DE69820906T2

DE69820906T2 - Hydroxamsäure-derivate als matrix metalloproteinaseinhibitoren

Info

Publication number: DE69820906T2
Application number: DE69820906T
Authority: DE
Inventors: Kevin Neil Sandwich Dack; Gavin Alistair Sandwich Whitlock
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1997-12-05
Filing date: 1998-10-09
Publication date: 2004-07-15
Anticipated expiration: 2018-10-10
Also published as: MA26571A1; EA002882B1; NO20002826L; AP930A; EP1036062B1; HRP20000373A2; CN1281433A; TNSN98216A1; UY25280A1; AR016429A1; US6495568B1; CA2312935A1; JP3445242B2; GT199800189A; ES2212373T3; UY25282A1; PA8463501A1; AP9801412A0; EP1036062A1; CZ20002037A3

Description

Diese Erfindung betrifft eine Reihe von substituierten α-Aminosulfonylacetohydroxamsäuren, die Inhibitoren von Zink-abhängigen Metalloprotease-Enzymen darstellen. Insbesondere sind die Verbindungen Inhibitoren von bestimmten Mitgliedern der Matrix-Metalloprotease-Familie (MMP).
Die Matrix-Metalloproteasen (MMP) stellen eine Familie von strukturell ähnlichen Zink-enthaltenden Metalloproteasen dar, die in das Neumodellieren und den Abbau von extrazellulären Matrixproteinen, sowohl als Teil von normalen physiologischen Vorgängen, als auch bei pathologischen Zuständen, einbezogen sind. Da sie ein hohes destruktives Potenzial aufweisen, unterliegen MMP gewöhnlich enger Regulierung und Ausbleiben der MMP-Regulierung kann eine Komponente einer Vielzahl von Erkrankungen und pathologischen Zuständen einschließen, einschließlich Bruch von atherosklerotischer Plaque, Herzversagen, Restenose, Periodontal-Erkrankung, Gewebsulceration, Wundheilung, Krebsmetastasis, Tumorangiogenese, altersbedingter makulärer Degeneration, fibrotischer Erkrankung, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis und entzündlichen Erkrankungen, die von wandernden, entzündlichen Zellen abhängen.
Eine weitere wichtige Funktion von bestimmten MMP ist es, verschiedene Enzyme, einschließlich andere MMP, durch Spalten der Prodomänen aus deren Proteasedomänen zu aktivieren. Somit wirken einige MMP zum Regulieren der Wirksamkeiten anderer MMP, sodass Überproduktion von einem MMP zu zu starker Proteolyse von extrazellulärer Matrix durch eine andere führen kann. Darüber hinaus haben MMP verschiedene Substrat-Bevorzugungen (gezeigt in der nachstehenden Tabelle für ausgewählte Familienmitglieder) und verschiedene Funktionen innerhalb normaler und pathologischer Zustände. Für eine neuere Übersicht von MMP siehe Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624 und Exp. Opin. Ther. Patents, 1996, 6, 1305.
Tabelle
Die übermäßige Erzeugung von MMP-3 wird als verantwortlich für den pathologischen Gewebeabbau angenommen, welcher einer Vielzahl von Erkrankungen und Zuständen zugrunde liegt. Beispielsweise wurde MMP-3 in dem Synovium und Knorpel von Osteoarthritis- und rheumatischen Arthritis-Patienten gefunden, wodurch somit MMP-3 in die Gelenkschädigung einbezogen ist, die durch diese Erkrankungen verursacht wird: siehe Biochemistry, 1989, 28, 8691 und Biochem. J., 1989, 258, 115. Von MMP-13 wird auch angenommen, dass sie eine wichtige Rolle in der Pathologie von Osteoarthritis und rheumatischer Arthritis spielt: siehe Lab. Invest., 1997, 76, 717 und Arthritis Rheum., 1997, 40, 1391. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibieren sowohl MMP-3 als auch MMP-13 und können somit bei der Behandlung dieser Erkrankungen von Nutzen sein.
Es wird auch angenommen, dass Überexpression von MMP-3 für viele Gewebsschädigungen und Dauerzustände von chronischen Wunden, wie venösen und diabetischen Geschwüren und Druckwunden, verantwortlich sei: siehe Brit. J. Dermatology, 1996, 135, 52.
Weiterhin kann die Erzeugung von MMP-3 auch Gewebsschädigung bei Zuständen verursachen, bei denen es zur Geschwürbildung des Dickdarms (als ulcerative Colitis und Crohn'sche Krankheit: siehe J. Immunol., 1997 158, 1582 und J. Clin. Pathol., 1994, 47, 113) oder des Duodenums (siehe Am. J. Pathol., 1996, 148, 519) kommt.
Darüber hinaus kann MMP-3 auch in Hauterkrankungen, wie dystrophische Epidermolysis Bullosa (siehe Arch. Dermatol. Res., 1995, 287, 428) und Dermatitis Herpetiformis (siehe J. Invest. Dermatology, 1995, 105, 184), einbezogen sein.
Schließlich kann das Brechen von atherosklerotischer Plaque durch MMP-3 zu Herz- und Hirninfarkt führen: siehe Circulation, 1997, 96, 396. Somit können MMP-3-Inhibitoren bei der Verhinderung von Herz- und Schlaganfall nützlich sein.
Untersuchungen von Humankrebsformen haben gezeigt, dass MMP-2 an der Zelloberfläche eines invasiven Tumors aktiviert ist (siehe J. Biol. Chem., 1993, 268, 14033) und von BB-94, einem nicht-selektiven peptidischen Hydroxamat-MMP-Inhibitor wurde berichtet, dass er die Tumorbeschwerden senkt und das Überleben einer Maus, die eine Humaneierstock-Carcinomxeno-Pfropfung trägt, verlängert (siehe Cancer Res., 1993, 53, 2087). Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibieren MMP-2 und können deshalb bei der Behand lung von Krebsmetastasis und Tumorangiogerese verwendbar sein.
Verschiedene Reihen von MMP-Inhibitoren sind in der Patentliteratur erschienen. Beispielsweise werden α-Arylsulfonamido-substituierte Acetohydroxamsäuren in EP-A-0606046, WO-A-9627583 und WO-A-9719068 offenbart, während EP-A-0780386 bestimmte verwandte Sulfon-substituierte Hydroxamsäuren offenbart.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren von einigen der Mitglieder der MMP-Familie. Insbesondere sind sie starke Inhibitoren von MMP-3 und MMP-13, wobei bestimmte Verbindungen unterschiedliche Grade an Selektivität gegenüber anderen MMP, wie MMP-1, MMP-2 und MMP-9, zeigen. Bestimmte von den Verbindungen sind starke MMP-2-Inhibitoren.
Somit wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch oder veterinär verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch oder veterinär verträgliches Solvat (einschließlich Hydrat) von jeder der Einheiten bereitgestellt,
worin die unterbrochene Linie eine mögliche Bindung wiedergibt;
A C oder CH darstellt;
B CH₂, O darstellt oder nicht vorliegt;
R¹ und R² jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C₁ bis C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C₁ bis C₄-Alkoxy oder Phenyl und C₁ bis C₆-Alkenyl ausgewählt sind, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C₃ bis C₆-Cycloalkyl-Gruppe bilden, die gegebenenfalls eine Heteroatom-Bindung, ausgewählt aus O, SO, SO₂ und NR⁶, enthält oder die gegebenenfalls benzo-kondensiert ist;
R³ Wasserstoff, Halogen, R⁷ oder OR⁷ darstellt;
R⁴ Wasserstoff, C₁ bis C₄-Alkyl, C₁ bis C₄-Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen darstellt;
R⁶ Wasserstoff oder C₁ bis C₄-Alkyl darstellt;
R⁷ ein monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem, ausgewählt aus Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Naphthyl, Indanyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzodioxolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl und Benzodioxanyl, darstellt, wobei jedes der Ringsysteme gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C₁ bis C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C₁ bis C₄-Alkoxy oder Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit C₁ bis C₄-Alkoxy oder Hydroxy, C₁ bis C₄-Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen und Cyano, substituiert ist;
m 1 oder 2 ist
und n 0, 1 oder 2 ist;
mit der Maßgabe, dass B nicht O ist, wenn A C ist.
In der vorstehenden Definition können, sofern nicht anders ausgewiesen, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und Alkenyl-Gruppen drei oder mehrere Kohlenstoffatome enthalten, gerad- oder verzweigtkettig sein. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten und können deshalb als Ste reoisomere, d. h. als Enantiomere oder Diastereoisomere, sowie Gemische davon, vorliegen. Die Erfindung schließt sowohl die einzelnen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel (I) als auch beliebige Gemische davon ein. Die Abtrennung von Diastereoisomeren kann durch übliche Techniken, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie (einschließlich HPLC) von einem Diastereoisomeren-Gemisch, einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon erreicht werden. Ein einzelnes Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann aus einem entsprechenden, optisch-reinen Zwischenprodukt oder durch Auftrennung entweder durch HPLC des Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder, falls geeignet, durch fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze, die durch Reaktion des Racemats mit einer geeigneten optisch-aktiven Base oder Säure gebildet werden, hergestellt werden.
Weiterhin kann die Verbindung der Formel (I), die Alkenyl-Gruppen enthält, als cis-Stereoisomere oder trans-Stereoisomere vorliegen. Wiederum schließt die Erfindung sowohl die getrennten, einzelnen Stereoisomeren als auch Gemische davon ein.
Auch eingeschlossen in die Erfindung sind radiomarkierte Derivate von Verbindungen der Formel (I), die für biologische Studien geeignet sind.
Die Verbindungen der Formel (I) können pharmazeutisch oder veterinär verträgliche Basensalze, insbesondere nicht-toxische Alkalimetallsalze, mit Basen bereitstellen. Beispiele schließen die Natrium- und Kaliumsalze ein. Die pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I), die ein basisches Zentrum enthalten, sind beispielsweise nicht-toxische Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Brom wasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, mit Organocarbonsäuren oder mit Organosulfonsäuren gebildet werden.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin B nicht vorliegt; R¹ Wasserstoff, C₁ bis C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Methoxy oder Phenyl, oder C₁ bis C₅-Alkenyl darstellt; R² Wasserstoff oder C₁ bis C₄-Alkyl darstellt oder R¹ und R², zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C₄ bis C₅-Cycloalkyl-Gruppe bilden, die gegebenenfalls eine Heteroatom-Bindung, ausgewählt aus 0 und NR⁶, enthält oder die gegebenenfalls benzo-kondensiert ist; R³ aus 4-Phenyl, 4-Pyridinyl, 4-(Indan-5-yl), 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl), 4-(Chinolin-3-yl), 4-(Benzodioxol-5-yl) und 4-(Benzimidazol-5-yl) ausgewählt ist, wobei jedes davon gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C₁ bis C₃-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Methoxy oder Hydroxy, C₁ bis C₃-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Methoxy oder Hydroxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor und Cyano, substituiert ist; R⁴ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor darstellt; R⁶ Methyl darstellt; m 2 ist; und n 1 ist.
Eine bevorzugtere Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin R¹ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Methylprop-1-yl, But-1-yl, 2-Methoxyethyl, Benzyl, 3-Phenylprop-1-yl, Allyl, 2-Methylallyl, 3,3-Dimethylallyl darstellt; R² Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt; oder R¹ und R², zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Tetrahydropyran-4,4-diyl-, 1-Methylpiperidin-4,4-diyl- oder Indan-2,2-diyl-Gruppe bilden; R³ 4-Phenyl, 4-(2-Methylphenyl), 4-(3-Methylphenyl), 4-(3-Ethylphenyl), 4-[3-(Prop-2-yl)phenyl], 4-(3,5-Dimethylphenyl), 4-(3-Methoxymethylphenyl), 4-(3-Hydroxymethylphenyl), 4-(2-Methoxyphenyl), 4-(3-Methoxyphenyl), 4-(3-Ethoxyphenyl), 4-(4-Ethoxyphenyl), 4-[3-(Prop-1-oxy)-phenyl), 4-[3-(Prop-2-oxy)phenyl], 4-[4-(Prop-2-oxy)phenyl], 4-(3,4-Dimethoxyphenyl), 4-[3-(2-Methoxyethoxy)phenyl], 4-[3-(2-Hydroxyethoxy)phenyl], 4-(3-Methylthiophenyl), 4-(3-Trifluormethylphenyl), 4-(3-Trifluormethoxyphenyl), 4-(2-Fluorphenyl), 4-(3-Chlor-4-fluor-phenyl), 4-(3-Cyanophenyl), 4-(Pyridin-2-yl), 4-(Pyridin-3-yl), 4-(Pyridin-4-yl), 4-(6-Ethoxypyridin-2-yl), 4-(5-Ethoxypyridin-3-yl), 4-(Indan-5-yl), 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl), 4-(Chinolin-3-yl), 4-(Benzodioxol-5-yl), 4-(2,2-Dimethylbenzodioxol-5-yl) und 4-(1,2-Dimethylbenzimidazol-5-yl) darstellt; und R⁴ Wasserstoff, 2-Methyl, 3-Methyl, 3-Ethyl, 3-Methoxy, 3-Trifluormethyl, 3-Fluor oder 3-Chlor darstellt.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin R¹ and R² beide Wasserstoff oder Methyl darstellen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Tetrahydropyran-4,4-diyl- oder 1-Methylpiperidin-4,4-diyl-Gruppe bilden, R³ 4-Phenyl, 4-(3-Methoxyphenyl), 4-(3-Ethoxyphenyl), 4-[3-(2-Methoxyethoxy)phenyl), 4-[3-(2-Hydroxyethoxy)phenyl] oder 4-(6-Ethoxypyridin-2-yl) darstellt; und R⁴ 3-Methyl oder 3-Methoxy darstellt.
Besonders bevorzugte einzelne erfindungsgemäße Verbindungen schließen
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid;
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyphenyl)-3-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid;
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid;
N-Hydroxy-1-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]-piperidin-1-ylsulfonyl}cyclopentancarboxamid;
N-Hydroxy-1-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]-piperidin-1-ylsulfonyl}cyclobutancarboxamid;
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyphenyl)-3-methoxyphenyl]-piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid;
N-Hydroxy-2-{4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid;
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-(2-methoxyethoxy]phenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid; und
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-[2-hydroxyethoxy]phenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid ein.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Salzes davon oder eines pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Solvats (einschließlich Hydrats) von jeder der Einheiten, wie nachstehend erläutert, bereit.
Der Fachmann wird wissen, dass innerhalb bestimmter der beschriebenen Verfahren die Reihenfolge der angewendeten Syntheseschritte variiert werden kann und unter anderem von Faktoren, wie der Beschaffenheit von anderen in einem bestimmten Substrat vorliegenden funktionellen Gruppen, der Verfügbarkeit von Schlüsselzwischenprodukten und der anzupassenden Schutzgruppenstrategie (falls vorliegend) abhängen wird. Natürlich werden auch solche Faktoren die Auswahl des Reagenzes zur Verwendung in den Syntheseschritten beeinflussen.
Erläuternd für Schutzgruppen-Strategien sind die Synthesewege zu Beispiel 64, worin ein O-Benzyl-geschütztes Hydroxamat vor dem erforderlichen Suzuki-Reaktionsschritt gebildet wird und bis Beispiel 66, worin Alkoholschutz unter Verwendung einer t-Butyldiphenylsilyl-Gruppe angewendet wird.
Verschiedene gegenseitige Umwandlungen und Überführungen von üblichen Substituenten oder funktionellen Gruppen liefern mit bestimmten Verbindungen der Formel (I) natürlich andere Verbindungen der Formel (I). Ein Beispiel ist die Umwandlung des Tetrahydropyridin-Derivats (Beispiel 28) zu dem Piperidin-Derivat (Beispiel 29) durch Hydrierung.
Die nachstehenden Verfahren sind für die allgemeinen Synthese-Verfahren, die übernommen werden können, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten, erläuternd.
Eine Verbindung der Formel (I) kann direkt aus einem Ester der Formel (II) hergestellt werden:
worin R⁵ C₁ bis C₃-Alkyl darstellt und die unterbrochene Linie A, B, R¹, R², R³, R⁴, m und n, wie vorstehend für Formel (I) definiert sind oder über die Vermittlung der entsprechenden Carbonsäure der Formel (I), worin R⁵ Wasserstoff darstellt.
Wenn direkt aus einem Ester der Formel (II) hergestellt, kann die Reaktion durch Behandlung des Esters mit einem bis zu 3-fachen Überschuss an Hydroxylamin in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa Raumtemperatur bis etwa 85°C ausgeführt werden. Das Hydroxylamin wird zweckmäßigerweise in situ aus einem Hydrochloridsalz mittels Durchführen der Reaktion in Gegenwart einer äquivalenten Molmenge einer geeigneten Base, wie ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, beispielsweise Kaliumcarbonat, erzeugt. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Methanol, gegebenenfalls kombiniert mit Tetrahydrofuran oder Dichlormethan als Co-Lösungsmittel und die Reaktionstemperatur ist etwa 65 bis 70°C.
Alternativ kann der Ester durch übliche Hydrolyse zu der entsprechenden Carbonsäure umgewandelt werden, die dann zu der gewünschten Hydroxamsäure von Formel (I) überführt wird.
Vorzugsweise wird die Hydrolyse unter basischen Bedingungen unter Verwendung von bis zu etwa einem 6-fachen Überschuss an einem Alkalimetallhydroxid in wässriger Lösung, gegebenenfalls in Gegenwart eines Co-Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur bis etwa 85°C bewirkt. Typischerweise ist das Co-Lösungsmittel ausgewählt aus Methanol, 1,4-Dioxan, einem Gemisch von Methanol und Tetrahydrofuran und einem Gemisch von Methanol und 1,4-Dioxan und die Reaktionstemperatur ist von etwa 40 bis etwa 70°C.
Der anschließende Kupplungsschritt kann unter Verwendung von üblichen Amidbindungsbildungstechniken, beispielsweise über das Acylchlorid-Derivat und Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart eines Überschusses an tertiärem Amin, wie Triethylamin oder Pyridin, der als Säurefänger dient, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie 4-Dimethylaminopyridin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, bewirkt werden. Zweckmäßigerweise kann Pyridin auch als das Lösungsmittel verwendet werden.
Insbesondere kann eine beliebige einer Vielzahl von Aminosäure-Kupplungsvariationen verwendet werden. Beispielsweise kann die Säure der Formel (II), worin R⁵ Wasserstoff darstellt, unter Verwendung eines Carbodiimids, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminoprop-1-yl)carbodiimid, gegebenenfalls in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol und/oder einem Katalysator, wie 4-Dimethylaminopyridin oder durch Anwenden eines Halogentrisami nophosphonium-Salzes, wie Bromtris(pyrrolidino)-phosphoniumhexafluorophosphat, aktiviert werden. Jede Art von Kuppeln wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, wie N-Methylmorpholin oder N-Ethyldiisopropylamin (beispielsweise wenn entweder das Hydroxylamin oder das aktivierende Reagenz in Form eines Säureadditionssalzes dargereicht wird) bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Typischerweise werden 1,1 bis 2,0 Moläquivalente des aktivierenden Reagenzes und 1,0 bis 4,0 Moläquivalente von jedem vorliegenden tertiären Amin angewendet.
Ein bevorzugtes Reagenz zum Vermitteln der Kupplungsreaktion ist O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU).
Vorzugsweise wird eine Lösung der Säure und 1,0 bis 1,2 Moläquivalente N-Ethyldiisopropylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wasserfreiem Dimethylformamid oder wasserfreiem 1-Methylpyrrolidin-2-on, unter Stickstoff mit einem Überschuss von bis zu 50% an HATU bei etwa Raumtemperatur behandelt, gefolgt nach etwa 15 bis 30 Minuten von einem Überschuss von bis zu dem etwa 3-fachen an Hydroxylaminhydrochlorid und einem Überschuss von bis zu dem etwa 4-fachen an N-Ethyldiisopropylamin, gegebenenfalls in dem gleichen Lösungsmittel bei der gleichen Temperatur.
Ein Ester der Formel (II) kann aus einem Amin der Formel (III)
worin die unterbrochene Linie A, B, R³, R⁴, m und n, wie vorstehend für Formel (II) definiert sind, durch Sulfonylierung der Verbindung mit Formel (IV):
worin Z Halogen darstellt, R⁵ C₁ bis C₃-Alkyl darstellt und R¹ und R² wie vorstehend für Formel (II) definiert sind, hergestellt werden. Vorzugsweise ist Z Chlor.
Wenn R⁶ Wasserstoff darstellt, wird es normalerweise vorteilhaft sein, diese sekundäre Aminobindung mit einer üblichen Aminschutz-Gruppe zu schützen.
Die Reaktion kann in Gegenwart von bis zu einem 50%igen Überschuss an einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur bewirkt werden. Wenn beispielsweise sowohl R¹ als auch R² Wasserstoff darstellen, ist eine geeignete Base 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en und ein geeignetes Lösungsmittel ist Dichlormethan.
Alternativ kann das Anion von (III) anfänglich unter Verwendung von bis zu einem 20-fachen Überschuss einer starken Base in einem geeigneten Lösungsmittel unter Stickstoff erzeugt werden und anschließend wird die Sulfonylierung mit 1,0 bis 1,2 Moläquivalenten von (IV) bewirkt.
Zweckmäßigerweise kann solches Kuppeln bei Raumtemperatur mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid als Base und wasserfreiem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel ausgeführt werden.
Weitere Wege zur Herstellung eines Esters der Formel (II), worin R³ R⁷ darstellt, stützen sich auf die Ausbeutung von entweder einer Suzuki-Reaktion oder einer Stille-Reak tion mit einem geeigneter. Ester der Formel (II), worin R³ (jedoch nicht R⁴) entweder Brom oder Jod darstellt.
Somit wird in der Suzuki-Reaktion der letztere Ester mit 1,0 bis 1,5 Moläquivalenten einer Boronsäure der Formel R⁷B(OH)₂ in Gegenwart von 2,0 bis 3,0 Moläquivalenten eines Alkalimetallfluorids, etwa 0,1 Moläquivalenten eines Triarylphosphins und etwa 0,05 Moläquivalenten eines Palladium-Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel unter Stickstoff bei etwa 65 bis etwa 100°C behandelt. Typischerweise ist das Fluorid Cäsiumfluorid, das Phosphin ist Tri-o-tolylphosphin, der Katalysator ist Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) und das Lösungsmittel ist entgastes 1,2-Dimethoxyethan, gegebenenfalls mit 1-Methylpyrrolidin-2-on als Co-Lösungsmittel.
Bei der Stille-Reaktion wird das vorstehend erwähnte Esterausgangsmaterial der Formel (II) mit 1,0 bis 2,0 Moläquivalenten eines geeigneten Trialkylstannan-Derivats der Formel R⁷Sn(Alkyl)₃, worin Alkyl beispielsweise n-Butyl darstellt, in Gegenwart von 2,0 bis 3,0 Moläquivalenten einer tertiären Base, 0,3 bis 0,6 Moläquivalenten eines Triarylphosphins und 0,05 bis 0,2 Moläquivalenten eines Palladium-Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel unter Stickstoff bei etwa 65 bis etwa 100°C behandelt. Typischerweise ist die Base Triethylamin, das Phosphin ist Tri-o-tolylphosphin, der Katalysator ist Palladium(II)acetat, gegebenenfalls in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und das Lösungsmittel ist wasserfreies Acetonitril.
Bestimmte Ester der Formel (II), worin mindestens einer von R¹ und R² von Wasserstoff verschieden ist, können geeigneterweise aus dem α-Carbanion eines Esters der Formel (II), worin mindestens einer von R¹ und R² Wasserstoff darstellt, durch übliche C-Alkylierungsverfahren unter Verwendung eines Alkylierungsmittels der Formel (VA) oder (VB): RX (VA) X-W-Y (VB)worin R wie vorstehend für R¹ oder R² definiert ist, jedoch nicht Wasserstoff darstellt, X und Y gleich oder verschieden sein können und geeignete Abgangsgruppen darstellen und W eine C₂ bis C₅-Alkylen-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls eine Heteroatom-Bindung, ausgewählt aus O, SO, SO₂ und NR⁶, darstellt oder die gegebenenfalls benzo-kondensiert ist, erhalten werden. Wenn R⁶ in einer Verbindung der Formel (I) Wasserstoff sein soll, dann kann eine übliche Aminschutzgruppen-Strategie während dieses Alkylierungsverfahrens von Vorteil sein.
Eine geeignete Abgangsgruppe kann aus Halogen (beispielsweise Chlor, Brom oder Jod), C₁-C₄-Alkansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und Arylsulfonyloxy (beispielsweise Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy) ausgewählt sein.
Vorzugsweise sind X und Y aus Brom, Jod, und p-Toluolsulfonyloxy ausgewählt.
Das Carbanion kann unter Verwendung einer passenden Base in einem geeigneten Lösungsmittel erzeugt werden.
Typische Base-Lösungsmittel-Kombinationen können aus Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydrid, Lithium-, Natrium- oder Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid und Butyllithium, zusammen mit Toluol, Ether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1-Methylpyrrolidin-2-on und beliebigem Gemisch davon ausgewählt sein.
