KR20070026348A - 1,2-디(고리식기)치환 벤젠 화합물 - Google Patents

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나오키 요네다
신스케 히로타
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Abstract

하기 화학식 1 또는 100으로 표시되는 화합물은 우수한 세포 접착 억제 작용 및 세포 침윤 억제 작용을 가지며, 염증성 장질환(특히, 궤양성 대장염 또는 크론병), 과민성 장증후군, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식, 아토피성 피부염 등의 백혈구의 접착 및 침윤에 기인하는 여러 가지 염증성 질환 및 자기 면역 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
화학식 1
Figure 112006046214917-PCT00447
화학식 100
Figure 112006046214917-PCT00448
상기 식에서,
R10은 치환될 수 있는 시클로알킬기 등을 나타내고,
R20∼23은 수소 원자, 알킬기, 알콕시기 등을 나타내며,
R30∼32는 수소 원자, 알킬기, 옥소기 등을 나타내고,
R40은 치환될 수 있는 알킬기 등을 나타낸다.

Description

1,2-디(고리식기)치환 벤젠 화합물 {BENZENE COMPOUNDS DISUBSTITUTED WITH CYCLIC GROUPS AT THE 1- AND 2-POSITIONS}
본 발명은 세포 접착 억제제 또는 세포 침윤 억제제로서 유용한 1,2-디(고리식기) 치환 벤젠 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 염증성 질환 및 자기 면역 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용한 1,2-디(고리식기) 치환 벤젠 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 염증성 장질환(특히, 궤양성 대장염 또는 크론병), 과민성 장증후군, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식, 아토피성 피부염 등과 같은, 백혈구의 접착 및 침윤에 기인하는 여러 가지 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용한 1,2-디(고리식기) 치환 벤젠 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물에 관한다.
염증 반응은 호중구나 림프구 등으로 대표되는 백혈구의 염증 부위로의 침윤을 수반한다.
백혈구의 침윤이란 호중구나 림프구 등의 백혈구가 시토킨, 케모카인, 리피드 및 보체(補體) 등에 의해 야기되어 활성화함으로써, IL-1이나 TNFα 등의 시토킨에 의해 활성화한 혈관내피세포와 롤링(rolling) 또는 테터링(tethering)이라 불 리는 상호 작용을 행하여 혈관 내피세포와 접착(adhesion)한 후, 혈관 밖 및 주변 조직에 유주(遊走)하는 것이다.
이하에 기재한 바와 같이 여러 가지 염증성 질환 및 자기 면역 질환과 백혈구의 접착 또는 침윤의 관련성이 보고되어 있다. 이로부터도 세포 접착 억제 또는 세포 침윤 억제 작용을 갖는 화합물이 이들의 치료제 또는 예방제가 될 수 있는 것을 기대할 수 있다.
(1) 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병 등)의 치료제 또는 예방제(비특허 문헌 1, 2, 3 참조)
(2) 과민성 장증후군의 치료제 또는 예방제(비특허 문헌 4 참조)
(3) 류마티스 관절염의 치료제 또는 예방제(비특허 문헌 5 참조)
(4) 건선의 치료제 또는 예방제(비특허 문헌 6 참조)
(5) 다발성 경화증의 치료제 또는 예방제(비특허 문헌 7 참조)
(6) 천식의 치료제 또는 예방제(비특허 문헌 8 참조)
(7) 아토피성 피부염의 치료제 또는 예방제(비특허 문헌 9 참조)
따라서, 세포 접착 또는 세포 침윤을 억제하는 물질은 염증성 질환 및 자기 면역 질환의 치료제 또는 예방제로서 염증성 장질환(특히, 궤양성 대장염 또는 크론병), 과민성 장증후군, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식, 아토피성 피부염 등 백혈구의 접착 및 침윤에 기인하는 여러 가지 질환에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용할 것으로 기대된다.
한편, 백혈구와 혈관내피세포와의 접착 억제에 기초한 항 염증 작용을 갖는 화합물 또는 백혈구의 침윤 억제에 기초한 항 염증 작용을 갖는 화합물(이하, 각각을 세포 접착 억제제 및 세포 침윤 억제제라고 함)로서는,
Figure 112006046214917-PCT00001
등의 화합물이 알려져 있다(특허 문헌 1 참조).
그러나, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 시클로헥실기 등의 지방족 탄소고리식기가 결합된 벤젠고리의 오르토 위치에 피페라진 또는 피페리딘을 갖는 부분 화학 구조를 포함하는 것을 특징으로 하고 있기 때문에, 이들 세포 접착 억제제 또는 세포 침윤 억제제와는 화합 구조가 다르다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학 구조적 특징인 시클로헥실기 등의 지방족 탄소고리식기가 결합한 벤젠고리의 오르토 위치에 피페라진 또는 피페리딘을 갖는 부분 화학 구조를 포함하는 화합물로서는, 예컨대, 하기 화학식
Figure 112006046214917-PCT00002
으로 표시되는 화합물이 알려져 있다(특허 문헌 2 참조).
그러나, 이 출원에는 상기 화합물의 멜라노코르틴 수용체 아고니스트 작용에 기초한 항 비만제 및 당뇨병 치료제로서의 용도가 기재되어 있을 뿐이며, 백혈구의 접착 또는 침윤 억제 작용에 기초한 항 염증제로서의 용도에 대해서는 아무런 기재도 없고 시사도 없다.
또한, 상기 화합물 이외에 예컨대 하기 화학식
Figure 112006046214917-PCT00003
으로 표시되는 화합물이 알려져 있다(비특허 문헌 10, 화합물 번호 45 참조).
[특허 문헌 1] 국제 공개 제2002/018320호 팜플렛
[특허 문헌 2] 국제 공개 제2002/059108호 팜플렛
[비특허 문헌 1] Inflammatory Bowel Disease(N. Engl. J. Med., 347: 417-429(2002))
[비특허 문헌 2] Natalizumab for active Crohn’s disease(N. Engl. J. Med., 348: 24-32(2003))
[비특허 문헌 3] 궤양성 대장염의 활동기에서의 과립구 흡착 요법(일본 아페레시스 학회 잡지 18: 117-131(1999))
[비특허 문헌 4] A role for inflammation in irritable bowel syndrome(Gut., 51: i41-i44(2002))
[비특허 문헌 5] Rheumatoid arthritis(Int. J. Biochem. Cell Biol., 36: 372-378(2004))
[비특허 문헌 6] Psoriasis(Lancet, 361: 1197-1204(2003))
[비특허 문헌 7] New and emerging treatment options for multiple sclerosis(Lancet Neurology, 2: 563-566(2003))
[비특허 문헌 8] The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma(J. Allergy Clin. Immunol., 111: 450-463(2003))
[비특허 문헌 9] The molecular basis of lymphocyte recruitment to the skin(J. Invest. Dermatol., 121: 951-962(2003))
[비특허 문헌 10] Discovery of 2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-ylmethyl)- 1H-benzimidazole(ABT-724), a dopaminergic agent with a novel mode of action for the potential treatment of erectile dysfunction(J. Med. Chem., 47: 3853-3864(2004))
본 발명의 과제는 염증성 장질환(특히, 궤양성 대장염 또는 크론병), 과민성 장증후군, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식, 아토피성 피부염 등과 같은, 백혈구의 접착 및 침윤에 기인하는 여러 가지 염증성 질환 및 자기 면역 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용하며 우수한 세포 접착 억제 작용 및 세포 침윤 억제 작용을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 정력적으로 연구를 거듭한 결과, 상기 과제인 신규한 화학 구조를 갖는 1,2-디(고리식기) 치환 벤젠 화합물이 우수한 세포 접착 억제 작용 또는 세포 침윤 억제 작용을 가지며, 특히, 염증성 장질환(특히, 궤양성 대장염 또는 크론병), 과민성 장증후군, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식, 아토피성 피부염 등과 같은, 백혈구의 접착 및 침윤에 기인하는 여러 가지 염증성 질환 및 자기 면역 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 하기 화학식 100으로 표시되는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물이다.
Figure 112006046214917-PCT00004
Figure 112006046214917-PCT00005
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 상기 화학식 100으로 표시되는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물을 함유하는 의약이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 상기 화학식 100으로 표시되는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물을 함유하는 세포 접착 억제제 또는 세포 침윤 억제제이다.
게다가, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 상기 화학식 100으로 표시되는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물을 함유하는, 염증성 질환 및 자기 면역 질환의 치료제 또는 예방제이다.
특히, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 상기 화학식 100으로 표시되는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물을 함유하는 염증성 장질환(특히, 궤양성 대장염 또는 크론병), 과민성 장증후군, 류마티스성 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식 또는 아토피성 피부염 등의 치료제 또는 예방제이다.
또한 특히, 본 발명은 의약을 제조하기 위한 상기 화학식 1 또는 상기 화학식 100으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물의 용도이다.
상기 화학식 1 및 상기 화학식 100에서,
R10은 하기 A1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기 또는 하기 A1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기를 나타내고,
R20, R21, R22 및 R23은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, C2-7 알킬카르보닐기, 니트로기, 아미노기, 모노(C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 하기 B1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 하기 B1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 하기 C1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 4-8원 헤테로고리기 또는 하기 C1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 헤테로아릴고리기를 나타내고,
R30, R31 및 R32는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 C2-7 알콕시카르보닐기를 나타내거나, 또는
R30, R31 또는 R32 중 어느 2개는 함께 옥소기(식 =O 기) 또는 메틸렌기(식-CH2-기)를 형성하며, 나머지 하나는 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 C2-7 알콕시카르보닐기를 나타내고,
R40은 하기 D1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-10 알킬기, 하기 E1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 3-8원 시클로알킬기, 하기 E1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 4-8원 헤테로고리기, 하기 F1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C2-7 알케닐기, 하기 F1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C2-7 알키닐기, 하기 G1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C2-7 알킬카르보닐기, 모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, 4-8원 헤테로고리 카르보닐기, C2-7 알콕시카르보닐기 또는 C1-6 알킬술포닐기를 나타내며,
n은 정수 0, 1 또는 2를 나타내고,
X1은 화학식 CH기 또는 질소 원자를 나타내며,
A1군은 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기, 하기 C1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 페닐기, C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기 및 C2-7 알킬렌기(단, 치환된 5-10원 시클로알킬기 또는 치환된 5-10원 시클로알케닐기와 함께 스피로 결합이 생기는 경우에 한함)로 이루어진 군을 나타내고,
B1군은 할로겐 원자, C2-7 알콕시카르보닐기 및 카르복실기로 이루어진 군을 나타내고,
C1군은 시아노기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군을 나타내며,
D1군은 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술피닐기, 모노(C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, C2-7 알킬카르보닐아미노기, 하기 H1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 3-8원 시클로알킬기, C2-7 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 4-8원 헤테로고리기, 5-10원 헤테로아릴고리기, 6-10원 아릴고리기, C2-7 알킬카르보닐기, 6-10원 아릴고리 카르보닐기, 아미노카르보닐기, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, 모노(3-8원 시클로알킬)아미노카르보닐기, 모노(C2-7 알콕시알킬)아미노카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, 모노(5-10원 헤테로아릴고리)아미노카르보닐기, C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 4-8원 헤테로고리 카르보닐기 및 5-10원 헤테로아릴고리 카르보닐기로 이루어진 군을 나타내고,
E1군은 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 옥소기(식 =O 기) 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군을 나타내며,
F1군은 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군을 나타내고,
G1군은 3-8원 시클로알킬기로 이루어진 군을 나타내며,
H1군은 수산기, C1-6 할로알킬기, C1-6 알킬기, C2-7 알콕시알킬기, 모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, C2-7 알콕시카르보닐기, 카르복실기 및 C2-7 시아노알킬기로 이루어진 군을 나타낸다.
단, 화학식 1에서 하기 화학식으로 표시되는 화합물은 제외한다.
Figure 112006046214917-PCT00006
상기 R10의 「하기 A1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기」의 「5-10원 시클로알킬기」로서는 예컨대 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실기를 들 수 있고, 적합하게는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸기이며, 특히 적합하게는 시클로헥실기이다.
상기 R10의 「하기 A1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기」의 「5-10원 시클로알케닐기」는 복수 개의 이중결합을 가질 수 있고 그 예로는 시클로펜테닐(1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐), 시클로헥세닐(1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐), 시클로헵테닐(1-시 클로헵테닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐, 4-시클로헵테닐), 시클로옥테닐(1-시클로옥테닐, 2-시클로옥테닐, 3-시클로옥테닐, 4-시클로옥테닐), 시클로노네닐(1-시클로노네닐, 2-시클로노네닐, 3-시클로노네닐, 4-시클로노네닐, 5-시클로노네닐) 또는 시클로데세닐(1-시클로데세닐, 2-시클로데세닐, 3-시클로데세닐, 4-시클로데세닐, 5-시클로데세닐)기를 들 수 있으며, 적합하게는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 또는 시클로옥테닐기이고, 보다 적합하게는 시클로헥세닐기이며, 가장 적합하게는 1-시클로헥세닐기이다.
상기 R20, R21, R22 및 R23의 「할로겐 원자」로서는 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 등을 들 수 있고, 적합하게는 브롬, 불소 또는 염소 원자이다.
상기 R20, R21, R22 및 R23의 「C2-7 알킬카르보닐기」는 후술하는 「C1-6 알킬기」가 결합된 카르보닐기인 것을 의미하고, 그 예로는 아세틸, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, s-부틸카르보닐, t-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐, 2-메틸부틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐, 1-에틸프로필카르보닐, 헥실카르보닐, 이소헥실카르보닐, 4-메틸펜틸카르보닐, 3-메틸펜틸카르보닐, 2-메틸펜틸카르보닐, 1-메틸펜틸카르보닐, 3,3-디메틸부틸카르보닐, 2,2-디메틸부틸카르보닐, 1,1-디메틸부틸카르보닐, 1,2-디메틸부틸카르보닐, 1,3-디메틸부틸카르보닐, 2,3-디메틸부틸카르보닐, 1-에틸부틸카르보닐 또는 2-에틸부틸카르보닐기과 같은 직쇄 또는 분지쇄인 것을 들 수 있으며, 적합하게는 C2-5인 것이고, 특히 적합하게는 아세틸 또는 에틸카르보닐기이 다.
상기 R20, R21, R22 및 R23의 「모노(C1-6 알킬)아미노기」로서는 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 네오펜틸아미노, 1-에틸프로필아미노, 헥실아미노, 이소헥실아미노, 4-메틸펜틸아미노, 3-메틸펜틸아미노, 2-메틸펜틸아미노, 1-메틸펜틸아미노, 3,3-디메틸부틸아미노, 2,2-디메틸부틸아미노, 1,1-디메틸부틸아미노, 1,2-디메틸부틸아미노, 1,3-디메틸부틸아미노, 2,3-디메틸부틸아미노, 1-에틸부틸아미노 또는 2-에틸부틸아미노기와 같은 직쇄 또는 분지쇄인 것을 들 수 있고, 적합하게는 메틸아미노 또는 에틸아미노기이며, 특히 적합하게는 메틸아미노기이다.
상기 R20, R21, R22 및 R23의 「디(C1-6 알킬)아미노기」는, 대칭 또는 비대칭일 수 있으며, 그 예로는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디(s-부틸)아미노, 디(t-부틸)아미노, 메틸펜틸아미노, 디펜틸아미노, 디이소펜틸아미노, 디(2-메틸부틸)아미노, 디(네오펜틸)아미노, 디(1-에틸프로필)아미노, 디헥실아미노, 메틸이소헥실아미노, 디이소헥실아미노, 디(4-메틸펜틸)아미노, 디(3-메틸펜틸)아미노, 디(2-메틸펜틸)아미노, 디(1-메틸펜틸)아미노, 디(3,3-디메틸부틸)아미노, 디(2,2-디메틸부틸)아미노, 디(1,1-디메틸부틸)아미노, 디(1,2-디메틸부틸)아미노, 디(1,3-디메틸부틸)아미노, 디(2,3-디메틸부틸) 아미노, 디(1-에틸부틸)아미노 또는 디(2-에틸부틸)아미노기와 같은 직쇄 또는 분지쇄인 것을 들 수 있고, 적합하게는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노 또는 디에틸아미노기이며, 특히 적합하게는 디메틸아미노기이다.
상기 R20, R21, R22 및 R23의 「하기 B1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알킬기」의 「C1-6 알킬기」로서는 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 또는 1-에틸-2-메틸프로필기와 같은 직쇄 또는 분지쇄인 것을 들 수 있고, 적합하게는 C1-4인 것이며, 보다 적합하게는 메틸, 에틸 또는 t-부틸기이고, 가장 적합하게는 메틸기이다.
상기 R20, R21, R22 및 R23의 「하기 B1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알콕시기」의 「C1-6 알콕시기」로서는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 2-메틸부톡시, 네오펜톡시, 헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시 또는 2,3-디메틸부톡시기와 같은 직쇄 또는 분지쇄인 것을 들 수 있 고, 적합하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기이며, 보다 적합하게는 메톡시 또는 에톡시기이고, 가장 적합하게는 메톡시기이다.
상기 R20, R21, R22 및 R23의 「하기 C1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 4-8원 헤테로고리기」의 「4-8원 헤테로고리기」로서는 하기 「4-8원 헤테로고리」로부터 임의의 위치의 수소 원자 1개를 제거하여 얻은 1가의 기를 의미한다.
상기 「4-8원 헤테로고리」는, 고리를 구성하는 원자의 수가 4 내지 8이며 고리를 구성하는 원자 중에 1 개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비방향족성의 고리(완전 포화의 고리 또는 부분 불포화 고리)를 의미하고, 그 예로는 아제티딘고리, 피롤리딘고리, 피페리딘고리, 아제판고리, 아조칸고리, 테트라히드로푸란고리, 테트라히드로피란고리, 테트라히드로티오피란고리, 모르폴린고리, 티오모르폴린고리, 피페라진고리, 디아제판고리, 티아졸리딘고리, 이속사졸리딘고리, 이미다졸리딘고리, 피라졸리딘고리, 디옥산고리, 1,3-디옥솔란고리, 옥사티안고리, 디티안고리, 피란고리, 디히드로피란고리, 피롤린고리, 피라졸린고리, 옥사졸린고리, 이미다졸린고리 또는 티아졸린고리 등을 들 수 있으며, 「4-8원 헤테로고리기」로서 적합한 것은 완전 포화의 4-8원 헤테로고리기이고, 보다 적합하게는 고리를 구성하는 원자인 질소 원자에 결합하는 수소 원자 1개를 제거함으로써 유도된 완전 포화의 4-8원 헤테로고리기이며, 더욱 적합하게는 피롤리딘-1-일기, 아제티딘-1-일기, 티오모르폴린-4-일기, 피페리딘-1-일기 또는 모르폴린-4-일기이며, 가장 적합하게는 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기 또는 모르폴린-4-일기이다.
상기 R20, R21, R22 및 R23의 「하기 C1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 헤테로아릴고리기」의 「5-10원 헤테로아릴고리기」로서는 하기 「5-10원 헤테로아릴고리」로부터 임의의 위치의 수소 원자 1개를 제거하여 얻은 1가의 기를 의미한다.
상기「5-10원 헤테로아릴고리」는, 고리를 구성하는 원자의 수가 5 내지 10이며 고리를 구성하는 원자 중에 1 개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족성 고리(축환(縮環)의 경우, 적어도 고리의 하나가 방향족성을 가지면 좋음)를 의미하고, 그 예로는 피리딘고리, 티오펜고리, 푸란고리, 피롤고리, 옥사졸고리, 이속사졸고리, 티아졸고리, 티아디아졸고리, 이소티아졸고리, 이미다졸고리, 트리아졸고리, 테트라졸고리, 피라졸고리, 푸라잔고리, 티아디아졸고리, 옥사디아졸고리, 피리다진고리, 피리미딘고리, 피라진고리, 트리아진고리, 인돌고리, 이소인돌고리, 인다졸고리, 퀴놀린고리, 이소퀴놀린고리, 신놀린고리, 퀴나졸린고리, 퀴녹살린고리, 나프틸리딘고리, 프탈라진고리, 퓨린고리, 프테리딘고리, 티에노푸란고리, 이미다조티아졸고리, 벤조푸란고리, 벤조티오펜고리, 벤즈옥사졸고리, 벤조티아졸고리, 벤조티아디아졸고리, 벤즈이미다졸고리, 이미다조피리딘고리, 피롤로피리딘고리, 피롤로피리미딘고리, 피리도피리미딘고리, 쿠마란고리, 크로멘고리, 크로만고리, 이소크로만고리, 인돌린고리, 이소인돌린고리 등을 들 수 있으며, 「5-10원 헤테로아릴고리기」로서 적합한 것은 5-6원인 것이고, 더욱 적합하게는 이속사졸고리기, 옥사디아졸고리기, 테트라졸고리기, 피리딘고리기, 티아졸고리기 또는 티오펜 고리기이며, 특히 적합하게는 피리딘고리기, 티아졸고리기, 티오펜고리기 또는 테트라졸고리기이다.
상기 R30, R31 및 R32의 「할로겐 원자」로는 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 불소 또는 염소 원자이다.
상기 R30, R31 및 R32의 「C1-6 알킬기」로는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 C1-4인 것이며, 특히 적합하게는 메틸기이다.
상기 R30, R31 및 R32의 「C1-6 알콕시기」로는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 C1-4인 것이며, 특히 적합하게는 메톡시기이다.
상기 R30, R31 및 R32의 「C2-7 알콕시카르보닐기」는 전술한 「C1-6 알콕시기」가 결합한 카르보닐기인 것을 의미하고, 그 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 이소펜톡시카르보닐, 2-메틸부톡시카르보닐, 네오펜톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 4-메틸펜톡시카르보닐, 3-메틸펜톡시카르보닐, 2-메틸펜톡시카르보닐, 3,3-디메틸부톡시카르보닐, 2,2-디메틸부톡시카르보닐, 1,1-디메틸부톡시카르보닐, 1,2-디메틸부톡시카르보닐, 1,3-디메틸부톡시카르보닐 또는 2,3-디메틸부톡시카르보닐기와 같은 직쇄 또는 분지쇄인 것을 들 수 있으며, 적합하게는 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기이다.
상기 R40의 「하기 D1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-10 알킬기」의 「C1-10 알킬기」로는 예컨대 전술한 C1-6 알킬기로 예시한 것 이외에 헵틸, 3-메틸헥실, 옥틸, 노닐, 데실과 같은 C7-C10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 들 수 있고, 적합하게는 C1-6인 것이며, 특히 적합하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸 또는 펜틸기이다.
상기 R40의 「하기 E1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 3-8원 시클로알킬기」의 「3-8원 시클로알킬기」로는 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸기를 들 수 있고, 적합하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기이며, 특히 적합하게는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이다.
상기 R40의 「하기 E1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 4-8원 헤테로고리기」의 「4-8원 헤테로고리기」로는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 피롤리딘고리기, 피페리딘고리기, 테트라히드로티오피란고리기 또는 테트라히드로피란고리기이다.
상기 R40의 「하기 F1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C2-7 알케닐기」의 「C2-7 알케닐기」는 1 또는 2 개의 이중결합을 포함하고 있어도 좋은 탄소수 2∼7개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐기를 의미하고, 예컨대, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸 -2-프로페닐, 1-펜테닐, 1-헥세닐, 1,6-헥사디에닐 또는 1-헵테닐기 등을 들 수 있으며, 적합하게는 C2-5인 것이고, 특히 적합하게는 2-프로페닐기 또는 2-메틸-2-프로페닐기이다.
상기 R40의 「하기 F1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C2-7 알키닐기」의 「C2-7 알키닐기」란 삼중결합을 1∼2개 포함하고 있어도 좋은 탄소수 2∼7개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알키닐기를 의미하고, 그 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 1-헥시닐, 1,6-헥사디이닐 또는 1-헵티닐기를 들 수 있으며, 적합하게는 C2-5인 것이고, 특히 적합하게는 2-부티닐 또는 2-프로피닐기이다.
상기 R40의 「하기 G1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C2-7 알킬카르보닐기」의 「C2-7 알킬카르보닐기」로는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 C2-5인 것이며, 특히 적합하게는 아세틸 또는 프로필카르보닐기이다.
상기 R40의 「모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기」는 전술한 「모노(C1-6 알킬)아미노기」가 결합한 카르보닐기인 것을 의미하고, 그 예로는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 부틸아미노카르보닐, 이소부틸아미노카르보닐, s-부틸아미노카르보닐, t-부틸아미노카르보닐, 펜틸아미노카르보닐, 이소펜틸아미노카르보닐, 2-메틸부틸아미노카르보닐, 네오펜틸아미노카르보닐, 1-에틸프로필아미노카르보닐, 헥실아미노카르보닐, 이소 헥실아미노카르보닐, 4-메틸펜틸아미노카르보닐, 3-메틸펜틸아미노카르보닐, 2-메틸펜틸아미노카르보닐, 1-메틸펜틸아미노카르보닐, 3,3-디메틸부틸아미노카르보닐, 2,2-디메틸부틸아미노카르보닐, 1,1-디메틸부틸아미노카르보닐, 1,2-디메틸부틸아미노카르보닐, 1,3-디메틸부틸아미노카르보닐, 2,3-디메틸부틸아미노카르보닐, 1-에틸부틸아미노카르보닐 또는 2-에틸부틸아미노카르보닐기와 같은 직쇄 또는 분지쇄인 것을 들 수 있으며, 적합하게는 총 탄소 원자수가 C2-5인 것이고, 특히 적합하게는 에틸아미노카르보닐기이다.
상기 R40의 「4-8원 헤테로고리 카르보닐기」는 전술한 「4-8원 헤테로고리기」가 결합한 카르보닐기인 것을 의미하고, 적합하게는 피페리딘-1-일카르보닐 또는 모르폴린-4-일카르보닐기이다.
상기 R40의 「C2-7 알콕시카르보닐기」로는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기이다.
상기 R40의 「C1-6 알킬술포닐기」는 전술한 「C1-6 알킬기」가 결합한 술포닐기인 것을 의미하고, 예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, s-부틸술포닐, t-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 2-메틸부틸술포닐, 네오펜틸술포닐, 1-에틸프로필술포닐, 헥실술포닐, 이소헥실술포닐, 4-메틸펜틸술포닐, 3-메틸펜틸술포닐, 2-메틸펜틸술포닐, 1-메틸펜틸술포닐, 3,3-디메틸부틸술포닐, 2,2-디메틸부틸술포닐, 1,1-디메틸부틸술포닐, 1,2-디메틸부틸술포닐, 1,3-디메틸부틸술포닐, 2,3-디메틸부틸술포닐, 1- 에틸부틸술포닐 또는 2-에틸부틸술포닐기와 같은 직쇄 또는 분지쇄인 것을 들 수 있으며, 적합하게는 프로필술포닐기이다.
상기 A1군의 「할로겐 원자」로서는 예컨대 전술한 것과 같은 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 브롬, 불소 또는 염소 원자이다.
상기 A1군의 「C1-6 알콕시기」로서는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 C1-4인 것이며, 특히 적합하게는 메톡시기이다.
상기 A1군 및 하기 A2군의 「C1-6 알킬기」로서는 예컨대 전술한 것과 동일할 것을 들 수 있고, 적합하게는 C1-4인 것이며, 특히 적합하게는 메틸, 에틸, n-부틸 또는 t-부틸기이다.
상기 A1군 및 하기 A2군의 「C1-6 할로알킬기」는 전술한 1 내지 6 개의「할로겐 원자」가 결합된 상기 「C1-6 알킬기」인 것을 의미하고, 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸 또는 2-에틸부틸기와 같은 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기에 불소 또는 염소 원자가 결합된 것을 들 수 있으며, 적합하게는 C1-4의 알킬기에 1 내지 3 개의 불소 또는 염소 원자가 결합된 것이고, 특히 적합하게는 트리플루오로메틸기이다.
상기 A1군 및 하기 A2군의 「C2-7 알킬렌기」(단, 치환된 5-10원 시클로알킬기 또는 치환된 5-10원 시클로알케닐기와 함께 스피로 결합이 생기는 경우에 한함) 로서는 예컨대 1,2-에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 에틸에틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 헵타메틸렌기와 같은 직쇄 또는 분지쇄인 것을 들 수 있고, 적합하게는 1,2-에틸렌, 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌기이다.
상기 B1군의 「할로겐 원자」로서는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 불소 또는 염소 원자이다.
상기 B1군의 「C2-7 알콕시카르보닐기」로는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기이다.
상기 C1군의 「할로겐 원자」로는 예컨대 전술한 것과 동일할 것을 들 수 있고, 적합하게는 브롬, 불소 또는 염소 원자이다.
상기 C1군 및 하기 C2군의 「C1-6 알킬기」로는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 C1-4인 것이며, 특히 적합하게는 메틸기이다.
상기 C1군 및 하기 C2군의 「C1-6 알콕시기」로는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 C1-4인 것이며, 특히 적합하게는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기이다.
상기 D1군 및 하기 D2군의 「할로겐 원자」로는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 불소 또는 염소 원자이다.
상기 D1군 및 하기 D2군의 「C1-6 알콕시기」로는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 C1-4인 것이며, 특히 적합하게는 메톡시 또는 에톡시기이다.
상기 D1군의 「C1-6 알킬티오기」는 전술한 「C1-6 알킬기」가 결합된 티오 기인 것을 의미하고, 그 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 2-메틸부틸티오, 네오펜틸티오, 1-에틸프로필티오, 헥실티오, 이소헥실티오, 4-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 1-메틸펜틸티오, 3,3-디메틸부틸티오, 2,2-디메틸부틸티오, 1,1-디메틸부틸티오, 1,2-디메틸부틸티오, 1,3-디메틸부틸티오, 2,3-디메틸부틸티오, 1-에틸부틸티오 또는 2-에틸부틸티오기와 같은 직쇄 또는 분지쇄인 것을 들 수 있으며, 적합하게는 C1-4인 것이고, 특히 적합하게는 메틸티오 또는 에틸티오기이다.
상기 D1군의 「C1-6 알킬술포닐기」로서는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 C1-4인 것이며, 특히 적합하게는 메틸술포닐 또는 에틸술포닐기이다.
상기 D1군의 「C1-6 알킬술피닐기」로서는 전술한 「C1-6 알킬기」가 결합된 술피닐기를 의미하고, 그 예로는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 이소부틸술피닐, s-부틸술피닐, t-부틸술피닐, 펜틸술피닐, 이소펜틸술피닐, 2-메틸부틸술피닐, 네오펜틸술피닐, 1-에틸프로필술피닐, 헥실술피닐, 이소헥실술피닐, 4-메틸펜틸술피닐, 3-메틸펜틸술피닐, 2-메틸펜틸술피닐, 1-메틸펜틸술피닐, 3,3-디메틸부틸술피닐, 2,2-디메틸부틸술피닐, 1,1-디메틸부틸술피닐, 1,2-디메틸부틸술피닐, 1,3-디메틸부틸술피닐, 2,3-디메틸부틸술피닐, 1-에틸부틸술피닐 또는 2-에틸부틸술피닐기와 같은 직쇄 또는 분지쇄인 것을 들 수 있으며, 적합하게는 C1-4인 것이고, 특히 적합하게는 메틸술피닐 또는 에틸술피닐 기이다.
상기 D1군의 「모노(C1-6 알킬)아미노기」로는 예컨대 전술한 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 메틸아미노 또는 에틸아미노기이며, 특히 적합하게는 메틸아미노기이다.
상기 D1군의 「디(C1-6 알킬)아미노기」로는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노 또는 디에틸아미노기이며, 특히 적합하게는 디메틸아미노기이다.
상기 D1군의 「C2-7 알킬카르보닐아미노기」는 전술한 「C2-7 알킬카르보닐기」가 결합된 아미노기를 의미하고, 그 예로는 아세틸아미노, 에틸카르보닐아미노, n-프로필카르보닐아미노, 이소프로필카르보닐아미노, n-부틸카르보닐아미노, 이소부틸카르보닐아미노, s-부틸카르보닐아미노, t-부틸카르보닐아미노, 펜틸카르보닐아미노, 이소펜틸카르보닐아미노, 2-메틸부틸카르보닐아미노, 네오펜틸카르보닐아미노, 1-에틸프로필카르보닐아미노, 헥실카르보닐아미노, 이소헥실카르보닐아미노, 4-메틸펜틸카르보닐아미노, 3-메틸펜틸카르보닐아미노, 2-메틸펜틸카르보닐아미노, 1-메틸펜틸카르보닐아미노, 3,3-디메틸부틸카르보닐아미노, 2,2-디메틸부틸카르보닐아미노, 1,1-디메틸부틸카르보닐아미노, 1,2-디메틸부틸카르보닐아미노, 1,3-디메틸부틸카르보닐아미노, 2,3-디메틸부틸카르보닐아미노, 1-에틸부틸카르보닐아미노 또는 2-에틸부틸카르보닐아미노기와 같은 직쇄 또는 분지쇄인 것을 들 수 있으며, 적합하게는 C2-5의 알킬카르보닐기가 결합된 아미노기이고, 특히 적합하게는 아세틸아미노 또는 에틸카르보닐아미노기이다.
상기 D1군의 「하기 H1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 3-8원 시클로알킬기」의 「3-8원 시클로알킬기」 및 하기 D2군의 「3-8원 시클로알킬기」로서는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이며, 보다 적합하게는 시클로프로필 또는 시클로부틸기이며, 가장 적합하게는 시클로프로필기이다.
상기 D1군의 「C2-7 알콕시카르보닐기」로서는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기이다.
상기 D1군 및 하기 D2군의 「4-8원 헤테로고리기」로서는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 테트라히드로피란고리기 또는 테트라히드로푸란고리기이며, 특히 적합하게는 테트라히드로피란-4-일기이다.
상기 D1군의 「5-10원 헤테로아릴고리기」로서는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라질, 피리미디닐 또는 피리다지닐기이며, 특히 적합하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜기이다.
상기 D1군의 「6-10원 아릴고리기」는 탄소수 6∼10의 방향족 탄화수소고리식기(축환의 경우, 적어도 고리의 하나가 방향족성을 나타내면 좋음)인 것을 의미하며, 예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 인다닐, 아줄레닐 또는 헵탈레닐기 등을 들 수 있고, 적합하게는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸기이며, 특히 적합하게는 페닐기이다.
상기 D1군 및 하기 D2군의 「C2-7 알킬카르보닐기」는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 C2-5인 것이며, 특히 적합하게는 아세틸 또는 에틸카르보닐기이다.
상기 D1군의 「6-10원 아릴고리 카르보닐기」는 전술한 「6-10원 아릴고리기」가 결합된 카르보닐기를 의미하며, 그 예로는 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 인데닐카르보닐, 인다닐카르보닐, 아줄레닐카르보닐 또는 헵탈레닐카르보닐기 등을 들 수 있고, 적합하게는 벤조일, 1-나프토일 또는 2-나프토일기이며, 특히 적합하게는 벤조일기이다.
상기 D1군의 「할로겐 원자로 치환될 수 있는 모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기」의 「모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기」 및 하기 D2군의 「모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기」로서는 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 적합하게는 총 탄소 원자수가 C2-5인 것이며, 보다 적합하게는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐 또는 부틸아미노카르보닐기이고, 가장 적합하게는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐 또는 이소프로필아미노카르보닐기이다.
상기 D1군의 「모노(3-8원 시클로알킬)아미노카르보닐기」로서는 예컨대 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 시클로헥실아미노카르보닐, 시클로헵틸아미노카르보닐 또는 시클로옥틸아미노카르보닐기를 들 수 있고, 적합하게는 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로부틸아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐 또는 시클로헥실아미노카르보닐기이며, 특히 적합하게는 시클로프로필아미노카르보닐기이다.
상기 D1군의 「모노(C2-7 알콕시알킬)아미노카르보닐기」로는 「C2-7 알콕시 알킬기」가 결합된 아미노카르보닐기를 의미하며, 여기서 「C2-7 알콕시알킬기」는 C2-7의 범위에서 상기 「C1-6 알콕시기」가 결합된 상기 「C1-6 알킬기」를 의미한다. 「모노(C2-7 알콕시알킬)아미노카르보닐기」로는 예컨대 메톡시메틸아미노카르보닐, 메톡시에틸아미노카르보닐, 에톡시에틸아미노카르보닐, 메톡시프로필아미노카르보닐 또는 프로폭시에틸아미노카르보닐기 등을 들 수 있고, 적합하게는 메톡시에틸아미노카르보닐기이다.
상기 D1군 및 하기 D2군의 「디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기」는 전술한 「디(C1-6 알킬)아미노」가 결합된 카르보닐기를 의미하며, 그 예로는 디메틸아미노카르보닐, 메틸에틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 메틸프로필아미노카르보닐, 에틸프로필아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐, 디이소프로필아미노카르보닐, 디부틸아미노카르보닐, 디이소부틸아미노카르보닐, 디(s-부틸)아미노카르보닐, 디(t-부틸)아미노카르보닐, 메틸펜틸아미노카르보닐, 디펜틸아미노카르보닐, 디이소펜틸아미노카르보닐, 디(2-메틸부틸)아미노카르보닐, 디(네오펜틸)아미노카르보닐, 디(1-에틸프로필)아미노카르보닐, 디헥실아미노카르보닐, 메틸이소헥실아미노카르보닐, 디이소헥실아미노카르보닐, 디(4-메틸펜틸)아미노카르보닐, 디(3-메틸펜틸)아미노카르보닐, 디(2-메틸펜틸)아미노카르보닐, 디(1-메틸펜틸)아미노카르보닐, 디(3,3-디메틸부틸)아미노카르보닐, 디(2,2-디메틸부틸)아미노카르보닐, 디(1,1-디메틸부틸)아미노카르보닐, 디(1,2-디메틸부틸)아미노카르보닐, 디(1,3-디메틸부틸)아미노카르보닐, 디(2,3-디메틸부틸)아미노카르보닐, 디(1-에틸부틸)아미노카르보닐 또는 디(2-에틸부틸)아미노카르보닐기와 같은 직쇄 또는 분지쇄인 것을 들 수 있고, 적합하게는 디메틸아미노카르보닐, 메틸에틸아미노카르보닐 또는 디에틸아미노카르보닐기이며, 특히 적합하게는 디메틸아미노카르보닐기이다.
상기 D1군의 「모노(5-10원 헤테로아릴고리)아미노카르보닐기」는 아미노카르보닐기(카르바모일기)의 수소 원자 중 하나가 상기 「5-10원 헤테로아릴고리」기로 치환된 기를 의미하며, 여기서 「5-10원 헤테로아릴고리」로는 예컨대 피리딘고리, 티오펜고리, 푸란고리, 피롤고리, 옥사졸고리, 이속사졸고리, 티아졸고리, 티아디아졸고리, 이소티아졸고리, 이미다졸고리, 트리아졸고리, 테트라졸고리, 피라졸고리, 푸라잔고리, 티아디아졸고리, 옥사디아졸고리, 피리다진고리, 피리미딘고리, 피라진고리, 트리아진고리, 인돌고리, 이소인돌고리, 인다졸고리, 퀴놀린고리, 이소퀴놀린고리, 신놀린고리, 퀴나졸린고리, 퀴녹살린고리, 나프틸리딘고리, 프탈라진고리, 퓨린고리, 프테리딘고리, 티에노푸란고리, 이미다조티아졸고리, 벤조푸란고리, 벤조티오펜고리, 벤즈옥사졸고리, 벤조티아졸고리, 벤조티아디아졸고리, 벤즈이미다졸고리, 이미다조피리딘고리, 피롤로피리딘고리, 피롤로피리미딘고리, 피리도피리미딘고리, 쿠마란고리, 크로멘고리, 크로만고리, 이소크로만고리, 인돌린고리, 이소인돌린고리 등이고, 적합한 모노(5-10원 헤테로아릴고리)아미노카르보닐기는 피리딘-2-일아미노카르보닐기이다.
상기 D1군의 「C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 4-8원 헤테로고리 카르보닐기」의 「4-8원 헤테로고리 카르보닐기」 및 하기 D2군의 「4-8원 헤테로고리 카르보닐기」로서는 전술한 것과 동일할 것을 들 수 있고, 적합하게는 피롤리딘-1-일카르보닐, 아제판-1-일카르보닐, 아조칸-1-일카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐 또는 모 르폴린-4-일카르보닐기이며, 특히 적합하게는 피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐 또는 모르폴린-4-일카르보닐기이다.
상기 D1군의 「5-10원 헤테로아릴고리 카르보닐기」는 전술한 「5-10원 헤테로아릴고리기」가 결합된 카르보닐기를 의미한다.
하기 D2군의 「5원 헤테로아릴고리기」는 전술한 「5-10원 헤테로아릴고리기」 중 고리를 구성하는 원자의 수가 5인 것을 의미하며, 그 예로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 옥사디아졸릴기 등을 들 수 있고, 적합하게는 티에닐 또는 푸릴기이다.
상기 E1군의 「할로겐 원자」의 예로는 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있으며, 적합하게는 브롬, 불소 또는 염소 원자이다.
상기 E1군의 「C1-6 알콕시기」의 예로는 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있으며, 적합하게는 C1-4인 것이고, 특히 적합하게는 메톡시기이다.
상기 E1군의 「C1-6 알킬기」로서는 예컨대 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있으며, 적합하게는 C1-4인 것이고, 특히 적합하게는 메틸기이다.
상기 F1군의 「할로겐 원자」의 예로는 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있으며, 적합하게는 불소 또는 염소 원자이다.
상기 F1군의 「C1-6 알콕시기」의 예로는 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있으며, 적합하게는 C1-4인 것이고, 특히 적합하게는 메톡시기이다.
상기 G1군의 「3-8원 시클로알킬기」의 예로는 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있으며, 특히 적합하게는 시클로헥실 또는 시클로프로필기이다.
상기 H1군의 「C1-6 할로알킬기」의 예로는 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있으며, 특히 적합하게는 클로로메틸 또는 플루오로메틸기이다.
상기 H1군의 「C1-6 알킬기」의 예로는 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있으며, 적합하게는 C1-4인 것이고, 특히 적합하게는 메틸기이다.
상기 H1군의 「C2-7 알콕시알킬기」의 예로는 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있으며, 적합하게는 메톡시메틸기이다.
상기 H1군의 「모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기」의 예로는 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있으며, 적합하게는 메틸아미노카르보닐기이다.
상기 H1군의 「디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기」의 예로는 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있으며, 적합하게는 디메틸아미노카르보닐 또는 디에틸아미노카르보닐기이고, 특히 적합하게는 디메틸아미노카르보닐기이다.
상기 H1군의 「C2-7 알콕시카르보닐기」의 예로는 전술한 것과 동일한 것을 들 수 있으며, 적합하게는 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기이다.
상기 H1군의 「C2-7 시아노알킬기」는 시아노기가 결합된 상기 「C1-6 알킬기」를 의미하며, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸 또는 2-에틸부틸기와 같은 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기에 시아노기가 결 합된 것을 들 수 있고, 적합하게는 C1-4의 알킬기에 시아노기가 결합된 것이며, 특히 적합하게는 시아노메틸기이다.
본 명세서에서, 「치환기를 갖고 있어도 좋은」이라 함은 치환기의 수 또는 종류에 관해서 특별히 한정하고 있는 경우 이외에는 「치환 가능한 부위에 임의로 조합하여 1∼6개의 1종 또는 2종 이상의 치환기를 갖고 있어도 좋은」과 같은 의미이다.
본 명세서에서, 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성질체를 나타내는 경우가 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조상 발생하는 모든 기하 이성질체, 비대칭 탄소에 기초한 광학 이성질체, 입체 이성질체, 호변 이성질체 등의 이성질체 및 이성질체 혼합물을 포함하고, 편의상 나타낸 구조식의 기재에 한정되는 것이 아니라, 임의의 이성질체 또는 이의 혼합물이라도 좋다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 분자 내에 비대칭 탄소 원자를 가지며 광학 활성체 및 라세미체가 존재하는 경우가 있을 수 있지만, 본 발명에 있어서는 이에 한정되지 않고, 모두가 포함된다. 또한, 결정질 다형체가 존재하는 경우도 있지만 마찬가지로 이에 한정되지 않고, 어느 하나의 결정질 형태의 단일물이어도 좋고 혼합물이어도 좋으며, 그리고, 본 발명에 따른 화합물에는 무수물과 수화물이 포함된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물(1) 및 화합물(100)이 생체 내에서 분해되어 생성되는 소위 대사물도 본 발명에 포함된다. 게다가, 생체 내에서 산화, 환원, 가수분해, 포합(抱合) 등의 대사를 받아 본 발명의 화합물(1) 및 화합물(100)을 생성하는 화합물(소위 프로드러그)도 본 발명에 포함된다.
본 명세서에서, 「염」이라 함은 본 발명에 따른 화합물과 염을 형성하면서 약리학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예컨대, 무기산염, 유기산염, 무기 염기염, 유기 염기염, 산성 또는 염기성 아미노산염 등을 들 수 있다.
무기산염의 바람직한 예로서는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염 또는 인산염 등을 들 수 있고, 유기산염의 바람직한 예로서는 초산염, 호박산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 유산염, 스테아르산염, 안식향산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염 등을 들 수 있다.
무기 염기염의 바람직한 예로서는 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 또는 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염 또는 암모늄염 등을 들 수 있고, 유기 염기염의 바람직한 예로서는 디에틸아민염, 디에탄올아민염, 메글루민염 또는 N,N’-디벤질에틸렌디아민염 등을 들 수 있다.
산성 아미노산염의 바람직한 예로서는 아스파라긴산염 또는 글루타민산염 등을 들 수 있고, 염기성 아미노산염의 바람직한 예로서는 아르기닌염, 리신염 또는 오르니틴염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 중 적합한 화합물로서는 이하의 것을 들 수 있다.
(2) R10이 하기 A2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기, 또는 하기 A2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
<A2군>
수산기, 페닐기, C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기 및 C2-7 알킬렌기(단, 치환된 5-10원 시클로알킬기 또는 치환된 5-10원 시클로알케닐기와 함께 스피로 결합이 생기는 경우에 한함);
(3) R10이 수산기, 페닐기, C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기, 1,2-에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 또는 펜타메틸렌기로 치환될 수 있는 5-10원 시클로알킬기, 또는 수산기, 페닐기, C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기, 1,2-에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 또는 펜타메틸렌기로 치환될 수 있는 5-10원 시클로알케닐기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물 (단, 치환기가 1,2-에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 또는 펜타메틸렌기인 경우, 치환된 5-10원 시클로알킬기 또는 치환된 5-10원 시클로알케닐기와 함께 스피로 결합이 생기는 경우에 한함);
(4) R10이 시클로헥실기, 4-t-부틸시클로헥실기, 4,4-디메틸시클로헥실기, 4,4-디에틸시클로헥실기, 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실기, 3,5-디메틸시클로헥실기, 4-페닐시클로헥실기, 4-트리플루오로메틸시클로헥실기, 4-n-부틸시클로헥실기, 시클로펜틸기, 3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 하기 식으로 표시되는 기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
Figure 112006046214917-PCT00007
(상기 식에서, s는 정수 0, 1, 2 또는 3을 의미함);
(4-1) R10이 시클로헥실기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(4-2) R10이 4-t-부틸시클로헥실기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(4-3) R10이 4,4-디메틸시클로헥실기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(4-4) R10이 4,4-디에틸시클로헥실기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(4-5) R10이 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(4-6) R10이 3,5-디메틸시클로헥실기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(4-7) R10이 4-페닐시클로헥실기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(4-8) R10이 4-트리플루오로메틸시클로헥실기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(4-9) R10이 4-n-부틸시클로헥실기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(4-10) R10이 시클로펜틸기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(4-11) R10이 3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(4-12) R10이 시클로헵틸기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(4-13) R10이, 시클로옥틸기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(4-14) R10이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
Figure 112006046214917-PCT00008
(상기 식에서, s는 정수 0, 1, 2 또는 3을 의미함);
(4-15) R10이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
Figure 112006046214917-PCT00009
(4-16) R10이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
Figure 112006046214917-PCT00010
(4-17) R10이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
Figure 112006046214917-PCT00011
(4-18) R10이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
Figure 112006046214917-PCT00012
(4-19) R10이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수 화물;
Figure 112006046214917-PCT00013
(4-20) R10이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
Figure 112006046214917-PCT00014
(4-21) R10이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
Figure 112006046214917-PCT00015
(상기 식에서, s는 정수 0, 1, 2 또는 3을 의미함);
(4-22) R10이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
Figure 112006046214917-PCT00016
(4-23) R10이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
Figure 112006046214917-PCT00017
(4-24) R10이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
Figure 112006046214917-PCT00018
(4-25) R10이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
Figure 112006046214917-PCT00019
(4-26) R10이 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
Figure 112006046214917-PCT00020
(5) R20, R21, R22 및 R23이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, C2-7 알킬카르보닐기, 니트로기, 아미노기, 모노(C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 상기 B1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 상기 B1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 상기 C1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 4-8원 헤테로고리기 또는 상기 C1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-6원 헤테로아릴고리기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(6) R20, R21, R22 및 R23이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, 아세틸기, 니트로기, 아미노기, 모노메틸아미노기, 모노에틸아미노기, 디메틸아미노기, 상기 B1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 상기 B1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 상기 C1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 4-8원 헤테로고리기(단, 이 4-8원 헤테로고리의 질소 원자에 결합하는 수소 원자를 제거함으로써 유도된 기에 한함) 또는 하기 C2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-6원 헤테로아릴고리기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
<C2군> C1-6 알콕시기 및 C1-6 알킬기;
(7) R20, R21, R22 및 R23이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 아세틸기, 모노메틸아미노기, 모노에틸아미노기, 디메틸아미노기, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 상기 C2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 모르폴린-4-일기, 상기 C2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 피페리딘-1-일기, 상기 C2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 피롤리딘-1-일기, 아제티딘-1-일기, 피리딘-2-일기 또는 피리딘-3-일기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(8) R20, R21, R22 및 R23 중 적어도 2개가 수소 원자이고, 나머지가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 아세틸기, 모노메틸아미노기, 모노에틸아미노기, 디메틸아미노기, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 상기 C2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 모르폴린-4-일기, 상기 C2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 피페리딘-1-일기, 상기 C2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 피롤리딘-1-일기, 아제티딘-1-일기, 피리딘-2-일기 또는 피리딘-3-일기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(9) R20, R21, R22 및 R23 중 3개가 수소 원자이며, 나머지 하나가 수소 원자, 불소 원자, 시아노기, 디메틸아미노기, 메틸기, 메톡시기, 하기 C3군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 모르폴린-4-일기, 하기 C3군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 피페리딘-1-일기 또는 하기 C3군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 피롤리딘-1-일기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
<C3군> 메톡시기, 에톡시기 및 메틸기;
(9-1) R20, R21, R22 및 R23 중 적어도 3개가 수소 원자이며, 나머지 하나가 불소 원자인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(9-2) R20, R21, R22 및 R23 중 적어도 3개가 수소 원자이며, 나머지 하나가 시아노기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(9-3) R20, R21, R22 및 R23 중 적어도 3개가 수소 원자이며, 나머지 하나가 디메틸아미노기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(9-4) R20, R21, R22 및 R23 중 적어도 3개가 수소 원자이며, 나머지 하나가 메틸기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(9-5) R20, R21, R22 및 R23 중 적어도 3개가 수소 원자이며, 나머지 하나가 메톡시기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(9-6) R20, R21, R22 및 R23 중 적어도 3개가 수소 원자이며, 나머지 하나가 상 기 C3군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 모르폴린-4-일기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(9-7) R20, R21, R22 및 R23 중 적어도 3개가 수소 원자이며, 나머지 하나가 상기 C3군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 피페리딘-1-일기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(9-8) R20, R21, R22 및 R23 중 적어도 3개가 수소 원자이며, 나머지 하나가 상기 C3군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 피롤리딘-1-일기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(9-9) R20, R21, R22 및 R23이 전부 수소 원자인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(10) R30, R31 및 R32가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 R30과 R31이 함께 옥소기(식 =O 기)를 형성하며, R32가 수소 원자 또는 C1-6 알킬기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(11) R30, R31 및 R32가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타내거나, 또는 R30과 R31이 함께 옥소기(식 =O 기)이며, R32가 수소 원자 또는 메틸기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(12) R30, R31 및 R32가 전부 수소 원자인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(13) R40이 상기 D1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 상기 E1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 3-8원 시클로알킬기, C2-7 알케닐기, C2-7 알키닐기 또는 C2-7 알킬카르보닐기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(14) R40이 하기 D2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알킬기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
<D2군>
수산기, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기, 3-8원 시클로알킬기, 4-8원 헤테로고리기, 모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, C2-7 알킬카르보닐기, 5원 헤테로아릴고리기, 4-8원 헤테로고리 카르보닐기 및 페닐기;
(15) R40이 n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, 이소부틸기, 에틸카르보닐메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, 시클로프로필메틸기 또는 테트라히드로피란-4-일메틸기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(15-1) R40이 n-프로필기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(15-2) R40이 n-부틸기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(15-3) R40이 n-펜틸기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(15-4) R40이 이소부틸기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(15-5) R40이 에틸카르보닐메틸기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(15-6) R40이 메톡시에틸기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(15-7) R40이 에톡시에틸기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(15-8) R40이 시클로프로필메틸기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(15-9) R40이 테트라히드로피란-4-일메틸기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
(16) n이 정수 1인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물; 및
(17) X1이 질소 원자인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물(단, 화학식 1로 표시되는 화합물에 한함).
상기 (2) 내지 (4) 또는 (4-1) 내지 (4-26)로부터 선택되는 R10,
상기 (5) 내지 (9) 또는 (9-1) 내지 (9-9)로부터 선택되는 R20, R21, R22 및 R23,
상기 (10) 내지 (12)로부터 선택되는 R30, R31 및 R32,
상기 (14) 내지 (15) 또는 (15-1) 내지 (15∼9)로부터 선택되는 R40,
상기 (16)으로부터 선택되는 n, 및
상기 (17)로부터 선택되는 X1
의 임의의 조합에 의해 얻은 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물 또한 적합하다.
본 발명의 화합물 중 적합한 것으로서는,
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]-4-펜틸피페라진,
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진,
1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진,
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진,
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-N-에틸아세트아미드,
시스-4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)벤조니트릴,
트랜스-4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)벤조니트릴,
1-부틸-4-(2-시클로헥실페닐)피페라진,
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진,
1-{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온,
4-[3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린,
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진,
1-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-시클 로프로필메틸피페라진,
1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진,
4-[4-(4-프로필피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린,
1-{4-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-모르폴린-4-일페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온,
1-프로필-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진,
1-부틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진,
1-부틸-4-[2-(3,5-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진,
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진,
4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린,
4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]모르폴린,
1-[4-(4-에톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진,
시스-4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-2,6-디메틸모르폴린,
4-{4-(4-펜틸피페라진-1-일)-3-스피로[2.5]옥트-6-일페닐}모르폴린,
1-[3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-프로필피페라진,
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
1-부틸-4-{2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)페닐}피페라진,
1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-에톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진,
1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진,
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진,
1-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온,
1-(2-메톡시에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진,
1-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온,
1-(2-메톡시에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진,
4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-5-(4,4-디에틸시클로헥실)-2-메톡시페닐]-모르폴린,
1-부틸-4-(2-스피로[4.5]데크-8-일페닐)피페라진,
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-이소부틸피페라진,
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진,
4-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린,
{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}아세토니트릴,
1-(2-에톡시에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진,
(R)-1-부틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]피페라진,
1-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진,
1-[4-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진,
1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페리딘,
1-이소부틸-4-[2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜트-1-에닐)페닐]피페라진 및
1-[2-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)페닐]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올을 들 수 있다.
또한, 상기 화합물 이외에 적합한 화합물로서 이하의 것을 들 수 있다. 또한, 하기 화합물에 있어서의 용어의 정의는 상기 정의에 준한다.
<101> 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
Figure 112006046214917-PCT00021
상기 식에서, R10은 하기 A1’군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 시클로헥실기, 또는 하기 A1’군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 시클로헥세닐기를 나타내고,
R20, R21, R22 및 R23은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노(C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 하기 B1’군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 하기 B1’군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 하기 C1’군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 4-8원 헤테로고리기 또는 하기 C1’군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 헤테로아릴고리기를 나타내며,
R30, R31 및 R32는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 C2-7 알콕시카르보닐기를 나타내거나, 또는
R30, R31 또는 R32 중 임의의 2개는 함께 옥소기(식 =O 기)를 형성하고,
R40은 하기 D1’군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-10 알킬기, 또는 3-8원 시클로알킬기를 나타내며,
n은 정수 1 또는 2를 나타내고,
X1은 화학식 CH기 또는 질소 원자를 나타낸다.
<A1’군> 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C2-7 알킬렌기(단, 치환되는 시클로헥실기 또는 시클로헥세닐기와 함께 스피로 결합이 생기는 경우에 한함),
<B1’군> 할로겐 원자,
<C1’군> 시아노기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기,
<D1’군> 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기, 3-8원 시클로알킬기, 4-8원 헤테로고리기, 5-10원 헤테로아릴고리기, C2-7 알킬카르보닐기, 모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, 4-8원 헤테로고리 카르보닐기 및 5-10원 헤테로아릴고리 카르보닐기.
<102> R10이 하기 A2’군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 시클로헥실기, 또는 하기 A2’군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 시클로헥세닐기인, <101>에 기재한 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
<A2’군> C1-6 알킬기 및 C2-7 알킬렌기(단, 치환되는 시클로헥실기 또는 시클로헥세닐기와 함께 스피로 결합이 생기는 경우에 한함);
<103> R10이 C1-6 알킬기, 1,2-에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 또 는 펜타메틸렌기로 치환될 수 있는 시클로헥실기,또는 C1-6 알킬기, 1,2-에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 또는 펜타메틸렌기로 치환될 수 있는 시클로헥세닐기인,<101>에 기재한 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물 (단, 치환기가 1,2-에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 또는 펜타메틸렌기인 경우, 치환되는 시클로헥실기 또는 시클로헥세닐기와 함께 스피로 결합이 생기는 경우에 한함);
<104> R10이 시클로헥실기, 4-(t-부틸)시클로헥실기, 4,4-디메틸시클로헥실기, 4,4-디에틸시클로헥실기, 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실기, 하기 화학식으로 표시되는 기인, <101>에 기재한 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
Figure 112006046214917-PCT00022
(상기 식에서, s는 정수 0∼3을 의미함);
<105> R20, R21, R22 및 R23이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 아미노기, 모노(C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 불소 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, 불소 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, 또는 하기 C2’군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 4-8원 헤테로고리기인 <101> 내지 <104>에 기재한 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
<C2’군> C1-6 알콕시기 및 C1-6 알킬기;
<106> R20, R21, R22 및 R23이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 아미노기, 모노메틸아미노기, 디메틸아미노기, 메틸기, 메톡시기, 하기 C2’군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 모르폴리노기, 또는 하기 C2’군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 피페리디노기인 <101> 내지 <104>에 기재한 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
<C2’군> C1-6 알콕시기 및 C1-6 알킬기;
<107> R20, R21, R22 및 R23 중 적어도 3개가 수소 원자이며, 나머지 하나가 수소 원자, 할로겐 원자, 메톡시기 또는 시아노기인 <101> 내지 <104>에 기재한 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
<108> R30, R31 및 R32가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 R30과 R31이 함께 옥소기(식 =O 기)를 형성하고, R32가 수소 원자 또는 C1-6 알킬기인, <101> 내지 <107>에 기재한 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
<109> R30, R31 및 R32가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타내거나, 또는 R30과 R31이 함께 옥소기(식 =O 기)를 형성하고, R32가 수소 원자 또는 메틸기인, <101> 내지 <107>에 기재한 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
<110> R30, R31 및 R32가 전부 수소 원자인, <101> 내지 <107>에 기재한 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
<111> R40이 하기 D2’군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알킬기인, <101> 내지 <110>에 기재한 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
<D2’군> C1-6 알콕시기, 3-8원 시클로알킬기, 4-8원 헤테로고리기, 시아노기, 모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, C2-7 알킬카르보닐기 및 4-8원 헤테로고리 카르보닐기;
<112> R40이 하기 D3’군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알킬기인, <101> 내지 <110>에 기재한 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
<D3’군> 메톡시기, 에톡시기, 시클로프로필기, 시아노기, 에틸아미노카르보닐기, n-프로필아미노카르보닐기, 에틸카르보닐기, 피페리디노카르보닐기 및 4-테트라히드로피라닐기;
<113> R40이 n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, 에틸카르보닐메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, 시클로프로필메틸기 또는 4-테트라히드로피라닐메틸기인, <101> 내지 <110>에 기재한 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
<114> n이 정수 1인, <101> 내지 <113>에 기재한 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
<115> X1이 질소 원자인, <101> 내지 <114>에 기재한 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물;
<117> <101>의 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물을 함유하는 의약;
<118> <101>의 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물을 함유하는 세포 접착 억제제 또는 세포 침윤 억제제;
<119> <101>의 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물을 함유하는, 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식 또는 아토피성 피부염의 치료제 또는 예방제;
<120> <101>의 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물을 함유하는, 염증성 장질환의 치료제 또는 예방제;
<121> <101>의 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물을 함유하는, 궤양성 대장염 또는 크론병의 치료제 또는 예방제.
본 발명의 화합물은 우수한 세포 접착 억제 작용 또는 세포 침윤 억제 작용을 갖기 때문에, 염증성 질환 및 자기 면역 질환의 치료제 또는 예방제로서, 특히 염증성 장질환(특히, 궤양성 대장염 또는 크론병), 과민성 장증후군, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식 또는 아토피성 피부염 등과 같은, 백혈구의 접착 및 침윤에 기인하는 여러 가지 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
[본 발명의 최적 실시양태]
본 발명의 화합물(1) 및 본 발명의 화합물(100)은 이하에 기재하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 단, 본 발명의 화합물 제조 방법은 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(1)은 하기 A법, B법, C법, D법, E법, N법, P법 또는 V법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물(1) 중 X1이 질소 원자인 화합물(1A)은 하기 F법, G법, H법, K법, M법, Q법 또는 R법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물(1) 중 X1이 화학식 CH기인 화합물(1B) 및 본 발명의 화합물(100)은 하기 A법, B법, C법, D법, E법, K법, M법, S법, T법 또는 U법에 의해 제조할 수 있다.
