EA002882B1 - Производные гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеаз матрикса (мпм) - Google Patents

Производные гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеаз матрикса (мпм) Download PDF

Info

Publication number
EA002882B1
EA002882B1 EA200000481A EA200000481A EA002882B1 EA 002882 B1 EA002882 B1 EA 002882B1 EA 200000481 A EA200000481 A EA 200000481A EA 200000481 A EA200000481 A EA 200000481A EA 002882 B1 EA002882 B1 EA 002882B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
preparation
hydroxy
Prior art date
Application number
EA200000481A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000481A1 (ru
Inventor
Кевин Нил Дак
Гэвин Алистер Уитлок
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200000481A1 publication Critical patent/EA200000481A1/ru
Publication of EA002882B1 publication Critical patent/EA002882B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Соединения формулы (I), или их фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли, или фармацевтически или ветеринарно приемлемые сольваты любых из них, где пунктирная линия обозначает возможную связь; А представляет собой С или СН; В представляет собой СН, О или отсутствует; Rи R, каждый независимо, выбраны из водорода, C-Салкила, возможно замещенного С-Салкокси или фенилом, и C-Салкенила; или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С-Сциклоалкильную группу, которая возможно включает в себя гетероатомную группу, выбранную из О, SO, SOи NRили которая является возможно бензоконденсированной; Rпредставляет собой водород, галогено, Rили OR; Rпредставляет собой водород, С-Салкил, С-Салкокси, трифторметил или галогено; Rпредставляет собой водород или С-Салкил; Rпредставляет собой возможно замещенную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, m представляет собой 1 или 2; и n представляет собой 0, 1 или 2; с условием, что В не представляет собой О, когда А представляет собой С; представляют собой ингибиторы МПМ, полезные при лечении, в том числе изъязвления тканей, заживления ран и кожных заболеваний.

Description

Данное изобретение относится к группе замещенных α-аминосульфонилацетогидроксамовых кислот, которые являются ингибиторами цинкзависимых ферментов-металлопротеаз. В частности, данные соединения являются ингибиторами некоторых представителей семейства металлопротеаз матрикса (МПМ).
Металлопротеазы матрикса (МПМ) составляют семейство структурно похожих цинксодержащих металлопротеаз, которые вовлечены в реконструкцию и расщепление белков внеклеточного матрикса как в нормальных физиологических процессах, так и при патологических состояниях. Поскольку они обладают высоким деструктивным потенциалом, МПМ обычно подчиняются строгой регуляции, и нарушение поддержания регуляции МПМ может быть составной частью множества заболеваний и патологических состояний, включающих в себя перфорацию атеросклеротических бляшек, сердечную недостаточность, рестеноз, периодонтальное заболевание, изъязвление тканей, заживление ран, раковый метастаз, опухолевый ангиогенез, возрастная дегенерация желтого пятна, фиброзное заболевание, ревматоидный артрит, остеоартрит и воспалительные заболевания, обусловленные мигрирующими воспалительными клетками.
Другая важная функция некоторых МПМ заключается в том, чтобы активировать различные ферменты, включая другие МПМ, путем отщепления продоменов от их протеазных доменов. Следовательно, некоторые МПМ действуют таким образом, чтобы регулировать активности других МПМ, так что сверхсинтез одной МПМ может привести к избыточному протеолизу внеклеточного матрикса другими. Более того, МПМ обладают различными субстратными предпочтениями (показаны в следующей таблице для выбранных представителей семейства) и различными функциями при нормальных и патологических состояниях. Последние обзоры МПМ см. в Сштеи! Рбагтасеибса1 Осбдп. 1996, 2. 624 и Ехр. Θρίη. Тйег. Ра1еи18, 1996. 6. 1305.
Таблица
Фермент Другие названия Предпочтительные субстраты
МПМ-1 Коллагеназа-1; интерстициальная коллагеназа Коллагены I, II, III, VII, X; желатины
МПМ-2 Желатиназа А; желатиназа 72 кДа Желатины; коллагены IV, V, VII, X; эластин; фибронектин; активирует про-МПМ-13
МПМ-3 Стромелизин-1 Протеогликаны; ламинин; фибронектин; желатины
МПМ-8 Коллагеназа-2; нейтрофильная коллагеназа Коллагены I, II, III
МПМ-9 Желатиназа В; желатиназа 92 кДа Желатины; коллагены IV, V; эластин
МПМ-13 Коллагеназа-3 Коллагены I, II, III; желатины
МПМ-14 МТ-МПМ-1 Активирует про-МПМ2 и 13; желатины
Полагают, что избыточный синтез МПМ-3 является ответственным за патологическое разрушение ткани, которое лежит в основе множества заболеваний и состояний. Например, МПМ-3 был обнаружен в синовиальной оболочке и хряще пациентов, страдающих от остеоартрита и ревматоидного артрита, таким образом, МПМ-3 вовлекается в повреждение суставов, вызываемое этими заболеваниями: см. Βίοсйетщйу, 1989, 28, 8691 и Вюсйет. 1., 1989, 258, 115. Также полагают, что МПМ-13 играет важную роль при патологии остеоартрита и ревматоидного артрита: см. ЬаЬ. 1иуе81., 1997, 76, 717 и Агйпбк Рйеит., 1997, 40, 1391. Соединения по настоящему ингибируют и МПМ-3 и МПМ-13 и, таким образом, могут быть полезны при лечении этих заболеваний.
Также полагают, что сверхсинтез МПМ-3 является ответственным за большую часть повреждения тканей и хронический характер хронических ран, таких как венозные язвы, диабетические язвы и пролежни: см. Βηΐ. 1. Оегта1о1оду, 1996, 135, 52.
Кроме того, синтез МПМ-3 может также вызвать повреждение тканей в состояниях, при которых присутствует изъязвление толстой кишки (как при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона: см. 1. 1ттиио1., 1997 158, 1582 и 1. Сйи. Ра1йо1., 1994, 47, 113) или двенадцатиперстной кишки (см. Ат. 1. РабюЕ 1996, 148, 519).
Более того, МПМ-3 может также быть вовлечен в кожные заболевания, такие как дистрофический врожденный буллезный эпидермолиз (см. Агсй. Оегта1о1. Кек., 1995, 287, 428) и герпетиформный дерматит (см. 1. 1иуе81. Эегта!о1оду, 1995, 105, 184).
Наконец, перфорация атеросклеротических бляшек под действием МПМ-3 может привести к инфаркту миокарда или головного мозга: см. СбсШабои, 1997, 96, 396. Таким образом, ингибиторы МПМ-3 могут быть полезными при предотвращении сердечного приступа и удара.
Исследования злокачественных опухолей человека показали, что МПМ-2 активируется на поверхности инфазивной опухолевой клетки (см. 1. Вю1. Сйет., 1993, 268, 14033) и сообщалось, что ВВ-94, неизбирательный пептидный гидроксаматный ингибитор МПМ, уменьшает тяжесть опухоли и продлевает срок жизни мыши, несущей ксенотрансплантаты яичниковой карциномы человека (см. Саисег Кек., 1993, 53, 2087). Некоторые соединения по настоящему изобретению ингибируют МПМ-2 и поэтому могут быть полезны при лечении ракового метастаза и опухолевого ангиогенеза.
В патентной литературе представлены различные группы ингибиторов МПМ. Например, α-арилсульфонамидозамещенные ацетогидроксамовые кислоты описаны в ЕР-А-0606046, νθА-9627583 и νθ-Α-9719068, в то время как ЕР
А-0780386 описывает некоторые родственные сульфонзамещенные гидроксамовые кислоты.
Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами некоторых представителей семейства МПМ. В частности, они являются сильными ингибиторами МПМ-3 и МПМ13, а некоторые соединения демонстрируют различающиеся степени избирательности в отношении других МПМ, таких как МПМ-1, МПМ-2 и МПМ-9. Некоторые из соединений являются сильными ингибиторами МПМ-2.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы (I):
или его фармацевтически или ветеринарно приемлемая соль, или фармацевтически или ветеринарно приемлемый сольват (включающий в себя гидрат) любого из них, где пунктирная линия обозначает возможную связь;
А представляет собой С или СН;
В представляет собой СН2, О или отсутствует;
В1 и К2, каждый независимо, выбраны из водорода, С1-С6алкила, возможно замещенного С1-С4алкокси или фенилом, и С1-С6алкенила; или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6циклоалкильную группу, которая возможно включает в себя гетероатомную группу, выбранную из О, 80, 8О2 и ΝΚ6 или которая возможно является бензоконденсированной;
В3 представляет собой водород, галогено, В7 или ОВ7;
В4 представляет собой водород, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, трифторметил или галогено;
В6 представляет собой водород или С1-С4 алкил;
В7 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, выбранную из фенила, тиенила, фурила, пиридинила, пиримидинила, нафтила, инданила, бензотиенила, бензофуранила, 2,3-дигидробензофуранила, индолила, хинолинила, изохинолинила, бензодиоксолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила и бензодиоксанила, причем любая из этих кольцевых систем возможно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С4алкила, возможно замещенного С1-С4алкокси или гидрокси, С1-С4алкокси, возможно замещенного С1-С4алкокси или гидрокси, С1-С4алкилтио, трифторметила, трифторметокси, галогено и циано;
т представляет собой 1 или 2;
и η представляет собой 0, 1 или 2;
с условием, что В не представляет собой О, когда А представляет собой С.
В приведенном выше обозначении, если не указано иначе, алкильные, алкокси, алкилтио и алкенильные группы, имеющие три или более чем три атома углерода, могут представлять собой прямую цепь или разветвленную цепь. Галогено обозначает фторо, бромо или йодо.
Соединения формулы (I) могут содержать один или более чем один хиральный центр и, поэтому, могут существовать в виде стереоизомеров, т.е. в виде энантиомеров или диастереоизомеров, а также их смесей. Данное изобретение включает в себя и отдельные стереоизомеры соединений формулы (I) и любую их смесь. Разделения диастереоизомеров можно достигнуть обычными способами, например фракционированной кристаллизацией или хроматографией (включая ВЭЖХ) диастереоизомерной смеси соединения формулы (I), или его подходящей соли, или производного. Отдельный энантиомер соединения формулы (I) можно получить из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения или разделением либо при помощи ВЭЖХ рацемата с применением подходящего хирального носителя либо, там где это подходит, фракционированной кристаллизацией диастереоизомерных солей, образованных реакцией рацемата с подходящим оптически активным основанием или кислотой.
Кроме того, соединение формулы (I), которое содержит алкенильные группы, может существовать в виде цис-стереоизомеров или транс-стереоизомеров. Кроме того, изобретение включает в себя как разделенные отдельные стереоизомеры, так и их смеси.
Также в изобретение включены меченные радиоактивным изотопом производные соединений формулы (I), которые подходят для биологических исследований.
Соединения формул (I) могут образовывать с основаниями фармацевтически или ветеринарно приемлемые основные соли, в частности, нетоксичные соли щелочных металлов. Примеры включают в себя соли натрия и калия. Фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли соединений формулы (I), которые содержат основный центр, представляют собой, например, нетоксичные соли, образованные присоединением неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная и фосфорная кислота, органических карбоновых кислот или органических сульфоновых кислот.
Предпочтительная группа соединений формулы (I) представляет собой группу, где В отсутствует; В1 представляет собой водород, С1С4алкил, возможно замещенный метокси или фенилом, или С1-С5алкенил; В2 представляет собой водород или С1-С4алкил; или В1 и В2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С4-С5циклоалкильную группу, которая возможно включает в себя гетероатомную группу, выбранную из О и NВ6, или которая является возможно бензоконденсиро ванной; К3 выбран из 4-фенила, 4-пиридинила, 4-(индан-5-ила), 4-(2,3-дигидробензофуран-5ила), 4-(хинолин-3-ила), 4-(бензодиоксол-5-ила) и 4-(бензимидазол-5-ила), любой из которых возможно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С3алкила, возможно замещенного метокси или гидрокси, С1С3алкокси, возможно замещенного метокси или гидрокси, метилтио, трифторметила, трифторметокси, фторо, хлоро и циано; К4 представляет собой водород, метил, этил, метокси, трифторметил, фторо или хлоро; К6 представляет собой метил;
т представляет собой 2; и η представляет собой 1.
Более предпочтительная группа соединений формулы (I) представляет собой группу, где К1 представляет собой водород, метил, этил, 2метилпроп-1-ил, бут-1-ил, 2-метоксиэтил, бензил, 3-фенилпроп-1-ил, аллил, 2-метилаллил, 3,3-диметилаллил; К2 представляет собой водород, метил или этил; или К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутильную, цикпопентильную, тетрагидропиран-4,4-диильную, 1-метилпиперидин-4,4-диильную или индан-2,2-диильную группу; К3 представляет собой 4-фенил, 4-(2метилфенил), 4-(3-метилфенил), 4-(3-этилфенил), 4-[3-(проп-2-ил)фенил], 4-(3,5-диметилфенил), 4-(3-метоксиметилфенил), 4-(3-гидроксиметилфенил), 4-(2-метоксифенил), 4-(3метоксифенил), 4-(3-этоксифенил), 4-(4этоксифенил), 4-[3-(проп-1-окси)фенил], 4-[3(проп-2-окси)фенил], 4-[4-(проп-2-окси)фенил], 4-(3,4-диметоксифенил), 4-[3-(2-метоксиэтокси) фенил], 4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил], 4-(3метилтиофенил), 4-(3-трифторметилфенил), 4(3-трифторметоксифенил), 4-(2-фторфенил), 4(3-хлор-4-фторфенил), 4-(3-цианофенил), 4(пиридин-2-ил), 4-(пиридин-3-ил), 4-(пиридил4-ил), 4-(6-этоксипиридин-2-ил), 4-(5-этоксипиридин-3-ил), 4-(индан-5-ил), 4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил), 4-(хинолин-3-ил), 4-(бензодиоксол-5-ил), 4-(2,2-диметилбензодиоксол-5ил) и 4-(1,2-диметилбензимидазол-5-ил); и К4 представляет собой водород, 2-метил, 3-метил, 3-этил, 3-метокси, 3-трифторметил, 3-фторо или 3-хлоро.
Особенно предпочтительная группа соединений формулы (I) представляет собой группу, где К1 и К2 оба представляют собой водород или метил, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутильную, циклопентильную, тетрагидропиран-4,4диильную или 1-метилпиперидин-4,4-диильную группу; К3 представляет собой 4-фенил, 4-(3метоксифенил), 4-(3-этоксифенил), 4-[3-(2метоксиэтокси)фенил], 4-[3-(2-гидроксиэтокси) фенил] или 4-(6-этоксипиридин-2-ил); и К4 представляет собой 3-метил или 3-метокси.
Особенно предпочтительные отдельные соединения по изобретению включают в себя
Ы-гидрокси-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3метилфенил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 илсульфонил}ацетамид;
Ы-гидрокси-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3метилфенил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 илсульфонил} -2-метилпропанамид;
Ы-гидрокси-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3метилфенил] пиперидин-1 -илсульфонил }-2метилпропанамид;
Х-гидрокси-1-{4-[4-(3-метоксифенил)-3метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}циклопентанкарбоксамид;
Х-гидрокси-1-{4-[4-(3-метоксифенил)-3метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}циклобутанкарбоксамид;
Х-гидрокси-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3метоксифенил] пиперидин-1 -илсульфонил }-2метилпропанамид;
Ы-гидрокси-2-{4-[4-(6-этоксипиридин-2ил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}2-метилпропанамид;
Ы-гидрокси-2-{4-[4-(3-[2-метоксиэтокси] фенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}-2-метилпропанамид и
Х-гидрокси-2 -{4-[4-(3-[2 -гидроксиэтокси] фенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}-2-метилпропанамид.
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает способы получения соединения формулы (I), или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, или фармацевтически или ветеринарно приемлемого сольвата (включая гидрат) любого из них, как проиллюстрировано ниже.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что в пределах некоторых описанных способов, порядок используемых стадий синтеза может быть изменен и будет зависеть, в частности, от таких факторов, как природа других функциональных групп, присутствующих в конкретном субстрате, доступности ключевых промежуточных соединений и выбранной стратегии защитных групп (если применяют стратегии). Очевидно, что такие факторы будут также влиять на выбор реагента для применения на указанных стадиях синтеза.
Характерными стратегиями защитных групп являются пути синтеза для примера 64, в которых перед требуемой стадией реакции Сузуки (§Γΐζι.ι1<ί) получают гидроксамат, защищенный О-бензилом, и для примера 66, в котором применяется спиртовая защита с использованием трет-бутилдифенилсилильной группы.
Также будет понятно, что различные взаимопревращения и превращения стандартных заместителей или функциональных групп в некоторых соединениях формулы (I) будут давать другие соединения формулы (I). Примером является перевод производного тетрагидропиридина (пример 28) в производное пиперидина (пример 29) путем гидрирования.
Следующие способы являются характерными для общих способов синтеза, которые можно выбирать, для того чтобы получить соединения по изобретению.
Соединение формулы (I) можно получить непосредственно из сложного эфира формулы (II):
где Я5 представляет собой С1-С3алкил, и пунктирная линия, А, В, Я1, Я2, Я3, Я4, т и η являются такими как определено выше для формулы (I), или через промежуточную соответствующую карбоновую кислоту формулы (II), где Я5 представляет собой водород.
При получении непосредственно из сложного эфира формулы (II) реакцию можно осуществлять путем обработки этого сложного эфира гидроксиламином, взятым в избытке до 3кратного, в подходящем растворителе при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно 85°С. Гидроксиламин удобно получать ίη кйи из его соли гидрохлорида путем проведения реакции в присутствии молярного эквивалентного количества подходящего основания, такого как карбонат или бикарбонат щелочного металла, например карбоната калия. Предпочтительно, растворитель представляет собой метанол, возможно в комбинации с тетрагидрофураном или дихлорметаном в качестве сорастворителя, и температура реакции составляет от приблизительно 65 до 70°С.
В качестве альтернативы, сложный эфир можно переводить обычным гидролизом в соответствующую карбоновую кислоту, которую затем превращают в требуемую гидроксамовую кислоту формулы (I).
Предпочтительно, гидролиз осуществляют в основных условиях, используя гидроксид щелочного металла, взятый в избытке до приблизительно 6-кратного, в водном растворе, возможно в присутствии сорастворителя при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно 85°С. Типично, сорастворитель выбирают из метанола, 1,4-диоксана, смеси метанола и тетрагидрофурана и смеси метанола и 1,4-диоксана, и температура реакции составляет от приблизительно 40 до приблизительно 70°С.
Последующую стадию сочетания можно выполнять, применяя обычные методики образования амидной связи, например через ацилхлоридное производное и гидрохлорид гидроксиламина в присутствии избытка третичного амина, такого как триэтиламин, или пиридина, действующего в качестве акцептора кислоты, возможно в присутствии катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при тем пературе от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной. Для удобства в качестве растворителя можно также использовать пиридин.
В частности, можно использовать любой из множества вариантов сочетания аминокислот. Например, кислоту формулы (II), где Я5 представляет собой водород, можно активировать, применяя карбодиимид, такой как 1,3дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-(3диметиламинопроп-1 -ил)карбодиимид, возможно в присутствии 1-гидроксибензотриазола и/или катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин, или применяя галогенотрисаминофосфониевую соль, такую как бромтрис(пирролидино)фосфонийгексафторфосфат. Любой тип сочетания проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, возможно в присутствии третичного амина, такого как Ν-метилморфолин или Ν-этилдиизопропиламин (например, когда или гидроксиламин, или активирующий реагент присутствует в форме соли, образованной присоединением кислоты), при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной. Типично, используют активирующий реагент в количестве от 1,1 до 2,0 молекулярных эквивалентов и любой имеющийся в наличии третичный амин в количестве от 1,0 до 4,0 молекулярных эквивалентов.
Предпочтительный реагент для того, чтобы опосредовать реакцию сочетания, представляет собой О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат (ГАТУ).
Предпочтительно, раствор кислоты и Νэтилдиизопропиламина в количестве от 1,0 до 1,2 молекулярных эквивалентов в подходящем растворителе, таком как безводный диметилформамид или безводный 1-метилпирролидин-
2- он в атмосфере азота, обрабатывают ГАТУ, взятым в избытке до 50 %, при приблизительно комнатной температуре, с последующим, через приблизительно от 15 до 30 мин, избытком гидрохлорида гидроксиламина (приблизительно до
3- кратного) и избытком Ν-этилдиизопропиламина (приблизительно до 4-кратного), возможно в том же самом растворителе при той же температуре.
Сложный эфир формулы (II) можно получить из амина формулы (III)
(СН2)т где пунктирная линия, А, В, Я3, Я4, т и η являются такими как определено выше для формулы (II), путем сульфонилирования с использованием соединения формулы (IV)
где Ζ представляет собой галогено, К5 представляет собой С1-Сзалкил, и К1 и К2 являются такими как определено выше для формулы (II). Предпочтительно, Ζ представляет собой хлоро.
Когда К6 представляет собой водород, обычно предпочтительно защищать эту вторичную аминосвязь обычной защитной группой амина.
Реакцию можно осуществлять в присутствии соответствующего основания, взятого в избытке до 50%, в подходящем растворителе при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной. Например, когда и К1 и К2 представляют собой водород, соответствующее основание представляет собой 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундек-7-ен, и подходящий растворитель представляет собой дихлорметан.
В качестве альтернативы, анион соединения (III) можно получить изначально, используя сильное основание, взятое в избытке до 20%, в подходящем растворителе в атмосфере азота, и затем осуществлять сульфонилирование с использованием соединения (IV) в количестве от 1,0 до 1,2 молекулярных эквивалентов.
Удобно, если такое сочетание можно проводить при комнатной температуре с N,0бис(триметилсилил)ацетамидом в качестве основания и безводным тетрагидрофураном в качестве растворителя.
Дальнейшие пути получения сложного эфира формулы (II), где К3 представляет собой К7, зависят от использования либо реакции Сузуки, либо реакции Стила со сложным эфиром формулы (II), где К3 (но не К4) представляет собой или бромо или йодо.
Таким образом, в реакции Сузуки последний сложный эфир обрабатывают бороновой кислотой формулы К7В(ОН)2 в количестве от 1,0 до 1,5 молекулярных эквивалентов в присутствии фторида щелочного металла в количестве от 2,0 до 3,0 молекулярных эквивалентов, триарилфосфина в количестве приблизительно 0,1 молекулярного эквивалента и палладиевого катализатора в количестве приблизительно 0,05 молекулярного эквивалента в подходящем растворителе в атмосфере азота при температуре от приблизительно 65 до приблизительно 100°С. Типично, фторид представляет собой фторид цезия, фосфин представляет собой триортотолилфосфин, катализатор представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и растворитель представляет собой дегазированный 1,2-диметоксиэтан, возможно вместе с 1-метилпирролидин-2-оном в качестве сорастворителя.
В реакции Стила исходное вещество - вышеупомянутый сложный эфир формулы (II) обрабатывают подходящим производным триалкилстаннана формулы К78и(алкил)3 в количестве от 1,0 до 2,0 молекулярных эквивалентов, где алкил представляет собой, например, нбутил, в присутствии от 2,0 до 3,0 молекулярных эквивалентов третичного основания, от 0,3 до 0,6 молекулярных эквивалентов триарилфосфина и от 0,05 до 0,2 молекулярных эквивалентов палладиевого катализатора в подходящем растворителе в атмосфере азота при температуре от приблизительно от 65 до приблизительно 100°С. Типично, основание представляет собой триэтиламин, фосфин представляет собой триортотолилфосфин, катализатор представляет собой ацетат палладия (II) возможно в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(О), и растворитель представляет собой безводный ацетонитрил.
Некоторые сложные эфиры формулы (II), где, по меньшей мере, один из К1 и К2 являются иным, чем водород, можно удобным способом получить из α-карбаниона сложного эфира формулы (II), где, по меньшей мере, один из К1 и К2 представляет собой водород, обычными способами С-алкилирования, применяя алкилирующий агент формулы (νΑ) или (УБ):
их ' χ-νν-γ (νΑ) (УБ) где К является таким как определено ранее для К1 или К2, но не водородом, Х и Υ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой подходящие уходящие группы, и представляет собой С2-С5алкиленовую группу, которая возможно включает в себе гетероатомную группу, выбранную из О, 8О, 8О2 и ΝΡ6 или которая является возможно бензоконденсированной. Когда К6 должен представлять собой водород в соединении формулы (I), то обычная стратегия защитной группы амина может представлять преимущество во время этой процедуры алкилирования.
Подходящую уходящую группу можно выбрать из галогено (например хлоро, бромо или йодо), С1-С4алкансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и арилсульфонилокси (например бензолсульфонилокси или паратолуолсульфонилокси).
Предпочтительно, Х и Υ выбирают из бромо, йодо и паратолуолсульфонилокси.
Карбанион можно получить при применении соответствующего основания в подходящем растворителе. Типичные комбинации основание-растворитель могут быть выбраны из гидрида лития, натрия или калия, бис(триметилсилил)амида лития, натрия или калия, диизопропиламида лития и бутиллития, вместе с толуолом, простым эфиром, 1,2-диметоксиэтаном, тетрагидрофураном, 1,4-диоксаном, диметилформамидом, Ν,Ν-диметилацетамидом, 1-метилпирролидин-2-оном и любой их смесью.
Предпочтительно, основание представляет собой гидрид натрия и растворитель представляет собой безводный диметилформамид, возможно вместе с безводным тетрагидрофураном в качестве сорастворителя, или безводный 1метилпирролидин-2-он. Для моноалкилирования применяют основание, взятое в избытке до приблизительно 10%, в то время как для диал килирования обычно подходят от приблизительно 2 до приблизительно 3 молярных эквивалентов.
Типично, карбанион получают при приблизительно комнатной температуре в атмосфере азота и его последовательно обрабатывают требуемым алкилирующим агентом, взятым в избытке до приблизительно 30%, при той же самой температуре.
Очевидно, что когда требуется диалкилирование и Я1 и Я2 являются различными, заместители можно вводить в тандеме в реакции в одном сосуде или на отдельных стадиях.
Особенно удобно, когда альтернативный способ алкилирования включает в себя обработку субстрата требуемым алкилирующим агентом в присутствии безводного карбоната калия в количестве от 3,0 до 3,5 молекулярных эквивалентов в безводном диметилсульфоксиде или безводном 1,2-диметоксиэтане в атмосфере азота при приблизительно комнатной температуре.
Очевидно, альтернативный вариант получения соединения формулы (II) заключается в том, чтобы ввести Я1 и/или Я2 в подходящее промежуточное йодо или бромо соединение до дальнейшей выработки с помощью, например, реакции Сузуки или Стилла.
Амин формулы (III) можно получить с использованием стандартных химических способов. Например, когда В отсутствует, т представляет собой 2 и η представляет собой 1, подходящим образом Ν-защищенный пиперидин-4он формулы (VI)
где Р представляет собой обычную защитную группу для амина, реагирует с карбанионовым производным соединения формулы (VII)
где Ζ является таким, как определено ранее для формулы (IV) и Я3 и Я4 являются такими, как определено ранее для формулы (III), с получением соединения формулы (VIII)
Предпочтительно Ζ представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Удобно, если (VII) превращают в ариллитий или арильное производное Гриньяра, в то время как из множества защитных групп для амина Р типично представляет собой третбутоксикарбонил (Бок) или бензил.
Когда Р представляет собой Бок, (VIII) можно превращать непосредственно в соединение формулы (III), где пунктирная линия обозначает связь, А представляет собой С, В отсутствует, т представляет собой 2, η представляет собой 1, и Я3 и Я4 являются такими, как определено выше для формулы (III), применяя трифторуксусную кислоту, возможно в подходящем растворителе, как например дихлорметан, при приблизительно комнатной температуре. В качестве альтернативы, когда Р представляет собой бензил, (VIII) можно превращать в две стадии в то же самое соединение формулы (III). Например, на первой стадии дегидратацию можно проводить в нагреваемом с обратным холодильником толуоле, паратолуолсульфоновую кислоту и аппарат Дина-Старка. Удаление защиты с атома N полученного в результате алкена (производное 1,2,3,6-тетрагидропиридина) на второй стадии можно осуществлять, применяя 1-хлорэтилхлорформиат в нагреваемом с обратным холодильником толуоле, с последующей обработкой реакционной смеси при комнатной температуре или метанолом или этанолом.
Этот ненасыщенный пиперидин можно превратить в соединение формулы (III), где пунктирная линия не представляет собой связь, А представляет собой СН, В отсутствует, т представляет собой 2, η представляет собой 1, и Я3 и Я4 являются такими, как определено выше для формулы (III), при обычных каталитических условиях гидрирования или условиях гидрирования с каталитическим переносом. В качестве альтернативы, эти условия гидрирования можно применять для превращения описанного ранее Ν-бензилалкена (производного 1,2,3,6-тетрагидропиридина) в то же самое производное пиперидина непосредственно в одну стадию. Более того, этот полностью насыщенный пиперидин также доступен в одну стадию из (VIII), когда Р представляет собой Бок, путем стандартного ионного гидрирования, применяя, например, триэтилсилан и трифторуксусную кислоту в дихлорметане.
Другие амины формулы (III), если они не имеются в продаже и не описаны далее, можно получить или по аналогии со способами, описанными в разделе “Получения” или обычными способами синтеза, в соответствии со стандартными учебниками по органической химии или предшествующей литературой из легкодоступных исходных веществ, используя соответствующие реагенты и условия реакций.
Кроме того, специалисты в данной области техники знают варианты и альтернативы этих способов, описанных ниже в разделах “Примеры” и “Получения”, которые позволяют получить соединения, определяемые формулой (I).
Фармацевтически и ветеринарно приемлемые основные соли соединений формулы (I) можно также получить обычным образом. Например, раствор гидроксамовой кислоты обрабатывают соответствующим основанием, или неразбавленным или в подходящем растворителе, и полученную в результате соль выделяют или фильтрацией или выпариванием в вакууме реакционного растворителя. Фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли, образованные присоединением кислоты, можно получить аналогичным образом путем обработки раствора основного соединения формулы (I) соответствующей кислотой. Оба типа соли можно получать или превращать друг в друга, применяя методики ионообменной смолы.
Биологические активности соединений по настоящему изобретению определяют следующими способами тестирования, которые основаны на способности соединений ингибировать расщепление МПМ 1, 2, 3, 9, 13 и 14 различных флуорогенных пептидов.
Анализы для МПМ 2, 3, 9 и 14 основаны на оригинальном протоколе, описанном в БЕВ8, 1992, 296, 263 с небольшими модификациями, описанными ниже.
Ингибирование МПМ-1 Приготовление фермента
Каталитический домен МПМ-1 был получен в центральных исследовательских лабораториях компании РПхег. Готовый раствор МПМ1 (1мкМ) активировали добавлением ацетата аминофенилртути (ААФР) при конечной концентрации 1мМ в течение 20 мин при 37°С. МПМ-1 затем разводили в буфере для анализа Трис-НС1 (50 мМ Трис, 200 мМ ЫаС1, 5 мМ СаС12, 20 мкМ Ζη8Θ4 и 0,05% Вту 35, рН 7,5) до концентрации 10нМ. Конечная концентрация использованного в анализе фермента составляла 1 нМ.
Субстрат
Флуорогенный субстрат, который применяли в этом анализе, представлял собой ДНФПро-в-циклогексил-Ала-Г ли-Цис(Метил)-ГисАла-Лиз-(И-Метил-Ала)-ИН2, как первоначально описано в Апа1. Вюсйет., 1993, 212, 58. Конечная концентрация субстрата, использованного в анализе, составляла 10 мкМ.
Определение ингибирования фермента
Тестируемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде и разбавляли буфером для анализа, так чтобы содержание диметилсульфоксида составляло не более 1%. Тестируемое соединение и фермент добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета и дали возможность уравновешиваться в течение 15 мин при 37°С в орбитальном вибраторе перед добавлением субстрата. Планшеты затем инкубировали в течение 1 ч при 37°С перед определением флуоресценции (расщепление субстрата), применяя флуориметр (Е1ио81ат; ВМС ЬаЬ Тес11по1още5. Ау1е§Ьигу, ИК) при длине волны возбуждения 355 нм и длине волны излучения 440 нм. Силу ингибирования определяли по величине расщепления субстрата, которую получали, используя ряд концентраций тестируемого соединения, и по полученной в результате кривой доза-ответ рассчитывали величину ИК50 (концентрация ингибитора, которая требуется для ингибирования 50% активности фермента).
Ингибирование МПМ-2, МПМ-3 и МПМ-9 Получение фермента
Каталитические домены МПМ-2, МПМ-3 и МПМ-9 были получены в центральных исследовательских лабораториях компании РПхег. Готовый раствор МПМ-2, МПМ-3 или МПМ-9 (1мкМ) активировали добавлением ААФР. Для МПМ-2 и МПМ-9 добавляли ААФР до конечной концентрации 1 мМ, затем инкубировали в течение 1 ч при 37°С. МПМ-3 активировали добавлением 2мМ ААФР, с последующим инкубированием в течение 3 ч при 37°С. Ферменты затем разводили в буфере для анализа ТрисНС1 (100 мМ Трис, 100 мМ ЫаС1, 10 мМ СаС12, и 0,16% Вту 35, рН 7,5) до концентрации 10нМ. Конечная концентрация использованного в анализе фермента составляет 1 нМ.
Субстрат
Флуорогенный субстрат, который применяли при этом скриннинге, представлял собой Мса-Арг-Про-Лиз-Про-Тир-Ала-Норвалин-ТриМет-Лиз(ДНФ)-ЫН2 (Васйеш Ь1й., Еккех, Великобритания) как первоначально описано в 1. Вю1. Сйеш., 1994, 269, 20952. Этот субстрат выбран, потому что он обладает сбалансированной скоростью гидролиза в отношении МПМ 2, 3 и 9 (кса1/кт составляет 54000, 59400 и 55300 с-1М-1 соответственно). Конечная концентрация использованного в анализе субстрата, составляла 5 мкМ.
Определение ингибирования фермента
Тестируемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде и разбавляли буфером для анализа, так чтобы содержание диметилсульфоксида составляло не более 1%. Тестируемое соединение и фермент добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета и давали возможность уравновешиваться в течение 15 мин при 37°С в орбитальном вибраторе перед добавлением субстрата. Планшеты затем инкубировали в течение 1 ч при 37°С перед определением флуоресценции с применением флуориметра (Е1ио81ат; ВМС ЬаЬ Тесйпо1од1е8, Ау1е8Ьшу, ИК) при длине волны возбуждения 328 нм и длине волны излучения 393 нм. Силу ингибирования определяли по величине расщепления субстрата, которую получали, используя ряд концентраций тестируемого соединения, и по полученной в результате кривой доза-ответ рассчитывали величину ИК50 (концентрация ингибитора, которая требуется для ингибирования 50% активности фермента).
