JP2013545749A - 複素環化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

PI3キナーゼ活性を含むキナーゼ活性を調節する化合物及び医薬組成物、並びにPI3キナーゼ活性を含むキナーゼ活性と関連する疾患及び状態の治療の化合物、医薬組成物、及び方法が本明細書に記載されている。
【選択図】なし

Description

本出願は、その各々が、引用によりその全体として本明細書中に組み込まれている、2011年7月19日に出願された米国仮特許出願第61/509,454号、及び2010年11月10日に出願された米国仮特許出願第61/412,384号の恩典を主張する。
(背景)
細胞の活性は、細胞内事象を刺激又は抑制する外部シグナルによって調節され得る。刺激性又は抑制性シグナルが細胞内へ及び細胞内で伝達されて細胞内応答を誘発する過程は、シグナル伝達と呼ばれる。過去数十年間で、シグナル伝達事象のカスケードが明らかにされ、様々な生物学的応答において中心的役割を果たすことが分かった。シグナル伝達経路の様々な構成要素の欠損が、数多くの形態の癌、炎症性障害、代謝障害、血管及び神経疾患を含む、数多くの疾患の原因であることが分かった(Gaestelらの文献、Current Medicinal Chemistry(2007)14:2214-2234)。
キナーゼは、重要なシグナル伝達分子の1つのクラスである。キナーゼは、一般に、タンパク質キナーゼ及び脂質キナーゼに分類することができ、ある種のキナーゼは二重特異性を示す。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質及び/又はそれ自体をリン酸化(すなわち、自己リン酸化)する酵素である。タンパク質キナーゼは、一般に、その基質利用に基づいて3つの主なグループ:主にチロシン残基上の基質をリン酸化するチロシンキナーゼ(例えば、erb2、PDGF受容体、EGF受容体、VEGF受容体、src、abl)、主にセリン及び/又はスレオニン残基上の基質をリン酸化するセリン/スレオニンキナーゼ(例えば、mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)、並びにチロシン、セリン、及び/又はスレオニン残基上の基質をリン酸化する二重特異性キナーゼに分類することができる。
脂質キナーゼは、脂質のリン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素、並びに生じたリン酸化脂質及び脂質由来の生体活性有機分子は、細胞の増殖、移動、接着、及び分化を含む、多くの異なる生理的過程において役割を果たす。ある種の脂質キナーゼは膜関連型であり、それらは、細胞膜内に含まれるか又は細胞膜と関連している脂質のリン酸化を触媒する。そのような酵素の例としては、ホスホイノシチドキナーゼ(例えば、PI3キナーゼ、PI4-キナーゼ)、ジアシルグリセロールキナーゼ、及びスフィンゴシンキナーゼが挙げられる。
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)シグナル伝達経路は、ヒト癌において最も高度に突然変異している系の1つである。PI3Kシグナル伝達は、多くの他の疾患及び障害において鍵となる因子でもある。PI3Kシグナル伝達は、アレルギー性接触性皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する障害、及び急性冠動脈症候群などの心血管系の炎症性合併症を含む、多くの疾患状態に関与する。
PI3Kは、ホスファチジルイノシトール又はホスホイノシチド上の3'-OH基をリン酸化する細胞内脂質キナーゼの独特のかつ保存されたファミリーのメンバーである。PI3Kファミリーは、異なる基質特異性、発現パターン、及び調節様式を有する15種のキナーゼを含む。クラスI PI3K(p110α、p110β、p110δ、及びp110γ)は、通常、チロシンキナーゼ又はGタンパク質共役受容体により活性化されてPIP3を生じ、これが、下流エフェクター、例えば、Akt/PDK1経路の下流エフェクター、mTOR、Tecファミリーキナーゼ、及びRhoファミリーGTPアーゼを関与させる。クラスII及びIIIのPI3Kは、PI(3)P及びPI(3,4)P2の合成を介して、細胞内輸送において鍵となる役割を果たす。これらのPI3Kは、細胞成長を制御するか(mTORC1)又はゲノム完全性を監視する(ATM、ATR、DNA-PK、及びhSmg-1)タンパク質キナーゼである。
クラスI PI3Kのデルタ(δ)アイソフォームは、特に、いくつかの疾患及び生物学的過程に関係があるとされている。PI3Kδは、主に、白血球、例えば、T細胞、樹状細胞、好中球、肥満細胞、B細胞、及びマクロファージを含む、造血細胞で発現される。PI3Kδは、哺乳動物の免疫系機能、例えば、T細胞機能、B細胞活性化、肥満細胞活性化、樹状細胞機能、及び好中球活性に一体的に関与する。免疫系機能におけるその一体的な役割のために、PI3Kδは、望ましくない免疫応答、例えば、アレルギー反応、炎症性疾患、炎症による血管新生、関節リウマチ、及び自己免疫疾患、例えば、狼瘡、喘息、肺気腫、並びに他の呼吸器疾患に関連するいくつかの疾患にも関与している。免疫系機能に関与する他のクラスI PI3KとしてはPI3Kγが挙げられ、これは、白血球シグナル伝達において役割を果たし、炎症、関節リウマチ、及び自己免疫疾患、例えば、狼瘡に関係があるとされている。
PI3Kδとは異なり、クラスI PI3Kのベータ(β)アイソフォームは、遍在的に発現しているように見える。PI3Kβは、主に、PTEN陰性癌(Edgarらの文献、Cancer Research(2010)70(3): 1164-1172)、並びに乳癌及び卵巣癌などのHER2過剰発現癌を含む、様々なタイプの癌に関係があるとされている。
(概要)
本明細書に記載されるのは、同じクラスの残りのアイソフォームの活性に実質的には影響を及ぼすことなく、クラスI PI3Kの特定のアイソフォーム(複数可)を選択的に阻害することができる化合物である。例えば、PI3K-δ及び/又はPI3K-γを選択的に阻害することができるが、PI3K-βの活性に実質的には影響を及ぼすことのない阻害剤の非限定的な例が開示されている。そのような阻害剤は、PI3K-δ/γ活性と関連する疾患状態を改善するのに有効であり得る。
一態様では、本明細書で記載されるのは、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得るその形態である:
Figure 2013545749
 (式中、
W5は、N、CHR4、又はCR4であり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;
Cyは、R3の0〜4回の出現によって置換されたアリール又はヘテロアリールであり;
R1は-(L)n-R1'であり:
各Lは、独立に、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、-N(R2)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-、-C(=O)-、-P(=O)R2-、又は-O-であり;
R1'は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミノ、アミド、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、-(C=O)-NRa1Ra2、又はNRa1Ra2であり;
Ra1及びRa2は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネートであるか、又はRa1及びRa2は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
各R3は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;
Xは、存在しないか、又は-(CH(R10))Z-であり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR10)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、-C(=O)-N(R9)-、-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R10)2-、-C(=O)-(CHR10)z-、-C(=O)-N(R9)-(CHR10)z-、又は-P(=O)R2-であり;
各zは、1、2、3、又は4の整数であり;
nは、0、1、2、3、又は4の整数であり;
各R9は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで、Wdは、1以上のRb、R11、R12、及びR13で任意に置換されており;
各Rbは、独立に、水素、ハロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;かつ
各R10、R11、R12、及びR13は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する)。
いくつかの実施態様では、式(I)の化合物は、式(Ia)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、n、z、Ra1、Ra2、L、R1、R1'、R2、R3、R4、X、Y、R9、R10、Rb、R11、R12、R13、及びWdは、式(I)について定義されている通りであり;かつ
W5は、N又はCR4である)。
いくつかの実施態様では、式(I)の化合物は、式(II)の化合物、又はその医薬として許容し得るその形態である:
Figure 2013545749
 (式中、n、z、Ra1、Ra2、L、R1、R1'、R2、R4、X、Y、R9、R10、Rb、R11、R12、R13、及びWdは、式(I)について定義されている通りであり;
W1はN又はCR14であり、W2はN又はCR6であり、W3はN又はCR7であり、W4はN又はCR8であり、ここで、3個以上のN原子が隣接することはなく;かつ
R6、R7、R8、及びR14は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する)。
いくつかの実施態様では、式(II)の化合物は、式(IIa)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、
W1はN又はCR14であり、W2はN又はCR6であり、W3はN又はCR7であり、かつW4はN又はCR8であり、ここで、3個以上のN原子が隣接することはなく;
R1は-(L)n-R1'であり;
各Lは、独立に、アルキレン、ヘテロアルキレン、-S(O)2-、-S-、-N(R2)-、又は-O-であり;
nは、0、1、2、3、又は4の整数であり;
R1'は、アルキル、置換アルキル、O、N、及びSから選択される少なくとも2つのヘテロ原子を含む複素環基であり、ここで、R1'は、Ra1によって任意に置換されているか;又はR1'はNRa1Ra2であり;
Ra1及びRa2は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネートであるか、又はRa1及びRa2は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;
R4、R14、R6、R7、及びR8は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;
Xは、存在しないか、又は-(CH(R10))Z-であり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR10)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、もしくは-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R10)2-、又は-C(=O)-(CHR10)z-であり;
各zは、1、2、3、又は4の整数であり;
各R2及びR9は、独立に、水素、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2-C10ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
各R10は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又はハロであり;
Wdは、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで、Wdは、1以上のRb、R11、R12、又はR13で置換されており;かつ
各Rb、R11、R12、及びR13は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;かつ
R4、R14、R6、及びR7のうちの少なくとも1つは、ハロである)。
いくつかの実施態様では、式(II)の化合物は、式(IIb)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、R1、R4、R8、X、Y、及びWdは、式(II)について定義されている通りである)。
いくつかの実施態様では、式(I)の化合物は、式(III)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、
W1はN又はCR14であり、W2はN又はCR6であり、W3はN又はCR7であり、W4はN又はCR8であり、かつW5はN又はCR4であり、ここで、3個以上のN原子が隣接することはなく;
各Lは、アルキレン、ヘテロアルキレン、-S-、-N(R2)-、又は-O-であり;
nは0又は1であり;
Ra1及びRa2は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネートであるか、又はRa1及びRa2は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;
R4、R14、R6、R7、及びR8は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;
Xは、存在しないか、又は-(CH(R10))Z-であり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR10)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、もしくは-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R10)2-、又は-C(=O)-(CHR10)z-であり;
各zは、1、2、3、又は4の整数であり;
各R2及びR9は、独立に、水素、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2-C10ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
各R10は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又はハロであり;かつ
Wdは、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで、Wdは、1以上のRb、R11、R12、及びR13で置換されており;かつ
各Rb、R11、R12、及びR13は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する)。
いくつかの実施態様では、式(III)の化合物は、式(IIIa)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、L、n、z、Ra1、Ra2、X、Y、R2、R4、R9、R10、Rb、R11、R12、R13、及びWdは、式(III)について定義されている通りであり;
W1はN又はCR14であり、W2はN又はCR6であり、W3はN又はCR7であり、W4はN又はCR8であり、ここで、3個以上のN原子が隣接することはなく;かつ
R6、R7、R8、及びR14は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する)。
いくつかの実施態様では、式(IIIa)の化合物は、式(IIIb)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、L、n、z、Ra1、Ra2、Rb、X、Y、R4、R8、R2、R9、R10、R11、R12、R13、及びWdは、式(III)について定義されている通りである)。
いくつかの実施態様では、式(I)の化合物は、式(IV)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、z、n、L、Ra1、Ra2、X、Y、R2、R4,R9、R10、Rb、R11、R12、R13、及びWdは、式(I)について定義されている通りであり;
W1はN又はCR14であり、W2はN又はCR6であり、W3はN又はCR7であり、W4はN又はCR8であり、W5はN又はCR4であり、ここで、3個以上のN原子が隣接することはなく;かつ
R6、R7、R8、及びR14は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する)。
いくつかの実施態様では、式(IV)の化合物は、式(IVa)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、z、X、Y、W1、W2、W3、W4、R4、R6、R7、R8、R14、R9、R10、Rb、R11、R12、R13、及びWdは、式(IV)について定義されている通りである)。
いくつかの実施態様では、式(IVa)の化合物は、式(IVb)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、z、X、Y、R4、R7、R8、R9、R10、Rb、R11、R12、R13、及びWdは、式(IV)について定義されている通りである)。
いくつかの実施態様では、式(I)の化合物は、式(V)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、n、z、L、X、Y、R1、R1'、Ra1、Ra2、R2、R3、R9、R10、Rb、R11、R12、R13、及びWdは、式(I)について定義されている通りである)。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、1以上の医薬として許容し得る賦形剤及び本明細書に記載の化合物(例えば、式I、II、III、IV、又はVの化合物)を含む組成物(例えば、医薬組成物)である。例えば、該組成物は、液体、固体、半固体、ゲル、又はエアロゾル形態である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3キナーゼ)を阻害する方法であって:該PI3キナーゼを有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む、方法である。
いくつかの実施態様では、PI3キナーゼは、PI3キナーゼデルタ又はPI3キナーゼガンマである。接触させる工程は、該PI3キナーゼを発現する細胞と接触させることをさらに含むことができる。いくつかの実施態様では、該方法は、第2の治療剤を該細胞に投与することをさらに含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、PI3キナーゼと関連する状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、又は(V)の化合物を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様では、PI3キナーゼと関連する状態は、喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、関節リウマチ、移植片対宿主病、エリテマトーデス、乾癬、再狭窄、良性前立腺肥大、糖尿病、膵炎、増殖性糸球体腎炎、糖尿病誘発性腎疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、湿疹、強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、早産児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、結腸癌、及び類表皮癌から選択される。
ある実施態様では、本明細書に開示される化合物は、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3キナーゼ)デルタアイソフォームを選択的に調節する。ある実施態様では、該化合物は、ベータアイソフォームと比べてデルタアイソフォームを選択的に阻害する。非限定的な例として、選択性の割合は、約10倍超、約50倍超、約100倍超、約200倍超、約400倍超、約600倍超、約800倍超、約1000倍超、約1500倍超、約2000倍超、約5000倍超、約10,000倍超、又は約20,000倍超であることができ、この場合、選択性は、いくつかある手段の中で特に、IC50によって測定することができる。ある実施態様では、本明細書に開示される化合物のPI3キナーゼデルタアイソフォームIC50活性は、約1000nM未満、約100nM未満、約10nM未満、又は約1nM未満であることができる。
ある実施態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の化合物及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)である。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3キナーゼ)を阻害する方法であって、該PI3キナーゼを有効量の本明細書に記載の化合物又は医薬組成物と接触させることを含む、方法である。ある実施態様では、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3キナーゼ)を阻害する方法が提供され、ここで、該PI3キナーゼは、細胞内に存在する。阻害は、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患(例えば、精神神経疾患)、代謝性疾患、呼吸器疾患、血栓症、及び心疾患から選択される障害に罹患している対象内で起こることができる。ある実施態様では、第2の治療剤を該対象に投与する。
ある実施態様では、PI3キナーゼベータアイソフォームと比べてホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3キナーゼ)デルタアイソフォームを選択的に阻害する方法が提供され、ここで、阻害は、細胞内で起こる。本明細書に開示される方法の非限定的な例は、PI3キナーゼデルタアイソフォームを有効量の本明細書に開示される化合物又は医薬組成物と接触させることを含むことができる。一実施態様では、そのような接触は、細胞内で起こることができる。ある実施態様では、PI3キナーゼベータアイソフォームと比べてホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3キナーゼ)デルタアイソフォームを選択的に阻害する方法が提供され、ここで、阻害は、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患(例えば、精神神経疾患)、代謝性疾患、呼吸器疾患、血栓症、及び心疾患から選択される障害に罹患している対象内で起こり、該方法は、有効量の化合物又は医薬組成物を該対象に投与することを含む。ある実施態様では、本明細書で提供されるのは、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3キナーゼ)と関連する障害に罹患している対象を治療する方法であって、ある量の化合物又は医薬組成物を該対象に投与することによって、PI3キナーゼベータアイソフォームと比べてホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3キナーゼ)デルタアイソフォームを選択的に調節することを含む、方法であり、ここで、該量は、PI3キナーゼベータアイソフォームと比べたPI3キナーゼデルタアイソフォームの選択的調節に十分である。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の化合物を作製する方法である。
ある実施態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の化合物を含む反応混合物である。
ある実施態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の化合物を含むキットである。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、対象におけるPI3K媒介性障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、方法である。
ある実施態様では、本明細書で提供されるのは、対象における本明細書に記載の疾患又は障害の治療用の薬剤の製造における本明細書に記載の医薬組成物の化合物の使用である。
ある実施態様では、本明細書で提供されるのは、対象におけるPI3K媒介性障害の治療用の薬剤の製造における本明細書に記載の化合物又は医薬組成物の使用である。
(引用による組み込み)
本明細書に言及されている刊行物、特許、及び特許出願は全て、各々の個々の刊行物、特許、又は特許出願が、引用により組み込まれることが具体的かつ個別的に示されているのと同じ程度に引用により本明細書中に組み込まれる。
(詳細な説明)
本開示の特定の実施態様が論じられているが、本明細書は例示的なものであって、限定的なものではない。本明細書を概観すれば、本開示の多くの変化形が当業者に明らかになるであろう。本開示の完全な範囲は、特許請求の範囲を、等価物のその完全な範囲と併せて、及び本明細書を、そのような変化形と併せて参照することによって決定されるべきである。
一実施態様では、提供されるのは、ヘテロシクリル化合物、並びに限定されないが、その塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を含む、医薬として許容し得る形態である。
別の実施態様では、提供されるのは、様々な疾患及び障害を治療及び/又は管理する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を投与することを含む、方法である。疾患及び障害の例は、本明細書に記載されている。
別の実施態様では、提供されるのは、様々な疾患及び障害を予防する方法であって、そのような予防を必要としている患者に、予防有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を投与することを含む、方法である。疾患及び障害の例は、本明細書に記載されている。
他の実施態様では、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)は、別の薬物(「第2の活性作用因子」)又は治療と組み合わせて投与される。第2の活性作用因子としては、その例が本明細書で提供されている、小分子及び巨大分子(例えば、タンパク質及び抗体)、並びに幹細胞が挙げられる。本明細書で提供される化合物の投与と組み合わせて使用することができる他の方法及び療法としては、外科手術、輸血、免疫療法、生物療法、放射線療法、及び本明細書に記載の様々な障害を治療、予防、又は管理するために現在使用されている他の非薬物ベースの療法が挙げられるが、これらに限定されない。
また、提供されるのは、本明細書で提供される方法で使用することができる医薬組成物(例えば、単一単位剤形)である。一実施態様では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、及び任意に1以上の第2の活性作用因子を含む。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本明細書が属する分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、文脈によりそうでないことが明確に定められない限り、複数形の指示対象を含む。
本明細書で使用される場合、「薬剤」又は「生物活性剤」は、生物学的、薬学的、もしくは化学的な化合物、又は他の部分を指す。非限定的な例としては、単純なもしくは複雑な有機もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、又は化学療法化合物、及びこれらの代謝産物が挙げられる。様々な化合物、例えば、小分子及びオリゴマー(例えば、オリゴペプチド及びオリゴヌクレオチド)、並びに様々なコア構造に基づく合成有機化合物を合成することができる。さらに、様々な天然供給源、例えば、植物又は動物抽出物などは、スクリーニング用の化合物を提供することができる。当業者は、本開示の薬剤の構造的性質に関して制限がないことを容易に理解することができる。
本明細書で使用される、用語「アゴニスト」は、標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的機能を惹起又は増強する、例えば、標的タンパク質又はポリペプチドの活性又は発現を増大させる能力を有する、化合物又は薬剤を指す。したがって、用語「アゴニスト」は、標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的役割との関連において定義される。本明細書中のいくつかのアゴニストは標的と特異的に相互作用する(例えば、結合する)が、標的ポリペプチドがそのメンバーとなっているシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的活性を惹起又は増強する化合物及び/又は薬剤も、この定義に特に含まれる。
用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は互換的に使用され、それらは、例えば、標的タンパク質又はポリペプチドの活性又は発現を阻害することによって、その標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的機能を阻害する能力を有する化合物又は薬剤を指す。したがって、用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は、標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的役割との関連において定義される。本明細書中のいくつかのアンタゴニストは標的と特異的に相互作用する(例えば、結合する)が、標的タンパク質又はポリペプチドがそのメンバーとなっているシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質又はポリペプチドの生物学的活性を阻害する化合物も、この定義に特に含まれる。アンタゴニストによって阻害される生物学的活性の非限定的な例としては、腫瘍の発生、成長、もしくは伝播、又は自己免疫疾患において現れるような望ましくない免疫応答と関連するものが挙げられる。
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、又は「化学療法剤」は、腫瘍状態の治療において有用な任意の薬剤を指す。抗癌剤の1つのクラスは化学療法剤を含む。「化学療法」は、1以上の化学療法薬及び/又は他の薬剤を、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、口腔内、もしくは吸入を含む様々な方法によるか、又は坐剤の形態で、癌患者に投与することを意味する。
用語「細胞増殖」は、細胞数が***の結果として変化する現象を指す。この用語は、細胞形態が増殖性シグナルに従って変化する(例えば、大きさが増加する)細胞成長も包含する。
本明細書で使用される、用語「共投与」、「と組み合わせて投与される」、及びそれらの文法的同等表現は、2以上の薬剤及び/又はそれらの代謝産物が対象内で同時に存在するように、両薬剤を対象に投与することを包含する。共投与は、別々の組成物中での同時投与、別々の組成物中での異なる時間での投与、又は両薬剤が存在する1つの組成物中での投与を含む。
用語「有効量」又は「治療有効量」は、以下に例示されるように、疾患治療を含むが、これに限定されない、意図される用途を達成するのに十分である本明細書に記載の化合物又は医薬組成物の量を指す。治療有効量は、意図される用途(インビトロもしくはインビボ)、又は治療されている対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与様式などによって異なることがあるが、当業者によって容易に決定されることができる。この用語は、標的細胞における特定の応答、例えば、血小板粘着及び/又は細胞移動の低下を誘導する用量にも適用される。具体的な用量は、選択された特定の化合物、従うべき投与レジメン、それが他の薬剤と組み合わせて投与されるかどうかということ、投与のタイミング、それが投与される組織、及びそれが運搬される物理的送達系によって異なる。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」、「軽減すること」、及び「改善すること」は、互換的に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療的利益及び/又は予防的利益を含む、有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。治療的利益とは、治療されている基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療的利益は、患者が基礎疾患にまだ罹患している可能性があるとしても、患者において改善が見られるように、基礎疾患と関連する生理的症状の1つ又は複数を根絶又は改善することによって得られる。予防的利益のために、医薬組成物を、特定の疾患を発症するリスクのある患者、又は疾患の生理的症状の1つ又は複数を訴える患者に、この疾患の診断が下されていない場合でも、投与することができる。
「治療効果」は、その用語が本明細書で使用される場合、上記のような治療的利益及び/又は予防的利益を包含する。予防効果には、疾患もしくは状態の出現の遅延もしくは消失、疾患もしくは状態の症状の発症の遅延もしくは消失、疾患もしくは状態の進行の緩徐化、停止、もしくは逆転、又はこれらの任意の組合せが含まれる。
本明細書で使用される場合、開示された化合物の「医薬として許容し得る形態」には、開示された化合物の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
ある実施態様では、その医薬として許容し得る形態は、医薬として許容し得る塩である。本明細書で使用される場合、用語「医薬として許容し得る塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに対象の組織と接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益/リスク比に見合っている塩を指す。医薬として許容し得る塩は当技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、医薬として許容し得る塩を、J. Pharmaceutical Sciences(1977)66: 1-19で詳細に記載している。本明細書で提供される化合物の医薬として許容し得る塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来する塩が含まれる。医薬として許容し得る、無毒な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸とともに、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸とともに、或いはイオン交換などの技術分野で使用される他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の医薬として許容し得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。いくつかの実施態様では、塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びN+(C1-4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。さらなる医薬として許容し得る塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム陽イオン、第4級アンモニウム陽イオン、及びアミン陽イオンが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第1級、第2級、及び第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられる。いくつかの実施態様では、医薬として許容し得る塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される。
ある実施態様では、医薬として許容し得る形態は、「溶媒和物」(例えば、水和物)である。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、非共有結合的な分子間力によって結合されている化学量論的又は非化学量論的量の溶媒をさらに含む化合物を指す。溶媒和物は、開示された化合物又はその医薬として許容し得る塩でできたものであることができる。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」である。医薬として許容し得る溶媒和物及び水和物は、例えば、1〜約100個、もしくは1〜約10個、又は1〜約2、3、もしくは4個の溶媒分子又は水分子を含み得る錯体である。本明細書で使用される用語「化合物」は、化合物及び化合物の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含することが理解されるであろう。
ある実施態様では、その医薬として許容し得る形態はプロドラッグである。本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、開示された化合物又は該化合物の医薬として許容し得る形態を生じるようにインビボで変換される化合物を指す。いくつかの実施態様では、プロドラッグは、生理条件下で又は加溶媒分解によって、本明細書に記載の生体活性化合物に変換され得る化合物である。したがって、用語「プロドラッグ」は、医薬として許容し得る生体活性化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、対象に投与されるときには不活性であり得るが、例えば、加水分解(例えば、血液中での加水分解)によって、インビボで活性化合物に変換される。場合によっては、プロドラッグは、親化合物と比べて改善された物理的特性及び/又は送達特性を有する。プロドラッグは、通常、親化合物と関連する薬学的及び/又は薬理学的に基づく特性を増強するように設計される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物生物体において溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供することが多い(例えば、Bundgard, H.の文献、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(1985)、7-9頁, 21-24(Elsevier, Amsterdam)を参照されたい。プロドラッグの考察は、その両方が引用により本明細書中に完全に組み込まれている、Higuchi, T.らの文献、「新規送達系としてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)」、A.C.S. Symposium Series, 第14巻、及び「薬物設計におけるバイオリバーシブル担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)」、Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されている。プロドラッグの例示的な利点には、その物理的特性、例えば、親化合物と比べて、生理的pHでの非経口投与のために水溶性が増強されていること、又はそれが、消化管からの吸収を増強すること、又はそれが、長期保存のために薬物安定性を増強することができることが含まれ得るが、これらに限定されない。
用語「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与されたときにインビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を含むことも意図される。本明細書に記載されるような、活性化合物のプロドラッグは、修飾が、ルーチンの操作又はインビボのいずれかで切断されて、親活性化合物になるように、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、又はメルカプト基が任意の基に結合している化合物を含み、この任意の基は、活性化合物のプロドラッグが対象に投与されたとき、切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、又は遊離メルカプト基を形成する。プロドラッグの例としては、アルコール又はアセトアミドの酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体、活性化合物中のアミン官能基のホルムアミド及びベンズアミド誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、開示された化合物又は該化合物の医薬として許容し得る形態がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子と、(C1-C8)アルキル、(C2-C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1-C2)アルキルアミノ(C2-C3)アルキル(例えば、β-ジメチルアミノエチル)、カルバモイル-(C1-C2)アルキル、N,N-ジ(C1-C2)アルキルカルバモイル-(C1-C2)アルキル、及びピペリジノ-、ピロリジノ-、又はモルホリノ(C2-C3)アルキルなどの基との置換によって形成されるエステルを含むことができる。
同様に、開示された化合物又は該化合物の医薬として許容し得る形態がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子と、(C1-C6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル (C1-C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1-C6)アルカノイル、α-アミノ(C1-C4)アルカノイル、アリールアシル、及びα-アミノアシル、又はα-アミノアシル-α-アミノアシル(ここで、各-アミノアシル基は、天然に存在するL-アミノ酸から独立に選択される)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、又はグリコシル(ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去によって得られるラジカル)などの基との置換によって形成されることができる
開示された化合物又は該化合物の医薬として許容し得る形態がアミン官能基を取り込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子と、R-カルボニル、RO-カルボニル、NRR'-カルボニル(ここで、R及びR'は、各々独立に、(C1-C10)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、ベンジルであるか、又はR-カルボニルは、天然α-アミノアシルもしくは天然α-アミノアシル-天然α-アミノアシルである)、-C(OH)C(O)OY1(式中、Y1は、H、(C1-C6)アルキル、もしくはベンジルである)、-C(OY2)Y3(式中、Y2は(C1-C4)アルキルであり、かつY3は、(C1-C6)アルキル、カルボキシ(C1-C6)アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、又はモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノアルキルである)、-C(Y4)Y5(式中、Y4は、Hもしくはメチルであり、かつY5は、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノである)、モルホリノ、ピペリジン-1-イル、又はピロリジン-1-イルなどの基との置換によって形成されることができる。
幾何異性体は、以下の記号
Figure 2013545749
 によって表すことができ、これは、本明細書に記載の単結合、二重結合、又は三重結合であることができる結合を表す。本明細書で提供されるのは、炭素-炭素二重結合周辺の置換基の配置又は炭素環周辺の置換基の配置から生じる様々な幾何異性体及びその混合物である。炭素-炭素二重結合周辺の置換基は、「Z」又は「E」配置にあると表され、ここで、用語「Z」及び「E」は、IUPAC標準に準拠して使用される。別途特定されない限り、二重結合を描いた構造は、「E」異性体と「Z」異性体の両方を包含する。
或いは、炭素-炭素二重結合周辺の置換基は、「シス」又は「トランス」と呼ぶことができ、この場合、「シス」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環周辺の置換基の配置も、「シス」又は「トランス」と表すことができる。用語「シス」は、環の平面の同じ側にある置換基を表し、用語「トランス」は、環の平面の反対側にある置換基を表す。置換基が、環の平面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス/トランス」と表される。
ある実施態様では、その医薬として許容し得る形態は異性体である。「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間内で配置される様式のみが異なる異性体である。本明細書で使用される場合、用語「異性体」は、任意の及び全ての幾何異性体及び立体異性体を含む。例えば、「異性体」は、シス-及びトランス-異性体、E-及びZ-異性体、R-及びS-エナンチオマー、ジアステレオマー、(d)-異性体、(l)-異性体、これらのラセミ混合物、並びにこれらの他の混合物を、本開示の範囲内にあるものとして含む。
「エナンチオマー」は、重ね合わせることができない互いの鏡像である一対の立体異性体である。任意の比率の一対のエナンチオマーの混合物は、「ラセミ」混合物として知られることもある。用語「(±)」は、適当な場合、ラセミ混合物を表すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも2つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン-インゴールド-プレログ(Cahn-Ingold-Prelog)R-S系によって規定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各々のキラル炭素における立体化学は、R又はSのどちらかによって規定することができる。その絶対配置が不明である分割化合物は、それらが、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性又は左旋性)によって(+)又は(-)と表すことができる。本明細書に記載の化合物のいくつかは、1以上の不斉中心を含み、そのため、絶対立体化学に関して、(R)-又は(S)-と規定することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じることができる。本化学的実体、医薬組成物、及び方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、及び中間体混合物を含む、全てのそのような可能性のある異性体を含むことが意図される。光学活性のある(R)-及び(S)-異性体は、例えば、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製することができるか、又は従来の技術を用いて分割することができる。化合物の光学活性は、限定されないが、キラルクロマトグラフィー及び偏光分析を含む、任意の好適な方法によって解析することができ、また、ある立体異性体の他の異性体に対する優位性の程度を決定することができる。
本明細書に記載の化学的実体及び中間体の単離及び精製は、所望の場合、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合せなどの、任意の好適な分離又は精製手順によって実現することができる。好適な分離及び単離手順の具体的な説明は、本明細書中の下記の実施例を参照することによって得ることができる。しかしながら、他の等価な分離又は単離手順を用いることもできる。
所望の場合、本発明の化合物の(R)-及び(S)-異性体は、存在するならば、当業者に公知の方法によって、例えば、結晶化によって分離し得るジアステレオ異性体塩又は錯体の形成によるか;例えば、結晶化、ガス-液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離し得るジアステレオ異性体誘導体の形成によるか;あるエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元と、その後の修飾されたエナンチオマーと修飾されていないエナンチオマーの分離;又はキラル環境での、例えば、キラル配位子が結合したシリカなどのキラル支持体上での、もしくはキラル溶媒の存在下での、ガス-液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。或いは、特定のエナンチオマーは、光学活性のある試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を用いる不斉合成によるか、又はあるエナンチオマーから他のエナンチオマーへの不斉転換による変換によって合成することができる。
組成物の「エナンチオマー過剰」又は「％エナンチオマー過剰」は、以下に示す方程式を用いて計算することができる。以下に示す例では、組成物は、90％の一方のエナンチオマー、例えば、Sエナンチオマー、及び10％の他方のエナンチオマー、例えば、Rエナンチオマーを含む。
ee=(90-10)/100=80％。
したがって、90％の一方のエナンチオマー及び10％の他方のエナンチオマーを含む組成物は、80％のエナンチオマー過剰を有すると言われる。本明細書に記載の組成物のいくつかは、少なくとも約50％、75％、90％、95％、又は99％のエナンチオマー過剰のS-エナンチオマーを含む。言い換えると、該組成物は、Rエナンチオマーと比べてエナンチオマー過剰のSエナンチオマーを含む。他の実施態様では、本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約50％、75％、90％、95％、又は99％のエナンチオマー過剰のRエナンチオマーを含む。言い換えると、該組成物は、Sエナンチオマーと比べてエナンチオマー過剰のRエナンチオマーを含む。
例えば、異性体/エナンチオマーは、いくつかの実施態様では、対応するエナンチオマーを実質的に含まないように提供することができ、また、本明細書で互換的に使用されるように、「光学的に濃縮された」、「エナンチオマー的に濃縮された」、「エナンチオマー的に純粋な」、及び「非ラセミ化合物の」と呼ぶこともできる。これらの用語は、一方のエナンチオマーの重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中のその一方のエナンチオマーの量を超える(例えば、重量で1:1を超える)組成物を指す。例えば、Sエナンチオマーのエナンチオマー的に濃縮された調製物は、Rエナンチオマーに対して、約50重量％を超える、例えば、少なくとも約75重量％、さらに例えば、少なくとも約80重量％のSエナンチオマーを有する化合物の調製物を意味する。いくつかの実施態様では、濃縮は、約80重量％をはるかに超えて、「実質的にエナンチオマー的に濃縮された」、「実質的にエナンチオマー的に純粋な」、又は「実質的に非ラセミ化合物の」調製物を提供するものであることができ、これらは、他方のエナンチオマーに対して、少なくとも約85重量％、例えば、少なくとも約90重量％、さらに例えば、少なくとも95重量％の一方のエナンチオマーを有する組成物の調製物を指す。ある実施態様では、本明細書で提供される化合物は、少なくとも約90重量％の一方のエナンチオマーから構成されている。他の実施態様では、該化合物は、少なくとも約95％、98％、又は99重量％の一方のエナンチオマーから構成されている。
いくつかの実施態様では、化合物は、(S)-異性体と(R)-異性体のラセミ混合物である。他の実施態様では、本明細書で提供されるのは、混合物の個々の化合物が、主に(S)-又は(R)-異性体形状で存在する化合物の混合物である。例えば、化合物混合物は、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、約99.5％超、又はそれを上回る(S)-エナンチオマー過剰を有する。他の実施態様では、化合物混合物は、約55％〜約99.5％超、約60％〜約99.5％超、約65％〜約99.5％超、約70％〜約99.5％超、約75％〜約99.5％超、約80％〜約99.5％超、約85％〜約99.5％超、約90％〜約99.5％超、約95％〜約99.5％超、約96％〜約99.5％超、約97％〜約99.5％超、約98％超〜約99.5％超、約99％〜約99.5％超、又はそれを上回る(S)-エナンチオマー過剰を有する。
他の実施態様では、化合物混合物は、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、約99.5％超、又はそれを上回る(R)-エナンチオマー純度を有する。いくつかの他の実施態様では、化合物混合物は、約55％〜約99.5％超、約60％〜約99.5％超、約65％〜約99.5％超、約70％〜約99.5％超、約75％〜約99.5％超、約80％〜約99.5％超、約85％〜約99.5％超、約90％〜約99.5％超、約95％〜約99.5％超、約96％〜約99.5％超、約97％〜約99.5％超、約98％超〜約99.5％超、約99％〜約99.5％超、又はそれを上回る(R)-エナンチオマー過剰を有する。
他の実施態様では、化合物混合物は、その立体化学配向を除いて同一の化学的実体、すなわち、(S)-又は(R)-異性体を含有する。例えば、本明細書に開示される化合物が-CH(R)-単位を有し、Rが水素でない場合、該-CH(R)-は、同一の化学的実体の各々について(S)-又は(R)-立体化学配向を取る。いくつかの実施態様では、同一の化学的実体の混合物は、(S)-異性体と(R)-異性体のラセミ混合物である。別の実施態様では、(その立体化学配向を除いて)同一の化学的実体の混合物は、主に(S)-異性体又は主に(R)-異性体を含有する。例えば、同一の化学的実体の混合物中の(S)-異性体は、(R)-異性体に対して、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、約99.5％で、又はそれを上回って存在する。いくつかの実施態様では、同一の化学的実体の混合物中の(S)-異性体は、約55％〜約99.5％超、約60％〜約99.5％超、約65％〜約99.5％超、約70％〜約99.5％超、約75％〜約99.5％超、約80％〜約99.5％超、約85％〜約99.5％超、約90％〜約99.5％超、約95％〜約99.5％超、約96％〜約99.5％超、約97％〜約99.5％超、約98％超〜約99.5％超、約99％〜約99.5％超、又はそれを上回る(S)-エナンチオマー過剰で存在する。
別の実施態様では、(その立体化学配向を除いて)同一の化学的実体の混合物中の(R)-異性体は、(S)-異性体に対して、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、約99.5％で、又はそれを上回って存在する。いくつかの実施態様では、(その立体化学配向を除いて)同一の化学的実体の混合物中の(R)-異性体は、約55％〜約99.5％超、約60％〜約99.5％超、約65％〜約99.5％超、約70％〜約99.5％超、約75％〜約99.5％超、約80％〜約99.5％超、約85％〜約99.5％超、約90％〜約99.5％超、約95％〜約99.5％超、約96％〜約99.5％超、約97％〜約99.5％超、約98％超〜約99.5％超、約99％〜約99.5％超、又はそれを上回る(R)-エナンチオマー過剰で存在する。
エナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、キラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離するか、又は不斉合成によって調製することができる。例えば、「エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割(Enantiomers, Racemates and Resolutions)」(Jacques編, Wiley Interscience, New York, 1981); Wilenらの文献、Tetrahedron 33:2725 (1977);「炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)」(E.L. Eliel編, McGraw-Hill, NY, 1962);並びに分割剤及び光学分割の表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)」 p. 268 (E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたい。
ある実施態様では、その医薬として許容し得る形態は互変異性体である。本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」は、水素原子の少なくとも1回のホルマール移動及び価数の少なくとも1回の変化(例えば、単結合から二重結合へ、三重結合から単結合へ、又はその逆)から得られる2以上の相互変換可能な化合物を含む。「互変異性化」は、酸塩基化学反応の一部と考えられる、プロトトロピー型又はプロトンシフト型互変異性化を含む。「プロトトロピー型互変異性化」又は「プロトンシフト型互変異性化」は、結合次数の変化を伴うプロトンの移動を伴う。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びpHを含む、いくつかの因子によって決まる。互変異性化が可能な場合(例えば、溶液中で)、互変異性体の化学平衡に到達させることができる。互変異性化(すなわち、互変異性体対を提供する反応)は、酸もしくは塩基によって触媒させることができるか、又は外部薬剤の作用もしくは存在なしで起こることができる。例示的な互変異性化としては、ケトからエノールへの;アミドからイミドへの;ラクタムからラクチムへの;エナミンからイミンへの;及びエナミンから(異なる)エナミンへの互変異性化が挙げられるが、これらに限定されない。ケト-エノール互変異性化の具体例は、ペンタン-2,4-ジオン互変異性体と4-ヒドロキシペント-3-エン-2-オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール-ケト互変異性化である。フェノール-ケト互変異性化の具体例は、ピリジン-4-オール互変異性体とピリジン-4(1H)-オン互変異性体の相互変換である。
「医薬として許容し得る担体」又は「医薬として許容し得る賦形剤」としては、任意の及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、及び吸収遅延剤などが挙げられる。医薬活性物質へのそのような媒体及び薬剤の使用は当技術分野で周知である。何らかの従来の媒体又は薬剤が活性成分と適合しない場合を除き、本明細書に開示される治療組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分を医薬組成物に組み込むこともできる。
「シグナル伝達」は、刺激性又は抑制性シグナルが細胞内へ及び細胞内で伝達されて、細胞内応答を誘発する過程である。シグナル伝達経路のモジュレーターは、同じ特定のシグナル伝達経路に位置付けられる1以上の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を強化するか(アゴニスト)又は抑制する(アンタゴニスト)ことができる。
用語「選択的阻害」又は「選択的に阻害する」は、生物活性剤に適用される場合、標的との直接的又は相互作用的相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を選択的に低下させる薬剤の能力を指す。例えば、PI3Kの別のアイソフォームと比べてPI3Kの1つのアイソフォームを選択的に阻害する化合物は、第2のアイソフォームに対する該化合物の活性と比べて、第1のアイソフォームに対する少なくとも2倍の活性を有する(例えば、少なくとも3倍、5倍、10倍、20倍、50倍、又は100倍)。
本明細書で使用される用語「B-ALL」は、B細胞急性リンパ芽球性白血病を指す。
投与が企図される「対象」には、ヒト(すなわち、任意の年齢層の男性もしくは女性、例えば、小児対象(例えば、幼児、子供、青年)又は成人対象(例えば、若年成人、中年成人、もしくは老人))、及び/又は他の霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル);例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び/又はイヌなどの商業関連の哺乳動物を含む、哺乳動物;並びに/或いはニワトリ、アヒル、ガチョウ、及び/又は七面鳥などの商業関連の鳥類を含む鳥類が含まれるが、これらに限定されない。
「放射線療法」は、施術者に公知のルーチンの方法及び組成物を用いて、患者を、限定されないが、α-粒子放出放射性核種(例えば、アクチニウム及びトリウム放射性核種)、低線エネルギー転移(LET)放射線放出体(すなわち、β放出体)、転換電子放出体(例えば、ストロンチウム-89及びサマリウム-153-EDTMP、又は限定されないが、x線、γ線、及び中性子を含む高エネルギー放射線などの放射線放出体に曝露させることを意味する。
用語「インビボ」は、対象の体内で起こる事象を指す。
用語「インビトロ」は、対象の体外で起こる事象を指す。例えば、インビトロアッセイは、対象の外側で行なわれる任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、生細胞又は死細胞を利用する細胞ベースのアッセイを包含する。インビトロアッセイは、無傷細胞を利用しない無細胞アッセイも包含する。
本明細書で提供される化合物は、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ又は複数において非天然の割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、化合物を、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)、又は炭素-14(14C)などの放射性同位体で放射性標識することができる。別途記述されない限り、本明細書に図示される構造は、1以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムによって置換されていること、又は炭素原子が13C-もしくは14C-濃縮炭素によって置換されていることを除いて本構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
本開示はまた、1以上の原子が、天然に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、本明細書に記載されているものと同一である同位体標識化合物を包含する。開示された化合物に取り込ませることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが挙げられる。ある同位体標識された開示された化合物(例えば、3H及び14Cで標識されたもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識同位体(すなわち、3H)及び炭素-14同位体(すなわち、14C)は、調製の簡便性及び検出可能性を可能にすることができる。さらに、より重い同位体、例えば、重水素(すなわち、2H)との置換は、より大きい代謝安定性から得られる特定の治療的利点(例えば、インビボ半減期の増大又は投薬必要量の低下)を与えることができる。同位体標識された開示された化合物は、通常、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって調製することができる。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ又は複数において非天然の割合の原子同位体を含有することもできる化合物である。放射性であるか、放射性でないかを問わず、本明細書に開示される化合物の全ての同位体バリエーションが、本開示の範囲内に包含される。
以下の略語及び用語は、全体を通して、示された意味を有する:
PI3K=ホスホイノシチド3-キナーゼ;PI=ホスファチジルイノシトール;PDK=ホスホイノシチド依存性キナーゼ;DNA-PK=デオキシリボ核酸依存性タンパク質キナーゼ;PTEN=第10番染色体上で欠失しているホスファターゼ及びテンシンホモログ;PIKK=ホスホイノシチドキナーゼ様キナーゼ;AIDS=後天性免疫不全症候群;HIV=ヒト免疫不全ウイルス;MeI=ヨウ化メチル;POCl3=オキシ塩化リン;KCNS=イソチオシアン酸カリウム;TLC=薄層クロマトグラフィー;MeOH=メタノール;並びにCHCl3=クロロホルム。
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1〜10個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状炭化水素鎖ラジカル(例えば、C1-C10アルキル)を指す。それが本明細書に見られるときはいつでも、「1〜10」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「1〜10個の炭素原子」は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、10個まで(10個を含む)の炭素原子からなり得ることを意味するが、この定義は、数値範囲が示されない用語「アルキル」の存在も対象とする。いくつかの実施態様では、それはC1-C6アルキル基である。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル イソブチル、第3級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられるが、決してこれらに限定されない。アルキルは、分子の残部に単結合で結合しており、これには、例えば、メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシルなどがある。本明細書において別途具体的に記述されない限り、アルキル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又はPO3(Ra)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「アルキル-シクロアルキル」は、アルキル及びシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、アルキル及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(アルキル)シクロアルキルラジカルを指す。「アルキル-シクロアルキル」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。
「アルキルアリール」は、アリール及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、アリール及びアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(アルキル)アリールラジカルを指す。「アルキルアリール」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。
「アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、アリール及びアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(アルキル)ヘテロアリールラジカルを指す。「アルキルヘテロアリール」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。
「アルキル-ヘテロシクリル」は、アルキル及びヘテロシクリルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロシクリル及びアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(アルキル)ヘテロシクリルラジカルを指す。「アルキル-ヘテロシクリル」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも1つの二重結合を含み、2〜10個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状炭化水素鎖ラジカル基(すなわち、C2-C10アルケニル)を指す。それが本明細書に見られるときはいつでも、「2〜10」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「2〜10個の炭素原子」は、アルケニル基が2個の炭素原子、3個の炭素原子など、10個まで(10個を含む)の炭素原子からなり得ることを意味する。ある実施態様では、アルケニルは、2〜8個の炭素原子を含む。他の実施態様では、アルケニルは、2〜5個の炭素原子を含む(例えば、C2-C5アルケニル)。アルケニルは、親分子構造に単結合で結合しており、これには、例えば、エテニル(すなわち、ビニル)、プロプ-1-エニル(すなわち、アリル)、ブト-1-エニル、ペント-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどがある。本明細書において別途具体的に記述されない限り、アルケニル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tOR a(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又はPO3(Ra)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「アルケニル-シクロアルキル」は、アルケニル及びシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、アルケニル及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(アルケニル)シクロアルキルラジカルを指す。「アルケニル-シクロアルキル」は、アルケニル基を介して親分子構造に結合している。
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも1つの三重結合を含み、2〜10個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状炭化水素鎖ラジカル基(すなわち、C2-C10アルキニル)を指す。それが本明細書に見られるときはいつでも、「2〜10」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「2〜10個の炭素原子」は、アルキニル基が、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、10個まで(10個を含む)の炭素原子からなり得ることを意味する。ある実施態様では、アルキニルは、2〜8個の炭素原子を含む。他の実施態様では、アルキニルは、2〜5個の炭素原子を有する(例えば、C2-C5アルキニル)。アルキニルは、親分子構造に単結合で結合しており、これには、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどがある。本明細書において別途具体的に記述されない限り、アルキニル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又はPO3(Ra)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「アルキニル-シクロアルキル」は、アルキニル及びシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、アルキニル及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(アルキニル)シクロアルキルラジカルを指す。「アルキニル-シクロアルキル」は、アルケニル基を介して親分子構造に結合している。
「カルボネート」は、-O-C(=O)-O-Raを指し、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。いくつかの実施態様では、Raが水素であるとき、pH次第で、水素は、適当な電荷を有する対イオンに置換されることができる。
「カルボキシアルデヒド」は、-(C=O)Hラジカルを指す。
「カルボキシル」は、-(C=O)OHラジカルを指す。
「カルボン酸」は、-C(=O)OHラジカルを指す。
「シアノ」は、-CNラジカルを指す。
「シクロアルキル」は、炭素及び水素のみを含み、飽和又は部分不飽和であり得る、単環式又は多環式ラジカルを指す。シクロアルキル基には、3〜10個の環原子を有する基(すなわち、C3-C10シクロアルキル)が含まれる。それが本明細書に見られるときはいつでも、「3〜10」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「3〜10個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子など、10個まで(10個を含む)の炭素原子からなり得ることを意味する。いくつかの実施態様では、それは、C3-C8シクロアルキルラジカルである。いくつかの実施態様では、それは、C3-C5シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の実例となる例としては、以下の部分:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない架橋及びスピロ縮合環構造も含む。この用語は、単環式又は縮合環多環式(すなわち、隣接する環原子対を共有する環)基も含む。本明細書において別途具体的に記述されない限り、シクロアルキル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又はPO3(Ra)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「シクロアルキル-アルキル」は、シクロアルキル及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、シクロアルキル及びアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(シクロアルキル)アルキルラジカルを指す。「シクロアルキル-アルキル」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。
「シクロアルキル-ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(シクロアルキル)ヘテロシクリルラジカルを指す。「シクロアルキル-ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。
「シクロアルキル-ヘテロアリール」は、シクロアルキル及びヘテロアリールが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロアリール及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(シクロアルキル)ヘテロアリールラジカルを指す。「シクロアルキル-ヘテロアリール」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。
用語「アルコキシ」は、直鎖状、分岐状、環状の形状、及びこれらの組合せの1〜10個の炭素原子を含み、酸素を介して親分子構造に結合している、基-O-アルキルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」は、1〜6個の炭素を含むアルコキシ基を指す。いくつかの実施態様では、C1-C4アルキル基は、1〜4個の炭素原子の直鎖アルキルと分岐鎖アルキルの両方を包含するアルキル基である。
用語「置換アルコキシ」は、アルキル構成成分が置換されているアルコキシ(すなわち、-O-(置換アルキル))を指す。本明細書において別途具体的に記述されない限り、アルコキシ基のアルキル部分は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又はPO3(Ra)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル炭素を介して親分子構造に結合している式(アルコキシ)(C=O)-の基を指し、ここで、アルコキシ基は、示された数の炭素原子、例えば、1〜10個の炭素原子を有する。したがって、C1-C6アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合している1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基である。C1-C6という表示は、原子数にカルボニル炭素を含まない。「低級アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基のアルキル部分が低級アルキル基であるアルコキシカルボニル基を指す。いくつかの実施態様では、C1-C4アルコキシは、1〜4個の炭素原子の直鎖アルコキシ基と分岐鎖アルコキシ基の両方を包含するアルコキシ基である。