이하, 각 방법에 대해서 상세히 설명한다.
(A법)
Figure 112006046214917-PCT00023
A법은 불활성 용제 중에서 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하에서 화합물(2)와 알킬화제(3), 카르보닐화제(3) 또는 술포닐화제(3)를 반응시키고, 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1)을 제조하는 방법이거나, 또는 화합물(200)에 대해 상기와 동일한 반응을 행하여 본 발명의 화합물(100)을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, X1 및 n은 전술한 것과 동일하며, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a 및 R40a는 각각이 R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32 및 R40과 동일하거나 또는 각각의 기 상에 존재하는 치환기가 보호된 R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32 및 R40의 각 기이고, W1은 소위 이탈기를 나타내며, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 또는 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시기와 같은 알킬술포닐옥시기류, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시기와 같은 할로알칸술포닐옥시기류, 또는 벤젠술포닐옥시, 파라톨루엔술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기류로서, 적합하게는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술포닐옥시기, 파라톨루엔술포닐옥시기, 노나플루오로부탄술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기이다.
<알킬화>
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 아미드류; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 톨루엔, 벤젠, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 또는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 또는 이들 용제의 혼합제를 들 수 있고, 적합하 게는 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란이다.
사용되는 염기로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 트리에틸아민, 피리딘과 같은 유기 염기류; 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘과 같은 무기 염기류를 들 수 있고, 적합하게는 탄산칼륨 또는 트리에틸아민이다.
소망에 따라 반응 촉진을 위한 첨가물로서 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨을 사용한다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -30 내지 180℃이며, 적합하게는 0 내지 120℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.5 내지 100시간이며, 적합하게는 0.5 내지 24시간이다.
<카르보닐화 또는 술포닐화>
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 아미드류; 피리딘과 같은 유기 염기류; 물; 또는 이들 용제의 혼합제를 들 수 있으며, 적합하게는 디클로로메탄, 테 트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 피리딘 또는 물, 또는 이들의 혼합제이다.
사용되는 염기로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 트리에틸아민, 피리딘과 같은 유기 염기류; 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨과 같은 무기 염기류를 들 수 있으며, 적합하게는 탄산칼륨 또는 트리에틸아민이다.
소망에 따라 반응 촉진을 위한 첨가물로서 4-디메틸아미노피리딘을 사용한다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -70 내지 120℃이며, 적합하게는 -70 내지 60℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.5 내지 48시간이며, 적합하게는 0.5 내지 12시간이다.
본 발명의 화합물(1) 및 본 발명의 화합물(100)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 따라 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1) 및 얻은 화합물(100)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 경우에는, 수소 첨가함으로써 R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1) 또는 본 발명의 화합물(1B)[화합물(1)에 있어서, X1이 화학식 CH기인 화합물]을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물(100)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 경우에는, 수소 첨가함으로써 본 발명의 화합물(1B)[화합물(1)에 있어서, X1이 화학식 CH기인 화합물]을 얻을 수 있다.
수소 첨가는 하기와 같이 행할 수 있다.
즉, 불활성 용제 중에서, 수소 가스 분위기 하 또는 수소 원자 공여성 시약 존재 하, 산의 존재 하 또는 비존재 하에서 금속 촉매를 사용하여 수소 첨가 반응을 행한다.
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 물, 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 초산메틸, 초산에틸, 초산프로필, 초산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 아미드류; 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 또는 초산과 같은 유기산류; 또는 이들 혼합 용제를 들 수 있고, 적합하게는 메탄올, 에탄올, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 메탄올-테트라히드로푸란의 혼합 용제 또는 에탄올-테트라히드로푸란의 혼합 용제이다.
사용되는 금속 촉매로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 팔라듐, 수산화팔라듐, 백금, 산화백금, 로듐, 루테늄, 니켈과 같은 불균일계 귀금속 촉매류(활성탄, 알루미나, 실리카, 제올라이트 등의 담체에 담지되어 있는 편이 바람직함), 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)(Wilkinson 착체)과 같은 균일계 금속 착체 촉매류를 들 수 있고, 적합하게는 불균일계 귀금속 촉매류(특히, 물로 습윤되어 있어도 좋은 5 내지 10% 팔라듐-활성탄, 산화백금)이다.
사용되는 금속 촉매의 당량(담체도 포함함)으로서는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 출발 원료에 대한 중량비로 0.05 내지 10배이며, 적합하게는 0.05 내지 3배이다.
사용되는 산으로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 초산, 트리플루오로초산과 같은 유기산류, 염화수소, 브롬화수소와 같은 무기산류를 들 수 있다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -10 내지 80℃이며, 적합하게는 0 내지 50℃이다.
수소 가스의 반응 압력은 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 1 내지 100 기압이며, 적합하게는 1 내지 5 기압이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.5 내지 200시간이며, 적합하게는 0.5 내지 100시간이다.
얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(B법)
Figure 112006046214917-PCT00024
B법은 불활성 용제 중에서, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서 화합물(2)와 산무수물(4)을 반응시키고, 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1)을 제조하는 방법이거나, 또는 화합물(200)에 대해 상기와 동일한 반응을 행함으로써 본 발명의 화합물(100)을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, X1, n, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a 및 R32a는 전술한 것과 동일하다. 또한, R40b는 원하는 R40을 얻는 데 적합하면서 산무수물을 형성할 수 있는 카르보닐기 또는 술포닐기를 갖는 기이다. 또한, R40b 상에 존재하는 치환기는 보호되어 있어도 좋다.
또한, 본 방법은 전술한 A법의 카르보닐화 또는 술포닐화 공정에 따라 행할 수 있다.
본 발명의 화합물(1) 및 본 발명의 화합물(100)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 따라 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1) 및 얻은 화합물(100)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 경우에는, A법에서 전술한 수소 첨가를 행함으로써, R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1) 또는 본 발명의 화합물(1B)[화합물(1)에 있어서, X1이 화학식 CH기인 화합물]을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물(100)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 경우에는, 수소 첨가함으로써, 본 발명의 화합물(1B)[화합물(1)에 있어서, X1이 화학식 CH기인 화합물]을 얻을 수 있다.
게다가, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(C법)
Figure 112006046214917-PCT00025
C법은 불활성 용제 중에서 환원제의 존재 하, 산의 존재 하 또는 비존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하에서 화합물(2)와 알데히드(5) 또는 케톤(5)을 반 응시키고, 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1)을 제조하는 방법이거나, 또는 화합물(200)에 대해 상기와 동일한 반응을 행하여 본 발명의 화합물(100)을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, X1, n, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a 및 R32a는 전술한 것과 동일하다. 또한, A1 및 A2는 원하는 R40을 얻는 데 적합한 기이다. 또한, A1 또는 A2 상에 존재하는 치환기는 보호되어 있어도 좋다.
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특히 한정은 없지만, 구체적으로는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠과 같은 방향족 탄화수소류; 또는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류를 들 수 있고, 적합하게는 에테르류(특히, 테트라히드로푸란) 또는 할로겐화탄화수소류(특히, 디클로로에탄)이다.
사용되는 환원제로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 보란-피리딘과 같은 붕소 환원제류, 금속 촉매-수소 가스 등을 들 수 있고, 적합하게는 트리아세톡시수소화붕소나트륨 이다.
사용되는 산으로서는 목적 화합물을 얻은 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 초산, 트리플루오로초산과 같은 유기산류, 티타늄테트라이소프로폭시드, 염화아연과 같은 루이스산류를 들 수 있고, 적합하게는 유기산류(특히, 초산)이다.
사용되는 첨가물로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 분자체(Molecular sieve) 또는 황산마그네슘 등을 들 수 있고, 적합하게는 분자체 4Å이다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -70 내지 120℃이며, 적합하게는 0 내지 50℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.1 내지 200시간이며, 적합하게는 0.1 내지 24시간이다.
또한, 상기 방법을 보완하는 문헌으로서는 Ahmed F. Abdel-Magid 연구진의 문헌 [J. Org. Chem.(1996), 61, 3849]을 들 수 있지만 이것에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물(1) 및 본 발명의 화합물(100)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 따라 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1) 및 얻은 화합물(100)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 경우에는, A법에서 전술한 수소 첨가를 함으로써, R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1) 또는 본 발명의 화합물(1B)[화합물(1)에 있어서, X1이 화학식 CH기인 화합물]을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물(100)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 경우에는, 수소 첨가함으로써, 본 발명의 화합물(1B)[화합물(1)에 있어서, X1이 화학식 CH기인 화합물]을 얻을 수 있다.
게다가, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(D법)
Figure 112006046214917-PCT00026
D법은 불활성 용제 중에서 화합물(2)와 공역 카르보닐 화합물(6)을 소위 마이클 (Michael_ 부가 반응시키고, 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1)을 제조하는 방법이거나, 또는 화합물(200)에 상기와 동일한 반응을 행함으로써, 본 발명의 화합물(100)을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, X1, n, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a 및 R32a는 전술한 것과 동일하다. 또한, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 원하는 R40을 얻는 데 적합한 기이다. 또한, Z1, Z2, Z3 및 Z4 상에 존재하는 치환기는 보호되어 있어도 좋다.
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린과 같은 알코올류; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 아미드류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 적합하게는 할로겐화탄화수소류(특히, 클로로포름) 또는 에테르류(특히, 테트라히드로푸란)이다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -30 내지 150℃이며, 적합하게는 0 내지 120℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.5 내지 48시간이며, 적합하게는 0.5 내지 24시간이다.
본 발명의 화합물(1) 및 본 발명의 화합물(100)은 상기에 의해 얻어지는 반 응 혼합물로부터 후술하는 방법에 따라 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1) 및 얻은 화합물(100)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 경우에는, A법에서 전술한 수소 첨가를 함으로써, R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1) 또는 본 발명의 화합물(1B)[화합물(1)에 있어서, X1이 화학식 CH기인 화합물]을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물(100)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 경우에는, 수소 첨가함으로써, 본 발명의 화합물(1B)[화합물(1)에 있어서, X1이 화학식 CH기인 화합물]을 얻을 수 있다.
게다가, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(E법)
Figure 112006046214917-PCT00027
E법은 불활성 용제 중에서 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서 화합물(2)와 이소시아네이트 화합물(7) 또는 치환 아미노카르보닐클로라이드 화합물(7)을 반응시키고, 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1)을 제조하는 방법이거나, 또는 화합물(200)에 대해 상기와 동일한 반응을 행함으로써, 본 발명의 화합물(100)을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, X1, n, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a 및 R32a는 전술한 것과 동일하다. 또한, A3, A4 및 A5는 원하는 R40을 얻는 데 적합한 기이다. 또한, A3, A4 및 A5 상에 존재하는 치환기는 보호되어 있어도 좋다.
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있으며, 적합하게는 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란이다.
사용되는 염기로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기 염기류를 들 수 있고, 적합하게는 트리에틸아민 또는 피리딘이다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -70 내지 100℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 1 내지 24시간이다.
본 발명의 화합물(1) 및 본 발명의 화합물(100)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 따라 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1) 및 얻은 화합물(100)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 경우에는, A법에서 전술한 수소 첨가를 함으로써, R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1) 또는 본 발명의 화합물(1B)[화합물(1)에 있어서, X1이 화학식 CH기인 화합물]을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물(100)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 경우에는, 수소 첨가함으로써, 본 발명의 화합물(1B)[화합물(1)에 있어서, X1이 화학식 CH기인 화합물]을 얻을 수 있다.
게다가, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(F법)
Figure 112006046214917-PCT00028
F법은 불활성 용제 중에서 팔라듐(0) 촉매 또는 구리 촉매의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하, 불활성 기체의 분위기 하 또는 비분위기 하에서 화합물(8)과 화합물(9)을 반응(아미노화 또는 아미드화)시키고, 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1A)[상기 화학식 1에 있어서, X1이 질소 원자인 화합물]을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a 및 R32a는 전술한 것과 동일하다. 또한, W1a는 염소 원 자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타낸다.
<팔라듐(0) 촉매 존재 하에서의 반응>
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 아미드류; 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메시틸렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올과 같은 알코올류; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴같은 니트릴류; 또는 이들 용제의 혼합제를 들 수 있으며, 적합하게는 디메틸포름아미드, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄이다.
사용되는 팔라듐(0) 촉매로서는 목적 화합물을 얻은 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐, 팔라듐블랙 등이거나,
또는, 하기에 나타내는 팔라듐(0) 전구체가 되는 각종 팔라듐 착체 및 하기에 나타내는 각종 배위자와의 조합에 의해 반응계 중에서 생성되는 팔라듐(0) 촉매이다.
즉, 팔라듐(0) 전구체가 되는 각종 팔라듐 착체로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 초산팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리스시클로헥실포스핀)팔라듐 등이 있고, 배위자로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(Xantphos), 트리-t-부틸포스핀, 트리(4-메틸페닐)포스핀, 트리-2-푸릴포스핀, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 트리시클로헥실포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 디-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트, 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸-2-일리덴 등을 들 수 있다.
사용되는 염기로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 인산삼칼륨, 인산삼나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소세슘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 초산나트륨, 초산칼륨, 초산세슘, 불화칼륨, 불화세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 무기 염기류; 또는 트리에틸아민, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기 염기류를 들 수 있다.
사용되는 첨가물로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생 성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 불화리튬, 불화나트륨, 염화리튬, 염화나트륨, 브롬화리튬, 브롬화나트륨, 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸(18-Crown-6), 1,4,7,10,13-펜타옥사시클로펜타데칸(15-Crown-5), 불화테트라부틸암모늄, 브롬화테트라부틸암모늄 등을 들 수 있다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 0 내지 150℃이며, 적합하게는 20 내지 110℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.1 내지 100시간이며, 적합하게는 0.5 내지 48시간이다.
반응을 불활성 기체의 분위기 하에서 실시하는 경우, 불활성 기체는 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 아르곤 또는 질소 가스이다.
또한, 상기 방법을 보완하는 문헌으로서는 D. Prim 연구진의 문헌 [Tetrahedron (2002), 58, 2041] 및, L. Buchwald 연구진의 문헌 [J. Organomet. Chem.(1999), 576, 125] 등을 들 수 있지만 이것에 한정되지 않는다.
<구리 촉매 존재 하에서의 반응>
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 아미드류; 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메시틸렌, 니트로벤젠과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류; 또는 이들 용제의 혼합제를 들 수 있고, 적합하게는 이소프로판올, N-메틸피롤리돈, 톨루엔, 디메틸포름아미드이다.
사용되는 구리 촉매로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 구리(분말), 염화구리(I), 염화구리(II), 요오드화구리(I), 산화구리(I), 산화구리(II), 초산구리(II), 황산구리(II)오수화물, 구리아세틸아세토네이트(II), 티오시안산구리(I) 등을 들 수 있고, 적합하게는 구리(분말), 염화구리(I)이다.
배위자로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 크레졸, 2,6-디메틸페놀, 1-나프톨, 2-나프톨, 에틸렌디아민, N,N’-디메틸에틸렌디아민, 디이소프로필아민 등을 들 수 있고, 적합하게는 에틸렌글리콜, 에틸렌디아민이다.
사용되는 염기로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 인산삼칼륨, 인산삼나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨과 같은 무기 염기류; 또는 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 유기 염기류를 들 수 있고, 적합하게는 탄산칼륨, 인산삼칼륨이다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 0 내지 250℃이며, 적합하게는 80 내지 150℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.1 내지 100시간이며, 적합하게는 0.5 내지 48시간이다. 반응을 불활성 기체의 분위기 하에서 실시하는 경우, 불활성 기체는 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 아르곤 또는 질소 가스이다.
또한, 상기 방법을 보완하는 문헌으로서는 L. Buchwald 연구진의 문헌 [Org. Lett. (2002), 4, 581]을 들 수 있지만 이것에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물(1A)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 따라 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1A)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 경우에는, A법에서 전술한 수소 첨가를 함으로써, R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1A)을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(G법)
Figure 112006046214917-PCT00029
G법은 불활성 용제 중에서 구리 촉매의 존재 하, 염기의 존재 하, 산소의 존재 하 또는 비존재 하에서 화합물(8)과 화합물(10)을 반응시키고, 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1A)[상기 화학식 1에 있어서, X1이 질소 원자인 화합물]을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a 및 R40a는 전술한 것과 동일하다. 또한, M1a는 화 학식 -B(OH)2로 표시되는 기이다.
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 아미드류; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 톨루엔, 벤젠, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 또는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 또는 이들 용제의 혼합제를 들 수 있고, 적합하게는 할로겐화탄화수소류(특히, 디클로로메탄)이다.
사용되는 구리 촉매로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 초산구리(II), 초산구리(I), 트리플루오로메탄술폰산구리(II), 구리이소부틸레이트(II) 등을 들 수 있고, 적합하게는 초산구리(II)이다.
사용되는 염기로서는 목적 화합물을 얻은 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, N-메틸모르폴린 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등의 유기 염기류를 들 수 있고, 적합하게는 트리에틸아민 또는 피리딘이다.
사용되는 반응 촉진을 위한 첨가물로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적 으로는 분자체, 피리딘-N-옥사이드 또는 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시를 들 수 있고, 적합하게는 분자체(특히, 4Å)이다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 0 내지 80℃이며, 적합하게는 10 내지 50℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 1 내지 100시간이며, 적합하게는 24 내지 48시간이다.
본 발명의 화합물(1A)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 따라 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1A)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 경우에는, A법에서 전술한 수소 첨가를 함으로써, R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1A)을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(H법)
Figure 112006046214917-PCT00030
H법은 불활성 용제 중에서 또는 용제 비존재 하에서, 불활성 기체의 분위기 하 또는 비분위기 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하에 화합물(11)과 화합물(12)을 반응시키고, 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1A)[상기 화학식 1에 있어서, X1이 질소 원자인 화합물]을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, W1, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a 및 R40a는 전술한 것과 동일하다.
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류; 벤젠, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 아미드류를 들 수 있고, 적합하게는 부탄올, 1,2-디클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드이다.
용제를 사용하지 않는 경우, 마이크로파 반응 장치를 이용하거나 알루미나 또는 실리카 겔을 담체로 사용하여 반응시킬 수도 있다.
반응을 불활성 기체의 분위기 하에서 실시하는 경우, 불활성 기체는 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 아르곤 또는 질소 가스이다.
사용되는 염기로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, DBU, DABCO와 같은 유기 염기류; 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨과 같은 무기 염기류를 들 수 있다.
사용되는 반응 촉진을 위한 첨가물로서는, 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 요오드화나트륨, 요오드화칼륨과 같은 요오드화알칼리 금속류를 들 수 있다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 0 내지 270℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.5 내지 100시간이다.
본 발명의 화합물(1A)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 따라 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1A)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 경우에는, A법에서 전술한 수소 첨가를 함으로써, R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1A)을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(K법)
Figure 112006046214917-PCT00031
K법은 불활성 용제 중에서 팔라듐(0) 촉매의 존재 하, 불활성 기체의 분위기 하 또는 비분위기 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하에 화합물(13)과 붕소 금속 시약(14) 또는 주석 금속 시약(14)을 반응시키고(Suzuki 반응 또는 Stille 반응), 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으 로써, 본 발명의 화합물(1A)(상기 화학식 1에 있어서, X1이 질소 원자인 화합물)을 제조하는 방법이거나, 또는 화합물(190)에 대해 상기와 동일한 반응을 행하여 본 발명의 화합물(100)을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, W1a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a 및 R40a는 전술한 것과 동일하다. R10b는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기를 나타내고, 그 치환기는 보호되어 있어도 좋고, R10의 「치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기」에 대해서 정의된 치환기와 동일한 의미를 가진다.
또한, M1b는 화학식 B(OE10c)2기 또는 화학식 Sn(E10b)3기를 나타낸다(식 중, E10c는 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 E10c 중 2개는 함께 메틸기로 치환될 수 있는 C2-3 알킬렌기를 형성하며, E10b는 C1-6 알킬기를 나타냄).
본 방법은 M1b에 따라 방법이 다르다.
<스즈키 커플링 반응>
본 방법은 불활성 용제 중에서 팔라듐(0) 촉매의 존재 하, 염기의 존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하, 불활성 기체의 분위기 하 또는 비분위기 하에서 화합물(13)과 화합물(14)을 반응시키고, 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거 함으로써, 본 발명의 화합물(1A)(상기 화학식 1에 있어서, X1이 질소 원자인 화합물)을 제조하는 방법이거나, 또는 화합물(190)에 대해 상기와 동일한 반응을 행하여 본 발명의 화합물(100)을 제조하는 방법이다.
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 아미드류; 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메시틸렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류 또는 물, 또는 이들 용제의 혼합제를 들 수 있고, 적합하게는 디메틸포름아미드, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 물, 또는 이들의 혼합 용제이다.
사용되는 팔라듐(0) 촉매로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐, 팔라듐블랙 등이거나, 또는 하기에 나타내는 팔라듐(0) 전구체가 되는 각종 팔라듐 착체 및 하기에 나타내는 각종 배위자와의 조합에 의해 반응계 중에서 생성되는 팔라듐(0) 촉매이다.
즉, 팔라듐(0) 전구체가 되는 각종 팔라듐 착체로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 초산팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리스시클로헥실포스핀)팔라듐 등이 있고, 배위자로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 트리페닐포스핀, 트리-t-부틸포스핀, 트리(4-메틸페닐)포스핀, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 트리시클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 디-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트 등을 들 수 있다.
사용되는 염기로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 인산삼칼륨, 인산삼나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소세슘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 초산나트륨, 수산화바륨, 수산화칼륨, 불화칼륨, 불화세슘과 같은 무기 염기류, 나트륨에톡시드, 나트륨-t-부톡시드, 같은 금속 알콕시드류, 초산나트륨, 초산칼륨과 같은 알칼리 금속류의 초산염 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기류를 들 수 있다.
사용되는 첨가물로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 염화리튬, 염화나트륨, 브롬화리튬, 브롬화나트륨, 브롬화테트라부틸암모늄 등을 들 수 있다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 0 내지 150℃이며, 적합하게는 20 내지 120℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.5 내지 100시간이며, 적합하게는 0.5 내지 48시간이다. 반응을 불활성 기체의 분위기 하에서 실시하는 경우, 불활성 기체는 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 아르곤 또는 질소 가스이다.
또한, 상기 방법을 보완하는 문헌으로서는 S. P. Stanforth의 문헌 [Tetrahedron(1998), 54, 263. 및 N. Miyaura, A. Suzuki의 Chem. Rev. (1995), 95, 2457] 등을 예로 들 수 있지만 이것에 한정되지 않는다.
<스틸 (Stille) 커플링 반응>
본 방법은 불활성 용제 중에서, 팔라듐(0) 촉매의 존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하, 불활성 기체의 분위기 하 또는 비분위기 하에서 화합물(13)과 화합물(14)을 반응시키고, 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1A)(상기 화학식 1에 있어서, X1이 질소 원자인 화합물)을 제조하는 방법이거나, 또는 화합물(190)에 대해 상기와 동일한 반응을 행하여 본 발명의 화합물(100)을 제조하는 방법이다.
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 아미드류; 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메시틸렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 또는 이들 용제의 혼합제를 들 수 있고, 적합하게는 디메틸포름아미드, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄이다.
사용되는 팔라듐(0) 촉매로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐, 팔라듐블랙 등이거나, 또는 하기에 나타내는 팔라듐(0) 전구체가 되는 각종 팔라듐 착체 및 하기에 나타내는 각종 배위자와의 조합에 의해 반응계 중에서 생성되는 팔라듐(0) 촉매이다.
즉, 팔라듐(0) 전구체가 되는 각종 팔라듐 착체로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 초산팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐, 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐, 디클로로비스(트리스시클로헥실포스핀)팔라듐 등이 있고, 배위자로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 트리페닐포스핀, 트리-t-부틸포스핀, 트리(4-메틸페닐)포스핀, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 트리시클로헥실포스핀, 트리-2-푸릴포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 디-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트, 트리페닐아르신 등을 들 수 있다.
사용되는 첨가물로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 불화세슘, 불화칼륨, 염화리튬, 브롬화리튬, 브롬화나트륨, 불화테트라부틸암모늄, 요오드화구리,산화구리, 염화아연 등을 들 수 있다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 0 내지 150℃이며, 적합하게는 20 내지 110℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.1 내지 100시간이며, 적합하게는 0.5 내지 48시간이다.
반응을 불활성 기체의 분위기 하에서 실시하는 경우, 불활성 기체는 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 아르곤 또는 질소 가스이다.
또한, 상기 방법을 보완하는 문헌으로서는, S. P. Stanforth의 문헌 [Tetrahedron(1998), 54, 263] 및 J. K. Stille의 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1986), 25, 508] 등을 들 수 있지만 이것에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물(1A) 및 본 발명의 화합물(100)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 따라 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1A) 및 얻은 화합물(100)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 경우에는, A법에서 전술한 수소 첨가를 함으로써, R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1A) 또는 본 발명의 화합물(1B)[화합물(1)에 있어서, X1이 화학식 CH기인 화합물]을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물(100)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 경우에는, 수소 첨가함으로써, 본 발명의 화합물(1B)[화합물(1)에 있어서, X1이 화학식 CH기인 화합물]을 얻을 수 있다.
게다가, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(M법)
Figure 112006046214917-PCT00032
M법은 불활성 용제 중에서 팔라듐(0) 촉매의 존재 하, 불활성 기체의 분위기 하 또는 비분위기 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하에 화합물(16)과 붕소 금속 시약(15) 또는 주석 금속 시약(15)을 반응시켜(Suzuki 반응 또는 Stille 반응), 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으 로써, 본 발명의 화합물(1A)(상기 화학식 1에 있어서, X1이 질소 원자인 화합물)을 제조하는 방법이거나, 또는 화합물(180)에 대해 상기와 동일한 반응을 행함으로써, 본 발명의 화합물(100)을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, W1a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a 및 R40a는 전술한 것과 동일하다. R10b는 전술한 것과 동일하다.
또한, M1은 화학식 B(OE10a)2기 또는 화학식 Sn(E10b)3기를 나타낸다(식 중, E10a는 수소 원자, C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 E10a 중 2개는 함께 메틸기로 치환될 수 있는 C2-3 알킬렌기를 형성하고, E10b는 C1-6 알킬기를 나타냄).
또한, 본 방법은 전술한 K법에 따라 행할 수 있다.
본 발명의 화합물(1A) 및 본 발명의 화합물(100)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 따라 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1A) 및 얻은 화합물(100)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 경우에는, A법에서 전술한 수소 첨가를 함으로써, R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1A) 또는 본 발명의 화합물(1B)[화합물(1)에 있어서, X1이 화학식 CH기인 화합물]을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물(100)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 경우에는, 수소 첨가함으로써, 본 발명의 화합물(1B)[화합물(1)에 있어서, X1이 화학식 CH기인 화합물]을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(N법)
Figure 112006046214917-PCT00033
N법은 불활성 용제 중에서, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하, 불활성 기체의 존재 하 또는 비존재 하에서 화합물(17)과 할로겐화 시약을 반응시켜 R10a가 결합하는 벤젠고리 상이 할로겐화된 화합물을 얻고(N-1-1 공정), 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1)을 제조하는 방법이거나 또는 (N-1-1 공정)에 이어서, 불활성 용제 중에서 전이 금속 촉매 존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하, 불활성 기체의 존재 하 또는 비존재 하에 그 할로겐 화합물을 원하는 치환기를 도입할 수 있는 화합물 또는 그 반응성 유도체와 반응시키 고(N-1-2 공정), 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1)을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, X1, R10a, R30a, R31a, R32a 및 R40a는 전술한 것과 동일하다. 또한, R20b, R21b, R22b 및 R23b는 적어도 하나가 수소 원자이고, 나머지가 R20a, R21a, R22a 및 R23a 각각에 대응하는 기를 나타낸다.
(N-1-1 공정)
이것은 할로겐화 공정이다.
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류; 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 초산 등의 유기산을 들 수 있고, 적합하게는 알코올류(특히, 메탄올)이다.
사용되는 할로겐화 시약으로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 염소(Cl2), 브롬(Br2), 요오드(I2), N-클로로호박산이미드, N-브로모호박산이미드, N-요오도호박산이미드, 일염화요오드, 염화티오닐이며, 적합하게는 염소, 브롬, 요오드이다.
사용되는 첨가물로서는 초산나트륨, 초산칼륨과 같은 알칼리 금속류의 초산염을 들 수 있고, 적합하게는 초산나트륨이다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -20 내지 100℃이며, 적합하게는 20 내지 50℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.25 내지 48시간이며, 적합하게는 12 내지 24시간이다.
본 발명의 화합물(1)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 따라 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 경우에는, A법에서 전술한 수소 첨가를 도입한 할로겐 원자가 환원되지 않고서 남는 반응 조건을 선택하여 실시함으로써, R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1)을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(N-1-2 공정)
N-1-1 공정에서 얻어지는 할로겐 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에서 원하는 치환기를 갖는 화합물로 변환하고, 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 후술하는 방법을 이용하여 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1)을 제조하는 공정이다.
N-1-1 공정에서 얻어지는 아릴할로겐 화합물은 팔라듐, 구리, 니켈, 아연, 지르코늄 등의 전이 금속류 또는 이들 금속류와 배위자와의 조합에 의한 촉매 존재 하, 원하는 치환기를 도입할 수 있는 화합물 또는 그 반응성 유도체와 여러 가지로 크로스 커플링 반응할 수 있다. 그 결합 형성 반응 양식은 탄소 원자-탄소 원자 결합 형성 반응, 탄소 원자-질소 원자 결합 형성 반응 또는 탄소 원자-산소 원자 결합 형성 반응 등 다양할 수 있다. 전술한 F법 및 K법도 이들 반응예의 일부이다. 또한, 공정을 보완하는 문헌으로서는 문헌 [John F. Hartwig; Angew. Chem. Int. Ed.; (1998), 37, 2046., Steven P. Nolan, et al.; Org. Lett.(2001), 3, 10, 1511., Stephen L. Buchwald and Gregory C. Fu, et al.; Org. Lett.(2000), 2, 12, 1729., Stephen P. Stanforth; Tetrahedron(1998), 54, 263., Karen, E. et. al.; J. A. C. S.(2001), 123, 10770., Stephen L. Buchwald, et. al.; J. A. C. S.(1999), 121, 4369., D. M. Tschaen and R. Desmond, et al.; Synth. Comm.(1994), 24, 6, 887., John F. Hartwig, et. al.; J. A. C. S.(2001), 123, 8410., Gregory C. Fu, et al.; Org. Lett.(2001), 3, 26, 4295., Damien Prim, et al.; Tetrahedron(2002), 58, 2041] 등을 들 수 있지만 이것에 한정되지 않는다.
예컨대, 탄소 원자-질소 원자 결합 형성 반응에서 모르폴린을 치환기로서 도입하고자 하는 경우에는, 하기와 같이 행할 수 있다.
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디옥산, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류; 디메틸포름아미드와 같은 아미드류를 들 수 있고, 적합하게는 크실렌이다.
사용되는 첨가물로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 초산팔라듐(II)과 같은 팔라듐 촉매와, 칼륨 t-부톡시드 및 나트륨 t-부톡시드, 탄산세슘과 같은 염기류와, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 트리-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트와 같은 포스핀류로부터 적절하게 선택할 수 있으며, 적합하게는 초산팔라듐(II), 나트륨 t-부톡시드 및 트리-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트의 조합이다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 50 내지 200℃이며, 적합하게는 70 내지 150℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.5 내지 72시간이며, 적합하게는 2 내지 24시간이다.
본 발명의 화합물(1)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 따라 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 경우에는, A법에서 전술한 수소 첨가를 함으로써, R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1)을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(P법)
Figure 112006046214917-PCT00034
P법은 불활성 용제 중에서, 화합물(18)과 트리플루오로메탄술포닐화제를 반 응시키고, 페놀성 수산기가 트리플루오로메탄술포닐화된 화합물을 얻으며(P-1-1 공정), 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1)을 제조하는 방법이거나 또는 (P-1-1 공정)에 이어서 그 페닐트리플레이트 화합물과 원하는 치환기를 도입할 수 있는 화합물 또는 그 반응성 유도체를 반응시키고(P-1-2 공정), 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1)을 제조하는 방법이다.
본 방법은 R10a가 결합하는 벤젠고리 상에 페놀성 수산기가 존재하는 경우에 실시할 수 있다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, X1, R10a, R30a, R31a, R32a 및 R40a는 전술한 것과 동일하다. 또한, R20c, R21c, R22c 및 R23c 중 어느 하나는 페놀성 수산기이고, 나머지는 R20a, R21a, R22a 및 R23a 각각에 대응하는 기를 나타낸다.
(P-1-1 공정)
본 공정은 전술한 A법 또는 B법에 기재한 술포닐화법에 따라 행할 수 있다.
또한, 트리플루오로메탄술포닐화 대신에 노나플루오로부탄술포닐화나 톨루엔술포닐화 등으로 대체하여도 좋다.
본 발명의 화합물(1)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 의해 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 경우에는, A법에서 전술한 수소 첨가를 함으로써, R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1)을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(P-1-2 공정)
본 공정은 P-1-1 공정에서 얻은 화합물의 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 원하는 치환기로 변환하는 공정이다.
본 공정은 전술한 N-1-2법에 따라 행할 수 있다. 또한, 본 방법을 보완하는 문헌으로서는 문헌 [Kurt Ritter; Synthesis, (1993), 735]을 더 들 수 있지만 이것에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물(1)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 따라 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 경우에는, A법에서 전술한 수소 첨가를 함으로써, R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1)을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(Q법)
Figure 112006046214917-PCT00035
Q법은 불활성 용제 중에서, 환원제의 존재 하, 산의 존재 하 또는 비존재 하, 첨가물의 존재하에서 화합물(19)과 화합물(20)을 반응시키고, 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1A)(상기 화학식 1에 있어서, X1이 질소 원자인 화합물)을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, W1, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a 및 R40a는 전술한 것과 동일하다. 또한, E1, E2 및 E3은 하기 화학식의 원하는 기를 얻는 데 적합한 기이다.
Figure 112006046214917-PCT00036
또한, E1, E2 또는 E3 상에 존재하는 치환기는 보호되어 있어도 좋다.
또한, 본 방법은 전술한 C법에 따라 행할 수 있다.
본 발명의 화합물(1A)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 따라 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1A)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 경우에는, A법에서 전술한 수소 첨가를 함으로써, R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1A)을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(R법)
Figure 112006046214917-PCT00037
R법은 불활성 용제 중에서, 화합물(21)과 염기를 반응시키고, 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1A)(상기 화하식 1에 있어서의 X1이 질소 원자인 화합물)을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, W1, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a 및 R40a는 전술한 것과 동일하다. 또한, E4, E5 및 E6은 하기 화학식의 원하는 기를 얻는 데 적합한 기이다.
Figure 112006046214917-PCT00038
또한, E4, E5 또는 E6 상에 존재하는 치환기가 보호되어 있어도 좋다.
또한, 본 방법은 전술한 A법에 따라 행할 수 있다.
본 발명의 화합물(1A)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 따라 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1A)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 경우에는, A법에서 전술한 수소 첨가를 함으로써, R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1A)을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(S법)
Figure 112006046214917-PCT00039
S법은 불활성 용제 중에서, 팔라듐(0) 촉매 하에 화합물(22)과 화합물(9)을 반응시키고, 이어서, 수소 첨가하여, 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1B)(상기 화학식 1에 있어서, X1이 식 CH기인 화합물)을 제조하는 방법(S-1법)이거나, 또는 상기 방법과 마찬가지로 화합물(22)과 화합물(9)을 반응시키고, 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(100)을 제조하며(S-2법), 더 필요하면 수소 첨가하여 본 발명의 화합 물(1B)로 유도하는 방법(S-3법)이다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, W1a, M1b, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a 및 R40a는 전술한 것과 동일하다.
또한, 본 방법은 전술한 K법을 행한 후 A법에서 전술한 수소 첨가 반응을 함으로써 행할 수 있다.
본 발명의 화합물(1B) 및 본 발명의 화합물(100)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 따라 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과, 화합물(22)과 화합물(9)을 반응시킨 후의 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(T법)
Figure 112006046214917-PCT00040
T법은 불활성 용제 중에서, 팔라듐(0) 촉매의 존재 하에 화합물(24)과 화합물(25)을 반응시키고, 이어서, 수소 첨가하여, 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1B)(상기 화학식 1에 있어서, X1이 식 CH기인 화합물)을 제조하는 방법(T-1법)이거나, 또는 상기 방법과 마찬가지로 화합물(24)과 화합물(25)을 반응시키고, 얻은 화합물의 보호기를 소망에 따라 제거함으로써, 본 발명의 화합물(100)을 제조하며(T-2법), 더 필요하면 수소 첨가하여 본 발명의 화합물(1B)로 유도하는 방법(T-3법)이다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, W1a, M1 및 R10b, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a 및 R40a는 전술한 것과 동일하다.
본 방법은 전술한 K법을 행한 후 A법에서 전술한 수소 첨가 반응을 함으로써 행할 수 있다.
본 발명의 화합물(1B) 및 본 발명의 화합물(100)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 의해 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물을 산염으로 하고 싶은 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과, 화합물(24)과 화합물(25)을 반응시킨 후의 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(U법)
Figure 112006046214917-PCT00041
U법은 불활성 용제 중에서, 화합물(26)과 화합물(27)(즉, 리튬 시약 또는 그리그나드 시약)을 반응시켜 부가체(170)를 얻고(U-1-1 공정), 이어서, 얻어지는 부가체 화합물(170)의 벤질 위치의 수산기를 환원하고(U-1-2 공정), 보호기를 소망에 따라 더 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1B)(상기 화학식 1에 있어서, X1이 식 CH 기인 화합물)을 제조하는 방법이거나 또는 상기 방법과 마찬가지로 반응하여 부가체(170)를 얻고(U-1-1 공정), 이어서, 그 화합물(170)의 수산기를 산의 존재 하 또는 비존재 하에서 탈수하고(U-1-3 공정), 보호기를 소망에 따라 더 제거함으로써, 본 발명의 화합물(100)을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, R10b, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a 및 R40a는 전술한 것과 동일하다. 또한, M2는 할로겐화리튬 또는 할로겐화마그네슘이다.
(U-1-1 공정)
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있고, 적합하게는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -80 내지 30℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.25 내지 6시간이다.
(U-1-2 공정)
본 공정은 상기 A법 중에 기재한 수소 첨가법에 따라 행하는 환원법에 의해, 또는 이하에 기재하는 트리알킬실릴하이드라이드에 의한 환원법에 의해 행할 수 있 지만, 특히 이들 방법에 한정되는 것은 아니다.
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 트리알킬실릴하이드라이드에 의한 환원 반응의 경우에는, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류(특히, 디클로로메탄)를 들 수 있다.
사용되는 환원제로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 트리에틸실릴하이드라이드, 트리이소프로필실릴하이드라이드와 같은 트리알킬실릴하이드라이드류를 들 수 있고, 적합하게는 트리에틸실릴하이드라이드이다.
사용되는 첨가물로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 트리플루오로초산과 같은 할로 치환 초산류; 삼불화붕소와 같은 루이스산류를 들 수 있다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -70 내지 50℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.5 내지 48시간이다.
(U-1-3 공정)
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르 류; 톨루엔, 벤젠, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 물; 또는 이들 용제의 혼합제 등을 들 수 있고 용제를 사용하지 않을 수도 있으며, 적합하게는 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 물이다.
사용되는 산 첨가물로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 트리플루오로초산과 같은 할로 치환 초산류; 삼불화붕소와 같은 루이스산류; 톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산과 같은 유기 술폰산류; 염산, 브롬화수소산과 같은 무기산류를 들 수 있다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -80 내지 180℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.25 내지 24시간이다.
본 발명의 화합물(1B) 및 본 발명의 화합물(100)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 따라 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1B)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 경우에는, A법에서 전술한 수소 첨가를 함으로써, R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1B)을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
(V법)
Figure 112006046214917-PCT00042
V법은 불활성 용제 중에서, 화합물(53)과 화합물(150)(즉, 리튬 시약 또는 그리그나드 시약)을 반응시켜 부가체(140)를 얻고(V-1-1 공정), 이어서, 필요하다면 생성된 부가체 화합물(140)의 벤질 위치의 수산기를 환원 또는 탈수하고(V-1-2 공정), 소망에 따라 보호기를 더 제거함으로써, 본 발명의 화합물(1)을 제조하는 방법이거나, 또는 상기 방법과 마찬가지로 반응하여 부가체(140)를 얻고(V-1-1 공정), 이어서 필요하다면 화합물(140)의 벤질 위치의 수산기를 환원 또는 탈수하고(V-1-3 공정), PR40a의 보호기를 더 제거함으로써, 화합물(2)을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, X1, n, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a 및 R32a는 전술한 것과 동일하다. 또한, M2는 할로겐화리튬 또는 할로겐화마그네슘이다. R200은 전술한 치환기 군 A1에 포함되는 치환기와 동일하거나 또는 이들 치환기 상의 치환기가 보호된 기이다. u는 정수 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. k는 정수 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 또한, PR40a는 전술한 R40a와 동일하거나 또는 아미노기의 보호기(적합하게는 t-부톡시카르보닐기 또는 벤질기임)이다.
또한, 본 방법은 전술한 U법을 행한 후 A법에서 전술한 수소 첨가 반응을 함으로써 행할 수 있다.
본 발명의 화합물(1) 및 화합물(2)은 상기에 의해 얻어지는 반응 혼합물로부터 후술하는 방법에 의해 단리 또는 정제할 수 있다.
또한, 얻은 화합물(1)의 R10이 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기 인 경우에는, A법에서 전술한 수소 첨가를 함으로써, R10이 대응하는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기인 본 발명의 화합물(1)을 얻을 수 있다.
또한, 얻은 화합물을 산염으로 하고자 하는 경우에는, 정법에 따라 행할 수 있다. 또한, 염을 제조하는 공정과 전술한 수소 첨가의 공정은 적당한 경우에는, 순서를 바꾸어 실시할 수도 있다.
보호기의 제거는 그 종류에 따라 다르지만, 일반적으로 유기 합성 화학 기술에서 주지된 방법, 예컨대, 문헌 [T. W. Greene, (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons: J. F. W. McOmis, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press]에 기재한 방법에 의해 하기와 같이 행할 수 있다.
아미노기의 보호기가 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴과 같은 치환되어도 좋은 실릴기인 경우에는, 통상, 불화테트라부틸암모늄, 불화수소산, 불화수소산-피리딘, 불화칼륨과 같은, 불소 음이온을 생성하는 화합물로 처리함으로써 제거된다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류가 적합하다.
반응 온도 및 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 반응 온도는 0℃ 내지 50℃이며, 반응 시간은 10시간 내지 18시간이다.
아미노기의 보호기가 치환되어도 좋은 지방족 아실기, 치환되어도 좋은 방향 족 아실기, 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐기 또는 시프 염기를 형성하는 치환된 메틸렌기인 경우에는, 수성 용매의 존재하에 산 또는 염기로 처리함으로써 제거할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 산은 통상 상기 아미노기의 보호기를 제거할 때에 사용되는 산이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 브롬화수소산, 염산, 황산, 과염소산, 인산 또는 질산과 같은 무기산, 또는 트리플루오로초산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산으로서, 적합하게는 염산 또는 트리플루오로초산이다.
상기 반응에 사용되는 염기는 통상 상기 아미노기의 보호기를 제거할 때에 사용되는 염기라면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드와 같은 금속 알콕시드류; 또는 암모니아수, 진한 암모니아-메탄올과 같은 암모니아류이다.
상기 반응에 사용되는 용매는 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 물; 또는 물과 상기 유기 용매와의 혼합 용매로서, 적합하게는 알코올류(가장 적합하게는 에탄올)이다.
반응 온도 및 반응 시간은 원료 화합물, 용매 및 사용되는 산 또는 염기 등 에 따라 달라 특별히 한정되지 않지만, 부반응을 억제하기 위해서 통상 반응 온도는 0℃ 내지 150℃이며, 반응 시간은 1시간 내지 10시간이다.
아미노기의 보호기가 치환되어도 좋은 아랄킬기 또는 치환되어도 좋은 아랄킬옥시카르보닐기인 경우에는, 통상 불활성 용매 중에서 환원제와 접촉시킴으로써(적합하게는 촉매 하에 상온에서의 접촉 환원) 제거하는 방법 또는 산화제를 이용하여 제거하는 방법이 적합하다.
접촉 환원에 의한 제거에 사용되는 불활성 용매는 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 톨루엔, 벤젠, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 초산메틸, 초산에틸, 초산프로필, 초산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류; 초산과 같은 유기산류; 물; 또는 상기 용매와 물과의 혼합 용매로서, 적합하게는 알코올류; 에테르류; 유기산류; 또는 물(가장 적합하게는 알코올류 또는 유기산류)이다.
접촉 환원에 의한 제거에 사용되는 촉매는 적합하게는 팔라듐-탄소, 라니-니켈, 산화백금, 백금-흑, 로듐-산화알루미늄, 트리페닐포스핀-염화로듐, 팔라듐-황산바륨이 이용된다.
압력은 특별히 한정되지 않지만, 통상 1 내지 10 기압으로 행해진다.
반응 온도 및 반응 시간은 원료 화합물, 촉매, 불활성 용매 등에 따라 다르지만, 통상 반응 온도는 0℃ 내지 100℃이며, 반응 시간은 5분 내지 72시간이다.
산화에 의한 제거에서 사용되는 불활성 용매는 본 반응에 관여하지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 함수 유기 용매이다. 이러한 유기 용매는 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤과 같은 케톤류; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 또는 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류로서, 적합하게는 할로겐화탄화수소류; 에테르류; 또는 술폭시드류(가장 적합하게는 할로겐화탄화수소류 또는 술폭시드류)이다.
상기 반응에 사용되는 산화제는 상기 아미노기의 보호기를 제거할 때에 사용되는 산화제라면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 과황산칼륨, 과황산나트륨, 암모늄세륨나이트레이트(CAN) 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논(DDQ)이다.
반응 온도 및 반응 시간은 원료 화합물, 산화제, 용매 등에 따라 다르지만, 통상 반응 온도는 0℃ 내지 150℃이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
또한, 아미노기의 보호기가 치환되어도 좋은 아랄킬기인 경우에는, 산 또는 염기를 이용하여 보호기를 제거할 수도 있다.
상기 반응에 사용되는 산은 상기 아미노기의 보호기인 치환되어도 좋은 아랄 킬기를 제거할 때에 사용되는 산이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산; 초산, 포름산, 수산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, 트리플루오로초산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 등의 브뢴스테드산; 염화아연, 사염화주석, 삼염화붕소, 삼불화붕소, 삼브롬화붕소와 같은 루이스산; 또는 산성 이온 교환 수지로서, 적합하게는 무기산 또는 유기산(가장 적합하게는 염산, 초산 또는 트리플루오로초산)이다.
상기 반응에 사용되는 염기는 통상 상기 아미노기의 보호기인 치환되어도 좋은 아랄킬기를 제거할 때에 사용되는 염기라면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드같은 금속 알콕시드류; 또는 암모니아수, 진한 암모니아-메탄올과 같은 암모니아류이다.
상기 전단의 반응에 사용되는 불활성 용매는 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정은 되지 않지만, 예컨대, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 초산메틸, 초산에틸, 초산프로필, 초산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄 올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 물; 또는 상기 용매의 혼합 용매로서, 적합하게는 에테르류; 알코올류 또는 물(가장 적합하게는 디옥산, 테트라히드로푸란, 에탄올 또는 물)이다.
반응 온도는 원료 화합물, 사용되는 산, 용매 등에 따라 다르지만, 통상 -20℃ 내지 비점 온도(적합하게는 0℃ 내지 100℃)이다.
반응 시간은 원료 화합물, 사용되는 산, 불활성 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 15분 내지 48시간(적합하게는 30분 내지 20시간)이다.
아미노기의 보호기가 치환되어도 좋은 알케닐옥시카르보닐기인 경우에는, 통상 아미노기의 보호기가 상기 치환되어도 좋은 지방족 아실기, 치환되어도 좋은 방향족 아실기, 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐기 또는 시프 염기를 형성하는 치환된 메틸렌기인 경우의 제거 반응의 조건과 동일하게 하여 산 또는 염기로 처리함으로써 행해진다.
또한, 알릴옥시카르보닐기의 경우, 특히, 팔라듐 및 트리페닐포스핀 또는 니켈테트라카르보닐을 사용하여 제거하는 방법이 간편하며, 부반응이 적게 실시할 수 있다.
아미노기의 보호기가 치환되어도 좋은 알킬기, 치환되어도 좋은 알케닐기 또는 치환되어도 좋은 술포닐기인 경우, 통상, 아미노기의 보호기가 상기 지방족 아실기, 방향족 아실기, 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐기 또는 시프 염기를 형성하는 치환된 메틸렌기인 경우의 제거 반응의 조건과 동일하게 하여 산 또는 염기로 처리함으로써 행해진다.
수산기의 보호기가 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴과 같은 치환되어도 좋은 실릴기인 경우, 통상, 불화테트라부틸암모늄, 불화수소산, 불화수소산-피리딘 또는 불화칼륨과 같은, 불소 음이온을 생성하는 화합물로 처리하거나 또는 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 과염소산, 인산과 같은 무기산 또는 초산, 포름산, 수산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, 트리플루오로초산 또는 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
또한, 불소 음이온에 의해 제거하는 경우, 포름산, 초산 또는 프로피온산과 같은 유기산을 첨가함으로써 반응이 촉진되는 경우가 있다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매는 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정은 되지 않지만, 적합하게는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 초산과 같은 유기산; 물; 또는 상기 용매의 혼합 용매이다.
반응 온도 및 반응 시간은 원료 화합물, 촉매, 불활성 용매 등에 따라 다르지만, 통상 반응 온도는 0℃ 내지 100℃(적합하게는 10℃ 내지 50℃)이며, 반응 시간은 1시간 내지 24시간이다.
수산기의 보호기가 치환되어도 좋은 아랄킬기 또는 치환되어도 좋은 아랄킬옥시카르보닐기인 경우에는, 통상, 불활성 용매 중에서 환원제와 접촉시킴으로써 (적합하게는 촉매 하에서 상온에서의 접촉 환원) 제거하는 방법 또는 산화제를 이용하여 제거하는 방법이 적합하다.
접촉 환원에 의한 제거에 사용되는 불활성 용매는 본 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 톨루엔, 벤젠, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 초산에틸, 초산프로필과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 포름산, 초산과 같은 지방산류; 물; 또는 상기 용매의 혼합 용매로서, 적합하게는 알코올류(가장 적합하게는 메탄올 또는 에탄올)이다.
접촉 환원에 의한 제거에 사용되는 촉매는 상기 수산기의 보호기를 접촉 환원에 의해 제거할 때에 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 팔라듐-탄소, 팔라듐-블랙, 라니-니켈, 산화백금, 백금-흑, 로듐-산화알루미늄, 트리페닐포스핀-염화로듐 또는 팔라듐-황산바륨으로서, 적합하게는 팔라듐-탄소이다.
압력은 특별히 한정되지 않지만, 통상 1 내지 10기압으로 행해진다.
반응 온도 및 반응 시간은 원료 화합물, 촉매, 불활성 용매 등에 따라 다르지만, 통상 반응 온도는 0℃ 내지 100℃(적합하게는 20℃ 내지 70℃)이며, 반응 시 간은 5분 내지 48시간(적합하게는 1시간 내지 24시간)이다.
산화에 의한 제거에 있어서 사용되는 불활성 용매는 본 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 함수 유기 용매이며, 예컨대, 아세톤과 같은 케톤류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 또는 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류이다.
상기 반응에 사용되는 산화제는 상기 수산기의 보호기를 제거할 때에 사용되는 산화제라면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 과황산칼륨, 과황산나트륨, 암모늄세륨나이트레이트(CAN) 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논(DDQ)이 이용된다.
반응 온도 및 반응 시간은 원료 화합물, 산화제, 불활성 용매 등에 따라 다르지만, 통상 반응 온도는 0℃ 내지 150℃이며, 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
또한, 액체 암모니아 중에서, 또는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 중에서, -78℃ 내지 0℃에서 금속 리튬, 금속 나트륨과 같은 알칼리 금속류를 작용시킴으로써도 제거할 수 있다.
불활성 용매 중의 염화알루미늄-요오드화나트륨 또는 트리메틸실릴요오드화 물과 같은 알킬실릴할라이드류를 이용하여 더 제거할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매는 본 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 또는 상기 용매의 혼합 용매이다.
반응 온도 및 반응 시간은 원료 화합물, 불활성 용매 등에 따라 다르지만, 통상 반응 온도는 0℃ 내지 50℃이며, 반응 시간은 5분 내지 72시간이다.
수산기의 보호기가 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐기인 경우에는, 불활성 용매 중에서 염기로 처리함으로써 제거된다.
상기 반응에 사용되는 염기는 상기 수산기의 보호기를 제거할 때에 사용되는 염기라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드와 같은 금속 알콕시드류; 또는 암모니아수, 진한 암모니아-메탄올과 같은 암모니아류이며, 적합하게는 알칼리 금속 수산화물류, 금속 알콕시드류 또는 암모니아류(가장 적합하게는 알칼리 금속 수산화물류 또는 금속 알콕시드류)이다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매는 통상의 가수분해 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이 소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류; 물; 또는 상기 용매의 혼합 용매가 적합하다.
반응 온도 및 반응 시간은 원료 화합물, 사용되는 염기, 불활성 용매 등에 따라 다르지만, 부반응을 억제하기 위해서 통상 반응 온도는 -20℃ 내지 150℃이며, 반응 시간은 1시간 내지 10시간이다.
수산기의 보호기가 치환되어도 좋은 알콕시메틸기, 치환되어도 좋은 알킬티오메틸기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로티오푸라닐기 또는 1-에톡시에틸기와 같은 치환되어도 좋은 에틸기인 경우에는, 통상 불활성 용매 중에서 산으로 처리함으로써 제거된다.
상기 반응에 사용되는 산은 상기 수산기의 보호기를 제거할 때에 사용되는 산이라면 특별히 한정되지 않지만, 통상 브뢴스테드산 또는 루이스산으로서 사용되는 것을 들 수 있으며, 적합하게는 염화수소; 염산, 황산, 질산과 같은 무기산; 또는 초산, 트리플루오로초산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기산 등의 브뢴스테드산: 삼불화붕소와 같은 루이스산이며, 다우엑스 50W와 같은 강산성의 양이온 교환 수지도 사용할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매는 본 반응에서 불활성을 띠는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류; 포름산에틸, 초산에틸, 초산프로필, 초산부틸, 탄산디에틸과 같은 에 스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류; 물; 또는 상기 용매의 혼합 용매로서, 적합하게는 에테르류 또는 알코올류(가장 적합하게는 테트라히드로푸란 또는 메탄올)이다.
반응 온도 및 반응 시간은 원료 화합물, 사용되는 산, 불활성 용매 등에 따라 다르지만, 통상 반응 온도는 -10℃ 내지 200℃(적합하게는 0℃ 내지 150℃)이며, 반응 시간은 5분 내지 48시간(적합하게는 30분 내지 10시간)이다.
수산기의 보호기가 치환되어도 좋은 알케닐옥시카르보닐기 또는 치환되어도 좋은 술포닐기인 경우, 통상, 수산기의 보호기가 상기 치환되어도 좋은 지방족 아실기, 치환되어도 좋은 방향족 아실기 또는 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐기인 경우의 제거 반응의 조건과 동일하게 하여 염기로 처리함으로써 달성된다.
또한, 알릴옥시카르보닐기의 경우, 특히 팔라듐, 및 트리페닐포스핀 또는 비스(메틸디페닐포스핀)(1,5-시클로옥타디엔)이리듐(I)·헥사플루오로포스페이트를 사용하여 제거하는 방법이 간편하며, 부반응이 적게끔 실시할 수 있다.
카르복실기의 보호기가 저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 저급 알키닐기, 치환되어도 좋은 실릴기인 경우, 또는 보호를 목적으로 하여 오르토에스테르로 변환되어 있는 경우에는, 산 또는 염기로 처리함으로써 제거하는 방법 또는 효소를 이 용하여 제거하는 방법이 적합하다.
상기 반응에 사용되는 산은 상기 카르복실기의 보호기를 제거할 때에 사용되는 산이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 염산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산이다.
상기 반응에 사용되는 염기는 상기 카르복실기의 보호기를 제거할 때에 사용되는 염기라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 또는 진한 암모니아-메탄올 용액으로서, 적합하게는 수산화나트륨이다.
또한, 염기에 의한 가수분해로서는 이성화가 일어나는 경우가 있다.
상기 반응에 사용되는 효소는 상기 카르복실기의 보호기를 제거할 때에 사용되는 효소라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 각종 리파아제 또는 각종 에스테라아제이다.
상기 반응에 사용되는 용매는 예컨대 물 또는 메탄올, 에탄올, n-프로판올과 같은 알코올류; 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 또는 상기 유기 용매와 물과의 혼합 용매로서, 적합하게는 알코올류(가장 적합하게는 메탄올)이다.
반응 온도 및 반응 시간은 원료 화합물, 용매 및 이용하는 시약 등에 따라 다르며, 특별히 한정되지 않지만, 부반응을 억제하기 위해서 통상 반응 온도는 0℃ 내지 220℃이며, 반응 시간은 30분 내지 10시간 실시된다.
카르복실기의 보호기가 치환되어도 좋은 아랄킬기 또는 할로게노 저급 알킬기인 경우에는 통상 용매 중에서의 환원에 의해 제거된다.
환원 방법으로서는 카르복실기의 보호기가 할로게노 저급 알킬기인 경우에는, 아연-초산과 같은 화학적 환원에 의한 방법이 적합하며, 치환되어도 좋은 아랄킬기인 경우에는, 팔라듐-탄소 및 백금과 같은 촉매를 이용하여 접촉 환원에 의한 방법을 행하거나 또는 황화칼륨, 황화나트륨과 같은 알칼리 금속 황화물을 이용하여 화학적 환원에 의한 방법에 의해 실시된다.
사용되는 용매는 본 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류; 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 초산과 같은 지방산; 또는 상기 유기 용매와 물의 혼합 용매가 적합하다.
반응 온도 및 반응 시간은 원료 화합물, 용매 및 환원 방법 등에 따라 다르지만, 통상 반응 온도는 0℃ 내지 실온 부근이며, 반응 시간은 5분 내지 12시간이다.
카르보닐기를 보호할 목적으로서, 예컨대, 메탄올, 이소프로판올 또는 디에틸렌글리콜과 같은 알코올류; 메탄티올, 에탄티올 또는 프로판디티올과 같은 티올류로 형성한 환상 또는 비환상 케탈로 변환되어 있는 경우에는, 산을 이용하여 카르보닐기로 재변환할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 산은 통상 상기 카르보닐기를 보호할 목적으로서 변환된 환상 또는 비환상 케탈을 카르보닐기로 재변환할 때에 사용되는 산이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산; 초산, 포름산, 수산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, 트리플루오로초산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 등의 브뢴스테드산; 염화아연, 사염화주석, 삼염화붕소, 삼불화붕소, 삼브롬화붕소와 같은 루이스산; 또는 산성 이온교환 수지이며, 적합하게는 무기산 또는 유기산(가장 적합하게는 염산 또는 p-톨루엔술폰산)이다.
상기 전단의 반응에 사용되는 불활성 용매는 본 반응에서 불활성을 띠는 것이라면 특별히 한정은 되지 않지만, 예컨대, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 초산메틸, 초산에틸, 초산프로필, 초산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 물; 또는 상기 용매의 혼합 용매로서, 적합하게는 에테르류; 알코올류 또는 물(가장 적합하게는 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 물)이다.
반응 온도는 원료 화합물, 사용되는 산, 용매 등에 따라 다르지만, 통상 -20℃ 내지 비점 온도(적합하게는 0℃ 내지 100℃)이다.
반응 시간은 원료 화합물, 사용되는 산, 불활성 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 5분 내지 48시간(적합하게는 10분 내지 24시간)이다.
또한, 티올류로 형성한 환상 또는 비환상 케탈의 경우에는, 특히 라니-니켈 또는 질산은과 같은 것을 사용하여 제거하는 방법이 간편하다.
디올류의 보호로서, 예컨대, 포르말린 또는 아세톤을 이용하여 형성한 환상 케탈로 변환되어 있는 경우에는, 산을 이용하여 디올류로 재변환할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 산은 통상 상기 디올류를 보호할 목적으로서 변환된 환상 또는 비환상 케탈을 디올류로 재변환할 때에 사용되는 산이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산; 초산, 포름산, 수산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, 트리플루오로초산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 등의 브뢴스테드산; 염화아연, 사염화주석, 삼염화붕소, 삼불화붕소, 삼브롬화붕소와 같은 루이스산; 또는 산성 이온 교환 수지로서, 적합하게는 무기산 또는 유기산(가장 적합하게는 염산 또는 p-톨루엔술폰산)이다.
상기 전단의 반응에 사용되는 불활성 용매는 본 반응에서 불활성을 띠는 것이라면 특히 한정은 되지 않지만, 예컨대, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 초산메틸, 초산에틸, 초산프로필, 초산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류; 포름아미드, 디메틸포름아 미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 물; 또는 상기 용매의 혼합 용매로서, 적합하게는 에테르류; 알코올류 또는 물(가장 적합하게는 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 물)이다.
반응 온도는 원료 화합물, 사용되는 산, 용매 등에 따라 다르지만, 통상 -20℃ 내지 비점 온도(적합하게는 0℃ 내지 100℃)이다.
반응 시간은 원료 화합물, 사용되는 산, 불활성 용매, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 5분 내지 48시간(적합하게는 10분 내지 24시간)이다.