Ингибирование МПМ-13 Получение фермента
Рекомбинантная МПМ-13 человека получена РапУега СотротаПоп (Майкоп, ХУйсопмп) и описана в центральных исследовательских лабораториях компании РПхег. Готовый раствор концентрации 1,9 мг/мл активировали 2 мМ ААФР в течение 2 ч при 37°С. МПМ-13 затем разводили в буфере для анализа (50 мМ Трис, 200 мМ ЫаС1, 5 мМ СаС12, 20 мкМ /пСЕ и 0,02% Вгу 35, рН 7,5) до концентрации 5,3нМ. Конечная концентрация использованного в анализе фермента составляла 1,3 нМ.
Субстрат
Флуорогенный субстрат, который применяли при этом скриннинге, представлял собой ДНФ-Про-циклогексиламин-Г ли-Цис(Мет)-Г исАла-Лиз(ХМА)-№Н2. Конечная концентрация субстрата, использованного в анализе, составляла 10 мкМ.
Определение ингибирования фермента
Тестируемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде и разводили буфером для анализа, так чтобы содержание диметилсульфоксида составляло не более 1%. Тестируемое соединение и фермент добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета. Добавление субстрата в каждую лунку инициировало реакцию. Интенсивность флуоресценции определяли, используя флуориметр для 96-луночных планшетов (СуЮПног II; РегЗерИуе Вюкуйешк, 1пс., Егатшдйат, МА) при длине волны возбуждения 360 нм и длине волны излучения 460 нм. Силу ингибирования определяли по величине расщепления субстрата, которую получали, используя ряд концентраций тестируемого соединения, и по полученной в результате кривой доза-ответ рассчитывали величину ИК50 (концентрация ингибитора, которая требуется для ингибирования 50% активности фермента).
Ингибирование МПМ-14 Получение фермента
Каталитический домен МПМ-14 был получен в центральных исследовательских лабораториях РПхег. Готовый раствор фермента концентрации 10мкМ активировали в течение 20 мин при 25°С, после добавления трипсина (81дта, Эогке!. ИК) в концентрации 5 мкг/мл. Активность трипсина затем нейтрализовали добавлением ингибитора соевого трипсина (81дта, ЭогкеЕ ИК) в концентрации 50 мкг/мл перед разбавлением этого готового раствора фермента в буфере для анализа Трис-НС1 (100 мМ Трис, 100 мМ ЫаС1, 10 мМ СаС12, 0,16% Вгу 35, рН 7,5) до концентрации 1 0нМ. Конечная концентрация фермента, использованного в анализе, составляла 1нМ.
Субстрат
Флуорогенный субстрат, использованный при этом скриннинге, представлял собой МсаПро-Лей-Гли-Лей-дифениламин-Ала-Арг-ИН2 (Васйет Ь1б., Еккех, ИК) как первоначально описано в 1. Вю1. Сйет., 1996, 271, 17119.
Определение ингибирования фермента
Проводили, как описано для МПМ 2, 3 и 9.
При терапии человека соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты любого из них можно вводить отдельно, но, как правило, их нужно вводить в смеси с фармацевтиче ским носителем, который выбирают в соответствии с предполагаемым путем введения и общепринятой фармацевтической практикой.
Их можно вводить перорально в форме таблеток, содержащих такие эксципиенты, как крахмал или лактоза, или в капсулах, или овулях, отдельно или в смеси с эксципиентами, или в форме эликсиров, растворов или суспензий, содержащих корригенты или красители. Их также можно вводить путем инъекции, например, внутривенно, внутримышечно или подкожно, и лучше всего примененять в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например соли или моносахариды, чтобы сделать раствор изотоническим по отношению к крови. Для других путей парентерального введения, как, например, трансбуккального или сублингвального, их можно вводить в форме таблеток или лепешек, которые можно приготовить обычным способом.
В дополнение, соединения и их соли можно вводить местно в форме стерильных кремов, гелей, суспензий, лосьонов, мазей, присыпок, спреев, повязок, содержащих лекарство, или посредством кожных пластырей. Например, их можно включать в крем, состоящий из водной или масляной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина, или их можно включать в мазь, состоящую мягкой парафиновой основы из белого воска, или в виде гидрогеля с целлюлозой или производными полиакрилатов или другими модификаторами вязкости, или в виде сухого порошка или жидкого спрея или аэрозоля со смесью бутан/пропан, пропеллентами НЕА или хлорфторуглеродным, или в виде повязки, содержащей лекарство либо в виде сетчатого перевязочного материала с белым мягким парафином, либо марлевых повязок, пропитанных полиэтиленгликолем, либо гидрогелевых, гидроколлоидных, альгинатных, или пленчатых повязок. Кроме того, соединения и соли можно вводить внутриглазно в виде глазных капель с подходящими буферами, модификаторами вязкости (например, производными целлюлозы), консервантами (например, бензалконийхлоридами (БАХ)) и агентами для регулирования осмотического давления (например с хлоридом натрия).
Все такие препараты могут также содержать стабилизирующие вещества и консерванты.
В зависимости от пути введения пациентучеловеку, уровень суточной дозировки соединений формулы (I) и их солей может составлять от 0,001 до 20 мг/кг, в виде разовой или разделенных доз. Таким образом, например, таблетки или капсулы могут содержать от 0,02 до 500 мг активного соединения для введения по одной, две или более чем две одновременно по обстоятельствам.
Врач должен определить текущую дозировку, которая будет наиболее подходящей для отдельного пациента и которая будет изменяться с возрастом, весом и реакцией конкретного пациента. Приведенные выше дозировки являются иллюстративными для среднего случая; конечно, могут быть отдельные случаи, где адекватны большие или меньшие диапазоны дозировок, и такие входят в объем этого изобретения.
Для ветеринарного использования соединение формулы (I), или его ветеринарно приемлемая соль, или ветеринарно приемлемый сольват любого из них вводят в виде соответственно приемлемого препарата в соответствии с обычной ветеринарной практикой и ветеринарный хирург определит схему приема лекарства и путь введения, который будет наиболее подходящим для конкретного животного.
Таким образом, данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтически приемлемый сольват любого из них вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Также изобретение предлагает ветеринарный препарат, содержащий соединение формулы (I), или его ветеринарно приемлемую соль, или ветеринарно приемлемый сольват любого из них вместе с ветеринарно приемлемым разбавителем или носителем.
Данное изобретение также предлагает соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтически приемлемый сольват любого из них, или фармацевтическую композицию, содержащую любое из вышеуказанных, для применения в качестве лекарства для людей.
Кроме того, изобретение предлагает соединение формулы (I), или его ветеринарно приемлемую соль, или ветеринарно приемлемый сольват любого из них, или ветеринарный препарат, содержащий любое из вышеуказанных, для применения в качестве лекарства для животных.
В еще одном аспекте, данное изобретение предлагает применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтически приемлемого сольвата любого из них для изготовления лекарства для людей для целительного или профилактического лечения медицинского состояния, для которого показан ингибитор МПМ.
Изобретение также предлагает применение соединения формулы (I), или его ветеринарно приемлемой соли, или ветеринарно приемлемого сольвата любого из них для изготовления лекарства для животных для целительного или профилактического лечения медицинского состояния, для которого показан ингибитор МПМ.
Кроме того, данное изобретение предлагает применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтически приемлемого сольвата, содержащего любого из них для изготовления лекарства для людей для целительного или профилактического лечения перфорации атеросклеротических бляшек, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, рестеноза, удара, периодонтального заболевания, изъязвления тканей, заживления ран, кожных заболеваний, ракового метастаза, опухолевого ангиогенеза, возрастной дегенерации желтого пятна, фиброзного заболевания, ревматоидного артрита, остеоартрита и воспалительных заболеваний, обусловленных мигрирующими воспалительными клетками.
Кроме того, данное изобретение предлагает применение соединения формулы (I), или его ветеринарно приемлемой соли, или ветеринарно приемлемого сольвата; содержащего любого из них, для изготовления лекарства для животных для целительного или профилактического лечения перфорации атеросклеротических бляшек, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, рестеноза, удара, периодонтального заболевания, изъязвления тканей, заживления ран, кожных заболеваний, ракового метастаза, ангиогенеза при опухолях, возрастной дегенерации желтого пятна, фиброзного заболевания, ревматоидного артрита, остеоартрита и воспалительных заболеваний, обусловленных мигрирующими воспалительными клетками.
Дополнительно, данное изобретение предлагает способ лечения или предотвращения медицинского состояния, для которого показан ингибитор МПМ, у млекопитающего (включая человека), при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, или фармацевтически или ветеринарно приемлемого сольвата любого из них, или фармацевтической композиции или ветеринарного препарата, содержащих любое из вышеуказанных.
Также, данное изобретение предлагает способ лечения или предотвращения перфорации атеросклеротических бляшек, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, рестеноза, удара, периодонтального заболевания, изъязвления тканей, заживления ран, кожных заболеваний, ракового метастаза, ангиогенеза при опухолях, возрастной дегенерации желтого пятна, фиброзного заболевания, ревматоидного артрита, остеоартрита и воспалительных заболеваний, обусловленных мигрирующими воспалительными клетками, у млекопитающего (включая человека), при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, или фармацевтически или вете ринарно приемлемого сольвата любого из них, или фармацевтической композиции или ветеринарного препарата, содержащих любое из вышеуказанных.
Данное изобретение также включает в себя любые новые промежуточные соединения, описанные здесь, например, промежуточные соединения формулы (II).
Синтез соединения по изобретению и промежуточных соединений для использования здесь иллюстрируют следующие примеры и получения.
Комнатная температура означает температуру от 20 до 25°С.
Флэш-хроматография относится к колоночной хроматографии на силикагеле (1<1С5сдс1 60, 230-400 меш).
Точки плавления нескорректированы.
Спектры 1Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) были записаны с использованием спектрометров Вгикег АС300, Уапап1 ИиИу 1поуа-300 или УапаШ ИиИу 1поуа-400, и во всех случаях соответствовали предполагаемым структурам. Характеристические химические сдвиги (δ) представлены в миллионных долях относительно тетраметилсилана с применением обычных сокращений для обозначения основных пиков: например, 8 синглетный; й, дуплетный; I, триплетный; с.|. квартетный; т, мультиплетный; Ьг, широкий.
Масс-спектры записаны с использованием масс-спектрометра Иишдаи Ма1. Т8О 7000 или Р18ОИ8 1п81гитеп18 Тпо 1000. МСНР обозначает масс-спектр низкого разрешения и рассчитываемые и наблюдаемые приведенные ионы относятся к изотопной композиции с наименьшей массой.
Пример 1. Ы-Гидрокси-2-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил-сульфонил] ацетамид.
Карбонат калия (207 мг, 1,5 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси соединения, указанного в заголовке получения 8 (186 мг, 0,5 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (104 мг, 1,5 ммоль), тетрагидрофурана (2 мл) и метанола (3 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч, дают охладиться, разбавляют водой (15 мл) и этилацетатом (10 мл) и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Эту смесь затем быстро нагревают при 100°С, дают охладиться и фильтруют. Полученное таким образом вещество последовательно промывают водой и этилацетатом, затем сушат под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 67%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 216-218°С.
Обнаружено: С 61,05; Н 5,35; N 7,41. С19Н20Ы2О4§ требует С 61,27; Н 5,41; N 7,52 %.
δ(ДМСОй6): 2,62 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,92 (8, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 6,24 (Ьг8, 1Н), 7,35 (т, 1Н),
7,41 - 7,48 (т, 2Н), 7,52 - 7,58 (т, 2Н), 7,62 - 7,73 (т, 4Н), 9,22 (8, 1Н), 10,82 (8,1Н).
МСНР (ХИАД (химическая ионизация под атмосферным давлением)): 373 (М+Н)+.
Пример 2. Ы-Гидрокси-2-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил]ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (58%), т.пл. 190-191°С, из соединения, указанного в заголовке получения 9, применяя способ примера 1.
Обнаружено: С 62,05; Н 5,74; N 7,12.
С20Н22Ы2О48 требует С 62,16; Н 5,74; N
7,25 %.
δΟΟ),»): 2,23 (8, 3Н), 2,60 (т, 2Н), 3,47 (1, 2Н), 3,90 (8, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 6,20 (Ьг8, 1Н),
7.17 (й, 1Н), 7,30 - 7,48 (т, 7Н), 9,20 (8, 1Н),
10,80 (8, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 388 (М+Н)+.
Пример 3. Ы-Гидрокси-2[4-(4-фенилфенил) пиперидин-1-илсульфонил]ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (62%), т.пл. 200-201 °С, из соединения, указанного в заголовке получения 10, применяя способ примера 1.
Обнаружено: С 60,96; Н 5,86; N 6,97. СН-ХОУ требует С 60,94; Н 5,92; N 7,48 %.
δ (ДМСОй6): 1,63 (т, 2Н), 1,83 (т, 2Н), 2,66 (т, 1Н), 2,98 (1, 2Н), 3,70 (т, 2Н), 3,83 (8, 2Н), 7,30 (т, 3Н), 7,40 (1, 2Н), 7,54 - 7,60 (т, 4Н),
9.18 (8, 1Н), 10,75 (8, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 375 (М+Н)+.
Пример 4. Ы-Гидрокси-2-(4-Фенил-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-илсульфонил)ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (76%), т.пл. 175 -176°С, из соединения, указанного в заголовке получения 11, применяя способ примера 1. Обнаружено: С 52,41; Н 5,39; N 9,35.
СвН16^О48 требует С 52,69; Н 5,44; N 9,45 %.
δΟΟ),»): 2,58 (т, 2Н), 3,46 (1, 2Н), 3,90 (8, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 6,18 (Ьг8, 1Н), 7,23-7,48 (т, 5Н), 9,20 (8, 1Н), 10,80 (8, 1Н).
Пример 5. Ы-Гидрокси-2-(4-фенилпиперидин-1-илсульфонил)ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (44%), т.пл. 185 -187°С, из соединения, указанного в заголовке получения 12, применяя способ примера 1.
Обнаружено: С 52,08; Н 6,04; N 9,23. С13Н18^О48 требует С 52,33; Н 6,08; N 9,39%. δ(ДМСОй6): 1,62 (т, 2Н), 1,82 (т, 2Н), 2,62 (т, 1Н), 2,98 (1, 2Н), 3,70 (т, 2Н), 3,84 (8, 2Н), 7,15 -
7,33 (т, 5Н), 9,20 (8, 1Н), 10,78 (8, 1Н).
Пример 6. Ы-Гидрокси-2-(4-бензилпиперидин-1-илсульфонил)ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (35%), т.пл. 132 -135°С, из соедине ния, указанного в заголовке получения 13, применяя способ примера 1.
Обнаружено: С 53,66; Н 6,43; N 8,82. С14Н2ОЛ2О48 требует С 53,83; Н 6,45; N 8,97 %.
0(ДМСО4б): 1,13 (т, 2Н), 1,58 (т, 3Н), 2,49 (6, 2Н), 2,75 (1, 2Н), 3,50 (6, 2Н), 3,73 (8, 2Н),
7.10 (т, 3Н), 7,22 (т, 2Н), 9,10 (8, 1Н), 10,70 (8, 1Н).
Пример 7. Ы-Гидрокси-2(К,8)-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсуль фонил]пент-4-енамид.
О-(7 - Азабензотриазо л-1 -ил) -1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат (100 мг, 0,26 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 15 (70 мг, 0,18 ммоль), и Ν-этилдиизопропиламина (0,03 мл, 0,18 ммоль) в безводном диметилформамиде (1 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 15 мин добавляют раствор гидрохлорида гидроксиламина (37 мг, 0,53 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (0,12 мл, 0,7 ммоль) в безводном диметилформамиде (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч, затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водным фосфатным буфером (рН 7). Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток очищают флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента смесь дихлорметан : метанол (97:3), с получением указанного в заголовке соединения (55 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
8(ДМСО66): 2,50-2,80 (т, 4Н), 3,50 (т, 2Н),
3,80 (66, 1Н), 4,00 (т, 2Н), 5,03 - 5,18 (т, 2Н),
5,62 (т, 1Н), 6,23 (Ьг8, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,53 (т, 2Н), 7,67 (т, 4Н), 9,22 (8, 1Н), 10,85 (8, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 413 (М+Н)+.
Пример 8. Ы-Гидрокси-2(Я,8)-[4-(3-метил4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил сульфонил]пент-4-енамид.
Получают в виде твердого вещества (13%) из соединения, указанного в заголовке получения 17, применяя способ примера 7, но с элюционным градиентом дихлорметан : метанол (от 100:0 до 90:10) для стадии хроматографической очистки.
δ((Ό(Ί;): 2,25 (8, 3Н), 2,62 (т, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,80 (66, 1Н), 4,10 (т, 2Н),
5.10 - 5,22 (т, 2Н), 5,75 (т, 1Н), 6,03 (Ьг8, 1Н),
7,20 - 7,43 (т, 8Н).
МСНР (ХИАД): 427 (М+Н)+.
Пример 9. Ы-Гидрокси-5-фенил-2(К,8)-[4(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил сульфонил]пентанамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (35%), т.пл. 150°С (с разлож.), из соединения, указанного в заголовке получения 18, применяя способ примера 1. δ (ДМСО66): 1,50 (т, 2Н), 1,80 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 2,54 (т, 4Н), 3,45 (т, 2Н), 3,75 (66, 1Н), 3,98 (т, 2Н), 6,10 (Ьг8, 1Н), 7,10 - 7,54 (т, 10Н), 7,63 (т, 4Н), 9,10 (8, 1 Н), 10,88 (8, 1 Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 492 (М+Н)+.
Пример 10. №Гидрокси-2-метил-2-[4-(4фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил сульфонил]пропанамид.
Получают в виде аморфного твердого вещества (41%) из соединения, указанного в заголовке получения 19, применяя способ примера 7.
δ (ДМСО66): 1,50 (8, 6Н), 2,66 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 6,10 (Ьг8, 1Н), 7,30-7,70 (т, 9Н), 9,00 (8, 1Н), 10,78 (8, 1Н).
Пример 11. Х-Гидрокси-1-[4-(3-метил-4фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]циклопентанкарбоксамид.
Получают в виде твердого вещества (44%) из соединения, указанного в заголовке получения 21, применяя способ примера 7, но со смесью дихлорметан : метанол (99:1) в качестве элюента для стадии хроматографической очистки.
δ(ΟΏΟ13): 1,70 (т, 2Н), 1,86 (т, 2Н), 2,27 (8, 3Н), 2,37 (т, 2Н), 2,48 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н),
3,60 (1, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 6,02 (Ьг8, 1Н), 7,20 7,43 (т, 8Н).
Пример 12. Ы-Гидрокси-2-этил-2-[4-(4фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -сульфонил] бутанамид.
Получают в виде твердого вещества (56%) из соединения, указанного в заголовке получения 23, применяя способ примера 7.
δ (ДМСО6): 0,90 (т, 6Н), 1,95-2,13 (т, 4Н), 2,52 (т, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 6,10 (Ьг8, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 7,64 (т, 4Н), 9,03 (Ьг8, 1Н), 10,70 (Ьг8, 1Н).
Пример 13. Х-Гидрокси-2(Я,8)-[4-(4фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил]гексанамид
Получают в виде бесцветного твердого вещества (72%), т.пл. 186 -189°С, из соединения, указанного в заголовке получения 25, применяя способ примера 7, но с 1 -метилпирролидин-2-оном в качестве реакционного растворителя и с кристаллизацией из смеси диизопропиловый эфир : этилацетат, а не флешхроматографией, в качестве способа очистки.
Обнаружено: С 63,03; Н 6,60; N 6,43. С23Н28^О48; 0,50 Н2О требует С 63,13; Н 6,68; N 6,40 %.
δ (ДМСО66): 0,83 (1, 3Н), 1,10 -1,35 (т, 4Н), 1,78 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 2,55 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,70 (66, 1Н), 3,98 (т, 2Н), 6,12 (Ьг8, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 7,64 (т, 4Н), 9,20 (Ьг8, 1Н), 10,85 (Ьг8, 1Н). МСНР (ХИАД): 429 (М+Н)+.
Пример 14. Х-Гидрокси-4-метил-2(К,8)-[4(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 илсульфонил]пент-4-енамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (33%), т.пл. 170 -171°С, из соединения, указанного в заголовке получения 27, применяя способ примера 7, но с элюцонным градиентом дихлорметан : метанол (от 100:0 до 98:2) для стадии хроматографической очистки.
δ (ДМСОб6): 1,65 (8, 3Н), 2,40 -2,80 (т, 4Н), 3,52 (т, 2Н), 3,90 (бб, 1Н), 4,00 (т, 2Н), 4,70 (8, 1Н), 4,78 (8, 1Н), 6,23 (Ьг8, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 7,52 (б, 2Н), 7,65 (т, 4Н), 9,22 (8, 1Н), 10,85 (8, 1Н).
МСНР (ХИАД): 427 (М+Н)+.
Пример 15. Х-Гидрокси-2(К,8)-метил-2-[4(3-метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]пент-4-енамид.
Получают в виде бесцветной смолы (20%) из соединения, указанного в заголовке получения 29, применяя способ примера 7, но с элюционным градиентом дихлорметан : метанол (от 100:0 до 98:2 до 95:5) для стадии хроматографической очистки.
δ (СОС13): 1,60 (8, 3Н), 2,28 (8, 3Н), 2,64 (т, 3Н), 3,00 (т, 1Н), 3,62 (т, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 5,21 (т, 2Н), 5,70 (т, 1Н), 6,03 (Ьг8, 1Н), 7,20 - 7,44 (т, 8Н).
МСНР (ХИАД): 441 (М+Н)+.
Пример 16. Ы-Гидрокси-2-[3-(4-фенилфенокси)азетидин-1 -илсульфонил] ацетамид.
Получают в виде бесцветного твёрдого вещества (66%) из соединения, указанного в заголовке получения 32, применяя способ примера 1. δ (ДМСО): 4,03 (8, 2Н), 4,05 (бб, 2Н), 5,09 (т, 1Н), 6,94 (б, 2Н), 7,30 (т, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 7,60 (т, 4Н), 9,25 (8, 1Н), 10,80 (Ьг8, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 364 (М+Н)+.
Пример 17. Х-Гидрокси-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетамид.
Карбонат калия (406 мг, 3 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси соединения, указанного в заголовке получения 41 (429 мг, 1 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (212 мг, 3 ммоль) и метанола (20 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение приблизительно 6 ч, дают охладиться и распределяют между этилацетатом и 1М соляной кислотой. Отделенную органическую фазу сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток растирают в порошок с диизопропиловым эфиром, и кристаллизуют из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (148 мг, 34%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 151 - 153°С.
Обнаружено: С 61,01; Н 6,04; N 6,48. С22Н2&Ы2О58 требует С 61,38; Н 6,09; N 6,51 %.
δ (ДМСОб6): 1,33 (1, 3Н), 2,23 (8, 3Н), 2,60 (т, 2Н), 3,46 (1, 2Н), 3,91 (8, 2Н), 3,96 (т, 2Н),
4,03 (ц, 2Н), 6,10 (Ьг8, 1Н), 6,80 - 6,95 (т, 3Н), 7,17 (б, 1Н), 7,28 - 7,38 (т, 3Н), 9,20 (Ьг8, 1Н),
10,8 (Ьг8, 1Н).
МСНР (ХИАД): 431 (М+Н)+.
Пример 18. Х-Гидрокси-2-[4-(3-метокси-4фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил]ацетамид.
Карбонат калия (95 мг, 0,7 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси соединения, указанного в заголовке получения 45 (170 мг, 0,4 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (49 мг, 0,7 ммоль) и метанола (3 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение приблизительно 2 ч, дают охладиться, разбавляют фосфатным буфером (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х15 мл). Объединенные органические фазы сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток растирают в порошок с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 30%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 175 -177°С. Обнаружено: С 58,84; Н 5,51; N 6,70. СоНо^ОзЗ; 0,10 СН2С12 требует С 58,75; Н 5,45; N 6,82%. δ (ДМСОб6): 2,63 (т, 2Н), 3,50 (1, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 3,93 (8, 2Н), 3,99 (8, 2Н), 6,27 (8, 1Н), 7,10 (б, 1Н), 7,16 (8, 1Н), 7,27 (б, 1Н), 7,31 (б, 1Н), 7,41 (1, 2Н), 7,47 (б, 2Н), 9,23 (Ьг8, 1Н), 10,80 (Ьг8, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 420 (М+ИН4)+.
Пример 19. Х-Гидрокси-2-[4-(3-метокси-4фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил]-2 -метилпропанамид.
О-(7 -Азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат (274 мг, 0,72 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 50 (200 мг, 0,48 ммоль), и №этилдиизопропиламина (0,08 мл, 0,48 ммоль) в безводном диметилформамиде (4 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 15 мин добавляют гидрохлорид гидроксиламина (100 мг, 1,44 ммоль) и №этилдиизопропиламин (0,33 мл, 1,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно 3 ч, затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водным фосфатным буфером (рН 7). Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток растирают в порошок с диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (71 мг, 36%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества, т.пл. 156 -158°С. Обнаружено: С 60,80; Н 6,17; N 6,25. С22Н2&Ы2О58; 0,10 Н2О требует С 61,12; Н 6,11; N 6,48%.
δ (ДМСОб6): 1,51 (8, 6Н), 2,57 (т, 2Н), 3,43 (1, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 4,03 (т, 2Н), 6,25 (Ьг8, 1Н), 7,09 (б, 1Н), 7,13 (8, 1Н), 7,26 (б, 1Н), 7,31 (б, 1Н), 7,39 (1, 2Н), 7,46 (б, 2Н), 9,24 (Ьг8, 1Н), 10,79 (Ьг8, 1Н).
МСНР (ХИАД): 431 (М+Н)+.
Пример 20. Ы-Гидрокси-2-[4-(3-фтор-4фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил]ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (40%), т. пл. 184 -188°С, из соединения, указанного в заголовке получения 47, применяя способ примера 1. Обнаружено: С 58,39; Н 4,90; N 6,84. 019Η19ΡΝ2048 требует С 58,45; Н 4,91; N 7,17%. 6 (ДМСО4б): 2,61 (т, 2Η), 3,47 (1, 2Η), 3,94 (8, 2Η), 4,00 (δ, 2Η), 6,35 (Ьг8, 1Η), 7,33-
7,60 (т, 8Η), 9,23 (Ьг8, 1Η), 10,80 (Ьг8, 1Η).
МСНР (Терморазбрызгивание): 408 (Μ+ΝΗ4)+.
Пример 21. Ы-Гидрокси-2-{4-[4-(3-этоксифенил)фенил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (76%), т.пл. 168-170°С, из соединения, указанного в заголовке получения 56, применяя способ примера 1.
δ (ДМСО46): 1,34 (1, 3Н), 2,61 (т, 2Η), 3,49 (1, 2Н), 3,94 (8, 2Η), 3,98 (8, 2Н), 4,10 (φ 2Η), 6,25 (Ьг8, 1Η), 6,91 (ά, 1Н), 7,17 (8, 1Η), 7,22 (ά, 1Н),
7,33 (1, 1Η), 7,52 (ά, 2Η), 7,66 (ά, 2Η), 9,22 (Ьг8, 1Η), 10,80 (Ьг8, 1Η).
МСНР (Терморазбрызгивание): 434 (Μ+ΝΗ4)+.
Пример 22. Ы-Гидрокси-2-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (76%), т.пл. 162-165°С, из соединения, указанного в заголовке получения 61, применяя способ примера 1. Обнаружено: С 60,26; Н 5,86; N 6,43. 021Η24Ν2058 требует С 60,56; Н 5,81; N 6,73%.
δ (ДМСОЖ): 2,23 (8, 3Н), 2,60 (т, 2Η), 3,47 (1, 2Η), 3,77 (8, 3Н), 3,93 (8, 2Η), 3,97 (8, 2Η), 6,20 (Ьг8, 1Η), 6,83 - 6,94 (т, 3Н), 7,18 (ά, 1Η), 7,277,39 (т, 3Н), 9,22 (Ьг8, 1Η), 10,80 (Ьг8, 1Η). МСНР (ХИАД): 416 (М)+.
Пример 23. Ы-Гидрокси-2-{4-[4-(3-этилфенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6 -тетрагидропиридин1 -илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (58%), т.пл. 151-154°С, из соединения, указанного в заголовке получения 63, применяя способ примера 1.
Обнаружено: С 62,75; Н 6,24; N 6,26. С22Л2(№048; 0,50 Η20 требует С 62,39; Н 6,43; N 6,61%. δ (ДМ^6): 1,20 (1, 3Н), 2,24 (8, 3Η),
2,61 (т, 4Η), 3,47 (1, 2Η), 3,92 (8, 2Η), 3,97 (8, 2Η), 6,20 (Ьг8, 1Η), 7,10 - 7,23 (т, 4Η), 7,27 - 7,38 (т, 3Η), 9,22 (Ьг8, 1Η), 10,81 (Ьг8, 1Η).
МСНР (ХИАД): 414 (М)+.
Пример 24. Ы-Гидрокси-4-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил}тетрагидропиран-4карбоксамид.
Получают в виде бледно-желтого твердого вещества (47%), т.пл. 160 -170°С, из соединения, указанного в заголовке получения 65, применяя способ примера 19.
δ (ДМСО^): 1,93 (т, 2Н), 2,23 (8, 3Н), 2,39 (т, 2Η), 2,43 (т, 2Η), 3,20 (1, 2Η), 3,49 (т, 2Η), 3,77 (8, 3Н), 3,86 (т, 2Η), 4,00 (т, 2Η), 6,16 (Ьг8, 1Η), 6,83-6,94 (т, 3Н), 7,17 (ά, 1Η), 7,36 (т, 3Н),
9,21 (Ьг8, 1Η), 11,00 (Ьг8, 1Η).
МСНР (ХИАД) 487 (М+Н)+.
Пример 25. Ы-Гидрокси-4-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}тетрагидропиран-4-карбоксамид.
Получают в виде белого твердого вещества (82%), т.пл. 200 - 202°С, из соединения, указанного в заголовке получения 67, применяя способ примера 19, за исключением того, что остаток кристаллизуют из метанола.
Обнаружено: С 60,02; Н 6,78; N 5,45. С25Н32^068; СН3ОН требует С 59,98; Н 6,97; N 5,38%.
δ^^,κ): 1,60 (т, 2Η), 1,78 (т, 2Η), 1,90 (т, 2Η), 2,20 (8, 3Н), 2,38 (т, 2Η), 2,64 (т, 1Η), 3,04 (1, 2Η), 3,20 (1, 2Η), 3,70 (т, 2Η), 3,77 (8, 3Η), 3,86 (т, 2Η), 6,87 (т, 3Η), 7,13 (т, 3Η), 7,33 (1, 1Η), 9,16 (Ьг8, 1Η), 10,97 (Ьг8, 1Η).
МСНР (ХИАД) 489 (М+Н)+.
Пример 26. Ы-Гидрокси-2-{4-[3-метокси-4(3-метоксифенил)фенил]пиперидин-1 -илсульфонил}-2-метилпропанамид.
Получают в виде белого твердого вещества (47%), т.пл. 161-163°С, из соединения, указанного в заголовке получения 74, применяя способ примера 19, за исключением того, что остаток очищают флэш-хроматографией, используя смесь дихлорметан : метанол : концентрированный водный раствор аммиака (90:10:1) в качестве элюента. Обнаружено: С 59,39; Н 6,58; N 6,13. С23Н3^2068 требует С 59,72; Н 6,54; N 6,06 %. δ (ДМСОЖ): 1,49 (8, 6Η), 1,64 (т, 2Η),
1,81 (т, 2Η), 2,70 (т, 1Η), 3,06 (1, 2Η), 3,75 (8, 8Η), 6,87 (т, 2Η), 6,98 (т, 3Н), 7,20 (ά, 1Η), 7,27 (1, 1Η), 8,99 (Ьг8, 1Η), 10,75 (Ьг8, 1Η).
МСНР (Терморазбрызгивание): 480 (Μ+NΗ4)+.
Пример 27. Ы-Гидрокси-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3-метоксифенил]пиперидин-1-илсульфонил }-2 -метилпропанамид.
Получают в виде белого твердого вещества (39%), т.пл. 134-136°С, из соединения, указанного в заголовке получения 77, применяя способ примера 26.
Обнаружено: С 60,60; Н 6,80; N 5,82. С24Н32^О68 требует С 60,48; Н 6,77; N 5,88%.
δ^^^): 1,32 (1, 3Н), 1,49 (8, 6Η), 1,66 (т, 2Η), 1,81 (т, 2Η), 2,70 (т, 1Н), 3,07 (1, 2Η),
3.76 (8, 5Η), 4,02 (φ 2Η), 6,85 (т, 2Η), 6,98 (т, 3Η), 7,20 (ά, 1Η), 7,27 (1, 1Н), 9,00 (Ьг8, 1Η),
10.76 (Ьг8, 1Η).
МСНР (Терморазбрызгивание): 494 ιΜΛΉ4ι.
Пример 28. Ы-Гидрокси-4-{4-[4-(3-этоксифенил)-3 -метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил}тетрагидропиран-4-карбоксамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (87%), т.пл. 152 -154°С, из соединения, указанного в заголовке получения 79, применяя способ примера 19.
Обнаружено: С 61,99; Н 6,47; N 5,54. С2бНз2П2Об8 требует С 62,38; Н 6,44; N 5,60%.
δ (ДМСОб6): 1,33 (1, 3Н), 1,93 (т, 2Н), 2,24 (8, 3Н), 2,40 (б, 2Н), 2,52 (т, 2Н), 3,21 (бб, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 3,98 - 4,10 (т, 4Н),
6,18 (Ьг8, 1Н), 6,80 - 6,95 (т, 3Н), 7,18 (б, 1Н),
7,26 - 7,37 (т, 3Н), 9,22 (Ьг8, 1Н), 11,05 (Ьг8, 1Н).
МСНР (ХИАД): 501 (М+Н)+.
Пример 29. Ы-Гидрокси-4-{4-[4-(3-этоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}тетрагидропиран-4-карбоксамид.
Палладий на сульфате бария (5%, 5 мг) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке примера 28 (50 мг, 0,1 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (1 мл) и метанола (3 мл), затем реакционную смесь гидрируют при давлении 345 кПа (50 фунт/дюйм2) в течение приблизительно 20 ч. Добавляют дополнительную порцию палладия на сульфате бария (5%, 5 мг) и гидрирование продолжают в течение следующих 20 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси простой эфир - гексан с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 66%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 165-167°С.
Обнаружено: С 60,81; Н 6,76; N 5,35. С26Н34^О68; 0,50 Н2О требует С 61,03; Н 6,89; N 5,47%.
δ(ДМСОб6): 1,35 (1, 3Н), 1,60 (т, 2Н), 1,78 (т, 2Н), 1,92 (т, 2Н), 2,20 (8, 3Н), 2,40 (б, 2Н),
2,62 (т, 1Н), 3,03 (бб, 2Н), 3,20 (бб, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,86 (т, 2Н), 4,04 (φ 2Н), 6,80 - 6,92 (т, 3Н), 7,07 - 7,17 (т, 3Н), 7,30 (1, 1Н), 9,18 (Ьг8, 1Н), 11,0 (Ьг8, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 520 (μ+νη4)+.