用語「置換アルコキシカルボニル」は、基(置換アルキル)-O-C(O)-を指し、ここで、該基は、カルボニル官能基を介して親分子構造に結合している。本明細書において別途具体的に記述されない限り、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又はPO3(Ra)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「アシル」は、R-C(O)-基、例えば、基(アルキル)-C(O)-、(アリール)-C(O)-、(ヘテロアリール)-C(O)-、(ヘテロアルキル)-C(O)-、及び(ヘテロシクロアルキル)-C(O)-を指し、ここで、該基は、カルボニル官能基を介して親分子構造に結合している。いくつかの実施態様では、それはC1-C10アシルラジカルであり、これは、アシルのカルボニル炭素に、アルキル基のアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル部分の鎖又は環原子を加えた総数を指す、すなわち、C4-アシルは、カルボニルに加えて、3つの他の環又は鎖原子を有する。Rラジカルがヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環又は鎖原子は、鎖又は環原子の総数に寄与する。本明細書において別途具体的に記述されない限り、アシルオキシ基の「R」は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又はPO3(Ra)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「アシルオキシ」は、R(C=O)O-ラジカルを指し、ここで、「R」は、本明細書に記載の通りである、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。アシルオキシ基は、酸素官能基を介して親分子構造に結合している。いくつかの実施態様では、それは、アシルのカルボニル炭素にアシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル部分の鎖又は環原子を加えた総数を指すC1-C4アシルオキシラジカルであり、すなわち、C4-アシルオキシは、カルボニルに加えて3つの他の環又は鎖原子を有する。Rラジカルがヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環又は鎖原子は、鎖又は環原子の総数に寄与する。本明細書において別途具体的に記述されない限り、アシルオキシ基の「R」は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又はPO3(Ra)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「アミノ」又は「アミン」は、本明細書において別途具体的に記述されない限り、-N(Ra)2ラジカル基を指し、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(鎖炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルである。-N(Ra)2基が水素以外の2つのRaを有する場合、それらは窒素原子と結合して、4、5、6又は7員環を形成することができる。例えば、-N(Ra)2は、限定されないが、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことが意図される。本明細書において別途具体的に記述されない限り、アミノ基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又はPO3(Ra)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
用語「置換アミノ」は、基-N+(H)(Ra)O-及び-N+(Ra)(Ra)O-のN-オキシド(Raは上記の通りである)も指し、ここで、該N-オキシドは、N原子を介して親分子構造に結合している。N-オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素又はm-クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製することができる。当業者は、N-酸化を行なうための反応条件を熟知している。
「アミド(amide)」又は「アミド(amido)」は、Rが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロ脂環式(環炭素を介して結合している)から選択される式-C(O)N(R)2又は-NRC(O)Rを有する化学的部分を指し、この部分は各々、それ自体任意に置換されることができる。いくつかの実施態様では、それは、C1-C4アミド(amido)又はアミド(amide)ラジカルであり、これは、ラジカル中の炭素の総数にアミド(amide)カルボニルを含む。アミド(amide)の-N(R)2のR2は、任意に、それが結合している窒素と一緒になって、4、5、6、又は7員環を形成することができる。本明細書において別途具体的に記述されない限り、アミド(amido)基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルについて本明細書に記載されているような1以上の置換基によって独立に任意に置換されている。アミド(amide)は、式(I)の化合物に結合し、それにより、プロドラッグを形成するアミノ酸又はペプチド分子であることができる。本明細書に記載の化合物上のアミン、ヒドロキシ、又はカルボキシル側鎖はいずれも、アミド(amide)基に変換されることができる。そのようなアミド(amide)を生成させるための手順及び特定の基は当業者に公知であり、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、Greene及びWutsの文献、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、第3版, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの参照情報源において容易に見出すことができる。
「芳香族」又は「アリール」は、炭素環式である共役パイ電子系を有する少なくとも1つの環(例えば、フェニル、フルオレニル、及びナフチル)を有する6〜10個の環原子を有するラジカル(例えば、C6-C10芳香族又はC6-C10アリール)を指す。置換ベンゼン誘導体から形成され、かつ環原子中に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。自由原子価を有する炭素原子から水素原子を1つ取り除くことにより、名前が「-イル」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に「-イデン」を付加することによって命名され、例えば、2つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。それが本明細書に見られるときはいつでも、「6〜10」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「6〜10個の環原子」は、アリール基が、6個の環原子、7個の環原子など、10個まで(10個を含む)の環原子からなり得ることを意味する。この用語は、単環式又は縮合多環式(すなわち、隣接する環原子対を共有する環)基を含む。本明細書において別途具体的に記述されない限り、アリール部分は、1以上の置換基によって任意に置換されることができ、該置換基は独立に:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又はPO3(Ra)2であり、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、アリール及びアルキルの好適な置換基として記載されている1以上の置換基によって任意に置換されている(アリール)アルキル-ラジカルを指す。「アラルキル/アリールアルキル」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。
本明細書で使用される場合、「共有結合」又は「直接結合」は、2つの基を接続する単一の結合を指す。
「エステル」は、式-COORの化学的ラジカルを指し、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロ脂環式(環炭素を介して結合している)から選択される。本明細書に記載の化合物上のアミン、ヒドロキシ、又はカルボキシル側鎖はいずれも、エステル化されることができる。そのようなエステルを生成させるための手順及び特定の基は当業者に公知であり、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる、Greene及びWutsの文献、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、第3版, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの参照情報源において容易に見出すことができる。本明細書において別途具体的に記述されない限り、エステル基は、1以上の置換基によって任意に置換されることができ、該置換基は独立に:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又はPO3(Ra)2であり、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「フルオロアルキル」は、上で定義されているような1以上のフルオロラジカルによって置換されている、上で定義されているようなアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-フルオロメチル-2-フルオロエチルなどを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「ハロ」、「ハロゲン化物」、又はその代わりに「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、及び「ハロアルコキシ」は、1以上のハロ基又はその組合せで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ構造を含む。例えば、用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキル及びハロアルコキシ基を含む。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」には、任意に置換され、かつ炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、又はこれらの組合せから選択される1以上の骨格鎖原子を有するアルキル、アルケニル、及びアルキニルラジカルが含まれる。鎖の全長を表す数値範囲、例えば、C1-C4ヘテロアルキルが与えられることがあり、この例では、鎖の全長は4原子の長さである。例えば、-CH2OCH2CH3ラジカルは「C4」ヘテロアルキルと呼ばれ、これは、原子鎖長の記述中にヘテロ原子中心を含む。親分子構造の残部との結合は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子又は炭素のいずれかを介するものであることができる。ヘテロアルキル基は、1以上の置換基で置換されることができ、該置換基は独立に:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又はPO3(Ra)2であり、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「ヘテロアルキルアリール」は、ヘテロアルキル及びアリールが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれヘテロアルキル及びアリールの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(ヘテロアルキル)アリールラジカルを指す。「ヘテロアルキルアリール」は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロアルキル及びヘテロアリールが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロアルキル及びヘテロアリールの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(ヘテロアルキル)ヘテロアリールラジカルを指す。「ヘテロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアルキル-ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロアルキル及びヘテロシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(ヘテロアルキル)ヘテロシクロアルキルラジカルを指す。「ヘテロアルキル-ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアルキルシクロアルキル」は、ヘテロアルキル及びシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロアルキル及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(ヘテロアルキル)シクロアルキルラジカルを指す。「ヘテロアルキルシクロアルキル」は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアリール」又はその代わりに「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1以上の環ヘテロ原子を含み、かつ単環、二環、三環、又は四環系であり得る、5〜18員芳香族ラジカル(例えば、C5-C18ヘテロアリール)を指す。いくつかの実施態様では、芳香族環系は、環状配列で共有される6個、10個、又は14個のπ電子を有し、芳香族環系中に提供された環炭素原子及び1〜6個の環ヘテロ原子を有することができる。それが本明細書に見られるときはいつでも、「5〜18」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「5〜18個の環原子」は、ヘテロアリール基が、5個の環原子、6個の環原子など、18個まで(18個を含む)の環原子からなり得ることを意味する。自由原子価を有する原子から水素原子を1つ取り除くことにより、名前が「-イル」で終わる一価ヘテロアリールラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に「-イデン」を付加することによって命名され、例えば、2つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。ヘテロアリール多環式環系は、一方又は両方の環に1以上のヘテロ原子を含むことができる。N含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合又は非縮合であることができる。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子(複数可)は、任意に酸化されている。1以上の窒素原子は、存在する場合、任意に4級化されている。ヘテロアリールは、環(複数可)の任意の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアリール」はまた、上で定義されているようなヘテロアリール環が1以上のアリール基と縮合し、該基において、親分子構造への結合点が、アリール上、もしくはヘテロアリール環上のどちらかにある環系、又は上で定義されているようなヘテロアリール環が1以上のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基と縮合し、該基において、親分子構造への結合点がヘテロアリール環上にある環系を含む。1つの環がヘテロ原子を含有しない多環ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)については、親分子構造への結合点が、どちらかの環、すなわち、ヘテロ原子を担持する環(例えば、2-インドリル)か、又はヘテロ原子を含有しない環(例えば、5-インドリル)のどちらかの上にあることができる。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員芳香族環系(「5〜10員ヘテロアリール」)であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員芳香族環系(「5〜8員ヘテロアリール」)であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員芳香族環系(「5〜6員ヘテロアリール」)であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様では、該5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、該5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、該5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾチエノ[3,2-d]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、5,8-メタノ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、1,6-ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a-オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,5-c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-c]プリジニル(pridinyl)、及びチオフェニル(すなわち、チエニル)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において別途具体的に記述されない限り、ヘテロアリール部分は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又はPO3(Ra)2であり、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
置換ヘテロアリールは、1以上のオキシド(-O-)置換基、例えば、ピリジニルN-オキシドで置換された環系も含む。
「ヘテロアリール-アルキル」は、ヘテロアリール及びアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロアリール及びアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(ヘテロアリール)アルキルラジカルを指す。「ヘテロアリール-アルキル」は、ヘテロアリール基の任意の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(ヘテロアリール)ヘテロシクロアルキルラジカルを指す。「ヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアリール基の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアリール-シクロアルキル」は、ヘテロアリール及びシクロアルキルが、本明細書に開示されている通りであり、かつそれぞれ、ヘテロアリール及びシクロアルキルの好適な置換基として記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている-(ヘテロアリール)シクロアルキルラジカルを指す。「ヘテロアリール-シクロアルキル」は、ヘテロアリール基の炭素原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロカルボシクリル」は、各々、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意の3〜18員芳香族ラジカル単環又は多環部分を指す。いくつかの実施態様では、ヘテロシクリル基は、2〜12個の炭素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を含む。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリル部分は、芳香族又は非芳香族であることができる。ヘテロシクリル基は、単環系、二環系、三環系、又は四環系であることができる。それが本明細書に見られるときはいつでも、「3〜18」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「5〜18個の環原子」は、ヘテロシクリル基が5個の環原子、6個の環原子など、18個まで(18個を含む)の環原子からなり得ることを意味する。いくつかの実施態様では、それは、C5-C10ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様では、それは、C4-C10ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様では、それは、C3-C10ヘテロシクロアルキルである。自由原子価を有する原子から水素原子を1つ取り除くことにより、名前が「-イル」で終わる一価ヘテロシクリルラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に「-イデン」を付加することによって命名され、例えば、2つの結合点を有するピペリジン基は、ピペリジリデンである。N含有ヘテロシクリル部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である非芳香族基を指す。本明細書において別途具体的に記述されない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合又は架橋環系を含み得る、単環、二環、三環、又は四環系である。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子(複数可)は、任意に酸化されている。1以上の窒素原子は、存在する場合、任意に4級化されている。ヘテロアリールは、環(複数可)の任意の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロシクリル」はまた、上で定義されているようなヘテロシクリル環が1以上のカルボシクリル基と縮合し、該基において、結合点が、カルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環のどちらかの上にある環系、又は上で定義されているようなヘテロシクリル環が1以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合し、該基において、親分子構造への結合点がヘテロシクリル環上にある環系を含む。いくつかの実施態様では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する3〜10員非芳香族環系(「3〜10員ヘテロシクリル」)であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員非芳香族環系(「5〜8員ヘテロシクリル」)であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員非芳香族環系(「5〜6員ヘテロシクリル」)であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様では、該5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、該5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、該5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、ヘテロシクリル基は、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子、並びに前述のヘテロ原子のうちの少なくとも1つを含む組合せに加えて、少なくとも2個の炭素原子を有する3〜7員非芳香族二環式環系であり;かつ通常、3〜7個の環原子を有する他の環は、任意に、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつ芳香族ではない。
1個のヘテロ原子を含有する例示的な3員ヘテロシクリルとしては、アジルジニル(azirdinyl)、オキシラニル、チオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示的な4員ヘテロシクリルとしては、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリルとしては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル-2,5-ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。2個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリルとしては、ジオキソラニル、オキサチオラニル、及びジチオラニルが挙げられるが、これらに限定されない。3個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリルとしては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニル、及びトリアジナニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示的な7員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示的な8員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な二環式ヘテロシクリル基としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ-1,8-ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール、インドリニル、フタリミジル、ナフタリミジル、クロマニル、クロメニル、1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-b]ピロリル、5,6-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-b]ピロリル、6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-b]ピラニル、5,7-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピラニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-b]ピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルラジカルとしては、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、及び1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
別途記述されない限り、ヘテロシクリル部分は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又はPO3(Ra)2であり、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
「部分」は、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学的部分は、多くの場合、分子内に包埋されているか、又は分子に付加されている認められている化学的実体である。
「ニトロ」は、-NO2ラジカルを指す。
「オキサ」は、-O-ラジカルを指す。
「オキソ」は、=Oラジカルを指す。
「ホスフェート」は、-P=O(ORa)2ラジカルを指し、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルである。いくつかの実施態様では、Raが水素であるとき、pH次第で、水素は、適当な電荷を有する対イオンによって置き換えられることができる。
「脱離基又は原子」は、反応条件下で、出発材料から切断され、それにより、特定の部位での反応を促進する任意の基又は原子である。そのような基の好適で非限定的な例としては、別途明記されない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、p-ニトロベンゼンスルホニルオキシ、及びトシルオキシ基が挙げられる。
「保護基」は、有機合成においてそれと従来関連付けられている意味、すなわち、化学反応を、別の保護されていない反応部位上で選択的に実施することができるように、及び選択的反応が終了した後、その基を容易に除去することができるように、多官能性化合物中の1以上の反応部位を選択的にブロックする基という意味を意味する。様々な保護基が、例えば、T.H. Greene及びP. G. M. Wutsの文献、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、第3版, John Wiley & Sons, New York(1999)に開示されている。例えば、ヒドロキシ保護形態は、化合物中に存在するヒドロキシ基の少なくとも1つがヒドロキシ保護基で保護されているものである。同様に、アミン及び他の反応基も同じように保護されることができる。
「置換された」は、言及された基が、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、カルボネート、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ホスフェート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、並びに一置換及び二置換アミノ基を含むアミノ、並びにこれらの保護誘導体から個々にかつ独立に選択される1以上のさらなる基で置換されることができることを意味する。二置換アミノ基は、アミノ基の窒素と一緒に環を形成している、例えば、モルホリノなどの、アミノ基を包含する。置換基自体が置換されることができ、例えば、シクロアルキル置換基は、1以上の環炭素において置換されているハロゲン化物などを有することができる。上記の置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は当業者に公知であり、上記のGreen及びWutsの文献などの参考文献中に見出すことができる。
「スルファニル」は、基:-S-(任意に置換されたアルキル)、-S-(任意に置換されたアリール)、-S-(任意に置換されたヘテロアリール)、及び-S-(任意に置換されたヘテロシクロアルキル)を指す。
「スルフィニル」は、基:-S(O)-H、-S(O)-(任意に置換されたアルキル)、-S(O)-(任意に置換されたアミノ)、-S(O)-(任意に置換されたアリール)、-S(O)-(任意に置換されたヘテロアリール)、及び-S(O)-(任意に置換されたヘテロシクロアルキル)を指す。
「スルホニル」は、基:-S(O2)-H、-S(O2)-(任意に置換されたアルキル)、-S(O2)-(任意に置換されたアミノ)、-S(O2)-(任意に置換されたアリール)、-S(O2)-(任意に置換されたヘテロアリール)、及び-S(O2)-(任意に置換されたヘテロシクロアルキル)を指す。
「スルホンアミジル」又は「スルホンアミド」は、-S(=O)2-NRR又は-N(R)-S(=O)2-ラジカルを指し、ここで、各Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)から独立に選択される。-S(=O)2-NRRラジカルの-NRR中のR基は、それが結合している窒素と一緒になって、4、5、6、及び7員環を形成することができる。いくつかの実施態様では、それは、C1-C10スルホンアミドであり、ここで、スルホンアミド中の各Rは、合計1個の炭素、2個の炭素、3個の炭素、又は4個の炭素を含有する。スルホンアミド基は、それぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールについて記載されている置換基のうちの1つ又は複数によって任意に置換されている。
「スルホキシル」は、-S(=O)2OHラジカルを指す。
「スルホネート」は、-S(=O)2-ORラジカルを指し、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、及びヘテロ脂環式(環炭素を介して結合している)から選択される。スルホネート基は、それぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールについて記載されている置換基のうちの1つ又は複数によってR上で任意に置換されている。
「チオ」又は「チオール」は、-S-ラジカルを指す。
「チオキソ」は、=Sラジカルを指す。
「尿素」は、-N(Ra)-C(=O)-N(Ra)-ラジカルを指し、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
置換基が、左から右に記述されたその従来の化学式によって特定される場合、それらは、その構造を右から左に記述することによって得られる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、-CH2O-は、-OCH2-と同等である。
(化合物)
上で述べたように、本明細書で提供されるのは、1以上の脂質キナーゼ及び/又はタンパク質キナーゼのアンタゴニストとして有用である様々な化合物である。
一態様では、本明細書で記載されるのは、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得るその形態である:
Figure 2013545749
 (式中、
W5は、N、CHR4、又はCR4であり;
R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成し、
Cyは、R3の0〜4回の出現によって置換されたアリール又はヘテロアリールであり;
R1は-(L)n-R1'であり;
各Lは、独立に、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、-N(R2)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-、-C(=O)-、-P(=O)R2-、又は-O-であり;
R1'は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミノ、アミド、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、-(C=O)-NRa1Ra2、又はNRa1Ra2であり;
Ra1及びRa2は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネートであるか、又はRa1及びRa2は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
各R3は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;
Xは、存在しないか、又は-(CH(R10))Z-であり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR10)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R10)2-、-C(=O)-(CHR10)z-、-C(=O)-N(R9)-(CHR10)z-、又は-P(=O)R2-であり;
各zは、1、2、3、又は4の整数であり;
nは、0、1、2、3、又は4の整数であり;
各R9は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wdは、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで、Wdは、1以上のRb、R11、R12、及びR13で任意に置換されており;かつ
各Rb、R10、R11、R12、及びR13は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する)。
いくつかの実施態様では、式(I)の化合物は、式(Ia)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、n、z、Ra1、Ra2、L、R1、R1'、R2、R3、R4、X、Y、R9、R10、Rb、R11、R12、R13、及びWd は、式(I)について定義されている通りであり;かつ
W5はN又はCR4である)。
いくつかの実施態様では、各Lは、独立に、結合、アルキレン、-N(R2)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-、-C(=O)-、又は-O-である。
いくつかの実施態様では、Lは、-O-、-C(=O)-、-S-、又は結合である。いくつかの実施態様では、Lは結合である。いくつかの実施態様では、Lは-O-である。いくつかの実施態様では、Lは-S-である。いくつかの実施態様では、Lは-C(=O)-である。いくつかの実施態様では、Lはアルキレン(例えば、メチレン、エチレン、又はプロピレン)である。いくつかの実施態様では、nは1である。
いくつかの実施態様では、nは2である。いくつかの実施態様では、1つのLはアルキレン(例えば、メチレン)であり、1つのLは-C(=O)-である。いくつかの実施態様では、1つのLは-O-であり、1つのLはアルキレン(例えば、メチレン又はエチレン)である。いくつかの実施態様では、1つのLは-S-であり、1つのLはアルキレン(例えば、エチレン)である。いくつかの実施態様では、1つのLは-S(O)-であり、1つのLはアルキレン(例えば、エチレン)である。いくつかの実施態様では、1つのLは-S(O)2-であり、1つのLはアルキレン(例えば、エチレン)である。
いくつかの実施態様では、nは3である。いくつかの実施態様では、1つのLは-O-であり、1つのLはアルキレン(例えば、メチレン)であり、1つのLは-C(O)-である。
いくつかの実施態様では、R1'は-NRa1Ra2である。いくつかの実施態様では、R1'は-(C=O)-NRa1Ra2である。いくつかの実施態様では、Ra1及びRa2は、窒素と一緒になって、環部分(例えば、複素環部分)、例えば、N-ピロリル、N-(3,3-ジフルオロ)ピロリル、N-アゼチジニル、N-(2,2-ジフルオロ)アゼチジニル、N-モルホリニル、2-メチル-N-モルホリニル、N-メチル-N-ピペラジニル、N-(2-メチル)-ピペラジニル、N-(2,2-ジフルオロ)ピロリル、N-(2-ヒドロキシ)アゼチジニル、4-ヒドロキシ-N-ピペリジニル、N-イソプロピル-4-ピペリジニル、4-テトラヒドロピラン、4-イソプロピル-N-ピペラジニル、4-エチル-N-ピペラジニル、N-メチル-4-ピペリジニル、N-(メチルスルホニル)-4-ピペリジニル、4-ピペリジニル、N-メチル-4-ピペリジニル、3-テトラヒドロフラニル、N-ピペラジニル-2-オン、3-メチル-N-モルホリニル、N-(1,4)-オキサゼパニル、N-((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル)、N-((1R,5S)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル)、又は4,4-ジフルオロ-N-ピペリジニル)を形成する。
いくつかの実施態様では、Ra1は水素である。いくつかの実施態様では、Ra1は、アルキル(例えば、メチル)である。
いくつかの実施態様では、Ra2は、アルキル(例えば、メチル)である。いくつかの実施態様では、Ra2は、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は4-ヒドロキシシクロヘキシル)である。いくつかの実施態様では、Ra2は、アリール(例えば、フェニル)である。いくつかの実施態様では、Ra2は、アラルキル(例えば、ベンジル)である。いくつかの実施態様では、Ra2は、ヘテロシクロアルキル(例えば、2-テトラヒドロフラニル、4-ピペリジル、N-メチル-4-ピペリジル、又はテトラヒドロピラニル)である。いくつかの実施態様では、Ra2は、ヘテロシクロアルキルアルキル(例えば、メチル-4-テトラヒドロピラニル)である。いくつかの実施態様では、Ra2は、アシル(例えば、-C(O)CH3)である。
いくつかの実施態様では、R1'は、ヘテロアリール(例えば、5-メチル-2-(1,2,4-オキサジアゾリル)又は5-ヒドロキシメチル-3-イソキサゾリル)である。いくつかの実施態様では、R1'は、アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、又はヒドロキシイソプロピル)である。いくつかの実施態様では、R1'は、ヒドロキシである。
いくつかの実施態様では、W5はNである。いくつかの実施態様では、W5はCR4である。いくつかの実施態様では、W5はCHR4である。いくつかの実施態様では、R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、又はNR'R''である。いくつかの実施態様では、R4は水素である。
いくつかの実施態様では、Xは存在しないか、又は-(CH(R10))Z-である。いくつかの実施態様では、zは1である。いくつかの実施態様では、R10は、メチル又は水素である。いくつかの例では、Xは、-CH2-又は-CH(CH3)-である。いくつかの実施態様では、該-CH(CH3)-部分は、(S)立体化学配置を有する。或いは、該-CH(CH3)-部分の炭素は、(R)立体化学配置を有する。いくつかの実施態様では、Yは、非存在、-O-、-N(R9)-、又は-S(=O)2-である。いくつかの実施態様では、X-Yは-CH2-N(CH3)-である。或いは、X-Yは、(S)-CH(CH3)-NH-又は(R)-CH(CH3)-NH-である。
いくつかの実施態様では、各R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヘテロアリール、アリール、ヒドロキシル、又はニトロである。
いくつかの実施態様では、各R3は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、複素環部分を形成する。
式(I)の化合物のいくつかの実施態様では、Cyは、R3の0〜4回の出現で置換されたアリールである。いくつかの実施態様では、Cyは、R3の0〜4回の出現によって置換されたフェニルである。いくつかの実施態様では、Cyは、R3の0回の出現によって置換されたフェニルである。いくつかの実施態様では、Cyは、R3の1回の出現によって置換されたフェニルである。いくつかの実施態様では、R3は、ハロ(例えば、フルオロ又はクロロ)である。いくつかの実施態様では、R3は、アルキル(例えば、メチル)である。いくつかの実施態様では、R3は、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)である。いくつかの実施態様では、R3は、ヘテロアリール(例えば、1-メチル-4-ピラゾリル又は3-ピリジル)である。いくつかの実施態様では、R3は、アシル(例えば、-C(=O)-N-モルホンリニル(morphonlinyl)、-C(=O)-N-メチル-N-ピペリジニル、又はN-((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル))である。
いくつかの実施態様では、Cyは、R3の2回の出現によって置換されたフェニルである。いくつかの実施態様では、各R3は、ハロ(例えば、クロロ又はフルオロ)である。
いくつかの実施態様では、Wdは、1以上のRb、R11、R10、R12、又はR13で任意に置換されたヘテロアリール(例えば、単環ヘテロアリール)である。
いくつかの実施態様では、Wdは:
Figure 2013545749
 であり、式中、Aは、N又はCR10である。
いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。
ある実施態様では、Wdは:
Figure 2013545749
 から選択される。
いくつかの実施態様では、Wdは、1以上のRb、R11、R12、又はR13で任意に置換されたアリールである。いくつかの実施態様では、Wdは、1以上のRb、R11、R12、又はR13で任意に置換されたヘテロアリール(例えば、二環ヘテロアリール)である。いくつかの実施態様では、Wdは:
Figure 2013545749
 から選択され、式中、各Wdは、1以上のRb、R11、R12、及びR13で任意にさらに置換されている。
いくつかの実施態様では、Rbは、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施態様では、各R11及びR12は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、又はヒドロキシルである。
いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。他の実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。他の実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。さらに他の実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。いくつかの実施態様では、Wdは、
Figure 2013545749
 である。
いくつかの実施態様では、R11は、水素である。
いくつかの実施態様では、R12は、水素である。いくつかの実施態様では、R12は、ハロ(例えば、フルオロ又はクロロ)である。いくつかの実施態様では、R12は、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)である。いくつかの実施態様では、R12はシアノである。いくつかの実施態様では、R12は、アミド(例えば、-C(O)NH2)である。いくつかの実施態様では、R12は、アミノ(例えば、-NH2)である。
いくつかの実施態様では、R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はニトロである。
いくつかの実施態様では、式(I)の化合物は、式(Ia)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、n、z、Ra1、Ra2、L、R1、R1'、R2、R3、R4、X、Y、R9、R10、Rb、R11、R12、R13、及びWdは、式(I)について定義されている通りであり;かつ
W5は、N又はCR4である)。
いくつかの実施態様では、式(I)の化合物は、式(II)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、n、z、Ra1、Ra2、L、R1、R1'、R2、R4、X、Y、R9、R10、Rb、R11、R12、R13、及びWdは、式(I)について定義されている通りであり;
W1はN又はCR14であり、W2はN又はCR6であり、W3はN又はCR7であり、かつW4はN又はCR8であり、ここで、3個以上のN原子が隣接することはなく;かつ
R6、R7、R8、及びR14は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する)。
さらに他の実施態様では、式(II)の化合物は、式(IIa)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、
W1はN又はCR14であり、W2はN又はCR6であり、W3はN又はCR7であり、かつW4はN又はCR8であり、ここで、3個以上のN原子が隣接することはなく;
R1は-(L)n-R1'であり;
各Lは、独立に、アルキレン、ヘテロアルキレン、-S(O)2-、-S-、-N(R2)-、又は-O-であり;
nは、0、1、2、3、又は4の整数であり;
R1'は、アルキル、置換アルキル、O、N、及びSから選択される少なくとも2つのヘテロ原子を含む複素環基であり、ここで、R1'はRa1によって任意に置換されているか;又はR1'はNRa1Ra2であり;
Ra1及びRa2は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネートであるか、又はRa1及びRa2は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;
R4、R14、R6、R7、及びR8は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;
Xは、存在しないか、又は-(CH(R10))Z-であり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR10)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、もしくは-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R10)2-、又は-C(=O)-(CHR10)z-であり;
各zは、1、2、3、又は4の整数であり;
各R2及びR9は、独立に、水素、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2-C10ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
各R10は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又はハロであり;
Wdは、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで、Wdは、1以上のRb、R11、R12、又はR13で置換されており;かつ
各Rb、R11、R12、及びR13は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;かつ
R4、R14、R6、及びR7のうちの少なくとも1つはハロである)。
いくつかの実施態様では、式(II)の化合物は、式(IIb)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、R1、R4、R8、X、Y、及びWdは、式(II)について定義されている通りである)。
いくつかの実施態様では、Lは結合であり、かつR1'は、O及びNから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を含む任意に置換された5員複素環基である。
いくつかの実施態様では、Xは存在しないか、又は-(CH(R10))Z-であり、かつzは、1、2、3、又は4の整数である。
いくつかの実施態様では、各R9は、独立に、水素、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2-C10ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施態様では、各R10は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又はハロである
いくつかの実施態様では、W1はCR14であり、W2はCR6であり、W3はCR7であり、かつW4はCR8である。いくつかの実施態様では、W1はNであり、W2はCR6であり、W3はCR7であり、かつW4はCR8である。いくつかの実施態様では、W1はCR14であり、W2はNであり、W3はCR7であり、かつW4はCR8である。いくつかの実施態様では、W1はCR14であり、W2はCR6であり、W3はNであり、かつW4はCR8である。いくつかの実施態様では、W1はCR14であり、W2はCR6であり、W3はCR7であり、かつW4はNである。いくつかの実施態様では、W1はNであり、W2はCR6であり、W3はNであり、かつW4はCR8である。いくつかの実施態様では、W1はNであり、W2はCR6であり、W3はNであり、かつW4はCR8である。いくつかの実施態様では、W1はNであり、W2はCR6であり、W3はCR7であり、かつW4はNである。いくつかの実施態様では、W1はCR14であり、W2はNであり、W3はNであり、かつW4はCR8である。いくつかの実施態様では、W1はCR14であり、W2はNであり、W3はCR7であり、かつW4はNである。いくつかの実施態様では、W1はCR14であり、W2はCR6であり、W3はNであり、かつW4はNである。
式(II)の化合物の他の実施態様では、R1'は、水素、アルコキシ、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する。いくつかの実施態様では、R1'は、アミノ、アルコキシ、アルキル、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する。
いくつかの実施態様では、R8は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する。例えば、R8は、水素又はアルキルである。他の実施態様では、R8は、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)である。いくつかの実施態様では、R8は、ハロ(例えば、クロロ)である。
さらに他の態様では、Xは、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C6H5)-、又は-CH(CH2CH3)-である。いくつかの実施態様では、-CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-は、主に、(S)立体化学配置を有する。
いくつかの実施態様では、Yは、非存在、-O-、-N(R9)-、-N(R9)C(R10)2-、又は-S(=O)2-であり、ここで、各R9は、独立に、水素、メチル、又はエチルである。
或いは、Xは-CH(R10))Z-であり、zは1であり、Yは-N(R9)-であり、かつR9は水素であるか;又はYは-N(CH2CH3)CH2-もしくは-N(CH3)CH2-である。いくつかの実施態様では、X-Yは、-CH2-N(CH3)-又は-CH2-N(CH2CH3)-である。
また、本明細書で企図されるのは、Wdが、置換されていないか、又はアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、及びアミドから選択される1以上の置換基で置換されている単環又は多環ヘテロアリールである化合物である
例えば、Wdは二環ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、Wdは、ピラゾロピリミジン、チアゾロ[5,4-d]ピリミジン、ピリド[3,2-d]ピリミジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、キナゾリン、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、又はプリンである。
いくつかの実施態様では、Wdはプリンであり、かつX-Yは-(CH(R10))N(R9)-である。R9は、例えば、水素である。
他の実施態様では、Wdは、以下の式のうちの1つである:
Figure 2013545749
 (式中、各Rbは、独立に、水素又はアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はアルコキシであり、かつ
R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、アルコキシカルボニル、又はアミドである)。
いくつかの実施態様では、Wdは式(X)である:
Figure 2013545749
 (式中、R11は、H、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はアルコキシであり、かつ
R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、又はアミドである)。
他の実施態様では、Wdは式(XVI)である:
Figure 2013545749
 (式中、R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、又はアミドである)。
いくつかの実施態様では、R11はアミノである。他の実施態様では、R12は、単環ヘテロアリール、二環ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。さらに他の態様では、R12は水素である。
式IIの化合物のいくつかの実施態様では、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する。例えば、該環部分は5員又は6員である。
式IIの化合物のいくつかの実施態様では、nは1であり、かつLは、アルキレン(例えば、メチレン又はエチレン)である。他の実施態様では、Lは、R15によって置換されたアルキルであり、ここで、R15は、アリール、ヘテロアリール、又はハロである。
一態様では、式(I)の化合物は、式(III)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、
W1はN又はCR14であり、W2はN又はCR6であり、W3はN又はCR7であり、W4はN又はCR8であり、かつW5はN又はCR4であり、ここで、3個以上のN原子が隣接することはなく;
各Lは、アルキレン、ヘテロアルキレン、-S-、-N(R2)-、又は-O-であり;
nは0又は1であり;
Ra1及びRa2は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネートであるか、又はRa1及びRa2は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;
R4、R14、R6、R7、及びR8は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;
Xは、存在しないか、又は-(CH(R10))Z-であり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR10)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、もしくは-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R10)2-、又は-C(=O)-(CHR10)z-であり;
各zは、1、2、3、又は4の整数であり;
各R2及びR9は、独立に、水素、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2-C10ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
各R10は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又はハロであり;かつ
Wdは、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで、Wdは、1以上のRb、R11、R12、又はR13で置換されており;かつ
各Rb、R11、R12、及びR13は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する)。
いくつかの実施態様では、式(III)の化合物は、式(IIIa)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、L、n、z、Ra1、Ra2、X、Y、R2、R4、R9、R10、Rb、R11、R12、R13、及びWdは、式(III)について定義されている通りであり;
W1はN又はCR14であり、W2はN又はCR6であり、W3はN又はCR7であり、かつW4はN又はCR8であり、ここで、3個以上のN原子が隣接することはなく;かつ
R6、R7、R8、及びR14は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する)。
いくつかの実施態様では、式(IIIa)の化合物は、式(IIIb)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、L、n、z、Ra1、Ra2、Rb、X、Y、R4、R8、R2、R9、R10、R11、R12、R13、及びWdは、式(III)について定義されている通りである。
いくつかの実施態様では、nは0又は1である。
いくつかの実施態様では、Xは存在しないか、又は-(CH(R10))Z-であり、かつzは、1、2、3、又は4の整数である。
いくつかの実施態様では、Lは、アルキレン(例えば、メチレンもしくはエチレン)、ヘテロアルキレン、-S-、-N(R2)-、又は-O-である。
いくつかの実施態様では、R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又はハロである。
いくつかの実施態様では、W1はCR14であり、W2はCR6であり、W3はCR7であり、かつW4はCR8である。いくつかの実施態様では、R14は水素である。いくつかの実施態様では、R6は水素である。いくつかの実施態様では、R7は水素である。いくつかの実施態様では、R14、R6、及びR7は水素である。
いくつかの実施態様では、R8は、ハロ(例えば、クロロ)である。いくつかの実施態様では、R8は、アルキル(例えば、メチル)である。いくつかの実施態様では、R8は、ヘテロアリール(例えば、1-メチル-4-ピラゾリル)である。
いくつかの実施態様では、式(I)の化合物は、式(IV)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、z、n、L、Ra1、Ra2、R2、R4、X、Y、R9、R10、Rb、R11、R12、R13、及びWdは、式(I)について定義されている通りであり;
W1はN又はCR14であり、W2はN又はCR6であり、W3はN又はCR7であり、W4はN又はCR8であり、かつW5はN又はCR4であり、ここで、3個以上のN原子が隣接することはなく;かつ
R6、R7、R8、及びR14は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する)。
いくつかの実施態様では、式(IV)の化合物は、式(IVa)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、z、X、Y、W1、W2、W3、W4、R4、R6、R7、R8、R14、R9、R10、Rb、R11、R12、R13、及びWdは、式(IV)について定義されている通りである)。
いくつかの実施態様では、式(IVa)の化合物は、式(IVb)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、z、X、Y、R4、R7、R8、R9、R10、Rb、R11、R12、R13、及びWdは、式(IV)について定義されている通りである)。
いくつかの実施態様では、Xは-(CH(R10))Z-であり、かつzは、1、2、3、又は4の整数である。
いくつかの実施態様では、各R9は、独立に、水素、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2-C10ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
いくつかの実施態様では、各R10は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又はハロである。
いくつかの実施態様では、R4、R14、R6、R7、及びR8のうちの少なくとも1つは、ハロ(例えば、クロロ又はフルオロ)である。
いくつかの実施態様では、式(I)の化合物は、式(V)、又はその医薬として許容し得るその形態の構造を有する:
Figure 2013545749
 (式中、n、z、L、X、Y、R1、R1'、Ra1、Ra2、R2、R3、R9、R10、Rb、R11、R12、R13、及びWdは、式(I)について定義されている通りである)。
いくつかの実施態様では、R3は、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様では、R3は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アシル、又はヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、R3は、アルキル(例えば、メチル)又はハロ(例えば、クロロもしくはフルオロ)である。
他の実施態様では、各Lは、-O-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S-、アルキレン、又は結合である。いくつかの実施態様では、Lは、-(C(=O))-又は-O-である。
いくつかの実施態様では、R1'は、アルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-(C=O)-NRa1Ra2、又はNRa1Ra2である。いくつかの実施態様では、R1'は、置換アルキル、-(C=O)-NRa1Ra2、又はNRa1Ra2であり、ここで、Ra1及びRa2は、窒素と一緒になって、環部分を形成する。例えば、該環部分は、複素環基又はヘテロアリール基、例えば、モルホリノ基である。他の例では、R1'は、ヘテロシクロアルキル基で置換されているアルキルを含む、置換アルキルである。
いくつかの実施態様では、Xは存在しないか、又は-(CH(R10))Z-である。いくつかの実施態様では、R10は、メチル又は水素である。いくつかの実施態様では、zは1である。いくつかの例では、Xは、-CH2-又は-CH(CH3)-である。いくつかの実施態様では、該-CH(CH3)-部分は、(S)立体化学配置を有する。或いは、該-CH(CH3)-部分のCH炭素は、(R)立体化学配置を有する。いくつかの実施態様では、Yは、非存在、-O-、-N(R9)-、又は-S(=O)2-である。いくつかの実施態様では、X-Yは-CH2-N(CH3)である。或いは、X-Yは、(S)-CH(CH3)-NH-又は(R)-CH(CH3)-NH-である。
いくつかの実施態様では、R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、及びヒドロキシルから選択される。例えば、R10は、水素、アミノ、及びクロロから選択される。1つの例では、R10は、アミノ及びクロロから選択される。
本明細書に記載の化合物のいくつかの実施態様では、Lは結合であり、かつR1'はヘテロアリール基である。
いくつかの実施態様では、化合物は、式(V)の化合物であり、式中:
各Lは、-O-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S-、又はアルキレン(例えば、-O-又はアルキレン)であり;
R1'は、アルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-(C=O)-NRa1Ra2、又は-NRa1Ra2であり;
Wdは:
Figure 2013545749
 であり;
R10は水素であり;
R12は、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、又はアミドであり;かつ
nは、0、1、2、3、又は4(例えば、0、1、又は2)である。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の化合物は、互変異性体として存在することができ、そのような互変異性体は本明細書で企図されている。
本明細書に記載の化合物のいくつかの実施態様では、W1はCR14であり、W2はCR6であり、W3はCR7であり、W4はCR8であるか;W1はNであり、W2はCR6であり、W3はCR7であり、W4はCR8であるか;W1はCR14であり、W2はNであり、W3はCR7であり、W4はCR8であるか;W1はCR14であり、W2はCR6であり、W3はNであり、W4はCR8であるか;W1はCR14であり、W2はCR6であり、W3はCR7であり、W4はNであるか;W1はNであり、W2はCR6であり、W3はNであり、W4はCR8であるか;W1はNであり、W2はCR6であり、W3はNであり、W4はCR8であるか;W1はNであり、W2はCR6であり、W3はCR7であり、W4はNであるか;W1はCR14であり、W2はNであり、W3はNであり、W4はCR8であるか;W1はCR14であり、W2はNであり、W3はCR7であり、W4はNであるか;又はW1はCR14であり、W2はCR6であり、W3はNであり、W4はNである。
式(I)及び(III)の化合物のいくつかの実施態様では、Ra1又はRa2は、水素、又は非置換もしくは置換アルキル(限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含む)であることができる。他の実施態様では、Ra1又はRa2は、非置換もしくは置換アルケニル(限定されないが、非置換もしくは置換C2-C5アルケニル、例えば、ビニル、アリル、1-メチルプロペン-1-イル、ブテニル、もしくはペンテニルを含む)、又は非置換もしくは置換アルキニル(限定されないが、非置換もしくは置換C2-C5アルキニル、例えば、アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、もしくはペンチニルを含む)である。或いは、Ra1又はRa2は、非置換もしくは置換アリール(限定されないが、単環もしくは二環アリールを含む)、又は非置換もしくは置換アリールアルキル(限定されないが、アルキルに連結した単環もしくは二環アリールを含み、ここで、アルキルは、限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、及びペンチルを含む)である。いくつかの他の実施態様では、Ra1又はRa2は、非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、これには、限定されないが、単環及び二環ヘテロアリールが含まれる。単環ヘテロアリールRa1又はRa2には、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれる。二環ヘテロアリールRa1又はRa2には、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、及びピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが含まれる。いくつかの実施態様では、Ra1又はRa2は、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、これには、アルキルに連結されている、限定されないが、上記のような単環及び二環ヘテロアリールが含まれ、該アルキルにはさらに、限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、及びペンチルが含まれる。いくつかの実施態様では、Ra1又はRa2は、非置換もしくは置換シクロアルキル(限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含む)、又は非置換もしくは置換ヘテロアルキル(非限定的な例は、エトキシメチル、メトキシメチル、及びジエチルアミノメチルを含む)である。いくつかのさらなる実施態様では、Ra1又はRa2は、非置換又は置換ヘテロシクロアルキルであり、これには、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルが含まれる。さらに他の実施態様では、Ra1又はRa2は、非置換又は置換アルコキシであり、これには、限定されないが、C1-C4アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシが含まれる。いくつかの実施態様では、Ra1は、非置換又は置換ヘテロシクロアルキルオキシであることもでき、これには、限定されないが、4-NHピペリジン-1-イル-オキシ、4-メチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-エチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-イソプロピルピペリジン-1-イル-オキシ、及びピロリジン-3-イル-オキシが含まれる。他の実施態様では、Ra1は、非置換又は置換アミノであり、ここで、該置換アミノには、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、N-メチルN-エチルアミノ、及びジブチルアミノが含まれる。いくつかの実施態様では、Ra1又はRa2は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1-C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、又は非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施態様では、Ra1又はRa2は、-I、-F、-Cl、又は-Brから選択されるハロである。いくつかの実施態様では、Ra1又はRa2は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、又はカルボネートから選択される。Ra1又はRa2が、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、-OCH3、-OCH2CH3、又は-CF3であることも企図される。
式(I)及び(V)の化合物のいくつかの実施態様では、Ra1及びRa2は、窒素と一緒になって、3〜8個の環原子を有する環部分を形成する。いくつかの実施態様では、そのように形成される環部分は、S、O、又はNから選択される1以上のヘテロ原子をさらに含むことができる。他の実施態様では、そのように形成される環部分は、非置換又は置換であり、これには、限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、及びチオモルホリニルが含まれる。さらなる非限定的で例示的な環部分には、以下のものが含まれる:
Figure 2013545749
 。
式(I)及び(V)の化合物のいくつかの実施態様では、Ra1又はRa2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、又はアルコキシカルボニルであるとき、Ra1又はRa2は、以下の置換基:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''のうちの１つ又は複数で任意に置換されており、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する。上記の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ホスフェート、尿素、及びカルボネートから選択される1以上の置換基でさらに置換されることができる。
例えば、いくつかの実施態様は、式(I)及び(V)の化合物であり、ここで、Ra1又はRa2がアルキルであるとき、該アルキルは、NR'R''で置換されており、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する。いくつかの実施態様では、そのように形成される環部分は、非置換又は置換であることができ、非限定的で例示的な環部分には、限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びチオモルホリニルが含まれる。他の例では、R'がアルキルであるとき、該アルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルを含む、ヘテロシクロアルキルで置換されている。上記のヘテロシクロアルキル置換基は全て、非置換又は置換であることができる。
式(I)及び(V)の化合物のさらに他の例では、Ra1又はRa2がアルキルであるとき、該アルキルは、非置換又は置換である、5、6、7、8、9、又は10員の単環又は二環ヘテロアリールで置換されている。いくつかの実施態様では、該単環ヘテロアリールには、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれる。他の実施態様では、該二環ヘテロアリールには、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、及びピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが含まれる。
式(I)及び(V)の化合物のいくつかの実施態様では、Lは-N(R2)-であり、ここで、R2は、水素、非置換もしくは置換C1-C10アルキル(これは、限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含む)、又は非置換もしくは置換C3-C7シクロアルキル(これは、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む)である。他の実施態様では、R2は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル(これは、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、及びピペラジニルを含む)、又は非置換もしくは置換C2-C10ヘテロアルキル(これは、限定されないが、メトキシエトキシ、メトキシメチル、及びジエチルアミノエチルを含む)である。或いは、R2は、非置換もしくは置換単環ヘテロアリール(これは、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルを含む)、又は非置換もしくは置換単環アリールである。
式(I)及び(V)の化合物のいくつかの実施態様では、Lは、アルキレン(例えば、-C(R16)2-)である。式(I)及び(V)の化合物のいくつかの実施態様では、Lは-C(R16)2-であり、ここで、R16は、水素、非置換もしくは置換C1-C10アルキル(限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含む)、又は-I、-F、-Cl、もしくは-Brから選択されるハロである。さらなる実施態様では、R16は、非置換もしくは置換単環ヘテロアリール(限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルを含む)、又は非置換もしくは置換単環アリールである。
