, preparation thereof, and therapeutic use thereof
US6258851B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
US6410580B1 (en) Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
KR20110118157A (ko) 치환된 ３-벤조푸라닐-인돌-２-온-３-아세트아미도피페라진 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료 용도
MXPA06001865A (en) Derivatives of hydroxamic acid as metalloproteinase inhibitors
CZ20002806A3 (cs) Sulfonylaminoderiváty, které inhibují metaloproteinázy degradující matrici, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
MXPA00007679A (en) Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
AU2260400A (en) Protease inhibitors - IV