Пример 30. №Гидрокси-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил} -2-метилпропанамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (33%), т.пл. 116-118°С, из соединения, указанного в заголовке получения 81, применяя способ примера 19.
Обнаружено: С 62,52; Н 6,47; N 6,00. СП 13 \ О,8 требует С 62,86; Н 6,59; N 6,11%.
δ (ДМСОб6): 1,34 (1, 3Н), 1,52 (8, 6Н), 2,23 (8, 3Н), 2,53 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 4,00-4,10 (т, 4Н), 6,18 (Ьг8, 1Н), 6,80 - 6,95 (т, 3Н), 7,18 (б, 1Н), 7,28-7,38 (т, 3Н), 9,03 (Ьг8, 1Н), 10,8 (Ьг8, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 459 (М+Н)+.
Пример 31. №Гидрокси-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (48%), т.пл. 179 -180°С, (кристаллизуют из диизопропилового эфира) из соединения, указанного в заголовке получения 82, применяя способ примера 17.
Обнаружено: С 60,72; Н 6,49; N 6,36. С22НжН2О58 требует С 61,09; Н 6,53; N 6,48%.
δ (ДМСОб6): 1,31 (1, 3Н), 1,68 (т, 2Н); 1,86 (т, 2Н), 2,20 (8, 3Н), 2,65 (т, 1Н), 3,00 (т, 2Н),
3,72 (т, 2Н), 3,86 (8, 2Н), 4,03 (ф 2Н), 6,80 - 6,90 (т, 3Н), 7,10 (8, 2Н), 7,17 (8, 1Н), 7,30 (1, 1Н),
9.20 (Ьг8, 1Н), 10,8 (Ьг8, 1Н). МСНР (ХИАД): 433 (М+Н)+.
Пример 32. №Гидрокси-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3 -метилфенил] пиперидин-1 -илсульфонил}-2-метилпропанамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (53%), т.пл. 172 -174°С, (кристаллизуют из диизопропилового эфира) из соединения, указанного в заголовке получения 84, применяя способ примера 19.
Обнаружено: С 62,20; Н 6,99; N 6,02. С24Н32^О58 требует С 62,58; Н 7,00; N 6,08 %.
δ (ДМСОб6): 1,31 (1, 3Н), 1,50 (8, 6Н), 1,61 (т, 2Н), 1,79 (т, 2Н), 2,20 (8, 3Н), 2,65 (т, 1Н), 3,05 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 4,03 (φ 2Н), 6,80 6,90 (т, 3Н), 7,08 - 7,18 (т, 3Н), 7,30 (бб, 1Н),
8,98 (Ьг8, 1Н), 10,75 (Ьг8, 1Н).
МСНР (ХИАД): 461 (М+Н)+.
Пример 33. №Гидрокси-2-{4-[3-метил-4(пиридин-2-ил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного аморфного твердого вещества (50%) из соединения, указанного в заголовке получения 85, применяя способ примера 17.
δ (ДМСОб6): 2,33 (8, 3Н), 2,60 (т, 2Н), 3,46 (1, 2Н), 3,91 (8, 2Н), 3,97 (т, 2Н), 6,12 (Ьг8, 1Н),
7,30 - 7,40 (т, 4Н), 7,50 (б, 1Н), 7,84 (бб, 1Н),
8,63 (б, 1Н), 9,20 (Ьг8, 1Н), 10,8 (Ьг8, 1Н).
МСНР (ХИАД): 388 (М+Н)+.
Пример 34. №Гидрокси-2-{4-[3-метил-4(пиридин-3 -ил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (57%), т.пл. 132 -136°С, из соединения, указанного в заголовке получения 86, применяя способ примера 31.
5(ДМСОб6): 2,23 (8, 3Н), 2,60 (т, 2Н), 3,46 (1, 2Н), 3,91 (8, 2Н), 3,97 (т, 2Н), 6,12 (Ьг8, 1Н),
7.21 (б, 1Н), 7,35 (б, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 7,45 (бб, 1Н), 7,78 (б, 1Н), 8,55 (т, 2Н), 9,20 (Ьг8, 1Н),
10,8 (Ьг8, 1Н).
МСНР (ХИАД): 388 (М+Н)+.
Пример 35. Ы-Гидрокси-2-{4-[3-метил-4(пиридин-4-ил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин- 1 -илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (20%), т.пл. 165-167°С, из соединения, указанного в заголовке получения 87, применяя способ примера 31.
8(ДМСОб6): 2,26 (8, 3Н), 2,60 (т, 2Н), 3,47 (ί, 2Н), 3,92 (8, 2Н), 3,97 (т, 2Н), 6,12 (Ьг8, 1Н),
7,22 (б, 1Н), 7,35 - 7,42 (т, 4Н), 8,62 (б, 2Н), 9,20 (Ьг8, 1Н), 10,8 (Ьг8, 1Н).
МСНР (ХИАД): 388 (М+Н)+.
Пример 36. Ы-Гидрокси-2-{4-[4-(6-этоксипиридин-2 -ил) -3 -метилфенил] пиперидин-1 -илсульфонил}-2-метилпропанамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (30%), т.пл. 184 -187°С, из соединения, указанного в заголовке получения 91, применяя способ примера 19, за исключением того, что остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь дихлорметан : этанол (98:2).
8(ДМСОб6): 1,30 (ί, 3Н), 1,48 (8, 6Н), 1,63 (т, 2Н), 1,79 (т, 2Н), 2,35 (8, 3Н), 2,67 (т, 1Н), 3,05 (ί, 2Н), 3,75 (б, 2Н), 4,30 (ф 2Н), 6,72 (б, 1Н), 7,05 (б, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 7,34 (φ 1Н), 7,73 (ί, 1Н), 9,00 (Ьг8, 1Н), 10,75 (Ьг8, 1Н).
МСВР (электрораспыление положительных ионов): 462,206 (М+Н)+.
Пример 37. Ы-Гидрокси-4-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфо нил]тетрагидропиран-4-карбоксамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (68%), т.пл. 191-193°С, из соединения, указанного в заголовке получения 93, применяя способ примера 19, но с кристаллизацией остатка из метанола.
8(ДМСОб6): 1,93 (т, 2Н), 2,40 (б, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 3,20 (ί, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 6,11 (Ьг8, 1Н), 7,35 (ί, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 7,52 (б, 2Н), 7,65 (т, 4Н), 9,22 (Ьг8, 1Н), 11,05 (Ьг8, 1Н).
МСНР (ХИАД): 443 (М+Н)+.
Пример 38. Ы-Гидрокси-4-{4-[4-(4-этоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил }тетрагидропиран-4 карбоксамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (36%), т.пл. 159-161°С, из соединения, указанного в заголовке получения 95, применяя способ примера 19, но с кристаллизацией остатка из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир.
8(ДМСОб6): 1,35 (ί, 3Н), 1,94 (т, 2Н), 2,22 (8, 3Н), 2,38 (б, 2Н), 2,50 (Ьг8, 2Н), 3,20 Ц,2Н), 3,50 (Ьг8, 2Н), 3,87 (бб, 2Н), 3,98 (Ьг8, 2Н), 4,04 (Я, 2Н), 6,15 (Ьг8, 1Н), 6,96 (б, 2Н), 7,13 (б, 1Н),
7,22 (б, 2Н), 7,28 (б, 1Н), 7,33 (8, 1Н), 9,20 (Ьг8, 1 Н), 11,05 (Ьг8, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 515 (М+ИН4)+.
Пример 39. Ы-Гидрокси-2-{4-[4-(3-гидроксиметилфенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (63%), т.пл. 174-176°С (кристаллизуют из смеси метанол - диизопропиловый эфир), из соединения, указанного в заголовке получения 97, применяя способ примера 17.
Обнаружено: С 60,35; Н 5,75; N 6,70. С21Н24Х2О58 требует С 60,56; Н 5,81; N 6,73%.
8(ДМСОб6): 2,22 (8, 3Н), 2,60 (т, 2Н), 3,47 (ί, 2Н), 3,93 (8, 2Н), 3,97 (8, 2Н), 4,53 (б, 2Н), 5,19 (ί, 1Н взаимозаменяемая), 6,20 (Ьг8, 1Н), 7,157,42 (т, 7Н), 9,20 (Ьг8, 1Н), 10,80 (Ьг8, 1Н).
МСНР (ХИАД): 417 (М+Н)+.
Пример 40. Ы-Гидрокси-2-метил-2-{4-[3метил-4-(хинолин-3-ил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}пропанамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (51%), т.пл. 158-160°С, из соединения, указанного в заголовке получения 100, применяя способ примера 19.
8(ДМСОб6): 1,50 (8, 6Н), 2,32 (8, 3Н), 2,57 (т, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 4,03 (т, 2Н), 6,23 (Ьг8, 1Н),
7,34 - 7,48 (т, 3Н), 7,63 (ί, 1Н), 7,79 (ί, 1Н), 8,04 (ί, 2Н), 8,37 (8, 1Н), 8,91 (8, 1Н), 9,04 (Ьг8, 1Н),
10,8 (Ьг8, 1Н).
МСНР (ХИАД): 466 (М+Н)+.
Пример 41. Ы-Гидрокси-2-{4-[3-метил-4(3-метилтиофенил)фенил]-1,2,3,6 -тетрагидропиридин-1-илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (17%) из соединения, указанного в заголовке получения 102, применяя способ примера 1.
8(ДМСОб6): 2,23 (8, 3Н), 2,49 (8, 3Н), 2,60 (т, 2Н), 3,47 (ί, 2Н), 3,91 (8, 2Н), 3,97 (8, 2Н),
6,22 (Ьг8, 1Н), 7,08 (б, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,24 (б, 1Н), 7,34 (т, 3Н), 9,22 (Ьг8, 1Н), 10,80 (Ьг8, 1Н).
МСНР (ХИАД): 432 (М)+
Пример 42. Ы-Гидрокси-2-{4-[4-(3-метоксиметилфенил) -3 -метилфенил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (28%), т.пл. 151-153°С, (кристаллизуют из смеси этилацетат - диизопропиловый эфир), из соединения, указанного в заголовке получения 104, применяя способ примера 17. Обнаружено: С 60,16; Н 6,00; N 6,28. С22Н2(Ц2О58; 0,10 Н2О требует С 60,11; Н 6,19; N 6,37 %. 8(ДМСОб6): 2,22 (8, 3Н), 2,60 (т, 2Н),
3,30 (8, 3Н), 3,47 (ί, 2Н), 3,93 (8, 2Н), 3,97 (8, 2Н), 4,04 (8, 2Н), 6,20 (Ьг8, 1Н), 7,17 (б, 1Н), 7,21 -7,42 (т, 6Н), 9,20 (Ьг8, 1Н), 10,80 (Ьг8, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 432 (М+Н)+.
Пример 43. Ы-Гидрокси-2-{4-[4-(3-[2-метоксиэтокси] фенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (64%), т.пл. 158-160°С (кристаллизуют из этилацетата), из соединения, указанного в заголовке получения 107, применяя способ примера 17. Обнаружено: С 59,78; Н 6,10; N 6,01. С23НжАО68 требует С 59,98; Н 6,13; N 6,08%. 0(ДМСОйб): 2,24 (к, 3Н), 2,60 (т, 2Н), 3,30 (к, 3Н), 3,47 (ΐ, 2Н), 3,бб (т, 2Н), 3,92 (к, 2Н), 3,97 (т, 2Н), 4,12 (ΐ, 2Н), б,20 (Ьгк, 1Н), б,89 (т, 3Н),
7,18 (6, 1Н), 7,34 (т, 3Н), 9,20 (Ьгк, 1Н), 10,80 (Ьгк, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 460 (М)+.
Пример 44. №Гидрокси-2-{4-[4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (5б%), т.пл. 158 -162°С, из соединения, указанного в заголовке получения 112, применяя способ примера 17. Обнаружено: С 57,01; Н 5,47; N 5,26. С22Н2А2О58; 0,60 СН2С12 требует С 56,61; Н 5,30; N 5,84%.
8(ДМСО6б): 2,23 (к, 3Н), 2,58 (т, 2Н), 3,20 (ΐ, 2Н), 3,44 (1,2Н), 3,92 (к, 2Н), 3,9б (к, 2Н), 4,55 (ΐ, 2Н), 6,20 (Ьгк, 1Н), 6,78 (6, 1Н), 7,01 (6, 1Н), 7,12 (6, 1Н), 7,17 (к, 1Н), 7,27 (6, 1Н), 7,33 (к, 1Н), 9,20 (Ьгк, 1Н), 10,80 (Ьгк, 1Н).
МСНР (ХИАД): 428 (М+Н)+.
Пример 45. №Гидрокси-2-{4[3-метил-4-(3трифторметилфенил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (50%), т.пл. 1б8-170°С (кристаллизуют из диизопропилового эфира), из соединения, указанного в заголовке получения 116, применяя способ примера 17, за исключением того, что в качестве сорастворителя для реакции используют тетрагидрофуран.
Обнаружено: С 54,96; Н 4,73; N 5,97. С21Н21Р3К2О48; 0,25 Н2О требует С 54,96; Н 4,72; N 6,10 %.
8(ДМСО6б): 2,24 (к, 3Н), 2,60 (т, 2Н), 3,47 (ΐ, 2Н), 3,93 (к, 2Н), 3,97 (т, 2Н), 6,22 (Ьгк, 1Н),
7,23 (6, 1Н), 7,36 (6, 1Н), 7,41 (к, 1Н), 7,68 (т, 4Н), 9,20 (Ьгк, 1Н), 10,80 (Ьгк, 1Н). МСНР (ХИАД): 455 (М+Н)+.
Пример 46. №Гидрокси-2-[4-(4-феноксифенил)пиперидин-1-илсульфонил]ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (13%), т.пл. 176-179°С, из соединения, указанного в заголовке получения 119, применяя способ примера 17, за исключением того, что в качестве сорастворителя для реакции применяют дихлорметан.
Обнаружено: С 57,92; Н 5,62; N 6,97. С19Н22Ы2О58; 0,20 Н2О требует С 57,91; Н 5,73; N 7,11%.
8(ДМСО6б): 1,63 (т, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 2,63 (т, 1Н), 2,98 (ΐ, 2Н), 3,69 (т, 2Н), 3,85 (к, 2Н),
6,96 (т, 4Н), 7,10 (ΐ, 1Н), 7,27 (6, 2Н), 7,36 (ΐ, 2Н), 9,20 (Ьгк, 1Н), 10,80 (Ьгк, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 392 (М+Н)+.
Пример 47. №Гидрокси-2-{4-[4-(3-[2метоксиэтокси]фенил)-3-метилфенил]пиперидин-1 -илсульфонил }-2 -метилпропанамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (42%), т.пл. 155 -156°С, из соединения, указанного в заголовке получения 122, применяя способ примера 19, за исключением того, что перед кристаллизацией из смеси дихлорметан - диизопропиловый эфир остаток очищают флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента смесь дихлорметан : метанол (97:3).
8(ДМСО6б): 1,50 (к, 6Н), 1,60 (т, 2Н), 1,80 (т, 2Н), 2,20 (к, 3Н), 2,65 (т, 1Н), 3,05 (ΐ, 2Н),
3,30 (к, 3Н), 3,62 (ΐ, 2Н), 3,74 (6, 2Н), 4,10 (ΐ, 2Н), 6,80 - 6,92 (т, 3Н), 7,10 -7,17 (т, 3Н), 7,30 (ΐ, 1Н), 9,02 (Ьгк, 1Н), 10,7 (Ьгк, 1Н).
МСНР (Электрораспыление): 513 (М+№1)'.
Пример 48. №Гидрокси-4-метокси-2(Я,8)[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил] бутанамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (39%), т.пл. 135-136°С, из соединения, указанного в заголовке получения 124, применяя способ примера 19, за исключением того, что перед кристаллизацией из диизопропилового эфира остаток очищают флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента смесь дихлорметан : метанол (97:3).
8(ДМСО6б): 2,10 (т, 2Н), 2,23 (к, 3Н), 2,57 (т, 2Н), 3,20 (к, 4Н), 3,36 (т, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,87 (66, 1Н), 3,98 (т, 2Н), 6,20 (Ьгк, 1Н), 7,16 (6, 1Н), 7,32 (т, 5Н), 7,43 (т, 2Н), 9,22 (Ьгк, 1Н), 10,95 (Ьгк, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 444 (М)+.
Пример 49. №Гидрокси-4-[4-(3-метил-4фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил]тетрагидропиран-4-карбоксамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (91%), т.пл. 188 -190°С, из соединения, указанного в заголовке получения 126, применяя способ примера 38.
Обнаружено: С 61,89; Н 6,15; N 5,94. С^жХОзЗ; 0,50 Н2О требует С 61,91; Н 6,28; N 6,02 %. 8(ДМСО6б): 1,95 (т, 2Н), 2,22 (к, 3Н), 2,39 (6, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 3,20 (ΐ, 2Н), 3,48 (Ьгк, 2Н), 3,87 (66, 2Н), 4,00 (Ьгк, 2Н), 6,17 (Ьгк, 1Н),
7,16 (6, 1Н), 7,31 (т, 5Н), 7,42 (т, 2Н), 9,22 (Ьгк, 1Н), 11,05 (Ьгк, 1Н).
МСНР (ХИАД): 457 (М+Н)+.
Пример 50. №Гидрокси-2-{4-[4-(3-метоксифенил)-3 -метилфенил] пиперидин-1 -илсульфонил}индан-2-карбоксамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (63%), т.пл. 199-202°С, из соединения, указанного в заголовке получения 130, применяя способ примера 19, но с кристаллизацией остатка из диизопропилового эфира.
Обнаружено: С 66,25; Н 6,18; N 5,18. С29Н32Ы2О58; 0,30 Н2О требует С 61,21; Н 6,25; N 5,33%.
8(ДМСО06): 1,55 (т, 2Н), 1,76 (т, 2Н), 2,20 (к, 3Н), 2,54 (т, 1Н), 2,89 (ΐ, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,77 (т, 7Н), 6,87 (т, 3Н), 7,07 - 7,35 (т, 8Н), 9,10 (Ьгз, 1Н), 11,05 (Ьгз, 1Н).
Пример 51. Ы-Гидрокси-1-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}циклобутанкарбоксамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (52%), т.пл. 157 -160°С, из соединения, указанного в заголовке получения 132, применяя способ примера 50.
Обнаружено: С 62,79; Н 6,60; N 5,93. С24Н3(^2О58 требует С 62,86; Н 6,59; N 6,11%.
0(ДМСО46): 1,60 (т, 2Н), 1,78 (т, 3Н), 1,93 (т, 1Н), 2,20 (к, 3Н), 2,57 (т, 5Н), 2,97 (ΐ, 2Н),
3,72 (т, 2Н), 3,77 (к, 3Н), 6,87 (т, 3Н), 7,11 (к, 2Н), 7,15 (к, 1Н), 7,36 (ΐ, 1Н), 9,10 (Ьгк, 1Н), 10,92 (Ьгк, 1Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 459 (М+Н)+.
Пример 52. Ы-Гидрокси-4-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}-1 -метилпиперидин-4-карбоксамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (13%) из соединения, указанного в заголовке получения 134, применяя способ примера 19, за исключением того, что остаток очищают флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента смесь дихлорметан : метанол : концентрированный водный раствор аммиака (90:10:1).
δ (СБС13): 1,79 (т, 2Н), 1,90 (т, 2Н), 2,16 (т, 2Н), 2,27 (к, 3Н), 2,30 (к, 3Н), 2,33 (т, 4Н),
2,64 (т, 1Н), 2,91 (Ьгб, 2Н), 3,10 (ΐ, 2Н), 3,83 (к, 3Н), 3,91 (т, 2Н), 6,88 (т, 3Н), 7,08 (т, 2Н), 7,18 (б, 1Н), 7,30 (ΐ, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 502 (М+Н)+.
Пример 53. Ы-Гидрокси-3-фенил-2(В,8)-[4(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 илсульфонил]пропанамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (31%), т.пл. 202 -205°С, из соединения, указанного в заголовке получения 136, применяя способ примера 19, за исключением того, что остаток растирают в порошок с дихлорметаном.
Обнаружено: С 66,05; Н 5,82; N 6,15. С26Н2(^2О48; 0,50 Н20 требует С 66,22; Н 5,77; N 5,94%.
δ(ДМСОб6): 2,60 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 4,03 (т, 3Н), 6,07 (Ьгк, 1Н), 7,16 - 7,36 (т, 6Н), 7,45 (т, 2Н), 7,57 (т, 2Н), 7,65 (т, 4Н),
9,17 (Ьгк, 1Н), 10,70 (Ьгк, 1Н).
МСНР (ХИАД): 463 (М+Н)+.
Пример 54. Ы-Гидрокси-2-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил]индан-2-карбоксамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (27%), т.пл. 159-161°С, из соединения, указанного в заголовке получения 138, применяя способ примера 19, за исключением того, что остаток очищают флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента смесь дихлорметан : метанол (98:2), после чего следует растирание в порошок с диизопропиловым эфиром.
δ^ΟΘ^): 2,55 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 3,53 (б, 2Н), 3,77 (б, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 6,18 (Ьгк, 1Н),
7.16 (т, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 7,34 - 7,53 (т, 5Н),
7,65 (т, 4Н), 9,15 (Ьгк, 1Н), 11,10 (Ьгк, 1Н).
МСНР (ХИАД): 463 (М+Н)+.
Пример 55. Ы-Гидрокси-2-{4-[4-(3-хлор-4фторфенил)-3-метилфенил]- 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (60%), т.пл. 181-183°С (кристаллизуют из простого эфира), из соединения, указанного в заголовке получения 142, применяя способ примера 17, за исключением того, что в качестве сорастворителя для реакции применяют тетрагидрофуран.
Обнаружено: С 54,65; Н 4,61; N 6,13. С20Н20С1Е^О48 требует С 54,73; Н 4,59; N 6,38%.
δ^ΟΘ^): 2,24 (к, 3Н), 2,60 (т, 2Н), 3,47 (ΐ, 2Н), 3,90 (к, 2Н), 3,97 (т, 2Н), 6,22 (Ьгк, 1Н),
7.20 (б, 1Н), 7,30 - 7,40 (т, 3Н), 7,45 (ΐ, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 9,20 (Ьгк, 1Н), 10,80 (Ьгк, 1Н).
МСНР (ХИАД): 439 (М+Н)+.
Пример 56. Ы-Гидрокси-2-{4-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3 -метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (69%), т.пл. 165-167°С, из соединения, указанного в заголовке получения 146, применяя способ примера 45.
Обнаружено: С 58,60; Н 5,10; N 6,01. С21Н22^О68 требует С 58,59; Н 5,15; N 6,51%.
δ^ΟΘ^): 2,22 (к, 3Н), 2,59 (т, 2Н), 3,46 (ΐ, 2Н), 3,90 (к, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 6,04 (к, 2Н),
6.20 (Ьгк, 1Н), 6,76 (б, 1Н), 6,89 (к, 1Н), 6,95 (б, 1Н), 7,15 (б, 1Н), 7,28 (б, 1Н), 7,35 (к, 1Н), 9,20 (Ьгк, 1Н), 10,80 (Ьгк, 1Н).
МСНР (ХИАД): 431 (М+Н)+.
Пример 57. Ы-Гидрокси-2-{4-[4-(2-фторфенил)-3 -метилфенил] -1,2,3,6 -тетрагидропиридин 1 -илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (32%), т.пл. 160-163°С, из соединения, указанного в заголовке получения 150, применяя способ примера 17, за исключением того, что в качестве сорастворителя для реакции применяют тетрагидрофуран.
δ^ΟΘ^): 2,12 (к, 3Н), 2,60 (т, 2Н), 3,48 (ΐ, 2Н), 3,84 (к, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 6,21 (Ьгк, 1Н),
7.17 (б, 1Н), 7,23-7,35 (т, 4Н), 7,40 (к, 1Н), 7,42 (т, 1Н).
МСНР (ХИАД): 405 (М+Н)+.
Пример 58. Ы-Гидрокси-2-{4-[4-(3,4-диметоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидро пиридин-1 -илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (61%), т.пл. 172 -174°С, из соедине ния, указанного в заголовке получения 151, применяя способ примера 57.
Обнаружено: С 59,36; Н 6,08; N 5,87. СЛКХО.У требует С 59,18; Н 5,87; N 6,27%.
0(ДМСО4б): 2,25 (к, 3Н), 2,60 (т, 2Н), 3,48 (ΐ, 2Н), 3,75 (к, 3Н), 3,78 (к, 3Н), 3,90 (к, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 6,19 (Ьгк, 1Н), 6,82 (б, 1Н), 6,88 (к, 1Н), 7,00 (б, 1Н), 7,19 (б, 1Н), 7,29 (б, 1Н), 7,36 (к, 1Н), 9,20 (Ьгк, 1Н), 10,80 (Ьгк, 1Н).
МСНР (ХИАД): 447 (М+Н)+.
Пример 59. №Гидрокси-2-{4-[4-(индан-5ил) -3 -метилфенил] -1,2,3,6 -тетрагидропиридин1 -илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (58%), т.пл. 149-152°С, из соединения, указанного в заголовке получения 152, применяя способ примера 17.
8(ДМСОб6): 2,03 (т, 2Н), 2,22 (к, 3Н), 2,59 (т, 2Н), 2,90 (т, 4Н), 3,47 (т, 2Н), 3,90 (к, 2Н),
3,96 (т, 2Н), 6,19 (Ьгк, 1Н), 7,05 (б, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 7,23 -7,30 (т, 2Н), 7,36 (к, 1Н), 9,20 (Ьгк, 1Н), 10,80 (Ьгк, 1Н).
МСНР (ХИАД): 427 (М+Н)+.
Пример 60. №Гидрокси-2-{4-[3-метил-4(3-трифторметоксифенил)фенил]-1,2,3,6 -тетрагидропиридин- 1 -илсульфонил}ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (13%), т.пл. 154°С (кристаллизуют из смеси дихлорметан - диизопропиловый эфир), из соединения, указанного в заголовке получения 153, применяя способ примера 17.
8(ДМСОб6): 2,23 (к, 3Н), 2,59 (т, 2Н), 3,47 (ΐ, 2Н), 3,90 (к, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 6,22 (Ьгк, 1Н),
7,20 (б, 1Н), 7,30 - 7,40 (т, 5Н), 7,58 (ΐ, 1Н), 9,20 (Ьгк, 1Н), 10,80 (Ьгк, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 488 (Μ+ΝΉ4)+.
Пример 61. №Гидрокси-2-[4-(4-фенил-3трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]ацетамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (43%), т.пл. 143 -145°С, из соединения, указанного в заголовке получения 157, применяя способ примера 17.
Обнаружено: С 54,63; Н 4,35; N 5,90. С20Н19Р3^О48 требует С 54,54; Н 4,35; N 6,36%.
8(ДМСОб6): 2,66 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,93 (к, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 6,38 (Ьгк, 1Н), 7,30 (т, 2Н),
7,35 - 7,47 (т, 4Н), 7,79 (б, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 9,20 (Ьгк, 1Н), 10,80 (Ьгк, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 458 ^+N4^)+
Пример 62. №Гидрокси-2-{4-[4-(2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}-2-метилпропионамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (52%), т.пл. 184-186°С, из соединения, указанного в заголовке получения 161, применяя способ примера 19.
8(ДМСОб6): 1,47 (к, 6Н), 1,60 (т, 2Н), 1,65 (к, 6Н), 1,78 (т, 2Н), 2,20 (к, 3Н), 2,65 (т, 1Н),
3,04 (т, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 6,68 (б, 1Н), 6,77 (к, 1Н), 6,83 (б, 1Н), 7,07 (к, 2Н), 7,12 (к, 1Н), 9,00 (Ьгк, 1Н), 10,75 (Ьгк, 1Н).
МСНР (ХИАД): 489 (М+Н)+.
Пример 63. №Гидрокси-2-{4-[4-(1,2-диметилбензимидазол-5-ил)-3-метилфенил]пиперидин-1 -илсульфонил}-2-метилпропионамид.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (22%), т.пл. 213-215°С, из соединения, указанного в заголовке получения 165, применяя способ примера 19.
8(ДМСОб6): 1,48 (к, 6Н), 1,62 (т, 2Н), 1,80 (т, 2Н), 2,20 (к, 3Н), 2,52 (к, 3Н), 2,67 (т, 1Н), 3,08 (ΐ, 2Н), 3,73 (к, 3Н), 3,75 (т, 2Н), 7,08 - 7,15 (т, 4Н), 7,39 (к, 1Н), 7,47 (б, 1Н), 9,00 (Ьгк, 1Н), 11,75 (Ьгк, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 485 (М+Н)+.
Пример 64. №Гидрокси-2-{4-[4-(3-цианофенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}-2-метилпропионамид.
Палладий на сульфате бария (5%, 10 мг) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 168 (70 мг, 0,13 ммоль), в метаноле (2 мл), затем реакционную смесь гидрируют при давлении 345 кПа (50 фунт/дюйм2) в течение приблизительно 20 ч. Добавляют дополнительную порцию палладия на сульфате бария (5%, 10 мг) и гидрирование продолжают в течение следующих 4 дней. Катализатор удаляют путем фильтрации, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток подвергают флэшхроматографии, применяя в качестве элюента смесь метанол : дихлорметан (5:95), с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 23%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
8(СБС13): 1,63 (к, 6Н), 1,63-1,95 (т, 4Н),
2,26 (к, 3Н), 2,67 (т, 1Н), 3,10 (т, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 7,04 - 7,20 (т, 3Н), 7,50-7,70 (т, 4Н).
ИИ (КВг) 2240 см-1 для циано.
Пример 65. №Гидрокси-2-{4-[4-(5-этоксипиридин-3 -ил)-3-метилфенил] пиперидин-1 илсульфонил}-2-метилпропионамид.
Получают в виде бесцветной пены (62%) из соединения, указанного в заголовке получения 172, применяя способ примера 19, за исключением того, что остаток очищают флэшхроматографией, применяя в качестве элюента смесь дихлорметан:этанол (95:5).
8(ДМСОб6): 1,32 (ΐ, 3Н), 1,48 (к, 6Н), 1,61 (т, 2Н), 1,79 (т, 2Н), 2,21 (к, 3Н), 2,67 (т, 1Н), 3,05 (ΐ, 2Н), 3,75 (б, 2Н), 4,13 (ф 2Н), 7,15 - 7,20 (т, 3Н), 7,30 (к, 1Н), 8,10 (к, 1Н), 8,23 (к, 1Н),
8,98 (Ьгк, 1Н), 10,75 (Ьгк, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 462 (М+Н)+.
Пример 66. №Гидрокси-2-{4-[4-(3-[2-гидроксиэтокси]фенил)-3-метилфенил]пиперидин1-илсульфонил}-2-метилпропанамид.
0-(7 -Азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат (510 мг, 1,15 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 178 (530 мг, 0,76 ммоль), и Ν-этилдиизопропиламина (0,20 мл, 0,9 ммоль) в безводном диметилформамиде (4 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 15 мин добавляют гидрохлорид гидроксиламина (188 мг, 2,2 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (0,6 мл, 2,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно 16 ч, затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водным фосфатным буфером (рН 7). Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат (Мд804) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в безводном тетрагидрофуране (15 мл), добавляют тетра-н-бутиламмонийфторид (1,4 мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране; 1,4 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем раствор распределяется между этилацетатом и водным фосфатным буфером (рН 7). Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении. Очистка остатка флэш-хроматографией с применением в качестве элюента смеси дихлорметан : метанол : концентрированный водный раствор аммиака (90:10:1), затем следует кристаллизация из смеси метанол - вода, что позволяет получить продукт в виде бесцветного твердого вещества (155 мг, 43%), т.пл. 147 - 150°С.
Обнаружено: С 60,26; Н 6,81; N 5,76. С24Н32^О68 требует С 60,48; Н 6,77; N 5,88 %.
8(ДМСОй6): 1,49 (8, 6Н), 1,63 (т, 2Н), 1,80 (т, 2Н), 2,21 (8, 3Н), 2,67 (т, 1Н), 3,08 (1, 2Н), 3,74 (т, 4Н), 4,02 (1, 2Н), 4,83 (1, 1Н), 6,82 - 6,92 (т, 3Н), 7,10 (8, 2Н), 7,16 (8, 1Н), 7,30 (1, 1Н), 9,00 (Ьг8, 1Н), 10,75 (Ьг8, 1Н).
Получение 1. Трет-бутил-4-гидрокси-4-(4фенилфенил)пиперидин-1 -карбоксилат.
2,5М раствор н-бутиллития в гексане (8 мл, 20 ммоль) добавляют в течение приблизительно 10 мин к перемешиваемой смеси 4бромбифенила (4,66 г, 20 ммоль), безводного простого эфира (100 мл) и безводного тетрагидрофурана (10 мл) в атмосфере азота при приблизительно -75°С. По истечении одного часа добавляют раствор трет-бутил-4-оксопиперидин1-карбоксилата (3,98 г, 20 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) с такой скоростью, что температура реакции поддерживается ниже -60°С.
Реакционную смесь перемешивают при приблизительно -75°С в течение 3 ч и реакцию останавливают водным раствором хлорида аммония, затем органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат (Мд804) и выпаривают при пониженном давлении. Кристаллизация остатка из диизопропилового эфира позволяет получить указанное в заголовке соединение (4,29 г) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 144 - 146°С.
0(СОС13): 1,50 (8, 9Н), 1,78 (й, 2Н), 2,06 (т, 2Н), 3,28 (йй, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 7,35 (1, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,50 -7,65 (т, 6Н).
МСНР (ХИАД): 354 (М+Н)+.
Получение 2 4-(4-Фенилфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин.
Трифторуксусную кислоту (20 мл) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 1 (4,2 г, 11,9 ммоль), в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре. После следующих 3 ч реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток подщелачивают 1М водным раствором гидроксида натрия. Полученную в результате смесь экстрагируют дихлорметаном, затем объединенные экстракты промывают водой, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,79 г) в виде бесцветного твердого вещества.
0(СОС13): 1,53 (8, 1Н), 2,50 (т, 2Н), 3,14 (1, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 6,20 (Ьг8, 1Н), 7,34 (1, 1Н), 7,45 (т, 4Н), 7,60 (т, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 236 (М+Н)+.
Получение 3. 1-Бензил-4-гидрокси-4-(4фенилфенил)пиперидин.
1,6М раствор н-бутиллития в гексане (39 мл, 63 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 4-бромбифенила (11,7 г, 50 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере азота при приблизительно -50°С, в то же время поддерживая температуру реакции ниже -40°С. После еще одного часа добавляют раствор 1-бензил-4-оксопиперидина (10,4 г, 55 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) с такой скоростью, что температура реакции поддерживается ниже -40°С. Охлаждающую баню затем удаляют и, после еще одного часа, реакционную смесь распределяют между дихлорметаном (400 мл) и рассолом (200 мл). Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат (Мд804) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток кристаллизуют из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (13,9 г) в виде бесцветного твердого вещества.