Vorzugsweise ist die Base Natriumhydrid und das Lösungsmittel ist wasserfreies Dimethylformamid, gegebenenfalls mit wasserfreiem Tetrahydrofuran als Co-Lösungsmittel, oder wasserfreies 1-Methylpyrrolidin-2-on. Zur Monoalkylierung wird bis zu etwa 10%iger Überschuss an Base angewendet, obwohl zur Dialkylierung etwa 2 bis etwa 3 Moläquivalente im Allgemeinen zweckmäßig sind.
Typischerweise wird das Carbanion bei etwa Raumtemperatur unter Stickstoff erzeugt und anschließend mit bis zu etwa 30%igem Überschuss des erforderlichen Alkylierungsmittels bei der gleichen Temperatur behandelt.
Wenn Dialkylierung erforderlich ist und R¹ und R² verschieden sind, können die Substituenten natürlich gleichzeitig in einer „Ein-Topf-Reaktion" oder in gesonderten Schritten eingeführt werden.
Ein besonders bequemes alternatives Alkylierungsverfahren beinhaltet die Behandlung des Substrats mit dem erforderlichen Alkylierungsmittel in Gegenwart von 3,0 bis 3,5 Moläquivalenten von wasserfreiem Kaliumcarbonat in wasserfreiem Dimethylsulfoxid oder wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan unter Stickstoff bei etwa Raumtemperatur.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) besteht natürlich in der Einführung von R¹ und/oder R² in ein geeignetes Brom- oder Jodzwischenprodukt vor weiterer Bearbeitung über beispielsweise eine Suzuki- oder Stille-Reaktion.
Ein Amin der Formel (III) kann durch chemische Standard-Verfahren erhalten werden. Wenn beispielsweise B nicht vorliegt, m 2 ist und n 1 ist, wird ein geeignetes Ngeschütztes Piperidin-4-on der Formel (VI):
worin P eine übliche Aminschutzgruppe darstellt, mit einem Carbanion-Derivat einer Verbindung der Formel (VII):
worin Z wie vorstehend für Formel (IV) definiert ist und R³ und R⁴ wie vorstehend für Formel (III) definiert sind, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (VIII):
herzustellen.
Vorzugsweise ist Z Chlor, Brom oder Jod.
Geeigneterweise wird (VII) zu einem Aryllithium oder Aryl-Grignard-Derivat umgewandelt, während der Plethora der verfügbaren Aminschutzgruppen ist P typischerweise t-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyl.
Wenn P Boc darstellt, kann (VIII) direkt zu einer Verbindung der Formel (III), worin die unterbrochene Linie eine Bindung wiedergibt, A C darstellt, B nicht vorliegt, m 2 ist, n 1 ist und R³ und R⁴ wie vorstehend für Formel (III) definiert sind, unter Verwendung von Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei etwa Raumtemperatur überführt werden. Wenn p alternativ Benzyl darstellt, kann (VIII) in zwei Schritten zu der gleichen Verbindung der Formel (III) umgewandelt werden. Beispielsweise kann in dem ersten Schritt die Entwässerung durch Erhitzen von Toluol unter Verwendung von Toluolsulfonsäure und einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluss bewirkt werden. N-Schutzgruppen-Entfernung des erhaltenen Alkens (1,2,3,6-Tetrahydropyridin-Derivat) in dem zweiten Schritt kann unter Verwendung von Chlorameisensäure-1-chlorethyl ester in unter Rückfluss erhitztem Toluol, gefolgt von Behandlung des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur mit entweder Methanol oder Ethanol erreicht werden.
Dieses ungesättigte Piperidin kann zu einer Verbindung der Formel (III), worin die unterbrochene Linie keine Bindung wiedergibt, A CH darstellt, B nicht vorliegt, m 2 ist, n 1 ist und R³ und R⁴ wie vorstehend für Formel (III) definiert sind, unter üblichen katalytischen oder katalytischen Transferhydrierungsbedingungen umgewandelt werden. Alternativ können diese Hydrierungsbedingungen angewendet werden, um das vorstehend beschriebene N-Benzylalken (1,2,3,6-Tetrahydropyridin-Derivat) zu dem gleichen Piperidin-Derivat direkt in einem Schritt umzuwandeln. Weiterhin ist dieses vollständig gesättigte Piperidin auch in einem Schritt aus (VII), wenn P Boc darstellt, durch ionische Standard-Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Triethylsilan und Trifluoressigsäure in Dichlormethan erhältlich.
Andere Amine der Formel (III), wenn weder kommerziell erhältlich noch anschließend beschrieben, können entweder in Analogie zu den Verfahren, beschrieben in dem Abschnitt Herstellungen oder durch übliche Synthese-Verfahren, gemäß Standard-Lehrbüchern der organischen Chemie oder vorangehender Literatur aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung von geeigneten Reagenzien und Reaktionsbedingungen erhalten werden.
Darüber hinaus wird der Fachmann in der Lage sein, Variationen von und Alternativen zu den anschließend in den Beispielen und Herstellungsabschnitten beschriebenen Verfahren auszuführen, durch die die durch die Formel (I) definierten Verbindungen erhalten werden können.
Die pharmazeutisch und veterinär verträglichen Basensalze der Verbindungen der Formel (I) können auch in einer üblichen Weise hergestellt werden. Beispielsweise wird eine Lösung von Hydrcxamsäure mit der geeigneten Base entweder unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt und das erhaltene Salz entweder durch Filtration oder durch Verdampfung unter Vakuum des Reaktionslösungsmittels isoliert. Pharmazeutisch und veterinär verträgliche Säureadditionssalze können in analoger Weise durch Behandeln einer Lösung einer Basenverbindung der Formel (I) mit der geeigneten Säure erhalten werden. Beide Arten von Salz können unter Verwendung von Ionaustausch-Harztechniken gebildet oder ineinander umgewandelt werden.
Die biologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch die nachstehenden Testverfahren bestimmt, welche auf der Fähigkeit der Verbindungen basieren, die Spaltung von verschiedenen fluorogenen Peptiden mit MMP 1, 2, 3, 9, 13 und 14 zu inhibieren.
Die Assays für MMP 2, 3, 9 und 14 basieren auf dem ursprünglichen Protokoll, das in FEBS, 1992, 296, 263 beschrieben wurde, mit den geringen nachstehend beschriebenen Modifizierungen.
Inhibierung von MMP-1
Enzym-Zubereitung
Die katalytische Domäne MMP-1 wurde in den Pfizer Central Research Laboratorien hergestellt. Eine Stammlösung von MMP-1 (1 μM) wurde durch die Zugabe von Aminophenylquecksilberacetat (APMA) mit einer Endkonzentration von 1 mM für 20 Minuten bei 37°C aktiviert. MMP-1 wurde dann in Tris-HCl-Assaypuffer (50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl₂, 20 μM ZnSO₄ und 0,05% Brij 35, pH 7,5) zu einer Konzentration von 10 nM verdünnt. Die Endkonzentration des in dem Assay verwendeten Enzyms war 1 nM.
Substrat
Das in diesem Assay verwendete fluorogene Substrat war Dnp-Pro-β-Cyclohexyl-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Me-Ala)-NH₂, wie ursprünglich in Anal. Biochem., 1993, 212, 58 beschrieben. Die in dem Assay verwendete Endsubstratkonzentration war 10 μM.
Bestimmung der Enzym-Inhibierung
Die Test-Verbindung wurde in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Assay-Puffer verdünnt, sodass nicht mehr als 1% Dimethylsulfoxid vorlagen. Die Testverbindung und Enzym wurden zu jeder Vertiefung einer 96-Vertiefungs-Platte gegeben und 15 Minuten bei 37°C in einem Orbital-Schüttler vor der Zugabe von Substrat ins Gleichgewicht bringen lassen. Die Platten wurden dann 1 Stunde bei 37°C vor der Bestimmung der Fluoreszenz (Substratspaltung) unter Verwendung eines Fluorimeters (Fluostar; BMG LabTechnologies, Aylesbury, GB) bei einer Anregungswellenlänge von 355 nm und Emissionswellenlänge von 440 nm inkubiert. Die Stärke der Inhibierung wurde aus dem Grad an Substratspaltung, erhalten unter Verwendung eines Bereichs von Testverbindungskonzentrationen, gemessen und aus der erhaltenen Dosis-Reaktions-Kurve wurde ein IC₅₀-Wert (die Konzentration an erforderlichem Inhibitor, um 50% der Enzymaktivität zu inhibieren) berechnet.
Inhibierung von MMP-2, MMP-3 und MMP-9 Enzym-Zubereitung
Die katalytischen Domänen MMP-2, MMP-3 und MMP-9 wurden in den Pfizer Central Research Laboratorien hergestellt. Eine Stammlösung von MMP-2, MMP-3 oder MMP-9 (1 μM) wurde durch die Zugabe von APMA aktiviert. Für MMP-2 und MMP-9 wurde eine Endkonzentration von 1 mM APMA zugegeben, gefolgt von Inkubierung für 1 Stunde bei 37°C. MMP-3 wurde durch die Zugabe von 2 mM APMA aktiviert, gefolgt von Inkubation bei 37°C für 3 Stunden. Die Enzyme wurden dann in Tris-HCl-Assay-puffer (100 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl₂ und 0,16% Brij 35, pH 7,5) auf eine Konzentration von 10 nM verdünnt. Die Endkonzentration an in den Assays verwendetem Enzym war 1 nM.
Substrat
Das in diesem Screen verwendete fluorogene Substrat war Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH₂ (Bachem Ltd., Essex, GB), wie ursprünglich in J. Biol. Chem., 1994, 269, 20952 beschrieben. Dieses Substrat wurde ausgewählt, weil es eine ausgeglichene Hydrolyse-Geschwindigkeit gegen MMP 2, 3 und 9 (k_Kat/k_m, von 54 000, 59 400 bzw. 55 300 s^–1 M^–1) aufweist. Die in dem Assay verwendete Endsubstratkonzentration war 5 μm.
Bestimmung der Enzym-Inhibierung
Die Test-Verbindung wurde in Dimethylsufoxid gelöst und mit Assay-Puffer verdünnt, sodass nicht mehr als 1% Dimethylsulfoxid vorlag. Die Testverbindung und Enzym wurden zu jeder Vertiefung einer 96-Vertiefungs-Platte gegeben und 15 Minuten bei 37°C in einem Orbital-Schüttler vor der Zugabe von Substrat das Gleichgewicht einstellen lassen. Die Platten wurden bei 37°C 1 Stunde vor der Bestimmung von Fluoreszenz unter Verwendung eines Fluorimeters (Fluostar; BMG LabTechnologies, Aylesbury, GB) bei einer Anregungswellenlänge von 328 nm und Emissionswellenlänge von 393 nm inkubiert. Die Stärke der Inhibierung wurde aus dem Grad an Substratspaltung, erhalten unter Verwendung eines Bereichs von Testverbindungskonzentrationen, gemessen und aus der erhaltenen Dosis-Reaktions-Kurve wurde ein IC₅₀-Wert (die Konzen tration an erfcrderlichem Inhibitor, um 50% der Enzymaktivität zu inhibieren) berechnet.
Inhibierung von MMP-13 Enzym-Zubereitung
Human-rekombinantes MMP-13 wurde durch PanVera Corporation (Madison, Wisconsin) hergestellt und bei Pfizer Central Research laboratories charakterisiert. Eine 1,9 mg/ml Stammlösung wurde mit 2 mM APMA für 2 Stunden bei 37°C aktiviert. MMP-13 wurde dann in Assaypuffer (50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl₂, 20 μM ZnCl₂ und 0,02% Brij 35, pH 7,5) auf eine Konzentration von 5,3 nm verdünnt. Die Endkonzentration an in dem Assay verwendetem Enzym war 1,3 nm.
Substrat
Das in diesem Screen verwendete fluorogene Substrat war Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH₂. Die in dem Assay verwendete Endsubstratkonzentration war 10 μm.
Bestimmung der Enzym-Inhibierung
Die Test-Verbindung wurde in Dimethylsufoxid gelöst und mit Assay-Puffer verdünnt, sodass nicht mehr als 1% Dimethylsulfoxid vorlag. Die Testverbindung und Enzym wurden zu jeder von einer 96-Vertiefungs-Platte gegeben. Die Zugabe von Substrat zu jeder Vertiefung startete die Reaktion. Die Fluoreszenz-Intensität wurde unter Verwendung eines 96-Vertiefungs-Platten-Fluorimeters (Cytofluor II; PerSeptive Biosystems, Inc., Framingham, MA) bei einer Anregungswellenlänge von 360 nm und Emissionswellenlänge von 460 nm bestimmt. Die Stärke der Inhibierung wurde aus dem Grad an Substratspaltung, erhalten unter Verwendung eines Bereichs von Testverbindungskonzentrationen, gemessen und aus der erhaltenen Dosis-Reaktions-Kurve wurde ein IC₅₀-Wert (die Konzentration an erforderlichem Inhibitor, um 50% der Enzymaktivität zu inhibieren) berechnet.
Inhibierung von MMP-14
Enzym-Zubereitung
Katalytische Domäne von MMP-14 wurde in Pfizer Central Research laboratories hergestellt. Eine 10 μm-Stammlösung wurde 20 Minuten bei 25°C aktiviert, gefolgt von der Zugabe von 5 μg/ml Trypsin (Sigma, Dorset, GB). Die Trypsin-Wirkung wurde dann durch die Zugabe von 50 μg/ml Sojabohnen Trypsin-Inhibitor (Sigma, Dorset, GB) vor der Verdünnung dieser Enzym-Stammlösung in Tris-HCl-Assaypuffer (100 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl₂, 0,16% Brij 35, pH 7,5) auf eine Konzentration von 10 nM neutralisiert. Die Endkonzentration an in dem Assay verwendetem Enzym war 1 nM.
Substrat
Das in diesem Screen verwendete fluorogene Substrat war Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH₂ (Bachem Ltd., Essex, GB), wie in J. Biol. Chem., 1996, 271, 17119 beschrieben.
Bestimmung der Enzym-Inhibierung
Diese wurde, wie für MMP 2,3 und 9 beschrieben, ausgeführt.
Bei der Humantherapie können die Verbindungen der Formel (I), deren pharmazeutisch verträgliche Salze und pharmazeutisch verträgliche Solvate von jeder der Einheiten einzeln verabreicht werden, werden jedoch im Allgemeinen in Anmischung mit einem pharmazeutischen Träger, ausgewählt bezüglich des beabsichtigten Verabreichungswegs und der pharmazeutischen Standard-Praxis, verabreicht.
Sie können oral in Form von Tabletten, die solche Excipienten wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kap sein oder Ovuli entweder einzeln oder in Anmischung mit Excipienten oder in Form von Elixieren, Lösung oder Suspensionen, die die Aroma- oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Sie können auch beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert werden und werden am besten in Form einer sterilen, wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen, beispielsweise ausreichend Salz oder Monosacharide, enthalten kann, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen. Für andere Wege der parenteralen Verabreichung, wie buccal oder sublingual, können sie in Form von Tabletten oder Pastillen verabreicht werden, die in einer üblichen Weise formuliert werden können.
Außerdem können die Verbindungen und deren Salze örtlich in Form von sterilen Cremes, Gelen, Suspensionen, Lotionen, Salben, stäubenden Pulvern, Sprays, Arzneistoff enthaltenden Verbänden oder über ein Hautpflaster verabreicht werden. Beispielsweise können sie in eine Creme, bestehend aus einer wässrigen oder öligen Emulsion von Polyethylenglycolen oder flüssigen Paraffin, eingearbeitet werden oder sie können in eine Salbe, die aus einer weißen, weichen Paraffinwachs-Grundlage besteht, oder als ein Hydrogel mit Zellulose oder Polyacrylat-Derivaten oder anderen Viskositätsmodifizierungsmitteln oder als ein trockenes Pulver oder flüssiges Spray oder Aerosol mit Butan/Propan, HFA- oder CFC-Treibmitteln oder als einen Arzneistoff enthaltende Verbände entweder als Tüllverband mit weißem Weichparaffin oder Polyethylenglycol imprägnierter Mullverband oder mit Hydrogel-, Hydrokolloid-, Alginat- oder Filmverbänden eingearbeitet werden. Darüber hinaus können die Verbindungen und Salze intraokular als Augentropfen mit geeigneten Puffern, Viskositätsmodifizierungsmitteln (beispielsweise Zellulose-Derivaten), Konservierungsstoffen (beispielsweise Benzalko niumchloriden (BZK)) und Mitteln zum Einstellen der Tonizität (beispielsweise Natriumchlorid) verabreicht werden.
Alle solche Formulierungen können auch Stabilisatoren und Konservierungsmittel enthalten.
In Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg für menschliche Patienten kann der tägliche Dosierungsspiegel der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze 0,001 bis 20 mg/kg in einzelnen oder verteilten Dosen sein. Somit könnten Tabletten oder Kapseln 0,02 bis 500 mg Wirkstoff zur Verabreichung ein- oder zwei- oder mehrmals am Tag, falls geeignet, enthalten.
Der Arzt wird in jedem Fall die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für den jeweiligen Patienten besonders geeignet ist und sie wird mit dem Alter, Gewicht und Reaktion des einzelnen Patienten schwanken. Die vorstehend genannten Dosierungen sind für den mittleren Fall beispielhaft; es kann natürlich einzelne Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche angebracht sind und solche liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
Zur veterinären Verwendung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein veterinär verträgliches Salz davon oder ein veterinär-verträgliches Solvat von jeder der Einheiten als eine geeignete, verträgliche Formulierung gemäß der normalen Veterinär-Praxis verabreicht und der Tierarzt wird das Dosierungsregime und den Verabreichungsweg bestimmen, der für das jeweilige Tier besonders geeignet ist.
Somit stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat von jeder der Einheiten zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Sie stellt weiterhin eine veterinäre Formulierung bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein veterinär verträgliches Salz davon oder ein veterinär verträgliches Solvat von jeder der Einheiten, zusammen mit einem veterinär verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat von jeder der Einheiten oder eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend jeden der vorangehenden zur Verwendung als ein Humanarzneimittel.
Außerdem stellt sie eine Verbindung der Formel (I) oder ein veterinär verträgliches Salz davon oder ein veterinär verträgliches Solvat von jeder der Einheiten oder eine veterinäre Formulierung bereit, die die vorangehenden enthält, zur Verwendung als ein Tierarzneimittel.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die auch Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats von jeder der Einheiten bereit, zur Herstellung eines Humanarzneimittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung eines medizinischen Zustands, für den ein MMP-Inhibitor angezeigt ist.
Sie stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines veterinär verträglichen Salzes davon oder eines veterinär verträglichen Solvats von jeder der Einheiten bereit, zur Herstellung eines Tierarzneimittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung für einen medizinischen Zustand, für den ein MMP-Inhibitor angezeigt ist.
Darüber hinaus stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder eines pharmazeutisch ver träglichen Solvats, das jede Einheit ertjiält, bereit, zur Herstellung eines Humanarzneimittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung von Bruch von atherosklerotischer Plaque, Herzinfarkt, Herzversagen, Restenose, Schlaganfall, Periodontal-Erkrankung, Gewebsulceration, Wundheilung, Hauterkrankungen, Krebsmetastasis, Tumorangiogenese, altersbedingter makulärer Degeneration, fibrotischer Erkrankung, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis und entzündlichen Erkrankungen, die von wandernden, entzündlichen Zellen abhängen.
Sie stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines veterinär verträglichen Salzes davon oder eines veterinär verträglichen Solvats, das jede Einheit enthält, bereit, zur Herstellung eines Tierarzneimittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung von Bruch von atherosklerotischer Plaque, Herzinfarkt, Herzversagen, Restenose, Schlaganfall, Periodontal-Erkrankung, Gewebsulceration, Wundheilung, Hauterkrankungen, Krebsmetastasis, Tumorangiogenese, altersbedingter makulärer Degeneration, fibrotischer Erkrankung, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis und entzündlichen Erkrankungen, die von wandernden, entzündlichen Zellen abhängen.
Außerdem stellt die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder Verhindern eines medizinischen Zustands, für den ein MMP-Inhibitor angezeigt ist, bei einem Säuger (einschließlich einem Menschen) bereit, das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Salzes davon oder eines pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Solvats von jeder der Einheiten oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Veterinär-Formulierung, die die vorangehenden enthält, an den Säuger umfasst.
Überdies stellt die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Bruch von atherosklerotischer Plaque, Herzinfarkt, Herzversagen, Restenose, Schlaganfall, Periodontal-Erkrankung, Gewebsulceration, Wundheilung, Hauterkrankungen, Krebsmetastasis, Tumorangiogenese, altersbedingter makulärer Degeneration, fibrotischer Erkrankung, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis und entzündlichen Erkrankungen, die von wandernden, entzündlichen Zellen abhängen, bei einem Säuger (einschließlich einem Menschen) bereit, das Verabreichen einer therapeutisch-wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Salzes davon oder eines pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Solvats von jeder der Einheiten oder eine pharmazeutische Zusammensetzung oder Veterinär-Formulierung, die jeden der vorangehenden enthält, an den Säuger umfasst.
Die Erfindung schließt auch die neuen hierin beschriebenen Zwischenprodukte, beispielsweise jene der Formel (II) ein.
Die Synthesen der erfindungsgemäßen Verbindung und der Zwischenprodukte zur Verwendung hierin werden durch die nachstehenden Beispiele und Herstellungen erläutert.
Raumtemperatur bedeutet 20 bis 25°C. Flashchromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie an Kieselgel (Kieselgel 60, 230–400 mesh).
Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
¹H-kernmagnetische (NMR)-Spektren wurden unter Verwendung eines Bruker AC300, eines Varian Unity Inova-300 oder eines Varian Unity Inova-400-Spektrometers aufgezeichnet und stimmten in allen Fällen mit den vorgeschlagenen Strukturen überein. Charakteristische chemische Verschiebungen (6) werden in parts-per-million feldabwärts von Tetramethylsilan unter Verwendung von üblichen Abkürzungen für die Bezeichnung von Hauptpeaks: beispielsweise s, Sirgulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartet; m, Multiplett; br, breit angegeben.
Die Massenspektren wurden unter Verwendung eines Finnigan Mat. TSQ 7000 oder eines Fisons Intruments Trio 1000-Massenspektrometers aufgezeichnet. LRMS bedeutet niedrig auflösendes Massenspektrum und die angegebenen, berechneten und beobachteten Ionen beziehen sich auf die Isotopen-Zusammensetzung der niedrigsten Masse.
BEISPIEL 1
N-Hydroxy-2-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]acetamid
Kaliumcarbonat (207 mg, 1,5 mMol) wurde zu einem gerührten Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 8 (186 mg, 0,5 mMol), Hydroxylaminhydrochlorid (104 mg, 1,5 mMol), Tetrahydrofuran (2 ml) und Methanol (3 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abkühlen lassen, mit Wasser (15 ml) und Essigsäureethylester (10 ml) verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Dieses Gemisch wurde dann kurz auf 100°C erhitzt, abkühlen lassen und filtriert. Das so erhaltene Material wurde nacheinander mit Wasser und Essigsäureethylester gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet, unter Bereitstellung der Titelverbindung (125 mg, 67%) als ein farblosen Feststoff, Fp. 216–218°C. Gefunden: C, 61,05; H, 5,35; N, 7,41. C₁₉H₂₀N₂O₄S erfordert C, 61,27; H, 5,41; N, 7,52%. δ(DMSO_d6): 2,62 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 6,24 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,41–7,48 (m, 2H), 7,52–7,58 (m, 2H), 7,62– 7,73 (m, 4H), 9,22 (s, 1H), 10,82 (s, 1H).
LRMS (APCI): 373 (M + H)⁺.
BEISPIEL 2
N-Hydroxy-2-[4-(3-methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (58%), Fp. 190–191°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 9 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1. Gefunden: C, 62, 05; H, 5, 74; N, 7, 12. C₂₀H₂₂N₂O₄S erfordert C, 62, 16; H, 5,74; N, 7,25%. δ(DMSO_d6): 2,23 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 6,20 (brs, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,30–7,48 (m, 7H), 9,20 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 388 (M + H)⁺.
BEISPIEL 3
N-Hydroxy-2-[4-(4-phenylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (62%), Fp. 200–201°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 10 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1. Gefunden: C, 60,96; H, 5,86; N, 6,97. C₁₉H₂₂N₂O₄S erfordert C, 60,94; H, 5,92; N, 7,48%. δ(DMSO_d6): 1,63 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,40 (t, 2H), 7,54–7,60 (m, 4H), 9,18 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 375 (M + H)⁺.