또한, 아미노, 수산, 카르보닐 및/또는 카르복실기, 또는 디올류의 보호기의 제거는 특별한 순서 없이 희망하는 제거 반응을 순차적으로 실시할 수 있다.
상기 각 방법에서 각 공정의 반응 종료 후, 각 공정의 목적 화합물은 정법에 따라 반응 혼합물로부터 채취할 수 있다.
예컨대, 반응 혼합물 전체가 액체인 경우, 반응 혼합물을 소망에 따라 실온으로 되돌리거나 빙냉하여 적절하게 산, 알칼리, 산화제 또는 환원제를 중화하고, 물과 초산에틸과 같은, 혼화하지 않으면서 목적 화합물과 반응하지 않는 유기 용제를 첨가하여 목적 화합물을 함유하는 층을 분리한다. 다음에, 얻은 층과 혼화하지 않고 목적 화합물과 반응하지 않는 용제를 첨가하여 목적 화합물을 함유하는 층을 세정하고, 이 층을 분리한다. 부가하여, 상기 층이 유기층이라면, 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨 등의 건조제를 이용하여 건조시키고, 용제를 증류 제거함으로써, 목적 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 상기 층이 수층이라면, 전기적으로 탈염한 후, 동결 건조시킴으로써, 목적 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 반응 혼합물 전체가 액체인 경우, 가능하다면 상압 또는 감압하에서 목적 화합물 이외의 것(예컨대, 용제, 시약 등)을 증류 제거만 함으로써, 목적 화합물을 수득할 수도 있다.
또한, 목적 화합물만을 고체로서 석출하는 경우, 또는 상기 반응 혼합물 전체가 액체인 경우로서, 수득 과정에서 목적 화합물만을 고체로서 석출하는 경우, 우선, 여과법에 의해 목적 화합물을 여과하여 수득하고, 여과하여 수득한 목적 화합물을 적당한 유기 또는 무기 용제로 세정하고 건조시킴으로써 모액을 상기 반응 혼합물 전체의 액체의 경우와 동일하게 처리함으로써, 목적 화합물을 더 수득할 수 있다.
게다가, 시약 또는 촉매만이 고체로서 존재하거나 또는 상기 반응 혼합물 전체가 액체의 경우로서, 수득 과정에서 시약 또는 촉매만을 고체로서 석출하고 목적 화합물이 용액에 용해되어 있는 경우, 우선, 여과법에 의해 시약 또는 촉매를 여과하여 제거하고, 여과하여 제거한 시약 또는 촉매를 적당한 유기 또는 무기 용제로 세정하고, 얻은 세정액을 모액과 합하여 생성된 혼합액을 상기 반응 혼합물 전체가 액체인 경우와 동일하게 처리함으로써, 목적 화합물을 수득할 수 있다.
특히, 반응 혼합물에 함유되는 목적 화합물 이외의 것이 다음 공정의 반응을 저해하지 않는 경우, 특히 목적 화합물을 단리하지 않고, 반응 혼합물을 그대로 다음 공정에 사용할 수도 있다.
상기 방법으로 채취한 목적 화합물의 순도를 향상시키기 위해서 적절하게 재결정법, 각종 크로마토그래피법, 증류법을 실시할 수 있다.
채취한 목적 화합물이 고체인 경우, 통상, 재결정법에 의해 목적 화합물의 순도를 향상시킬 수 있다. 재결정법에 있어서는 목적 화합물과 반응하지 않는 단일 용제 또는 복수의 혼합 용제를 이용할 수 있다. 구체적으로는 실온 또는 가열하에 우선 목적 화합물을 목적 화합물과 반응하지 않는 단일 또는 복수의 용제에 용해한다. 얻어지는 혼합액을 빙수 등으로 냉각시키거나 또는 실온에서 방치함으로써 그 혼합액으로부터 목적 화합물을 결정화(晶出)시킬 수 있다.
채취한 목적 화합물이 액체 또는 고체인 경우, 각종 크로마토그래피법에 의해 목적 화합물의 순도를 향상시킬 수 있다. 일반적으로는 멜크사에서 제조한 실리카 겔 60(340-400 mesh) 또는 후지실리시아가가꾸 가부시키가이샤에서 제조한 BW-300(300 mesh)과 같은 약산성의 실리카 겔류를 이용할 수 있다. 목적 화합물이 염기성을 가지며, 전술한 실리카 겔류에서 흡착이 지나치게 격심한 경우 등은 후지실리시아가가꾸 가부시키가이샤에서 제조한 프로필아민 코팅 실리카 겔(200-300 mesh) 등을 이용할 수도 있다. 또한, 목적 화합물이 쌍극성을 갖는 경우 또는 메탄올 등의 고극성 용제에 의한 용출이 필요한 경우 등은 남연구소에서 제조한 NAM-200H 또는 NAM-300H를 이용할 수도 있다. 이들 실리카 겔을 이용하여 목적 화합물과 반응하지 않는 단일 또는 복수의 용제로 목적 화합물을 용출시켜 용제를 증류 제거함으로써, 순도가 향상된 목적 화합물을 얻을 수 있다.
채취한 목적 화합물이 액체인 경우, 증류법에 따라서도 목적 화합물의 순도를 향상시킬 수 있다. 증류법에 있어서는 목적 화합물을 실온 또는 가열하에 감압함으로써, 목적 화합물을 증류시킬 수 있다.
이상이 본 발명에 따른 화합물(1) 및 화합물(100)의 제조 방법의 대표예이지만, 본 발명 화합물의 제조에 있어서의 원료 화합물·각종 시약은 염이나 수화물 또는 용매화물을 형성하고 있어도 좋고, 모두 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르며, 또한 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 이용하는 용매에 대해서도 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않는 것은 물론이다. 본 발명에 따른 화합물(1) 및 화합물(100)을 유리체(free form)로 얻는 경우, 상기한 화합물(1) 및 화합물(100)이 형성할 수 있는 염 또는 이들의 수화물 형태로 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(1) 및 본 발명에 따른 화합물(100)이 화합물(1)의 염 및 화합물(100)의 염, 또는 화합물(1)의 수화물 및 화합물(100)의 수화물로서 얻어지는 경우, 상기한 화합물(1)의 프리체 및 화합물(100)의 프리체에 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물(1) 및 본 발명에 따른 화합물(100)에 대해서 얻어지는 각종 이성질체(예컨대 기하 이성질체, 비대칭 탄소에 기초한 광학 이성질체, 회전 이성질체, 입체 이성질체, 호변 이성질체 등)는 통상의 분리 수단, 예컨대 재결정, 부분입체이성질체염법, 효소 분할법, 각종 크로마토그래피(예컨대 박층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 등)를 이용하여 정제하고 단리할 수 있다.
상기 A법, B법, C법, D법, E법, F법, G법, H법, K법, M법, N법, P법, Q법, R 법, S법, T법, U법 및 V법에 있어서의 원료 화합물은 시판되고 있는 것이나 시판되고 있는 것으로부터 당 분야에 있어서의 주지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 하기 방법에 의해 제조할 수도 있다.
화합물(2A)의 제조 방법(1-1법)
Figure 112006046214917-PCT00043
본 방법은 불활성 용제 중에서, 팔라듐(0) 촉매 또는 구리 촉매의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하, 불활성 기체의 분위기 하 또는 비분위기 하, 화합물(28)과 전술한 화합물(9)을 반응시키고(아미노화 또는 아미드화), 이어서, 보호기 Pro1을 제거함으로써, 화합물(2A)[상기한 화합물(2)에 있어서, X1이 질소 원자인 화합물]을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, n, W1a, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a 및 R32a는 전술한 것과 동일하다. 또한, Pro1은 아미노기의 보호기로서, 예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴과 같은 치환되어도 좋은 실릴기류, 포르밀 또는 아세틸과 같은 치환되어도 좋은 지방족 아실기류, 벤조일과 같은 치환되어도 좋은 방향족 아실기류, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐과 같은 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐기류, 시프 염기를 형성하는 치환된 메틸렌기류, 벤질, 4-메톡시벤질, 또는 4-니트로벤질과 같은 치환되어도 좋은 아랄킬기류, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 치환되어도 좋은 아랄킬옥시카르보닐기류, 비닐옥시카르보닐 또는 알릴옥시카르보닐과 같은 치환되어도 좋은 알케닐옥시카르보닐기류, 치환되어도 좋은 알킬기류, 치환되어도 알케닐기류, 또는 치환되어도 좋은 술포닐기 등을 들 수 있고, 적합하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 또는 트리저급알킬실릴기로 치환된 저급알콕시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은 알케닐옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시카르보닐기 또는 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질과 같은 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기이며, 특히 적합하게는 벤질, 4-메톡시벤질, 4- 니트로벤질, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기이다.
또한, 본 방법은 전술한 F법에 따라 행할 수 있다.
화합물(2A)의 제조 방법(1-2법)
Figure 112006046214917-PCT00044
본 방법은 불활성 용제 중에서, 또는 용제 비존재 하에서, 불활성 기체의 분위기 하 또는 비분위기 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하에 화합물(29)과 전술한 화합물(12)을 반응시켜 화합물(2A)을 얻거나, 이어서, 보호기 Pro1을 제거함으로써, 화합물(2A)[상기한 화합물(2)에 있어서, X1이 질소 원자인 화합물]을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, n, W1, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a 및 R32a는 전술한 것과 동일하다.
HPro1은 수소 원자 또는 전술한 Pro1기와 동일한 의미를 가진다.
또한, 본 방법은 전술한 H법에 따라 행할 수 있다.
화합물(2C)의 제조 방법(1-3법)
Figure 112006046214917-PCT00045
본 방법은 불활성 용제 중에서 팔라듐(0) 촉매의 존재 하, 불활성 기체의 분위기 하 또는 비분위기 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하에서 화합물(30)과 전술한 화합물(14)을 반응시키고, 이어서, 보호기 Pro1을 제거함으로써, 화합물(2C)[상기한 화합물(2) 중, R10이 R10b인 화합물]을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, X1, n, W1a, M1b, Pro1, R10b, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a 및 R32a는 전술한 것과 동일하다.
또한, 본 방법은 전술한 K법에 따라 행할 수 있다.
화합물(2C)의 제조 방법(1-4법)
Figure 112006046214917-PCT00046
본 방법은 불활성 용제 중에서 팔라듐(0) 촉매의 존재 하, 불활성 기체의 분위기 하 또는 비분위기 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하에 화합물(31)과 전술한 화합물(16)을 반응시키고, 이어서, 보호기 Pro1을 제거함으로써, 화합물(2C)[상기한 화합물(2) 중, R10이 R10b인 화합물]을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, X1, n, W1a, M1, Pro1, R10b, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a 및 R32a는 전술한 것과 동일하다.
또한, 본 방법은 전술한 K법에 따라 행할 수 있다.
화합물(2A)의 제조 방법(1-5법)
Figure 112006046214917-PCT00047
본 방법은 불활성 용제 중에서 환원제의 존재 하, 산의 존재 하 또는 비존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하에 화합물(19)과 화합물(33)을 반응시켜 화합물(2A)을 얻거나, 전술한 방법에 의해 보호기 Pro1a를 제거함으로써, 화합물(2A)[상기한 화합물(2)에 있어서, X1이 질소 원자인 화합물]을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, n, W1, E1, E2 및 E3 및 R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a 및 R32a는 전술한 것과 동일하다.
또한, HPro1a는 수소 원자 또는 하기 Pro1a를 나타내는 기이다.
또한, Pro1a는 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질과 같은 치환기를 가져도 좋은 아랄킬기이며, 적합하게는 벤질기이다.
또한, 본 방법은 전술한 C법에 따라 행할 수 있다.
화합물(2A)의 제조 방법(1-6법)
Figure 112006046214917-PCT00048
본 방법은 불활성 용제 중에서 화합물(34)와 염기를 반응시키고, 이어서, 전 술한 방법에 의해 보호기 Pro1을 제거함으로써, 화합물(2A)[상기한 화합물(2)에 있어서, X1이 질소 원자인 화합물]을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, n, W1, Pro1, E4, E5, E6, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a 및 R32a는 전술한 것과 동일하다.
또한, 본 방법은 전술한 A법에 따라 행할 수 있다.
화합물(2B) 및 화합물(200)의 제조 방법(1-7법)
Figure 112006046214917-PCT00049
본 방법은 불활성 용제 중에서 팔라듐(0) 촉매의 존재 하에 화합물(35)와 화 합물(9)를 반응시키고, 이어서, 수소 첨가 반응을 행하며, 또한, 보호기 Pro1을 제거함으로써, 화합물(2B)[상기한 화합물(2)에 있어서, X1이 식 CH기인 화합물)을 제조하는 방법(1-7-1법)이거나, 또는 상기와 같이 화합물(35)와 화합물(9)를 반응시키고, 이어서, 보호기 Pro1을 제거함으로써, 화합물(200)을 제조하는 방법(1-7-2법)이다.
상기 반응식에 있어서, n, W1a, M1, Pro1, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a 및 R32a는 전술한 것과 동일하다.
또한, 본 방법은 전술한 K법을 행한 후 A법에서 전술한 수소 첨가 반응을 함으로써 행할 수 있다.
화합물(2B) 및 화합물(200C)의 제조 방법(1-8법)
Figure 112006046214917-PCT00050
본 방법은 불활성 용제 중에서 팔라듐(0) 촉매의 존재 하에 화합물(36)과 전술한 화합물(25)를 반응시키고, 이어서, 수소 첨가 반응을 행하고, 보호기 Pro1을 제거함으로써, 화합물(2B)[상기한 화합물(2)에 있어서, X1이 식 CH기인 화합물]을 제조하는 방법(1-8-1법)이거나, 또는 상기와 같이 화합물(36)과 화합물(25)를 반응시키고, 이어서, 보호기 Pro1을 제거함으로써, 화합물(200C)[상기한 화합물(200) 중, R10이 R10b인 화합물]을 제조하는 방법(1-8-2법)이다.
상기 반응식에 있어서, n, W1a, M1, Pro1, R10a, R10b, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a 및 R32a는 전술한 것과 동일하다.
또한, 본 방법은 전술한 K법을 행한 후 A법에서 전술한 수소 첨가 반응을 함으로써 행할 수 있다.
화합물(2B) 및 화합물(200C)의 제조 방법(1-9법)
Figure 112006046214917-PCT00051
본 방법은 불활성 용제 중에서 불활성 기체의 존재 하에 화합물(37)과 화합물(27)(즉, 리튬 시약 또는 그리그나드 시약)를 반응시켜 부가체(160)를 얻고(1-9-1 공정), 이어서, 얻은 부가체 화합물(160)의 벤질 위치의 수산기를 환원하고(1-9-2 공정), 보호기 Pro1을 제거함으로써, 화합물(2B)[상기한 화합물(2)에 있어서, X1이 식 CH기인 화합물]을 제조하는 방법이거나, 또는 상기 방법과 마찬가지로 반응하여 부가체(160)를 얻고(1-9-1 공정), 이어서, 화합물(160)의 수산기를 산의 존재 하 또는 비존재 하에서 탈수하고(1-9-3 공정), 보호기 Pro1을 제거함으로써 화합물(200C)[상기한 화합물(200) 중, R10이 R10b인 화합물)을 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, n, M2, Pro1, R10a, R10b, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a 및 R32a는 전술한 것과 동일하다.
또한, 본 방법은 전술한 U법에 따라 행할 수 있다.
화합물(19)의 제조 방법(2법)
Figure 112006046214917-PCT00052
본 방법은 불활성 용제 중에서 화합물(12)와 N-알킬화제를 반응시켜 화합물(38)을 얻고(2-1 공정), 이어서, 화합물(38)을 N-알킬화제 또는 N-카르보닐화제와 반응시켜 화합물(39)을 얻고(2-2 공정), 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하에서 화합물(39)와 산화제를 반응시켜 화합물(19)을 제조하는 방법이다(2-3 공정).
상기 반응식에 있어서, W1, E1, E2, E3, R10a, R20a, R21a, R22a 및 R23a는 전술한 것과 동일하다. 또한, E7은 원하는 식 E2(CO)E1-기를 얻는 데 적합한 기이다.
또한, 2-1 공정 및 2-2 공정은 전술한 A법에 따라 행할 수 있다.
(2-3 공정)
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있고, 적합하게는 할로겐화탄화수소류(특히, 디클로로메탄)이다.
사용되는 산화제로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 클로로크롬산피리디늄(PCC), 이크롬산피리디늄(PDC)과 같은 크롬산류, 데스-마틴 (Dess-Martin) 시약(Dess D. B., Martin J. C., J. Am. Chem. Soc., (1991), 113, 7277), 보조 산화제로서 N-메틸모르폴린-N-옥사이드(NMO)의 존재 하에서 촉매량 만큼 사용되는 과루테늄산(VII)테트라프로필암모늄(TPAP; Ley S. V. et al., Synthesis, (1994), 639), 디메틸술폭시드-염화옥살릴(Swern 산화제; D. Swern et al., Synthesis, (1981), 165)과 같은 디메틸술폭시드산화제류를 들 수 있고, 적합하게는 디메틸술폭시드-염화옥살릴(Swern 산화제)이다.
사용되는 첨가물로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 셀라이트, 분자체를 들 수 있으며, 적합하게는, 분자체이다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -80 내지 60℃이며, 적합하게는 -80 내지 40℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.1 내지 100시간이며, 적합하게는, 1 내지 12시간이다.
상기 화합물(38), 화합물(39) 또는 화합물(19)은 상술한 바와 같이 얻은 반응 혼합물로부터 전술한 방법에 의해 단리 또는 정제할 수 있다.
화합물(21) 및 화합물(34)의 제조 방법(3법)
Figure 112006046214917-PCT00053
본 방법은 불활성 용제 중에서 화합물(40)과 N-알킬화제 또는 N-카르보닐화제를 반응시켜 화합물(41)을 얻고(3-1 공정), 이어서, 화합물(41)을 산화하여 화합물(42)를 얻으며(3-2 공정), 또한, 화합물(42)와 전술한 화합물(12)를 반응시켜 화합물(21) 또는 화합물(34)를 제조하는 방법(3-3 공정)이다.
상기 반응식에 있어서, W1, E4, E5, E6, R10a, R20a, R21a, R22a 및 R23a는 전술한 것과 동일하다. 또한, E8은 원하는 식 E4(CO)E5 기를 얻는 데 적합한 기이다. 또한, PR40a는 전술한 R40a와 동일하거나 또는 아미노기의 보호기(적합하게는 t-부톡시카르보닐기 또는 벤질기임)이다.
또한, 본 방법의 3-1 공정은 전술한 A법에 따라 행할 수 있고, 또한, 3-2 공 정은 전술한 2법(2-3 공정)에 따라 행할 수 있으며, 또한, 3-3 공정은 전술한 C법에 따라 행할 수 있다.
화합물(24A), 화합물(36A), 화합물(22), 화합물(35), 화합물(24B) 및 화합물 (36B)의 제조 방법(4법)
Figure 112006046214917-PCT00054
본 방법은 불활성 용제 중에서 불활성 기체의 분위기 하에 화합물(43)에 트리플루오로메탄술포닐기를 도입하여 화합물(24A) 또는 화합물(36A)를 얻고(4-1 공정), 이어서, 팔라듐(0가) 촉매의 존재 하에 화합물(24A) 또는 화합물(36A)를 붕소 금속 시약 또는 주석 금속 시약과 반응시켜 전술한 화합물(22) 또는 화합물(35)를 얻으며(4-2 공정), 또한, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서 화합물(22) 또는 화합물(35)와 할로겐화 시약을 반응시켜 화합물(24B) 또는 화합물(36B)를 제조하는 방법(4-3 공정)이다. 또한, 화합물(43)과 할로겐화제를 직접 반응시켜 화합물(24B) 또는 화합물(36B)를 제조하는 방법이다(4-4 공정).
상기 반응식에 있어서, n, R30a, R31a, R32a 및 PR40a는 전술한 것과 동일하다.
또한, Hal은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
M1b는 식 B(OE10c)2기 또는 식 Sn(E10b)3기(식 중, E10c는 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 2개가 함께 메틸기로 치환될 수 있는 C2-3 알킬렌기를 형성하고, E10b는 C1-6 알킬기를 나타냄)이다.
Tf는 트리플루오로메탄술포닐기이다.
(4-1 공정)
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류를 들 수 있고, 적합하게는 테트라히드로푸란이다.
본 방법은 건조시킨 불활성 기체의 분위기 하에서 실시하는 것이 바람직하다. 그 불활성 기체로서는 아르곤 또는 질소가 적합하다.
사용되는 염기로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬디이소프로필아미드와 같은 알칼리 금속 아미드류를 들 수 있고, 적합하게는 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬디이소프로필아미드이다.
트리플루오로메탄술포닐화 시약으로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 적합하게는 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)이다.
에놀화의 반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -100 내지 20℃이며, 적합하게는 -80 내지-30℃이다.
이탈기로 변환할 때의 반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -100 내지 50℃이며, 적합하게는 -80 내지 30℃이다.
에놀화의 반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.1 내지 5시간이며, 적합하게는 0.1 내지 3시간이다.
이탈기로 변환할 때의 반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.1 내지 24시간이며, 적합하게는, 0.5 내지 12시간이다.
상기한 방법 이외에 문헌 [David Crich et. al., Synthesis, (2001), 2, 323] 등에 기재되는 방법과 같이, 디클로로메탄 등의 불활성 용제 중에서 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘과 같은 유기 염기 존재 하에 케톤 화합물(43)과 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 반응시킴으로써 화합물(44)을 제조할 수도 있다.
(4-2 공정)
(붕소산에스테르 유도체로서의 화합물(22) 및 화합물(35)의 제조법)
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 포름아미드, 디메틸 포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 또는 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류이며, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 적합하게는 디메틸술폭시드, 디옥산이다.
사용되는 금속 촉매로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)트리페닐포스핀]팔라듐(II) 클로라이드와 같은 2가의 팔라듐류, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐과 같은 0가의 팔라듐류를 들 수 있고, 적합하게는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이다.
사용되는 염기로서는 포타슘페녹시드, 트리에틸아민, 인산칼륨, 탄산칼륨, 초산칼륨류를 들 수 있고, 적합하게는 초산칼륨이다.
사용되는 촉매로서는 트리페닐아르신을 들 수 있다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 50 내지 80℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 1 내지 6시간이며, 적합하게는 2 내지 3시간이다.
[주석 유도체로서의 화합물(22) 및 화합물(35)의 제조법]
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 포름아미드, 디메틸 포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있고, 적합하게는 에테르류(특히, 테트라히드로푸란)이다.
사용되는 금속 촉매로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 같은 0가의 팔라듐류를 들 수 있다.
사용되는 주석 시약으로서는 헥사메틸이주석(IV), 헥사부틸이주석(IV), 헥사페닐이주석(IV)을 들 수 있고, 적합하게는 헥사메틸이주석(IV)이다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -70 내지 80℃이며, 적합하게는 50 내지 80℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 1 내지 8시간이며, 적합하게는 2 내지 4시간이다.
또한, 상기 방법을 보완하는 문헌으로서는 Kurt Ritter 연구진의 문헌 [Synthesis 1993; 735-762]을 들 수 있다.
(4-3 공정)
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류를 들 수 있고, 적합하게는 디클로로메탄, 사염화탄소, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란이다.
사용되는 할로겐화 시약으로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 염소, 브롬, 요오드, N-클로로호박산이미드, N-브로모호박산이미드, N-요오도호박산이미드, 염화구리를 들 수 있고, 적합하게는 염소, 브롬, 요오드이다.
염기를 사용하는 경우로서는 수산화나트륨, 피리딘, 나트륨메톡시드를 들 수 있다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -78 내지 25℃이며, 적합하게는 0 내지 25℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 1 내지 24시간이며, 적합하게는 1 내지 6시간이다.
(4-4 공정)
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 적합하게는 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소이다.
사용되는 할로겐화제로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 염소, 염화옥살산, 염화티오닐, 옥시염화인, 삼염화인, 오염화인, 브롬, 브롬화옥살산, 브롬화티오닐, 삼브롬화인, 2,2,2-트리브로모-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 요오드, 삼요오드화인과 같은 할로겐화제를 들 수 있고, 적합하게는 삼염화인, 삼브롬화인, 2,2,2-트리브로모-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 삼요오드화인이다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 0 내지 70℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 시간에 따라 다르지만, 통상 1 내지 24시간이다.
화합물(25), 화합물(27) 및 화합물(9A)의 제조 방법(5법)
Figure 112006046214917-PCT00055
본 방법은 불활성 용제 중에서 팔라듐(0) 촉매의 존재 하에 화합물(45)와 전 술한 화합물(14)를 반응시켜 화합물(9A)를 얻고(5-1 공정), 이어서, 화합물(9A)와 리튬화제 또는 그리그나드 시약화제를 반응시켜 화합물(27)을 얻으며(5-2 공정), 또한, 화합물(27)을 붕소 금속 시약 또는 주석 금속 시약과 반응시켜 화합물(25)를 제조하는 방법(5-3 공정)이다.
상기 반응식에 있어서, M1, M1b, M2, R10b, R20a, R21a, R22a 및 R23a는 전술한 것과 동일하다.
Hal1은 염소 원자 또는 브롬 원자이고, Hal2는 Hal1이 브롬 원자일 때에는 요오드 원자이며, Ha11가 염소 원자일 때에는 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
또한, 본 방법의 5-1 공정은 전술한 K법에 따라 행할 수 있다.
(5-2 공정)
본 공정은 M2에 따라 방법이 다르다.
(그리그나드 시약화 공정)
본 공정은 불활성 용제 중에서 화합물(9A)와 금속 마그네슘을 직접 반응시키거나, 또는 화합물(9A)와 다른 그리그나드 시약 사이에 마그네슘-할로겐 교환 반응을 행함으로써(간접법), 화합물(27)(즉, 그리그나드 시약)을 제조하는 방법이다.
(1) 직접법
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 디에틸에테르, 디이 소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 헥사메틸인산트리아미드와 같은 인산아미드류를 들 수 있고, 적합하게는 에테르류(특히, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란)이다.
반응법은 통상적인 방법에 따르지만, 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체 분위기 하, 활성화제로서 촉매량의 요오드 또는 디브로모에탄의 공존 하 또는 비공존 하에 금속 마그네슘을 상기 용제에 현탁하고, 화합물(9A)을 서서히 반응계에 첨가한다. 반응 종료 후, 화합물(27)이 상층액 중에 생성되고, 이를 단리하지 않고, 통상, 다음 공정에 사용한다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -20 내지 150℃이며, 적합하게는 0 내지 100℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 1 내지 10시간이다.
(2) 간접법
사용되는 용제, 반응 온도 및 반응 시간은 직접법과 동일하다.
반응법은 통상적인 방법에 따르지만, 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체 분위기 하, 할로겐 화합물(9A)에 브롬화이소프로필마그네슘 등을 반응시켜 화합물(27)(즉, 유기 마그네슘 화합물)을 제조할 수 있다. 얻은 화합물(27)은 통상 단리하지 않고, 다음 공정에 사용한다.
(리튬화 공정)
본 공정은 불활성 용제 중, 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체 분위기 하, 할로겐 화합물(9A)과 다른 알킬리튬 시약 사이에 리튬-할로겐 교환 반응을 행하여 아릴리튬 시약(27)을 제조하는 방법이다.
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 헥사메틸인산트리아미드와 같은 인산아미드류를 들 수 있고, 적합하게는 에테르류(특히, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란)이다.
사용되는 알킬리튬 시약으로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬과 같은 알킬리튬류를 들 수 있고, 적합하게는 n-부틸리튬이다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -100 내지 0℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 2시간이다.
얻은 화합물(27)은 통상 단리하지 않고, 다음 공정에 사용한다.
(5-3 공정)
본 공정은 M1에 따라 방법이 다르다.
(붕소산 시약화 공정)
본 방법은 5-2 공정에서 제조한 리튬화제 또는 그리그나드 시약화제(27)를 이하에 나타내는 붕소산에스테르 시약과 반응시켜 붕소산 시약 화합물(25)을 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 헥사메틸인산트리아미드와 같은 인산아미드류를 들 수 있고, 적합하게는 에테르류(특히, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란)이다.
사용되는 붕소산에스테르 시약으로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 트리이소프로필붕산에스테르, 트리메틸붕산에스테르와 같은 트리알킬붕산에스테르류를 들 수 있고, 적합하게는 트리이소프로필붕산에스테르이다.
여기서 얻는 트리알킬붕산에스테르류는 물 또는 염화암모늄 수용액 중에서 용이하게 가수분해시켜 붕소산 시약 화합물(25)을 제조할 수 있다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -80 내지 50℃이며, 적합하게는 -80 내지 30℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 1 내지 10시간이며, 적합하게는 2 내지 6시간이다.
(주석 시약화 공정)
본 방법은 5-2 공정에서 제조한 리튬화제 또는 그리그나드 시약화제(27)를 이하에 나타내는 할로화트리알킬주석 시약과 반응시켜 주석 시약 화합물(25)을 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 헥사메틸인산트리아미드와 같은 인산아미드류를 들 수 있고, 적합하게는, 에테르류(특히, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란)이다.
사용되는 할로화트리알킬주석 시약으로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 염화트리부틸주석, 염화트리메틸주석과 같은 할로화트리알킬주석류를 들 수 있고, 적합하게는 염화트리부틸주석이다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -80 내지 50℃이며, 적합하게는 -80 내지 30℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 1 내지 10시간이며, 적합하게는 1 내지 6시간이다.
화합물(9B)의 제조 방법(6법)
Figure 112006046214917-PCT00056
본 방법은 불활성 용제 중에서, 팔라듐(0) 촉매의 존재 하, 화합물(46)과 전술한 화합물(14)을 반응시켜 화합물(47)을 얻고(6-1 공정), 이어서, 화합물(47)과 탈알킬화제 또는 탈아랄킬화제를 반응시켜 화합물(48)을 얻으며(6-2 공정), 또한 화합물(48)의 페놀성 수산기에 트리플루오로메탄술포닐기를 도입하여 화합물(9B)를 제조하는 방법(6-3 공정)이다.
상기 반응식에 있어서, Tf, M1b 및 Hal, R10a, R10b, R20a, R21a, R22a 및 R23a는 전술한 것과 동일하다. 또한, R100은 C1-6 알킬기 또는 치환될 수 있는 아랄킬기를 나타내고, 적합하게는 메틸기 또는 벤질기이다.
또한, 본 방법의 6-1 공정에 대해서는 전술한 K법에 따라 행할 수 있다.
(6-2 공정)
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 이황화탄소, 초산, 브롬화수소/초산 용액과 같은 유기산류, 퀴놀린, 피리딘과 같은 유기 염기류, 물을 들 수 있다. 또한, 이들로는 사용되는 탈알킬화제 또는 탈아랄킬화제에 적절하고 적당한 것을 선택한다.
사용되는 탈알킬화제 또는 탈아랄킬화제로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 삼브롬화붕소, 삼염화붕소, 삼요오드화붕소, 염화알루미늄과 같은 루이스산류; 브롬화수소산, 염산, 브롬화수소초산 용액과 같은 브뢴스테드산류, 요오드화리튬과 같은 금속염류, 요오드화트리메틸실란과 같은 할로겐화실란류를 들 수 있다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -80 내지 250℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.1 내지 100 시간이다.
또한, R100이 치환될 수 있는 아랄킬기인 경우의 탈아랄킬기 공정은 A법에서 전술한 수소 첨가법에 의해서도 행할 수 있다.
출발 원료에 알맞은 조건을 선택함으로써, 선택적 탈보호도 가능하다.
또한, 상기 방법을 보완하는 문헌으로서는 M. Vivekananda Bhatt, Surendra U. Kulkarni 연구진의 문헌 [「Cleavage of Ethers」 Synthesis.(1983), 249] 및 문헌 [T. W. Greene, (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons: J. F. W. McOmis, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press ]등을 들 수 있다.
또한, 6-3 공정은 전술한 A법 또는 B법에 따라 행할 수 있다.
화합물(25A)의 제조 방법(7법)
Figure 112006046214917-PCT00057
본 방법은 불활성 용제 중에서 팔라듐(0) 촉매의 존재하에서 화합물(9C)와 붕소 금속 시약 또는 주석 금속 시약을 반응시켜 화합물(25A)를 제조하는 방법이다.
상기 반응식에 있어서, M1b, Hal, R10a, R20a, R21a, R22a 및 R23a는 전술한 것과 동일하다.
본 방법은 4법의 (4-2 공정)에 따라 행할 수 있다.
화합물(13A)의 제조 방법(8법)
Figure 112006046214917-PCT00058
본 방법은 불활성 용제 중에서, 팔라듐(0) 촉매 또는 구리 촉매의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하, 불활성 기체의 분위기 하 또는 비분위기 하에 화합물(49)와 전술한 화합물(8)을 반응(아미노화 또 는 아미드화)시켜 화합물(50)을 얻고(8-1 공정), 이어서, 화합물(50)과 탈알킬화제 또는 탈아랄킬화제를 반응시켜 화합물(51)을 얻으며(8-2 공정), 또한, 화합물(51)의 페놀성 수산기에 트리플루오로메탄술포닐기를 도입하여 화합물(13A)를 제조하는 방법(8-3 공정)이다.
상기 반응식에 있어서, Tf, n, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a, R40a 및 R100은 전술한 것과 동일하다. 또한, MW1a는 전술한 M1a 또는 W1a와 동일하다.
또한, 본 방법의 8-1 공정은 전술한 F법 또는 G법에 따라 행할 수 있고, 또한, 8-2 공정은 전술한 6-2 공정에 따라 행할 수 있으며, 8-3 공정은 전술한 A법 또는 B법에 따라 행할 수 있다.
화합물(15) 및 화합물(13B)의 제조 방법(9법)
Figure 112006046214917-PCT00059
본 방법은 불활성 용제 중에서, 팔라듐(0) 촉매 또는 구리 촉매의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하, 불활성 기체의 분위기 하 또는 비분위기 하에 화합물(77)과 전술한 화합물(8)을 반응시켜 화합물(13B)를 얻고(9-1 공정), 이어서, 화합물(13B)와 금속 시약을 반응시켜 화합물(15)를 제조하는 방법(9-2 공정)이다.
상기 반응식에 있어서, n, M1, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a 및 R40a는 전술한 것과 동일하다.
Hal4는 염소 원자 또는 브롬 원자이고, Hal3은 Hal4가 브롬 원자일 때에는 요오드 원자이며, Hal4가 염소 원자일 때에는 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
또한, 본 방법의 9-1 공정은 전술한 F법에 따라 행할 수 있고, 또한, 9-2 공정은 전술한 5-2 공정 및 5-3 공정 또는 7법에 따라 행할 수 있다.
화합물(16A), 화합물(14) 및 화합물(16B)의 제조 방법(10법)
Figure 112006046214917-PCT00060
본 방법은 불활성 용제 중에서, 불활성 기체 분위기 하 또는 비분위기 하에 화합물(53)에 이탈기를 도입하여 화합물(16A)를 얻고(10-1 공정), 이어서, 팔라 듐(0가) 촉매의 존재하에서 화합물(16A)와 붕소 금속 시약 또는 주석 금속 시약을 반응시켜 화합물(14)를 얻으며(10-2 공정), 또한, 화합물(14)와 할로겐화 시약을 반응시켜 화합물(16B)를 제조하는 방법(10-3 공정)이다.
또한, 화합물(53)과 할로겐화제를 직접 반응시켜 화합물(16B)를 제조하는 방법이다(10-4 공정).
상기 반응식에 있어서, Tf, R10b, M1b 및 Hal은 전술한 것과 동일하다. 또한, R200은 전술한 치환기 군 A1에 포함되는 치환기와 동일한 뜻을 나타내거나 또는 이들 치환기 상의 치환기가 보호된 기이다. u는 정수 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. k는 정수 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또한, 본 방법의 10-1 공정은 전술한 4-1법에 따라 행할 수 있고, 또한, 10-2 공정은 전술한 4-2법에 따라 행할 수 있으며, 또한, 10-3 공정은 전술한 4-3법에 따라 행할 수 있다. 10-4 공정은 전술한 4-4 공정에 따라 행할 수 있다.
화합물(12)의 제조 방법(11법)
Figure 112006046214917-PCT00061
본 방법은 화합물(54)와 니트로화 시약을 반응시켜 화합물(55)를 얻고(11-1 공정), 이어서, 산의 존재 하에서 금속 또는 금속염을 이용하여 화합물(55)를 환원하여 화합물(12)를 제조하는 방법(11-2 공정)이다.
상기 반응식에 있어서, R10a, R20a, R21a, R22a 및 R23a는 전술한 것과 동일하다.
(11-1 공정)
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 황산과 질산의 혼합 용제, 초산과 질산의 혼합 용제를 들 수 있으며, 용제인 질산이 니트로화제로서 반응한다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 -20 내지 150℃이며, 적합하게는 0 내지 80℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.5 내지 48시간이며, 적합하게는 1 내지 12시간이다.
(11-2 공정)
사용되는 용제로서는 출발 화합물을 어느 정도 용해하면서 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 물, 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 초산과 같은 유기산류; 또는 이들의 혼합 용제를 들 수 있고, 적합하게는 에탄올-물 혼합 용제, 에탄올-디메틸포름아미드-물 혼합 용제 또는 초산이다.
사용되는 금속 또는 금속염으로서는 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 철분, 주석 분말, 아연 분말과 같은 금속류, 염화주석(II)과 같은 금속염류를 들 수 있고, 적합하게는 금속류(특히, 철분)이다.
사용되는 산으로서는, 목적 화합물을 얻을 수 있으면서 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 초산과 같은 유기산류, 염산, 염화암모늄과 같은 무기산류를 들 수 있고, 적합하게는 염화암모늄이다.
사용되는 금속 또는 금속염의 당량으로서는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 출발 원료에 대한 몰비로 2 내지 15배이며, 적합하게는 3 내지 6배이다.
반응 온도는 출발 원료, 용제, 시약에 따라 다르지만, 통상 0 내지 150℃이며, 적합하게는 0 내지 100℃이다.
반응 시간은 출발 원료, 용제, 시약, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.5 내지 48시간이며, 적합하게는 1 내지 12시간이다.
상기 화합물(55) 또는 화합물(12)는 상술한 방법에 의해 얻은 반응 혼합물로부터 전술한 방법에 의해 단리 또는 정제할 수 있다.
화합물(55A)의 제조 방법(12법)
Figure 112006046214917-PCT00062
본 방법은 불활성 용제 중에서, 팔라듐 촉매(0)의 존재 하, 불활성 기체의 분위기 하 또는 비분위기 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하에 화합물(56)과 전술한 화합물(16)을 반응시켜 화합물(55A)를 제조하는 방법(12-1법), 또는 화합물(57)과 전술한 화합물(14)를 반응시켜 화합물(55A)를 제조하는 방법(12-2법)이다.
상기 반응식에 있어서, W1a, M1, M1b, R10b, R20a, R21a, R22a 및 R23a는 전술한 것과 동일하다.
또한, 본 방법의 12-1법은 전술한 K법에 따라 행할 수 있고, 12-2법은 전술한 K법에 따라 행할 수 있다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 통상, 본 발명의 화합물과 적당한 첨가제를 혼화하여, 제제화한 것을 사용한다. 단, 상기는 본 발명의 화합물 그 자체를 의약으로서 사용하는 것을 부정하는 것은 아니다.
상기 첨가제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미 교취제, 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수촉진제 등을 들 수 있고, 소망에 따라, 이들을 적절하게 조합하여 사용할 수도 있다.
상기 부형제로서는 예컨대 젖당, 백당, 포도당, 콘스타치, 만니톨, 소르비톨, 전분, α화 전분, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 인산수소칼슘 등을 들 수 있다.
상기 결합제로서는 예컨대 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트래거캔스, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 등을 들 수 있고,
상기 활택제로서는 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드실리카 등을 들 수 있으며,
상기 붕괴제로서는 예컨대 결정 셀룰로오스, 한천, 젤라틴, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨 등을 들 수 있다.
상기 착색제로서는 삼이산화철, 황색삼이산화철, 카르민, 카라멜, β-카로틴, 산화티탄, 탈크, 인산리보플라빈나트륨, 황색 알루미늄레이크 등과 같은, 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것을 들 수 있고,
상기 교미 교취제로서는 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등을 들 수 있으며,
상기 유화제 또는 계면활성제로서는 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 모노스테아르산글리세린, 자당지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르 등을 들 수 있고,
상기 용해보조제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 안식향산벤질, 에탄올, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 폴리솔베이트 80, 니코틴산아미드 등을 들 수 있으며,
상기 현탁화제로서는 상기 계면활성제 이외에 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자를 들 수 있고,
상기 등장화제로서는 포도당, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있으며,
상기 완충제로서는 인산염, 초산염, 탄산염, 시트르산염의 완충액을 들 수 있고,
상기 방부제로서는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 데히드로초산, 소르브산 등을 들 수 있으며,
상기 항산화제로서는 아황산염, 아스코르빈산, α-토코페롤 등을 들 수 있다.
상기 안정화제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.
상기 흡수촉진제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.
또한, 상기 제제로서는 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제와 같은 경구제; 좌제, 연고제, 안연고제, 테이프제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제와 같은 외용제 또는 주사제를 들 수 있다.
상기 경구제는 상기 첨가제를 적절하게 조합하여 제제화한다. 또한, 필요에 따라 이들 표면을 코팅하여도 좋다.
상기 외용제는 상기 첨가제 중, 특히 부형제, 결합제, 교미 교취제, 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.
상기 주사제는 상기 첨가제 중, 특히 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 그 사용량은 증상이나 연령에 따라 다르지만, 통상 경구제의 경우에는, 0.15 내지 5000 ㎎(바람직하게는 0.5 내지 1500 ㎎), 외용제의 경우에는, 0.5 내지 1500 ㎎(바람직하게는 1.5 내지 500 ㎎), 주사제의 경우에는, 0.3 내지 5000 ㎎(바람직하게는 1 내지 500 ㎎)을 1일에 1회 투여 또는 2 내지 6회로 분할 투여한다. 또한, 상기 사용량은 상기 경구제 및 주사제의 경우에서는 실제로 투여하는 값을 나타내고, 외용제의 경우에서는 실제로 생체에 흡수되는 값을 나타낸다.
본 발명의 화합물(1) 및 본 발명의 화합물(100)은 예컨대 이하의 실시예에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다. 단, 이들은 예시적인 것으로서, 본 발명의 화합물은 어떠한 경우도 이하의 구체예로 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
또한, 이하의 실시예에 있어서 기재되는 실리카 겔은 달리 명시하지 않는 한, 멜크사에서 제조한 실리카 겔 60 또는 후지실리시아가가꾸 가부시키가이샤에서 제조한 BW300을 나타내고, NH 실리카 겔이라 기재되어 있는 경우, 프로필아민으로 코팅된, 후지실리시아가가꾸 가부시키가이샤에서 제조한 Chromatorex-NH 실리카 겔 을 나타낸다.
(실시예 1)
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00063
4,4-디메틸시클로헥사논
Figure 112006046214917-PCT00064
참고 문헌: Bruce H. Lipshutz, John Keith, Patrick Papa, and Randall Vivian, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4627.
(1a)
트리플루오로메탄술폰산 4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐에스테르
Figure 112006046214917-PCT00065
비스(트리메틸실릴)아미드리튬(1M 테트라히드로푸란 용액, 172 ㎖, 172 mmol)과 무수 테트라히드로푸란(400 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 질소 분위기 하에 드라이아이스-아세톤 욕에서 -70℃ 이하로 냉각시켰다. 이 용액에 4,4-디메틸시클로헥사논(18 g, 143 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(100 ㎖) 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 같은 조건하에서 2시간 10분 동안 교반한 후, 반응액에 N-페닐비스(트 리플루오로메탄술폰이미드)(54 g, 150 mmol)를 첨가하고 서서히 실온까지 승온시키면서 16시간 동안 교반하였다.
반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이 혼합액에 헥산과 물을 첨가하여 유기층 및 수층을 각각 분취(分取)하였다. 이 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 또한, 수층은 헥산으로 재추출하여 상기 유기층과 동일한 처리를 행하였다. 2개의 유기층을 합한 후, 건조제를 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 26.8 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3);
δ: 0.97(s, 6H), 1.54(t, J=6.4Hz, 2H), 1.96-1.98(m, 2H), 2.31-2.36(m, 2H), 5.66-5.69(m, 1H).
(1b)
2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure 112006046214917-PCT00066
실시예 (1a)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐에스테르(19 g, 73.4 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(21.5 g, 84.6 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)디클로로메탄 착체(3 g, 3.68 mmol) 및 초산칼륨(21.7 g, 221 mmol)의 혼합물에 디옥산(200 ㎖)을 첨가하고 질소 분위기 하에 외부 온도 80℃에서 17시간 동안 교반하였다.
반응액을 실온까지 공냉(空冷)한 후, 셀라이트에 통과시켜 불용물을 여과 제거하였다. 얻은 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 초산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 이 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 12.5 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.88(s, 6H), 1.26(s, 12H), 1.32(t, J=6.4Hz, 2H), 1.85-1.87(m, 2H), 2.10-2.15(m, 2H), 6.49-6.51(m, 1H).
(1c)
1-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-메톡시-2-니트로벤젠
Figure 112006046214917-PCT00067
4-브로모-3-니트로아니솔(3.3 g, 14.1 mmol), 실시예 (1b)에서 제조된 2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(4.0 g, 16.9 mmol), 인산삼칼륨(4.5 g, 21.3 mmol), 1,2-디메톡시에탄(30 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 교반하면서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라 듐(0)(0.82 g, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 계속해서, 이 혼합물을 외부 온도 80℃에서 24시간 동안 교반하였다.
반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 포화식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 3.5 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.99(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.49(t, J=6.4Hz, 2H), 1.78-1.90(m, 2H), 2.20-2.26(m, 2H), 3.84(s, 3H), 5.49-5.54(m, 1H), 7.04(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 7.16(d, J=8.4Hz, 1H), 7.29(d, J=2.8Hz, 1H).
(1d)
2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00068
실시예 (1c)에서 제조된 1-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-메톡시-2-니트로벤젠(3.5 g, 13.4 mmol)의 에탄올(30 ㎖) 용액에 염화암모늄(2.9 g, 54 mmol) 수용액(5 ㎖) 및 철분(1.5 g, 26.8 mmol)을 첨가하고 외부 온도 90℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트에 통과시키고, 여액에 포화식염수를 첨가한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제 를 여과 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 3.35 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.99(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.50(t, J=6.4Hz, 2H), 1.94-1.98(m, 2H), 2.20-2.28(m, 2H), 3.75(s, 3H), 5.62-5.66(m, 1H), 6.24(d, J=2.8Hz, 1H), 6.29(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 6.88(d, J=8.4Hz, 1H).
NH2의 2H는 특정할 수 없었다.
(1e)
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00069
실시예 (1d)에서 제조된 2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐아민(3.35 g, 14.5 mmol), 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(3.1 g, 17.4 mmol)의 1,2-디클로로벤젠(10 ㎖) 용액을 210℃에서 30분간 교반하였다. 반응 도중, 질소 가스를 수회 불어넣음으로써, 반응 용기내의 과잉 염화수소 가스를 제거하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산 에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 2.1 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.97(s, 6H), 1.44(t, J=6.4Hz, 2H), 1.90-1.98(m, 2H), 2.34-2.48(m, 2H), 2.94-3.32(m, 8H), 3.78(s, 3H), 5.58-5.66(m, 1H), 6.48(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 6.50(d, J=2.8Hz, 1H), 6.99(d, J=8.4Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
MS m/e (ESI) 301(MH+).
(1f)
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00070
실시예 (1e)에서 제조한 1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]피페라진(90 ㎎, 0.29 mmol)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 발레르산알데히드(31 ㎎, 0.36 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(95 ㎎, 0.59 mmol) 및 초산(35 ㎎, 0.59 mmol)을 순차 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻 은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]-4-펜틸피페라진 110 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
MS m/e(ESI) 371(MH+).
얻은 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 여과하여 표제 화합물 50 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)
δ: 0.97(s, 3H), 0.97(t, J=7.2Hz, 3H), 1.00(s, 3H), 1.34-1.50(m, 8H), 1.72-1.85(m, 4H), 2.94-3.40(m, 6H), 3.45-3.88(m, 4H), 3.76(s, 3H), 5.62-5.68(m, 1H), 6.48-6.64(m, 3H).
MS m/e (ESI)371(MH+).
(1g)
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00071
실시예 (1f)에서 제조한 1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페 닐]-4-펜틸피페라진 염산염(44 ㎎)의 메탄올(5 ㎖) 용액에 10% 팔라듐카본(100 ㎎, 함수)을 첨가하고 수소 가스 분위기 하의 상압 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트에 통과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 여과하여 표제 화합물 17 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)
δ: 0.97(s, 3H), 0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.04(s, 3H), 1.36-1.86(m, 14H), 2.8-2.95(m, 1H), 3.06-3.40(m, 10H), 3.77(s, 3H), 6.70(d, J=2.8Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 7.22(d, J=8.4Hz, 1H).
MS m/e (ESI) 373(MH+).
(실시예 2)
4-부틸-1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-2-온 염산염
Figure 112006046214917-PCT00072
(2A)
트리플루오로메탄술폰산 4-t-부틸시클로헥스-1-에닐에스테르
Figure 112006046214917-PCT00073
디이소프로필아민(22 ㎖, 0.157 mol)의 무수 테트라히드로푸란(500 ㎖) 용액 을 질소 분위기 하에 드라이아이스-아세톤 욕에서 -70℃ 이하로 냉각시켰다. 교반된 상기 용액에 n-부틸리튬(1.56M 헥산 용액, 100 ㎖, 0.156 mol)을 서서히 15분에 걸쳐 적가하였다. 계속해서, 이 반응액을 -10℃까지 승온시키고 나서 다시 -70℃ 이하로 냉각시켰다. 10분간 교반한 후, 상기 반응액에 4-t-부틸시클로헥사논(20.05 g, 0.13 mol)의 무수 테트라히드로푸란(100 ㎖) 용액을 서서히 15분에 걸쳐 적가하였다. 30분간 교반한 후, 이 반응액에 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(51.09 g, 0.143 mol)의 무수 테트라히드로푸란(200 ㎖) 용액을 서서히 15분에 걸쳐 적가하고 30분간 교반하였다. 다음에 드라이아이스 욕을 얼음욕으로 바꾸어 30분간 교반한 후, 실온에서 30분간 더 교반하였다. 반응액에 초산에틸과 포화식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 t-부틸기 부위의 라세미체 형태의 담황색 유상물로서 표제 화합물 33.1 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.90(s, 9H), 1.24-1.44(m, 2H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.16-2.25(m, 1H), 2.32-2.46(m, 2H), 5.72-5.76(m, 1H).
(2b)
1-(4-t- 부틸시클로헥스 -1- 에닐 )-2-니트로벤젠
Figure 112006046214917-PCT00074
실시예 (2a)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 4-t-부틸시클로헥스-1-에닐에스테르(7.16 g, 25 mmol), 2-니트로페닐붕소산(5 g, 30 mmol), 2N 탄산나트륨 수용액(25 ㎖), 톨루엔(70 ㎖) 및 에탄올(35 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.5 g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 계속해서, 이 혼합물을 외부 온도 90℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다.
반응액에 초산에틸, 물 및 포화식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 t-부틸기 부위의 라세미체 형태의 황갈색 유상물로서 표제 화합물 4.89 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.90(s, 9H), 1.32-1.44(m, 2H), 1.86-1.97(m, 2H), 2.14-2.28(m, 2H), 2.28-2.40(m, 1H), 5.62-5.66(m, 1H), 7.26(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.34(ddd, J=8.0, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.49(td, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H).
(2c)
2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00075
실시예 (2b)에서 제조된 1-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-2-니트로벤젠(4.89 g, 18.86 mmol), 10% 팔라듐카본(1.5 g, 함수) 및 초산에틸(25 ㎖)의 혼합물을 수소 가스 분위기 하의 실온 상압에서 4시간 동안 교반하였다.
반응액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 담갈색 유상물로서 표제 화합물 3.34 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.86(s, 9H x 0.6), 0.89(s, 9H x 0.4), 1.08-1.50(m, 4H), 1.60-2.14(m, 5H), 2.36-2.46(m, 1H x 0.4), 2.90-2.96(m, 1H x 0.6), 3.63(brs, 2H), 6.64-6.69(m, 1H), 6.73-6.79(m, 1H), 6.98-7.04(m, 1H), 7.10(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H x 0.4), 7.34(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H x 0.6).
(2d)
2-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐아미노]에탄올
Figure 112006046214917-PCT00076
실시예 (2c)에서 제조된 2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐아민(1.2 g, 5.19 mmol), 2-브로모에탄올(0.76 ㎖, 10.72 mmol), 트리에틸아민(1.12 ㎖, 8.04 mmol) 및 톨루엔(20 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 16시간 20분 동안 가열 환류하였다.
반응액에 초산에틸과 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 담적색 유상물로서 표제 화합물 538 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.86(s, 9H x 0.6), 0.90(s, 9H x 0.4), 1.08-1.50(m, 4H), 1.60-2.12(m, 5H), 2.36-2.45(m, 1H x 0.4), 2.91-2.96(m, 1H x 0.6), 3.33-3.38(m, 2H), 3.85-3.92(m, 2H), 6.67(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H x 0.6), 6.68(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H x 0.4), 6.75(td, J=8.0, 1.2Hz, 1H x 0.6), 6.76(td, J=8.0, 1.2Hz, 1H x 0.4), 7.08-7.15(m, 1H + 1H x 0.4), 7.37(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H x 0.6).
NH 및 OH의 각 1H는 특정할 수 없었다.
(2e)
N-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-2-클로로-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드
Figure 112006046214917-PCT00077
실시예 (2d)에서 제조된 2-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐아미노]에탄올(248 ㎎, 0.9 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액을 질소 분위기 하에 빙수로 냉각시켰다. 여기에, 염화클로로아세틸(0.08 ㎖, 1 mmol)을 첨가하고 40분간 교반하였다.
반응액에 초산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 무색 유상물로서 표제 화합물 258 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.88(s, 9H x 0.4), 0.92(s, 9H x 0.6), 1.08-1.20(m, 1H), 1.21-1.32(m, 2H), 1.42-1.94(m, 6H), 2.54(tt, J=12.0, 3.2Hz, 1H x 0.4), 2.74- 2.85(m, 1H), 2.90-2.98(m, 1H x 0.6), 3.22(dd, J=4.8, 4.0Hz, 1H x 0.4), 3.25(dd, J=4.8, 4.0Hz, 1H x 0.6), 3.69-3.90(m, 4H), 4.38-4.47(m, 1H), 7.21(d, J=7.6Hz, 1H x 0.6), 7.21(d, J=7.6Hz, 1H x 0.4), 7.23-7.29(m, 1H), 7.37-7.43(m, 1H + 1H x 0.4), 7.58(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H x 0.6).
(2f)
N-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-2-클로로-N-(2-옥소에틸)아세트아미드
Figure 112006046214917-PCT00078
염화옥살릴(0.24 ㎖, 2.75 mmol)의 무수 디클로로메탄(5 ㎖) 용액을 질소 분위기하의 드라이아이스-아세톤 욕에서 -65℃ 이하로 냉각시켰다. 여기에, 무수 디메틸술폭시드(0.38 ㎖, 5.35 mmol)의 무수 디클로로메탄(5 ㎖) 용액을 서서히 8분에 걸쳐 적가하였다. 계속해서 이 반응액을 -20℃까지 승온시키고 나서 다시 -65℃ 이하로 냉각시켰다. 이 반응액에 실시예 (2e)에서 제조된 N-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-2-클로로-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드(256 ㎎, 0.727 mmol)의 무수 디클로로메탄(5 ㎖) 용액을 서서히 11분에 걸쳐 적가하였다. 30분간 교반한 후, 트리에틸아민(0.96 ㎖, 6.89 mmol)을 첨가하고 반응액을 서서히 실온까지 승온시켰다.
반응액에 포화 염화암모늄 수용액, 초산에틸 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화 시트르산 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수 용액 및 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨 후, t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 담황색 유상물로서 표제 화합물의 조생성물 303 ㎎을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
(2g)
4-부틸-1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-2-온 염산염
Figure 112006046214917-PCT00079
실시예 (2f)에서 제조된 N-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-2-클로로-N-(2-옥소에틸)아세트아미드의 조생성물(301 ㎎)의 1,2-디클로로에탄(7 ㎖) 용액을 질소 분위기 하에 빙수로 냉각시켰다. 여기에, 분자체 4Å(150 ㎎), n-부틸아민(0.091 ㎖, 0.921 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(187 ㎎, 0.882 mmol)을 순차 첨가하고 서서히 실온까지 승온시키면서 20시간 동안 교반하였다.
불용물을 여과 제거하고, 여액에 포화 염화암모늄 수용액, 초산에틸 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액및 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하여 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제한 후, t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 담황색 유상물로서 4-부틸-1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-2-온 163 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.88(s, 9H x 0.4), 0.89(s, 9H x 0.6), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 1.03-2.00(m, 13H), 2.40-2.51(m, 2H + 1H x 0.4), 2.64-2.77(m, 1H), 2.86-3.00(m, 1H + 1H x 0.6), 3.16(d, J=16.4Hz, 1H x 0.6), 3.24(d, J=16.4Hz, 1H x 0.4), 3.37-3.45(m, 2H), 3.62-3.73(m, 1H), 7.12(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.21-7.36(m, 2H + 1H x 0.4), 7.56(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H x 0.6).
얻은 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이 용액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시켰다. 이것을 초음파 처리에 의해 분쇄하여 여과하여 취한 후, 이것을 감압 건조시키고, t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 담갈색 고체로서 표제 화합물 102 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 371(MH+).
(실시예 3)
4-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
Figure 112006046214917-PCT00080
(3a)
1-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-2-니트로벤젠
Figure 112006046214917-PCT00081
2-니트로페닐붕소산(14.2 g, 85.19 mmol)의 톨루엔(250 ㎖)-에탄올(125 ㎖) 혼합 용액에 실시예 (1a)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐에스테르(20 g, 77.44 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(4.5 g, 3.87 mmol) 및 2N 탄산나트륨 수용액(128 ㎖, 256 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하의 외부 온도 100℃에서 1시간 45분 동안 교반하였다.
반응액을 실온까지 공냉한 후, 셀라이트에 통과시켜 불용물을 여과 제거하였다. 얻은 여액에 초산에틸과 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물에 이어 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 16.3 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.00(s, 6H), 1.51(t, J=6.4Hz, 2H), 1.92-1.94(m, 2H), 2.24-2.29(m, 2H), 5.55-5.57(m, 1H), 7.27(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.34(ddd, J=7.6, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.50(ddd, J=7.6, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.77(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
(3b)
2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00082
실시예 (3a)에서 제조된 1-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-2-니트로벤젠(16.3 g, 70.5 mmol), 10% 팔라듐카본(1 g, 함수) 및 초산에틸(100 ㎖)의 혼합물을 수소 가스 분위기하의 상압 실온에서 14시간 30분 동안 교반하였다.
반응액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물, 10% 팔라듐카본(3 g, 함수) 및 에틸 알코올(200 ㎖)의 혼합물을 수소 가스 분위기하의 상압 실온에서 30시간 30분 동안 교반하였다.
반응 후, 반응액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 11.79 g을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.97(s, 3H), 0.99(s, 3H), 1.36(td, J=13.2, 4.0Hz, 2H), 1.47-1.73(m, 6H), 2.38(tt, J=11.6, 3.6Hz, 1H), 3.63(brs, 2H), 6.68(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 6.77(ddd, J=7.6, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.01(ddd, J=7.6, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.14(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
(3c)
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00083
실시예 (3b)에서 제조된 2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐아민(11.79 g, 57.98 mmol)의 1,2-디클로로벤젠(30 ㎖) 용액에 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(12.42 g, 69.58 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하의 외부 온도 200℃에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 도중, 반응 용기 내에 질소 기류를 수회 흐르게 하여 염화수소 가스를 제거하였다.
반응액을 실온까지 공냉한 후, 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물에 이어 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 12.15 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.97(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.34(td, J=12.8, 4.4Hz, 2H), 1.48-1.68(m, 6H), 2.82-2.84(m, 4H), 2.95-3.03(m, 5H), 7.05-7.27(m, 4H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(3d)
4-[2-(4,4- 디메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진-1- 카르복실산 t- 부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00084
실시예 (3c)에서 제조된 1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진(11 g, 40.4 mmol), 트리에틸아민(6.2 ㎖, 44.4 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(247 ㎎, 2.02 mmol) 및 디클로로메탄(180 ㎖)dml 혼합물을 질소 분위기 하에 외부 온도 0℃에서 교반하였다. 여기에 이탄산 디-t-부틸(9.7 g, 44.4 mmol)과 디클로로메탄(20 ㎖)의 혼합물을 첨가하였다.
같은 조건하에서 2시간 50분 동안 교반한 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 14.89 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.96(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.31(td, J=12.8, 4.4Hz, 2H), 1.49(s, 9H), 1.49-1.69(m, 6H), 2.81(brs, 4H), 2.95-3.02(m, 1H), 3.57(brs, 4H), 7.06(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.10(ddd, J=7.6, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.16(ddd, J=7.6, 7.6, 2.0Hz, 1H), 7.28(dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H).
(3e)
4-[4- 브로모 -2-(4,4- 디메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진-1- 카르복실산 t- 부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00085
실시예 (3d)에서 제조된 4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(8 g, 21.5 mmol), 초산나트륨(17.6 g, 215 mmol) 및 메탄올(300 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기 하에 외부 온도 실온에서 교반하였다. 여기에 브롬(1.1 ㎖, 21.5 mmol)을 20분간 적가하고, 같은 조건하에 17시간 동안 교반하였다. 여기에 초산나트륨(8.8 g, 107.5 mmol)을 더 첨가하고, 브롬(0.4 ㎖, 7.8 mmol)을 적가하고 동일한 조건 하에 1시간 동안 교반하였다.