8(ДМСОй6): 1,80 (й, 2Н), 2,52 (т, 2Н), 3,24 (т, 4Н), 4,33 (й, 2Н), 7,28 - 7,75 (т, 14Н), 11,30 (Ьг8, 1Н).
Получение 4. 1-Бензил-4-(4-фенилфенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 3 (13,8 г, 40,2 ммоль), и паратолуолсульфоновой кислоты (15,3 г, 80,4 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревают с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка (Эеап-81агк) до полного удаления воды (приблизительно 2 ч), затем дают охладиться и разбавляют водой (200 мл). Полученную в результате смесь подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируют дихлорметаном (4 х 200 мл), затем объединенные экстракты сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10,6 г) в виде не совсем белого твердого вещества.
δ(0Ό013): 2,57 (т, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 3,62 (к, 2Н), 6,10 (Ьгк, 1Н), 7,20 - 7,60 (т, 14Н).
Получение 5. 4-(4-Фенилфенил)пиперидин.
Перемешиваемую смесь соединения, указанного в заголовке получения 4 (5,07 г, 15,6 ммоль), формиата аммония (4 г, 62 ммоль), гидроксида палладия на углероде (500 мг) и метанола (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 ч, дают охладиться и фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, и остаток распределяют между 2М водным раствором гидроксида натрия и дихлорметаном. Органическую фазу отделяют и объединяют с дихлорметановыми экстрактами (3 х 100 мл) водной фазы, затем объединенные дихлорметановые растворы сушат (Мд8О4) и выпаривают под давлением с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г) в виде не совсем белого твердого вещества, т. пл. 104 107°С.
6(СОС13): 1,50 (Ьгк, 1Н), 1,63 (т, 2Н), 1,83 (т, 2Н), 2,62 (т, 1Н), 2,75 (т, 2Н), 3,19 (б, 2Н), 7,25 (т, 3Н), 7,40 (т, 2Н), 7,53 (т, 4Н).
Получение 6. Трет-бутил-4-гидрокси-4-(3метил-4-фенилфенил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (60%), т.пл. 142 -144°С, из 4-бром-2метилбифенила (1. Атег. СНет. 8ос., 1926, 48, 1372) и трет-бутил-4 -оксопиперидин- 1 карбоксилата, применяя способ получения 1.
δ(ΟΏΟ13): 1,48 (к, 9Н), 1,78 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 2,30 (к, 3Н), 3,28 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 7,20-7,42 (т, 8Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 468 (М+Н)+.
Получение 7. 4-(3-Метил-4-фенилфенил)-
1.2.3.6- тетрагидропиридин.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (90%) из соединения, указанного в заголовке получения 6, применяя способ получения 2.
0(СЭС13): 1,85 (к, 1Н), 2,28 (к, 3Н), 2,50 (т, 2Н), 3,14 (1, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 6,18 (Ьгк, 1Н), 7,20-7,42 (т, 8Н).
МСНР (ХИАД): 250 (М+Н)+.
Получение 8. Метил-2-[4-(4-фенилфенил)-
1.2.3.6- тетрагидропиридин-1-илсульфонил] ацетат.
Раствор метилхлорсульфонилацетата (0,35 г, 2 ммоль) в дихлорметане (2 мл) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору соеди нения, указанного в заголовке получения 2 (470 мг, 2 ммоль), и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7ена (0,3 мл, 2 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при приблизительно 0°С, охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разбавляют дихлорметаном. Полученную в результате смесь промывают 0,1М соляной кислотой, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэшхроматографией, применяя в качестве элюента дихлорметан, затем следует кристаллизация из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (250 мг) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 182-183°С.
Обнаружено: С 64,32; Н 5,59; N 3,77. С20Н21ЫО48 требует С 64,66; Н 5,70; N 3,77%.
δ(ΟΏΟ13): 2,66 (т, 2Н), 3,62 (1, 2Н), 3,78 (к, 3Н), 3,99 (к, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 6,08 (Ьгк, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,38 - 7,44 (т, 4Н), 7,53 - 7,60 (т, 4Н).
МСНР (ХИАД): 372 (М+Н)+.
Получение 9. Метил -2-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]ацетат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (30%), т.пл. 104-105°С, из соединения, указанного в заголовке получения 7, и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 8.
Обнаружено: С 65,18; Н 6,03; N 3,59. С21Н2^О48 требует С 65,43; Н 6,01; N 3,63%.
δ(ΟΏΟ13): 2,28 (к, 3Н), 2,68 (т, 2Н), 3,64 (1, 2Н), 3,81 (к, 3Н), 4,02 (к, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 6,08 (Ьгк, 1 Н), 7,20-7,47 (т, 8Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 386 (М+Н)+.
Получение 10. Метил-2-[4-(4-фенилфенил) пиперидин-1-илсульфонил]ацетат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (27%), т.пл. 169-170°С, из соединения, указанного в заголовке получения 5, и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 8.
Обнаружено: С 63,99; Н 6,18; N 3,69. С20Н23ЫО48 требует С 64,32; Н 6,21; N 3,75.
δ(ΟΏΟ13): 1,83 (т, 2Н), 1,95 (т, 2Н), 2,68 (т, 1Н), 3,00 (1, 2Н), 3,80 (к, 3Н), 3,95 (к, 2Н),
3,97 (т, 2Н), 7,20 - 7,35 (т, 3Н), 7,40 (1, 2Н), 7,50-7,60 (т, 4Н).
Получение 11. Метил-2-(4-фенил-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-илсульфонил)ацетат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (20%), т.пл. 93-94°С, из 4-фенил-
1,2,3,6-тетрагидропиридина и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 8.
Обнаружено: С 56,86; Н 5,79; N 4,76. С14Н^О48 требует С 56,93; Н 5,80; N 4,74%.
δ(ΟΏΟ13): 2,62 (т, 2Н), 3,60 (1, 2Н), 3,78 (к, 3Н), 3,99 (к, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 6,00 (Ьгк, 1Н), 7,22-7,35 (т, 5Н).
Получение 12. Метил-2-(4-фенилпиперидин-1 -илсульфонил)ацетат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (35%), т.пл. 98-100°С, из 4-фенилпиперидина и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 8.
Обнаружено: С 56,43; Н 6,41; N 4,64. С11\О> требует С 56,55; Н 6,44; N 4,71%.
8(С8С13): 1,80 (т, 2Н), 1,90 (т, 2Н), 2,60 (т, 1Н), 2,97 (т, 2Н), 3,80 (к, 3Н), 3,92 (к, 2Н), 3,93 (т, 2Н), 7,15-7,33 (т, 5Н).
Получение 13. Метил-2-(4-бензилпиперидин-1 -илсульфонил)ацетат.
Получают в виде аморфного твердого вещества (24%) из 4-бензилпиперидина и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 8, но с элюционным градиентом дихлорметан : метанол (от 100:0 до 95:5) для стадии хроматографической очистки.
0(СЭС13): 1,30 (т, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 1,70 (т, 2Н), 2,54 (6, 2Н), 2,78 (ΐ, 2Н), 3,73 (к, 3Н), 3,76 (т, 2Н), 3,88 (к, 2Н), 7,08 (6, 2Н), 7,17 (ΐ, 1Н), 7,24 (т, 2Н).
МСНР (ХИАД): 312 (М+Н)+.
Получение 14. Метил-2(Я,8)-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил]пент-4-еноат.
60% дисперсия гидрида натрия в минеральном масле (21 мг, 0,53 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 8 (180 мг, 0,48 ммоль), в смеси безводного тетрагидрофурана (1 мл) и безводного диметилформамида (1 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 30 мин добавляют аллилбромид (0,05 мл, 0,53 ммоль) и перемешивание продолжают в течение следующих 2 ч, затем полученную в результате смесь распределяют между этилацетатом и водным фосфатным буфером (рН 7). Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток растирают в порошок с диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (170 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
0(СЭС13): 2,60 -2,85 (т, 4Н), 3,55 - 3,77 (т, 2Н), 3,79 (к, 3Н), 4,03 (66, 1Н), 4,12 (т, 2Н), 5,10 - 5,22 (т, 2Н), 5,74 (т, 1Н), 6,08 (Ьгк, 1Н),
7,36 (т, 1Н), 7,43 (т, 4Н), 7,60 (т, 4Н).
МСНР (ХИАД): 411 (М+Н)+.
Получение 15. 2(Я,8)-[4-(4-Фенилфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил] пент-4 -еновая кислота.
1М Водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл, 1,2 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 14 (160 мг, 0,39 ммоль), в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и метанола (10 мл). Полученный в результате раствор нагревают при 50°С в течение 3 ч, затем выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в воде. Этот водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой и полученную в результате эмульсию экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток очищают флэш-хроматографией, применяя элюционный градиент этилацетат : метанол : ледяная уксусная кислота (от 100:0:0 до 97:3:0 до 96:3:1), затем следует растирание в порошок с гексаном с получением указанного в заголовке соединения (90 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
0(СЭС13): 2,60 - 2,87 (т, 4Н), 3,60 - 3,72 (т, 2Н), 4,05 (66, 1Н), 4,12 (к, 2Н), 5,10 - 5,23 (т, 2Н), 5,79 (т, 1Н), 6,06 (Ьгк, 1Н), 7,30 -7,43 (т, 5Н), 7,50 - 7,60 (т, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 415 (Μ+ΝΉ4)+.
Получение 16. Метил 2(Я,8)-[4-(3-метил-4фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]пент-4-еноат.
Получают в виде твердого вещества (67%) из соединения, указанного в заголовке получения 9, и аллилбромида, применяя способ получения 14, но с применением на стадии очистки флэш-хроматографии, в которой используют элюционный градиент гексан : этилацетат (от 100:0 до 80:2).
0(СЭС13): 2,30 (к, 3Н), 2,68 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 3,56 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 3,80 (к, 3Н), 4,03 (66, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 5,10-5,22 (т, 2Н),
5,73 (т, 1Н), 6,06 (Ьгк, 1Н), 7,20-7,45 (т, 8Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 426 (М+Н)+.
Получение 17. 2(Я,8)-[4-(3-Метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]пент-4-еновая кислота.
Получают в виде аморфного твердого вещества (46%) из соединения, указанного в заголовке получения 16, применяя способ получения 15.
0(СЭС13): 2,30 (к, 3Н), 2,66 (т, 2Н), 2,87 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 4,03 (66, 1Н), 4,12 (т, 2Н), 5,13-5,25 (т, 2Н), 5,78 (т, 1Н), 6,04 (Ьгк, 1Н), 7,20-7,43 (т, 8Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 368 (М+НСО2)+.
Получение 18. Метил-5-фенил-2(Я,8)-[4(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1илсульфонил]пентаноат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (65%), т.пл. 146-148°С, из соединения, указанного в заголовке получения 8, и 1-бром-3фенилпропана, применяя способ получения 14.
0(СЭС13): 1,70 (т, 2Н), 2,15 (т, 2Н), 2,64 (т, 4Н), 3,52 (т, 1Н), 3,63 (т, 1Н), 3,79 (к, 3Н),
3,98 (66, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 6,05 (т, 1Н), 7,10 7,50 (т, 10Н), 7,60 (т,4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 490 (М+Н)+.
Получение 19. 2-Метил-2-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил] пропановая кислота.
60% дисперсия гидрида натрия в минеральном масле (48 мг, 1,2 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 8 (150 мг, 0,4 ммоль), в смеси безводного тетрагидрофурана (3 мл) и безводного диметилформамида (1 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 30 мин добавляют метилпаратолуолсульфонат (220 мг, 1,2 ммоль) и перемешивание продолжают в течение следующих 20 ч, затем полученную в результате смесь распределяют между этилацетатом и водой. Водную фазу подкисляют 2М соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные экстракты сушат (Мд§04) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток очищают флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента смесь дихлорметан : метанол : ледяная уксусная кислота (89:10:1), с получением указанного в заголовке соединения (60 мг) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
δ(ί.Όί.Ί3): 1,70 (8, 6Н), 2,63 (т, 2Н), 3,67 (т, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 6,08 (Ьг8, 1Н), 7,25 - 7,70 (т, 9Н).
Получение 20. Метил-1-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил] циклопентанкарбоксилат.
60% дисперсия гидрида натрия в минеральном масле (43 мг, 1,07 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 9 (380 мг, 0,99 ммоль), в безводном диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 30 мин добавляют 1,4-дийодбутан (0,14 мл, 1,06 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 18 ч, затем добавляют еще 60% дисперсию гидрида натрия (43 мг, 1,07 ммоль) и перемешивание продолжают в течение следующих 4 ч. Полученную в результате смесь распределяют между этилацетатом и водой, затем органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат (Мд§О4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента смесь гексан : этилацетат (9:1), с получением указанного в заголовке соединения (340 мг) в виде аморфного твердого вещества.
0(СОС13): 1,64 (т, 2Н), 1,88 (т, 2Н), 2,28 (8, 3Н), 2,37 (т, 2Н), 2,52 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н),
3,60 (ΐ, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 4,10 (т, 2Н), 6,03 (Ьг8, 1Н), 7,20-7,43 (т, 8Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 440 (М+Н)+.
Получение 21. 1-[4-(3-Метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил] циклопентанкарбоновая кислота.
Получают в виде твердого вещества (54%) из соединения, указанного в заголовке получе ния 20, применяя способ получения 15, но с элюционным градиентом гексан : этилацетат (от 75:25 до 0:100) для стадии хроматографической очистки. δ (СБС13): 1,65 (т, 2Н), 1,88 (т, 2Н),
2,27 (8, 3Н), 2,39 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н), 3,64 (ΐ, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 6,03 (Ьг8, 1Н),
7,20 - 7,43 (т, 8Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 426 (М+Н)+.
Получение 22. Метил-2-этил-2-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]бутаноат.
Это получение осуществляют также, как и получение 19 и с теми же самыми молярными соотношениями, применяя указанное в заголовке соединение по получению 8 и этилиодид. Тем не менее, в этом случае не выявили сопутствующего гидролиза сложного эфира, и поэтому требуемый продукт выделяют из органической фазы во время получения и очищают флэшхроматографией, применяя в качестве элюента дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения (125 мг) в виде белого аморфного твердого вещества.
δ(ΟϋΟ13): 1,04 (ΐ, 6Н), 2,08-2,26 (т, 4Н), 2,66 (т, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 4,10 (т, 2Н), 6,08 (Ьг8, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,43 (т, 4Н),
7,60 (т, 4Н).
Получение 23. 2-Этил-2-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил] бутановая кислота.
1М Водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл, 1,5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 22 (120 мг, 0,28 ммоль), в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и метанола (2 мл). Полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником в течение 70 ч, дают охладиться до комнатной температуры, подкисляют 2М соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном (3 х 20 мл). Объединенные экстракты сушат (Мд§04) и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (95 мг) в виде бледножелтого аморфного твердого вещества.
δ(€ΏΟ13): 1,10 (ΐ, 6Н), 2,10-2,28 (т, 4Н), 2,64 (т, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 6,08 (Ьг8, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,43 (т, 4Н), 7,58 (т, 4Н).
Получение 24. Метил-2(К,8)-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил] гексаноат.
Это получение осуществляют, по существу, так же, как и получение 14, применяя указанное в заголовке соединение по получению 8 и н-бутилиодид, но используя 1,0 мол. эквив. гидрида натрия, 1-метилпирролидин-2-он в качестве растворителя и время реакции алкилирования, составляющее 70 ч, с получением указанного в заголовке соединения (78%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 152-154°С.
Обнаружено: С 67,09; Н 6,76; N 3,22. С24Н29ЫО4§ требует С 67,42; Н 6,84; N 3,28%.
8(СПС13): 0,90 (ΐ, 3Н), 1,30 (т, 4Н), 2,05 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 2,60-2,75 (т, 2Н), 3,55 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 3,80 (к, 3Н), 3,95 (бб, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 6,08 (Ьгк, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,43 (т, 4Н), 7,58 (т, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 428 (М+Н)+.
Получение 25. 2(К,8)-[4-(4-фенилфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил] гексановая кислота.
М Водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл, 1,5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 24 (220 мг, 0,51 ммоль), в смеси 1,4-диоксана (3 мл) и метанола (10 мл). Полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин, разбавляют водой и подкисляют концентрированной соляной кислотой, затем осадок собирают и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (200 мг) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т.пл. 180 182°С.
Обнаружено: С 65,64; Н 6,42; N 3,30. СЛЕ ХОХ; 0,50 Н2О требует С 65,38; Н 6,68; N 3,32 %.
8(ДМСОб6): 0,83 (ΐ, 3Н), 1,27 (т, 4Н), 1,81 (т, 1Н), 1,93 (т, 1Н), 2,58 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 4,05 (бб, 1Н), 6,22 (Ьгк, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 7,64 (т, 4Н), 13,30 (Ьгз, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 387 (М+ХН4-СО2)+.
Получение 26. Метил-4-метил-2(К,8)-[4-(4фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]пент-4-еноат.
Получают в виде твердого вещества (79%), т.пл. 149-151°С после кристаллизации из диизопропилового эфира, из соединения, указанного в заголовке получения 8, и 3-бром-2-метилпроп-1ена, применяя способ получения 14.
6(С1М'Е): 1,77 (к, 3Н), 2,60 - 2,75 (т, 3Н), 2,80 (бб, 1Н), 3,57 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 3,78 (к, 3Н), 4,10 (т, 2Н), 4,18 (бб, 1Н), 4,75 (к, 1Н), 4,82 (к, 1Н), 6,10 (Ьгк, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,44 (т, 4Н),
7,60 (т, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 426 (М+Н)+.
Получение 27. 4-Метил-2(К,8)-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]пент-4-еновая кислота.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (94%), т.пл. 153-155°С, из соединения, указанного в заголовке получения 26, применяя способ получения 15.
6(С1М'Е): 1,79 (к, 3Н), 2,65 (т, 2Н), 2,75 (бб, 1Н), 2,90 (бб, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 4,20 (бб, 1Н), 4,80 (к, 1Н), 4,88 (к,
1Н), 6,08 (к, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,44 (т, 4Н), 7,60 (т, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 368 (М+НСО2)+.
Получение 28. Метил-2(К,8)-метил-2-[4-(3метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил]пент-4-еноат.
60% дисперсия гидрида натрия в минеральном масле (70 мг, 1,75 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 9 (600 мг, 1,56 ммоль), в безводном диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 20 мин добавляют аллилбромид (0,145 мл, 1,72 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 2 ч, затем добавляют еще 60% дисперсию гидрида натрия (70 мг, 1,75 ммоль), с последующим добавлением через 20 мин метилиодида (0,11 мл, 1,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение следующих 20 ч, затем распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяют, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток очищают флэшхроматографией, применяя в качестве элюента смесь гексан : этилацетат (92,5:7,5) с получением указанного в заголовке соединения (263 мг) в виде бесцветной смолы.
Е(С1)СЕЕ 1,62 (к, 3Н), 2,30 (к, 3Н), 2,59 (т, 1Н), 2,66 (т, 2Н), 3,14 (т, 1Н), 3,62 (т, 2Н), 3,80 (к, 3Н), 4,10 (т, 2Н), 5,20 (т, 2Н), 5,62 (т, 1Н), 6,08 (Ьгк, 1Н), 7,20 - 7,44 (т, 8Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 440 (М+Н)+.
Получение 29. 2(К,8)-Метил-2-[4-(3-метил4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1илсульфонил]пент-4-еновая кислота.
Получают в виде бесцветной смолы (90%) из соединения, указанного в заголовке получения 28, применяя способ получения 15, но длительность реакции составляет 24 ч.
Е(С1)СЕЕ 1,63 (к, 3Н), 2,30 (к, 3Н), 2,62 (т, 3Н), 3,13 (т, 1Н), 3,68 (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 5,22 (т, 2Н), 5,70 (т, 1Н), 6,07 (Ьгк, 1Н), 7,17-7,45 (т, 8Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 382 (М+НСО2)+, 426 (М+Н)+.
Получение 30. 1-Бензгидрил-3-(4-фенилфенокси)азетидин.
Карбонат калия (2,39 г, 17,4 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси 1-бензгидрил-3метансульфонилоксиазетидина (1. Отд. С Нет, 1972, 37, 3953; 5 г, 15,8 ммоль), 4-фенилфенола (2,95 г, 17,4 ммоль) и безводного диметилформамида (65 мл), затем полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, дают охладиться, и смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным рассолом, сушат (МдЗО4) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток очищают флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента смесь гексан : этилацетат (95:5), с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
0(СОС13): 3,17 (ДД, 2Н), 3,75 (ДД, 2Н), 4,43 (8, 2Н), 4,83 (т, 1Н), 6,81 (Д, 1Н), 7,16-7,55 (т, 17Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 392 (М+Н)+.
Получение 31. 3-(4-Фенилфенокси)азетидин.
Перемешиваемую смесь соединения, указанного в заголовке получения 30 (1,03 г, 2,63 ммоль), 10% гидроксида палладия на активированном угле (100 мг), этанола (100 мл), этилацетата (20 мл) и ледяной уксусной кислоты (10 мл) гидрируют при 345 кПа (50 фунт/дюйм2) и 50°С в течение 20 ч, затем фильтруют. Фильтрующий слой промывают этанолом и объединенные промывочные воды и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, затем остаток подщелачивают 2М водным раствором гидроксида натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты сушат (Мд§04) и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, содержащего 1 мол. эквив. дифенилметана* (456 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
0(СОС13): 1,75 (Ьг8, 1Н), 3,83 (т, 2Н), 3,94 (т, 2Н), 3,98 (8, 2Н)*, 6,82 (Д, 2Н), 7,20 - 7,55 (т, 17Н)*
МСНР (Терморазбрызгивание): 226 (М+Н)+.
Получение 32. Метил-2-[3-(4-фенилфенокси)азетидин-1-илсульфонил]ацетат.
Получают в виде бесцветного аморфного твердого вещества (22%) из соединения, указанного в заголовке получения 31, и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 8.
0(СОС13): 3,81 (8, 3Н), 4,07 (8, 2Н), 4,23 (ДД, 2Н), 4,42 (ДД, 2Н), 4,98 (т, 1Н), 6,80 (Д, 2Н), 7,34 (т, 1Н), 7,42 (т,2Н), 7,54 (т, 4Н).
МСНР (ХИАД): 362 (М+Н)+.
Получение 33. Трет-бутил-4-(4-бром-3метилфенил)-4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат.
А. 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (3,8 мл, 9,4 ммоль) добавляют в течение приблизительно 10 мин к перемешиваемому раствору 2,5-дибромтолуола (2,35 г, 9,4 ммоль) в безводном простом эфире (50 мл) в атмосфере азота при приблизительно -75°С. По истечении одного часа добавляют раствор трет-бутил-4оксопиперидин-1-карбоксилата (1,7 г, 8,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) с такой скоростью, что температура реакции поддерживается ниже -60°С.
Реакционную смесь перемешивают при приблизительно -75°С в течение 1 ч, дают на греться до приблизительно 0°С и реакцию останавливают водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат (Мд§О4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэшхроматографией, применяя в качестве элюента смесь простой эфир : гексан (50:50) с получением двух изомерных продуктов.
Менее полярный изомер (0,6 г, 20%) выделяют в виде бесцветной пены и идентифицируют как трет-бутил-4-(4-бром-2-метилфенил)-4гидроксипиперидин-1 -карбоксилат.
0(СОС13): 1,46 (8, 9Н), 1,55 (8, 1Н), 1,822,03 (т, 4Н), 2,58 (8, 3Н), 3,23 (т, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 7,20 - 7,33 (т, 3Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 369/371 (М+Н)+.
Более полярный изомер собирают в виде смеси указанного в заголовке соединения : третбутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (2,15 г) в соотношении 4:1, порцию которой кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением чистого указанного в заголовке соединения (570 мг) в виде бесцветного твердого вещества, т. пл. 102-103°С.
Обнаружено: С 55,14; Н 6,58; N 3,76. С17Н24ВгЫО3 требует С 55,14; Н 6,53; N 3,78%.
0(СОС13): 1,48 (8, 9Н), 1,51 (8, 1Н), 1,70 (Д, 2Н), 1,96 (т, 2Н), 2,40 (8, 3Н), 3,22 (ΐ, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 7,15 (ДД, 1Н), 7,36 (Д, 1Н), 7,50 (Д, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 369/371 (М+Н)+.
Б. 2,5М раствор н-бутиллития в гексане (38 мл, 94 ммоль) добавляют в течение приблизительно 10 мин к перемешиваемому раствору 2бром-5-йодтолуола (28 г, 94 ммоль) в безводном простом эфире (500 мл) в атмосфере азота при приблизительно -75°С. По истечении 15 мин добавляют раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (17 г, 85 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) с такой скоростью, что температура реакции поддерживается ниже - 60°С.
Реакционную смесь перемешивают при приблизительно -75°С в течение 1 ч, дают нагреться до приблизительно 0°С и реакцию останавливают водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат (Мд§О4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в пентане и полученный в результате раствор охлаждают до 0°С когда указанное в заголовке соединение кристаллизуется. Его собирают и сушат с получением бесцветного твердого вещества (20,1 г, 64%), идентичного веществу, полученному в получении 33А.
Получение 34. трет-Бутил-4-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат.
Получают в виде аморфного твердого вещества (74%) из 1,4-дибромбензола и трет бутил-4 -оксопиперидин- 1 -карбоксилата, применяя способ получения 33.
0(СОС13): 1,50 (8, 9Н), 1,69 (т, 2Н), 1,95 (т, 2Н), 3,22 (1, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 7,34 (й, 2Н), 7,47 (й, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 357 (М+Н)+.
Получение 35. 4-(4-Бром-3-метилфенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Трифторуксусную кислоту (100 мл) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 33 (20 г), в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре. По истечении 18 ч реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток подщелачивают 2М водным раствором гидроксида натрия до рН>12. Полученную в результате смесь экстрагируют простым эфиром, затем объединенные экстракты промывают водой, сушат (Мд804) и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (13,6 г) в виде легкоплавкого твердого вещества.
0(СОС13): 1,60 (Ьг8, 1Н), 2,40 (т, 5Н), 3,10 (1, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 6,10 (Ьг8, 1Н), 7,05 (йй, 1Н), 7,22 (й, 1Н), 7,46 (й, 1Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 251/253 (М+Н)+.
Получение 36. 4-(4-Бромфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин.
Получают в виде твердого вещества (87%), т.пл. 76 - 78°С, из соединения, указанного в заголовке получения 34, и трифторуксусной кислоты, применяя способ получения 35.
0(СОС13): 2,43 (т, 2Н), 3,12 (1, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 6,13 (8, 1Н), 7,25 (й, 2Н), 7,44 (й, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 239 (М+Н)+.
Получение 37. Метил-2-[4-(4-бром-3-метилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]ацетат.
Х0-Бис(триметилсилил)ацетамид (0,9 мл, 4,0 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 35 (2 г, 7,9 моль), в безводном тетрагидрофуране (40 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем добавляют раствор метилхлорсульфонилацетата (1,64 г, 9,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную в результате смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток распределяют между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия, затем органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента дихлорметан, затем следует кристаллизация из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г, 55%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 110 - 112°С.
Обнаружено: С 46,32; Н 4,62; N 3,55. С15Н18ВгМ348 требует С 46,40; Н 4,67; N 3,61%.
0(СОС13): 2,40 (8, 3Н), 2,60 (т, 2Н), 3,60 (1, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 4,01 (8, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 6,02 (Ьг8, 1Н), 7,02 (йй, 1Н), 7,21 (й, 1Н), 7,50 (й, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 404/406 ^+N4^)+.
Получение 38. Метил-2-[4-(4-бромфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил]ацетат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (32%), т.пл. 100-102°С, из соединения, указанного в заголовке получения 36, и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 37. Обнаружено: С 44,95; Н 4,26; N 3,65. С14Н16В^О48 требует С 44,93; Н 4,31; N 3,74%.
8(ДМС0й6): 2,47 (т, 2Н), 3,46 (1, 2Н), 3,70 (8, 3Н), 3,94 (т, 2Н), 4,37 (8, 2Н), 6,03 (8, 1Н), 7,40 (й,2Н), 7,55 (й, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 393 ^+N4^)+
Получение 39. Метил-4-[4-(4-бром-3-метилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]тетрагидропиран-4-карбоксилат.
Бис-2-йодэтиловый эфир (3,9 г, 12 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси соединения, указанного в заголовке получения 37 (3,6 г, 9,3 ммоль), безводного карбоната калия (3,8 г, 27,8 ммоль) и безводного диметилсульфоксида (50 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 18 ч реакционную смесь распределяют между простым эфиром и водой, затем органическую фазу промывают водой, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента смесь дихлорметан : метанол (99:1), затем следует кристаллизация из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (3,43 г, 80%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 128 - 130°С.
Обнаружено: С 49,92; Н 5,40; N 2,90. С19Н24ВгМ358 требует С 49,78; Н 5,28; N 3,06 %.
δ(ΟΌΟΊ3): 2,23 (т, 2Н), 2,40 (8, 3Н), 2,42 (т, 2Н), 2,58 (т, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 3,58 (т, 2Н),
3,87 (8, 3Н), 4,00-4,10 (т, 4Н), 6,00 (Ьг8, 1Н), 7,02 (йй, 1Н), 7,21 (й, 1Н), 7,49 (й, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 477 ^+N4^)+
Получение 40. Метил-2-[4-(4-бром-3-метилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]-2-метилпропаноат.
Йодметан (2 мл, 32,1 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси соединения, указанного в заголовке получения 37 (5 г, 12,9 ммоль), безводного карбоната калия (5,4 г, 39,1 ммоль) и безводного диметилсульфоксида (50 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 24 ч реакционную смесь распределяют между простым эфиром и водой, затем органическую фазу промывают водой, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией, применяя элюционный градиент простой эфир : пентан (от 40:60 до 100:0), затем следует кристаллизация из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г, 87%) в виде бесцветного твердого вещества, т. пл. 100 101°С. Обнаружено: С 49,00; Н 5,33; N 3,28. С17Н22В^О48 требует С 49,04; Н 5,33; N 3,36 %.
0(СОС13): 1,67 (8, 6Н), 2,40 (8, 3Н), 2,58 (т, 2Н), 3,60 (1, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 4,08 (т, 2Н), 6,00 (Ьг8, 1Н), 7,03 (йй, 1Н), 7,21 (й, 1Н), 7,49 (й, 1Н).
Получение 41. Метил-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин1 -илсульфонил}ацетат.
К раствору соединения, указанного в заголовке получения 37 (776 мг, 2 ммоль), в дегазированном 1,2-диметоксиэтане (20 мл) добавляют 3-этоксифенилбороновую кислоту (430 мг, 2,6 ммоль), фторид цезия (790 мг, 5,2 ммоль), триортотолилфосфин (61 мг, 0,2 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (91 мг, 0,1 ммоль), затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение приблизительно 3 ч в атмосфере азота. Полученной в результате смеси дают охладиться до комнатной температуры, затем разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органическую фазу сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток очищают флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента дихлорметан, затем следует кристаллизация из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (665 мг, 78%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 7981°С.
Обнаружено: С 64,40; Н 6,37; N 3,17. С23Н27ЫО58 требует С 64,31; Н 6,34; N 3,26%.
0(СЭС13): 1,43 (1, 3Н), 2,31 (8, 3Н), 2,70 (т, 2Н), 3,63 (1, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 4,03 (8, 2Н), 4,10 (т, 4Н), 6,08 (Ьг8, 1Н), 6,84 - 6,93 (т, 3Н), 7,207,37 (т, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 447 (μ+νη4)+.
Получение 42. 4-Бром-2-метоксибифенил.
н-Амилнитрит (8,1 мл, 60 ммоль) медленно добавляют к перемешиваемой смеси 4-бром-2метоксианилина (1. Мей. Сбет., 1989, 32, 1936; 8,1 г, 60 ммоль) и бензола (175 мл) в атмосфере азота при приблизительно 50°С. Когда добавление заканчивают, реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, затем дают охладиться до комнатной температуры и выпаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают азеотропной перегонке с тетрагидрофураном, затем с этилацетатом, и очищают флэш-хроматографией, применяя элюционный градиент гексан : этилацетат (от 100:0 до 95:5) с получением указанного в заголовке со единения (1,66 г) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 50-52°С.
0(СЭС13): 3,77 (8, 3Н), 7,08 (8, 1Н), 7,14 (8, 2Н), 7,30 (т, 1Н), 7,36 - 7,41 (т, 2Н), 7,41 - 7,49 (т, 2Н).
Получение 43. Трет-бутил-4-гидрокси-4(3-метокси-4-фенилфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
2,5М раствор н-бутиллития в гексане (4,4 мл, 11 ммоль) добавляют в течение приблизительно 10 мин к перемешиваемой смеси соединения, указанного в заголовке получения 42 (2,6 г, 10 ммоль), в безводном тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота при приблизительно -75°С. По истечении одного часа добавляют раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (2,2 г, 11 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) с такой скоростью, что температура реакции поддерживается ниже -60°С. Реакционную смесь перемешивают при приблизительно -75°С в течение 1 ч, затем медленно нагревают до комнатной температуры и реакцию останавливают водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении. Очистка остатка флэшхроматографией с применением в качестве элюента смеси гексан : этилацетат (3:1) позволяет получать указанное в заголовке соединение (3,4 г) в виде бесцветного полутвердого вещества.
0(СЭС13): 1,50 (8, 9Н), 1,78 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 3,27 (т, 2Н), 3,83 (8, 3Н), 4,08 (т, 2Н), 7,09 (й, 1Н), 7,16 (8, 1Н), 7,27-7,37 (т, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 7,52 (й, 2Н).
Получение 44. 4-(3-Метокси-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Трифторуксусную кислоту (20 мл) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 43 (3,4 г, 11,9 ммоль), в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре. По истечении 72 ч реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток подщелачивают 1М водным раствором гидроксида натрия. Полученную в результате смесь экстрагируют дихлорметаном, затем объединенные экстракты промывают водой, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,79 г) в виде бледно-желтого вязкого масла.
0(СЭС13): 1,73 (8, 1Н), 2,51 (т, 2Н), 3,14 (1, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 3,83 (8, 3Н), 6,19 (8, 1Н), 7,01 (8, 1Н), 7,05 (й, 2Н), 7,27 - 7,37 (т, 2Н), 7,40 (1, 2Н), 7,52 (й, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 266 (М+Н)+.
Получение 45. Метил-2-[4-(3-метокси-4фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 илсульфонил]ацетат.
^О-Бис(триметилсилил)ацетамид (1,0 мл, 4,4 ммоль) по каплям добавляют к перемеши ваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 44 (1,95 г, 7,3 моль), в безводном тетрагидрофуране (40 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляют раствор метилхлорсульфонилацетата (1,5 г, 8,8 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 1,5 ч и затем добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном (3 х 100 мл), затем объединенные экстракты сушат (Мд804) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г) в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 92-95°С.