BEISPIEL 4
N-Hydroxy-2-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl)acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (76%), Fp. 175–176°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 11 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1. Gefunden: C, 52,41; H, 5,39; N, 9,35. C₁₃H₁₆N₂O₄S erfordert C, 52,69; H, 5,44; N, 9,45%. δ(DMSO_d6): 2,58 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 6,18 (brs, 1H), 7,23–7,48 (m, 5H), 3,20 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
BEISPIEL 5
N-Hydroxy-2-(4-phenylpiperidin-1-ylsulfonyl)acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (44%), Fp. 185–187°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 12 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1. Gefunden: C, 52,08; H, 6,04; N, 9,23. c₁₃H₁₈N₂O₄S erfordert C, 52,33; H, 6,08; N, 9,39%. δ(DMSO_d6): 1,62 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 7,15–7,33 (m, 5H), 9,20 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
BEISPIEL 6
N-Hydroxy-2-(4-benzylpiperidin-1-ylsulfonyl)acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (%), Fp. 132–135°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 13 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1. Gefunden: C, 53,66; H, 6,43; N, 8,82. C₁₄H₂₀N₂O₄S erfordert C, 53,83; H, 6,45; N, 8,97%. δ(DMSO_d6): 1,13 (m, 2H), 1,58 (m, 3H), 2,49 (d, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 9,10 (s, 1H), 10,70 (s, 1H).
BEISPIEL 7
N-Hydroxy-2(R,S)-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pent-4-enamid
O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (100 mg, 0,26 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 15 (70 mg, 0,18 mMol) und N-Ethyldiisopropylamin (0,03 ml, 0,18 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (1 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (37 mg, 0,53 mMol) und N-EthyldllSGpropyiamln (0,12 ml, 0,7 mMol) in wdsserfrteiem Dimethylformamid (0,5 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 20 Stunden gerührt, dann zwischen Essigsäureethylester und wässrigem Phosphatpuffer (pH 7) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (97 : 3) als Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (55 mg) als einen farblosen, amorphen Feststoff. δ(DMSO_d6): 2,50–2,80 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,80 (dd, 1H), 4,00 (m, 2H), 5,03–5,18 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 6,23 (brs, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,67 (m, 4H), 9,22 (s, 1H), 10,85 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 413 (M + H)⁺.
BEISPIEL 8
N-Hydroxy-2(R,S)-[4-(3-methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pent-4-enamid
Erhalten als einen Feststoff (13%) aus der Titelverbindung von Herstellung 17 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7, jedoch mit einem Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 bis 90 : 10) für den chromatographischen Reinigungsschritt. δ(CDCl₃): 2,25 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,80 (dd, 1H), 4,10 (m, 2H), 5,10–5,22 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 6,03 (brs, 1H), 7,20–7,43 (m, 8H).
LRMS (APCI): 427 (M + H)⁺.
BEISPIEL 9
N-Hydroxy-5-phenyl-2(R,S)-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pentanamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (35%), Fp. 150°C (Zersetzung), aus der Titelverbindung von Herstellung 18 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1. δ(DMSO_d6) 1,50 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,54 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,75 (dd, 1H), 3,98 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,10–7,54 (m, 10H), 7,63 (m, 4H), 9,10 (s, 1H), 10,88 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 492 (M + H)⁺.
BEISPIEL 10
N-Hydroxy-2-methyl-2-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]propanamid
Erhalten als einen amorphen Feststoff (41%) aus der Titelverbindung von Herstellung 19 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7. δ(DMSO_d6): 1,50 (s, 6H), 2,66 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,30–7,70 (m, 9H), 9,00 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
BEISPIEL 11
N-Hydroxy-1-[4-(3-methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]cyclopentancarboxamid
Erhalten als einen Feststoff (44%) aus der Titelverbindung von Herstellung 21 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7, jedoch mit Dichlormethan : Methanol (99 : 1) als Elutionsmittel für den chromatographischen Reinigungsschritt. δ(CDCl₃): 1,70 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,05 m, 2H), 6,02 (brs, 1H), 7,20–7,43 (m, 8H).
BEISPIEL 12
N-Hydroxy-2-ethyl-2-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]butanamid
Erhalten als einen Feststoff (56%) aus der Titelverbindung von Herstellung 23 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7. δ(DMSO_d6): 0,90 (m, 6H), 1,95–2,13 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 9,03 (brs, 1H), 10,70 (brs, 1H).
BEISPIEL 13
N-Hydroxy-2(R,S)-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]hexanamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (72%), Fp. 186-189°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 25 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7, jedoch mit 1-Methylpyrrolidin-2-on als Reaktionslösungsmittel und mit Kristallisation aus Diisopropylether : Essigsäureethylester, anstatt Flashchromatographie als der Reinigungstechnik. Gefunden: C, 63,03; H, 6,60; N, 6,43. C₂₃H₂₈N₂O₄S; 0,50 H₂O erfordert C, 63,13; H, 6,68; N, 6,40%. δ(DMSO_d6): 0,83 (t, 3H), 1,10–1,35 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,70 (dd, 1H), 3,98 (m, 2H), 6,12 (brs, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 9,20 (brs, 1H), 10,85 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 429 (M + H)⁺.
BEISPIEL 14
N-Hydroxy-4-methyl-2(R,S)-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pent-4-enamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (33%), Fp. 170–171°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 27 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7, jedoch mit einem Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 bis 98 : 2) für den chromatographischen Reinigungsschritt. δ(DMSO_d6): 1,65 (s, 3H), 2,40–2,80 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,70 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 6,23 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,65 (m, 4H), 9,22 (s, 1H), 10,85 (s, 1H).
LRMS (APCI): 427 (M + H)⁺.
BEISPIEL 15
N-Hydroxy-2(R,S)-methyl-2-[4-(3-methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pent-4-enamid
Erhalten als ein farbloses Gummi (20%) aus der Titelverbindung von Herstellung 29 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7, jedoch mit einem Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 bis 98 : 2 bis 95 : 5) für den chromatographischen Reinigungsschritt. δ(CDCl₃): 1,60 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,64 (m, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 5,21 (m, 2H), 5,70 (m, 1H), 6,03 (brs, 1H), 7,20–7,44 (m, 8H).
LRMS (APCI): 441 (M + H)⁺.
BEISPIEL 16
N-Hydroxy-2-[3-(4-phenylphenoxy)azetidin-1-ylsulfonyl]acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (66%) aus der Titelverbindung von Herstellung 32 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1. δ(DMSO_d6): 4,03 (s, 2H), 4,05 (dd, 2H), 5,09 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 9,25 (s, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 364 (M + H)⁺.
BEISPIEL 17
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]acetamid
Kaliumcarbonat (406 mg, 3 mMol) wurde zu einem gerührten Gemisch mit Titelverbindung von Herstellung 41 (429 mg, 1 mMol), Hydroxylaminhydrochlorid (212 mg, 3 mMol) und Methanol (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abkühlen lassen und zwi scher Essigsäureethylester oral 1 M Salzsäure verteilt. Die abgetrennte, organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand mit Diisopropylether verrieben und aus Essigsäureethylester kristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung (148 mg, 34%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 151– 153°C. Gefunden: C, 61,01; H, 6,04; N, 6,48. C₂₂H₂₆N₂O₅S erfordert C, 61,38; H, 6,09; N, 6,51%. δ(DMSO_d6): 1,33 (t, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 6,10 (brs, 1H), 6,80–6,95 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,28–7,38 (m, 3H), 9,20 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 431 (M + H)⁺.
BEISPIEL 18
N-Hydroxy-2-[4-(3-methoxy-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]acetamid
Kaliumcarbonat (95 mg, 0,7 mMol) wurde zu einem gerührten Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 45 (170 mg, 0,4 mMol), Hydroxylaminhydrochlorid (49 mg, 0,7 mMol) und Methanol (3 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abkühlen lassen, mit Phosphatpuffer (15 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (2 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand mit Essigsäureethylester verrieben, unter Bereitstellung der Titelverbindung (50 mg, 30%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 175–177°C. Gefunden: C, 58,84; H, 5,51; N, 6,70. C₂₀H₂₀N₂O₅S; 0,10 CH₂Cl₂ erfordert C, 58,75; H, 5,45; N, 6,82%. δ(DMSO_d6): 2,63 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,47 (d, 2H), 9,23 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 420 (M + NH₄)⁺.
BEISPIEL 19
N-Hydroxy-2-(4-(3-methoxy-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsufonyl]-2-methylpropanamid
O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (274 mg, 0,72 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 50 (200 mg, 0,48 mMol) und N-Ethyldiisopropylamin (0,08 ml, 0,48 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 15 Minuten wurden Hydroxylaminhydrochlorid (100 mg, 1,44 mMol) und N-Ethyldiisopropylamin (0,33 ml, 1,9 mMol) zugegeben und das Reaktionsgemisch etwa 3 Stunden gerührt, dann zwischen Essigsäureethylester und wässrigem Phosphatpuffer (pH 7) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, unter Gewinnung der Titelverbindung (71 mg, 36%) als einen farblosen, amorphen Feststoff, Fp. 156–158°C. Gefunden: C, 60,80; H, 6,17; N, 6,25. C₂₂H₂₆N₂O₅S; 0,10 H₂O erfordert C, 61,12; H, 6,11; N, 6,48. δ(DMSO_d6): 1,51 (s, 6H), 2,57 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 6,25 (brs, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,39 (t, 2H), 7,46 (d, 2H), 9,24 (brs, 1H), 10,79 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 431 (M + H)⁺.
BEISPIEL 20
N-Hydroxy-2-[4-(3-fluor-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (40%), Fp. 184–188°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 47 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1. Gefunden: C, 58,39; H, 4,90; N, 6,84. C₁₉H₁₅FN₂O₄S erfordert C, 58,45; H, 4,91; N, 7,17. δ(DMSO_d6): 2,61 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,94 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 6,35 (brs, 1H), 7,33–7,60 (m, 8H), 9,23 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 4 0 8 (M + NH₄)⁺.
BEISPIEL 21
N-Hydroxy-2-[4-[4-(3-ethoxyphenyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (76%), Fp. 168–170°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 56 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1. δ(DMSO_d6): 1,34 (t, 3H), 2,61 (m, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 6,25 (brs, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 9,22 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 434 (M + NH₄)⁺.
BEISPIEL 22
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (76%), Fp. 162–165°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 61 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1. Gefunden: C, 60,26; H, 5,86; N, 6,43. C₂₁H₂₄N₂O₅S erfordert C, 60,56; H, 5,81; N, 6,73%. δ(DMSO_d6): 2,23 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,20 (brs, 1H), 6,83–6,94 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,27–7,39 (m, 3H), 9,22 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 416 (M)⁺.
BEISPIEL 23
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethylphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (58%), Fp. 151–154°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 63 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1. Gefunden: C, 62,75; H, 6,24; N, 6,26. C₂₂H₂₆N₂O₄S; 0,50 H₂O erfordert C, 62,39; H, 6,43; N, 6,61. δ(DMSO_d6): 1,20 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,61 (m, 4H), 3,47 (t, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,20 (brs, 1H), 7,10–7,23 (m, 4H), 7,27–7,38 (m, 3H), 9,22 (brs, 1H), 10,81 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 414 (M)⁺.
BEISPIEL 24
N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-carboxamid
Erhalten als einen schwach-gelben Feststoff (47%), Fp. 160–170°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 65 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19. δ(DMSO_d6)% 1,93 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 6,16 (brs, 1H), 6,83–6,94 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 9,21 (brs, 1H), 11,00 (brs, 1H).
LRMS (APCI) 487 (M + H)⁺.
BEISPIEL 25
N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-carboxamid
Erhalten als einen weißen Feststoff (82%), Fp. 200– 202°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 67 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19, mit der Ausnahme, dass der Rückstand aus Methanol kristallisiert wurde. Gefun den: C, 60,02; H, 6,78; N, 5,45. C₂₅H₃₂N₂O₆S; CH₃OH erfordert C, 59,98; H, 6,97; N, 5,38%. δ(DMSO_d6): 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 3,04 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 7,13 (m, 3H), 7,33 (t, 1H), 9,16 (brs, 1H), 10,97 (brs, 1H).
LRMS (APCI) 489 (M + H)⁺.
BEISPIEL 26
N-Hydroxy-2-{4-[3-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)phenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid
Erhalten als einen weißen Feststoff (47%), Fp. 161– 163°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 74 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19, mit der Ausnahme, dass der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : konzentrierter, wässriger Ammoniak-Lösung (90 : 10 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Gefunden: C, 59,39; H, 6,58; N, 6,13. C₂₃H₃₀N₂O₆S erfordert C, 59,72; H, 6,54; N, 6,06%. δ(DMSO_d6): 1,49 (s, 6H), 1,64 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,06 (t, 2H), 3,75 (s, 8H), 6,87 (m, 2H), 6,98 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 8,99 (brs, 1H), 10,75 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 480 (M + NH₄)⁺.
BEISPIEL 27
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyphenyl)-3-methoxyphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid
Erhalten als einen weißen Feststoff (39%), Fp. 134– 136°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 77 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 26. Gefunden: C, 60,60; H, 6,80; N, 5,82. C₂₄H₃₂N₂O₆S erfordert C, 60,48; H, 6,77; N, 5,88%. δ(DMSO_d6): 1,32 (t, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,07 (t, 2H), 3,76 (s, 5H), 4,02 (q, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,98 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 9,00 (brs, 1H), 10,76 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 494 (M + NH₄)⁺.
BEISPIEL 28
N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-carboxamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (87%), Fp. 152–154°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 79 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19. Gefunden: C, 61,99; H, 6,47; N, 5,54. C₂₆H₃₂N₂O₆S erfordert C, 62,38; H, 6,44; N, 5,60%. δ(DMSO_d6): 1,33 (t, 3H), 1,93 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,40 (d, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,21 (dd, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,98–4,10 (m, 4H), 6,18 (brs, 1H), 6,80–6,95 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,26–7,37 (m, 3H), 9,22 (brs, 1H), 11,05 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 501 (M + H)⁺.
BEISPIEL 29
N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-carboxamid
Palladium-auf-Bariumsulfat (5%, 5 mg) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Beispiel 28 (50 mg, 0,1 mMol) in einem Gemisch von 1,2-Dimethoxyethan (1 ml) und Methanol (3 ml) gegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch bei 345 kPa (50 psi) Druck für etwa 20 Stunden hydriert. Eine weitere Portion Palladium-auf-Bariumsulfat (5%, 5 mg) wurde zugegeben und die Hydrierung weitere 20 Stunden fortgesetzt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus Ether-Hexan kristallisiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (34 mg, 66%) als einen farbloser. Feststoff, Fp. 165–167°C. Gefunden: C, 60,81; H, 6,76; N, 5,35. C₂₆H₃₄N₂O₆S; 0,50 H₂O erfordert C, 61,03; H, 6,89; N, 5,47%. δ(DMSO_d6): 1,35 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (d, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,03 (dd, 2H), 3,20 (dd, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,04 (q, 2H), 6,80– 6,92 (m, 3H), 7,07–7,17 (m, 3H), 7,30 (t, 1H), 9,18 (brs, 1H), 11,0 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 520 (M + NH₄)⁺.
BEISPIEL 30
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (33%), Fp. 116–118°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 81 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19. Gefunden: C, 62,52; H, 6,47; N, 6,00. C₂₄H₃₀N₂O₅S erfordert C, 62,86; H, 6,59; N, 6,11%. δ(DMSO_d6): 1,34 (t, 3H), 1,52 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,00–4,10 (m, 4H), 6,18 (brs, 1H), 6,80–6,95 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,28–7,38 (m, 3H), 9,03 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 459 (M + H)⁺.
BEISPIEL 31
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (48%), Fp. 179–180°C (kristallisiert aus Diisopropylether), aus der Titelverbindung von Herstellung 82 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 17. Gefunden: C, 60,72; H, 6,49; N, 6,36. C₂₂H₂₈N₂O₅S erfordert C, 61,09; H, 6,53; N, 6,48%. δ(DMSO_d6): 1,31 (t, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2, 20 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 6,80–6,90 (m, 3H), 7,10 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 433 (M + H)⁺.
BEISPIEL 32
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (53%), Fp. 172–174°C (kristallisiert aus Diisopropylether), aus der Titelverbindung von Herstellung 84 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19. Gefunden: C, 62,20; H, 6,99; N, 6,02. C₂₄H₃₂N₂O₅S erfordert C, 62,58; H, 7,00; N, 6,08%. δ(DMSO_d6): 1,31 (t, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 6,80–6,90 (m, 3H), 7,08–7,18 (m, 3H), 7,30 (dd, 1H), 8,98 (brs, 1H), 10,75 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 461 (M + H)⁺.
BEISPIEL 33
N-Hydroxy-2-{4-[3-methyl-4-(pyridin-2-yl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen, amorphen Feststoff (50%) aus der Titelverbindung von Herstellung 85 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 17. δ(DMSO_d6): 2,33 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,12 (brs, 1H), 7,30–7,40 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,63 (d, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 388 (M + H)⁺.
BEISPIEL 34
N-Hydroxy-2-{4-[3-methyl-4-(pyridin-3-yl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (57%), Fp. 132–136°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 86 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31. δ(DMSO_d6): 2,23 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,12 (brs, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,55 (m, 2H), 9,20 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 388 (M + H)⁺.
BEISPIEL 35
N-Hydroxy-2-{4-[3-methyl-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (20%), Fp. 165–167°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 87 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 31. δ(DMSOd₆): 2,26 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,12 (brs, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,35–7,42 (m, 4H), 8,62 (d, 2H), 9,20 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 388 (M + H)⁺.
BEISPIEL 36
N-Hydroxy-2-{4-[4-(6-ethoxypydridin-2-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (30%), Fp. 184–187°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 91 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19, mit der Ausnahme, dass der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Ethanol (98 : 2) als Elutionsmittel gereinigt wurde. δ(DMSO_d6): 1,30 (t, 3H), 1,48 (s, 6H), 1,63 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,05 (t, 2H), 3,75 (d, 2H), 4,30 (q, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 9,00 (brs, 1H), 10,75 (brs, 1H).
HRMS (positives Ionen-Elektrospray): 462,206 (M + H)⁺.
BEISPIEL 37
N-Hydroxy-4-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]tetrahydropyran-4-carboxamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (68%), Fp. 191–193°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 93 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19, jedoch mit Kristallisation des Rückstands aus Methanol. δ(DMSO_d6): 1,93 (m, 2H), 2,40 (d, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 6,11 (brs, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,65 (m, 4H), 9,22 (brs, 1H), 11,05 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 443 (M + H)⁺.
BEISPIEL 38
N-Hydroxy-4-{4-[4-(4-ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-carboxamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (36%), Fp. 159–161°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 95 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19, jedoch mit Kristallisation des Rückstands aus Dichlormethan-Diisopropylether. δ(DMSO_d6): 1,35 (t, 3H), 1,94 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,38 (d, 2H), 2,50 (brs, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,50 (brs, 2H), 3,87 (dd, 2H), 3,98 (brs, 2H), 4,04 (q, 2H), 6,15 (brs, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 9,20 (brs, 1H), 11,05 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 515 (M + NH₄)⁺.
BEISPIEL 39
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-hydroxymethylphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (63%), Fp. 174–176°C (kristallisiert aus Methanol-Diisopropylether), aus der Titelverbindung von Herstellung 97 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 17. Gefunden: C, 60,35; H, 5,75; N, 6,70. C₂₁H₂₄N₂O₅S erfordert C, 60,56; H, 5,81; N, 6,73%. δ(DMSO_d6): 2,22 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,53 (d, 2H), 5,19 (t, 1H austauschbar), 6,20 (brs, 1H), 7,15–7,42 (m, 7H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 417 (M + H)⁺.
BEISPIEL 40
N-Hydroxy-2-methyl-2-{4-[3-methyl-4-(chinolin-3-yl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}propanamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (51%), Fp. 158–160°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 100 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19. δ(DMSO_d6): 1,50 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 6,23 (brs, 1H), 7,34–7,48 (m, 3H), 7,63 (t, 1H), 7,79 (t, 1H), 8,04 (t, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,04 (brs, 1H), 10,8 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 466 (M + H)⁺.
BEISPIEL 41
N-Hydroxy-2-{4-[3-methyl-4-(3-methylthiophenyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (17%) aus der Titelverbindung von Herstellung 102 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1. δ(DMSO_d6): 2,23 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,22 (brs, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 9,22 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 432 (M)⁺.
BEISPIEL 42
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-methoxymethylphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (28%), Fp. 151–153°C (kristallisiert aus Essigsäureethylester-Diisopropylether), aus der Titelverbindung von Herstellung 104 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 17. Gefunden: C, 60,16; H, 6,00; N, 6,28. C₂₂H₂₆N₂O₅S; 0,10 H₂O erfordert C, 60,11; H, 6,19; N, 6,37%. δ(DMSO_d6): 2,22 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,20 (brs, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,21–7,42 (m, 6H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 432 (M + H)⁺.
BEISPIEL 43
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-[2-methoxyethoxy]phenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (64%), Fp. 158–160°C (kristallisiert aus Essigsäureethylester), aus der Titelverbindung von Herstellung 107 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 17. Gefunden: C, 59,78; H, 6,10; N, 6,01. C₂₃H₂₈N₂O₆S erfordert C, 59,98; H, 6,13; N, 6,08%. δ(DMSO_d6); 2,24 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 6,20 (brs, 1H), 6,89 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 460 (M)⁺.
BEISPIEL 44
N-Hydroxy-2-{4-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (56%), Fp. 158–162°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 112 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 17. Gefunden: C, 57,01; H, 5,47; N, 5,26. C₂₂H₂₆N₂O₅S; 0,60 CH₂Cl₂ erfordert C, 56,61; H, 5,30; N, 5,84%. δ(DMSO_d6): 2,23 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,55 (t, 2H), 6,20 (brs, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 428 (M + H)⁺.
BEISPIEL 45
N-Hydroxy-2-{4-[3-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (50%), Fp. 168–170°C (kristallisiert aus Diisopropylether), aus der Titelverbindung von Herstellung 116 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 17, mit der Ausnahme, dass Tetrahydrofuran als ein Co-Lösungsmittel für die Reaktion verwendet wurde. Gefunden: C, 54,96; H, 4,73; N, 5,97. C₂₁H₂₁F₃N₂O₄S; 0,25 H₂O erfordert C, 54,96; H, 4,72; N, 6,10%. δ(DMSO_d6) 2,24 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,22 (brs, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,68 (m, 4H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 455 (M + H)⁺.
BEISPIEL 45
N-Hydroxy-2-[4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (13%), Fp. 176–179°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 119 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 17, mit der Ausnahme, dass Dichlormethan als ein Co-Lösungsmittel für die Reaktion verwendet wurde. Gefunden: C, 57,92; H, 5,62; N, 6,97. C₁₉H₂₂N₂O₅S; 0,20 H₂O erfordert C, 57,91; H, 5,73; N, 7,11%. δ(DMSO_d6): 1,63 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,96 (m, 4H), 7,10 (t, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,36 (t, 2H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 392 (M + H)⁺.
BEISPIEL 47
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-[2-methoxyethoxy]phenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (42%), Fp. 155–156°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 122 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19, mit der Ausnahme, dass der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (97 : 3) als Elutionsmittel vor der Kristallisation aus Dichlormethan-Diisopropylether gereinigt wurde. δ(DMSO_d6): 1,50 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,05 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,74 (d, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,80–6,92 (m, 3H), 7,10–7,17 (m, 3H), 7,30 (t, 1H), 9,02 (brs, 1H), 10,7 (brs, 1H).
LRMS (Elektrospray): 513 (M + Na)⁺.
BEISPIEL 48
N-Hydroxy-4-methoxy-2(R,S)-[4-(3-methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]butanamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (39%), Fp. 135–136°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 124 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19, mit der Ausnahme, dass der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (97 : 3) als Elutionsmittel vor der Kristallisation aus Diisopropylether gereinigt wurde. δ(DMSO_d6): 2,10 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 3,20 (s, 4H), 3,36 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,87 (dd, 1H), 3,98 (m, 2H), 6,20 (brs, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,43 (m, 2H), 9,22 (brs, 1H), 10,95 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 444 (M)⁺.
BEISPIEL 49
N-Hydroxy-4-[4-(3-methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]tetrahydropyran-4-carboxamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (91%), Fp. 188–190°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 126 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 38. Gefunden: C, 61,89; H, 6,15; N, 5,94. C₂₄H₂₈N₂O₅S; 0,50 H₂O erfordert C, 61,91; H, 6,28; N, 6,02%. δ(DMSO_d6): 1,95 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,39 (d, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,48 (brs, 2H), 3,87 (dd, 2H), 4,00 (brs, 2H), 6,17 (brs, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,31 (m, SH), 7,42 (m, 2H), 9,22 (brs, 1H), 11,05 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 457 (M + H)⁺.
BEISPIEL 50
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}indan-2-carboxamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (63%), Fp. 199–202°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 130 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19, jedoch mit Kristallisation des Rückstands aus Diisopropylether. Gefunden: C, 66,25; H, 6,18; N, 5,18. C₂₉H₃₂N₂O₅S; 0,30 H₂O erfordert C, 61,21; H, 6,25; N, 5,33%. δ(DMSO_d6): 1,55 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,89 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,77 (m, 7H), 6,87 (m, 3H), 7,07–7,35 (m, 8H), 9,10 (brs, 1H), 11,05 (brs, 1H).
BEISPIEL 51
N-Hydroxy-1-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}cyclobutancarboxamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (52%), Fp. 157–160°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 132 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 50. Gefunden: C, 62,79; H, 6,60; N, 5,93. C₂₄H₃₀N₂O₅S erfordert C, 62,86; H, 6,59; N, 6,11%. δ(DMSO_d6): 1,60 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,57 (m, 5H), 2,97 (t, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,87 (m, 3H), 7,11 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 9,10 (brs, 1H), 10,92 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 459 (M + H)⁺.