式(I)及び(V)の化合物のいくつかの実施態様では、Lは、ヘテロアルキレン(例えば、-O-C(R16)2-)である。式(I)及び(V)の化合物のいくつかの実施態様では、Lは-O-C(R16)2-であり、式中、R16は、水素、非置換もしくは置換C1-C10アルキル(限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含む)、又は-I、-F、-Cl、もしくは-Brから選択されるハロである。さらなる実施態様では、R16は、非置換もしくは置換単環ヘテロアリール(限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルを含む)、又は非置換もしくは置換単環アリールである。
式(III)及び(IV)の化合物のいくつかの実施態様では、Lは結合であり、かつR1'は、O及びNから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を含む任意に置換された5員複素環基である。例えば、R1'はオキサゾールであることができる。他の実施態様では、R1'はイソキサゾールである。
式(I)及び(III)の化合物のいくつかの実施態様では、R1'は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、-(C=O)-NRa1Ra2、又はNRa1Ra2であり、ここで、Ra1又はRa2は、窒素と一緒になって、環部分を形成する。
式(I)、(II)、及び(III)の化合物のいくつかの実施態様では、R1'は、水素、又は非置換もしくは置換アルキル(限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含む)であることができる。他の実施態様では、R1'は、非置換もしくは置換アルケニル(限定されないが、非置換もしくは置換C2-C5アルケニル、例えば、ビニル、アリル、1-メチルプロペン-1-イル、ブテニル、もしくはペンテニルを含む)、又は非置換もしくは置換アルキニル(限定されないが、非置換もしくは置換C2-C5アルキニル、例えば、アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、もしくはペンチニルを含む)である。或いは、R1'は、非置換もしくは置換アリール(限定されないが、単環もしくは二環アリールを含む)、又は非置換もしくは置換アリールアルキル(限定されないが、アルキルに連結された単環もしくは二環アリールを含み、ここで、アルキルは、限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、及びペンチルを含む)である。いくつかの他の実施態様では、R1'は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、これには、限定されないが、単環及び二環ヘテロアリールが含まれる。いくつかの実施態様では、単環ヘテロアリールR1'には、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれる。いくつかの実施態様では、二環ヘテロアリールR1'には、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、及びピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが含まれる。また、本明細書で提供されるのは、アルキルに連結されている、限定されないが、上記のような単環及び二環ヘテロアリールを含む、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである化合物であり、該アルキルにはさらに、限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、及びペンチルが含まれる。いくつかの実施態様では、R1'は、非置換もしくは置換シクロアルキル(限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含む)、又は非置換もしくは置換ヘテロアルキル(非限定的な例は、エトキシメチル、メトキシメチル、及びジエチルアミノメチルを含む)である。いくつかのさらなる実施態様では、R1'は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり、これには、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルが含まれる。本明細書に記載の化合物のさらに他の実施態様では、R1'は、非置換もしくは置換アルコキシであり、これには、限定されないが、C1-C4アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシが含まれる。R1'は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシであることもでき、これには、限定されないが、4-NHピペリジン-1-イル-オキシ、4-メチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-エチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-イソプロピル-ピペリジン-1-イル-オキシ、及びピロリジン-3-イル-オキシが含まれる。他の実施態様では、R1'は、非置換又は置換アミノであり、ここで、該置換アミノには、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、N-メチルN-エチルアミノ、及びジブチルアミノが含まれる。いくつかの実施態様では、R1'は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1-C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、又は非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施態様では、R1'は、-I、-F、-Cl、又は-Brから選択されるハロである。いくつかの実施態様では、R1'は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、又はカルボネートから選択される。R1'が、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、-OCH3、-OCH2CH3、又は-CF3であることも企図される。
式(I)、(II)、又は(III)の化合物のいくつかの実施態様では、R1'はNRa1Ra2であり、ここで、Ra1又はRa2は、窒素と一緒になって、3〜8個の環原子を有する環部分を形成する。そのように形成される環部分は、S、O、及びNから選択される1以上のヘテロ原子をさらに含むことができる。そのように形成される環部分は、非置換又は置換であり、これには、限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、及びチオモルホリニルが含まれる。さらなる非限定的で例示的な環部分は、以下のものである:
Figure 2013545749
 。
また提供されるのは、式(I)、(II)、又は(III)の化合物であり、ここで、R1'が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、又はアルコキシカルボニルであるとき、R1'は、以下の置換基:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''のうちの1つ又は複数で任意に置換されており、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する。上記の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ホスフェート、尿素、及びカルボネートから選択される1以上の置換基でさらに置換されることができる。
例えば、本明細書で提供されるのは、式(I)、(II)、又は(III)の化合物であり、ここで、R1'がアルキルであるとき、該アルキルは、NR'R''で置換されており、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する。そのように形成される環部分は、非置換又は置換であることができる。非限定的で例示的な環部分には、限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びチオモルホリニルが含まれる。本明細書に開示される化合物の他の例では、R1'がアルキルであるとき、該アルキルは、限定されないが、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルを含む、ヘテロシクロアルキルで置換されている。上記のヘテロシクロアルキル置換基は全て、非置換又は置換であることができる。
式(I)、(II)、又は(III)の化合物のさらに他の例では、R1'がアルキルであるとき、該アルキルは、非置換又は置換である、5、6、7、8、9、又は10員の単環又は二環ヘテロアリールで置換されている。いくつかの実施態様では、該単環ヘテロアリールには、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれる。他の実施態様では、該二環ヘテロアリールには、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、及びピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが含まれる。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施態様では、R4は、水素、又は非置換もしくは置換アルキル(限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含む)であることができる。他の実施態様では、R4は、非置換もしくは置換アルケニル(限定されないが、非置換もしくは置換C2-C5アルケニル、例えば、ビニル、アリル、1-メチルプロペン-1-イル、ブテニル、もしくはペンテニルを含む)、又は非置換もしくは置換アルキニル(限定されないが、非置換もしくは置換C2-C5アルキニル、例えば、アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、もしくはペンチニルを含む)である。或いは、R4は、非置換もしくは置換アリール(限定されないが、単環もしくは二環アリールを含む)、又は非置換もしくは置換アリールアルキル(限定されないが、アルキルに連結された単環もしくは二環アリールを含み、ここで、アルキルは、限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、及びペンチルを含む)である。いくつかの他の実施態様では、R4は、非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、これには、限定されないが、単環及び二環ヘテロアリールが含まれる。他の実施態様では、単環ヘテロアリールR4には、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれる。いくつかの実施態様では、二環ヘテロアリールR4には、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、及びピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが含まれる。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、R4が、アルキルに連結されている、限定されないが、上記のような単環及び二環ヘテロアリールを含む、非置換又は置換ヘテロアリールアルキルである化合物であり、該アルキルにはさらに、限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、及びペンチルが含まれる。いくつかの実施態様では、R4は、非置換もしくは置換シクロアルキル(限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含む)、又は非置換もしくは置換ヘテロアルキル(非限定的な例は、エトキシメチル、メトキシメチル、及びジエチルアミノメチルを含む)である。いくつかのさらなる実施態様では、R4は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり、これには、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルが含まれる。本明細書に記載の化合物のさらに他の実施態様では、R4は、非置換もしくは置換アルコキシであり、これには、限定されないが、C1-C4アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシが含まれる。いくつかの実施態様では、R4は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシであることもでき、これには、限定されないが、4-NHピペリジン-1-イル-オキシ、4-メチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-エチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-イソプロピル-ピペリジン-1-イル-オキシ、及びピロリジン-3-イル-オキシが含まれる。いくつかの実施態様では、R4は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1-C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、又は非置換もしくは置換スルホンアミドである。いくつかの実施態様では、R4は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、又はカルボネートから選択される。R4が、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、-OCH3、-OCH2CH3、又は-CF3であることも企図される。
いくつかの実施態様では、R4はNR'R''であることもでき、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、3〜8個の環原子を有する環部分を形成する。そのように形成される環部分は、S、O、及びNから選択される1以上のヘテロ原子をさらに含むことができる。そのように形成される環部分は、非置換又は置換であり、これには、限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、及びチオモルホリニルが含まれる。さらなる非限定的で例示的な環部分には、以下のものが含まれる:
Figure 2013545749
 。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、R4が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、又はNR'R''(式中、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する)であるとき、R4が、以下の置換基:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''のうちの1つ又は複数で任意に置換されている化合物であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する。上記の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ホスフェート、尿素、及びカルボネートから選択される1以上の置換基でさらに置換されることができる。
例えば、本明細書で提供されるのは、R4がアルキルであるとき、該アルキルが、NR'R''で置換されている化合物であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する。そのように形成される環部分は、非置換又は置換であることができる。非限定的で例示的な環部分には、限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、及びチオモルホリニルが含まれる。本明細書に記載の化合物の他の例では、R4がアルキルであるとき、該アルキルは、ヘテロシクロアルキルで置換されており、これには、限定されないが、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルが含まれる。上記のヘテロシクロアルキル置換基は全て、非置換又は置換であることができる。
本明細書に記載の化合物のさらに他の例では、R4がアルキルであるとき、該アルキルは、非置換又は置換である、5、6、7、8、9、又は10員の単環又は二環ヘテロアリールで置換されている。いくつかの実施態様では、該単環ヘテロアリールには、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれる。他の実施態様では、該二環ヘテロアリールには、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、及びピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが含まれる。
式(II)、(III)、及び(IV)の化合物の実施態様のいくつかでは、W1はCR14であり、W2はCR6であり、W3はCR7であり、かつW4はCR8である。R14、R6、R7、及びR8の各々は、独立に、水素、又は非置換もしくは置換アルキル(限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含む)であることができる。他の実施態様では、R14、R6、及びR7の各々は、独立に、非置換もしくは置換アルケニル(限定されないが、非置換もしくは置換C2-C5アルケニル、例えば、ビニル、アリル、1-メチルプロペン-1-イル、ブテニル、もしくはペンテニルを含む)、又は非置換もしくは置換アルキニル(限定されないが、非置換もしくは置換C2-C5アルキニル、例えば、アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、もしくはペンチニルを含む)である。或いは、R14、R6、R7、及びR8の各々は、独立に、非置換もしくは置換アリール(限定されないが、単環もしくは二環アリールを含む)、又は非置換もしくは置換アリールアルキル(限定されないが、アルキルに連結された単環もしくは二環アリールを含み、ここで、アルキルは、限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、及びペンチルを含む)である。いくつかの他の実施態様では、R14、R6、及びR7の各々は、独立に、非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、これには、限定されないが、単環及び二環ヘテロアリールが含まれる。いくつかの実施態様では、R14、R6、R7、及びR8の各々の単環ヘテロアリールには、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれる。他の実施態様では、R14、R6、R7、及びR8の各々の二環ヘテロアリールには、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、及びピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが含まれる。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、式(II)、(III)、及び(IV)の化合物であり、ここで、R14、R6、R7、及びR8の各々は、独立に、アルキルに連結されている、限定されないが、上記のような単環及び二環ヘテロアリールを含む、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、該アルキルにはさらに、限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、及びペンチルが含まれる。いくつかの実施態様では、R14、R6、R7、及びR8の各々は、独立に、非置換もしくは置換シクロアルキル(限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含む)、又は非置換もしくは置換ヘテロアルキル(非限定的な例は、エトキシメチル、メトキシメチル、及びジエチルアミノメチルを含む)である。いくつかのさらなる実施態様では、R14、R6、R7、及びR8の各々は、独立に、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり、これには、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、及びピペラジニルが含まれる。本明細書に開示される化合物のさらに他の実施態様では、R14、R6、R7、及びR8の各々は、独立に、非置換もしくは置換アルコキシであり、これには、限定されないが、C1-C4アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はブトキシが含まれる。いくつかの実施態様では、R14、R6、R7、及びR8の各々は、独立に、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシであることもでき、これには、限定されないが、4-NHピペリジン-1-イル-オキシ、4-メチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-エチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-イソプロピル-ピペリジン-1-イル-オキシ、及びピロリジン-3-イル-オキシが含まれる。他の実施態様では、R14、R6、R7、及びR8の各々は、独立に、非置換又は置換アミノであり、ここで、該置換アミノには、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、N-メチルN-エチルアミノ、及びジブチルアミノが含まれる。いくつかの実施態様では、R14、R6、R7、及びR8の各々は、独立に、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1-C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、又は非置換もしくは置換スルホンアミドである。いくつかの実施態様では、R14、R6、R7、及びR8の各々は、独立に、-I、-F、-Cl、又は-Brから選択されるハロである。いくつかの実施態様では、R14、R6、R7、及びR8の各々は、独立に、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、又はカルボネートから選択される。R14、R6、及びR7の各々が、独立に、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、-OCH3、-OCH2CH3、又は-CF3であることも企図される。
いくつかの実施態様では、R14、R6、R7、及びR8の各々は、独立に、NR'R''であることもでき、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、3〜8個の環原子を有する環部分を形成する。そのように形成される環部分は、S、O、及びNから選択される1以上のヘテロ原子をさらに含むことができる。そのように形成される環部分は、非置換又は置換であり、これには、限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、及びチオモルホリニルが含まれる。さらなる非限定的で例示的な環部分には、以下のものが含まれる:
Figure 2013545749
 。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、R14、R6、R7、及びR8の各々が、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、又はNR'R''(ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する)であるとき、R14、R6、R7、及びR8の各々が、独立に、以下の置換基:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''のうちの1つ又は複数で任意に置換されている化合物であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する。上記の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ホスフェート、尿素、及びカルボネートから選択される1以上の置換基でさらに置換されることができる。
例えば、本明細書で提供されるのは、R14、R6、R7、及びR8の各々が、独立に、アルキルであるとき、該アルキルが、NR'R''で置換されている、化合物であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する。そのように形成される環部分は、非置換又は置換であることができる。非限定的で例示的な環部分には、限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、及びチオモルホリニルが含まれる。本明細書に開示される化合物の他の例では、R14、R6、R7、及びR8の各々が、独立に、アルキルであるとき、該アルキルは、ヘテロシクロアルキルで置換されており、これには、限定されないが、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルが含まれる。上記のヘテロシクロアルキル置換基は全て、非置換又は置換であることができる。
本明細書に開示される化合物のさらに他の例では、R14、R6、R7、及びR8の各々が、独立に、アルキルであるとき、該アルキルは、非置換又は置換である、5、6、7、8、9、又は10員の単環又は二環ヘテロアリールで置換されている。いくつかの実施態様では、R14、R6、R7、及びR8の各々の単環ヘテロアリールには、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれる。他の実施態様では、R14、R6、R7、及びR8の各々の二環ヘテロアリールには、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、及びピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが含まれる。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施態様では、W1はCR14であり、W2はCR6であり、W3はCR7であり、W4はCR8であり、かつR8、R14、R6、及びR7は、水素である。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施態様では、少なくとも1つのX又はYが存在する。
いくつかの実施態様では、ここで提供されるのは、Yが、-N(R9)-、-N(R9)(C=O)-、-N(R9)(C=O)NH-、-N(R9)C(R10)2-、又は-C(=O)-(CHR10)z-であり、かつzが、1、2、3、又は4の整数である化合物である。いくつかの実施態様では、R9は、水素、非置換もしくは置換C1-C10アルキル(限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含む)、又は非置換もしくは置換C3-C7シクロアルキル(非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む)である。他の実施態様では、R9は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル(限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、及びピペラジニルを含む)、又は非置換もしくは置換C2-C10ヘテロアルキル(C2-C10ヘテロアルキルは、限定されないが、メトキシエトキシ、メトキシメチル、及びジエチルアミノエチルを含む)である。或いは、R9は、非置換もしくは置換単環ヘテロアリール(非限定的な例は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルを含む)、又は非置換もしくは置換単環アリールである。例えば、Yは、-N(CH3)CH2-、-N(CH(CH3)2)CH2-、N(CH2CH3)CH2-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、又は-N(CH(CH3)2)-である。いくつかの実施態様では、Yは-NH-である。
他の実施態様では、Xは-(CH(R10))Zであり、かつzは1又は2の整数である。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、R10が、水素、又は非置換もしくは置換C1-C10アルキル(非限定的で例示的なアルキル置換基は、限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含む)、又はハロ(例えば、-I、-F、-Cl、又は-Br)である化合物である。さらなる実施態様では、R10は、非置換もしくは置換単環ヘテロアリール(限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルを含む)、又は非置換もしくは置換単環アリールである。例えば、Xは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、又は-CH(C6H6)--もしくは-CH(C6H6)-である。いくつかの実施態様では、Xが-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、又は-CH(C6H6)-であるとき、不斉炭素中心は、主に(S)-又は主に(R)-立体化学配置を取る。いくつかの実施態様では、不斉炭素中心は、優位な立体異性体が、その不斉中心に、2つのあり得る立体異性体の全割合の約60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、95％、又は99％を超えて存在するとき、主に(S)-又は主に(R)-である。
いくつかの実施態様では、X-Yは、-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH(CH3)-NH-、-CH(CH2CH3)-NH-、-CH(C6H6)-NH-、(S)-CH(CH3)-NH-、(R)-CH(CH3)-NH-、(S)-CH(CH2CH3)-NH-、(R)-CH(CH2CH3)-NH-、(S)-CH(C6H6)-NH-、又は(R)-CH(C6H6)-NH-である。いくつかの実施態様では、X-Yは、-N(CH3)-CH2-、-N(CH2CH3)CH2-、-N(CH(CH3)2)CH2-、又は-NHCH2-である。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施態様では、Wdは、非置換又は置換ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルには、限定されないが、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、及びピロリジニルが含まれる。いくつかの実施態様では、同じく本明細書で提供されるのは、Wdが、非置換又は置換シクロアルキルである化合物であり、ここで、該シクロアルキルには、限定されないが、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。或いは、Wdは、単環アリール(例えば、フェニル)又は二環アリール(例えば、ナフチル)であり、ここで、該単環アリール又は二環アリールは、非置換又は置換である。いくつかの実施態様では、Wdは、非置換又は置換単環ヘテロアリールである。非限定的で例示的な単環ヘテロアリールには、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、ピラゾリル、及びオキサゾリルが含まれる。いくつかの実施態様では、同じく本明細書で提供されるのは、Wdが、非置換又は置換二環ヘテロアリールである化合物であり、これには、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、及びピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが含まれる。いくつかの実施態様では、キノリニルWd二環ヘテロアリールは、4-キノリニルである。いくつかの実施態様では、Wd二環ヘテロアリールは、少なくとも1つのヘテロ原子を有し、これには、限定されないが、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、又はイソキノリニルが含まれる。さらに、該Wd二環ヘテロアリールは、少なくとも2つの窒素環原子を有することができ、例えば、インダゾール、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、アザインドリル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル、又はピラゾロピリミジニルがある。さらに他の実施態様では、Wdは、少なくとも3つの窒素環原子を有する二環ヘテロアリールであり、例えば、ピラゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、チアゾリルピリミジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、又はイミダゾ[1,2-a]ピリジニルがある。或いは、Wdは、少なくとも4つの窒素環原子を有する二環ヘテロアリールであり、これには、限定されないが、ピラゾロピリミジニル、プリニル、又はピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが含まれる。いくつかの実施態様では、Wdは、XYに接続されている環中に2つのヘテロ原子を有する二環ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様では、Wdは、以下のうちの1つである:
Figure 2013545749
 。
Wdのいくつかの実施態様では、Rbは、水素、ハロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換アルケニル、非置換又は置換アルキニル、非置換又は置換シクロアルキル、非置換又は置換ヘテロアルキル、及び非置換又は置換ヘテロシクロアルキルから選択される。
Wdのいくつかの実施態様では、Rbが、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであるとき、それは、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はこれらの組合せによって置換されている。
本明細書に開示される化合物では、Wdは、R11によって置換されることができ、ここで、R11は、水素、非置換又は置換アルキル、並びにハロ(例えば、-I、-F、-Cl、及び-Br)である。いくつかの実施態様では、R11は、置換もしくは非置換アミノ、非置換もしくは置換アミド、ヒドロキシ、又は非置換もしくは置換アルコキシである。いくつかの実施態様では、R11は、ホスフェート、非置換もしくは置換尿素、又はカルボネートであることができる。
さらに、R11が、アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はアルコキシであるとき、R11は、ホスフェート、尿素、又はカルボネートによって置換されることができる。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施態様では、Wdがプリニルであり、Xが-(CH(R10))z-であり、zが1であり、かつYが-N(R9)-であるとき、R9は-NH-である。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施態様では、-X-Y-Wdは、以下の部分のうちの1つである:
Figure 2013545749
Figure 2013545749
Figure 2013545749
。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施態様では、Wdは、R12によって置換されることができ、ここで、R12は、水素、シアノ、ハロ、非置換又は置換アルケニル(限定されないが、非置換又は置換C2-C5アルケニル、例えば、ビニル、アリル、1-メチルプロペン-1-イル、ブテニル、もしくはペンテニルを含む)、又は非置換もしくは置換アルキニル(限定されないが、非置換又は置換C2-C5アルキニル、例えば、アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、もしくはペンチニルを含む)である。他の実施態様では、R12は、非置換又は置換アルキル(限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルを含む)である。さらに、R12は、非置換又は置換アリール(限定されないが、単環又は二環アリールを含む)であることができる。いくつかの実施態様では、R12は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、5員環を有する(限定されないが、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルを含む)。いくつかの実施態様では、該R12ヘテロアリールは、6員環を有するヘテロアリールであることができ、これには、ピリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。他の実施態様では、該R12ヘテロアリールは、少なくとも1つ窒素環原子を有するヘテロアリールであることもでき、これには、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、インドリル、ベンズオキサゾリル、又はピラジニルが含まれるが、これらに限定されない。或いは、該R12ヘテロアリールは、2つの窒素環原子を有するヘテロアリールであり、ここで、非限定的で例示的なヘテロアリールには、ピラゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、及びイミダゾリルが含まれる。いくつかの実施態様では、該R12ヘテロアリールは、単環ヘテロアリールであることができ、これには、イミダゾリル、ピロリル、及びチアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。さらなる実施態様では、該R12ヘテロアリールは、二環ヘテロアリールであり、ここで、非限定的で例示的な二環ヘテロアリールには、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、及びピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、R12は、非置換又は置換ヘテロシクロアルキルであることもでき、ここで、該R12ヘテロシクロアルキルは、1つの窒素環原子を有するヘテロシクロアルキル(限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、又はカプロラクタムを含む)である。他の実施態様では、該R12ヘテロシロアルキル(heterocyloalkyl)は、1つの酸素環原子を有するヘテロシクロアルキルであり、これには、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、又はオキセタニルが含まれるが、これらに限定されない。或いは、該R12ヘテロシクロアルキルは、1つの硫黄環原子を有するヘテロシクロアルキルであり、これには、チオモルホリニル及びイソチアゾリジニル-1,1-ジオキシドが含まれるが、これらに限定されない。さらに他の実施態様では、該R12ヘテロシロアルキル(heterocyloalkyl)は、5員ヘテロシクロアルキルであり、これには、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、又はピロリジニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、該R12ヘテロシクロアルキルは、6員ヘテロシクロアルキルである(非限定的で例示的な6員ヘテロシクロアルキルには、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルを含む)。いくつかの実施態様では、該R12ヘテロシロアルキル(heterocyloalkyl)は、飽和ヘテロシクロアルキルであり、これには、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はアゼチジニルが含まれるが、これらに限定されない。他の実施態様では、該R12ヘテロシロアルキル(heterocyloalkyl)は、ヘテロシクロアルキル環に接続された不飽和部分を有するヘテロシクロアルキルであり、該部分には、シアノ、イミダゾリル、又はピラゾリル部分が含まれるが、これらに限定されない。或いは、該R12ヘテロシクロアルキルは、オキソによって置換されたヘテロシクロアルキルであり、これには、限定されないが、以下のうちの1つが含まれる:
Figure 2013545749
 。
さらに、R12は、非置換又は置換シクロアルキル(限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを含む)であることができる。他の実施態様では、R12は、1つのオキソによって置換されたシクロアルキル(限定されないが、2-オキソ-シクロブチル、3-オキソ-シクロペンチル、及び4-オキソ-シクロヘキシルを含む)である。さらに他の実施態様では、R12は、非置換もしくは置換アミド、非置換もしくは置換アシルオキシ、又は非置換もしくは置換アルコキシカルボニルである。
いくつかの実施態様では、R12が、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルであるとき、該R12部分は、ホスフェートで置換されている。いくつかの実施態様では、R12が、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルであるとき、該R12部分は、尿素で置換されている。いくつかの実施態様では、R12が、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルであるとき、該R12部分は、カルボネートで置換されている。
他の実施態様では、R12が、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミド、又はアシルオキシであるとき、該R12部分は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、又はニトロのうちの1つ又は複数で置換されている。アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アロキシカルボニル(aloxycarbonyl)、及びスルホンアミドから選択される置換基の各々はさらに、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、又はニトロ置換基のうちの1つ又は複数によって置換されることができる。
いくつかの実施態様では、WdのR12は、以下の部分のうちの1つである:
Figure 2013545749
Figure 2013545749
Figure 2013545749
。
いくつかの実施態様では、Wdは、式XIIIのピラゾロピリミジンである:
Figure 2013545749
 (式中、R11は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;かつ
R12は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、又はアミドである)。
いくつかの実施態様では、R11はアミノであり、かつR12は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルである。いくつかの実施態様では、R11はアミノであり、かつR12は、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルである。いくつかの実施態様では、R11はアミノであり、かつR12は単環ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、R11はアミノであり、かつR12は二環ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、R11はアミノであり、かつR12は、シアノ、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、又はアミドである。
いくつかの実施態様では、Wdは、以下の式XIVのプリンである:
Figure 2013545749
 (式中、R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、又はアミドである)。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、式(IIb)、(IIIb)、及び(IVb)の化合物である:
Figure 2013545749
 。
式(IIb)、(IIIb)、又は(IVb)の化合物のいくつかの実施態様では、R8は、メチル又はハロである。例えば、R8はハロである。式(IIb)、(IIIb)、又は(IVb)の化合物のいくつかの実施態様では、R8はClである。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、式(IVb)の化合物であり、ここで、R7はハロである。例えば、R7はCl又はFである。
式(IIb)の化合物のいくつかの実施態様では、R1'はNRa1Ra2である。式(IIb)の化合物の他の実施態様では、nは0又は1である。
いくつかの実例となる化合物には、R8が、表1に記載の任意のRa1又はRa2部分、及び表2に記載の任意のR12と組み合わされた-H、-CH3、-CH2CH3、又は-CF3であるものが含まれる。本明細書に開示される化合物には、R8、Ra1、Ra2、及びR12の任意の組合せが含まれる。さらなる例示的な化合物を表3に示す。
表1.本明細書に開示される化合物のRa1部分は、限定されないが、以下のものを含む:
Figure 2013545749
Figure 2013545749
Figure 2013545749
Figure 2013545749
表2.式Iの化合物の実例となるR12は、限定されないが、以下のものを含む:
Figure 2013545749
Figure 2013545749
Figure 2013545749
Figure 2013545749
いくつかの実施態様では、1以上の対象化合物は、PI3キナーゼに特異的に結合する。
いくつかの実施態様では、p110α、p110β、p110γ、又はp110δに対する対象化合物のIC50は、約1uM未満、約100nM未満、約50nM未満、約10nM未満、約1nM未満、約0.5nM未満、約100pM未満、又は約50pM未満である。いくつかの実施態様では、mTorに対する対象化合物のIC50は、約1μM未満、約100nM未満、約50nM未満、約10nM未満、1nM未満、又はさらには約0.5nM未満である。いくつかの他の実施態様では、1以上の対象化合物は、二重の結合特異性を示し、約1μM未満、約100nM未満、約50nM未満、約10nM未満、1nM未満、又はさらには約0.5nM未満のIC50値で、PI3キナーゼ(例えば、クラスI PI3キナーゼ)及びタンパク質キナーゼ(例えば、mTor)を阻害することができる。1以上の対象化合物は、例えば、DNA依存性タンパク質キナーゼ、DNA依存性タンパク質キナーゼ(Pubmedタンパク質アクセッション番号(PPAN)AAA79184)、Ablチロシンキナーゼ(CAA52387)、Bcr-Abl、造血細胞キナーゼ(PPAN CAI19695)、Src(PPAN CAA24495)、血管内皮成長因子受容体2(PPAN ABB82619)、血管内皮成長因子受容体-2(PPAN ABB82619)、上皮成長因子受容体(PPAN AG43241)、EPH受容体B4(PPAN EAL23820)、幹細胞因子受容体(PPAN AAF22141)、チロシン-タンパク質キナーゼ受容体TIE-2(PPAN Q02858)、fms関連チロシンキナーゼ3(PPAN NP_004110)、血小板由来成長因子受容体アルファ(PPAN NP_990080)、RET(PPAN CAA73131)、及びこれらの機能的突然変異体を含む、チロシンキナーゼを阻害することができる。いくつかの実施態様では、該チロシンキナーゼは、Abl、Bcr-Abl、EGFR、又はFlt-3、及び本明細書中の表に記載されている任意の他のキナーゼである。
いくつかの実施態様では、非限定的で例示的な化合物は、本明細書に開示される1以上の機能的特徴を示す。例えば、1以上の対象化合物は、PI3キナーゼに特異的に結合する。いくつかの実施態様では、p110α、p110β、p110γ、又はp110δに対する対象化合物のIC50は、約1μM未満、約100nM未満、約50nM未満、約10nM未満、約1nM未満、約0.5nM未満、約100pM未満、又は約50pM未満である。
いくつかの実施態様では、対象化合物の1つ又は複数は、インビトロのキナーゼアッセイで測定したときに、約100nM、50nM、10nM、5nM、100pM、10pM、もしくは1pM、又はそれ未満のIC50値で、タイプI又はクラスI ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3キナーゼ)の1以上のメンバーを選択的に阻害することができる。
いくつかの実施態様では、対象化合物の1つ又は複数は、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、及びPI3キナーゼδからなるタイプI又はクラスIホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3キナーゼ)の1つ又は2つのメンバーを選択的に阻害することができる。いくつかの態様では、対象化合物のいくつかは、他の全てのタイプI PI3キナーゼと比較してPI3キナーゼδを選択的に阻害する。他の態様では、対象化合物のいくつかは、残りのタイプI PI3キナーゼと比較してPI3キナーゼδ及びPI3キナーゼγを選択的に阻害する。さらに他の態様では、対象化合物のいくつかは、残りのタイプI PI3キナーゼと比較してPI3キナーゼα及びPI3キナーゼβを選択的に阻害する。またさらにいくつかの他の態様では、対象化合物のいくつかは、残りのタイプI PI3キナーゼと比較してPI3キナーゼδ及びPI3キナーゼαを選択的に阻害する。またさらにいくつかの他の態様では、対象化合物のいくつかは、残りのタイプI PI3キナーゼと比較してPI3キナーゼδ及びPI3キナーゼβを選択的に阻害するか、又は残りのタイプI PI3キナーゼと比較してPI3キナーゼδ及びPI3キナーゼαを選択的に阻害するか、又は残りのタイプI PI3キナーゼと比較してPI3キナーゼα及びPI3キナーゼγを選択的に阻害するか、又は残りのタイプI PI3キナーゼと比較してPI3キナーゼγ及びPI3キナーゼβを選択的に阻害する。
さらに別の態様では、タイプI PI3キナーゼの1以上のメンバーを選択的に阻害する阻害剤、又は1以上のタイプI PI3キナーゼ媒介性シグナル伝達経路を選択的に阻害する阻害剤は、或いは、残りの他のタイプI PI3キナーゼに対する該阻害剤のIC50よりも、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、少なくとも10,000倍、又はそれよりも低い、所与のタイプI PI3キナーゼに対する50％阻害濃度(IC50)を示す化合物を指すものと理解することができる。一実施態様では、阻害剤は、PI3キナーゼβと比較して、PI3キナーゼδを選択的に阻害し、少なくとも約10倍低いPI3キナーゼδに対するIC50を示す。ある実施態様では、PI3キナーゼδに対するIC50は約100nMを下回るが、PI3キナーゼβに対するIC50は約1000nMを上回る。ある実施態様では、PI3キナーゼδに対するIC50は約50nMを下回るが、PI3キナーゼβに対するIC50は約5000nMを上回る。ある実施態様では、PI3キナーゼδに対するIC50は約10nMを下回るが、PI3キナーゼβに対するIC50は約1000nMを上回るか、約5,000nMを上回るか、又は約10,000nMを上回る。
(医薬組成物)
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示される1以上の化合物を含む組成物(例えば、医薬組成物)である。いくつかの実施態様では、該1以上の化合物は、各々独立に、その医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)であることができる。他の実施態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示される1以上の化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに1以上の医薬として許容し得る賦形剤、不活性な固体希釈剤及び増量剤を含む担体、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤、並びにアジュバントを含む医薬組成物である。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、第2の活性剤、例えば、追加の治療剤(例えば、化学療法薬)を含む。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、限定されないが、急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽腫、眼球内黒色腫、口腔癌及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃(gastric)癌、胃(stomach)癌、膵癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臓(renal)癌、腎臓(kidney)癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、AIDS関連AIDS関連癌(例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫)、又はウイルス誘発性癌などの癌を含む過剰増殖性障害などの障害の治療のための医薬組成物である。いくつかの実施態様では、該医薬組成物は、皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)、再狭窄、又は前立腺(例えば、良性前立腺肥大(BPH))などの、非癌性過剰増殖性障害の治療のためのものである。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、対象における望ましくない、過度に活動的な、有害な(harmful)、又は有害な(deleterious)免疫応答に関連する疾患又は状態を治療するための医薬組成物である。そのような望ましくない免疫応答は、例えば、喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー(anaphylaxsis)、自己免疫疾患、関節リウマチ(rhuematoid arthritis)、移植片対宿主病、及びエリテマトーデスを伴うか、又はそれらをもたらすことがある。本明細書に開示される医薬組成物を用いて、限定されないが、肺葉、胸腔、気管支、気管、上気道、又は呼吸のための神経及び筋肉に影響を及ぼす疾患を含む、他の呼吸器疾患を治療することができる。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、多臓器不全の治療のための医薬組成物である。同じく本明細書で提供されるのは、対象における肝疾患(糖尿病を含む)、胆嚢疾患(胆石を含む)、膵炎、もしくは腎疾患(増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘発性腎臓病を含む)、又は疼痛の治療のための医薬組成物である。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、対象における未分化胚芽細胞着床の予防のための医薬組成物である。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、皮膚病、例えば、乾癬、湿疹、及び強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、早産児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、及び卵巣癌、乳癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、結腸癌、及び類表皮癌として現れることがある対象における脈管形成又は血管新生に関連する疾患を治療するための医薬組成物である。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、限定されないが、特発性血小板減少性紫斑病、ベルナール・スーリエ症候群、グランツマン血小板無力症、スコット症候群、フォン・ヴィレブランド病、ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、及び灰色血小板症候群を含む、血小板凝集又は血小板粘着を伴う障害の治療のための医薬組成物である。
いくつかの実施態様では、医薬組成物は、骨格筋萎縮、骨格又は筋肥大である疾患を治療するために提供される。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、限定されないが、本明細書で論じられている癌、移植関連障害(例えば、拒絶反応率の低下、移植片対宿主病など)、筋硬化症(MS)、アレルギー性疾患(例えば、関節炎、アレルギー性脳脊髄炎)、及び他の免疫抑制関連障害、代謝障害(例えば、糖尿病)、血管損傷後の内膜肥厚の低下、並びにミスフォールドタンパク質障害(例えば、アルツハイマー病、ゴーシェ病、パーキンソン病、ハンチントン病、嚢胞性線維症、黄斑変性症、網膜色素変性症、及びプリオン病)(mTOR阻害は、ミスフォールドタンパク質凝集の効果を軽減することができるので)を含む、障害の治療のための医薬組成物である。これらの障害には、結節硬化症並びにカウデン病(カウデン症候群及び多発性過誤腫症候群とも呼ばれる)などの過誤腫症候群も含まれる。
(1.製剤)
対象医薬組成物は、通常、活性成分としての治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を提供するように製剤化される。所望の場合、医薬組成物は、1以上の開示された化合物又はその医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに1以上の医薬として許容し得る賦形剤、不活性な固体希釈剤及び増量剤を含む担体、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤、並びにアジュバントを含むことができる。
対象医薬組成物は、単独で又は1以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができ、該1以上の他の薬剤も、通常、医薬組成物の形態で投与される。所望の場合、対象化合物及び他の薬剤(複数可)を混合して調製物にすることができるか、又は両方の成分を別々の調製物に製剤化し、それらを別々にもしくは同時に組み合わせて使用することができる。
対象医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、溶液、懸濁液としての経口投与に好適な形態、滅菌溶液、懸濁液、もしくは乳剤としての非経口注射に好適な形態、軟膏もしくはクリーム剤としての局所投与に好適な形態、又は坐剤としての直腸投与に好適な形態であることができる。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であることができる。医薬組成物は、従来の医薬担体又は賦形剤と、活性成分としての本明細書に開示される化合物とを含む。さらに、それは、他の薬用又は薬学的薬剤、担体、アジュバントなどを含むことができる。
医薬組成物は、以下に適したものを含む、固体又は液体形態での投与のために特別に製剤化することができる:経口投与、例えば、水薬(水性又は非水性の溶液又は懸濁液)、錠剤(例えば、口腔、舌下、及び全身吸収の対象となるもの)、カプセル剤、大丸剤(bolus)、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤、及び十二指腸経路;例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液又は徐放性製剤としての、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、又は注入を含む、非経口投与;例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏、もしくは制御放出パッチ、又はスプレーとしての、局所適用;例えば、ペッサリー、クリーム剤、ステント、又はフォームとしての、膣内又は直腸内;舌下;眼内;肺内;カテーテル又はステントによる局所送達;髄腔内、又は鼻腔内。
医薬組成物中で利用することができる好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及びこれらの好適な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、並びに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散剤の場合、必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物は、アジュバント、例えば、保存料、湿潤剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤、及び/又は酸化防止剤を含むこともできる。本明細書に記載の化合物に対する微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール ソルビン酸などを含めることによって保証することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることが望ましいこともある。さらに、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本明細書に記載の化合物及び/又は化学療法薬を、担体及び任意に、1以上の補助成分と関連させる工程を含む。一般に、製剤は、本明細書に開示される化合物を、液体担体、又は微粉化固体担体、又はその両方と均一かつ密接に関連させ、その後、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
そのような医薬組成物の調製は当技術分野で周知である。例えば、Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G編、「臨床薬物データのハンドブック(Handbook of Clinical Drug Data)」、第10版, McGraw-Hill, 2002; Pratt及びTaylor編、「薬物作用の原理(Principles of Drug Action)」、第3版, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung編、「基礎及び臨床薬理学(Basic and Clinical Pharmacology)」、第9版, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman及びGilman編、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第10版, McGraw Hill, 2001; Remingtonsの医薬科学(Remingtons Pharmaceutical Sciences)」、第20版, Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindaleの文献、「特別薬局方(The Extra Pharmacopoeia)」、第32版(The Pharmaceutical Press, London, 1999)を参照されたく;これらは全て、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。例えば、何らかの望ましくない生物学的効果をもたらすか、又はさもなければ医薬として許容し得る組成物の任意の他の成分(複数可)と有害な形で相互作用することによって、任意の従来の賦形剤媒体が本明細書で提供される化合物と適合しない場合を除き、賦形剤の使用は、本開示の範囲内であることが企図される。
いくつかの実施態様では、医薬組成物中に提供される化合物の1つ又は複数の濃度は、 100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％、又は0.0001％w/w、w/v、又はv/v未満である。
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物の1つ又は複数の濃度は、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％、又は0.0001％w/w、w/v、又はv/vを上回る。
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物の1つ又は複数の濃度は、約0.0001％〜約50％、約0.001％〜約40％、約0.01％〜約30％、約0.02％〜約29％、約0.03％〜約28％、約0.04％〜約27％、約0.05％〜約26％、約0.06％〜約25％、約0.07％〜約24％、約0.08％〜約23％、約0.09％〜約22％、約0.1％〜約21％、約0.2％〜約20％、約0.3％〜約19％、約0.4％〜約18％、約0.5％〜約17％、約0.6％〜約16％、約0.7％〜約15％、約0.8％〜約14％、約0.9％〜約12％、約1％〜約10％w/w、w/v、又はv/v.v/vの範囲である。
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物の1つ又は複数の濃度は、約0.001％〜約10％、約0.01％〜約5％、約0.02％〜約4.5％、約0.03％〜約4％、約0.04％〜約3.5％、約0.05％〜約3％、約0.06％〜約2.5％、約0.07％〜約2％、約0.08％〜約1.5％、約0.09％〜約1％、約0.1％〜約0.9％w/w、w/v、又はv/vの範囲である。
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物の1つ又は複数の量は、10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g、もしくは0.0001gと等しいか、又はそれ未満である。
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物の1つ又は複数の量は、0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g、又は10gよりも多い。
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物の1つ又は複数の量は、0.0001〜10g、0.0005〜9g、0.001〜8g、0.005〜7g、0.01〜6g、0.05〜5g、0.1〜4g、0.5〜4g、又は1〜3gの範囲である。
本明細書に開示される化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人ヒトの治療において、1日当たり0.01〜1000mg、0.5〜100mg、1〜50mg、及び1日当たり5〜40mgの投薬量が、使用され得る投薬量の例である。例示的な投薬量は、1日当たり10〜30mgである。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、並びに担当医の選好及び経験によって決まる。
本明細書に開示される医薬組成物は、通常、有効成分(例えば、本明細書に開示される化合物又はその医薬として許容し得る形態及び/又は配位錯体、並びに1以上の医薬として許容し得る賦形剤、限定されないが、不活性固体希釈剤及び増量剤を含む担体、希釈剤、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤、並びにアジュバント)を含む。
非限定的な例示的医薬組成物及びその調製法を以下に記載する。
(1A.経口投与用の製剤)
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び経口投与に好適な医薬賦形剤を含む経口投与用の医薬組成物である。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは:(i)有効量の本明細書に開示される化合物;任意に(ii)有効量の第2の薬剤;及び(iii)経口投与に好適な医薬賦形剤を含む経口投与用の固体医薬組成物である。いくつかの実施態様では、該組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
いくつかの実施態様では、医薬組成物は、経口摂取に好適な液体医薬組成物であることができる。経口投与に好適な本明細書に開示される医薬組成物は、各々所定量の活性成分を粉末として、或いは顆粒、溶液、或いは水性もしくは非水性液体中の懸濁液、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤中に含む、カプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤などの個別の剤形、又は液体、又はエアロゾルスプレーとして提供することができる。そのような剤形は、調剤法のいずれかによって調製することができるが、全ての方法は、活性成分を1以上の必要な成分を構成する担体と関連させる工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方と均一かつ密に混合し、その後、必要であれば、生成物を所望の体裁に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意に1以上の補助成分とともに圧縮又は成形することによって調製することができる。圧縮錠は、任意に、限定されないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び/又は界面活性剤もしくは分散剤などの賦形剤と混合した、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を、好適な機械の中で圧縮することによって調製することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、好適な機械の中で成形することによって作製することができる。
本開示はさらに、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形を包含するが、それは、水が一部の化合物の分解を促進し得るからである。例えば、有効期間又は時間経過に伴う製剤の安定性などの特徴を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段として、製薬技術において水(例えば、約5％)を添加することができる。無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。製造、包装、及び/又は貯蔵の間に水分及び/又は湿気との実質的な接触が予想される場合、ラクトースを含む医薬組成物及び剤形を無水にすることができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製及び貯蔵することができる。したがって、無水組成物は、それを好適な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装することができる。好適な包装の例としては、密閉されたホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
活性成分は、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と密に混合させて組み合わせることができる。担体は、投与に望まれる調製物の形態に応じて多種多様な形態を取ることができる。経口剤形用の医薬組成物を調製する際に、経口液体調製物(例えば、懸濁液、溶液、及びエリキシル剤)もしくはエアロゾルの場合、通常の医薬用媒体のいずれか、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤などを担体として用いることができ;又は経口固体調製物の場合、いくつかの実施態様では、ラクトースを使用しないで、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などの担体を用いることができる。例えば、好適な担体としては、固体経口調製物の場合、粉末、カプセル、及び錠剤が挙げられる。所望の場合、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。
医薬組成物及び剤形での使用に好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形での使用のための好適な増量剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
崩壊剤を本明細書で提供される医薬組成物中に用いて、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供することができる。崩壊剤が多過ぎると、ボトル中で崩壊し得る錠剤が生成されることがある。少な過ぎると、崩壊が生じるのに十分ではないことがあり、したがって、剤形からの活性成分(複数可)の放出の速度及び程度が変化することがある。したがって、活性成分(複数可)の放出を悪く変化させるほど少な過ぎることも多過ぎることもない十分な量の崩壊剤を用いて、本明細書に開示される化合物の剤形を形成させることができる。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプ及び投与様式に応じて異なることがあり、かつ当業者に容易に認識されることができる。約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、又は約1〜約5重量パーセントの崩壊剤を医薬組成物中に使用することができる。医薬組成物及び剤形を形成させるために使用し得る崩壊剤としては、寒天-寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物及び剤形を形成させるために使用し得る滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチラウレエート(ethylaureate)、寒天、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、syloidシリカゲル、合成シリカの凝集エアロゾル、又はこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、任意に、医薬組成物の約1重量パーセント未満の量で添加することができる。
水性懸濁液及び/又はエリキシル剤が経口投与に望まれる場合、その中の必須活性成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びこれらの様々な組合せのような希釈剤と一緒に、様々な甘味剤又は着香剤、着色物質又は色素、及び望ましい場合、乳化剤及び/又は懸濁化剤と組み合わせることができる。
錠剤は、コーティングしないか、又は既知の技術によってコーティングし、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより、長期にわたって持続的な作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を利用することができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは活性成分が、水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
医薬組成物及び剤形を形成させるために使用し得る界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を利用することができるか、親油性界面活性剤の混合物を利用することができるか、又は少なくとも1つの親水性界面活性剤と少なくとも1つの親油性界面活性剤の混合物を利用することができる。
好適な親水性界面活性剤は、通常、少なくとも10のHLB値を有し、一方、好適な親油性界面活性剤は、通常、約10以下のHLB値を有することができる。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性及び疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメータは、親水性-親油性バランス(「HLB」値)である。より低いHLB値を有する界面活性剤は、より親油性又は疎水性で、かつ油への溶解性がより高く、一方、より高いHLB値を有する界面活性剤は、より親水性で、かつ水溶液への溶解性がより高い。親水性界面活性剤は、通常、約10よりも大きいHLB値を有する化合物、及びHLB基準が通常適用されない陰イオン性、陽イオン性、又は双性イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性(すなわち、疎水性)界面活性剤は、約10以下のHLB値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のHLB値は、工業用、医薬用、及び化粧品用の乳剤の製剤化を可能にするために一般に使用されるおおよその目安に過ぎない。