Обнаружено: С 62,24; Н 5,70; N 3,42. С21Н27Ц058 требует С 62,82; Н 5,77; N 3,49%.
0(СОС13): 2,73 (т, 2Н), 3,67 (1, 2Н), 3,84 (к, 3Н), 3,86 (к, 3Н), 4,06 (к, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 6,12 (к, 1Н), 6,98 (к, 1Н), 7,04 (б, 2Н), 7,27-7,37 (т, 2Н), 7,44 (1, 2Н), 7,56 (б, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 402 (М)+.
Получение 46. Тоет-бутил-4-(3-фтор-4фенилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат.
Получают в виде бесцветного масла (67%) из 4-бром-3-фторбифенила и трет-бутил-4оксопиперидин-1 -карбоксилата, применяя способ получения 43.
0(СЭС13): 1,50 (к, 9Н), 1,78 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 3,26 (1, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 7,27 -7,51 (т, 6Н), 7,57 (б, 2Н).
Получение 47. 4-(3-Фтор-4-фенилфенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (90%), т.пл. 79-82°С, из соединения, указанного в заголовке получения 46, и трифторуксусной кислоты, применяя способ получения 44.
0(СЭС13): 1,85 (к, 1Н), 2,49 (т, 2Н), 3,13 (1, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 6,24 (Ьгк, 1Н), 7,12 - 7,27 (т, 2Н), 7,35 - 7,52 (т, 4Н), 7,59 (б, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 253 (М)+.
Получение 48. Метил-2-[4-(3-фтор-4фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]ацетат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (38%) из соединения, указанного в заголовке получения 47, и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 45.
бСДМСО^): 2,60 (т, 2Н), 3,47 (1, 2Н), 3,68 (к, 3Н), 3,96 (к, 2Н), 4,37 (к, 2Н), 6,33 (Ьгк, 1Н), 7,34-7,57 (т, 8Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 407 (М+ИН4)+.
Получение 49. Метил-2-[4-(3-метокси-4фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]-2-метилпропаноат.
Йодметан (0,2 мл, 3,4 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси соединения, указанного в заголовке получения 45 (0,54 г, 1,4 ммоль), безводного карбоната калия (0,56 г, 4,1 ммоль) и безводного диметилсульфоксида (5 мл), затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 16 ч. Полученную в результате смесь распределяют между этилацетатом и водой, затем органическую фазу промывают водой, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (540 мг) в виде бледно-желтого масла.
0(СЭС13): 1,69 (к, 6Н), 2,67 (т, 2Н), 3,64 (1, 2Н), 3,82 (к, 3Н), 3,84 (к, 3Н), 4,14 (т, 2Н), 6,09 (к, 1Н), 6,98 (к, 1Н), 7,03 (б, 2Н), 7,27 - 7,37 (т, 2Н), 7,42 (1, 2Н), 7,54 (б, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 430 (М+Н)+.
Получение 50. 2-[4-(3-Метокси-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил]-2-метилпропановая кислота.
М Водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл, 1,2 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 49 (250 мг, 0,58 ммоль), в метаноле (5 мл). Полученный в результате раствор нагревают при 50°С в течение приблизительно 2 ч, затем дают охладиться до комнатной температуры и выливают в этилацетат. Эту смесь промывают 2М соляной кислотой, затем органическую фазу сушат (Мд804) и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (210 мг) в виде бледно-желтого полутвердого вещества.
0(СЭС13): 1,69 (к, 6Н), 2,67 (т, 2Н), 3,64 (1, 2Н), 3,83 (к, 3Н), 4,17 (т, 2Н), 6,08 (к, 1Н), 6,97 (к, 1Н), 7,03 (б, 2Н), 7,27 - 7,36 (т, 2Н), 7,40 (1, 2Н), 7,53 (б, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 433 (М+ИН4)+.
Получение 51. 4-Бром-2-метоксифенилдиазонийтетрафторборат.
Раствор 4-бром-2-метоксианилина (б. Меб. СБет., 1989, 32, 1936; 17,9 г, 88,6 ммоль) в безводном простом эфире (350 мл) добавляют в течение приблизительно 1 ч к эфирату трифторида бора (27 мл, 212 ммоль) при -15°С. Полученный в результате раствор перемешивают при -15°С в течение приблизительно 5 мин и затем медленно добавляют раствор трет-бутилнитрита (11,4 мл, 106 ммоль) в безводном простом эфире (100 мл), поддерживая внутреннюю температуру на уровне приблизительно -15°С. Реакционную смесь перемешивают при -15°С в течение следующих 15 мин и затем при 4°С в течение приблизительно 4 ч. Добавляют пентан и полученный в результате осадок собирают, промы вают пентаном и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (20,1 г) в виде пурпурного твердого вещества.
0(СБ3СЦ): 4,20 (к, 3Н), 7,58 (б, 1Н), 7,80 (к,1Н), 8,16 (б,1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 301 (Μ)+.
Получение 52. 4-(3-Этоксифенил)-3-метоксибромбензол.
Безводный 1,4-диоксан (80 мл) добавляют к смеси соединения, указанного в заголовке получения 51 (8,0 г, 26,6 ммоль), 3-этоксифенилбороновой кислоты (5,3 г, 31,9 ммоль) и ацетата палладия (II) (0,35 г, 1,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 16 ч. Полученную в результате смесь разбавляют водой (100 мл) и простым эфиром (100 мл), фильтруют и фильтрат экстрагируют простым эфиром (2 х 100 мл). Объединенные экстракты сушат (Мд8О4) и затем выпаривают при пониженном давлении. Очистка остатка флэшхроматографией с применением в качестве элюента смеси пентан : простой эфир (20:1) позволяет получить указанное в заголовке соединение (6,9 г) в виде бесцветного масла.
8(СБС13): 1,45 (ΐ, 3Н), 3,83 (к, 3Н), 4,10 (ф 2Н), 6,89 (б, 1Н), 7,06 (б, 2Н), 7,10-7,24 (т, 3Н), 7,27-7,38 (т, 1Н).
МСНР (ХИАД): 308 (М+Н)+.
Получение 53. Трет-бутил-4-[4-(3-этоксифенил)-3-метоксифенил]-4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат.
Получают в виде бесцветного масла (60%) из соединения, указанного в заголовке получения 52, и трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата, применяя способ получения 43.
8(СБС13): 1,44 (ΐ, 3Н), 1,50 (к, 9Н), 1,79 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 3,27 (ΐ, 2Н), 3,83 (к, 3Н), 4,06 (т, 4Н), 6,86 (б, 1Н), 7,08 (т, 3Н), 7,15 (к, 1Н), 7,31 (т, 2Н).
Получение 54. 4-[4-(3-Этоксифенил)-3метоксифенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Получают в виде бледно-желтого вязкого масла (91%) из соединения, указанного в заголовке получения 53, и трифторуксусной кислоты, применяя способ получения 44.
8(СБС13): 1,44 (ΐ, 3Н), 2,53 (т, 2Н), 3,16 (ΐ, 2Н), 3,58 (к, 2Н), 3,83 (к, 3Н), 4,07 (ф 2Н), 6,19 (Ьгк, 1Н), 6,86 (б, 1Н), 7,00 (к, 1Н), 7,07 (т, 3Н), 7,31 (т, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 310 (М+Н)+.
Получение 55. Метил-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3-метоксифенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил}ацетат.
Получают в виде желтого полутвердого вещества (22%) из соединения, указанного в заголовке получения 54, и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 45.
8(СБС13): 1,43 (ΐ, 3Н), 2,69 (т, 2Н), 3,65 (ΐ, 2Н), 3,81 (к, 3Н), 3,84 (к, 3Н), 4,04 (к, 2Н), 4,08 (т, 4Н), 6,10 (Ьгк, 1Н), 6,87 (б, 1Н), 6,96 (к, 1Н), 7,02 (б, 1Н), 7,09 (т, 2Н), 7,31 (т, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 446 (М+Н)+.
Получение 56. Метил-2-{4-[4-(3-этоксифенил) фенил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетат.
К раствору соединения, указанного в заголовке получения 38 (250 мг, 0,7 ммоль), в 1,2диметоксиэтане (8 мл) добавляют 3-этоксифенилбороновую кислоту (168 мг, 1,0 ммоль), фторид цезия (226 мг, 1,5 ммоль), триортотолилфосфин (21 мг, 0,07 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (31 мг, 0,035 ммоль), затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение приблизительно 4 ч в атмосфере азота. Полученной в результате смеси дают охладиться до комнатной температуры, затем разбавляют её этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток растирают со смесью гексанпростой эфир с получением указанного в заголовке соединения (222 мг) в виде бледножелтого твердого вещества, т.пл. 120-122°С. Обнаружено: С 64,25; Н 6,01; N 2,99. С22Н25МЭ58 требует С 63,60; Н 6,06; N 3,37%.
δ (ДМСОб6): 1,32 (ΐ, 3Н), 2,62 (т, 2Н), 3,50 (ΐ, 2Н), 3,71 (к, 3Н), 3,98 (б, 2Н), 4,10 (ф 2Н), 4,37 (к, 2Н), 6,27 (Ьгк, 1Н), 6,91 (б, 1Н), 7,18 (к, 1Н), 7,22 (б, 1Н), 7,36 (ΐ, 1Н), 7,52 (б, 2Н), 7,66 (б, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 433 ^+N4^.
Получение 57. 4-Бром-2-метилфенилдиазонийтетрафторборат.
Получают в виде желтого твердого вещества (93%) из 4-бром-2-метиланилина и третбутилнитрита, применяя способ получения 51.
δ(Οϋ3ΟΝ): 2,70 (к, 3Н), 7,93 (б, 1Н), 8,04 (к, 1Н), 8,50 (б, 1Н).
Получение 58. 4-(3-Метоксифенил)-3метилбромбензол.
Получают в виде бледно-желтого масла (25%) из соединения, указанного в заголовке получения 57, и 3-метоксифенилбороновой кислоты, применяя способ получения 52.
δ(ΟϋΟ13): 2,15 (к, 3Н), 3,84 (к, 3Н), 6,79-
6,94 (т, 3Н), 7,09 (к, 1Н), 7,33 (б, 1Н), 7,37 (б, 1Н), 7,43 (к, 1Н).
Получение 59. Трет-бутил-4-гидрокси-4[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин1 -карбоксилат.
Получают в виде бесцветного масла (63%) из соединения, указанного в заголовке получения 58, и трет-бутил-4-оксопиперидин-1карбоксилата, применяя способ получения 43.
δ(ίΏ013): 1,50 (8, 9Н), 1,79 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 2,19 (8, 3Н), 3,27 (1, 2Н), 3,83 (8, 3Н), 4,06 (т, 2Н), 6,85 (8, 1Н), 6,90 (б, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 7,34 (1, 2Н), 7,38 (8, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 399 (М+Н)+.
Получение 60. 4-[4-(3-Метоксифенил)-3метилфенил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Получают в виде бледно-желтого полутвердого вещества (93%) из соединения, указанного в заголовке получения 59, и трифторуксусной кислоты, применяя способ получения 44.
0(СЭС13): 2,30 (8, 3Н), 2,42 (8, 2Н), 3,15 (1, 2Н), 3,57 (8, 2Н), 3,83 (8, 3Н), 6,18 (Ьг8, 1Н), 6,90 (т, 3Н), 7,16-7,36 (т, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 280 (М+Н)+.
Получение 61. Метил-2-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетат.
Раствор метилхлорсульфонилацетата (0,65 г, 3,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 60 (0,92 г, 3,3 ммоль), и 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундек-7-ена (0,76 г, 4,9 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при приблизительно 0°С, охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разбавляют дихлорметаном. Полученную в результате смесь промывают 0,1М соляной кислотой, сушат (Мд§О4) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток очищают флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента дихлорметан, с получением указанного в заголовке соединения (250 мг) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 8385°С.
0(СЭС13): 2,30 (8, 3Н), 2,69 (т, 2Н), 3,66 (1, 2Н), 3,85 (8, 3Н), 3,86 (8, 3Н), 4,03 (8, 2Н), 4,11 (т, 2Н), 6,09 (Ьг8, 1Н), 6,83 - 6,97 (т, 3Н), 7,17 -
7,35 (т, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 416 (М+Н)+.
Получение 62. 3-Этилфенилбороновая кислота.
н-Бутиллитий (11 мл 2,5 М раствора в гексане, 28 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-этилбромбензола (СНст. РБагт. Ви11., 1968, 16. 2456; 4,6 г, 25 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл), в то же время поддерживая внутреннюю температуру ниже -60°С. Смесь перемешивают при приблизительно -70°С в течение 1 ч, затем по каплям добавляют триметилборат (4,4 мл, 38 ммоль), снова поддерживая внутреннюю температуру ниже 60°С. Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 30 мин, затем дают медленно нагреться до комнатной температуры. Добавляют 2М соляную кислоту, смесь экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл) и объединенные экс тракты концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в простом эфире (50 мл), раствор экстрагируют 1М водным раствором гидроксида натрия (2 х 30 мл) и водную фазу подкисляют 2 М соляной кислотой, затем экстрагируют простым эфиром (3 х 50 мл). Объединенные экстракты сушат (Мд§О4) и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г, 24%).
бСДМСОае): 1,17 (1, 3Н), 2,57 (ц, 2Н), 7,22 (1, 2Н), 7,57 (1, 1Н), 7,61 (8, 1Н), 7,93 (8, 2Н).
Получение 63. Метил-2-{4-[4-(3-этилфенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин1 -илсульфонил}ацетат.
Получают в виде желтого твердого вещества (75%), т.пл. 58-60°С, из соединений, указанных в заголовках получений 62 и 37, применяя способ получения 41.
0(СЭС13): 1,27 (1, 3Н), 2,50 (8, 3Н), 2,68 (т, 4Н), 3,64 (1, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 4,03 (8, 2Н), 4,10 (8, 2Н), 6,08 (Ьг8, 1Н), 7,14 - 7,37 (т, 7Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 431 (М+ИН4)+.
Получение 64. Метил-4-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}тетрагидропиран-4-карбоксилат.
Получают в виде стекловидного твердого вещества (20%) из соединения, указанного в заголовке получения 61, и бис-2-йодэтилового эфира, применяя способ получения 39.
0(СЭС13): 2,20-2,34 (т, 5Н), 2,45 (т, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 3,33 (1, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,83 (8, 3Н), 3,89 (8, 3Н), 4,01 (т, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 6,05 (Ьг8, 1Н), 6,91 (т, 3Н), 7,23 - 7,36 (т, 4Н).
МСНР (ХИАД): 486 (М+Н)+.
Получение 65. 4-{4-[4-(3-Метоксифенил)3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 илсульфонил}тетрагидропиран-4-карбоновая кислота.
Получают в виде бледно-желтого твердого вещества (93%), т.пл. 180-190°С, из соединения, указанного в заголовке получения 64, применяя способ получения 50.
0(СЭС13): 2,20-2,33 (т, 5Н), 2,43 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 3,43 (1, 2Н), 3,67 (т, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 4,04 (т, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 6,04 (Ьг8, 1Н),
6,88 (т, 3Н), 7,21 - 7,36 (т, 4Н).
Получение 66. Метил-4-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}тетрагидропиран-4-карбоксилат.
Перемешиваемую смесь соединения, указанного в заголовке получения 64 (315 мг, 0,65 ммоль), формиата аммония (200 мг, 3,2 ммоль), 10% палладия на углероде (50 мг) и метанола (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч, затем дают охладиться и фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между простым эфиром и водой. Органическую фазу су шат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток кристаллизуют из метанола с получением указанного в заголовке соединения (215 мг) в виде белого твердого вещества, т.пл. 137 -139°С.
0(СОС13): 1,75 - 1,94 (т, 4Н), 2,19 (6, 1Н), 2,22 (6, 1Н), 2,27 (к, 3Н), 2,43 (т, 2Н), 2,66 (т, 1Н), 3,07 (ΐ, 2Н), 3,32 (ΐ, 2Н), 3,83 (к, 3Н), 3,90 (к, 3Н), 3,96 (т, 2Н), 4,00 (6, 1Н), 4,02 (6, 1Н), 6,87 (т, 3Н), 7,08 (т, 2Н), 7,19 (6, 1Н), 7,32 (т, 1Н).
МСНР (ХИАД): 486 (М+Н)+.
Получение 67. 4-{4-[4-(3-Метоксифенил)3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}тетрагидропиран-4-карбоновая кислота.
Получают в виде белого твердого вещества (84%), т.пл. 225-228°С, из соединения, указанного в заголовке получения 66, применяя способ получения 50, но со смесью метанола (5 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) в качестве растворителя.
Обнаружено: С 63,04; Н 6,59; N 2,91. С25Н31ЫО68 требует С 63,40; Н 6,60; N 2,96%.
8(ДМСО66): 1,60 (т, 2Н), 1,80 (т, 2Н), 1,93 (6ΐ, 2Н), 2,20 (к, 3Н), 2,24 (т, 2Н), 2,68 (т, 1Н), 3,05 (ΐ, 2Н), 3,20 (ΐ, 2Н), 3,75 (к, 3Н), 3,77 (т, 2Н), 3,88 (6, 1Н), 3,92 (6, 1Н), 6,86 (т, 3Н), 7,11 (т, 3Н), 13,80 (Ьгк, 1Н).
МСНР (ХИАД): 474 (М)+.
Получение 68. 3-Метокси-4-(3-метоксифенил)бромбензол.
Получают в виде бледно-желтого масла (78%) из соединения, указанного в заголовке получения 51, и 3-метоксифенилбороновой кислоты, применяя способ получения 52.
Обнаружено: С 57,77; Н 4,51. С£4Н13ВгО2 требует С 57,36; Н 4,47.
0(СОС13): 3,82 (к, 3Н), 3,86 (к, 3Н), 6,91 (6, 1 Н), 7,03 - 7,39 (т, 6Н).
МСНР (Т ерморазбрызгивание): 311 (М+№Н4)+.
Получение 69. Трет-бутил-4-гидрокси-4[3-метокси-4-(3-метоксифенил)фенил]пиперидин-1 -карбоксилат.
Получают в виде бесцветного масла (67%) из соединения, указанного в заголовке получения 68, и трет-бутил-4-оксопиперидин-1карбоксилата, применяя способ получения 43.
0(СОС13): 1,50 (к, 9Н), 1,79 (т, 2Н), 2,06 (т, 2Н), 3,28 (ΐ, 2Н), 3,83 (к, 6Н), 4,06 (т, 2Н),
6,88 (6, 1Н), 7,08 (т, 3Н), 7,14 (к, 1Н), 7,32 (т, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 436 (М+№1)'.
Получение 70. 4-[3-Метокси-4-(3-метоксифенил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Перемешиваемый раствор соединения, указанного в заголовке получения 69 (6,7 г, 16,2 ммоль), и паратолуолсульфоновой кислоты (6,17 г, 32,5 ммоль) в толуоле (70 мл) нагревают с обратным холодильником в аппарате ДинаСтарка до полного удаления воды (приблизи тельно 4 ч), затем дают охладиться и разбавляют этилацетатом (100 мл). Полученную в результате смесь промывают 1М водным раствором гидроксида натрия (3 х 50 мл), затем органическую фазу сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г) в виде желтого масла.
0(СОС13): 1,80 (Ьгк, 1Н), 2,50 (т, 2Н), 3,14 (ΐ, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 3,84 (к, 6Н), 6,20 (Ьгк, 1Н),
6,88 (6, 1Н), 6,98 - 7,36 (т, 6Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 296 (М+Н)+.
Получение 71. Метил-2-{4-[3-метокси-4(3-метоксифенил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил}ацетат.
Получают в виде желтого полутвердого вещества (40%) из соединения, указанного в заголовке получения 70, и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 45.
Обнаружено: С 58,87; Н 5,65; N 3,11. С22Н^О68; 1,00 Н2О требует С 58,78; Н 6,05; N
3.12 %.
5(СОС13): 2,71 (т, 2Н), 3,64 (ΐ, 2Н), 3,81 (к, 3Н), 3,84 (к, 6Н), 4,02 (к, 2Н), 4,11 (т, 2Н), 6,10 (Ьгк, 1Н), 6,88 (6, 1Н), 6,97 (к, 1Н), 7,02 (6, 1Н),
7.12 (т, 2Н), 7,32 (т, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 449 (М+Н)+.
Получение 72. Метил-2-{4-[3-метокси-4(3-метоксифенил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил} -2-метилпропаноат.
Получают в виде бесцветного полутвердого вещества (40%) из соединения, указанного в заголовке получения 71, и йодметана, применяя способ получения 49.
Обнаружено: С 62,30; Н 6,29; N 3,00. С24Н2^О68 требует С 62,73; Н 6,36; N 3,05%.
0(СОС13): 1,68 (к, 6Н), 2,67 (т, 2Н), 3,64 (ΐ, 2Н), 3,82 (к, 3Н), 3,84 (к, 3Н), 3,85 (к, 3Н), 4,13 (т, 2Н), 6,07 (Ьгк, 1Н), 6,88 (6, 1Н), 6,97 (к, 1Н), 7,02 (6, 1Н), 7,13 (т, 2Н), 7,31 (т, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 460 (М+Н)+.
Получение 73. Метил 2-{4-[3-метокси-4-(3метоксифенил)фенил]пиперидин-1-илсульфонил}-2-метилпропаноат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (80%), т.пл. 140-142°С, из соединения, указанного в заголовке получения 72, применяя способ получения 66.
Обнаружено: С 62,31; Н 6,87; N 2,91. С24Н31ЫО68 требует С 62,45; Н 6,77; N 3,03%.
0(СОС13): 1,66 (к, 6Н), 1,87 (т, 4Н), 2,49 (т, 1Н), 3,09 (ΐ, 2Н), 3,82 (к, 6Н), 3,84 (к, 3Н), 3,93 (т, 2Н), 6,81 (к, 1Н), 6,86 (6, 2Н), 7,08 (т, 2Н), 7,29 (т, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 462 (М+Н)+.
Получение 74. 2-{4-[3-Метокси-4-(3-метоксифенил)фенил]пиперидин-1-илсульфонил}-2метилпропановая кислота.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (80%), т.пл. 164 -165°С, из соединения, указанного в заголовке получения 73, применяя способ получения 50.
Обнаружено: С 61,64; Н 6,53; N 3,06. С23Н29ЫО68 требует С 61,73; Н 6,53; N 3,13%.
0(СОС13): 1,69 (8, 6Н), 1,87 (т, 4Н), 2,69 (т, 1Н), 3,10 (1, 2Н), 3,81 (8, 3Н), 3,82 (8, 3Н), 4,02 (т, 2Н), 6,80 (8, 1Н), 6,87 (т, 2Н), 7,07 (т, 2Н), 7,27 (т, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 465 (Μ+ΝΗ4)+.
Получение 75. Метил-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3-метоксифенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}-2-метилпропаноат.
Получают в виде бледно-желтого масла (29%) из соединения, указанного в заголовке получения 55, и йодметана, применяя способ получения 49.
Обнаружено: С 62,99; Н 6,64; N 2,88. С25Н3^О68 требует С 63,40; Н 6,60; N 2,96%.
0(СЭС13): 1,43 (1, 3Н), 1,67 (8, 6Н), 2,66 (т, 2Н), 3,63 (1, 2Н), 3,81 (8, 3Н), 3,83 (8, 3Н), 4,07 (ф 2Н), 4,13 (т, 2Н), 6,07 (Ьг8, 1Н), 6,87 (6, 1Н),
6,96 (8, 1Н), 7,02 (6, 1Н), 7,10 (т, 2Н), 7,31 (т, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 474 (М+Н)+.
Получение 76. Метил-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3-метоксифенил]пиперидин-1-илсульфонил} -2-метилпропаноат.
Получают в виде бесцветного полутвердого вещества (83%) из соединения, указанного в заголовке получения 75, применяя способ получения 66.
Обнаружено: С 62,86; Н 7,12; N 2,68. С25Н33ЫО68 требует С 63,14; Н 6,99; N 2,95%.
0(СЭС13): 1,43 (1, 3Н), 1,67 (8, 6Н), 1,86 (т, 4Н), 2,70 (т, 1Н), 3,09 (1, 2Н), 3,82 (8, 6Н), 3,97 (т, 2Н), 4,06 (φ 2Н), 6,80 (8, 1Н), 6,86 (т, 2Н), 7,08 (т, 2Н), 7,27 (т, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 476 (М+Н)+.
Получение 77. 2-{4-[4-(3-Этоксифенил)-3метоксифенил]пиперидин-1-илсульфонил}-2метилпропановая кислота.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (95%) из соединения, указанного в заголовке получения 76, применяя способ получения 50.
Обнаружено: С 61,92; Н 7,00; N 2,72. С24Н31ЫО68 требует С 62,45; Н 6,77; N 3,03%.
0(СЭС13): 1,42 (1, 3Н), 1,70 (8, 6Н), 1,87 (т, 4Н), 2,70 (т, 1Н), 3,11 (1, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 4,04 (т, 4Н), 6,80 (8, 1Н), 6,85 (6, 2Н), 7,08 (т, 2Н), 7,27 (т, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 479 (Μ+ΝΗ4)+.
Получение 78. Метил-4-{4-[4-(3-этоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-
1-илсульфонил}тетрагидропиран-4-карбоксилат.
Получают в виде бесцветной пены (86%) из соединения, указанного в заголовке получения 39, и 3-этоксифенилбороновой кислоты, применяя способ получения 41, но со смесью метанол : дихлорметан (1:99) в качестве элюента.
0(СЭС13): 1,42 (1, 3Н), 2,22 (т, 2Н), 2,28 (8, 3Н), 2,44 (6, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 3,34 (66, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 3,90 (8, 3Н), 4,00 - 4,15 (т, 6Н), 6,03 (Ьг8, 1Н), 6,83 - 6,92 (т, 3Н), 7,20 - 7,36 (т, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 500 (М+Н)+.
Получение 79. 4-{4-[4-(3-Этоксифенил)-3метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}тетрагидропиран-4-карбоновая кислота.
1М Водный раствор гидроксида натрия (2,3 мл, 2,3 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 78 (290 мг, 0,58 ммоль), в смеси метанола (10 мл) и 1,4-диоксана (2 мл). Полученный в результате раствор нагревают при 80°С в течение приблизительно 5 ч, затем дают охладиться до комнатной температуры и выпаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между 1М соляной кислотой и этилацетатом, затем органическую фазу сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуется из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (220 мг) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 203 - 205°С.
Обнаружено: С 64,14; Н 6,47; N 2,87. С26Н31ЫО68 требует С 64,31; Н 6,44; N 2,89%.
0(СЭС13): 1,43 (1, 3Н), 2,27 (т, 2Н), 2,29 (8, 3Н), 2,42 (6, 2Н), 2,68 (т, 2Н), 3,42 (66, 2Н), 3,67 (т, 2Н), 4,00-4,18 (т, 6Н), 6,04 (Ьг8, 1Н), 6,82 6,93 (т, 3Н), 7,20 -7,35 (т, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 486 (М+Н)+.
Получение 80. Метил-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин1 -илсульфонил} -2 -метилпропаноат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (80%), т.пл. 75-76°С, из соединения, указанного в заголовке получения 41, и йодметана, применяя способ получения 40.
Обнаружено: С 65,55; Н 6,82; N 2,98. С25Н3^О58 требует С 65,62; Н 6,83; N 3,06%.
0(СЭС13): 1,43 (1, 3Н), 1,68 (8, 6Н), 2,28 (8, 3Н), 2,65 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,81 (8, 3Н), 4,06 (Я, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 6,06 (Ьг8, 1Н), 6,83 - 6,92 (т, 3Н), 7,20 - 7,35 (т, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 458 (М+Н)+.
Получение 81. 2-{4-[4-(3-Этоксифенил)-3метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 илсульфонил}-2-метилпропановая кислота.
Получают в виде бесцветного аморфного твердого вещества (50%) из соединения, указанного в заголовке получения 80, применяя способ получения 79, но с очисткой флэшхроматографией, применяя смесь метанол: дихлорметан (2:98).
δ (СПС13): 1,43 (ΐ, 3Н), 1,68 (8, 6Н), 2,25 (8, 3Н), 2,60 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 4,05 (ф 2Н), 4,15 (т, 2Н), 6,03 (Ьг8, 1Н), 6,78 - 6,90 (т, 3Н), 7,20 -
7,35 (т, 4Н).
МСНР (ХИАД): 444 (М+Н)+.
Получение 82. Метил-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил} ацетат.
Получают в виде бесцветного аморфного твердого вещества (99%) из соединения, указанного в заголовке получения 41, применяя способ получения 66.
0(СОС13): 1,43 (ΐ, 3Н), 1,85 (т, 2Н), 1,97 (т, 2Н), 2,28 (8, 3Н), 2,67 (т, 1Н), 3,01 (т, 2Н), 3,84 (8, 3Н), 3,98 (8, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 4,05 (ф 2Н), 6,80 - 6,90 (т, 3Н), 7,05 -7,34 (т, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 432 (М+Н)+.
Получение 83. Метил-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил} -2-метилпропаноат.
Получают в виде бесцветной смолы (91%) из соединения, указанного в заголовке получения 82, и йодметана, применяя способ получения 40.
0(СОС13): 1,42 (ΐ, 3Н), 1,67 (8, 6Н), 1,80 -
1,95 (т, 4Н), 2,29 (8, 3Н), 2,67 (т, 1Н), 3,10 (т, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 3,97 (т, 2Н), 4,06 (ф 2Н), 6,82 6,90 (т, 3Н), 7,06-7,35 (т, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 460 (М+Н)+.
Получение 84. 2-{4-[4-(3-Этоксифенил)-3метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}-2-метилпропановая кислота.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (72%), т.пл. 125-128°С, из соединения, указанного в заголовке получения 83, применяя способ получения 79, за исключением того, что неочищенный продукт подвергают флэшхроматографии, применяя смесь метанол : дихлорметан (3:97) перед кристаллизацией из диизопропилового эфира.
Обнаружено: С 64,14; Н 7,01; N 3,06. С24Н3^058 требует С 64,69; Н 7,01; N 3,14%.
0(СЭС13): 1,41 (ΐ, 3Н), 1,68 (8, 6Н), 1,77 -
1,97 (т, 4Н), 2,26 (8, 3Н), 2,66 (т, 1Н), 3,10 (т, 2Н), 4,00 -4,10 (т, 4Н), 6,80 - 6,90 (т, 3Н), 7,03 -
7,35 (т, 4Н).
МСНР (ХИАД): 446 (М+Н)+.
Получение 85. Метил-2-{4-[3-метил-4(пиридин-2-ил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил}ацетат.
Перемешиваемый раствор соединения, указанного в заголовке получения 37 (206 мг, 0,53 ммоль), 2-(три-н-бутилстаннил)пиридина (ТейайеДгоп, 1997 53, 859; 295 мг, 0,80 ммоль), три-орто-толилфосфина (50 мг, 0,16 ммоль), ацетата палладия (II) (12 мг, 0,05 ммоль) и триэтиламина (0,2 мл, 1,44 ммоль) в безводном ацетонитриле (6 мл) в атмосфере азота нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Добавляют дополнительные порции три-ортотолилфосфина (50 мг, 0,16 ммоль) и ацетата палладия (II) (12 мг, 0,05 ммоль), затем нагревание с обратным холодильником продолжают в течение следующих 24 ч. Полученную в результате холодную смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия, затем отделенную органическую фазу промывают водой, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией, применяя элюционный градиент гексан : этилацетат (от 100:0 до 55:45) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 10%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
0(СЭС13): 2,39 (8, 3Н), 2,68 (т, 2Н), 3,65 (ΐ, 2Н), 3,81 (8, 3Н), 4,02 (8, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 6,10 (Ьг8, 1Н), 7,23-7,30 (т, 3Н), 7,40 (т, 2Н), 7,75 (ДД, 1Н), 8,70 (Д, 1Н).
МСНР (ХИАД): 387 (М+Н)+.
Получение 86. Метил-2-{4-[3-метил-4(пиридин-3 -ил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетат.
Получают в виде бесцветной пены (78%) из соединения, указанного в заголовке получения 37, и 3-(три-н-бутилстаннил)пиридина, применяя способ получения 85, за исключением того, что время реакции составляет 5 ч при нагревании с обратным холодильником, а затем следуют 72 ч выдерживания при комнатной температуре.
Обнаружено: С 62,07; Н 5,78; N 7,09. С20Н22Ы2О48 требует С 62,16; Н 5,74; N 7,25%.
0(СЭС13): 2,30 (8, 3Н), 2,70 (т, 2Н), 3,68 (ΐ, 2Н), 3,83 (8, 3Н), 4,03 (8, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 6,10 (Ьг8, 1Н), 7,20 -7,40 (т, 4Н), 7,66 (Д, 1Н), 8,60 (т, 2Н).
МСНР (ХИАД): 387 (М+Н)+.
Получение 87. Метил-2-{4-[3-метил-4(пиридин-4-ил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетат.
Получают в виде бесцветной пены (54%) из соединения, указанного в заголовке получения 37, и 4-(три-н-бутилстаннил)пиридина, применяя способ получения 85.
Обнаружено: С 61,98; Н 5,80; N 7,13. С20Н22Ы2О48 требует С 62,16; Н 5,74; N 7,25%.
0(СЭС13): 2,30 (8, 3Н), 2,70 (т, 2Н), 3,64 (ΐ, 2Н), 3,81 (8, 3Н), 4,02 (8, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 6,10 (Ьг8, 1Н), 7,20 - 7,30 (т, 5Н), 8,66 (Д, 2Н).
МСНР (ХИАД): 387 (М+Н)+.
Получение 88. 6-Этокси-2-(три-н-бутилстаннил)пиридин.
2,5М раствор н-бутиллития в гексане (4,5 мл, 11,3 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-бром-6-этоксипиридина (Кес. Тгау. сЫт., 1965, 84, 53; 2,1 г, 11,3 ммоль) в безводном простом эфире (25 мл) в атмосфере азота при приблизительно -40°С. Через приблизительно 20 мин медленно добавляют хлорид трин-бутилолова (3,1 мл, 11,4 ммоль) и по истечении следующих 15 мин реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. В полученной в результате смеси реакцию останавливают путем добавления водного раствора хлорида аммония, затем органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат (Мд804) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией, применяя элюционный градиент пентан : дихлорметан (от 100:0 до 80:20) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 34%) в виде бесцветного масла.
0(СЭС13): 0,90 (1, 9Н), 1,08 (1, 6Н), 1,30 1,42 (т, 9Н), 1,58 (т, 6Н), 4,40 (φ 2Н), 6,53 (б, 1Н), 6,97 (б, 1Н), 7,39 (бб, 1Н).
Получение 89. Метил-2-{4-[4-(6-этоксипиридин-2-ил) -3 -метилфенил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}-2-метилпропаноат.