반응액에 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분 취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 7.97 g을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.96(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.24-1.34(m, 2H), 1.41-1.64(m, 6H), 1.49(s, 9H), 2.77(brs, 4H), 2.89-2.97(m, 1H), 3.55(brs, 4H), 6.92(d, J=8.4Hz, 1H), 7.25(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.35(d, J=2.4Hz, 1H).
(3f)
4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-모르폴린-4-일페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00086
실시예 (3e)에서 제조된 4-[4-브로모-2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(1 g, 2.22 mmol), 모르폴린(290 ㎎, 3.32 mmol), 나트륨 t-부톡시드(533 ㎎, 5.55 mmol), 초산팔라듐(II)(50 ㎎, 0.222 mmol), 트리-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트(193 ㎎, 0.666 mmol) 및 크실렌(10 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하의 외부 온도 100℃에서 1시간 15분 동안 교반하였다.
반응액을 실온까지 공냉한 후, 셀라이트에 통과시켜 불용물을 여과 제거하고, 얻은 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 864 ㎎을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.96(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.23-1.66(m, 8H), 1.48(s, 9H), 2.75(s, 4H), 2.93-3.01(m, 1H), 3.12(m, 4H), 3.49(brs, 4H), 3.86(m, 4H), 6.70(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 6.83(d, J=2.8Hz, 1H), 7.01(d, J=8.8Hz, 1H).
(3g)
4-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페라진-1-일페닐]모르폴린
Figure 112006046214917-PCT00087
실시예 (3f)에서 제조된 4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-모르폴린-4-일페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(864 ㎎, 1.89 mmol)의 초산에틸(15 ㎖)-디클로로메탄(2 ㎖) 혼합 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 여기에 4N 염화수소초산에틸 용액(15 ㎖, 60 mmol)을 적가하고 같은 조건하에 12시간 동안 교반하였다.
반응 후, 반응액에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화하였다. 이것에 클로로포름과 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 이 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 621 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.97(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.31-1.64(m, 8H), 2.77-2.93(m, 4H), 2.96-3.01(m, 5H), 3.11-3.14(m, 4H), 3.85-3.87(m, 4H), 6.72(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 6.84(d, J=2.8Hz, 1H), 7.07(d, J=8.8Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(3h)
4-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
Figure 112006046214917-PCT00088
실시예 (3g)에서 제조된 4-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페라진-1-일페닐]모르폴린(100 ㎎, 0.28 mmol), 이소부티르알데히드(40 ㎎, 0.559 mmol) 및 테트라 히드로푸란(2 ㎖)의 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(119 ㎎, 0.559 mmol)을 첨가하였다.
2시간 50분 동안 교반한 후, 이 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물에 이어 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 4-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린114 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(d, J=6.4Hz, 6H), 0.97(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.34(td, J=12.8, 4.8Hz, 2H), 1.43-1.62(m, 6H), 1.83 (dq, J=7.2, 6.4Hz, 1H), 2.16(d, J=7.2Hz, 2H), 2.53(brs, 4H), 2.82-2.85(m, 4H), 2.93-3.01(m, 1H), 3.11-3.13(m, 4H), 3.85-3.87(m, 4H), 6.71(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 6.83(d, J=2.8Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H).
이것을 초산에틸-디클로로메탄 혼합 용매에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 생성된 염산염을 여과하여 표제 화합물 127 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 414(MH+).
(실시예 4)
1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00089
(4a)
트리플루오로메탄술폰산 3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥스 -1- 에닐에스테르
Figure 112006046214917-PCT00090
3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논(12.8 g, 82.98 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(300 ㎖) 용액을 질소 분위기 하에 드라이아이스-아세톤 욕에서 -70℃ 이하로 냉각시켰다. 교반된 이 용액에 비스(트리메틸실릴)아미드리튬(1M 테트라히드로푸란 용액, 100 ㎖, 100 mmol)을 서서히 15분에 걸쳐 적가하였다. 같은 조건하에서 40분간 교반한 후, 이 반응액에 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(32.51 g, 91 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(150 ㎖) 용액을 첨가하고 서서히 실온까지 승온시키면서 13시간 30분 동안 교반하였다.
반응액에 초산에틸과 포화식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 23.65 g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.04(s, 6H), 1.09(s, 6H), 1.35(s, 2H), 2.08(s, 2H), 5.51(s, 1H).
(4b)
4,4,5,5- 테트라메틸 -2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥스 -1- 에닐 )-[1,3,2] 디옥사보롤란
Figure 112006046214917-PCT00091
실시예 (4a)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐에스테르(45.94 g, 0.16 mol)의 디옥산(500 ㎖) 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(44.9 g, 0.177 mol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)디클로로메탄 착체(4 g, 4.9 mmol) 및 초산칼륨(47.3 g, 0.482 mol)을 첨가하고 외부 온도 80℃에서 16시간 30분 동안 교반하였다.
반응액에 초산에틸, 물 및 포화식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 39.27 g을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.92(s, 6H), 1.01(s, 6H), 1.27(s, 12H), 1.31(s, 2H), 1.84(d, J=1.6Hz, 2H), 6.26(t, J=1.6Hz, 1H).
(4c)
4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00092
2-(1-피페라지노)페놀(3.56 g, 20 mmol)의 아세토니트릴(15 ㎖) 현탁액을 실온에서 교반하였다. 여기에 이탄산 디-t-부틸(4.8 g, 22 mmol)의 아세토니트릴(15 ㎖) 용액을 첨가하였다.
1시간 동안 교반한 후, 불용물을 여과 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물에 헥산을 첨가하여 초음파 처리를 행하였다. 얻은 고체를 여과하여 취하여 감압 건조시킨 후, 표제 화합물의 조생성물 5.35 g을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.49(s, 9H), 2.82(t, J=4.8Hz, 4H), 3.59(t, J=4.8Hz, 4H), 6.87(td, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 6.96(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.07-7.14(m, 2H).
OH의 1H는 특정할 수 없었다.
(4d)
4-(2-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00093
실시예 (4c)에서 제조된 4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(4.61 g, 16.56 mmol), 트리에틸아민(11.5 ㎖, 82.5 mmol) 및 디클로로메탄(100 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기 하에 얼음욕을 이용하여 냉각시켰다. 상기 혼합물을 교반하면서, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(4 ㎖, 23.78 mmol)을 서서히 40분에 걸쳐 적가하였다.
같은 조건하에서 17분간 교반한 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액, 초산에틸 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화된 수성 염화암모늄으로 2회 세정한 후 포화식염수로 세정하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 5.54 g을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.48(s, 9H), 2.95(t, J=4.8Hz, 4H), 3.62(t, J=4.8Hz, 4H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.18(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.33(ddd, J=7.2, 7.2, 1.6Hz, 1H).
(4e)
4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-카르복실산 t- 부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00094
실시예 (4d)에서 제조된 4-(2-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(6.16 g, 15 mmol), 실시예 (4b)에서 제조된 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)-[1,3,2]디옥사보롤란(4.6 g, 17.41 mmol), 인산삼칼륨(3.2 g, 15 mmol), 1,2-디메톡시에탄(60 ㎖) 및 물(3 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하의 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.74 g, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 계속해서, 이 혼합물을 외부 온도 85℃에서 2시간 20분 동안 교반하였다.
반응액에 초산에틸과 물을 첨가한 후, 이것을 셀라이트에 통과시켜 여과하였다. 여액을 유수(油水) 분배하여 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 5.78 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.02(s, 6H), 1.07(s, 6H), 1.40(s, 2H), 1.48(s, 9H), 2.16(d, J=1.6Hz, 2H), 2.91(t, J=5.2Hz, 4H), 3.51(t, J=5.2Hz, 4H), 5.50(t, J=1.6Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.01(ddd, J=8.0, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.20(ddd, J=8.0, 8.0, 1.6Hz, 1H).
(4f)
1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00095
실시예 (4e)에서 제조된 4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(1.78 g, 4.47 mmol), 트리플루오로초산(5 ㎖, 64.9 mmol) 및 디클로로메탄(15 ㎖)의 혼합물을 실온에서 8시간 20분 동안 교반하였다.
반응액을 빙수로 냉각시키면서 5N 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 계속해서 초산에틸과 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨 후, 표제 화합물의 조생성물 1.62 g을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.03(s, 6H), 1.07(s, 6H), 1.41(s, 2H), 2.12(d, J=1.6Hz, 2H), 3.14(t, J=6.0Hz, 4H), 3.19(t, J=6.0Hz, 4H), 5.49(t, J=1.6Hz, 1H), 7.01- 7.11(m, 3H), 7.22(ddd, J=8.0, 7.2, 2.0Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(4g)
1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00096
실시예 (4f)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진(150 ㎎, 0.503 mmol), 부티르알데히드(0.09 ㎖, 1.011 mmol) 및 테트라히드로푸란(7 ㎖)의 혼합물에 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(270 ㎎, 1.274 mmol)과 초산(0.03 ㎖, 0.524 mmol)을 순차 첨가하였다.
30분간 교반한 후, 반응액에 초산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 120 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(t, J=7.2Hz, 3H), 1.02(s, 6H), 1.07(s, 6H), 1.34(q, J=7.2Hz, 2H), 1.40(s, 2H), 1.48-1.55(m, 2H), 2.17(d, J=1.6Hz, 2H), 2.35-2.39(m, 2H), 2.55(brs, 4H), 3.02(brs, 4H), 5.51(t, J=1.6Hz, 1H), 6.96-7.02(m, 2H), 7.07(dd, J=7.2, 1.6Hz, 1H), 7.19(ddd, J=8.0, 7.2, 1.6Hz, 1H).
이것을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이 용액을 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르 및 헥산을 첨가하여 결정을 여과하여 취하였다. 이것을 진공 펌프로 건조시켜 표제 화합물 124 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
(실시예 5)
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00097
실시예 (4f)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진(40 ㎎, 0.134 mmol), 시클로프로판카르브알데히드(0.014 ㎖, 0.187 mmol) 및 테트라히드로푸란(3 ㎖)의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(34 ㎎, 0.16 mmol)과 초산(0.008 ㎖, 0.140 mmol)을 실온에서 순차 첨가하였다.
1시간 동안 교반한 후, 반응액에 초산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 감압하에 농축한 후, 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 38 ㎎을 얻었다. TLC에 의해 목적물을 확인하고, 이하의 조작을 행하였다.
이 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이 용액을 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 결정화시켰다. 이것에 헥산을 첨가하여 상청액인 디에틸에테르-헥산 용액을 제거하였다. 얻은 잔류물 고체를 감압 건조시켜 표제 화합물 35 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 353(MH+).
(실시예 6)
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00098
4,4- 디에틸 -2- 시클로헥세논
Figure 112006046214917-PCT00099
참고 문헌: Michael E. Flaugh, Thomas A. Crowell, and Diane S. Farlow, J. Org. Chem., 1980, 45, 5399.
(6a)
4,4-디에틸시클로헥사논
Figure 112006046214917-PCT00100
4,4-디에틸-2-시클로헥세논(1 g, 6.57 mmol), 10% 팔라듐카본(60 ㎎, 함수) 및 초산에틸(15 ㎖)의 혼합물을 수소 가스 분위기하의 상압하 실온에서 26시간 동안 교반하였다.
반응액을 여과한 후, 여액을 감압하에 농축시키고, 표제 화합물의 조생성물 720 ㎎을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.85(t, J=7.6Hz, 6H), 1.43(q, J=7.6Hz, 4H), 1.65(dd, J=7.2, 7.2Hz, 4H), 2.31(dd, J=7.2, 7.2Hz, 4H).
(6b)
트리플루오로메탄술폰산 4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐에스테르
Figure 112006046214917-PCT00101
실시예 (6a)에서 제조된 4,4-디에틸시클로헥사논(720 ㎎, 4.67 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액을 질소 분위기 하에 드라이아이스-아세톤 욕에서 -70℃ 이하로 냉각시키면서 교반하였다. 이 용액에 비스(트리메틸실릴)아미드리 튬(1M 테트라히드로푸란 용액, 5.6 ㎖, 5.6 mmol)을 서서히 적가하였다. 같은 조건하에서 60분간 교반한 후, 반응액에 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(1.75 g, 4.9 mmol)를 첨가하고 서서히 실온까지 승온시키면서 27시간 동안 교반하였다.
반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 그 혼합액에 초산에틸과 포화식염수를 첨가하여 유기층을 분취하였다. 이 유기층을 묽은 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 710 ㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.80(t, J=7.6Hz, 6H), 1.21-1.40(m, 4H), 1.55(t, J=6.6Hz, 2H), 1.95(dt, J=4.0, 2.8Hz, 2H), 2.25-2.30(m, 2H), 5.63-5.66(m, 1H).
(6c)
2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure 112006046214917-PCT00102
실시예 (6b)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐에스테르(5.11 g, 17.8 mmol)의 디옥산(60 ㎖) 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(5.2 g, 20.5 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)디클로 로메탄 착체(580 ㎎, 0.71 mmol) 및 초산칼륨(5.3 g, 53.5 mmol)을 첨가하고 외부 온도 90℃에서 4시간 동안 교반하였다.
반응액을 실온으로 공냉한 후, 불용물을 여과 제거하였다. 얻은 여액에 초산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 이 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 4.16 g을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.76(t, J=7.6Hz, 6H), 1.13-1.37(m, 18H), 1.84-1.86(m, 2H), 2.05-2.10(m, 2H), 6.48-6.50(m, 1H).
(6d)
1-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-메톡시-2-니트로벤젠
Figure 112006046214917-PCT00103
4-브로모-3-니트로아니솔(2 g, 8.62 mmol), 실시예 (6c)에서 제조된 2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(2.7 g, 10.3 mmol), 인산삼칼륨(2.7 g, 13.0 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(20 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하의 실온에서 교반하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.5 g, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 계속해서 이 혼합물을 외부 온도 80℃에서 26시간 동안 교반하였다.
반응액을 냉각시킨 후, 포화식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 2.4 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.82(t, J=7.2Hz, 6H), 1.22-1.54(m, 6H), 1.87-1.94(m, 2H), 2.14-2.20(m, 2H), 3.84(s, 3H), 5.48-5.54(m, 1H), 7.04(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 7.16(d, J=8.4Hz, 1H), 7.29(d, J=2.8Hz, 1H).
(6e)
2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00104
실시예 (6d)에서 제조된 1-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-메톡시-2-니트로벤젠(2.4 g, 8.3 mmol)의 에탄올(20 ㎖) 용액에 염화암모늄(2.2 g, 41 mmol) 수용액(5 ㎖) 및 철분(1.2 g, 20.7 mmol)을 첨가하고 외부 온도 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여액에 포화식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 2.6 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.82(t, J=7.2Hz, 6H), 1.21-1.56(m, 6H), 1.92-1.96(m, 2H), 2.16-2.22(m, 2H), 3.75(s, 3H), 5.61-5.65(m, 1H), 6.24(d, J=2.8Hz, 1H), 6.29(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 6.87(d, J=8.4Hz, 1H).
NH2의 2H는 특정할 수 없었다.
(6f)
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00105
실시예 (6e)에서 제조된 2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐아민(2.6 g, 10 mmol) 및 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(2.2 g, 12 mmol)의 1,2-디클로로벤젠(10 ㎖) 용액을 외부 온도 210℃에서 교반하였다. 반응 도중, 질소 가스를 수회 불어넣음으로써, 반응 용기내의 과잉 염화수소 가스를 제거하였다. 1시간 후, 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 1.4 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.82(t, J=7.2Hz, 6H), 1.22-1.52(m, 6H), 1.90-1.96(m, 2H), 2.38-2.46(m, 2H), 2.78-3.04(m, 8H), 3.79(s, 3H), 5.61-5.66(m, 1H), 6.50(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 6.52(d, J=2.8Hz, 1H), 6.99(d, J=8.4Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
MS m/e (ESI) 329(MH+).
(6g)
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00106
실시예 (6f)에서 제조된 1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]피페라진(90 ㎎, 0.27 mmol)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 테트라히드로피란-4-카르브알데히드(37 ㎎, 0.32 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(87 ㎎, 0.41 mmol) 및 초산(32 ㎎, 0.57 mmol)을 순차 첨가하고 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감 압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 50 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.82(t, J=7.2Hz, 6H), 1.40-1.94(m, 13H), 2.22(d, J=7.2Hz, 2H), 2.35-2.58(m, 6H), 2.94-3.18(m, 4H), 3.38(td, J=12, 2.0Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.90-4.00(m, 2H), 5.59-5.64(m, 1H), 6.47(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 6.51(d, J=2.8Hz, 1H), 6.97(d, J=8.4Hz, 1H).
얻은 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하고 15분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔류물 고체를 디에틸에테르로 세정하였다. 이것을 여과하여 표제 화합물 50 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 427(MH+).
(6h)
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00107
실시예 (6g)에서 제조된 1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염(34 ㎎)의 메탄올(5 ㎖) 용액에 10% 팔라듐카본(100 ㎎, 함수)을 첨가하고 수소 가스 분위기 하의 실온 상압에서 13시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물 고체를 디에틸에테르로 세정하였다. 이것을 여과하여 표제 화합물 34 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)
δ: 0.82(t, J=7.2Hz, 3H), 0.83(t, J=7.2Hz, 3H), 1.20-1.82(m, 17H), 2.16-2.28(m, 2H), 2.86-2.96(m, 1H), 3.10-3.36(m, 6H), 3.48(td, J=12, 2.0Hz, 2H), 3.68(d, J=7.2Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.98(dd, J=7.2, 4.0Hz, 2H), 6.72(d, J=2.8Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 7.20(d, J=8.4Hz, 1H).
MS m/e (ESI) 429(MH+).
(실시예 7)
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00108
(7a)
4-메톡시피페리딘 염산염
Figure 112006046214917-PCT00109
4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(25.5 g, 127 mmol)를 무수 테트라히드로푸란(100 ㎖)과 디메틸포름아미드(40 ㎖)의 혼합 용액에 첨가하였다. 이 용액을 교반하면서, 얼음욕 속에서 0℃로 냉각시켰다. 계속해서, 수소화나트륨의 60% 유상 현탁물(7.6 g, 190 mmol)을 서서히 3분에 걸쳐 첨가하였다. 반응액을 실온까지 승온시켜, 70분 동안 교반한 후에, 다시 0℃로 냉각시켰다. 또한, 요오드화메틸(9.5 ㎖, 152 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(20 ㎖)-디메틸포름아미드(5 ㎖) 혼합 용매를 20분에 걸쳐 상기 반응액에 서서히 첨가하였다. 계속해서, 얼음욕을 제거하고, 반응액을 실온으로 승온하여 1시간 동안 교반하였다.
반응 후, 반응액에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 유기층을 분취하였다. 이 유기층을 물로 3회 세정한 후 포화식염수로 세정하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다.
이 잔류물에 초산에틸(200 ㎖)을 첨가하고, 0℃로 냉각시키면서 교반하였다. 계속해서 4N 염화수소초산에틸 용액(100 ㎖)을 10분에 걸쳐 서서히 첨가한 후, 실온까지 천천히 승온하였다.
13시간 동안 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 소량의 디클로로메탄으로 용해시켰다. 과량의 초산에틸을 더 첨가하여 석출한 고체를 여과 분별하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물 17.0 g을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.95-2.02(m, 2H), 2.05-2.15(m, 2H), 3.14-3.30(m, 4H), 3.32(s, 3H), 3.52-3.57(m, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(7b)
5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-니트로페놀
Figure 112006046214917-PCT00110
실시예 (7a)에서 제조된 4-메톡시피페리딘 염산염(9.10 g, 60.01 mmol), 5-플루오로-2-니트로페놀(6.91 g, 43.98 mmol) 및 디메틸포름아미드(12 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민(15.24 ㎖, 109.95 mmol) 을 첨가하고 외부 온도 80℃에서 3시간 30분 동안 교반하였다.
반응 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액과 초산에틸-디에틸에테르의 혼합 용매를 첨가하였다. 이 유기층을 분취하고, 수층을 디에틸에테르로 추출하였다. 얻은 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 37.36 g을 주황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.60-1.68(m, 2H), 1.83-1.90(m, 2H), 3.26(ddd, J=13.2, 8.0, 3.6Hz, 2H), 3.32(s, 3H), 3.42-3.47(m, 1H), 3.62(ddd, J=13.2, 7.6, 3.6Hz, 2H), 6.24(d, J=2.8Hz, 1H), 6.36(dd, J=10.0, 2.8Hz, 1H), 7.87(d, J=10.0Hz, 1H).
OH의 1H는 특정할 수 없었다.
(7c)
트리플루오로메탄술폰산 5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-니트로페닐에스테르
Figure 112006046214917-PCT00111
실시예 (7b)에서 제조된 5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-니트로페놀(2.35 g, 8.16 mmol), 트리에틸아민(5.7 ㎖, 40.9 mmol) 및 디클로로메탄(50 ㎖)의 혼합물을 빙수 냉각하에 교반하고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(2 ㎖, 12.24 mmol)을 15 분에 걸쳐 서서히 적가하고 같은 조건하에서 10분간 교반하였다.
반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 계속해서 초산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 이 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 3.276 g을 주황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.66-1.74(m, 2H), 1.84-1.92(m, 2H), 3.27(ddd, J=13.2, 7.6, 3.6Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 3.47(m, 1H), 3.58(ddd, J=12, 8.0, 3.6Hz, 2H), 6.54(d, J=2.8Hz, 1H), 6.72(dd, J=9.6, 2.8Hz, 1H), 8.07(d, J=9.6Hz, 1H).
(7d)
2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure 112006046214917-PCT00112
실시예 (2a)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 4-t-부틸시클로헥스-1-에닐에스테르(55.0 g, 192.1 mmol)에 비스(피나콜레이토)디보론(56.1 g, 220.9 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)디클로로메탄 착체(4.88 g, 5.98 mmol), 초산칼륨(56.6 g, 576.3 mmol) 및 디옥산(400 ㎖)을 첨가하고 외부 온도 80℃에서 16시간 동안 교반하였다.
반응 후, 반응액을 실온까지 공냉하고, 반응액에 초산에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 얻은 유기층을 재차 물로 세정하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하고, t-부틸기 부위의 라세미체 형태의 표제 화합물 38.97 g을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.85(s, 9H), 1.00-1.43(m, 14H), 1.78-1.90(m, 2H), 1.98-2.17(m, 2H), 2.24-2.32(m, 1H), 6.59(dd, J=2.0Hz, 1H).
(7e)
1-[3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-니트로페닐]-4-메톡시피페리딘
Figure 112006046214917-PCT00113
실시예 (7c)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-니트로페닐에스테르(3.276 g, 8.52 mmol)의 1,2-디메톡시에탄(80 ㎖) 용액에 실시예 (7d)에서 제조된 2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(2.478 g, 9.38 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(492 ㎎, 0.426 mmol) 및 인산삼칼륨(2.714 g, 12.79 mmol)을 첨가하고 질소 분위기하의 외부 온도 90℃에서 2시간 30분 동안 교반하였다.
반응 후, 반응액에 포화식염수와 초산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 이것을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 t-부틸기 부위의 라세미체 형태의 표제 화합물 1.87 g을 주황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.90(s, 9H), 1.38-1.43(m, 2H), 1.64-1.74(m, 2H), 1.86-2.00(m, 3H), 2.13-2.33(m, 4H), 3.21(ddd, J=12.4, 8.4, 3.6Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 3.46(m, 1H), 3.67(ddd, J=11.2, 7.2, 3.6Hz, 2H), 5.57(t, J=2.4Hz, 1H), 6.54(d, J=2.8Hz, 1H), 6.72(dd, J=9.6, 2.8Hz, 1H), 8.07(d, J=9.6Hz, 1H).
(7f)
2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00114
실시예 (7e)에서 제조된 1-[3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-니트로페닐]-4-메톡시피페리딘(1.87 g, 5.02 mmol), 염화암모늄(93.6 ㎎, 1.75 mmol), 에탄 올(30 ㎖)-물(10 ㎖) 혼합 용액 및 철분(981 ㎎, 17.57 mmol)을 순차 첨가하고 질소 분위기 하의 외부 온도 90℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 반응액에 염화암모늄(30 ㎎, 0.56 mmol)과 철분(300 ㎎, 5.37 mmol)을 첨가하고 동일한 조건 하에서 3시간 15분 동안 교반하였다.
반응액의 불용물을 여과 제거하였다. 이 여액에 초산에틸과 포화식염수를 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 이것을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 t-부틸기 부위의 라세미체 형태의 표제 화합물 1.155 g을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.90(s, 9H), 1.24-1.42(m, 2H), 1.66-1.76(m, 2H), 1.90-2.06(m, 4H), 2.14-2.24(m, 1H), 2.28-2.32(m, 2H), 2.72-2.80(m, 2H), 3.26-3.37(m, 3H), 3.37(s, 3H), 5.75(brs, 1H), 6.63(d, J=8.4Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.71(d, J=8.4Hz, 1H).
NH2의 2H는 특정할 수 없었다.
(7g)
1-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00115
실시예 (7f)에서 제조된 2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐아민(1.155 g, 3.37 mmol)의 1,2-디클로로벤젠(15 ㎖) 용액에 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(722 ㎎, 4.04 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하의 외부 온도 200℃에서 교반하였다.
교반 도중, 수회에 걸친 질소 기류에 의해 반응 용기내의 과잉 염화수소 가스를 제거하였다.
6시간 후에 실온까지 냉각시켰다. 반응액에 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 수층을 염기성화하고, 계속해서 초산에틸과 소량의 메탄올을 첨가하였다. 유기층을 분취하고, 이것을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 t-부틸기 부위의 라세미체 형태의 표제 화합물 660 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.84(s, 9H), 1.12-1.32(m, 2H), 1.58-1.66(m, 2H), 1.80-1.98(m, 4H), 2.08-2.16(m, 1H), 2.28-2.40(m, 1H), 2.59-2.62(m, 1H), 2.76(td, J=12.0, 2.8Hz, 4H), 2.83-2.91(m, 6H), 3.22-3.28(m, 1H), 3.31(s, 3H), 3.36-3.42(m, 2H), 5.63(t, J=2.4Hz, 1H), 6.67(d, J=3.2Hz, 1H), 6.70(dd, J=8.4, 3.2Hz, 1H) 6.81(d, J=8.4Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(7h)
1-부틸-4-[2-(4-t- 부틸시클로헥스 -1- 에닐 )-4-(4- 메톡시피페리딘 -1-일) 페닐 ]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00116
실시예 (7g)에서 제조된 1-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진(100 ㎎, 0.243 mmol)의 테트라히드로푸란(3 ㎖) 용액에 부티르알데히드(0.0281 ㎖, 0.316 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(87.1 ㎎, 0.316 mmol) 및 초산(0.0267 ㎖, 0.466 mmol)을 첨가하고 실온에서 4시간 30분 동안 교반하였다.
반응 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 얻은 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여 과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 t-부틸기 부위의 라세미체 형태의 1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 103 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.89-0.96(m, 12H), 1.18-1.39(m, 4H), 1.48-1.60(m, 2H), 1.64-1.74(m, 2H), 1.86-2.06(m, 4H), 2.14-2.23(m, 1H), 2.30-2.42(m, 3H), 2.47-2.60(m, 4H), 2.66-2.74(m, 1H), 2.78-2.86(m, 2H), 2.89-3.06(m, 4H), 3.28-3.35(m, 1H), 3.37(s, 3H), 3.41-3.48(m, 2H), 5.69(brs, 1H), 6.73(s, 1H), 6.76(d, J=8.4Hz, 1H), 6.89(d, J=8.4Hz, 1H).
이것을 초산에틸(3 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.11 ㎖, 0.44 mmol)을 첨가하였다.
반응 용매를 감압하에서 제거하고, 디에틸에테르를 첨가하여 얻은 고체를 여과하여 취하여 t-부틸기 부위의 라세미체 형태의 표제 화합물 83 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 468(MH+).
(실시예 8)
1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00117
(8a)
4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00118
실시예 (4e)에서 제조된 4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(3.87 g, 9.71 mmol), 10% 팔라듐카본(2.3 g, 함수), 메탄올(25 ㎖) 및 테트라히드로푸란(25 ㎖)의 혼합물을 수소 가스 분위기하의 상압 실온에서 22시간 30분 동안 교반하였다.
반응액을 여과한 후, 여액을 농축시켰다. 잔류물에 초산에틸을 첨가하여 재차 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨 후, 표제 화합물의 조생성물 3.83 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.92(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.12-1.47(m, 6H), 1.49(s, 9H), 2.83(brs, 4H), 3.59(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 7.07(td, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.10(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.16(td, J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.24(dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H).
피페라진고리의 4H분은 특정할 수 없었다.
MS m/e (ESI) 401(MH+).
(8b)
1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00119
실시예 (8a)에서 제조된 4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(9.79 g, 24.44 mmol), 트리플루오로초산(25 ㎖, 346 mmol) 및 디클로로메탄(50 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다.
반응 후, 반응액을 빙수 욕에서 냉각시키고, 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화하였다. 계속해서 여기에 초산에틸과 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물에 헥산을 첨가하여 결정을 석출시키고, 그 결정을 여과하고 진공 펌프로 건조시킨 후, 표제 화합물 4.94 g을 무색 결정으로서 얻었다.
상기 4.94 g의 로트(lot)의 1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(s, 6H), 1.11(s, 6H), 1.13-1.44(m, 6H), 3.17(brs, 4H), 3.35(brs, 4H), 3.47(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 7.10-7.30(m, 4H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
표제 화합물 4.94 g을 얻는 과정에서 생성된 결정 모액을 농축한 후, 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 2.23 g을 무색 결정으로서 더 얻었다.
상기 2.23 g의 로트의 1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.92(s, 6H), 1.13(s, 6H), 1.17-1.35(m, 4H), 1.41-1.46(m, 2H), 2.84-2.86(m, 4H), 3.01-3.03(m, 4H), 3.59(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 7.04-7.16(m, 3H), 7.21(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(8c)
1-부틸-4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00120
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(300 ㎎, 1.00 mmol)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 부티르알데히드(107 ㎎, 1.49 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(420 ㎎, 1.99 mmol) 및 초산(60 ㎎, 0.99 mmol)을 순차 첨가하고 실온에서 13시간 30분 동안 교반하였다. 반응 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 270 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.92(s, 6H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 1.12(s, 6H), 1.20-1.60(m, 10H), 2.37-2.41(m, 2H), 2.40-2.62(brs, 4H), 2.92(t, J=4.8Hz, 4H), 3.57(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 7.03-7.08(m, 1H), 7.09-7.16(m, 2H), 7.19-7.22(m, 1H).
이것을 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.21 ㎖, 0.83 mmol)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액의 용매를 감압하에 증류 제거하고, 표제 화합물의 조생성물 290 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다. 얻은 조생성물(290 ㎎)에 초산에틸(30 ㎖)을 첨가하고 외부 온도 100℃에서 2시간 교반하여 완전히 용해시켰다. 그 후, 실온까지 서서히 공냉하면서 21시간 동안 교반하였다. 석출한 염산염을 여과하여 표제 화합물 235 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)
δ: 0.96(s, 6H), 1.03(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18(s, 6H), 1.18-1.52(m, 10H), 1.72-1.81(m, 2H), 3.10-3.75(m, 8H), 3.56(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 7.13-7.20(m, 3H), 7.26-7.29(m, 1H).
MS m/e (ESI) 357(MH+).
(실시예 9)
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00121
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(200 ㎎, 0.666 mmol)의 테트라히드로푸란(4 ㎖) 용액에 시클로프로판카르브알데히드(70 ㎎, 0.999 mmol)를 첨가하고 실온에서 5분간 교반하였다. 이 반응액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(282 ㎎, 1.33 mmol)을 첨가하고 5분간 교반한 후, 초산(0.038 ㎖, 0.666 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
반응 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 그 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 182 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.12-0.16(m, 2H), 0.52-0.56(m, 2H), 0.88-0.96(m, 1H), 0.92(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.13-1.45(m, 6H), 2.32(d, J=6.4Hz, 2H), 2.70(brs, 4H), 2.95 (t, J=4.4Hz, 4H), 3.60(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 7.04-7.08(m, 1H), 7.11-7.14(m, 2H), 7.20-7.22(m, 1H).
이 화합물(147 ㎎, 0.415 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기 하에서 4N 염화수소초산에틸 용액(0.11 ㎖, 0.456 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이것을 실온에서서 15분간 교반한 후, 용제를 감압하에 증류 제거하였다. 얻은 잔류물에 초산에틸(13 ㎖)을 첨가하고, 외부 온도 100℃에서 1시간 교반하여 완전히 용해시켰다. 그 후, 이 용액을 실온까지 공냉하면서 19시간 45분 동안 교반하였다. 석출한 염산염을 여과하여 표제 화합물 134 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
(실시예 10)
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-N-에틸아세트아미드 염산염
Figure 112006046214917-PCT00122
(10a)
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00123
실시예 (2c)에서 제조된 2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐아민(810 ㎎, 3.5 mmol)과 1,2-디클로로벤젠(5 ㎖)의 혼합물에 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(750 ㎎, 4.2 mmol)을 첨가하고 1시간 30분 동안 가열 환류하였다.
이 반응액을 실온까지 냉각시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸과 테트라히드로푸란의 혼합 용매로 추출하였다. 분취한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/메탄올)로 정제한 후, t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 담황색 고체로서 표제 화합물 420 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 301(MH+).
(10b)
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-N-에틸아세트아미드 염산염
Figure 112006046214917-PCT00124
실시예 (10a)에서 제조된 1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진(400 ㎎, 1.33 mmol), 2-클로로-N-에틸아세트아미드(200 ㎎, 1.65 mmol), 탄산칼륨(400 ㎎, 2.89 mmol) 및 디메틸포름아미드(15 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 115℃에서 2시간 동안 교반하였다.
반응 후, 반응액에 초산에틸 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물로 2회 세정한 다음 포화식염수로 세정하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제한 후, t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-N-에틸아세트아미드 506 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.88(s, 9H x 0.6), 0.90(s, 9H x 0.4), 1.10-1.21(m, 6H), 1.35-1.48(m, 2H), 1.68-1.98(m, 4H), 2.67(brs, 4H), 2.87-2.92(m, 4H), 3.06(s, 2H x 0.6), 3.09(s, 2H x 0.4), 3.30-3.40(m, 4H), 7.05-7.22(m, 3H + 1H x 0.4), 7.44(d, J=8.0Hz, 1H x 0.6).
이것을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이 용액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 석출한 결정을 여과하여 취하였다. 이것을 감압 건조시키고, t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 무색 결정으로서 표제 화합물 476 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 386(MH+).
(실시예 11)
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-1-(피페리딘-1-일)에타논 염산염
Figure 112006046214917-PCT00125
실시예 (10a)에서 제조된 1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진(50 ㎎, 0.166 mmol), 1-(2-클로로아세틸)피페리딘(33 ㎎, 0.204 mmol), 탄산칼륨(60 ㎎, 0.434 mmol) 및 디메틸포름아미드(5 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 115℃에서 2시간 동안 교반하였다.
반응액에 초산에틸, 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 식염수로 2회 세정한 다음, 포화식염수로 세정하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제한 후, t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 2-{4- [2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-1-(피페리딘-1-일)에타논 51 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.88(s, 9H x 0.6), 0.90(s, 9H x 0.4), 1.10-1.27(m, 2H), 1.35-1.46(m, 2H), 1.54-1.98(m, 10H), 2.65(brs, 4H), 2.85-2.92(m, 4H), 2.94-3.04(m, 1H x 0.4), 3.24(s, 2H x 0.6), 3.26(s, 2H x 0.4), 3.35-3.47(m, 1H + 1H x 0.6), 3.50-3.58(m, 4H), 7.05-7.28(m, 3H + 1H x 0.4), 7.40(d, J=8.0Hz, 1H x 0.6).
이것을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이 용액을 농축시키고, 얻은 잔류물에 초산에틸을 첨가하여 더 농축시켰다. 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 석출한 결정을 여과하여 감압 건조시키고, t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 표제 화합물 37 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 426(MH+).
(실시예 12)
시스-4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)벤조니트릴 염산염
Figure 112006046214917-PCT00126
(12a)
1-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-메톡시-2-니트로벤젠
Figure 112006046214917-PCT00127
실시예 (7d)에서 제조된 2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(3.17 g, 12 mmol), 1-브로모-4-메톡시-2-니트로벤젠(2.32 g, 10 mmol), 인산삼칼륨(4.8 g, 15 mmol), 1,2-디메톡시에탄(30 ㎖) 및 물(5 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(578 ㎎, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 계속해서 이 혼합물을 외부 온도 70℃에서 18시간 30분 동안 교반하였다.
반응액에 초산에틸과 물을 첨가한 후, 이 혼합액을 셀라이트에 통과시켜 여과하였다. 여액을 유수 분배하여 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 t-부틸기 부위의 라세미체 형태의 표제 화합물 2.89 g을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.89(s, 9H), 1.31-1.43(m, 2H), 1.86-1.95(m, 2H), 2.13-2.34(m, 3H), 3.85(s, 3H), 5.59-5.61(m, 1H), 7.05(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.17(d, J=8.8Hz, 1H), 7.31(d, J=2.4Hz, 1H).
(12b)
2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-메톡시페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00128
실시예 (12a)에서 제조된 1-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-메톡시-2-니트로벤젠(2.89 g, 10.0 mmol), 10% 팔라듐카본(1.0 g, 함수), 메탄올(15 ㎖) 및 테트라히드로푸란(15 ㎖)의 혼합물을 수소 가스 분위기하의 상압 실온에서 12시간 동안 교반하였다.
반응액을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 이 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제하여 t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 표제 화합물 2.56 g을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.86(s, 9H x 0.65), 0.89(s, 9H x 0.35), 1.05-1.46(m, 4H), 1.58-1.66(m, 2H x 0.65), 1.70-1.81(m, 2H x 0.65), 1.88-1.98(m, 4H x 0.35), 2.03-2.10(m, 1H), 2.34(tt, J=11.6, 3.2Hz, 1H x 0.35), 2.84-2.89(m, 1H x 0.65), 3.65(brs, 2H), 3.74(s, 3H x 0.35), 3.75(s, 3H x 0.65), 6.25-6.26(m, 1H), 6.32-6.36(m, 1H), 7.00(d, J=8.4Hz, 1H x 0.35), 7.24(d, J=8.4Hz, 1H x 0.65).
(12c)
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00129
실시예 (12b)에서 제조된 2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-메톡시페닐아민(2.56 g, 9.79 mmol)의 1,2-디클로로벤젠(10 ㎖) 용액에 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(2.10 g, 11.75 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하의 외부 온도 200℃에서 교반하였다.
반응 도중, 반응 용기 내에 질소 기류를 분사하여 반응계 중의 염화수소 가스를 제거하였다. 이 조작을 수회 반복하였다.
1시간 30분 후에, 실온까지 공냉하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 초산에틸을 첨가하여 교반한 후, 반응액 중의 불용물을 셀라이트에 통과시켜 여과 제거하였다. 여액을 초산에틸로 추출하고, 얻은 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 표제 화합물 1.77 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.88(s, 9H x 0.65), 0.89(s, 9H x 0.35), 1.09-1.21(m, 4H), 1.36- 1.45(m, 1H), 1.56-1.63(m, 1H), 1.68-1.97(m, 4H), 2.77-2.83(m, 4H), 2.91(tt, J=12.4, 3.2Hz, 1H x 0.35), 2.98-3.03(m, 4H), 3.32(tt, J=5.2Hz, 1H x 0.65), 3.77(s, 3H x 0.35), 3.783(s, 3H x 0.65), 6.61-6.67(m, 1H x 0.65 + 2H x 0.35), 6.73(d, J=2.4Hz, 1H x 0.65), 7.13(d, J=8.8Hz, 1H x 0.35), 7.34(d, J=8.4Hz, 1H x 0.65).
(12d)
4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-피페라진-1-일페놀
Figure 112006046214917-PCT00130
실시예 (12c)에서 제조된 1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]피페라진(1.77 g, 5.36 mmol), 48% 브롬화수소산(50 ㎖) 및 초산(30 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하의 외부 온도 130℃에서 8시간 30분 동안 교반하였다.
계속해서, 반응액을 빙수 욕에서 냉각시키면서 교반하였다. 이 반응액에 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 8∼9로 조정하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정한 후, 상기 고체에 메탄올과 초산에틸의 혼합 용매(혼합비 v/v=1/5)를 첨가하였다. 불용물을 여과 제거하고, 이 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 이것을 초음파 처리하고, 생성된 고체를 여과하여 취하였다. 얻은 고체를 감압하에 건조시킴으로써, t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 담갈색 고체로서 표제 화합물 1.43 g을 얻었 다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ: 0.85(s, 9H x 0.65), 0.86(s, 9H x 0.35), 1.00-1.90(m, 9H), 2.17(brs, 1H), 2.59-2.68(m, 1H x 0.35 + 4H), 2.75-2.83(m, 4H), 3.20-3.25(m, 1H x 0.65), 6.40-6.46(m, 1H x 0.35 + 1H), 6.52(d, J=2.8Hz, 1H x 0.65), 6.95(d, J=8.4Hz, 1H x 0.35), 7.12(d, J=8.4Hz, 1H x 0.65), 9.03(brs, 1H x 0.35), 9.05(brs, 1H x 0.65).
(12e)
4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페놀
Figure 112006046214917-PCT00131
실시예 (12d)에서 제조된 4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-피페라진-1-일페놀(1 g, 3.16 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해하고, 이 용액을 질소 분위기하의 빙수 욕에서 냉각시켰다. 이 혼합액에 부티르알데히드(0.31 ㎖, 3.48 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1 g, 4.74 mmol) 및 초산(0.18 ㎖, 3.16 mmol)을 순차 첨가한 후, 교반하면서 실온까지 승온하였다.
4시간 30분 동안 교반한 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 반응을 정지하였다. 초산에틸과 물을 더 첨가하여 얻은 혼합액을 분액 로트로 옮겨 격심하게 진탕하고, 그 후 방치하였다. 분리한 수층을 제거하고, 유기층을 물과 포화식염수로 순차 세정한 후, 이것을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 표제 화합물 886 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.88(s, 9H x 0.7), 0.89(s, 9H x 0.3), 0.94(t, J=7.6Hz, 3H), 1.01-1.96(m, 13H), 2.42-2.92(m, 1H x 0.3 + 10H), 3.28(tt, J=5.2, 5.2Hz, 1H x 0.7), 6.53-6.59(m, 1H), 6.65(d, J=2.8Hz, 1H x 0.3), 6.71(d, J=2.8Hz, 1H x 0.7), 7.06(d, J=8.4Hz, 1H x 0.3), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H x 0.7).
OH의 1H는 특정할 수 없었다.
(12f)
트리플루오로메탄술폰산 시스 -4-(4-t- 부틸시클로헥실 )-3-(4- 부틸피페라진 -1-일)페닐에스테르 및 트리플루오로메탄술폰산 트랜스-4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐에스테르
Figure 112006046214917-PCT00132
실시예 (12e)에서 제조된 4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페놀(1.6 g, 4.29 mmol) 및 트리에틸아민(3.1 ㎖, 22.24 mmol)의 무수 디클로로메탄(30 ㎖) 용액을 얼음-에탄올 욕에서 냉각시켰다. 교반한 이 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.1 ㎖, 6.54 mmol)을 30분에 걸쳐 서서히 적가하였다.
30분 동안 교반한 후, 반응액에 초산에틸, 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 트리플루오로메탄술폰산 시스-4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐에스테르 946 ㎎, 트리플루오로메탄술폰산 트랜스-4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐에스테르 110 ㎎ 및 시스·트랜스 혼합물 946 ㎎을 각각 무색 유상물로서 얻었다. 이 시스·트랜스 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 더 정제하여 트리플루오로메탄술폰산 시스-4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐에스테르 214 ㎎, 트리플루오로메탄술폰산 트랜스-4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐에스테르 82 ㎎ 및 시스·트랜스 혼합물 434 ㎎을 각각 무색 유상물로서 얻었다.
시스체:
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.89(s, 9H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 1.15-1.45(m, 6H), 1.47-1.67(m, 3H), 1.67-1.80(m, 2H), 1.86-1.95(m, 2H), 2.37-2.44(m, 2H), 2.59(brs, 4H), 2.88(t, J=4.8Hz, 4H), 3.35(tt, J=5.2, 5.2Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 7.00(d, J=2.8Hz, 1H), 7.45(d, J=8.4Hz, 1H)
트랜스체:
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.90(s, 9H), 0.95 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.08-1.20(m, 2H), 1.32-1.46(m, 4H), 1.48-1.62(m, 3H), 1.78-1.94(m, 4H), 2.40-2.46(m, 2H), 2.62(brs, 4H), 2.89(t, J=4.8Hz, 4H), 2.94(tt, J=12.0, 3.6Hz, 1H), 6.94(d, J=2.4Hz, 1H), 6.95(dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 7.24(d, J=9.2Hz, 1H)
(12g)
시스-4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)벤조니트릴 염산염
Figure 112006046214917-PCT00133
실시예 (12f)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 시스-4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐에스테르(1.16 g, 2.3 mmol), 시안화아연(2.7 g, 23 mmol) 및 디메틸포름아미드(30 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하의 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(370 ㎎, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 계속해서, 이 혼합물을 외부 온도 100℃에서 19시간 10분 동안 교반하 였다.
반응액에 초산에틸, 묽은 암모니아수 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 묽은 암모니아수, 물 및 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 시스-4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)벤조니트릴 880 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.88(s, 9H), 0.94 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.15-1.44(m, 6H), 1.48-1.67(m, 3H), 1.70-1.80(m, 2H), 1.88-1.96(m, 2H), 2.38-2.44(m, 2H), 2.59(brs, 4H), 2.88(t, J=4.8Hz, 4H), 3.38(tt, J=5.6, 5.6Hz, 1H), 7.34(dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.35(d, J=2.0Hz, 1H), 7.47(d, J=7.6Hz, 1H)
이것을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이 용액을 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르 및 헥산을 첨가하여 석출한 결정을 여과하여 취하였다. 이것을 감압 건조시켜 표제 화합물 892 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 382(MH+).
(실시예 13)
트랜스-4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)벤조니트릴 염산염
Figure 112006046214917-PCT00134
실시예 (12f)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 트랜스-4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐에스테르(30 ㎎, 0.0594 mmol), 시안화아연(8 ㎎, 0.0681 mmol) 및 디메틸포름아미드(1 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하의 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(6 ㎎, 0.0052 mmol)을 첨가하였다. 계속해서, 이 혼합물을 외부 온도 100℃에서 9시간 동안 교반하였다. 이 반응액에 시안화아연(70 ㎎, 0.596 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20 ㎎, 0.0173 mmol)을 더 첨가하고 외부 온도 100℃에서 14시간 10분 동안 교반하였다.
반응 후, 반응액에 초산에틸, 묽은 암모니아수 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 묽은 암모니아수, 물 및 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 트랜스-4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)벤조니트릴 10 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.90(s, 9H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 1.09-1.20(m, 2H), 1.31-1.46(m, 4H), 1.49-1.58(m, 3H), 1.77-1.96(m, 4H), 2.40-2.46(m, 2H), 2.62(brs, 4H), 2.89(t, J=5.2Hz, 4H), 2.99(tt, J=12.0, 3.2Hz, 1H), 7.27(d, J=7.6Hz, 1H), 7.30(d, J=1.6Hz, 1H), 7.32(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
이것을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이 용액을 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르 및 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 용액을 제거하고, 얻은 잔류물 고체를 감압하에 건조시켜 표제 화합물 7 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 382(MH+).
(실시예 14)
1-부틸-4-(2-시클로헥실페닐)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00135
트리플루오로메탄술폰산 시클로헥스 -1- 에닐에스테르
Figure 112006046214917-PCT00136
참고 문헌: Crich, D.; Smith, M.; Yao, Q.; Picione, J.; Synthesis 2001, (2), 323-326.
(14a)
2-(시클로헥스-1-에닐)니트로벤젠
Figure 112006046214917-PCT00137
트리플루오로메탄술폰산 4-t-부틸시클로헥스-1-에닐에스테르 대신에 트리플루오로메탄술폰산 시클로헥스-1-에닐에스테르(1.0 g, 5.9 mmol)를 출발 원료로 이용하여 실시예 (2b)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 0.56 g을 적색 유상물로서 얻었다.
(14b)
2-시클로헥실페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00138
실시예 (14a)에서 제조된 2-(시클로헥스-1-에닐)니트로벤젠(0.56 g, 2.75 mmol)을 실시예 (2c)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 0.51 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
(14c)
1-(2-시클로헥실페닐)피페라진
Figure 112006046214917-PCT00139
실시예 (14b)에서 제조된 2-시클로헥실페닐아민(0.48 g, 2.75 mmol)을 실시예 (3c)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 0.25 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
(14d)
1-부틸-4-(2-시클로헥실페닐)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00140
실시예 (14c)에서 제조된 1-(2-시클로헥실페닐)피페라진(0.25 g, 1.02 mmol)을 원료로 하여 테트라히드로피란-4-카르브알데히드 대신에 부티르알데히드를 이용하여 실시예 (6g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 195 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 301(MH+).
(실시예 15)
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00141
실시예 (10a)에서 제조된 1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진(160 ㎎, 0.53 mmol)을 원료로 이용하였다.
실시예 (6g)에 따라 테트라히드로피란-4-카르브알데히드 대신에 부티르알데히드를 이용하여 실시예 (6g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 표제 화합물 65 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 357(MH+).
(실시예 16)
4-부틸-1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-3-메틸피페라진-2-온 염산염
Figure 112006046214917-PCT00142
(16a)
N-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-2-클로로-N-(2-히드록시에틸)프로피온아미드
Figure 112006046214917-PCT00143
실시예 (2d)에서 제조된 2-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐아미노]에탄올(271 ㎎, 0.984 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
염화클로로아세틸 대신에 2-클로로프로피오닐염화물을 이용하여 실시예 (2e)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 t-부틸시클로헥실기 부위 및 메틸기의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 표제 화합물 136 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
(16b)
N-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-2-클로로-N-(2-옥소에틸)프로피온아미드
Figure 112006046214917-PCT00144
실시예 (16a)에서 제조된 N-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-2-클로로-N-(2-히드록시에틸)프로피온아미드(134 ㎎, 0.366 mmol)를 출발 원료로 이용하였다.
이것을 실시예 (2f)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 t-부틸시클로헥실기 부위 및 메틸기의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 표제 화합물의 조생성물 166 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
(16c)
4-부틸-1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-3-메틸피페라진-2-온 염산염
Figure 112006046214917-PCT00145
실시예 (16b)에서 제조된 N-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-2-클로로-N-(2-옥 소에틸)프로피온아미드(165 ㎎)를 출발 원료로 이용하였다.
이것을 실시예 (2g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 t-부틸시클로헥실기 부위 및 메틸기의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 4-부틸-1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-3-메틸피페라진-2-온 80 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
이것을 실시예 (2g)와 동일한 방법으로 염산염화하여 t-부틸시클로헥실기 부위 및 메틸기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 표제 화합물 51 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 385(MH+).
(실시예 17)
1-{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
Figure 112006046214917-PCT00146
실시예 (3c)에서 제조된 1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진(420 ㎎, 1.54 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
2-클로로-N-에틸아세트아미드 대신에 1-브로모-2-부타논을 이용하고, 디메틸포름아미드 대신에 아세토니트릴을 이용하여 실시예 (10b)와 동일한 방식으로 반응시키며, 동일한 후처리를 행하여 1-{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1- 일}부탄-2-온 488 ㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.97(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.10(t, J=7.2Hz, 3H), 1.29-1.36(m, 2H), 1.46-1.68(m, 6H), 2.51(q, J=7.2Hz, 2H), 2.58-2.72(br, 4H), 2.90-3.00(m, 5H), 3.28(s, 2H), 7.06-7.18(m, 3H), 7.25-7.28(m, 1H).
이 유상물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염산수소/초산에틸 용액을 첨가하였다. 이 용액을 헥산으로 희석한 후에, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물 고체에 디에틸에테르-헥산을 첨가하여 초음파 처리로 분쇄하고, 계속해서 이것을 여과하여 표제 화합물 496 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 343(MH+).
(실시예 18)
4-[3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
Figure 112006046214917-PCT00147
(18a)
트리플루오로메탄술폰산 5-모르폴린-4-일-2-니트로페닐에스테르
Figure 112006046214917-PCT00148
5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-니트로페놀 대신에 5-모르폴린-4-일-2-니트로페놀(12 g, 53.5 mmol)을 출발 원료로 이용하고, 또한 디클로로메탄-트리에틸아민 혼합 용매 대신에 피리딘을 이용하여 실시예 (7c)와 동일한 방식으로 반응시키며, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 17.24 g을 황색 결정으로서 얻었다.
(18b)
4-[3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-니트로페닐]모르폴린
Figure 112006046214917-PCT00149
실시예 (18a)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 5-모르폴린-4-일-2-니트로페닐에스테르(3.08 g, 8.64 mmol)를 출발 원료로 이용하고, 실시예 (7e)와 동일한 방식으로 반응시켜 동일한 후처리를 행하였다. 그 결과, t-부틸기 부위의 라세미체 형태의 표제 화합물 2.68 g을 황색 결정으로서 얻었다.
(18c)
2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-모르폴린-4-일)페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00150
실시예 (18b)에서 제조된 4-[3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-니트로페닐]모르폴린(2.68 g, 7.77 mmol)을 출발 원료로 이용하고, 실시예 (6e)와 동일한 방식으로 반응시켜 동일한 후처리를 행하였다. 그 결과, t-부틸기 부위의 라세미체 형태의 표제 화합물 2.19 g을 담갈색 결정으로서 얻었다.
(18d)
4-[3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-피페라진-1-일페닐]모르폴린
Figure 112006046214917-PCT00151
실시예 (18c)에서 제조된 2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-모르폴린-4-일)페닐아민(2.19 g, 6.96 mmol)을 출발 원료로 이용하고, 실시예 (7g)와 마찬가지로 200℃에서 18시간 동안 반응시켜 동일한 후처리를 행하였다. 그 결과, t-부틸기 부위의 라세미체 형태의 표제 화합물 1.84 g을 담갈색 결정으로서 얻었다.
(18e)
4-[3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
Figure 112006046214917-PCT00152
실시예 (18d)에서 제조된 4-[3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-피페라진-1-일페닐]모르폴린(0.32 g, 0.834 mmol)을 출발 원료로 이용하고, 실시예 (7h)와 동일한 방식으로 반응시켜 동일한 후처리를 행하였다. 그 결과, t-부틸기 부위의 라세미체 형태의 표제 화합물 350 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 440(MH+).
(실시예 19)
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00153
실시예 (10a)에서 제조된 1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진(100 ㎎, 0.333 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
2-클로로-N-에틸아세트아미드 대신에 2-브로모에틸메틸에테르를 이용하고, 디메틸포름아미드 대신에 아세토니트릴을 이용하여 실시예 (10b)와 동일한 방식으로 반응시키며, 동일한 후처리를 행하여 t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진 115 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
이 유상물을 실시예 (10b)와 동일한 방법으로 염산염화하여 t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 무색 결정으로서 표제 화합물 124 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 359(MH+).
(실시예 20)
1-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-시클로프로필메틸피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00154
실시예 (7g)에서 제조된 1-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진(100 ㎎, 0.243 mmol)을 출발 원료로서 이용하여 실시예 (9)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 t-부틸시클로헥실기 부위의 라세미체 형태의 무색 고체로서 1-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-시클로프로필메틸피페라진 104 ㎎ 얻었다. 이것을 실시예 (9)와 동일한 방법으로 염산염화하여 t-부틸기 부위의 라세미체 형태의 표제 화합물 79 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 466(MH+).
(실시예 21)
1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-에톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00155
(21a)
4-에톡시피페리딘 염산염
Figure 112006046214917-PCT00156
4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(2.2 g, 10.9 mmol)를 출발 원료로 이용하였다.
요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 이용하여 실시예 (7a)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 담황색 결정으로서 표제 화합물 1.3 g을 얻었다.
(21c)
1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00157
실시예 (3c)에서 제조된 1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진(65 ㎎, 0.239 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
실시예 (8c)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 82 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 329(MH+).
(21c)
1-[4-브로모-2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-부틸피페라진
Figure 112006046214917-PCT00158
실시예 (21b)에서 제조된 1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염(64 ㎎, 0.175 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
초산나트륨을 사용 시약에서 제외하고, 실시예 (3e)와 동일한 방식으로 반응시켜 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 71 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
(21d)
1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-에톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00159
실시예 (21c)에서 제조된 1-[4-브로모-2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-부틸피페라진(20 ㎎, 0.0491 mmol)과, 실시예 (21a)에서 제조된 4-에톡시피페리딘 염산염(11 ㎎, 0.0638 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
나트륨 t-부톡시드를 4-에톡시피페리딘 염산염의 등량분에 더 첨가한 후에, 실시예 (3f)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-에톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진을 무색 유상물로서 얻었다.
얻어진 유상물을 초산에틸(3 ㎖)에 용해한 후에, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.0082 ㎖)을 첨가하였다. 헥산(5 ㎖)으로 더 희석하고, 이 반응액을 감압하에 농축시켰다. 석출한 생성물의 조결정을 헥산으로 세정한 후에 건조시켜 표제 화합물 16 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
(실시예 22)
1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에 닐)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00160
실시예 (4f)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진(120 ㎎, 0.402 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
부티르알데히드 대신에 테트라히드로피란-4-카르브알데히드를 이용하여 실시예 (4g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 131 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.02(s, 6H), 1.07(s, 6H), 1.23-1.34(m, 2H), 1.39(s, 2H), 1.67-1.83(m, 3H), 2.17(d, J=1.6Hz, 2H), 2.22(d, J=6.8Hz, 2H), 2.51(brs, 4H), 2.99(brs, 4H), 3.39(td, J=12.0, 2.0Hz, 2H), 3.95-3.99(m, 2H), 5.50(s, 1H), 6.96-7.00(m, 2H), 7.07(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.18(ddd, J=8.0, 8.0, 2.0Hz, 1H).
이것을 실시예 (4g)와 동일한 방법으로 염산염화하여 표제 화합물 113 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 397(MH+).
(실시예 23)
1-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
Figure 112006046214917-PCT00161
실시예 (4f)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진(40 ㎎, 0.134 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
2-클로로-N-에틸아세트아미드 대신에 1-브로모-2-부타논을 이용하고, 디메틸포름아미드 대신에 아세토니트릴을 이용하여 실시예 (10b)와 동일한 방식으로 반응시키며, 동일한 후처리를 행하여 1-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 31 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.02(s, 6H), 1.06(s, 6H), 1.08(t, J=7.6Hz, 3H), 1.39(s, 2H), 2.16(d, J=1.6Hz, 2H), 2.49(q, J=7.6Hz, 2H), 2.59(brs, 4H), 3.05(t, J=4.8Hz, 4H), 3.23(s, 2H), 5.50(t, J=1.6Hz, 1H), 6.97-7.02(m, 2H), 7.07(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.19(ddd, J=8.0, 8.0, 1.6Hz, 1H).
이것을 실시예 (4g)와 동일한 방법으로 염산염화하여 표제 화합물 38 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
(실시예 24)
1-(2-메톡시에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00162
실시예 (4f)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진(40 ㎎, 0.134 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
2-클로로-N-에틸아세트아미드 대신에 2-브로모에틸메틸에테르를 이용하고, 디메틸포름아미드 대신에 아세토니트릴을 이용하여 실시예 (10b)와 동일한 방식으로 반응시키며, 동일한 후처리를 행하여 1-(2-메톡시에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 31 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.02(s, 6H), 1.07(s, 6H), 1.39(s, 2H), 2.17(d, J=1.2Hz, 2H), 2.61(brs, 4H), 2.62(t, J=5.6Hz, 2H), 3.03(t, J=4.4Hz, 4H), 3.37(s, 3H), 3.55(t, J=5.6Hz, 2H), 5.50(t, J=1.6Hz, 1H), 6.96-7.02(m, 2H), 7.07(dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.18(ddd, J=8.0, 8.0, 2.0Hz, 1H).
이것을 실시예 (4g)와 동일한 방법으로 염산염화하여 표제 화합물 31 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 357(MH+).
(실시예 25)
1-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
Figure 112006046214917-PCT00163
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(40 ㎎, 0.133 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
2-클로로-N-에틸아세트아미드 대신에 1-브로모-2-부타논을 이용하고, 디메틸포름아미드 대신에 아세토니트릴을 이용하여 실시예 (10b)와 동일한 방식으로 반응시키며, 동일한 후처리를 행하여 1-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 33 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.92(s, 6H), 1.09(t, J=7.2Hz, 3H), 1.11(s, 6H), 1.17-1.34(m, 4H), 1.40-1.44(m, 2H), 2.50(q, J=7.2Hz, 2H), 2.66(brs, 4H), 2.96(t, J=4.4Hz, 4H), 3.27(s, 2H), 3.55(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.13-7.17(m, 2H), 7.22(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H).
이것을 실시예 (4g)와 동일한 방법으로 염산염화하여 표제 화합물 33 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 371(MH+).
(실시예 26)
1-(2-메톡시에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00164
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(40 ㎎, 0.133 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
2-클로로-N-에틸아세트아미드 대신에 2-브로모에틸메틸에테르를 이용하고, 디메틸포름아미드 대신에 아세토니트릴을 이용하여 실시예 (10b)와 동일한 방식으로 반응시키며, 동일한 후처리를 행하여 1-(2-메톡시에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 37 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.92(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.17-1.34(m, 4H), 1.41-1.45(m, 2H), 2.65(t, J=5.6Hz, 2H), 2.66(brs, 4H), 2.95(t, J=4.4Hz, 4H), 3.37(s, 3H), 3.51-3.62(m, 3H), 7.05-7.11(m, 1H), 7.12-7.17(m, 2H), 7.22(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
이것을 실시예 (4g)와 동일한 방법으로 염산염화하여 표제 화합물 38 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 359(MH+).