親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性のいずれかであることができる。好適なイオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム塩;フシジン酸塩;アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体;アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体;レシチン及び水素化レシチン;リゾレシチン及び水素化リゾレシチン;リン脂質及びその誘導体;リゾリン脂質及びその誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;アルキルスルフェートの塩;脂肪酸塩;ドクセートナトリウム;アシルアクチレート(acylactylate);モノグリセリド及びジグリセリドのモノアセチル化及びジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノグリセリド及びジグリセリド;モノグリセリド及びジグリセリドのクエン酸エステル;並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
上述のグループの中で、イオン性界面活性剤としては、例として:レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質、及びこれらの誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;アルキルスルフェートの塩;脂肪酸塩;ドクセートナトリウム;アシルアクチレート(acylactylate);モノグリセリド及びジグリセリドのモノアセチル化及びジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノグリセリド及びジグリセリド;モノグリセリド及びジグリセリドのクエン酸エステル;並びにこれらの混合物が挙げられる。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEG-ホスファチジルエタノールアミン、PVP-ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸エステル、ステアロイル-2-ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ/ジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリルスルフェート、テラセシルスルフェート、ドクセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンのイオン化形態、並びにこれらの塩及び混合物であることができる。
親水性非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド;アルキルマルトシド;アルキルチオグルコシド;ラウリルマクロゴールグリセリド;ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えば、ポリエチレングリコールアルキルエーテル;ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えば、ポリエチレングリコールアルキルフェノール;ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル;ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル;ポリグリセロール脂肪酸エステル;ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル;ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも1つのメンバーとの親水性エステル交換生成物;ポリオキシエチレンステロール、その誘導体及び類似体;ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体;ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;並びにこれらの混合物;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、並びにポリオールと、トリグリセリド、植物油、及び水素化植物油からなる群の少なくとも1つのメンバーとの親水性エステル交換生成物を挙げることができるが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、又はサッカリドであることができる。
他の親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、ラウリン酸PEG-10、ラウリン酸PEG-12、ラウリン酸PEG-20、ラウリン酸PEG-32、ジラウリン酸PEG-32、オレイン酸PEG-12、オレイン酸PEG-15、オレイン酸PEG-20、ジオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-32、オレイン酸PEG-200、オレイン酸PEG-400、ステアリン酸PEG-15、ジステアリン酸PEG-32、ステアリン酸PEG-40、ステアリン酸PEG-100、ジラウリン酸PEG-20、トリオレイン酸PEG-25グリセリル、ジオレイン酸PEG-32、ラウリン酸PEG-20グリセリル、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ステアリン酸PEG-20グリセリル、オレイン酸PEG-20グリセリル、オレイン酸PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-40グリセリル、PEG-40パーム核油、PEG-50水素化ヒマシ油、PEG-40ヒマシ油、PEG-35ヒマシ油、PEG-60ヒマシ油、PEG-40水素化ヒマシ油、PEG-60水素化ヒマシ油、PEG-60トウモロコシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG-6グリセリド、カプリン酸/カプリル酸PEG-8グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル-10、PEG-30コレステロール、PEG-25フィトステロール、PEG-30大豆ステロール、トリオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-40ソルビタン、ラウリン酸PEG-80ソルビタン、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE-9ラウリルエーテル、POE-23ラウリルエーテル、POE-10オレイルエーテル、POE-20オレイルエーテル、POE-20ステアリルエーテル、トコフェリルコハク酸PEG-100、PEG-24コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル-10、Tween40、Tween60、ショ糖モノステアレート、ショ糖モノラウレート、ショ糖モノパルミテート、PEG10-100ノニルフェノール系列、PEG15-100オクチルフェノール系列、及びポロキサマーが挙げられる。
好適な親油性界面活性剤としては、単なる例として:脂肪アルコール;グリセロール脂肪酸エステル;アセチル化グリセロール脂肪酸エステル;低級アルコール脂肪酸エステル;プロピレングリコール脂肪酸エステル;ソルビタン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル;ステロール及びステロール誘導体;ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体;ポリエチレングリコールアルキルエーテル;糖エステル;糖エーテル;モノグリセリド及びジグリセリドの乳酸誘導体;ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも1つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物;油溶性ビタミン/ビタミン誘導体;並びにこれらの混合物が挙げられる。このグループの中で、好ましい親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びこれらの混合物を含むか、又はポリオールと、植物油、水素化植物油、及びトリグリセリドからなる群の少なくとも1つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
一実施態様では、医薬組成物は、本明細書に開示される化合物の良好な可溶化及び/又は溶解を保証するために、並びに該化合物の沈殿を最小限に抑えるために、可溶化剤を含むことができる。これは、非経口使用のための医薬組成物、例えば、注射用の組成物にとって特に重要であり得る。親水性薬物及び/もしくは他の成分、例えば、界面活性剤の溶解性を増大させるか、又は医薬組成物を安定なもしくは均一な溶液もしくは分散液として維持するために、可溶化剤を添加することもできる。
好適な可溶化剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:アルコール及びポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、及びこれらの異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体;約200〜約6000の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテル(グリコフロール)又はメトキシPEG;アミド及び他の窒素含有化合物、例えば、2-ピロリドン、2-ピペリドン、ε-カプロラクタム、N-アルキルピロリドン、N-ヒドロキシアルキルピロリドン、N-アルキルピペリドン、N-アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、及びポリビニルピロリドン;エステル、例えば、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ブチル酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε-カプロラクトン及びその異性体、δ-バレロラクトン及びその異性体、β-ブチロラクトン及びその異性体;並びに当技術分野で公知の他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、N-メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水。
可溶化剤の混合物を使用することもできる。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール200〜100、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、PEG-400、グリコフロール、及びプロピレングリコールが挙げられる。
含めることができる可溶化剤の量は、特には制限されない。所与の可溶化剤の量は、生体許容量に制限することができ、この量は、当業者により容易に決定されることができる。場合によっては、例えば、薬物の濃度を最大化するために、生体許容量をはるかに超える量の可溶化剤を含め、過剰な可溶化剤を、医薬組成物を対象(例えば、患者)に提供する前に、蒸留又は蒸発などの従来の技術を用いて除去することが有利であり得る。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬物と他の賦形剤の組み合わせた重量に基づいて、10重量％、25重量％、50重量％、100重量％、又は最大約200重量％の重量比であることができる。所望の場合、5％、2％、1％、又はさらにそれ未満などの、非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。一般的に、可溶化剤は、約1重量％〜約100重量％、より一般的には、約5重量％〜約25重量％の量で存在することができる。
医薬組成物は、1以上の医薬として許容し得る添加剤及び賦形剤をさらに含むことができる。そのような添加剤及び賦形剤としては、限定されないが、剥離剤(detackifier)、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存料、キレート剤、粘度調節剤(viscomodulator)、張性調節剤(tonicifier)、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、増量剤、可塑剤、滑沢剤、及びこれらの混合物が挙げられる。
例示的な保存料としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存料、抗真菌性保存料、アルコール性保存料、酸性保存料、及び他の保存料を挙げることができる。例示的な抗酸化剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及びエデト酸三ナトリウムが挙げられる。例示的な抗菌性保存料としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗真菌保存料としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコール性保存料としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、及びフェニルエチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な酸性保存料としては、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、β-カロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及びフィト酸が挙げられるが、これらに限定されない。他の保存料としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエンド(hydroxytoluened)(BHT)、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、及びEuxylが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様では、保存料は、抗酸化剤である。他の実施態様では、保存料は、キレート剤である。
例示的な油としては、アーモンド油、アプリコットカーネル油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロフサスグリ(black current)種子油、ボラージ油、ケード油、カモミール油、キャノーラ油、カラウェー油、カルナバ油、ヒマシ油、桂皮油、ココアバター油、ココナッツ油、タラの肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル油、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リツェアクベバ油、マカデミアナッツ油、マロー油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、ピーチカーネル油、ピーナッツ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、菜種油、米ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、サンダルウッド油、サスクアナ(sasquana)油、セイバリー油、サジー油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油、及び小麦胚芽油が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な油としては、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、加工を促進するために、安定性を増強するために、又はその他の理由で、酸又は塩基を医薬組成物中に組み込むことができる。医薬として許容し得る塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)などが挙げられる。医薬として許容し得る酸、例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸(hydroquinosulfonic acid)、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムなどの、多塩基酸塩を使用することもできる。塩基が塩である場合、陽イオンは、任意の好都合でかつ医薬として許容し得る陽イオン、例えば、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などであることができる。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、及びアンモニウムを挙げることができるが、これらに限定されない。
好適な酸は、医薬として許容し得る有機酸又は無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸(hydroquinosulfonic acid)、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。
(1B.非経口投与用の製剤)
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示される化合物及び非経口投与に好適な医薬賦形剤を含む非経口投与用の医薬組成物である。該医薬組成物中の薬剤の成分及び量は、本明細書に記載の通りである。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;及び(iii)非経口投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、非経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様では、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
本明細書に開示される開示された医薬組成物が、注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を含む、水性もしくは油性懸濁液、又は乳剤、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び同様の医薬用ビヒクルが挙げられる。例示的な非経口投与形態としては、水性プロピレングリコール又はデキストロース溶液などの滅菌水溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液が挙げられる。そのような剤形は、所望の場合、好適に緩衝化することができる。
生理食塩水中の水溶液も従来注射に使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(及びこれらの好適な混合物)、シクロデキストリン誘導体、及び植物油を利用することもできる。適切な流動性は、例えば、分散剤の場合、必要とされる粒径の維持のためのコーティング剤、例えば、レシチンの使用によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。
滅菌注射用溶液は、必要量の本明細書に開示される化合物を、適当な溶媒中に、必要に応じて上で列挙した他の様々な成分とともに組み入れ、その後、濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌活性成分を、基礎分散媒と上で列挙したものからの他の適当な成分とを含む滅菌ビヒクル中に組み入れることによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、特定の調製方法は、活性成分と任意の追加成分との粉末を事前に滅菌濾過したその溶液から生じさせる真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによるか、又は使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み入れることによって、滅菌することができる。注射用組成物は、約0.1〜約5％w/wの本明細書に開示される化合物を含むことができる。
本明細書で提供される医薬組成物は、例えば、ステントなどの、含浸もしくはコーティングされた装置、又は動脈挿入型円筒形ポリマーを介して送達することもできる。そのような投与方法は、例えば、バルーン血管形成術などの処置の後の再狭窄の予防又は改善に役立つことができる。理論に束縛されるわけではないが、本明細書に開示される化合物は、再狭窄の一因となる動脈壁内の平滑筋細胞の遊走及び増殖を緩徐化又は阻害することができる。本明細書に開示される化合物は、例えば、ステントのストラットから、ステントグラフトから、グラフトから、又はステントのカバーもしくはシースからの局所送達によって投与することができる。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物をマトリックスと混合する。そのようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであることができ、化合物をステントに結合させる役割を果たすことができる。そのような使用に好適なポリマーマトリックスとしては、例えば、ラクトン系のポリエステル又はコポリエステル、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ(エーテル-エステル)コポリマー(例えば、PEO-PLLA);ポリジメチルシロキサン、ポリ(エチレン-酢酸ビニル)、アクリル酸系のポリマー又はコポリマー(例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン)、フッ素化ポリマー、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、及びセルロースエステルが挙げられる。好適なマトリックスは、非分解性であることができるか、又は時間とともに分解して、1つ又は複数の化合物を放出することができる。本明細書に記載の化合物は、様々な方法、例えば、ディップ/スピンコーティング、スプレーコーティング、ディップコーティング、及び/又はブラシコーティングによって、ステント表面に塗布することができる。化合物を溶媒中に適用することができ、溶媒を蒸発させておき、それにより、ステント上に化合物の層を形成させることができる。或いは、化合物を、ステント又はグラフトの本体中に、例えば、マイクロチャネル又は微細孔中に配置することができる。埋め込まれたとき、化合物は、ステントの本体から拡散して、動脈壁と接触する。そのようなステントは、そのような微細孔又はマイクロチャネルを収容するように製造されたステントを、好適な溶媒中の本明細書に開示される化合物の溶液中に浸漬し、その後、溶媒を蒸発させることによって調製することができる。ステント表面の余分な薬物は、追加の短時間の溶媒洗浄によって除去することができる。さらに他の実施態様では、本明細書に記載の化合物を、ステント又はグラフトに共有結合させることができる。インビボで分解して、化合物の放出をもたらす共有結合リンカーを使用することができる。エステル、アミド、又は無水物結合などの、任意の生体不安定性結合を、そのような目的で使用することができる。本明細書に記載の化合物はさらに、血管形成術で使用されるバルーンから血管内に投与することができる。製剤の心膜を介した又は外膜適用を介した化合物の血管外投与を実施して、再狭窄を減少させることができる。
記載の通りに使用し得る様々なステント装置は、例えば、その全てが引用により本明細書に組み込まれている、以下の参考文献:米国特許第5451233号;米国特許第5040548号;米国特許第5061273号;米国特許第5496346号;米国特許第5292331号;米国特許第5674278号;米国特許第3657744号;米国特許第4739762号;米国特許第5195984号;米国特許第5292331号;米国特許第5674278号;米国特許第5879382号;米国特許第6344053号に開示されている。
(1C.局所投与用の製剤)
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示される化合物及び経皮送達に好適な医薬賦形剤を含む経皮送達用の医薬組成物である。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;及び(iii)局所投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、局所投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様では、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、局所(local)又は局所(topical)投与に好適な固体、半固体、又は液体形態の調製物、例えば、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、フォーム、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、乳剤、食塩水溶液、ジメチルスルホキシド(DMSO)系溶液に製剤化することができる。一般に、高密度の担体は、ある部位を活性成分に長時間曝露させることができる。対照的に、溶液製剤は、活性成分を選択部位により即時的に曝露させることができる。
医薬組成物は、皮膚角質層の透過性障壁を横断する治療分子の透過の増大又は送達の補助を可能にする化合物である、好適な固体又はゲル相の担体又は賦形剤を含むこともできる。局所製剤分野の当業者に公知のこれらの透過促進分子が多数存在する。そのような担体及び賦形剤の例としては、保湿剤(例えば、尿素)、グリコール(例えば、プロピレングリコール)、アルコール(例えば、エタノール)、脂肪酸(例えば、オレイン酸)、界面活性剤(例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム)、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン(例えば、メントール)、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、並びにポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
開示された方法で使用するための別の例示的な製剤は、経皮送達装置(「パッチ」)を利用する。そのような経皮パッチを用いて、別の薬剤とともに又は別の薬剤なしで、制御された量の本明細書に開示される化合物の連続的又は不連続的な注入を提供することができる。
医薬品送達のための経皮パッチの構築及び使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号、及び第5,001,139号を参照されたい。そのようなパッチは、医薬品の連続的送達、拍動性送達、又は応需型送達のために構築することができる。
本明細書に記載の医薬として許容し得る皮内組成物の送達で使用するための好適な装置としては、短い針の装置、例えば、米国特許第4,886,499号;第5,190,521号;第5,328,483号;第5,527,288号;第4,270,537号;第5,015,235号;第5,141,496号;及び第5,417,662号に記載の装置が挙げられる。皮内組成物は、皮膚への針の有効な貫通長を制限する装置、例えば、PCT公開WO 99/34850号に記載の装置及びその機能的同等物によって投与することができる。液体ジェット注射器を介して、及び/又は角質層を貫通して、真皮に到達するジェットを生成させる針を介して真皮に液体ワクチンを送達するジェット注射装置が好適である。ジェット注射装置は、例えば、米国特許第5,480,381号;第5,599,302号;第5,334,144号;第5,993,412号;第5,649,912号;第5,569,189号;第5,704,911号;第5,383,851号;第5,893,397号;第5,466,220号;第5,339,163号;第5,312,335号;第5,503,627号;第5,064,413号;第5,520,639号;第4,596,556号;第4,790,824号;第4,941,880号;第4,940,460号;並びにPCT公開WO 97/37705号及びWO 97/13537号に記載されている。粉末形態のワクチンを皮膚の外層から真皮へと加速するために圧縮ガスを用いる弾道粉末/粒子送達装置が好適である。その代わりに又はそれに加えて、従来の注射器を皮内投与の古典的なマントー法で使用することができる。
局所投与可能な製剤は、例えば、約1％〜約10％(w/w)の式(I)の化合物を含むことができるが、式(I)の化合物の濃度は、溶媒中の式(I)の化合物の溶解度限界と同じ程度の高さであることができる。いくつかの実施態様では、局所投与可能な製剤は、例えば、約1％〜約9％(w/w)の式(I)の化合物、例えば、約1％〜約8％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約7％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約6％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約5％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約4％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約3％(w/w)、及びさらに例えば、約1％〜約2％(w/w)の式(I)の化合物を含むことができる。局所投与用の製剤は、本明細書に記載のさらなる医薬として許容し得る賦形剤のうちの1つ又は複数をさらに含むことができる。
(1D.吸入投与用の製剤)
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び局所投与に好適な医薬賦形剤を含む吸入投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;及び(iii)吸入投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、吸入投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様では、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
吸入又は吹送用の医薬組成物としては、医薬として許容し得る水性もしくは有機溶媒、又はこれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が挙げられる。液体又は固体の組成物は、上記のような好適な医薬として許容し得る賦形剤を含むことができる。いくつかの実施態様では、組成物は、局所又は全身効果のために、経口又は経鼻呼吸経路によって投与される。医薬として許容し得る溶媒中の医薬組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液を噴霧装置から直接吸入することができるか、又は噴霧装置をフェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、製剤を適切な方法で送達する装置から、例えば、経口的又は経鼻的に投与することができる。
(1E.眼内投与用の製剤)
いくつかの実施態様では、本開示は、眼科的障害を治療するための医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、有効量の本明細書に開示される化合物及び眼内投与に好適な医薬賦形剤を含むことができる。眼内投与に好適な医薬組成物は、個別の剤形、例えば、各々所定量の活性成分を含む点眼薬もしくはスプレー剤、溶液、又は水性もしくは非水性液中の懸濁液、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤として提供することができる。他の投薬形態としては、眼球内注射、硝子体内注射、局所、又は薬物溶出装置、マイクロカプセル、インプラント、もしくはマイクロ流体装置の使用によるものが挙げられる。いくつかの例では、本明細書に開示される化合物は、界面膜によって囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を含む油水乳剤などの化合物の眼球内透過を増大させる担体又は賦形剤とともに投与される。局所、結膜下、眼球周囲、眼球後方、眼球鞘下、前房内、硝子体内、眼球内、網膜下、強膜近傍、及び脈絡膜上投与を含む、眼への全ての局所経路を使用することができると考えられる。全身又は非経口投与は実現可能であることができ、これには、静脈内、皮下、及び経口送達が含まれるが、これらに限定されない。例示的な投与方法は、溶液もしくは懸濁液の硝子体内もしくは眼球鞘下注射、又は生体浸食性もしくは非生体浸食性装置の硝子体内もしくは眼球鞘下配置、又は溶液もしくは懸濁液の局所眼内投与によるもの、又はゲルもしくはクリーム製剤の後強膜近傍投与である。
点眼薬は、活性成分を、滅菌水溶液、例えば、生理食塩水、緩衝溶液などに溶解させることによるか、又は使用前に粉末組成物を組み合わせて溶解させることによって調製することができる。当技術分野で公知であるような、他のビヒクルを選択することができ、これには:平衡塩溶液、食塩水溶液、水溶性ポリエーテル、例えば、ポリエチエングリコール(polyethyene glycol)、ポリビニル、例えば、ポリビニルアルコール及びポビドン、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、石油誘導体、例えば、鉱油及び白色ワセリン、動物性脂肪、例えば、ラノリン、アクリル酸のポリマー、例えば、カルボキシポリメチレンゲル、植物性脂肪、例えば、ピーナッツ油、及び多糖、例えば、デキストラン、並びにグリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、点眼薬中に通常使用される添加剤を添加することができる。そのような添加剤としては、等張化剤(例えば、塩化ナトリウムなど)、緩衝剤(例えば、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど)、保存料(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど)、増粘剤(例えば、サッカリド、例えば、ラクトース、マンニトール、マルトースなど;例えば、ヒアルロン酸又はその塩、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウムなど;例えば、ムコ多糖、例えば、コンドロイチン硫酸など;例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又は当業者に公知の他の薬剤)が挙げられる。
いくつかの例では、コロイド粒子は、少なくとも1つのカチオン剤及び少なくとも1つの非イオン性界面活性剤、例えば、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、又はステアリン酸ポリオキシルを含む。いくつかの例では、カチオン剤は、アルキルアミン、第3級アルキルアミン、第4級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン性化合物、又はこれらの混合物である。いくつかの例では、カチオン剤は、ビグアニジン塩、例えば、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジン、又はこれらの混合物である。いくつかの例では、第4級アンモニウム化合物は、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ラウラルコニウム、セトリミド、ハロゲン化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム、ハロゲン化ベヘンアルコニウム、ハロゲン化セタルコニウム、ハロゲン化セテチルジモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化ベンゾドデシニウム、ハロゲン化クロルアリルメテナミン、ハロゲン化ルニリスチルアルコニウム(rnyristylalkonium halide)、ハロゲン化ステアラルコニウム、又は2以上のこれらの混合物である。いくつかの例では、カチオン剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ラウラルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼテニウム(benzethenium chloride)、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、又は2以上のこれらの混合物である。いくつかの例では、油相は、鉱油及び軽鉱油、中鎖トリグリセリド(MCT)、ココナッツ油;水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油、又は水素化大豆油を含む水素化油;ポルオキシル-40(poluoxyl-40)水素化ヒマシ油、ポリオキシル-60水素化ヒマシ油、又はポリオキシル-100水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
(1F.制御放出投与用の製剤)
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示される化合物、及び制御放出投与に好適な医薬賦形剤を含む、制御放出投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;及び(iii)制御放出投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、制御放出投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様では、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
活性剤、例えば、本明細書で提供される化合物は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、その各々が、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;及び第4,008,719号;第5,674,533号;第5,059,595号;第5,591,767号;第5,120,548号;第5,073,543号;第5,639,476号;第5,354,556号;第5,639,480号;第5,733,566号;第5,739,108号;第5,891,474号;第5,922,356号;第5,972,891号;第5,980,945号;第5,993,855号;第6,045,830号;第6,087,324号;第6,113,943号;第6,197,350号;第6,248,363号;第6,264,970号;第6,267,981号;第6,376,461号;第6,419,961号;第6,589,548号;第6,613,358号;第6,699,500号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いて、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組合せを用いて、1以上の活性剤の低速放出又は制御放出を提供し、様々な割合の所望の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本明細書で提供される活性剤と併せた使用のために容易に選択することができる。したがって、提供される医薬組成物は、限定されないが、制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、及びカプレット剤などの、経口投与に好適な単一単位剤形を包含する。
制御放出医薬製品は全て、その非制御対応物によって達成されるものよりも薬物療法を改善するという共通の目的を有する。いくつかの実施態様では、医学的処置における制御放出調製物の使用は、疾患、障害、又は状態を最小限の時間で治癒させるか又は制御するために最小限の薬物物質が利用されることを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性の延長、投薬頻度の低下、及び対象の投薬遵守の向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用の開始時間又は他の特徴、例えば、薬物の血液レベルに影響を及ぼすことができ、したがって、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。
いくつかの実施態様では、制御放出製剤は、所望の治療効果を適切に生じる量の本明細書に開示される化合物を最初に放出し、かつ長時間にわたってこのレベルの治療又は予防効果を維持するために他の量の該化合物を徐々にかつ連続的に放出するように設計される。体内での化合物のこの一定レベルを維持するために、化合物は、代謝され、体から排出されつつある薬物の量を補う速度で剤形から放出されるべきである。活性剤の制御放出は、限定されないが、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは化合物を含む、様々な条件によって刺激することができる。
ある実施態様では、医薬組成物は、静脈内注入、埋め込み可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与様式を用いて投与することができる。一実施態様では、ポンプを使用することができる(Seftonの文献、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201(1987); Buchwaldらの文献、Surgery 88:507(1980); Saudekらの文献、N. Engl. J. Med. 321:574(1989)を参照されたい)。別の実施態様では、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施態様では、制御放出系は、当業者によって決定される適切な部位で対象内に配置することができ、すなわち、そのため、全身用量のごく一部しか必要としない(例えば、Goodsonの文献、「制御放出の医学的応用(Medical Applications of Controlled Release)」、115-138(第2巻, 1984)を参照されたい。他の制御放出系は、Langerによる総説(Science 249: 1527-1533(1990))で論じられている。1以上の活性剤は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリビニルアセテート中に分散させることができ、この内部マトリックスは、体液に不溶性である外側の高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと、塩化ビニリデンと、エチレンと、プロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれている。その結果、1以上の活性剤は、放出速度を制御する段階で、外側高分子膜を通って拡散する。そのような非経口組成物中の活性剤の割合は、その具体的な性質、及び対象の必要性に大きく左右される。
(2.投薬量)
本明細書に記載の化合物は、治療有効量の本明細書に記載の1以上の化合物、及び/又は1以上の医薬として許容し得る賦形剤と一緒に製剤化される、化学療法剤などの、1以上のさらなる治療剤を含む医薬として許容し得る組成物の形態で送達することができる。いくつかの例では、本明細書に記載の化合物及びさらなる治療剤は、別々の医薬組成物中で投与され、(例えば、異なる物理的及び/又は化学的特性のために)異なる経路で投与することができる(例えば、一方の治療薬は経口投与されるが、もう一方の治療薬は静脈内投与される)。他の例では、本明細書に記載の化合物及びさらなる治療剤は、別々ではあるが、同じ経路(例えば、両方とも経口又は両方とも静脈内)で投与することができる。また他の例では、本明細書に記載の化合物及びさらなる治療剤は、同じ医薬組成物中で投与することができる。
選択される投薬量レベルは、様々な因子によって決まり、これには、例えば、利用される特定の化合物の活性、投与の経路、投与の時間、利用されている特定の化合物の***又は代謝の速度、吸収の速度及び程度、治療の持続期間、利用される特定の化合物と併用される他の薬物、化合物、及び/又は材料、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康、及び既往歴、並びに医療分野で周知の同様の因子が含まれる。
一般に、本明細書に記載の化合物及び/又は化学療法薬の好適な1日用量は、いくつかの実施態様では、治療効果をもたらすのに有効な最低用量となり得る化合物の量である。そのような有効用量は、通常、上記の因子によって決まる。一般に、患者に対する本明細書に記載の化合物の用量は、示された効果を求めて使用される場合、1日当たり約0.0001mg〜約100mg、又は1日当たり約0.001mg〜約100mg、又は1日当たり約0.01mg〜約100mg、又は1日当たり約0.1mg〜約100mg、又は1日当たり約0.0001mg〜約500mg、又は1日当たり約0.001mg〜約500mg、又は約0.01mg〜1000mg、又は1日当たり約0.01mg〜約500mg、又は1日当たり約0.1mg〜約500mg、又は1日当たり約1mg〜50mg、又は約5mg〜40mgの範囲である。
投与される化合物の量は、治療を受けている対象、障害又は状態の重症度、投与の割合、化合物の性質、及び処方医師の裁量によって決まる。しかしながら、有効投薬量は、単回用量又は分割用量で、1日に体重1kg当たり約0.001〜約100mg、例えば、約1〜約35mg/kg/日の範囲であることができる。70kgのヒトについては、これは、約0.05〜約7g/日、例えば、約0.05〜約2.5g/日の量となるであろう。いくつかの例では、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分であることがあるが、他の例では、さらにより大きい用量を、任意の有害な副作用を生じることなく、例えば、1日を通して投与するために、そのようなより大きい用量をいくつかの小さい用量に分割することによって利用することができる。
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物は、単回用量で投与される。通常、そのような投与は、薬剤を速やかに導入するために、注射による、例えば、静脈内注射によるものとなる。しかしながら、必要に応じて、他の経路を使用することができる。本明細書で提供される化合物の単回用量は、急性症状の治療のために使用することもできる。
いくつかの実施態様では、化合物は、毎日、1日おき、1週間に3回、1週間に2回、1週間に1回、又は2週間に1回投与することができる。投与スケジュールは、「休薬期間」を含むことができる、すなわち、薬物は、2週間服用、1週間非服用、もしくは3週間服用、1週間非服用、もしくは4週間服用、1週間非服用などで、又は連続的に休薬期間なしで投与することができる。化合物は、経口、静脈内、腹腔内、局所、経皮、筋肉内、皮下、鼻腔内、舌下に、又は任意の他の経路によって投与することができる。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される化合物は、複数回用量で投与される。投与は、1日当たり約1回、2回、3回、4回、5回、6回、又は7回以上であることができる。投与は、約1カ月に1回、2週間に1回、1週間に1回、又は1日おきに1回であることができる。別の実施態様では、本明細書に開示される化合物及び別の薬剤は、1日当たり約1回〜1日当たり約6回、一緒に投与される。別の実施態様では、本明細書に開示される化合物及び薬剤の投与は、約7日未満の間、継続される。さらに別の実施態様では、投与は、約6日、10日、14日、28日、2カ月、6カ月、又は1年を超える間、継続される。いくつかの例では、連続投与は、必要な限り実現され、維持される。
本明細書に開示される薬剤の投与は、必要な限り継続させることができる。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される薬剤は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、14日、又は28日を超える間、投与される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される薬剤は、28日、14日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は1日未満の間、投与される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される薬剤は、例えば、慢性作用の治療のために、慢性的に継続して投与される。
有効量の本明細書に開示される化合物は、同様の有用性を有する薬剤の許容された投与様式のいずれかによって、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与することができ、該投与様式には、直腸、口腔、鼻腔内、及び経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、又は吸入剤としてのものが含まれる。
本明細書に記載の化合物は、他の治療(例えば、さらなる化学療法薬、放射線療法、又は外科手術)と組み合わせて投与することができるので、各々の薬剤又は療法の用量は、単剤療法の対応する用量よりも少なくすることができる。単剤療法の用量は、例えば、1日に体重1キログラム当たり、約0.0001〜約200mg、又は約0.001〜約100mg、又は約0.01〜約100mg、又は約0.1〜約100mg、又は約1〜約50mgの範囲であることができる。
本明細書で提供される化合物が、1以上の薬剤を含む医薬組成物中で投与され、かつ該薬剤が、本明細書で提供される化合物よりも短い半減期を有している場合、該薬剤及び本明細書で提供される化合物の単位用量形態を相応に調整することができる。
本明細書で提供される化合物は、複数の投薬量で投与することができる。対象間で化合物の薬物動態にばらつきがあるため、投与レジメンの個別化が最適な治療のために必要であることが当技術分野で知られている。本明細書に開示される化合物の投与量は、本開示を踏まえて、ルーチンの実験によって見出すことができる。
(3.キット)
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、キットである。キットは、好適な包装に入れた本明細書に記載の本発明の1つ又は複数の化合物、及び使用のための指示、臨床研究の詳解、副作用の一覧などを含み得る資料を含むことができる。いくつかの実施態様では、キットは、本明細書に記載の1以上の医薬組成物を含むことができる。そのようなキットは、医薬組成物の活性及び/もしくは利点を表示又は規定し、かつ/又は投与量、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療提供者にとって有用な他の情報を記載している、科学的参考文献、パッケージ挿入物、臨床試験の結果、及び/又はこれらの概要などの情報を含むこともできる。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を用いた研究、及びヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づくことができる。キットは、別の薬剤をさらに含むこともできる。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される化合物、及び薬剤は、キット内の別々の容器に入れた別々の医薬組成物として提供される。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の化合物、及び薬剤は、キット内の1つの容器に入れた単一の医薬組成物として提供される。好適な包装、及び使用のための追加の品(例えば、液体調製物のための計量カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのホイルラッピングなど)は、当技術分野で公知であり、キットに含めることができる。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局などを含む医療提供者に対して提供、販売、及び/又は販売促進することができる。キットは、いくつかの実施態様では、消費者に直接販売することもできる。
いくつかの実施態様では、記憶補助が、例えば、錠剤又はカプセル剤の隣に数字の形で、キットに備えられ、該数字はそのように指定された錠剤又はカプセル剤が摂取されるべき治療計画の日に対応する。そのような記憶補助の別の例は、例えば、次のように、「第1週、月曜日、火曜日...など、...、第2週、月曜日、火曜日、...」などと、カードにプリントされたカレンダーである。記憶補助の他の変形物が容易に明らかになるであろう。「1日用量」は、所与の日に服用されるべき単一の錠剤もしくはカプセル剤又はいくつかの錠剤もしくはカプセル剤であることができる。
そのようなキットの一例は、いわゆる、ブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、医薬単位剤形(錠剤、カプセル剤など)の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、通常、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、プラスチックホイルに窪みを形成させる。この窪みは包装しようとする錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセル剤を窪みに配置し、比較的硬い材料のシートを、窪みが形成された方向とは反対にあるホイルの面でプラスチックホイルに密封する。結果として、錠剤又はカプセル剤はプラスチックホイルとシートとの間で窪みの中に密封される。シートの強度は、手で窪みに圧力をかけることによって、窪みの場所でシートに開口部を形成させることにより、錠剤又はカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができる程度のものである。その後、錠剤又はカプセル剤を該開口部から取り出すことができる。
キットは、1以上の活性剤を投与するために使用し得る医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、活性剤が、非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キットは、好適なビヒクルの密封容器を含むことができ、このビヒクル中で、活性剤を溶解させて、非経口投与に好適である、微粒子を含まない滅菌溶液を形成させることができる。医薬として許容し得るビヒクルの例としては:注射用水USP;水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸化リンゲル注射液;水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール;並びに非水性ビヒクル、例えば、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示はさらに、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形を包含するが、それは、水が一部の化合物の分解を促進することがあるからである。例えば、貯蔵寿命又は時間経過に伴う製剤の安定性などの特徴を決定するために、医薬分野で長期の貯蔵をシミュレートする手段として、水を添加することができる(例えば、約5％)。無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。例えば、ラクトースを含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び/又は貯蔵の間に水分及び/又は湿気へのかなりの接触が予想される場合、無水にすることができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び貯蔵することができる。したがって、無水医薬組成物は、それらを好適な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装することができる。好適な包装の例としては、密封ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
(治療法)
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)は、増殖、分化、細胞生存、及び代謝を含む、数多くの細胞機能を調節する保存された脂質キナーゼファミリーのメンバーである。PI3Kのいくつかのクラスが細胞(例えば、哺乳動物細胞)に存在し、これには、とりわけ、受容体チロシンキナーゼ(RTK)によって通常活性化されるクラスIAサブグループ(例えば、PI3K-α、β、δ);Gタンパク質共役受容体によって活性化されるクラスIB(例えば、PI3K-γ)が含まれる。PI3Kは、PI3Kによって媒介されるシグナルを直接的に及び/又は間接的に伝達するいくつかの構成要素を含む「PI3K媒介性シグナル伝達経路」を介してその生物学的活性を発揮し、この生物学的活性には、形質膜での二次メッセンジャーホホチジルイノシトール(phophotidylinositol)3,4,5-トリホスフェート(PIP3)の生成、ヘテロ三量体Gタンパク質シグナル伝達の活性化、並びにその全てがタンパク質キナーゼ活性化の広範なカスケードを生じさせるcAMP、DAG、及びIP3などのさらなる二次メッセンジャーの生成が含まれる(Vanhaesebroeck, B.らの文献(2001) Annu Rev Biochem. 70:535-602に概説されている)。例えば、PI3K-δは、PI3K調節サブユニット(p85)SH2ドメイン間の相互作用を通じて、又はRASとの直接的な相互作用を通じて、細胞受容体によって活性化される。PI3Kによって生成されるPIP3は、プレクストリン相同(PH)ドメイン含有酵素(例えば、PDK-1及びAKT [PKB])との相互作用を通じて下流のエフェクター経路を活性化する(Fung-Leung WP.の文献(2011) Cell Signal. 23(4):603-8)。PI3K-δとは異なり、PI3K-γは、クラス1AのPI3Kではなく、また、P85ファミリーの調節サブユニットではなく、むしろp101ファミリーの調節サブユニットと関連している。PI3K-γは、Gタンパク質共役受容体(GPCR)と関連し、PIP3の極めて迅速な誘導に関与し、RASによって活性化されることもできる。
本明細書で使用される場合、「PI3K媒介性障害」は、異常なPI3K媒介性シグナル伝達経路が関与する疾患又は状態を指す。一実施態様では、本明細書で提供されるのは、対象におけるPI3K媒介性障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、対象におけるPI3K-δ又はPI3K-γ媒介性障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、PI3K-δ又はPI3K-γのうちの少なくとも1つを阻害する方法であって、PI3Kを発現する細胞を、インビトロ又はインビボで、有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物と接触させることを含む、方法である。PI3Kは、免疫、癌、及び血栓症を含む多種多様な状態と関連付けられている(Vanhaesebroeck, B.らの文献(2010), Current Topics in Microbiology and Immunology, DOI 10.1007/82_2010_65に概説されている)。例えば、クラスI PI3K、特に、PI3Kγ及びPI3Kδアイソフォームは、白血球に高度に発現され、適応免疫及び自然免疫と関連付けられている;したがって、これらのPI3Kは、炎症性障害及び血液学的悪性腫瘍における重要なメディエーターと考えられる(Harris, SJらの文献(2009) Curr Opin Investig Drugs 10(11): 1151-62); Rommel C.らの文献(2007) Nat Rev Immunol 7(3): 191-201; Durand CAらの文献(2009) J Immunol. 183(9):5673-84; Dil N, Marshall AJの文献(2009) Mol Immunol. 46(10): 1970-8; Al-Alwan MMらの文献(2007) J Immunol. 178(4):2328-35; Zhang TTらの文献(2008) J Allergy Clin Immunol. 2008;122(4):811-819.e2; Srinivasan Lらの文献(2009) Cell 139(3):573-86に概説されている)。
数多くの刊行物によって、以下でより詳細に記載される、免疫細胞及び悪性細胞の分化、維持、及び活性化におけるPI3K-δ、PI3K-γ、及びPI3K-βの役割が支持されている。
B細胞の発生及び機能におけるPI3K-δの重要性は、阻害剤研究及び遺伝的モデルから支持される。PI3K-δは、B細胞受容体(BCR)シグナル伝達の重要なメディエーターであり、AKT、カルシウム流出、PLCγ、MAPキナーゼ、P70S6k、及びFOX03a活性化の上流にある。PI3K-δは、IL4R、S1P、及びCXCR5シグナル伝達にも重要であり、toll様受容体4及び9に対する応答を調節することが示されている。PI3K-δの阻害剤は、B細胞発生(辺縁帯細胞及びB1細胞)、B細胞活性化、走化性、リンパ系組織への遊走及びホーミングにおける、並びにIgEの産生をもたらす免疫グロブリンクラススイッチングの制御におけるPI3K-δの重要性を示している。Clayton Eらの文献(2002) J Exp Med. 196(6):753-63; Bilancio Aらの文献(2006) Blood 107(2):642-50; Okkenhaug K.らの文献(2002) Science 297(5583): 1031-4; Al-Alwan MMらの文献(2007) J Immunol. 178(4):2328-35; Zhang TTらの文献(2008) J Allergy Clin Immunol. 2008;122(4):811-819.e2; Srinivasan Lらの文献(2009) Cell 139(3):573-86)。
T細胞では、PI3K-δは、T細胞受容体及びサイトカインシグナル伝達における役割を有することが示されており、AKT、PLCγ、及びGSK3bの上流にある。PI3K-δ欠失もしくはキナーゼ不活化(kinase-dead)ノックインマウスにおいて、又は阻害剤研究において、Tヘルパー細胞2(TH2)応答の低下、メモリーT細胞特異的欠陥(DTH低下) 、抗原依存的細胞輸送の欠陥、及びケモカイン(例えば、S1P、CCR7、CD62L)に対する走化性/遊走の欠陥をもたらす、増殖、活性化、及び分化を含むT細胞の欠陥が観察されている(ギャルソン F.らの文献(2008) Blood 111(3): 1464-71; Okkenhaug Kらの文献(2006). J Immunol. 177(8):5122-8; Soond DRらの文献(2010) Blood 115(11):2203-13; Reif Kの文献(2004). J Immunol. 2004;173(4):2236-40; Ji H.らの文献(2007) Blood 110(8):2940-7; Webb LMらの文献(2005) J Immunol. 175(5):2783-7; Liu Dらの文献(2010) J Immunol. 184(6):3098-105; Haylock-Jacobs Sらの文献(2011) J Autoimmun. 2011;36(3-4):278-87; Jarmin SJらの文献(2008) J Clin Invest. 118(3): 1154-64)。
好中球では、PI3K-γと一緒のPI3K-δ、及びPI3K-βは、免疫複合体に対する応答、遊走を含むFCgRIIシグナル伝達、及び好中球呼吸バーストの一因となっている。ヒト好中球は、PI3K-γ依存的な様式で、ホルミルペプチド受容体(FMLP)又は補体成分C5a(C5a)に応答したPIP3の迅速な誘導を受け、その後、PI3K-δ依存的であり、かつ呼吸バーストに不可欠であるより長いPIP3産生期間が続く。免疫複合体に対する応答は、PI3K-δ、PI3K-γ、及びPI3K-βが一因であり、自己免疫疾患のモデルにおける組織損傷の重要なメディエーターである(Randis TMらの文献(2008) Eur J Immunol. 38(5): 1215-24; Pinho Vの文献(2007) J Immunol. 179(11):7891-8; Sadhu C.らの文献(2003) J Immunol. 170(5):2647-54; Condliffe AMらの文献(2005) Blood 106(4): 1432-40)。
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者から回収されたマクロファージでは、グルココルチコイド応答性をPI3K-δの阻害剤による細胞の処理によって回復させることができる。マクロファージはまた、アルツス反応(FCgR及びC5aシグナル伝達)を介した免疫複合体に対する応答をPI3K-δ及びPI3K-γに依存している(Randis TMらの文献(2008) Eur J Immunol. 38(5): 1215-24; Marwick JAらの文献(2009) Am J Respir Crit Care Med. 179(7):542-8; Konrad Sらの文献(2008) J Biol Chem. 283(48):33296-303)。
肥満細胞では、幹細胞因子(SCF)及びIL3依存的な増殖、分化、及び機能は、走化性と同様に、PI3K-δ依存的である。肥満細胞のサイトカイン放出及び脱顆粒をもたらすFCgR1のアレルゲン/IgE架橋は、PI3K-δ阻害剤による処理によってひどく阻害され、アレルギー性疾患におけるPI3K-δの役割を示唆している(Ali Kらの文献(2004) Nature 431(7011): 1007-11; Lee KSらの文献(2006) FASEB J. 20(3):455-65; Kim MSらの文献(2008) Trends Immunol. 29(10):493-501)。
ナチュラルキラー(NK)細胞は、CXCL10、CCL3、S1P、及びCXCL12を含むケモカインに対する、又は腹膜内のLPSに応答した、効率的な遊走をPI3K-δとPI3K-γの両方に依存している(Guo Hらの文献(2008) J Exp Med. 205(10):2419-35; Tassi Iらの文献(2007) Immunity 27(2):214-27; Saudemont Aの文献(2009) Proc Natl Acad Sci U S A. 106(14):5795-800; Kim Nらの文献(2007) Blood 110(9):3202-8)。
免疫細胞の分化、維持、及び活性化におけるPI3K-δ、PI3K-γ、及びPI3K-βの役割は、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、多発性硬化症)からアレルギー性炎症性障害、例えば、喘息及びCOPDにまで及ぶ炎症性障害におけるこれらの酵素の役割を支持する。広範にわたる証拠は、実験的動物モデルで入手可能であるか、又は当技術分野で認識されている動物モデルを用いて評価することができる。一実施態様では、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載の化合物を用いて、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、多発性硬化症)からアレルギー性炎症性障害、例えば、喘息及びCOPDにまで及ぶ炎症性障害を治療する方法である。
例えば、PI3Kδ及び/又はγの阻害剤は、関節リウマチのいくつかの自己免疫動物モデルで抗炎症活性を有することが示されている(Williams, O.らの文献(2010) Chem Biol, 17(2): 123-34;WO 2009/088986号;WO2009/088880号;WO 2011/008302号)。PI3Kδは、RA滑膜組織で(特に、線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)を含む滑膜表層で発現されており、選択的PI3Kd阻害剤は、滑膜細胞の成長及び生存を阻害するのに有効であることが示されている(Bartokらの文献(2010) Arthritis Rheum 62 Suppl 10:362)。いくつかのPI3Kδ及びγ阻害剤は、当技術分野で認められているRAのモデル、例えば、コラーゲン誘導関節炎及びアジュバント誘導関節炎で関節炎の症状(例えば、関節の腫脹、血清誘導コラーゲンレベルの低下、関節病変及び/又は炎症の軽減)を改善することが示されている(WO 2009/088986号;WO2009/088880号;WO 2011/008302号)。
PI3K-δの役割は、DTHモデルを含む、T細胞依存的応答のモデルでも示されている。多発性硬化症のマウス実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)モデルにおいて、PI3K-g/d二重突然変異体マウスは抵抗性である。PI3K-δ阻害剤は、EAE疾患の誘導、及びインビトロとインビボの両方におけるTH-17細胞の発生を遮断することも示されている(Haylock-Jacobs, S.らの文献(2011) J. Autoimmunity 36(3-4):278-87)。
全身エリテマトーデス(SLE)は、様々な段階において、メモリーT細胞、B細胞のポリクローナルな拡大及び形質細胞への分化、並びに内在性の損傷関連分子パターン分子(DAMPS)に対する自然免疫応答、並びに補体系及びFC受容体を介した免疫複合体に対する炎症応答を必要とする複合病である。これらの経路及び細胞型と併せたPI3K-δ及びPI3K-γの役割は、阻害剤による遮断が、これらの疾患において有効であることを示唆している。狼瘡におけるPI3Kの役割は、狼瘡の2つの遺伝的モデルからも予測される。ホスファターゼ及びテンシンホモログ(PTEN)の欠失は、PI3K-δを含むクラス1AのPI3Kの遺伝子導入による活性化と同様に、狼瘡様表現型を生じさせる。遺伝子導入によって活性化されたクラス1Aの狼瘡モデルにおけるPI3K-γの欠失は保護的であり、狼瘡のマウスMLR/lprモデルにおけるPI3K-γ選択的阻害剤による処置は、症状を改善させる(Barber, DFらの文献(2006) J. Immunol. 176(1): 589-93)。
アレルギー性疾患において、PI3K-δは、遺伝的モデル及び阻害剤処理により、受動的皮膚アナフィラキシー(anaphalaxis)アッセイにおいて肥満細胞活性化に不可欠であることが示されている(Ali Kらの文献(2008) J Immunol. 180(4):2538-44; Ali Kの文献(2004) Nature 431(7011): 1007-11)。免疫複合体に対する応答(アルツス反応)の肺測定において、PI3K-δノックアウトは抵抗性であり、マクロファージ活性化及びC5a産生における欠陥を示している。ノックアウト研究、及びPI3K-δとPI3K-γの両方に対する阻害剤を用いた研究は、オボアルブミン誘発性アレルギー性気道炎症及び過敏性モデルにおけるこれらの酵素の両方の役割を支持している(Lee KSらの文献(2006) FASEB J. 20(3):455-65)。好酸球、好中球、及びリンパ球の浸潤、並びにTH2サイトカイン(IL4、IL5、及びIL13)の低下は、Ova誘発性喘息モデルにおいて、PI3K-δ特異的阻害剤とPI3K-δ及びPI3K-γ二重阻害剤の両方で見られた(Lee KSらの文献(2006) J Allergy Clin Immunol 118(2):403-9)。
PI3K-δ及びPI3K-γ阻害をCOPDを治療する際に用いることができる。COPDの喫煙マウスモデルにおいて、PI3K-δノックアウトは、煙誘発性グルココルチコイド抵抗性を発症しないが、野生型及びPI3K-γノックアウトマウスは、それを発症する。PI3K-δ及びPI3K-γ二重阻害剤の吸入製剤は、好中球増加症及びグルココルチコイド抵抗性によって測定したとき、LPS又は煙COPDモデルにおいて炎症を遮断した(Doukas Jらの文献(2009) J Pharmacol Exp Ther. 328(3):758-65)。
クラスI PI3K、特に、PI3Kδ及びPI3Kγアイソフォームは癌とも関連している(例えば、Vogt, PKらの文献(2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347:79-104; Fresno Vara, JAらの文献(2004) Cancer Treat Rev. 30(2): 193-204; Zhao, L及びVogt, PK.の文献(2008) Oncogene 27(41):5486-96に概説されている)。PI3K、例えば、PI3Kδ及び/又はγの阻害剤は、抗癌活性を有することが示されている(例えば、Courtney, KDらの文献(2010) J Clin Oncol. 28(6): 1075-1083); Markman, Bらの文献(2010) Ann Oncol. 21(4):683-91; Kong, D及びYamori, Tの文献(2009) Curr Med Chem. 16(22):2839-54; Jimeno, Aらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 156s(補遺;要旨3542); Flinn, IWらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 156s(補遺;要旨3543); Shapiro, Gらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 146s(補遺;要旨3500); Wagner, AJらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 146s(補遺;要旨3501); Vogt, PKらの文献(2006) Virology 344(1): 131-8; Ward, Sらの文献(2003) Chem Biol. 10(3):207-13; WO 2011/041399号; US 2010/0029693号; US 2010/0305096号; US 2010/0305084号)。一実施態様では、本明細書に記載されるのは、癌を治療する方法である。
PI3K(特に、PI3Kδ及び/又はγ)の阻害剤を用いて治療することができる癌の種類としては、例えば、白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病(例えば、Salmena, Lらの文献(2008) Cell 133:403-414; Chapuis, Nらの文献(2010) Clin Cancer Res. 16(22):5424-35; Khwaja, Aの文献(2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347: 169-88);リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫(例えば、Salmena, Lらの文献(2008) Cell 133:403-414);肺癌、例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌(例えば、Herrera, VAらの文献(2011) Anticancer Res. 31(3):849-54);黒色腫、例えば、Haluska, Fらの文献(2007) Semin Oncol. 34(6): 546-54);前立腺癌(例えば、Sarker, Dらの文献(2009) Clin Cancer Res. 15(15):4799-805);膠芽腫(例えば、Chen, JSらの文献(2008) Mol Cancer Ther. 7:841-850);子宮内膜癌(例えば、Bansal, Nらの文献(2009) Cancer Control. 16(1):8-13);膵癌(例えば、Furukawa, Tの文献(2008) J Gastroenterol. 43(12):905-11);腎細胞癌(例えば、Porta, C及びFiglin, RAの文献(2009) J Urol. 182(6):2569-77);結腸直腸癌(例えば、Saif, MW及びChu, Eの文献(2010) Cancer J. 16(3): 196-201);乳癌(例えば、Torbett, NEらの文献(2008) Biochem J. 415:97-100);甲状腺癌(例えば、Brzezianska, E及びPastuszak-Lewandoska, Dの文献(2011) Front Biosci. 16:422-39);並びに卵巣癌(例えば、Mazzoletti, M及びBroggini, Mの文献(2010) Curr Med Chem. 17(36):4433-47)が挙げられる。
数多くの刊行物によって、血液癌の治療におけるPI3K-δ及びPI3K-γの役割が支持されている。PI3K-δ及びPI3K-γは、ヘム区画、並びに前立腺、***、及び膠芽腫を含む一部の固形腫瘍で高度に発現されている(Chen J.S.らの文献(2008) Mol Cancer Ther. 7(4):841-50; Ikeda H.らの文献(2010) Blood 116(9): 1460-8)。急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、及び慢性リンパ球性白血病(CLL)を含む血液癌では、PI3K-δの過剰発現及び構成的活性化によって、PI3K-δ阻害が治療となるモデルが支持されている。Billottet Cらの文献(2006) Oncogene 25(50):6648-59; Billottet Cらの文献(2009) Cancer Res. 69(3): 1027-36; Meadows, SA、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;オーランド、FL; Ikeda Hらの文献(2010) Blood 116(9): 1460-8; Herman SEらの文献(2010) Blood 116(12):2078-88; Herman SEらの文献(2011). Blood 117(16):4323-7。一実施態様では、本明細書に記載されるのは、限定されないが、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、及び慢性リンパ球性白血病(CLL)を含む血液癌を治療する方法である。
PI3K-δ阻害剤(CAL-101)は、血液学的悪性腫瘍を有する患者の第1相治験で評価され、悪い予後特徴を有する患者のCLLで活性を示している。CLLでは、PI3K-δの阻害は、腫瘍細胞に直接影響を及ぼすだけでなく、それは、腫瘍細胞がその微小環境と相互作用する能力にも影響を及ぼす。この微小環境には、間質細胞、T細胞、ナース様細胞、及び他の腫瘍細胞との接触、並びにこれらの細胞に由来する因子が含まれる。CAL-101は、CCL3、CCL4、及びCXCL13を含む間質細胞及びT細胞由来因子の発現、並びにこれらの因子に応答するCLL腫瘍細胞の能力を抑制する。CLL患者におけるCAL-101治療は、迅速なリンパ節縮小、及び循環中へのリンパ球の再分布を誘導し、BCRを介する持続性生存シグナルに影響を及ぼして、細胞生存の低下、及びアポトーシスの増加をもたらす。単剤CAL-101治療は、マントル細胞リンパ腫及び難治性非ホジキンリンパ腫でも活性があった(Furman, RRら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;オーランド、FL; Hoellenriegel, Jら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;オーランド、FL; Webb, HKら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;オーランド、FL; Meadowsら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;オーランド、FL; Kahl, Bら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;オーランド、FL; Lannutti BJらの文献(2011) Blood 117(2):591-4)。
PI3K-δ阻害剤は、インビトロでPI3K-δ陽性神経膠腫に対する活性を示している(Kashishian Aら、ポスター発表:米国癌研究学会第102回年次総会(The American Association of Cancer Research 102nd Annual Meeting); 2011年4月2日〜6日;オーランド、FL)。PI3K-βは、PTEN腫瘍抑制因子が突然変異している腫瘍で最も一般に活性化されるPI3Kアイソフォームである(Ward Sらの文献(2003) Chem Biol. 10(3):207-13)。この腫瘍サブセットでは、PI3K-δ阻害剤による処理は、単独か又は細胞傷害剤と組み合わせてかのいずれかで、有効であり得る。
PI3K-δ阻害剤が固形腫瘍で影響を及ぼす別の機構は、腫瘍細胞のその微小環境との相互作用を含む。PI3K-δ、PI3K-γ、及びPI3K-βは、腫瘍浸潤性のリンパ球、マクロファージ、及び好中球を含む、腫瘍に浸潤する免疫細胞で発現される。PI3K-δ阻害剤は、これらの腫瘍関連免疫細胞の機能、並びにそれらが間質、腫瘍、及び互いからのシグナルに応答するやり方を修飾することができ、このような方法で、腫瘍細胞及び転移に影響を及ぼすことができる(Hoellenriegel, Jら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;オーランド、FL)。
PI3K-δは内皮細胞でも発現される。PI3K-δ選択的阻害剤で処置されたマウスの腫瘍は、放射線療法によってより容易に死滅することが示されている。この同じ研究では、毛細血管網形成がPI3K阻害剤によって損なわれ、この欠陥が放射線によるより大きな死滅の一因となると仮定されている。PI3K-δ阻害剤は、腫瘍が間質細胞、免疫細胞、及び内皮細胞を含む、その微小環境と相互作用するやり方に影響を及ぼし、単独で、又は別の療法と併せて、治療となることができる(Meadows, SAらの論文発表:第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;オーランド、FL; Geng Lらの文献(2004) Cancer Res. 64(14):4893-9)。
他の実施態様では、PI3K(例えば、PI3K-δ及び/又は-γ)の阻害を用いて、精神神経疾患、例えば、自己免疫性脳障害を治療することができる。感染性因子及び免疫因子は、限定されないが、シデナム舞踏病(SC)(Garvey, M.A.らの文献(2005) J. Child Neurol. 20:424-429)、トゥレット症候群(TS)、強迫神経症(OCD)(Asbahr, F.R.らの文献(1998) Am. J. Psychiatry 155: 1122-1124)、注意欠陥/多動性障害(AD/HD)(Hirschtritt, M.E.らの文献(2008) Child Neuropsychol. 1: 1-16; Peterson, B.S.らの文献(2000) Arch. Gen. Psychiatry 57:364-372)、神経性無食欲(Sokol, M.S.(2000) J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 10: 133-145; Sokol, M.S.らの文献(2002) Am. J. Psychiatry 159: 1430-1432)、鬱病(Leslie, D.L.らの文献(2008) J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 47: 1166-1172)、及び自閉症スペクトラム障害(ASD)(Hollander, E.らの文献(1999) Am. J. Psychiatry 156:317-320; Margutti, P.らの文献(2006) Curr. Neurovasc. Res. 3: 149-157)を含む、いくつかの精神神経疾患の発病に関係があるとされている。小児強迫神経症及びチック障害の一部は、連鎖球菌関連小児自己免疫神経精神疾患(PANDAS)に分類されている。PANDAS障害は、神経精神症状の発症及び増悪が連鎖球菌感染より始まる障害の一例を提供する(Kurlan, R., Kaplan, E.L.の文献(2004) Pediatrics 113:883-886; Garvey, M.A.らの文献(1998) J. Clin. Neurol. 13:413-423)。PANDAS障害の多くは、神経学的作用を生じさせる、連鎖球菌関連エピトープ、例えば、GlcNAcに対する抗体応答から生じる共通の作用機序を共有している(Kirvan. C.A.らの文献(2006) J. Neuroimmunol. 179: 173-179)。中枢神経系(CNS)エピトープを認識する自己抗体も、殆どのPANDAS対象の血清中に見られる(Yaddanapudi, K.らの文献(2010) Mol. Psychiatry 15:712-726)。このように、いくつかの精神神経疾患は、免疫及び自己免疫成分と関連付けられており、このため、それらは、PI3K-δ及び/又は-γ阻害を含む療法に好適なものとなっている。
ある実施態様では、PI3K-δ及び/又は-γ阻害剤を用いて、精神神経疾患(例えば、自己免疫性脳障害)を治療する(例えば、その1以上の症状を軽減又は改善する)方法が、単独で又は組合せ療法として記載されている。例えば、本明細書に記載の1以上のPI3K-δ及び/又は-γ阻害剤を、単独で又は任意の好適な治療剤及び/もしくは治療法、例えば、栄養補助食品と組み合わせて、精神神経疾患の治療に用いることができる。本明細書に記載のPI3K-δ及び/又は-γ阻害剤を用いて治療することができる例示的な精神神経疾患としては、PANDAS障害、シデナム舞踏病、トゥレット症候群、強迫神経症、注意欠陥/多動性障害、神経性無食欲、鬱病、及び自閉症スペクトラム障害が挙げられるが、これらに限定されない。広汎性発達障害(PDD)は、自閉性障害、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害(CDD)、レット障害、及び特定不能のPDD(PDD-NOS)を含む、例示的な種類の自閉症スペクトラム障害である。PI3K-δ及び/又は-γ阻害剤の活性を評価するための動物モデルは当技術分野で公知である。例えば、PANDAS障害のマウスモデルは、例えば、Yaddanapudi, K.らの文献(2010)前掲;及びHoffman, K.I.らの文献(2004) J. Neurosci. 24: 1780-1791に記載されている。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を用いて、限定されないが、1種類以上のPI3キナーゼ及び/又はmTORの機能不全と関連する疾患を含む、疾患状態を治療する方法である。p110δキナーゼ活性によって媒介される状態及び障害の詳細な説明は、あらゆる目的のためにその全体が引用により本明細書に組み込まれている、Saduらの文献、WO 01/81346号に示されている。
本明細書で提供される治療方法は、対象に治療有効量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む。
いくつかの実施態様では、本開示は、対象における過剰増殖性障害を治療する方法であって、該対象に治療有効量の本明細書に開示される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、エステル、プロドラッグ、もしくは誘導体を投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施態様では、該方法は、癌、例えば、急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽腫、眼球内黒色腫、口腔及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃(gastric)癌、胃(stomach)癌、膵癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臓(renal)癌、腎臓(kidney)癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、AIDS関連癌(例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫)、又はウイルス誘発性癌の治療に関する。いくつかの実施態様では、該方法は、非癌性過剰増殖性疾患、例えば、皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)、再狭窄、又は前立腺の良性過形成(例えば、良性前立腺肥大(BPH))の治療に関する。
一実施態様では、本明細書で提供されるのは、対象における、自己免疫疾患を含む、炎症性障害を治療する方法である。該方法は、該対象に、治療有効量の本明細書に開示される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、エステル、プロドラッグ、もしくは誘導体を投与することを含む。自己免疫疾患の例としては、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病(1型)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡(oemphigus)、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞動脈炎」としても知られる)、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性結腸炎、白斑、及び外陰部痛が挙げられるが、これらに限定されない。他の障害としては、骨吸収障害及び血栓症が挙げられる。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、PI3Kのδアイソフォームが、PI3Kα及び/又はβなどの他のPI3Kアイソフォームよりも大きい程度に関係するとされる障害又は状態を治療する方法である。PI3K-δ及び/又はPI3K-γの選択的阻害は、PI3Kα及び/又はβを阻害する選択性の低い化合物の使用に優る利点、例えば、副作用プロファイルの改善、又は細菌、ウイルス、及び/もしくは真菌感染を低下させる能力の低下の軽減を提供することができる。
いくつかの実施態様では、炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療する方法は、対象(例えば、哺乳動物)に、他の全てのタイプI PI3キナーゼと比較して、PI3K-δ及び/又はPI3K-γを選択的に阻害する治療有効量の1以上の化合物を投与することを含む。PI3K-δ及び/又はPI3K-γのそのような選択的阻害は、本明細書に記載の疾患又は状態のいずれかを治療するのに有利であり得る。例えば、PI3K-δの選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は限定されないが、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ(rhuematoid arthritis)、乾癬、エリテマトーデス、もしくは移植片対宿主病を含む、望ましくない免疫応答に関連する疾患と関連する炎症性応答を阻害することができる。PI3K-δの選択的阻害はさらに、細菌、ウイルス、及び/又は真菌感染を低下させる能力の付随的な低下を伴わずに、炎症性応答又は望ましくない免疫応答の低下を提供することができる。PI3K-δとPI3K-γの両方の選択的阻害は、対象における炎症応答を、PI3K-δ又はPI3K-γのみを選択的に阻害する阻害剤によって提供されるものよりも大きい程度に阻害するのに有利であり得る。一態様では、1以上の対象方法は、約2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍、もしくは約1000倍、又はそれを上回って、インビボでの抗原特異的抗体産生を低下させるのに有効である。別の態様では、1以上の対象方法は、約2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍、もしくは約1000倍、又はそれを上回って、インビボでの抗原特異的IgG3及び/又はIgGM産生を低下させるのに有効である。
一態様では、1以上の対象方法は、限定されないが、関節腫脹の軽減、血清抗コラーゲンレベルの低下、並びに/又は骨吸収、軟骨損傷、パンヌス、及び/もしくは炎症などの関節病態の軽減を含む、関節リウマチと関連する症状を改善するのに有効である。別の態様では、対象方法は、足首の炎症を、少なくとも約2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、60％、又は約75％〜90％軽減させるのに有効である。別の態様では、対象方法は、膝の炎症を、少なくとも約2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、60％、もしくは約75％〜90％、又はそれを上回って軽減させるのに有効である。さらに別の態様では、対象方法は、血清抗II型コラーゲンレベルを、少なくとも約10％、12％、15％、20％、24％、25％、30％、35％、50％、60％、75％、80％、86％、87％、もしくは約90％、又はそれを上回って低下させるのに有効である。別の態様では、対象方法は、足首の組織病理学的スコアを、約5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％、又はそれを上回って低下させるのに有効である。さらに別の態様では、対象方法は、膝の組織病理学的スコアを、約5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％、又はそれを上回って低下させるのに有効である。
他の実施態様では、本明細書で提供されるのは、化合物又は医薬組成物を用いて、限定されないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、又は呼吸のための神経及び筋肉に影響を及ぼす疾患を含む、呼吸器疾患を治療する方法である。例えば、閉塞性肺疾患を治療するための方法が提供される。慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、気流の閉塞又は制限を特徴とする気道疾患群に対する包括的用語である。この包括的用語に含まれる状態としては、慢性気管支炎、肺気腫、及び気管支拡張症が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施態様では、本明細書に記載の化合物は、喘息の治療に使用される。また、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、内毒素血症及び敗血症の治療に使用することができる。一実施態様では、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、関節リウマチ(RA)の治療に使用される。さらに別の実施態様では、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、接触性又はアトピー性皮膚炎の治療に使用される。接触性皮膚炎としては、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触蕁麻疹、全身接触型皮膚炎などが挙げられる。刺激性皮膚炎は、過剰の物質がその皮膚に対して用いられた場合、又は皮膚が特定の物質に対して感受性である場合に生じることがある。湿疹と呼ばれることもあるアトピー性皮膚炎は、皮膚炎の1種であるアトピー性の皮膚疾患である。
いくつかの実施態様では、本開示は、対象における脈管形成又は血管新生に関連する疾患を治療する方法であって、該対象に治療有効量の本明細書に開示される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施態様では、該方法は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、皮膚病、例えば、乾癬、湿疹、及び強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、早産児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、結腸癌、及び類表皮癌から選択される疾患を治療するためのものである。
本明細書に開示される方法に従って、本明細書に開示される化合物、又は該化合物のその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)で治療することができる対象(例えば、患者)としては、例えば、乾癬;再狭窄;アテローム性動脈硬化症;BPH;乳癌、例えば、乳腺の腺管組織内の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状癌、及び炎症性乳癌;卵巣内の腺癌及び卵巣から腹腔内に移動した腺癌などの上皮性卵巣腫瘍を含む卵巣癌;子宮癌;子宮頸癌、例えば、扁平上皮細胞癌及び腺癌を含む子宮頸上皮内の腺癌;前立腺癌、例えば、以下から選択される前立腺癌:腺癌、又は骨に移動した腺癌;膵癌、例えば、膵管組織内の類上皮癌(epitheliod carcinoma)及び膵管内の腺癌;膀胱癌、例えば、膀胱内の移行細胞癌、尿路上皮癌(移行細胞癌)、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞内の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、及び小細胞癌;白血病、例えば、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、及び骨髄異形成症候群(MDS);骨癌;肺癌、例えば、扁平上皮細胞癌、腺癌、及び大細胞未分化癌に分類される非小細胞肺癌(NSCLC)、並びに小細胞肺癌;皮膚癌、例えば、基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌、及び扁平上皮細胞癌に発達することがある皮膚状態である光線角化症;眼網膜芽腫;皮膚又は眼球内(眼)黒色腫;原発性肝癌(肝臓から始まる癌);腎臓癌;甲状腺癌、例えば、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、髄様甲状腺癌、及び未分化甲状腺癌;AIDS関連リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽球性リンパ腫、及び小型非切れ込み核細胞性リンパ腫;カポジ肉腫;B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、及び肝細胞癌を含むウイルス誘発性癌;ヒトリンパ球向性ウイルス1型(HTLV-1)及び成人T細胞白血病/リンパ腫;並びにヒトパピローマウイルス(HPV)及び子宮頸癌;中枢神経系癌(CNS)、例えば、神経膠腫(星状細胞腫、未分化星状細胞腫、又は多形性膠芽腫)、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン細胞腫、及び髄芽腫を含む原発性脳腫瘍;末梢神経系(PNS)癌、例えば、神経線維腫及びシュワン細胞腫を含む聴神経腫及び悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、並びに悪性ミュラー管混合腫瘍;口腔及び口腔咽頭癌、例えば、下咽頭癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、及び口腔咽頭癌;胃癌、例えば、リンパ腫、胃間質腫瘍、及びカルチノイド腫瘍;精巣癌、例えば、精上皮腫及び非精巣上皮腫を含む胚細胞腫瘍(GCT)、並びにライディッヒ細胞腫及びセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍;胸腺癌、例えば、胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイド又はカルチノイド腫瘍;直腸癌;並びに結腸癌を有すると診断されている患者が挙げられる。
本明細書に開示される方法に従って、本明細書に開示される化合物、又は該化合物のその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を用いて治療することができる患者としては、例えば、限定されないが、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫(angiosarcoma)(例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫(hemangiosarcoma))、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例えば、***の腺癌、***の乳頭癌、乳腺癌、***の髄様癌)、脳腫瘍(例えば、髄膜腫;神経膠腫、例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫;髄芽細胞腫)、気管支癌、子宮頸癌(例えば、子宮頸腺癌)、絨毛腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌)、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫(例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫)、子宮内膜癌、食道癌(例えば、食道の腺癌、バレット腺癌(Barrett's adenocarinoma))、ユーイング肉腫、家族性過好酸球増加症(familiar hypereosinophilia)、胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌、口腔癌(例えば、口腔扁平上皮細胞癌(OSCC))、重鎖病(例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病)、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌(例えば、腎芽腫、別名、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性肝癌)、肺癌(例えば、気管支癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺の腺癌)、白血病(例えば、B系統ALL及びT系統ALLを含む急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、有毛細胞白血病(HLL)、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM);末梢T細胞リンパ腫(PTCL)、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、大型顆粒リンパ球性白血病(LGF)、ホジキン病、及びリード・スターンバーグ病(Reed-Stemberg disease);急性骨髄球性白血病(AML)、慢性骨髄球性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL))、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL))、平滑筋肉腫(LMS)、肥満細胞症(例えば、全身性肥満細胞症)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、中皮腫、骨髄増殖性障害(MPD)(例えば、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、原発性骨髄線維症(AMM)、別名、骨髄線維症(MF)、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄球性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、好酸球増加症候群(HES))、神経芽腫、神経線維腫(例えば、神経線維腫症(NF)1型又は2型、シュワン細胞腫)、神経内分泌癌(例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍(GEP-NET)、カルチノイド腫瘍)、骨肉腫、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)、外陰ページェット病、陰茎ページェット病、乳頭腺癌、膵癌(例えば、膵腺癌(pancreatic andenocarcinoma)、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN))、松果体腫、未分化神経外胚葉性腫瘍(PNT)、前立腺癌(例えば、前立腺腺癌)、横紋筋肉腫、網膜芽腫、唾液腺癌、皮膚癌(例えば、扁平上皮細胞癌(SCC)、角化棘細胞腫(KA)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))、小腸癌(例えば、虫垂癌)、軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫)、脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌(例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌)、甲状腺癌(例えば、甲状腺の乳頭癌、乳頭甲状腺癌(PTC)、髄様甲状腺癌)、並びにワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む状態を有すると診断された患者が挙げられる。
いくつかの実施態様では、本開示は、対象における糖尿病を治療する方法であって、該対象に治療有効量の本明細書に開示される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を投与することを含む、方法に関する。
さらに、本明細書に記載の化合物を用いて、挫瘡を治療することができる。
さらに、本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症の治療に使用することができる。動脈硬化症は、中動脈又は大動脈の任意の硬化を記述する一般用語である。アテローム性動脈硬化症は、特にアテローム斑による動脈の硬化である。
さらに、本明細書に記載の化合物は、糸球体腎炎の治療に使用することができる。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする原発性又は続発性の自己免疫性腎疾患である。それは、無症候であるか、又は血尿及び/もしくはタンパク尿を示すことがある。数多くのタイプが認められており、急性、亜急性、又は慢性糸球体腎炎に分類される。原因は、感染性(細菌性、ウイルス性、もしくは寄生性病原体)、自己免疫性、又は傍腫瘍性である。
さらに、本明細書に記載の化合物は、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病(1型)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本病、炎症性腸疾患、エリテマトーデス、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、変形性関節症(ostheoarthritis)、ブドウ膜網膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性結腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心外膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、又は外陰炎の治療に使用することができる。
さらに、本明細書に開示される化合物は、通年性アレルギー性鼻炎、腸間膜炎、腹膜炎、肢端皮膚病、皮膚脈管炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、多形性紅斑、間擦疹、スティーブンズ・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、皮膚アレルギー、重症アレルギー反応/アナフィラキシー、アレルギー性肉芽腫症、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性結膜炎、脈絡網膜炎、結膜炎、伝染性角結膜炎、角結膜炎、新生児眼炎、トラコーマ、ブドウ膜炎、眼の炎症、眼瞼結膜炎、乳腺炎、歯肉炎、歯冠周囲炎、咽頭炎、鼻咽頭炎、唾液腺炎、筋骨格系の炎症、成人発症スティル病、ベーチェット病、滑液包炎、軟骨石灰化、指炎、フェルティ症候群、痛風、感染性関節炎、ライム病、炎症性変形性関節症、関節周囲炎、ライター症候群、ロスリバーウイルス感染症、急性呼吸窮迫症候群、急性気管支炎、急性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、喘息、重症不応性喘息、咽頭炎、胸膜炎、鼻咽頭炎、季節性アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、喘息発作重積状態、気管気管支炎、鼻炎、漿膜炎、髄膜炎、視神経脊髄炎、ポリオウイルス感染症、アルポート症候群、亀頭炎、精巣上体炎、睾丸副***、巣状分節性糸球体硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症(ベルガー病)、精巣炎、子宮傍結合組織炎、骨盤内炎症性疾患、前立腺炎、腎盂炎、腎盂膀胱炎、腎盂腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、高尿酸血症、大動脈炎、動脈炎、乳糜心膜症、ドレスラー症候群、動脈内膜炎、心内膜炎、頭蓋外側頭動脈炎、HIV関連動脈炎、頭蓋内側頭動脈炎、川崎病、リンパ管静脈炎、モンドール病、動脈周囲炎、又は心膜炎の治療に使用することができる。
他の態様では、本明細書に開示される化合物は、自己免疫性肝炎、空腸炎、腸間膜炎、粘膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎、非ウイルス性肝炎、自己免疫性膵炎、肝周囲炎、腹膜炎、回腸嚢炎、直腸炎、偽膜性結腸炎、S字結腸炎、卵管腹膜炎、S状結腸炎、脂肪性肝炎、潰瘍性結腸炎、チャーグ・ストラウス症候群、潰瘍性直腸炎、過敏性腸症候群、胃腸炎、急性全腸炎、肛門炎、膵臓性壊死(Balser necrosis)、胆嚢炎、結腸炎、クローン病、憩室炎、腸炎、全腸炎、腸肝炎、好酸球性食道炎、食道炎、胃炎、出血性腸炎、肝炎、肝炎ウイルス感染症、肝胆管炎、肥厚性胃炎、回腸炎、回盲部炎、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡(皮膚/全身/腎炎)、AIDS、無ガンマグロブリン血症、AIDS関連症候群、ブルトン病、チェディアック・東症候群、分類不能型免疫不全症、ディジョージ症候群、ガンマグロブリン異常症、免疫グロブリン欠損症、ヨブ症候群、ネゼロフ症候群、貪食殺菌障害(Phagocyte bactericidal disorder)、ウィスコット・アルドリッチ症候群、無脾症、象皮病、脾機能亢進症、川崎病、リンパ節腫脹、リンパ浮腫、リンパ嚢腫、ノンネ・ミルロイ・メージュ症候群、脾臓疾患、脾腫、胸腺腫、胸腺疾患、血管周囲炎、静脈炎、心胸膜炎、結節性多発性動脈炎、血管炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血栓血管炎、閉塞性血栓性血管炎、血栓性心内膜炎、血栓性静脈炎、又はCOPDの治療に使用される。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、対象における心血管疾患を治療する方法であって、該対象に治療有効量の本明細書に開示される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を投与することを含む、方法である。心血管疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞、及び頸動脈閉塞性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、白血球の機能を破壊するか、又は破骨細胞の機能を破壊する方法である。該方法は、白血球又は破骨細胞を、機能を破壊する量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。
別の態様では、1以上の対象化合物又は医薬組成物を対象の目に投与することによって眼疾患を治療する方法が提供される。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、キナーゼをある量の有効量の本明細書に開示される化合物と接触させることによって、PI3K及び/又はmTorキナーゼ活性を調節する方法である。調節することは、キナーゼ活性を阻害すること又は活性化することであることができる。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、キナーゼをある量の有効量の本明細書に開示される化合物と溶液中で接触させることによって、キナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、関心対象のキナーゼを発現する細胞、組織、器官を接触させることによって、キナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、対象に有効量の本明細書に開示される化合物を投与することによって、対象(例えば、ヒト)におけるキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様では、阻害のパーセンテージは、50％、60％、70％、80％、又は90％を超える。
いくつかの実施態様では、キナーゼは、脂質キナーゼ又はタンパク質キナーゼである。いくつかの実施態様では、キナーゼは、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、PI3キナーゼδ;DNA-PK;mTor;Abl、VEGFR、エフリン受容体B4(EphB4);TEK受容体チロシンキナーゼ(TIE2);FMS関連チロシンキナーゼ3(FLT-3);血小板由来成長因子受容体(PDGFR);RET;ATM;ATR;hSmg-1;Hck;Src;上皮成長因子受容体(EGFR);KIT;インスリン受容体(IR)、及びIGFRなどの様々なアイソフォームを含むPI3キナーゼから選択される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示されるのは、PI3キナーゼをPI3キナーゼの活性を調節するのに十分な量の本明細書に開示される化合物と接触させることによって、PI3キナーゼ活性を調節する方法である。調節することは、PI3キナーゼ活性を阻害すること又は活性化することであることができる。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、PI3キナーゼをPI3キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に開示される化合物と接触させることによって、PI3キナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、PI3キナーゼ活性を阻害する方法である。そのような阻害は、溶液中、1以上のPI3キナーゼを発現する細胞内、1以上のPI3キナーゼを発現する細胞を含む組織内、又は1以上のPI3キナーゼを発現する生物内で起こることができる。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、対象(哺乳動物、例えば、ヒトを含む)を該対象におけるPI3キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に開示される化合物と接触させることによって、該対象におけるPI3キナーゼ活性を阻害する方法である。
(組合せ療法)
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、他の経路、又は同じ経路の他の構成要素、又はさらには重複する標的酵素の組を調節することが知られている薬剤を、本明細書に開示される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、エステル、プロドラッグ、もしくは誘導体と組み合わせて使用する組合せ療法のための方法である。一態様では、そのような療法は、相乗的又は相加的治療効果を提供するために、対象化合物と、化学療法剤、治療用抗体、及び放射線治療との組合せを含むが、これらに限定されない。
一態様では、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物は、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与したとき、相乗的又は相加的効力を示すことができる。そのような組合せは、そのような効果が生じる場合、1以上のPI3Kδ阻害剤の使用と関連する高レベルのIgEの望ましくない効果を軽減させることができる。これは、特に、関節リウマチなどの自己免疫性及び炎症性障害(AIID)の治療において有用であり得る。さらに、mTOR阻害剤と組み合わせた本明細書に開示されるPI3Kδ又はPI3Kδ/γ阻害剤の投与は、PI3K経路の阻害の増強を介する相乗効果を示すこともできる。
別の関連態様では、本明細書で提供されるのは、PI3Kδ阻害剤と、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤とを投与することを含む、PI3Kδと関連する疾患の組合せ治療である。他の例示的なPI3Kδ阻害剤が適用可能であり、それらは、例えば、米国特許第6,800,620号に記載されている。そのような組合せ治療は、限定されないが、関節リウマチを含む自己免疫性及び炎症性疾患(AIID)を治療するのに特に有用である。
IgE産生を阻害する薬剤は当技術分野で公知であり、それらには、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(すなわち、ラパログ)、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、並びにmTORC1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物のうちの1つ又は複数が含まれるが、これらに限定されない。IgE活性を阻害する薬剤としては、例えば、抗IgE抗体、例えば、オマリズマブ及びTNX-901などが挙げられる。
自己免疫疾患の治療のために、対象化合物又は医薬組成物を、限定されないが、Enbrel(登録商標)、Remicade(登録商標)、Humira(登録商標)、Avonex(登録商標)、及びRebif(登録商標)を含む一般処方薬と組み合わせて使用することができる。呼吸器疾患の治療のために、対象化合物又は医薬組成物を、限定されないが、Xolair(登録商標)、Advair(登録商標)、Singulair(登録商標)、及びSpiriva(登録商標)を含む一般処方薬と組み合わせて投与することができる。
本明細書に開示される化合物は、炎症性状態、例えば、脳脊髄炎、喘息、及び本明細書に記載の他の疾患の症状を緩和するように作用する他の薬剤とともに製剤化又は投与することができる。これらの薬剤としては、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アセチルサリチル酸;イブプロフェン;ナプロキセン;インドメタシン;ナブメトン;トルメチン;などが挙げられる。コルチコステロイドは、炎症を軽減させ、免疫系の活性を抑制するために使用される。このタイプの一般処方薬はプレドニゾンである。クロロキン(Aralen)又はヒドロキシクロロキン(Plaquenil)も、狼瘡を有する一部の個体で非常に有用であり得る。それらは、狼瘡の皮膚及び関節症状に対して処方することができる。アザチオプリン(Imuran)及びシクロホスファミド(Cytoxan)は、炎症を抑制し、かつ免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えば、メトトレキセート及びシクロスポリンは、狼瘡の症状を制御するために使用される。抗凝固剤は、血液が急速に凝固するのを防ぐために利用される。それらは、血小板が付着するのを防ぐ非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン/クマジンまで様々なものがある。狼瘡の治療で使用される他の化合物としては、ベリムマブ(Benlysta(登録商標))が挙げられる。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、対象における異常な細胞成長を阻害する医薬組成物であって、ある量の本明細書に開示される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を、ある量の抗癌剤(例えば、生体治療用化学療法剤(biotherapeutic chemotherapeutic agent))と組み合わせて含む、医薬組成物である。現在、多くの化学療法薬が当技術分野で公知であり、本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる。他の癌療法を本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することもでき、これには、外科手術及び外科治療、並びに放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様では、化学療法薬は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーティング抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン薬、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン薬から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害剤、及び非ペプチド小分子、例えば、Gleevec(登録商標)(メシル酸イマチニブ)、Velcade(登録商標)(ボルテゾミブ)、Casodex(ビカルタミド)、Iressa(登録商標)、及びアドリアマイシン、並びに多くの化学療法剤である。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(商標));スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスファオアミド(triethylenethiophosphaoramide)、及びトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン及びメチラメラミン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Casodex(商標)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセート及び5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎薬(anti-adrenal)、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補給物質、例えば、フロリン酸(frolinic acid);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート(edatraxate);デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルフォミチン;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK.R(商標);ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例えば、パクリタキセル(TAXOL(商標)、Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)及びドセタキセル(TAXOTERE(商標)、Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)及びABRAXANE(登録商標)(パクリタキセルタンパク質結合粒子);レチノイン酸;エスペラマイシン;カペシタビン;並びに上記のいずれかの医薬として許容し得る形態、塩、酸、又は誘導体が挙げられる。同じく好適な化学療法用の細胞調整剤として挙げられるのは、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン(Nolvadex(商標))、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY 117018、オナプリストン、及びトレミフェン(Fareston)を含む抗エストロゲン薬;並びに抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン;クロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;カンプトテシン-11(CPT-11);トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)である。必要に応じて、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、一般に処方される抗癌薬、例えば、Herceptin(登録商標)、Avastin(登録商標)、Erbitux(登録商標)、Rituxan(登録商標)、Taxol(登録商標)、Arimidex(登録商標)、Taxotere(登録商標)、ABVD、AVICINE、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン、アルボシジブ、3-アミノピリジン-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナファイド、アントラセンジオン、抗CD22免疫毒素、抗新生物薬、抗腫瘍性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、BIBW 2992、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシイミン、CBV(化学療法)、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ICE化学療法レジメン、IT-101、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ラルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、PAC-1、ポーポー、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、SN-38、サリノスポラミドA、サパシタビン、スタンフォードV、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール-ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス(2-クロロエチル)アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ZD6126、及びゾスキダルと組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施態様では、化学療法薬は、限定されないが、IPI-926(米国特許第7,812,164号参照)を含む、ヘッジホッグ阻害剤から選択される。他の好適なヘッジホッグ阻害剤としては、例えば、その開示全体が、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第7,230,004号、米国特許出願公開第2008/0293754号、米国特許出願公開第2008/0287420号、及び米国特許出願公開第2008/0293755号に記載及び開示されているものが挙げられる。他の好適なヘッジホッグ阻害剤の例としては、米国特許出願公開US 2002/0006931号、US 2007/0021493号、及びUS 2007/0060546号、並びに国際出願公開WO 2001/19800号、WO 2001/26644号、WO 2001/27135号、WO 2001/49279号、WO 2001/74344号、WO 2003/011219号、WO 2003/088970号、WO 2004/020599号、WO 2005/013800号、WO 2005/033288号、WO 2005/032343号、WO 2005/042700号、WO 2006/028958号、WO 2006/050351号、WO 2006/078283号、WO 2007/054623号、WO 2007/059157号、WO 2007/120827号、WO 2007/131201号、WO 2008/070357号、WO 2008/110611号、WO 2008/112913号、及びWO 2008/131354号に記載されているものが挙げられる。ヘッジホッグ阻害剤のさらなる例としては、例えば、Von Hoff Dらの文献、N. Engl. J. Med. 2009; 361(12): 1164-72; Robarge K.Dらの文献、Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19(19):5576-81; Yauch, R. L.らの文献(2009) Science 326: 572-574; Sciencexpress: 1-3(10.1126/science.1179386); Rudin, C.らの文献(2009) New England J of Medicine 361-366(10.1056/nejma0902903)に記載されているGDC-0449(RG3616又はビスモデギブとしても知られる);例えば、Siu Lらの文献、J. Clin. Oncol. 2010; 28: 15s(補遺;要旨2501);及び米国立衛生研究所臨床試験識別子(National Institute of Health Clinical Trial Identifier) NCT006701891号に記載されているBMS-833923(XL139としても知られる);例えば、Pan S.らの文献、ACS Med. Chem. Lett, 2010; 1(3): 130-134に記載されているLDE-225;例えば、米国立衛生研究所臨床試験識別子(National Institute of Health Clinical Trial Identifier) NCT01106508号に記載されているLEQ-506;例えば、米国立衛生研究所臨床試験識別子(National Institute of Health Clinical Trial Identifier) NCT00953758号に記載されているPF-04449913;米国特許出願公開第2010/0286114号に開示されているヘッジホッグ経路アンタゴニスト;例えば、米国特許出願公開第2010/0093625号に記載されているSMOi2-17;例えば、Rominger C.M.らの文献、J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009; 329(3):995-1005に記載されているSANT-1及びSANT-2;Lucas B.S.らの文献、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010; 20(12):3618-22に記載されている1-ピペラジニル-4-アリールフタラジン又はその類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
他の化学療法剤としては、抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、及びメゲストロール)、LHRHアゴニスト(例えば、ゴスクルクリン(goscrclin)及びロイプロリド)、抗アンドロゲン薬(例えば、フルタミド及びビカルタミド)、光線力学療法(例えば、ベルトポルフィン(vertoporfin)(BPD-MA)、フタロシアニン、光増感剤Pc4、及びデメトキシ-ヒポクレリンA(2BA-2-DMHA))、ナイトロジェンマスタード(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、及びメルファラン)、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン(BCNU)及びロムスチン(CCNU))、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン及びトレオスルファン)、トリアゼン(例えば、ダカルバジン、テモゾロミド)、白金含有化合物(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン)、タキソイド(例えば、パクリタキセル又はパクリタキセル同等物、例えば、ナノ粒子アルブミン結合型パクリタキセル(Abraxane)、ドコサヘキサエン酸結合型パクリタキセル(DHA-パクリタキセル、Taxoprexin)、ポリグルタメート結合型パクリタキセル(PG-パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、CT-2103、XYOTAX)、腫瘍活性化プロドラッグ(TAP) ANG1005(パクリタキセル3分子に結合したアンジオペップ-2)、パクリタキセル-EC-1(erbB2認識ペプチドEC-1に結合したパクリタキセル)、及びグルコースコンジュゲート型パクリタキセル、例えば、2'-パクリタキセルメチル2-グルコピラノシルスクシネート;ドセタキセル、タキソール)、エピポドフィリン(例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンC)、代謝拮抗薬、DHFR阻害剤(例えば、メトトレキセート、ジクロロメトトレキセート、トリメトレキセート、エダトレキセート)、IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、及びEICAR)、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(例えば、ヒドロキシ尿素及びデフェロキサミン)、ウラシル類似体(例えば、5-フルオロウラシル(5-FU))、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド、テガフール-ウラシル、カペシタビン)、シトシン類似体(例えば、シタラビン(araC)、シトシンアラビノシド、及びフルダラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン及びチオグアニン)、ビタミンD3類似体(例えば、EB 1089、CB 1093、及びKH 1060)、イソプレニル化阻害剤(例えば、ロバスタチン)、ドーパミン作用性神経毒(例えば、1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン)、細胞周期阻害剤(例えば、スタウロスポリン)、アクチノマイシン(例えば、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン)、ブレオマイシン(例えば、ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン)、MDR阻害剤(例えば、ベラパミル)、Ca2+ ATPアーゼ阻害剤(例えば、タプシガルジン)、イマチニブ、サリドマイド、レナリドマイド、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アクシチニブ(AG013736)、ボスチニブ(SKI-606)、セジラニブ(RECENTIN(商標)、AZD2171)、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標)、BMS-354825)、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標))、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))、イマチニブ(Gleevec(登録商標)、CGP57148B、STI-571)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、TYVERB(登録商標))、レスタウルチニブ(CEP-701)、ネラチニブ(HKI-272)、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、セマキサニブ(セマキシニブ、SU5416)、スニチニブ(SUTENT(登録商標)、SU11248)、トセラニブ(PALLADIA(登録商標))、バンデタニブ(ZACTIMA(登録商標)、ZD6474)、バタラニブ(PTK787、PTK/ZK)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))、パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標))、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標))、エベロリムス(AFINITOR(登録商標))、アレムツズマブ(CAMPATH(登録商標))、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標))、テムシロリムス(TORISEL(登録商標))、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブ乳酸塩(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120(VARGATEF(登録商標))、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、及び/又はXL228)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(Velcade))、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン、テムシロリムス(CCI-779)、エベロリムス(RAD-001)、リダホロリムス、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)、及びOSI-027(OSI))、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン(procarbizine)、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン(campathecin)、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、及びヘキサメチルメラミンが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な生体治療剤としては、インターフェロン、サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ)、ワクチン、造血系成長因子、モノクローナル血清療法、免疫賦活剤、及び/又は免疫調節剤(例えば、IL-1、2、4、6、又は12)、免疫細胞成長因子(例えば、GM-CSF)、並びに抗体(例えば、Herceptin(トラスツズマブ)、T-DM1、AVASTIN(ベバシズマブ)、ERBITUX(セツキシマブ)、Vectibix(パニツムマブ)、Rituxan(リツキシマブ)、Bexxar(トシツモマブ))が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様では、化学療法薬は、HSP90阻害剤から選択される。HSP90阻害剤は、ゲルダナマイシン誘導体、例えば、ベンゾキノン又はハイグロキノン(hygroquinone)アンサマイシンHSP90阻害剤(例えば、IPI-493及び/又はIPI-504)であることができる。HSP90阻害剤の非限定的な例としては、IPI-493、IPI-504、17-AAG(タネスピマイシンもしくはCNF-1010としても知られる)、BIIB-021(CNF-2024)、BIIB-028、AUY-922(VER-49009としても知られる)、SNX-5422、STA-9090、AT-13387、XL-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG、CNF-1010、マクベシン(例えば、マクベシンI、マクベシンII)、CCT-018159、CCT-129397、PU-H71、又はPF-04928473(SNX-2112)が挙げられる。
いくつかの実施態様では、化学療法薬は、PI3K阻害剤(例えば、本明細書に開示されるPI3K阻害剤及び本明細書に開示されないPI3K阻害剤を含む)から選択される。いくつかの実施態様では、PI3K阻害剤は、PI3Kのデルタ及びガンマアイソフォームの阻害剤である。いくつかの実施態様では、PI3K阻害剤は、PI3Kのアルファアイソフォームの阻害剤である。他の実施態様では、PI3K阻害剤は、PI3Kの1以上のアルファ、ベータ、デルタ、及びガンマアイソフォームの阻害剤である。組み合わせて使用することができる例示的なPI3K阻害剤は、WO 09/088990号、WO 09/088086号、WO 2011/008302号、WO 2010/036380号、WO 2010/006086号、WO 09/114870号、WO 05/113556号;US 2009/0312310号、及びUS 2011/0046165号に記載されている。医薬組成物と組み合わせて使用することができるさらなるPI3K阻害剤としては、GSK 2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi XL147、XL756、XL147、PF-46915032、BKM 120、CAL-101、CAL 263、SF1126、PX-886、及び二重PI3K阻害剤(例えば、Novartis BEZ235)が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様では、PI3K阻害剤は、イソキノリノンである。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるのは、対象における異常な細胞成長の阻害又は過剰増殖性障害の治療において化合物又は医薬組成物を放射線療法と組み合わせて使用する方法である。放射線療法を施すための技術は当技術分野で公知であり、これらの技術を本明細書に記載の組合せ療法で使用することができる。この組合せ療法における本明細書に開示される化合物の投与は、本明細書に記載の通りに決定することができる。
放射線療法は、限定されないが、体外照射療法、体内照射療法、組織内照射療法、定位的放射線治療、全身放射線療法、放射線療法、及び恒久的又は一時的な組織内近接照射療法を含む、いくつかの方法のうちの1つ、又は方法の組合せによって施すことができる。本明細書で使用される用語「近接照射療法」は、腫瘍又は他の増殖性組織疾患部位又はその近くで体内に挿入された、空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定されないが、放射性同位体(例えば、At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32、及びLuの放射性同位体)への曝露を含むことが意図される。細胞調整剤としての使用のための好適な放射線源は、固体と液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種、例えば、固体源としてのI-125、I-131、Yb-169、Ir-192、固体源としてのI-125、又は光子、ベータ粒子、ガンマ放射線、もしくは他の治療用放射線を放出する他の放射性核種であることができる。放射性物質は、放射性核種(複数可)の任意の溶液、例えば、I-125又はI-131の溶液から作製される流体であることもできるし、又は放射性流体は、Au-198、Y-90などの固体放射性核種の小粒子を含む好適な流体のスラリーを用いて生成させることができる。さらに、放射性核種(複数可)は、ゲル又は放射性ミクロスフェアに包埋することができる。
任意の理論に制限されるものではないが、本明細書に開示される化合物は、異常細胞を、そのような細胞を死滅させ、かつ/又はその成長を阻害する目的での放射線による治療に対してより敏感にすることができる。したがって、本発明で提供されるのは、対象における異常細胞を、放射線による治療に対して敏感にする方法であって、該対象に、ある量の本明細書に開示される化合物又はその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を投与することを含む、方法であり、この量は、異常細胞を放射線による治療に対して敏感にするのに有効である。この方法における化合物又は医薬として許容し得る形態の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段によって決定することができる。
本明細書に開示される化合物又は医薬組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤、解糖阻害剤、又はオートファジー阻害剤から選択される、ある量の1以上の物質と組み合わせて使用することができる。
抗血管新生剤、例えば、MMP-2(マトリックスメタロプロテイナーゼ2)阻害剤、MMP-9(マトリックスメタロプロテイナーゼ9)阻害剤、及びCOX-11(シクロオキシゲナーゼ11)阻害剤を本明細書に開示される化合物及び本明細書に記載の医薬組成物とともに使用することができる。抗血管新生剤としては、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス(CCI-779)、エベロリムス(RAD001)、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なCOX-II阻害剤の例としては、CELEBREX(商標)(アレコキシブ(alecoxib))、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、WO 96/33172号(1996年10月24に公開)、WO 96/27583号(1996年3月7日に公開)、欧州特許出願第97304971.1号(1997年7月8日に出願)、欧州特許出願第99308617.2号(1999年10月29日に出願)、WO 98/07697号(1998年2月26日に公開)、WO 98/03516号(1998年1月29日に公開)、WO 98/34918号(1998年8月13日に公開)、WO 98/34915号(1998年8月13日に公開)、WO 98/33768号(1998年8月6日に公開)、WO 98/30566号(1998年7月16日に公開)、欧州特許公開第606,046号(1994年7月13日に公開)、欧州特許公開第931,788号(1999年7月28日に公開)、WO 90/05719号(1990年5月31日に公開)、WO 99/52910号(1999年10月21日に公開)、WO 99/52889号(1999年10月21日に公開)、WO 99/29667号(1999年6月17日に公開)、PCT国際出願PCT/IB98/01113号(1998年7月21に出願)、欧州特許出願第99302232.1号(1999年3月25日に出願)、英国特許出願第9912961.1号(1999年6月3日に出願)、米国仮出願第60/148,464号(1999年8月12日に出願)、米国特許第5,863,949号(1999年1月26日に発行)、米国特許第5,861,510号(1999年1月19日に発行)、及び欧州特許公開第780,386号(1997年6月25日に公開)に記載されており、これらは全て、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。いくつかの実施態様では、MMP-2及びMMP-9阻害剤は、MMP-1を阻害する活性が殆ど又は全くないものである。他の実施態様では、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ(すなわち、MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、及びMMP-13)と比べて、MMP-2及び/又はAMP-9を選択的に阻害するものである。MMP阻害剤のいくつかの具体例は、AG-3340、RO 32-3555、及びRS 13-0830である。
オートファジー阻害剤としては、クロロキン、3-メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil(商標))、バフィロマイシンA1、5-アミノ-4-イミダゾールカルボキサミドリボシド(AICAR)、オカダ酸、タイプ2A又はタイプ1のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制性藻類毒素、cAMPの類似体、及びcAMPレベルを上昇させる薬物、例えば、アデノシン、LY204002、N6-メルカプトプリンリボシド、並びにビンブラスチンが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、限定されないが、ATG5(これは、オートファジーに関係があるとされる)を含むタンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はsiRNAを使用することもできる。
いくつかの実施態様では、本明細書に開示されるのは、対象における心血管疾患を治療する方法及び/又は医薬組成物であって、ある量の本明細書に開示される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに心血管疾患の治療に使用されるある量の1以上の治療剤を含む、方法及び/又は医薬組成物である。
心血管疾患用途で使用するための例示的な薬剤は、抗血栓剤、例えば、プロスタサイクリン及びサリチレート、血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA)、及びアニソイル化プラスミノーゲン-ストレプトキナーゼ活性化因子複合体(APSAC)、抗血小板剤、例えば、アセチルサリチル酸(ASA)及びクロピドロゲル(clopidrogel)、血管拡張剤、例えば、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤、例えば、コルヒチン及びアルキル化剤、インターカレート剤、成長調節因子、例えば、インターロイキン、形質転換成長因子β、及び血小板由来成長因子の同類物、成長因子に対するモノクローナル抗体、ステロイド性と非ステロイド性の両方の抗炎症剤、並びに血管の緊張、機能、動脈硬化、及び介入後の血管又は器官損傷に対する治癒応答を調節することができる他の薬剤である。抗生物質を組合せ又はコーティングに含めることもできる。さらに、コーティングを用いて、血管壁内に局所的に治療的送達をもたらすことができる。膨潤性ポリマー中に活性剤を組み込むことによって、ポリマーの膨潤時に活性剤が放出される。
本明細書に記載の化合物は、滑沢剤としても知られる液体又は固体の組織バリアとともに製剤化又は投与することができる。組織バリアの例としては、多糖類、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、及びヒアルロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の化合物とともに投与することができる薬剤としては、吸入によって有効に送達される任意の好適な薬物、例えば、鎮痛薬、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、又はモルヒネ;狭心症製剤、例えば、ジルチアゼム;抗アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、ケトチフェン、又はネドクロミル;抗感染症薬、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、又はペンタミジン;抗ヒスタミン薬、例えば、メタピリレン;抗炎症薬、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、又はフルチカゾン;鎮咳薬、例えば、ノスカピン;気管支拡張薬、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、又は(-)-4-アミノ-3,5-ジクロロ-α-[[[6-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]-アミノ]メチル]ベンゼンメタノール;利尿薬、例えば、アミロライド;抗コリン薬、例えば、イプラトロピウム、アトロピン、又はオキシトロピウム;ホルモン薬、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、又はプレドニゾロン;キサンチン、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネート、又はテオフィリン;並びに治療用タンパク質及びペプチド、例えば、インスリン又はグルカゴンが挙げられる。必要に応じて、薬剤を、塩の形態で(例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、又は酸付加塩として)、或いはエステル(例えば、低級アルキルエステル)として用いて、薬剤の活性及び/又は安定性を最適化することができることが当業者に明らかであろう。
組合せ療法に有用な他の例示的な治療剤としては、上記の薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモン及びその放出因子、甲状腺及び抗甲状腺薬、エストロゲン及びプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン;副腎皮質ステロイド及びその合成類似体;副腎皮質ホルモンの合成及び作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下剤、及び内分泌膵臓の薬理、石灰化及び骨代謝回転に影響を及ぼす薬剤:カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンD、カルシトニン、ビタミン、例えば、水溶性ビタミン、ビタミンB群、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンA、K、及びE、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト;抗コリンエステラーゼ剤;神経筋接合部及び/又は自律神経節で作用する薬剤;カテコールアミン、交感神経興奮様薬、及びアドレナリン作動性受容体アゴニスト又はアンタゴニスト;並びに5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT、セロトニン)受容体アゴニスト及びアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
治療剤としては、疼痛及び炎症用の薬剤、例えば、ヒスタミン及びヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニン及びブラジキニンアンタゴニスト、5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)、膜リン脂質の選択的加水分解産物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛解熱剤、プロスタグランジン及びトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導型シクロオキシゲナーゼ2の選択的阻害剤、オータコイド、傍分泌ホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性及び細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β-アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定化剤、及びロイコトリエン阻害剤を挙げることもできる。
本明細書で企図されるさらなる治療剤としては、利尿薬、バソプレッシン、腎臓の水保持に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血の治療で有用な薬剤、降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療用の薬剤、及び脂質異常症の治療用の薬剤が挙げられる。
企図される他の治療剤としては、胃液酸性度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍の治療用の薬剤、胃食道逆流症の治療用の薬剤、運動促進剤、制吐剤、過敏性腸症候群で使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵疾患に使用される薬剤が挙げられる。原虫感染症を治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノソーマ症、及び/又はリーシュマニア症を治療するために使用される薬物、並びに/或いは蠕虫症の化学療法で使用される薬物。他の治療剤としては、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム-スルファメトキサゾールキノロン、及び***症用の薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、及び他のβラクタム系抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)複合体疾患、及びハンセン病の化学療法で使用される薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス剤及び抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤が挙げられる。
対象化合物と組み合わせることができる治療用抗体の例としては、抗受容体チロシンキナーゼ抗体(セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ)、抗CD20抗体(リツキシマブ、トシツモマブ)、並びに他の抗体、例えば、アレムツズマブ、ベバシズマブ、及びゲムツズマブが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、免疫調節に使用される治療剤、例えば、免疫調節物質、免疫抑制剤、寛容原、及び免疫賦活剤が本明細書中の方法によって企図される。さらに、血液及び造血器官に作用する治療剤、造血剤、成長因子、ミネラル、及びビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤、並びに抗血小板薬。
腎臓癌を治療するために、本明細書に開示される化合物をソラフェニブ及び/又はアバスチンと組み合わせることができる。子宮内膜障害を治療するために、本明細書に開示される化合物をドキソルビシン、タキソテール(タキソール)、及び/又はシスプラチン(カルボプラチン)と組み合わせることができる。卵巣癌を治療するために、本明細書に開示される化合物を、シスプラチン(カルボプラチン)、タキソテール、ドキソルビシン、トポテカン、及び/又はタモキシフェンと組み合わせることができる。乳癌を治療するために、本明細書に開示される化合物をタキソテール(タキソール)、ゲムシタビン(カペシタビン)、タモキシフェン、レトロゾール、タルセバ、ラパチニブ、PD0325901、アバスチン、ハーセプチン、OSI-906、及び/又はOSI-930と組み合わせることができる。肺癌を治療するために、本明細書に開示される化合物をタキソテール(タキソール)、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、タルセバ、PD0325901、及び/又はアバスチンと組み合わせることができる。
対象化合物と組み合わせることができるさらなる治療剤は、両方ともその全体が引用により本明細書中に組み込まれている、Goodman及びGilmanの文献、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第10版, Hardman, Limbird、及びGilman編、又は「医師用卓上参考書(Physician's Desk Reference)」に見出すことができる。
本明細書に記載の化合物は、治療されている状態に応じて、本明細書に開示される薬剤又は他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施態様では、本発明に記載の化合物は、上記のような他の薬剤と共投与される。組合せ療法で使用する場合、本明細書に記載の化合物は、第2の薬剤と同時に又は別々に投与することができる。この併用投与は、2つの薬剤の同一剤形での同時投与、別々の剤形での同時投与、及び個別投与を含むことができる。すなわち、本明細書に記載の化合物、及び上記薬剤のいずれかを、同一剤形中に一緒に製剤化して、同時に投与することができる。或いは、本明細書に開示される化合物、及び上記薬剤のいずれかを同時に投与することができ、この場合、両薬剤は別々の製剤中に存在する。別の代替法では、本明細書に開示される化合物を投与し、そのすぐ後に、上記薬剤のいずれかを投与するか、又はその逆にすることができる。個別投与プロトコルでは、本明細書に開示される化合物、及び上記薬剤のいずれかを、数分間隔、又は数時間間隔、又は数日間隔で投与することができる。
本明細書に開示される化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。有効量の本明細書に開示される化合物は、同様の有用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与することができ、投与様式には、直腸、口腔、鼻腔内、及び経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤としてのもの、又は例えば、ステントなどの含浸又はコーティングされた装置、又は動脈に挿入された円筒形のポリマーを介するものが含まれる。
本明細書に開示される化合物が1以上の薬剤を含む医薬組成物中で投与され、かつ該薬剤が該化合物よりも短い半減期を有する場合、該薬剤及び該化合物の単位投与形態をそれ相応に調整することができる。
以下に提供される実施例及び調製物は、本明細書に開示される化合物及びそのような化合物の調製方法をさらに説明及び例示する。本開示の範囲は、以下の実施例及び調製物の範囲によって決して制限されるものではないことが理解されるべきである。以下の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、別途記述されない限り、ラセミ混合物として存在する。2以上のキラル中心を有する分子は、別途記述されない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー/ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって入手することができる。
(実施例)
(化学的実施例)
本明細書に記載の化学的実体は、本明細書中の1以上の実例となるスキーム及び/又は当技術分野で公知の技術に従って合成することができる。
反対のことが規定されない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧で、通常、-10℃〜200℃の範囲の温度内で行なわれる。さらに、別途規定される場合を除き、反応時間及び反応条件は、おおよそのものであり、例えば、約大気圧で、約-10℃〜約110℃の温度範囲内で、約1〜約24時間かけて行なわれることが意図され;反応は、一晩、平均約16時間放置される。
用語「溶媒」、「有機溶媒」、又は「不活性溶媒」は各々、それらとともに記載されている反応条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(又はジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、N-メチルピロリドン(「NMP」)、ピリジンなどを含む。反対のことが規定されない限り、本明細書に記載の反応で使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。反対のことが規定されない限り、限定試薬の各グラムに関して、溶媒1cc(又はmL)が1体積当量を構成する。
本明細書に記載の化学的実体及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、任意の好適な分離又は精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合せなどによって達成することができる。好適な分離及び単離手順の具体例は、本明細書の以下の例を参照することにより得ることができる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手順も使用することができる。
必要に応じて、非限定的な例示的化合物の(R)-及び(S)-異性体は、存在する場合、それらを当業者に公知の方法によって、例えば、結晶化により分離し得るジアステレオ異性体の塩もしくは錯体の形成によるか;例えば、結晶化、ガス-液体もしくは液体クロマトグラフィーにより分離し得るジアステレオ異性体誘導体の形成によるか;1つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元と、それに続く修飾もしくは非修飾エナンチオマーの分離;又はキラル環境、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス-液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。或いは、特定のエナンチオマーを、光学的に活性のある試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を用いる不斉合成によるか、又は一方のエナンチオマーをもう一方のエナンチオマーに不斉転換で変換することによって合成することができる。
本明細書に記載の化合物を医薬として許容し得る酸と任意に接触させて、対応する酸付加塩を形成させることができる。また、本明細書に記載の化合物を医薬として許容し得る塩基と任意に接触させて、対応する塩基付加塩を形成させることができる。
いくつかの実施態様では、開示された化合物は、通常、一般に周知の合成方法の適切な組合せによって合成することができる。これらの化学的実体を合成するのに有用な技術は、本開示に基づいて、関連技術の当業者にとって見てすぐに分かるものでもあるし、理解できるものでもある。任意に置換される出発化合物及び他の反応剤の多くは、例えば、Aldrich Chemical Company(Milwaukee, WI)から市販されているか、又は一般に利用される合成方法を用いて当業者によって容易に調製されることができる。
以下の考察は、開示された化合物を作製する際に使用可能な多様な方法の一部を説明するために提供されており、本明細書で提供される化合物を調製する際に使用し得る反応又は反応シークエンスの範囲を限定することを意図したものではない。
(一般的な合成方法)
これから化合物を一般的に記載するが、それは、以下の実施例を参照してより容易に理解されるであろう。該実施例は、単に、本明細書に開示される実施態様のうちの特定の態様及び実施態様の説明のために含まれるのであって、これらの実施態様を限定することを意図したものではない。
((i)Cl-Wd及びTsO-Wd複素環の一般的な合成方法:)
Figure 2013545749
 (6-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリンの一般的な調製条件:)
6-クロロ-9H-プリン(A-1)(1.29mol、1当量)及び無水TsOH(0.02mol、0.015当量)の酢酸エチル(1000mL)溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.94mol、1.5当量)を添加し、得られる混合物を還流しながら2時間撹拌する。反応混合物をRTに冷却しておき、Na2CO3水溶液(3％、500mL)を添加し、得られる混合物を10分間撹拌する。有機層を分離し、水(2×500mL)及びブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮する。生成物を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、その後、n-ヘプタン(500mL)を添加する。得られる混合物をRTで1時間撹拌する。沈殿物を濾過により回収し、ヘプタン(100mL)ですすぎ、真空中で乾燥させると、生成物の6-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(A-2)が得られる。
Figure 2013545749
 (4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジンの一般的な調製条件:)
3-アミノピコリン酸(B-1)(30g、217mmol、1.0当量)をホルムアミド(75mL、1.88mol、8.66当量)に懸濁させる。得られる混合物を140℃で1時間、170℃で1時間、その後、180℃でさらに1時間撹拌する。該混合物をRTに冷却し、濾過する。濾過ケーキを水で洗浄し、真空中で乾燥させると、生成物のピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オール(B-2)が得られる。
RTのピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オール(B-2)(16g、109mmol、1.0当量)のDCM(200mL)及びDMF(0.4mL)撹拌溶液に、塩化オキサリル(23.2mL、272mmol、2.5当量)を(5分かけて)滴加し、得られる混合物を還流しながら一晩撹拌する。該混合物をRTに冷却しておき、真空中で濃縮する。残渣を水(200mL)で希釈し、10℃未満の飽和NaHCO3水溶液で中和して、pHを8〜9に調整し、その後、酢酸エチル(4×100mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(16〜50％の酢酸エチル-石油エーテル)で精製すると、生成物の4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン(B-3)が得られる。
Figure 2013545749
 (7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの一般的な調製条件:)
トルエン(100mL)中の酢酸エチル(88g、1.0mol、1.0当量)及びギ酸エチル(74g、1.0mol、1.0当量)の混合物に、ナトリウムエトキシド(68g、1.0mol、1.0当量)を添加し、得られる混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮して、溶媒を除去する。得られる残渣をEtOH(100mL)に懸濁させ、その後、1H-ピラゾール-5-アミン(41.5g、0.5mol、0.5当量)を該混合物に少しずつ添加する。得られる混合物を還流しながら5時間撹拌し、真空中で濃縮する。残渣を氷水(200mL)に懸濁させ、濃HClで中和して、pHを1に調整する。得られる固体を濾過により回収し、真空中で乾燥させると、生成物のピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール(C-1)が得られる。
RTのピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール(C-1)(19.0g、14.1mmol、1.0当量)のオキシ塩化リン(100mL、1.06mol、76当量)溶液に、N,N-ジメチルアニリン(7.0g、58.0mmol、4.1当量)を滴加し、得られる混合物を還流しながら一晩撹拌する。該混合物をRTに冷却しておき、真空中で濃縮して、オキシ塩化リンを除去する。残渣を氷水(200mL)に注ぎ入れ、飽和NaHCO3水溶液で中和して、温度を5℃未満に維持しながら、pHを8〜9に調整する。該混合物をRTで30分間撹拌し、その後、酢酸エチル(4×200mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜3％の酢酸エチル-石油エーテル)で精製すると、生成物の7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(C-2)が得られる。
Figure 2013545749
 (6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン及びイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル4-メチルベンゼンスルホネートの一般的な調製条件:)
RTのMeOH(500mL)中の6-クロロピリダジン-3-アミン(D-1)(52.0g、0.4mol、1.0当量)及び炭酸ナトリウム(84.8g、0.8mol、2.0当量)の撹拌混合物に、臭素(70.6g、0.44mol、1.1当量)を滴加し、得られる混合物を一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、残渣を水(300mL)に注ぎ入れる。得られる混合物を酢酸エチル(2×300mL)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜50％の酢酸エチル-石油エーテル)で精製すると、生成物の4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン(D-2)が得られる。
4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン(D-2)(16g、77.3mmol、1.0当量)のEtOH(200mL)撹拌溶液に、2-クロロアセトアルデヒド(水中45％、67.4g、386.6mmol、5.0当量)を添加し、得られる混合物を還流しながら一晩撹拌する。該混合物をRTに冷却しておき、真空中で濃縮して、EtOHを除去する。残渣をアセトン中でスラリー化する。固体を濾過により回収し、アセトンで洗浄する。固体を水に懸濁させ、アンモニア水で中和して、0〜5℃でpHを8に調整し、その後、酢酸エチル(2×150mL)で抽出する。合わせた層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮すると、生成物の8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(D-3)が得られる。
フェニルメタノール(3.35g、31mmol、1.2当量)のTHF(80mL)撹拌溶液に、NaH(鉱油中の60％分散液、1.34g、33.5mmol、1.3当量)を少しずつ添加する。得られる混合物をRTで30分間撹拌し、その後、8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(D-3)(6g、25.8mmol、1.0当量)を添加する。得られる混合物をRTでさらに2時間撹拌し、その後、水(30mL)に注ぎ入れる。該混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮すると、生成物の8-(ベンジルオキシ)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(D-4)が得られる。
8-(ベンジルオキシ)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(D-4)(6.2g、23.8mmol、1.0当量)のMeOH(100mL)撹拌溶液に、Pd/C(10％、620mg)を添加する。得られる混合物を脱気し、水素を3回再充填し(back-fill)、その後、水素下で50℃で24時間撹拌する。得られる混合物を濾過し、真空中で濃縮すると、生成物のイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-オール塩酸塩(D-5)が得られる。
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-オール塩酸塩(D-5)(4g、23.3mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(7.1g、70.0mmol、3.0当量)のDCM(50mL)撹拌溶液に、4-トルエンスルホニルクロリド(5.3g、28.0mmol、1.2当量)を少しずつ添加し、得られる混合物をRTで1時間撹拌する。該混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜50％の酢酸エチル -石油エーテル(petro ether))で精製すると、生成物のイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル4-メチルベンゼンスルホネート(D-6)が得られる。
Figure 2013545749
 (7-クロロチアゾロ[5,4-d]ピリミジンの一般的な調製条件:)
EtOH(300mL)中の4,6-ジクロロ-5-ニトロプリミジン(nitroprimidine)(E-1)(20.0g、104 mmmol)及び塩化第1スズ二水和物(117.7g、520mmol)の混合物を還流しながら2時間撹拌する。得られる混合物をRTに冷却しておき、その後、真空中で濃縮する。残渣を氷水(300mL)に注ぎ入れ、飽和NaHCO3水溶液で中和して、pH値を5〜6に調整する。得られる混合物をRTで30分間撹拌し、その後、酢酸エチル(3×200mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮すると、生成物の4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(E-2)が得られる。
MeOH(320mL)中の4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(E-2)(16.0g、98.2mmol)及び水硫化ナトリウム(7.15g、128mmol)の混合物を還流しながら3時間撹拌する。得られる混合物をRTに冷却しておき、その後、真空中で濃縮する。残渣をNaOH水溶液(200mL、1M)に注ぎ入れ、その後、酢酸で中和して、pH値を5〜6に調整する。得られる混合物をRTで30分間撹拌する。固体を濾過により回収し、水(2×50mL)ですすぎ、真空中で乾燥させると、生成物の5-アミノ-6-クロロピリミジン-4-チオール(E-3)が得られる。
5-アミノ-6-クロロピリミジン-4-チオール(E-3)(14.0g、86.9mmol)をトリエトキシメタン(180mL)に溶解させ、得られる混合物を還流しながら3時間撹拌する。該混合物をRTに冷却しておき、その後、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(5〜10％の酢酸エチル-石油エーテル)で精製すると、生成物の7-クロロチアゾロ[5,4-d]ピリミジン(E-4)が得られる。
Figure 2013545749
 (4-クロロ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの一般的な調製条件:)
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(F-1)(5.01g、32.6mmol、1当量)及びselectfluor(17.32g、48.9mmol、1.5当量)を無水アセトニトリル(250mL)及びAcOH(50mL)の混合物に溶解させる。得られる混合物をアルゴン下で70℃で16時間撹拌する。該混合物を真空中で濃縮する。残渣をDCM-酢酸エチル(v/v＝1/1、50mL)の混合物に溶解させ、セライトに通して濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(0〜0.7％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の4-クロロ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(F-2)が得られる。
Figure 2013545749
 (4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリルの一般的な調製条件:)
アルゴン下の4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(F-1)(3.99g、26.0mmol、1.0当量)の無水DCM(150mL)懸濁液に、N-ブロモスクシンイミド(6.02g、33.8mmol、1.3当量)を添加し、得られる混合物をRTで3時間撹拌する。反応混合物をMeOH(30mL)で希釈し、その後、真空中で濃縮する。残渣をH2O(150mL)で粉砕化する。これを濾過により回収し、その後、MeOH中で再結晶化させると、生成物の5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(G-1)が得られる。
アルゴン下の-78℃の5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(G-1)(2.33g、10.0mmol、1.0当量)の無水THF(100mL)溶液に、n-BuLi溶液(THF中2.5M、8.8mL、22.0mmol、2.2当量)を(10分かけて)滴加する。得られる混合物を-78℃で1時間撹拌し、その後、DMF(2.0g、11.0mmol、1.1当量)を(10分かけて)滴加する。該混合物を-78℃でさらに30分間撹拌し、その後、RTで一晩撹拌する。反応混合物をH2O(50mL)でクエンチし、その後、真空中で濃縮する。残渣を飽和NH4Cl水溶液で粉砕化する。固体を濾過により回収し、酢酸エチルですすぎ、真空中で乾燥させると、生成物の4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒド(G-2)が得られる。
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒド(G-2)(1.17g、6.47mmol、1.0当量)及び塩酸ヒドロキシルアミン(0.54g、7.77mmol、1.2当量)のEtOH(25mL)懸濁液に、H2O(4mL)中のNaOH水溶液(0.31g、7.77mmol、1.2当量)を滴加する。得られる混合物をRTで30分間撹拌し、その後、十分量のEtOHで希釈して、さらに30分間撹拌しておく。固体を濾過により回収し、H2Oですすぎ、真空中で乾燥させると、生成物の4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒドオキシム(G-3)が異性体の混合物として得られる。
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒドオキシム(G-3)(865mg、4.40mmol、1.0当量)のDCM(20mL)懸濁液に、塩化チオニル(3.1mL、43.7mmol、10.0当量)を添加し、得られる混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮する。残渣を水(60mL)に懸濁させ、飽和水性NaHCO3を添加して、pHを4に調整する。固体を濾過により回収し、水、次いで、酢酸エチルですすぐと、第1のバッチの生成物が得られる。濾液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣を上で得られた固体と組み合わせる。生成物を酢酸エチル/ヘキサン(v/v＝1/1)中で再結晶化させ、真空中で乾燥させると、生成物の4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル(G-4)が得られる。
Figure 2013545749
 (4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミドの一般的な合成方法:)
アルゴン下の-78℃の無水THF(100mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(G-1)(6.24g、26.8mmol、1.0当量)の混合物に、n-BuLi溶液(THF中2.5M、23.6mL、59.0mmol、2.2当量)を30分かけて滴加する。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、その後、ドライアイス(300g)をアルゴン雰囲気下で少しずつ添加する。得られる混合物をRTに温めておき、その後、RTで一晩撹拌する。反応混合物をH2O(200mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×4)で抽出する。水層を濃HClで酸性化して、pHを3〜4に調整する。沈殿物を濾過により回収し、H2O(30mL)ですすぎ、真空中で乾燥させると、生成物の4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸(H-1)が得られる。
RTのDCM(40mL)及びTHF(40mL)の混合物中の4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸(H-1)(3.11g、15.7mmol、1.0当量)及び触媒量のDMFの撹拌懸濁液に、塩化オキサリル(2.0mL、23.5mmol、1.5当量)を滴加する。得られる混合物を2時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣をDCM(50mL)に溶解させ、得られる溶液をRTの飽和水性水酸化アンモニウム(200mL)に滴加する。得られる混合物を30分間撹拌し、その後、濾過する。濾過ケーキをH2O(30mL×2)ですすぐ。濾液を濃HClで酸性化して、pHを4〜5に調整する。固体を濾過により回収し、水ですすぎ、真空中で乾燥させると、生成物の4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド(H-2)が得られる。
((ii)イソキノリニルアミンコア前駆体の一般的な合成方法:)
Figure 2013545749
 ((S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル1-(1-クロロイソキノリン-3-イル)エチルカルバメートの一般的な調製条件:)
RTのDCM(500mL)中のメチル安息香酸(I-1)(0.41mol、1当量)及びDMF(0.5mL)の撹拌混合物に、塩化オキサリル(0.45mol、1.1当量)を5分かけてゆっくりと添加する。得られる混合物をRTで2時間撹拌し、その後、真空中で濃縮すると、生成物のメチルベンゾイルクロリドが得られる。該生成物を次の工程で直接使用する。
DCM(600mL)中の4-メトキシベンジルアミン(0.45mol、1.1当量)及びトリエチルアミン(0.86mol、2.1当量)の撹拌混合物に、反応温度を(氷水浴で制御して)25℃〜40℃に維持しながら、メチルベンゾイルクロリドのDCM(50mL)溶液を滴加する。得られる混合物をRTで2時間撹拌し、その後、水(200mL)を添加する。有機層を分離し、水(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をn-ヘプタン(200mL)に懸濁させ、RTで30分間撹拌する。沈殿物を濾過により回収し、ヘプタン(100mL)ですすぎ、真空中でさらに乾燥させると、生成物のアミド(I-2)が得られる。
アルゴン雰囲気下の-30℃の無水THF(250mL)中のアミド(I-2)(173mmol、1当量)の撹拌混合物に、n-ブチルリチウムのヘキサン(2.5M、173mL、432mol、2.5当量)溶液を、内温度を-30℃〜-10℃に維持しながら、30分かけて滴加する。得られる混合物Aを-30℃で30分間撹拌する。アルゴン雰囲気下の-30℃の無水THF(250mL)中の(S)-tert-ブチル1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(60.3g、260mmol、1.5当量)の撹拌混合物に、イソプロピル塩化マグネシウムのTHF(2M、143mL、286mmol、1.65当量)溶液を、内温度を-30℃〜-10℃に維持しながら、30分かけて滴加する。得られる混合物を-30℃で30分間撹拌する。その後、この溶液を、内温度を-30℃〜-10℃に維持しながら、上記の反応混合物Aにゆっくりと添加する。得られる混合物を-15℃で1時間撹拌する。その後、反応混合物を水(50mL)でクエンチし、その後、-10℃〜0℃の濃HCl(80mL)で酸性化して、pHを1〜3に調整する。該混合物をRTに温めておき、真空中で濃縮すると、生成物が得られる。
この固体をMeOH(480mL)に溶解させ、その後、濃HCl(240mL)をRTで素速く添加する。得られる混合物を還流しながら1時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮して、容量を約450mLにまで減らす。残渣をヘプタン及び酢酸エチルの混合物(v/v＝2/1、2×500mL)で抽出する。水層を濃水酸化アンモニウムで塩基性化して、内温度を-10℃〜0℃に維持しながら、pH値を9〜10に調整する。その後、混合物をDCM(3×300mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をRTのMeOH(1200mL)に溶解させる。この溶液に、D-(-)-酒石酸(21g、140mmol、0.8当量)をRTで一度に添加する。RTで30分間撹拌した後、固体が沈殿し、混合物をRTで10時間スラリー化する。固体を濾過により回収し、MeOH(3×50mL)ですすぐ。回収される固体を水(500mL)に懸濁させ、その後、RTの濃水酸化アンモニウム溶液で中和して、pH値を9〜10に調整する。該混合物をDCM(3×200mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮すると、生成物(I-3)が得られる。
DCM(20mL)中の(I-3)(10.0mmol、1.0当量)の撹拌混合物に、飽和NaHCO3水溶液(2.8mL)を添加する。該混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸9-フルオレニルメチル(10.5mmol、1.05当量)を一度に添加する。得られる混合物をRTに温めておき、RTで1時間撹拌する。有機層を分離し、水(2×50mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮すると、生成物(I-4)が得られる。
化合物(I-4)(10.0mmol、1.0当量)をTFA(25mL)に溶解させ、得られる混合物を還流しながら1時間撹拌する。該混合物をRTに冷却しておき、真空中で濃縮して、TFAを除去する。得られる残渣をDCM(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)水溶液との間に分配する。有機層を水(2×20mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮すると、生成物(I-5)が得られる。
SOCl2(100mL)中の化合物(I-5)(45.0mmol)及びDMF(0.3mL)の混合物を還流しながら2時間撹拌する。該混合物をRTに冷却しておき、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物(I-6)が得られる。
((iii)Wd置換基の一般的な結合条件:)
Figure 2013545749
 モルホリン(45.68mmol、47.5当量)中の化合物(J-1)(0.961mmol、1.0当量)の混合物をRTで30分間撹拌する。反応混合物を1,4-ジオキサン(10mL)で希釈し、その後、真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH及びDCMの混合物溶媒で溶出させる)で精製すると、生成物(J-2)が得られる。
n-BuOH(5mL)中の化合物(J-2)(1.0mmol、1.0当量)、Wd-Cl又はWd-Ts(1.50mmol、1.5当量)、及びトリエチルアミン(3.0mmol、3.0当量)の混合物を還流しながら1〜5時間撹拌する。反応混合物をRTに冷却しておき、その後、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH及びDCMの混合物溶媒で溶出させる)で精製すると、生成物(J-3)が得られる。
((iv)(S)-1-(1-クロロイソキノリン-3-イル)エタンアミンコアの一般的な合成方法:)
Figure 2013545749
 ((S)-N-(1-(1-クロロイソキノリン-3-イル)エチル)-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミンの一般的な調製条件:)
化合物(K-2)は、方法Aを用いて、(A-2)と類似した形で(K-1)から調製される。
化合物(K-3)は、方法Jを用いて、(J-3)と類似した形で(I-3)から調製される。
化合物(K-3)(91mmol)をTFA(300mL)に溶解させ、得られる混合物を還流しながら2時間撹拌する。該混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮して、TFAを除去する。得られる懸濁液を水(300mL)で希釈し、その後、濃水酸化アンモニウムで中和して、温度を0℃未満に維持しながら、pH値を7〜8に調整する。得られる混合物をRTで30分間撹拌する。固体を濾過により回収し、水(2×50mL)ですすぎ、真空中で乾燥させると、生成物(K-4)が得られる。
化合物(K-4)(58.8mmol)をPOCl3(200mL)に溶解させ、得られる混合物を還流しながら1時間撹拌する。該混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮して、POCl3を除去する。残渣を氷水(300mL)に注ぎ入れ、飽和Na2CO3水溶液で中和して、温度を0℃未満に維持しながら、pH値を7〜8に調整する。得られる混合物をRTで30分間撹拌し、その後、DCM及びMeOHの混合物(v/v＝10/1、3×200mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(2〜10％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物(K-5)が得られる。
RTの(K-5)(22mmol、1.0当量)及びK2CO3(9.1g、66mmol、3当量)のDMF(100mL)撹拌溶液に、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(4g、25.6mmol、1.1当量)をゆっくりと添加し、得られる混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物を水(200mL)に注ぎ入れ、DCM(3×100mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜5％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物(K-6)が得られる。
((v)PMB脱保護手順:)
Figure 2013545749
 ((S)-N-(1-(イソキノリン-3-イル)エチル)-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミンの一般的なPMB脱保護条件:)
化合物(L-1)(0.27mmol)をTFA(30mL)に溶解させ、得られる混合物を還流しながら30分間撹拌する。該混合物をRTに冷却しておき、その後、真空中で濃縮して、TFAを除去する。残渣を水(50mL)で希釈し、濃水酸化アンモニウムで中和して、pHを7〜8に調整し、その後、RTで30分間撹拌する。固体を濾過により回収し、その後、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製すると、生成物(L-2)が得られる。
Figure 2013545749
 トルエン(800mL)中のニトロ安息香酸(M-1)(1.0mol、1.0当量)及びDMF(2.0mL)の撹拌混合物に、塩化チオニル(292mL、1.0mol、4.0当量)を(15分かけて)滴加し、得られる混合物を還流しながら1.5時間撹拌する。該混合物をRTに冷却しておき、その後、真空中で濃縮する。残渣をDCM(100mL)に溶解させると、溶液Aが形成され、これを次の工程で直接使用する。
DCM(700mL)中の所与のアミンR2-NH2(102.4g、1.1mol、1.1当量)及びトリエチルアミン(280mL、2.0mol、2.0当量)の撹拌混合物に、反応温度を10℃未満に維持しながら、溶液Aを滴加する。得られる混合物をRTに温めておき、その後、RTで一晩撹拌する。反応混合物を氷水(1.0L)で希釈し、15分間撹拌する。沈殿物を濾過により回収し、イソプロピルエーテル(3×100mL)及び石油エーテル(3×100mL)ですすぎ、その後、真空中で乾燥させると、生成物のアミド(M-2)が得られる。
RTのトルエン(60mL)中のニトロ-ベンズアミド(M-2)(20.0mmol、1.0当量)及びDMF(触媒量)の混合物に、塩化チオニル(12mL、164mmol、8.2当量)を(5分かけて)滴加し、得られる混合物を還流しながら2時間撹拌する。該混合物をRTに冷却しておき、その後、真空中で濃縮する。残渣をDCM(10mL)に溶解させると、溶液Bが形成され、これを次の工程で直接使用する。
DCM(20mL)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン(16.0mmol、0.8当量)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.0g、31.0mol、1.5当量)の撹拌混合物に、反応温度を0〜10℃に維持しながら、溶液Bを滴加する。得られる混合物をこの温度で1時間撹拌し、その後、RTで一晩撹拌する。反応混合物を氷水(100mL)でクエンチする。有機層を分離し、水層をDCM(2×80mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をイソプロピルエーテル(100mL)中で15分間スラリー化する。固体を濾過により回収し、真空中で乾燥させると、生成物(M-3)が得られる。
15℃の亜鉛末(7.2g、110mmol、10.0当量)の氷酢酸(40mL)懸濁液に、M-3(11.0mmmol、1.0当量)の氷酢酸(40mL)溶液を添加し、得られる混合物をRTで4時間撹拌する。該混合物を氷水(200mL)に注ぎ入れ、飽和NaHCO3水溶液で中和して、pHを8に調整する。得られる混合物をDCM(3×150mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(7％酢酸エチル-石油エーテル)で精製すると、生成物(M-4)が得られる。
化合物(M-4)(0.5mmol、1.0当量)を塩酸メタノ-ル溶液(2N、20mL)に溶解させ、得られる混合物をRTで2時間撹拌する。該混合物を真空中で濃縮する。残渣を水(30mL)で希釈し、その後、飽和水性NaHCO3で中和して、温度を5℃未満に維持しながら、pHを8に調整する。得られる混合物をDCM(3×30mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣を石油エーテル(10mL)中でスラリー化する。固体を濾過により回収し、真空中で乾燥させると、生成物(M-5)が得られる。
キナゾリノン(M-5)を用いて、例えば、方法Jを用いて、アミンをWd基とカップリングさせて、本明細書に記載の化合物を合成することができる。
(実施例1)
Figure 2013545749
 化合物1は、方法Kに従って調製され、その後、以下の方法によって化合物2に変換された:
RTのTHF(50mL)中の(S)-N-(1-(1,8-ジクロロイソキノリン-3-イル)エチル)-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミン1(2.58g、5.4mmol、1当量)、Pd(OAc)2(363mg、1.62mmol、0.3当量)、及びPPh3(846mg、3.24mol、0.6当量)の撹拌混合物に、トリブチル(ビニル)スズ(1.97g、5.94mmol、1.1当量)を添加し、得られた混合物を還流しながら一晩撹拌した。該混合物をRTに冷却しておき、シリカゲル(10g)に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜5％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-N-(1-(8-クロロ-1-ビニルイソキノリン-3-イル)エチル)-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミン2が得られた。
その後、化合物2を、2工程で化合物4に変換した:RTのEtOH(50mL)中の(S)-N-(1-(8-クロロ-1-ビニルイソキノリン-3-イル)エチル)-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミン2(200mg、0.42mmol、1当量)の撹拌混合物に、モルホリン(183mg、2.1mmol、5当量)及びトリエチルアミン(213mg、2.1mmol、5当量)を連続的に添加した。得られた混合物を還流しながら4時間撹拌した。該混合物をRTに冷却しておき、その後、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜5％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-N-(1-(8-クロロ-1-(2-モルホリノエチル)イソキノリン-3-イル)エチル)-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミン3が得られた。その後、PMB基を方法Lを用いて脱保護すると、化合物4が得られた。ESI-MS m/z: 438.8 [M+H]+。
(実施例2)
Figure 2013545749
 化合物7は、以下の手順に従って、化合物2から3工程で調製された:
RTの1,4-ジオキサン(40mL)及びH2O(40mL)の混合物中の(S)-N-(1-(8-クロロ-1-ビニルイソキノリン-3-イル)エチル)-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミン2(3.6g、7.6mmol、1当量)の撹拌混合物に、四酸化オスミウム(5mg)を添加し、得られた混合物をRTで30分間撹拌した。この混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(3.3g、15.2mmol、2当量)を添加し、得られた混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲル(10g)に通して濾過した。濾液をDCM(3×60mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜5％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-8-クロロ-3-(1-((9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)イソキノリン-1-カルバルデヒド5が得られた。
(S)-8-クロロ-3-(1-((9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)イソキノリン-1-カルバルデヒド5(150mg、0.317mmol、1当量)、H2O(1mL)、及びAcOH(1滴)のDCM(30mL)撹拌溶液に、NaB(OAc)3H(134mg、0.634mmol、2当量)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜5％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-N-(1-(8-クロロ-1-(モルホリノメチル)イソキノリン-3-イル)エチル)-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミン6が得られた。その後、化合物6を方法Lを用いて脱保護すると、化合物7が得られた。ESI-MS m/z: 424.8 [M+H]+。
(実施例3)
Figure 2013545749
 化合物8は、3,3-ジフルオロピロリジンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例2の化合物7と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 458.0 [M+H]+。
(実施例4)
Figure 2013545749
 化合物9は、アゼチジンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例2の化合物7と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 394.0 [M+H]+。
(実施例5)
Figure 2013545749
 アミド13は、以下の手順に従って、アルデヒド5から4工程で調製された:
RTの(S)-8-クロロ-3-(1-((9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)イソキノリン-1-カルバルデヒド5(1.67g、3.53mmol、1当量)のDMF(40mL)溶液に、オキソン(6.5g、10.59mmol、3当量)をゆっくりと添加し、得られた混合物をRTで一晩撹拌した。TLC分析に基づくと、反応は終了していた。反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、濃水酸化アンモニウムで中和して、pH値を7〜8に調整した。該混合物をRTで30分間撹拌し、その後、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜5％MeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-8-クロロ-3-(1-((9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)イソキノリン-1-カルボン酸10が得られた。
(S)-8-クロロ-3-(1-((9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)イソキノリン-1-カルボン酸10(160mg、0.327mol、1当量)及びDMF(0.1mL)のDCM(10mL)溶液に、塩化オキサリル(83.1mg、0.654mmol、2当量)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮すると、生成物の(S)-8-クロロ-3-(1-((9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)イソキノリン-1-カルボニルクロリド11が得られた。得られた生成物を、精製することなく、次の工程で直接使用した。
モルホリン(34mg、0.392mmol、1.3当量)及びトリエチルアミン(100mg、0.981mol、3当量)のDCM(20mL)溶液に、(S)-8-クロロ-3-(1-((9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)イソキノリン-1-カルボニルクロリド11をRTで添加した。得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜5％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-(8-クロロ-3-(1-((9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)イソキノリン-1-イル)(モルホリノ)メタノン12が得られた。
その後、化合物12を方法Lを用いて脱保護すると、化合物13が得られた。ESI-MS m/z: 438.0 [M+H]+。
(実施例6)
Figure 2013545749
 化合物14は、ピロリジンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 422.0 [M+H]+。
(実施例7)
Figure 2013545749
 化合物15は、N-メチルピペリジンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 451.2 [M+H]+。
(実施例8)
Figure 2013545749
 化合物16は、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 464.0 [M+H]+。
(実施例9)
Figure 2013545749
 化合物17は、(R)-2-メチルピペラジンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 451.0 [M+H]+。
(実施例10)
Figure 2013545749
 化合物18は、(S)-2-メチルピペラジンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 451.0 [M+H]+。
(実施例11)
Figure 2013545749
 化合物19は、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 464.0 [M+H]+。
(実施例12)
Figure 2013545749
 化合物20は、3,3-ジフルオロピロリジンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 458.0 [M+H]+。
(実施例13)
Figure 2013545749
 化合物21は、2,2-ジフルオロアゼチジンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 444.0 [M+H]+。
(実施例14)
Figure 2013545749
 化合物22は、2-ヒドロキシアゼチジンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 424.0 [M+H]+。
(実施例15)
Figure 2013545749
 化合物23は、シクロブチルアミンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 422.0 [M+H]+。
(実施例16)
Figure 2013545749
 化合物24は、アゼチジンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 408.2 [M+H]+。
(実施例17)
Figure 2013545749
 化合物25は、アニリンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 444.2 [M+H]+。
(実施例18)
Figure 2013545749
 化合物26は、ベンジルアミンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 458.0 [M+H]+。
(実施例19)
Figure 2013545749
 化合物27は、N-メチルアニリンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 458.0 [M+H]+。
(実施例20)
Figure 2013545749
 化合物28は、4-ヒドロキシピペリジンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 452.2 [M+H]+。
(実施例21)
Figure 2013545749
 化合物32は、以下の手順に従って、化合物1から4工程で調製された:
RTの((S)-N-(1-(1,8-ジクロロイソキノリン-3-イル)エチル)-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミン1(1.5g、3.1mmol、1.0当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(181mg、0.16mmol、0.05当量)のDMF(50mL)撹拌溶液に、ジシアノ亜鉛(476mg、4.06mmol、1.3当量)を添加し、得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜10％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-8-クロロ-3-(1-((9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)イソキノリン-1-カルボニトリル29が得られた。
EtOH(15mL)中の(S)-8-クロロ-3-(1-((9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)イソキノリン-1-カルボニトリル29(600mg、1.28mmol、1.0当量)、塩酸ヒドロキシルアミン(269mg、3.84mmol、3当量)、及びNaOH(154mg、3.84mmol、3当量)の混合物を還流しながら4時間撹拌した。該混合物をRTに冷却し、水(100mL)に注ぎ入れ、その後、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜10％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S,Z)-8-クロロ-N'-ヒドロキシ-3-(1-((9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)イソキノリン-1-カルボキシイミドアミド30が得られた。
(S,Z)-8-クロロ-N'-ヒドロキシ-3-(1-((9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)イソキノリン-1-カルボキシイミドアミド30(502mg、1mmol、1.0当量)を無水酢酸(10mL)に溶解させ、得られた混合物を還流しながら一晩撹拌した。該混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮して、無水酢酸を除去した。得られた懸濁液を水(50mL)で希釈し、濃水酸化アンモニウムで中和して、pH値を7〜8に調整した。該混合物をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜10％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の((S)-N-(1-(8-クロロ-1-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イソキノリン-3-イル)エチル)-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミン31が得られた。
その後、オキサジアゾール31を、方法Lを用いて脱保護すると、化合物32が得られた。ESI-MS m/z: 407.0 [M+H]+。
(実施例22)
Figure 2013545749
 アミド35は、以下の手順に従って、エチル3-クロロ-3-オキソプロパネート(oxopropanate)から3工程で調製された:
0℃のモルホリン(479mg、5.5mmol、1.1当量)及びトリエチルアミン(1.01g、10mmol、10当量)のDCM(20mL)撹拌溶液に、エチル3-クロロ-3-オキソプロパノエート(750mg、5mmol、1.0当量)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜50％の酢酸エチル-ヘキサン)で精製すると、生成物のエチル3-モルホリノ-3-オキソプロパノエート33が得られた。
RTのTHF(3mL)中のエチル3-モルホリノ-3-オキソプロパノエート33(402mg、2mmol、1.0当量)及びNaH(144mg、3mmol、1.5当量)の混合物に、(S)-N-(1-(1,8-ジクロロイソキノリン-3-イル)エチル)-9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-アミン1(765mg、1.6mmol、0.8当量)を添加し、得られた混合物を還流しながら一晩撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜5％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-2-(8-クロロ-3-(1-((9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)イソキノリン-1-イル)-1-モルホリノエタノン34が得られた。
その後、アミド34を、方法Lを用いて脱保護すると、化合物35が得られた。ESI-MS m/z: 452.2 [M+H]+。
(実施例23)
Figure 2013545749
 化合物36は、工程1でピロリジンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例22の化合物35と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 436.0 [M+H]+。
(実施例24)
Figure 2013545749
 化合物37は、工程1でN-メチルピペラジンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例22の化合物35と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 465.2 [M+H]+。
(実施例25)
Figure 2013545749
 化合物38は、方法Jを用いて化合物1から調製され、その後、以下の手順に従って、化合物40に変換された:
0℃のTHF(20mL)中の(S)-N-(1-(1,8-ジクロロイソキノリン-3-イル)エチル)-9H-プリン-6-アミン38(4.7g、13.1mmol、1.0当量)の撹拌混合物に、トリエチルアミン(1.8mL、13.0mmol、0.99当量)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.16g、1.31mmol、0.1当量)、及びジ-tert-ブチルジカルボネート(3.0g、13.75mmol、1.05当量)を連続的に添加した。得られた混合物を0〜5℃で10分間、その後、RTでさらに2時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(3％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-tert-ブチル6-(1-(1,8-ジクロロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-9H-プリン-9-カルボキシレート39が得られた。
0℃のTHF(20mL)中のN-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド(110mg、1.07mmol、2.43当量)の撹拌混合物に、NaH(鉱油中60％、110mg、2.75mmol、6.25当量)を添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。この混合物に、(S)-tert-ブチル6-(1-(1,8-ジクロロイソキノリン-3-イル)エチルアミノ)-9H-プリン-9-カルボキシレート39(200mg、0.44mmol、1.0当量)を添加した。得られた混合物を還流しながら2時間撹拌し、RTに冷却し、その後、水(30mL)に注ぎ入れた。該混合物をDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(3％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-N-(2-(3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロイソキノリン-1-イルオキシ)エチル)アセトアミド40が得られた。ESI-MS m/z: 426.0 [M+H]+。
(実施例26)
Figure 2013545749
 2-ヒドロキシ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノンは、以下の手順に従って調製された:
エチル2-ヒドロキシアセテート(6.85g、65.8mmol、1.0当量)及び1-メチルピペラジン(5.26g、52.6mmol、0.8当量)を密封管中で1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させ、混合物を120℃で一晩撹拌した。該混合物をRTに冷却しておき、その後、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(2％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の2-ヒドロキシ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノンが得られた。
化合物42は、工程2で2-ヒドロキシ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノンをN-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミドの代わりに用いたことを除き、実施例25の化合物40と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 481.0 [M+H]+。
(実施例27)
Figure 2013545749
 化合物43は、モルホリンをN-メチルピペリジンの代わりに用いたことを除き、実施例26の化合物42と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 468.0 [M+H]+。
(実施例28)
Figure 2013545749
 化合物44は、メチルアミンをN-メチルピペリジンの代わりに用いたことを除き、実施例26の化合物42と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 412.0 [M+H]+。
(実施例29)
Figure 2013545749
 化合物45は、ピロリジンをN-メチルピペリジンの代わりに用いたことを除き、実施例26の化合物42と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 452.2 [M+H]+。
(実施例30)
Figure 2013545749
 化合物46は、以下の手順に従って、化合物38から調製された:
RTの1,4-ジオキサン(10mL)中の(S)-N-(1-(1,8-ジクロロイソキノリン-3-イル)エチル)-9H-プリン-6-アミン38(300mg、0.84mmol、1当量)の混合物に、1-メチルピペラジン(167mg、1.68mmol、2当量)を添加し、得られた混合物を還流しながら8時間撹拌した。該混合物をRTに冷却しておき、真空中で濃縮させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜5％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-N-(1-(8-クロロ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソキノリン-3-イル)エチル)-9H-プリン-6-アミン46が得られた。ESI-MS m/z: 423.2 [M+H]+。
(実施例31)
Figure 2013545749
 化合物47は、以下の手順に従って、38から調製された:
0℃のTHF(10mL)中の1-イソプロピルピペリジン-4-オール(120mg、0.83mmol、1.2当量)の撹拌混合物に、NaH(鉱油中60％、33.2mg、0.83mmol、1.2当量)を添加し、得られた混合物を10分間撹拌した。この混合物に、(S)-N-(1-(1,8-ジクロロイソキノリン-3-イル)エチル)-9H-プリン-6-アミン38(250mg、0.70mmol、1.0当量)を添加した。得られた混合物を還流しながら一晩撹拌し、RTに冷却し、その後、水(20mL)に注ぎ入れた。該混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(5％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-N-(1-(8-クロロ-1-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)イソキノリン-3-イル)エチル)-9H-プリン-6-アミン47が得られた。ESI-MS m/z: 466.2 [M+H]+。
(実施例32)
Figure 2013545749
 化合物48は、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 452.2 [M+H]+。
(実施例33)
Figure 2013545749
 化合物50は、方法I((I-1)から(I-3)に転換する工程)及び方法K((I-3)から(K-6)に転換する工程)を用いて、市販の材料49から7工程で調製された。その後、化合物53は、実施例1の化合物4と類似した形で50から調製された。ESI-MS m/z: 422.2 [M+H]+。
(実施例34)
Figure 2013545749
 化合物55は、実施例33の化合物53と類似した形で、市販の材料54から10工程で調製された。ESI-MS m/z: 422.2 [M+H]+。
(実施例35)
Figure 2013545749
 化合物56は、方法I((I-1)から(I-3)に転換する工程)、次いで、方法K((I-3)から(K-5)に転換する工程)を用いて、ジメチル安息香酸から調製された。化合物56は、実施例31の化合物47と類似した形で57に変換された。ESI-MS m/z: 446.2 [M+H]+。
(実施例36)
Figure 2013545749
 化合物58は、4-ヒドロキシピペリジンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 466.2 [M+H]+。
(実施例37)
Figure 2013545749
 化合物68は、以下の手順に従って、2-クロロ-6-メチル安息香酸59から調製された:
2-クロロ-6-メチル安息香酸59(50g、294mmol、1当量)を濃H2SO4(500mL)に溶解させ、氷浴で0℃に冷却した。この溶液に、発煙HNO3(20.4g、324mmol、1.1当量)をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、その後、RTで2時間撹拌した。反応混合物を氷水(800mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、生成物が、2つの位置異性体である6-クロロ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸60(70％)と6-クロロ-2-メチル-5-ニトロ安息香酸(30％)の混合物として得られた。該混合物を次の工程で直接使用した。
RTの上で得られた6-クロロ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸60と6-クロロ-2-メチル-5-ニトロ安息香酸(58g、270mmol、1当量)の位置異性体混合物及びDMF(0.5mL)のDCM(250mL)撹拌溶液に、塩化オキサリル(34mL、405mmol、1.5当量)を(5分かけて)ゆっくりと添加した。得られた混合物をRTで2時間撹拌し、その後、真空中で濃縮すると、生成物が、2つの位置異性体である6-クロロ-2-メチル-3-ニトロベンゾイルクロリド61と6-クロロ-2-メチル-5-ニトロベンゾイルクロリドの混合物として得られた。該混合物を次の工程で直接使用した。
上で得られた6-クロロ-2-メチル-3-ニトロベンゾイルクロリド61と6-クロロ-2-メチル-5-ニトロベンゾイルクロリドの位置異性体混合物をMeOHに溶解させ、RTで30分間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮すると、生成物が、2つの位置異性体であるメチル6-クロロ-2-メチル-3-ニトロベンゾエート62及びメチル6-クロロ-2-メチル-5-ニトロベンゾエートの混合物として得られた。該混合物を次の工程で直接使用した。
EtOH(500mL)中のメチル6-クロロ-2-メチル-3-ニトロベンゾエート62及びメチル6-クロロ-2-メチル-5-ニトロベンゾエートの上記撹拌混合物に、SnCl2・2H2O(224g、992mmol、4当量)を添加し、得られた混合物を還流しながら3時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却しておき、真空中で濃縮した。残渣を水(1L)に注ぎ入れ、酢酸エチル(5×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(2〜10％の酢酸エチル-ヘキサン)で精製すると、位置異性体のメチル3-アミノ-6-クロロ-2-メチルベンゾエート63が得られた。
0℃のホウフッ化水素酸(42％、200mL)中のメチル3-アミノ-6-クロロ-2-メチルベンゾエート63(22g、110mmol、1当量)の撹拌混合物に、反応温度を5℃〜10℃に維持しながら、硝酸ナトリウム(15.2g、220mmol、2当量)のH2O(20mL)溶液を(30分かけて)滴加した。得られた混合物をRTで1時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、冷水(2×5mL)ですすぎ、真空中で乾燥させると、生成物64が得られた。該生成物を次の工程で直接使用した。
生成物64(30g、99mmol)を120℃に加熱し、温度を120〜130℃に維持しながら、30分間撹拌した。該混合物を50℃に冷却し、氷水(100mL)に注ぎ入れ、その後、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(2〜20％の酢酸エチル-ヘキサン)で精製すると、生成物のメチル6-クロロ-3-フルオロ-2-メチルベンゾエート65が得られた。
メチル6-クロロ-3-フルオロ-2-メチルベンゾエート65(14g、69mmol、1当量)及びNaOH(13.8g、345mmol、5当量)を1,4-ジオキサン(10mL)及びH2O(130mL)の混合物に溶解させ、得られた混合物を還流しながら一晩撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、濃HClで中和して、pH値を1に調整した。該混合物をDCM(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、生成物の6-クロロ-3-フルオロ-2-メチル安息香酸66が得られた。該生成物を次の工程で直接使用した。
その後、化合物67は、方法I((I-1)から(I-3)に転換する工程)、次いで、方法K((I-3)から(K-6)に転換する工程)を用いて、調製済みの中間体6-クロロ-3-フルオロ-2-メチル安息香酸66から調製された。化合物68は、実施例33の化合物53と類似した手順を用いて、化合物67から調製された。ESI-MS m/z: 456.2 [M+H]+。
(実施例38)
Figure 2013545749
 化合物69は、方法Iに従って、2-クロロ-5-メチル安息香酸から調製された。その後、化合物69は、以下の手順に従って、3工程で化合物72に変換された:
アルゴン下のRTのTHF(200mL)中の(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル(1-(1,8-ジクロロイソキノリン-3-イル)エチル)カルバメート69(5.2g、11.2mmol、1当量)、Pd(OAc)2(780mg、3.48mmol、0.31当量)、及びPPh3(1.8g、6.89mmol、0.61当量)の撹拌混合物に、トリブチル(ビニル)スズ(4.0g、12.1mmol、1.08当量)を添加し、得られた混合物を還流しながら一晩撹拌した。反応混合物をRTに冷却しておき、シリカゲルに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜10％の酢酸エチル-ヘキサン)で精製すると、生成物の(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル(1-(8-クロロ-1-ビニルイソキノリン-3-イル)エチル)カルバメート70が得られた。
RTのEtOH(50mL)中の(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル(1-(8-クロロ-1-ビニルイソキノリン-3-イル)エチル)カルバメート70(800mg、1.76mmol、1当量)の撹拌混合物に、モルホリン(3.05g、35.2mmol、20当量)を添加し、得られた混合物を還流しながら4時間撹拌した。該混合物をRTに冷却しておき、その後、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜10％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-1-(8-クロロ-1-(2-モルホリノエチル)イソキノリン-3-イル)エタンアミン71が得られた。
n-BuOH(40mL)中の(S)-1-(8-クロロ-1-(2-モルホリノエチル)イソキノリン-3-イル)エタンアミン71(100mg、0.31mmol、1当量)、7-クロロチアゾロ[5,4-d]ピリミジン(E-4)(108mg、0.63mmol、2当量)、及びトリエチルアミン(130mg、1.25mmol、4.0当量)の混合物を、還流しながら16時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜5％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-N-(1-(8-クロロ-1-(2-モルホリノエチル)イソキノリン-3-イル)エチル)チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-7-アミン72が得られた。ESI-MS m/z: 455.0 [M+H]+。
(実施例39)
Figure 2013545749
 化合物73は、(C-2)を(E-4)の代わりに用いたことを除き、実施例38の化合物72と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 437.2 [M+H]+。
(実施例40)
Figure 2013545749
 化合物74は、4-クロロキナゾリンを(E-4)の代わりに用いたことを除き、実施例38の化合物72と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 448.2 [M+H]+。
(実施例41)
Figure 2013545749
 化合物75は、(B-3)を(E-4)の代わりに用いたことを除き、実施例38の72と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 449.2 [M+H]+。
(実施例42)
Figure 2013545749
 化合物76は、(D-3)を(E-4)の代わりに用いたことを除き、実施例38の72と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 471.0 [M+H]+。
(実施例43)
Figure 2013545749
 化合物77は、以下の手順に従って、76から調製された:
パラジウム炭(10％、10mg)を、MeOH(10mL)中の(S)-6-クロロ-N-(1-(8-クロロ-1-(2-モルホリノエチル)イソキノリン-3-イル)エチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン76(40mg、0.085mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.2mL、1.5mmol、17.6当量)の混合物に添加した。得られた混合物を脱気し、水素を3回再充填し、その後、水素下でRTで5時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜4％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-N-(1-(1-(2-モルホリノエチル)イソキノリン-3-イル)エチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン77が得られた。ESI-MS m/z: 403.2 [M+H]+。
(実施例44)
Figure 2013545749
 化合物78も実施例43に記載の反応から単離された。ESI-MS m/z: 437.2 [M+H]+。
(実施例45)
Figure 2013545749
 化合物79は、方法Iを用いて、2-クロロ-5-メチル安息香酸から調製された。その後、化合物79は、以下の手順に従って、化合物80に変換された:
無水アセトニトリル(100mL)中の(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル1-(8-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルカルバメート79(2.75g、6.1mmol、1.0当量)及びselectfluor(2.16g、6.1mmol、1.0当量)の混合物をアルゴン下で還流しながら12時間撹拌した。該混合物をRTに冷却しておき、その後、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜50％の酢酸エチル-ヘキサン)で精製すると、生成物の(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル1-(8-クロロ-4-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)エチルカルバメート80が得られた。
化合物81は、方法Iの工程7を用いて、化合物80から調製された。化合物81は、実施例38の化合物71と類似した形で83に変換された。
化合物83を、方法Jに従って、中間体の6-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(K-2、方法Kにより調製された)とカップリングさせると、化合物84が得られた。
塩化水素/メタノール溶液(4N、20mL)中のN-((S)-1-(8-クロロ-4-フルオロ-1-(2-モルホリノエチル)イソキノリン-3-イル)エチル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン84(60mg、0.11mmol)の混合物をRTで0.5時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣を水(20mL)に懸濁させ、濃水酸化アンモニウムで中和して、pHを8〜9に調整し、その後、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(2〜10％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-N-(1-(8-クロロ-4-フルオロ-1-(2-モルホリノエチル)イソキノリン-3-イル)エチル)-9H-プリン-6-アミン85が得られた。ESI-MS m/z: 456.2 [M+H]+。
(実施例46)
Figure 2013545749
 化合物86は、実施例43の化合物77と類似した形で化合物84から調製された。その後、化合物87は、実施例45の化合物85と類似した形で化合物86から調製された。ESI-MS m/z: 422.2 [M+H]+。
(実施例47)
Figure 2013545749
 化合物88は、2-メチルプロパン-1,2-ジオールを1-イソプロピルピペリジン-4-オールの代わりに用いたことを除き、実施例31の化合物47と類似した形で化合物38から調製された。ESI-MS m/z: 413.2 [M+H]+。
(実施例48)
Figure 2013545749
 化合物71は、実施例38に従って、化合物69から調製された。化合物89は、以下の手順に従って、化合物71から調製された:
RTの無水DCM(10mL)中の3-アミノピラジン-2-カルボン酸(70mg、0.5mmol、1.6当量)及びDMF(触媒量)の撹拌混合物に、塩化オキサリル(0.13mL、4.8当量)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮した。残渣をDCM(10mL)に溶解させ、得られた溶液(溶液A)を次の工程で直接使用した。
DCM(5mL)中の(S)-1-(8-クロロ-1-(2-モルホリノエチル)イソキノリン-3-イル)エタンアミン71(100mg、0.31mol、1.0当量)の撹拌混合物に、溶液Aを滴加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。水(10mL)を反応混合物に添加した。有機層を分離し、水(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(2〜6％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-3-アミノ-N-(1-(8-クロロ-1-(2-モルホリノエチル)イソキノリン-3-イル)エチル)ピラジン-2-カルボキサミド89が得られた。ESI-MS m/z: 441.2 [M+H]+。
(実施例49)
Figure 2013545749
 化合物90は、N-イソプロピルピペリジンをN-メチルピペリジンの代わりに用いたことを除き、実施例30の化合物46と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 451.2 [M+H]+。
(実施例50)
Figure 2013545749
 化合物91は、N-エチルピペリジンをN-メチルピペリジンの代わりに用いたことを除き、実施例30の化合物46と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 437.2 [M+H]+。
(実施例51)
Figure 2013545749
 化合物92は、(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノールを1-イソプロピルピペリジン-4-オールの代わりに用いたことを除き、実施例31の化合物47の場合と類似した手順を用いて化合物56から合成された。ESI-MS m/z: 432.0 [M+H]+。
(実施例52)
Figure 2013545749
 化合物93は、2-モルホリノエタンチオールを1-イソプロピルピペリジン-4-オールの代わりに用いたことを除き、実施例31の化合物47と類似した形で化合物38から調製された。ESI-MS m/z: 470.0 [M+H]+。
(実施例53)
Figure 2013545749
 化合物94は、以下の手順に従って調製された:
0℃のMeOH(15mL)及びH2O(2mL)中の(S)-N-(1-(8-クロロ-1-(2-モルホリノエチルチオ)イソキノリン-3-イル)エチル)-9H-プリン-6-アミン93(100mg、0.21mmol、1.0当量)の撹拌混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(184mg、0.84mmol、4.0当量)を少しずつ添加した。得られた混合物を30分かけてRTに温めておき、RTで一晩撹拌した。反応混合物を水(40mL)に注ぎ入れ、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜7％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物94が得られた。ESI-MS m/z: 486.2 [M+H]+。
(実施例54)
Figure 2013545749
 化合物96は、以下の手順に従って、69から調製された:
(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル1-(1,8-ジクロロイソキノリン-3-イル)エチルカルバメート69(250mg、0.539mmol、1.0当量)及び1-メチルピペラジン(108mg、1.079mmol、2.0当量)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液を還流しながら一晩撹拌した。反応混合物をRTに冷却しておき、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(3.3％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-1-(8-クロロ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソキノリン-3-イル)エタンアミン95が得られた。
その後、化合物95は、(B-3)を(E-4)の代わりに用いたことを除き、実施例38の化合物72と類似した形で化合物96に変換された。ESI-MS m/z: 434.2 [M+H]+。
(実施例55)
Figure 2013545749
 化合物97は、(C-2)を(E-4)の代わりに用いたことを除き、実施例38の化合物72と類似した形で化合物95から合成された。ESI-MS m/z: 422.2 [M+H]+。
(実施例56)
Figure 2013545749
 化合物98は、実施例38の化合物72と類似した形で化合物95から合成された。ESI-MS m/z: 440.0 [M+H]+。
(実施例57)
Figure 2013545749
 化合物99は、方法I((I-1)から(I-3)に転換する工程)、次いで、方法K((I-3)から(K-5)に転換する工程)を用いて、2-フルオロ-5-メチル安息香酸から調製された。その後、化合物99は、実施例30の化合物46と類似した形で化合物100に変換された。ESI-MS m/z: 407.2 [M+H]+。
(実施例58)
Figure 2013545749
 化合物105は、以下の4工程手順に従って、化合物101から調製された:
化合物101は、方法I((I-1)から(I-3)に転換する工程)を用いて調製された。その後、化合物101は、(B-3)を(K-2)の代わりに用いたことを除き、方法Kの化合物(I-3)から(K-5)への変換と類似した3工程手順で、化合物104に変換された。その後、化合物105は、2-(ピロリジン-1-イル)エタノールを1-イソプロピルピペリジン-4-オールの代わりに用いたことを除き、実施例31の化合物47と類似した形で104から調製された。ESI-MS m/z: 449.2 [M+H]+。
(実施例59)
Figure 2013545749
 化合物106は、(C-2)を(B-3)の代わりに用いたことを除き、実施例58の化合物105と類似した形で化合物101から合成された。ESI-MS m/z: 437.2 [M+H]+。
(実施例60)
Figure 2013545749
 化合物107は、1-イソプロピルピペリジン-4-オールを2-(ピロリジン-1-イル)エタノールの代わりに用いたことを除き、実施例59の化合物106と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 465.2 [M+H]+。
(実施例61)
Figure 2013545749
 化合物108は、1-イソプロピルピペリジン-4-オールを2-(ピロリジン-1-イル)エタノールの代わりに用いたことを除き、実施例58の化合物105と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 477.2 [M+H]+。
(実施例62)
Figure 2013545749
 化合物109は、実施例30の化合物46と類似した形で56から調製された。ESI-MS m/z: 403.2 [M+H]+。
(実施例63)
Figure 2013545749
 化合物110は、方法I((I-1)から(I-3)に転換する工程)、次いで、方法K((I-3)から(K-5)に転換する工程)を用いて、トリフルオロメチル安息香酸から調製された。その後、化合物110は、実施例30の46の場合と類似した手順を用いて、111に変換された。ESI-MS m/z: 457.2 [M+H]+。
(実施例64)
Figure 2013545749
 化合物115は、以下の手順に従って、化合物70から4工程で調製された:
化合物70は、実施例1の化合物2と類似した形で調製された。実施例5の化合物12の場合と類似した手順を用いる酸化及びアミド形成によって、化合物113が得られ、これを、標準的な条件下でFmoc脱保護すると、化合物114が得られた。その後、このアミン114は、(B-3)を(E-4)の代わりに用いたことを除き、実施例38の化合物72と類似した形で化合物115に変換された。ESI-MS m/z: 449.2 [M+H]+。
(実施例65)
Figure 2013545749
 化合物116は、実施例38の化合物73と類似した形で化合物114から調製された。ESI-MS m/z: 455.0 [M+H]+。
(実施例66)
Figure 2013545749
 化合物117は、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸を3-アミノピラジン-2-カルボン酸の代わりに用いたことを除き、実施例48の化合物90と類似した形で化合物114から調製された。ESI-MS m/z: 465.0 [M+H]+。
(実施例67)
Figure 2013545749
 化合物118は、実施例48の化合物90と類似した形で化合物115から調製された。ESI-MS m/z: 441.2 [M+H]+。
(実施例68)
Figure 2013545749
 化合物119は、4-クロロキナゾリンを(E-4)の代わりに用いたことを除き、実施例38の化合物72と類似した形で化合物114から調製された。ESI-MS m/z: 448.2 [M+H]+。
(実施例69)
Figure 2013545749
 化合物120は、(C-2)を(E-4)の代わりに用いたことを除き、実施例38の化合物72と類似した形で化合物114から調製された。ESI-MS m/z: 437.2 [M+H]+。
(実施例70)
Figure 2013545749
 化合物121は、(E-4)を(B-3)の代わりに用いたことを除き、実施例58の化合物105と類似した形で化合物101から調製された。ESI-MS m/z: 437.2 [M+H]+。
(実施例71)
Figure 2013545749
 化合物122は、1-イソプロピルピペリジン-4-オールを2-(ピロリジン-1-イル)エタノールの代わりに用い、(E-4)を(B-3)の代わりに用いたことを除き、実施例59の化合物105と類似した形で化合物101から調製された。ESI-MS m/z: 483.2 [M+H]+。
(実施例72)
Figure 2013545749
 化合物123は、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンをモルホリンの代わりにカップリングに用いたことを除き、実施例64の化合物115と類似した形で化合物70から調製された。ESI-MS m/z: 475.2 [M+H]+。
(実施例73)
Figure 2013545749
 化合物124は、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンをモルホリンの代わりにカップリングに用い、(E-4)を(B-3)の代わりに用いたことを除き、実施例64の化合物115と類似した形で化合物70から調製された。ESI-MS m/z: 481.2 [M+H]+。
(実施例74)
Figure 2013545749
 化合物125は、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンをモルホリンの代わりにカップリングに用い、(C-2)を(B-3)の代わりに用いたことを除き、実施例64の化合物115と類似した形で化合物70から調製された。ESI-MS m/z: 463.2 [M+H]+。
(実施例75)
Figure 2013545749
 化合物126は、N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で化合物5から調製された。ESI-MS m/z: 466.2 [M+H]+。
(実施例76)
Figure 2013545749
化合物128は、以下の手順に従って、化合物38から調製された:
化合物38は、メチル2-ヒドロキシアセテートを1-イソプロピルピペリジン-4-オールの代わりに用いたことを除き、実施例31の化合物47と類似した形で化合物127に変換された。
EtOH(5mL)及びH2O(2mL)中の(S)-メチル2-(3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロイソキノリン-1-イルオキシ)アセテート127(200mg、0.47mmol、1.0当量)の混合物に、LiOH(78mg、3.25mmol、6.9当量)を一度に添加した。得られた混合物を60℃で2時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣を氷水(15mL)に懸濁させ、得られた混合物を0〜5℃の酢酸で中和して、pHを7〜8に調整した。沈殿物を濾過により回収し、真空中で乾燥させると、生成物の(S)-2-(3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロイソキノリン-1-イルオキシ)酢酸128が得られた。ESI-MS m/z: 399.0 [M+H]+。
(実施例77)
Figure 2013545749
 化合物129は、以下の手順に従って、化合物93から調製された:
0℃の酢酸(10mL)中の(S)-N-(1-(8-クロロ-1-(2-モルホリノエチルチオ)イソキノリン-3-イル)エチル)-9H-プリン-6-アミン93(100mg、0.21mmol、1.0当量)の混合物に、過酸化水素(30％、24mg、0.21mmol、1.0当量)を滴加した。得られた混合物を5分かけてRTに温めておき、その後、RTで1.5時間撹拌した。反応混合物を氷水(50mL)に注ぎ入れ、濃水酸化アンモニウムで中和して、pHを8〜9に調整した。得られた混合物をDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜8％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物129が得られた。ESI-MS m/z: 486.2 [M+H]+。
(実施例78)
Figure 2013545749
 メタノール(7N溶液、15mL)中のアンモニアを、アルゴン下の撹拌した未希釈(neat)の2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン131(5.0g、23.04mmol)に滴加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、その後、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(0〜20％の酢酸エチル-ヘキサン)で精製すると、生成物の4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン132が得られた。位置異性体2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン133も単離することができた。
化合物130は、132を(E-4)の代わりに用いたことを除き、実施例38の化合物72と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 481.2 [M+H]+。
(実施例79)
Figure 2013545749
 化合物134は、以下の手順に従って、93から調製された:
RTのTHF(10mL)及び水(3mL)中の(S)-N-(1-(8-クロロ-1-(2-モルホリノエチルチオ)イソキノリン-3-イル)エチル)-9H-プリン-6-アミン93(150mg、0.32mmol、1.0当量)の混合物に、オキソン(393mg、0.64mmol、2.0当量)を一度に添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応液を氷水(20mL)でクエンチし、濃水酸化アンモニウムで中和して、pHを8に調整し、その後、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜7％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物134が得られた。ESI-MS m/z: 502.2 [M+H]+。
(実施例80)
Figure 2013545749
 化合物135は、2-(ピロリジン-1-イル)エタンチオールを2-モルホリノエタンチオールの代わりに用いたことを除き、実施例52の化合物93と類似した形で化合物38から調製された。ESI-MS m/z: 454.2 [M+H]+。
(実施例81)
Figure 2013545749
 化合物136は、実施例77の化合物129と類似した形で化合物135から調製された。ESI-MS m/z: 470.2 [M+H]+。
(実施例82)
Figure 2013545749
 化合物139は、以下の手順に従って調製された:
メチル2-ヒドロキシエチルカルバメート137(2.0g、16.8mmol、1.0当量)及び水性メチルアミン(40％、5mL、45.0mmol、2.7当量)を密封管中で混合し、混合物を120℃で一晩撹拌した。該混合物をRTに冷却しておき、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(3％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル尿素138が得られた。化合物139は、1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル尿素138を1-イソプロピルピペリジン-4-オールの代わりに用いたことを除き、実施例31の化合物47と類似した形で化合物38から調製された。ESI-MS m/z: 441.2 [M+H]+。
(実施例83)
Figure 2013545749
 化合物142は、以下の手順に従って調製された:
(K-2)を(E-4)の代わりに用いたことを除き、実施例54の化合物96と類似した形で化合物95から調製された化合物140は、以下の手順によって、化合物142に変換された:
N-((S)-1-(8-クロロ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソキノリン-3-イル)エチル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン140(80mg、0.16mmol、1.0当量)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(66mg、0.32mmol、2.0当量)、PdCl2(dppf)(13mg、0.016mmol、0.1当量)、及びNa2CO3(84mg、0.79mmol、5.0当量)を、N,N-ジメチルアセトアミド(5mL)及び水(2mL)の混合物に懸濁させた。得られた混合物を脱気し、アルゴンを3回再充填し、その後、アルゴン下で80℃で一晩撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜5％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物のN-((S)-1-(8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)イソキノリン-3-イル)エチル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン141が得られた。
その後、化合物141のTHP基を実施例45の化合物85と類似した形で脱保護すると、化合物142が得られた。ESI-MS m/z 469.2 [M+H]+。
(実施例84)
Figure 2013545749
 化合物143は、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンをモルホリンの代わりにカップリング反応に用いたことを除き、実施例64の化合物115と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 463.2 [M+H]+。
(実施例85)
Figure 2013545749
 化合物144は、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンをモルホリンの代わりにカップリング反応に用い、(E-4)を(B-3)の代わりに用いたことを除き、実施例64の化合物115と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 469.0 [M+H]+。
(実施例86)
Figure 2013545749
 化合物145は、2-(ピロリジン-1-イル)エタノールを1-イソプロピルピペリジン-4-オールの代わりに用いたことを除き、実施例31の化合物47の場合と類似した手順を用いて、化合物56から合成された。ESI-MS m/z: 418.2 [M+H]+。
(実施例87)
Figure 2013545749
 化合物146は、実施例1の化合物4と類似した形で化合物56から調製された。ESI-MS m/z: 418.2 [M+H]+。
(実施例88)
Figure 2013545749
 化合物147は、実施例5の化合物13と類似した形で化合物56から調製された。ESI-MS m/z: 418.2 [M+H]+。
(実施例89)
Figure 2013545749
 化合物148は、反応溶媒の1,4-ジオキサンをN,N-ジメチルアセトアミドの代わりに用いたことを除き、実施例83の化合物141を得るために類似した鈴木カップリング条件を用いて、化合物105から調製された。ESI-MS m/z: 495.2 [M+H]+。
(実施例90)
Figure 2013545749
 化合物149は、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例5の化合物13と類似した形で化合物56から調製された。ESI-MS m/z: 444.2 [M+H]+。
(実施例91)
Figure 2013545749
 2-(ピロリジン-1-イル)エタノールを1-イソプロピルピペリジン-4-オールの代わりに用いたことを除き、実施例31の化合物47と類似した形で化合物38から調製された化合物150は、実施例89の化合物148の場合と類似した鈴木カップリング条件を用いて、151に変換された。ESI-MS m/z: 484.2 [M+H]+。
(実施例92)
Figure 2013545749
 化合物104は、実施例1の化合物3と類似した形で、2工程で化合物153に変換された。化合物154は、実施例91の化合物151と類似した鈴木カップリング条件を用いて、化合物153から調製された。ESI-MS m/z: 495.2 [M+H]+。
(実施例93)
Figure 2013545749
 方法Jを用いて化合物71から調製された化合物155は、実施例91の化合物151と類似した形で化合物156に変換された。その後、化合物156のTHP基を実施例45の化合物85と類似した形で脱保護すると、化合物157が得られた。ESI-MS m/z: 484.2 [M+H]+。
(実施例94)
Figure 2013545749
 化合物158は、実施例89の化合物148と類似した形で化合物45から調製された。ESI-MS m/z: 512.2 [M+H]+。
(実施例95)
Figure 2013545749
 化合物159は、実施例60の化合物107と類似した形で化合物104から調製された。化合物159は、実施例91の化合物151と類似した形で化合物160に変換された。ESI-MS m/z: 523.2 [M+H]+。
(実施例96)
Figure 2013545749
 化合物161は、方法Iに従って調製され、その後、実施例58の化合物105の合成の場合と類似した手順を用いて、化合物162に変換された。ESI-MS m/z: 429.2 [M+H]+。
(実施例97)
Figure 2013545749
 化合物163は、1-イソプロピルピペリジン-4-オールを2-(ピロリジン-1-イル)エタノールの代わりに用いたことを除き、実施例58の化合物105の合成の場合と類似した手順を用いて、化合物161から調製された。ESI-MS m/z: 457.0 [M+H]+。
(実施例98)
Figure 2013545749
 化合物164は、実施例54の化合物96の合成の場合と類似した手順を用いて、化合物161から調製された。ESI-MS m/z: 414.2 [M+H]+。
(実施例99)
Figure 2013545749
 化合物165は、(B-3)を(E-4)の代わりに用いたことを除き、実施例38の化合物70の合成の場合と類似した手順を用いて、化合物161から調製された。ESI-MS m/z: 429.2 [M+H]+。
(実施例100)
Figure 2013545749
 化合物166は、実施例64の化合物115の合成の場合と類似した手順を用いて、化合物161から調製された。ESI-MS m/z: 429.2 [M+H]+。
(実施例101)
Figure 2013545749
 化合物167は、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例100の化合物166と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 455.2 [M+H]+。
(実施例102)
Figure 2013545749
 (S)-9-(4-メトキシベンジル)-N-(1-(1,8-ジクロロイソキノリン-3-イル)エチル)-9H-プリン-6-アミン(1)(2.0g、4.2mmol、1.0当量)、メチルボロン酸(277mg、4.62mmol、1.1当量)、Pd(PPh3)4(485mg、0.42mmol、0.1当量)、及びNa2CO3(1.34g、12.6mmol、3.0当量)を、1,4-ジオキサン(30mL)及び水(10mL)の混合物に懸濁させた。得られた混合物を脱気し、アルゴンを3回再充填し、その後、アルゴン下で還流しながら16時間撹拌した。該混合物をRTに冷却しておき、真空中で濃縮させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(1〜3％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-9-(4-メトキシベンジル)-N-(1-(8-クロロ-1-メチルイソキノリン-3-イル)エチル)-9H-プリン-6-アミン(168)が得られた。その後、化合物168は、ピリジン-3-イルボロン酸を1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例91の151の合成の場合と類似した手順を用いて、化合物169に変換された。その後、化合物169のPMB基を方法Lを用いて脱保護すると、化合物170が得られた。ESI-MS m/z: 382.2 [M+H]+。
(実施例103)
Figure 2013545749
 化合物171は、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸を3-ピリジルボロン酸の代わりに用いたことを除き、実施例102の170と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 385.2 [M+H]+。
(実施例104)
Figure 2013545749
 化合物172は、(E-4)を(B-3)の代わりに用い、1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オールを2-(ピロリジン-1-イル)エタノールの代わりに用いたことを除き、実施例58の105と類似した形で化合物101から調製された。ESI-MS m/z: 519.0 [M+H]+。
(実施例105)
Figure 2013545749
 化合物173は、1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オールを2-(ピロリジン-1-イル)エタノールの代わりに用いたことを除き、実施例58の化合物105と類似した形で化合物101から調製された。ESI-MS m/z: 513.2 [M+H]+。
(実施例106)
Figure 2013545749
 化合物174は、(E-4)を(B-2)の代わりに用い、1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オールを2-(ピロリジン-1-イル)エタノールの代わりに用いたことを除き、実施例58の105と類似した形で化合物101から調製された。ESI-MS m/z: 501.0 [M+H]+。
(実施例107)
Figure 2013545749
 化合物69は、以下の手順に従って、2工程で176に変換された:
0℃のTHF(5mL)中の1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オール(618mg、3.45mmol、1.6当量)の混合物に、NaH(鉱油中60％、173mg、4.32mmol、2.0当量)を添加し、得られた混合物を10分間撹拌した。この混合物に、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル1-(1,8-ジクロロイソキノリン-3-イル)エチルカルバメート69(1.0g、2.16mmol、1.0当量)を添加し、得られた混合物を還流しながら2時間撹拌した。該混合物をRTに冷却し、水(20mL)に注ぎ入れた。該混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(3％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-1-(8-クロロ-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルオキシ)イソキノリン-3-イル)エタンアミン(175)が得られた。
化合物175は、方法Jに従って、176に変換された。ESI-MS m/z: 501.2 [M+H]+。
(実施例108)
Figure 2013545749
 化合物177は、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンをモルホリンの代わりにカップリングに用い、(C-2)を(B-3)の代わりに用いたことを除き、実施例64の化合物115と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 451.2 [M+H]+。
(実施例109)
Figure 2013545749
 化合物179は、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを第2工程でモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例64の化合物113と類似した形で、化合物112から3工程手順で調製された。その後、化合物179は、実施例107の176と類似した形で化合物180に変換された。ESI-MS m/z: 451.0 [M+H]+。
(実施例110)
Figure 2013545749
 化合物181は、2-(ピロリジン-1-イル)エタノールを1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オールの代わりに用いたことを除き、実施例107の化合物175と類似した形で化合物69から調製された。その後、化合物181は、実施例107の176の場合と類似した手順を用いて、化合物182に変換された。ESI-MS m/z: 437.2 [M+H]+。
(実施例111)
Figure 2013545749
 化合物114を、(K-2)を(E-4)の代わりに用いたことを除き、実施例38の化合物72と類似した形で(K-2)にカップリングさせると、化合物183が得られた。化合物184を得るための以下の化合物183の鈴木カップリングは、実施例94の化合物158の調製と類似していた。その後、化合物184のTHP基を、実施例45の化合物85の場合と類似した手順を用いて脱保護すると、化合物185が得られた。ESI-MS m/z: 484.2 [M+H]+。
(実施例112)
Figure 2013545749
 化合物187は、(B-3)を(K-2)の代わりに用いたことを除き、実施例111の化合物185と類似した形で化合物114から調製された。ESI-MS m/z: 495.2 [M+H]+。
(実施例113)
Figure 2013545749
 化合物188は、実施例110の化合物182と類似した形で化合物114から調製された。ESI-MS m/z: 437.2 [M+H]+。
(実施例114)
Figure 2013545749
 化合物189は、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例113の化合物188と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 463.2 [M+H]+。
(実施例115)
Figure 2013545749
 化合物190は、実施例102の化合物169と類似した形で、K-3(R3＝Cl)から調製された。化合物190は、方法Kに従って、2工程で化合物192に変換された。ESI-MS m/z: 402.2 [M+H]+。
(実施例116)
Figure 2013545749
 化合物193は、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸を3-ピリジルボロン酸の代わりに用いたことを除き、実施例115の化合物192と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 405.2 [M+H]+。
(実施例117)
Figure 2013545749
 化合物195は、実施例1の化合物2、次いで、実施例2の化合物5と類似した形で、168から2工程で調製された。実施例5の化合物12の場合と類似した手順を用いる以下の2つの工程(酸化及びアミド形成)により、化合物197が得られた。方法Kを用いてPMB基を除去する最後の工程により、化合物198が得られた。ESI-MS m/z: 418.2 [M+H]+。
(実施例118)
Figure 2013545749
 化合物199は、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例117の化合物198と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 444.2 [M+H]+。
(実施例119)
Figure 2013545749
 化合物200は、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンをモルホリンの代わりに用いることを除き、実施例112の化合物187と類似した形で調製される。ESI-MS m/z: 521.2 [M+H]+。
(実施例120)
Figure 2013545749
 化合物201は、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例111の化合物185と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 510.2 [M+H]+。
(実施例121)
Figure 2013545749
 化合物202は、N-メチルピペリジンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例117の化合物198と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 431.2 [M+H]+。
(実施例122)
Figure 2013545749
 化合物203は、(G-4)を(E-4)の代わりに用いたことを除き、実施例38の化合物72と類似した形で化合物114から調製された。ESI-MS m/z: 462.0 [M+H]+。
(実施例123)
Figure 2013545749
 化合物204は、(H-2)を(E-4)の代わりに用いたことを除き、実施例38の化合物72と類似した形で化合物114から調製された。ESI-MS m/z: 480.2 [M+H]+。
(実施例124)
Figure 2013545749
 化合物205は、(F-2)を(E-4)の代わりに用いたことを除き、実施例38の化合物72と類似した形で化合物114から調製された。ESI-MS m/z: 455.2 [M+H]+。
(実施例125)
Figure 2013545749
 化合物206は、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例122の化合物203と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 488.2 [M+H]+。
(実施例126)
Figure 2013545749
 化合物207は、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例123の化合物204と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 506.2 [M+H]+。
(実施例127)
Figure 2013545749
 化合物208は、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンをモルホリンの代わりに用いたことを除き、実施例124の化合物205と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 481.2 [M+H]+。
(実施例128)
Figure 2013545749
 化合物209は、ピペリジン-4-アミンをモルホリンの代わりにカップリングに用い、(E-4)を(B-3)の代わりに用いたことを除き、実施例64の化合物115と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 468.2 [M+H]+。
(実施例129)
Figure 2013545749
 化合物210は、1-メチルピペリジン-4-アミンをモルホリンの代わりにカップリングに用い、(E-4)を(B-3)の代わりに用いたことを除き、実施例64の化合物115と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 482.2 [M+H]+。
(実施例130)
Figure 2013545749
 化合物211は、1-イソプロピルピペリジン-4-アミンをモルホリンの代わりにカップリングに用い、(E-4)を(B-3)の代わりに用いたことを除き、実施例64の化合物115と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 510.2 [M+H]+。
(実施例131)
Figure 2013545749
 化合物212は、1-エチルピペリジン-4-アミンをモルホリンの代わりにカップリングに用い、(E-4)を(B-3)の代わりに用いたことを除き、実施例64の化合物115と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 496.2 [M+H]+。
(実施例132)
Figure 2013545749
 化合物213は、シルコペンチルアミン(cylcopentylamine)をモルホリンの代わりにカップリングに用い、(E-4)を(B-3)の代わりに用いたことを除き、実施例64の化合物115と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 453.0 [M+H]+。
(実施例133)
Figure 2013545749
 化合物214は、4-アミノシクロヘキサノールをモルホリンの代わりにカップリングに用い、(E-4)を(B-3)の代わりに用いたことを除き、実施例64の化合物115と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 483.2 [M+H]+。
(実施例134)
Figure 2013545749
 化合物215は、テトラヒドロフラン-3-アミンをモルホリンの代わりにカップリングに用い、(E-4)を(B-3)の代わりに用いたことを除き、実施例64の化合物115と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 455.0 [M+H]+。
(実施例135)
Figure 2013545749
 化合物216は、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンをモルホリンの代わりにカップリングに用い、(E-4)を(B-3)の代わりに用いたことを除き、実施例64の化合物115と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 483.2 [M+H]+。
以下の化合物も、実施例64の化合物115と類似した形で調製された:
Figure 2013545749
Figure 2013545749
Figure 2013545749
Figure 2013545749
Figure 2013545749
(実施例154)
Figure 2013545749
 3-アミノピコリン酸(B-1)(1.0g、7.24mmol、1.0当量)、シアン酸カリウム(2.94g、36.2mmol、5.0当量)、及び塩化アンモニウム(3.87g、72.4mmol、10.0当量)を水(40mL)に懸濁させた。このスラリーを160℃に加熱し、水蒸気を反応容器から排出しながら手動で2時間混合した。その後、反応温度を200℃に上昇させ、40分間撹拌した。90℃に冷却した後、温水を添加し、その後、混合物をRTに冷却しておいた。該混合物を濃HClでpH＝3〜4に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水(2×10mL)ですすぎ、真空中で乾燥させると、生成物のピリド[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオール235が得られた。
POCl3(20mL)中のピリド[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオール235(360mg、2.21mmol、1.0当量)及びPCl5(1.84g、8.83mmol、8.0当量)の混合物を還流しながら8時間撹拌した。さらなる量のPCl5(1.84g、8.83mmol、8.0当量)及びPOCl3(20mL)を添加し、得られた混合物を還流しながら16時間撹拌した。RTに冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を氷水に注ぎ入れた。該混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH＝8〜9に中和し、その後、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(10〜12％の酢酸エチル/石油エーテル)で精製すると、生成物の2,4-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン236が得られた。
化合物237は、方法Jを用いて、アミン114及び化合物236から調製され、その後、以下の手順に従って、化合物238に変換された:
キノリノン237(0.11mmol、1.0当量)を、密封管の水酸化アンモニウム(10〜35％溶液、20mL)に懸濁させ、得られた混合物を140℃で一晩撹拌した。該混合物をRTに冷却しておき、その後、DCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(1〜2％のMeOH-DCM)で精製すると、化合物238が得られた。ESI-MS m/z: 464.2 [M+H]+。
(実施例155)
Figure 2013545749
 化合物239は、ピロリジンをモルホリンの代わりに用い、(R)-tert-ブチル1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートを(S)-tert-ブチル1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートの代わりに用いたことを除き、実施例6の化合物14と類似した形で調製された。ESI-MS m/z: 408.0 [M+H]+。
(実施例156)
Figure 2013545749
 化合物242は、以下の手順に従って、アルデヒド5から3工程で調製された:
ピリジン(4mL)及びMeOH(20mL)中の(S)-8-クロロ-3-(1-((9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)イソキノリン-1-カルバルデヒド5(270mg、0.57mmol、1.0当量)及び塩酸ヒドロキシルアミン(495mg、7.1mmol、13当量)の混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜10％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S, Z)-8-クロロ-3-(1-((9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)イソキノリン-1-カルバルデヒドオキシム(240)が得られた。
60℃の(S,Z)-8-クロロ-3-(1-((9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)イソキノリン-1-カルバルデヒドオキシム240(250mg、0.5mmol、1.0当量)、ピリジン(40mg、0.5mmol、1当量)、及びNCS(90mg、0.6mmol、1.2当量)のTHF(100mL)溶液に、プロパルギルアルコール(45mg、0.75mmol、1.5当量)及びトリエチルアミン(105mg、1mmol、2当量)をゆっくりと添加した。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。該混合物をRTに冷却し、水(20mL)に注ぎ入れ、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜5％のMeOH-DCM)で精製すると、生成物の(S)-(3-(8-クロロ-3-(1-((9-(4-メトキシベンジル)-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)イソキノリン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)MeOH 241が得られた。
化合物241は、方法Lに従って、242に変換された。ESI-MS m/z: 422.0 [M+H]+。
(実施例157)
Figure 2013545749
 化合物243は、反応溶媒の1,4-ジオキサンをN,N-ジメチルアセトアミドの代わりに用いたことを除き、実施例83の化合物141を得るための前記類似した鈴木カップリング条件を用いて、化合物96から調製された。ESI-MS m/z: 480.2 [M+H]+。
(実施例158:選択された化合物の構造及びインビトロIC50値)
表3.選択された化合物のインビトロIC50データ。表3の最後の生物活性評価を用いて、本明細書で報告される活性を決定した。以下の記号が用いられる:+(10マイクロモル濃度を超える)、++(10マイクロモル濃度未満)、+++(1マイクロモル濃度未満)、及び++++(100nM未満)。
Figure 2013545749
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(生物活性評価)
Millipore社から購入したPI3キナーゼHTRF(登録商標)アッセイキット(カタログ番号33-016)を用いて、本明細書に開示される化合物をスクリーニングした。このアッセイでは、GRP1プレクストリン相同(PH)ドメインの、その生理的基質PIP2に作用するクラス1A又は1BのPI3キナーゼの産物であるPIP3に対する特異的な高親和性結合を用いた。このアッセイの検出段階で、GSTタグ化PHドメインとビオチン化短鎖PIP3との間で複合体が生成した。ビオチン化PIP3及びGSTタグ化PHドメインは、フルオロフォア(それぞれ、ストレプトアビジン-アロフィコシアニン及びユーロピウム標識抗GST)を誘引して、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)構造物を形成し、安定な時間分解FRETシグナルを発生させた。このFRET複合体は、PI3キナーゼアッセイで形成される産物である非ビオチン化PIP3により、競合的な様式で分解された。
PI3キナーゼα、β、γ、及びδ活性を、Millipore社から購入したPI3キナーゼHTRF(登録商標)アッセイキット(カタログ番号33-016)を用いて検定した。精製された組換えPI3Kα(カタログ番号14-602-K)、PI3Kβ(カタログ番号14-603-K)、PI3Kγ(カタログ番号14-558-K)、及びPI3Kδ(カタログ番号14-604-K)は、Millipore社から入手した。精製された組換えPI3K酵素を用いて、10μMのATPの存在下で、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスフェート(10μMのPIP2)からホスファチジルイノシトール3,4,5-トリスホスフェート(PIP3)へのリン酸化を触媒した。アッセイを384ウェルフォーマットで実施し、Perkin Elmer EnVision Xcite Multilabel Readerを用いて検出した。放出比をパーセント阻害に変換し、GraphPad Prismソフトウェアにインポートした。50％の酵素活性の阻害を達成するのに必要な濃度(IC50)は、20μM〜0.1nMの範囲の濃度(12ポイント曲線)を用いて計算した。IC50値は、GraphPad Prism 5で利用可能な非線形回帰モデルを用いて決定した。
(実施例159:p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α、及びp110γの発現及び阻害アッセイ:)
クラスI PI3-Kは、購入する(p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85αはUpstateから、及びp110γはSigmaから)か、又は以前に記載されている通りに(Knightら,2004)発現させることができる。IC50値は、脂質キナーゼ活性についての標準的なTLCアッセイ(下記)又はハイスループット膜捕捉アッセイのいずれかを用いて測定する。キナーゼ反応は、キナーゼ、阻害剤(2％DMSO最終濃度)、緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2)、及び新たに超音波処理したホスファチジルイノシトール(100μg/ml)を含む反応混合物を調製することにより実施する。10μCiのγ-32P-ATPを含むATPを最終濃度10又は100μMになるまで添加することにより反応を開始させ、室温で5分間進行させておく。TLC解析のために、その後、105μlの1N HCl、次いで160μlのCHCl3:MeOH(1:1)を添加することにより反応を終了させる。二相混合物をボルテックス処理し、短時間遠心分離し、有機相を、CHCl3でプレコーティングしたゲルローディングピペットチップを用いて新しいチューブに移す。この抽出物をTLCプレート上にスポッティングし、65:35のn-プロパノール:1M酢酸溶液で3〜4時間、展開する。その後、TLCプレートを乾燥させ、Phosphorimager screen(Storm,Amersham)に感光させ、定量する。各化合物について、試験した最高濃度(通常、200μM)からの2倍希釈に相当する10〜12の阻害剤濃度でキナーゼ活性を測定する。顕著な活性を示す化合物については、IC50決定を2〜4回繰り返し、報告される値はこれらの独立した測定の平均値である。
PI3 K活性を検定するための他の市販のキット又はシステムが利用可能である。市販のキット又はシステムを用いて、限定されないが、PI 3-キナーゼα、β、δ、及びγを含むPI3 Kの阻害剤及び/又はアゴニストについてスクリーニングすることができる。例示的なシステムは、Upstate製のPI 3-キナーゼ(ヒト)HTRF(商標)アッセイである。アッセイは、製造者により示される手順に従って実施することができる。簡潔に述べると、アッセイは、PI3 Kの活性により形成されるPIP3産物を間接的に測定する時間分解FRETアッセイである。キナーゼ反応は、マイクロタイタープレート(例えば、384ウェルマイクロタイタープレート)中で実施する。総反応容量は、1ウェル当たり約20μlである。第1段階では、各ウェルに、20％ジメチルスルホキシド中の試験化合物を2μl入れて、2％DMSO最終濃度を得る。次に、0.25〜0.3ug/mlキナーゼ及び10uM PIP2の最終濃度になるように、1ウェル当たり約14.5μlのキナーゼ/PIP2混合物(1×反応緩衝液に希釈したもの)を添加する。プレートを密閉し、室温で15分間インキュベートする。反応を開始させるために、10μM ATPの最終濃度になるように、1ウェル当たり3.5μlのATP(1×反応緩衝液に希釈したもの)を添加する。プレートを密閉し、室温で1時間インキュベートする。1ウェル当たり5ulの停止溶液を添加して反応を停止させ、その後、1ウェル当たり5μlの検出混合物を添加する。プレートを密閉して室温で1時間インキュベートし、その後、適当なプレートリーダーで読み取る。GraphPad Prism5を用いて、データを解析し、IC50を得る。
(実施例160:Ablの発現及び阻害アッセイ)
Ablキナーゼに対する本明細書に記載の1以上の化合物の交差活性又はその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順又は以下に開示される方法に従って測定することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCiのγ-32P-ATP)、及び0.5mg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換え完全長Abl又はAbl(T315I)(Upstate)に対して3つ1組で検定することができる。最適化されたAblペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプターとして用いる(200μM)。ホスホセルロースシート上にスポッティングすることにより反応を終了させ、これを0.5％リン酸で洗浄する(約6回、各5〜10分)。シートを乾燥させ、転移された放射能をホスホイメージングにより定量する。
(実施例161:Hckの発現及び阻害アッセイ)
Hckキナーゼに対する本明細書に記載の1以上の化合物の交差活性又はその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順又は以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCiのγ-32P-ATP)、及び0.5mg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換え完全長Hckに対して3つ1組で検定することができる。最適化されたSrcファミリーキナーゼペプチド基質EIYGEFKKKをホスホアクセプターとして用いる(200μM)。ホスホセルロースシート上にスポッティングすることにより反応を終了させ、これを0.5％リン酸で洗浄する(約6回、各5〜10分)。シートを乾燥させ、転移された放射能をホスホイメージングにより定量する。
(実施例162:インスリン受容体(IR)の発現及び阻害アッセイ)
IR受容体キナーゼに対する本明細書に記載の1以上の化合物の交差活性又はその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順又は以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、10mM MnCl2、200μM ATP(2.5μCiのγ-32P-ATP)、及び0.5mg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えインスリン受容体キナーゼドメイン(Upstate)に対して3つ1組で検定することができる。ポリE-Y(Sigma;2mg/mL)を基質として用いる。ニトロセルロース上にスポッティングすることにより反応を終了させ、これを1M NaCl/1％リン酸で洗浄する(約6回、各5〜10分)。シートを乾燥させ、転移された放射能をホスホイメージングにより定量する。
(実施例163:Srcの発現及び阻害アッセイ)
Srcキナーゼに対する本明細書に記載の1以上の化合物の交差活性又はその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順又は以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCiのγ-32P-ATP)、及び0.5mg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換え完全長Src又はSrc(T338I)に対して3つ1組で検定することができる。最適化されたSrcファミリーキナーゼペプチド基質EIYGEFKKKをホスホアクセプターとして用いる(200μM)。ホスホセルロースシート上にスポッティングすることにより反応を終了させ、これを0.5％リン酸で洗浄する(約6回、各5〜10分)。シートを乾燥させ、転移された放射能をホスホイメージングにより定量する。
(実施例164:DNA-PK(DNAK)の発現及び阻害アッセイ)
DNAKキナーゼに対する本明細書に記載の1以上の化合物の交差活性又はその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順に従って測定することができる。DNA-PKは、Promegaから購入し、製造者の説明書に従ってDNA-PK Assay System(Promega)を用いて検定することができる。
(実施例165:mTORの発現及び阻害アッセイ)
mTorに対する本明細書に記載の1以上の化合物の交差活性又はその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順又は以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、50mM HEPES、pH7.5、1mM EGTA、10mM MgCl2、2.5mM、0.01％Tween、10μM ATP(2.5μCiのμ-32P-ATP)、及び3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えmTOR(Invitrogen)に対して試験することができる。ラット組換えPHAS-1/4EBP1(Calbiochem;2mg/mL)を基質として用いる。ニトロセルロース上にスポッティングすることにより反応を終了させ、これを1M NaCl/1％リン酸で洗浄する(約6回、各5〜10分)。シートを乾燥させ、転移された放射能をホスホイメージングにより定量する。
mTOR活性を検定するための他のキット又はシステムが市販されている。例えば、InvitrogenのLanthaScreen(商標)キナーゼアッセイを用いて、本明細書に開示されるmTORの阻害剤を試験することができる。このアッセイは、mTORキナーゼによるGFP標識4EBP1のリン酸化を測定する時間分解FRETプラットフォームである。キナーゼ反応は、白色の384ウェルマイクロタイタープレート中で実施する。総反応容量は1ウェル当たり20μlであり、反応緩衝液組成は、50mM HEPES pH7.5、0.01％ポリソルベート20、1mM EGTA、10mM MnCl2及び2mM DTTである。第1段階では、各ウェルに、20％ジメチルスルホキシド中の試験化合物を2μl入れて、2％DMSO最終濃度を得る。次に、60ng/mlの最終濃度になるように、反応緩衝液に希釈したmTORを1ウェル当たり8ul添加する。反応を開始させるために、10μM ATP及び0.5uM GFP-4EBP1の最終濃度になるように、1ウェル当たり10ulのATP/GFP-4EBP1混合物(反応緩衝液に希釈したもの)を添加する。プレートを密閉し、室温で1時間インキュベートする。1.3nM抗体及び6.7mM EDTAの最終濃度になるように、1ウェル当たり10μlのTb-抗pT46 4EBP1抗体/EDTA混合物(TR-FRET緩衝液に希釈したもの)を添加することにより、反応を停止させる。プレートを密閉し、室温で1時間インキュベートし、その後、LanthaScreen(商標)TR-FRET用に設定されたプレートリーダーで読み取る。GraphPad Prism5を用いて、データを解析し、IC50を得る。
(実施例166:血管内皮成長受容体の発現及び阻害アッセイ)
VEGF受容体に対する本明細書に記載の1以上の化合物の交差活性又はその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順又は以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、0.1％BME、10μM ATP(2.5μCiのμ-32P-ATP)、及び3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えKDR受容体キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE-Y(Sigma;2mg/mL)を基質として用いる。ニトロセルロース上にスポッティングすることにより反応を終了させ、これを1M NaCl/1％リン酸で洗浄する(約6回、各5〜10分)。シートを乾燥させ、転移された放射能をホスホイメージングにより定量する。
(実施例167:エフリン受容体B4(EphB4)の発現及び阻害アッセイ)
EphB4に対する本明細書に記載の1以上の化合物の交差活性又はその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順又は以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、0.1％BME、10μM ATP(2.5μCiのμ-32P-ATP)、及び3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えエフリン受容体B4キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE-Y(Sigma;2mg/mL)を基質として用いる。ニトロセルロース上にスポッティングすることにより反応を終了させ、これを1M NaCl/1％リン酸で洗浄する(約6回、各5〜10分)。シートを乾燥させ、転移された放射能をホスホイメージングにより定量する。
(実施例168:上皮成長因子受容体(EGFR)の発現及び阻害アッセイ)
EGFRキナーゼに対する本明細書に記載の1以上の化合物の交差活性又はその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順又は以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、0.1％BME、10μM ATP(2.5μCiのμ-32P-ATP)、及び3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えEGF受容体キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE-Y(Sigma;2mg/mL)を基質として用いる。ニトロセルロース上にスポッティングすることにより反応を終了させ、これを1M NaCl/1％リン酸で洗浄する(約6回、各5〜10分)。シートを乾燥させ、転移された放射能をホスホイメージングにより定量する。
(実施例169:KITアッセイの発現及び阻害アッセイ)
KITキナーゼに対する本明細書に記載の1以上の化合物の交差活性又はその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順又は以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、1mM DTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCiのμ-32P-ATP)、及び3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えKITキナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE-Y(Sigma;2mg/mL)を基質として用いる。ニトロセルロース上にスポッティングすることにより反応を終了させ、これを1M NaCl/1％リン酸で洗浄する(約6回、各5〜10分)。シートを乾燥させ、転移された放射能をホスホイメージングにより定量する。
(実施例170:RETの発現及び阻害アッセイ)
RETキナーゼに対する本明細書に記載の1以上の化合物の交差活性又はその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順又は以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCiのμ-32P-ATP)、及び3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えRETキナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。最適化されたAblペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプターとして用いる(200μM)。ホスホセルロースシート上にスポッティングすることにより反応を終了させ、これを0.5％リン酸で洗浄する(約6回、各5〜10分)。シートを乾燥させ、転移された放射能をホスホイメージングにより定量する。
(実施例171:血小板由来成長因子受容体(PDGFR)の発現及び阻害アッセイ)
PDGFRキナーゼに対する本明細書に記載の1以上の化合物の交差活性又はその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順又は以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCiのμ-32P-ATP)、及び3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えPDG受容体キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。最適化されたAblペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプターとして用いる(200μM)。ホスホセルロースシート上にスポッティングすることにより反応を終了させ、これを0.5％リン酸で洗浄する(約6回、各5〜10分)。シートを乾燥させ、転移された放射能をホスホイメージングにより定量する。
(実施例172:FMS関連チロシンキナーゼ3(FLT-3)の発現及び阻害アッセイ)
FLT-3キナーゼに対する本明細書に記載の1以上の化合物の交差活性又はその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順又は以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCiのμ-32P-ATP)、及び3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えFLT-3キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。最適化されたAblペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプターとして用いる(200μM)。ホスホセルロースシート上にスポッティングすることにより反応を終了させ、これを0.5％リン酸で洗浄する(約6回、各5〜10分)。シートを乾燥させ、転移された放射能をホスホイメージングにより定量する。
(実施例173:TEK受容体チロシンキナーゼ(TIE2)の発現及び阻害アッセイ)
TIE2キナーゼに対する本明細書に記載の1以上の化合物の交差活性又はその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順又は以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、2mM DTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCiのμ-32P-ATP)、及び3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えTIE2キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE-Y(Sigma;2mg/mL)を基質として用いる。ニトロセルロース上にスポッティングすることにより反応を終了させ、これを1M NaCl/1％リン酸で洗浄する(約6回、各5〜10分)。シートを乾燥させ、転移された放射能をホスホイメージングにより定量する。
(実施例174:B細胞活性化及び増殖アッセイ)
1以上の対象化合物がB細胞の活性化及び増殖を阻害する能力を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。例えば、生細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイを確立する。このアッセイは、アラマーブルー還元を用いて、96ウェルマイクロタイタープレート中で実施される。Balb/c脾臓B細胞を、Ficoll-Paque(商標)PLUS勾配、次いで、MACS B細胞単離キット(Miltenyi)を用いる磁気細胞分離により純化する。細胞を、B細胞培地(RPMI＋10％FBS＋Penn/Strep＋50uM bME＋5mM HEPES)中、50,000細胞/ウェルで、90ulでプレーティングする。本明細書に開示される化合物をB細胞培地に希釈し、10μlの容量で添加する。プレートを37℃及び5％CO2で30分間インキュベートする(0.2％DMSO最終濃度)。その後、B細胞培地中に10ug/mlのLPS又は5ug/mlのF(ab')2ロバ抗マウスIgMのいずれかと2ng/mlの組換えマウスIL4とを含む50μlのB細胞刺激カクテルを添加する。プレートを37℃及び5％CO2で72時間インキュベートする。15μlの容量のアラマーブルー試薬を各ウェルに添加し、プレートを37℃及び5％CO2で5時間インキュベートする。アラマーブルー蛍光を560Ex/590Emで読み取り、GraphPad Prism 5を用いて、IC50又はEC50値を計算する。
(実施例175:腫瘍細胞株増殖アッセイ)
本発明に開示される1以上の化合物が腫瘍細胞株増殖を阻害する能力を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。例えば、インビトロ細胞増殖アッセイを行なって、生細胞の代謝活性を測定することができる。このアッセイは、アラマーブルー還元を用いて96ウェルマイクロタイタープレート中で実施される。ヒト腫瘍細胞株をATCCから入手し(例えば、MCF7、U-87 MG、MDA-MB-468、PC-3)、T75フラスコ中でコンフルエントになるまで成長させ、0.25％トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地(DMEM＋10％FBS)で1回洗浄し、腫瘍細胞培地中、5,000細胞/ウェルで、90μlでプレーティングする。本明細書に開示される化合物を腫瘍細胞培地に希釈し、10μlの容量で添加する。プレートを37℃及び5％CO2で72時間インキュベートする。10uLの容量のアラマーブルー試薬を各ウェルに添加し、プレートを37℃及び5％CO2で3時間インキュベートする。アラマーブルー蛍光を560Ex/590Emで読み取り、GraphPad Prism 5を用いてIC50値を計算する。
(実施例176:インビボでの抗腫瘍活性)
本明細書に記載の化合物は、一群のヒト及びマウス腫瘍モデルで評価することができる。
(パクリタキセル不応性腫瘍モデル)
(1.臨床由来卵巣癌モデル)
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立される。腫瘍生検は患者から採取される。本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を担持するヌードマウスに、2日に1回×5回のスケジュールを用いて投与される。
(2.A2780Taxヒト卵巣癌異種移植片(突然変異型チューブリン))
A2780Taxは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌モデルである。これは、細胞をパクリタキセル及びMDR逆転剤のベラパミルと共インキュベートすることにより、感受性親A2780株から得られる。その耐性機序は、非MDR関連性であることが示されており、β-チューブリンタンパク質をコードする遺伝子の突然変異に起因している。本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与することができる。
(3.HCT116/VM46ヒト結腸癌異種移植片(多剤耐性))
HCT116/VM46は、感受性HCT116親株から発生したMDR耐性結腸癌である。インビボで、ヌードマウス内で成長させると、HCT116/VM46は、パクリタキセルに対する高い耐性を一貫して示した。本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与することができる。
(4.M5076マウス肉腫モデル)
M5076は、インビボで本質的にパクリタキセルに不応性であるマウス線維肉腫である。本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与することができる。
1以上の本発明の化合物は、多剤耐性ヒト結腸癌異種移植片HCT/VM46又は本明細書に記載されているものを含む当技術分野で公知の任意の他のモデルにおいて、インビボで他の治療剤と組み合わせて使用することができる。
(実施例177:ミクロソーム安定性アッセイ)
本明細書に開示される1以上の化合物の安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。例えば、1以上の対象化合物の安定性をインビトロアッセイにより確立する。特に、マウス、ラット、又はヒトの肝臓由来ミクロソームと反応させたときの1以上の対象化合物の安定性を測定するインビトロミクロソーム安定性アッセイを確立する。化合物とのミクロソーム反応は、1.5mLエッペンドルフチューブ中で実施される。各チューブは、0.1μLの10.0mg/ml NADPH;75μLの20.0mg/mlマウス、ラット、又はヒト肝臓ミクロソーム;0.4μLの0.2Mリン酸緩衝液、及び425μLのddH2Oを含む。陰性対照(NADPHを含まない)チューブは、75μLの20.0mg/mlマウス、ラット、又はヒト肝臓ミクロソーム;0.4μLの0.2Mリン酸緩衝液、及び525μLのddH2Oを含む。1.0μLの10.0mM試験化合物を添加することにより反応を開始させる。反応チューブを37℃でインキュベートする。0、5、10、15、30、及び60分の反応で、300μLの冷メタノールを含む新しいエッペンドルフチューブに100μLの試料を回収する。試料を15,000rpmで遠心分離して、タンパク質を除去する。遠心分離した試料の上清を新しいチューブに移す。上清中のミクロソームと反応した後の安定な化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC-MS)により測定する。
(実施例178:血漿安定性アッセイ)
1以上の対象化合物の血漿中での安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。例えば、Rapid Commun.Mass Spectrom.,10:1019-1026を参照されたい。以下の手順は、ヒト血漿を用いるHPLC-MS/MSアッセイであり;サル、イヌ、ラット、及びマウスを含む他の種でも利用可能である。凍結ヘパリン化ヒト血漿を冷水浴中で解凍し、使用前に、2000rpmで、4℃で10分間遠心分離する。対象化合物を、400μMのストック溶液から一定分量の予め温めた血漿に添加し、5μM試験化合物及び0.5％DMSOを含む400μL(又は半減期決定用に800μL)の最終アッセイ容量を得る。反応液を、振盪させながら、37℃で0分及び60分間、又は半減期決定のために、37℃で0、15、30、45、及び60分間、インキュベートする。50μLのインキュベーション混合物を200μLの氷冷アセトニトリルに移すことにより反応を停止させ、5分間振盪させることにより混合する。試料を、6000×gで、4℃で15分間遠心分離し、120μLの上清を清浄なチューブに取り出す。その後、試料を蒸発乾固させ、HPLC-MS/MSによる解析に供する。
一実施態様では、1以上の対照又は参照化合物(5μM)を試験化合物と同時に試験し:1つの化合物は、低い血漿安定性を有するプロポキシカイン、もう1つの化合物は、中程度の血漿安定性を有するプロパンテリンである。
試料をアセトニトリル/メタノール/水(1/1/2、v/v/v)でもどし、選択反応モニタリング(SRM)を用いて(RP)HPLC-MS/MSで分析する。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナリLCポンプ、混合モードの2×20mmのC12カラム、及び勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積は、HPLC-MS/MSにより記録される。パーセントとして表される、ゼロ時間で残存する量に対する60分後に残存する親化合物の割合は、血漿安定性として報告される。半減期決定の場合、一次速度則を仮定して、残存化合物(％)対時間の対数曲線の初期線形領域の傾きから半減期が推定される。
(実施例179:化学的安定性)
本明細書に開示される1以上の化合物の化学的安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。開示された化合物の化学的安定性を確認するための例示的な手順を以下に詳述する。化学的安定性アッセイに使用される標準緩衝液は、pH7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)であるが;他の好適な緩衝液を使用することができる。化合物を(2つ1組で)100μMのストック溶液から一定分量のPBSに添加して、5μM試験化合物及び1％DMSOを含む400μLの最終アッセイ容量を得る(半減期決定用には、700μLの総試料容量を調製する)。反応液を、振盪させながら、37℃で0分及び24時間インキュベートし;半減期決定のためには、試料を0、2、4、6、及び24時間インキュベートする。100μLのインキュベーション混合物を100μLのアセトニトリルに直接添加し、5分間ボルテックス処理することにより、反応を停止させる。その後、HPLC-MS/MSによる分析まで、試料を-20℃で保存する。必要に応じて、対照化合物又は参照化合物、例えば、クロラムブシル(5μM)を、関心対象の対象化合物と同時に試験するが、それは、この化合物が24時間でほぼ加水分解されるからである。試料を選択反応モニタリング(SRM)を用いて(RP)HPLC-MS/MSにより分析する。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナリLCポンプ、混合モードの2×20mmのC12カラム、及び勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積は、HPLC-MS/MSにより記録される。パーセントとして表される、ゼロ時間で残存する量に対する24時間後に残存する親化合物の割合は、化学的安定性として報告される。半減期決定の場合、一次速度則を仮定して、残存化合物(％)対時間の対数曲線の初期線形領域の傾きから半減期が推定される。
(実施例180:Aktキナーゼアッセイ)
限定されないが、L6筋芽細胞、B-ALL細胞、B細胞、T細胞、白血病細胞、骨髄細胞、p190形質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞(Ph+)、及びマウス胚線維芽細胞を含む、Akt/mTOR経路の構成要素を含む細胞を、通常、細胞成長培地、例えば、胎仔ウシ血清及び/又は抗生物質を補充したDMEM中で成長させ、コンフルエントになるまで成長させる。
本明細書に開示される1以上の化合物のAkt活性化に対する効果を比較するために、該細胞を、一晩、血清飢餓状態にし、本明細書に開示される1以上の化合物又は約0.1％DMSOとともに約1分〜約1時間インキュベートし、その後、約1分〜約1時間、インスリン(例えば、100nM)で刺激する。細胞を、ドデシル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤、及びプロテアーゼ阻害剤(例えば、PMSF)を含む氷***解緩衝液中に剥離することにより溶解させる。細胞を溶解緩衝液と接触させた後、この溶液を短く超音波処理し、遠心分離により清澄化し、SDS-PAGEにより分離し、ニトロセルロース又はPVDFに転写し、ホスホ-Akt S473、ホスホ-Akt T308、Akt、及びβ-アクチンに対する抗体(Cell Signaling technologies)を用いてイムノブロッティングする。
(実施例181:血液中でのキナーゼシグナル伝達)
PI3K/Akt/mTorシグナル伝達を、phosflow法(Methods Enzymol.2007;434:131-54)を用いて、血液細胞中で測定する。この方法は元々、母集団の平均ではなく、細胞の不均質性を検出することができるような単一細胞アッセイである。これにより、他のマーカーにより規定される異なる母集団のシグナル伝達状態を同時に区別することが可能となる。Phosflowは、非常に定量的でもある。本明細書に開示される1以上の化合物の効果を試験するために、未分画の脾細胞、又は末梢血単核細胞を抗CD3で刺激して、T細胞受容体シグナル伝達を惹起する。その後、細胞を固定し、表面マーカー及び細胞内リン酸化タンパク質について染色する。試験条件下で、本明細書に開示される阻害剤が、抗CD3により媒介されるAkt-S473及びS6のリン酸化を阻害するのに対し、ラパマイシンは、S6リン酸化を阻害し、Aktリン酸化を増強すると予想される。
同様に、一定分量の全血を、ビヒクル(例えば、0.1％DMSO)又は様々な濃度のキナーゼ阻害剤とともに15分間インキュベートし、その後、刺激を加えて、T細胞受容体(TCR)(抗CD3と二次抗体)を架橋するか、又は抗カッパ軽鎖抗体(Fab'2断片)を用いてB細胞受容体(BCR)を架橋する。約5分及び15分後、試料を(例えば、冷4％パラホルムアルデヒドで)固定し、Phosflowに用いる。当業者に公知の細胞表面マーカーに対する抗体を使用する表面染色を用いて、T細胞とB細胞を区別する。その後、Akt及びS6などのキナーゼ基質のリン酸化のレベルを、これらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識抗体とともに固定細胞をインキュベートすることにより測定する。その後、細胞集団をフローサイトメトリーにより解析する。
(実施例182:コロニー形成アッセイ)
p190 BCR-Ablレトロウイルスで新たに形質転換したマウス骨髄細胞(本明細書では、p190形質導入細胞と呼ぶ)を、様々な薬物組合せの存在下、M3630メチルセルロース培地中に、約7日間、約30％血清中の組換えヒトIL-7とともにプレーティングし、形成されたコロニーの数を顕微鏡下の目視検査により計数する。
或いは、ヒト末梢血単核細胞を、フィラデルフィア染色体陽性(Ph+)及び陰性(Ph-)患者から、初診時又は再発時に採取する。生細胞を単離し、CD19+ CD34+ B細胞前駆体について濃縮する。一晩の液体培養の後、サイトカイン(IL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF、Flt3リガンド、及びエリスロポエチン)と、本開示の化合物のどれかと組み合わせた様々な濃度の既知の化学療法剤とを補充したmethocult GF＋H4435 Stem Cell Technologies)中に細胞をプレーティングする。12〜14日後、コロニーを顕微鏡観察により計数する。この方法を用いて、相加的又は相乗的活性の証拠を検査することができる。
(実施例183:キナーゼ阻害剤の白血病細胞に対するインビボ効果)
雌レシピエントマウスに、約4時間の間隔の2回の投与で、各々約5Gyで、γ源から致死量の放射線を照射する。2回目の放射線投与の約1時間後、マウスに、約1×106個の白血病細胞(例えば、Ph+のヒトもしくはマウス細胞又はp190形質導入骨髄細胞)を静脈内注射する。これらの細胞は、3〜5週齢のドナーマウス由来の放射線防護量の約5×106個の正常骨髄細胞とともに投与する。レシピエントに水中の抗生物質を投与し、毎日モニタリングする。約14日後に発病したマウスを安楽死させ、リンパ系器官を解析用に回収する。キナーゼ阻害剤処置を、白血病細胞の注射から約10日後に開始し、マウスが発病するか、又は最大で移植後約35日まで毎日継続する。阻害剤は、口腔洗浄により投与する。
末梢血細胞を約10日目(処置前)及び安楽死時(処置後)に回収し、標識された抗hCD4抗体と接触させ、フローサイトメトリーにより計数する。この方法を用いて、既知の化学療法剤と組み合わせた本明細書に開示される1以上の化合物の相乗効果が、試験条件下で、既知の化学療法剤(例えば、Gleevec)単独での処置と比べて白血病血液細胞数を有意に減少させることを示すことができる。
(実施例184:狼瘡疾患モデルマウスの治療)
B細胞のPI3Kシグナル伝達を妨害する抑制性受容体FcγRIIbを欠くマウスは、高い浸透度で狼瘡を発症する。一部の狼瘡患者はFcγRIIbの発現又は機能の減少を示すので、FcγRIIbノックアウトマウス(R2KO、Jackson Labs)は、妥当なヒト疾患モデルであると考えられる(S. Bolland及びJ.V. Ravtechの文献、Immunity 12:277-285(2000))。
R2KOマウスは、約4〜6カ月齢以内に、抗核抗体、糸球体腎炎、及びタンパク尿を伴う狼瘡様疾患を発症する。これらの実験のために、ラパマイシン類似体RAD001(LC Laboratoriesから入手可能)を基準化合物として用い、経口投与する。この化合物は、B6.Sle1z.Sle3zモデルにおいて狼瘡症状を改善させることが示されている(T. Wuらの文献、J. Clin Invest. 117:2186-2196)。
R2KO、BXSB、又はMLR/lprなどの狼瘡疾患モデルマウスを、約2カ月齢で、約2カ月間処置する。マウスに、以下の投与を与える:ビヒクル、約10mg/kgのRAD001、又は約1mg/kg〜約500mg/kgの本明細書に開示される化合物。血液及び尿試料を、ほぼ全検査期間を通して採取し、抗核抗体(血清希釈液中)又はタンパク質濃度(尿中)について検査する。血清をELISAにより抗ssDNA及び抗dsDNA抗体についても検査する。動物を60日目に安楽死させ、脾臓重量及び腎疾患を測定するために組織を回収する。H＆Eで染色した腎臓切片で糸球体腎炎を評価する。他の動物を、同じエンドポイントを用いて、処置中止後、約2カ月間調べる。
当技術分野で確立されているこのモデルを利用して、本明細書に開示される化合物が、狼瘡疾患モデルマウスにおいて、狼瘡症状の発症を抑制し得るか、又はそれを遅延させ得ることを検討することができる。
(実施例185:マウス骨髄移植アッセイ)
雌レシピエントマウスに、γ線源から致死量の放射線を照射する。放射線投与の約1時間後、マウスに、継代初期のp190形質導入培養物(例えば、Cancer Genet Cytogenet.2005 Aug;161(1):51-6に記載のもの)由来の約1×106個の白血病細胞を注射する。これらの細胞を、3〜5週齢のドナーマウス由来の放射線防護量の約5×106個の正常骨髄細胞とともに投与する。レシピエントに水中の抗生物質を投与し、毎日モニタリングする。約14日後に発病したマウスを安楽死させ、リンパ系器官をフローサイトメトリー及び/又は磁気濃縮用に回収する。約10日目に処置を開始し、マウスが発病するまで、又は最大で移植後約35日後まで毎日継続する。薬物は経口強制投与(p.o.)により投与する。パイロット実験において、治癒はもたらさないが、白血病発症を約1週間又はそれ未満だけ遅延させる化学療法薬の用量を特定し;対照は、ビヒクルで処置するか、又はこのモデルにおいて白血病発生を遅延させるが、治癒させないことが既に示されている化学療法剤(例えば、1日2回、約70mg/kgのイマチニブ)で処置する。第1段階では、eGFPを発現するp190細胞を用い、死後解析は、フローサイトメトリーによる骨髄、脾臓、及びリンパ節(LN)内の白血病細胞のパーセンテージの計数に限定する。第2段階では、尾部のない形態のヒトCD4を発現するp190細胞を用い、死後解析は、脾臓由来hCD4+細胞の磁気選別、次いで、重要なシグナル伝達エンドポイント:pAkt-T308及びS473;pS6及びp4EBP-1のイムノブロット解析を含む。イムノブロット検出用の対照として、選別した細胞を、本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在下又は非存在下でインキュベートし、その後、溶解させる。任意に、「phosflow」を用いて、事前選別なしでhCD4でゲートをかけた細胞において、pAkt-S473及びpS6-S235/236を検出する。これらのシグナル伝達研究は、例えば、薬物処置したマウスが35日目の時点で臨床的白血病を発症しなかった場合、特に有用である。カプラン・マイヤー生存プロットを作成し、当技術分野で公知の方法に従って統計解析を行なう。p190細胞の結果を、個別に及び累積的に解析する。
末梢血試料(100〜200μl)を、処置の開始直前の10日目に始めて、週1回、全てのマウスから採取する。血漿を薬物濃度の測定に用い、細胞を白血病マーカー(eGFP又はhCD4)及び本明細書に記載のシグナル伝達バイオマーカーについて解析する。
当技術分野で公知のこの一般的なアッセイを用いて、本明細書に開示される化合物の有効治療用量が白血病細胞の増殖を阻害するのに使用され得ることを検討することができる。
(実施例186:TNP-Ficoll T細胞非依存的B細胞活性化アッセイ)
T細胞非依存的抗体産生の抑制における本明細書に記載の化合物の効果を検討するために、TNP-Ficoll B細胞活性化アッセイを本明細書に記載の通りに用いる。本明細書に記載の化合物を適当なビヒクル(例えば、5％1-メチル-2-ピロリジノン、85％ポリエチレングリコール400、10％Solutor)に溶解させる。TNP-Ficoll処置の約1時間前に、化合物を、4〜10週齢のマウスに経口投与する。B細胞活性化に対する化合物の効果を調べるために、1組のマウスを以下の表に従ってグループ分けする:
Figure 2013545749
グループ1の4匹の動物及びグループ2〜7の8匹の動物を、7日目の最後の化合物投与の2時間後にCO2中で安楽死させる。血液を心臓穿刺により直ちに回収し、37℃で1時間保持して凝固させた後、4℃で一晩インキュベートして、凝血塊を縮小させる。翌日、血清を、デカンテーション、及び3000rpmで10分間の遠心分離により回収する。その後、回収した血清を後で解析するために-80℃で凍結させる。
血清試料を、本明細書に記載の通りに、ELISAにより抗TNP抗体価について解析する。TNP-BSAを、リン酸緩衝食塩水(PBS)中10μg/mlの濃度で、100μl/ウェルで、Nunc Maxisorbマイクロタイタープレート上にコーティングする。Maxisorbプレートを室温で1.5時間インキュベートし、溶液を除去する。200μl/ウェルのブロッキング緩衝液(例えば、PBS中の1％BSA)を各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートする。プレートを200μl/ウェルのPBS 0.05％Tween-20(洗浄緩衝液)で1回洗浄する。ブロッキング緩衝液中の各マウス由来の血清の1:2希釈物を、マイクロタイタープレートの第1列(1)の各ウェルに添加する。その後、列1の各ウェルの血清をブロッキング緩衝液中で3倍に希釈し、列2に添加する。列2の各ウェルの血清をブロッキング緩衝液中で3倍に希釈し、列3に添加する。この手順をマイクロタイタープレートの12列にわたって繰り返す。マイクロタイタープレートを室温で1時間インキュベートする。血清をプレートから除去し、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄する。ブロッキング緩衝液中で1:250に希釈した100μl/ウェルのヤギ抗マウスIgG3-HRPを各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートする。抗マウスIgG3-HRPをマイクロタイタープレートから除去し、プレートを洗浄緩衝液で6回洗浄する。HRP基質(200μl ABTS溶液＋30％H2O2＋10mlクエン酸緩衝液)を各ウェルに100μl/ウェルで添加し、暗所で2〜20分間インキュベートし、抗TNP IgG3の量を分光光度法により405nmで測定する。同様に、抗TNP IgM及び全抗TNP Abを、それぞれ、抗マウスIgM-HRP及び抗マウスIg-HRPを用いて測定する。
(実施例187:II型コラーゲン誘導関節炎を発症するラットのアッセイ)
自己免疫疾患関節炎に対する本明細書に記載の化合物の効果を調べるために、コラーゲン誘導関節炎発症モデルを用いる。0日目に雌Lewisラットにコラーゲン注射を与える。ウシII型コラーゲンを0.01N酢酸中の4mg/ml溶液として調製する。等容量のコラーゲン及びフロイント不完全アジュバントを、乳化された材料の球が水中でその形態を保持するまで、手でかき混ぜることにより乳化させる。各齧歯類に、各注射時に、背中の3つの皮下部位に分散する該混合物の300μlの注射液を投与する。
経口化合物投与を0日目に開始し、ビヒクル(5％NMP、85％PEG400、10％Solutol)又はビヒクル中の本明細書に記載の化合物又は対照(例えば、メトトレキセート)を、毎日12時間間隔で、16日目まで継続する。0、3、6、9〜17日目に、ラットの重量を測定し、9〜17日目に足首のカリパス測定を行なう。17日目に、最終的な体重を測定し、その後、動物を安楽死させる。安楽死後、血液を採取し、後足及び膝を除去する。血液を、薬物動態実験及び抗II型コラーゲン抗体ELISAアッセイのためにさらに処理する。後足の重量を測定し、その後、膝とともに10％ホルマリン中に保存する。その後、足及び膝を、顕微鏡観察用に処理する。肝臓、脾臓、及び胸腺の重量を測定する。坐骨神経を、組織病理検査用に調製する。
膝及び足首関節を1〜2日間固定し、4〜5日間脱灰する。足首関節を縦方向に半分に切断し、膝を前額面に沿って半分に切断する。関節を処理し、包埋し、薄切し、トルイジンブルーで染色する。以下の基準に従って、関節のスコアリングを行なう:
(膝及び足首の炎症)
0＝正常
1＝滑膜/関節周囲組織における炎症性細胞の最小限の浸潤
2＝軽度の浸潤
3＝中等度の浮腫を伴う中等度の浸潤
4＝顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤
5＝重度の浮腫を伴う重度の浸潤
(足首パンヌス)
0＝正常
1＝軟骨及び軟骨下骨におけるパンヌスの最小限の浸潤
2＝軽度の浸潤(辺縁帯における脛骨又は足根骨の＜1/4)
3＝中等度の浸潤(辺縁帯における脛骨又は小足根骨の1/4〜1/3が罹患)
4＝顕著な浸潤(辺縁帯における脛骨又は足根骨の1/2〜3/4が罹患)
5＝重度の浸潤(辺縁帯における脛骨又は足根骨の＞3/4が罹患、全体構造の重度の歪み)
(膝パンヌス)
0＝正常
1＝軟骨及び軟骨下骨におけるパンヌスの最小限の浸潤
2＝軽度の浸潤(脛骨又は大腿骨の表面又は軟骨下領域の最大1/4に及ぶ)
3＝中等度の浸潤(脛骨又は大腿骨の表面又は軟骨下領域の＞1/4かつ＜1/2に及ぶ)
4＝顕著な浸潤(脛骨又は大腿骨表面の1/2〜3/4に及ぶ)
5＝重度の浸潤(表面の＞3/4に及ぶ)
(軟骨損傷(足首、小足根骨を重視))
0＝正常
1＝最小限＝明らかな軟骨細胞喪失又はコラーゲン破壊がない、トルイジンブルー染色の最小限から軽度の喪失
2＝軽度＝限局性の軽度の(表在性の)軟骨細胞喪失及び/又はコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の軽度の喪失
3＝中等度＝多源性で中等度の(中間帯域までの深度)軟骨細胞喪失及び/又はコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の中等度の喪失、小足根骨が1/2〜3/4の深度まで罹患
4＝顕著＝多源性で顕著な(深部帯域までの深度)軟骨細胞喪失及び/又はコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の顕著な喪失、1以上の小足根骨が軟骨の全層喪失を有する
5＝重度＝多源性で重度の(石灰化線までの深度)軟骨細胞喪失及び/又はコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の重度のびまん性喪失
(軟骨損傷(膝、大腿骨顆を重視))
0＝正常
1＝最小限＝明らかな軟骨細胞喪失又はコラーゲン破壊がない、トルイジンブルー染色の最小限から軽度の喪失
2＝軽度＝限局性の軽度の(表在性の)軟骨細胞喪失及び/又はコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の軽度の喪失
3＝中等度＝多源性からびまん性の中等度の(中間帯域までの深度)軟骨細胞喪失及び/又はコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の中等度の喪失
4＝顕著＝多源性からびまん性の顕著な(深部帯域までの深度)軟骨細胞喪失及び/もしくはコラーゲン破壊があるか、又は一方の大腿骨表面が完全にもしくはほぼ完全に喪失している、トルイジンブルー染色の顕著な喪失
5＝重度＝両方の大腿骨及び/又は脛骨に多源性で重度の(石灰化線までの深度)軟骨細胞喪失及び/又はコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の重度のびまん性喪失
(骨吸収(足首))
0＝正常
1＝最小限＝低倍率では容易に見られない小さい領域の再吸収、稀な破骨細胞
2＝軽度＝低倍率では容易に見られないより多くの領域の再吸収、より多くの破骨細胞、辺縁帯における脛骨又は足根の＜1/4が再吸収されている
3＝中等度＝皮質の全層欠損のない髄質骨梁及び皮質骨の明らかな再吸収、一部の髄質骨梁の喪失、低倍率で明らかな病変、より多くの破骨細胞、辺縁帯における脛骨又は足根骨の1/4〜1/3が罹患
4＝顕著＝多くの場合、残りの皮質表面の外形の歪みを伴う、皮質骨の全層欠損、髄様骨の顕著な喪失、多くの破骨細胞、辺縁帯における脛骨又は足根骨の1/2〜3/4が罹患
5＝重度＝多くの場合、残りの皮質表面の外形の歪みを伴う、皮質骨の全層欠損、髄質骨の顕著な喪失、多くの破骨細胞、辺縁帯における脛骨又は足根の＞3/4が罹患、全体構造の重度の歪み
(骨吸収(膝))
0＝正常
1＝最小限＝低倍率では容易に見られない小さい領域の再吸収、稀な破骨細胞
2＝軽度＝より多くの領域の再吸収、脛骨又は大腿骨表面(内側、外側)の1/4に及ぶ軟骨下骨の明らかな喪失
3＝中等度＝脛骨又は大腿骨表面(内側、外側)の＞1/4かつ＜1/2に及ぶ軟骨下骨の明らかな再吸収
4＝顕著＝脛骨又は大腿骨表面(内側、外側)の≧1/2かつ＜3/4に及ぶ軟骨下骨の明らかな再吸収
5＝重度＝脛骨又は大腿骨表面(内側、外側)の＞3/4に及ぶ破壊による関節全体の歪み
体/足の重量、足のAUCパラメータ、及び病理組織学的パラメータの統計解析を、スチューデントのt検定又は他の適切な検定(事後検定を伴うANOVA)を用いて、有意性を5％有意性レベルに設定して評価した。足の重量及びAUCの阻害パーセントを、以下の式を用いて計算した:
％阻害＝A−B/A×100
A＝疾患対照の平均−正常の平均
B＝治療したものの平均−正常の平均
このアッセイは、ビヒクルのみの対照又はメトトレキセート対照と比べて、本明細書に記載の化合物が、関節炎により誘発される経時的な足首径の増加の有意な減少、並びに上記の炎症、パンヌス、軟骨損傷、及び骨吸収のうちの少なくとも1つ以上のカテゴリーにおける足首組織病変の減少を示すかどうかを決定することができる。膝組織病変の用量依存的な減少を測定し、本明細書に記載の化合物が、関節炎疾患症状の治療及び軽減に有用であり得ることを示すことができる。
10、20、及び60mg/kgの投薬量レベルでの血清抗II型コラーゲンレベルの低下を検出することができ、これにより、本明細書に記載の1以上の化合物が関節炎疾患症状の治療及び軽減に有用であり得るだけでなく、自己免疫反応自体の阻害にも有用であり得ることが示唆される。
(実施例188:ラットで確立されるII型コラーゲン誘導関節炎のアッセイ)
ラットにおいて10日で確立されるII型コラーゲン誘導関節炎の炎症、軟骨破壊、及び骨吸収の阻害における本明細書に記載の化合物の用量反応性の効力を調べるために、化合物を、1日1回又は1日2回で6日間、経口投与する。
0日目に、雌Lewisラットを麻酔し、先に記載したように調製及び投与されるコラーゲン注射を与える。6日目に、動物を麻酔し、2回目のコラーゲン注射を与える。9日目に、正常な(疾患前の)左右の足首関節のカリパス測定を行なう。通常、10〜11日目に関節炎が生じ、ラットを無作為に処置グループに分ける。無作為化は、足首関節の腫脹が明白に確立され、両側性疾患の証拠が見られた後に行なう。
実験に登録する動物を選択した後、経口経路により処置を開始する。動物に、1日2回又は1日1回(それぞれ、BID又はQD)、ビヒクル、対照(Enbrel)、又は化合物の投与を与える。投与は、経口溶液用の2.5ml/kg(BID)又は5ml/kg(QD)の容量を用いて、1〜6日目に行なう。関節炎確立後の1〜7日目にラットの重量を測定し、足首のカリパス測定を毎日行なう。7日目に最終的な体重を測定し、動物を安楽死させる。
このアッセイは、試験条件下での1日1回投与又は1日2回投与による平均足首径の経時的増加の減少を測定することができ、これにより、本明細書に記載の化合物が、関節炎などの自己免疫疾患の治療に有用であり得ることが示唆される。
(実施例189:アジュバント誘導関節炎アッセイ)
(ラットの髄腔内カテーテル挿入)
イソフルラン麻酔したLewisラット(200〜250g)に髄腔内(IT)カテーテルを埋め込む。6日間の回復期間の後、感覚異常又は運動異常(通常、総数の5％未満)を有するように見えた動物を除く全ての動物を実験に用いる。IT投与用に、10μlの薬物又は食塩水、次いで、10μlの等張食塩水をカテーテルを通して注入する。
(アジュバント関節炎及び薬物処置)
カテーテル埋め込みの数日後である0日目に、Lewisラットを尾基底部において0.1mlの完全フロイントアジュバント(CFA)により免疫化する(n＝6/グループ)。薬物(例えば、本明細書に記載の1以上の化合物、又はビヒクル)処置を、通常、8日目に開始し、20日目まで毎日継続する。関節炎の臨床兆候は、通常、10日目に始まり、足腫脹は、水置換体積変動測定法により、1日おきに決定される。
本アッセイは、このアジュバント誘導関節炎モデル系で測定される平均足体積増加の用量依存的減少を示すことができ、これにより、本明細書に記載の1以上の化合物が、本明細書に記載の1以上の疾患又は状態の治療に有用であり得ることが示唆される。
(実施例190:齧歯類の薬物動態アッセイ)
本明細書に記載の化合物の薬物動態を調べるために、1組の4〜10週齢のマウスを以下の表に従ってグループ分けする:
Figure 2013545749
本明細書に記載の化合物を、適当なビヒクル(例えば、5％1-メチル-2-ピロリジノン、85％ポリエチレングリコール400、10％Solutor)に溶解させ、12時間間隔で毎日経口投与する。最後の化合物を投与した2時間後に、全ての動物をCO2中で安楽死させる。血液を直ちに回収し、血漿単離用に氷上で保持する。血漿を5000rpmで10分間の遠心分離により単離する。回収した血漿を薬物動態検出用に凍結させる。
結果は、本明細書に記載の化合物の薬物動態パラメータ、例えば、吸収、分布、代謝、排出、及び毒性を示すことができる。
(実施例191:Basotestアッセイ)
Orpegen Pharma Basotest試薬キットを用いてbasotestアッセイを行なう。ヘパリン化全血を、試験化合物又は溶媒とともに、37℃で20分間プレインキュベートする。その後、血液を、アッセイキット刺激緩衝液(細胞を応答するようにプライミングするため)、次いで、アレルゲン(イエダニ抽出物又は草抽出物)とともに20分間インキュベートする。血液試料を氷上でインキュベートすることにより、脱顆粒過程を停止させる。その後、細胞を、好塩基性顆粒球を検出するために抗IgE-PEで、及びgp53(活性化好塩基球上で発現される糖タンパク質)を検出するために抗gp53-FITCで標識する。染色後、溶解溶液の添加により赤血球を溶解させる。細胞を洗浄し、フローサイトメトリーにより解析する。このアッセイは、本明細書に開示される化合物による、マイクロモル濃度範囲未満での、アレルゲン誘導性の好塩基性顆粒球活性化の阻害を明らかにすることができる。
(実施例192:眼球起源の上皮細胞の細胞培養)
眼球上皮細胞を、凍結保存条件下でOptisol(Bausch and Lomb, Irvine, CA)中に保存された角膜から死後5日以内に、又は生きたドナー由来の角膜生検から得る。この組織をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、Dispase II(Roche Diagnostics, Basel, Switzerland)中で、37℃で30分間インキュベートし、上皮表面をそっと剥ぎ取って、上皮を下部の間質から分離する。その後、分離した上皮をトリプシン-エチレンジアミン四酢酸中でインキュベートし、ピペッティングして、単一細胞懸濁液を得る。その後、トリプシンを角膜上皮培養培地で中和する。角膜上皮培養培地は、10％放射線照射胎仔ウシ血清、0.4μg/mLのヒドロコルチゾン、0.1nmolのコレラ毒素、5μg/mLの組換えヒトインスリン、及び10ng/mLの上皮成長因子、並びに抗菌剤のペニシリン(100IU/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、及びアムホテリシンB(0.25μg/mL)を含む2:1の比のダルベッコ改変イーグル培地:F12基本培地から構成される。80％コンフルエンシーに達した後、1:4の比で継代培養することにより、細胞を維持する。眼球上皮細胞を、試験化合物と該細胞とを接触させることにより、増殖の阻害又は毒性についてスクリーニングし、市販のMTTアッセイ(Promega)を用いて、生存について検定する。
(実施例193:眼球起源の内皮細胞の細胞培養)
全ての組織を、実験前の10日未満の間、保存培地(Optisol; Chiron Vision, Irvine, CA)中4℃で維持する。組織を、50mg/mLゲンタマイシン及び1.25mg/mLアムホテリシンBを含むDMEMで3回すすぐ。角膜中央部を直径8mmのトレフィンで除去する。その後、デスメ膜及び角膜内皮細胞を、解剖顕微鏡下で周辺角膜組織の後部表面から剥ぎ取り、37℃で1.5〜16時間、添加ホルモン上皮培地(SHEM)中の2mg/mLコラゲナーゼAで消化する。この添加ホルモン上皮培地は、5％FBS、0.5％ジメチルスルホキシド、2ng/mLマウスEGF、5μg/mLインスリン、5μg/mLトランスフェリン、5ng/mLセレニウム、0.5μg/mLヒドロコルチゾン、1nMコレラ毒素、50μg/mLゲンタマイシン、及び1.25μg/mLアムホテリシンBを補充した等容量のHEPES緩衝DMEM及びハムのF12から構成される。消化後、形成されたHCECが凝集し、これを2000rpmで3分間の遠心分離により回収して、消化溶液を除去する。対照として、デスメ膜の一片も、SHEM中の10mg/mL Dispase II及びトリプシン/EDTAで最大3時間消化する。
単離されたHCEC凝集体の保存:得られたHCECの凝集体を、完全な補充物を含むKSFM(保存培地1)、KSFM補充物を含むDMEM/F12(保存培地2)、又はSHEM補充物を含み、FBSを含まないDMEM/F12(保存培地3)中で保存する。全てのこれらの培地は血清を含まず、中でも主な違いの1つがカルシウム濃度であり、これは、保存培地1では0.09mMであるが、保存培地2及び3では1.05mMである。HCEC凝集体を、組織培養インキュベーター内で37℃で最大3週間保存する。細胞生存率を決定し(生存及び死亡アッセイ;Invitrogen)、また、SHEM中でそれらを継代培養することにより評価する。
単離されたHCEC凝集体の保存:次に、得られたHCEC凝集体を、消化直後又は保存培地での保存期間後に、プラスチックディッシュ上で、40ng/mL bFGF、0.1mg/mL BPE、及び20ng/mL NGFなどの追加の増殖因子を含む、又はそれらを含まないSHEM中で、37℃及び5％CO2下で培養する。培地は、2〜3日ごとに交換する。一部のHCEC凝集体を、37℃で10分間、トリプシン/EDTAで前処理して、前述の培養の前に内皮細胞を解離する。
免疫染色:HCEC凝集体をOCTに包埋し、凍結切片法に供する。4μmの凍結切片を室温(RT)で30分間風乾させ、冷アセトン中で、-20℃で10分間固定する。免疫染色に使用する切片を、PBSで再水和し、0.2％Triton X-100中で10分間インキュベートする。PBSで3回、各々5分間すすぎ、2％BSAでプレインキュベートして非特異的染色をブロッキングした後、切片を、抗ラミニン5抗体、抗IV型コラーゲン抗体、抗パールカン抗体、抗ZO-1抗体、及び抗コネキシン43抗体(全て1:100)とともに1時間インキュベートする。PBSで3回、15分間洗浄した後、切片をFITCコンジュゲート二次抗体(1:100のヤギ抗ウサギ又は抗マウスIgG)とともに45分間インキュベートする。PBSでさらに3回、各々10分間洗浄した後、それらをヨウ化プロピジウム(1:1000)又はHoechst 33342(10μg/mL)で対比染色し、その後、退色防止溶液を用いて標本化し、蛍光顕微鏡で解析する。24ウェルプレート又はチャンバースライドで培養したHCECを、4％パラホルムアルデヒド中で、RTで15分間固定し、抗ZO-1抗体及び抗コネキシン43抗体で前述のように染色する。Ki67の免疫組織化学的染色のために、内因性ペルオキシダーゼ活性を0.6％過酸化水素により10分間ブロッキングする。非特異的染色を1％正常ヤギ血清により30分間ブロッキングする。その後、細胞を抗Ki67抗体(1:100)とともに1時間インキュベートする。PBSで3回、15分間洗浄した後、細胞をビオチン化ウサギ抗マウスIgG(1:100)とともに30分間インキュベートし、次いで、ABC試薬で30分間インキュベートする。反応生成物を、DABを用いて、5分間発色させ、光学顕微鏡により調べる。
細胞生存及びTUNELアッセイ:細胞生存及び末端デオキシリボヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介性FITC結合dUTPニック末端DNA標識(TUNEL)アッセイを用いて、それぞれ、生細胞及びアポトーシス細胞を決定する。HCEC凝集体を、細胞生存アッセイ試薬とともにRTで15分間インキュベートする。生細胞は、細胞質の緑色蛍光染色により区別され、死細胞は、核内の赤色蛍光により染色される。TUNELアッセイを製造者の指示に従って実施する。簡潔に述べると、HCEC凝集体の切断面を、4％パラホルムアルデヒド中で、RTで20分間固定し、1％Triton X-100で透過処理する。その後、ニックが入った3'-ヒドロキシルDNA末端の修復のために、試料を、外因性TdT及びフルオレセインコンジュゲートdUTPとともに、37℃で60分間インキュベートする。細胞を、陽性対照としてDNアーゼIで処理する一方で、陰性対照細胞を、rTdT酵素を欠くバッファーとともにインキュベートする。アポトーシスを起こした核は、緑色蛍光で標識される。
(実施例194:網膜細胞の細胞培養)
目を、その赤道面に沿って半分に切断し、当技術分野で公知の標準的な方法に従って、神経網膜を緩衝食塩水溶液中で目の前部から切断する。簡潔に述べると、網膜、毛様体、及び硝子体を、目の前半分から無傷で切り離し、網膜を、透明な硝子体から穏やかに剥離する。各々の網膜をパパイン(Worthington Biochemical社, Lakewood, N.J.)で解離し、その後、胎仔ウシ血清(FBS)で不活化し、134クニッツ単位/mlのDNアーゼIを添加する。酵素的に解離した細胞を粉砕化し、遠心分離により回収し、25μg/mlのインスリン、100μg/mlのトランスフェリン、60μMプトレッシン、30nMセレニウム、20nMプロゲステロン、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、0.05M Hepes、及び10％FBSを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)/F12培地(Gibco BRL, Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, Calif.)に再懸濁させる。解離した初代網膜細胞を、ポリ-D-リジン及びマトリゲル(BD, Franklin Lakes, N.J.)でコーティングしたガラスカバースリップ上にプレーティングし、これを、24ウェル組織培養プレート(Falcon Tissue Culture Plates, Fisher Scientific, Pittsburgh, Pa.)中に置く。細胞を、37℃及び5％CO2で、0.5mlの培地(1％のFBSしか含まないことを除き、前述の通り)中で、5日〜1カ月間、培養下に維持する。
免疫細胞化学解析:網膜神経細胞を、1、3、6、及び8週間、本明細書に開示される試験化合物の存在下及び非存在下で培養し、細胞を各時点で免疫組織化学により解析する。免疫細胞化学解析を当技術分野で公知の標準的な技術に従って実施する。桿体光受容体を、ロドプシン特異的抗体(マウスモノクローナル、1:500希釈;Chemicon, Temecula, Calif)で標識することにより同定する。中間の重量の神経フィラメントに対する抗体(NFMラビットポリクローナル、1:10,000希釈、Chemicon)を用いて、神経節細胞を同定し;β3-チューブリンに対する抗体(G7121マウスモノクローナル、1:1000希釈、Promega, Madison, Wis.)を用いて、介在ニューロン及び神経節細胞を大まかに同定し、カルビンジンに対する抗体(AB1778ラビットポリクローナル、1:250希釈、Chemicon)及びカルレチニンに対する抗体(AB5054ラビットポリクローナル、1:5000希釈、Chemicon)を用いて、内顆粒層のカルビンジン及びカルレチニンを発現する介在ニューロンの亜集団を同定する。簡潔に述べると、網膜細胞培養物を、4％パラホルムアルデヒド(Polysciences社, Warrington, Pa.)及び/又はエタノールで固定し、ダルベッコリン酸緩衝食塩水(DPBS)ですすぎ、一次抗体とともに37℃で1時間インキュベートする。その後、細胞をDPBSですすぎ、二次抗体(Alexa 488-又はAlexa 568コンジュゲート二次抗体(Molecular Probes, Eugene, Oreg.))とともにインキュベートし、DPBSですすぐ。核を4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI、Molecular Probes)で染色し、培養物をDPBSですすぎ、その後、ガラスカバースリップを除去し、それらを、Fluoromount-G(Southern Biotech, Birmingham, Ala.)を用いて、観察及び解析用にガラススライド上に標本化する。
(実施例195:マトリゲルプラグ血管新生アッセイ)
試験化合物を含むマトリゲルを、それが固化してプラグを形成する場所に、皮下又は眼球内注射する。プラグを、動物に入れて7〜21日後に回収し、組織学的に調べて、血管がそれに進入した度合いを決定する。血管新生は、組織切片の血管を定量することにより測定される。或いは、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識デキストラン150を用いて、血漿容量の蛍光測定を実施する。結果は、血管新生を阻害し、したがって、異常な血管新生及び/又は血管透過性に関連する眼障害を治療する際に有用であると考えられる本明細書に開示される1以上の化合物を示すと考えられる。
(実施例196:角膜血管新生アッセイ)
角膜にポケットを生成させ、血管新生誘発製剤(例えば、VEGF、FGF、又は腫瘍細胞)を含むプラグが、このポケットに導入されたとき、末梢角膜縁血管系からの新しい血管の内部成長を誘発する。ELVAX(エチレンビニルコポリマー)又はHydronなどの徐放材料を用いて、血管新生誘発物質を角膜ポケットに導入する。或いは、スポンジ材料を用いる。
角膜内の局所誘発型(例えば、スポンジインプラント)血管新生反応(例えば、FGF、VEGF、又は腫瘍細胞によるもの)に対する推定阻害剤の効果。試験化合物を、経口的に、全身に、又は目に直接投与する。全身投与は、ボーラス注射によるか、又はより効果的には、試験阻害剤を充填した浸透圧ポンプの埋め込みなどの持続放出法の使用によるものである。目への投与は、限定されないが、点眼薬、クリーム、乳剤、又はゲル剤の局所投与、硝子体内注射を含む、本明細書に記載の方法のいずれかによるものである。
血管反応は、マウスにおいて立体顕微鏡を用いて、実験の全期間にわたる直接観察によりモニターする。角膜血管系の最終的な可視化は、蛍光色素標識した高分子量デキストランの投与により達成する。定量は、血管透過面積、血管新生刺激に対する経時的な血管の発達、又は蛍光の場合には、ヒストグラム解析もしくは特定の(バックグラウンド)閾値を超える画素数を測定することにより実施する。
このアッセイは、血管新生の阻害を明らかにすることができ、したがって、異常な血管新生及び/又は血管透過性に関連する眼障害を治療する際に有用であり得る。
(実施例197:マイクロタイタープレート血管新生アッセイ)
アッセイプレートは、コラーゲンプラグを、コラーゲンプラグ1つ当たり5〜10個の細胞スフェロイドとともに、各ウェルの底部に置くことにより調製する。各スフェロイドは、400〜500個の細胞を含む。各コラーゲンプラグを、1ウェル当たり1100μlの保存培地で覆い、後で使用するために保存する(1〜3日、37℃、5％CO2)。プレートをシーリングで密封する。試験化合物を、200μlのアッセイ培地に溶解させ、少なくとも1つのウェルはVEGF陽性対照を含み、少なくとも1つのウェルは、陰性対照として、VEGFも試験化合物も含まない。アッセイプレートをインキュベーターから取り出し、保存培地を注意深くピペッティングして除去する。試験化合物を含むアッセイ培地をピペッティングして、コラーゲンプラグ上に載せる。このプラグを、加湿インキュベーター(37℃、5％CO2)内に24〜48時間置く。血管新生は、スプラウトの数を計数するか、平均スプラウト長を測定するか、又は積算スプラウト長を決定することにより定量する。このアッセイは、アッセイ培地を除去し、1ウェル当たりHanks BSS中の1mlの10％パラホルムアルデヒドを添加し、4℃で保存することにより、後の解析のために保存することができる。このアッセイは、眼球起源の細胞を含む、試験された様々な細胞型における血管新生の阻害を明らかにすることができる。
(実施例198:PI3Kδ阻害剤とIgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤の併用)
本明細書に記載の化合物は、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与したとき、相乗的又は相加的効力を示すことができる。IgE産生を阻害する薬剤としては、例えば、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(すなわち、ラパログ)、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、並びにmTORC1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物のうちの1つ又は複数が挙げられる。IgE活性を阻害する薬剤としては、例えば、抗IgE抗体、例えば、オマリズマブ及びTNX-901が挙げられる。
PI3Kδを阻害することができる開示された化合物のうちの1つ又は複数は、自己免疫及び炎症性疾患(AIID)、例えば、関節リウマチの治療において有用であり得る。該化合物のうちのいずれかが望ましくないレベルのIgE産生を引き起こす場合、それを、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与することを選ぶことができる。さらに、mTORの阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のPI3Kδ又はPI3Kδ/γ阻害剤の投与は、PI3K経路の阻害の増強を介する相乗効果を示すこともできる。限定されないが、(a)インビトロB細胞抗体産生アッセイ、(b)インビボTNPアッセイ、及び(c)齧歯類コラーゲン誘導関節炎モデルを含む、様々なインビボ及びインビトロモデルを用いて、AIIDに対するそのような組合せ治療の効果を立証することができる。
((a)B細胞アッセイ)
マウスを安楽死させ、脾臓を摘出し、ナイロンメッシュに通して分散させ、単一細胞懸濁液を作製する。脾細胞を(浸透圧ショックによる赤血球除去の後に)洗浄し、抗CD43抗体及び抗Mac-1抗体コンジュゲートマイクロビーズ(Miltenyi Biotec)とともにインキュベートする。ビーズ結合細胞を、磁気セルソーターを用いて未結合細胞から分離する。磁化カラムは不要な細胞を保持し、静止期B細胞はフロースルー中に回収される。純化したB細胞を、リポ多糖又は抗CD40抗体及びインターロイキン4で刺激する。刺激したB細胞を、ラパマイシン、ラパログ、もしくはmTORC1/C2阻害剤などのmTOR阻害剤とともに、又はこれらの阻害剤なしで、ビヒクルのみ又は本明細書に記載の化合物で処理する。このアッセイは、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン)のみの存在下では、IgG及びIgE応答に対する実質的効果が皆無か又はそれに近いことを明らかにすることができる。しかしながら、PI3Kδ及びmTOR阻害剤の存在下では、B細胞は、ビヒクルのみで処理したB細胞と比べて、IgG応答の減少を示すと考えられ、また、B細胞は、開示された化合物のみで処理したB細胞からの応答と比べて、IgE応答の減少を示すと考えられる。
((b)TNPアッセイ)
マウスをTNP-Ficoll又はTNP-KHLで免疫化し、ビヒクル、試験化合物、mTOR阻害剤、例えば、ラパマイシン、又はmTOR阻害剤、例えば、ラパマイシンと組み合わせた試験化合物:で処置する。抗原特異的血清IgEを、TNP-BSAコートプレート及びアイソタイプ特異的標識抗体を用いるELISAにより測定する。このアッセイを用いて、mTOR阻害剤のみで処置したマウスが、ビヒクル対照と比べて、抗原特異的IgG3応答に対する実質的効果を殆ど又は全く示さず、また、統計的に有意なIgE応答の上昇を全く示さないことを検証することができる。このアッセイを用いて、試験化合物とmTOR阻害剤の両方で処置したマウスが、ビヒクルのみで処置したマウスと比べて、抗原特異的IgG3応答の低下を示すことを検証することもできる。さらに、このアッセイを用いて、試験化合物とmTOR阻害剤の両方で処置したマウスが、PI3Kδ阻害剤のみで処置したマウスと比べて、IgE応答の減少を示すことを検証することができる。
((c)ラットコラーゲン誘導関節炎モデル)
0日目に、雌Lewisラットを麻酔し、先に記載したように調製及び投与されるコラーゲン注射を与える。6日目に、動物を麻酔し、2回目のコラーゲン注射を与える。9日目に、正常な(疾患前の)左右の足首関節のカリパス測定を行なう。通常、10〜11日目に関節炎が生じ、ラットを無作為に処置グループに分ける。無作為化は、足首関節の腫脹が明白に確立され、両側性疾患の証拠が見られた後に行なう。
実験に登録する動物を選択した後、処置を開始する。動物に、ビヒクル、試験化合物、又はラパマイシンと組み合わせた試験化合物を与える。投与は1〜6日目に行なう。関節炎確立後の1〜7日目にラットの重量を測定し、足首のカリパス測定を毎日行なう。7日目に最終的な体重を測定し、動物を安楽死させる。
このアッセイを用いて、試験化合物とラパマイシンを用いる組合せ処置が、試験化合物のみでの処置よりも大きい効力をもたらすかどうかを検証することができる。
(実施例199:遅延型過敏症モデル)
0日目及び1日目に、60匹のBALB/c雄マウスを、4:1アセトン/オリーブ油混合物中の0.05％ 2,4ジニトロフルオロベンゼン(DNFB)の溶液で感作することにより、DTHを誘導した。マウスを軽く抑えながら、20μLの溶液を各マウスの後足蹠に適用した。マウスの後足蹠は、麻酔なしで容易に隔離及び固定することができる解剖学的部位であるので、それらを用いた。5日目に、マウスに、単一用量のビヒクル、10、3、1、もしくは0.3mg/kgの試験化合物、又は5mg/kgの用量のデキサメタゾンを経口強制飼養で投与した。30分後、マウスを麻酔し、4:1アセトン/オリーブ油溶液中の0.25％DNFBの溶液を左の内耳及び外耳表面に適用した。この適用は、左耳への腫脹の誘発をもたらし、これらの条件下では、全ての動物が、耳の腫脹を伴って、この処置に応答した。4:1アセトン/オリーブ油のビヒクル対照溶液を右の内耳及び外耳に適用した。24時間後、マウスを麻酔し、デジタル式マイクロメータを用いて、左耳及び右耳の測定を行なった。2つの耳の相違を、DNFBの投与により誘発される腫脹の量として記録した。薬物処置グループをビヒクル対照と比較して、耳の腫脹の低下率を出した。デキサメタゾンは、それが広範な抗炎症活性を有するので、陽性対照としてルーチンに用いられる。
(実施例200:ペプチドグリカン-多糖ラット関節炎モデル)
((a)全身関節炎モデル)
注射は全て麻酔下で行なう。60匹の雌Lewisラット(150〜170)を、小型の動物麻酔器を用いて、吸入イソフルランにより麻酔する。動物を、O2中4〜5％イソフルランの送達により麻酔されるまで誘導チャンバーに入れ、その後、手術台上のノーズコーンを用いて、その状態で保持する。イソフルランの維持レベルは1〜2％とする。動物に、0.85％滅菌食塩水に懸濁させた精製PG-PS 10S A群、D58株(濃度25μg/g体重)の単回注射を腹腔内(i.p.)注射する。各動物は、23ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて左下腹部に投与される500マイクロリットルの総容量を受容する。針の配置は、PG-PS 10Sを胃又は盲腸のどちらかに注射するのを避けるために極めて重要である。麻酔から完全に回復し、ケージを動き回るまで、動物を絶えず観察下に置く。足首測定値の急増、通常、ベースライン測定値の20％超の急性応答は、注射後3〜5日でピークに達することがある。試験化合物による処置は、PO、SC、IV、又はIPであることができる。ラットには、24時間の時間間隔で2回しか投与しない。処置は、0日目又はその後30日目までの任意の日に始めることができる。0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目に、動物の重量を測定し、12〜30日目に、又は実験を終了するまで再開する。注射前の0日目に、並びに1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、及び7日目に再び、デジタル式カリパスを用いて、左側と右側で足/足首直径を測定する。12日目に、測定を再開し、30日目まで継続する。この時点で、動物を、上記のようにイソフルランで麻酔することができ、化合物の血液レベル、臨床化学、又は血液学的パラメータの評価のために、最終的な血液試料を尾静脈採血で得ることができる。その後、動物を二酸化炭素過剰投与で安楽死させる。死亡確認の手段として、開胸術を実施することができる。
((b)単関節炎モデル)
注射は全て麻酔下で行なう。60匹の雌Lewisラット(150〜170)を、小型の動物麻酔器を用いて、吸入イソフルランにより麻酔する。動物を、O2中4〜5％イソフルランの送達により麻酔されるまで誘導チャンバーに入れ、その後、手術台上のノーズコーンを用いて、その状態で保持する。イソフルランの維持レベルは1〜2％とする。動物に、0.85％滅菌食塩水に懸濁させた精製PG-PS 100P A群、D58株(濃度500μg/mL)の単回注射を関節内(i.a.)注射する。各ラットは、27ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて脛距関節空間に投与される10マイクロリットルの総容量を受容する。麻酔から完全に回復し、ケージを動き回るまで、動物を絶えず観察下に置く。2〜3日後に応答し、足首測定値が急増し、通常、最初のi.a.注射時のベースライン測定値の20％超となる動物を実験に含めた。14日目に、全てのレスポンダーを、先に記載した手順を用いて再び麻酔する。動物は、PG-PS(濃度250μL/mL)の静脈内(I.V.)注射を受容する。各ラットは、27ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて側尾静脈にゆっくりと投与される400マイクロリットルの総容量を受容する。ベースライン足首測定値をIV注射の前に測定し、炎症の全期間を通して又は10日目に達するまで継続する。試験化合物による処置は、PO、SC、IV、又はIPである。ラットには、24時間の時間間隔で2回しか投与しない。処置は、0日目又はその後24日目までの任意の日に始めることができる。0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目に、動物の重量を測定し、14〜24日目に、又は実験を終了するまで再開する。注射前の0日目、並びに1日目、2日目、3日目、4日目、5日目に再び、デジタル式カリパスを用いて、左側と右側で足/足首直径を測定し、14〜24日目に、又は実験を終了するまで再開する。この時点で、動物を、上記のようにイソフルランで麻酔することができ、化合物の血液レベル、臨床化学、又は血液学的パラメータの評価のために、最終的な血液試料を尾静脈採血で得ることができる。その後、動物を二酸化炭素過剰投与で安楽死させる。死亡確認の手段として、開胸術を実施することができる。
(実施例201:腫瘍増殖阻害のための本明細書に記載の化合物の使用)
(細胞株)
関心対象の細胞株(A549、U87、ZR-75-1、及び786-O)をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC,Manassas,VA)から入手する。細胞を増殖させ、初期継代(例えば、継代数3代目)で凍結保存する。1つのアリコートをさらなる増殖に用いて、1回のTGI実験に十分な細胞を(継代約9代目で)得る。
(動物)
雌の無胸腺ヌードマウスはHarlanにより提供される。マウスを4〜6週齢で受け取る。取扱い前の約1日〜2週間の間、全てのマウスを馴化させる。マウスをマイクロアイソレーターケージ内で飼育し、特定病原体のいない条件下で維持する。マウスには、放射線照射したマウス用飼料を給餌し、自由に利用できるオートクレーブ水を与える。
(腫瘍異種移植モデル)
マウスの右脇腹に0.01〜0.5mlの腫瘍細胞(約1.0×105〜1.0×108細胞/マウス)を皮下接種する。接種の5〜10日後、カリパスを用いて腫瘍を計測し、例えば、Study Director V.1.6.70(Study Log)などの動物実験管理ソフトウェアを用いて、腫瘍重量を計算する。Study Directorを用いて、約120mgの腫瘍サイズを有するマウスのペアを一致させて、所望のグループにする(1日目)。マウスのペアを一致させるときに体重を記録する。腫瘍体積及び体重の測定を1週間に1〜4回行ない、肉眼観察を少なくとも1日1回行なう。1日目に、本明細書に記載の化合物及び参照化合物並びにビヒクル対照を、示されている通りに経口強制飼養又は静注により投与する。実験の最終日、最後の投与の1〜4時間後に、マウスを屠殺し、その腫瘍を回収する。腫瘍を摘出し、2つの部分に切り分ける。腫瘍の3分の1をホルマリン中で固定し、パラフィンブロックに包埋し、腫瘍の残りの3分の2を急速凍結し、-80℃で保存する。
(データ及び統計解析)
平均腫瘍成長阻害(TGI)を以下の式:
Figure 2013545749
 を用いて計算する。
1日目の出発サイズから退縮する腫瘍は計算から除外する。個々の腫瘍縮小(TS)を、下の式を用いて、1日目の腫瘍重量と比べて退縮を示す腫瘍について計算する。各グループの平均腫瘍縮小を計算し、報告する。
Figure 2013545749
このモデルを利用して、本明細書に記載の化合物が、試験条件下で腫瘍細胞成長、例えば、腎癌細胞成長、乳癌細胞成長、肺癌細胞成長、又は膠芽腫細胞成長などを阻害し得るかどうかを示すことができる。

Claims (63)

  1. 式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得るその形態:
    Figure 2013545749
     (式中、
    W5は、N、CHR4、又はCR4であり;
    R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;
    Cyは、R3の0〜4回の出現によって置換されたアリール又はヘテロアリールであり;
    R1は-(L)n-R1'であり:
    各Lは、独立に、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、-N(R2)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-、-C(=O)-、-P(=O)R2-、又は-O-であり;
    R1'は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミノ、アミド、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、-(C=O)-NRa1Ra2、又はNRa1Ra2であり;
    Ra1及びRa2は、各々独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネートであるか、又はRa1及びRa2は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;
    R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
    各R3は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成し;
    Xは、存在しないか、又は-(CH(R10))Z-であり;
    Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR10)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、-C(=O)-N(R9)-、-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R10)2-、-C(=O)-(CHR10)z-、-C(=O)-N(R9)-(CHR10)z-、又は-P(=O)R2-であり;
    各zは、1、2、3、又は4の整数であり;
    nは、0、1、2、3、又は4の整数であり;
    各R9は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
    Wdは、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで、Wdは、1以上のRb、R11、R12、及びR13で任意に置換されており;
    各Rbは、独立に、水素、ハロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;かつ
    各R10、R11、R12、及びR13は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する)。
  2. nが、1、2、又は3である、請求項1記載の化合物。
  3. 各Lが、-O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-、アルキレン、又は結合である、請求項1記載の化合物。
  4. R1'が、アルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-(C=O)-NRa1Ra2、又はNRa1Ra2である、請求項1記載の化合物。
  5. Ra1が、水素又はアルキルである、請求項4記載の化合物。
  6. Ra2が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アシル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項4記載の化合物。
  7. Ra1及びRa2が、それらが結合している窒素と一緒になって、環部分を形成している、請求項4記載の化合物。
  8. W5がNであるか、又はW5がCR4であり、かつR4が水素である、請求項1記載の化合物。
  9. Xが存在しない、請求項1記載の化合物。
  10. Xが-(CH(R10))Z-であり、かつzが1又は2である、請求項1記載の化合物。
  11. Yが、非存在、-O-、-NH(R9)-、又は-S(=O)2-である、請求項1記載の化合物。
  12. Cyが、R3の0〜4回の出現によって置換されたフェニルである、請求項1記載の化合物。
  13. Cyが、R3の1回の出現によって置換されたフェニルである、請求項1記載の化合物。
  14. R3が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アシル、又はヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
  15. Wdが、アリール又はヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
  16. Wdが:
    Figure 2013545749
     である、請求項1記載の化合物。
  17. R11が水素である、請求項16記載の化合物。
  18. R12が、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、又はアミドである、請求項16記載の化合物。
  19. 前記式(I)の化合物が、式(II)の化合物、又はその医薬として許容し得るその形態である、請求項1記載の化合物:
    Figure 2013545749
     (式中:
    W1はN又はCR14であり、W2はN又はCR6であり、W3はN又はCR7であり、かつW4はN又はCR8であり、ここで、3個以上のN原子が隣接することはなく;かつ
    R6、R7、R8、及びR14は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する)。
  20. 前記式(I)の化合物が、式(IIIa)の化合物、又はその医薬として許容し得るその形態である、請求項1記載の化合物:
    Figure 2013545749
     (式中、:
    W1はN又はCR14であり、W2はN又はCR6であり、W3はN又はCR7であり、かつW4はN又はCR8であり、ここで、3個以上のN原子が隣接することはなく;かつ
    R6、R7、R8、及びR14は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する)。
  21. 前記式(I)の化合物が、式(IV)の化合物、又はその医薬として許容し得るその形態である、請求項1記載の化合物:
    Figure 2013545749
     (式中:
    W1はN又はCR14であり、W2はN又はCR6であり、W3はN又はCR7であり、W4はN又はCR8であり、かつW5はN又はCR4であり、ここで、3個以上のN原子が隣接することはなく;かつ
    R6、R7、R8、及びR14は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する)。
  22. 請求項1、19、20、又は21のいずれか一項記載の化合物であって:
    W1がNであり、W2がCR6であり、W3がCR7であり、W4がCR8であるか;
    W1がCR14であり、W2がNであり、W3がCR7であり、W4がCR8であるか;
    W1がCR14であり、W2がCR6であり、W3がNであり、W4がCR8であるか;
    W1がNであり、W2がCR6であり、W3がNであり、W4がCR8であるか;
    W1がNであり、W2がNであり、W3がCR7であり、W4がCR8であるか;
    W1がNであり、W2がCR6であり、W3がCR7であり、W4がNであるか;
    W1がCR14であり、W2がNであり、W3がNであり、W4がCR8であるか;
    W1がCR14であり、W2がNであり、W3がCR7であり、W4がNであるか;
    W1がCR14であり、W2がCR6であり、W3がNであり、W4がNであるか;又は
    W1がCR14であり、W2がCR6であり、W3がCR7であり、W4がCR8である、前記化合物。
  23. W1がCR14であり、W2がCR6であり、W3がCR7であり、かつW4がCR8である、請求項22記載の化合物。
  24. R1'が、水素、アミノ、アルコキシ、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する、請求項19記載の化合物。
  25. R1'が、アミノ、アルコキシ、アルキル、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する、請求項19記載の化合物。
  26. R8が、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホンアミド、チオ、スルホキシド、スルホン、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒になって、環部分を形成する、請求項1、19、20、又は21のいずれか一項記載の化合物。
  27. R8が、水素又はアルキルである、請求項19、20、又は21のいずれか一項記載の化合物。
  28. R8が、1以上のフルオロで置換されたアルキルである、請求項27記載の化合物。
  29. Xが、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C6H5)-、又は-CH(CH2CH3)-である、請求項19、20、又は21のいずれか一項記載の化合物。
  30. -CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-のCH炭素が、主に、(S)立体化学配置を有する、請求項29記載の化合物。
  31. Yが、非存在、-O-、-N(R9)-、N(R9)C(R10)2-、又は-S(=O)2-である、請求項19、20、又は21のいずれか一項記載の化合物。
  32. R9及びR10が、独立に、水素、メチル、又はエチルである、請求項31記載の化合物。
  33. Xが-CH(R10))Z-であり、zが1であり、Yが-N(R9)-であり、かつR9が水素である、請求項1、19、20、又は21のいずれか一項記載の化合物。
  34. Yが、-N(CH2CH3)CH2-又は-N(CH3)CH2-である、請求項1、19、20、又は21のいずれか一項記載の化合物。
  35. X-Yが、-CH2-N(CH3)-、又は-CH2-N(CH2CH3)-である、請求項1、19、20、又は21のいずれか一項記載の化合物。
  36. Wdが、置換されていないか、又はアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、及びアミドから選択される1以上の置換基で置換されている単環又は多環ヘテロアリールである、請求項1、19、20、又は21のいずれか一項記載の化合物。
  37. Wdが二環ヘテロアリールである、請求項36記載の化合物。
  38. Wdが、ピラゾロピリミジン、チアゾロ[5,4-d]ピリミジン、ピリド[3,2-d]ピリミジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、キナゾリン、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、又はプリンである、請求項37記載の化合物。
  39. Wdがプリンであり、かつX-Yが-(CH(R10))N(R9)-である、請求項38記載の化合物。
  40. R9が水素である、請求項39記載の化合物。
  41. Wdが:
    Figure 2013545749
     であり、式中、Rbの各例が、独立に、水素又はアルキルであり;
    R11が、H、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;かつ
    R12が、H、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、アルコキシカルボニル、又はアミドである、請求項38記載の化合物。
  42. Wdが、式XIII:
    Figure 2013545749
     のものであり、式中、R11が、H、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;かつ
    R12が、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、又はアミドである、請求項41記載の化合物。
  43. Wdが、式XIV:
    Figure 2013545749
     のものであり、式中、R12が、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、又はアミドである、請求項41記載の化合物。
  44. R11がアミノである、請求項41記載の化合物。
  45. R12が、単環ヘテロアリール、二環ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである、請求項41記載の化合物。
  46. R12が水素である、請求項41記載の化合物。
  47. Ra1及びRa2が窒素と一緒になって、環部分を形成している、請求項20記載の化合物。
  48. 前記環部分が、5員又は6員である、請求項47記載の化合物。
  49. nが1であり、かつLがアルキルである、請求項20記載の化合物。
  50. Lが、メチレン又はエチレンである、請求項49記載の化合物。
  51. Lが、アリール、ヘテロアリール、又はハロによって置換されたアルキルである、請求項20記載の化合物。
  52. 前記式(I)の化合物が、式(V)の化合物である、請求項1記載の化合物:
    Figure 2013545749
     。
  53. 請求項52記載の化合物、又はその医薬として許容し得るその形態:
    (式中、
    R1は-(L)n-R1'であり:
    各Lは、-O-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S-、又はアルキレンであり;
    R1'は、アルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-(C=O)-NRa1Ra2、又はNRa1Ra2であり;
    Wdは:
    Figure 2013545749
     であり;
    R10は水素であり;
    R12は、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、又はアミドであり;かつ
    nは、0、1、2、3、又は4である)。
  54. Lが、-O-又はアルキレンであり;かつnが、0、1、又は2である、請求項53記載の化合物。
  55. 請求項1〜54のいずれか一項記載の化合物及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
  56. ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3キナーゼ)を阻害する方法であって:該PI3キナーゼを有効量の請求項1〜54のいずれか一項記載の化合物又は請求項53記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
  57. 前記接触させる工程が、前記PI3キナーゼを発現する細胞と接触させることを含む、請求項56記載の方法。
  58. 前記PI3キナーゼがPI3キナーゼデルタである、請求項57記載の方法。
  59. 前記PI3キナーゼがPI3キナーゼガンマである、請求項57記載の方法。
  60. 前記細胞を有効量の第2の治療剤と接触させることをさらに含む、請求項57記載の方法。
  61. 対象のPI3K媒介性障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜54のいずれか一項記載の化合物又は請求項55記載の医薬組成物を該対象に投与することを含む、前記方法。
  62. 前記障害が、癌、炎症性疾患、又は自己免疫疾患である、請求項61記載の方法。
  63. 対象におけるPI3K媒介性障害の治療用の薬剤の製造における請求項1〜54のいずれか一項記載の化合物又は請求項55記載の医薬組成物の使用。
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