Перемешиваемую смесь соединений, указанных в заголовках получения 40 (500 мг, 1,2 ммоль) и получения 88 (745 мг, 1,8 ммоль), триорто-толилфосфина (109 мг, 0,36 ммоль), ацетата палладия (II) (30 мг, 0,13 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (30 мг, 0,025 ммоль), триэтиламина (0,45 мл, 3,2 ммоль) и безводного ацетонитрила (15 мл) в атмосфере азота нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Холодную смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия, затем органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией, применяя элюционный градиент пентан : простой эфир (от 95:5 до 80:20) с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, 52%) в виде бесцветной пены.
0(СЭС13): 1,40 (1, 3Н), 1,68 (8, 6Н), 2,46 (8, 3Н), 2,66 (т, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 3,81 (8, 3Н), 4,12 (т, 2Н), 4,40 (ф 2Н), 6,07 (Ьг8, 1Н), 6,68 (б, 1Н),
6,98 (б, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,40 (б, 1Н), 7,60 (бб, 1Н).
МСНР (ХИАД): 459 (М+Н)+.
Получение 90. Метил-2-{4-[4-(6-этоксипиридин-2 -ил) -3 -метилфенил] пиперидин-1 илсульфонил} -2-метилпропаноат.
Перемешиваемый раствор соединения, указанного в заголовке получения 89 (280 мг, 0,6 ммоль), в метаноле (12 мл) гидрируют при давлении 345 кПа (50 фунт/дюйм2) над 10% палладием на углероде (50 мг) в течение 18 ч, затем полученную в результате смесь фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией, применяя элюционный градиент пен тан : простой эфир (от 90:10 до 70:30) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 25%) в виде бесцветной пены. 0(СЭС13): 1,40 (1, 3Н), 1,67 (8, 6Н), 1,82 (т, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 2,43 (8, 3Н), 2,67 (т, 1Н), 3,08 (т, 2Н), 3,81 (8, 3Н),
3.95 (Ьг8, 2Н), 4,38 (ф 2Н), 6,67 (б, 1Н), 6,96 (б, 1Н), 7,10 (т, 2Н), 7,38 (б, 1Н), 7,60 (бб, 1Н). МСНР (ХИАД): 461 (М+Н)+.
Получение 91. 2-{4-[4-(6-Этоксипиридин-
2-ил)-3 -метилфенил] пиперидин-1 -илсульфонил}-2-метилпропановая кислота.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 91 (68 мг, 0,15 ммоль), в смеси 1 ,4-диоксана (2 мл) и 1М водного раствора гидроксида натрия (0,26 мл, 0,26 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный в результате раствор разбавляют водой (20 мл), подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН ~ 4 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 87%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 178-179°С.
Обнаружено: С 61,53; Н 6,81; N 6,09. С23Н3(Ц2О58 требует С 61,86; Н 6,77; N 6,27%.
0(СЭС13): 1,39 (1, 3Н), 1,68 (8, 6Н), 1,82 (т, 2Н), 1,90 (т, 2Н), 2,43 (8, 3Н), 2,67 (т, 1Н), 3,10 (т, 2Н), 4,00 (Ьг8, 2Н), 4,38 (ф 2Н), 6,65 (б, 1Н),
6.96 (б, 1Н), 7,10 (т, 2Н), 7,38 (б, 1Н), 7,60 (бб, 1Н).
Получение 92. Метил-4-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил] тетрагидропиран-4-карбоксилат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (67%), т.пл. 203-206°С, из соединения, указанного в заголовке получения 8, и бис-2йодэтилового эфира, применяя способ получения 39.
0(СЭС13): 2,25 (т, 2Н), 2,44 (б, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 3,32 (1, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 3,90 (8, 3Н), 4,01 (бб, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 6,08 (Ьг8, 1Н), 7,30 7,62 (т, 9Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 442 (М+Н)+.
Получение 93. 4-[4-(4-Фенилфенил)-1,2, 3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]тетрагидропиран-4-карбоновая кислота.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (66%), т.пл. 214°С, из соединения, указанного в заголовке получения 92, применяя способ получения 79.
0(СЭС13): 2,27 (т, 2Н), 2,42 (б, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 3,41 (1, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 4,04 (бб, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 6,08 (Ьг8, 1Н), 7,30 - 7,48 (т, 5Н), 7,58 (т, 4Н).
МСНР (ХИАД): 427 (М+Н)+.
Получение 94. Метил-4-{4-[4-(4-этоксифенил)-3 -метилфенил] -1,2,3,6 -тетрагидропиридин 1-илсульфонил}тетрагидропиран-4-карбоксилат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (66%), т.пл. 140 -141°С, из соединения, указанного в заголовке получения 39, и 4этоксифенилбороновой кислоты, применяя способ получения 41, но со смесью этилацетат : гексан (30:70) в качестве элюента.
Обнаружено: С 64,59; Н 6,60; N 2,74. С27Н33ЫО68 требует С 64,91; Н 6,66; N 2,80%.
δ^ΟΟ^): 1,34 (ΐ, 3Н), 2,00 (т, 2Н), 2,22 (8, 3Н), 2,28 (й, 2Н), 2,55 (Ьг8, 2Н), 3,19 (ΐ, 2Н), 3,50 (Ьг8, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 3,90 (йй, 2Н), 3,99 (Ьг8, 2Н), 4,06 (ц, 2Н), 6,17 (Ьг8, 1Н), 6,96 (й, 2Н), 7,14 (й, 1Н), 7,22 (й, 2Н), 7,28 (й, 1Н), 7,33 (8, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 500 (М+Н)+.
Получение 95. 4-{4-[4-(4-Этоксифенил)-3метилфенил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}тетрагидропиран-4-карбоновая кислота.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (65%), т.пл. 212-214°С, из соединения, указанного в заголовке получения 94, применяя способ получения 79. δ^ΌΠ3): 1,34 (ΐ, 3Н), 1,98 (т, 2Н), 2,22 (8, 3Н), 2,24 (й, 2Н), 2,55 (Ьг8, 2Н),
3,19 (ΐ, 2Н), 3,52 (Ьг8, 2Н), 3,90 (йй, 2Н), 4,01 (Ьг8, 2Н), 4,04 (ц, 2Н), 6,17 (Ьг8, 1Н), 6,96 (й, 2Н),
7,13 (й, 1Н), 7,22 (й, 2Н), 7,28 (й, 1Н), 7,33 (8, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 486 (М+Н)+.
Получение 96. Метил-2-{4-[4-(3-формилфенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетат.
Получают в виде бесцветной смолы (86%) из соединения, указанного в заголовке получения 37, и 3-формилфенилбороновой кислоты, применяя способ получения 41, но со смесью метанол : дихлорметан (1:99) в качестве элюента.
0(СЭС13): 2,30 (8, 3Н), 2,70 (т, 2Н), 3,64 (ΐ, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 4,02 (8, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 6,10 (Ьг8, 1Н), 7,20 - 7,33 (т, 3Н), 7,60 (т, 2Н), 7,85 (т, 2Н), 10,08 (8, 1Н).
МСНР (ХИАД): 414 (М+Н)+.
Получение 97. Метил-2-{4-[4-(3-гидроксиметилфенил) -3 -метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетат.
Указанное в заголовке соединение по получению 96 (303 мг, 0,73 ммоль) растворяют в смеси метанола (15 мл) и 1,2-диметоксиэтана (5 мл), добавляют боргидрид на полимерной подложке АтЬегШе™ 1КА-400 (360 мг, 0,91 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Смолу удаляют фильтрацией, и фильтрат выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (270 мг, 90%).
0(СЭС13): 2,30 (8, 3Н), 2,70 (т, 2Н), 3,64 (ΐ, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 4,02 (8, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 4,77 (Ьг8, 2Н), 6,10 (Ьг8, 1Н), 7,20-7,50 (т, 7Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 416 (М+Н)+.
Получение 98. Хинолин-3-илбороновая кислота.
2,5М раствор н-бутиллития в гексане (4,4 мл, 11 ммоль) медленно добавляют к перемешиваемому раствору 3-бромхинолина (2,08 г, 10 ммоль) в безводном простом эфире (20 мл) в атмосфере азота при -75°С. По истечении 20 мин при -75°С добавляют триметилборат (1,46 мл, 13 ммоль), после чего красная окраска изменяется на желтую. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и реакцию останавливают водой с последующим добавлением 1М водного раствора гидроксида натрия (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивают в течение 30 мин и затем добавляют ледяную уксусную кислоту до тех пор, пока не будет достигнуто рН ~ 5-6, в результате чего образуется смолистый осадок. К этой смеси добавляют диизопропиловый эфир, перемешивание продолжают в течение 1 ч и затем прозрачные водную и органическую фазы декантируют с твердого вещества и удаляют. Твердый остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают водой, сушат (Мд804) и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (580 мг, 34%).
Обнаружено: С 62,74; Н 4,11; N 7,92. С9Н8ВNО2 требует С 62,49; Н 4,66; N 8,10%.
δΟΟ),»): 7,59 (ΐ, 1Н), 7,76 (ΐ, 1Н), 7,98 (т, 2Н), 8,42 (Ьг8, 2Н, взаимозаменяемая), 8,70 (8, 1Н), 9,18 (8, 1Н).
Получение 99. Метил-2-метил-2-{4-[3метил-4-(хинолин-3 -ил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}пропаноат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (82%), т.пл. 149-151°С, из соединений, указанных в заголовках получения 40 и получения 98, применяя способ получения 41, но используя в качестве реакционного растворителя 25% 1-метилпирролидин-2-он в 1,2-диметоксиэтане и в качестве элюента для флэшхроматографии смесь простой эфир : пентан (80:20).
Обнаружено: С 67,02; Н 6,20; N 5,78. С26НжЫ2О48 требует С 67,22; Н 6,08; N 6,03%.
0(СЭС13): 1,67 (8, 6Н), 2,36 (8, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 4,13 (т, 2Н), 6,10 (Ьг8, 1Н), 7,32 (т, 3Н), 7,60 (ΐ, 1Н), 7,75 (ΐ, 1Н),
7,87 (й, 1Н), 8,10 (8, 1Н), 8,16 (й, 1Н), 8,93 (8, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 465 (М+Н)+.
Получение 100. 2-Метил-2-{4-[3-метил-4(хинолин-3-ил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}пропионовая кислота.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 99 (500 мг, 1,08 ммоль), в смеси 1,4-диоксана (5 мл), метанола (10 мл) и 1М водного раствора гидроксида натрия (3,2 мл, 3,2 ммоль) перемешивают во время нагревания с обратным холодильником в течение 30 мин. Полученному в результате раствору дают охладиться, подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН ~ 4, разбавляют водой (15 мл) и полученную в результате смесь частично выпаривают при пониженном давлении до тех пор, пока не произойдет кристаллизация. Твердое вещество собирают и сушат с получением указанного в заголовке соединения (440 мг, 90%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 222 - 224°С.
Обнаружено: С 66,17; Н 5,77; N 6,15. С25Н2(№048 требует С 66,64; Н 65,82; N 6,22%.
5(ДМСОа6): 1,51 (8, 6Η), 2,31 (8, 3Н), 2,59 (т, 2Η), 3,58 (т, 2Η), 4,08 (т, 2Η), 6,26 (Ьг8, 1Η), 7,33 - 7,50 (т, 3Н), 7,65 (1, 1Η), 7,78 (1,1Η), 8,05 (1, 2Η), 8,37 (8, 1Η), 8,90 (8, 1Η), 13,4 (Ьг8, 1Η). МСНР (ХИАД): 451 (М+Н)+.
Получение 101. 3-Метилтиофенилбороновая кислота.
Раствор 3-бромтиоанизола (10,3 г, 50,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси магниевой стружки (1,86 г, 75 ммоль) и кристалла йода в атмосфере азота. Как только реакция начинается, добавляют оставшуюся часть раствора с такой скоростью, чтобы поддерживать реакционную смесь в состоянии дефлегмации. Когда добавление заканчивается, смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение еще одного часа, дают охладиться до комнатной температуры и затем добавляют к раствору триметилбората (5,8 мл, 51 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл), в то же время, поддерживая внутреннюю температуру на уровне приблизительно -10°С. Реакционной смеси дают нагреться до приблизительно 0°С, перемешивают в течение 30 мин и затем реакцию останавливают 2М соляной кислотой. Полученную в результате смесь экстрагируют простым эфиром, затем объединенные экстракты экстрагируют, в свою очередь, 2М водным раствором гидроксида натрия. Объединенные водные экстракты подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7,8 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
5(ДМСОа6): 2,45 (8, 3Н), 7,27 (т, 2Н), 7,54 (т, 1Η), 7,67 (8, 1Η), 8,05 (Ьг8, 2Η).
Получение 102. Метил-2-{4-[3-метил-4-(3метилтиофенил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетат.
Получают в виде бесцветного твёрдого вещества (83%) из соединений, указанных в за головках получений 101 и 37, применяя способ получения 41, но используя в качестве элюента смесь дихлорметан : гексан (3:1).
δ(ΟΌΟ13): 2,28 (8, 3Н), 2,50 (8, 3Н), 2,68 (т, 2Η), 3,64 (1, 2Η), 3,81 (8, 3Η), 4,02 (8, 2Η), 4,10 (т, 2Η), 6,08 (Ьг8, 1Η), 7,07 (ά, 1Η), 7,20-7,36 (т, 6Η).
МСНР (ХИАД): 432 (М+Н)+.
Получение 103. 3-Метоксиметилфенилбороновая кислота.
Получают в виде желтого твердого вещества (100%) из 1-бром-3-метоксиметилбензола (X Атег. СНет. 8ос., 1989, 111, 6311; Те1гаБеάτοη 1985, 41, 1435) и триметилбората, применяя способ получения 101. δ(ДМСОά6): 3,27 (8, 3Н), 4,38 (8, 2Η), 7,31 (т, 2Н), 7,68 (т, 2Η), 7,98 (Ьг8, 2Η).
Получение 104. Метил-2-{4-[4-(3-метоксиметилфенил) -3 -метилфенил]-1,2,3,6 -тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетат.
Получают в виде бесцветного масла (35%) из соединений, указанных в заголовках получения 103 и получения 37, применяя способ получения 41, но используя в качестве элюента смесь простой эфир : гексан (60:40).
δ(ΟΌΟ13): 2,27 (8, 3Н), 2,68 (т, 2Η), 3,42 (8, 3Н), 3,64 (1, 2Η), 3,81 (8, 3Н), 4,02 (8, 2Η), 4,10 (т, 2Η), 4,51 (8, 2Η), 6,08 (Ьг8, 1Η), 7,20 - 7,32 (т, 7Η).
МСНР (Терморазбрызгивание): 430 (М+Н)+.
Получение 105 1-Бром-3-(2-метоксиэтокси)бензол.
Безводный карбонат калия (4,2 г, 30,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору
3-бромфенола (5,0 г, 28,9 ммоль) в безводном диметилформамиде (100 мл). Через 5 мин добавляют 1-йод-2-метоксиэтан (Аппа1еп, 1967, 710, 59; 5,9г, 31,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 16 ч. С этого момента смесь нагревают при приблизительно 50°С в течение приблизительно 72 ч перед тем, как добавляют 1-хлор-2-метоксиэтан (1,8 мл, 19,8 ммоль) и нагревание продолжают в течение следующих 24 ч. Полученную в результате смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Слои разделяют и водный слой далее экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат (Мд8О4) и концентрируют до красного масла, которое очищают флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента смесь гексан : этилацетат (3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,7 г, 25%).
δ(ΟΌΟ13): 3,43 (8, 3Н), 3,74 (1, 2Η), 4,10 (1, 2Η), 6,87 (ά, 1Η), 7,10 (т, 3Н).
Получение 106. 3-(2-Метоксиэтокси)фенилбороновая кислота.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (74%), т.пл. 101-103°С, из соединения, указанного в заголовке получения 105, и триметилбората, применяя способ получения 101.
Обнаружено: С 55,09; Н 6,70. С9Н13ВО4 требует С 55,15; Н 6,69%.
8(ДМСОб6): 3,30 (8, 3Н), 3,63 (ί, 2Н), 4,06 (ί, 2Н), 6,94 (бб, 1Н), 7,22 (ί, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,98 (Ьг8, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 214 (М+№Н4)+.
Получение 107. Метил-2-{4-[4-(3-[2-метоксиэтокси] фенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетат.
Получают в виде бесцветного масла (59%) из соединений, указанных в заголовках получения 106 и получения 37, применяя способ получения 41, но используя в качестве элюента смесь простой эфир : гексан (1:1).
δ(ΟΌΟΊ3): 2,28 (8, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 3,45 (8, 3Н), 3,63 (ί, 2Н), 3,77 (ί, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 4,02 (8, 2Н), 4,09 (8, 2Н), 4,15 (8, 2Н), 6,07 (Ьг8, 1Н), 6,90 (т, 3Н), 7,19 - 7,34 (т, 4Н).
Получение 108. 2,3-Дигидробензофуран-5илбороновая кислота.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (38%), т.пл. больше 240°С (с разлож.) из 5-бром-2,3-дигидробензофурана (Ъуп111С818. 1988, 952) и триметилбората, применяя способ получения 101.
8(ДМСОб6): 3,33 (ί, 2Н), 4,48 (ί, 2Н), 6,68 (б, 1Н), 7,56 (б, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 7,70 (Ьг8, 2Н).
Получение 109. 5-(4-Бром-2-метилфенил)-
2,3-дигидробензофуран.
Указанное в заголовке соединение по получению 108 (2,0 г, 12,2 ммоль) порциями добавляют к перемешиваемой смеси соединения, указанного в заголовке получения 57 (3,4 г, 12,0 ммоль), и ацетата палладия (II) (0,15 г, 0,6 ммоль) в безводном метаноле (30 мл) в течение 5 мин и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Полученной в результате смеси дают охладиться до комнатной температуры, фильтруют, затем фильтрат разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют простым эфиром (2 х 100 мл). Объединенные экстракты сушат (Мд§О4) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток очищают флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента гексан, с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г) в виде бледнооранжевого масла.
δ(ΟΌΟΊ3): 2,25 (8, 3Н), 3,25 (ί, 2Н), 4,62 (ί, 2Н), 6,83 (б, 1Н), 7,02 (б, 1Н), 7,09 (т, 2Н), 7,34 (б, 1Н), 7,60 (8, 1Н).
МСНР (ХИАД): 289 (М)+.
Получение 110. Трет-бутил-4-[4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-метилфенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат.
Получают в виде белого твердого вещества (66%) из соединения, указанного в заголовке получения 109, и трет-бутил-4-оксопиперидин1-карбоксилата, применяя способ получения 43.
0(СОС13): 1,50 (8, 9Н), 1,78 (т, 2Н), 2,06 (т, 2Н), 2,29 (8, 3Н), 3,26 (т, 4Н), 4,05 (т, 2Н), 4,62 (ί, 2Н), 6,82 (б, 1Н), 7,05 (б, 1Н), 7,15 (8, 1Н), 7,21 (б, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,36 (8, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 432 (М+№1)'.
Получение 111. 4-[4-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-3-метилфенил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Получают в виде бесцветного вязкого масла (98%) из соединения, указанного в заголовке получения 110, и трифторуксусной кислоты, применяя способ получения 44.
0(СОС13): 2,30 (8, 3Н), 2,49 (т, 2Н), 3,12 (ί, 2Н), 3,26 (ί, 2Н), 3,56 (8, 2Н), 4,62 (ί, 2Н), 6,17 (Ьг8, 1Н), 6,82 (б, 1Н), 7,07 (б, 1Н), 7,16 (т, 2Н),
7,26 (т, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 292 (М+Н)+.
Получение 112. Метил-2-{4-[4-(2,3-дигидробензофуран-5 -ил) -3 -метилфенил] -1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетат.
Получают в виде бледно-желтого пенистого твердого вещества (45%), т.пл. 118-122°С, из соединения, указанного в заголовке получения 111, и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 61.
0(СОС13): 2,30 (8, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 3,24 (ί, 2Н), 3,62 (ί, 2Н), 3,79 (8, 3Н), 4,01 (8, 2Н), 4,06 (8, 2Н), 4,62 (ί, 2Н), 6,08 (Ьг8, 1Н), 6,82 (б, 1Н), 7,05 (б, 1Н), 7,26 (т, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 428 (М+Н)+.
Получение 113. 3-Метил-4-(3-трифторметилфенил)бромбензол.
Получают в виде бесцветного масла (66%) из соединения, указанного в заголовке получения 57, и 3-трифторметилфенилбороновой кислоты, применяя способ получения 109.
δ(ΟΌΟΊ3): 2,23 (8, 3Н), 7,08 (б, 1Н), 7,40 7,64 (т, 6Н).
Получение 114. Трет-бутил-4-гидрокси-4[3-метил-4-(3-трифторметилфенил)фенил]пиперидин-1 -карбоксилат.
Получают в виде желтого масла (54%) из соединения, указанного в заголовке получения 113, и трет-бутил-4-оксопиперидин-1 -карбоксилата, применяя способ получения 43, но используя в качестве элюента смесь гексан : этилацетат (85:15).
δ(ΟΌΟΊ3): 1,50 (8, 9Н), 1,77 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 2,27 (8, 3Н), 3,26 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 7,04 (б, 1Н), 7,15 (8, 1Н), 7,37 (т, 2Н), 7,55 (т, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 436 (М+Н)+.
Получение 115. 4-[3-Метил-4-(3-трифторметилфенил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Получают в виде бесцветного масла (98%) из соединения, указанного в заголовке получения 114, и трифторуксусной кислоты, применяя способ получения 44.
Обнаружено: С 70,90; Н 5,84; N 4,38. С19Н18Е3^ 0,25 Н2О требует С 70,90; Н 5,79; N 4,35%.
δ(ΟΌΟ13): 2,26 (к, 3Н), 2,49 (Ьгк, 2Н), 3,12 (Ьгк, 2Н), 3,56 (Ьгк, 2Н), 6,20 (Ьгк, 1Н), 7,18 (б, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,55 (т, 4Н).
МСНР (ХИАД): 318 (М)+.
Получение 116 Метил-2-{4-[3-метил-4-(3трифторметилфенил) фенил] -1,2,3,6 -тетрагидро пиридин-1 -илсульфонил}ацетат.
Получают в виде бледно-желтой пены (31%) из соединения, указанного в заголовке получения 115, и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 61, но используя в качестве элюента смесь дихлорметан : гексан (80:20).
Обнаружено: С 56,38; Н 4,77; N 2,96. С22Н22Е^О48; 0,25 СН2С12 требует С 56,30; Н 4,78; N 2,95%.
0(СЭС13): 2,27 (к, 3Н), 2,70 (т, 2Н), 3,64 (ΐ, 2Н), 3,82 (к, 3Н), 4,03 (к, 2Н), 4,11 (к, 2Н), 6,10 (Ьгк, 1Н), 7,24 (т, 3Н), 7,55 (т, 4Н).
МСНР (ХИАД): 453 (М)+.
Получение 117. Трет-бутил-4-гидрокси-4(4-феноксифенил)пиперидин-1-карбоксилат.
Получают в виде белой пены (54%) из 4феноксибромбензола и трет-бутил-4-оксопиперидин-1 -карбоксилата, применяя способ получения 43, но используя в качестве растворителя смесь безводного простого эфира и безводного тетрагидрофурана и в качестве элюента смесь простой эфир : гексан (60:40).
0(СЭС13): 1,50 (к, 9Н), 1,75 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 7,00 (т, 4Н), 7,12 (ΐ, 1Н), 7,37 (ΐ, 2Н), 7,44 (б, 2Н).
Получение 118. 4-(4-Феноксифенил)пиперидин.
Триэтилсилан (3,0 мл, 18,9 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 117 (775 мг, 2,1 ммоль), в безводном дихлорметане (10 мл), полученный в результате раствор охлаждают до приблизительно 0°С и затем медленно добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение приблизительно 1,5 ч. Полученную в результате смесь выпаривают при пониженном давлении, затем остаток растворяют в метаноле и этот раствор подщелачивают 2М водным раствором гидроксида натрия. Эту смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении.
Этот остаток растворяют в ледяной уксусной кислоте (20 мл) и раствор гидрируют над палладием на углероде (60 мг) при 345 кПа (50 фунт/дюйм2) при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, и остаток растворяют в метаноле. Этот раствор затем подщелачивают 2М водным раствором гидроксида натрия, экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты сушат (№28О4) и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (550 мг, 100%).
0(СЭС13): 1,63 (т, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 2,60 (т, 1Н), 2,74 (ΐ, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 6,95 (б, 2Н), 7,00 (б, 2Н), 7,07 (ΐ, 1Н), 7,18 (б,2Н), 7,33 (т, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 254 (М+Н)+.
Получение 119. Метил-2-[4-(4-феноксифенил)пиперидин-1-илсульфонил]ацетат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (38%) из соединения, указанного в заголовке получения 118, и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 45.
0(СЭС13): 1,80 (т, 2Н), 1,94 (т, 2Н), 2,64 (т, 1Н), 3,00 (ΐ, 2Н), 3,83 (к, 3Н), 3,95 (т, 4Н), 6,95 (т, 4Н), 7,10 (ΐ, 1Н), 7,16 (б, 2Н), 7,33 (т, 2Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 407 (М-ХНТ.
Получение 120. Метил-2-{4-[4-(3-[2-метоксиэтокси]фенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил}-2-метилпропионат.
Получают в виде бледно-желтого масла (97%) из соединений, указанных в заголовках получения 106 и получения 40, применяя способ получения 41, но используя в качестве элюента смесь этилацетат : гексан (1:3).
0(СЭС13): 1,67 (к, 6Н), 2,28 (к, 3Н), 2,65 (т, 2Н), 3,45 (к, 3Н), 3,62 (т, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 3,80 (к, 3Н), 4,13 (т, 4Н), 6,06 (Ьгк, 1 Н), 6,90 (т, 3Н),
7,19 - 7,35 (т, 4Н).
Получение 121. Метил-2-{4-[4-(3-[2-метоксиэтокси]фенил)-3-метилфенил]пиперидин-1илсульфонил}-2-метилпропаноат.
Получают в виде бледно-желтого масла (83%) из соединения, указанного в заголовке получения 120, применяя способ получения 90.
0(СЭС13): 1,66 (к, 6Н), 1,78 -1,88 (т, 4Н),
2,27 (к, 3Н), 2,68 (т, 1Н), 3,09 (т, 2Н), 3,45 (к, 3Н), 3,77 (ΐ, 2Н), 3,81 (к, 3Н), 3,96 (б, 2Н), 4,15 (ΐ, 2Н), 6,90 (т, 3Н), 7,10 (т, 2Н), 7,18 (б, 1Н), 7,30 (ΐ, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 490 (М+Н)+.
Получение 122. 2-{4-[4-(3-[2-Метоксиэтокси] фенил)-3 -метилфенил] пиперидин-1 -илсульфонил}-2-метилпропионовая кислота.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (78%), т.пл. 140-141°С, из соединения, указанного в заголовке получения 121, применяя способ получения 79.
Обнаружено: С 62,89; Н 7,06; N 2,85. С25Н3АОб8 требует С 63,14; Н 6,99; N 2,95%.
δ(ί.ΌΟ3): 1,68 (к, 6Н), 1,78 - 1,88 (т, 4Н),
2,27 (к, 3Н), 2,68 (т, 1Н), 3,11 (т, 2Н), 3,45 (к, 3Н), 3,77 (ΐ, 2Н), 4,00 (6, 2Н), 4,15 (ΐ, 2Н), 6,90 (т, 3Н), 7,10 (т, 2Н), 7,18 (6, 1Н), 7,30 (ΐ, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 475 (М+Н)+.
Получение 123. Метил-4-метокси-2(Я,8)[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]бутаноат.
60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (23 мг, 0,57 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 9 (200 мг, 0,52 ммоль), в безводном 1-метилпирролидин-2-оне (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 30 мин добавляют 1-йод-2метоксиэтан (101 мг, 0,57 ммоль) и перемешивание продолжают в течение следующих 16 ч, затем полученную в результате смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента дихлорметан, затем следует растирание в порошок с диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (148 мг) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 95-96°С.
δ(ί.ΌΟ3): 2,28 (к, 3Н), 2,39 (т, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 3,30 (к, 3Н), 3,40 (т, 1Н), 3,54 (т, 2Н), 3,67 (т, 1Н), 3,80 (к, 3Н), 4,10 (Ьгк, 2Н), 4,17 (66, 1Н), 6,07 (Ьгк, 1Н), 7,22 (т, 3Н), 7,32 (т, 3Н), 7,41 (т, 2Н).
МСНР (ХИАД): 444 (М+Н)+.
Получение 124. 4-Метокси-2(Я,8)-[4-(3метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]бутановая кислота.
М Водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл, 1,0 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 123 (148 мг, 0,33 ммоль), в смеси метанола (5 мл) и 1,4-диоксана (2 мл).
Полученный в результате раствор нагревают при 80°С в течение приблизительно 4 ч, затем дают охладиться до комнатной температуры и выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, затем полученную в результате смесь подкисляют ледяной уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органичекие фазы сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (145 мг) в виде бесцветного твердого вещества, т. пл. 108 - 109°С.
δ(ί.ΌΟ3): 2,28 (к, 3Н), 2,39 (т, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 3,36 (к, 3Н), 3,53 - 3,73 (т, 5Н), 4,12 (Ьгк, 2Н), 4,20 (66, 1Н), 6,07 (Ьгк, 1Н), 7,19 - 7,47 (т, 8Н).
МСНР (ХИАД): 429 (М+Н)+.
Получение 125. Метил-4-[4-(3-метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]тетрагидропиран-4-карбоксилат.
60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (34 мг, 0,86 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 9 (300 мг, 0,78 ммоль), в безводном 1-метилпирролидин-2-оне (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 30 мин добавляют бис-2йодэтиловый эфир (380 мг, 0,78 ммоль) и перемешивание продолжают в течение следующих 4 ч, затем добавляют еще 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (34 мг, 0,86 ммоль) и смесь перемешивают в течение следующих 16 ч. Полученную в результате смесь распределяют между этилацетатом и водой, затем органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают кристаллизацией из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (188 мг) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 117 - 119°С.
Обнаружено: С 65,70; Н 6,44; N 2,98. С25Н2АО58 требует С 65,91; Н 6,42; N 3,08%.
0(СОС13): 2,22 (т, 2Н), 2,29 (к, 3Н), 2,47 (т, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 3,33 (ΐ, 2Н), 3,60 (т, 2Н),
3,87 (к, 3Н), 4,00 (66, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 6,07 (Ьгк, 1Н), 7,20 - 7,43 (т, 8Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 456 (М+Н)+.
Получение 126. 4-[4-(3-Метил-4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил] тетрагидропиран-4-карбоновая кислота.
М Водный раствор гидроксида натрия (1,4 мл, 1,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 125 (160 мг, 0,35 ммоль), в смеси метанола (5 мл) и 1,4-диоксана (2 мл). Полученный в результате раствор нагревают при 80°С в течение 4 ч, затем дают охладиться до комнатной температуры, разбавляют водой и концентрируют при пониженном давлении. Полученную в результате смесь подкисляют 1М соляной кислотой и осадок, полученный таким образом, собирают, промывают водой и сушат с получением указанного в заголовке соединения (135 мг) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 211 - 213°С. Обнаружено: С 64,89; Н 6,14; N 3,07. С24Н2АО58 требует С 65,28; Н 6,14; N 3,17%.
8(ДМСО6б): 1,96 (т, 2Н), 2,03 (к, 3Н), 2,10 (т, 2Н), 2,53 (т, 2Н), 3,23 (ΐ, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 3,92 (66, 2Н), 4,03 (т, 2Н), 6,18 (Ьгк, 1Н), 7,16 (6, 1Н), 7,28 -7,43 (т,7Н), 13,7 (Ьгк, 1Н).
МСНР (ХИАД): 442 (М+Н)+.
Получение 127. 4-[4-(3-Метоксифенил)-3метилфенил]пиперидин.
Получают в виде розового масла (74%) из соединения, указанного в заголовке получения 59, применяя способ получения 118.
0(СЭС13): 1,67 (т, 2Н), 1,88 (т, 2Н), 2,29 (к, 3Н), 2,63 (т, 1Н), 2,57 (ΐ, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 3,83 (к, 3Н), 6,89 (т, 3Н), 7,10 (т, 2Н), 7,18 (б, 1Н), 7,32 (ΐ, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 282 (М+Н)+.
Получение 128. Метил-2-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}ацетат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (47%), т.пл. 96-98°С, из соединения, указанного в заголовке получения 127, и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 45.
0(СЭС13): 1,83 (т, 2Н), 1,96 (т, 2Н), 2,28 (к, 3Н), 2,63 (т, 1Н), 3,02 (ΐ, 2Н), 3,83 (к, 6Н), 4,01 (т, 4Н), 6,89 (т, 3Н), 7,10 (т, 2Н), 7,20 (б, 1Н), 7,34 (ΐ, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 418 (М+Н)+.
Получение 129. Метил-2-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}индан-2-карбоксилат.
1,2-Ди(бромметил)бензол (409 мг, 1,55 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси соединения, указанного в заголовке получения 128 (500 мг, 1,2 ммоль), и безводного карбоната калия (497 мг, 3,6 ммоль) в безводном 1,2диметоксиэтане (5 мл) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Обнаруживают, что прошла небольшая реакция, так что растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в 1-метилпирролидин-2-оне (5 мл) и раствор нагревают в течение 2 ч при 100°С. Этой смеси дают охладиться до комнатной температуры, смесь распределяют между простым эфиром и водой, затем органическую фазу промывают водой, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении с получением желтого масла. Очистка флэш-хроматографией с применением элюционного градиента пентан : этилацетат (от 10:1 до 3:1) позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (160 мг), т.пл. 174 - 176°С.
Обнаружено: С 68,95; Н 6,48; N 2,56. С30Н33ЫО58 требует С 69,34; Н 6,40; N 2,70%.
0(СЭС13): 1,74 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 2,27 (к, 3Н), 2,57 (т, 1Н), 2,89 (ΐ, 2Н), 3,73 - 3,86 (т, 4Н), 3,83 (к, 6Н), 3,96 (т, 2Н), 6,87 (т, 3Н), 7,06 (т, 2Н), 7,18 - 7,33 (т, 6Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 520 (М+Н)+.
Получение 130. 2-{4-[4-(3-Метоксифенил)3-метилфенил] пиперидин-1 -илсульфонил}индан-2-карбоновая кислота.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (83%), т.пл. 204-206°С, из соединения, указанного в заголовке получения 129, применяя способ получения 79.
Обнаружено: С 68,17; Н 6,22; N 2,74. С29Н3^О58; 0,30 Н2О требует С 68,16; Н 6,23; N 2,74 %.
8(ДМСОб6): 1,54 (т, 2Н), 1,76 (т, 2Н), 2,21 (к, 3Н), 2,57 (т, 1Н), 2,89 (ΐ, 2Н), 3,55 (б, 2Н), 3,72 (б, 2Н), 3,77 (к, 3Н), 3,81 (т, 2Н), 6,87 (т, 3Н), 7,07 (т, 3Н), 7,19 (т, 2Н), 7,28 (т, 3Н), 13,65 (Ьгк, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 520 (М+ИН4)+.