BEISPIEL 52
N-Hydroxy-4-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-1-methylpiperidin-4-carboxamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (13%) aus der Titelverbindung von Herstellung 134 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19, mit der Ausnahme, dass der Rück stand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : konzentrierter, wässriger Ammoniak-Lösung (90 : 10 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. δ(CDCl₃): 1,79 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (m, 4H), 2,64 (m, 1H), 2,91 (brd, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 6,88 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,30 (t, 1H).
LRMS (Thermospray): 502 (M + H)⁺.
BEISPIEL 53
N-Hydroxy-3-phenyl-2(R,S)-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]propanamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (31%), Fp. 202–205°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 136 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19, mit der Ausnahme, dass der Rückstand mit Dichlormethan verrieben wurde. Gefunden: C, 66,05; H, 5,82; N, 6,15. C₂₆H₂₆N₂O₄S; 0,50 H₂O erfordert C, 66,22; H, 5,77; N, 5,94%. δ(DMSO_d6): 2,60 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,03 (m, 3H), 6,07 (brs, 1H), 7,16–7,36 (m, 6H), 7,45 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,65 (m, 4H), 9,17 (brs, 1H), 10,70 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 463 (M + H)⁺.
BEISPIEL 54
N-Hydroxy-2-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]indan-2-carboxamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (27%), Fp. 159–161°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 138 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19, mit der Ausnahme, dass der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (98 : 2) als Elutionsmittel, gefolgt von Verreibung mit Diisopropylether, gereinigt wur de. δ(DMSO_d6): 2,55 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,53 (d, 2H); 3,77 (d, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,18 (brs, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,34–7,53 (m, 5H), 7,65 (m, 4H), 9,15 (brs, 1H), 11,10 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 463 (M + H)⁺.
BEISPIEL 55
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-chlor-4-fluorphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (60%), Fp. 181–183°C (kristallisiert aus Ether), aus der Titelverbindung von Herstellung 142 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 17, mit der Ausnahme, dass Tetrahydrofuran als ein Co-Lösungsmittel für die Reaktion verwendet wurde. Gefunden: C, 54,65; H, 4,61; N, 6,13. C₂₀H₂₀ClFN₂O₄S erfordert C, 54,73; H, 4,59; N, 6,38%. δ(DMSO_d6): 2,24 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,22 (brs, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30–7,40 (m, 3H), 7,45 (t, 1H), 7,56 (m, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 439 (M + H)⁺.
BEISPIEL 56
N-Hydroxy-2-{4-[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (69%), Fp. 165–167°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 146 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 45. Gefunden: C, 58,60; H, 5,10; N, 6,01. C₂₁H₂₂N₂O₆S erfordert C, 58,59; H, 5,15; N, 6,51%. δ(DMSO_d6): 2,22 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,20 (brs, 1H), 6, 76 (d, 1H), 6, 89 (s, 1H), 6, 95 (d, 1H), 7, 15 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 431 (M + H)⁺.
BEISPIEL 57
N-Hydroxy-2-{4-[4-(2-fluorphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (32%), Fp. 160–163°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 150 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 17, mit der Ausnahme, dass Tetrahydrofuran als ein Co-Lösungsmittel für die Reaktion verwendet wurde. δ(DMSO_d6): 2,12 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 6,21 (brs, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,23–7,35 (m, 4H), 7,40 (s, 1H), 7,42 (m, 1H).
LRMS (APCI): 405 (M + H)⁺.
BEISPIEL 58
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (61%), Fp. 172–174°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 151 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 57. Gefunden: C, 59,36; H, 6,08; N, 5,87. C₂₂H₂₆N₂O₆S erfordert C, 59,18; H, 5,87; N, 6,27%. δ(DMSO_d6): 2,25 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,19 (brs, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 447 (M + H)⁺.
BEISPIEL 59
N-Hydroxy-2-{4-[4-(indan-5-yl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (58%), Fp. 149–152°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 152 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 17. δ(DMSO_d6): 2,03 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,19 (brs, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,23–7,30 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 427 (M + H)⁺.
BEISPIEL 60
N-Hydroxy-2-{4-[3-methyl-4-(3-trifluormethoxyphenyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (13%), Fp. 154°C (kristallisiert aus Dichlormethan-Diisopropylether), aus der Titelverbindung von Herstellung 153 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 17. δ(DMSO_d6): 2,23 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 6,22 (brs, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30–7,40 (m, 5H), 7,58 (t, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 488 (M + NH₄)⁺.
BEISPIEL 61
N-Hydroxy-2-[4-(4-phenyl-3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]acetamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (43%), Fp. 143–145°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 157 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 17. Gefunden: C, 54,63; H, 4,35; N, 5,90. C₂₀H₁₉F₃N₂O₄S erfordert C, 54,54; H, 4,35; N, 6,36%. δ(DMSO_d6): 2,66 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,00 (m, 2H), 6,38 (brs, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,35–7,47 (m, 4H), 7,79 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 9,20 (brs, 1H), 10,80 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 458 (M + NH₄)⁺.
BEISPIEL 62
N-Hydroxy-2-{4-[4-(2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-methylphenyl]-piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropionamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (52%), Fp. 184–186°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 161 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19. δ(DMSO_d6): 1,47 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,78 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 9,00 (brs, 1H), 10,75 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 489 (M + H)⁺.
BEISPIEL 63
N-Hydroxy-2-{4-[4-(1,2-dimethylbenzimidazol-5-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl]-2-methylpropionamid
Erhalten als einen farblosen Feststoff (22%), Fp. 213–215°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 165 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19. δ(DMSO_d6): 1,48 (s, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 7,08– 7,15 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 9,00 (brs, 1H), 11,75 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 485 (M + H)⁺.
BEISPIEL 64
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-cyanophenyl)-3-methylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropionamid
Palladium-auf-Bariumsulfat (5%, 10 mg) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 168 (70 mg, 0,13 mMol) in Methanol (2 ml) gegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch bei 345 kPa (50 psi) Druck für etwa 20 Stunden hydriert. Eine weitere Portion Palladium-auf-Bariumsulfat (5%, 10 mg) wurde zugegeben und die Hydrierung für weitere 4 Tage fortgesetzt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand unter Verwendung von Methanol : Dichlormethan (5 : 95) als Elutionsmittel flashchromatographiert, unter Gewinnung der Titelverbindung (13 mg, 23%) als einen farblosen, amorphen Feststoff. δ(CDCl₃): 1,63 (s, 6H), 1,63–1,95 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 7,04–7,20 (m, 3H), 7,50–7,70 (m, 4H) IR (KBr) 2240 cm^–1 für Cyano.
BEISPIEL 65
N-Hydroxy-2-{4-[4-(5-ethoxypyridin-3-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropionamid
Erhalten als einen farblosen Schaum (62%) aus der Titelverbindung von Herstellung 172 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 19, mit der Ausnahme, dass der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Ethanol (95 : 5) als Elutionsmittel gereinigt wurde. δ(DMSO_d6): 1,32 (t, 3H), 1,48 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,05 (t, 2H), 3,75 (d, 2H), 4,13 (q, 2H), 7,15–7,20 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,98 (brs, 1H), 10,75 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 462 (M + H)⁺.
BEISPIEL 66
N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-[2-hydroxyethoxy]phenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid
O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (510 mg, 1,15 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 178 (530 mg, 0,76 mMol) und N-Ethyldiisopropylamin (0,20 ml, 0,9 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 15 Minuten wurden Hydroxylaminhydrochlorid (188 mg, 2,2 mMol) und N-Ethyldiisopropylamin (0,6 ml, 2,7 mMol) zugegeben und das Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden gerührt, dann zwischen Essigsäureethylester und wässrigem Phosphatpuffer (pH 7) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst, Tetra-n-butylammoniumfluorid (1,4 ml in einer 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran; 1,4 mMol) wurde zugegeben und die erhaltene Lösung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen Essigsäureethylester und wässrigem Phosphatpuffer (pH 7) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : konzentrierter, wässriger Ammoniak-Lösung (90 : 10 : 1) als Elutionsmittel, gefolgt von Kristallisation aus Methanol-Wasser, lieferte das Produkt als einen farblosen Feststoff (155 mg, 43%), Fp. 147–150°C. Gefunden: C, 60,26; H, 6,81; N, 5,76. C₂₄H₃₂N₂O₆S erfordert C, 60,48; H, 6,77; N, 5,88%. δ(DMSO_d6): 1,49 (s, 6H), 1,63 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,74 (m, 4H), 4,02 (t, 2H), 4,83 (t, 1H), 6,82–6,92 (m, 3H), 7,10 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 9,00 (brs, 1H), 10,75 (brs, 1H).
HERSTELLUNG 1
4-Hydroxy-4-(4-phenylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-t-butylester
Eine 2,5 M Lösung von N-Butyllithium in Hexan (8 ml, 20 mMol) wurde innerhalb etwa 10 Minuten zu einem gerührten Gemisch von 4-Brombiphenyl (4,66 g, 20 mMol), wasserfreiem Ether (100 ml) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) unter Stickstoff bei etwa –75°C gegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde eine Lösung von 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-t-butylester (3,98 g, 20 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unter –60°C gehalten wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde bei etwa –75°C 3 Stunden gerührt und dann mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gestoppt, danach wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation des Rückstands aus Diisopropylether ergab die Titelverbindung (4,29 g) als einen farblosen Feststoff, Fp. 144–146°C δ(CDCl₃): 1,50 (s, 9H), 1,78 (d, 2H), 2,06 (m, 2H), 3,28 (dd, 2H), 4,06 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,50–7,65 (m, 6H).
LRMS (APCI): 354 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 2
4-(4-Phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Trifluoressigsäure (20 ml) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 1 (4,2 g, 11,9 mMol) in Dichlormethan (20 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach weiteren 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 1 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, dann wurden die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (2,79 g) als einen farblosen Feststoff. δ(CDCl₃): 1,53 (s, 1H), 2,50 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 6,20 (brs, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,60 (m, 4H).
LRMS (Thermospray): 236 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 3
1-Benzyl-4-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)piperidin
Eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (39 ml, 63 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-Brombiphenyl (11,7 g, 50 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) unter Stickstoff bei etwa –50°C gegeben, unter Sichern, dass die Reaktionstemperatur unter –40°C gehalten wurde. Nach einer weiteren Stunde wurde eine Lösung von 1-Benzyl-4-oxopiperidin (10,4 g, 55 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unter –40°C gehalten wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und nach einer weiteren Stunde wurde das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan (400 ml) und Salzlösung (200 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand aus Essigsäureethylester kristallisiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (13,9 g) als einen farblosen Feststoff. δ(DMSO_d6): 1,80 (d, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,24 (m, 4H), 4,33 (d, 2H), 7,28–7,75 (m, 14H), 11,30 (brs, 1H).
HERSTELLUNG 4
1-Benzyl-4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 3 (13,8 g, 40,2 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (15,3 g, 80,4 mMol) in Toluol (100 ml) wurde in einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluss erhitzt, bis die Wasserentfernung vollständig war (ca. 2 Stunden), dann abkühlen lassen und mit Wasser (200 ml) verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit konzentrierter wässriger Ammoniak-Lösung basisch gemacht und mit Dichlormethan (4 × 200 ml) extrahiert, dann wurden die vereinigten Extrakte getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Titelverbindung (10,6 g) als einen weißlichen Feststoff. δ(CDCl₃): 2,57 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,20–7,60 (m, 14H).
HERSTELLUNG 5
4-(4-Phenylphenyl)piperidin
Ein gerührtes Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 4 (5,07 g, 15,6 mMol), Ammoniumformiat (4 g, 62 mMol), Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff (500 mg) und Methanol (50 ml) wurde 4,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abkühlen lassen und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit den Dichlormethan-Extrakten (3 × 100 ml) der wässrigen Phase vereinigt, dann wurden die vereinigten Dichlormethan-Lösungen getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Titelverbindung (3,5 g) als einen weißlichen Feststoff, Fp. 104–107°C δ(CDCl₃): 1,50 (brs, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,19 (d, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,53 (m, 4H).
HERSTELLUNG 6
4-Hydroxy-4-(3-methyl-4-phenylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-t-butylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (60%), Fp. 142–144°C, aus 4-Brom-2-methylbiphenyl (J. Amer. Chem. Soc., 1926, 48, 1372) und 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-t-butylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 1. δ(CDCl₃): 1,48 (s, 9H), 1,78 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,20–7,42 (m, 8H).
LRMS (Thermospray): 468 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 7
4-(3-Methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Erhalten als einen farblosen Feststoff (90%) aus der Titelverbindung von Herstellung 6 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 2. δ(CDCl₃): 1,85 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 6,18 (brs, 1H), 7,20–7,42 (m, 8H).
LRMS (APCI): 250 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 8
2-[4-(4-Phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]essigsäuremethylester
Eine Lösung von Chlorsulfonylessigsäuremethylester (0,35 g, 2 mMol) in Dichlormethan (2 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 2 (470 mg, 2 mMol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,3 ml, 2 mMol) in Dichlormethan (8 ml) bei etwa 0°C gegeben, das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 0,1 M Salzsäure gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, gefolgt von Kristallisation aus Diisopropylether, unter Gewinnung der Titelverbindung (250 mg) als einen farblosen Feststoff, Fp. 182–183°C. Gefunden: C, 64,32; H, 5,59; N, 3,77. C₂₀H₂₁NO₄S erfordert C, 64,66; H, 5,70; N, 3,77%. δ(CDCl₃): 2,66 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,38–7,44 (m, 4H), 7,53–7,60 (m, 4H).
LRMS (APCI): 372 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 9
2-[4-(3-Methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]essigsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (30%), Fp. 104–105°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 7 und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung B. Gefunden: C, 65,18; H, 6,03; N, 3,59. C₂₁H₂₃NO₄S erfordert C, 65,43; H, 6,01; N, 3,63%. δ(CDCl₃): 2,28 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,20–7,47 (m, 8H).
LRMS (Thermospray): 386 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 10
2-[4-(4-Phenylphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]essigsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (27%), Fp. 169–170°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 5 und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung B. Gefunden: C, 63,99; H, 6,18; N, 3,69. C₂₀H₂₃NO₄S erfordert C, 64,32; H, 6,21; N, 3,75. δ(CDCl₃): 1,83 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 3,00 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 7,20–7,35 (m, 3H), 7,40 (t, 2H), 7,50–7,60 (m, 4H).
HERSTELLUNG 11
2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl)essigsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (20%), Fp. 93–94°C, aus 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung B. Gefunden: C, 56,86; H, 5,79; N, 4,76, C₁₄H₁₇NO₄S erfordert C, 56,93; H, 5,80; N, 4,74%. δ(CDCl₃): 2,62 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,00 (brs, 1H), 7,22–7,35 (m, 5H).
HERSTELLUNG 12
2-(4-Phenylpiperidin-1-ylsulfonyl)essigsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (35%), Fp. 98–100°C, aus 4-Phenylpiperidin und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 8. Gefunden: C, 56,43; H, 6,41; N, 4,64. C₁₄H₁₉O₄S erfordert C, 56,55; H, 6,44; N, 4,71%. δ(CDCl₃): 1,80 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,93 (m, 2H), 7,15–7,33 (m, 5H).
HERSTELLUNG 13
2-(4-Beezylpiperidin-1-ylsulfonyl)essigsäuremethylester
Erhalten als einen amorphen Feststoff (24%) aus 4-Benzylpiperidin und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 8, jedoch mit einem Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 bis 95 : 5) für den chromatographischen Reinigungsschritt. δ(CDCl₃): 1,30 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,24 (m, 2H).
LRMS (APCI): 312 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 14
2(R,S)-[4-(4-Phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pent-4-ensäuremethylester
60%iges Natriumhydrid in einer Mineralöl-Dispersion (21 mg, 0,53 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 8 (180 mg, 0,48 mMol) in einem Gemisch von wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) und wasserfreiem Dimethylformamid (1 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30 Minuten wurde Allylbromid (0,05 ml, 0,53 mMol) zugegeben und das Rühren weitere 2 Stunden fortgesetzt, dann wurde das erhaltene Gemisch zwischen Essigsäureethylester und wässrigem Phosphatpuffer (pH 7) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, unter Gewinnung der Titelverbindung (170 mg) als einen farblosen Feststoff. δ(CDCl₃): 2,60–2,85 (m, 4H), 3,55–3,77 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H), 4,12 (m, 2H), 5,10–5,22 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 6,08 (brs, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,60 (m, 4H).
LRMS (APCI): 411 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 15
2(R,S)-[4-(4-Phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pent-4-ensäure
1 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung (1,2 ml, 1,2 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 14 (160 mg, 0,39 mMol) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (5 ml) und Methanol (10 ml) gegeben. Die er haitene Lösung wurde 3 Stunden auf 50°C erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Diese wässrige Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die erhaltene Emulsion mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Essigsäureethylester : Methanol : Eisessig (100 : 0 : 0 bis 97 : 3 : 0 bis 96 : 3 : 1), gefolgt von Verreibung mit Hexan, gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (90 mg) als einen farblosen, amorphen Feststoff. δ(CDCl₃): 2,60–2,87 (m, 4H), 3,60–3,72 (m, 2H), 4,05 (dd, 1H), 4,12 (s, 2H), 5,10–5,23 (m, 2H), 5,79 (m, 1H), 6,06 (brs, 1H), 7,30–7,43 (m, 5H), 7,50–7,60 (m, 4H).
LRMS (Thermospray): 415 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 16
2(R,S)-[4-(3-Methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pent-4-ensäuremethylester
Erhalten als einen Feststoff (67%) aus der Titelverbindung von Herstellung 9 und Allylbromid unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 14, jedoch mit Flashchromatographie unter Anwenden eines Elutionsgradienten von Hexan : Essigsäureethylester (100 : 0 bis 80 : 2) als den Reinigungsschritt. δ(CDCl₃): 2,30 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H), 4,10 (m, 2H), 5,10–5,22 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 6,06 (brs, 1H), 7,20–7,45 (m, 8H).
LRMS (Thermospray): 426 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 17
2(R,S)-[4-(3-Methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl-ylsulfonyl]pent-4-ensäure
Erhalten als einen amorphen Feststoff (46%) aus der Titelverbindung von Herstellung 16 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 15. δ(CDCl₃): 2,30 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,03 (dd, 1H), 4,12 (m, 2H), 5,13–5,25 (m, 2H), 5,78 (m, 1H), 6,04 (brs, 1H), 7,20–7,43 (m, 8H).
LRMS (Thermospray): 368 (M + H-CO₂)⁺.
HERSTELLUNG 18
5-Phenyl-2(R,S)-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pentansäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (65%), Fp. 146–148°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 8 und 1-Brom-3-phenylpropan unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 14. δ(CDCl₃): 1,70 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,64 (m, 4H), 3,52 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H), 4,06 (m, 2H), 6,05 (m, 1H), 7,10–7,50 (m, 10H), 7,60 (m, 4H).
LRMS (Thermospray): 490 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 19
2-Methyl-2-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]propansäure
60%iges Natriumhydrid in einer Mineralöl-Dispersion (48 mg, 1,2 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 8 (150 mg, 0,4 mMol) in einem Gemisch von wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) und wasserfreiem Dimethylformamid (1 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30 Minuten wurde p-Toluolsulfonsäuremethylester (220 mg, 1,2 mMol) zugegeben und das Rühren weitere 20 Stunden fortgesetzt, dann wurde das erhaltene Ge misch zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : Eisessig (89 : 10 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (60 mg) als einen schwachgelben, amorphen Feststoff. δ(CDCl₃): 1,70 (s, 6H), 2,63 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,25–7,70 (m, 9H).
HERSTELLUNG 20
1-[4-(3-Methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]cyclopentancarbonsäuremethylester
60%iges Natriumhydrid in einer Mineralöl-Dispersion (43 mg, 1,07 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 9 (380 mg, 0,99 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30 Minuten wurde 1,4-Dijodbutan (0,14 ml, 1,06 mMol) zugegeben und das Rühren 18 Stunden fortgesetzt, dann wurde weitere 60%ige Natriumhydrid-Dispersion (43 mg, 1,07 mMol) zugegeben und das Rühren weitere 4 Stunden fortgesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, dann die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie, unter Verwendung von Hexan : Essigsäureethylester (9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (340 mg) als einen amorphen Feststoff. δ(CDCl₃): 1,64 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 6,03 (brs, 1H), 7,20–7,43 (m, 8H).
LRMS (Thermospray): 440 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 21
1-[4-(3-Methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl-ylsulfonyl]cyclopentancarbonsäure
Erhalten als einen Feststoff (54%) aus der Titelverbindung von Herstellung 20 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 15, jedoch mit einem Elutionsgradienten von Hexan : Essigsäureethylester (75 : 25 bis 0 : 100) für den chromatographischen Reinigungsschritt. δ(CDCl₃): 1,65 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,03 (brs, 1H), 7,20–7,43 (m, 8H).
LRMS (Thermospray): 426 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 22
2-Ethyl-2-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl-ylsulfonyl]butansäuremethylester
Dies wurde, wie für Herstellung 19 und im gleichen Molmaßstab, unter Verwendung der Titelverbindung von Herstellung 8 und Ethyljodid durchgeführt. Jedoch in diesem Fall erschien keine gleichzeitige Esterhydrolyse und deshalb wurde das geforderte Produkt aus der organischen Phase während der Aufarbeitung isoliert und durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (125 mg) als einen weißen, amorphen Feststoff. δ(CDCl₃): 1,04 (t, 6H), 2,08–2,26 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,60 (m, 4H).
HERSTELLUNG 23
2-Ethyl-2-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydroyridin-1-ylsulfonyl]-butansäure
1 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung (1,5 ml, 1,5 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 22 (120 mg, 0,28 mMol) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (5 ml) und Methanol (2 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 70 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen lassen, mit 2 M Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung der Titelverbindung (95 mg) als einen schwach-gelben, amorphen Feststoff. δ(CDCl₃): 1,10 (t, 6H), 2,10–2,28 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,58 (m, 4H).
HERSTELLUNG 24
2(R,S)-[4-(4-Phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyljhexansäuremethylester
Dies wurde im Wesentlichen, wie für Herstellung 14, unter Verwendung der Titelverbindung von Herstellung 8 und n-Butyljodid, jedoch unter Anwenden von 1,0 Moläquiv. Natriumhydrid, 1-Methylpyrrolidin-2-on als Lösungsmittel und einer Alkylierungsreaktionszeit von 70 Stunden durchgeführt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (78%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 152–154°C. Gefunden: C, 67,09; H, 6,76; N, 3,22. C₂₄H₂₉NO₄S erfordert C, 67,42; H, 6,84; N, 3,28%. δ(CDCl₃): 0,90 (t, 3H), 1,30 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,60–2,75 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (dd, 1H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,58 (m, 4H). LRMS (Thermospray): 428 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 25
2(R,S)-[4-(4-Phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]-hexansäure
1 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung (1,5 ml, 1,5 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 24 (220 mg, 0,51 mMol) in einem Gemisch von 1,4-Dioxan (3 ml) und Methanol (10 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, dann wurde der Niederschlag gesammelt und unter Vakuum getrocknet, unter Bereitstellung der Titelverbindung (200 mg) als einen farblosen, kristallinen Feststoff, Fp. 180–182°C. Gefunden: C, 65,64; H, 6,42; N, 3,30. C₂₃H₂₇NO₄S; 0,50 H₂O erfordert C, 65,38; H, 6,68; N, 3,32%. δ(DMSO_d6): 0,83 (t, 3H), 1,27 (m, 4H), 1,81 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,05 (dd, 1H), 6,22 (brs, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 13,30 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 387 (M + NH₄-CO₂)⁺.
HERSTELLUNG 26
4-Methyl-2(R,S)-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pent-4-ensäuremethylester
Erhalten als einen Feststoff (79%), Fp. 149–151°C, nach Kristallisation aus Diisopropylether aus der Titelverbindung von Herstellung 8 und 3-Brom-2-methylprop-1-en unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 14. δ(CDCl₃): 1,77 (s, 3H), 2,60–2,75 (m, 3H), 2,80 (dd, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 4,18 (dd, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 6,10 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,60 (m, 4H).
LRMS (Thermospray): 426 (M + H)⁺.
HERSTELLUNTG 27
4-Methyl-2(R,S)-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pent-4-ensäure
Erhalten als einen farblosen Feststoff (94%), Fp. 153–155°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 26 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 15. δ(CDCl₃): 1,79 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,20 (dd, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,60 (m, 4H).
LRMS (Thermospray): 368 (M + H-CO₂)⁺.