(실시예 27)
1-부틸-4-[5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00165
(27a)
4-메톡시-2-니트로-1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)벤젠
Figure 112006046214917-PCT00166
실시예 (6d)에 따라, 2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 대신에 실시예 (4b)에서 제조된 4,4,5,5-테트라메틸-2- (3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)-[1,3,2]디옥사보롤란(2.7 g, 10.3 mmol)을 이용하여 실시예 (6d)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 2.5 g을 황색 유상물로서 얻었다.
(27b)
5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00167
실시예 (27a)에서 제조된 4-메톡시-2-니트로-1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)벤젠(2.5 g, 8.6 mmol)을 실시예 (6e)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 2.2 g을 황색 유상물로서 얻었다.
(27c)
1-[5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00168
실시예 (27b)에서 제조된 5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐아민(2.2 g, 8.6 mmol)을 실시예 (6f)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 2.0 g을 황색 고체로서 얻었다.
(27d)
1-부틸-4-[5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00169
실시예 (27c)에서 제조된 1-[5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진(115 ㎎, 0.35 mmol)을 실시예 (6g)에 따라 테트라히드로피란-4-카르브알데히드 대신에 부티르알데히드를 이용하여 실시예 (6g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 80 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
(27e)
1-부틸-4-[5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00170
실시예 (27d)에서 제조된 1-부틸-4-[5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염(70 ㎎, 0.16 mmol)을 실시예 (6h)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 5 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 387(MH+).
(실시예 28)
4-[4-(4-프로필피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린 염산염
Figure 112006046214917-PCT00171
(28a)
5-모르폴린-4-일-2-니트로페놀
Figure 112006046214917-PCT00172
시판되고 있는 5-플루오로-2-니트로페놀(10 g, 63.65 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
4-메톡시피페리딘 염산염 대신에 모르폴린을 이용하여 실시예 (7b)와 마찬가지로 반응시켰다. 반응액에 물을 첨가하여 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물 및 헥산으로 세정한 후 바람으로 건조시켜 표제 화합물 14.04 g을 황색 결정으로서 얻었다.
(28b)
트리플루오로메탄술폰산 5-모르폴린-4-일-2-니트로페닐에스테르
Figure 112006046214917-PCT00173
실시예 (28a)에서 제조된 5-모르폴린-4-일-2-니트로페놀(14.04 g, 62.63 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
이것을 실시예 (7c)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 21.46 g을 황색 결정으로서 얻었다.
(28c)
4-[4-니트로-3-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥스 -1- 에닐 ) 페닐 ]모르폴린
Figure 112006046214917-PCT00174
실시예 (28b)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 5-모르폴린-4-일-2-니트로페닐에스테르(2 g, 5.6 mmol)를 출발 원료로 이용하였다.
2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-(4,4,5,5-테트라메틸)-[1,3,2]디옥사보롤란 대신에 실시예 (4b)에서 제조된 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)-[1,3,2]디옥사보롤란을 이용하고, 용매를 1,2-디메톡시에탄-물의 혼 합 용매로 하여, 실시예 (7e)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 1.7 g을 황색 유상물로서 얻었다.
(28d)
4-모르폴린-4-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00175
실시예 (28c)에서 제조된 4-[4-니트로-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린(1 g, 2.9 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
반응 시간을 15시간 40분으로 변경하여 실시예 (6e)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 912 ㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
(28e)
4-[4-피페라진-1-일-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린
Figure 112006046214917-PCT00176
실시예 (28d)에서 제조된 4-모르폴린-4-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐아민(910 ㎎, 2.89 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
이것을 실시예 (7g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 820 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
(28f)
4-[4-(4-프로필피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린 염산염
Figure 112006046214917-PCT00177
실시예 (28e)에서 제조된 4-[4-피페라진-1-일-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린(120 ㎎, 0.313 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
부티르알데히드 대신에 프로피온알데히드를 이용하여 실시예 (4g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 4-[4-(4-프로필피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린 119 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
이것을 실시예 (4g)와 동일한 방법으로 염산염화하여 표제 화합물 135 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 426(MH+).
(실시예 29)
4-[3-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-펜틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
Figure 112006046214917-PCT00178
(29a)
4-[3-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-니트로페닐]모르폴린
Figure 112006046214917-PCT00179
실시예 (28b)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 5-모르폴린-4-일-2-니트로페닐에스테르(3 g, 8.42 mmol)를 출발 원료로 이용하였다.
2-(4-t-부틸-1-시클로헥스-1-에닐)-(4,4,5,5-테트라메틸)[1,3,2]디옥사보롤란 대신에 실시예 (6c)에서 제조한 2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란을 이용하고, 용매를 1,2-디메톡시에탄-물의 혼합 용매로 하여, 실시예 (7e)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 3.11 g을 황색 유상물로서 얻었다.
(29b)
2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-모르폴린-4-일페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00180
실시예 (29a)에서 제조된 4-[3-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-니트로페닐]모르폴린(3.11 g, 9.03 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
이것을 실시예 (6e)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 2.55 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
(29c)
4-[3-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-피페라진-1-일페닐]모르폴린
Figure 112006046214917-PCT00181
실시예 (29b)에서 제조된 2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-모르폴린-4-일페닐아민(2.55 g, 8.11 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
이것을 실시예 (7g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 2.01 g을 담갈색 고체로서 얻었다.
(29d)
4-[3-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-펜틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
Figure 112006046214917-PCT00182
실시예 (29c)에서 제조된 4-[3-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-피페라진-1-일페닐]모르폴린(30 ㎎, 0.0782 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
이것을 실시예 (1f)와 동일한 방식으로 반응시켜 동일한 후처리를 행하였다.
실시예 (1f)와 동일한 방법으로 염산염화하여 표제 화합물 38.9 ㎎을 백색 고체로서 더 얻었다.
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
(실시예 30)
1-{4-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-모르폴린-4-일페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
Figure 112006046214917-PCT00183
실시예 (29c)에서 제조된 4-[3-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-피페라진-1-일페닐]모르폴린(250 ㎎, 0.652 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
2-클로로-N-에틸아세트아미드 대신에 1-브로모-2-부타논을 이용하고, 실시예 (10b)와 동일한 방식으로 반응시켜 동일한 후처리를 행하였다. 실시예 (4g)와 동일한 방법으로 염산염화하여 표제 화합물 320 ㎎을 백색 고체로서 더 얻었다.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
(실시예 31)
1-프로필-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00184
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(120 ㎎, 0.399 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
부티르알데히드 대신에 프로피온알데히드를 이용하여 실시예 (4g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 1-프로필-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 104 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.92(s, 6H), 0.93(t, J=7.2Hz, 3H), 1.13(s, 6H), 1.16-1.35(m, 4H), 1.40-1.46(m, 2H), 1.51-1.60(m, 2H), 2.35-2.39(m, 2H), 2.61(brs, 4H), 2.93(t, J=4.8Hz, 4H), 3.57(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 7.05-7.09(m, 1H), 7.11-7.17(m, 2H), 7.22(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H).
이것을 실시예 (4g)와 동일한 방법으로 염산염화하여 표제 화합물 92 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 343(MH+).
(실시예 32)
1-부틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00185
(32a)
4-메톡시-1-[4-니트로-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페리딘
Figure 112006046214917-PCT00186
실시예 (7c)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-니트로페닐에스테르(3 g, 7.81 mmol)를 출발 원료로 이용하였다. 4-t-부틸시클로헥스-1-에닐-(4,4,5,5-테트라메틸)-[1,3,2]디옥사보롤란 대신에 실시예 (4b)에서 제조된 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)-[1,3,2]디옥사보롤란을 이용하고, 용매를 1,2-디메톡시에탄-물의 혼합 용매로 하여, 실시예 (7e)와 동일한 방식으로 반응시키며, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 2.89 g을 황색 유상물로서 얻었다.
(32b)
4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00187
실시예 (32a)에서 제조된 4-메톡시-1-[4-니트로-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클 로헥스-1-에닐)페닐]피페리딘(1 g, 2.68 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
초산에틸 대신에 메탄올-테트라히드로푸란의 혼합 용매를 이용하고, 반응 시간을 18시간 40분으로 변경하여 실시예 (2c)와 동일한 방식으로 반응시키며, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 845 ㎎을 담갈색 유상물로서 얻었다.
(32c)
1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00188
실시예 (32b)에서 제조된 4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민(843 ㎎, 2.45 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
이것을 실시예 (7g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 596 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
(32d)
1-부틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00189
실시예 (32c)에서 제조된 1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(120 ㎎, 0.29 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
이것을 실시예 (4g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 1-부틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 130 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
이것을 실시예 (4g)와 동일한 방법으로 염산염화하여 표제 화합물 143 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 470(MH+).
(실시예 33)
1-부틸-4-(2-스피로[4.5]데크-8-일페닐)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00190
(33a)
스피로[4.5]데크 -6-엔-8-온
Figure 112006046214917-PCT00191
시클로펜탄카르브알데히드(10 g, 100 mmol)의 톨루엔(100 ㎖) 용액에 메틸비닐케톤(7.8 g, 110 mmol), p-톨루엔술폰산(1.9 g, 10 mmol)을 첨가하고 딘-스탁 장치를 이용하여 물을 제거하면서 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 공냉한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 6.0 g을 적색 유상물로서 얻었다.
(33b)
스피로[4.5]데칸-8-온
Figure 112006046214917-PCT00192
실시예 (33a)에서 제조된 스피로[4.5]데크-6-엔-8-온(6.0 g, 40 mmol)을 이용하여 실시예 (6a)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 6.0 g을 적색 유상물로서 얻었다.
(33c)
트리플루오로메탄술폰산 스피로[4.5]데크 -7-엔-8- 일에스테르
Figure 112006046214917-PCT00193
실시예 (33b)에서 제조된 스피로[4.5]데칸-8-온(7.0 g, 46 mmol)을 이용하여 실시예 (6b)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 3.7 g을 황색 유상물로서 얻었다.
(33d)
4,4,5,5-테트라메틸-2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure 112006046214917-PCT00194
실시예 (33c)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 스피로[4.5]데크-7-엔-8-일에스테르(3.7 g, 40 mmol)를 이용하여 실시예 (6c)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 3.3 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
(33e)
4-(2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00195
실시예 (33d)에서 제조된 4,4,5,5-테트라메틸-2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일- [1,3,2]디옥사보롤란(1.3 g, 4.95 mmol)을 이용하여 실시예 (4e)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 1.0 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
(33f)
1-(2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐)피페라진
Figure 112006046214917-PCT00196
실시예 (33e)에서 제조된 4-(2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(1.0 g, 2.5 mmol)를 이용하여 실시예 (4f)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 0.6 g을 황색 유상물로서 얻었다.
(33 g)
1-부틸-4-(2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00197
실시예 (33f)에서 제조된 1-(2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐)피페라진(140 ㎎, 0.47 mmol)을 이용하여 실시예 (4g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처 리를 행하여 표제 화합물 125 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
MS m/e(ESI) 353(MH+).
(33h)
1-부틸-4-(2-스피로[4.5]데크-8-일페닐)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00198
실시예 (33 g)에서 제조된 1-부틸-4-(2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐)피페라진 염산염(40 ㎎, 0.10 mmol)을 이용하여 실시예 (6h)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 33 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
MS m/e(ESI) 355(MH+).
(실시예 34)
1-이소부틸-4-(2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00199
(34a)
트리플루오로메탄술폰산 스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일에스테르
Figure 112006046214917-PCT00200
4,4-디에틸시클로헥사논 대신에 스피로[2.5]옥탄-2-온(1.71 g, 13.77 mmol)을 출발 원료로 이용하여 실시예 (6b)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 3.35 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
(34b)
4,4,5,5-테트라메틸-2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure 112006046214917-PCT00201
트리플루오로메탄술폰산 4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐에스테르 대신에 실시예 (34a)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일에스테르(3.34 g, 13.03 mmol)를 출발 원료로 이용하여 실시예 (6c)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 2.35 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.25-0.30(m, 4H), 1.27(s, 12H), 1.34-1.37(m, 2H), 1.97-1.99(m, 2H), 2.19-2.23(m, 2H), 6.55-6.60(m, 1H).
(34c)
4-(2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00202
실시예 (4d)에서 제조된 4-(2-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(4.12 g, 10.03 mmol)를 출발 원료로 이용하였다.
4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)[1,3,2]디옥사보롤란 대신에 실시예 (34b)에서 제조된 4,4,5,5-테트라메틸-2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일-[1,3,2]디옥사보롤란(2.35 g, 10.03 mmol)을 이용하여 실시예 (4e)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 3.09 g을 담황색 고체로서 얻었다.
(34d)
1-(2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)피페라진
Figure 112006046214917-PCT00203
실시예 (34c)에서 제조된 4-(2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(0.380 g, 1.03 mmol)를 출발 원료로 이용하여 실시예 (4f)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 249 ㎎ 을 담갈색 유상물로서 얻었다.
(34e)
1-이소부틸-4-(2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00204
실시예 (34d)에서 제조한 1-(2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)피페라진(66 ㎎, 0.246 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
테트라히드로피란-4-카르브알데히드 대신에 이소부티르알데히드를 이용하여 실시예 (6g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 76 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 325(MH+).
(실시예 35)
1-(2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00205
실시예 (34d)에서 제조한 1-(2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)피페라진(20 ㎎, 0.0745 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
실시예 (6g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 24.3 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 367(MH+).
(실시예 36)
1-이소부틸-4-(2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00206
실시예 (34e)에서 제조된 1-이소부틸-4-(2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)피페라진 염산염(20 ㎎, 0.0554 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
실시예 (6h)와 동일한 방식으로 반응시켜 6시간 동안 교반한 후에, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 19 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 327(MH+).
(실시예 37)
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-이소부틸피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00207
(37a)
4-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00208
실시예 (4d)에서 제조된 4-(2-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(4.1 g, 10 mmol)를 출발 원료로 이용하였다.
4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)[1,3,2]디옥사보롤란 대신에 실시예 (1b)에서 제조된 2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란(2.83 g, 12 mmol)을 이용하여 실시예 (4e)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 3.29 g을 무색 고체로서 얻었다.
(37b)
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00209
실시예 (37a)에서 제조된 4-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(3.17 g, 8.56 mmol)를 출발 원료로 이용하였다.
초산에틸-디클로로메탄 혼합 용매 대신에 디클로로메탄 용매를 이용하여 실시예 (3g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 1.82 g을 담록색 고체로서 얻었다.
(37c)
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-이소부틸피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00210
실시예 (37b)에서 제조된 1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진(200 ㎎, 0.740 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
실시예 (3h)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-이소부틸피페라진 230 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
이것을 실시예 (3h)와 동일한 방법으로 염산염화하여 표제 화합물 255 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 327(MH+).
(실시예 38)
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00211
(38a)
4-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00212
실시예 (4d)에서 제조된 4-(2-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(4.71 g, 11.5 mmol)를 출발 원료로 이용하였다.
4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)[1,3,2]디옥사보롤란 대신에 실시예 (6c)에서 제조된 2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란(3.7 g, 14.0 mmol)을 이용하여 실시예 (4e)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 3.94 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
(38b)
4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00213
실시예 (38a)에서 제조된 4-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(3.96 g, 9.93 mmol)를 출발 원료로 이용하였다.
테트라히드로푸란-메탄올 혼합 용매 대신에 메탄올만을 용매로 이용하고, 실시예 (8a)와 동일한 방식으로 반응시켜 동일한 처리를 행하였다. 얻은 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 3.79 g을 황색 유상물로서 얻었다.
(38c)
4-[4-브로모-2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00214
실시예 (38b)에서 제조된 4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(3.79 g, 9.46 mmol)를 출발 원료로 이용하였다.
이것을 실시예 (3e)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 2.75 g을 백색 고체로서 얻었다.
(38d)
4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00215
실시예 (38c)에서 제조된 4-[4-브로모-2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(900 ㎎, 1.88 mmol)를 크실렌(10 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합액에 실시예 (7a)에서 제조된 4-메톡시피페리딘 염산염(430 ㎎, 2.84 mmol), 나트륨 t-부톡시드(810 ㎎, 8.43 mmol), 트리-t-부틸포스포늄테트라플루오 로보레이트(340 ㎎, 1.17 mmol) 및 초산팔라듐(II)(105 ㎎, 0.47 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하의 외부 온도 100℃에서 1시간 동안 교반하였다.
계속해서 실시예 (3f)와 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 413 ㎎을 담홍색 고체로서 얻었다.
(38e)
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00216
실시예 (38d)에서 제조된 4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(413 ㎎, 0.80 mmol)를 출발 원료로서 이용하였다.
이것을 실시예 (8b)과 마찬가지로 반응시키고, 5N 수산화나트륨 수용액 대신에 탄산칼륨을 이용하여 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 283 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(38f)
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00217
실시예 (38e)에서 제조된 1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진(50 ㎎, 0.121 mmol)을 출발 원료로서 이용하였다.
이것을 실시예 (9)와 동일한 방식으로 반응시켜 동일한 처리를 행하였다. 실시예 (9)와 동일한 방법으로 염산염화하여 표제 화합물 60 ㎎을 백색 고체로서 더 얻었다.
MS m/e (ESI) 468 (MH+).
(실시예 39)
1-부틸-4-[4-(4- 메톡시피페리딘 -1-일)-2- 스피로[5.5]운데크 -3-일- 페닐 ]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00218
(39a)
트리플루오로메탄술폰산 스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일에스테르
Figure 112006046214917-PCT00219
4,4-디에틸시클로헥사논 대신에 스피로[5.5]운데칸-3-온(15 g, 90.2 mmol)을 출발 원료로 이용하여 실시예 (6b)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 20.9 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
(39b)
4,4,5,5-테트라메틸-2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure 112006046214917-PCT00220
트리플루오로메탄술폰산 4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐에스테르 대신에 실시예 (39a)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일에스테르(10 g, 33.5 mmol)를 출발 원료로 이용하여 실시예 (6c)과 마찬가지로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 7.64 g을 황색 고체로서 얻었다.
(39c)
4-메톡시-1-(4-니트로-3-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일-페닐)피페리딘
Figure 112006046214917-PCT00221
실시예 (7c)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-니트로페닐에스테르(2.0 g, 5.43 mmol)를 출발 원료로 이용하였다. 4-t-부틸시클로헥스-1-에닐(4,4,5,5-테트라메틸)-[1,3,2]디옥사보롤란 대신에 실시예 (39b)에서 제조된 4,4,5,5-테트라메틸-2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일-[1,3,2]디옥사보롤란(1.65 g, 5.97 mmol)을 이용하여 실시예 (7e)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 2.331 g을 주황색 유상물로서 얻었다.
(39d)
4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일)페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00222
실시예 (39c)에서 제조된 4-메톡시-1-(4-니트로-3-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일-페닐)피페리딘(2.331 g, 6.06 mmol)을 출발 원료로 이용하여 실시예 (6e)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 1.79 g을 황색 유상물로서 얻었다.
(39e)
1-[4-(4- 메톡시피페리딘 -1-일)-2- 스피로[5.5]운데크 -2-엔-3-일- 페닐 ]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00223
실시예 (39d)에서 제조된 4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일)페닐아민(1.79 g, 5.03 mmol)을 출발 원료로 이용하여 실시예 (7g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 1.071 g을 담황색 고체로서 얻었다.
(39f)
4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00224
실시예 (39e)에서 제조된 1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일-페닐]피페라진(450 ㎎, 1.062 mmol)을 출발 원료로 이용하여 실시예 (3d)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 524 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
(39g)
4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-3-일페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00225
실시예 (39f)에서 제조된 4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(524 ㎎, 1.0 mmol)를 출발 원료로 이용하였다. 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매 대신에 메탄올, 테트라히드로푸란 및 초산에틸의 혼합 용매를 이용하여 실시예 (8a)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 517 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
(39h)
1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-3-일페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00226
실시예 (39g)에서 제조된 4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-3-일페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(517 ㎎, 0.983 mmol)를 출발 원료로 이용하여 실시예 (8b)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 367 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
(39i)
1-부틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-3-일페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00227
실시예 (39h)에서 제조된 1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-3-일페닐]피페라진(50 ㎎, 0.117 mmol)을 출발 원료로 이용하여 실시예 (7h)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 1-부틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-3-일페닐]피페라진 23 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
이것을 실시예 (7h)와 동일한 방법으로 염산염화하여 표제 화합물 28 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
(실시예 40)
{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}아세토니트릴 염산염
Figure 112006046214917-PCT00228
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(40 ㎎, 0.133 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
2-클로로-N-에틸아세트아미드 대신에 브로모아세토니트릴을 이용하여 실시예 (10b)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 하였다.
계속해서, 여기서 얻은 생성물을 실시예 (10b)와 동일한 방법으로 염산염화하여 표제 화합물 28 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 340(MH+).
(실시예 41)
1-(2-에톡시에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00229
실시예 (8b)로 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라 진(40 ㎎, 0.133 mmol)을 출발 원료로 이용하였다.
2-클로로-N-에틸아세트아미드 대신에 2-브로모에틸에틸에테르를 이용하여 실시예 (10b)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 하였다.
계속해서, 여기서 얻은 생성물을 실시예 (10b)와 동일한 방법으로 염산염화하여 표제 화합물 34 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
(실시예 42)
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00230
(42a)
4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00231
실시예 (3e)에서 제조된 4-[4-브로모-2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(800 ㎎, 1.77 mmol)를 출발 원료로 이용하였다.
모르폴린 대신에 피페리딘을 이용하여 실시예 (3f)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 597 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
(42b)
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00232
실시예 (42a)에서 제조된 4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(597 ㎎, 1.31 mmol)를 출발 원료로 이용하였다.
실시예 (3g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물 419 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
(42c)
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00233
실시예 (42b)에서 제조된 1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]피페라진(50 ㎎, 0.141 mmol)을 출발 원료에 이용하였다.
이소부티르알데히드 대신에 시클로프로판카르브알데히드를 이용하여 실시예 (3h)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 하였다.
계속해서, 여기서 얻은 생성물을 실시예 (3h)와 동일한 방법으로 염산염화하여 표제 화합물 65 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 410(MH+).
(실시예 43)
4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-5-(4,4-디에틸시클로헥실)-2-메톡시페닐]-모르폴린 염산염
Figure 112006046214917-PCT00234
(43a)
4-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00235
실시예 (6f)에서 제조된 1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]피페라진(0.9 g, 2.7 mmol)을 이용하고, 실시예 (3d)에 따라 용매로서 디클로로메탄 대신에 테트라히드로푸란을 이용하여 실시예 (3d)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 0.96 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
(43b)
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00236
실시예 (43a)에서 제조된 4-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(0.96 g, 2.2 mmol)를 이용하고, 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매 대신에 메탄올을 이용하여 실시예 (8a)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 0.95 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
(43c)
4-[4-브로모-2-(4,4-디에틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00237
실시예 (43b)에서 제조된 1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(0.9 g, 2.08 mmol)를 원료로 이용하고, 실시예 (3e)에 따라 메탄올 대신에 아세토니트릴을 이용하며, 브롬 대신에 N-브로모호박산이미드를 이용하여 실시예 (3e)와 마찬가지로 반응시켰다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출한 후, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 0.41 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
(43d)
4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-모르폴리노-5-메톡시페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00238
실시예 (43c)에서 제조된 4-[4-브로모-2-(4,4-디에틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(200 ㎎, 0.39 mmol)를 출발 원료로 이용하고, 실시예 (3f)에 따라 트리-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트 대신에 트리-t-부틸포스핀을 이용하여 실시예 (3f)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 80 ㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
(43e)
4-[5-(4,4-디에틸시클로헥실)-2-메톡시-4-피페라진-1-일페닐]모르폴린
Figure 112006046214917-PCT00239
실시예 (43d)에서 제조된 4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-모르폴리노-5-메톡시페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(80 ㎎, 0.2 mmol)를 출발 원료로 이용하여 실시예 (8b)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 40 ㎎을 황색 고체로서 얻었다.
(43f)
4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-5-(4,4-디에틸시클로헥실)-2-메톡시페닐]-모르폴린 염산염
Figure 112006046214917-PCT00240
실시예 (43e)에서 제조된 4-[5-(4,4-디에틸시클로헥실)-2-메톡시-4-피페라진-1-일페닐]모르폴린(20 ㎎, 0.048 mmol)을 테트라히드로피란-4-카르브알데히드 대신에 부티르알데히드를 이용하여 실시예 (6g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 표제 화합물 11 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 472(MH+).
(실시예 44)
1-부틸-4-(2-시클로헵틸페닐)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00241
(44a)
1-(2-니트로페닐)시클로헵텐
Figure 112006046214917-PCT00242
트리플루오로메탄술폰산 시클로펜트-1-에닐에스테르(2.50 g, 10.2 mmol), 2-니트로페닐붕소산(2.04 g, 12.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(612 ㎎, 0.53 mmol), 2N 탄산나트륨 수용액(10.2 ㎖), 톨루엔(32 ㎖) 및 에탄올(16 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하의 외부 온도 90℃에서 2시간 30분 동안 교반하였다.
반응액에 초산에틸 및 포화식염수를 첨가하여 초산에틸로 2회 추출하였다. 분취한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 담황색 유상물로서 표제 화합물 1.937 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.55-1.67(m, 4H), 1.78-1.84(m, 2H), 2.25-2.29(m, 2H), 2.42-2.44(m, 2H), 5.83(t, J=6.4Hz, 1H), 7.28(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.34(ddd, J=8.0, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.49(ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.81(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H).
(44b)
2-시클로헵틸페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00243
실시예 (44a)에서 제조된 1-(2-니트로페닐)시클로헵텐(1.00 g, 4.61 mmol), 10% 팔라듐카본(300 ㎎, 함수) 및 메탄올(130 ㎖)의 혼합물을 수소 가스 분위기하의 상압 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 담등색(淡橙色) 유상물로서 표제 화합물 539 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.49-1.78(m, 8H), 1.80-1.87(m, 2H), 1.91-1.96(m, 2H), 2.60-2.70(m, 1H), 3.61(brs, 2H), 6.67(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 6.76(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 6.99(ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.11(d, J=7.6Hz, 1H).
(44c)
1-(2-시클로헵틸페닐)피페라진
Figure 112006046214917-PCT00244
실시예 (44b)에서 제조된 2-시클로헵틸페닐아민(539 ㎎, 2.85 mmol)의 1,2-디클로로벤젠(7 ㎖) 용액에 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(610 ㎎, 3.42 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하의 외부 온도 200℃에서 교반하였다. 반응 도중, 반응 용기 내에 질소 기류를 분사하여 반응계 중의 염화수소 가스를 제거하였다. 이 조작을 수회 반복하였다. 8시간 후에, 실온까지 공냉하였다. 반응액에 탄산칼륨 수용액, 초산에틸 및 메탄올을 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 540 ㎎을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.50-1.84(m, 12H), 2.82-2.84(m, 4H), 3.01-3.03(m, 4H), 3.28(tt, J=10.0, 2.8Hz, 1H), 7.03-7.07(m, 2H), 7.12(ddd, J=8.4, 6.8, 1.6Hz, 1H), 7.20(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(44d)
1-부틸-4-(2-시클로헵틸페닐)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00245
실시예 (44c)에서 제조된 1-(2-시클로헵틸페닐)피페라진(25 ㎎, 0.0967 mmol)과 테트라히드로푸란(1 ㎖)의 혼합물에 부티르알데히드(0.011 ㎖, 0.126 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(26.6 ㎎, 0.126 mmol) 및 초산(0.011 ㎖, 0.183 mmol)을 첨가하고 실온에서 19시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 얻은 유기층을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-부틸-4-(2-시클로헵틸페닐)피페라진 26.7 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 1.32-1.41(m, 2H), 1.49-1.84(m, 14H), 2.39-2.43(m, 2H), 2.61(brs, 4H), 2.89-2.92(m, 4H), 3.27(tt, J=10.0, 3.2Hz, 1H), 7.03-7.15(m, 3H), 7.21(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
이것을 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.0425 ㎖, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 이 고체를 여과하여 취한 후, 감압 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물 28.5 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 315(MH+).
(실시예 45)
1-부틸-4-(2- 시클로헵트 -1- 에닐페닐 )피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00246
(45a)
1-(2-시클로헵트-1-에닐페닐)피페라진
Figure 112006046214917-PCT00247
2-시클로헵트-1-에닐페닐아민(617 ㎎, 3.29 mmol)의 1,2-디클로로벤젠(8 ㎖) 용액에 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(705 ㎎, 3.95 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하의 외부 온도 200℃에서 교반하였다. 반응 도중, 질소 기류를 반응 용기 내에 분사하여 반응계 중의 염화수소 가스를 제거하였다. 이 조작을 수회 반복하였다. 5시간 후에, 반응액을 실온까지 공냉하고, 상기 반응액에 탄산칼륨 수용액, 초산에틸 및 메탄올을 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻 은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 387 ㎎을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.54-1.63(m, 4H), 1.78-1.84(m, 2H), 2.23-2.27(m, 2H), 2.55-2.58(m, 2H), 2.92-3.01(m, 8H), 5.85(t, J=6.4Hz, 1H), 6.94-6.98(m, 2H), 7.09(ddd, J=7.6, 1.6, 1.6Hz, 1H), 7.20(ddd, J=8.0, 7.6, 1.6Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(45b)
1-부틸-4-(2-시클로헵트-1-에닐페닐)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00248
실시예 (45a)에서 제조된 1-(2-시클로헵트-1-에닐페닐)피페라진(20 ㎎, 0.0780 mmol)의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액에 부티르알데히드(0.009 ㎖, 0.1014 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(21.5 ㎎, 0.1014 mmol) 및 초산(0.009 ㎖, 0.1482 mmol)을 첨가하고 실온에서 23시간 10분 동안 교반하였다.
반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 얻은 유기층을 농축시켜 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-부틸-4-(2-시클로헵트-1-에닐페닐)피페라진 19 ㎎을 무 색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35 (tq, J=7.2, 7.2Hz, 2H), 1.48-1.61(m, 8H), 1.78-1.84(m, 2H), 2.23-2.27(m, 2H), 2.37-2.40(m, 2H), 2.54-2.57(m, 4H), 3.03(brs, 4H), 5.85(t, J=6.4Hz, 1H), 6.93-6.99(m, 2H), 7.08(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.19(ddd, J=8.8, 7.2, 1.6Hz, 1H).
이것을 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.0304 ㎖, 0.1216 mmol)을 첨가하였다.
질소 가스를 불어넣음으로써 용액을 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시켰다. 계속해서 고체를 초음파 처리에 의해 분쇄하고, 상청액인 디에틸에테르 용액을 제거하였다. 이것을 감압 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물 20.3 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 313 (MH+).
(실시예 46)
1-(2-시클로옥틸페닐)-4-이소부틸피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00249
(46a)
1-(2-시클로옥트-1-에닐페닐)피페라진
Figure 112006046214917-PCT00250
2-시클로옥트-1-에닐페닐아민(140 ㎎, 0.695 mmol)의 1,2-디클로로벤젠(2 ㎖) 용액에 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(149 ㎎, 0.835 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하의 외부 온도 200℃에서 교반하였다. 반응 도중, 반응 용기 내에 질소 기류를 분사하여 반응계 중의 염화수소 가스를 제거하였다. 이 조작을 수회 반복하였다. 9시간 후에, 실온까지 공냉하였다. 반응액에 탄산칼륨 수용액, 초산에틸 및 메탄올을 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 100 ㎎을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.35-1.77(m, 8H), 2.23-2.28(m, 2H), 2.74-2.77(m, 2H), 2.94-3.02(m, 8H), 5.63(t, J=8.0Hz, 1H), 6.93-6.97(m, 2H), 7.08(dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.21(ddd, J=7.6, 7.6, 2.0Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(46b)
4-(2-시클로옥트-1-에닐페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00251
실시예 (46a)에서 제조된 1-(2-시클로옥트-1-에닐페닐)피페라진(100 ㎎, 0.37 mmol)을 디클로로메탄(2.3 ㎖)에 용해시키고, 여기에 이탄산 디-t-부틸(96.9 ㎎, 0.444 mmol)과 트리에틸아민(0.0645 ㎖, 0.463 mmol)을 첨가하고 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 여기에 이탄산 디-t-부틸(15 ㎎, 0.0687 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(10 ㎎, 0.0819 mmol)을 더 첨가하고 실온에서 30분간 더 교반하였다.
반응액에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 분취한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 128 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.35-1.70(m, 17H), 2.23-2.28(m, 2H), 2.71-2.74(m, 2H), 2.95-2.98(m, 4H), 3.47-3.50(m, 4H), 5.62(t, J=8.0Hz, 1H), 6.91(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 6.96(ddd, J=7.6, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.08(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.21(ddd, J=7.6, 7.6, 1.6Hz, 1H).
(46c)
4-(2-시클로옥틸페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00252
실시예 (46b)에서 제조된 4-(2-시클로옥트-1-에닐페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(128 ㎎, 0.345 mmol), 10% 팔라듐카본(50 ㎎, 함수) 및 메탄올(8 ㎖)의 혼합물을 수소 가스 분위기 하의 실온 상압에서 3시간 동안 교반하였다.
반응액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물에 새롭게 10% 팔라듐카본(130 ㎎, 함수)과 메탄올(5 ㎖)-테트라히드로푸란(3 ㎖)의 혼합 용액을 첨가하여 4∼5 기압의 수소 가스 분위기하의 실온에서 1시간 30분 더 교반하였다.
반응액을 여과하여 얻은 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물의 조생성물을 담황색 유상물로서 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에서 이용하였다.
(46d)
1-(2-시클로옥틸페닐)피페라진
Figure 112006046214917-PCT00253
실시예 (46c)에서 제조된 4-(2-시클로옥틸페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부 틸에스테르의 조생성물, 1,2-디클로로에탄(2 ㎖) 및 물(0.2 ㎖)의 혼합물에 트리플루오로초산(0.500 ㎖, 6.490 mmol)을 첨가하고 실온에서 5시간 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 염기성화하였다. 계속해서 여기에 초산에틸을 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 75 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.55-1.72(m, 14H), 2.83-2.85(m, 4H), 3.02-3.05(m, 4H), 3.48-3.54(m, 1H), 7.03-7.14(m, 3H), 7.19(dd, J=7.6, 4.4Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(46e)
1-(2-시클로옥틸페닐)-4-이소부틸피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00254
실시예 (46d)에서 제조된 1-(2-시클로옥틸페닐)피페라진(7 ㎎, 0.0257 mmol)의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액에 이소부티르알데히드(2.4 ㎎, 0.0334 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(7.1 ㎎, 0.0334 mmol) 및 초산(0.0028 ㎖, 0.0448 mmol)을 첨가하고 실온에서 17시간 10분 동안 교반하였다. 이 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 얻은 유기층을 농축시켜 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-(2-시클로옥틸페닐)-4-이소부틸피페라진 4.3 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(d, J=6.8Hz, 6H), 1.46-1.88(m, 15H), 2.16(d, J=7.2Hz, 2H), 2.55(brs, 4H), 2.88-2.90(m, 4H), 3.46-3.52(m, 1H), 7.02-7.13(m, 3H), 7.18(dd, J=7.2, 1.6Hz, 1H).
이것을 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.0066 ㎖, 0.0262 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시켜, 계속해서 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르 용액을 제거하여 얻은 잔류물 고체를 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물 4.4 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 329 (MH+).
(실시예 47)
1-부틸-4-(2-시클로옥트-1-에닐페닐)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00255
실시예 (46a)에서 제조된 1-(2-시클로옥트-1-에닐페닐)피페라진(11 ㎎, 0.0407 mmol)의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액에 부티르알데히드(0.0047 ㎖, 0.0529 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(11.2 ㎎, 0.0529 mmol) 및 초산(0.0044 ㎖, 0.0773 mmol)을 첨가하고 실온에서 14시간 20분 동안 교반하였다. 이 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 얻은 유기층을 농축시켜 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-부틸-4-(2-시클로옥트-1-에닐페닐)피페라진 9.9 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(t, J=7.6Hz, 3H), 1.30-1.62(m, 12H), 2.23-2.28(m, 2H), 2.35-2.39(m, 2H), 2.54(brs, 4H), 2.73-2.76(m, 2H), 3.07(brs, 4H), 5.63(t, J=8.4Hz, 1H), 6.92-6.96(m, 2H), 7.07(dd, J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.20(ddd, J=8.8, 7.6, 2.0Hz, 1H).
이것을 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.015 ㎖, 0.0606 mmol)을 첨가하였다.
이 용액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리로 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르 용액을 제거하여 얻은 잔류물 고체를 감압 건조시켜 담갈색 고체로서 표제 화합물 10.9 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 327 (MH+).
(실시예 48)
1-(2-메톡시에틸)-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00256
실시예 (39e)에서 제조된 1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일-페닐]피페라진(20 ㎎, 0.0472 mmol), 2-브로모에틸메틸에테르(0.0049 ㎖, 0.0519 mmol), 탄산칼륨(11.1 ㎎, 0.0803 mmol) 및 아세토니트릴(1 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 초산에틸 및 포화식염수를 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 분취한 유기층을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제한 후, 1-(2-메톡시에틸)-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐]피페라진을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.33-1.56(m, 10H), 1.61-1.75(m, 4H), 1.94-2.05(m, 4H), 2.42-2.48(m, 2H), 2.56(brs, 4H), 2.60(t, J=5.6Hz, 2H), 2.82(ddd, J=12.8, 10.0, 2.8Hz, 2H), 2.95(brs, 4H), 3.27-3.35(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.40-3.47(m, 2H), 3.53(t, J=5.6Hz, 2H), 5.58(t, J=1.6Hz, 1H), 6.70(d, J=3.2Hz, 1H), 6.75(dd, J=8.8, 3.2Hz, 1H), 6.89(d, J=8.8Hz, 1H).
이것을 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.0236 ㎖, 0.0944 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시킨 다음, 고체를 초음파 처리로써 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르 용액을 제거하여 얻은 잔류물 고체를 감압 건조시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 16.8 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 482(MH+).
(실시예 49)
(R)-1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00257
(49a)
(R)-3-메톡시피페리딘 염산염
Figure 112006046214917-PCT00258
(R)-3-히드록시피페리딘(2.709 g, 19.7 mmol), 이탄산 디-t-부틸(4.04 g, 31.5 mmol), 디클로로메탄(8 ㎖), 트리에틸아민(5.76 ㎖, 41.34 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(241 ㎎ 1.97 mmol)의 혼합물을 실온에서서 4시간 20분 동안 교반하였다. 반응액에 이탄산 디-t-부틸(1.516 g, 11.82 mmol), 트리에틸아민(1.91 ㎖, 11.82 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(120 ㎎, 0.985 mmol)을 첨가하고 실온에서 4일간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜 (R)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르의 조생성물을 얻었다.
계속해서, 수소화나트륨의 60% 유상 현탁물(1.18 g, 29.55 mmol)에 무수 테트라히드로푸란(82 ㎖)-디메틸포름아미드(33 ㎖)의 혼합 용매의 일부를 첨가하고 질소 분위기 하에서 외부 온도 0℃로 냉각시키면서 교반하였다. 여기에, (R)-3-메톡시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르의 조생성물을 이전의 무수 테트라히드로푸란-디메틸포름아미드 혼합 용액의 잔류분에 용해시키고 나서, 천천히 첨가하였다. 같은 조건하에서 30분간 교반한 후, 요오드화메틸(1.84 ㎖, 27.55 mmol)을 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 이것을, 천천히 실온으로 승온하여 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음과 포화 염화암모늄물을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 이 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜 (R)-3-메톡시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르의 조생성물을 얻었다. 이 조생성물에 초산에틸(30 ㎖)을 첨가하고 외부 온도 0℃로 냉각시키면서 교반하였다. 계속해서 4N 염화수소초산에틸 용액(147.8 ㎖, 591 mmol) 을 서서히 첨가하여 실온까지 승온하였다. 4시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 농축시키고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물의 조생성물 4.311 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.63-1.75(m, 1H), 1.79-1.98(m, 2H), 2.00-2.11(m, 1H), 2.99-3.22(m, 3H), 3.28-3.36(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.62-3.65(m, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(49b)
(R)-1-부틸-4-[2-(4,4- 디메틸시클로헥실 )-4-(3- 메톡시피페리딘 -1-일) 페닐 ]피페라진 염산염
실시예 (21c)에서 제조된 1-[4-브로모-2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-부틸피페라진(37.4 ㎎, 0.0918 mmol), 실시예 (49a)에서 제조한 (R)-3-메톡시피페리딘 염산염(16.7 ㎎, 0.110 mmol), 인산삼칼륨(170 ㎎, 0.801 mmol), 초산팔라듐(II)(8.2 ㎎, 0.0365 mmol), 트리-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트(32 ㎎, 0.110 mmol) 및 크실렌(1.5 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하의 외부 온도 100℃에서 4시간 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 공냉한 후, NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 (R)-1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 24 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(t, J=7.6Hz, 3H), 0.97(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.22-1.72(m, 14H), 1.82-1.86(m, 1H), 2.02-2.30(m, 1H), 2.39-2.43(m, 2H), 2.58(brs, 4H), 2.66(dd, J=11.6, 8.4Hz, 1H), 2.74(ddd, J=11.2, 11.2, 2.8Hz, 1H), 2.82-2.88(m, 4H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.31-3.38(m, 1H), 3.39-3.46(m, 4H), 3.60(dd, J=11.6, 3.6Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 6.86(d, J=2.8Hz, 1H), 7.06(d, J=8.8Hz, 1H).
이것을 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.0273 ㎖, 0.109 mmol)을 첨가하였다.
이 용액을 농축시켜 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시키고, 초음파 처리하여 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르 용액을 제거하여 얻은 고체를 감압 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물 24.2 ㎎을 얻었다.
MS m/e 442(ESI) (MH+).
(실시예 50)
(S)-1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00260
(50a)
(S)-3-메톡시피페리딘 염산염
Figure 112006046214917-PCT00261
(S)-3-히드록시피페리딘(2 g, 14.5 mmol)을 출발 원료로 이용하고, 실시예 (49a)와 동일한 조건 및 순서로 반응을 행하였다. 동일한 후처리를 행하여 표제 화합물의 조생성물 3.237 g을 주황색 유상물로서 더 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.63-1.77(m, 1H), 1.78-1.96(m, 2H), 1.98-2.09(m, 1H), 2.99-3.22(m, 3H), 3.26-3.34(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.62-3.65(m, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(50b)
(S)-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00262
실시예 (38c)에서 제조한 4-[4-브로모-2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(153 ㎎, 0.32 mmol), 실시예 (50a)에서 제조한 (S)-3-메톡시피페리딘 염산염(72.8 ㎎, 0.48 mmol), 나트륨 t-부톡시드(200 ㎎, 2.08 mmol), 초산팔라듐(II)(14.4 ㎎, 0.064 mmol), 트리-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트(57.7 ㎎, 0.192 mmol) 및 크실렌(4 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하의 외부 온도 100℃에서 6시간 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 나트륨 t-부톡시드(100 ㎎, 1.04 mmol), 초산팔라듐(II)(7.2 ㎎, 0.032 mmol) 및 트리-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트(27.9 ㎎, 0.096 mmol)를 첨가하고 질소 분위기 하의 외부 온도 100℃에서 1시간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 공냉한 후, 상기 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 59 ㎎을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.79(t, J=7.2Hz, 3H), 0.81(t, J=7.2Hz, 3H), 1.14-1.71(m, 23H), 1.83-1.92(m, 1H), 2.03-2.10(m, 1H), 2.65-2.82(m, 10H), 2.92-3.01(m, 1H), 3.33-3.47(m, 5H), 3.57-3.62(m, 1H), 6.74(dd, J=8.8, 3.2Hz, 1H), 6.85(d, J=3.2Hz, 1H), 6.99(d, J=8.8Hz, 1H).
(50c)
(S)-1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00263
실시예 (50b)에서 제조된 (S)-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(59 ㎎, 0.1148 mmol)를 디클로로메탄(0.7 ㎖)-물(1방울)의 혼합 용매에 용해시켰다. 여기에 트리플루오로초산(0.177 ㎖, 2.296 mmol)을 첨가하고 동일한 조건 하에서 15시간 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 염기성화하였다. 이것을 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 감압하에 농축시켜 (S)-1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진의 조생성물을 갈색 유상물로서 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
(50d)
(S)-1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00264
실시예 (50c)에서 제조된 (S)-1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피페 리딘-1-일)페닐]피페라진 조생성물의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액에 시클로프로판카르브알데히드(0.0056 ㎖, 0.07462 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(16 ㎎, 0.07462 mmol) 및 초산(0.0062 ㎖, 0.1091 mmol)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다.
반응 후, 이 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 분취한 유기층을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 (S)-1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.23-0.27(m, 2H), 0.52-0.57(m, 2H), 0.79(t, J=7.6Hz, 3H), 0.81(t, J=7.6Hz, 3H), 0.86-0.97(m, 1H), 1.14-1.72(m, 14H), 1.84-1.91(m, 1H), 2.04-2.10(m, 1H), 2.33(d, J=6.8Hz, 2H), 2.63-2.77(m, 6H), 2.84-2.99(m, 5H), 3.33-3.45(m, 5H), 3.58-3.62(m, 1H), 6.74(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 6.85(d, J=2.8Hz, 1H), 7.08(d, J=8.4Hz, 1H).
이것을 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.0287 ㎖, 0.1148 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 농축시켜 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시키고, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르 용액을 제거하여 얻은 고체를 감압 건조시켜 갈색 고체로서 표제 화합물 17.5 ㎎을 얻었다.
MS m/e 468(ESI) (MH+).
(실시예 51)
1-시클로펜틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00265
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(25 ㎎, 0.0832 mmol), 시클로펜타논(9.1 ㎎, 0.108 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(33.5 ㎎, 0.158 mmol) 및 초산(0.009 ㎖, 0.158 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 얻은 유기층을 농축시켜 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 1-시클로펜틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.92(s, 6H), 1.13(s, 6H), 1.16-1.36(m, 6H), 1.39-1.51(m, 4H), 1.66-1.76(m, 2H), 1.86-1.96(m, 2H), 2.48-2.58(m, 1H), 2.67(brs, 4H), 2.89-2.98(m, 4H), 3.52-3.61(m, 1H), 7.04-7.14(m, 3H), 7.21(d, J=8.8Hz, 1H).
이것을 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.0416 ㎖, 0.166 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리로 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르 용액을 제거하여 얻은 고체를 감압 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물 24.3 ㎎을 얻었다.
MS m/e 369(ESI) (MH+).
(실시예 52)
1-(2- 메틸술파닐에틸 )-4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00266
실시예 (8b)로 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(100 ㎎, 0.333 mmol), 2-클로로에틸메틸술피드(38.7 ㎎, 0.349 mmol), 탄산칼륨(78.2 ㎎, 0.566 mmol) 및 아세토니트릴(2 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 80℃에서 8시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제한 후, 무색 고체로서 1-(2-메틸술파닐에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 88 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(s, 6H), 1.12-1.46(m, 12H), 2.14-2.18(m, 2H), 2.55-2.75(m, 9H), 2.93(t, J=4.8Hz, 4H), 3.48-3.60(m, 1H), 7.05-7.17(m, 3H), 7.23(dd, J=7.6, 2.8Hz, 1H).
1-(2-메틸술파닐에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(22 ㎎, 0.0588 mmol)을 디클로로메탄(1.5 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.0294 ㎖, 0.1175 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시키고, 상청액인 디에틸에테르 용액을 제거하였다. 얻은 고체를 감압 건조시킴으로써, 무색 고체로서 표제 화합물 14 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 375(MH+).
(실시예 53)
1-(2-시클로프로필에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00267
시클로프로필아세트알데히드의 1,2-디클로로에탄 용액(0.29 M 상당, 5 ㎖)에 실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(25 ㎎, 0.0832 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(22.9 ㎎, 0.108 mmol) 및 초산(0.009 ㎖, 0.158 mmol)을 첨가하고 실온에서 20분간 교반하였다. 이 반응 혼합 물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 2회 추출하였다. 얻은 유기층을 농축시켜 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-(2-시클로프로필에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 20.9 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.05-0.08(m, 2H), 0.42-0.46(m, 2H), 0.63-0.73(m, 1H), 0.93(s, 6H), 1.10-1.48(m, 14H), 2.50-2.53(m, 2H), 2.61(brs, 4H), 2.92(dd, J=4.4, 4.4Hz, 4H), 3.52-3.63(m, 1H), 7.05-7.17(m, 3H), 7.22(dd, J=7.2, 1.2Hz, 1H).
이것을 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.0283 ㎖, 0.113 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 농축시켜 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시키고, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르 용액을 제거하여 얻은 고체를 감압 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물 15.6 ㎎을 얻었다.
MS m/E369(ESI) (MH+).
(실시예 54)
1-이소부틸-4-[2-(3,3,4,4- 테트라메틸시클로펜트 -1- 에닐 ) 페닐 ]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00268
(54a)
트리플루오로메탄술폰산 3,3,4,4-테트라메틸시클로펜트-1-에닐에스테르
Figure 112006046214917-PCT00269
질소 분위기 하에, 3,3,4,4-테트라메틸시클로펜타논(860 ㎎, 6.12 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액을 내부 온도 -72℃로 냉각시켰다. 교반된 이 용액에 비스(트리메틸실릴)아미드리튬(1M 테트라히드로푸란 용액, 7.34 ㎖, 7.34 mmol)을 30분에 걸쳐 서서히 적가하였다. 같은 조건하에서 30분간 교반한 후, 이 반응액에 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(2.41 g, 6.73 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(18 ㎖) 용액을 첨가하고 서서히 실온까지 승온시키면서 16시간 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 초산에틸과 5N 염산을 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 분취한 유기층을 합하여 5N 염산으로 3회 세정하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 992 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.97(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.017(s, 3H), 1.023(s, 3H), 2.39(d, J=1.6Hz, 2H), 5.39(t, J=1.6Hz, 1H).
(54b)
1-니트로-2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜트-1-에닐)벤젠
Figure 112006046214917-PCT00270
실시예 (54a)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 3,3,4,4-테트라메틸시클로펜트-1-에닐에스테르(992 ㎎, 3.64 mmol), 2-니트로페닐붕소산(729 ㎎, 4.37 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(219 ㎎, 0.189 mmol), 2N 탄산나트륨 수용액(3.64 ㎖), 톨루엔(12.5 ㎖) 및 에탄올(6.3 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하의 외부 온도 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 공냉하고, 초산에틸 및 포화식염수를 첨가하여 초산에틸로 2회 추출하였다. 분취한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 담갈색 유상물로서 표제 화합물 891 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.98(s, 6H), 1.02(s, 6H), 2.40(d, J=1.6Hz, 2H), 5.59(t, J=1.6Hz, 1H), 7.25-7.34(m, 2H), 7.47(ddd, J=8.0, 7.2, 1.2Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H).
(54c)
2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜트-1-에닐)페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00271
실시예 (54b)에서 제조된 1-니트로-2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜트-1-에닐)벤젠(441 ㎎ 1.8 mmol), 에탄올(10 ㎖), 물(3.3 ㎖)의 혼합물에 염화암모늄(48.1 ㎎, 0.899 mmol)과 철분(352 ㎎, 6.3 mmol)을 첨가하고 외부 온도 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염화암모늄(9.63 ㎎, 0.18 mmol)과 철분(100 ㎎, 1.8 mmol)을 첨가하고 외부 온도 75℃에서 12시간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후에 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 331 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.99(s, 6H), 1.02(s, 6H), 2.54(d, J=1.2Hz, 2H), 3.93(brs, 2H), 5.74(t, J=1.2Hz, 1H), 6.68-6.74(m, 2H), 6.99-7.06(m, 2H).
(54d)
1-[2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜트-1-에닐)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00272
실시예 (54c)에서 제조된 2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜트-1-에닐)페닐아민(331 ㎎ 1.54 mmol), 1,2-디클로로벤젠(4.7 ㎖) 및 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(330 ㎎, 1.85 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하의 외부 온도 200℃에서 9시간 동안 교반하였다. 이 반응 도중, 수회에 걸쳐 반응 용기 내에 질소 기류를 분사하여 반응계 중의 염화수소 가스를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온까지 공냉하고, 탄산칼륨 수용액, 초산에틸 및 메탄올을 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 223 ㎎을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.97(s, 6H), 1.00(s, 6H), 2.60(d, J=1.4Hz, 2H), 2.90-2.96(m, 4H), 2.98-3.02(m, 4H), 6.00(t, J=1.4Hz, 1H), 6.94-6.99(m, 2H), 7.15-7.19(m, 2H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(54e)
1-이소부틸-4-[2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜트-1-에닐)페닐]피페라진 염산 염
Figure 112006046214917-PCT00273
실시예 (54d)에서 제조된 1-[2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜트-1-에닐)페닐]피페라진(20 ㎎, 0.0703 mmol)의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액에 이소부티르알데히드(6.6 ㎎, 0.0914 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(19.4 ㎎, 0.0914 mmol) 및 초산(0.0076 ㎖, 0.134 mmol)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 이소부티르알데히드(6.6 ㎎, 0.0914 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(19.4 ㎎, 0.0914 mmol) 및 초산(0.0076 ㎖, 0.134 mmol)을 첨가하고 실온에서 3시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 얻은 유기층을 농축시켜 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-이소부틸-4-[2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜트-1-에닐)페닐]피페라진 4.3 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.92(d, J=6.4Hz, 6H), 0.97(s, 6H), 1.00(s, 6H), 1.76-1.86(m, 1H), 2.14(d, J=7.6Hz, 2H), 2.52(brs, 4H), 2.59(d, J=1.6Hz, 2H), 2.98(brs, 4H), 5.98(t, J=1.6Hz, 1H), 6.92-7.00(m, 2H), 7.14-7.18(m, 2H).
이것을 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.0063 ㎖, 0.0253 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르 용액을 제거하여 얻은 고체를 감압 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물 4.8 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 341 (MH+).
(실시예 55)
1-프로필-4-[2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00274
(55a)
2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00275
실시예 (54b)에서 제조된 1-니트로-2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜트-1-에닐)벤젠(450 ㎎, 1.83 mmol), 10% 팔라듐카본(200 ㎎, 함수) 및 메탄올(40 ㎖)의 혼합물을 수소 가스 분위기 하의 실온 상압에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액에 10% 팔라듐카본(200 ㎎, 함수) 및 4N 염화수소초산에틸 용액(0.915 ㎖, 3.66 mmol)을 첨가하고 수소 가스 분위기 하의 실온 상압에서 13시 간 30분 더 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 갈색 유상물로서 표제 화합물 295 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.96(s, 6H), 0.97(s, 6H), 1.80(dd, J=13.2, 8.8Hz, 2H), 2.01(dd, J=13.2, 9.2Hz, 2H), 3.15-3.36(m, 3H), 6.67(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 6.76(ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.00(ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.23(d, J=7.6Hz, 1H).
(55b)
1-[2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00276
실시예 (55a)에서 제조된 2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸페닐)아민(295 ㎎, 1.36 mmol), 1,2-디클로로벤젠(3.84 ㎖) 및 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(291 ㎎, 1.63 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하의 외부 온도 200℃에서 5시간 30분 동안 교반하였다. 반응 도중, 반응 용기 내에 질소 기류를 분사하여 반응액 중의 염화수소 가스를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 탄산칼륨 수용액, 초산에틸 및 메탄올을 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 207 ㎎을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.98(s, 6H), 1.01(s, 6H), 1.68(dd, J=13.2, 9.2Hz, 2H), 1.96(dd, J=13.2, 9.2Hz, 2H), 2.80-2.87(m, 4H), 2.98-3.04(m, 4H), 3.94(tt, J=9.2, 9.2Hz, 1H), 7.05-7.16(m, 3H), 7.37(dd, J=7.2, 1.6Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(55 c)
1-프로필-4-[2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00277
실시예 (55b)에서 제조된 1-[2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)페닐]피페라진(20 ㎎, 0.0698 mmol)의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액에 프로피온알데히드(0.0065 ㎖, 0.0908 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(19.2 ㎎, 0.0908 mmol) 및 초산(0.0076 ㎖, 0.133 mmol)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 프로피온알데히드(0.0065 ㎖, 0.0908 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(19.2 ㎎, 0.0908 mmol) 및 1,2-디클로로에탄(1 ㎖)을 첨가하고 실온 에서 18시간 30분 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 얻은 유기층을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-프로필-4-[2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)페닐]피페라진 1.2 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 0.98(s, 6H), 1.01(s, 6H), 1.50-1.59(m, 2H), 1.68(dd, J=13.2, 9.6Hz, 2H), 1.96(dd, J=13.2, 9.6Hz, 2H), 2.36-2.40(m, 2H), 2.61(brs, 4H), 2.91-2.93(m, 4H), 3.92(tt, J=9.6, 9.6Hz, 1H), 7.06-7.15(m, 3H), 7.36(d, J=7.2Hz, 1H).
이것을 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.0018 ㎖, 0.0730 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 고체를 여과하여 취한 후, 이것을 감압 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물 1.7 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 329 (MH+).
(실시예 56)
4-[4-(4-펜틸피페라진-1-일)-3-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐]모르폴린 염산염
Figure 112006046214917-PCT00278
(56a)
4-(4-모르폴린-4-일-2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00279
4-(4-모르폴린-4-일-2-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(1.49 g, 3.01 mmol), 1,2-디메톡시에탄(15 ㎖), 물(1 ㎖), 실시예 (34b)에서 제조된 4,4,5,5-테트라메틸-2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일-[1,3,2]디옥사보롤란(1.13 g, 4.82 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(278 ㎎, 0.241 mmol) 및 인산삼칼륨(1.23 g, 5.78 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 외부 온도 80∼90℃에서 13시간 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸과 포화식염수를 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 1.23 g을 얻었다.
(56b)
4-(4-피페라진-1-일-3-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)모르폴린
Figure 112006046214917-PCT00280
실시예 (56a)에서 제조된 4-(4-모르폴린-4-일-2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(1.23 g, 2.71 mmol)를 출발 원료로 이용하여 실시예 (4f)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 후처리를 행하여 담갈색 고체로서 표제 화합물 1.30 g을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.32-0.40(m, 4H), 1.50(t, J=6.4Hz, 2H), 2.02-2.06(m, 2H), 2.53(d, J=1.6Hz, 2H), 3.05-3.18(m, 12H), 3.85(t, J=4.8Hz, 4H), 5.69-5.73(m, 1H), 6.74(d, J=2.4Hz, 1H), 6.78(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 6.94(d, J=9.6Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(56c)
4-[4-(4-펜틸피페라진-1-일)-3-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐]모르폴린 염산염
Figure 112006046214917-PCT00281
실시예 (56b)에서 제조된 4-(4-피페라진-1-일-3-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)모르폴린(330 ㎎, 0.933 mmol)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 발레르알데히드(104.5 ㎎, 1.214 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(257.2 ㎎, 1.214 mmol) 및 초산(0.1015 ㎖, 1.774 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 269 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.33-0.38(m, 4H), 0.91(t, J=6.8Hz, 3H), 1.24-1.38(m, 4H), 1.48-1.55(m, 4H), 2.02-2.05(m, 2H), 2.34-2.38(m, 2H), 2.47-2.62(m, 6H), 2.99(brs, 4H), 3.10-3.12(m, 4H), 3.84-3.86(m, 4H), 5.69-5.73(m, 1H), 6.73-6.77(m, 2H), 6.93(d, J=8.4Hz, 1H).
상기 화합물의 125 ㎎을 디클로로메탄(4 ㎖)에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.147 ㎖, 0.590 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 고체를 여과하여 취하고, 이것을 감압 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물 120 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 424 (MH+).
(실시예 57)
1-[4-브로모-2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-부틸피페라진
Figure 112006046214917-PCT00282
(57a)
1-[4-브로모-2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00283
실시예 (3e)에서 제조된 4-[4-브로모-2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(1.5 g, 3.32 mmol), 트리플루오로초산(3 ㎖, 38.7 mmol) 및 디클로로메탄(6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물에 이어 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 잔류물을 감압 건조시켜 표제 화합물의 조생성물 1.21 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
(57b)
1-[4-브로모-2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-부틸피페라진
Figure 112006046214917-PCT00284
실시예 (57a)에서 제조된 1-[4-브로모-2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 조생성물(1.21 g), 부티르알데히드(0.35 ㎖, 3.98 mmol), 초산(0.1 ㎖, 3.32 mmol) 및 테트라히드로푸란(8 ㎖)의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.1 g, 4.98 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 10분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물에 이어 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 901 ㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 0.97(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.24-1.60(m, 12H), 2.38-2.44(m, 2H), 2.59(brs, 4H), 2.82-2.97(m, 5H), 6.97(d, J=8.8Hz, 1H), 7.24(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.33(d, J=2.4Hz, 1H).
(실시예 58)
1-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페리딘-4-카르보니트릴 염산염
Figure 112006046214917-PCT00285
실시예 (57b)에서 제조된 1-[4-브로모-2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-부틸피페라진(50 ㎎, 0.123 mmol), 피페리딘-4-카르보니트릴 염산염(27 ㎎, 0.185 mmol), 나트륨 t-부톡시드(47 ㎎, 0.492 mmol), 초산팔라듐(II)(3 ㎎, 0.0123 mmol), 트리-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트(11 ㎎, 0.0369 mmol) 및 크실렌(1 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 100℃에서 1시간 동안 교반하였다.
반응액을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 1-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페리딘-4-카르보니트릴 32 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(t, J=7.6Hz, 3H), 0.97(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.24-1.64(m, 12H), 1.95-2.13(m, 4H), 2.36-2.46(m, 2H), 2.59(brs, 4H), 2.72-2.79(m, 1H), 2.86(brs, 4H), 2.91-3.05(m, 3H), 3.31-3.41(m, 2H), 6.72(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 6.84(d, J=2.8Hz, 1H), 7.07(d, J=8.8Hz, 1H).
이 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이것을 감압 농축시켰다. 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리로 분쇄하였다. 상청액인 헥산 용액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 25 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 437(MH+).
(실시예 59)
1-[4-아제티딘-1-일-2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-부틸피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00286
실시예 (57b)에서 제조된 1-[4-브로모-2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-부틸피페라진(50 ㎎, 0.123 mmol), 아제티딘 염산염(17 ㎎, 0.185 mmol), 나트륨 t-부톡시드(47 ㎎, 0.492 mmol), 초산팔라듐(2)(3 ㎎, 0.0123 mmol), 트리-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트(11 ㎎, 0.0369 mmol) 및 크실렌(1 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 셀라이트에 통과시켜 여과하였다. 이 여액에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 1-[4-아제티딘-1-일-2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-부틸피페라진을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(t, J=7.6Hz, 3H), 0.96(s, 3H), 1.00(s, 3H), 1.25-1.66(m, 12H), 2.32 (quintet, J=7.2Hz, 2H), 2.37-2.42(m, 2H), 2.56(brs, 4H), 2.84(brs, 4H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.85(t, J=7.2Hz, 4H), 6.27(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 6.32(d, J=2.8Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 1H).
이 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이것을 감압 농축시켰다. 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 헥산 용액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 20 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 384(MH+).
(실시예 60)
1-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]아제판 염산염
Figure 112006046214917-PCT00287
실시예 (57b)에서 제조된 1-[4-브로모-2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-부틸피페라진(50 ㎎, 0.123 mmol), 헥사메틸렌이민(18 ㎎, 0.185 mmol), 나트륨 t-부톡시드(30 ㎎, 0.308 mmol), 초산팔라듐(II)(3 ㎎, 0.0123 mmol), 트리-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트(11 ㎎, 0.0369 mmol) 및 크실렌(1 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 셀라이트에 통과시켜 여과하였다. 이 여액에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 1-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클 로헥실)페닐]아제판을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(t, J=7.6Hz, 3H), 0.97(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.28-1.85(m, 20H), 2.36-2.44(m, 2H), 2.58(brs, 4H), 2.77-3.02(m, 5H), 3.35-3.46(m, 4H), 6.50(dd, J=8.8, 3.2Hz, 1H), 6.55(d, J=3.2Hz, 1H), 7.06(d, J=8.8Hz, 1H).
이 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이것을 감압 농축시켰다. 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 헥산 용액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 36 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 426(MH+).
(실시예 61)
시스-4-[4-(4-시클로부틸메틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
Figure 112006046214917-PCT00288
(61a)
시스-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00289
실시예 (3e)에서 제조된 4-[4-브로모-2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(700 ㎎, 1.55 mmol), 시스-2,6-디메틸모르폴린(268 ㎎, 2.33 mmol), 나트륨 t-부톡시드(372 ㎎, 3.88 mmol), 초산팔라듐(II)(35 ㎎, 0.155 mmol), 트리-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트(135 ㎎, 0.465 mmol) 및 크실렌(7 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하의 외부 온도 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 공냉한 후, 불용물을 여과 제거하고, 얻은 여액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 648 ㎎을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.97(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.28-1.70(m, 17H), 2.39(dd, J=12.0, 10.4Hz, 2H), 2.65-2.85(m, 4H), 2.93-3.04(m, 1H), 3.38(d, J=10.4, 2H), 3.49(brs, 4H), 3.75-3.88(m, 2H), 6.70(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 6.82(d, J=2.8Hz, 1H), 7.01(d, J=8.8Hz, 1H).
(61b)
시스 -4-[3-(4,4- 디메틸시클로헥실 )-4-피페라진-1- 일페닐 ]-2,6-디메틸모르폴린
Figure 112006046214917-PCT00290
실시예 (61a)에서 제조된 시스-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(648 ㎎, 1.33 mmol)에 초산에틸(5 ㎖)-디클로로메탄(1 ㎖)의 혼합 용매를 첨가하고 질소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 여기에 4N 염화수소초산에틸 용액(5 ㎖, 20 mmol)을 적가하고 같은 조건하에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화하였다. 이것에 디클로로메탄과 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 이 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 451 ㎎을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.97(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.40-1.70(m, 8H), 2.39(dd, J=11.6, 10.4Hz, 2H), 2.72-2.83(m, 4H), 2.91-3.04(m, 5H), 3.38(d, J=10.4, 2H), 3.75-3.88(m, 2H), 6.71(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 6.82(d, J=2.8Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(61c)
시스-4-[4-(4-시클로부틸메틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
Figure 112006046214917-PCT00291
실시예 (61b)에서 제조된 시스-4-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페라진-1-일페닐]-2,6-디메틸모르폴린(30 ㎎, 0.0778 mmol), 브로모메틸시클로부탄(23 ㎎, 0.156 mmol), 탄산칼륨(22 ㎎, 0.156 mmol) 및 디메틸포름아미드(1 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 계속해서, 브로모메틸시클로부탄(23 ㎎, 0.156 mmol)을 첨가하고 동일한 조건 하에서 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물에 이어 포화식염수로 순차 세정하고, 이것에 질소 기류를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 시스-4-[4-(4-시클로부틸메틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-2,6-디메틸모르폴린을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.98(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.15-2.15(m, 20H), 2.39(dd, J=11.6, 10.4Hz, 2H), 2.43-3.03(m, 12H), 3.37(d, J=10.4, 2H), 3.75-3.88(m, 2H), 6.70(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 6.81(d, J=2.8Hz, 1H), 7.07(d, J=8.8Hz, 1H).
이 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이것을 감압 농축시켰다. 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 헥산 용액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 38 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 454(MH+).
(실시예 62)
4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 에틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00292
실시예 (10a)에서 제조된 1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진(92 ㎎, 0.306 mmol), 트리에틸아민(0.085 ㎖, 0.612 mmol) 및 디클로로메탄(2 ㎖)의 혼합물을 얼음욕에서 냉각하여 교반하였다. 이 혼합물에 클로로포름산에틸(0.032 ㎖, 0.337 mmol)을 첨가하고 동일한 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물에 이어 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건 조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 무색 유상물로서 표제 화합물 100 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.88(s, 9H x 0.6), 0.90(s, 9H x 0.4), 1.10-2.00(m, 12H), 2.72-2.93(m, 4H), 2.97-3.08(m, 1H x 0.4), 3.39-3.75(m, 4H + 1H x 0.6), 4.17(q, J=7.2Hz, 2H), 7.05-7.25(m, 3H + 1H x 0.4), 7.45(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H x 0.6).
MS m/e (ESI) 373(MH+).
(실시예 63)
4-[4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일]부탄-2-온
Figure 112006046214917-PCT00293
실시예 (10a)에서 제조된 1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진(30 ㎎, 0.0998 mmol) 및 클로로포름(0.5 ㎖)의 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키면서 교반하였다. 이 혼합물에 메틸비닐케톤(0.017 ㎖, 0.200 mmol)을 첨가하고 동일한 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 무색 유상물로서 표제 화합물 30 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.88(s, 9H x 0.6), 0.90(s, 9H x 0.4), 1.10-1.99(m, 9H), 2.20(s, 3H), 2.40-3.10(m, 12H + 1H x 0.4), 3.34-3.43(m, 1H x 0.6), 7.03-7.23(m, 3H + 1H x 0.4), 7.42(d, J=7.6Hz, 1H x 0.6).
(실시예 64)
4-[4-[2-(4-t- 부틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진-1-일]부탄-2-올 염산염
Figure 112006046214917-PCT00294
수소화붕소나트륨(3 ㎎, 0.0675 mmol) 및 메탄올(0.5 ㎖)의 혼합물에 (실시예 63)에서 제조된 4-[4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일]부탄-2-온(25 ㎎, 0.0675 mmol)의 메탄올(0.5 ㎖) 혼합물을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물에 이어 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 t-부틸시클로헥실기 부위 및 수산기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 무색 유상물로서 표제 화 합물 23 ㎎을 얻었다. 이 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, t-부틸시클로헥실기 부위 및 수산기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 무색 결정으로서 표제 화합물 22 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
(실시예 65)
3-[4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일]프로피온산 메틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00295
실시예 (10a)에서 제조된 1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진(530 ㎎, 1.76 mmol) 및 테트라히드로푸란(2 ㎖)의 혼합물에 아크릴산메틸(0.24 ㎖, 2.65 mmol)을 첨가하고 외부 온도 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 무색 결정으로서 표제 화합물 643 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.88(s, 9H x 0.6), 0.90(s, 9H x 0.4), 1.08-1.99(m, 9H), 2.25- 3.05(m, 12H + 1H x 0.4), 3.35-3.42(m, 1H x 0.6), 3.70(s, 3H), 7.03-7.23(m, 3H +1H x 0.4), 7.42(d, J=7.6Hz, 1H x 0.6).
MS m/e (ESI) 387(MH+).
(실시예 66)
3-[4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일]프로피온산
Figure 112006046214917-PCT00296
(실시예 65)에서 제조된 3-[4-[2-(4-t-부틸-시클로헥실)페닐]피페라진-1-일]프로피온산 메틸에스테르(600 ㎎, 1.55 mmol), 2N 수산화나트륨 수용액(5 ㎖, 10 mmol), 메탄올(2 ㎖), 테트라히드로푸란(2 ㎖) 및 물(1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 12시간 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5N 염산을 첨가하여 계 내를 pH 6∼7로 조정하였다. 이것을 감압 농축시켰다. 이것에 메탄올을 첨가하여 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NAM 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름)로 정제하여 갈색 유상물을 얻었다. 이것에 헥산을 첨가하여 석출한 고체를 여과하여 취하고, t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 무색 결정으로서 표제 화합물 414 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.89(s, 9H x 0.6), 0.90(s, 9H x 0.4), 1.06-1.99(m, 9H), 2.50-3.30(m, 12H + 1H x 0.4), 3.32-3.39(m, 1H x 0.6), 7.07-7.24(m, 3H +1H x 0.4), 7.44(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H x 0.6).
카르복실산의 1H는 특정할 수 없었다.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
(실시예 67)
3-[4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일]-N-에틸프로피온아미드 염산염
Figure 112006046214917-PCT00297
(실시예 66)에서 제조된 3-[4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일]프로피온산(50 ㎎, 0.134 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(77 ㎎, 0.403 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(62 ㎎, 0.403 mmol),에틸아민 염산염(55 ㎎, 0.671 mmol), 트리에틸아민(0.09 ㎖, 0.671 mmol) 및 디메틸포름아미드(1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물에 이어 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크 로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 3-[4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일]-N-에틸프로피온아미드53 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.89(s, 9H x 0.6), 0.90(s, 9H x 0.4), 1.08-1.99(m, 12H), 2.35-3.04(m, 12H + 1H x 0.4), 3.24-3.42(m, 2H + 1H x 0.6), 7.07-7.25(m, 3H +1H x 0.4), 7.44(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H x 0.6).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
이 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, t-부틸시클로헥실기 부위의 부분입체이성질체 혼합물 형태의 무색 결정으로서 표제 화합물 49 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 400(MH+).
(실시예 68)
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-푸란-2-일메틸피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00298
실시예 (3c)에서 제조된 1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진(30 ㎎, 0.11 mmol), 푸란-2-카르브알데히드(21 ㎎, 0.22 mmol) 및 테트라히드로푸란(2 ㎖) 의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(119 ㎎, 0.559 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 셀라이트에 통과시켜 여과하였다. 이 여액에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-푸란-2-일메틸피페라진을 얻었다. 이 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이것에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 헥산 용액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 38 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 353(MH+).
(실시예 69)
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-푸란-3-일메틸피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00299
실시예 (3c)에서 제조된 1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진(30 ㎎, 0.11 mmol), 푸란-3-카르브알데히드(21 ㎎, 0.22 mmol) 및 테트라히드로푸란(2 ㎖)의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(119 ㎎, 0.559 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 셀라이트에 통과시켜 여과하였다. 이 여액에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-푸란-3-일메틸피페라진을 얻었다. 이 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이것에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 헥산 용액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 31 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 353(MH+).
(실시예 70)
1-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00300
(70a)
4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00301
실시예 (99a)에서 제조된 4-[4-브로모-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(200 ㎎, 0.417 mmol), 탄산세슘(408 ㎎, 1.25 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(50 ㎎, 0.0417 mmol) 및 디메틸포름아미드(4 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하의 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 트리메틸보록신(0.06 ㎖, 0.417 mmol)을 첨가하고 외부 온도 100℃에서 9시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 초산에틸과 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물에 이어 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 124 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(s, 6H), 1.11(s, 6H), 1.13-1.44(m, 6H), 1.48(s, 9H), 2.30(s, 3H), 2.79(brs, 4H), 3.57(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 6.94-6.97(m, 2H), 7.03(brs, 1H).
피페라진고리 부분의 4H는 특정할 수 없었다.
(70b)
1-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00302
실시예 (70a)에서 제조된 4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(124 ㎎, 0.299 mmol), 트리플루오로초산(1 ㎖, 12.9 mmol) 및 디클로로메탄(2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 85 ㎎을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.13-1.48(m, 6H), 2.30(s, 3H), 2.82(t, J=4.8Hz, 4H), 3.02(t, J=4.8Hz, 4H), 3.59(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 6.97(ddd, J=8.4, 2.0, 0.8Hz, 1H), 6.99-7.05(m, 2H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(70c)
1-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00303
실시예 (70b)에서 제조된 1-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(55 ㎎, 0.175 mmol), 프로피온알데히드(20 ㎎, 0.350 mmol) 및 테트라히드로푸란(2 ㎖)의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(75 ㎎, 0.350 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 15분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 56 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.91-0.95(m, 9H), 1.12(s, 6H), 1.13-1.60(m, 8H), 2.29(s, 3H), 2.34-2.38(m, 2H), 2.59(brs, 4H), 2.88-2.2.90(m, 4H), 3.56(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 6.93-6.95(m, 1H), 7.01-7.03(m, 2H).
이 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가한 후, 이것을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물에 디에틸에테르-헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르-헥산 용액을 제 거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 54 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 357(MH+).
(실시예 71)
1-[3-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00304
(71a)
1-메틸-3-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)벤젠
Figure 112006046214917-PCT00305
실시예 (4b)에서 제조된 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)[1,3,2]디옥사보롤란(3.96 g, 15 mmol), 2-브로모-3-니트로톨루엔(2.48 g, 11.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.33 g, 1.15 mmol), 인산삼칼륨(3.66 g, 17.3 mmol), 1,2-디메톡시에탄(30 ㎖) 및 물(10 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하의 외부 온도 80℃에서 10시간 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸과 물을 첨가한 후, 이것을 셀라이트에 통과시켜 여과하였다. 여액을 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물에 이어 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황 산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 표제 화합물 3.14 g을 황색 유상물로서 얻었다
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.01(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.37-1.46(m, 2H), 1.90(d, J=17.2Hz, 1H), 2.14(dd, J=17.2, 2.0Hz, 1H), 2.33(s, 3H), 5.23(t, J=2.0Hz, 1H), 7.24(dd, J=8.0, 7.6Hz, 1H), 7.36(d, J=7.6Hz, 1H), 7.53(d, J=8.0Hz, 1H).
(71b)
3- 메틸 -2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥스 -1- 에닐 ) 페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00306
실시예 (71a)에서 제조된 1-메틸-3-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)벤젠(1 g, 3.66 mmol), 철분(631 ㎎, 11.0 mmol), 염화암모늄(783 ㎎, 14.6 mmol), 에탄올(15 ㎖), 물(6 ㎖) 및 디메틸포름아미드(1 ㎎)의 혼합물을 질소 분위기하의 외부 온도 90℃에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸과 물을 첨가한 후, 셀라이트에 통과시켜 여과하였다. 여액을 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물에 이어 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류 물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 663 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.074(s, 3H), 1.076(s, 3H), 1.098(s, 3H), 1.101(s, 3H), 1.45(s, 2H), 1.85(dd, J=17.2, 1.2Hz, 1H), 1.95(dd, J=17.2, 1.2Hz, 1H), 2.18(s, 3H), 3.65(brs, 2H), 5.38(brs, 1H), 6.55(d, J=7.6Hz, 1H), 6.61(d, J=7.2Hz, 1H), 6.94(dd, J=7.6, 7.2Hz, 1H).
(71c)
1-[3-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00307
실시예 (71b)에서 제조된 3-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐아민(663 ㎎, 2.72 mmol) 및 1,2-디클로로벤젠(3 ㎖)의 혼합물에 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(632 ㎎, 3.54 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하의 외부 온도 200℃에서 5시간 50분 동안 교반하였다. 반응 도중, 반응 용기 내에 질소 기류를 수회 흘렸다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 클로로포름과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가한 후, 셀라이트에 통과시킨 여액을 클로로포름으로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제 를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 625 ㎎을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.05(s, 6H), 1.11(s, 6H), 1.43(s, 2H), 1.65(d, J=16.8Hz, 1H), 2.23(s, 3H), 2.38(d, J=16.8Hz, 1H), 2.59-2.70(m, 2H), 2.84-2.93(m, 2H), 2.95-3.03(m, 2H), 3.08-3.16(m, 2H), 5.17(s, 1H), 6.94(d, J=7.2Hz, 1H), 6.96(d, J=8.0Hz, 1H), 7.11(dd, J=8.0, 7.2Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(71d)
1-[3-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00308
실시예 (71c)에서 제조된 1-[3-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진(115 ㎎, 0.368 mmol), 프로피온알데히드(0.079 ㎖, 1.1 mmol) 및 테트라히드로푸란(2 ㎖)의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(246 ㎎, 1.1 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물에 이어 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 1-[3-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-프로필피페라진 124 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.92(t, J=7.6Hz, 3H), 1.05(s, 6H), 1.10(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.43(s, 2H), 1.48-1.57(m, 2H), 1.64(d, J=17.2Hz, 1H), 2.23(s, 3H), 2.31-2.35(m, 2H), 2.38(d, J=17.2Hz, 1H), 2.42-2.66(m, 4H), 2.67-2.78(m, 2H), 3.18-3.28(m, 2H), 5.18(s, 1H), 6.94(d, J=7.2Hz, 1H), 6.99(d, J=7.6Hz, 1H), 7.11(dd, J=7.6, 7.2Hz, 1H).
이 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가한 후, 이것을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물에 디에틸에테르-헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 고체를 분쇄하였다. 이것을 여과하여 취한 후 건조시켜 표제 화합물 134 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
(실시예 72)
1-[5-메톡시-4-피페리딘-1-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00309
(72a)
4-[5-메톡시-4-피페리딘-1-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00310
실시예 (43c)와 동일한 합성법에 의해 제조된 4-[4-브로모-5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(509 ㎎, 1 mmol), 피페리딘(128 ㎎, 1.5 mmol), 나트륨 t-부톡시드(240 ㎎, 2.5 mmol), 초산팔라듐(II)(22 ㎎, 0.1 mmol), 트리-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트(87 ㎎, 0.3 mmol) 및 크실렌(3 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하의 외부 온도 100℃에서 20시간 동안 교반한 후, 외부 온도 120℃에서 12시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하고 이것을 셀라이트에 통과시켜 불용물을 여과 제거하였다. 얻은 여액을 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물, 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제 하여 표제 화합물 88 ㎎을 적색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.92(s, 6H), 1.10(s, 6H), 1.14-1.65(m, 17H), 1.74(brs, 4H), 2.80(brs, 4H), 2.95(brs, 4H), 3.54(t, J=12.4Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 6.59(s, 1H), 6.77(s, 1H).
4H분은 특정할 수 없었다.
(72b)
1-[5-메톡시-4-피페리딘-1-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00311
실시예 (72a)에서 제조된 4-[5-메톡시-4-피페리딘-1-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(88 ㎎, 0.17 mmol), 트리플루오로초산(0.25 ㎖, 3.2 mmol) 및 디클로로메탄(0.5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 56 ㎎을 적색 고체로서 얻 었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.14-1.65(m, 8H), 1.71-1.77(m, 4H), 2.81-2.83(m, 4H), 2.95(t, J=5.2Hz, 4H), 2.99-3.02(m, 4H), 3.56(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 6.66(s, 1H), 6.77(s, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(72c)
1-[5-메톡시-4-피페리딘-1-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00312
실시예 (72b)에서 제조된 1-[5-메톡시-4-피페리딘-1-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(5 ㎎, 0.0121 mmol), 프로피온알데히드(1.4 ㎎, 0.0242 mmol) 및 테트라히드로푸란(0.3 ㎖)의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(5 ㎎, 0.0242 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층에 질소 기류를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 1-[5-메톡시-4-피페리딘-1-일- 2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진을 얻었다. 이 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이것에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물에 헵탄을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 헵탄 용액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 6.1 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(s, 6H), 1.055(t, J=7.6Hz, 3H), 1.06(s, 6H), 1.18-2.08(m, 12H), 2.66-2.80(m, 2H), 2.87-3.08(m, 4H), 3.21-3.31(m, 2H), 3.44-3.91(m, 9H), 3.94(s, 3H), 6.80(s, 1H), 8.56(s, 1H).
MS m/e (ESI) 456(MH+).
(실시예 73)
1-(2-플루오로에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00313
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(30 ㎎, 0.1 mmol), 1-브로모-2-플루오로에탄(16.2 ㎎, 0.125 mmol), 요오드화나 트륨(1.5 ㎎, 0.01 mmol), 탄산칼륨(20.8 ㎎, 0.15 mmol) 및 디메틸포름아미드(1 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 분취한 유기층에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-(2-플루오로에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(s, 6H), 1.13(s, 6H), 1.15(d, J=13.6Hz, 1H), 1.23(dd, J=12.4, 12.4Hz, 2H), 1.33(dt, J=13.6, 2.0Hz, 1H), 1.40-1.48(m, 2H), 2.71(brs, 4H), 2.77(dt, J=28.4, 4.8Hz, 2H), 2.95(t, J=4.8Hz, 4H), 3.57(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 4.57(dt, J=47.6, 4.8Hz, 2H), 7.05-7.18(m, 3H), 7.23(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
이 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이것에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물에 디에틸에테르-헵탄을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르-헵탄 용액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 27.5 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 347(MH+).
(실시예 74)
1-(2,2-디플루오로에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00314
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(30 ㎎, 0.1 mmol), 2-브로모-1,1-디플루오로에탄(18.1 ㎎, 0.125 mmol), 요오드화나트륨(1.5 ㎎, 0.01 mmol), 탄산칼륨(20.8 ㎎, 0.15 mmol) 및 디메틸포름아미드(1 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 2-브로모-1,1-디플루오로에탄(18.1 ㎎, 0.125 mmol)을 첨가하고 외부 온도 80℃에서 6시간 30분 더 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 분취한 유기층에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.17(d, J=14.0Hz, 1H), 1.23(dd, J=12.8, 12.8Hz, 2H), 1.33(dt, J=13.6, 2.0Hz, 1H), 1.38-1.46(m, 2H), 2.75(brs, 4H), 2.81(td, J=14.8, 4.4Hz, 2H), 2.93(t, J=4.8Hz, 4H), 3.55(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 5.93(tt, J=56.0, 4.4Hz, 1H), 7.05-7.18(m, 3H), 7.23(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
이 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이것에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물에 디에틸에테르-헵탄을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르-헵탄 용액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 15.3 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 365(MH+).
(실시예 75)
1-(3-플루오로프로필)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00315
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(30 ㎎, 0.1 mmol), 1-브로모-3-플루오로프로판(18.0 ㎎, 0.125 mmol), 요오드화나트륨(1.5 ㎎, 0.01 mmol), 탄산칼륨(20.8 ㎎, 0.15 mmol) 및 디메틸포름아미드(1 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 분취한 유기층에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-(3-플루오로프로필)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.15(d, J=14.0Hz, 1H), 1.23(dd, J=12.8, 12.8Hz, 2H), 1.33(dt, J=13.6, 2.0Hz, 1H), 1.38-1.47(m, 2H), 1.86-2.01(m, 2H), 2.53-2.57(m, 2H), 2.61(brs, 4H), 2.92(t, J=4.8Hz, 4H), 3.57(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 4.56(dt, J=47.2, 6.0Hz, 2H), 7.04-7.18(m, 3H), 7.25(dd, J=7.2, 2.0Hz, 1H).
이 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이것에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물에 디에틸에테르-헵탄을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르-헵탄 용액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 27.8 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 361(MH+).
(실시예 76)
1-(4-플루오로부틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00316
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(30 ㎎, 0.1 mmol), 1-브로모-4-플루오로부탄(19.8 ㎎, 0.125 mmol), 요오드화나트륨(1.5 ㎎, 0.01 mmol), 탄산칼륨(20.8 ㎎, 0.15 mmol) 및 디메틸포름아미드(1 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 분취한 유기층에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-(4-플루오로부틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.15(d, J=14.0Hz, 1H), 1.23(dd, J=12.4, 12.4Hz, 2H), 1.32(dt, J=13.6, 2.0Hz, 1H), 1.39-1.48(m, 2H), 1.60-1.84(m, 4H), 2.43-2.46(m, 2H), 2.61(brs, 4H), 2.92(t, J=4.8Hz, 4H), 3.57(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 4.49(dt, J=47.2, 6.0Hz, 2H), 7.04-7.18(m, 3H), 7.22(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
이 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이것에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물에 디에 틸에테르-헵탄을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르-헵탄 용액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 27.3 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 375(MH+).
(실시예 77)
1-알릴-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00317
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(30 ㎎, 0.1 mmol), 브롬화알릴(14.8 ㎎, 0.12 mmol), 탄산칼륨(20.8 ㎎, 0.15 mmol) 및 디메틸포름아미드(1 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 80℃에서 4시간 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸-디클로로메탄으로 추출하였다. 분취한 유기층을 물로 세정한 후, 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-알릴-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(s, 6H), 1.13(s, 6H), 1.15-1.28(m, 3H), 1.33(dt, J=13.6, 2.0Hz, 1H), 1.38-1.48(m, 2H), 2.60(brs, 4H), 2.93(t, J=4.8Hz, 4H), 3.07(ddd, J=6.8, 1.2, 1.2Hz, 2H), 3.57(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 5.16-5.19(m, 1H), 5.21-5.26(m, 1H), 5.20(ddt, J=17.2, 10.0, 6.8Hz, 1H), 7.04-7.18(m, 3H), 7.20-7.25(m, 1H).
이 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이것에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물에 디에틸에테르-헵탄을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르-헵탄 용액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 17.7 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 341(MH+).
(실시예 78)
1- 프로프 -2-인일-4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00318
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5,-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(30 ㎎, 0.1 mmol), 브롬화프로파길(14.3 ㎎, 0.12 mmol), 탄산칼륨(20.8 ㎎, 0.15 mmol) 및 디메틸포름아미드(1 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 80℃에서 4시간 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 초산에틸-디클로로 메탄으로 추출하였다. 분취한 유기층을 물로 세정한 후, 질소 가스를 분 사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-프로프-2-인일-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(s, 6H), 1.13(s, 6H), 1.14-1.36(m, 4H), 1.40-1.48(m, 2H), 2.27(t, J=2.4Hz, 1H), 2.75(brs, 4H), 2.96(t, J=4.8Hz, 4H), 3.37(d, J=2.4Hz, 2H), 3.56(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 7.05-7.18(m, 3H), 7.23(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H).
이 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이것에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물에 디에틸에테르-헵탄을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르-헵탄 용액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 6.6 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 339(MH+).
(실시예 79)
1-부트-2-인일-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00319
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5,-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(30 ㎎, 0.1 mmol), 1-브로모-2-부틴(16.1 ㎎, 0.12 mmol), 탄산칼륨(20.8 ㎎, 0.15 mmol) 및 디메틸포름아미드(1 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 80℃에서 4시간 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 분취한 유기층을 물로 세정한 후, 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-부트-2-인일-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(s, 6H), 1.14(s, 6H), 1.14-1.36(m, 4H), 1.40-1.48(m, 2H), 1.84(t, J=2.4Hz, 3H), 2.73(brs, 4H), 2.96(t, J=4.8Hz, 4H), 3.28(q, J=2.4Hz, 2H), 3.57(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 7.05-7.18(m, 3H), 7.22(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
이 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이것에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물에 디에 틸에테르-헵탄을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르-헵탄 용액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 11.2 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 353(MH+).
(실시예 80)
1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00320
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(30 ㎎, 0.1 mmol), 1-브로모-4,4,4-트리플루오로부탄(24.4 ㎎, 0.125 mmol), 요오드화나트륨(1.5 ㎎, 0.01 mmol), 탄산칼륨(20.8 ㎎, 0.15 mmol) 및 디메틸포름아미드(1 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 60℃에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 분취한 유기층에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페라진을 얻었다.
이 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하 였다. 이것에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물에 디에틸에테르-헵탄을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르-헵탄 용액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 27.5 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)
δ: 0.95(s, 6H), 1.17(s, 6H), 1.19-1.42(m, 6H), 1.98-2.09(m, 2H), 2.28-2.40(m, 2H), 3.15(s, 4H), 3.20-3.90(m, 7H), 7.12-7.20(m, 3H), 7.26-7.30(m, 1H)
MS m/e (ESI) 411(MH+).
(실시예 81)
4-[3-(4-부틸피페라진-1-일)-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]모르폴린 염산염
Figure 112006046214917-PCT00321
(81a)
3-피페라진-1-일-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페놀
Figure 112006046214917-PCT00322
실시예 (27c)에서 제조된 1-[5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진을 원료로 정법에 의해 N-BOC화 및 수소 첨가 반응을 행하였다. 이 반응으로 얻은 4-[5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(3.41 g, 7.92 mmol), 초산(18 ㎖, 314 mmol) 및 48% 브롬화수소산(36 ㎖, 318 mmol)의 혼합물을 외부 온도 130℃에서 8시간 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 욕에서 냉각시키면서 교반한 후, 여기에 5N 수산화나트륨 수용액을 적가하여 계 내를 pH 8∼9로 조정하였다. 생성한 고체를 여과하여 표제 화합물의 조생성물 2.98 g을 담홍색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)
δ: 0.94(s, 6H), 1.54(s, 6H), 1.17-1.40(m, 6H), 3.05(t, J=4.8Hz, 4H), 3.42(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 6.55-6.61(m, 2H), 7.05(d, J=8.0Hz, 1H).
피페라진고리 4H분 및 NH와 OH의 2H분은 특정할 수 없었다.
(81b)
4-[5-히드록시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00323
실시예 (81a)에서 제조된 3-피페라진-1-일-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페놀의 조생성물(2.98 g)과 클로로포름-메탄올 혼합 용매(100 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 0℃에서 교반하였다. 여기에 이탄산 디-t-부틸(1.81 g, 8.32 mmol)의 클로로포름 용액을 적가하였다. 2시간 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물에 포화 탄산나트륨 수용액 및 초산에틸을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물에 이어 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 2.95 g을 담홍색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.91(s, 6H), 1.10(s, 6H), 1.11-1.43(m, 6H), 1.49(s, 9H), 2.80(brs, 4H), 3.43(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 3.52(brs, 4H), 6.55-6.57(m, 2H), 7.06(dd, J=7.2, 1.6Hz, 1H).
OH의 1H는 특정할 수 없었다.
(81c)
4-[5-(노나플루오로부탄-1-술포닐옥시)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페 닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00324
실시예 (81b)에서 제조된 4-[5-히드록시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(1.5 g, 3.60 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(22.2 ㎎, 0.18 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.758 ㎖, 4.32 mmol) 및 디클로로메탄(10 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하의 빙수 욕에서 냉각시키면서 교반하였다. 여기에, 퍼플루오로부탄술포닐플루오라이드(0.773 ㎖, 3.96 mmol)를 적가하였다. 같은 조건하에서 1시간 20분 동안 교반한 후, 실온에서 16시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 2.41 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(s, 6H), 1.11(s, 6H), 1.13-1.46(m, 6H), 1.49(s, 9H), 2.82(brs, 4H), 3.51(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 3.57(brs, 4H), 6.91(d, J=2.4Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H).
(81d)
4-[5-모르폴린-4-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00325
실시예 (81c)에서 제조된 4-[5-(노나플루오로부탄-1-술포닐옥시)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(200 ㎎, 0.286 mmol), 모르폴린(37.8 ㎎, 0.429 mmol), 나트륨 t-부톡시드(56.7 ㎎, 0.572 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(13.1 ㎎, 0.0143 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(11.5 ㎎, 0.0286 mmol) 및 크실렌(3 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하의 외부 온도 100℃에서 13시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 103 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.91(s, 6H), 1.10(s, 6H), 1.11-1.44(m, 6H), 1.48(s, 9H), 2.82(brs, 4H), 3.10-3.12(m, 4H), 3.45(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 3.83-3.85(m, 4H), 6.62- 6.68(m, 2H), 7.12(d, J=8.0Hz, 1H).
피페라진고리 4H는 특정할 수 없었다.
(81e)
4-[3-피페라진-1-일-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]모르폴린
Figure 112006046214917-PCT00326
실시예 (81d)에서 제조된 4-[5-모르폴린-4-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(103 ㎎, 0.212 mmol), 트리플루오로초산(1 ㎖, 13.0 mmol) 및 디클로로메탄(2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물에 이어 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 42 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.91(s, 6H), 1.11(s, 6H), 1.12-1.45(m, 6H), 2.80-2.90(m, 4H), 3.00-3.03(m, 4H), 3.11-3.13(m, 4H), 3.45(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 3.80-3.90(m, 4H), 6.63(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 6.68(d, J=2.8Hz, 1H), 7.11(d, J=8.4Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(81f)
4-[3-(4-부틸피페라진-1-일)-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]모르폴린 염산염
Figure 112006046214917-PCT00327
실시예 (81e)에서 제조된 4-[3-피페라진-1-일-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]모르폴린(14 ㎎, 0.0363 mmol), 부티르알데히드(0.0097 ㎖, 0.109 mmol) 및 테트라히드로푸란(0.5 ㎖)의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(23 ㎎, 0.109 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 4-[3-(4-부틸피페라진-1-일)-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]모르폴린을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.91(s, 6H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 1.11(s, 6H), 1.13-1.54(m, 10H), 2.39(t, J=7.6Hz, 2H), 2.59(brs, 4H), 2.92(s, 4H), 3.10(s, 4H), 3.43(t, J=12.4Hz, 1H), 3.84(s, 4H), 6.63(d, J=8.0Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 7.10(d, J=8.0Hz, 1H).
이 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이것에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물에 디에틸에테르-헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르-헥산 용액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 17.2 ㎎을 담홍색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 442(MH+).
(실시예 82)
1-[3-(4-프로필피페라진-1-일)-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에타논 염산염
Figure 112006046214917-PCT00328
(82a)
4-[5-아세틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00329
실시예 (81c)에서 제조된 4-[5-(노나플루오로부탄-1-술포닐옥시)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(267 ㎎, 0.382 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(0.16 ㎖, 0.458 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(2)(41 ㎎, 0.0573 mmol), 염화리튬(48.6 ㎎, 1.15 mmol) 및 디메틸포름아미드(3 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하의 외부 온도 90℃에서 6시간 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 초산에틸을 첨가하였다. 이것을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 얻은 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 163 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.14-1.46(m, 6H), 1.49(s, 9H), 2.56(s, 3H), 2.76-2.92(m, 4H), 3.61(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 7.31(d, J=7.6Hz, 1H), 7.64-7.68(m, 2H).
피페라진고리 4H분은 특정할 수 없었다.
(82b)
1-[3-피페라진-1-일-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에타논
Figure 112006046214917-PCT00330
실시예 (82a)에서 제조된 4-[5-아세틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(163 ㎎, 0.368 mmol), 디에틸에테르(2 ㎖) 및 헵탄(2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이것에 4N 염화수소초산에틸 용액(2 ㎖, 8 mmol)을 첨가하여 18시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 분취한 유기층을 물에 이어 포화식염수로 순차 세정하였다. 이것을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 58 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(s, 6H), 1.13(s, 6H), 1.14-1.46(m, 6H), 2.57(s, 3H), 2.82-2.91(m, 4H), 2.99-3.17(m, 4H), 3.62(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 7.29(d, J=8.0Hz, 1H), 7.64(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.69(d, J=2.0Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(82c)
1-[3-(4-프로필피페라진-1-일)-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에타 논 염산염
Figure 112006046214917-PCT00331
실시예 (82b)에서 제조된 1-[3-피페라진-1-일-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에타논(19 ㎎, 0.0555 mmol), 프로피온알데히드(0.0119 ㎖, 0.166 mmol) 및 테트라히드로푸란(0.3 ㎖)의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(35 ㎎, 0.166 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 분취한 유기층에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-[3-(4-프로필피페라진-1-일)-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에타논을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.90-0.97(m, 9H), 1.13(s, 6H), 1.14-1.45(m, 8H), 2.34-2.40(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.60(brs, 4H), 2.90-3.00(m, 4H), 3.59(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 7.29(d, J=8.0Hz, 1H), 7.64(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.70(d, J=2.0Hz, 1H).
이 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이것에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 잔류물에 디에틸에테르-헵탄을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였 다. 상청액인 디에틸에테르-헵탄 용액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 15.5 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 385(MH+).
(실시예 83)
1-[4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일]부탄-1-온
Figure 112006046214917-PCT00332
(83a)
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00333
실시예 (38b)에서 제조된 4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(1.12 g, 2.80 mmol), 트리플루오로초산(10 ㎖, 130 mmol) 및 디클로로메탄(10 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 0℃에서 10분간 교반하고, 실온으로 승온하여 30분간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨을 서서히 첨가하여 염기성화하였다. 계속해서 초산에틸과 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여 과 제거한 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물 912 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 301(MH+).
(83b)
1-[4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일]부탄-1-온
Figure 112006046214917-PCT00334
실시예 (83a)에서 제조된 1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]피페라진(30 ㎎, 0.10 mmol)의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액에 트리에틸아민(15 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가하고 외부 온도 0℃에서 교반하였다. 그 혼합액에 교반하면서 염화부티릴(0.015 ㎖, 0.14 mmol)을 첨가하고 외부 온도 0℃에서 9시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여액을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 27 ㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 371(MH+).
(실시예 84)
1-{4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-모르폴린-4-일페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
Figure 112006046214917-PCT00335
(84a)
4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-모르폴린-4-일)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00336
실시예 (38c)에서 제조된 4-[4-브로모-2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(500 ㎎, 1.0 mmol)의 크실렌(10 ㎖) 용액에 모르폴린(245 ㎎, 2.82 mmol), 나트륨 t-부톡시드(450 ㎎, 4.68 mmol), 트리-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트(340 ㎎, 1.17 mmol) 및 초산팔라듐(II)(105 ㎎, 0.47 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하에 외부 온도 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 공냉한 후, 셀라이트에 통과시켜 여과하였다. 얻은 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 초산에틸과 물로 유수 분배하였다. 얻은 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하여 얻은 여액을 감압 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로 마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 573 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
(84b)
4-[3-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-피페라진-1-일페닐]모르폴린
Figure 112006046214917-PCT00337
실시예 (84a)에서 제조된 4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-모르폴린-4-일]페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(573 ㎎, 1.18 mmol), 트리플루오로초산(10 ㎖, 130 mmol) 및 디클로로메탄(10 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 0℃에서 10분간 교반하고, 실온으로 승온하여 30분간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 냉각시키고, 여기에 탄산칼륨을 첨가하여 염기성화하였다. 계속해서 초산에틸과 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 354 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.75-0.85(m, 6H), 1.16-1.68(m, 13H), 2.76-2.79(m, 4H), 2.98-3.00(m, 4H), 3.11-3.13(m, 4H), 3.85-3.87(m, 4H), 6.70(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 6.81(d, J=2.8Hz, 1H), 7.05(d, J=8.8Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(84c)
1-[4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-모르폴린-4-일페닐]피페라진-1-일]부탄-2-온 염산염
Figure 112006046214917-PCT00338
실시예 (84b)에서 제조한 4-[3-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-피페라진-1-일페닐]모르폴린(20 ㎎, 0.052 mmol)의 디메틸포름아미드(1 ㎖) 용액에 탄산칼륨(11 ㎎, 0.078 mmol) 및 1-브로모-2-부타논(9.4 ㎎, 0.063 mmol)을 첨가하고 외부 온도 80℃에서 2시간 5분 동안 교반하였다. 공냉한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여액을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-[4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-모르폴린-4-일페닐]피페라진-1-일]부탄-2-온을 얻었다. 이 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.020 ㎖, 0.080 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 감압 농축시키고, 얻은 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시켰다. 이 고체를 초음파 처리에 의해 분쇄한 후, 상청액인 헥산 용액을 제거하였다. 얻은 잔류물 고체를 감압 건조시켜 표제 화합물 25 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 493(MH+).
(실시예 85)
1-[4-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00339
(85a)
4-메톡시-1-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)벤젠
Figure 112006046214917-PCT00340
실시예 (4b)에서 제조된 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)[1,3,2]디옥사보롤란(4.78 g, 18.1 mmol), 인산삼칼륨(4.81 g, 22.7 mmol) 및 물(3 ㎖)을 3-요오도-4-니트로아니솔(4.21 g, 15.1 mmol)의 1,2-디메톡시에탄(50 ㎖) 용액에 첨가하였다. 질소 분위기하의 실온에서 교반하면서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(870 ㎎, 0.755 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 계속해서 이 혼합물을 외부 온도 70℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(870 ㎎, 0.755 mmol)과 물(3 ㎖)을 첨가하고 외부 온도 100℃에서 26시간 더 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 초산에틸을 첨가하 고 셀라이트에 통과시켜 여과하였다. 여액을 농축하여 얻은 잔류물을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 1.5 g을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.05(s, 6H), 1.07(s, 6H), 1.41(s, 2H), 1.99(d, J=1.6Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 5.35(m, 1H), 6.68(d, J=2.4Hz, 1H), 6.81(dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 7.91(d, J=9.2Hz, 1H).
(85b)
4-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00341
실시예 (85a)에서 제조된 4-메톡시-1-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)벤젠(1.0 g, 3.46 mmol), 10% 팔라듐카본(500 ㎎, 함수), 메탄올(8 ㎖) 및 테트라히드로푸란(2 ㎖)의 혼합물을 수소 가스 분위기 하의 실온 상압에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축시켰다. 표제 화합물의 조생성물을 갈색 유상물로서 얻었다. 이 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
(85c)
1-[4-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00342
실시예 (85b)에서 제조된 4-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민의 조생성물, 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(770 ㎎, 4.33 mmol) 및 1,2-디클로로벤젠(10 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 220℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 도중, 계 내의 과잉 염화수소 가스를 질소 가스로 수회 제거하였다. 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(180 ㎎, 1.01 mmol)을 첨가하고 동일한 조건 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 수층을 클로로포름으로 재추출하고, 유기층을 합하여 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 660 ㎎을 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.92(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.15-1.34(m, 4H), 1.42-1.45(m, 2H), 2.78-2.81(m, 4H), 2.99-3.02(m, 4H), 3.63(tt, J=13, 2.8Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 6.69(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 6.77(d, J=2.8Hz, 1H), 7.07(d, J=8.8Hz, 1H).
(85d)
1-[4-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00343
실시예 (85c)에서 제조한 1-[4-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(10 ㎎, 0.030 mmol)의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액에 테트라히드로피라닐-4-카르브알데히드(5.2 ㎎, 0.045 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(13 ㎎, 0.061 mmol) 및 초산(1.8 ㎎, 0.030 mmol)을 순차 첨가하고 실온에서 60분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-[4-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.92(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.15-1.35(m, 6H), 1.41-1.48(m, 2H), 1.68-1.72(m, 2H), 1.74-1.85(m, 1H), 2.25(d, J=7.2Hz, 2H), 2.55(brs, 4H), 2.84(brs, 4H), 3.39(ddd, J=12, 12, 2.0Hz, 2H), 3.60(tt, J=12, 2.8Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.97(ddd, J=12, 2.4, 2.0Hz, 2H), 6.68(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 6.77(d, J=2.8Hz, 1H), 7.07(d, J=8.8Hz, 1H).
얻은 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.010 ㎖, 0.040 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 농축시키고, 얻은 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리로 분쇄하였다. 상청액인 헥산 용액을 제거하고, 잔류물 고체를 감압 건조시켜 표제 화합물 13.6 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 429(MH+).
(실시예 86)
1-부틸-4-[4-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00344
실시예 (85c)에서 제조한 1-[4-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(10 ㎎, 0.030 mmol)의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액에 부티르알데히드(3.3 ㎎, 0.045 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(13 ㎎, 0.061 mmol) 및 초산(1.8 ㎎, 0.030 mmol)을 순차 첨가하고 실온에서 60분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-부틸-4-[4-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.92(s, 6H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 1.12(s, 6H), 1.15-1.54(m, 10H), 2.34-2.40(m, 2H), 2.57(br, 4H), 2.87(br, 4H), 3.59(tt, J=12, 2.8Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 6.67(dd, J=8.8, 3.2Hz, 1H), 6.75(d, J=3.2Hz, 1H), 7.08(d, J=8.8Hz, 1H).
얻은 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.010 ㎖, 0.040 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 농축시키고, 얻은 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 헥산 용액을 제거하고, 잔류물 고체를 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물 8.6 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 387(MH+).
(실시예 87)
1-[4,5-디메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-이소부틸피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00345
(87a)
1-브로모-4,5-디메톡시-2-니트로벤젠
Figure 112006046214917-PCT00346
진한 질산(14 ㎖)과 초산(42 ㎖)의 혼합액을 교반하면서 10℃로 식히고, 이 교반 용액에 4-브로모-1,2-디메톡시벤젠(2 g, 9.21 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15℃로 승온시켜, 60분간 더 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시키면서 교반하면서 빙수을 첨가한 후, 이것을 에테르로 추출하였다. 얻은 유기층을 포화 탄산수소나트륨수와 탄산칼륨으로 중화한 후에, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 조생성물을 에탄올로부터 재결정함으로써, 표제 화합물 2.09 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 3.94(s, 3H), 3.97(s, 3H), 7.12(s, 1H), 7.57(s, 1H).
(87b)
4,5-디메톡시-1-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)벤젠
Figure 112006046214917-PCT00347
실시예 (87a)에서 제조된 1-브로모-4,5-디메톡시-2-니트로벤젠(1.06 g, 4.04 mmol)의 1,2-디메톡시에탄(30 ㎖) 용액에 실시예 (4b)에서 제조된 4,4,5,5-테트라 메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)[1,3,2]디옥사보롤란(1.28 g, 4.85 mmol), 인산삼칼륨(1.29 g, 6.06 mmol) 및 물(1.5 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하의 실온에서 교반하면서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(230 ㎎, 0.20 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 계속해서 이 혼합물을 외부 온도 70℃에서 13시간 교반하고, 외부 온도 100℃에서 3시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(230 ㎎, 0.20 mmol)과 물(2 ㎖)을 첨가하고 외부 온도 100℃에서 9시간 교반하고, 이어서 외부 온도 70℃에서 11시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 초산에틸을 첨가하고 셀라이트에 통과시켜 여과하였다. 여액을 농축하여 초산에틸로 추출하여 얻은 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 얻은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 1.1 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.06(s, 6H), 1.07(s, 6H), 1.42(s, 2H), 1.99(d, J=1.6Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.96(s, 3H), 5.32(m, 1H), 6.60(s, 1H), 7.47(s, 1H).
(87c)
4,5-디메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00348
실시예 (87b)에서 제조된 4,5-디메톡시-1-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)벤젠(1.0 g, 3.13 mmol), 10% 팔라듐카본(500 ㎎, 함수), 메탄올(8 ㎖) 및 테트라히드로푸란(2 ㎖)의 혼합물을 수소 가스 분위기 하의 실온 상압에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축시켰다. 표제 화합물의 조생성물을 황색 유상물로서 얻었다. 이 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
(87d)
1-[4,5-디메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00349
실시예 (87c)에서 제조된 4,5-디메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민의 조생성물, 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(700 ㎎, 3.91 mmol) 및 1,2-디클로로벤젠(10 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 220℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 도중, 수회 질소 가스를 불어넣어 계 내의 과잉 염화수소 가스를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 수층을 클로로포름으로 재추출하고, 유기층을 합하여 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 490 ㎎을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(s, 6H), 1.13(s, 6H), 1.15-1.43(m, 6H), 2.80-2.83(m, 4H), 3.00-3.03(m, 4H), 3.63(tt, J=13, 2.8Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.72(s, 1H), 6.73(s, 1H).
(87e)
1-[4,5-디메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-이소부틸피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00350
실시예 (87d)에서 제조한 1-[4,5-디메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(10 ㎎, 0.028 mmol)의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액에 이소부티르알데히드(3.0 ㎎, 0.042 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(12 ㎎, 0.057 mmol) 및 초산(1.7 ㎎, 0.028 mmol)을 순차 첨가하고 실온에서 60분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-[4,5-디메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-이소부틸피페라진을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.86-1.44(m, 6H), 0.93(s, 6H), 0.93(d, J=6.8Hz, 6H), 1.12(s, 6H), 1.82(m, 1H), 2.15(d, J=7.6Hz, 2H), 2.55(br, 4H), 2.87(br, 4H), 3.61(tt, J=13, 2.8Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.71(s, 1H), 6.76(s, 1H).
얻은 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.010 ㎖, 0.040 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 농축시키고, 얻은 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리로 분쇄하였다. 상청액인 헥산 용액을 제거하고, 잔류물고체를 감압 건조시킨 후, 표제 화합물 10.3 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 417(MH+).
(실시예 88)
1-부틸-4-[4-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00351
(88a)
4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00352
3-클로로-4-플루오로 니트로벤젠(5 g, 27.1 mmol), 1-피페라진카르복실산 t-부틸에스테르(5 g, 26.8 mmol) 및 디메틸포름아미드(10 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 130℃에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 공냉한 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 5.93 g을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.49(s, 9H), 3.15(dd, J=5.2, 4.8Hz, 4H), 3.63(dd, J=5.2, 4.8Hz, 4H), 7.04(d, J=8.8Hz, 1H), 8.11(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 8.27(d, J=2.8Hz, 1H).
(88b)
4-[4-니트로-2-(3,3,5,5,-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00353
실시예 (88a)에서 제조된 4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(5.93 g, 17.3 mmol)의 1,2-디메톡시에탄(70 ㎖) 용액에 실시예 (4b)에서 제조된 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐) [1,3,2]디옥사보롤란(5.5 g, 20.8 mmol), 인산삼칼륨(5.51 g, 26 mmol) 및 물(3 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하의 실온에서 교반하면서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.0 g, 0.865 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 계속해서 이 혼합물을 외부 온도 80℃에서 3시간 교반하고, 계속해서 외부 온도 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(830 ㎎, 0.718 mmol)을 첨가하고 22시간 30분 더 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가하고 셀라이트에 통과시켜 여과하였다. 여액을 농축시킨 잔류물을 초산에틸로 추출한 후, 얻은 유기층을 물과 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 1.08 g을 주황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.03(s, 6H), 1.10(s, 6H), 1.42(s, 2H), 1.49(s, 9H), 2.11(s, 2H), 3.07-3.10(m, 4H), 3.53-3.56(m, 4H), 5.67(s, 1H), 6.94(d, J=8.8Hz, 1H), 7.93(d, J=2.8Hz, 1H), 8.06(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H).
(88c)
1-[4-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00354
실시예 (88b)에서 제조된 4-[4-니트로-2-(3,3,5,5,-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(300 ㎎, 0.676 mmol)의 디클로로메탄(3 ㎖) 용액을 외부 온도 0℃에서 교반하였다. 여기에 트리플루오로초산(1 ㎖)을 15분에 걸쳐 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온하면서, 90분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하면서, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화하였다. 이것을 초산에틸로 추출하고, 분취한 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 180 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
(88d)
1-부틸-4-[4-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00355
실시예 (88c)에서 제조한 1-[4-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1- 에닐)페닐]피페라진(10 ㎎, 0.029 mmol)의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액에 부티르알데히드(3.2 ㎎, 0.044 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(12 ㎎, 0.058 mmol) 및 초산(2 ㎎, 0.029 mmol)을 순차 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-부틸-4-[4-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 1.03(s, 6H), 1.10(s, 6H), 1.25(m, 1H), 1.32-1.38(m, 2H), 1.43-1.53(m, 2H), 1.65(m, 1H), 2.11(d, J=1.6Hz, 2H), 2.36-2.40(m, 2H), 2.56(br, 4H), 3.19(br, 4H), 5.67(t, J=1.6Hz, 1H), 6.94(d, J=9.2Hz, 1H), 7.92(d, J=2.8Hz, 1H), 8.04(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H).
얻은 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.010 ㎖, 0.040 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 농축시키고, 얻은 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리로 분쇄하였다. 상청액인 헥산 용액을 제거하고, 잔류물을 농축시킨 후, 표제 화합물 6.3 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 400(MH+).
(실시예 89)
1-시클로부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00356
실시예 (8b)에서 제조한 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(20 ㎎, 0.067 mmol)의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 용액에 시클로부타논(7.0 ㎎, 0.1 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(28 ㎎, 0.13 mmol) 및 초산(4 ㎎, 0.067 mmol)을 순차 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-시클로부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진을 얻었다. 얻은 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.025 ㎖, 0.100 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 농축시키고, 얻은 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시켰다. 초음파 처리로 고체를 분쇄하고, 상청액인 헥산 용액을 제거하였다. 잔류물 고체를 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물 17.6 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 355(MH+).
(실시예 90)
1-시클로프로필-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00357
실시예 (8b)에서 제조한 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(30 ㎎, 0.1 mmol)의 메탄올(3 ㎖) 용액에 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(105 ㎎, 0.6 mmol), 시아노트리히드로붕소나트륨(28.3 ㎎, 0.45 mmol), 초산(60.1 ㎎ 1 mmol) 및 분자체 3A(50 ㎎)를 순차 첨가하고 외부 온도 80℃에서 5시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸을 첨가한 후 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출한 후, 유기층을 2N 수산화나트륨 수용액과 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 여액을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-시클로프로필-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진을 백색 고체로서 얻었다. 얻은 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.040 ㎖, 0.160 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 농축시키고, 얻은 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리로 분쇄하였다. 상청액인 헥산 용액을 제거하여 얻은 잔류물 고체를 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물 37.7 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 341(MH+).
(실시예 91)
2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로판카르복실산 에틸에스테르염산염
Figure 112006046214917-PCT00358
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(2.1 g, 7 mmol)을 출발 원료로 이용하였다. 부티르알데히드 대신에 2-포르밀-1-시클로프로판카르복실산 에틸에스테르(시스·트랜스 혼합물, 트랜스체를 많이 포함함)를 이용하여 실시예 (4g)와 동일한 방식으로 반응시키고, 동일한 처리를 행하여 2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로판카르복실산 에틸에스테르 2.4 g를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.77-0.81(m, 1H), 0.92(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.25-1.36(m, 9H), 1.37-1.50(m, 3H), 2.33-2.84(m, 6H), 2.94(t, J=4.8Hz, 4H), 3.56(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 4.10-4.19(m, 2H), 7.04-7.18(m, 3H), 7.22(d, J=7.6Hz, 1H).
이 화합물 48 ㎎을 실시예 (4g)와 동일한 방법으로 염산염화하여 표제 화합물 52 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 427(MH+).
(실시예 92)
트랜스-1-(2-메톡시메틸시클로프로필메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00359
(92a)
시스-(2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로필)메탄올 및 트랜스-(2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로필)메탄올
Figure 112006046214917-PCT00360
수소화리튬알루미늄(178 ㎎, 4.68 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(15 ㎖)에 현탁하여 질소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 이 현탁액에 실시예 (91)에서 제조된 2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로판카르복실산 에틸에스테르(1 g, 2.34 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(15 ㎖) 용액 을 첨가하고 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 불화나트륨(1 g)을 첨가하고 질소를 불어넣으면서 물(0.4 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하였다. 시스-(2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로필)메탄올 173 ㎎을 무색 결정으로서 얻고, 또한, 트랜스-(2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로필)메탄올 596 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
시스체: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.26(q, J=4.8 H, 1H), 0.83-0.88(m, 1H), 0.92(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.15-1.46(m, 8H), 2.24(dd, J=13.2, 13.2Hz, 1H), 2.60(br, 4H), 2.75(dd, J=13.2, 5.2Hz, 1H), 2.87-3.00(m, 4H), 3.12(dd, J=13.2, 13.2Hz, 1H), 3.55(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 4.02(dd, J=13.2, 5.2Hz, 1H), 7.04-7.16(m, 3H), 7.21(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H).
OH의 1H는 특정할 수 없었다.
트랜스체: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.41-0.47(m, 1H), 0.49-0.55(m, 1H), 0.90(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.15-1.47(m, 8H), 2.30(dd, J=12.8, 7.2Hz, 1H), 2.44(dd, J=12.8, 6.4Hz, 1H), 2.70(br, 4H), 2.94(t, J=4.8Hz, 4H), 3.45-3.60(m, 3H), 7.04-7.17(m, 3H), 7.21(dd, J=7.2, 1.6Hz, 1H).
OH의 1H는 특정할 수 없었다.
(92b)
트랜스-1-(2-메톡시메틸시클로프로필메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00361
수소화나트륨(60%, 유성)(31 ㎎, 0.78 mmol)을 디메틸포름아미드(3 ㎖)에 현탁하고 질소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 이 현탁액에 실시예 (91a)에서 제조된 트랜스-(2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로필)메탄올(60 ㎎, 0.156 mmol)의 디메틸포름아미드(3 ㎖) 용액을 첨가하고 동일한 조건 하에서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수로 냉각시킨 후, 요오드메탄(0.015 ㎖, 0.241 mmol)을 첨가하였다. 계속해서 이 반응 혼합물을 실온으로 승온시키면서 3시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 외부 온도 0℃에서 냉각시키고, 질소를 분사하면서 물을 주의 깊게 첨가하였다. 계속해서, 이것에 초산에틸 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물로 2회 세정한 다음, 포화식염수로 세정하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제 를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 트랜스-1-(2-메톡시메틸시클로프로필메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 28 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.42-0.48(m, 1H), 0.49-0.55(m, 1H), 0.80-0.96(m, 2H), 0.92(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.13-1.35(m, 4H), 1.40-1.48(m, 2H), 2.36(dd, J=12.8, 6.8Hz, 1H), 2.39(dd, J=12.8, 6.8Hz, 1H), 2.66(br, 4H), 2.94(t, J=5.2Hz, 4H), 3.22(dd, J=10.0, 7.2Hz, 1H), 3.32(dd, J=10.0, 6.4Hz, 1H), 3.34(s, 3H), 3.57(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 7.04-7.17(m, 3H), 7.21(dd, J=7.2, 1.2Hz, 1H).
이것을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이 용액에 질소를 분사하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르 용액을 제거하고 얻은 잔류물 고체를 질소 분사에 의해 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 13 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 399(MH+).
(실시예 93)
트랜스-1-(2-플루오로메틸시클로프로필메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00362
실시예 (92a)에서 제조된 트랜스-(2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로필)메탄올(60 ㎎, 0.156 mmol)의 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 디에틸아미노유황트리플루오라이드(DAST)(0.052 ㎖, 0.394 mmol)를 첨가하고 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 외부 온도 0℃로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 계속해서 이것에 초산에틸 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 트랜스-1-(2-플루오로메틸시클로프로필메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 17 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.50-0.64(m, 2H), 0.92(s, 6H), 0.93-1.03(m, 1H), 1.05-1.47(m, 13H), 2.32(dd, J=12.8, 6.8Hz, 1H), 2.45(dd, J=12.8, 6.0Hz, 1H), 2.69(br, 4H), 2.94(t, J=4.8Hz, 4H), 3.56(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 4.21(ddd, J=48.8, 9.6, 7.2Hz, 1H), 4.34(ddd, J=48.8, 9.6, 7.2Hz, 1H), 7.04-7.17(m, 3H), 7.21(d, J=7.2, 1H).
이것을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이 용액에 질소를 분사하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르 용액을 제거하고, 얻은 잔류물 고체를 질소 분사에 의해 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 16 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 387(MH+).
(실시예 94)
트랜스-(2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로필)아세토니트릴 염산염
Figure 112006046214917-PCT00363
(94a)
트랜스-(2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로필)아세토니트릴 및 트랜스-1-(2-클로로메틸시클로프로필메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00364
실시예 (92a)에서 제조된 트랜스-(2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로필)메탄올(60 ㎎, 0.156 mmol)의 디클로로메탄(5 ㎖) 용액을 질소 분위기 하에 외부 온도 0℃에서 교반하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민(0.065 ㎖, 0.468 mmol) 및 메탄술포닐염화물(0.018 ㎖, 0.233 mmol)을 순차 첨가하고 동일한 조건 하에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 초산에틸 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디메틸술폭시드(3 ㎖)에 재용해하고, 여기에 요오드화테트라부틸암모늄(12 ㎎, 0.032 mmol) 및 시안화칼륨(34 ㎎, 0.522 mmol)을 첨가하고 외부 온도 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물로 2회 세정한 다음, 포화식염수로 세정하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제한 후, 트랜스-(2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로필)아세토니트릴 8 ㎎을 무색 유상물로서 얻고, 또한, 트랜스-1-(2-클로로메틸시클로프로 필메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 19 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
트랜스-(2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로필)아세토니트릴:
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.53-0.65(m, 2H), 0.87-1.00(m, 8H), 1.12(s, 6H), 1.22-1.47(m, 6H), 2.30-2.50(m, 4H), 2.67(br, 4H), 2.94(t, J=4.8Hz, 4H), 3.56(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 7.04-7.17(m, 3H), 7.21(dd, J=7.2, 1.6Hz, 1H).
트랜스-1-(2-클로로메틸시클로프로필메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진:
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.55-0.66(m, 2H), 0.92(s, 6H), 0.94-1.11(m, 2H), 1.12(s, 6H), 1.13-1.46(m, 6H), 2.33(dd, J=12.8, 6.8Hz, 1H), 2.45(dd, J=12.4, 6.4Hz, 1H), 2.68(br, 4H), 2.94(t, J=4.8Hz, 4H), 3.47(dd, J=11.2, 7.6Hz, 1H), 3.50(dd, J=11.2, 7.6Hz, 1H), 3.56(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 7.04-7.17(m, 3H), 7.21(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H).
(94b)
트랜스-(2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시 클로프로필)아세토니트릴 염산염
Figure 112006046214917-PCT00365
실시예 (94a)에서 얻은 트랜스-(2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로필)아세토니트릴(8 ㎎)을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이 용액에 질소를 분사하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르 용액을 제거하여 얻은 잔류물 고체를 질소 분사에 의해 건조시켜 담갈색 고체로서 표제 화합물 8 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 394(MH+).
(실시예 95)
트랜스-1-(2-클로로메틸시클로프로필메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00366
실시예 (94a)에서 얻은 트랜스-1-(2-클로로메틸시클로프로필메틸)-4-[2- (3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(19 ㎎)을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이 용액에 질소를 분사하여 용매를 제거하였다. 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르 용액을 제거하여 얻은 잔류물 고체에 질소를 분사하여 건조시켜 담홍색 고체로서 표제 화합물 22 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 403(MH+).
(실시예 96)
1-(2-메틸시클로프로필메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00367
(96a)
2-메틸-1-시클로프로판카르브알데히드
Figure 112006046214917-PCT00368
염화옥살릴(0.916 ㎖, 10.5 mmol)의 무수 디클로로메탄(10 ㎖) 용액을 질소 분위기 하에 내부 온도 -65℃ 이하로 냉각시켰다. 여기에 무수 디메틸술폭시드(1.49 ㎖, 21 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 계속해서 이 반응 혼합물을 -20 ℃까지 일단 승온시키고 나서, 다시 -65℃ 이하로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 2-메틸시클로프로판메탄올(258 ㎎, 3 mmol)의 무수 디클로로메탄(5 ㎖) 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 같은 조건하에서 30분간 교반한 후, 이 혼합물에 트리에틸아민(4.18 ㎖, 30 mmol)을 첨가하여 실온까지 서서히 승온시켰다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액, 디에틸에테르 및 물을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화시트르산 수용액으로 2회 세정한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 이어 포화식염수로 순차 더 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하여 여액을 감압하에 농축시킨 후, 시클로프로판고리 부위의 시스·트랜스체 혼합물 형태의 담황색 유상물로서 표제 화합물의 조생성물 730 ㎎을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
(96b)
1-(2-메틸시클로프로필메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00369
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(300 ㎎, 1 mmol), 실시예 (96a)에서 제조된 2-메틸-1-시클로프로판카르브알데히드의 조생성물(365 ㎎) 및 테트라히드로푸란(10 ㎖)의 혼합물에 트리아세톡시수소 화붕소나트륨(424 ㎎, 2 mmol) 및 초산(0.057 ㎖, 1 mmol)을 순차 첨가하고 실온에서 15시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제한 후, 시클로프로판고리 부위의 시스·트랜스체 혼합물 형태의 1-(2-메틸시클로프로필메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 163 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.24-0.32(m, 2H), 0.50-0.55(m, 2H), 0.92(s, 6H), 1.06(d, J=6.0Hz, 3H), 1.12(s, 6H), 1.16-1.48(m, 6H), 2.18(dd, J=12.4, 7.2Hz, 1H x 0.85), 2.33(dd, J=12.0, 6.4Hz, 1H x 0.15), 2.50(dd, J=12.4, 6.4Hz, 1H x 0.85), 2.56(dd, J=12.4, 6.4Hz, 1H x 0.15), 2.67(br, 4H), 2.95(t, J=4.8Hz, 4H), 3.58(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 7.05-7.18(m, 3H), 7.22(dd, J=7.2, 1.2Hz, 1H).
이것을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이 용액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시키고 여과하여 취하였다. 이것을 감압 건조시키고, 시클로프로판고리 부위의 시스·트랜스체 혼합물 형태의 백색 고체로서 표제 화합물 156 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 369(MH+).
(실시예 97)
1-[3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00370
(97a)
트리플루오로메탄술폰산 2-플루오로-6-니트로페닐에스테르
Figure 112006046214917-PCT00371
2-플루오로-6-니트로페놀(5 g, 31.83 mmol), 트리에틸아민(22 ㎖, 157.84 mmol) 및 디클로로메탄(100 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기 하에 얼음-메탄올 욕을 이용하여 냉각시켰다. 이 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(8 ㎖, 47.55 mmol)을 20분에 걸쳐 적가한 후, 같은 조건하에서 50분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액, 초산에틸 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 8.02 g을 황갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 7.52-7.63(m, 2H), 7.98(dt, J=8.0, 2.0Hz, 1H).
(97b)
1-플루오로-3-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)벤젠
Figure 112006046214917-PCT00372
실시예 (97a)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 2-플루오로-6-니트로페닐에스테르(2.89 g, 10 mmol), 실시예 (4b)에서 제조된 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)[1,3,2]디옥사보롤란(3.17 g, 12 mmol), 톨루엔(30 ㎖) 및 에탄올(15 ㎖)의 혼합물에 탄산나트륨(1.6 g, 15.1 mmol), 순수(0.9 ㎖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.15 g, 1 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하에 외부 온도 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸과 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 2.25 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.04(s, 6H), 1.07(s, 6H), 1.42(s, 2H), 2.07(s, 2H), 5.34(t, J=2.0Hz, 1H), 7.23-7.29(m, 1H), 7.33(ddd, J=8.0, 8.0, 5.2Hz, 1H), 7.54(ddd, J=8.0, 2.0, 1.2Hz, 1H).
(97c)
3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00373
실시예 (97b)에서 제조된 1-플루오로-3-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)벤젠(2.25 g, 8.11 mmol)의 에탄올(45 ㎖) 용액에 염화암모늄(150 ㎎, 2.8 mmol), 물(15 ㎖) 및 철분(1.6 g, 28.65 mmol)을 첨가하고 외부 온도 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물에 초산에틸 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 632 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.06(s, 6H), 1.09(s, 6H), 1.44(s, 2H), 1.96(s, 2H), 3.86(brs, 2H), 5.51(t, J=1.6Hz, 1H), 6.43(ddd, J=8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 6.46(ddd, J=8.0, 1.2, 0.8Hz, 1H), 6.96(ddd, J=8.4, 8.0, 6.4Hz, 1H).
(97d)
1-[3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00374
실시예 (97c)에서 제조된 3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐아민(623 ㎎, 2.52 mmol)의 1,2-디클로로벤젠(7 ㎖) 용액에 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(560 ㎎, 3.14 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하에 외부 온도 200℃에서 5시간 동안 가열 환류하였다. 반응 도중, 반응 용기 내에 질소 기류를 수회 흐르게 하여 염화수소 가스를 제거하였다. 실온까지 냉각시킨 반응 혼합물에 초산에틸, 테트라히드로푸란, 메탄올, 포화 탄산나트륨 수용액 및 물을 첨가하여 유수 분배하였다. 수층을 초산에틸로 더 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 214 ㎎을 담갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.05(s, 6H), 1.08(s, 6H), 1.42(s, 2H), 2.06(s, 2H), 2.95(brs, 8H), 5.43(s, 1H), 6.74(ddd, J=8.4, 8.0, 0.8Hz, 1H), 6.79(d, J=8.4Hz, 1H), 7.12(ddd, J=8.0, 8.0, 6.4Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(97e)
1-[3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00375
실시예 (97d)에서 제조된 1-[3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진(115 ㎎, 0.363 mmol), 테트라히드로피란-4-카르브알데히드(62 ㎎, 0.543 mmol) 및 테트라히드로푸란(7 ㎖)의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(154 ㎎, 0.726 mmol)과 초산(0.021 ㎖, 0.363 mmol)을 순차 첨가하고 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응액에 초산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-[3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 108 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.06(s, 6H), 1.08(s, 6H), 1.23-1.28(m, 2H), 1.65-1.83(m, 3H), 1.42(s, 2H), 2.06(s, 2H), 2.21(d, J=7.2Hz, 2H), 2.48(brs, 4H), 2.99(brs, 4H), 3.38(td, J=12, 2.4Hz, 2H), 3.94-4.00(m, 2H), 5.42(s, 1H), 6.72(ddd, J=8.0, 8.0, 0.8Hz, 1H), 6.77(d, J=8.0Hz, 1H), 7.10(ddd, J=8.0, 8.0, 6.4Hz, 1H).
이것을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이 용액을 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시키고 고체를 여과하여 취하였다. 이 고체를 감압 건조시켜 표제 화합물 97 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 415(MH+).
(실시예 98)
(R)-1-부틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00376
(98a)
(R)-[2-(4,4- 디에틸시클로헥실 )-4-(3- 메톡시피롤리딘 -1-일) 페닐 ]피페라진-1-카르복실산 t- 부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00377
실시예 (38c)에서 제조된 4-[4-브로모-2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(454 ㎎, 0.947 mmol), 톨루엔(10 ㎖), (R)-3-메톡시피롤리딘 염산염(196 ㎎, 1.42 mmol), 나트륨 t-부톡시드(380 ㎎, 3.95 mmol), 트리-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트(84 ㎎, 0.29 mmol) 및 초산팔라듐(II)(32 ㎎, 0.14 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하의 외부 온도 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 불용물을 여과 제거하고, 얻은 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 193 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.82(t, J=7.6Hz, 6H), 1.16-1.29(m, 4H), 1.47(s, 9H), 1.48-1.68(m, 8H), 2.07-2.14(m, 2H), 2.74(brs, 4H), 2.93-3.03(m, 1H), 3.13(br, 4H), 3.28-3.51(m, 7H), 4.05-4.11(m, 1H), 6.38(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 6.43(d, J=2.8Hz, 1H), 7.01(d, J=8.8Hz, 1H).
(98b)
(R)-1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00378
실시예 (98a)에서 제조된 (R)-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피롤리 딘-1-일)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(193 ㎎, 0.386 mmol), 트리플루오로초산(0.5 ㎖, 6.49 mmol) 및 디클로로메탄(3 ㎖)의 혼합물을 실온에서 14시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 냉각시키면서 5N 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 계속해서 초산에틸과 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물의 조생성물 160 ㎎을 담갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.80(t, J=7.6Hz, 6H), 1.15-1.30(m, 4H), 1.42-1.66(m, 8H), 2.07-2.14(m, 2H), 2.79(t, J=4.8Hz, 4H), 3.02(t, J=4.8Hz, 4H), 2.92-3.00(m, 1H), 3.28-3.51(m, 7H), 4.05-4.11(m, 1H), 6.39(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 6.43(d, J=2.8Hz, 1H), 7.07(d, J=8.4Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(98c)
(R)-1-부틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00379
실시예 (98b)에서 제조된 (R)-1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]피페라진의 조생성물(160 ㎎), 부티르알데히드(0.052 ㎖, 0.584 mmol) 및 테트라히드로푸란(7 ㎖)의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(164 ㎎, 0.774 mmol)과 초산(0.022 ㎖, 0.384 mmol)을 순차 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 (R)-1-부틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]피페라진 170 ㎎을 담갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.80(t, J=7.6Hz, 6H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 1.15-1.40(m, 6H), 1.45-1.70(m, 10H), 2.06-2.14(m, 2H), 2.36-2.43(m, 2H), 2.57(br, 4H), 2.84(brs, 4H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.27-3.50(m, 7H), 4.05-4.10(m, 1H), 6.37(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 6.42(d, J=2.8Hz, 1H), 7.08(d, J=8.8Hz, 1H).
이것을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이 용액을 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르 용액을 제거하고, 잔류물 고체를 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물 161 ㎎을 회백색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 456(MH+).
(실시예 99)
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-4-티아졸-2-일페닐]피페라진 이염산염
Figure 112006046214917-PCT00380
(99a)
4-[4-브로모-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00381
실시예 (8a)에서 제조된 4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(2.93 g, 7.31 mmol), 초산나트륨(6 g, 73.14 mmol) 및 메탄올(50 ㎖)의 혼합물에 브롬(0.37 ㎖, 7.22 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하에 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화티오황산나트륨 수용액, 초산에틸 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 2.67 g을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(s, 6H), 1.10(s, 6H), 1.12-1.45(m, 6H), 1.49(s, 9H), 2.79(brs, 4H), 3.48(br, 4H), 3.54(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 6.93(d, J=8.4Hz, 1H), 7.25(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.32(d, J=2.4Hz, 1H).
(99b)
4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-4-티아졸-2-일페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00382
실시예 (99a)에서 제조된 4-[4-브로모-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(150 ㎎, 0.313 mmol), 2-(트리부틸주석)티아졸(0.16 ㎖), 불화세슘(107 ㎎, 0.704 mmol) 및 디옥산(8 ㎖)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(40 ㎎, 0.035 mmol)을 첨가하고 외부 온도 100℃에서 질소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸을 첨가하여 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 115 ㎎을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.15-1.46(m, 6H), 1.50(s, 9H), 2.87(brs, 4H), 3.56(tt, J=12.4, 3.2Hz, 1H), 3.59(br, 4H), 7.09(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=3.2Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.84(d, J=3.2Hz, 1H), 7.88(d, J=2.4Hz, 1H).
(99c)
1-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 )-4-티아졸-2- 일페닐 ]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00383
실시예 (99b)에서 제조된 4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-4-티아졸-2-일페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(113 ㎎, 0.234 mmol), 트리플루오로초산(0.3 ㎖, 3.89 mmol) 및 디클로로메탄(2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 냉각시키고, 여기에 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화하였다. 계속해서 초산에틸과 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 물 및 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킴으로써, 표제 화합물의 조생성물 91 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(s, 6H), 1.13(s, 6H), 1.16-1.50(m, 6H), 2.90(t, J=4.8Hz, 4H), 3.05(t, J=4.8Hz, 4H), 3.56(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 7.10(d, J=8.4Hz, 1H), 7.26(d, J=3.2Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.82(d, J=3.2Hz, 1H), 7.86(d, J=2.4Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(99d)
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-4-티아졸-2-일페닐]피페라진 이염산염
Figure 112006046214917-PCT00384
실시예 (99c)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-4-티아졸-2-일페닐]피페라진(15 ㎎, 0.039 mmol), 시클로프로판카르브알데히드(0.006 ㎖, 0.080 mmol) 및 테트라히드로푸란(2 ㎖)의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(21 ㎎, 0.099 mmol)과 초산(0.003 ㎖, 0.052 mmol)을 순차 첨가하고 실온에서 1시간 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 질소 분사에 의해 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-4-티아졸-2-일페닐]피페라진을 얻었다. 이것을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용 액을 첨가하였다. 이 용액을 질소 가스 분사에 의해 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액인 디에틸에테르 용액을 제거하여 얻은 잔류물 고체에 질소 가스를 분사하여 건조시켜 표제 화합물 16 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 438(MH+).
(실시예 100)
1-시클로프로필메틸-4-[4-피리딘-2-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 이염산염
Figure 112006046214917-PCT00385
(100a)
4-[4-피리딘-2-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00386
실시예 (99a)에서 제조된 4-[4-브로모-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(100 ㎎, 0.209 mmol), 2-(트리부틸주석)피리딘(0.08 ㎖, 0.25 mmol), 불화세슘(68 ㎎, 0.448 mmol) 및 디옥산(15 ㎖)의 혼 합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(25 ㎎, 0.022 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하에 외부 온도 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸을 첨가하여 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물 43 ㎎을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(s, 6H), 1.13(s, 6H), 1.16-1.49(m, 6H), 1.50(s, 9H), 2.88(brs, 4H), 3.59(br, 4H), 3.61(tt, J=12.8, 3.2Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H), 7.19(ddd, J=7.2, 4.8, 2.0Hz, 1H), 7.68-7.76(m, 3H), 7.89(d, J=2.4Hz, 1H), 8.68(ddd, J=4.8, 1.6, 0.8Hz, 1H).
(100b)
1-[4-피리딘-2-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00387
실시예 (100a)에서 제조된 4-[4-피리딘-2-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 t-부틸에스테르(42 ㎎, 0.088 mmol), 트리플루오로초산(0.1 ㎖, 1.30 mmol) 및 디클로로메탄(1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 17시간 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 냉각시키고, 여기에 5N 수산화나트륨 수용 액을 첨가하여 염기성화하였다. 계속해서 초산에틸과 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨 후, 표제 화합물의 조생성물 30 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(s, 6H), 1.14(s, 6H), 1.17-1.52(m, 6H), 2.90(t, J=4.4Hz, 4H), 3.05(t, J=4.8Hz, 4H), 3.61(tt, J=12.8, 3.2Hz, 1H), 7.14-7.18(m, 2H), 7.66-7.75(m, 3H), 7.87(d, J=2.0Hz, 1H), 8.66(ddd, J=5.2, 1.6, 0.8Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(100c)
1-시클로프로필메틸-4-[4-피리딘-2-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 이염산염
Figure 112006046214917-PCT00388
실시예 (100b)에서 제조된 1-[4-피리딘-2-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(10 ㎎, 0.026 mmol), 시클로프로판카르브알데히드(0.004 ㎖, 0.054 mmol) 및 테트라히드로푸란(2 ㎖)의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(14 ㎎, 0.066 mmol)과 초산(0.002 ㎖, 0.035 mmol)을 순차 첨가하고 실온에서 40분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층에 질소를 분사하여 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 1-시클로프로필메틸-4-[4-피리딘-2-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진을 얻었다. 이것을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이 용액에 질소 가스를 분사하여 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시켰다. 초음파 처리에 의해 고체를 분쇄한 후, 상청액인 디에틸에테르 용액을 제거하였다. 이 잔류물 고체에 질소 가스를 분사하여 건조시켜 표제 화합물 3 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 432(MH+).
(실시예 101)
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00389
(101a)
[4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]메탄올
Figure 112006046214917-PCT00390
수소화리튬알루미늄(29 ㎎, 0.764 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 현탁하였다. 이 현탁액에 4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)안식향산메틸에스테르(308 ㎎, 0.743 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하여 55분간 교반하였다. 반응 혼합물에 불화나트륨(262 ㎎)을 첨가하고 질소를 불어넣으면서 물(0.11 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 1시간 35분 동안 교반한 후, 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 초산에틸에 용해하고, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하여 여액을 감압하에 농축시킨 후, 표제 화합물의 조생성물 295 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.88(s, 9H x 0.6), 0.90(s, 9H x 0.4), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H x 0.6), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H x 0.4), 1.08-1.98(m, 13H), 2.38-2.44(m, 2H), 2.59(brs, 4H), 2.89(t, J=4.8Hz, 4H x 0.6), 2.90(t, J=4.8Hz, 4H x 0.4), 2.97(tt, J=12.4, 2.4Hz, 1H x 0.4), 3.37(tt, J=5.2, 5.2Hz, 1H x 0.6), 4.63(s, 2H), 7.04-7.08(m, 1H), 7.11(d, J=1.6Hz, 1H x 0.4), 7.17(d, J=1.6Hz, 1H x 0.6), 7.20(d, J=8.0Hz, 1H x 0.4), 7.40(d, J=8.0Hz, 1H x 0.6).
OH의 1H는 특정할 수 없었다.
(101b)
4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)벤즈알데히드
Figure 112006046214917-PCT00391
실시예 (101a)에서 제조된 [4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]메탄올의 조생성물(294 ㎎), 산화망간(IV)(1.3 g, 14.95 mmol) 및 클로로포름(15 ㎖)의 혼합물을 40분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고 불용물을 여과 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시킴으로써, 표제 화합물의 조생성물 249 ㎎을 황갈색 유상물로서 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
(101c)
4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)벤즈알데히드 옥심
Figure 112006046214917-PCT00392
실시예 (101b)에서 제조된 4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일) 벤즈알데히드의 조생성물(247 ㎎), 염화히드록실암모늄(134 ㎎, 1.93 mmol) 및 에탄올(10 ㎖)의 혼합물에 초산나트륨(193 ㎎, 2.35 mmol)과 물(1.5 ㎖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 초산에틸과 포화 염화암모늄 수용액을 더 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨 후, 표제 화합물의 조생성물 271 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
(101d)
4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)벤조니트릴
Figure 112006046214917-PCT00393
실시예 (101c)에서 제조된 4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)벤즈알데히드 옥심의 조생성물(269 ㎎), 벤젠술포닐염화물(0.11 ㎖, 0.862 mmol), 피리딘(0.11 ㎖, 1.36 mmol) 및 테트라히드로푸란(15 ㎖)의 혼합물을 가열 환류하여 4시간 30분 동안 교반하였다. 계속해서, 반응 혼합물 중의 테트라히드로푸란을 어느 정도 감압 증류 제거한 후에, 클로로포름을 첨가하여 1시간 더 가열 환류하였다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 빙수에 붓고, 초산에틸과 포화 염화암모늄 수용액을 더 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 2회 세정한 다음, 포화식염수로 세정하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산계, 계속해서 초산에틸/메탄올계)로 정제하여 표제 화합물 192 ㎎을 황갈색 유상물로서 얻었다.
(101e)
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00394
실시예 (101d)에서 제조된 4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)벤조니트릴(146 ㎎, 0.383 mmol), 아지드화트리메틸주석(160 ㎎, 0.777 mmol) 및 톨루엔(10 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 130℃ 전후에서 14시간 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 이 잔류물에 메탄올(6 ㎖) 및 1N 염산(6 ㎖)을 첨가하고 실온에서 2시간 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수로 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 일단 염기성으로 한 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 다시 중화하였다. 이것에 초산에틸, 테트라히드로푸란 및 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시 켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이 용액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 결정화시켰다. 이것을 여과하여 취하고, 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물 133 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 425(MH+).
(실시예 102)
1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
Figure 112006046214917-PCT00395
(102a)
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페놀
Figure 112006046214917-PCT00396
2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페놀(3.5 g, 15.9 mmol), 실시예 (4a)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐에스테르(5 g, 17.4 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(20 ㎖)의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(0.92 g, 0.79 mmol)과 2N 탄산나트륨 수용액(23.9 ㎖, 47.7 mmol)을 첨가하여, 질소 분위기하의 외부 온도 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 3.7 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.06(s, 6H), 1.11(s, 6H), 1.45(s, 2H),2.04(d, J=1.6Hz, 2H), 5.59(s, 1H), 5.61(t, J=1.6Hz, 1H), 6.87(td, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 6.90(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.03(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.12(td, J=7.6, 1.2Hz, 1H).
(102b)
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페놀
Figure 112006046214917-PCT00397
실시예 (102a)에서 제조된 2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페놀(1.7 g, 7.4 mmol)의 메탄올(30 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(0.5 g, 함수)를 첨가하고 수소 가스 분위기 하의 실온 상압에서 27시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조생성물로서 표제 화합물 1.7 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.14-1.35(m, 6H), 3.22(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 4.67(s, 1H), 6.74(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 6.89(td, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.05(td, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.17(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H).
(102c)
트리플루오로메탄술폰산 2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐에스테르
Figure 112006046214917-PCT00398
빙냉 하에서 트리에틸아민(1.3 ㎖, 4.09 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.56 ㎖, 3.33 mmol)을 실시예 (102b)에서 제조된 2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페놀(530 ㎎, 2.28 mmol)의 디클로로메탄(20 ㎖) 용액에 순차 첨가하고 실온으로 승온하면서 14시간 동안 교반하였다. 포화식염수를 반응 혼합물에 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과한 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 0.83 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.14-1.38(m, 6H), 3.31(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 7.22-7.42(m, 4H).
(102d)
4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00399
실시예 (102c)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐에스테르(830 ㎎, 2.55 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(631 ㎎ 2.04 mmol)(Paul R. Eastwood, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3705.) 및 1,2-디메톡시에탄(20 ㎖)의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(147 ㎎, 0.13 mmol)과 2N 탄산나트륨 수용액(3.8 ㎖, 7.6 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하의 외부 온도 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 570 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.03(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.16-1.48(m, 6H), 1.49(s, 9H), 2.32(bs, 2H), 3.22(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 3.64(bs, 2H), 4.02(bs, 2H), 5.52(bs, 1H), 6.74(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 6.89(td, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.05(td, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.17(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H).
(102e)
4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
Figure 112006046214917-PCT00400
실시예 (102d)에서 제조된 4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(570 ㎎, 1.43 mmol)의 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 트리플루오로초산(5 ㎖)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻은 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 430 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.92(s, 6H), 1.05(s, 6H), 1.10-1.52(m, 6H), 2.35(bs, 2H), 3.07(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 3.21(t, J=5.6Hz, 2H), 3.57-3.62(m, 2H), 5.56-5.61(m, 1H), 7.00(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.12(td, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.22-7.27(m, 1H), 7.36(td, J=7.6, 1.2Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
MS m/e (ESI) 298(MH+).
(102f)
1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
Figure 112006046214917-PCT00401
실시예 (102e)에서 제조된 4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(130 ㎎, 0.44 mmol)의 테트라히드로푸란(2 ㎖) 용액에 부티르알데히드(37.8 ㎎, 0.52 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(139 ㎎, 0.66 mmol) 및 초산(52.5 ㎎, 0.87 mmol)을 첨가하고 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 70 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.91(s, 6H), 0.94(t, J=7.2Hz, 3H), 1.05(s, 6H), 1.12-1.46(m, 10H), 2.33-2.40(m, 2H), 2.46(t, J=7.2Hz, 2H), 2.69(t, J=5.6Hz, 2H), 3.06-3.12(m, 3H), 5.49-5.54(m, 1H), 7.17-7.32(m, 4H).
얻은 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합 용액을 감압 농축하여 얻은 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 고체를 여과하여 취한 후 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물 68 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 354(MH+).
(실시예 103)
1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페리딘 염산염
Figure 112006046214917-PCT00402
실시예 (102f)에서 제조된 1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염(48 ㎎, 0.12 mmol)의 메탄올(3 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(100 ㎎, 함수)를 첨가하고 수소 가스 분위기 하의 실온 상압에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물에 에테르와 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 고체를 여과하여 취하여 감압 건조시켜 표제 화합물 9 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)
δ: 0.97(s, 6H), 1.03(t, J=7.2Hz, 3H), 1.19(s, 6H), 1.30-1.52(m, 8H), 1.74-1.84(m, 2H), 1.96-2.17(m, 4H), 3.02-3.30(m, 6H), 3.68-3.77(m, 2H), 7.14-7.30(m, 4H).
MS m/e (ESI) 356(MH+).
(실시예 104)
4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
Figure 112006046214917-PCT00403
(104a)
1-메톡시-4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)벤젠
Figure 112006046214917-PCT00404
2-메톡시-5-메틸페닐붕소산(1 g, 6.02 mmol), 실시예 (4a)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐에스테르(1.9 g, 6.62 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(30 ㎖)의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라 듐(0)(0.35 g, 0.30 mmol)과 2N 탄산나트륨 수용액(9.0 ㎖, 18.0 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하에 외부 온도 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과한 여액을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 1.0 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.01(s, 6H), 1.07(s, 6H), 1.39(s, 2H), 2.07(d, J=1.6Hz, 2H), 2.28(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.42(s, 1H), 6.73(d, J=8.4Hz, 1H), 6.91(d, J=2.0Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H).
(104b)
1-메톡시-4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)벤젠
Figure 112006046214917-PCT00405
실시예 (104a)에서 제조된 1-메톡시-4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)벤젠(1.0 g, 3.87 mmol)의 메탄올(30 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(0.6 g, 함수)를 첨가하고 수소 가스 분위기 하의 실온 상압에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 조생성물로서 표제 화합물 1.0 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.92(s, 6H), 1.05(s, 6H), 1.10-1.52(m, 6H), 2.80(s, 3H), 3.33(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 6.75(d, J=8.4Hz, 1H), 6.94(d, J=2.0Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H).
(104c)
4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페놀
Figure 112006046214917-PCT00406
실시예 (104b)에서 제조된 1-메톡시-4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)벤젠(1.0 g, 3.84 mmol)의 초산(5 ㎖) 용액에 48% 브롬화수소산(10 ㎖, 59.3 mmol)을 첨가하여 12시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 후의 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 450 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.16-1.60(m, 6H), 2.26(s, 3H), 3.18(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 4.47(s, 1H), 6.64(d, J=8.4Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.96(d, J=2.0Hz, 1H).
(104d)
트리플루오로메탄술폰산 4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐에스테르
Figure 112006046214917-PCT00407
실시예 (104c)에서 제조된 4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페놀(0.45 g, 1.83 mmol)의 디클로로메탄(30 ㎖) 용액에 빙냉하에서 트리에틸아민(1.0 ㎖, 7.32 mmol)과 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.46 ㎖, 2.75 mmol)을 순차 첨가하고 외부 온도 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 0.43 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.94(s, 6H), 1.11(s, 6H), 1.08-1.54(m, 6H), 2.35(s, 3H), 3.26(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.09(d, J=8.4Hz, 1H), 7.14(d, J=2.0Hz, 1H).
(104e)
4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00408
실시예 (104d)에서 제조된 트리플루오로메탄술폰산 4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐에스테르(430 ㎎, 1.14 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(421 ㎎, 1.36 mmol)(Paul R. Eastwood, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3705) 및 1,2-디메톡시에탄(20 ㎖)의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(65 ㎎, 0.06 mmol)과 2N 탄산나트륨 수용액(1.72 ㎖, 3.41 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하에 외부 온도 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 297 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.91(s, 6H), 1.02(s, 6H), 1.09-1.44(m, 6H), 1.48(s, 9H), 2.30(bs, 2H), 2.33(s, 3H), 3.04(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 3.63(bs, 2H), 4.01(bs, 2H), 5.49(bs, 1H), 6.94(s, 2H), 7.04(s, 1H).
(104f)
4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
Figure 112006046214917-PCT00409
실시예 (104e)에서 제조된 4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(297 ㎎, 0.72 mmol)의 디클로로메탄(3 ㎖) 용액에 트리플루오로초산(3 ㎖)을 첨가하고 30분간 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻은 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조제로 건조시킨 후에 여과하였다. 여액을 감압 농축함으로써, 조생성물로서 표제 화합물 280 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 312(MH+).
(104g)
4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
Figure 112006046214917-PCT00410
실시예 (104f)에서 제조된 4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(70 ㎎, 0.23 mmol)의 테트라히드로푸란(2 ㎖) 용액에 프로피온알데히드(15.7 ㎎, 0.27 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(72 ㎎, 0.34 mmol) 및 초산(27 ㎎, 0.45 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 농축하여 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 63 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 354(MH+).
얻은 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하여 30분간 실온에서 교반하였다. 이 용액을 감압 농축하여 얻은 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 고체를 여과하여 취하여 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물 60 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3CD)
δ: 0.95(s, 6H), 1.06(t, J=7.2Hz, 3H), 1.11(s, 6H), 1.16-1.46(m, 8H), 1.77-1.89(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.56-2.68(m, 2H), 3.01(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 3.12-3.24(m, 2H), 3.76-3.92(m, 2H), 5.58(bs, 1H), 6.96(s, 2H), 7.11(s, 1H).
MS m/e (ESI) 354(MH+).
(실시예 105)
4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1-프로필피페리딘 염산염
Figure 112006046214917-PCT00411
실시예 (104g)에서 제조된 4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염(50 ㎎, 0.13 mmol)의 메탄올(10 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(50 ㎎, 함수)를 첨가하고 수소 가스 분위기 하에 상압 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하여 얻은 여액을 감압 농축시켰다. 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 고체를 여취하여 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물 16 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)
δ: 0.97(s, 6H), 1.05 (t, 3H), 1.18(s, 6H), 1.18-1.46(m, 6H), 1.74-1.86(m, 2H), 1.95-2.08(m, 4H), 2.29(s, 3H), 3.00-3.34(m, 6H), 3.62-3.72(m, 2H), 6.99(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.08(d, J=2.0Hz, 1H), 7.11(d, J=8.4Hz, 1H).
MS m/e (ESI) 356(MH+).
(실시예 106)
1-부틸-4-[5-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페리딘 염산염
Figure 112006046214917-PCT00412
(106a)
4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00413
5-플루오로-2-메톡시페닐붕소산(1 g, 5.88 mmol), 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(4.22 g, 7.64 mmol)(David J. Wustrow, Lawrence D. Wise, Synthesis., 1991, 993.) 및 1,2-디메톡시에탄(30 ㎖)의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(0.34 g, 0.29 mmol)과 2N 탄산나트륨 수용액(8.82 ㎖, 17.6 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하에 외부 온도 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 농 축하여 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 2.3 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.49(s, 9H), 2.47(bs, 2H), 3.58(t, J=5.6Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 4.01-4.06(m, 2H), 5.78(bs, 1H), 6.77(dd, J=8.4, 4.4Hz, 1H), 6.88(td, J=9.2, 3.2Hz, 1H), 6.91(dd, J=8.8, 3.2Hz, 1H).
(106b)
4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00414
실시예 (106a)에서 제조된 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(2.0 g, 6.5 mmol)의 메탄올(30 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(0.99 g, 함수)를 첨가하고 수소 가스 분위기 하의 상압 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 얻은 여액을 감압 농축시켜 표제 화합물 2.0 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.48(s, 9H), 1.50-1.82(m, 4H), 3.06(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 3.55-3.62(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.01-4.06(m, 2H), 6.77(dd, J=8.8, 4.8Hz, 1H), 6.81- 6.93(m, 2H).
(106c)
4-플루오로-2-피페리딘-4-일페놀
Figure 112006046214917-PCT00415
실시예 (106b)에서 제조된 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(2.0 g, 6.46 mmol)의 디클로로메탄(50 ㎖) 용액에 삼브롬화붕소(1M-테트라히드로푸란 용액, 19.4 ㎖, 19.4 mmol)를 첨가하고 외부 온도 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 감압 농축하여 황색 유상물로서 표제 화합물의 조생성물 840 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.80-2.00(m, 4H), 2.80-3.16(m, 4H), 3.44-3.54(m, 2H), 6.59(dd, J=9.2, 3.2Hz, 1H), 6.64(dd, J=8.8, 4.4Hz, 1H), 6.75(td, J=8.0, 3.2Hz, 1H).
1H분은 특정할 수 없었다.
MS m/e (ESI) 195(MH+).
(106d)
4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00416
실시예 (106c)에서 제조된 4-플루오로-2-피페리딘-4-일페놀(840 ㎎, 4.30 mmol)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.78 ㎖, 5.59 mmol)과 이탄산 디-t-부틸(1.03 g, 4.73 mmol)을 순차 첨가하고 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 360 ㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.48(s, 9H), 1.50-1.62(m, 2H), 1.77-1.85(m, 2H), 2.70-2.90(m, 2H), 3.00(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 4.16-4.32(m, 2H), 5.21(bs, 1H), 6.67(dd, J=8.4, 4.4Hz, 1H), 6.75(td, J=8.4, 3.6Hz, 1H), 6.81(dd, J=8.4, 3.2Hz, 1H).
(106e)
4-(5-플루오로-2-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00417
실시예 (106d)에서 제조된 4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(360 ㎎, 1.22 mmol)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 수소화나트륨(유성 60%, 58.6 ㎎, 1.46 mmol)을 빙냉하에 첨가하여 10분간 교반하였다. 이 혼합물에 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(479 ㎎, 1.34 mmol)를 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 523 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.25(s, 9H), 1.40-1.90(m, 4H), 2.70-2.92(m, 2H),3.00(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 4.16-4.34(m, 2H), 6.88-6.96(m, 2H), 7.01(dd, J=8.8, 4.8Hz, 1H).
(106f)
4-[5-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
Figure 112006046214917-PCT00418
실시예 (106e)에서 제조된 4-(5-플루오로-2-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(523 ㎎, 1.22 mmol), 실시예 (4b)에서 제조된 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)[1,3,2]디옥사보롤란(387 ㎎, 1.46 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(10 ㎖)의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(71 ㎎, 0.06 mmol), 2N 탄산나트륨 수용액(1.83 ㎖, 3.66 mmol)을 첨가하고 질소 분위기 하에 외부 온도 90℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 245 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.92(s, 6H), 1.01(s, 6H), 1.24(s, 9H), 1.42(s, 2H), 1.50-1.72(m, 4H), 1.85(s, 2H), 2.58-2.98(m, 3H), 4.10-4.32(m, 2H), 5.25(s, 1H), 6.76-6.88(m, 2H), 6.97(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H).
(106g)
4-[5-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페리딘
Figure 112006046214917-PCT00419
실시예 (106f)에서 제조된 4-[5-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(245 ㎎, 0.59 mmol)의 디클로로메탄(3 ㎖) 용액에 트리플루오로초산(3 ㎖)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻은 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 감압 농축하여 담황색 고체로서 표제 화합물의 조생성물 220 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.92(s, 6H), 1.01(s, 6H), 1.42(s, 2H), 1.74-2.40(m, 6H), 2.76-3.04(m, 3H), 3.44-3.52(m, 2H), 5.22(s, 1H), 6.71(dd, J=10.4, 2.4Hz, 1H), 6.84(td, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H).
NH의 1H는 특정할 수 없었다.
MS m/e (ESI) 316(MH+).
(106h)
1-부틸-4-[5-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페리딘 염산염
Figure 112006046214917-PCT00420
실시예 (106g)에서 제조된 4-[5-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페리딘(70 ㎎, 0.22 mmol 상당)의 테트라히드로푸란(2 ㎖) 용액에 부티르알데히드(19.2 ㎎, 0.27 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(71 ㎎, 0.33 mmol) 및 초산(27 ㎎, 0.44 mmol)을 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-부틸-4-[5-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페리딘 55 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 372(MH+).
얻은 화합물을 초산에틸에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합 용액을 감압 농축한 후, 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리로 분쇄하였다. 고체를 여과하여 취하여 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물 47 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)
δ: 1.02(t, J=7.2Hz, 3H), 1.10(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.40-1.52(m, 4H), 1.68-1.80(m, 2H), 1.92-2.06(m, 6H), 2.82-3.22(m, 5H), 3.60-3.72(m, 2H), 5.30(t, J=1.6Hz, 1H), 6.93(td, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.0, 2.4Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.4, 6.0Hz, 1H).
MS m/e (ESI) 372(MH+).
(실시예 107)
1-부틸-4-[5-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페리딘 염산염
Figure 112006046214917-PCT00421
실시예 (106h)에서 제조된 1-부틸-4-[5-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페리딘 염산염(47 ㎎, 0.12 mmol)의 메탄올(3 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(100 ㎎, 함수)를 첨가하고 수소 가스 분위기 하의 상압 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 이 여액을 감압 농축시켰다. 잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시킨 다음, 초음파 처리로 분쇄하였다. 고체를 여과하여 취하여 감압 건조시켜 표제 화합물 19 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD)
δ: 0.97(s, 6H), 1.03(t, J=7.2Hz, 3H), 1.08-1.16(m, 2H), 1.19(s, 6H), 1.18-1.52(m, 6H), 1.72-1.84(m, 2H), 1.94-2.10(m, 4H), 3.06-3.26(m, 6H), 3.68-3.80(m, 2H), 6.88-7.02(m, 2H), 7.30(dd, J=8.8, 6.0Hz, 1H).
MS m/e (ESI) 374(MH+).
(실시예 108)
1-[2-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)페닐]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올
Figure 112006046214917-PCT00422
(108a)
1-(2-브로모페닐)-4-시클로프로필메틸피페라진
Figure 112006046214917-PCT00423
1-(2-브로모페닐)피페라진(3.0 g, 12.4 mmol)의 테트라히드로푸란(30 ㎖) 용액에 초산(0.71 ㎖, 12.4 mmol), 시클로프로판카르브알데히드(1.39 ㎖, 18.66 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(4.22 g, 19.9 mmol)을 첨가하고 실온에서 88시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 3.773 g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.13-0.16(m, 2H), 0.52-0.57(m, 2H), 0.87-0.95(m, 1H), 2.34(d, J=6.4Hz, 2H), 2.60-2.85(br, 4H), 3.03-3.17(br, 4H), 6.88-7.55(m, 4H).
(108b)
1-[2-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)페닐]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올
Figure 112006046214917-PCT00424
실시예 (108a)에서 제조된 1-(2-브로모페닐)-4-시클로프로필메틸피페라진(700 ㎎, 2.37 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(7 ㎖) 용액에 외부 온도 -70℃에서 n-부틸리튬(1.60 M 헥산 용액, 1.63 ㎖, 2.61 mmol)을 3분에 걸쳐 적가하였다. 같은 조건하에서 45분간 교반한 후, 외부 온도 -70℃에서 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논(0.49 ㎖, 2.85 mmol)을 반응 혼합물에 4분에 걸쳐 적가하였다. 같은 조건하에서 15분간 교반한 후, 외부 온도를 실온까지 서서히 승온하면서 18시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 765 ㎎을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.12-0.17(m, 2H), 0.53-0.57(m, 2H), 0.85-0.95(m, 1H), 0.93(s, 6H), 1.13-1.79(m, 6H), 1.38(s, 6H), 2.26-2.33(m, 2H), 2.34(d, J=6.4Hz, 2H), 3.00-3.04(m, 2H), 3.09-3.14(m, 4H), 7.15(ddd, J=7.8, 7.8, 1.4Hz, 1H), 7.22(ddd, J=7.8, 7.8, 1.4Hz, 1H), 7.31(dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.36(dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 8.11(brs, 1H).
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
(실시예 109)
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00425
실시예 (108b)에서 제조된 1-[2-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)페닐]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올(250 ㎎, 0.675 mmol), 물(0.12 ㎖) 및 트리플루오로초산(1.04 ㎖, 13.5 mmol)의 혼합물을 외부 온도 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 탄산칼륨 수용액을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 218 ㎎을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.11-0.15(m, 2H), 0.51-0.56(m, 2H), 0.85-0.95(m, 1H), 1.02(s, 6H), 1.07(s, 6H), 1.39(s, 2H), 2.17(d, J=1.4Hz, 2H), 2.29(d, J=6.4Hz, 2H), 2.50-2.75(br, 4H), 2.95-3.10(br, 4H), 5.50(t, J=1.4Hz, 1H), 6.95-7.08(m, 3H), 7.16-7.20(m, 1H).
(실시예 110)
4-[4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일]부탄-2-온
Figure 112006046214917-PCT00426
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(160 ㎎, 0.532 mmol), 메틸비닐케톤(0.058 ㎖, 0.692 mmol) 및 클로로포름(0.7 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 실온에서 21시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석한 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 분취한 유기층을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 담갈색 유상물로서 표제 화합물 155 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 371(MH+).
(실시예 111)
4-[4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일]부탄-2-올 염산 염
Figure 112006046214917-PCT00427
(실시예 110)에서 제조된 4-[4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일]부탄-2-온(138 ㎎, 0.372 mmol)과 메탄올(1.5 ㎖)의 혼합물에 외부 온도 실온에서 수소화붕소나트륨(14.1 ㎎, 0.372 mmol)을 조금씩 첨가하고 동일한 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 20분간 교반하였다. 계속해서, 이것을 탄산칼륨 수용액으로 염기성화하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 유리체 형태의 표제 화합물 136 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다. 이 유리체 형태의 표제 화합물(19 ㎎, 0.051 mmol)을 에틸 알코올-초산에틸의 혼합 용매에 용해한 후, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.014 ㎖, 0.056 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합 용액을 감압 농축하여 얻은 잔류물 고체를 디에틸에테르-헵탄 혼합 용매로 세정한 후, 감압 건조시킴으로써, 무색 고체로서 표제 화합물 21 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
(실시예 112)
1-(3-플루오로부틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염 산염
Figure 112006046214917-PCT00428
(실시예 111)에서 중간체로서 제조된 4-[4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일]부탄-2-올(40 ㎎, 0.107 mmol)의 디클로로메탄(1 ㎖) 용액에 외부 온도 -70℃에서 디에틸아미노유황트리플루오라이드(DAST)(0.017 ㎖, 0.128 mmol)를 첨가하였다. 외부 온도를 실온까지 승온하면서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 외부 온도 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 이 혼합물을 초산에틸로 추출하여 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-(3-플루오로부틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 2.8 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다. 이것을 초산에틸-에탄올에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.002 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합 용액을 감압 농축하여 얻은 잔류물 고체를 디에틸에테르-헵탄 혼합 용매로 세정한 후, 감압 건조시킴으로써, 무색 고체로서 표제 화합물 2.7 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 375(MH+).
(실시예 113)
1-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}헥산-2-올 염산 염
Figure 112006046214917-PCT00429
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(120 ㎎, 0.399 mmol), 1,2-에폭시헥산(240 ㎎, 2.39 mmol) 및 2-프로판올(0.8 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 1-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}헥산-2-올 116 ㎎을 담황색 고체로서 얻었다. 이 화합물(12 ㎎, 0.030 mmol)을 디에틸에테르에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.0083 ㎖, 0.033 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합 용액을 감압 농축하여 얻은 잔류물 고체를 디에틸에테르-헵탄 혼합 용매로 세정한 후, 감압 건조시킴으로써, 무색 고체로서 표제 화합물 10 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 401(MH+).
(실시예 114)
1-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-올 염산염
Figure 112006046214917-PCT00430
외부 온도 실온에서, (실시예 25)에서 중간체로서 제조된 1-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온(298 ㎎, 0.802 mmol)과 메탄올(3 ㎖)의 혼합물에 수소화붕소나트륨(36.4 ㎎, 0.962 mmol)을 조금씩 첨가하고 동일한 조건 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 밤새 교반한 후, 탄산칼륨 수용액으로 염기성화하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 유리체 형태의 표제 화합물 269 ㎎을 무색 고체로서 얻었다. 이 유리체 형태의 표제 화합물 (20 ㎎, 0.054 mmol)을 에틸 알코올-초산에틸의 혼합 용매에 용해한 후, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.015 ㎖, 0.059 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합 용액을 감압 농축하여 얻은 잔류물 고체를 디에틸에테르-헵탄 혼합 용매로 세정한 후, 감압 건조시킴으로써, 무색 고체로서 표제 화합물 20 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 373(MH+).
(실시예 115)
2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}부티로니트릴 염산염
Figure 112006046214917-PCT00431
(실시예 25)에서 중간체로서 제조된 1-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온(80 ㎎, 0.216 mmol), 1,2-디메톡시에탄(2.5 ㎖) 및 t-부탄올(0.1 ㎖)의 혼합물에 외부 온도 0℃에서 p-톨루엔술포닐메틸이소시아나이드(TosMIC)(46.4 ㎎, 0.238 mmol)와 칼륨 t-부톡시드(34 ㎎, 0.302 mmol)를 첨가하고 동일한 조건 하에서 90분간 교반하였다. 외부 온도를 실온으로 하여 30분간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에 식염수를 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제 여과 제거 후의 여액을 감압 농축하여 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헵탄)로 정제하여 유리체 형태의 표제 화합물 66 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다. 이 화합물(66 ㎎, 0.173 mmol)을 디클로로메탄-초산에틸에 용해한 후, 4N 염화수소초산에틸 용액(0.046 ㎖, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합 용액을 감압 농축하여 얻은 잔류물고체를 디에틸에테르-헵탄 혼합 용매로 세정한 후, 감압 건조시킴으로써, 무색 고체로서 표제 화합물 65 ㎎을 얻었다.
MS m/e (ESI) 382(MH+).
(실시예 116)
1-푸란-3-일메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
Figure 112006046214917-PCT00432
실시예 (8b)에서 제조된 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(50 ㎎, 0.166 mmol), 푸란-3-카르브알데히드(0.02 ㎖, 0.231 mmol) 및 테트라히드로푸란(3 ㎖)의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(43 ㎎, 0.203 mmol)을 첨가하고 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 분취한 유기층에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여 1-푸란-3-일메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진을 얻었다. 이 화합물을 디클로로메탄에 용해하고, 4N 염화수소초산에틸 용액을 첨가하였다. 이것에 질소 가스를 분사하여 용매를 증류 제거하였다. 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화시키고, 헥산을 더 첨가하여 초음파 처리에 의해 분쇄하였다. 상청액을 제거하여 얻은 고체를 건조시켜 표제 화합물 33 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
MS m/e (ESI) 381(MH+).
(실시예 117)
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄술폰산염
Figure 112006046214917-PCT00433
(117a)
트리플루오로메탄술폰산 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐에스테르
Figure 112006046214917-PCT00434
질소 분위기 하에서 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논(100.0 g, 648.3 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(750 ㎖)에 용해하고, 외부 온도 -70℃ 이하로 냉각시키면서 교반하였다. 같은 조건하의 이 혼합물 중에, 비스(트리메틸실릴)아미드리튬(1M 테트라히드로푸란 용액, 778 ㎖, 778 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하고 동일한 조건 하에서 70분간 더 교반하였다. 계속해서, 이 반응 혼합물에 무수 테트라히드로푸란(1 ℓ)에 용해한 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(254.8 g, 713 mmol)를 35분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 같은 조건하에서 20분간 교반한 후, 외부 온도를 실온까지 서서히 상승시키면서, 15시간 더 교반하였다. 상기와 동일 스케일의 반응을 동일한 반응 조건 및 순서로 2회 더 행하였다. 3회분의 반응 혼합물을 합하여 하기의 후처리를 행하였다.
합한 반응 혼합물에 초산에틸(1.5 ℓ)을 첨가하고, 교반하에 진한 염산(450 ㎖)의 냉수(5 L) 용액을 더 첨가하였다. 잠시 교반한 후, 유기층을 분취하고, 계속 해서 유기층을 포화식염수(1.5 ℓ), 포화 탄산수소나트륨수(1.5 ℓ) 및 포화식염수(1.5 ℓ)로 세정하였다. 얻은 유기층을 무수 황산마그네슘(1.5 ㎏)으로 교반하에 30분간 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하고, 계속해서 감압 건조시켜 표제 화합물 520.94 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.05(s, 6H), 1.10(s, 6H), 1.35(s, 2H), 2.09(d, J=1.2Hz, 2H), 5.51(t, J=1.2Hz, 1H).
(117b)
1-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)벤젠
Figure 112006046214917-PCT00435
트리플루오로메탄술폰산 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐에스테르(160.0 g, 558.8 mmol), 2-니트로페닐붕소산(97.9 g, 586.8 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(920 ㎖)의 혼합물에 실온 교반하에 탄산나트륨(118.5 g, 1.12 mol) 및 순수(230 ㎖)를 첨가하였다. 계속해서 이 혼합물 중에 실온하[실온 유욕(油浴) 속], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(29.1 g, 25.1 mmol)을 첨가하고, 계속해서 플라스크 내를 질소 가스로 치환하였다. 이 혼합물을 외부 온도 실온(실온 유욕 속)에서 4시간 30분 동안 교반하였다.
상기와 동일한 반응을 출발 원료인 트리플루오로메탄술폰산 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐에스테르의 양을 170.0 g(593.7 mmol)으로 변경하고, 그 밖의 시약도 상기와 같은 시약 당량으로 변경한 후에, 상기와 동일한 반응 조건 및 순서로 2회 더 반응을 행하였다. 3회분의 반응 혼합물을 합하여 하기의 후처리를 행하였다.
합한 반응 혼합물에 초산에틸(1.5 ℓ)과 물(4 ℓ)을 첨가하고 5분간 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 혼합물로부터 불용물을 여과 제거하였다. 얻은 여액을 잠시 교반한 후, 유기층을 분취하고, 수층은 추가로 초산에틸(1 ℓ)로 추출하였다. 이들을 합한 유기층을 교반 하에 무수 황산마그네슘(1 ㎏)으로 20분간 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하고, 계속해서 감압 건조시켜 표제 화합물 407.30 g을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 1.046(s, 6H), 1.053(s, 6H), 1.41(s, 2H), 2.02(d, J=1.6Hz, 2H), 5.37(t, J=1.6Hz, 1H), 7.26(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.33(ddd, J=8.0, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.49(ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H).
(117c)
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민
Figure 112006046214917-PCT00436
1-니트로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)벤젠(130.0 g, 501.3 mmol), 10% 팔라듐카본(13.0 g, 함수) 및 에틸 알코올(1820 ㎖)의 혼합물이 들어있는 플라스크 내를 수소 가스로 치환하고, 상압 수소 분위기하의 실온에서 78시간 동안 교반하였다. 상기와 동일 스케일의 반응을 동일한 반응 조건 및 순서로 2회 더 행하였다. 3회분의 반응 혼합물을 합하여 하기의 후처리를 행하였다.
합한 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 초산에틸(700 ㎖)과 헥산(200 ㎖)으로 희석하고, 교반 하에 무수 황산나트륨(200 g)으로 20분간 건조시켰다. 건조제를 글라스 마이크로 파이버 필터(glass microfibre filter)를 이용하여 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축 및 건조시킴으로써, 표제 화합물 345.76 g을 담갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.95(s, 6H), 1.13(s, 6H), 1.08-1.36(m, 4H), 1.59-1.62(m, 2H), 2.86(tt, J=12.4, 2.8Hz, 1H), 3.63(brs, 2H), 6.70(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 6.78(ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.02(ddd, J=7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.12(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H).
(117d)
1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00437
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐아민(168.0 g, 726.1 mmol)과 1,2-디클로로벤젠(1200 ㎖)의 혼합물에 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(155.5 g, 871.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하의 외부 온도 190℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 도중, 반응 용기 내에 질소 기류를 수회 흐르게 하여 발생한 염화수소 가스를 제거하였다. 상기와 동일 스케일의 반응을 동일한 반응 조건 및 순서로 1회 더 행하였다. 2회분의 반응 혼합물을 합하여 하기의 후처리를 행하였다.
실온까지 냉각하여 합한 반응 혼합물을 초산에틸(6 ℓ)과 물(1 ℓ)로 희석하였다. 교반 하에 혼합물을 탄산칼륨(1.3 ㎏)과 물(5 ℓ)의 혼합물에 첨가하였다. 잠시 교반하여 정치한 후에, 유기층을 분취하였다. 수층을 재차 초산에틸(2 ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화식염수(3 ℓ)로 세정한 후, 무수 황산나트륨(3.5 ㎏)으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하고, 계속해서 감압 건조시켜 표제 화합물 241.67 g을 담도색(엷은 분홍색) 고체로서 얻었다.
또한, 이것과는 별도로 상기 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제에 있어서, 불순물이 혼입된 목적물로서 126.2 g의 유상물을 얻을 수 있었다. 헥산(150 ㎖)을 유상물에 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 석출물을 흡인하에 여과하여 취하고, 계속해서 감압 건조시켜 표제 화합물 42.74 g을 담도색 고체로서 얻었다. 합계, 표제 화합물 284.41 g을 담도색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.93(s, 6H), 1.13(s, 6H), 1.17-1.35(m, 4H), 1.42-1.46(m, 2H), 2.84-2.87(m, 4H), 3.02-3.04(m, 4H), 3.60(tt, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 7.06-7.18(m, 3H), 7.23(dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H). NH의 1H는 특정할 수 없었다.
(117f)
1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(3,3,5,5- 테트라메틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진
Figure 112006046214917-PCT00438
외부 온도 실온에서 교반하면서, 시클로프로판카르브알데히드(64.8 g, 924.9 mmol)와 테트라히드로푸란(200 ㎖)의 혼합 용액을 1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(241.67 g, 804.3 mmol), 초산(46.0 ㎖, 804.3 mmol) 및 테트라히드로푸란(3300 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 10분간 교반한 후, 이 반응 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(238.6 g, 1126 mmol)을 8분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 외부 온도 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 헥산(2 ℓ)과 물(1 ℓ)로 희석하였다. 교반 하에, 혼합물을 탄산칼륨(667 g)과 물(3.5 ℓ)의 혼합물에 첨가하였다. 잠시 교반하여 정치한 후에 유기층을 분취하고, 이 유기층을 물(2 ℓ) 및 포화식염수(1.5 ℓ)로 연속적으로 세정하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨(1.5 ㎏)으로 건조시킨 후, 건조제를 여과 제거하고, 얻은 여액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하고, 계속해서 감압 농축하여 유상물을 얻었다. 이 유상물을 초산에틸(1 ℓ)에 재용해하고, 글라스 마이크로 파이버 필터를 통해 불용물을 여과 제거하였다. 얻은 여액을 감압 농축시키고, 진공 펌프를 이용하여 외부 온도 50℃에서 2시간 더 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물 280.7 g을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.12-0.16(m, 2H), 0.52-0.56(m, 2H), 0.88-0.96(m, 1H), 0.92(s, 6H), 1.12(s, 6H), 1.13-1.34(m, 4H), 1.41-1.47(m, 2H), 2.32(d, J=6.4Hz, 2H), 2.40-2.98(br, 4H), 2.94-2.96(m, 4H), 3.58(tt, J=12.6, 2.8Hz, 1H), 7.05-7.18(m, 3H), 7.22-7.24(m, 1H).
(117g)
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 메탄술폰산염
Figure 112006046214917-PCT00439
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진(277.0 g, 781.2 mmol)과 메틸에틸케톤(2493 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 81℃에서 가열하에 교반하였다. 여기에, 메탄술폰산(76.58 g, 796.8 mmol)을 3분에 걸쳐 적가하여 완전한 용액 상태로 하였다. 외부 온도 81℃에서 7분간 더 가열 교반한 후, 외부 온도를 서서히 낮추어 내부 온도가 37℃가 될 때까지 교반하였다. 생성된 석출물을 함유하는 반응 현탁액을 메틸에틸케톤(100 ㎖)을 이용하여 별도의 플라스크로 다시 옮겼다. 계속해서, 이 현탁액을 외부 온도 21℃에서 1시간 20분에 걸쳐 감압 농축시켰다. 또한, 외부 온도 40℃에서 30분간 감압 건조시켜 플라스크 내용물을 고화시켜 표제 화합물의 조생성물 고체를 얻었다. 이 조생성물 고체에 초산에틸(1662 ㎖)-헵탄(1108 ㎖)의 혼합 용매를 첨가하여 얻은 현탁액을 외부 온도 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 계속해서, 외부 온도를 서서히 낮추면서 상기 현탁액을 더 교반하여 외부 온도가 45℃가 되게 후, 외부 온도 실온에서 14시간 더 교반하였다. 얻은 현탁액을 여과하고, 석출한 고체를 여과하여 취하였다. 이 고체를 초산에틸(330 ㎖)-헵탄(220 ㎖)의 혼합 용매로 세정하고, 실온에서 4시간 동안 흡인하여 통기 건조시켰다. 이 결정을 온풍 건조기를 이용하여 70℃에서 6시간 더 건조시킴으로써, 표제 화합물 335.9 g을 무색(백색) 분말 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ: 0.47-0.51(m, 2H), 0.81-0.85(m, 2H), 0.94(s, 6H), 1.10(s, 6H), 1.15-1.43(m, 7H), 2.85(s, 3H), 2.95-3.11(m, 6H), 3.43(tt, J=12.6, 3.0Hz, 1H), 3.52-3.61(m, 2H), 3.80(br d, J=11.2Hz, 2H), 7.13-7.26(m, 4H), 11.11(br s, 1H).
(실시예 118)
전술한 일반적 제조 방법의 기재, 실시예의 기재 또는 이들과 주지의 방법을 조합한 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-N-프로필아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 400(MH+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-N,N-디메틸아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 386(MH+).
4-벤질-1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 405(MH+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-일}-N-에틸아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 384(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-시클로프로필메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 355(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 313(MH+).
1-푸란-3-일메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 381(MH+).
1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
2-{4-[2-(4-t- 부틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진-1-일}-1-모르폴린-4- 일에타논 염산염
MS m/e (ESI) 428(MH+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-1-피롤리딘-1-일에타논 염산염
MS m/e (ESI) 412(MH+).
1-아제판-1-일-2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}에타논 염 산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-부틸피페라진-1-일)벤조니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 382(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-4-피리딘-2-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 434(MH+).
4-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐아민 염산염
MS m/e (ESI) 370(MH+).
[4-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]디메틸아민 염산염
MS m/e (ESI) 398(MH+).
[4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]디메틸아민 염산염
MS m/e (ESI) 400(MH+).
1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-프로 필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 470(MH+).
1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 494(MH+).
1-[4-(2-스피로[5.5]운데크-3-일페닐)피페라진-1-일]부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 383(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-부틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 357(MH+).
[4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]초산메틸에스테르 염산염
MS m/e (ESI) 429(MH+).
[5-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-부틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐]디메틸아민 염산염
MS m/e (ESI) 430(MH+).
1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(4,4- 디에틸시클로헥스 -1- 에닐 )-5- 메톡시페닐 ]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 383(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 385(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
[4-(4-부틸피페라진-1-일)-5-(4,4-디에틸시클로헥실)-2-메톡시페닐]디메틸아민 염산염
MS m/e (ESI) 430(MH+).
1-프로필-4-(2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 339(MH+).
1-프로필-4-(2-스피로[4.5]데크-8-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 341(MH+).
1-(2-스피로[4.5]데크-8-일페닐)-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 397(MH+).
[4-(4-부틸피페라진-1-일)-2-메톡시-5-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]디메틸아민 염산염
MS m/e (ESI) 430(MH+).
4-[4-(4-펜틸피페라진-1-일)-3-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 452(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 387(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-4-메톡시페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 387(MH+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-4-메톡시페닐]피페라진-1-일}-N,N-디메틸아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 416(MH+).
3-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}프로피온산 메틸에스테르
MS m/e (ESI) 387(MH+).
4-[4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
1-[4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]에타논 염산염
MS m/e (ESI) 399(MH+).
4-[3-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-이소부틸피페라진-1-일)-페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 412(MH+).
시스-4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 412(MH+).
4-[3-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 398(MH+).
1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 327(MH+).
4-[3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-카르복실산 에틸에스테르
MS m/e (ESI) 345(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 357(MH+).
4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 414(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 399(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-푸란-2-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 381(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-푸란-3-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 381(MH+).
1-{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 341(MH+).
4-[3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-펜틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
1-부틸-4-(2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 325(MH+).
4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-스피로[5.5]운데크-3-일페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 343(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 355(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-프 로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 484(MH+).
1-{4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
1-부틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 357(MH+).
4-[3-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 426(MH+).
4-{3-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
1-{2-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐}-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
1-{2-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐}-4-시클로프로필메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 468(MH+).
1-프로필-4-(2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 353(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-(2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 365(MH+).
4-{4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 452(MH+).
4-{4-(4-프로필피페라진-1-일)-3-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 438(MH+).
4-{4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 450(MH+).
4-[4-{4-(3-메틸부틸)피페라진-1-일}-3-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 466(MH+).
4-[3-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일-4-{4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일}페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 494(MH+).
4-{4-(4-펜틸피페라진-1-일)-3-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 466(MH+).
1-(2-메톡시에틸)-4-(2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-{4-(2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐)피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 381(MH+).
1-프로필-4-(2-스피로[5.5]운데크-3-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 355(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-(2-스피로[5.5]운데크-3-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 367(MH+).
1-(3-메틸부틸)-4-(2-스피로[5.5]운데크-3-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 383(MH+).
1-부틸-4-{4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 480(MH+).
4-[4-{4-(3-메틸부틸)피페라진-1-일}-3-스피로[5.5]운데크-3-일페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 468(MH+).
4-[3-스피로[5.5]운데크-3-일-4-{4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일}페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 496(MH+).
1-{4-(4-모르폴린-4-일-2-스피로[5.5]운데크-3-일페닐)피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 468(MH+).
1-(2-메톡시에틸)-4-{4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-3-일페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 484(MH+).
1-부틸-4-{4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 438(MH+).
1-{4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐}-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 452(MH+).
4-{4-(4-이소부틸피페라진-1-일)-3-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 410(MH+).
4-{4-(4-이소부틸피페라진-1-일)-3-스피로[2.5]옥트-6-일페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 412(MH+).
4-{4-(4-펜틸피페라진-1-일)-3-스피로[2.5]옥트-6-일페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 426(MH+).
(S)-1-부틸-4-{2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
(R)-1-시클로프로필메틸-4-{2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 468(MH+).
1-이소프로필-4-{2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 343(MH+).
1-시클로펜틸-4-{2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-(2-시클로헵틸페닐)-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 301(MH+).
1-(2-시클로헵틸페닐)-4-시클로프로필메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 313(MH+).
1-(2-시클로헵틸페닐)-4-이소부틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 315(MH+).
1-(2-시클로헵틸페닐)-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 357(MH+).
1-(2-시클로헵트-1-에닐페닐)-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 299(MH+).
1-(2-시클로헵트-1-에닐페닐)-4-시클로프로필메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 311(MH+).
1-(2-시클로헵트-1-에닐페닐)-4-이소부틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 313(MH+).
1-(2-시클로헵트-1-에닐페닐)-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 355(MH+).
1-(2-시클로옥트-1-에닐페닐)-4-시클로프로필메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 325(MH+).
1-(2-시클로옥틸페닐)-4-시클로프로필메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 327(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-{2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜트-1-에닐)페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 339(MH+).
1-부틸-4-{2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 343(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-{2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)페닐}피페라진 염 산염
MS m/e (ESI) 341(MH+).
1-프로필-4-{2-(3,3,4,4-테트라메틸-시클로펜트-1-에닐)페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 327(MH+).
1-{2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐}-4-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 411(MH+).
4-{3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-부틸피페라진-1-일)페닐}티오모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 458(MH+).
1-부틸-4-{2-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-에톡시피페리딘-1-일)페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 484(MH+).
1-푸란-2-일메틸-4-(2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 391(MH+).
1-(2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐)-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페 라진 염산염
MS m/e (ESI) 409(MH+).
1-{4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐}-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 466(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-{4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 478(MH+).
1-{4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐}-4-(3-메틸부틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 494(MH+).
1-{4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐}-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 522(MH+).
1-시클로펜틸-4-{4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 492(MH+).
4-{4-(4-푸란-2-일메틸피페라진-1-일)-3-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 476(MH+).
1-(2-스피로[5.5]운데크-3-일페닐)-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 411(MH+).
1-{4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-3-일페닐}-4-(3-메틸부틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 496(MH+).
1-{4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[5.5]운데크-3-일페닐}-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 496(MH+).
4-{4-(4-이소부틸피페라진-1-일)-3-스피로[5.5]운데크-3-일페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
4-{4-(4-푸란-3-일메틸피페라진-1-일)-3-스피로[5.5]운데크-3-일페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 478(MH+).
1-{4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐}-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 424(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-{4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 436(MH+).
1-이소부틸-4-{4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 438(MH+).
4-{4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 410(MH+).
1-부틸-4-{2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-이소프로폭시피페리딘-1-일)페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 470(MH+).
4-[3-스피로[2.5]옥트-6-일-4-{4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1- 일}페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
(S)-1-{2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피페리딘-1-일)페닐}-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 484(MH+).
1-시클로헥실-4-{2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 383(MH+).
1-이소부틸-4-{2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 343(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-피리딘-3-일-페닐]피페라진
MS m/e (ESI) 434(MH+).
4-[4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-펜틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
4-{4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-[4-(3-메틸부틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
[4-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]에틸아민 염 산염
MS m/e (ESI) 398(MH+).
4-[3-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-펜틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 426(MH+).
4-{3-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 426(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-이소부틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
1-{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
4-[3-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-푸란-3-일메틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 436(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-푸란-3-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 464(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 341(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 325(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-푸란-2-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 351(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-푸란-3-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 351(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 329(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 343(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 327(MH+).
4-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-펜틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 428(MH+).
4-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-푸란-2-일메틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 438(MH+).
4-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-푸란-3-일메틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 438(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-이소부틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 484(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-푸란-2-일 메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 466(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-푸란-3-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 466(MH+).
1-{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-이소부틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 329(MH+).
1-시클로부틸메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-일}아세토니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 338(MH+).
1-(2-에톡시에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라 진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
1-시클로부틸메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 367(MH+).
시스-4-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 428(MH+).
시스-4-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-펜틸피페라진-1-일)페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
시스-4-{3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 484(MH+).
시스-4-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-푸란-3-일메틸피페라진-1-일)페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 466(MH+).
시스-1-{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
시스-4-{3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 444(MH+).
시스-4-{3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-[4-(2-에톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 458(MH+).
시스-4-[4-(4-시클로부틸메틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피롤리딘-1-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 398(MH+).
1-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-펜틸피페라진-1-일)페닐]피페리딘-4-카르보니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 451(MH+).
1-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐]피페리딘-4-카르보니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 437(MH+).
4-[4-(4-시클로부틸메틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 426(MH+).
1-시클로부틸메틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 398(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
1-{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 426(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 414(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]-4-(2-에톡시에틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 428(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피롤리딘-1-일페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 384(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피롤리딘-1-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 396(MH+).
1-{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피롤리딘-1-일페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 412(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피롤리딘-1-일페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라 진 염산염
MS m/e (ESI) 400(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피롤리딘-1-일페닐]-4-(2-에톡시에틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 414(MH+).
1-[4-(4-시클로부틸메틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페리딘-4-카르보니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 449(MH+).
N-(2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}에틸)아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 386(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]피페라진
MS m/e (ESI) 452(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-메틸페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
4-[4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 428(MH+).
4-[4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
4-{4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 444(MH+).
[4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]에틸아민 염산염
MS m/e (ESI) 400(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-피페리딘-1-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
4-[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 410(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 438(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
4-[3-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-푸란-2-일메틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 436(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-푸란-2-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 464(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 355(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 357(MH+).
4-{3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
1-{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-모르폴린-4-일페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 428(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 428(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
시스-4-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
시스-4-[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
시스-4-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-푸란-2-일메틸피페라진-1-일)페닐]- 2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 466(MH+).
시스-{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)페닐]피페라진-1-일}아세토니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 425(MH+).
1-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]피페리딘-4-카르보니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 423(MH+).
1-[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페리딘-4-카르보니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 435(MH+).
1-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-푸란-3-일메틸피페라진-1-일)페닐]피페리딘-4-카르보니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 461(MH+).
4-{3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-[4-(2-에톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 430(MH+).
{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진-1-일}아세토니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 425(MH+).
1-[2-(4,4- 디메틸시클로헥실 )-4-피페리딘-1- 일페닐 ]- 4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 426(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]-4-이소부틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 412(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]-4-푸란-2-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 436(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]-4-푸란-3-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 436(MH+).
{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]피페라진-1-일}아세토니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 395(MH+).
1-시클로부틸메틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 424(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피롤리딘-1-일페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 412(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피롤리딘-1-일페닐]-4-이소부틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 398(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피롤리딘-1-일페닐]-4-푸란-2-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 422(MH+).
{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피롤리딘-1-일페닐]피페라진-1-일}아세토니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 381(MH+).
1-시클로부틸메틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피롤리딘-1-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 410(MH+).
1-부틸-4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-[2-메틸-6-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 357(MH+).
1-부틸-4-[2-메틸-6-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-메틸-6-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-[2-메틸-6-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 355(MH+).
1-부틸-4-[2-메틸-6-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-메틸-6-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 367(MH+).
1-부틸-4-[5-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
1-[5-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 357(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[5-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-부틸-4-[3-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[3-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 367(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[5-메톡시-4-피페리딘-1-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 468(MH+).
1-[5-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 355(MH+).
1-부틸-4-[5-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[5-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 367(MH+).
1-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 355(MH+).
1-부틸-4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 367(MH+).
1-[5-푸란-3-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 409(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[5-푸란-3-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 421(MH+).
1-[5-푸란-2-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 409(MH+).
4-[3-(4-프로필피페라진-1-일)-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 428(MH+).
4-[3-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실) 페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
디메틸[3-(4-프로필피페라진-1-일)-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]아민 염산염
MS m/e (ESI) 386(MH+).
[3-(4-부틸피페라진-1-일)-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]디메틸아민 염산염
MS m/e (ESI) 400(MH+).
[3-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]디메틸아민 염산염
MS m/e (ESI) 398(MH+).
1-[3-(4-부틸피페라진-1-일)-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에타논 염산염
MS m/e (ESI) 399(MH+).
1-[3-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에타논 염산염
MS m/e (ESI) 397(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
1-부틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 355(MH+).
1-부틸-4-(2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 367(MH+).
1-부틸-4-(2- 스피로[5.5]운데크 -3- 일페닐 )피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 341(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-이소부틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 355(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-(3-메틸부틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 353(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]-4-이소부틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 357(MH+).
1-{4-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-일}부탄-1-온
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-{4-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 357(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 359(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 397(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 399(MH+).
4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
4-[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 438(MH+).
4-{3-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
4-{3-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
4-[3-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 428(MH+).
4-[3-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
4-[3-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-펜틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
4-[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
4-{3-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 484(MH+).
1-부틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 468(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-이소부틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 468(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 466(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 510(MH+).
1-부틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 470(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-이소부틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 470(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-(테트라히 드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 512(MH+).
1-{4-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 470(MH+).
1-{4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 484(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 472(MH+).
4-[3-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-푸란-2-일메틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 464(MH+).
4-[3-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-푸란-3-일메틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 464(MH+).
4-[3-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-푸란-2-일메틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 466(MH+).
4-[3-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-푸란-3-일메틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 466(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-푸란-2-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 492(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-푸란-3-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 492(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-푸란-2-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 494(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-푸란-3-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 494(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-푸란-2-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 379(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-푸란-3-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 379(MH+).
{4-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-일}모르폴린-4-일메타논
MS m/e (ESI) 412(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]-4-푸란-2-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 381(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]-4-푸란-3-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 381(MH+).
{4-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-일}피페리딘-1-일메타논
MS m/e (ESI) 410(MH+).
{4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}피페리딘-1-일메타논
MS m/e (ESI) 412(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
시스-4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 470(MH+).
시스-4-[3-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-펜틸피페라진-1-일)페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 484(MH+).
시스-4-[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 468(MH+).
1-[4-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 373(MH+).
1-[4-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 401(MH+).
1-이소부틸-4-[4-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 387(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[4-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 385(MH+).
1-[4,5-디메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 403(MH+).
1-부틸-4-[4,5-디메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 417(MH+).
1-[4,5-디메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 431(MH+).
1-[4,5-디메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 459(MH+).
1-시클로헵틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 397(MH+).
1-(4-메틸시클로헥실)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 397(MH+).
1-(1-에틸프로필)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
1-(테트라히드로티오피란-4-일)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 401(MH+).
시스-4-[3-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
4-[5-(4,4-디에틸시클로헥실)-2-메톡시-4-(4-펜틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 486(MH+).
4-(4-프로필피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)벤조니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 368(MH+).
1-[3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 359(MH+).
트랜스-2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로판카르복실산 디메틸아미드 염산염
MS m/e (ESI) 426(MH+).
1-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
1-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-올 염산염
MS m/e (ESI) 373(MH+).
트랜스-4-부틸-1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
시스-4-부틸-1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 358(MH+).
4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)벤조니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 382(MH+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-N-시클로프로필아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 398(MH+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-1-피페리딘-1-일프로판-1-온 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-N-메틸아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 372(MH+).
3-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}피롤리딘-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 384(MH+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-N-이소프로필아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 400(MH+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-N-에틸-N-메틸아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 400(MH+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-N,N-디에틸아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 414(MH+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 416(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 315(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-에틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 329(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-에틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 327(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-시클로프로필메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 353(MH+).
N-부틸-2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 414(MH+).
1-아조칸-1-일-2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}에타논 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
[3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]메틸아민 염산염
MS m/e (ESI) 386(MH+).
[3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]디메틸아민 염산염
MS m/e (ESI) 400(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-4-피리딘-3-일페닐]피페라진 이염산염
MS m/e (ESI) 434(MH+).
[3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]디메틸아민 염산염
MS m/e (ESI) 398(MH+).
1-프로필-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 341(MH+).
1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 399(MH+).
1-부틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 468(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 466(MH+).
1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 510(MH+).
1-푸란-3-일메틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클 로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 492(MH+).
1-{4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
1-(2-메톡시에틸)-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 470(MH+).
1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 468(MH+).
1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 512(MH+).
1-{4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 484(MH+).
1-(2-메톡시에틸)-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 472(MH+).
4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
4-[4-(4-펜틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
4-[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 438(MH+).
4-{4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
4-[4-(4-푸란-3-일메틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 464(MH+).
1-{4-[4-모르폴린-4-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
4-[4-(4-펜틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
4-[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
4-{4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]-3-(3,3,5,5-테트라메틸 시클로헥실)페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 484(MH+).
4-[4-(4-푸란-3-일메틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 466(MH+).
1-{4-[4-모르폴린-4-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
4-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 444(MH+).
1-[4-(4-에톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 470(MH+).
1-{4-[4-(4-에톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 498(MH+).
2-{4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-N-메틸아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 485(MH+).
(R)-1-[4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
(R)-1-부틸-4-[4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
(R)-1-시클로프로필메틸-4-[4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
시스-2,6-디메틸-4-[4-(4-프로필피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
시스-4-[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 468(MH+).
1-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페리딘-4-카르보니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 465(MH+).
(S)-1-[4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
(S)-1-부틸-4-[4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
(S)-1-시클로프로필메틸-4-[4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-에톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 470(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-에톡시피페리딘-1- 일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 438(MH+).
(R)-1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
(R)-1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 428(MH+).
(R)-1-[4-(3-에톡시피롤리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
(R)-1-시클로프로필메틸-4-[4-(3-에톡시피롤리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 468(MH+).
1-[4-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 359(MH+).
1-[4-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 361(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[4-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 373(MH+).
1-프로필-4-[4-피리딘-2-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 이염산염
MS m/e (ESI) 420(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[5-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 373(MH+).
4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)벤조니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 380(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
2-부틸-5-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염
MS m/e (ESI) 367(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-(1-메틸부틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-(1-메틸부틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-N-시클로헥실아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
4-[2-(4-t- 부틸시클로헥실 ) 페닐 ]피페라진-1- 카르복실산 에틸아미드 염산염
MS m/e (ESI) 372(MH+).
3-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-1-메틸피롤리딘-2-온 염 산염
MS m/e (ESI) 398(MH+).
1-[2-(4-t- 부틸시클로헥실 ) 페닐 ]-4- 이소부틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 357(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-이소부틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 355(MH+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-1-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)에타논 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-4-티오펜-2-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 439(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-4-메틸페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-4-티아졸-2-일페닐]피페라진 이염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-플루오로페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 373(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-4-플루오로페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 375(MH+).
1-펜틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-이소부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 355(MH+).
1-펜틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
1-이소부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 357(MH+).
1-푸란-3-일메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 379(MH+).
1-이소부틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 468(MH+).
1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 484(MH+).
1-이소부틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 470(MH+).
1-푸란-3-일메틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 494(MH+).
4-[4-(4-이소부틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
4-[4-(4-프로필피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 428(MH+).
4-[4-(4-이소부틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
1-부틸-4-[4-(4-에톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 484(MH+).
1-{4-[4-피페리딘-1-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
1-[4-피페리딘-1-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 426(MH+).
1-부틸-4-[4-피페리딘-1-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
1-[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]아제판 염산염
MS m/e (ESI) 452(MH+).
시스-4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]- 2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 470(MH+).
1-[4-(4-프로필피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페리딘-4-카르보니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 451(MH+).
1-부틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-에톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 484(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 426(MH+).
(R)-1-부틸-4-[4-(3-에톡시피롤리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 470(MH+).
1-부틸-4-[4-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 373(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[4-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
1-[4-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 415(MH+).
1-부틸-4-[4-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 375(MH+).
1-[4-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 417(MH+).
1-[5-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 361(MH+).
1-부틸-4-[5-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 375(MH+).
1-[5-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 417(MH+).
4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)벤조니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 382(MH+).
4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)벤조니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 424(MH+).
1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-4-티아졸-2-일페닐]피페라진 이염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
1-부틸-4-[3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 373(MH+).
2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로 판카르복실산 메틸아미드 염산염
MS m/e (ESI) 412(MH+).
시스-2-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로판카르복실산 디메틸아미드 염산염
MS m/e (ESI) 426(MH+).
1-(1-메틸시클로프로필메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 343(MH+).
1-부틸-4-[2-(3,5-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 329(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-트리플루오로메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-1-온
MS m/e (ESI) 393(MNa+).
1-부틸-4-[2-(4-페닐시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 377(MH+).
3-[4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]프로피온산 메틸에스테르 염산염
MS m/e (ESI) 443(MH+).
[4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페녹시]초산 에틸에스테르 염산염
MS m/e (ESI) 459(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]-4-시클로프로필메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 438(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 426(MH+).
4-[4-(4-t-부틸시클로헥실)-5-(4-부틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 472(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-메톡시-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 500(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-에톡시피페리딘-1-일)-5-메톡시페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 514(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-메톡시-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-시클로프로필메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 498(MH+).
1-부틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 385(MH+).
1-부틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 387(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 373(MH+).
1-부틸-4-[5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 385(MH+).
1-[5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-프로필피페라 진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
1-[5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 373(MH+).
4-[5-(4,4-디에틸시클로헥실)-2-메톡시-4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 458(MH+).
1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 357(MH+).
1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 359(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 343(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 345(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 355(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 357(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 399(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 401(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 383(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 385(MH+).
1-부틸-4-(2- 스피로[4.5]데크 -7-엔-8- 일페닐 )피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 353(MH+).
1- 시클로프로필메틸 -4-(2- 스피로[4.5]데크 -7-엔-8- 일페닐 )피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 351(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-(2-스피로[4.5]데크-8-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 353(MH+).
1-(2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐)-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 395(MH+).
1-[4-(2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐)피페라진-1-일]부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 367(MH+).
1-[4-(2-스피로[4.5]데크-8-일페닐)피페라진-1-일]부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]피페라진-1-일}부탄- 2-온 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
[2-메톡시-4-(4-프로필피페라진-1-일)-5-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]디메틸아민 염산염
MS m/e (ESI) 416(MH+).
4-[4-(4-프로필피페라진-1-일)-3-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 424(MH+).
4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 438(MH+).
4-[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 436(MH+).
4-{3-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일-4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 480(MH+).
4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-스피로[4.5]데크-8-일페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
4-[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3-스피로[4.5]데크-8-일페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 438(MH+).
4-{3-스피로[4.5]데크-8-일-4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
1-[4-(4-모르폴린-4-일-2-스피로[4.5]데크-8-일페닐)피페라진-1-일]부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 452(MH+).
1-부틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 466(MH+).
1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 480(MH+).
1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 508(MH+).
1-부틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[4.5]데크-8-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 468(MH+).
1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[4.5]데크-8-일페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 510(MH+).
1-{4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[4.5]데크-8-일페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
[2-메톡시-4-(4-펜틸피페라진-1-일)-5-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]디메틸아민 염산염
MS m/e (ESI) 444(MH+).
[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-2-메톡시-5-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]디메틸아민 염산염
MS m/e (ESI) 428(MH+).
[2-메톡시-4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]-5-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]디메틸아민 염산염
MS m/e (ESI) 472(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-(4-피페리딘-1-일-2-스피로[4.5]데크-8-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 436(MH+).
1-프로필-4-(4-피롤리딘-1-일-2-스피로[4.5]데크-8-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 410(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-(4-피롤리딘-1-일-2-스피로[4.5]데크-8-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 422(MH+).
1-[5-메톡시-4-피롤리딘-1-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
시스-2,6-디메틸-4-[4-(4-프로필피페라진-1-일)-3-스피로[4.5]데크-8-일페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
시스-4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-스피로[4.5]데크-8-일페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 468(MH+).
시스-4-[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3-스피로[4.5]데크-8-일페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 466(MH+).
4-[2-에톡시-4-(4-펜틸피페라진-1-일)-5-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 498(MH+).
4-[2-에톡시-4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]-5-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 526(MH+).
4-[2-에톡시-4-(4-프로필피페라진-1-일)-5-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실) 페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 472(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
MS m/e (ESI) 352(MH+).
1-프로필-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 342(MH+).
1-프로필-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 340(MH+).
1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 354(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 352(MH+).
1-(2-플루오로에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 346(MH+).
1-(3-플루오로프로필)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 360(MH+).
1-(4-플루오로부틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 374(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
MS m/e (ESI) 366(MH+).
1-부틸-4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 370(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 368(MH+).
4-[4-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
MS m/e (ESI) 358(MH+).
1-부틸-4-[4-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
MS m/e (ESI) 372(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[4-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
MS m/e (ESI) 370(MH+).
4-[4-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1-프로필피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 360(MH+).
1-부틸-4-[4-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 374(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[4-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 372(MH+).
1-프로필-3-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피롤리딘 염산염
MS m/e (ESI) 326(MH+).
1-부틸-3-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피롤리딘 염산염
MS m/e (ESI) 340(MH+).
1-시클로프로필메틸-3-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피롤리딘 염산염
MS m/e (ESI) 338(MH+).
1-프로필-3-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피롤리딘 염산염
MS m/e (ESI) 328(MH+).
1-부틸-3-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피롤리딘 염산염
MS m/e (ESI) 342(MH+).
1-시클로프로필메틸-3-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피롤리딘 염산염
MS m/e (ESI) 340(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[5-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 370(MH+).
4-[5-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1-프로필피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 360(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[5-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 372(MH+).
1-프로필-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]아제판 염산염
MS m/e (ESI) 354(MH+).
1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]아제판 염산염
MS m/e (ESI) 368(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]아제판 염산염
MS m/e (ESI) 366(MH+).
1-프로필-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]아제판 염산염
MS m/e (ESI) 356(MH+).
1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]아제판 염산염
MS m/e (ESI) 370(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]아제판 염산염
MS m/e (ESI) 368(MH+).
4-[3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1-프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
MS m/e (ESI) 358(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
MS m/e (ESI) 370(MH+).
4-[3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1-프로필피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 360(MH+).
1-부틸-4-[3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 374(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 372(MH+).
1-부틸-4-[2-플루오로-6-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐)피페리딘 염산 염
MS m/e (ESI) 374(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 355(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t- 부틸시클로헥스 -1- 에닐 )-5- 플루오로페닐 ]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 373(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t- 부틸시클로헥실 )-5- 트리플루오로메틸페닐 ]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 425(MH+).
1-부틸-4-[5-t-부틸-2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 413(MH+).
[4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]초산
MS m/e (ESI) 413(M-).
1-[4-[2-(4-t- 부틸시클로헥스 -1- 에닐 ) 페닐 ]피페라진-1-일]부탄-1-온
MS m/e (ESI) 391(MNa+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-일}-N,N-디메틸아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 384(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-(프로판-1-술포닐)피페라진
MS m/e (ESI) 429(MNa+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-1-페닐에타논 염산염
MS m/e (ESI) 419(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-피페리딘-1-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 438(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-메톡시-4-피페리딘-1-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 470(MH+).
4-[5-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-부틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐]-2,6-시스-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 500(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(피페리딘-1-일)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
1-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-메톡시-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진-1-일}부탄-1-온
MS m/e (ESI) 514(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-메톡시-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 542(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-메톡시-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 486(MH+).
1-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 427(MH+).
[5-(4,4-디에틸시클로헥실)-2-메톡시-4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]디메틸아민 염산염
MS m/e (ESI) 416(MH+).
1-[5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 399(MH+).
1-[5-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 401(MH+).
1-펜틸-4-(2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 367(MH+).
1-펜틸-4-(2-스피로[4.5]데크-8-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 373(MH+).
1-[4-(4-모르폴린-4-일-2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐)피페라진-1-일]부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 452(MH+).
4-[4-(4-프로필피페라진-1-일)-3-스피로[4.5]데크-8-일페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 426(MH+).
4-[4-(4-펜틸피페라진-1-일)-3-스피로[4.5]데크-8-일페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 464(MH+).
1-{4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 480(MH+).
1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[4.5]데크-8-일페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[4.5]데크-8-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 466(MH+).
1-부틸-4-(4-피페리딘-1-일-2-스피로[4.5]데크-8-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 438(MH+).
1-(4-피페리딘-1-일-2-스피로[4.5]데크-8-일페닐)-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 480(MH+).
1-(4-피롤리딘-1-일-2-스피로[4.5]데크-8-일페닐)-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 466(MH+).
1-부틸-4-[5-메톡시-4-피롤리딘-1-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
시스-2,6-디메틸-4-{3-스피로[4.5]데크-8-일-4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 510(MH+).
4-[2-에톡시-4-(4-펜틸피페라진-1-일)-5-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 500(MH+).
4-[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-2-에톡시-5-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 484(MH+).
1-프로필-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)-5-트리플루오로메틸 페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 409(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)-5-트리플루오로메틸페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 421(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)-5-트리플루오로메틸페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 423(MH+).
1-프로필-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
MS m/e (ESI) 340(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 354(MH+).
1-부틸-4-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
MS m/e (ESI) 368(MH+).
4-[5-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-1-프로필피페리딘 염산염
MS m/e (ESI) 358(MH+).
1-부틸-4-[3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산
MS m/e (ESI) 372(MH+).
1-부틸-4-[2-플루오로-6-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
MS m/e (ESI) 372(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-4,5-디메톡시페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 417(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-6-메톡시페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 387(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-5-메톡시페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 385(MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-에톡시페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 401(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 313(MH+).
1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 329(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 315(MH+).
1-{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-1-온
MS m/e (ESI) 343(MH+).
1-부틸-4-(2-시클로헥스-1-에닐페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 299(MH+).
{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}아세토니트릴 염산염
MS m/e (ESI) 340(MH+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-모르폴린-4-일페닐]피페라진-1-일}-N-에틸아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 469(MH+).
4-[3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-펜틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
4-[3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 426(MH+).
4-[3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 428(MH+).
4-{3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-[4-(3-메틸부틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
4-{3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 484(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-(2-에톡시에틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 373(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-(2-에톡시에틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
4-{3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-[4-(3-메틸부틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
4-{3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-(테트라히드로푸란-3-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 385(MH+).
1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 397(MH+).
1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 412(MH+).
[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]디메틸아민 염산염
MS m/e (ESI) 372(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 371(MH+).
1-프로필-4-(2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 311(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-(2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 323(MH+).
1-프로필-4-(2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 313(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-(2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 325(MH+).
1-(2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
1-부틸-4-(2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 327(MH+).
1-[4-(2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)피페라진-1-일]부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 341(MH+).
1-펜틸-4-(2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 339(MH+).
1-펜틸-4-(2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 341(MH+).
1-부틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
1-부틸-4-[4-(4-에톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
1-부틸-4-(4-피페리딘-1-일-2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 410(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-에톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 470(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-에톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-프로필피페 라진 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
1- 시클로프로필메틸 -4-[2-(4,4- 디메틸시클로헥실 )-4-(4- 에톡시피페리딘 -1-일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-에톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 498(MH+).
1-부틸-4-(4-피롤리딘-1-일-2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 396(MH+).
1-(4-피페리딘-1-일-2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 396(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-(4-피페리딘-1-일-2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 408(MH+).
1-(4-피페리딘-1-일-2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 452(MH+).
1-(2-에톡시에틸)-4-(4-피페리딘-1-일-2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 426(MH+).
1-(2-메톡시에틸)-4-(4-피페리딘-1-일-2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 412(MH+).
1-시클로부틸메틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-에톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 468(MH+).
시스-2,6-디메틸-4-[4-(4-펜틸피페라진-1-일)-3-스피로[2.5]옥트-6-일페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
시스-4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-스피로[2.5]옥트-6-일페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
시스-4-[4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-3-스피로[2.5]옥트-6-일페닐] -2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 438(MH+).
시스-2,6-디메틸-4-{3-스피로[2.5]옥트-6-일-4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
1-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 454(MH+).
1-부틸-4-(2-시클로펜트-1-에닐페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 285(MH+).
2-메틸-1-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}프로판-2-올 염산염
MS m/e (ESI) 373(MH+).
4-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-카르복실산 에틸에스테르
MS m/e (ESI) 343(MH+).
1-{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-일}부탄-1-온
MS m/e (ESI) 341(MH+).
4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-시클로헥스-1-에닐페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 384(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 331(MH+).
4-{3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-[4-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 496(MH+).
4-{3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-[4-(4,4,4-트리플루오로부틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 494(MH+).
4-[3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 442(MH+).
4-[3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-시클로헥실메틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
4-{3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-[4-(2-에틸부틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 470(MH+).
1-[4-(2-스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일페닐)피페라진-1-일]부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 339(MH+).
4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-스피로[2.5]옥트-6-일페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 412(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-에톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-이소부틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 456(MH+).
1-펜틸-4-(4-피페리딘-1-일-2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 424(MH+).
1-이소부틸-4-(4-피페리딘-1-일-2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 410(MH+).
1-시클로부틸메틸-4-(4-피페리딘-1-일-2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 422(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-에톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-(2-에톡시에틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 472(MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-에톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 458(MH+).
시스-2,6-디메틸-4-[4-(4-프로필피페라진-1-일)-3-스피로[2.5]옥트-6-일페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 426(MH+).
시스-4-[4-(4-이소부틸피페라진-1-일)-3-스피로[2.5]옥트-6-일페닐]-2,6-디메틸모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
1-이소부틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 440(MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[2.5]옥트-6-일 페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 438(MH+).
1-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 482(MH+).
1-(4-브로모-2-스피로[2.5]옥트-6-일페닐)-4-부틸피페라진
MS m/e (ESI) 405(MH+).
1-부틸-4-(2-시클로펜틸페닐)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 287(MH+).
1-(2-시클로펜틸페닐)-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 273(MH+).
1-(2-시클로펜틸페닐)-4-시클로프로필메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 285(MH+).
1-[4-{2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐}피페라진-1-일]-2-시클로헥실에타논
MS m/e (ESI) 425(MH+).
2-[4-{2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐}피페라진-1-일]시클로헥사논 염산염
MS m/e (ESI) 369(MH+).
3-[4-{2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐}피페라진-1-일]피페리딘-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 398(MH+).
2-[4-{2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐}피페라진-1-일]-N-(2-플루오로에틸)아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 404 (MH+).
4-{3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 444 (MH+).
2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-1-페닐에탄올 염산염
MS m/e (ESI) 421 (MH+).
1-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-모르폴린-4-일페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
4-[3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 438 (MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(2,5-디메틸피롤-1-일)페닐]피 페라진 염산염
MS m/e (ESI) 448 (MH+).
4-[3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-[4-[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸]피페라진-1-일]페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 498 (MH+).
1-[4-브로모-2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-부틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 435 (MH+).
4-[5-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-부틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 472 (MH+).
4-[3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-[4-(2-에틸부틸)피페라진-1-일]페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 470 (MH+).
4-[3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 440 (MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-(3-메틸부틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 399 (MH+).
1-{2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐}-4-(3-메틸술파닐프로필)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 389 (MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-티오펜-3-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 397 (MH+).
4-[5-(4-t-부틸시클로헥실)-2-메톡시-4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 514 (MH+).
4-[3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]-1-메틸피페라진 이염산염
MS m/e (ESI) 455 (MH+).
4-[4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 484 (MH+).
4-[3-(4-t-부틸시클로헥실)-4-(4-시클로펜틸메틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 468 (MH+).
4-[3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-시클로펜틸메틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린 염산염
MS m/e (ESI) 466 (MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-시클로펜틸메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 383 (MH+).
1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 426 (MH+).
1-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-펜틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 369 (MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-5-피롤리딘-1-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 424 (MH+).
1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)-5-피롤리딘-1-일페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 426 (MH+).
1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 440 (MH+).
1-(2-스피로[5.5]운데크-2-엔-3-일페닐)-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 409 (MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 438 (MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-푸란-2-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 464 (MH+).
N-에틸-2-[4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일]아세트아미드 염산염
MS m/e (ESI) 499 (MH+).
[4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일]모르폴린-4-일메타논
MS m/e (ESI) 414 (MH+).
1-[4-(4-프로필피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]아제판 염산염
MS m/e (ESI) 440 (MH+).
1-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]아조칸 염산염
MS m/e (ESI) 440 (MH+).
1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-피페리딘-1-일페닐]-4-푸란-3-일메틸피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 436 (MH+).
1-[4-{2-(4-에틸시클로헥사-3-에닐)-4-모르폴린-4-일페닐}피페라진-1-일]부탄-2-온 염산염
MS m/e (ESI) 426 (MH+).
1-[4-(4-브로모피페리딘-1-일)-2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 504 (MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[4-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 373 (MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 421 (MH+).
1-시클로헥실메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 397 (MH+).
1-(2-에틸부틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 385 (MH+).
1-[5-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 409 (MH+).
1-메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 315 (MH+).
1-에틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 329 (MH+).
1-피리딘-4-일메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산 염
MS m/e (ESI) 392 (MH+).
3-(4-프로필피페라진-1-일)-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페놀 염산염
MS m/e (ESI) 359 (MH+).
3-(4-부틸피페라진-1-일)-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페놀 염산염
MS m/e (ESI) 373 (MH+).
3-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페놀 염산염
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 이염산염
MS m/e (ESI) 462 (MH+).
2-[4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸]시클로프로판카르복실산 염산염
MS m/e (ESI) 399 (MH+).
1-(2-메탄술포닐에틸)-4-{2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐}피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 407 (MH+).
1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-[1,4]디아제판 염산염
MS m/e (ESI) 367 (MH+).
1-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 397 (MH+).
메틸-[2-[4-{2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐}피페라진-1-일]에틸]아민 이염산염
MS m/e (ESI) 358 (MH+).
디메틸-{2-[4-{2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐}피페라진-1-일]에틸}아민 이염산염
MS m/e (ESI) 372 (MH+).
2-프로필-5-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염
MS m/e (ESI) 353 (MH+).
2-시클로프로필메틸-5-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 염산염
MS m/e (ESI) 365 (MH+).
1-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로판올 염산염
MS m/e (ESI) 371 (MH+).
1-(테트라히드로피란-4-일)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 385 (MH+).
1-[4-플루오로메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 375 (MH+).
1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-4-[2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜트-1-에닐)페닐]피페라진 염산염
MS m/e (ESI) 383 (MH+).
2-[4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일]-N-피리딘-2-일아세트아미드 이염산염
MS m/e (ESI) 435 (MH+).
(시험예 1) Jurkat 세포 접착계에서의 화합물 평가
<인간 피브로넥틴의 96웰 플레이트에의 고상화>
인간 피브로넥틴(Human fibronectin; Becton Dickinson Biosciences사 제조)을 인산 완충 식염수(phosphate-buffered saline; 이하, PBS라 함. 시그마사 제조)로 0.1∼0.01 ㎍/㎖가 되도록 희석하고, 50 ㎕/웰의 희석물을 96웰 플레이트(Becton Dickinson사 제조)에 첨가하고 4℃에서 하룻밤 정치시켰다. 다음날, 플레이트로부터 상청액을 제거한 후, 1% 소혈청 알부민(bovine serum albumin: 이하, BSA라 함. 시그마사 제조)을 함유하는 PBS 100 ㎕/웰을 첨가한 다음 37℃의 CO2 인큐베이터(히라사와사 제조) 내에서 2시간 동안 보온하였다.
<접착 분석>
상기한 플레이트로부터 상청액을 제거하고, 1 ㎎/㎖ BSA를 함유하는 RPMI-1640(시그마사 제조)에 현탁한 Jurkat 세포 80 ㎖/웰을 첨가하여 2.5 x 105개/웰이 되게 하였다. 이것에 즉시 1 ㎎/㎖ BSA를 함유하는 RPMI-1640을 사용하여 각 농도로 희석한 화합물 10 ㎕/웰을 첨가한 후, 1 ㎎/㎖ BSA를 함유하는 RPMI-1640으로 조제한 100 nM 포르볼밀리스테이트아세테이트(phorbol myristate acetate; 이하, PMA라 함. 시그마사 제조) 10 ㎕/웰을 첨가한 다음, 플레이트를 37℃의 CO2 인큐베이터 내에서 45∼60분간 보온하였다. 플레이트로부터 상청액을 제거하고 100 ㎕/웰의 RPMI-1640으로 수회 세정하고, 여기에 3.75 mM p-니트로페놀-N-아세틸-β-D-글루코사미나이드(시그마사 제조) 및 0.25% 트리톤 X-100(시그마사 제조)을 함유하는 50 mM 구연산 완충액(pH 5.0) 60 ㎕/웰을 첨가하고, 37℃의 CO2 인큐베이터 내에서 45분간 보온하였다. 보온 후, 이것에 5 mM EDTA를 함유하는 50 mM 글리신 완충액(pH 10.4) 90 ㎕/웰을 첨가하고, EL340 자동 마이크로플레이트 리더(BIO-TEK사 제조)로 405 ㎚의 흡광도를 측정하여 접착 세포수를 구하였다. PMA 자극에 의해 상승한 접착 세포수를 50%로 억제하는 각 화합물의 농도를 IC50(μM)으로서 표에 나타내었다.
Figure 112006046214917-PCT00440
(시험예 2) 인간 말초혈 호중구 접착계에서의 화합물 평가
<인간 말초혈 호중구 조제>
헤파린나트륨(시미즈세이야꾸사 제조)이 100 units 들어있는 플라스틱제 원심관(遠沈管)에 건강한 보통 사람에게서 채혈한 신선혈 25 ㎖를 첨가하였다. 여기에 6% 덱스트란(Nacalai사 제조)을 함유하는 생리식염수(오쯔카세이야꾸사 제조) 8 ㎖를 첨가하고 혼화한 후, 45분간 실온에서 정치하여 적혈구를 침강시켰다. 얻은 상청액을 별도의 플라스틱제 원심관에 채취하고, 얻은 상청액과 같은 용량의 인산 완충 식염수(이하, PBS라 함. 시그마사 제조)를 첨가하고 1600 rpm에서 7분간 실온에서 원심하였다. 얻은 혈구 분획을 4 ㎖의 PBS에 현탁하고, 이것을 4 ㎖의 Ficoll-PaqueTM PLUS(Amersham Biosciences사 제조)에 중층(重層)하였다. 얻은 2층액을 2000 rpm으로 30분간 실온에서 원심한 후, 상청액을 제거하고 침강물을 10 ㎖의 PBS에 현탁하고 1200 rpm에서 7분간 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 얻은 침강물을 0.5 ㎖의 PBS에 재현탁한 후, 여기에 증류수(오쯔카세이야꾸사 제조) 10 ㎖를 첨가하고, 즉시 3M NaCl을 함유하는 수용액 0.5 ㎖를 첨가하여 등장(等張)으로 되게 하였으며, 이것을 1200 rpm에서 7분간 원심분리하여 얻은 침강물을 1 ㎎/㎖ 소혈청 알부민(이하, BSA라 함, 시그마사 제조)이 함유된는 PBS에 재현탁하여 실험 사용시까지 얼음 속에서 보존하였다.
<인간 말초혈 호중구의 형광 표지>
얻어진 호중구를 2 x 107개/㎖가 되도록 1 ㎎/㎖ BSA 함유하는 PBS에 현탁하였다. 여기에 BCECF-AM(Dojin사 제조)를 종농도 5 μM이 되도록 첨가하여 37℃에서 45분간 보온하였다. 그 후 원심법에 의해 1 ㎎/㎖ BSA 함유하는 PBS로 2회 세정하고, 5 x 107개/㎖가 되도록 1 ㎎/㎖ BSA를 함유하는 PBS에 재현탁하여 사용시까지 빙온(氷溫) 보존하였다.
<HUVEC 고상화 플레이트의 제작>
인간 제대정맥 내피세포(Human umbilical vein endothelial cells: 이하, HUVEC이라 함)를 10% 소태아 혈청 및 30 ㎍/㎖ 내피 세포 성장 보충물(Becton Dickinson Bioscience사 제조)이 함유된 MCDB131 배지(크로렐라코교사 제조)에 현탁하였다. 이 현탁액 7.5 x 103개/웰을 콜라겐 타입 1 고상 처리 96웰 플레이트(이와키사 제조)에 첨가하고 CO2 인큐베이터(히라사와사 제조)에서 3일간 배양하였다. 세포가 밀(confluent)하게 되어 있는 것을 확인하고, 상청액을 버리고 플레이트를 PBS로 2회 세정한 후, 0.1% 글루타르알데히드(간토카가꾸사 제조)를 함유하는 PBS 100 ㎕/웰을 첨가하여 5분간 HUVEC을 고정화시켰다. 상청액을 버리고 플레이트를 PBS로 2회 세정한 후, 이것에 100 ㎕/웰의 PBS를 첨가하여 사용시까지 4℃에서 보존하였다.
<접착 분석>
얼음 속에 보존하고 있었던 BCECF-AM 표지된 5 x 107개/㎖의 호중구 현탁액 0.5 ㎖를 1 ㎎/㎖의 BSA가 함유된 RPMI-1640 배지(시그마사 제조) 6.5 ㎖에 첨가하고 혼화한 후, 80 ㎕/웰의 양을 HUVEC이 고상화된 플레이트에 첨가하였다. 이것에, 1 ㎎/㎖ BSA가 함유된 RPMI-1640으로 각 농도로 희석한 화합물 용액 10 ㎕/웰과 1 ㎎/㎖ BSA가 함유된 RPMI-1640으로 조정한 100 nM 포르볼밀리스테이트아세테이트(이하, PMA라 함. 시그마사 제조) 10 ㎕/웰을 즉시 첨가하고 37℃의 CO2 인큐베이터에서 45분간 보온하였다. 플레이트로부터 상청액을 제거하고 100 ㎕/웰의 RPMI-1640으로 수회 세정하며, 여기에 0.1% NP-40(Calbiochem사)을 함유하는 100 ㎕/웰의 PBS를 첨가하고 ARVOTMSX 1420 멀티라벨카운터(Wallac사 제조)로 형광 강도를 측정하여 접착 세포수를 구하였다. PMA 자극에 의해 상승한 접착 세포수를 50%로 억제하는 각 화합물의 농도를 IC50(μM)으로서 표에 나타내었다.
Figure 112006046214917-PCT00441
(시험예 3) 옥사졸론에 의해 유발된 대장 호중구 침윤 모델에 있어서의 화합물 평가
<옥사졸론에 의한 감작>
5∼6주령 수컷 Balb/c 마우스(일본 찰스리버사 제조)의 복부를 약 2 ㎝ 사방 체모하였다. 3%의 4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온(이하, 옥사졸론이라 함. 시그마사 제조)을 함유하는 100% 에탄올 용액을 150 ㎕씩 각 마우스 복부에 도포하였다.
<옥사졸론을 함유하는 에멀젼 조제>
1% 옥사졸론을 함유하는 100% 피너츠 오일(간토카가꾸사 제조)에 같은 용량의 증류수(오쯔카세이야꾸사 제조)를 첨가하고 유리 주사기(톱사 제조)를 이용하여 격심하게 혼합하여 0.5% 옥사졸론을 함유하는 에멀젼을 조제하였다.
<옥사졸론에 의한 야기>
옥사졸론 감작하고 나서 3일째에 절식하고, 4일째에 디에틸에테르 마취하의 마우스 항문으로부터 약 3 ㎝의 부위에 상기 조제한 0.5% 옥사졸론을 함유하는 에멀젼을 100 ㎖씩 각 마우스에게 장내 주입하였다.
<대장 침윤 호중구 수 측정>
각 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스(와코사 제조)를 함유하는 수용액에 현탁 또는 용해하여 30 ㎎/㎏을 옥사졸론 에멀젼의 장 주입 30분 전에 경구 투여하였다. 옥사졸론의 장 주입 4시간 후에 마우스를 경추 탈구사시켜 대장을 적출하고, 세로 방향으로 절개하여 생리식염수로 세정하였으며, 빙냉한 플라스틱제 원심관으로 옮겼다. 이것에 1 ㎖의 50 mM 인산칼륨 완충액(이하 KPB라 함) pH 6.0을 첨가하고 조직을 히스코트론(마이크로테크·니치온사 제조)으로 균질화한 후, 이것에 2 ㎖의 50 mM KPB, pH 6.0을 첨가하고 3000 rpm 및 4℃에서 10분간 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 얻은 침전물에 1 ㎖의 0.5% 헥사데실트리메틸-암모늄브로마이드(시그마사 제조)를 함유하는 50 mM KPB, pH 6.0을 첨가하고 액체 질소와 열탕을 이용하여 동결 융해를 3∼5회 반복한 후, 3000 rpm 및 4℃에서 10분간 원심분리하여 상청액을 얻었다. 상청액 중의 마이엘로퍼옥시다제 효소 활성은 이하와 같이 측정하였다. 즉, 37℃에서 보온한 0.017% o-디아니시딘(시그마사 제조) 및 0.0005% 과산화수소수(와코사 제조)를 함유하는 50 mM KPB (pH 6.0) 200 ㎕를 얻은 상청액 10 ㎕에 첨가하고, EL340 자동 마이크로플레이트 리더(BIO-TEK사 제조)를 이용하여 450 ㎚에서의 흡광도 변화에 관하여 키네틱(kinetic) 모드에서 계시적으로 1분간 측정하였다. 단위는 1분당 흡광도의 변화율(mO.D./min.)이다. 각 화합물의 효과에 대해서는 옥사졸론 컨트롤군, 즉 옥사졸론 장 주입/화합물 무(無) 투여군에 대한 억제율(%)로서 표에 나타내었다.
Figure 112006046214917-PCT00442
(시험예 4) DSS 에 의해 유발된 대장염 모델에 있어서의 화합물 평가
덱스트란 황산나트륨(Dextran sulfate sodium: 이하 DSS라 함. ICN사 제조)을 1∼3%가 되도록 용해한 정제수(오쯔카세이야쿠사 제조)를 6∼7주령 수컷 Balb/c 마우스(일본 찰스리버사 제조)에게 5∼7일간 자연 음수(飮水)시켜 대장염을 발증시켰다. 변의 경도, 피의 함유 정도 및 체중 증감에 기초하여 스코어화한 질병 활성 지수(Disease Activity Index; 이하 DAI라 함), 대장 침윤 호중구 수 및 대장의 길이를 지표로 하여 화합물을 평가하였다. 또한, 각 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스(와코사 제조)가 함유된 수용액에 현탁 또는 용해하여 1일 1회 5∼7일간 30 ㎎/㎏ 연일 경구 투여하였다. 실시예 1, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 22, 28, 30, 31, 32 및 34의 화합물은 DSS 컨트롤군, 즉 DSS 물 부가/화합물 무 투여군에 대하여 특히 좋은 개선을 보였다.
본 발명의 화합물은 우수한 세포 접착 억제 작용 또는 세포 침윤 억제 작용을 갖기 때문에, 예컨대, 염증성 장질환(특히, 궤양성 대장염 또는 크론병), 과민성 장증후군, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식 또는 아토피성 피부염 등과 같은, 백혈구의 접착 및 침윤에 기인하는 여러 가지 염증성 질환 및 자기 면역 질환의 치료 또는 예방에 유용한 의약이 될 수 있다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물(단, 화학식
    Figure 112006046214917-PCT00443
    으로 표시되는 화합물은 제외됨):
    화학식 1
    Figure 112006046214917-PCT00444
    상기 식에서, R10은 하기 A1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기, 또는 하기 A1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기를 나타내고,
    R20, R21, R22 및 R23은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, C2-7 알킬카르보닐기, 니트로기, 아미노기, 모노(C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 하기 B1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 하기 B1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 하기 C1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 4-8원 헤테로고리기, 또는 하기 C1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 헤테로아릴고리기를 나타내 고,
    R30, R31 및 R32는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 또는 C2-7 알콕시카르보닐기를 나타내거나, 또는
    R30, R31 및 R32 중 임의의 두 개는 함께 옥소기(식 =O 기) 또는 메틸렌기(식 -CH2- 기)를 형성하며, 나머지 하나는 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 C2-7 알콕시카르보닐기를 나타내고,
    R40은 하기 D1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-10 알킬기, 하기 E1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 3-8원 시클로알킬기, 하기 E1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 4-8원 헤테로고리기, 하기 F1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C2-7 알케닐기, 하기 F1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C2-7 알키닐기, 하기 G1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C2-7 알킬카르보닐기, 모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, 4-8원 헤테로고리 카르보닐기, C2-7 알콕시카르보닐기 또는 C1-6 알킬술포닐기를 나타내며,
    n은 정수 0, 1 또는 2를 나타내고,
    X1은 화학식 CH기 또는 질소 원자를 나타낸다;
    <A1군>
    수산기, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기, 하기 C1군으로부터 선택되 는 치환기를 가져도 좋은 페닐기, C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기 및 C2-7 알킬렌기(단, 치환된 5-10원 시클로알킬기 또는 치환된 5-10원 시클로알케닐기와 함께 스피로 결합이 생기는 경우에 한함),
    <B1군>
    할로겐 원자, C2-7 알콕시카르보닐기 및 카르복실기,
    <C1군>
    시아노기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기,
    <D1군>
    수산기, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술피닐기, 모노(C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, C2-7 알킬카르보닐아미노기, 하기 H1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 3-8원 시클로알킬기, C2-7 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 4-8원 헤테로고리기, 5-10원 헤테로아릴고리기, 6-10원 아릴고리기, C2-7 알킬카르보닐기, 6-10원 아릴고리 카르보닐기, 아미노카르보닐기, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, 모노(3-8원 시클로알킬)아미노카르보닐기, 모노(C2-7 알콕시알킬)아미노카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, 모노(5-10원 헤테로아릴고리)아미노카르보닐기, C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 4-8원 헤테로고리 카르보닐기 및 5-10원 헤테로아릴고리 카르보닐기,
    <E1군>
    할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 옥소기(식 =O 기) 및 C1-6 알킬기,
    <F1군>
    할로겐 원자 및 C1-6 알콕시기,
    <G1군>
    3-8원 시클로알킬기,
    <H1군>
    수산기, C1-6 할로알킬기, C1-6 알킬기, C2-7 알콕시알킬기, 모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, C2-7 알콕시카르보닐기, 카르복실기 및 C2-7 시아노알킬기.
  2. 하기 화학식 100으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
    화학식 100
    Figure 112006046214917-PCT00445
    상기 식에서,
    R10은 하기 A1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기, 또는 하기 A1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기를 나타내고,
    R20, R21, R22 및 R23은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, C2-7 알킬카르보닐기, 니트로기, 아미노기, 모노(C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 하기 B1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 하기 B1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 하기 C1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 4-8원 헤테로고리기, 또는 하기 C1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 헤테로아릴고리기를 나타내고,
    R30, R31 및 R32는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 C2-7 알콕시카르보닐기를 나타내거나, 또는
    R30, R31 및 R32 중 임의의 두 개는 함께 옥소기(식 =O 기) 또는 메틸렌기(식 -CH2- 기)를 형성하며, 나머지 하나는 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, 카르복실기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 C2-7 알콕시카르보닐기를 나타내고,
    R40은 하기 D1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-10 알킬기, 하기 E1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 3-8원 시클로알킬기, 하기 E1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 4-8원 헤테로고리기, 하기 F1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C2-7 알케닐기, 하기 F1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C2-7 알키닐기, 하기 G1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C2-7 알킬카르보닐기, 모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, 4-8원 헤테로고리 카르보닐기, C2-7 알콕시카르보닐기 또는 C1-6 알킬술포닐기를 나타내며,
    n은 정수 0, 1 또는 2를 나타낸다;
    <A1군>
    수산기, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기, 하기 C1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 페닐기, C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기 및 C2-7 알킬렌기(단, 치환된 5-10원 시클로알킬기 또는 치환된 5-10원 시클로알케닐기와 함께 스피로 결합이 생기는 경우에 한함),
    <B1군>
    할로겐 원자, C2-7 알콕시카르보닐기 및 카르복실기,
    <C1군>
    시아노기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기,
    <D1군>
    수산기, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술피닐기, 모노(C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, C2-7 알킬카르보닐아미노기, 하기 H1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 3-8원 시클로알킬기, C2-7 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 4-8원 헤테로고리기, 5-10원 헤테로아릴고리기, 6-10원 아릴고리기, C2-7 알킬카르보닐기, 6-10원 아릴고리 카르보닐기, 아미노카르보닐기, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, 모노(3-8원 시클로알킬)아미노카르보닐기, 모노(C2-7 알콕시알킬)아미노카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, 모노(5-10원 헤테로아릴고리)아미노카르보닐기, C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 4-8원 헤테로고리 카르보닐 기 및 5-10원 헤테로아릴고리 카르보닐기,
    <E1군>
    할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 옥소기(식 =O 기) 및 C1-6 알킬기,
    <F1군>
    할로겐 원자 및 C1-6 알콕시기,
    <G1군>
    3-8원 시클로알킬기,
    <H1군>
    수산기, C1-6 할로알킬기, C1-6 알킬기, C2-7 알콕시알킬기, 모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, C2-7 알콕시카르보닐기, 카르복실기 및 C2-7 시아노알킬기.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R10이 하기 A2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알킬기, 또는 하기 A2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-10원 시클로알케닐기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
    <A2군>
    수산기, 페닐기, C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기 및 C2-7 알킬렌기(단, 치환된 5-10원 시클로알킬기 또는 치환된 5-10원 시클로알케닐기와 함께 스피로 결합이 생기는 경우에 한함).
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R10이 수산기, 페닐기, C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기, 1,2-에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 또는 펜타메틸렌기로 치환될 수 있는 5-10원 시클로알킬기 또는 수산기, 페닐기, C1-6 알킬기, C1-6 할로알킬기, 1,2-에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 또는 펜타메틸렌기로 치환될 수 있는 5-10원 시클로알케닐기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물(단, 치환기가 1,2-에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 또는 펜타메틸렌기인 경우, 치환된 5-10원 시클로알킬기 또는 치환된 5-10원 시클로알케닐기와 함께 스피로 결합이 생기는 경우에 한함).
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R10이 시클로헥실기, 4-t-부틸시클로헥실기, 4,4-디메틸시클로헥실기, 4,4-디에틸시클로헥실기, 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실기, 3,5-디메틸시클로헥실기, 4-페닐시클로헥실기, 4-트리플루오로메틸시클로헥실기, 4-n-부틸시클로헥실기, 시클로펜틸기, 3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 하기 화학식 (식 중, s는 정수 0, 1, 2 또는 3을 나타냄)
    Figure 112006046214917-PCT00446
    으로 표시되는 기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R20, R21, R22 및 R23이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, C2-7 알킬카르보닐기, 니트로기, 아미노기, 모노(C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 상기 B1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 상기 B1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 상기 C1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 4-8원 헤테로고리기, 또는 상기 C1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-6원 헤테로아릴고리기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R20, R21, R22 및 R23이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, 아세틸기, 니트로기, 아미노기, 모노메틸아미노기, 모노에틸아미노기, 디메틸아미노기, 상기 B1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 상기 B1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알콕시기, 상기 C1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 4-8원 헤테로고리기(단, 이 4-8원 헤테로고리의 질소 원자에 결합하는 수소 원자의 제거에 의해 유도된 기에 한함) 또는 하기 C2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 5-6원 헤테로아릴고리기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
    <C2군>
    C1-6 알콕시기 및 C1-6 알킬기.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R20, R21, R22 및 R23이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 아세틸기, 모노메틸아미노기, 모노에틸아미노기, 디메틸아미노기, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 상기 C2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 모르폴린-4-일기, 상기 C2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 피페리딘-1-일기, 상기 C2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 피롤리딘-1-일기, 아제티딘-1-일기, 피리딘-2-일기 또는 피리딘-3-일기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R20, R21, R22 및 R23 중 적어도 2개가 수소 원자이고, 나머지가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 아세틸기, 모노메틸아미노기, 모노에틸아미노기, 디메틸아미노기, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 상기 C2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 모르폴린-4-일기, 상기 C2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 피페리딘-1-일기, 상기 C2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 피롤리딘-1-일기, 아제티딘-1-일기, 피리딘-2-일기 또는 피리딘-3-일기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R20, R21, R22 및 R23 중 3개가 수소 원자이고, 나머지 하나가 수소 원자, 불소 원자, 시아노기, 디메틸아미노기, 메틸기, 메톡시기, 하기 C3군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 모르폴린-4-일기, 하기 C3군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 피페리딘-1-일기, 또는 하기 C3군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 피롤리딘-1-일기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
    <C3군>
    메톡시기, 에톡시기 및 메틸기.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R30, R31 및 R32가 동일하거나 또 는 상이하며, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 R30과 R31이 함께 옥소기(식 =O 기)를 형성하며, R32가 수소 원자 또는 C1-6 알킬기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R30, R31 및 R32가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타내거나, 또는 R30과 R31이 함께 옥소기(식 =O 기)를 형성하며, R32가 수소 원자 또는 메틸기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R30, R31 및 R32가 전부 수소 원자인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R40이 상기 D1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알킬기, 상기 E1군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 3-8원 시클로알킬기, C2-7 알케닐기, C2-7 알키닐기 또는 C2-7 알킬카르보닐기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R40이 하기 D2군으로부터 선택되는 치환기를 가져도 좋은 C1-6 알킬기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물.
    <D2군>
    수산기, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기, 3-8원 시클로알킬기, 4-8원 헤테로고리기, 모노(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기, C2-7 알킬카르보닐기, 5원 헤테로아릴고리기, 4-8원 헤테로고리 카르보닐기 및 페닐기.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R40이 n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, 이소부틸기, 에틸카르보닐메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, 시클로프로필메틸기 또는 테트라히드로피란-4-일메틸기인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n이 정수 1인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물.
  18. 제1항 또는 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 질소 원자인 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화합물 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물:
    1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메톡시페닐]-4-펜틸피페라진,
    1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진,
    1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진,
    1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진,
    2-{4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}-N-에틸아세트아미드,
    시스-4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)벤조니트릴,
    트랜스-4-(4-t-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸피페라진-1-일)벤조니트릴,
    1-부틸-4-(2-시클로헥실페닐)피페라진,
    1-부틸-4-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]피페라진,
    1-{4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온,
    4-[3-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-부틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린,
    1-[2-(4-t-부틸시클로헥실)페닐]-4-(2-메톡시에틸)피페라진,
    1-[2-(4-t-부틸시클로헥스-1-에닐)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-4-시클로프로필메틸피페라진,
    1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진,
    4-[4-(4-프로필피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페 닐]모르폴린,
    1-{4-[2-(4,4-디에틸시클로헥스-1-에닐)-4-모르폴린-4-일페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온,
    1-프로필-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진,
    1-부틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진,
    1-부틸-4-[2-(3,5-디메틸시클로헥실)페닐]피페라진,
    1-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진,
    4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]모르폴린,
    4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]모르폴린,
    1-[4-(4-에톡시피페리딘-1-일)-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진,
    시스-4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-3-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]-2,6-디메틸모르폴린,
    4-{4-(4-펜틸피페라진-1-일)-3-스피로[2.5]옥트-6-일페닐}모르폴린,
    1-[3-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-프로필피페라진,
    1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-1,2,3,6-테 트라히드로피리딘,
    1-부틸-4-{2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)페닐}피페라진,
    1-부틸-4-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-에톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진,
    1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진,
    1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진,
    1-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온,
    1-(2-메톡시에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]피페라진,
    1-{4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}부탄-2-온,
    1-(2-메톡시에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진,
    4-[4-(4-부틸피페라진-1-일)-5-(4,4-디에틸시클로헥실)-2-메톡시페닐]-모르폴린,
    1-부틸-4-(2-스피로[4.5]데크-8-일페닐)피페라진,
    1-[2-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]-4-이소부틸피페라진,
    1-시클로프로필메틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]피페라진,
    4-[3-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐]모르폴린,
    {4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진-1-일}아세토니트릴,
    1-(2-에톡시에틸)-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진,
    (R)-1-부틸-4-[2-(4,4-디에틸시클로헥실)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]피페라진,
    1-[4-메틸-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-프로필피페라진,
    1-[4-메톡시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]-4-(테트라히드로피란-4-일메틸)피페라진,
    1-부틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페리딘,
    1-이소부틸-4-[2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜트-1-에닐)페닐]피페라진, 및
    1-[2-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)페닐]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올.
  20. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물을 함유하는 의약.
  21. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물을 함유하는 세포 접착 억제제 또는 세포 침윤 억제제.
  22. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물을 함유하는 염증성 질환 및 자기 면역 질환의 치료제 또는 예방제.
  23. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물을 함유하는 염증성 장질환, 과민성 장증후군, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식 또는 아토피성 피부염의 치료제 또는 예방제.
  24. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물을 함유하는 염증성 장질환의 치료제 또는 예방제.
  25. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물을 함유하는 궤양성 대장염 또는 크론병의 치료제 또는 예방제.
  26. 의약을 제조하기 위한 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물의 용도.
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