Получение 131. Метил-1-{4-[4-(3-метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}циклобутанкарбоксилат.
1,3-Дийодпропан (513 мг, 1,73 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси соединения, указанного в заголовке получения 128 (557 мг, 1,33 ммоль), безводного карбоната калия (553 мг, 4,0 ммоль) и безводного 1,2-диметоксиэтана (8 мл), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч и при нагревании с обратным холодильником в течение 72 ч. Полученной в результате смеси дают охладиться до комнатной температуры и распределяют ее между этилацетатом и водой, затем органическую фазу сушат (МдЗО4) и выпаривают при пониженном давлении с получением желтого масла. Очистка флэш-хроматографией с применением в качестве элюента смеси пентан : этилацетат (3:1) позволяет получить указанное в заголовке соединение (472 мг) в виде белого кристаллического твердого вещества, т.пл. 97101°С.
0(СЭС13): 1,75 - 2,02 (т, 5Н), 2,13 (т, 1Н),
2,28 (к, 3Н), 2,59 - 2,75 (т, 3Н), 2,90 (т, 2Н), 3,00 (ΐ, 2Н), 3,82 (к, 3Н), 3,87 (к, 3Н), 3,93 (т, 2Н), 6,87 (т, 3Н), 7,06 (т, 2Н), 7,18 (б, 1Н), 7,32 (ΐ, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 458 (М+Н)+.
Получение 132. 1-{4-[4-(3-Метоксифенил)3-метилфенил] пиперидин-1 -илсульфонил} циклобутанкарбоновая кислота.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (100%), т.пл. 155 -160°С, из соединения, указанного в заголовке получения 131, применяя способ получения 79.
0(СЭС13): 1,80 (т, 2Н), 1,91 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 2,27 (к, 3Н), 2,62 (т, 1Н), 2,74 (т, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 3,04 (ΐ, 2Н), 3,82 (к, 3Н), 3,99 (т, 2Н), 6,87 (т, 3Н), 7,06 (т, 2Н), 7,18 (б, 1Н), 7,32 (ΐ, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 444 (М+Н)+.
Получение 133. Метил-4-{4-[4-(3-метоксифенил)-3 -метилфенил] пиперидин-1 -илсульфонил}-1 -метилпиперидин-4-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение по получению 128 (500 мг, 1,2 ммоль) и безводный карбонат калия (553 мг, 4,0 ммоль), а за ними и безводный 1,2-диметоксиэтан (8 мл) добавляют к гидрохлориду Ы-метил-бис(2-хлорэтил)амина (231 мг, 1,2 ммоль), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Полученной в результате смеси дают охладиться до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, промывают 5% водным раствором лимонной кислоты, сушат (Мд§04) и выпаривают при пониженном давлении с получением желтого масла. Оставшееся масло растворяют в этилацетате и раствор промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия/ водным раствором гидроксида натрия (рН 12) и водным раствором хлорида натрия, затем сушат (Мд§О4) и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы (175 мг).
0(СОС13): 1,87 (т, 6Н), 2,20 (т, 2Н), 2,25 (8, 3Н), 2,27 (8, 3Н), 2,53 (т, 2Н), 2,66 (т, 1Н), 2,90 (т, 2Н), 3,07 (1, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 3,88 (8, 3Н), 3,93 (т, 2Н), 6,88 (т, 3Н), 7,08 (т, 2Н), 7,20 (й, 1 Н), 7,32 (1, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 501 (М+Н)+.
Получение 134. Гидрохлорид 4-{4-[4-(3метоксифенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}-1 -метилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
М Водный раствор гидроксида натрия (1,4 мл, 1,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 133 (172 мг, 0,34 ммоль), в смеси метанола (5 мл) и 1,4-диоксана (3 мл). Реакционный раствор нагревают при 80°С в течение 10 ч, затем дают охладиться до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Полученную в результате смесь подкисляют 1М соляной кислотой, промывают дихлорметаном и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток промывают водой с получением указанного в заголовке соединения (143 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
0(СОС13): 1,67 (т, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 2,20 (8, 3Н), 2,30 (т, 2Н), 2,62-2,90 (т, 7Н), 3,12 (1, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,77 (Ьг8, 6Н), 6,88 (т, 3Н), 7,10 (Ьг8, 2Н), 7,18 (Ьг8, 1Н), 7,32 (1, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 523 (М+НС1)+.
Получение 135. Метил-3-фенил-2(К,8)-[4(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1илсульфонил]пропаноат.
60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (34 мг, 0,77 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 8 (288 мг, 0,77 ммоль), в безводном диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 30 мин добавляют бензилбромид (0,1 мл, 0,82 ммоль) и перемешивание продолжают в течение следующих 16 ч, затем полученную в результате смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяют и водную фазу промывают этилацетатом. Объединенные органические растворы промывают последовательно водой и водным раствором хлорида натрия, сушат (Мд§04) и выпаривают при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растирают в порошок с диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (170 мг) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 137-138°С.
0(СОС13): 2,68 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 3,59 (т, 1Н), 3,67 (8, 3Н), 3,72 (т, 1Н), 4,14 (Ьг8, 2Н), 4,21 (йй, 1Н), 6,10 (Ьг8, 1Н), 7,18 - 7,37 (т, 6Н), 7,44 (т, 4Н), 7,59 (т, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 462 (М+Н)+.
Получение 136. 3-Фенил-2(К,8)-[(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил] пропановая кислота.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (50%), т.пл. 164-165°С, из соединения, указанного в заголовке получения 135, применяя способ получения 79.
δ(ί.Όί.Ί3): 2,68 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 4,14 (Ьг8, 2Н), 4,24 (йй, 1Н), 6,08 (Ьг8, 1Н), 7,20 - 7,37 (т, 6Н), 7,43 (т, 4Н), 7,59 (т, 4Н).
МСНР (ХИАД): 447 (М+Н)+.
Получение 137. Метил-2-[4-(4-фенилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил] индан-2-карбоксилат.
60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (30 мг, 0,73 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 8 (250 мг, 0,67 ммоль), в безводном диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 30 мин добавляют 1,2-ди(бромметил)бензол (267 мг, 1,0 ммоль) и перемешивание продолжают в течение следующих 16 ч. Затем добавляют дополнительное количество дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (30 мг, 0,73 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение следующих 2 ч. Полученную в результате смесь распределяют между этилацетатом и водой, органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические растворы промывают последовательно водой и водным раствором хлорида натрия, сушат (Мд§О4) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток очищают флэшхроматографией с применением в качестве элюента смеси пентан : простой эфир (3:1), затем следует растирание в порошок с диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (154 мг) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 186 - 188°С.
δ(ί.Όί.Ί3): 2,60 (т, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 3,75 -
3,88 (т, 4Н), 3,82 (8, 3Н), 4,07 (Ьг8, 2Н), 6,05 (Ьг8, 1Н), 7,19 - 7,28 (т, 4Н), 7,34 -7,45 (т, 5Н), 7,59 (т, 4Н).
МСНР (ХИАД): 474 (М+Н)+.
Получение 138. 2-[4-(4-фенилфенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]индан-2-карбоновая кислота.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (67%) из соединения, указанного в заголовке получения 137, применяя способ получения 50, за исключением того, что остаток растирают в порошок с диизопропиловым эфиром.
0(СОС13): 2,60 (т, 2Н), 3,56 - 3,84 (т, 6Н), 4,07 (Ьг8, 2Н), 6,05 (Ьг8, 1Н), 7,19-7,60 (т, 13Н).
Получение 139. 4-(3-Хлор-4-фторфенил)-3метилбромбензол.
Получают в виде бесцветного масла (20%) из соединения, указанного в заголовке получения 57, и 3-хлор-4-фторфенилбороновой кислоты, применяя способ получения 109.
0(СЭС13): 2,22 (8, 3Н), 7,04 (й, 1Н), 7,10 -
7,20 (т, 2Н), 7,28 - 7,39 (т, 2Н), 7,42 (8, 1Н).
Получение 140. Трет-бутил-4-[4-(3-хлор-4фторфенил)-3-метилфенил]-4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат.
Получают в виде бесцветной смолы (39%) из соединения, указанного в заголовке получения 139, и трет-бутил-4-оксопиперидин-1карбоксилата, применяя способ получения 43.
Обнаружено: С 65,96; Н 6,64; N 3,36. С;;Н; СПХСС требует С 65,79; Н 6,48; N 3,34 %.
0(СЭС13): 1,50 (8, 9Н), 1,76 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 2,28 (8, 3Н), 3,28 (1, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 7,16 - 7,20 (т, 3Н), 7,30 -7,40 (т, 3Н).
МСНР (ХИАД): 420 (М+Н)+.
Получение 141. 4-[4-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Получают в виде бледно-желтого масла (99%) из соединения, указанного в заголовке получения 140, и трифторуксусной кислоты, применяя способ получения 35.
0(СЭС13): 2,26 (8, 3Н), 2,50 (т, 2Н), 3,12 (1, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 6,16 (Ьг8, 1Н), 7,15 (т, 3Н),
7,27 (т, 2Н), 7,35 (й, 1Н).
МСНР (ХИАД): 302 (М+Н)+.
Получение 142. Метил 2-{4-[4-(3-хлор-4фторфенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (37%), т.пл. 125-126°С, из соединения, указанного в заголовке получения 141, и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 61.
Обнаружено: С 57,46; Н 4,83; N 3,14. С21Н21СШЫО48 требует С 57,60; Н 4,83; N 3,20%.
0(СЭС13): 2,28 (8, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 3,62 (1, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 4,01 (8, 2Н), 4,06 (8, 2Н), 6,08 (Ьг8, 1Н), 7,17 (т, 3Н), 7,23 (т, 2Н), 7,36 (й, 1Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 438 (М+Н)+.
Получение 143. 4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)3-метилбромбензол.
Получают в виде бесцветного масла (34%) из соединения, указанного в заголовке получения 57, и 1,3-бензодиоксол-5-илбороновой кислоты, применяя способ получения 109.
0(СЭС13): 2,22 (8, 3Н), 6,00 (8, 2Н), 6,70 (й, 1Н), 6,75 (8, 1Н), 6,85 (й, 1Н), 7,06 (й, 1Н), 7,33 (й, 1Н), 7,40 (8, 1Н).
Получение 144. Трет-бутил-4-[4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-3-метилфенил]-4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (39%), т.пл. 135-138°С, из соединения, указанного в заголовке получения 143, и третбутип-4-оксопиперидин-1 -карбоксилата, применяя способ получения 43.
Обнаружено: С 69,82; Н 7,15; N 3,44. С24Н29ЫО5 требует С 70,05; Н 7,10; N 3,40%.
0(СЭС13): 1,50 (8, 9Н), 1,76 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 2,29 (8, 3Н), 3,28 (1, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 6,00 (8, 2Н), 6,76 (й, 1Н), 6,79 (8, 1Н), 6,87 (й, 1Н), 7,20 (й, 1Н), 7,30 (й, 1Н), 7,37 (8,1Н).
МСНР (ХИАД): 412 (М+Н)+.
Получение 145. 4-[4-(1,3-Бензодиоксол-5ил) -3 -метилфенил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Получают в виде бледно-желтого твердого вещества (96%), т.пл. 105 -108°С, из соединения, указанного в заголовке получения 144, и трифторуксусной кислоты, применяя способ получения 35.
0(СЭС13): 2,28 (8, 3Н), 2,50 (т, 2Н), 3,12 (1, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 6,00 (8, 2Н), 6,17 (Ьг8, 1Н), 6,75 - 6,82 (т, 2Н), 6,87 (й, 1Н), 7,17 (й, 1Н), 7,22 -
7,30 (т, 2Н). МСНР (ХИАД): 294 (М+Н)+.
Получение 146. Метил-2-{4-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3 -метилфенил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (57%), т.пл. 133-134°С, из соединения, указанного в заголовке получения 145, и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 61.
Обнаружено: С 61,15; Н 5,41; N 3,15. С22Н2^О68 требует С 61,52; Н 5,40; N 3,26%.
0(СЭС13): 2,28 (8, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 3,62 (1, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 4,01 (8, 2Н), 4,06 (8, 2Н), 6,00 (8, 2Н), 6,08 (Ьг8, 1Н), 6,78 (т, 2Н), 6,87 (й, 1Н),
7,20 (т, 2Н), 7,26 (т, 1Н).
МСНР (ХИАД): 430 (М+Н)+.
Получение 147. 4-(2-Фторфенил)-3-метилбромбензол.
Получают в виде бесцветного масла (33%) из соединения, указанного в заголовке получения 57, и 3-фторфенилбороновой кислоты, применяя способ получения 109.
0(СЭС13): 2,20 (8, 3Н), 7,06 - 7,25 (т, 4Н),
7,30 - 7,40 (т, 2Н), 7,43 (8,1Н).
Получение 148. Трет-бутил-4-[4-(2-фторфенил)-3 -метилфенил]-4 -гидроксипиперидин-1 карбоксилат.
Получают в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества (53%) из соединения, указанного в заголовке получения 147, и третбутил-4-оксопиперидин-1 -карбоксилата, применяя способ получения 43.
С 71,39; Н 7,37; N 3,69. С23Н28ЕЫО3 требует С 71,67; Н 7,32; N 3,63%.
0(СЭС13): 1,50 (к, 9Н), 1,78 (б, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 2,22 (к, 3Н), 3,28 (1, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 7,12 (1, 1Н), 7,16 - 7,26 (т, 3Н), 7,35 (т, 2Н), 7,40 (к, 1Н).
МСНР (ХИАД): 386 (М+Н)+.
Получение 149. 4-[4-(2-Фторфенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Получают в виде бледно-желтого масла (93%) из соединения, указанного в заголовке получения 148, и трифторуксусной кислоты, применяя способ получения 35.
0(СЭС13): 1,80 (Ьгк, 1Н), 2,21 (к, 3Н), 2,50 (т, 2Н), 3,12 (1, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 6,19 (Ьгк, 1Н), 7,10 - 7,38 (т, 7Н).
МСНР (ХИАД): 268 (М+Н)+.
Получение 150. Метил-2-{4-[4-(2-фторфенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин1 -илсульфонил}ацетат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (30%), т.пл. 128-130°С, из соединения, указанного в заголовке получения 149, и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 61.
Обнаружено: С 62,57; Н 5,71; N 3,32. С21Н22ЕК048 требует С 62,52; Н 5,50; N 3,47%.
δ (СОС13): 2,21 (к, 3Н), 2,69 (т, 2Н), 3,63 (1, 2Н), 3,81 (к, 3Н), 4,01 (к, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 6,09 (Ьгк, 1Н), 7,14 (1, 1Н), 7,17 - 7,30 (т, 5Н), 7,35 (т, 1Н).
МСНР (ХИАД): 404 (М+Н)+.
Получение 151. Метил-2-{4-[4-(3,4-диметоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетат.
Получают в виде бесцветной смолы (76%) из соединения, указанного в заголовке получения 37, и 3,4-диметоксифенилбороновой кислоты, применяя способ получения 41.
Обнаружено: С 61,71; Н 6,10; N 2,91. С23Н27ЫО68 требует С 62,01; Н 6,11; N 3,14%.
δ (СОС13): 2,30 (к, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 3,62 (1, 2Н), 3,82 (к, 3Н), 3,87 (к, 3Н), 3,92 (к, 3Н), 4,02 (к, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 6,08 (Ьгк, 1Н), 6,83 - 6,97 (т, 3Н), 7,20-7,30 (т, 3Н).
МСНР (ХИАД): 446 (М+Н)+.
Получение 152. Метил-2-{4-[4-(индан-5ил)-3 -метилфенил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин1 -илсульфонил}ацетат.
Получают в виде бледно-желтого твердого вещества (75%) из соединения, указанного в заголовке получения 37, и индан-5-илбороновой кислоты (^0-А-97/32853), применяя способ получения 41.
0(СЭС13): 2,10 (т, 2Н), 2,30 (к, 3Н), 2,69 (т, 2Н), 2,98 (т, 4Н), 3,62 (1, 2Н), 3,82 (к, 3Н), 4,02 (к, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 6,08 (Ьгк, 1Н), 7,09 (б, 1Н), 7,18 - 7,35 (т, 5Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 443 (М+ИН4)+.
Получение 153. Метил-2-{4-[3-метил-4-(3трифторметоксифенил)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетат.
Получают в виде аморфного твердого вещества (28%) из соединения, указанного в заголовке получения 37, и 3-трифторметоксифенилбороновой кислоты (ХУ0-А-96/13500), применяя способ получения 41.
0(СЭС13): 2,30 (к, 3Н), 2,69 (т, 2Н), 3,64 (1, 2Н), 3,81 (к, 3Н), 4,02 (к, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 6,10 (Ьгк, 1Н), 7,15 - 7,30 (т, 6Н), 7,43 (1, 1Н).
МСНР (ХИАД): 471 (М+Н)+.
Получение 154. 4-Фенил-3-трифторметилбромбензол.
Получают в виде оранжевого масла (37%) из 4-бром-2-трифторметиланилина, применяя способ получения 42.
Обнаружено: С 51,70; Н 2,61. С13Н8ВгЕ3 требует С, 51,86; Н 2,68 %. 8(СВС13): 7,19 (б, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,38 (т, 3Н), 7,65 (б, 1Н), 7,86 (к, 1Н).
Получение 155. Трет-бутил-4-гидрокси-4(4-фенил-3 -трифторметилфенил)пиперидин-1 карбоксилат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (53%), т.пл. 153 -155°С (из гексана), из соединения, указанного в заголовке получения 154, и трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата, применяя способ получения 43.
Обнаружено: С 65,34; Н 6,22; N 3,26. С23Н26Е3ЫО3 требует С 65,55; Н 6,22; N 3,32%.
0(СЭС13): 1,50 (к, 9Н), 1,78 (б, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 3,28 (1, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 7,28 - 7,42 (т, 6Н), 7,66 (б, 1Н), 7,88 (к, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 422 (М+Н)+.
Получение 156. 4-(4-Фенил-3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Получают в виде бледно-коричневого масла (90%) из соединения, указанного в заголовке Получения 155, и паратолуолсульфоновой кислоты, применяя способ получения 70.
0(СЭС13): 2,50 (т, 2Н), 3,17 (1, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 6,27 (Ьгк, 1Н), 7,25 - 7,42 (т, 6Н), 7,56 (б, 1Н), 7,75 (к, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 304 (М+Н)+.
Получение 157. Метил-2-[4-(4-фенил-3трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]ацетат.
Получают в виде бледно-желтого масла (59%) из соединения, указанного в заголовке получения 156, и метилхлорсульфонилацетата, применяя способ получения 37.
0(СЭС13): 2,71 (т, 2Н), 3,66 (1, 2Н), 3,82 (к, 3Н), 4,02 (к, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 6,18 (Ьгк, 1Н), 7,28 - 7,42 (т, 6Н), 7,55 (б, 1Н), 7,72 (к, 1Н).
МСНР (ХИАД): 440 (М+Н)+.
Получение 158. 2,2-Диметил-1,3-бензодиоксол-5-илбороновая кислота.
Получают в виде зеленого твердого вещества (47%), т.пл. 174-176°С, из 5-бром-2,2диметил-1,3-бензодиоксола (СВ-А-2187452) и триметилбората, применяя способ получения 101.
5(ДМСОа6): 1,60 (к, 6Н), 6,77 (б, 1Н), 7,17 (к, 1Н), 7,28 (б, 1Н), 7,80 (к, 2Н).
Получение 159. Метил-2-{4-[4-(2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-3 -метилфенил]-1,2, 3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}-2-метилпропаноат.
Получают в виде бесцветного аморфного твердого вещества (33%) из соединений, указанных в заголовках получения 158 и получения 40, применяя способ получения 41, но используя в качестве элюента смесь простой эфир : гексан (1:4).
6(СБС13): 1,67 (к, 6Н), 1,73 (к, 6Н), 2,30 (к, 3Н), 2,65 (т, 2Н), 3,62 (ΐ, 2Н), 3,80 (к, 3Н), 4,13 (т, 2Н), 6,05 (Ьгк, 1Н), 6,70 - 6,78 (т, 3Н), 7,19 -
7,30 (т, 3Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 486 (М+Н)+.
Получение 160. Метил-2-{4-[4-(2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}-2-метилпропаноат.
Получают в виде бесцветного аморфного твердого вещества (96%) из соединения, указанного в заголовке получения 159, применяя способ получения 90.
6(СБС13): 1,64 (к, 6Н), 1,72 (к, 6Н), 1,78-
1,88 (т, 4Н), 2,27 (к, 3Н), 2,63 (т, 1Н), 3,09 (т, 2Н), 3,81 (к, 3Н), 3,98 (б, 2Н), 6,68-6,77 (т, 3Н), 7,07 (т, 2Н), 7,17 (б, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 488 (М+Н)+.
Получение 161. 2-{4-[4-(2,2-Диметил-1,3бензодиоксол-5-ил)-3-метилфенил]пиперидин1 -илсульфонил}-2-метилпропановая кислота.
Получают в виде бесцветного аморфного твердого вещества (47%) из соединения, указанного в заголовке получения 160, применяя способ получения 79.
6(СБС13): 1,67 (к, 6Н), 1,72 (к, 6Н), 1,78 -
1,88 (т, 4Н), 2,27 (к, 3Н), 2,63 (т, 1Н), 3,10 (т, 2Н), 4,00 (б, 2Н), 6,68 - 6,77 (т, 3Н), 7,05 (т, 2Н), 7,16 (б, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 474 (М+Н)+.
Получение 162. 1,2-Диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензимидазол.
Смесь 5-бром-1,2-диметилбензимидазола (1. СЬет. 8ос., 1931, 1143; 2 г, 8,88 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,06 мл, 14 ммоль), триэтиламина (3,9 мл, 28 ммоль), [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладия(11) (224 мг, 0,27 ммоль) и безводного
1,4-диоксана (35 мл) в атмосфере азота переме шивают при нагревании с обратным холодильником в течение 44 ч, затем дают охладиться, и смесь распределяют между этилацетатом и водой. Смесь фильтруют с целью удаления остатков палладия, слои разделяют и водную фазу промывают этилацетатом. Объединенные органические растворы сушат (Мд§О4) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток очищают флэш-хроматографией, применяя в качестве элюента смесь метанол:дихлорметан (1:3), затем следует растирание в порошок с диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (356 мг, 15%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
6(СБС13): 1,37 (к, 12Н), 2,60 (к, 3Н), 3,72 (к, 3Н), 7,27 (б, 1Н), 7,70 (б, 1Н), 8,15 (к, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 273 (М+Н)+.
Получение 163. Метил-2-{4-[4-(1,2-диметилбензимидазол-5-ил)-3-метилфенил]-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-илсульфонил}-2-метилпропаноат.
К перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 40 (400 мг, 0,96 ммоль), в дегазированном 1,2диметоксиэтане (20 мл) добавляют указанное в заголовке соединение по получению 162 (351 мг, 1,29 ммоль), фторид цезия (380 мг, 2,5 ммоль), триортотолилфосфин (31 мг, 0,1 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (47 мг, 0,05 ммоль), затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение приблизительно 3 ч в атмосфере азота. Вследствие ограниченной растворимости добавляют порцию 1-метилпирролидин-2-она (4 мл) и полученную в результате смесь подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение 9 ч, затем дают охладиться до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат (Мд§О4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэшхроматографией, применяя элюционный градиент метанол : дихлорметан (от 0:100 до 2:98), затем следует кристаллизация из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (261 мг, 56%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 148 - 151°С.
6(СБС13): 1,67 (к, 6Н), 2,30 (к, 3Н), 2,63 (к, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 3,77 (к, 3Н), 3,81 (к, 3Н), 4,13 (т, 2Н), 6,07 (Ьгк, 1 Н), 7,19 - 7,32 (т, 5Н), 7,62 (к, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 482 (М+Н)+.
Получение 164. Метил-2-{4-[4-(1,2-диметилбензимидазол-5-ил)-3-метилфенил]пиперидин-1 -илсульфонил}-2-метилпропаноат.
Получают в виде бледно-желтой смолы (32%) из соединения, указанного в заголовке получения 163, применяя способ получения 90, за исключением того, что гидрирование проводят при 414 кПа (60 фунт/дюйм2) и 70°С в тече ние 24 ч, и в качестве хроматографического элюента применяют смесь метанол : дихлорметан (3:97).
0(СОС13): 1,65 (8, 6Н), 1,78 - 1,88 (т, 4Н),
2,27 (8, 3Н), 2,62 (8, 3Н), 2,65 (т, 1Н), 3,09 (т, 2Н), 3,75 (8, 3Н), 3,81 (8, 3Н), 3,97 (т, 2Н), 7,05 7,32 (т, 5Н), 7,61 (8, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 484 (М+Н)+.
Получение 165. 2-{4-[4-(1,2-Диметилбензимидазол-5-ил)-3-метилфенил]пиперидин1 -илсульфонил} -2-метилпропановая кислота.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (88%), т.пл. 125-127°С, из соединения, указанного в заголовке получения 164, применяя способ получения 91.
5(ДМСОа6): 1,50 (8, 6Н), 1,62 (т, 2Н), 1,82 (т, 2Н), 2,20 (8, 3Н), 2,70 (т, 1Н), 2,78 (8, 3Н), 3,08 (1, 2Н), 3,81 (б, 2Н), 3,92 (8, 3Н), 7,10 - 7,20 (т, 3Н), 7,46 (б, 1Н), 7,65 (8, 1Н), 7,88 (б, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 471 (М+Н)+.
Получение 166. 2-[4-(4-Бром-3-метилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил]-2-метилпропановая кислота.
1М Водный раствор гидроксида натрия (4,2 мл, 4,2 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 40 (500 мг, 1,2 ммоль), в смеси метанола (3 мл) и 1,4-диоксана (3 мл). Полученный в результате раствор нагревают при 50°С в течение 2 ч, затем дают охладиться до комнатной температуры и выливают в этилацетат. Смесь промывают 2М соляной кислотой, затем органическую фазу сушат (Мд§О4) и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (439 мг, 91%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
0(СЭС13): 1,67 (8, 6Н), 2,40 (8, 3Н), 2,58 (т, 2Н), 3,64 (1, 2Н), 4,11 (т, 2Н), 6,00 (Ьг8, 1Н), 7,03 (б, 1Н), 7,21 (б, 1Н), 7,48 (б, 1Н).
МСНР (Электрораспыление): 425 (М+№1)'.
Получение 167. Ы-Бензилокси-2-[4-(4бром-3-метилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил]-2-метилпропионамид.
Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (274 мг, 1,43 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси соединения, указанного в заголовке получения 166 (439 мг, 1,19 ммоль), Ν-гидроксибензотриазола (176 мг, 1,3 ммоль), гидрохлорида О-бензилгидроксиламина (200 мг, 1,25 ммоль), №метилморфолина (0,29 мл, 2,62 ммоль) и безводного дихлорметана (8 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляют дихлорметаном, последовательно промывают разбавленной водной лимонной кислотой, водой и водным раствором бикарбоната натрия, сушат (Мд§О4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают флэш хроматографии с применением элюционного градиента метанол : дихлорметан (от 1:99 до 2:98) с получением указанного в заголовке соединения (553 мг, 91%) в виде бесцветного масла.
0(СЭС13): 1,60 (8, 6Н), 2,40 (8, 3Н), 2,53 (т, 2Н), 3,58 (1, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 4,93 (8, 2Н), 5,95 (Ьг8, 1Н), 7,00 (б, 1Н), 7,20 (8, 1Н), 7,36-7,50 (т, 6Н), 9,20 (Ьг8, 1Н).
МСНР (Электрораспыление): 531 (М+№1)'.
Получение 168. №Бензилокси-2-{4-[4-(3цианофенил)-3 -метилфенил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}-2-метилпропионамид.
Получают в виде аморфного твердого вещества (30%) из соединения, указанного в заголовке получения 167, и 3-цианфенилбороновой кислоты (Лгс11. Рйагт. 1996, 329, 73), применяя способ получения 41, но применяя для стадии очистки флэш-хроматографией элюционный градиент этилацетат : пентан (от 10:90 до 50:50).
0(СЭС13): 1,60 (8, 6Н), 2,24 (8, 3Н), 2,61 (т, 2Н), 3,60 (1, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 4,95 (8, 2Н), 6,03 (Ьг8, 1Н), 7,15 (б, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,40 (т, 5Н), 7,55 (т, 2Н), 7,62 (т, 2Н), 9,20 (8, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 530 (М+Н)+.
Получение 169. 3-Этокси-5-(три-н-бутилстаннил)пиридин.
Перемешиваемую смесь 3-бром-5этоксипиридина (Вес. Тгау. сЫт., 1948, 67, 377; 930 мг, 4,6 ммоль), бис(три-н-бутилолова) (3,46 мл, 6,9 ммоль), три-орто-толилфосфина (420 мг, 1,37 ммоль), ацетата палладия(П) (78 мг, 0,35 ммоль), триэтиламина (1,23 мл, 8,84 ммоль) и ацетонитрила (15 мл) в атмосфере азота нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, затем дают охладиться. Раствор декантируют с черного смолистого остатка и выпаривают при пониженном давлении, затем полученный в результате остаток подвергают флэшхроматографии, применяя элюционный градиент этилацетат: пентан (от 0:100 до 5:95) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 32%) в виде бесцветного масла.
0(СЭС13): 0,90 (1, 9Н), 1,08 (1, 6Н), 1,30 1,42 (т, 6Н), 1,42 (1, 3Н), 1,58 (т, 6Н), 4,08 (ц, 2Н), 7,25 (8, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 8,19 (8, 1Н).
Получение 170. Метил-2-{4-[4-(3-этоксипиридин-5 -ил) -3 -метилфенил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}-2-метилпропаноат.
Получают в виде смолы (30%) из соединений, указанных в заголовках получения 169 и получения 40, применяя способ получения 89.
0(СЭС13): 1,46 (1, 3Н), 1,68 (8, 6Н), 2,28 (8, 3Н), 2,65 (т, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 3,81 (8, 3Н), 4,10 (т, 4Н), 6,08 (Ьг8, 1Н), 7,12 (8, 1Н), 7,20 (б, 1Н),
7,28 (т, 2Н), 8,18 (8, 1Н), 8,28 (8, 1Н).
МСНР (ХИАД): 459 (М+Н)+.
Получение 171. Метил-2-{4-[4-(3-этоксипиридин-5-ил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}-2-метилпропаноат.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (88%), т.пл. 110-112°С, из соединения, указанного в заголовке получения 170, применяя способ получения 66.
Обнаружено: С 62,24; Н 6,96; N 5,97. С24Н32^О58 требует С 62,59; Н 7,00; N 6,08%.
0(СОС13): 1,44 (ΐ, 3Н), 1,67 (к, 6Н), 1,82 (т, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 2,28 (к, 3Н), 2,67 (т, 1Н), 3,08 (т, 2Н), 3,81 (к, 3Н), 3,96 (т, 2Н), 4,12 (φ 2Н), 7,10- 7,20 (т, 4Н), 8,17 (к, 1Н), 8,27 (к, 1Н).
МСНР (Электрораспыление): 461 (М+Н)+.
Получение 172. 2-{4-[4-(3-Этоксипиридин5-ил)-3 -метилфенил] пиперидин-1 -илсульфо нил}-2-метилпропановая кислота.
Получают в виде бесцветного твердого вещества (98%), т.пл. 202-203°С, из соединения, указанного в заголовке получения 171, применяя способ получения 91.
0(СОС13): 1,44 (ΐ, 3Н), 1,70 (к, 6Н), 1,80 (т, 4Н), 2,18 (к, 3Н), 2,60 (т, 1Н), 3,08 (т, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 4,13 (φ 2Н), 7,05 - 7,15 (т, 3Н), 7,26 (перекрытый СНС13, 1Н), 8,22 (к, 1Н), 8,33 (к, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 447 (М+Н)+.
Получение 173. 3-(2-Гидроксиэтокси) бромбензол.
Безводный карбонат калия (18,0 г, 130 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-бромфенола (6,0 мл, 52 ммоль) в безводном диметилформамиде (120 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин, затем дают охладиться до приблизительно 50°С. Добавляют 2-бромэтанол (3,1 мл, 43 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение следующих 2 ч, перед тем как дают смеси возможность медленно охладиться до комнатной температуры. Полученную в результате смесь выливают в простой эфир, смесь промывают водой и органическую фазу сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией с применением элюционного градиента пентан : этилацетат (от 10:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (6,4 г, 57%).
0(СОС13): 1,98 (ΐ, 1Н), 3,95 (ΐ, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 6,87 (6, 1Н), 7,08 - 7,17 (т, 3Н).
Получение 174. 3-(2-Трет-бутилдифенилсилилоксиэтокси)бромбензол.
Триэтиламин (1,7 мл, 9,2 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 173 (1,8 г, 8,2 ммоль), в безводном диметилформамиде (30 мл) и смесь охлаждают до приблизительно 0°С. Добавляют трет-бутилдифенилсилилхлорид (2,4 мл, 9,2 ммоль) и реакционную смесь перемеши вают при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение приблизительно 16 ч, затем выливают в простой эфир. Полученную в результате смесь промывают 0,5М соляной кислотой, затем водные промывные воды повторно промывают простым эфиром. Объединенные органические растворы промывают водой, сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении, затем остаток очищают флэшхроматографией с применением элюционного градиента пентан : дихлорметан (от 3:1 до 2:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,2 г, 62%).
5(СОС13): 1,10 (к, 9Н), 4,00 (ΐ, 2Н), 4,08 (ΐ, 2Н), 6,82 (т, 1Н), 7,03 - 7,29 (т, 4Н), 7,38 - 7,48 (т, 5Н), 7,71 (т, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 474 (М-ХНЕ.
Получение 175. 3-(2-Трет-бутилдифенилсилилоксиэтокси)фенилбороновая кислота.
н-Бутиллитий (2,3 мл 2,5М раствора в гексане, 5,9 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 174 (2,5 г, 5,6 ммоль), в безводном тетрагидрофуране (25 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже -60°С. Реакционную смесь перемешивают при приблизительно -70°С в течение 1 ч, затем по каплям добавляют триметилборат (4,4 мл, 38 ммоль), снова поддерживая внутреннюю температуру ниже -60°С. Реакционную смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин, затем дают медленно нагреться до комнатной температуры, реакцию останавливают смесью концентрированной соляной кислоты (12,5 мл) и воды (30 мл), затем добавляют простой эфир (30 мл). Слои разделяют, и водный слой промывают простым эфиром. Объединенные органические растворы сушат (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении, затем очищают флэш-хроматографией с применением в качестве элюента простого эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,14 г, 50%).