HERSTELLUNG 28
2(R,S)-Methyl-2-[4-(3-methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pent-4-ensäuremethylester
60%iges Natriumhydrid in einer Mineralöl-Dispersion (70 mg, 1,75 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 9 (600 mg, 1,56 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 20 Minuten wurde Allylbromid (0,145 ml, 1,72 mMol) zugegeben und das Rühren 2 Stunden fortgesetzt, dann weitere 60%ige Natriumhydrid-Dispersion (70 mg, 1,75 mMol) zugegeben, gefolgt nach 20 Minuten von Methyljodid (0,11 ml, 1,72 mMol). Das Reaktionsgemisch wurde weitere 20 Stunden gerührt, dann zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan : Essigsäureethylester (92,5 : 7,5) als Elutionsmittel gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (263 mg) als ein farbloses Gummi. δ(CDCl₃): 1,62 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 6,08 (brs, 1H), 7,20–7,44 (m, 8H).
LRMS (Thermospray): 440 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 29
2(R,S)-Methyl-2-[4-(3-methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]pent-4-ensäure
Erhalten als ein farbloses Gummi (90%) aus der Titelverbindung von Herstellung 28 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 15, jedoch mit einer Reaktionsdauer von 24 Stunden. δ(CDCl₃): 1,63 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,62 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,22 (m, 2H), 5,70 (m, 1H), 6,07 (brs, 1H), 7,17–7,45 (m, 8H).
LRMS (Thermospray): 382 (M + H-CO₂)⁺, 426 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 30
1-Benzhydryl-3-(4-phenylphenoxy)azetidin
Kaliumcarbonat (2,39 g, 17,4 mMol) wurde zu einem gerührten Gemisch von 1-Benzhydryl-3-methansulfonyloxyazetidin (J. Org. Chem., 1972, 37, 3953; 5 g, 15,8 mMol), 4-Phenylphenol (2,95 g, 17,4 mMol) und wasserfreiem Dimethylformamid (65 ml) gegeben, dann wurde das erhaltene Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abkühlen lassen und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan : Essigsäureethylester (95 : 5) als Elutionsmittel gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (1,32 g) als einen farblosen, amorphen Feststoff, δ(CDCl₃): 3,17 (dd, 2H), 3,75 (dd, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,83 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,16–7,55 (m, 17H).
LRMS (Thermospray): 392 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 31
3-(4-Phenylphenoxy)azetidin
Ein gerührtes Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 30 (1,03 g, 2,63 mMol), 10%igem Palladiumhydroxidauf-Aktivkohle (100 mg), Ethanol (100 ml), Essigsäureethylester (20 ml) und Eisessig (10 ml) wurde bei 345 kPa (50 psi) und 50°C für 20 Stunden hydriert, dann filtriert. Die Filterlage wurde mit Ethanol gewaschen und die vereinigten Waschungen und Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand mit 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht. Dieses Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung der Titelverbindung, die 1 Moläquiv. Diphenylmethan* (456 mg) enthielt, als einen farblosen, amorphen Feststoff. δ(CDCl₃): 1,75 (brs, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,98 (s, 2H)*, 6,82 (d, 2H), 7,20-7,55 (m, 17H)*.
LRMS (Thermospray): 226 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 32
2-[3-(4-Phenylphenoxy)azetidin-1-ylsulfonyl]essigsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen, amorphen Feststoff (22%) aus der Titelverbindung von Herstellung 31 und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung B. δ(CDCl₃): 3,81 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,23 (dd, 2H), 4,42 (dd, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,54 (m, 4H).
LRMS (APCI): 362 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 33
4-(4-Brom-3-methylphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäure- t-butylester
A. Eine 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (3,8 ml, 9,4 mMol) wurde innerhalb etwa 10 Minuten zu einem gerührten Gemisch von 2,5-Dibromtoluol (2,35 g, 9,4 mMol) in wasserfreiem Ether (50 ml) unter Stickstoff bei etwa –75°C gegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde eine Lösung von 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-t-butylester (1,7 g, 8,5 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unter –60°C gehalten wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde bei etwa –75°C 1 Stunde gerührt, dann auf etwa 0°C erwärmen lassen und mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gestoppt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie, unter Verwendung von Ether : Hexan (50 : 50) als Elutionsmittel gereinigt, unter Bereitstellung von zwei isomeren Produkten.
Das weniger polare Isomer (0,6 g, 20%) wurde als ein farbloser Schaum isoliert und als 4-(4-Brom-2-methylphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäure-t-butylester identifiziert. δ(CDCl₃): 1,46 (s, 9H), 1,55 (s, 1H), 1,82–2,03 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 7,20–7,33 (m, 3H).
LRMS (Thermospray): 369/371 (M + H)⁺.
Das polarere Isomer wurde als ein 4 : 1-Gemisch der Titelverbindung: 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-t-butylester (2,15 g) gesammelt, wobei ein Teil davon aus Diisopropylether kristallisiert wurde, unter Bereitstellung der reinen Titelverbindung (570 mg) als einen farblosen Feststoff, Fp. 102–103°C. Gefunden: C, 55,14; H, 6,58; N, 3,76. C₁₇H₂₄BrNO₃ erfordert C, 55,14; H, 6,53; N, 3,78%. δ(CDCl₃): 1,48 (s, 9H), 1,51 (s, 1H), 1,70 (d, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,50 (d, 1H).
LRMS (Thermospray): 369/371 (M + H)⁺.
B. Eine 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (38 ml, 94 mMol) wurde innerhalb etwa 10 Minuten zu einem gerührten Gemisch von 2-Brom-5-jod-toluol (28 g, 94 mMol) in wasserfreiem Ether (500 ml) unter Stickstoff bei etwa –75°C gegeben. Nach weiteren 15 Minuten wurde eine Lösung von 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-t-butylester (17 g, 85 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unter –60°C gehalten wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde bei etwa –75°C 1 Stunde gerührt, auf 0°C erwärmen lassen und mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gestoppt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Pentan gelöst und die erhaltene Lösung auf 0°C gekühlt, wenn die Titelverbindung kristallisierte. Er wurde gesammelt und getrocknet unter Bereitstellung eines farblosen Feststoffs (20,1 g, 64%), der mit jenem, der in Herstellung 33 A erhalten wurde, identisch ist.
HERSTELLUNG 34
4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäure-t-butylester
Erhalten als einen amorphen Feststoff (74%) aus 1,4-Dibrombenzol und 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-t-butylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 33. δ(CDCl₃): 1,50 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,47 (d, 2H).
LRMS (Thermospray): 357 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 35
4-(4-Brom-3-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Trifluoressigsäure (100 ml) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 33 (20 g) in Dichlormethan (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach weiteren 18 Stunden wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH > 12 basisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ether extrahiert, dann wurden die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung der Titelverbindung (13,6 g) als einen niedrig schmelzenden Feststoff. δ(CDCl₃): 1,60 (brs, 1H), 2,40 (m, 5H), 3,10 (t, 2H), 3,52 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,46 (d, 1H).
LRMS (Thermospray): 251/253 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 36
4-(4-Bromphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Erhalten als einen Feststoff (87%), Fp. 76–78°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 34 und Trifluoressigsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 35.
δ(CDCl₃): 2,43 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,53 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,44 (d, 2H).
LRMS (Thermospray): 239 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 37
2-[4-(4-Brom-3-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]essigsäuremethylester
N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (0,9 ml, 4,0 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 35 (2 g, 7, 9 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Eine Lösung von Chlorsulfonylessigsäuremethylester (1,64 g, 9,5 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde dann dazugegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und wässriger Natriumbicarbonat-Lösung verteilt, dann die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel, gefolgt von Kristallisation aus Diisopropylether gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (1,65 g, 55%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 110–112°C. Gefunden: C, 46,32; H, 4,62; N, 3,55. C₁₅H₁₈BrNO₄S erfordert C, 46,40; H, 4, 67; N, 3, 61%. δ(CDCl₃): 2,40 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 6,02 (brs, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,50 (d, 1H).
LRMS (Thermospray): 404/406. (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 38
2-[4-(4-Bromphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]essigsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (32%), Fp. 100–102°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 36 und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 37. Gefunden: C, 44, 95; H, 4, 26; N, 3,65. C₁₄H₁₆BrNO₄S erfordert C, 44,93; H, 4,31; N, 3,74%. δ(DMSO_d6): 2,47 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,94 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,55 (d, 2H).
LRMS (Thermospray): 393 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 39
4-[4-(4-Brom-3-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäuremethylester
Bis-2-jodethylether (3,9 g, 12 mMol) wurde zu einem gerührten Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 37 (3,6 g, 9,3 mMol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (3,8 g, 27,8 mMol) und wasserfreiem Dimethylsulfoxid (50 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 18 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ether und Wasser verteilt, dann wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol (99 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, gefolgt von Kristallisation aus Diisopropylether unter Bereitstellung der Titelverbindung (3,43 g, 80%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 128–130°C. Gefunden: C, 49,92; H, 5,40; N, 2,90. C₁₉H₂₄BrNO₅S erfordert C, 49,78; H, 5,28; N, 3,06%. δ(CDCl₃): 2,23 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,00–4,10 (m, 4H), 6,00 (brs, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,49 (d, 1H).
LRMS (Thermospray): 477 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 40
2-[4-(4-Brom-3-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]-2-methylpropansäuremethylester
Jodmethan (2 ml, 32,1 mMol) wurde zu einem gerührten Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 37 (5 g, 12,9 mMol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (5,4 g, 39,1 mMol) und wasserfreiem Dimethylsulfoxid (50 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ether und Wasser verteilt, dann die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und un ter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Ether : Pentan (40 : 60 bis 100 : 0), gefolgt von Kristallisation aus Diisopropylether gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (4,7 g, 87%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 100–101°C. Gefunden: C, 49,00; H, 5,33; N, 3,28. C₁₇H₂₂BrNO₄S erfordert C, 49,04; H, 5,33; N, 3,36%. δ(CDCl₃): 1,67 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 6,00 (brs, 11H), 7,03 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,49 (d, 1H).
HERSTELLUNG 41
2-{4-[4-(3-Ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Zu einer Lösung der Titelverbindung von Herstellung 37 (776 mg, 2 mMol) in entgastem 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) wurde 3-Ethoxyphenylboronsäure (430 mg, 2,6 mMol); Cäsiumfluorid (790 mg, 5,2 mMol), Tri-o-tolylphosphin (61 mg, 0,2 mMol) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (91 mg, 0,1 mMol) gegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch für etwa 3 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen, dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel, gefolgt von Kristallisation aus Diisopropylether gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (665 mg, 78%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 79–81°C. Gefunden: C, 64,40; H, 6,37; N, 3,17. C₂₃H₂₇NO₅S erfordert C, 64,31; H, 6,34; N, 3,26%. δ(CDCl₃): 1,43 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,10 (m, 4H), 6,08 (brs, 1H), 6,84–6,93 (m, 3H), 7,20–7,37 (m, 4H).
LRMS (Thermospray): 447 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 42
4-Brom-2-methoxybiphenyl
n-Amylnitrit (8,1 ml, 60 mMol) wurde langsam zu einem gerührten Gemisch von 4-Brom-2-methoxyanilin (J. Med. Chem., 1989, 32, 1936; 8,1 g, 60 mMol) und Benzol (175 ml) unter Stickstoff bei etwa 50°C gegeben. Als die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch etwa 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran, dann mit Essigsäureethylester azeotrop behandelt und durch Flashchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Hexan : Essigsäureethylester (100 : 0 bis 95 : 5) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (1,66 g) als einen farblosen Feststoff, Fp. 50–52°C δ(CDCl₃): 3,77 (s, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,36–7,41 (m, 2H), 7,41–7,49 (m, 2H).
HERSTELLUNG 43
4-Hydroxy-4-(3-methoxy-4-phenylphenyl)piperidin-1-carbonsäure-t-butylester
Eine 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (4,4 ml, 11 mMol) wurde innerhalb etwa 10 Minuten zu einem gerührten Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 42 (2,6 g, 10 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) unter Stickstoff bei etwa –75°C gegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde eine Lösung von 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-t-butylester (2,2 g, 11 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unter –60°C gehalten wurde. Das Re aktionsgemisch wurde bei etwa –75°C 1 Stunde gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gestoppt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung des Rückstands durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan : Essigsäureethylester (3 : 1) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (3,4 g) als einen farblosen Halbfeststoff.
δ (CDCl₃): 1,50 (s, 9H), 1,78 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,27– 7,37 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,52 (d, 2H).
HERSTELLUNG 44
4-(3-Methoxy-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Trifluoressigsäure (20 ml) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 43 (3,4 g, 11,9 mMol) in Dichlormethan (20 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach weiteren 72 Stunden wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 1 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, dann wurden die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₉) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Titelverbindung (2,79 g) als ein schwachgelbes, viskoses Öl. δ(CDCl₃): 1,73 (s, 1H), 2,51 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,19 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,27–7,37 (m, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,52 (d, 2H).
LRMS (Thermospray): 266 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 45
2-[4-(3-Methoxy-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]essigsäuremethylester
N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (1,0 ml, 4,4 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 44 (1,95 g, 7,3 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann eine Lösung von Chlorsulfonylessigsäuremethylester (1,5 g, 8,8 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann gesättigte, wässrige Natriumbicarbonat-Lösung (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert, dann die vereinigten Extrakte getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (1,0 g) als einen schwach-gelben Feststoff, Fp. 92–95°C. Gefunden: C, 62,24; H, 5,70; N, 3,42. C₂₁H₂₃NO₅S erfordert C, 62,82; H, 5,77; N, 3,49%. δ(CDCl₃): 2,73 (m, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,27–7,37 (m, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,56 (d, 2H).
LRMS (Thermospray): 402 (M)⁺.
HERSTELLUNG 46
4-(3-Fluor-4-phenylphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäure-t-butylester
Erhalten als ein farbloses Öl (67%) aus 4-Brom-3-fluorbiphenyl und 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-t-butylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 43. δ(CDCl₃): 1,50 (s, 9H), 1,78 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,26 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,27–7,51 (m, 6H), 7,57 (d, 2H).
HERSTELLUNG 47
4-(3-Fluor-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Erhalten als einen farblosen Feststoff (90%), Fp. 79-82°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 46 und Trifluoressigsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 44. δ(CDCl₃): 1,85 (s, 1H), 2,49 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 6,24 (brs, 1H), 7,12–7,27 (m, 2H), 7,35–7,52 (m, 4H), 7,59 (d, 2H).
LRMS (Thermospray): 253 (M)⁺.
HERSTELLUNG 48
2-[4-(3-Fluor-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]essigsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (38%) aus der Titelverbindung von Herstellung 47 und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 45. δ(DMSO_d6): 2,60 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,33 (brs, 1H), 7,34–7,57 (m, 8H).
LRMS (Thermospray): 407 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 49
2-[4-(3-Methoxy-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]-2-methylpropansäuremethylester
Jodmethan (0,2 ml, 3,4 mMol) wurde zu einem gerührten Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 45 (0,54 g, 1,4 mMol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,56 g, 4,1 mMol) und wasserfreiem Dimethylsulfoxid (5 ml) gegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, dann wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₉) und unter vermin dertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Titelverbindung (540 mg) als ein schwach-gelbes Öl. δ(CDCl₃): 1,69 (s, 6H), 2,67 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,14 (m, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,27– 7,37 (m, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,54 (d, 2H).
LRMS (Thermospray): 430 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 50
2-[4-(3-Methoxy-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]-2-methylpropansäure
1 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung (1,2 ml, 1,2 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 49 (250 mg, 0,58 mMol) in Methanol (5 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde für etwa 2 Stunden auf 50°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen und in Essigsäureethylester gegossen. Dieses Gemisch wurde mit 2 M Salzsäure gewaschen, dann die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung (210 mg) als einen schwachgelben Halbfeststoff. δ(CDCl₃): 1,69 (s, 6H), 2,67 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,27–7,36 (m, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,53 (d, 2H).
LRMS (Thermospray): 433 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 51
4-Brom-2-methoxyphenyldiazoniumtetrafluoroborat
Eine Lösung von 4-Brom-2-methoxyanilin (J. Med. Chem., 1989, 32, 1936; 17,9 g, 88,6 mMol) in wasserfreiem Ether (350 ml) wurde innerhalb etwa 1 Stunde zu Bortrifluoridetherat (27 ml, 212 mMol) bei –15°C zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde etwa 5 Minuten bei –15°C gerührt und dann wurde langsam eine Lösung von t-Butylnitrit (11,4 ml, 106 mMol) in wasserfreiem Ether (100 ml) unter Halten der Innentemperatur bei rund –15°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Minuten bei –15°C und dann etwa 4 Stunden bei 4°C gerührt. Pentan wurde zugegeben und der erhaltene Niederschlag gesammelt, mit Pentan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet unter Gewinnung der Titelverbindung (20,1 g) als einen purpurfarbenen Feststoff. δ(CD₃CN): 4,20 (s, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,16 (d, 1H).
LRMS (Thermospray): 301 (M)⁺.
HERSTELLUNG 52
4-(3-Ethoxyphenyl)-3-methoxybrombenzol
Wasserfreies 1,4-Dioxan (80 ml) wurde zu einem Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 51 (8,0 g, 26,6 mMol), 3-Ethoxyphenylboronsäure (5,3 g, 31,9 mMol) und Palladium(II)acetat (0,35 g, 1,3 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) und Ether (100 ml) verdünnt, filtriert und das Filtrat mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Flashchromatographie unter Verwendung von Pentan : Ether (20 : 1) als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung (6,9 g) als ein farbloses Öl, δ(CDCl₃): 1,45 (t, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,10–7,24 (m, 3H), 7,27–7,38 (m, 1H).
LRMS (APCI): 308 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 53
4-[4-(3-Ethoxyphenyl)-3-methoxyphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäure-t-butylester
Erhalten als ein farbloses Öl (60%) aus der Titelverbindung von Herstellung 52 und 4-Oxopiperidin-1-carbon säure-t-butylester unter Verwendung des Verfahrens von Her-stellung 43. δ(CDCl₃): 1,44 (t, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,06 (m, 4H), 6,86 (d, 1H), 7,08 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,31 (m, 2H).
HERSTELLUNG 54
4-[4-(3-Ethoxyphenyl)-3-methoxyphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Erhalten als ein schwach-gelbes, viskoses Öl (91%), aus der Titelverbindung von Herstellung 53 und Trifluoressigsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 44. δ(CDCl₃): 1,44 (t, 3H), 2,53 (m, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,07 (q, 2H), 6,19 (brs, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,31 (m, 2H).
LRMS (Thermospray): 310 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 55
2-{4-[4-(3-Ethoxyphenyl)-3-methoxyphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als einen gelben Halbfeststoff (22%) aus der Titelverbindung von Herstellung 54 und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 45. δ(CDCl₃): 1,43 (t, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 4,08 (m, 4H), 6,10 (brs, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,31 (m, 2H).
LRMS (Thermospray): 446 (M + H)⁺.
HERSTELLUG 56
2-{4-[4-(3-Ethoxyphenyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Zu einer Lösung der Titelverbindung von Herstellung 38 (250 mg, 0,7 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (8 ml) wurde 3-Ethoxyphenylboronsäure (168 mg, 1,0 mMol), Cäsiumfluorid (226 mg, 1,5 mMol), Tri-o-tolylphosphin (21 mg, 0,07 mMol) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (31 mg, 0,035 mMol) gegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch etwa 4 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen, dann mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand mit Hexan-Ether verrieben, unter Bereitstellung der Titelverbindung (222 mg) als einen schwach-gelben Feststoff, Fp. 120–122°C. Gefunden: C, 64,25; H, 6,01; N, 2,99. C₂₂H₂₅NO₅S erfordert C, 63,60; H, 6,06; N, 3,37%. δ(DMSO_d6): 1,32 (t, 3H), 2,62 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,27 (brs, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,66 (d, 2H).
LRMS (Thermospray): 433 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 57
4-Brom-2-methylphenyldiazoniumtetrafluoroborat
Erhalten als einen gelben Feststoff (93%) aus 4-Brom-2-methylanilin und t-Butylnitrit unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 51. δ(CD₃CN): 2,70 (s, 3H), 7,93 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,50 (d, 1H).
HERSTELLUNG 58
4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylbrombenzol
Erhalten als ein schwachgelbes Öl (25%) aus der Titelverbindung von Herstellung 57 und 3-Methoxyphenylboronsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 52. δ(CDCl₃): 2,15 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,79–6,94 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,43 (s, 1H).
HERSTELLUNG 59
4-Hydroxy-4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-carbonsäure-t-butylester
Erhalten als ein farbloses Öl (63%) aus der Titelverbindung von Herstellung 58 und 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-t-butylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 43. δ(CDCl₃): 1,50 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,38 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 399 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 60
4-[4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Erhalten als einen schwach-gelben Halbfeststoff (93%) aus der Titelverbindung von Herstellung 59 und Trifluoressigsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 44. δ(CDCl₃), 2,30 (s, 3H), 2,42 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,18 (brs, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,16–7,36 (m, 4H).
LRMS (Thermospray): 280 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 61
2-{4-[4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Eine Lösung von Chlorsulfonylessigsäuremethylester (0,65 g, 3,7 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 60 (0,92 g, 3,3 mMol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,76 g, 4,9 mMol) in Dichlormethan (20 ml) bei etwa 0°C gegeben, das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 0,1 M Salzsäure gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (250 mg) als einen farblosen Feststoff, Fp. 83–85°C. δ(CDCl₃): 2,30 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 6,09 (brs, 1H), 6,83– 6,97 (m, 3H), 7,17–7,35 (m, 4H).
LRMS (Thermospray): 416 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 62
3-Ethylphenylboronsäure
n-Butyllithium (11 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 28 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Ethylbrombenzol (Chem. Pharm. Bull., 1968, 16, 2456; 4,6 g, 25 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) unter Halten der Innentemperatur unter –60°C gegeben. Das Gemisch wurde bei etwa –70°C für 1 Stunde gerührt, dann wurde tropfenweise Trimethylborat (4,4 ml, 38 mMol) erneut unter Halten der Innentemperatur unter –60°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –70°C gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmen lassen. 2 M Salzsäure wurde zugegeben, das Ge misch wurde mit Diehlormethan (3 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ether (50 ml) gelöst, die Lösung mit 1 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung (2 × 30 ml) extrahiert und die wässrige Phase mit 2 M Salzsäure angesäuert, dann mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,9 g, 24%). δ(DMSO_d6): 1,17 (t, 3H), 2,57 (q, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,93 (s, 2H).
HERSTELLUNG 63
2-{4-[4-(3-Ethylphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als einen gelben Feststoff (75%), Fp. 58– 60°C, aus den Titelverbindungen von Herstellung 62 und Herstellung 37 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 41. δ(CDCl₃): 1,27 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,14–7,37 (m, 7H).
LRMS (Thermospray): 431 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 64
4-{4-[4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-carbonsäuremethylester
Erhalten als einen glasartigen Feststoff (20%) aus der Titelverbindung von Herstellung 61 und Bis-2-jodethylether unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 39. δ(CDCl₃): 2,20–2,34 (m, 5H), 2,45 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,05 (brs, 1H), 6,91 (m, 3H), 7,23–7,36 (m, 4H).
LRMS (APCI): 486 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 65
4-{4-[4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-carbonsäure
Erhalten als einen schwach-gelben Feststoff (93%), Fp. 180–190°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 64 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 50. δ(CDCl₃): 2,20–2,33 (m, 5H), 2,43 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,04 (brs, 1H), 6,88 (m, 3H), 7,21–7,36 (m, 4H).
HERSTELLUNG 66
4-{4-[4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-tetrahydropyran-4-carbonsäuremethylester
Ein gerührtes Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 64 (315 mg, 0,65 mMol), Ammoniumformiat (200 mg, 3,2 mMol), 10%-Palladium-auf-Kohlenstoff (50 mg) und Methanol (5 ml) wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abkühlen lassen und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand aus Methanol kristallisiert, unter Gewinnung der Titelverbindung (215 mg) als einen weißen Feststoff, Fp. 137–139°C δ(CDCl₃): 1,75–1,94 (m, 4H), 2,19 (d, 1H), 2,22 (d, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 3,07 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,00 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 6,87 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (m, 1H).
LRMS (APCI): 486 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 67
4-{4-[4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-carbonsäure
Erhalten als einen weißen Feststoff (84%), Fp. 225– 228°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 66 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 50, jedoch mit einem Gemisch von Methanol (5 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) als Lösungsmittel. Gefunden: C, 63,04; H, 6,59; N, 2,91. C₂₅H₃₁NO₆S erfordert C, 63,40; H, 6,60; N, 2,96%. δ(DMSO_d6) 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,93 (dt, 2H), 2,20 (s,3H), 2,24 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 3,05 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,88 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 6,86 (m, 3H), 7,11 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 13,80 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 474 (M)⁺.
HERSTELLUNG 68
3-Methoxy-4-(3-methoxyphenyl)brombenzol
Erhalten als ein schwach-gelbes Öl (78%) aus der Titelverbindung von Herstellung 51 und 3-Methoxyphenylboronsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 52. Gefunden: C, 57,77; H, 4,51. C₁₉H₁₃BrO₂ erfordert C, 57,36; H, 4,47. δ(CDCl₃): 3,82 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,03– 7,39 (m, 6H).
LRMS (Thermospray): 311 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 69
4-Hydroxy-4-[3-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)phenyl]piperidin-1-carbonsäure-t-butylester
Erhalten als ein farbloses Öl (67%) aus der Titelverbindung von Herstellung 68 und 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-t-butylester unter Verwendung des Verfahrens von Her stellung 43. δ(CDCl₃): 1,50 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 4,06 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,08 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,32 (m, 2H).
LRMS (Thermospray): 436 (M + Na)⁺.
HERSTELLUNG 70
4-[3-Methoxy-4-(3-methoxyphenyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Eine gerührte Lösung der Titelverbindung von Herstellung 69 (6,7 g, 16,2 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (6,17 g, 32,5 mMol) in Toluol (70 ml) wurde in einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluss erhitzt, bis die Wasserentfernung vollständig war (ca. 4 Stunden), dann abkühlen lassen und mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 1 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung (3 × 50 ml) gewaschen, dann die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Titelverbindung (3,3 g) als ein gelbes Öl. δ(CDCl₃): 1,80 (brs, 1H), 2,50 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,84 (s, 6H), 6,20 (brs, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,98–7,36 (m, 6H).
LRMS (Thermospray): 296 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 71
2-{4-[3-Methoxy-4-(3-methoxyphenyl)phenyl]-1,2,3,-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als einen gelben Halbfeststoff (40%) aus der Titelverbindung von Herstellung 70 und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 45. Gefunden: C, 58,87; H, 5,65; N, 3,11. C₂₂H₂₅NO₆S; 1,00 H₂O erfordert C, 58,78; H, 6,05; N, 3,12%. δ(CDCl₃): 2,71 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 4,02 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,32 (m, 2H).
LRMS (Thermospray): 449 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 72
2-{4-[3-Methoxy-4-(3-methoxyphenyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Halbfeststoff (40%) aus der Titelverbindung von Herstellung 71 und Jodmethan unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 49. Gefunden: C, 62,30; H, 6,29; N, 3,00. C₂₄H₂₉NO₆S erfordert C, 62,73; H, 6,36; N, 3,05%. δ(CDCl₃): 1,68 (s, 6H), 2,67 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,13 (m, 2H), 6,07 (brs, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,31 (m, 2H).
LRMS (Thermospray): 460 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 73
2-{4-[3-Methoxy-4-(3-methoxyphenyl)phenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (80%), Fp. 140–142°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 72 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 66. Gefunden: C, 62,31; H, 6,87; N, 2,91. C₂₄H₃₁NO₆S erfordert C, 62,45; H, 6,77; N, 3,03%. δ(CDCl₃): 1,66 (s, 6H), 1,87 (m, 4H), 2,49 (m, 1H), 3,09 (t, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,29 (m, 2H).
LRMS (Thermospray): 462 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 74
2-{4-[3-Methoxy-4-(3-methoxyphenyl)phenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäure
Erhalten als einen farblosen Feststoff (80%), Fp. 164-165°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 73 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 50. Gefunden: C, 61,64; H, 6,53; N, 3,06. C₂₃H₂₉NO₆S erfordert C, 61,73; H, 6,53; N, 3,13%. δ(CDCl₃): 1,69 (s, 6H), 1,87 (m, 4H), 2,69 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,27 (m, 2H).
LRMS (Thermospray): 465 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 75
2-{4-[4-(3-Ethoxyphenyl)-3-methoxyphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäuremethylester
Erhalten als ein schwach-gelbes Öl (29%) aus der Titelverbindung von Herstellung 55 und Jodmethan unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 49. Gefunden: C, 62,99; H, 6,64; N, 2,88. C₂₅H₃₁NO₆S erfordert C, 63,40; H, 6,60; N, 2,96%. δ(CDCl₃): 1,43 (t, 3H), 1,67 (s, 6H), 2,66 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,07 (q, 2H), 4,13 (m, 2H), 6,07 (brs, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,31 (m, 2H).
LRMS (Thermospray): 474 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 76
2-{4-[4-(3-Ethoxyphenyl)-3-methoxyphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Halbfeststoff (83%) aus der Titelverbindung von Herstellung 75 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 66. Gefunden: C, 62,86; H, 7,12; N, 2,68. C₂₅H₃₃NO₆S erfordert C, 63,14; H, 6,99; N, 2,95%. δ(CDCl₃): 1,43 (t, 3H), 1,67 (s, 6H), 1,86 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 3,09 (t, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,97 (m, 2H), 4,06 (q, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,27 (m, 2H).
LRMS (Thermospray): 476 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 77
2-{4-[4-(3-Ethoxyphenyl)-3-methoxyphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methyl-propansäure
Erhalten als einen farblosen Feststoff (95%) aus der Titelverbindung von Herstellung 76 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 50. Gefunden: C, 61,92; H, 7,00; N, 2,72. C₂₄H₃₁NO₆S erfordert C, 62,45; H, 6,77; N, 3,03%. δ(CDCl₃): 1,42 (t, 3H), 1,70 (s, 6H), 1,87 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 3,11 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,04 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,27 (m, 2H).
LRMS (Thermospray): 479 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 78
4-{4-[4-(3-Ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-carbonsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Schaum (86%) aus der Titelverbindung von Herstellung 39 und 3-Ethoxyphenylboronsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 41, jedoch mit Methanol : Dichlormethan (1 : 99) als Elutionsmittel. δ(CDCl₃): 1,42 (t, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,44 (d, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,34 (dd, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,00– 4,15 (m, 6H), 6,03 (brs, 1H), 6,83–6,92 (m, 3H), 7,20–7,36 (m, 4H).
LRMS (Thermospray): 500 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 79
4-{4-[4-(3-Ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-carbonsäure
1 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung (2,3 ml, 2,3 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 78 (290 mg, 0,58 mMol) in einem Gemisch von Methanol (10 ml) und 1,4-Dioxan (2 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde etwa 5 Stunden auf 80°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 1 M Salzsäure und Essigsäureethylester verteilt, dann wurde die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether kristallisiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (220 mg) als einen farblosen Feststoff, Fp. 203–205°C. Gefunden: C, 64,14; H, 6,47; N, 2,87. C₂₆H₃₁NO₆S erfordert C, 64,31; H, 6,44; N, 2,89%. δ(CDCl₃): 1,43 (t, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,42 (d, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,42 (dd, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,00–4,18 (m, 6H), 6,04 (brs, 1H), 6,82–6,93 (m, 3H), 7,20–7,35 (m, 4H).
LRMS (Thermospray): 486 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 80
2-{4-[4-(3-Ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (80%), Fp. 75–76°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 41 und Jodmethan unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 40. Gefunden: C, 65,55; H, 6,82; N, 2,98. C₂₅H₃₁NO₅S erfordert C, 65,62; H, 6,83; N, 3,06. δ(CDCl₃): 1,43 (t, 3H), 1,68 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (q, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,06 (brs, 1H), 6,83–6,92 (m, 3H), 7,20– 7,35 (m, 4H).
LRMS (Thermospray): 458 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 81
2-{4-[4-(3-Ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäure
Erhalten als einen farblosen, amorphen Feststoff (50%) aus der Titelverbindung von Herstellung 80 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 79, jedoch mit Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von Methanol : Dichlormethan (2 : 98). δ(CDCl₃): 1,43 (t, 3H), 1,68 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,03 (brs, 1H), 6,78–6,90 (m, 3H), 7,20–7,35 (m, 4H).
LRMS (APCI): 444 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 82
2-{4-[4-(3-Ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen amorphen Feststoff (99%) aus der Titelverbindung von Herstellung 41 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 66. δ(CDCl₃); 1,43 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,05 (q, 2H), 6,80–6,90 (m, 3H), 7,05–7,34 (m, 4H).
LRMS (Thermospray): 432 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 83
2-{4-[4-(3-Ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäuremethylester
Erhalten als ein farbloses Gummi (91%) aus der Titelverbindung von Herstellung 82 und Jodmethan unter Verwen dung des Verfahrens von Herstellung 40. δ(CDCl₃): 1,42 (t, 3H), 1,67 (s, 6H), 1,80–1,95 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 4,06 (q, 2H), 6,82–6,90 (m, 3H), 7,06–7,35 (m, 4H).
LRMS (Thermospray): 460 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 84
2-{4-[4-(3-Ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methyl-propansäure
Erhalten als einen farblosen Feststoff (72%), Fp. 125–128°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 83 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 79, mit der Ausnahme, dass das Rohprodukt unter Verwendung von Methanol : Dichlormethan (3 : 97) vor der Kristallisation aus Diisopropylether flashchromatographiert wurde. Gefunden: C, 64,14; H, 7,01; N, 3,06. C₂₄H₃₁NO₅S erfordert C, 64,69; H, 7,01; N, 3,14%. δ(CDCl₃): 1,41 (t, 3H), 1,68 (s, 6H), 1,77–1,97 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,00–4,10 (m, 4H), 6,80–6,90 (m, 3H), 7,03–7,35 (m, 4H).
LRMS (APCI): 446 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 85
2-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-2-yl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Eine gerührte Lösung der Titelverbindung von Herstellung 37 (206 mg, 0,53 mMol), 2-(Tri-n-butylstannyl)pyridin (Tetrahedron, 1997 53, 859; 295 mg, 0,80 mMol), Tri-o-tolylphosphin (50 mg, 0,16 mMol), Palladium(II)acetat (12 mg, 0,05 mMol) und Triethylamin (0,2 ml, 1,44 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (6 ml) wurde unter Stickstoff 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Weitere Portionen Tri-o-tolylphosphin (50 mg, 0,16 mMol) und Palladium(II)acetat (12 mg, 0,05 mMol) wurden zugegeben, dann wurde für weitere 24 Stunden das Erhitzen unter Rückfluss fortgesetzt. Das erhaltene, kalte Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und wässriger Natriumbicarbonat-Lösung verteilt, dann wurde die abgetrennte, organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Hexan:Essigsäureethylester (100 : 0 bis 55 : 45) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (20 mg, 10%) als einen farblosen, amorphen Feststoff. δ(CDCl₃): 2,39 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,23–7,30 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H).
LRMS (APCI): 387 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 86
2-4-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Schaum (78%) aus der Titelverbindung von Herstellung 37 und 3-(Tri-n-butylstannyl)pyridin unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 85, mit der Ausnahme, dass die Reaktionszeit 5 Stunden unter Rückfluss war, gefolgt von 72 Stunden bei Raumtemperatur. Gefunden: C, 62,07; H, 5,78; N, 7,09. C₂₀H₂₂N₂O₄S erfordert C, 62,16; H, 5,74; N, 7,25%. δ(CDCl₃): 2,30 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,20–7,40 (m, 4H), 7,66 (d, 1H), 8,60 (m, 2H).
LRMS (APCI): 387 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 87
2-{4-[3-Methyl-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Schaum (54%) aus der Titelverbindung von Herstellung 37 und 4-(Tri-n-butylstan nyl)pyridir unter Verwerdung des Verfahrens von Herstellung 85. Gefunden: C, 61,98; H, 5,80; N, 7,13. C₂₀H₂₂N₂O₄S erfordert C, 62,16; H, 5,74; N, 7,25%. δ(CDCl₃): 2,30 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,20–7,30 (m, 5H), 8,66 (d, 2H).
LRMS (APCI): 387 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 88
6-Ethoxy-2-(tri-n-butylstannyl)-pyridin
Eine 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (4,5 ml, 11,3 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Brom-6-ethoxypyridin (Rec. Trav. chim., 1965, 84, 53; 2,1 g, 11,3 mMol) in wasserfreiem Ether (25 ml) unter Stickstoff bei etwa –40°C gegeben. Nach etwa 20 Minuten wurde Tri-n-butylzinnchlorid (3,1 ml, 11,4 mMol) langsam zugegeben und nach weiteren 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das erhaltene Gemisch wurde durch die Zugabe von wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gestoppt, dann wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Pentan : Dichlormethan (100 : 0 bis 80 : 20) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (1,6 g, 34%) als ein farbloses Öl. δ(CDCl₃): 0,90 (t, 9H), 1,08 (t, 6H), 1,30–1,42 (m, 9H), 1,58 (m, 6H), 4,40 (q, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H).
HERSTELLUNG 89
2-{4-[4-(6-Ethoxypyridin-2-yl)-3-methylphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäuremethylester
Ein gerührtes Gemisch der Titelverbindungen von Herstellung 40 (500 mg, 1,2 mMol) und Herstellung 88 (745 mg, 1,8 mMol), Tri-o-tolylphosphin (109 mg, 0,36 mMol), Palladium(II)acetat (30 mg, 0,13 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (30 mg, 0,025 mMol), Triethylamin (0,45 ml, 3,2 mMol) und wasserfreiem Acetonitril (15 ml) wurde unter Stickstoff 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das kalte Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und wässriger Natriumbicarbonat-Lösung verteilt, dann wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Pentan : Ether (95 : 5 bis 80 : 20) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (290 mg, 52%) als einen farblosen Schaum. δ(CDCl₃): 1,40 (t, 3H), 1,68 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,40 (q, 2H), 6,07 (brs, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H).
LRMS (APCI): 459 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 90
2-{4-[4-(6-Ethoxypyridin-2-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäuremethylester
Eine gerührte Lösung der Titelverbindung von Herstellung 89 (280 mg, 0,6 mMol) in Methanol (12 ml) wurde bei 345 kPa (50 psi) Druck über 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (50 mg) 18 Stunden hydriert, dann wurde das erhaltene Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Pentan : Ether (90 : 10 bis 70 : 30) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (70 mg, 25%) als einen farblosen Schaum. δ(CDCl₃): 1,40 (t, 3H), 1,67 (s, 6H), 1,82 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2, 43 (s, 3H), 2, 67 (m, 1H), 3, 08 (m, 2H)):, 3, 81 (s, 3H), 3,95 (brd, 2H), 4,38 (q, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H).
LRMS (APCI): 461 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 91
2-{4-[4-(6-Ethoxypyridin-2-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methyl-propansäure
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 91 (68 mg, 0,15 mMol) in einem Gemisch von 1,4-Dioxan (2 ml) und 1 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung (0,26 ml, 0,26 mMol) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit Eisessig auf pH ~4 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Titelverbindung (60 mg, 87%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 178–179°C. Gefunden: C, 61, 53; H, 6, 81; N, 6, 09. C₂₃H₃₀N₂O₅S erfordert C, 61,86; H, 6,77; N, 6,27%. δ(CDCl₃): 1,39 (t, 3H), 1,68 (s, 6H), 1,82 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,00 (brd, 2H), 4,38 (q, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H).
HERSTELLUNG 92
4-[4-(4-Phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]tetrahydropyran-4-carbonsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (67%), Fp. 203–206°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 8 und Bis-2-jodethylether unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 39. δ(CDCl₃): 2,25 (m, 2H), 2,44 (d, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,01 (dd, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,30–7,62 (m, 9H).
LRMS (Thermospray): 442 (M + H)⁺.
HERSTELLUUNG 93
4-[4-(4-Phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure
Erhalten als einen farblosen Feststoff (66%), Fp. 214°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 92 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 79. δ(CDCl₃): 2,27 (m, 2H), 2, 42 (d, 2H), 2, 66 (m, 2H), 3, 41 (t, 2H), 3, 62 (m, 2H), 4,04 (dd, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,30–7,48 (m, 5H), 7, 58 (m, 4H).
LRMS (APCI): 427 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 94
4-{4-[4-(4-Ethoxyphenyl)-3-methylpheny]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-carbonsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (66%), 140– 141°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 39 und 4-Ethoxyphenylboronsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 41, jedoch mit Essigsäureethylester : Hexan (30 : 70) als Elutionsmittel. Gefunden: C, 64,59; H, 6,60; N, 2, 74. C₂H₃₃NO₆S erfordert C, 64, 91; H, 6, 66; N, 2, 80%. δ(DMSO_d6): 1,34 (t, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,28 (d, 2H), 2,55 (brs, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,50 (brs, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (dd, 2H), 3,99 (brs, 2H), 4,06 (q, 2H), 6,17 (brs, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7, 33 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 500 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 95
4-{4-[4-(4-Ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}tetrahydropyran-4-carbonsäure
Erhalten als einen farblosen Feststoff (56%), Fp. 212–214°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 94 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 79. δ(CDCl₃): 1,34 (t, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,24 (d, 2H), 2,55 (brs, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,52 (brs, 2H), 3,90 (dd, 2H), 4,01 (brs, 2H), 4,04 (q, 2H), 6,17 (brs, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7, 22 (d, 2H), 7, 28 (d, 1H), 7, 33 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 486 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 96
2-{4-[4-(3-Formylphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als ein farbloses Gummi (86%) aus der Titelverbindung von Herstellung 37 und 3-Formylphenylboronsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 41, jedoch mit Methanol : Dichlormethan (1 : 99) als Elutionsmittel. δ(CDCl₃): 2,30 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,20–7,33 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 10,08 (s, 1H).
LRMS (APCI): 414 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 97
2-{4-[4-(3-Hydroxymethylphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Die Titelverbindung von Herstellung 96 (303 mg, 0,73 mMol) wurde in einem Gemisch von Methanol (15 ml) und 1,2-Dimethoxyethan (5 ml) gelöst, Polymer-getragenes Borhydrid auf Amberlite^TM IRA-400 (360 mg, 0,91 mMol) zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Harz wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen farblosen Schaum (270 mg, 90%). δ(CDCl₃): 2,30 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,77 (brs, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,20–7,50 (m, 7H).
LRMS (Thermospray): 416 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 98
Chinolin-3-ylboronsäure
Eine 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (4,4 ml, 11 mMol) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 3-Bromchinolin (2,08 g, 10 mMol) in wasserfreiem Ether (20 ml) unter Stickstoff bei –75°C gegeben. Nach weiteren 20 Minuten bei –75°C wurde Trimethylborat (1,46 ml, 13 mMol) zugegeben, wonach sich die rote Farbe nach gelb änderte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und mit Wasser gestoppt, gefolgt von 1 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung (10 ml). Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann mit Eisessig versetzt, bis ein pH-Wert von ~5–6 erreicht wurde, was einen gummiartigen Niederschlag erzeugte. Diisopropylether wurde zu diesem Gemisch gegeben, das Rühren 1 Stunde fortgesetzt und dann wurden die klaren, wässrigen und organischen Phasen von dem Feststoff dekantiert und verworfen. Der feste Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen schwach-gelben Feststoff (580 mg, 34%). Gefunden: C, 62,74; H, 4,11; N, 7,92. C₉H₈BNO₂ erfordert C, 62,49; H, 4,66; N, 8,10%. δ(DMSO_d6): 7,59 (t, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,42 (brs, 2H, austauschbar), 8,70 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).
HERSTELLUNG 99
2-Methyl-2-{4-[3-methyl-4-(chinolin-3-yl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}propansäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (82%), Fp. 149–151°C, aus den Titelverbindungen von Herstellung 40 und Herstellung 98 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 41, jedoch unter Verwendung von 25% 1-Methylpyrrolidin-2-on in 1,2-Dimethoxyethan als dem Reaktionslösungsmittel und Ether : Pentan (80 : 20) als Elutionsmittel für Flashchromatographie. Gefunden: C, 67, 02; H, 6, 20; N, 5, 78. C₂₆H₂₈N₂O₄5 erfordert C, 67,22; H, 6,08; N, 6,03%. δ(CDCl₃): 1,67 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,13 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,60 (t, 1H), 7,75 (t, 1H), 7, 87 (d, 1H), 8, 10 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,93 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 465 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 100
2-Methyl-2-{4-[3-methyl-4-(chinolin-3-yl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}propionsäure
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 99 (500 mg, 1,08 mMol) in einem Gemisch von 1,4-Dioxan (5 ml), Methanol (10 ml) und 1 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung (3,2 ml, 3,2 mMol) wurde 30 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die erhaltene Lösung wurde abkühlen lassen, mit Eisessig auf pH ~4 angesäuert, mit Wasser (15 ml) verdünnt und das erhaltene Gemisch, bis Kristallisation stattfand, teilweise unter vermindertem Druck eingedampft. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, unter Gewinnung der Titelverbindung (440 mg, 90%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 222–224°C. Gefunden: C, 66, 17; H, 5, 77; N, 6, 15. C₂₅H₂₆N₂O₄S erfordert C, 66, 64 H, 65, 82; N, 6, 22%. δ(DMSO_d6): 1, 51 (s, 6H), 2, 31 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,26 (brs, 1H), 7,33–7,50 (m, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,78 (t, 1H), 8,05 (t, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 13,4 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 451 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 101
3-Methylthiophenylboronsäure
Eine Lösung von 3-Bromthioanisol (10,3 g, 50,9 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von Magnesium-Spänen (1,86 g, 75 mMol) und einem Jod-Kristall unter Stickstoff gegeben. Hatte die Reaktion einmal begonnen, wurde der Rest der Lösung mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, um das Reaktionsgemisch unter Rückfluss zu halten. Als die Zugabe vollständig war, wurde das Gemisch eine weitere Stunde unter Rückfluss gerührt, auf Raumtemperatur abkühlen lassen und dann zu einer Lösung von Trimethylborat (5,8 ml, 51 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) unter Halten der Innentemperatur bei etwa –10°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 0°C erwärmen lassen, 30 Minuten gerührt und dann mit 2 M Salzsäure gestoppt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ether extrahiert, dann wurden die vereinigten Extrakte wiederum mit 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung extrahiert. Die vereinigten, wässrigen Extrakte wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether-Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Titelverbindung (7,8 g, 100%) als einen weißen Feststoff. δ(DMSOd₆): 2, 45 (s, 3H), 7, 27 (m, 2H), 7, 54 (m, 1H), 7, 67 (s, 1H), 8,05 (brs, 2H),
HERSTELLUNG 102
2-{4-[3-Methyl-4-(3-methylthiophenyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (83%) aus den Titelverbindungen von Herstellung 101 und Herstellung 37 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 41, jedoch unter Verwendung von Dichlormethan : Hexan (3 : 1) als Elutionsmittel. δ(CDCl₃): 2, 28 (s, 3H), 2, 50 (s, 3H), 2, 68 (m, 2H), 3, 64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7, 07 (d, 1H), 7, 20–7, 36 (m, 6H).
LRMS (APCI): 432 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 103
3-Methoxymethylphenylboronsäure
Erhalten als einen gelben Feststoff (100%) aus 1-Brom-3-methoxymethylbenzol (J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 6311; Tetrahedron 1985, 41, 1435) und Trimethylborate unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 101. δ(DMSO_d6): 3,27 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,98 (brs, 2H).
HERSTELLUNG 104
2-{4-[4-(3-Methoxymethylphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als ein farbloses Öl (35%) aus den Titelverbindungen von Herstellung 103 und Herstellung 37 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 41, jedoch unter Verwendung von Ether : Hexan (60 : 40) als Elutionsmittel. δ(CDCl₃): 2, 27 (s, 3H), 2, 68 (m, 2H), 3, 42 (s, 3H), 3, 64 (t, 2H, 3, 81 (s, 3H), 4, 02 (s, 2H), 4, 10 (m, 2H), 4, 51 (s, 2H), 6, 08 (brs, 1H), 7,20–7,32 (m, 7H).
LRMS (Thermospray): 430 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 105
1-Brom-3-(2-methoxyethoxy)benzol
Wasserfreies Kaliumcarbonat (4,2 g, 30,4 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Bromphenol (5,0 g, 28,9 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (100 ml) gegeben. Nach 5 Minuten wurde 1-Jod-2-methoxyethan (Annalen, 1967, 710, 59; 5,9 g, 31,8 mMol) zugegeben und das Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. An diesem Punkt wurde das Gemisch auf etwa 50°C für ungefähr 72 Stunden erhitzt, bevor 1-Chlor-2-methoxyethan (1,8 ml, 19,8 mMol) zugegeben und das Erhitzen für weitere 24 Stunden fortgesetzt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem roten Öl aufkonzentriert, das durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan : Essigsäureethylester (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein farbloses Öl (1,7 g, 25%). δ(CDCl₃): 3,43 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,10 (m, 3H).
HERSTELLUNG 106
3-(2-Methoxyethoxy)phenylboronsäure
Erhalten als einen farblosen Feststoff (74%), Fp. 101–103°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 105 und Trimethylborat unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 101. Gefunden: C, 55, 09; H, 6, 70. C₉H₁₃BO₄ erfordert C, 55,15; H, 6,69%. δ(DMSOd₆): 3,30 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,94 (dd, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,98 (brs, 2H).
LRMS (Thermospray): 214 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 107
2-{4-[4-(3-[2-Methoxyethoxy]phenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als ein farbloses Öl (59%) aus den Titelverbindungen von Herstellung 106 und Herstellung 37 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 41, jedoch unter Verwendung von Ether exan (1 : 1) als Elutionsmittel. δ(CDCl₃): 2, 28 (s, 3H), 2, 67 (m, 2H), 3, 45 (s, 3H), 3, 63 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 6,07 (brs, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,19–7,34 (m, 4H).
HERSTELLUNG 108
2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylboronsäure
Erhalten als einen farblosen Feststoff (38%), Fp. > 240°C (Zersetzung), aus 5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran (Synthesis, 1988, 952) und Trimethylborat unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 101. δ(DMSO_d6): 3, 33 (t, 2H), 4, 48 (t, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,70 (brs, 2H).
HERSTELLUNG 109
5-(4-Brom-2-methylphenyl)-2,3-dihydrobenzofuran
Die Titelverbindung von Herstellung 108 (2,0 g, 12,2 mMol) wurde portionsweise innerhalb 5 Minuten zu einem gerührten Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 57 (3,4 g, 12, 0 mMol) und Palladium(II)acetat (0, 15 g, 0, 6 mMol) in wasserfreiem Methanol (30 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen, filtriert, dann wurde das Filtrat mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wur den getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (1,7 g) als ein schwach-oranges Öl. δ(CDCl₃): 2,25 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 4,62 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 7, 02 (d, 1H), 7, 09 (m, 2H), 7, 34 (d, 1H), 7,60 (s, 1H).
LRMS (APCI): 289 (M)⁺.
HERSTELLUNG 110
4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-3-methyphenyl]-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäure-t-butylester
Erhalten als einen weißen Feststoff (66%) aus der Titelverbindung von Herstellung 109 und 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-t-butylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 43. δ(CDCl₃): 1,50 (s, 9H), 1,78 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2, 29 (s, 3H), 3, 26 (m, 4H), 4, 05 (m, 2H), 4, 62 (t, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7, 36 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 432 (M + Na)⁺.
HERSTELLUNG 111
4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Erhalten als ein farbloses, viskoses Öl (98%) aus der Titelverbindung von Herstellung 110 und Trifluoressigsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 44. δ(CDCl₃): 2, 30 (s, 3H), 2, 49 (m, 2H), 3, 12 (t, 2H), 3, 26 (t, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,62 (t, 2H), 6,17 (brs, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7, 16 (m, 2H), 7, 26 (m, 2H).
LRMS (Thermospray): 292 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 112
2-{4-[4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als einen schwach-gelben, schaumigen Feststoff (45%), Fp. 118–122°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 111 und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 61. δ(CDCl₃): 2, 30 (s, 3H), 2, 67 (m, 2H), 3, 24 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3, 79 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,62 (t, 2H), 6,08 (brs, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7, 26 (m, 4H).
LRMS (Thermospray): 428 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 113
3-Methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)brombenzol
Erhalten als ein farbloses Öl (66%) aus der Titelverbindung von Herstellung 57 und 3-Trifluormethylphenylboronsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 109. δ(CDCl₃): 2,23 (s, 3H), 7,08 (d, 1H), 7,40–7,64 (m, 6H).
HERSTELLUNG 114
4-Hydroxy-4-[3-methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)phenyl]piperidin-1-carbonsäure-t-butylester
Erhalten als ein gelbes Öl (54%) aus der Titelverbindung von Herstellung 113 und 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-t-butylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 43, jedoch mit Hexan : Essigsäureethylester (85 : 15) als Elutionsmittel. δ(CDCl₃): 1,50 (s, 9H), 1,77 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,55 (m, 4H).
LRMS (Thermospray): 436 (M + H)⁺.
HERSTELLUTG 115
4-[3-Methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Erhalten als ein farbloses Öl (98%) aus der Titelverbindung von Herstellung 114 und Trifluoressigsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 44. Gefunden: C, 70, 90; H, 5,84; N, 4,38. C₁₉H₁₈F₃N; 0, 25 H₂O erfordert C, 70,90: H, 5,79; N, 4,35%. δ(CDCl₃): 2,26 (s, 3H), 2,49 (brs, 2H), 3,12 (brs, 2H), 3,56 (brs, 2H), 6,20 (brs, 1H), 7,18 (d, 1H), 7, 26 (m, 2H), 7, 55 (m, 4H).
LRMS (APCI): 318 (M)⁺.
HERSTELLUNG 116
2-{4-[3-Methyl-4-(3-trifluormethylphenyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als einen schwach-gelben Schaum (31%) aus der Titelverbindung von Herstellung 115 und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 61, jedoch mit Dichlormethan : Hexan (80 : 20) als Elutionsmittel. Gefunden: C, 56,38; H, 4,77; N, 2,96. C₂₂H₂₂F₃NO₄S; 0, 25 CH₂Cl₂ erfordert C, 56, 30; H, 4, 78 N, 2, 95%. δ(CDCl₃): 2, 27 (s, 3H), 2, 70 (m, 2H), 3, 64 (t, 2H), 3, 82 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,55 (m, 4H).
LRMS (APCI): 453 (M)⁺.
HERSTELLUNG 117
4-Hydroxy-4-(4-phenoxyphenyl)piperidin-1-carbonsäure-t-butylester
Erhalten als einen weißen Schaum (54%) aus 4-Phenoxybrombenzol und 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-t-butylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 43, jedoch mit einem Gemisch von wasserfreiem Ether und wasserfreiem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und Ether : Hexan (60 : 40) als Elutionsmittel. δ(CDCl₃): 1,50 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 7,00 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,44 (d, 2H).
HERSTELLUNG 118
4-(4-Phenoxyphenyl)piperidin
Triethylsilan (3,0 ml, 18,9 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 117 (775 mg, 2,1 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) gegeben, die erhaltene Lösung wurde auf etwa 0°C gekühlt und dann wurde langsam Trifluoressigsäure (10 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und dann etwa 1,5 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand in Methanol gelöst und diese Lösung mit 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft.
Dieser Rückstand wurde in Eisessig (20 ml) gelöst und die Lösung über Palladium-auf-Kohlenstoff (60 mg) bei 345 kPa (50 psi) und Raumtemperatur 2 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Methanol gelöst. Diese Lösung wurde dann mit 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht, mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein gelbes Öl (550 mg, 100%. δ(CDCl₃): 1, 63 (m, 2H), 1, 84 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,74 (t, 2H), 3,20 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,33 (m, 2H).
LRMS (Thermospray): 254 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 119
2-[4-(4-Phenoxyphenyl)piperidin-1-ylsulfonyl]essigsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (38%) aus der Titelverbindung von Herstellung 118 und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 45. δ(CDCl₃): 1, 80 (m, 2H), 1, 94 (m, 2H), 2, 64 (m, 1H), 3,00 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,95 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 7,10 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,33 (m, 2H),
LRMS (Thermospray): 407 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 120
2-{4-[4-(3-[2-Methoxyethoxy]phenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropionsäuremethylester
Erhalten als ein schwach-gelbes Öl (97%) aus den Titelverbindungen von Herstellung 106 und Herstellung 40 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 41, jedoch mit Essigsäureethylester : Hexan (1 : 3) als Elutionsmittel. δ(CDCl₃): 1,67 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,13 (m, 4H), 6,06 (brs, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,19–7,35 (m, 4H).
HERSTELLUNG 121
2-{4-[4-(3-[2-Methoxyethoxy]phenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäuremethylester
Erhalten als ein schwach-gelbes Öl (83%) aus der Titelverbindung von Herstellung 120 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 90. δ(CDCl₃): 1,66 (s, 6H), 1,78–1,88 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2, 68 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3, 45 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,95 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,90 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,30 (t, 1H).
LRMS (Thermospray): 490 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 122
2-{4-[4-(3-[2-Methoxyethoxy]phenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropionsäure
Erhalten als einen farblosen Feststoff (78%), Fp. 140–141°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 121 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 79. Gefunden: C, 62, 89; H, 7, 06; N, 2, 85. C₂₅H₃₃NO₆S erfordert C, 63, 14; H, 6, 99; N, 2, 95%. δ(CDCl₃): 1, 68 (s, 6H), 1,78–1,88 (m, 4H), 2, 27 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 4,00 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,90 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7, 30 (t, 1H).
LRMS (Thermospray): 475 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 123
4-Methoxy-2(R,S)-[4-(3-methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]butansäuremethylester
60%ige Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl (23 mg, 0,57 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 9 (200 mg, 0,52 mMol) in wasserfreiem 1-Methylpyrrolidin-2-on (3 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30 Minuten wurde 1-Jod-2-methoxyethan (101 mg, 0,57 mMol) zugegeben und das Rühren weitere 16 Stunden fortgesetzt, dann wurde das erhaltene Gemisch zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel, gefolgt von Verreibung mit Diisopropylether gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (148 mg) als einen farblosen Feststoff, Fp. 95–96°C. δ(CDCl₃): 2,28 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (brs, 2H), 4,17 (dd, 1H), 6,07 (brs, 1H), 7,22 (m, 3H, 7, 32 (m, 3H), 7,41 (m, 2H).
LRMS (APCI): 444 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 124
4-Methoxy-2(R,S)-[4-(3-methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]butansäure
1 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung (1,0 ml, 1,0 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 123 (148 mg, 0,33 mMol) in einem Gemisch von Methanol (5 ml) und 1,4-Dioxan (2 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde etwa 4 Stunden auf 80°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, dann wurde das erhaltene Gemisch mit Eisessig angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Titelverbindung (145 mg) als einen farblosen Feststoff, Fp. 108–109°C δ(CDCl₃): 2,28 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,53–3,73 (m, SH), 4,12 (brs, 2H), 4,20 (dd, 1H), 6,07 (brs, 1H), 7,19–7,47 (m, 8H).
LRMS (APCI): 429 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 125
4-[4-(3-Methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]tetrahydropyran-4-carbonsäuremethylester
60%ige Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl (34 mg, 0,86 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 9 (300 mg, 0,78 mMol) in wasserfreiem 1-Methylpyrrolidin-2-on (3 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30 Minuten wurde Bis-2-jodethylether (380 mg, 0,78 mMol) zugegeben und das Rühren weitere 4 Stunden fortgesetzt, dann wurde weitere 60%ige Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl (34 mg, 0,86 mMol) zugegeben und das Gemisch weitere 16 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, dann wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kristallisation aus Diisopropylether gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (188 mg) als einen farblosen Feststoff, Fp. 117– 119°C. Gefunden: C, 65, 70; H, 6, 44; N, 2, 98. C₂₅H₂₉NO₅S erfordert C, 65,91; H, 6,42; N, 3,08%. δ(CDCl₃): 2,22 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,47 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,00 (dd, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,07 (brs, 1H), 7,20– 7,43 (m, 8H).
LRMS (Thermospray): 456 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 126
4-[4-(3-Methyl-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure
1 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung (1,4 ml, 1,4 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 125 (160 mg, 0,35 mMol) in einem Gemisch von Methanol (5 ml) und 1,4-Dioxan (2 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 4 Stunden auf 80°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen, mit Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Das erhaltene Gemisch wurde mit 1 M Salzsäure angesäuert und der so erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, unter Bereitstellung der Titelverbindung (135 mg) als einen farblosen Feststoff, Fp. 211–213°C. Gefunden: C, 64,89; H, 6,14; N, 3,07. C₂₄H₂NO₅S erfordert C, 65, 28; H, 6, 14; N, 3, 17%. δ(DMSOd₆): 1,96 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,92 (dd, 2H), 4,03 (m, 2H), 6,18 (brs, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,28–7,43 (m, 7H), 13,7 (brs, 1H).
LRMS (APCI): 442 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 127
4-[4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin
Erhalten als ein rosafarbenes Öl (74%) aus der Titelverbindung von Herstellung 59 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 118. δ(CDCl₃): 1,67 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 3, 22 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,89 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,32 (t, 1H).
LRMS (Thermospray): 282 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 128
2-{4-[4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (47%), Fp. 96–98°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 127 und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 45. δ(CDCl₃): 1,83 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 4,01 (m, 4H), 6,89 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,34 (t, 1H).
LRMS (Thermospray): 418 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 129
2-{4-[4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}indan-2-carbonsäuremethylester
1,2-Di(brommethyl)benzol (409 mg, 1,55 mMol) wurde zu einem gerührten Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 128 (500 mg, 1,2 mMol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (497 mg, 3,6 mMol) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan (5 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Etwas Reaktion hatte stattgefunden, so wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 1-Methylpyrrolidin-2-on (5 ml) gelöst und die Lösung 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Dieses Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen, zwischen Ether und Wasser verteilt, dann wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung eines gelben Öls. Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Pentan : Essigsäureethylester (10 : 1 bis 3 : 1) ergab die Titelverbindung als einen weißen, kristallinen Feststoff (160 mg), Fp. 174–176°C. Gefunden: C, 68,95; H, 6,48; N, 2,56. C₃₀H₃₃NO₅S erfordert C, 69,34; H, 6,40; N, 2,70%. δ(CDCl₃): 1,74 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,89 (t, 2H), 3,73–3,86 (m, 4H), 3,83 (s, 6H), 3,96 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 7,18–7,33 (m, 6H).
LRMS (Thermospray): 520 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 130
2-{4-[4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}indan-2-carbonsäure
Erhalten als einen farblosen Feststoff (83%), Fp. 204–206°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 129 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 79. Gefunden: C, 68, 17; H, 6, 22; N, 2, 74. C₂₉H₃₁NO₅S; 0,30 H₂O erfordert C, 68,16; H, 6,23; N, 2,74%. δ(DMSO_d6): 1,54 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,89 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,72 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 7,07 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 13,65 (brs, 1H).
LRMS (Thermospray): 520 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 131
1-{4-[4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}cyclobutancarbonsäuremethylester
1,3-Dijodpropan (513 mg, 1,73 mMol) wurde zu einem gerührten Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 128 (557 mg, 1,33 mMol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (553 mg, 4,0 mMol) und wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan (8 ml) gegeben, dann wurde das Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur und 72 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, dann wurde die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines gelben Öls. Reinigung durch Flashchromatographie unter Verwendung von Pentan : Essigsäureethylester (3 : 1) als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung (472 mg) als einen weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 97–101°C. δ(CDCl₃): 1,75–2,02 (m, 5H), 2,13 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,59–2,75 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,32 (t, 1H).
LRMS (Thermospray): 458 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 132
s1-{4-[4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}cyclobutancarbonsäure
Erhalten als einen farblosen Feststoff (100%, Fp. 155–160°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 131 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 79. δ(CDCl₃): 1, 80 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,99 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,32 (t, 1H).
LRMS (Thermospray): 444 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 133
4-{4-[4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-1-methylpiperidin-4-carbonsäuremethylester
Die Titelverbindung von Herstellung 128 (500 mg, 1,2 mMol) und wasserfreies Kaliumcarbonat (553 mg, 4,0 mMol), gefolgt von wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan (8 ml), wurden zu N-Methyl-bis(2-chlorethyl)aminhydrochlorid (231 mg, 1,2 mMol) gegeben und das Gemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit 5%iger wässriger Zitronensäure-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Gewinnung eines gelben Öl. Das zurückbleibende Öl wurde in Essigsäureethylester gelöst und die Lösung nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung/wässriger Natriumhydroxid-Lösung (pH 12) und wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein gelbes Gummi (175 mg). δ(CDCl₃): 1,87 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 2, 25 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 2, 66 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 6,88 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,32 (t, 1H).
LRMS (Thermospray): 501 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 134
4-{4-[4-(3-Methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-1-methylpiperidin-4-carbonsäurehydrochlorid
1 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung (1,4 ml, 1,4 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 133 (172 mg, 0,34 mMol) in einem Gemisch von Methanol (5 ml) und 1,4-Dioxan (3 ml) gegeben. Die Reaktionslösung wurde 10 Stunden auf 80°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Gemisch wurde mit 1 M Salzsäure angesäuert, mit Dichlormethan gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen, unter Bereitstellung der Titelverbindung (143 mg) als einen farblosen Feststoff. δ(CDCl₃): 1,67 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,62–2,90 (m, 7H), 3,12 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,77 (brs, 6H), 6,88 (m, 3H), 7,10 (brs, 2H), 7,18 (brs, 1H), 7, 32 (t, 1H).
LRMS (Thermospray): 523 (M + HCl)⁺.
HERSTELLUNG 135
3-Phenyl-2(R,S)-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]propansäuremethylester
60%ige Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl (34 mg, 0,77 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 8 (288 mg, 0,77 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30 Minuten wurde Benzylbromid (0,1 ml, 0,82 mMol) zugegeben und das Rühren weitere 16 Stunden fortgesetzt, dann wurde das erhaltene Gemisch zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden nacheinander mit Wasser und wässriger Natriumchlorid-Lösung ge waschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, unter Gewinnung der Titelverbindung (170 mg) als einen farblosen Feststoff, Fp. 137–138°C. δ(CDCl₃): 2,68 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 4,14 (brs, 2H), 4,21 (dd, 1H), 6,10 (brs, 1H), 7,18– 7, 37 (m, 6H), 7,44 (m, 4H), 7, 59 (m, 4H).
LRMS (Thermospray): 462 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 136
3-Phenyl-2(R,S)-[4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]propansäure
Erhalten als einen farblosen Feststoff (50%), Fp. 164-165°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 135 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 79. δ(CDCl₃): 2,68 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,14 (brs, 2H), 4,24 (dd, 1H), 6,08 (brs, 1H), 7,20–7,37 (m, 6H), 7,43 (m, 4H), 7,59 (m, 4H).
LRMS (APCI): 447 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 137
2-[4-(4-Phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]indan-2-carbonsäuremethylester
60%ige Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl (30 mg, 0,73 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 8 (250 mg, 0,67 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30 Minuten wurde 1,2-Di(brommethyl)benzol (267 mg, 1,0 mMol) zugegeben und das Rühren weitere 16 Stunden fortgesetzt. Nun wurde eine zusätzliche Menge an Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl (30 mg, 0,73 mMol) zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde zwischen Essigsäu reethylester und Wasser verteilt, die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden nacheinander mit Wasser und wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Pentan : Ether (3 : 1) als Elutionsmittel, gefolgt von Verreibung mit Diisopropylether gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (154 mg) als einen farblosen Feststoff, Fp. 186–188°C. δ(CDCl₃): 2,60 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,75–3,88 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,07 (brs, 2H), 6,05 (brs, 1H), 7,19–7,28 (m, 4H), 7,34–7,45 (m, 5H), 7, 59 (m, 4H).
LRMS (APCI): 474 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 138
2-[4-(4-Phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]indan-2-carbonsäure
Erhalten als einen farblosen Feststoff (67%) aus der Titelverbindung von Herstellung 137 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 50, mit der Ausnahme, dass der Rückstand mit Diisopropylether verrieben wurde. δ(CDCl₃): 2,60 (m, 2H), 3,56–3,84 (m, 6H), 4,07 (brs, 2H), 6,05 (brs, 1H), 7,19–7,60 (m, 13H).
HERSTELLUNG 139
4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-methylbrombenzol
Erhalten als ein farbloses Öl (20%) aus der Titelverbindung von Herstellung 57 und 3-Chlor-4-fluorphenylboronsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 109. δ(CDCl₃): 2, 22 (s, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,10–7,20 (m, 2H), 7,28–7,39 (m, 2H), 7,42 (s, 1H).
HERSTELLUNG 140
4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-methylphenyl]-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäure-t-butylester
Erhalten als ein farbloses Gummi (39%) aus der Titelverbindung von Herstellung 139 und 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-t-butylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 43. Gefunden: C, 65,96; H, 6,64; N, 3,36. C₂₃H₂₇ClFNO₃ erfordert C, 65, 79; H, 6, 48; N, 3,34%. δ(CDCl₃) 1,50 (s, 9H), 1,76 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 4,07 (m, 2H), 7,16–7,20 (m, 3H), 7,30–7,40 (m, 3H).
LRMS (APCI): 420 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 141
4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Erhalten als ein schwach-gelbes Öl (99%) aus der Titelverbindung von Herstellung 140 und Trifluoressigsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 35. δ(CDCl₃): 2,26 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,56 (m, 2H), 6,16 (brs, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (d, 1H).
LRMS (APCI): 302 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 142
2-{4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (37%), Fp. 125–126°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 141 und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 61. Gefunden: C, 57,46; H, 4,83; N, 3,14. C₂₁Ha₂₁ClFNO₄S erfordert C, 57, 60; H, 4, 83; N, 3, 20%. δ(CDCl₃): 2,28 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,36 (d, 1H).
LRMS (Thermospray): 438 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 143
4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-methylbrombenzol
Erhalten als ein farbloses Öl (34%) aus der Titelverbindung von Herstellung 57 und 1,3-Benzodioxol-5-ylboronsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 109. δ(CDCl₃): 2,22 (s, 3H), 6,00 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,40 (s, 1H).
HERSTELLUNG 144
4-[4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-methylphenyl]-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäure-t-butylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (39%), Fp. 135–138°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 143 und 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-t-butylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 43. Gefunden: C, 69,82; H, 7,15; N, 3,44. C₂₄HN₂₉NO₅ erfordert C, 70,05; H, 7,10; N, 3, 40%. δ(CDCl₃): 1,50 (s, 9H), 1,76 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 4,04 (m, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,37 (s, 1H).
LRMS (APCI): 412 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 145
4-[4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Erhalten als einen schwach-gelben Feststoff (96%), Fp. 105–108°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 144 und Trifluoressigsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 35. δ(CDCl₃): 2,28 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,56 (m, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,17 (brs, 1H), 6,75–6,82 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,22–7,30 (m, 2H).
LRMS (APCI): 294 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 146
2-{4-[4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (57%), Fp. 133–134°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 145 und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 61. Gefunden: C, 61,15; H, 5,41; N, 3,15. C₂₂H₂₃NO₆S erfordert C, 61,52; H, 5,40; N, 3,26%. δ(CDCl₃): 2,28 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3, 80 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,08 (brs, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,26 (m, 1H).
LRMS (APCI): 430 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 147
4-(2-Fluorphenyl)-3-methylbrombenzol
Erhalten als ein farbloses Öl (33%) aus der Titelverbindung von Herstellung 57 und 3-Fluorphenylboronsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 109. δ(CDCl₃): 2,20 (s, 3H), 7,06–7,25 (m, 4H), 7,30–7,40 (m, 2H), 7,43 (s, 1H).
HERSTELLUNG 148
4-[4-(2-Fluorphenyl)-3-methylphenyl]-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäure-t-butylester
Erhalten als einen schwach-gelben, amorphen Feststoff (53%) aus der Titelverbindung von Herstellung 147 und 4-Oxopiperidirn-1-carbonsäure-t-butylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 43. Gefunden: C, 71,39; H, 7,37; N, 3,69. C₂₃H₂₈FNO₃ erfordert C, 71,67; H, 7,32; N, 3,63%. δ(CDCl₃): 1,50 (s, 9H), 1,78 (d, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3, 28 (t, 2H), 4,04 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,16–7,26 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (s, 1H).
LRMS (APCI): 386 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 149
4-[4-(2-Fluorphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Erhalten als ein schwach-gelbes Öl (93%) aus der Titelverbindung von Herstellung 148 und Trifluoressigsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 35. δ(CDCl₃): 1,80 (brs, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 6,19 (brs, 1H), 7,10–7,38 (m, 7H).
LRMS (APCI): 268 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 150
2-{4-[4-(2-Fluorphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (30%), Fp. 128–130°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 149 und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 61. Gefunden: C, 62,57; H, 5,71; N, 3,32. C₂₁H₂₂FNO₄S erfordert C, 62, 52; H, 5, 50; N, 3, 47%. δ(CDCl₃): 2,21 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,09 (brs, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,17– 7,30 (m, 5H), 7,35 (m, 1H).
LRMS (APCI): 404 (M + H)⁺.
HERSTELLLNG 151
2-{4-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als ein farbloses Gummi (76%) aus der Titelverbindung von Herstellung 37 und 3,4-Dimethoxyphenylboronsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 41. Gefunden: C, 61, 71; H, 6, 10; N, 2,91. C₂₃H₂NO₆S erfordert C, 62,01; H, 6,11; N, 3,14%. δ(CDCl₃): 2,30 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 6,83–6,97 (m, 3H), 7,20– 7,30 (m, 3H).
LRMS (APCI): 446 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 152
2-{4-[4-(Indan-5-yl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als einen schwach-gelben Feststoff (75%) aus der Titelverbindung von Herstellung 37 und Indan-5-ylboronsäure (WO-A-97/32853) unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 41. δ(CDCl₃): 2,10 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 2, 98 (m, 4H), 3,62 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,18–7,35 (m, 5H).
LRMS (Thermospray): 443 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 153
2-{4-[3-Methyl-4-(3-trifluormethoxyphenyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}essigsäuremethylester
Erhalten als einen amorphen Feststoff (28%) aus der Titelverbindung von Herstellung 37 und 3-Trifluormethoxyphenylboronsäure (WO-A-96/13500), unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 41. δ(CDCl₃): 2,30 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,10 (brs, 1H), 7,15–7,30 (m, 6H), 7,43 (t, 1H).
LRMS (APCI): 471 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 154
4-Phenyl-3-trifluormethylbrombenzol
Erhalten als ein oranges Öl (37%) aus 4-Brom-2-trifluormethylanilin unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 42. Gefunden: C, 51, 70; C, 2, 61. C₁₃H_BBrF₃ erfordert C, 51, 86; H, 2, 68%. δ(CDCl₃): 7,19 (d, 1H), 7, 26 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,65 (d, 1H), 7,86 (s, 1H).
HERSTELLUNG 155
4-Hydroxy-4-(4-phenyl-3-trifluormethyl henyl)piperidin-1-carbonsäure-t-butylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (53%), Fp. 153–155°C (aus Hexan), aus der Titelverbindung von Herstellung 154 und 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-t-butylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 43. Gefunden: C, 65, 34; H, 6, 22; N, 3, 26. C₂₃H₂₆F₃NO₃ erfordert C, 65, 55; H, 6,22; N, 3,32%. δ(CDCl₃): 1,50 (s, 9H), 1,78 (d, 2H), 2,04 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,28–7,42 (m, 6H), 7,66 (d, 1H), 7,88 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 422 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 156
4-(4-Phenyl-3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Erhalten als ein schwach-braunes Öl (90%) aus der Titelverbindung von Herstellung 155 und p-Toluolsulfonsäure unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 70. δ(CDCl₃): 2,50 (m, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 6,27 (brs, 1H), 7,25– 7,42 (m, 6H), 7,56 (d, 1H), 7,75 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 304 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 157
2-[4-(4-Phenyl-3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonylessigsäuremethylester
Erhalten als ein schwach-gelbes Öl (59%) aus der Titelverbindung von Herstellung 156 und Chlorsulfonylessigsäuremethylester unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 37. δ(CDCl₃): 2,71 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,18 (brs, 1H), 7,28–7,42 (m, 6H), 7,55 (d, 1H), 7,72 (s, 1H).
LRMS (APCI): 440 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 158
2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-ylboronsäure
Erhalten als einen grünen Feststoff (47%), Fp. 174– 176°C, aus 5-Brom-2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol (GB-A-2187452) und Trimethylborat unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 101. δ(DMSO_d6): 1,60 (s, 6H), 6,77 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,80 (s, 2H).
HERSTELLUNG 159
2-{4-[4-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-methylphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäuremethylester
Erhalten als einen farblosen, amorphen Feststoff (33%) aus den Titelverbindungen von Herstellung 158 und Herstellung 40 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 41, jedoch mit Ether : Hexan (1 : 4) als Elutionsmittel. δ(CDCl₃): 1, 67 (s, 6H), 1, 73 (s, 6H), 2, 30 (s, 3H), 2, 65 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,13 (m, 2H), 6,05 (brs, 1H), 6,70– 6,78 (m, 3H), 7,19–7,30 (m, 3H).
LRMS (Thermospray): 486 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 160
2-{4-[4-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäuremethylester
Erhalten als einen farblosen, amorphen Feststoff (96%) aus der Titelverbindung von Herstellung 159 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 90. δ(CDCl₃): 1,64 (s, 6H), 1,72 (s, 6H), 1,78–1,88 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 6,68–6,77 (m, 3H), 7, 07 (m, 2H), 7, 17 (d, 1H).
LRMS (Thermospray): 488 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 161
2-(4-[4-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäure
Erhalten als einen farblosen, amorphen Feststoff (47%) aus der Titelverbindung von Herstellung 160 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 79. δ(CDCl₃): 1,67 (s, 6H), 1,72 (s, 6H), 1,78–1,88 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,00 (d, 2H), 6,68–6,77 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 7, 16 (d, 1H).
LRMS (Thermospray): 474 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 162
1,2-Dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzimidazol
Ein Gemisch von 5-Brom-1,2-dimethylbenzimidazol (J. Chem. Soc., 1931, 1143; 2 g, 8,88 mMol), 4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan (2,06 ml, 14 mMol), Triethylamin (3,9 ml, 28 mMol), [1,1'-Bis(diphenylphosphiro)ferrocen]dichlorpalladium(II) (224 mg, 0,27 mMol) und wasserfreiem 1,4-Dioxan (35 ml) unter Stickstoff wurde 44 Stunden unter Rückfluss gerührt, dann abkühlen lassen und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Dieses Gemisch wurde filtriert, um Palladiumrückstände zu entfernen, die Schichten abgetrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Methanol : Dichlormethan (1 : 3) als Elutionsmittel gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Diisopropylether, unter Bereitstellung der Titelverbindung (356 mg, 15%) als einen farblosen, amorphen Feststoff. δ(CDCl₃): 1,37 (s, 12H), 2,60 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,15 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 273 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 163
2-{4-[4-(1,2-Dimethylbenzimidazol-5-yl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäuremethylester
Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 40 (400 mg, 0,96 mMol) in entgastem 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) wurde die Titelverbindung von Herstellung 162 (351 mg, 1,29 mMol), Cäsiumfluorid (380 mg, 2,5 mMol), Tri-o-tolylphosphin (31 mg, 0,1 mMol) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (47 mg, 0,05 mMol) gegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch etwa 3 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Aufgrund der begrenzten Löslichkeit wurde ein Teil von 1-Methylpyrrolidin-2-on (4 ml) zugegeben und das erhaltene Gemisch 9 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen, mit Essigsäure ethylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Methanol : Dichlormethan (0 : 100 bis 2 : 98), gefolgt von Kristallisation aus Diisopropylether gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (261 mg, 56%) als einen farblosen Feststoff, Fp. 148–151°C. δ(CDCl₃): 1,67 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,13 (m, 2H), 6,07 (brs, 1H), 7,19–7,32 (m, 5H), 7,62 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 482 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 164
2-{4-[4-(1,2-Dimethylbenzimidazol-5-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäuremethylester
Erhalten als ein schwach-gelbes Gummi (32%) aus der Titelverbindung von Herstellung 163 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 90, mit der Ausnahme, dass die Hydrierung bei 414 kPa (60 psi) und 70°C für 24 Stunden durchgeführt wurde und Methanol : Dichlormethan (3 : 97) als Chromatographie-Elutionsmittel verwendet wurde. δ(CDCl₃): 1,65 (s, 6H), 1,78–1,88 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 7,05–7,32 (m, 5H), 7, 61 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 484 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 165
2-{4-[4-(1,2-Dimethylbenzimidazol-5-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäure
Erhalten als einen farblosen Feststoff (88%), Fp. 125–127°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 164 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 91. δ(DMSO_d6): 1, 50 (s, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,81 (d, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,10– 7, 20 (m, 3H), 7, 46 (d, 1H), 7, 65 (s, 1H), 7, 88 (d, 1H).
LRMS (Thermospray): 471 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 166
2-[4-(4-Brom-3-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]-2-methylpropansäure
1 M wässrige Natriumhydroxid-Lösung (4,2 ml, 4,2 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 40 (500 mg, 1,2 mMol) in einem Gemisch von Methanol (3 ml) und 1,4-Dioxan (3 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden auf 50°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen und in Essigsäureethylester gegossen. Das Gemisch wurde mit 2 M Salzsäure gewaschen, dann wurde die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Titelverbindung (439 mg, 91%) als einen farblosen, amorphen Feststoff. δ(CDCl₃): 1,67 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,11 (m, 2H), 6,00 (brs, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,48 (d, 1H).
LRMS (Elektrospray): 425 (M + Na)⁺.
HERSTELLUNG 167
N-Benzyloxy-2-[4-(4-Brom-3-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl]-2-methylpropionamid
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (274 mg, 1,43 mMol) wurde zu einem gerührten Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 166 (439 mg, 1,19 mMol), N-Hydroxybenzotriazol (176 mg, 1,3 mMol), O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (200 mg, 1,25 mMol), N-Methylmorpholin (0,29 ml, 2,62 mMol) und wasserfreiem Dichlormethan (8 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit verdünnter, wässriger Zitronensäure, Wasser und wässriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Methanol : Dichlormethan (1 : 99 bis 2 : 98) flash-chromatographiert, unter Gewinnung der Titelverbindung (553 mg, 91%) als ein farbloses Öl. δ(CDCl₃): 1,60 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,95 (brs, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,36–7,50 (m, 6H), 9,20 (brs, 1H).
LRMS (Elektrospray): 531 (M + Na)⁺.
HERSTELLUNG 168
N-Benzyloxy-2-{4-[4-(3-cyanophenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropionamid
Erhalten als einen amorphen Feststoff (30%) aus der Titelverbindung von Herstellung 167 und 3-Cyanophenylboronsäure (Arch. Pharm. 1996, 329, 73) unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 41, jedoch unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Essigsäureethylester : Pentan (10 : 90 bis 50 : 50) für den flash-chromatographischen Reinigungsschritt. δ(CDCl₃): 1,60 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 3, 60 (t, 2H), 4, 08 (m, 2H), 4, 95 (s, 2H), 6, 03 (brs, 1H), 7, 15 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,40 (m, SH), 7,55 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 9, 20 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 530 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 169
3-Ethoxy-5-(tri-n-butylstannyl)pyridin
Ein gerührtes Gemisch von 3-Brom-S-ethoxypyridin (Rec. Trav. chim., 1948, 67, 377; 930 mg, 4,6 mMol), Bis(tri-n-butylzinn) (3,46 ml, 6,9 mMol), Tri-o-tolylphosphin (420 mg, 1,37 mMol), Palladium(II)acetat (78 mg, 0,35 mMol), Triethylamin (1,23 ml, 8,84 mMol) und Acetonitril (15 ml) unter Stickstoff wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abkühlen lassen. Die Lösung wurde von dem schwarzen, teerigen Rückstand dekantiert und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der erhaltene Rückstand unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Essigsäureethylester : Pentan (0 : 100 bis 5 : 95) flashchromatographiert, unter Gewinnung der Titelverbindung (600 mg, 32) als ein farbloses Öl. δ(CDCl₃): 0,90 (t, 9H), 1,08 (t, 6H), 1,30–1,42 (m, 6H), 1,42 (t, 3H), 1,58 (m, 6H), 4,08 (q, 2H), 7,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8, 19 (s, 1H).
HERSTELLUNG 170
2-{4-[4-(3-Ethoxypyridin-5-yl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäuremethylester
Erhalten als ein Gummi (30) aus den Titelverbindungen von Herstellung 169 und Herstellung 40 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 89. δ(CDCl₃): 1,46 (t, 3H), 1,68 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,10 (m, 4H), 6,08 (brs, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,28 (s, 1H).
LRMS (RPCI): 459 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 171
2-{4-[4-(3-Ethoxypyridin-5-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäuremethylester
Erhalten als einen farblosen Feststoff (88%), Fp. 110–112°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 170 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 66. Gefunden: C, 62, 24; H, 6, 96; N, 5, 97. C₂₄H₃₂N₂O₅S erfordert C, 62, 59; H, 7,00; N, 6,08. δ(CDCl₃): 1,44 (t, 3H), 1,67 (s, 6H), 1,82 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,12 (q, 2H), 7,10–7,20 (m, 4H), 8,17 (s, 1H), 8,27 (s, 1H).
LRMS (Elektrospray): 461 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 172
2-{4-[4-(3-Ethoxypyridin-5-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methyl-propansäure
Erhalten als einen farblosen Feststoff (98%), Fp. 202–203°C, aus der Titelverbindung von Herstellung 171 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 91. δ(CDCl₃): 1,44 (t, 3H), 1,70 (s, 6H), 1,80 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,13 (q, 2H), 7,05–7,15 (m, 3H), 7,26 (verdeckt von CHCl₃, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,33 (s, 1H).
LRMS (Thermospray): 447 (M + H)⁺.
HERSTELLUNG 173
3-(2-Hydroxyethoxy)brombenzol
Wasserfreies Kaliumcarbonat (18,0 g, 130 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Bromphenol (6,0 ml, 52 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (120 ml) gegeben und das Gemisch 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann auf etwa 50°C abkühlen lassen. 2-Bromethanol (3,1 ml, 43 mMol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, bevor es langsam auf Raumtemperatur abkühlen lassen wurde. Das erhaltene Gemisch wurde in Ether gegossen, das Gemisch mit Wasser gewaschen und die organische Phase getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie, unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Pentan : Essigsäureethylester (10 : 1 bis 5 : 1) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein farbloses Öl (6,4 g, 57%). δ(CDCl₃): 1,98 (t, 1H), 3, 95 (t, 2H), 4,07 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,08–7,17 (m, 3H).
HERSTELLUNG 174
3-(2-t-Butyldiphenylsilyloxyethoxy)brombenzol
Triethylamin (1,7 ml, 9,2 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 173 (1,8 g, 8,2 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (30 ml) gegeben und das Gemisch wurde auf etwa 0°C gekühlt, t-Butyldiphenylsilylchlorid (2,4 ml, 9,2 mMol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0°C und etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in Ether gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit 0,5 M Salzsäure gewaschen, dann wurden die wässrigen Waschungen mit Ether zurückgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Pentan : Dichlormethan (3 : 1 bis 2 : 1 bis 1 : 1) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein farbloses Öl (2,2 g, 62%). δ(CDCl₃): 1,10 (s, 9H), 4, 00 (t, 2H), 4, 08 (t, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,03–7,29 (m, 4H), 7,38–7,48 (m, 5H), 7,71 (m, 4H).
LRMS (Thermospray): 474 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 175
3-(2-t-Butyldiphenylsilyloxyethoxy)phenylboronsäure
n-Butyllithium (2,3 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 5,9 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 174 (2,5 g, 5,6 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) unter Halten der Innentemperatur unter –60°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei etwa –70°C gerührt, dann wurde tropfenweise Trimethylborat (4,4 ml, 38 mMol) zugegeben, unter erneutem Halten der Innentemperatur unter –60°C. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –70°C gerührt, langsam auf Raumtemperatur erwärmen lassen, mit einem Gemisch von konzentrierter Salzsäure (12,5 ml) und Wasser (30 ml) gestoppt, dann wurde Ether (30 ml) zugesetzt. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ether gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung von Ether als Elutionsmittel gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein farbloses Öl (1,14 g, 50). δ(CDCl₃): 1,08 (s, 9H), 4,06 (t, 2H), 4,19 (t, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,36–7,45 (m, 8H), 7, 74 (m, 6H), 7, 82 (m, 1H).
LRMS (Thermospray): 438 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 176
2-{4-[4-(3-[2-t-Butyldiphenylsilyloxyethoxy]phenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropionsäuremethylester
Erhalten als ein Öl (73%) aus den Titelverbindungen von Herstellung 175 und Herstellung 40 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 41, mit der Ausnahme, dass Reinigung durch Flashchromatographie einen Elutionsgradienten von Pentan : Essigsäureethylester (10 : 1 bis 5 : 1) einbezog. δ(CDCl₃): 1, 07 (s, 9H), 1, 67 (s, 6H), 2, 28 (s, 3H), 2, 65 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,08–4,16 (m, 4H), 6,08 (brs, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,19–7,42 (m, 10H), 7,71 (d, 4H).
LRMS (Thermospray): 438 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 177
2-{4-[4-(3-[2-t-Butyldiphenylsilyloxyethoxy]phenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäuremethylester
Erhalten als ein farbloses Öl (88%) aus der Titelverbindung von Herstellung 176 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 66. δ(CDCl₃): 1, 07 (s, 9H), 1, 67 (s, 6H), 1,80–1,95 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,86 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,34–7,47 (m, 6H), 7,71 (d, 4H).
LRMS: (Thermospray): 438 (M + NH₄)⁺.
HERSTELLUNG 178
2-{4-[4-(3-[2-t-Butyldiphenylsilyloxyethoxy]phenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropansäure
Erhalten als einen farblosen Schaum (88%) aus der Titelverbindung von Herstellung 177 unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 79, jedoch wurde die Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt. δ(CDCl₃): 1,07 (s, 9H), 1,67 (s, 6H), 1,78–1,95 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,11 (t, 2H), 3, 97 (t, 2H), 4, 02 (m, 2H), 4, 11 (t, 2H), 6, 86 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,34–7,43 (m, 6H), 7,71 (d, 4H).
Biologische Aktivität
Die nachstehende Tabelle erläutert die in-vitro-Wirkungen für einen Bereich der erfindungsgemäßen Verbindungen als MMP-Inhibitoren.
TABELLE

Claims

Verbindung der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch oder veterinär verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch oder veterinär verträgliches Solvat von jeder der Einheiten, worin die unterbrochene Linie eine mögliche Bindung wiedergibt; A C oder CH darstellt; B CH₂, O darstellt oder nicht vorliegt; R¹ und R² jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C₁ bis C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C₁ bis C₄-Alkoxy oder Phenyl und C₁ bis C₆-Alkenyl ausgewählt sind, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C₃ bis C₆-Cycloalkyl-Gruppe bilden, die gegebenenfalls eine Heteroatom-Bindung, ausgewählt aus O, SO, SO₂ und NR⁶, enthält oder die gegebenenfalls benzo-kondensiert ist; R³ Wasserstoff, Halogen, R⁷ oder OR⁷ darstellt; R⁴ Wasserstoff, C₁ bis C₄-Alkyl, C₁ bis C₄-Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen darstellt; R⁶ Wasserstoff oder C₁ bis C₄-Alkyl darstellt; R⁷ ein monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem, ausgewählt aus Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Naphthyl, Indanyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzodioxolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl und Benzodioxanyl, darstellt, wobei jedes der Ringsysteme gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C₁ bis C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C₁ bis C₄-Alkoxy oder Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit C₁ bis C₄-Alkoxy oder Hydroxy, C₁ bis C₄-Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen und Cyano, substituiert ist; m 1 oder 2 ist und n 0, 1 oder 2 ist; mit der Maßgabe, dass B nicht O ist, wenn A C ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin B nicht vorliegt; R¹ Wasserstoff, C₁ bis C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Methoxy oder Phenyl, oder C₁ bis C₅-Alkenyl darstellt; R² Wasserstoff oder C₁ bis C₄-Alkyl darstellt oder R¹ und R², zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C₄ bis C₅-Cycloalkyl-Gruppe bilden, die gegebenenfalls eine Heteroatom-Bindung, ausgewählt aus 0 und NR⁶, enthält oder die gegebenenfalls benzo-kondensiert ist; R³ aus 4-Phenyl, 4-Pyridinyl, 4-(Indan-5-yl), 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl), 4-(Chinolin-3-yl), 4-(Benzodioxol-5-yl) und 4-(Benz-imidazol-5-yl) ausgewählt ist, wobei jedes davon gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C₁ bis C₃-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Methoxy oder Hydroxy, C₁ bis C₃-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Methoxy oder Hydroxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor und Cyano, substituiert ist; R⁴ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor darstellt; R⁶ Methyl darstellt; m 2 ist; und n 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Methylprop-1-yl, But-1-yl, 2-Methoxyethyl, Benzyl, 3-Phenylprop-1-yl, Allyl, 2-Methylallyl, 3,3-Dimethylallyl darstellt; R² Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt; oder R¹ und R², zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Tetrahydropyran-4,4-diyl-, 1-Methylpiperidin-4,4-diyl- oder Indan-2,2-diyl-Gruppe bilden; R³ 4-Phenyl, 4-(2-Methylphenyl), 4-(3-Methylphenyl), 4-(3-Ethylphenyl), 4-[3-(Prop-2-yl)phenyl], 4-(3,5-Dimethylphenyl), 4-(3-Methoxymethylphenyl), 4-(3-Hydroxymethylphenyl), 4-(2-Methoxyphenyl), 4-(3-Methoxyphenyl), 4-(3-Ethoxyphenyl), 4-(4-Ethoxyphenyl), 4-[3-(Prop-1-oxy)phenyl], 4- [3- (Prop-2-oxy)phenyl], 4-[4-(Prop-2-oxy)phenyl], 4-(3,4-Dimethoxyphenyl), 4-[3-(2-Methoxyethoxy)phenyl ], 4-[3-(2-Hydroxyethoxy)phenyl], 4-(3-Methylthiophenyl), 4-(3-Trifluormethylphenyl), 4-(3-Trifluormethoxyphenyl), 4-(2-Fluorphenyl), 4-(3-Chlor-4-fluorphenyl), 4-(3-Cyanophenyl), 4-(Pyridin-2-yl), 4-(Pyridin-3-yl), 4-(Pyridin-4-yl), 4-(6-Ethoxypyridin-2-yl), 4-(5-Ethoxypyridin-3-yl), 4-(Indan-5-yl), 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl), 4-(Chinolin-3-yl), 4-(Benzodioxol-5-yl), 4-(2,2-Dimethylbenzodioxol-5-yl) und 4-(1,2-Dimethylbenzimidazol-5-yl) darstellt; und R⁴ Wasserstoff, 2-Methyl, 3-Methyl, 3-Ethyl, 3-Methoxy, 3-Trifluormethyl, 3-Fluor oder 3-Chlor darstellt.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ and R² beide Wasserstoff oder Methyl darstellen oder zusammen mit dem Koh- lenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Tetrahydropyran-4,4-diyl- oder 1-Methylpiperidin-4,4-diyl-Gruppe bilden, R³ 4-Phenyl, 4-(3-Methoxyphenyl), 4-(3-Ethoxyphenyl), 4-[3-(2-Methoxyethoxy)phenyl], 4-[3-(2-Hydroxyethoxy)phenyl] oder 4-(6-Ethoxypyridin-2-yl) darstellt; und R⁴ 3-Methyl oder 3-Methoxy darstellt.
Verbindung nach Anspruch 4, worin die Verbindung der Formel (I) aus N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}acetamid; N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid; N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid; N-Hydroxy-1-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}cyclopentancarboxamid; N-Hydroxy-1-{4-[4-(3-methoxyphenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}cyclobutancarboxamid; N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-ethoxyphenyl)-3-methoxyphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid; N-Hydroxy-2-{4-[4-(6-ethoxypyridin-2-yl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid; N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-[2-methoxyethoxy]phenyl)-3-methylphenyl]-piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid; und N-Hydroxy-2-{4-[4-(3-[2-hydroxyethoxy]phenyl)-3-methylphenyl]piperidin-1-ylsulfonyl}-2-methylpropanamid ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat von jeder der Einheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 5, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Veterinäre Formulierung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein veterinär verträgliches Salz davon oder ein veterinär verträgliches Solvat von jeder der Einheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 5, zusammen mit einem veterinär verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat von jeder der Einheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine beliebige der Vorangehenden enthält, nach Anspruch 6 zur Verwendung als ein Humanarzneimittel.
Verbindung der Formel (I) oder ein veterinär verträgliches Salz davon oder ein veterinär verträgliches Solvat von jeder der Einheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eine veterinäre Formulierung, die eine beliebige der Vorangehenden enthält, nach Anspruch 7 zur Verwendung als ein Tierarzneimittel.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats von jeder der Einheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Humanarzneimittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung eines medizinischen Zustands, für den ein MMP-Inhibitor angezeigt ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines veterinär verträglichen Salzes davon oder eines veterinär verträglichen Solvats von jeder der Einheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Tierarzneimittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung eines medizinischen Zustands, für den ein MMP-Inhibitor angezeigt ist.
Verwendung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, wobei der Inhibitor ein MMP-3-Inhibitor ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats von jeder der Einheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Humanarzneimittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung von atherosklerotischem Plaquebruch, Herzinfarkt, Herzversagen, Restenose, Schlaganfall, Periodontal-Erkrankung, Gewebsulceration, Wundheilung, Hauterkrankungen, Krebsmetastase, Tumorangiogenese, altersbedingter makulärer Degeneration, fibroti scher Erkrankung, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis und entzündlichen Erkrankungen, die von wandernden, entzündlichen Zellen abhängen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines veterinär verträglichen Salzes davon oder eines veterinär verträglichen Solvats von jeder der Einheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Tierarzneimittels für die heilende oder prophylaktische Behandlung von atherosklerotischem Plaquebruch, Herzinfarkt, Herzversagen, Restenose, Schlaganfall, Periodontal-Erkrankung, Gewebsulceration, Wundheilung, Hauterkrankungen, Krebsmetastase, Tumorangiogenese, altersbedingter makulärer Degeneration, fibrotischer Erkrankung, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis und entzündlichen Erkrankungen, die von wandernden, entzündlichen Zellen abhängen.
Verbindung der Formel (II):
worin R⁵ Wasserstoff oder C₁ bis C3-Alkyl darstellt und die unterbrochene Linie A, B, R¹, R², R³, R⁴, m und n, wie vorstehend für Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
worin R⁵ Wasserstoff oder C₁ bis C3-Alkyl darstellt und die unterbrochene Linie A, B, R¹, R², R³, R⁴, m und n wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, mit Hydroxylamin, gegebenenfalls gefolgt von Bildung eines pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Salzes des geforderten Produkts oder eines pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Solvats von jeder der Einheiten umfasst.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei, wenn R⁵ C₁ bis C₃-Alkyl darstellt, der Ester von Formel (II) mit bis zu einem 3-fachen Überschuss an Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart einer molar äquivalenten Menge einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei. etwa Raumtemperatur bis etwa 85°C behandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei die Base ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat darstellt, das Lösungsmittel Methanol darstellt, gegebenenfalls kombiniert mit Tetrahydrofuran oder Dichlormethan als Co-Lösungsmittel und die Reaktionstemperatur etwa 65 bis etwa 70°C ist.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei, wenn R⁵ Wasserstoff darstellt, die Säure der Formel (II) in Gegenwart von 1,1 bis 2,0 Mol-Äquivalenten eines aktivierenden Mittels und 1,0 bis 4,0 Mol-Äquivalenten eines tertiären Amins in einem geeigneten Lösungsmittel mit bis zu einem etwa 3-fachen Überschuss an Hydroxylaminhydrochlorid, gegebenenfalls in dem gleichen Lösungsmittel bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur behandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei das aktivierende Mittel O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) darstellt, das tertiäre Amin N-Ethyldiisopropylamin darstellt, das Lösungsmittel wasserfreies Dimethylformamid oder wasserfreies 1-Methylpyrrolidin-2-on darstellt und die Reaktionstemperatur etwa Raumtemperatur ist.