0(СОС13): 1,08 (к, 9Н), 4,06 (ΐ, 2Н), 4,19 (ΐ, 2Н), 7,12 (т, 1Н), 7,36-7,45 (т, 8Н), 7,74 (т, 6Н), 7,82 (т, 1Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 438 (М+ЫН4)+.
Получение 176. Метил-2-{4-[4-(3-[2-третбутилдифенилсилилоксиэтокси]фенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илсульфонил} -2-метилпропионат.
Получают в виде масла (73%) из соединений, указанных в заголовках получений 175 и 40, применяя способ получения 41 за исключением того, что очистка флэш-хроматографией включает в себя элюционный градиент пентан : этилацетат (от 10:1 до 5:1).
δ(ί.ΌΟ3): 1,07 (к, 9Н), 1,67 (к, 6Н), 2,28 (к, 3Н), 2,65 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,81 (к, 3Н), 4,02 (т, 2Н), 4,08-4,16 (т, 4Н), 6,08 (Ьг8, 1Н), 6,90 (т, 3Н), 7,19-7,42 (т, 10Н), 7,71 (Д, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 438 (М+ИН4)+.
Получение 177. Метил-2-{4-[4-(3-[2-третбутилдифенилсилилоксиэтокси]фенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}-2-метилпропаноат.
Получают в виде бесцветного масла (88%) из соединения, указанного в заголовке получения 176, применяя способ получения 66.
0(СОС13): 1,07 (8, 9Н), 1,67 (8, 6Н), 1,801,95 (т, 4Н), 2,28 (8, 3Н), 2,65 (т, 1Н), 3,10 (ΐ, 2Н), 3,81 (8, 3Н), 3,95 (т, 2Н), 3,97 (ΐ, 2Н), 4,11 (ΐ, 2Н), 6,86 (т, 3Н), 7,10 (т, 2Н), 7,19 (Д, 1Н), 7,34 - 7,47 (т, 6Н), 7,71 (Д, 4Н).
МСНР (Терморазбрызгивание): 438 (М+ИН4)+.
Получение 178. 2-{4-[4-(3-[2-Трет-бутилдифенилсилилоксиэтокси]фенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}-2-метилпропановая кислота.
Получают в виде бесцветной пены (88%) из соединения, указанного в заголовке получения 177, применяя способ получения 79, но проводя реакцию при комнатной температуре.
0(СЭС13): 1,07 (8, 9Н), 1,67 (8, 6Н), 1,78 1,95 (т, 4Н), 2,27 (8, 3Н), 2,65 (т, 1Н), 3,11 (ΐ, 2Н), 3,97 (ΐ, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 4,11 (ΐ, 2Н), 6,86 (т, 3Н), 7,10 (т, 2Н), 7,18 (Д, 1Н), 7,30 (Д, 1Н), 7,34 - 7,43 (т, 6Н), 7,71 (Д, 4Н).
Биологическая активность
Следующая таблица иллюстрирует активности ίη νίΐΓΟ ряда соединений по изобретению в качестве ингибиторов ММР.
Таблица
Пример № ИК50(нМ)
ММР-3 ММР-2 ММР-13
2 16 315 28
3 26 38 25
15 20 173 НР
28 24 432 НР
40 18 525 НР
50 23 1907 НР
56 15 387 НР
НР = нет результата.

Claims (29)

1. Соединение формулы (I) о
или его фармацевтически или ветеринарно приемлемая соль, или фармацевтически или ветеринарно приемлемый сольват любого из них, где пунктирная линия обозначает возможную связь;
А представляет собой С или СН;
В представляет собой СН2, О или отсутствует;
К1 и К2, каждый независимо, выбраны из водорода, С1-С6алкила, возможно замещенного С1-С4алкокси или фенилом, и С1-С6алкенила; или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6циклоалкильную группу, которая возможно включает в себя гетероатомную группу, выбранную из О, 80, 8О2 и ИК6, или которая является возможно бензоконденсированной;
К3 представляет собой водород, галогено, К7 или 0К7;
К4 представляет собой водород, С1-С4алкил, С1 -С4алкокси, трифторметил или галогено;
К6 представляет собой водород или С1-С4 алкил;
К7 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, выбранную из фенила, тиенила, фурила, пиридинила, пиримидинила, нафтила, инданила, бензотиенила, бензофуранила, 2,3-дигидробензофуранила, индолила, хинолинила, изохинолинила, бензодиоксолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила и бензодиоксанила, причем любая из этих кольцевых систем возможно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С4алкила, возможно замещенного С1-С4алкокси или гидрокси, С1-С4алкокси, возможно замещенного С1 -С4алкокси или гидрокси, С1-С4алкилтио, трифторметила, трифторметокси, галогено и циано;
т представляет собой 1 или 2;
и η представляет собой 0, 1 или 2;
с условием, что В не представляет собой О, когда А представляет собой С.
2. Соединение по п. 1 , где В отсутствует; К1 представляет собой водород, С1-С4алкил, возможно замещенный метокси или фенилом, или С1-С5алкенил; К2 представляет собой водород или С1-С4алкил; или К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С4-С5циклоалкильную группу, которая возможно включает в себя гетероатомную группу, выбранную из О и ПК6, или которая является возможно бензоконденсированной; К3 выбран из 4-фенила, 4-пиридинила, 4-(индан-5-ила), 4(2,3-дигидробензофуран-5-ила), 4-(хинолин-3ила), 4-(бензодиоксол-5-ила) и 4-(бензимидазол5-ила), любая из которых возможно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из С1 -С3алкила, возможно замещенного метокси или гидрокси, С1-С3алкокси, возможно замещенного метокси или гидрокси, метилтио, трифторметила, трифторметокси, фторо, хлоро и циано; К4 представляет собой водород, метил, этил, метокси, трифторметил, фторо или хлоро; К6 представляет собой метил; т представляет собой 2 и η представляет собой 1.
3. Соединение по п.2, где К1 представляет собой водород, метил, этил, 2-метилпроп-1 -ил, бут-1-ил, 2-метоксиэтил, бензил, 3-фенилпроп93
1- ил, аллил, 2-метилаллил, 3,3-диметилаллил; К2 представляет собой водород, метил или этил; или К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутильную, циклопентильную, тетрагидропиран-4,4диильную, 1 -метилпиперидин-4,4-диильную или индан-2,2-диильную группу; К3 представляет собой 4-фенил, 4-(2-метилфенил), 4-(3метилфенил), 4-(3-этилфенил), 4-[3-(проп-2-ил) фенил], 4-(3,5-диметилфенил), 4-(3-метоксиметилфенил), 4-(3-гидроксиметилфенил), 4-(2-метоксифенил), 4-(3-метоксифенил), 4-(3-этоксифенил), 4-(4-этоксифенил), 4-[3-(проп-1-окси) фенил], 4-[3-(проп-2-окси)фенил], 4-[4-(проп-2окси)фенил], 4-(3,4-диметоксифенил), 4-[3-(2метоксиэтокси)фенил], 4-[3-(2-гидроксиэтокси) фенил], 4-(3-метилтиофенил), 4-(3-трифторметилфенил), 4-(3-трифторметоксифенил), 4-(2фторфенил), 4-(3-хлор-4-фторфенил), 4-(3-цианофенил), 4-(пиридин-2-ил), 4-(пиридин-3-ил), 4-(пиридил-4-ил), 4-(6-этоксипиридин-2-ил), 4(5-этоксипиридин-3-ил), 4-(индан-5-ил), 4-(2,3дигидробензофуран-5-ил), 4-(хинолин-3-ил), 4(бензодиоксол-5-ил), 4-(2,2-диметилбензодиоксол-5-ил) и 4-(1,2-диметилбензимидазол-5-ил); и К4 представляет собой водород, 2-метил, 3метил, 3-этил, 3-метокси, 3-трифторметил, 3фторо или 3-хлоро.
4. Соединение по п.3, где К1 и К2 оба представляют собой водород или метил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутильную, циклопентильную, тетрагидропиран-4,4-диильную или 1метилпиперидин-4,4-диильную группу; К3 представляет собой 4-фенил, 4-(3-метоксифенил), 4(3-этоксифенил), 4-[3-(2-метоксиэтокси)фенил], 4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил] или 4-(6-этоксипиридин-2-ил) и К4 представляет собой 3-метил или 3-метокси.
5. Соединение по п.4, где соединение формулы (I) выбрано из №гидрокси-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}ацетамида;
№гидрокси-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3-метилфенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илсульфонил}-2-метилпропанамида;
№гидрокси-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3-метилфенил] пиперидин-1 -илсульфонил}-2-метилпропанамида;
Ν-гидрокси-1 -{4-[4-(3 -метоксифенил)-3 метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}циклопентанкарбоксамида;
Ν-гидрокси-1 -{4-[4-(3 -метоксифенил)-3 метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}циклобутанкарбоксамида;
№гидрокси-2-{4-[4-(3-этоксифенил)-3метоксифенил] пиперидин-1 -илсульфонил} -2метилпропанамида;
Ν-гидрокси-2 - {4-[4-(6 -этоксипиридин-2 ил) -3 -метилфенил] пиперидин-1 -илсульфонил}-
2- метилпропанамида;
№гидрокси-2-{4-[4-(3-[2-метоксиэтокси] фенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}-2-метилпропанамида; и №гидрокси-2-{4-[4-(3-[2-гидроксиэтокси] фенил)-3-метилфенил]пиперидин-1-илсульфонил}-2-метилпропанамида.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтически приемлемый сольват любого из них по любому из пп. 1-5, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
7. Ветеринарный препарат, содержащий соединение формулы (I), или его ветеринарно приемлемую соль, или ветеринарно приемлемый сольват любого из них по любому из пп.15, вместе с ветеринарно приемлемым разбавителем или носителем.
8. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтически приемлемого сольвата любого из них по любому из пп.1-5 в качестве лекарства для людей.
9. Применение фармацевтической композиции по п.6 в качестве лекарства для людей.
10. Применение соединения формулы (I), или его ветеринарно приемлемой соли, или ветеринарно приемлемого сольвата любого из них по любому из пп. 1-5 в качестве лекарства для животных.
11. Применение ветеринарного препарата по п.7 в качестве лекарства для животных.
12. Применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтически приемлемого сольвата любого из них по любому из пп. 1-5 для изготовления лекарства для людей для лечения или профилактики медицинского состояния, для которого показан ингибитор металлопротеаз матрикса (МПМ).
13. Применение соединения формулы (I), или его ветеринарно приемлемой соли, или ветеринарно приемлемого сольвата любого из них по любому из пп.1-5 для изготовления лекарства для животных для лечения или профилактики медицинского состояния, для которого показан ингибитор МПМ.
14. Применение по п.12 или 13, где ингибитор представляет собой ингибитор МПМ-3.
15. Применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтически приемлемого сольвата любого из них по любому из пп. 1-5 для изготовления лекарства для людей для лечения или профилактики перфорации атеросклеротических бляшек, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, рестеноза, удара, периодонтального заболевания, изъязвления тканей, заживления ран, кожных заболеваний, ракового метастаза, опухолевого ангиогенеза, возрастной дегенерации желтого пятна, фиброзного заболевания, ревматоидного артрита, остеоартрита и воспа лительных заболеваний, обусловленных мигрирующими воспалительными клетками.
16. Применение соединения формулы (I), или его ветеринарно приемлемой соли, или ветеринарно приемлемого сольвата любого из них по любому из пп.1-5 для изготовления лекарства для животных для лечения или профилактики перфорации атеросклеротических бляшек, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, рестеноза, удара, периодонтального заболевания, изъязвления тканей, заживления ран, кожных заболеваний, ракового метастаза, опухолевого ангиогенеза, возрастной дегенерации желтого пятна, фиброзного заболевания, ревматоидного артрита, остеоартрита и воспалительных заболеваний, обусловленных мигрирующими воспалительными клетками.
17. Соединение формулы (II) где В5 представляет собой водород или С1-С3 алкил и пунктирная линия, А, В, В1, В2, В3, В4, т и η являются такими, как определено выше для формулы (I) в п. 1.
18. Соединение по п.17, где В5 представляет собой С1-С3алкил, В3 представляет собой бромо или иодо и В4 представляет собой водород, С1-С4алкил, С1-С4алкокси или трифторметил.
19. Способ получения соединения по п. 17, где В5 представляет собой С£-С3алкил, В3 представляет собой В7 и В4 представляет собой водород, С1-С4алкил, С1-С4алкокси или трифторметил, при котором осуществляют взаимодействие соединения по п.18 с соединением формулы В7В(ОН)2 или В78п(алкил)3, где В7 такой, как определено ранее в п.1, и возможные заместители на В7 возможно защищены подходящей защитной группой.
20. Способ по п.19, при котором осуществляют взаимодействие с соединением формулы В7В(ОН)2.
21. Способ лечения или предотвращения медицинского состояния, для которого показан ингибитор МПМ, у млекопитающего (включая человека), при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, или фармацевтически или ветеринарно приемлемого сольвата любого из них по любому из пп.1-5, или фармацевтической композиции или ветеринарного препарата, содержащих любое из вышеуказанных, по п.6 или 7 соответственно.
22. Способ по п.21, в котором ингибитор представляет собой ингибитор МПМ-3.
23. Способ лечения или предотвращения перфорации атеросклеротических бляшек, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, рестеноза, удара, периодонтального заболевания, изъязвления тканей, заживления ран, кожных заболеваний, ракового метастаза, опухолевого ангиогенеза, возрастной дегенерации желтого пятна, фиброзного заболевания, ревматоидного артрита, остеоартрита и воспалительных заболеваний, обусловленных мигрирующими воспалительными клетками у млекопитающего (включая человека), при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, или фармацевтически или ветеринарно приемлемого сольвата любого из них по любому из пп.1-5, или фармацевтической композиции или ветеринарного препарата, содержащих любое из вышеуказанных, по п. 6 или 7 соответственно.
24. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, или фармацевтически или ветеринарно приемлемого сольвата любого из них, где пунктирная линия обозначает возможную связь;
А представляет собой С или СН;
В представляет собой СН2, О или отсутствует;
В1 и В2, каждый независимо, выбраны из водорода, С1-С6алкила, возможно замещенного С1-С4алкокси или фенилом, и С£-С6алкенила; или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6циклоалкильную группу, которая возможно включает в себя гетероатомную группу, выбранную из О, 8О, 8О2 и NВ6 или которая является возможно бензоконденсированной;
В3 представляет собой водород, галогено, В7 или ОВ7;
В4 представляет собой водород, С1С4алкил, С1-С4алкокси, трифторметил или галогено;
В6 представляет собой водород или С1С4алкил;
В7 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, выбранную из фенила, тиенила, фурила, пиридинила, пиримидинила, нафтила, инданила, бензотиенила, бензофуранила, 2,3-дигидробензофуранила, индолила, хинолинила, изохинолинила, бензодиоксолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила и бензодиоксанила, причем любая из этих кольцевых систем возможно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из С1 -С4алкила, возможно замещенного С1-С4алкокси или гидрокси, С1-С4алкокси, возможно замещенного С1-С4алкокси или гидрокси, С1-С4алкилтио, трифторметила, трифторметокси, галогено и циано;
т представляет собой 1 или 2; и η представляет собой 0, 1 или 2;
с условием, что В не представляет собой О, когда А представляет собой С;
при котором соединение формулы (II) где В5 представляет собой водород или С1С3алкил и пунктирная линия, А, В, В1, В2, В3, В4, т и η являются такими, как определено выше для формулы (I), подвергают взаимодействию с гидроксиламином, с возможным последующим образованием фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли требуемого продукта или фармацевтически или ветеринарно приемлемого сольвата любого из них.
25. Способ по п.24, при котором, когда В5 представляет собой С1-С3алкил, сложный эфир формулы (II) обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина, взятым в избытке до 3кратного, в присутствии молярного эквивалентного количества подходящего основания в подходящем растворителе при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно 85°С.
26. Способ по п.25, где основание представляет собой карбонат или бикарбонат щелочного металла, растворитель представляет собой метанол, возможно в комбинации с тетрагидрофураном или дихлорметаном в качестве сорастворителя, и температура реакции составляет от приблизительно 65 до приблизительно 70°С.
27. Способ по п.24, при котором, когда В5 представляет собой водород, кислоту формулы (II) в присутствии активирующего агента в количестве от 1,1 до 2,0 молекулярных эквивалентов и третичного амина в количестве от 1,0 до 4,0 молекулярных эквивалентов в подходящем растворителе обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина, взятым в избытке до 3-кратного, возможно в том же самом растворителе при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной.
28. Способ по п.27, где активирующий агент представляет собой О-(7-азабензотриазол1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат (ГАТУ), третичный амин представляет собой Νэтилдиизопропиламин, растворитель представляет собой безводный диметилформамид или безводный 1 -метилпирролидин-2 -он и температура реакции представляет собой приблизительно комнатную температуру.
29. Способ получения соединения формулы (I), при котором снимают защиту с защищенного соединения формулы (I) с последующим возможным получением фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли требуемого продукта или фармацевтически или ветеринарно приемлемого сольвата любого из них.
EA200000481A 1997-12-05 1998-10-09 Производные гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеаз матрикса (мпм) EA002882B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9725782.8A GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1997-12-05 Therapeutic agents
PCT/EP1998/006640 WO1999029667A1 (en) 1997-12-05 1998-10-09 Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (mmp) inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000481A1 EA200000481A1 (ru) 2000-12-25
EA002882B1 true EA002882B1 (ru) 2002-10-31

Family

ID=10823173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000481A EA002882B1 (ru) 1997-12-05 1998-10-09 Производные гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеаз матрикса (мпм)

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6495568B1 (ru)
EP (1) EP1036062B1 (ru)
JP (1) JP3445242B2 (ru)
KR (1) KR100372990B1 (ru)
CN (1) CN1281433A (ru)
AP (1) AP930A (ru)
AR (1) AR016429A1 (ru)
AT (1) ATE257151T1 (ru)
AU (1) AU741859B2 (ru)
BG (1) BG104506A (ru)
BR (1) BR9813360A (ru)
CA (1) CA2312935C (ru)
CZ (1) CZ20002037A3 (ru)
DE (1) DE69820906T2 (ru)
DK (1) DK1036062T3 (ru)
DZ (1) DZ2666A1 (ru)
EA (1) EA002882B1 (ru)
ES (1) ES2212373T3 (ru)
GB (1) GB9725782D0 (ru)
GT (1) GT199800189A (ru)
HR (1) HRP20000373A2 (ru)
HU (1) HUP0100845A3 (ru)
ID (1) ID24626A (ru)
IL (1) IL136300A0 (ru)
IS (1) IS5503A (ru)
MA (1) MA26571A1 (ru)
NO (1) NO20002826L (ru)
NZ (1) NZ504421A (ru)
OA (1) OA11388A (ru)
PA (1) PA8463501A1 (ru)
PE (1) PE133999A1 (ru)
PL (1) PL341031A1 (ru)
PT (1) PT1036062E (ru)
SK (1) SK7822000A3 (ru)
TN (1) TNSN98216A1 (ru)
TR (1) TR200001611T2 (ru)
UA (1) UA52791C2 (ru)
UY (2) UY25280A1 (ru)
WO (1) WO1999029667A1 (ru)
YU (1) YU32100A (ru)
ZA (1) ZA9811112B (ru)

Families Citing this family (288)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9801690D0 (en) * 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
WO1999038829A1 (fr) * 1998-01-28 1999-08-05 Shionogi & Co., Ltd. Nouveau compose tricyclique
JP2002536373A (ja) 1999-02-08 2002-10-29 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー スルファメトヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6511993B1 (en) * 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
GB9912961D0 (en) * 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
UA74803C2 (ru) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стойкий полиморф гидрохлорида n-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, способ его получения (варианты) и фармацевтическое применение
KR20020079882A (ko) * 2000-02-21 2002-10-19 아스트라제네카 아베 아릴피페라진 및 아릴피페리딘 및 금속단백질분해효소억제제로서의 그의 용도
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
AR032028A1 (es) 2001-01-05 2003-10-22 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
GB0108102D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Pfizer Ltd Compounds
US6821972B2 (en) 2001-03-30 2004-11-23 Pfizer Inc. 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
AU2002353147A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-30 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
SG148857A1 (en) 2002-03-13 2009-01-29 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
CA2483314A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
US20050209278A1 (en) * 2002-04-25 2005-09-22 Mcdonald Joseph J Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
MXPA05000171A (es) * 2002-06-25 2005-04-08 Pharmacia Corp Acido arilsulfonilhidroxamico y derivados de amida y su uso como inhibidores de la proteasa.
CA2506796A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Pharmacia Corporation Heteroarylsulfonylmethyl hydroxamic acids and amides and their use as protease inhibitors
EP1988397B8 (en) 2002-12-19 2012-02-15 The Scripps Research Institute Compositions and uses for stabilising transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding
JP3814285B2 (ja) 2002-12-19 2006-08-23 ファイザー・インク 眼疾患の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ベンズアミド化合物
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
GEP20084341B (en) 2003-02-26 2008-03-25 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
AU2004293019B2 (en) 2003-11-19 2010-10-28 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005112913A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 The Scripps Research Institute Transthyretin stabilization
ATE463486T1 (de) 2004-08-26 2010-04-15 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
TWI441637B (zh) 2005-05-18 2014-06-21 Array Biopharma Inc Ｍｅｋ雜環抑制劑及其使用方法
US8648116B2 (en) 2005-07-21 2014-02-11 Ardea Biosciences, Inc. Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of MEK as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
NZ566180A (en) 2005-07-29 2011-04-29 Resverlogix Corp Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
JP5269762B2 (ja) 2006-04-18 2013-08-21 アーディア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤としてのピリドンスルホンアミドおよびピリドンスルファミド
WO2008034016A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Assays for detecting native-state proteins and identifying compounds that modulate the stability of native-state proteins
EP2121626A1 (en) 2006-12-15 2009-11-25 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
AU2008206045A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of MEK
PT2118074E (pt) 2007-02-01 2014-03-20 Resverlogix Corp Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares
MX2009011090A (es) 2007-04-18 2009-11-02 Pfizer Prod Inc Derivados de sulfonil amida para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2706571C (en) 2007-12-19 2012-11-27 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
KR20100099185A (ko) 2007-12-21 2010-09-10 제넨테크, 인크. 아자인돌리진 및 이용 방법
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8703777B2 (en) 2008-01-04 2014-04-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CA2711103C (en) 2008-06-26 2016-08-09 Resverlogix Corp. Methods of preparing quinazolinone derivatives
WO2010006086A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
EP2149568A1 (en) 2008-07-22 2010-02-03 Bracco Imaging S.p.A Aryl-sulphonamidic dimers as metalloproteases inhibitors
EP2147684A1 (en) 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases
CA2737597C (en) 2008-10-16 2017-03-14 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010079431A2 (en) 2009-01-08 2010-07-15 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
EP3360879A1 (en) 2009-02-05 2018-08-15 ImmunoGen, Inc. Benzodiazepine derivatives as cytotoxic agents
SG172857A1 (en) 2009-02-09 2011-08-29 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2408454A2 (en) 2009-03-18 2012-01-25 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
CN106478496A (zh) 2009-03-27 2017-03-08 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
KR101892987B1 (ko) 2009-04-22 2018-08-30 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
KR20120094165A (ko) 2009-10-13 2012-08-23 알로스팀 테라퓨틱스 엘엘씨 질병의 치료에 유용한 신규 ｍｅｋ 억제제
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
MX352661B (es) 2009-11-05 2017-12-04 Rhizen Pharmaceuticals S A Star Moduladores novedosos de benzopiran cinasa.
CN102933231B (zh) 2010-02-10 2015-07-29 伊缪诺金公司 Cd20抗体及其用途
WO2011098971A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
JP2013527748A (ja) 2010-03-03 2013-07-04 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー インスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー
US20110217309A1 (en) 2010-03-03 2011-09-08 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011145035A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
ES2611479T3 (es) 2010-06-16 2017-05-09 University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
US9738604B2 (en) 2010-09-03 2017-08-22 Duke University Ethynylbenzene derivatives
EP2630134B9 (en) 2010-10-20 2018-04-18 Pfizer Inc Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
CA2817577A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8809349B2 (en) 2011-01-10 2014-08-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
JP2014510265A (ja) 2011-02-02 2014-04-24 アムジェン インコーポレイテッド Ｉｇｆ−１ｒの阻害に関する方法および組成物
MX346635B (es) 2011-02-15 2017-03-27 Immunogen Inc Derivados citotoxicos de la benzodiazepina.
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
EP2699598B1 (en) 2011-04-19 2019-03-06 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CA2833935C (en) 2011-05-04 2020-09-15 Dhanapalan Nagarathnam Novel compounds as modulators of protein kinases
WO2012174158A2 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
EP2751093A1 (en) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5869677B2 (ja) 2011-09-16 2016-02-24 ファイザー・インク トランスサイレチン解離阻害剤の固体形態
WO2013042006A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
JP5992049B2 (ja) 2011-11-01 2016-09-14 レスバーロジックス コーポレイション 置換されたキナゾリノンのための経口速放性製剤
BR112014011115A2 (pt) 2011-11-08 2017-06-13 Pfizer métodos para tratamento de distúrbios inflamatórios usando anticorpos anti-m-csf
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
CA2865719C (en) 2012-03-30 2020-09-22 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2013270684B2 (en) 2012-06-08 2018-04-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
ES2907763T3 (es) 2012-08-31 2022-04-26 Sutro Biopharma Inc Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
PT2914296T (pt) 2012-11-01 2018-10-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamento de cancros utilizando moduladores de isoformas de pi3-quinase
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
JP2016507496A (ja) 2012-12-21 2016-03-10 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． ブロモドメイン阻害剤としての新規複素環式化合物
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
JP6494533B2 (ja) 2013-02-28 2019-04-03 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体
US10202356B2 (en) 2013-03-14 2019-02-12 Tolero Pharmaceuticals, Inc. JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
EP2970121B1 (en) 2013-03-15 2017-12-13 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
DK3003309T3 (da) 2013-05-30 2020-12-14 Infinity Pharmaceuticals Inc Behandling af cancer med PI3-kinase-isoform modulatorer
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
WO2015024011A2 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Antibacterial compounds
EP3041354A4 (en) 2013-08-16 2017-06-14 Duke University Substituted hydroxamic acid compounds
US9908851B2 (en) 2013-08-16 2018-03-06 Duke University 2-piperidinyl substituted N,3-dihydroxybutanamides
SI3052096T1 (en) 2013-10-03 2018-04-30 Kura Oncology, Inc. EAQ inhibitors and application procedures
PE20160685A1 (es) 2013-10-04 2016-07-23 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20160076519A (ko) 2013-10-10 2016-06-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras g12c 억제제
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
PT3137460T (pt) 2014-04-30 2019-12-30 Pfizer Derivados de di-heterociclo ligado a cicloalquilo
SI3157916T1 (sl) 2014-06-19 2019-05-31 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroarilne spojine za zaviranja kinaze
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
CN107530356A (zh) 2015-03-13 2018-01-02 雷斯韦洛吉克斯公司 用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法
TW201702232A (zh) 2015-04-10 2017-01-16 亞瑞克西斯製藥公司 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
MX2017013383A (es) 2015-04-20 2017-12-07 Tolero Pharmaceuticals Inc Prediccion de respuesta a alvocidib mediante perfilado mitocondrial.
US10011629B2 (en) 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
MX2018001289A (es) 2015-08-03 2018-04-30 Tolero Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion para el tratamiento del cancer.
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
JP7015059B2 (ja) 2015-11-16 2022-02-15 アラクセス ファーマ エルエルシー 置換複素環式基を含む２－置換キナゾリン化合物およびその使用方法
JP6877429B2 (ja) 2015-12-03 2021-05-26 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔａｐヌル癌を処置するためのｍａｔ２ａ阻害剤
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
KR20180104106A (ko) 2016-01-27 2018-09-19 서트로 바이오파마, 인크. anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법
EP3429591B1 (en) 2016-03-16 2023-03-15 Kura Oncology, Inc. Substituted thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of menin-mll and methods of use
BR112018068702A2 (pt) 2016-03-16 2019-01-15 Kura Oncology Inc inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
ES2910787T3 (es) 2016-05-12 2022-05-13 Univ Michigan Regents Inhibidores de ASH1L y métodos de tratamiento con los mismos
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
RU2632703C1 (ru) * 2016-12-12 2017-10-09 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" Средство для ингибирования метастазирования в легких
US10132797B2 (en) 2016-12-19 2018-11-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
RS62456B1 (sr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11059819B2 (en) 2017-01-26 2021-07-13 Janssen Biotech, Inc. Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
CN110382483A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的n-杂环化合物及其使用方法
WO2018137705A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Cd47 antigen binding unit and uses thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018175746A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
WO2018218071A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
CA3063440A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
US20200353076A1 (en) 2017-09-18 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
WO2019094773A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
CN112040947A (zh) 2017-12-07 2020-12-04 密歇根大学董事会 Nsd家族抑制剂及用其进行治疗的方法
MX2020010437A (es) 2018-04-05 2021-01-29 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de axl cinasa y uso de los mismos.
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
EP3802537A1 (en) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
US20210317127A1 (en) 2018-08-01 2021-10-14 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
JP2022505835A (ja) 2018-10-24 2022-01-14 アラクセス ファーマ エルエルシー 腫瘍転移を阻害するためのｇ１２ｃ変異体ｋｒａｓタンパク質の阻害剤としての２－（２－アクリロイル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－（１ｈ－インダゾール－４－イル）－ベンゾニトリル誘導体および関連化合物
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005924A (es) 2018-11-29 2021-06-30 Araxes Pharma Llc Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer.
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
MA54547A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
ES2953821T3 (es) 2018-12-20 2023-11-16 Amgen Inc Inhibidores de KIF18A
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
EP3924351A4 (en) 2019-02-12 2022-12-21 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. FORMULATIONS COMPRISING HETEROCYCLIC PROTEIN KINASE INHIBITORS
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
IL292438A (en) 2019-10-28 2022-06-01 Merck Sharp & Dohme Small molecules that inhibit the g12c mutant of kras
US20230023023A1 (en) 2019-10-31 2023-01-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
CA3159559A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
WO2021097212A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
BR112022010086A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
CN116113406A (zh) 2020-07-10 2023-05-12 密歇根大学董事会 Gas41抑制剂及其使用方法
AU2021308045A1 (en) 2020-07-15 2023-02-23 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
US11931420B2 (en) 2021-04-30 2024-03-19 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI)
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
AU691829B2 (en) * 1993-07-16 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
ATE225343T1 (de) * 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
ATE263554T1 (de) 1997-02-27 2004-04-15 Wyeth Corp N-hydroxy-2-(alkyl, aryl oder heteroaryl sulfanyl,sulfinyl oder sulfonyl)-3-substituierte alkyl-, aryl- oder heteroarylamide als matrixmetalloproteinaseinhibitoren
US6172057B1 (en) * 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2255284A1 (en) * 1997-12-22 1999-06-22 Forschungszentrum Julich Gmbh Unicellular or multicellular organisms for preparing riboflavin
GB9801690D0 (en) * 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
IS5503A (is) 2000-05-19
NZ504421A (en) 2002-02-01
HUP0100845A2 (hu) 2001-08-28
MA26571A1 (fr) 2004-12-20
EP1036062A1 (en) 2000-09-20
ES2212373T3 (es) 2004-07-16
AP930A (en) 2001-01-26
HRP20000373A2 (en) 2000-12-31
UY25280A1 (es) 2001-01-31
ZA9811112B (en) 2000-06-05
CA2312935C (en) 2006-03-14
WO1999029667A1 (en) 1999-06-17
UA52791C2 (ru) 2003-01-15
PT1036062E (pt) 2004-04-30
IL136300A0 (en) 2001-05-20
TR200001611T2 (tr) 2000-10-23
AU741859B2 (en) 2001-12-13
ID24626A (id) 2000-07-27
KR100372990B1 (ko) 2003-02-25
OA11388A (en) 2004-04-14
AU1230199A (en) 1999-06-28
PL341031A1 (en) 2001-03-26
AR016429A1 (es) 2001-07-04
CN1281433A (zh) 2001-01-24
EA200000481A1 (ru) 2000-12-25
JP2001525396A (ja) 2001-12-11
YU32100A (sh) 2003-02-28
CZ20002037A3 (cs) 2001-09-12
NO20002826D0 (no) 2000-06-02
JP3445242B2 (ja) 2003-09-08
US6495568B1 (en) 2002-12-17
EP1036062B1 (en) 2004-01-02
DE69820906D1 (de) 2004-02-05
ATE257151T1 (de) 2004-01-15
TNSN98216A1 (fr) 2005-03-15
PE133999A1 (es) 2000-01-10
CA2312935A1 (en) 1999-06-17
PA8463501A1 (es) 2000-09-29
NO20002826L (no) 2000-07-26
DE69820906T2 (de) 2004-07-15
BR9813360A (pt) 2000-10-17
AP9801412A0 (en) 1998-12-31
SK7822000A3 (en) 2001-12-03
DZ2666A1 (fr) 2003-03-22
DK1036062T3 (da) 2004-04-05
KR20010024688A (ko) 2001-03-26
GT199800189A (es) 2000-05-18
UY25282A1 (es) 1999-07-19
HUP0100845A3 (en) 2002-12-28
BG104506A (bg) 2001-01-31
GB9725782D0 (en) 1998-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002882B1 (ru) Производные гидроксамовой кислоты в качестве ингибиторов металлопротеаз матрикса (мпм)
US6511993B1 (en) Metalloprotease inhibitors
EP0363963B1 (en) Piperidinyl benzimidazoles as antihistamines
JPH11505502A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのアリールスルホンアミド置換ヒドロキサム酸類
US5843988A (en) Cyclopropachromencarboxylic acid derivatives
MXPA01012450A (es) Inhibidores de metaloproteasas.
MXPA99000981A (es) Inhibidores de metaloproteasa.
US6071932A (en) Carbazolypiperines as GABA uptake inhibitors
NO144262B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme n-substituerte benzamidderivater
GB2321641A (en) Amino-sulphonamides as Metalloprotease inhibitors
EP0374801A2 (en) Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids
KR100694682B1 (ko) 4-치환 피페리딘 유도체 불화물
SU1230467A3 (ru) Способ получени производных 1-циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновых кислот,или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимических изомерных форм (его варианты)
AU622178B2 (en) Azacyclic carboxylic acid derivatives, their preparation and use
US5604242A (en) Heterocyclic chemistry
KR20010041819A (ko) (Ｒ)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 제조 방법
EP0964851A1 (en) C-terminal ketone hydroxamic acid inhibitors of matrix metalloproteinases and tnfa secretion
US5198451A (en) Heterocyclic carboxylic acids
MXPA00005520A (en) Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (mmp) inhibitors
KR100838645B1 (ko) 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 피페리딘 화합물
US5214057A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids
WO1987002666A2 (en) Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols
JPH02149561A (ja) 新規カテコール誘導体
NZ523652A (en) 4-(2,3-dimethoxybenzoyl)-pyridine or 4-((2,3-dimethoxyphenyl)-4-pyridine
CA2493546A1 (en) Processes for the preparation of (r)-.alpha.-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU