HU217433B - Pirrolidinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra - Google Patents

Pirrolidinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU217433B
HU217433B HU580/90A HU158090A HU217433B HU 217433 B HU217433 B HU 217433B HU 580/90 A HU580/90 A HU 580/90A HU 158090 A HU158090 A HU 158090A HU 217433 B HU217433 B HU 217433B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
group
compounds
compound
Prior art date
Application number
HU580/90A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT58313A (en
HU901580D0 (en
Inventor
Peter Edward Cross
Alexander Roderick Mackenzie
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10653525&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU217433(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HU901580D0 publication Critical patent/HU901580D0/hu
Publication of HUT58313A publication Critical patent/HUT58313A/hu
Publication of HU217433B publication Critical patent/HU217433B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás az új (I) általánős képletű vegyületek – aképletben Y jelentése vegyértékkötés, –CH2– vagy –(CH2)2–, R jelentése–CONH2 csőpőrt, R1 jelentése piridilcsőpőrt, (a) képletű csőpőrt vagy(b) általánős képletű csőpőrt – a képletben X és X1 egymástólfüggetlenül őxigénatőm vagy –CH2– csőpőrt – , m értéke 1, 2 vagy 3, és gyógyászatilag elfőgadható savaddíciós sóik előállítására. Atalálmány szerinti vegyületek műszkarin típűsú receptőrantagőnisták. ŕ

Description

A találmány tárgya új (I) általános képletű 3-szubsztituált pirrolidinszármazékok - a képletben
Y jelentése vegyértékkötés, -CH2- vagy -(CH2)2-, R jelentése -CONH2 csoport,
R1 jelentése piridilcsoport, (a) képletű csoport vagy (b) általános képletű csoport - a képletben X és X1 egymástól függetlenül oxigénatom vagy -CH2csoport -, m értéke 1, 2 vagy 3, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra.
A találmány szerinti vegyületek muszkarin típusú receptorantagonisták, amelyek szelektíven sima izom muszkarin-kötőhelyekhez kapcsolódnak, és a szívizom hasonló receptoraihoz nem. Továbbá ezek a vegyületek nem mutatnak jelentős antihisztamin-aktivitást. Ezek a vegyületek motilitászavarral járó betegség és/vagy simaizomtónus-zavar, amely lehet például bélben, légcsőben és hólyagban, kezelésére alkalmasak. Ilyen megbetegedésekre példa az irritábilis colon szindróma, divertikulózis, vizeletelcsepegés (inkontinencia), nyelőcső-záróizomgörcs (achalasia) és krónikus obstruktív légúti betegség.
Az EP 235463 számú szabadalmi leírásban olyan hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek, ezekben R jelentése cianocsoport vagy szubsztituált karbamoilcsoport. A vegyületeket teljesen eltérő hatásterületen találták alkalmazhatónak (szívérrendszeri megbetegedések, hisztamin- és gyomorszekréció-gátlás).
A találmány egyik tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Y jelentése vegyértékkötés, -CH2- vagy -(CH2)2-, R jelentése -CONH2 csoport,
R1 jelentése piridilcsoport, (a) képletű csoport vagy (b) általános képletű csoport - a képletben X és X1 egymástól függetlenül oxigénatom vagy -CH2csoport -, m értéke 1, 2 vagy 3, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fentiekben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és Y jelentése a fentiekben megadott és Q jelentése kilépőcsoport reagáltatunk,
b) egy (la) általános képletű vegyületet - a képletben R' és Y jelentése a fentiekben megadott - hidrolizálunk,
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyeknél Y jelentése -CH2- csoport és R1 jelentése 2- vagy 4-piridilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fentiekben megadott - egy 2- vagy 4-vinil-piridinnel reagáltatunk,
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyeknél Y jelentése -CH2- csoport és Rl jelentése 2,3-dihidro-benzofurán-5-il- vagy indán-5-ilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rl jelentése (c) vagy (d) jelű csoport, ahol a szaggatott vonal egy adott esetben jelen lévő kötést jelent - redukálunk, kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyeknél R1 jelentése 2,3-dihidro5 benzofurán-5-il-csoport, egy kapott megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynél R1 jelentése benzofurán-5-il-csoport, redukálunk, és kívánt esetben az előállított terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti vegyületek antikolinerg aktivitása jelentkezik mind a 3R- és 3S-formáknál is, azaz a pirrolidingyűrű 3-as helyén kialakuló sztereoizomereknél, és természetesen a 3R,S-(racém) (I) általános képletű vegyületeknél is. Általában a 3S-izomerek a legak15 tívabbak.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik magukban foglalják például a következőket: a hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, hidrogén-fluorid-, szulfát- vagy biszulfát-, foszfát- vagy hidrogén-foszfát-, acetát-, benzilát-, citrát-, fumarát-, glukonát-, laktát-, maleát-, mezilát-, szukcinát- és tartarátsókat. A gyógyászatilag elfogadható sók szélesebb körét taglalja például a Journal of Pharmaceutical Sciences, 66. kötet,No. 1, 1977. január, 1-19. oldalán. Ezeketasókat önmagukban ismert módon állíthatjuk elő, mint például a szabad bázis és a savnak egy megfelelő oldószerben, mint például etanolban készült oldatának az elegyítésével, és a savaddíciós sót kinyerhetjük vagy csapadékképzéssel, vagy az oldószer elpárologtatásával.
Az (I) általános képletű vegyületek többféle módon állíthatók elő, melyek közül az alábbiakat soroljuk fel:
Az a) eljárást az A) reakcióvázlat ismerteti, mely reakcióvázlatban szereplő (I) általános képletű vegyületben Y, R és R1 jelentése a fentiekben meghatározott és
Q jelentése kilépő csoport, mint például bróm-, klór-, jódatom vagy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport (például metánszulfonil-oxi-csoport), benzolszulfonil-oxi-, toluolszulfonil-oxi- (például p-toluolszulfoniloxi-) vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport. Q elő40 nyösen klór-, bróm- vagy jódatom vagy metánszulfoniloxi-csoport.
A reakciót előnyösen egy savmegkötő szer, mint például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy hidrogénkarbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében egy megfelelő oldószerben, mint például acetonitrilben refluxhőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót általában 60-105 °C-on hajtjuk végre, és általában célszerű visszafolyatós hűtő alkalmazása melletti forralás, habár számos esetben a reakció már szo50 bahőmérsékleten is megfelelő módon végbemegy. Gyakorta a jódatom a legmegfelelőbb távozó csoport, de mivel a (III) általános képletű kiindulási vegyületek általában kloridként érthetők el, a reakciókat végrehajthatjuk a (III) általános képletű vegyületek kloridjával is, de ilyenkor jodid, mint például nátrium- vagy kálium-jodid jelenlétében kell végrehajtanunk a reakciót. Megfelelő az az előállítási mód, amikor is a (II) és (III) általános képletű vegyületeket acetonitrilben káliumkarbonát vagy nátrium-bikarbonát jelenlétében vissza60 folyatós hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az (I) álta2
HU 217 433 Β lános képletű terméket önmagában ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek 3R,S-, 3R- vagy 3S-izomeqei szintén használhatók az (I) általános képletű végtermék megfelelő 3R,S-, 3R- vagy 3S-izomerjeinek előállításához.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat az alábbiakban megadandó önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A (III) általános képletű kiindulási anyagok önmagában ismert vegyületek, amelyek szintén ismert módszerekkel állíthatók elő. A példákban használt új (III) általános képletű kiindulási anyagok előállítását az előállítási példáknál adjuk meg.
A b) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (la) általános képletű - ahol Y és R1 jelentése a fenti - nitrilek hidrolizálásával állítjuk elő, melynek során felhasználhatunk például koncentrált vizes ásványi savat, tipikusan koncentrált vizes H2SO4-t.
A hidrolízist általában koncentrált vizes kénsavval, előnyösen 80-98%-os kénsavval, még előnyösebben 95%-os kénsavval hajtjuk végre 70-110 °C-os melegítéssel. A terméket önmagában ismert eljárásokkal izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
A c) eljárást a C) reakcióvázlat ismerteti, ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyező. Ez az út olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazható, ahol Y jelentése -CH2- csoport, és R1 jelentése 2- vagy 4-piridilcsoport.
Látható, hogy a vinilcsoportnak a piridingyűrű 2-es vagy 4-es pozíciójához kell kapcsolódnia.
A reakciót általában melegítéssel, például 60-110 °Con, előnyösen refluxhőmérsékleten egy megfelelő oldószerben, mint például dioxánban hajtjuk végre. Számos esetben előnyös lehet egy bázis (előnyösen erős bázis, amely szerves oldószerben oldható, mint például az Nbenzil-trimetil-ammónium-hidroxid - továbbiakban Triton B - vagy savas (előnyösen Cj-C4 alkánsav) katalizátor alkalmazása.
A d) eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyeknél Y jelentése -CH2- csoport és R1 jelentése 2,3-dihidrobenzofurán-5-il- vagy indán-5-il-csoport.
E szerint az eljárás szerint egy (IV) általános képletű vegyületet, melynél R1 jelentése (c) vagy (d) képletű csoport, ahol az előbbinél a szaggatott vonal egy kívánt esetben jelen lévő kötést jelent - redukálunk.
A redukciót az alábbiakban ismertetettekhez hasonlóan hajthatjuk végre. Amikor a szaggatott vonal egy vegyértékkötést jelent, a redukcióval mind a karbonilcsoportot, mind a benzofurán-5-il-csoport 2,3-pozíciójánál lévő kettős kötést is redukáljuk.
Megfelelő módszer a katalitikus hidrogénezés (mint például H2/Pd/C) egy megfelelő oldószerben, mint például ecetsavban körülbelül 275,7-413,6 Pa nyomás között végrehajtva. A (IV) általános képletű kiindulási anyagot önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, mint ahogy azt a 18. és 19. előállítási példákban illusztráljuk.
A fenti módon előállított találmány szerinti vegyületekből kiindulva kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületeket lehet előállítani, amelyekben R1 jelentése egy (e) képletű csoport. Ezeket a vegyületeket olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületek redukálásával állítjuk elő, melyeknél R1 jelentése (a) képletű csoport. A redukciót önmagában ismert módon, mint például ón-klorid, tributil-ón-hidrid vagy trialkil-szilán (például trietil-szilán) jelenlétében végzett hidrogénezéssel hajthatjuk végre.
Megfelelő módszer a katalitikus hidrogénezés is, ahol tipikusan Pd/C katalizátor mellett atmoszferikus nyomás és körülbelül 413,6 kPa közötti nyomáson egy megfelelő oldószerben, mint például ecetsavban hidrogénezünk.
A vegyületek muszkarin típusú receptorantagonista hatásának a szelektivitását az alábbiak szerint határoztuk meg.
Leölt hím tengerimalacok ileumát, légcsövét, húgyhólyagét és jobb pitvarát eltávolítjuk, majd 1 g-os nyugalmi előfeszitéssel izotóniás sóoldatban felfüggesztjük őket 32 °C-on, 95% O2-t és 5% CO2-t tartalmazó gázzal történő levegőztetés mellett. Az ileum, húgyhólyag és légcső összehúzódását egy izotóniás (ileum esetén) vagy izometriás jelátalakító mérőberendezéssel (húgyhólyag és légcső esetén) jegyezzük fel.
A spontán jobb pitvari frekvenciát az izometriás kontrakciós görbéből határoztuk meg.
Az acetilkolin (ileum esetén) és a karbakol (légcső, húgyhólyag és jobb pitvar esetén) - mint agonista vegyület - alkalmazásánál kapott dózis-válasz görbéket az agonista vegyület különböző dózisainál, 1-5 perces várakozási idő utáni mérésekkel határoztuk meg a maximális válasz eléréséig. A mérések kivitelezése során a szerves fürdőt leöntjük, és a vizsgálandó vegyület legkisebb dózisát tartalmazó fiziológiás oldatot töltjük a berendezésbe. A vizsgálandó vegyületet és a szövetet 20 percen át hagyjuk kiegyenlítődni, és az agonista dózis-válasz görbét addig vesszük fel, míg a maximális választ meg nem kapjuk. A szerves fürdőt leöntjük, és a vizsgálandó vegyület második koncentrációját tartalmazó fiziológiás oldattal helyettesítjük, majd a fenti eljárást megismételjük. Általában vegyületenként négyféle koncentrációt határoztunk meg minden egyes szöveten.
A vizsgálandó vegyület azon dózisát határoztuk meg, melynél az eredeti válasz kétszeres agonista koncentrációnál jelentkezik (pA2 érték - Arunlakshana és Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48-58). A fenti analitikai technikát alkalmazva a muszkarin típusú receptorantagonisták szövetekkel szemben mutatott szelektivitását határoztuk meg.
Hörgőszűkületet, bél- vagy húgyhólyag-összehúzódást okozó agonistákkal szembeni aktivitást a szívritmusváltozáshoz viszonyítva altatott kutyákon határoztuk meg. Az orális aktivitást éber állaton vizsgáltuk a vegyületnek például szívritmusra, pupillaátmérőre és bélmozgásra gyakorolt hatásának meghatározásával.
A vegyületek egyéb kolinerg helyekkel szembeni aktivitását egereken vizsgáltuk intravénás vagy intraperitoneális adagolást követően. Meghatároztuk azt a dózist, amelynél a pupillaméret megkétszereződött, illetve amely 50%-kal csökkentette a nyálzást és a remegést intravénás oxotremorin adagolását követően.
HU 217 433 Β
Motilitászavarral járó betegség és/vagy simaizomtónus-zavar, mint például irritábilis colon szindróma, divertikulózis, vizeletelcsepegés (inkontinencia), nyelőcső-záróizomgörcs (achalasia) és krónikus obstruktív légúti betegség kezelése, illetve megelőzése esetén általában 3,5-350 mg/nap az orális adag emberek számára egy átlagos (70 kg-os) felnőtt beteget alapul véve. Tipikusnak nevezhető felnőtt betegek egy- vagy többdózisú, naponta egyszer vagy többször történő gyógyszerellátása esetén általában 1-250 mg aktív vegyületet és megfelelő gyógyászati szempontból elfogadható hordozókat és vivőanyagokat tartalmazó különálló tablettákat és kapszulákat alkalmazunk. Intravénás adagolás esetén a dózis általában a 0,35-35 mg/egyszeri dózis között ajánlott. Gyakorlatban a kezelőorvos határozza meg az aktuális dózist, amelyik a legmegfelelőbb a kérdéses beteg esetében, és ez változik az egyes betegek kora, súlya és gyógyszerérzékenysége függvényében. A fenti dózisok csak példálózó jellegű átlagértékek, és természetesen egyes esetekben magasabb vagy alacsonyabb dózist is alkalmazhatunk.
Emberi célra az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban is, de általában gyógyászati hordozókkal együtt alkalmazzuk őket annak megfelelően, hogy milyen adagolási formát választunk, illetve az általános gyógyászati gyakorlatnak megfelelően. Például a hatóanyagot alkalmazhatjuk orális alkalmazás esetén tablettaként, amely például keményítőt vagy laktózt tartalmaz, vagy kapszulaként, vagy övükként, amelyek bármelyike önmagában vagy más kötőanyagot is tartalmaz, vagy elixírek, vagy szuszpenziók formájában, melyek ízesítő- és színezőszereket is tartalmaznak. Alkalmazhatjuk őket parenterális injekciók formájában, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális adagolás esetén a legcélszerűbb steril vizes oldat alkalmazása, amely tartalmazhat más anyagokat is, mint például izotóniás oldat készítéséhez elegendő mennyiségű sókat vagy glükózt.
A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás, amelyben az (I) általános képletű vegyületet vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyászatban szokásosan alkalmazott oldószerek és hordozókkal együtt gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
A találmány szerinti vegyületek elsősorban irritábilis colon szindróma kezelésére alkalmasak.
A (II) általános képletű vegyületek újak, melyek közül különösen előnyösek a 3R,S-(racém) és a 3S-izomerek. Szintén újak a (IV) általános képletű intermedierek is.
A találmány tárgyát a következő példákkal szemléltetjük közelebbről.
1. példa
3-(R,S)-(l-Karbamoil-l,l-difenil-metil)-l-[2-(2,3dihidro-benzofurán-5-il)-etil]-pirrolidin előállítása PLD, reakcióvázlat
I. eljárás
3-(R,S)-(l-Karbamoil-l,l-difenil-metil)-pirrolidin (0,33 g - lásd 8. előállítás), 5-(2-bróm-etil)-2,3-dihidrobenzofúrán (0,25 g, 13. előállítás) vízmentes káliumkarbonát) (0,3 g) és acetonitril (10 ml) keverékét visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 2 órán át melegítjük. A keveréket megoszlási egyensúlyba hozzuk diklór-metán (50 ml) és 10%-os vizes kálium-karbonát-oldat (10 ml) között. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk (3 χ 20 ml). Az egyesített diklórmetán extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban koncentráljuk, és a visszamaradó ragacsos anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluensként metanolt (0-8%-ig teijedően) tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban töményítjük és a visszamaradt olajat diizopropil-éterből kristályosítjuk. 0,17 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
Olvadáspont: 131-132 °C.
Elemanalízis a C28H30N2O2 képlet alapján: számított: C%=78,84, H%=7,90, N%=6,57; talált: C%=78,90, H%=7,70, N%=6,28.
‘H-NMR (CDC13) 0=7,50-7,20 (m, 11H); 7,00 (s,
1H), 6,90 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,45-5,30 (széles s,
1H), 4,60-4,50 (t, 2H), 3,60-3,45 (m, 1H),
3,25-3,15 (t, 2H), 3,05-2,50 (m, 8H), 2,10-1,95 (m, 2H) ppm.
II. eljárás
Az I. szerinti eljáráshoz hasonló módon járunk el 3-(S)-(—)-(l -karbamoil-1,1 -difenil-metilj-pirrolidint (1,95 g - lásd 10/II. előállítás) alkalmazva. 1,9 g 3-(S)(-)-(1 -karbamoil-1,1 -difeni 1-metil)-1 -[2-(2,3-dihidrobenzofúrán-5-il)-etil]-pirrolidint kapunk hab formájában. [<020,6° (c= 1,0, CH2C12).
III. eljárás
Az I. szerinti eljárásnak megfelelően járunk el 3-(R)(+)-(l-karbamoil-l,l-difeml-metil)-pirrolidint (2,8 g lásd 11. előállítás) alkalmazva. 1,7 g 3-(R)-(+)-(l-karbamoil-1, l-difenil-metil)-l -[2-(2,3-dihidro-benzofurán-5-il)-etil]-pirrolidint kapunk hab formájában. [a]2D5=+ 181, (c= 1,0, CH2C12).
2. példa
3-(R,S)-(l -Karbamoil-1, l-difenil-metil)-l-[2-(indán-5-il)-etil]-pirrolidin előállítása (lásd PLD2 reakcióvázlat)
I. eljárás
3-(R,S)-( 1 -Karbamoil-1,1 -difenil-metil)-pirrolidin (0,6 g, lásd 8. előállítás), 5-(2-bróm-etil)-indán (0,49 g, lásd 14. előállítás), vízmentes kálium-karbonát (0,6 g) és acetonitril (20 ml) keverékét visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 1,25 órán át melegítjük. A keveréket megoszlási egyensúlyba hozzuk 10%-os vizes káliumkarbonát (10 ml) és diklór-metán (50 ml) között. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk (3 χ 100 ml). Az egyesített diklór-metán extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban töményítjük és a kapott ragacsos anyagot szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként metanolt (0-6%-ig terjedő mennyiségben) tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményít4
I
HU 217 433 Β jük. 0,29 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.
Elemanalízis a C29H32N2O. ‘/2 H2O képlet alapján: számított: C% = 80,33, H%=7,67, N%=6,46; talált: C%=80,59, H%=7,99, N%=6,11.
Ή-NMR (CDC13), 0=8,00-7,70 (széles s, 1H),
7,50-7,20 (m, 10H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (s, 1H),
6,95 (d, 1H), 5,45-5,30 (széles s, 1H), 3,55-3,40 (m, 1H), 3,00-2,60 (m, 12H), 2,60-2,40 (m, 1H),
2,15-1,90 (m, 3H) ppm.
II. eljárás
Az I. szerinti eljáráshoz hasonlóan járunk el 3-(S)(-)-(l-karbamoil-l,l-difenil-metil)-pirrolidint (0,64 g, 10/11.) előállítás) alkalmazva. 0,34 g 3-(S)-(-)-(lkarbamoil-1,1 -difenil-metil)-1 - [2 - (indán- 5 - il)-et i 1] -pirrolidint kapunk.
[a]2j = -10,4° (c=l,0, CH2C12).
3. példa
3-(R,S)-(l-Karbamoil-l,l-difenil-metil)-l-(3,4-metilén-dioxi-benzilj-pirrolidin (lásd PLD3 reakcióvázlat)
-(R,S)-( 1 -Karbamoil-1,1 -difenil-metil)-pirrolidin (0,75 g, lásd 8. előállítás), 3,4-metilén-dioxi-benzil-klorid (0,51 g - kereskedelemben kapható) vízmentes kálium-karbonát (0,75 g) és acetonitril (30 ml) keverékét szobahőmérsékleten 30 percen át keveqük. A keveréket megoszlási egyensúlyba hozzuk 10%-os vizes káliumkarbonát-oldat (20 ml), diklór-metán (50 ml) között. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk (3x50 ml). Az egyesített diklór-metán extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban töményítjük. A kapott habot szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként metanolt (0-10%-ban) tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.
Elemanalízis a C26H26N2O3.‘/4 H2O képlet alapján: számított: C%=74,53, H%=6~38, N%=6,69; talált: C%=74,15, H%=6,26, N%=6,56.
‘H-NMR (CDC13) 5=7,45-7,20 (m, 11H), 6,80-6,65 (m, 3H), 5,95 (s, 2H), 5,60-5,50 (széles s, 1H),
3,60-3,40 (m, 3H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 2H) ppm.
4. példa
3-(R,S)-(l-Karbamoil-l,l-difenil-metil)-l-[2-(3,4metilén-dioxi-fenil)-etil]-pirrolidin előállítása (lásd a PLD4 reakcióvázlatot)
3-(R,S)-(l-Karbamoil-l,l-difenil-metil)-pirrolidin (0,3 g, lásd 8. előállítás), 3,4-metilén-dioxi-fenetil-bromid (0,247 g, lásd 16. előállítás), vízmentes káliumkarbonát (0,4 g) és acetonitril (10 ml) keverékét visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 3 órán át melegítjük. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, ezután vizet (6 ml) adunk hozzá és a keveréket diklór-metánnal extraháljuk (3 χ 50 ml). Az egyesített diklór-metán extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban töményítjük. A kapott színtelen habot szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként metanolt (0-6%) tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesít5 jük és vákuumban töményítjük. 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
Elemanalízis a C27H28N2O3.‘/3 CH2C12 képlet alapján: számított: C%=73,69, H%=6,48, N%=6,29; talált: C%=73,44, H%=6,46, N%=6,62.
‘H-NMR (CDC13) 5=7,80-7,60 (széles s, 1H),
7.50- 7,15 (m, 10H), 6,75-6,60 (m, 3H), 5,95 (s, 2H), 5,45-5,35 (széles s, 1H), 3,55-3,40 (m, 1H), 3,00-2,40 (m, 8H), 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
5. példa
3-(R,S)-(l-Karbamoil-l,l-difenil-metil)-l-[2-(2piridinil)-etilj-pirrolidm előállítása (lásd PLDS reakcióvázlat)
3-(R,S)-( 1 -Karbamoil-1,1 -difenil-metil)-pirrolidin (1,0 g - lásd 8. előállítás), 2-vinil-piridin (0,5 g) és 1,4dioxán (10 ml) keverékét visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 20 órán át hevítjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd szüljük és a szűrletet vízzel (100 ml) hígítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk (3x50 ml). Az egyesített diklór-metán extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban töményítjük. Barna olajat kapunk, amelyet szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítunk, eluensként metanolt (2-10%) tartalmazó diklór-metánt alkal30 mazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 0,31 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
Elemanalízis a C25H27N3O.H2O. '/4 CH2C12 képlet alapján:
számított: C%=71,39, H%=6,99, N%=9,89; talált: C%=71,10, H%=6,84, N%=9,95.
‘H-NMR (CDC13) 5=8,50 (d, 1H), 7,60 (t, 1H),
7.50- 7,10 (m, 13H), 5,80-5,65 (széles s, 1H), 3,75-3,60 (m, 2H), 3,30-2,80 (m, 7H), 2,45-2,25 (széles m, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H) ppm.
6. példa
3-(R,S)-(l-Karbamoil-l ,l-difenil-metil)-l-[2-(1,4benzodioxán-6-il)-etil]-pirrolidin előállítása (lásd PLD6 reakcióvázlat)
-(R,S)-( 1 -Karbamoil-1,1 -difenil-metil)-pirrolidin (0,3 g - lásd 8. előállítás), 6-(2-bróm-etil)-l,4-benzodioxán (0,26 g - lásd 21. előállítás) vízmentes káliumkarbonát (0,4 g) és acetonitril (10 ml) keverékét vissza50 folyatós hűtő alkalmazása mellett 3 órán át melegítjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd vizet (40 ml) adunk hozzá, és a keveréket diklór-metánnal extraháljuk (3 χ 30 ml). Az egyesített diklór-metános extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szá55 rítjuk és vákuumban töményítjük. A kapott habot szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként metanolt (0-10%) tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 0,21 g cím szerinti anyagot ka60 púnk színtelen hab formájában.
HU 217 433 Β
Elemanalízis a C28H30N2O3.H2O képlet alapján: számított: C%=73,01, H%=6,95, N%=6,08; talált: C%=72,87, H%=6,72, N%=5,88.
‘H-NMR (CDC13) 8=7,50-7,20 (m, 11H), 6,80-6,75 (d, 1H), 6,70-6,60 (m, 2H), 5,45-5,35 (széles s,
1H), 4,25 (s, 4H), 3,60-3,45 (széles s, 1H),
3,00-2,60 (m, 8H), 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
7. példa
3-(S)-(-)-(l-Karbamoil-l,l-difenil-metil)-l-[2(benzofurán-5-il)-etil]-pirrolidin előállítása (lásd PLD7 reakcióvázlat)
3-(S)-(—)-(1 -Karbamoil-1,1 -difenil-metilj-pirrolidin (1,79 g - lásd 10/11. ) előállítás), 5-(2-bróm-etil)-benzol[2,3-b]furán (1,2 g - lásd 17. előállítás), vízmentes kálium-karbonát (3 g) és acetonitril (30 ml) keverékét visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 30 percen át melegítjük. A keveréket megoszlási egyensúlyba hozzuk etil-acetát (30 ml) és 10%-os vizes kálium-karbonát-oldat (30 ml) között. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk (3x50 ml). Az egyesített etilacetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban töményítjük. A kapott barna ragacsos anyagot szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként metanolt (2%) tartalmazó diklórmetán-elegyet alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.
Elemanalízis a C28H2gN2O2.l/t CH2C12 képlet alapján: számított: C%=75,44, ~ H%=6,33, N%=6,28; talált: C%=75,65, H%=6,54, N%=6,25.
‘H-NMR (d6 DMSO) 8=7,85 (d, 1H), 7,45-6,90 (m,
15H), 6,80 (s, 1H), 3,65-3,50 (m, 1H), 3,35-3,20 (széles m, 1H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,70-2,55 (m,
2H), 2,55-2,25 (m, 3H), 1,95-1,70 (m, 2H),
1,55-1,40 (m, 1H) ppm.
8. példa
3-(S)-(-)-(l-Karbamoil-l,l-difenil-metil)-l-[2(2,3-dihidro-benzofurán-5-il)-etil]-pirrolidin (az
IB) példa változata - lásd PLD8 reakcióvázlat)
- (S)-(—)-(1 -karbamoil-1,1 -difenil-metil)-1 -[2-(benzofurán-5-il)-etil]-pirrolidin (0,1 g - lásd 7. példa) ecetsavban (2 ml) készült oldatához 10%-os szénre felvitt palládiumot (10 mg) adunk, majd a keveréket 40 °C-on atmoszferikus nyomáson 6 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és vízzel (20 ml) mossuk. Az egyesített szűrleteket és a mosófolyadékokat egy rázótölcsérbe visszük, diklór-metánt (20 ml) adunk hozzá, majd a keveréket 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist tovább extraháljuk diklór-metánnal (3x30 ml). Az egyesített diklór-metán-tartalmú extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban töményítjük. Színtelen szilárd anyagot kapunk, amit szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítunk, eluensként metanolt (4%) tartalmazó diklór-metán-oldatot alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 0,048 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen üvegszerű anyagként, amely spektroszkópiás jellemzői alapján megegyezik az l/Π. példa szerinti termékkel.
Ή-NMR (CDC13) 8=7,50-7,20 (m, UH), 7,00 (s, 1H),
6,90 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,45-5,30 (széles s, 1H),
4,60-4,50 (t, 2H), 3,60-3,45 (m, 1H), 3,25-3,15 (t, 2H), 3,05-2,50 (m, 8H), 2,10-1,95 (m, 2H) ppm.
9. példa
3-(S)-(—)-(l-Karbamoil-l,l-difenil-metil)-l-[2(2,3-dihidro-benzofurán-5-il)-etil]-pirrolidin szabad bázis és hidrokloridsó formájában (Az l/II. és 8. példák változata) (lásd PLD9 reakcióvázlat)
3-(S)-( 1 -Karbamoil-1,1 -difenil-metil)-1 - [2-(2,3-dihidro-benzofurán-5-il)-2-oxo-etil]-pirrolidin-hidroklorid (300 g - lásd 19. előállítás), 5%-os Pd/C katalizátor (30 g) és ecetsav (3000 ml) keverékét 344,7 kPa nyomáson, 90 °C hőmérsékleten 7 órán át hidrogénezzük. A keveréket szüljük és vákuumban koncentráljuk. Olajszerű terméket kapunk, amelyet megoszlási egyensúlyba hozunk metilén-klorid (1500 ml) és víz (1500 ml) között. A keveréket 5 mól/literes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, az oldhatatlan részek eltávolítása végett szűrjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázis vákuumban történő töményítésével nyers olajat kapunk, amelyet szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítunk, eluensként metanol:0,880 NH4OH=10:1 arányú elegyet (0-15%) tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 171 g cím szerinti vegyületet kapunk bázis formában habként.
A tisztított szabad bázist (171 g) acetonban (855 ml) oldunk, majd 49%-os vizes hidrogén-bromid-oldattal (66 g) kezeljük. A kapott csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 99,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 229 °C [cc]2d5 = -30,3° (c=1,0, CH2C12)
Elemanalízis a C28H31N2O2Br képlet alapján: számított: C% = 66,27, H%=6,61, N%=5,52; talált: C%=66,48, H%=6,29, N%=5,54.
‘H-NMR (CDClj) 8=7,5-7,2 (m, 10H), 7,0 (s, 1H),
6,9 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,1-5,4 (m, 2H), 4,6-4,5 (t, 2H), 4,0-2,7 (m, 11H), 2,4-1,9 (m, 2H) ppm.
10. példa
3-(R,S)-(l-Karbamoil-l,l-difenil-metil)-l-[2-(2,3dihidrobenzofurán-5-il)-etil]-pirrolidin
3-(R,S)-( 1 -Ciano-1,1 -difenil-metil)-1 - [2-(2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-etil]-pirrolidin (0,5 g (és porított kálium-hidroxid (lg) keverékét butanolban (20 ml) refluxáltatás mellett melegítjük 3 napon át. A képződött olajról dekantálással eltávolítjuk a reakcióelegyet, majd azt 18 órán át melegítjük egy bombában körülbelül 130 °C-on további mennyiségű porított kálium-hidroxiddal. A reakciókeveréket vízzel (100 ml) lefojtjuk, etil-acetáttal (200 ml) extraháljuk, majd az anyagot olajjá pároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk eluensként etil-acetát, metanol és 0,88 M NH4OH 90:10:1 arányú elegyével. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. így 0,3 g
I
HU 217 433 Β cím szerinti vegyületet kapunk, melynek NMR-adatai megegyeznek az 1. példa I. részében leírtak szerint kapott termék megfelelő adataival.
A következő előállítási példákban a megelőző példákban alkalmazott kiindulási anyagok előállítását ismertetjük.
1. előállítási példa
3-(R)-(-)-Hidroxi-pirrolidin-hidroklorid (lásd Ej reakcióvázlat, illetve Chemistry Letters,
1986, 893.) (2S,4R)-(-)-4-Hidroxi-2-pirrolidin-karbonsav (40 g - kereskedelemből beszerezhető), vízmentes ciklohexanol (200 ml) és 2-ciklohexén-l-on (2 ml) keverékét 154 °C hőmérsékleten 4,5 órán át melegítjük, addig, amíg az elegy homogénné nem válik. Szobahőmérsékletre történő lehűlést követően telített etanolos hidrokloridot (150 ml) adunk az elegyhez, majd a kapott kristályos anyagot szüljük és etil-acetáttal mossuk (2x50 ml). A szilárd anyagot izopropanolból újrakristályosítjuk. 19,15 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont: 104-108 °C.
[a]2J=-8,0° (c=3,45, CH3OH).
Ή-NMR (d6 DMSO), 5=10,00-8,60 (széles s, 2H),
5,55-5,20 (széles s, 1H), 4,40-4,25 (széles s, 1H),
3,25-2,90 (m, 4H), 1,95-1,75 (m, 2H) ppm.
2. előállítási példa l-Tozil-3-(R)-(—)-hidroxi-pirrolidin előállítása (lásd E2 reakcióvázlat)
3-(R)-(-)-3-Hidroxi-pirrolidin-hidroklorid (1 g lásd 1. előállítás) vízmentes piridinben (10 ml) készült oldatához para-toluol-szulfonil-kloridot (1,54 g) adunk részletekben 0 °C hőmérsékleten. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 16 órán át keverjük. Az oldatot vákuumban töményítjük, majd a maradékot megoszlási egyensúlyba hozzuk diklór-metán (20 ml) és víz (10 ml) között. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk (2x15 ml). Az egyesített diklór-metán extraktumokat 2 mol/l-es hidrogén-klorid-oldattal (2x15 ml) és 10%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal (2x15 ml) mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban töményítjük. A kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában. Olvadáspont: 108-112 °C [a]2D3 * 5=-6,7° (c=l,0, CH2C12).
Elemanalízis a C11H15NO3S képlet alapján: számított: C%=54,77, H%=6,27, N%=5,80; talált: C%=54,69, H%=6,23, N%=5,78.
Ή-NMR (CDC13), 5=7,80-7,70 (d, 2H), 7,40-7,30 (d, 2H), 4,45-4,35 (m, 1H), 3,50-3,35 (m, 3H),
3,30-3,25 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,05-1,80 (m,
2H), 1,75-1,70 (m, lH)ppm.
3. előállítási példa l-Tozil-3-(S)-(-)-tozil-oxi-pirrolidin előállítása l-Tozil-3-(R)-(-)-hidroxi-pirrolidin (49 g - lásd 2.
előállítás) és trifenil-foszfin (76 g) vízmentes tetrahidrofuránban (700 ml) készült oldatához metil-para-toluol-szulfonátot (54 g) adunk részletekben 0 °C hőmérsékleten. A keveréket -20 °C-ra hűtjük, majd dietilazo-dikarboxilátot (58 g - „DEAD”) adunk 30 percen át csepegtetve. Ezalatt nem engedjük az oldat hőmérsékletét -10 °C fölé emelkedni. Amikor az adagolást befejeztük, a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 16 órán át keverjük. A keveréket vákuumban töményítjük, és a kapott szilárd anyagot szili10 kagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként diklór-metán (50%) tartalmú hexánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. A kapott olajat 1-propanolból kristályosítjuk. 56 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szi15 lárd anyagként.
Olvadáspont: 110°C [a]2D5=-5,2° (c = l,0, CH2C12).
Elemanalízis a C|gH21NO5S2 képlet alapján: számított: C%=54,66, H%=5,35, N%=3,54;
talált: C%=54,62, H%=5,46, N%=3,14.
Ή-NMR (CDClj) 5=7,75-7,65 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 4H), 5,00-4,90 (m, 1H), 3,55-3,35 (m, 3H),
3,30-3,20 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,10 -1,90 (m, 2H) ppm.
4. előállítási példa l-Tozil-3-(R)-(+)-tozil-oxi-pirrolidin előállítása (lásd E4 reakcióvázlat)
3-(R)-(-)-3-Hidroxi-pirrolidin~hidroklorid (19 g 30 lásd 1. előállítás) vízmentes piridinben (200 ml) készült oldatához para-toluolszulfonil-kloridot (61,5 g) adunk részletekben 0 °C hőmérsékleten. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 16 órán át keverjük. Az oldatot vákuumban töményítjük, és a kapott szilárd anyagot megoszlási egyensúlyba visszük diklór-metán (300 ml) és víz (200 ml) között. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal (3x100 ml) extraháljuk. Az egyesített diklór-metán-tartalmú extraktumokat 2 mól/literes hidrogén-klorid-oldattal (2x100 ml) és
10%-os vizes nátrium-hidroxiddal (2x 100 ml) mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban töményítjük. A kapott olajat éterben eldörzsöljük, majd 1-propanolból újrakristályosítjuk. 33,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 111 -112 °C [a]2D5= + 5,3° (c=l,0, CH2C12)
Elemanalízis a C18H21NO5S2 képlet alapján: számított: C%=54,68, H% = 5,35, N%=3,54;
talált: C%=54,29, H%=5,39, N%=3,59.
Ή-NMR (CDC13) 5=7,75-7,65 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 4H), 5,00-4,90 (m, 1H), 3,55-3,35 (m, 3H),
3,30-3,20 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (s, 3H),
2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
5. előállítási példa l-Tozil-3-(R,S)-tozil-oxi-pirrolidin előállítása (E5 reakcióvázlat)
3-(R,S)-Hidroxi-pirrolidin (15 g) száraz piridinben (200 ml) készült oldatához para-toluolszulfonil-klori60
HU 217 433 Β dót (68,8 g) adunk részletekben 0 °C-on. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 16 órán át keverjük. Az oldatot vákuumban töményítjük, megközelítőleg az eredeti térfogat felére, majd megoszlási egyensúlyba visszük diklór-metán (500 ml) és víz (300 ml) között. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk (3x100 ml). Az egyesített diklór-metán-tartalmú extraktumokat 2 mol/literes hidrogén-klorid-oldattal (100 ml) és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal (100 ml) mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban töményítjük és a kapott olajszerű terméket diklór-metán/éter elegyből átkristályosítjuk. 28,3 g cím szerinti vegyületet kapunk mikrokristályos por formájában.
Olvadáspont: 119-121 °C.
Ή-NMR (CDClj), 0=7,75-7,65 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 4H), 4,95 (m, 1H), 3,55-3,35 (m, 3H),
3,30-3,20 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (s, 3H),
2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
6. előállítási példa
3-(R,S)-(l-Ciano-1 ,l-difenil-metil)-l-tozilpirrolidin előállítása
I. eljárás (lásd E6 reakcióvázlat)
Nátrium-hidrid (4 g 60%-os ásványi olajban készült szuszpenzió) vízmentes toluolban (250 ml) készült kevert szuszpenziójához difenil-acetonitrilt (17,1 g) adunk, majd a keveréket visszafolyatós hűtő alkalmazásával 2 órán át melegítjük. Szobahőmérsékletre történő lehűtést követően l-tozil-3-(R,S)-tozil-oxi-pirrolidint (28 g - lásd 5. előállítás) adunk részletekben a keverékhez, majd azt visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 3 órán át hevítjük. A keveréket toluollal (150 ml) hígítjuk, 5%-os vizes nátrium-hidroxiddal (2 x 100 ml) sós vízzel (150 ml) mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban töményítjük. A kapott szilárd anyagot metanolos eldörzsöléssel tisztítjuk. 18 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen mikrokristályos porként.
Olvadáspont: 186-187 °C.
Ή-NMR (CDC13), δ=7,75 (d, 2H), 7,50-7,25 (m,
12H), 3,60-3,30 (m, 4H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,00-1,80 (m, 2H) ppm.
II. eljárás
Az I. szerinti eljáráshoz hasonlóan járunk el 1-tozil-3-(S)-(-)-tozil-oxi-pirrolidint (55 g - lásd 3. előállítás) alkalmazva kiindulási anyagként. 49,5 g 3-(S)(+)-(1 -ciano-1,1 -difenil-metil)-l -tozil-pirrolidint kapunk.
Olvadáspont: 180-185 °C.
[a]2D5= + 17,2° (c=l,0, CH2C12).
III. eljárás
Az I. szerinti eljáráshoz hasonlóan járunk el 1-tozil3-(R)-(+)-tozil-oxi-pirrolidint (33 g - lásd 4. előállítás) alkalmazva kiindulási anyagként 19,7 g 3-(R)-(—)-(lciano-1,1 -difenil-metil)-1 -tozil-pirrolidint kapunk. Olvadáspont: 165-178 °C.
[a]2D5=-17,0° (c=l,0, CH2C12).
7. előállítási példa
3-(R,S)-(l-Ciano-1,l-difenil-metil)-pirrolidin előállítása (lásd Εγ reakcióvázlat)
-(R,S)-( 1 -Ciano-1,1 -difenil-metil)-1 -tozil-pirrolidin (21 g - lásd 6/1.) előállítás) és fenol (21 g) 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban (240 ml) készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át melegítjük. Az elegyet jégfürdőben 0 °C-ra hűtjük, majd lúgosítjuk (pH= 12) 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat (280 ml) óvatos adagolásával. Metanolt (10 ml) adunk a keverékhez, majd 15 percen át keveijük az oldatot, és ezt követően vízzel (300 ml) hígítjuk. A keveréket diklór-metánnal extraháljuk (3 χ 200 ml), majd az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és töményítjük. A kapott olajat hexán/toluol 1:1 arányú elegyben (500 ml) oldjuk, majd 0,5 mól/literes hidrogén-klorid-oldattal mossuk (3 χ 500 ml). Az extrakció során a vizes extraktumokat egy kevés olajjal együtt elválasztjuk, majd lúgosítjuk (pH =12) vizes nátrium-hidroxid (12 g, 20 ml vízben) adagolásával. A keveréket diklór-metánnal extraháljuk (3x 150 ml). Az egyesített diklór-metános extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban töményítjük. A kapott olajat szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként metanolt (0-10%) tartalmazó diklór-metán-oldatot alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 10 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Ή-NMR (CDC13), δ=7,55-7,25 (m, 10H), 5,45 (széles s, 1H), 3,55-3,40 (m, 1H), 3,35-3,10 (m, 2H),
3,05-2,90 (m, 1H), 2,65-2,40 (m, 1H),
2,10-2,00 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, lH)ppm.
8. előállítási példa
3-(R,S)-(l -Karbamoil-1 ,l-difenil-metil)-pirrolidin előállítása (lásd Eg reakcióvázlat) 3-(R,S)-(l-Ciano-l,l-difenil-metil)-pirrolidint (30 g
- lásd 7. előállítás) 95%-os kénsavban (210 ml) oldunk, majd az elegyet keverés közben 9 órán át 85 °C hőmérsékleten melegítjük, majd ezt követően 100 °C hőmérsékleten 30 percen át hevítjük. A keveréket engedjük szobahőmérsékletre lehűlni, majd jégre (2 kg) öntjük. A keveréket lúgosítjuk (pH= 12) nátrium-hidroxid (340 g) vízben (500 ml) készült oldatának részletekben történő adagolásával, miközben az elegyet jégfürdőben hűtjük. A kapott keveréket diklór-metánnal extraháljuk (3x300 ml), majd az egyesített extraktumokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban töményítjük. 16,4 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában. Ή-NMR (CDCI3) 0=7,50-7,10 (m, 10H), 7,10-6,90 (széles s, 0,5 H), 5,90-5,30 (széles m, 2,5 H),
3,60-3,40 (m, 1H), 3,30-3,00 (m, 3H), 2,95-2,60 (m, 1H), 2,45-2,20 (m, 1H), 2,05-1,85 (m, lH)ppm.
9. előállítási példa
3-(S)-(+)-(l-Ciano-l, l-difenil-metil)-pirrolidin (lásd E9 reakcióvázlat)
I. eljárás
3-(S)-(+)-(1 -Ciano-1,1 -difenil-metil)-1 -tozil-pirrolidin (49 g - lásd 6/II.) előállítás), 48%-os vizes hidrogén8
I
HU 217 433 Β bromid (500 ml) és fenol (50 g) keverékét visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 1,25 órán át hevítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A keveréket éterrel (50 ml) extraháljuk a felső lila színű olajos réteg eltávolítása céljából, majd éter:hexán=2:1 arányú eleggyel (150 ml). A vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk (4x 100 ml), majd a diklór-metános extraktumokat egyesítjük, 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal (3 χ 50 ml) mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban töményítjük. Ily módon olajszerű terméket kapunk. Az eredeti éteres extraktumot vákuumban töményítjük, majd a kapott olajat diklór-metánban (100 ml) oldjuk és 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk (3 χ 50 ml). A diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban koncentráljuk, majd a kapott olajat egyesítjük az eredeti diklór-metános extrakciónál kapottal. Az egyesített olajokat ezután diklórmetánban (200 ml) oldjuk és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal (2 χ 50 ml) mossuk. A diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban töményítjük, majd a kapott olajat szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként metanolt (0-10%) tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 24,3 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában. [a]2D5= +6,0° (c= 1,0, CH2C12).
Elemanalízis a C|8H|8N2.'/5 CH2C12 képlet alapján: számított: C%=78,24, H%=6,63, N%= 10,03; talált: C%=78,09, H%=6,70, N%=9,93.
II. eljárás
Az I. szerinti eljárásban ismertetettekhez hasonlóan járunk el, de 3-(R)-(-)-(l-ciano-l,l-difenil-metil)-l-tozil-pirrolidint (19,5 g - lásd 6/III.) előállítás) alkalmazunk. 9,5 g 3-(R)-(-)-(l-ciano-l,l-difenil-metil)-pirrolidint kapunk.
[a]2D5=-9,8° (c=l,0, CH2C12).
10. előállítási példa
3-(S)-(+)-(1 -Karbamoil-1,1 -difenil-metil)pirrolidin I-(+)-tartarát előállítása (lásd El0 reakcióvázlat)
I. eljárás
3-(S)-(+)-(1 -Ciano-1, l-difenil-metil)-pirrolidint (24 g - lásd 9/1. előállítás) 95%-os kénsavban (210 ml) oldunk, majd az elegyet keverés közben 85 °C hőmérsékleten 4,5 órán át melegítjük. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és jeges vízre öntjük (500 g). A keveréket lúgosítjuk (pH=12) nátrium-hidroxid (335 g) vízben (500 ml) készült hideg oldatának részletekben történő adagolásával, miközben az elegyet jeges fürdőben hűtjük. A keveréket diklór-metánnal extraháljuk (4 χ 200 ml), majd az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban töményítjük.
8,5 g szabad bázis formájú cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában. A hab egy részét (5,5 g) etanolban (50 ml) oldjuk, majd L-(+)-borkősav (3 g) meleg etanolban (300 ml) készült oldatát adagoljuk hozzá. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 6 g L-(+)-borkősav sóját kapjuk a cím szerinti vegyületnek színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont: 180-185 °C.
[α]2ο = +16,3° (c= 1,0, H2O).
Elemanalízis a Ci8H20N2O.C4H6O6 képlet alapján: számított: C%=61,38, H%=6,09, N%=6,51;
talált: C%=61,21, H%=6,25, N%=6,45.
Ή-NMR (d6 DMSO), 5=9,00-7,50 (széles s, 4H),
7,40-7,10 (m, UH), 6,90-6,80 (széles s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,90-3,70 (m, 1H), 3,50-3,35 (m, 1H),
3,25-3,00 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, lH)ppm.
11. eljárás
3-(S)-(-)-(l-Karbamoil-l, I-difenil-metil)pirrolidin előállítása (lásd E1I)B reakcióvázlat)
Az I. szerinti eljárás szerint előállított 3-(S)-(+)-(lkarbamoil-1,1 -difenil-metil)-pirrolidin L-( + )-borkősav sóját (0,95 g) vízben (40 ml) oldjuk, majd lúgosítjuk (pH = 12) 10%-os vizes nátrium-hidroxid csepegtetésével. A keveréket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban töményítjük. 0,64 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.
Ή-NMR (CDClj) 5=7,50-7,20 (m, 11H), 6,35-6,20 (széles s, 1H), 5,90-5,75 (széles s, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,25-3,10 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 1H),
2.95- 2,85 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H) ppm.
11. előállítási példa
3-(R)-(+)-(l-Karbamoil-1,1-difenil-metil)pirrolidin előállítása (lásd E/ j reakcióvázlat)
3-(R)-(-)-(l-Ciano-difenil-metil)-pirrolidint (9,2 g
- lásd 9/II.) előállítás) 95%-os kénsavban (80 ml) oldunk, majd az elegyet 4 órán át 80 °C hőmérsékleten, majd ezt követően 90 °C-on melegítjük. Jeget (1 kg) adunk a keverékhez, majd lúgosítjuk (pH = 12) nátriumhidroxid (120 g) vízben (100 ml) készült hideg oldatá40 nak adagolásával. A keveréket diklór-metánnal extraháljuk (4x 100 ml), majd az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban töményítjük. A kapott habot timíöldes oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként metanolt (0-10%) tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük.
4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában. [a]2D5= + 16,9° (c=l,0, CH2C12).
Ή-NMR (CDClj) 5=7,45-7,20 (m, 10H), 6,10-5,90 (széles s, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,90-2,65 (m, 3H), 2,10-2,00 (m, 1H),
1.95- 1,75 (m, 2H) ppm.
12. előállítási példa
5-(2-(Hidroxi-etil)-2,3-dihidrobenzofurán előállítása (lásd E!2 reakcióvázlat) (2,3-Dihidro-benzofurán-5-il)-ecetsav (4,9 g - lásd EP-A-132130 közzétételi irat) vízmentes tetrahidro60 furánban (50 ml) készült oldatát lítium-alumínium-hid9
HU 217 433 Β rid (1,57 g) vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) készült kevert szuszpenziójához csepegtetjük 10 perc alatt 0 °C hőmérsékleten. A keveréket engedjük szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 órán át keverjük. Először óvatosan vizet (1,5 ml), majd 10%-os vizes nátrium-hidroxidot (1,5 ml), majd végül vizet (4,5 ml) csepegtetünk az oldathoz. A keveréket szűrjük és a szervetlen sókat etil-acetáttal mossuk (2 χ 50 ml). A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDC13) δ=7,10 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,65-4,55 (m, 2H), 3,90-3,75 (m, 2H),
3,30-3,15 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 1,85-1,75 (széles s, 1H) ppm.
13. előállítási példa
5-(2-Bróm-etil)-2,3-dihidrobenzofurán (lásd El3 reakcióvázlat)
Foszfor-tribromidot (0,37 g) adunk 5-(2-hidroxietil)-2,3-dihidrobenzofurán (0,612 g - lásd 12. előállítás) szén-tetrakloridban (3 ml) készült oldatához, majd a keveréket visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 3 órán át melegítjük. Szobahőmérsékletre történő lehűtést követően a keveréket megoszlási egyensúlyba viszszük 10%-os vizes nátrium-karbonát (20 ml) és diklórmetán (20 ml) között. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk (2x10 ml). Az egyesített diklór-metán extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban töményítjük. 0,584 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, amely állás közben kristályosodik.
Olvadáspont: 60-62 °C.
Ή-NMR (CDC13) δ=7,10 (s, 1H), 7,00-6,95 (d, 1H),
6,80-6,70 (d, 1H), 4,65-4,55 (t, 2H), 3,60-3,50 (t,
2H), 3,25-3,15 (t, 2H), 3,15-3,10 (t, 2H) ppm.
14. előállítási példa
5-(2-Bróm-etil)-indán előállítása (lásd El4 reakcióvázlat)
Foszfor-tribromidot (3,5 ml) csepegtetünk 5-(2hídroxi-etil)-indán (14,0 g) (lásd FR-A-2 139628 számú közzétételi irat) szén-tetrakloridban (100 ml) készült oldatához. A keveréket szobahőmérsékleten 0,5 órán át keveijük, majd ezt követően visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 2 órán át melegítjük. Jeget (100 g) adunk a keverékhez, majd azt megoszlási egyensúlyba visszük diklór-metán és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk (2x 100 ml). Az egyesített diklórmetán extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban töményítjük. A kapott olajat szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként diklór-metánt alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük.
10,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
Ή-NMR (CDC13) 0=7,30-7,00 (m, 3H), 3,60 (m,
2H), 3,20 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 4H), 2,20-2,05 (m, 2H) ppm.
75. előállítási példa
3.4- Metilén-dioxi-fenetil-alkohol előállítása (lásd E / 5 reakcióvázlat)
3.4- Metilén-dioxid-fenil-ecetsavat (18,0 g) csepegtetünk 30 perc alatt lítium-alumínium-hidridnek (4,0 g) éterben (400 ml) készült kevert jéghűtött szuszpenziójához. A keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldat adagolásával elbontjuk a fölös reagenst, majd az oldatot szűrjük. A szűrletet 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és töményítjük. 15,01 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk sápadtsárga olajként, amelyet 'H-NMR-spektrumával jellemezhetünk.
Ή-NMR (CDC13) δ=6,69-6,83 (3H, m), 5,98 (2H, s),
3,82 (2H, dt, J=7 és 6 Hz), 2,81 (2H, t, J=7 Hz) és
1,44 (1H, t, J=6H, D2O-val cserélhető).
16. előállítási példa
3.4- Metilén-dioxi-fenetil-bromid előállítása (lásd E16 reakcióvázlat)
Foszfor-tribromidnak (8,1 g) szén-tetrakloridban (50 ml) készült oldatát 30 perc alatt csepegtetjük 3,4metilén-dioxi-fenetil-alkohol (15,0 g) (lásd 15. előállítási példa) szén-tetrakloridban (200 ml) készült oldatához. A keveréket 3 órán át visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett melegítjük, majd ezt követően vízzel (kétszer), 5 mól/literes vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és töményítjük. A maradékot szilikagéles (100 g) kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként szén-tetrakloridot alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük. 8,3 g (40%) cím szerinti vegyületet kapunk sápadtsárga olaj formájában, melyet Ή-NMR-spektrumával jellemezhetünk.
Ή-NMR (CDC13) δ=6,80 (1H, d, J=8 Hz), 6,75 (1H, s), 6,71 (1H, d, J=8 Hz), 6,00 (2H, s), 3,56 (2H, t, J=7 Hz) és 3,13 (2H, t, J=7 Hz).
7. előállítási példa
5-(2-Bröm-etil)-benzo[2,3-b]furán előállítása (lásd E17 reakcióvázlat)
5-(2-Bróm-etil)-2,3-dihidro-benzo[2,3-b]furán (3 g
- lásd 13. előállítás) frissen kristályosított N-brómszukcinimid (2,37 g), benzoil-peroxid (0,03 g) és széntetraklorid keverékét visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 2 órán át melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtve vizet (100 ml) és nátrium-metabiszulfitot (1 g) adunk hozzá, majd a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk (3 χ 50 ml). Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban töményítjük. A kapott olajat szilikagéles oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 5% toluolt tartalmazó hexánoldatot alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj) δ=7,70 (d, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H),
7,25-7,15 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,70-3,60 (t, 2H), 3,35-3,25 (t, 2H) ppm.
I ι
HU 217 433 Β
18. előállítási példa
5-Klór-acetil-2,3-dihidrobenzofurán előállítása (lásd E!8 reakcióvázlat)
Klór-acetil-kloridot (10,39 g) metilén-kloridban (25 ml) oldunk, majd ezt az oldatot alumínium-kloridnak (12,2 g) metilén-kloridban (50 ml) készült sűrű szuszpenziójához adjuk -15 °C-on. Ezután dihidrobenzofuránnak (10 g) metilén-kloridban (25 ml) készült oldatát adjuk a keverékhez, majd azt 20 órán át állni hagyjuk, miközben szobahőmérsékletre felmelegszik. A reakciókeveréket jégre (700 g) öntjük, a vizes fázist metilénkloriddal mossuk (2 χ 200 ml). Az egyesített szerves extraktumokat vízzel (800 ml) mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban töményítjük. A visszamaradó szilárd anyagot (11 g) ciklohexánban (110 ml) hevítjük, majd a folülúszó folyadékréteget dekantáljuk és hagyjuk kristályosodni. Az oldatot szűrve 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként.
Olvadáspont: 85-87 °C.
Elemanalízis a C10H6ClO2 képlet alapján:
számított: C%=61,08, H%=4,61, talált: C%=60,75, H%=4,67.
Ή-NMR (CDC13) δ=7,9 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 6,85 (d,
1H), 4,7 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,3 (t, 2H) ppm.
19. előállítási példa
3-(S)-(l-Karbamoil-l,l-difenil-metil)-l-[2-(2,3dihidro-benzofurán-5-il)-2-oxo-etil]-pirrolidinhidrogén-klorid (lásd E!9 reakcióvázlat)
5- Klór-acetil-2,3-dihidrobenzofiirán (176,2 g - lásd 18. előállítás), 3-(S)-(-)-(l-karbamoil-l,l-difenil-metil)-pirrolidin (335,0 g - lásd 10/11.) előállítás) és kálium-karbonát (335 g) keverékét ipari metilezett spirituszban keverünk szobahőmérsékleten 18 órán át, majd vákuumban töményítjük. Az olajos szilárd anyagot megoszlási egyensúlyba visszük metilén-klorid (2500 ml) és víz (2500 ml) között, majd a szerves fázist olajjá pároljuk vákuumban. Az olajat etil-acetátban (3350 ml) oldjuk, majd hidrogén-kloridnak izopropil-alkoholban készült oldatával (180,6 ml, 24 tömeg/térfogat%-os oldat) savanyítjuk. Szűréssel 467 g cím szerinti vegyülethez jutunk higroszkópos szilárd anyag formájában.
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül felhasználhatjuk a 9. példában.
20. előállítási példa
6- (2-Hidroxi-etil)-l,4-benzodioxán előállítása (lásd E2q reakcióvázlat)
A 15. előállításnál leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy (l,4-benzodioxán-6-il)-ecetsavat alkalmazunk 3,4-metilén-dioxi-fenil-ecetsav helyett. 19,8 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában, melyet Ή-NMR-spektrumával jellemezhetünk.
Ή-NMR (CDC13) δ=6,84 (1H, d, J=8 Hz), 6,77 (1H, d, J=2 Hz), 6,73 (1H, dd, J=8 és 2 Hz),
4,28 (4H, s), 3,59 (2H, t, J=7 Hz) és 3,08 (2H, t,
J=7 Hz).
21. előállítási példa
6-(2-Bróm-metil)-l,4-benzodioxán előállítása (lásd E2i reakcióvázlat)
A 16. előállításnál leírtak szerint járunk el, azzal az 5 eltéréssel, hogy 6-(2-hidroxi-etil)-l,4-benzodioxánt (lásd 20. előállítás) alkalmazunk 3,4-metilén-dioxi-fenetil-alkohol helyett. 21,4 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk sápadtsárga olaj formájában, amelyet 'H-NMR spektrumával jellemezhetünk.
Ή-NMR (CDC13) δ=6,83 (1H, d, J=8 Hz), 6,77 (1H, d, J=2 Hz), 6,72 (1H, dd, J= és 2 Hz), 4,28 (4H, s), 3,59 (2H, t, J=7 Hz) és 3,10 (2H, t, J=7 Hz).
22. előállítási példa
3-(R,S)-(l-Ciano-l, l-difenil-metil)-l-[2-(2,3dihidrobenzofurán-5-il)-etil]-pirrolidin
3-(R,S)-( 1 -Ciano-1,1 -difenil-metil)-pirrolidin (0,184 g,
0,7 mmol, lásd 7. előállítási példát), 5-(2-bróm-etil)-2,3dihidrobenzofurán (0,16 g, 0,7 mmol, lásd 13. előállítási példa) és kálium-karbonát (0,3 g, 2,2 mmol) keverékét acetonitrilben (10 ml) melegítjük refluxáltatás mellett 7 órán át. A keveréket 10 percen át keveijük, majd vizet (10 ml) adagolunk. A keveréket ezt követően szétválasztjuk, és a vizes fázist metilén-kloridban extraháljuk (3 χ 70 ml), szárítjuk (vízmentes MgSO4) és szűrjük. A szerves fázist bepároljuk és szilikagélen (Merck-féle Kieselgel 60H) oszlopkromatografáljuk eluensként kezdetben 100%-os metilén-kloridot alkalmazva, melyet 99% metilén-klorid/1% metanolelegyre, majd 98% metilén30 klorid/2% metanolelegyre változtatunk. A terméket tartalmazó megfelelő frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, majd acetonitrilből átkristályosítást hajtunk végre. így 30 g cím szerinti vegyületet kapunk (op.: 108-109 °C). Elemanalízis a C28H28N2O összegképlet alapján:
talált: C% = 82,32; H%=6,91; N%=6,86;
számított: C% = 82,42; H%=6,90; N%=6,46.
Az összes példában szereplő vegyület hatásosnak bizonyult mint szelektív muszkarin receptorantagonista anélkül, hogy számottevő toxicitást mutattak volna.

Claims (12)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a kép45 letben
Y jelentése vegyértékkötés, -CH2- vagy -(CH2)2-, R jelentése -CONH2 csoport,
R' jelentése piridilcsoport, (a) képletű csoport vagy (b) általános képletű csoport - a képletben X és X’ egy50 mástól függetlenül oxigénatom vagy -CH2- csoport és m értéke 1,2 vagy 3 -, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képlet55 ben R jelentése a fentiekben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R' és Y jelentése a fentiekben megadott és Q jelentése kilépőcsoport reagáltatunk,
b) egy (la) általános képletű vegyületet - a képletben 60 R1 és Y jelentése a fentiekben megadott - hidrolizálunk,
HU 217 433 Β
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyeknél Y jelentése -CH2- csoport és R1 jelentése 2- vagy 4-piridilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fentiekben megadott - egy 2- vagy 4-vinil-piridinnel reagáltatunk,
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyeknél Y jelentése -CH2- csoport és R1 jelentése 2,3-dihidro-benzofurán-5-il- vagy indán-5-ilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése (c) vagy (d) jelű csoport, ahol a szaggatott vonal egy adott esetben jelen lévő kötést jelent - redukálunk,
i) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyeknél R1 jelentése 2,3dihidrobenzofurán-5-il-csoport, egy kapott megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynél R1 jelentése benzoíurán-5-il-csoport, redukálunk, és ii) kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyben Q jelentése bróm- vagy klóratom.
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savmegkötő szerként nátrium- vagy kálium-karbonátot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése -CH2- csoport és R1 jelentése egy (e) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist koncentrált kénsavval hajtjuk végre.
6. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre.
7. Az 1. igénypont szerinti i) eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási pirrolidinszármazékot 3-(R,S) vagy 3S formában alkalmazzuk.
9. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Y, R és R1 jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy vivőanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
10. (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
Y jelentése vegyértékkötés, -CH2- vagy -(CH2)2-, R jelentése -CONH2 csoport,
R1 jelentése piridilcsoport, (a) képletű csoport vagy (b) általános képletű csoport - a képletben X és X1 egymástól függetlenül oxigénatom vagy
-CH2- csoport -, m értéke 1, 2 vagy 3, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.
11. A 10. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, melyeknél
Y jelentése -CH2- csoport és
R1 jelentése (e) képletű csoport.
12. Gyógyászati készítmény, mely hatóanyagként a
10. vagy 11. igénypont szerinti vegyületet a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy vivőanyaggal összekeverve tartalmazza.
HU580/90A 1989-03-17 1990-03-14 Pirrolidinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra HU217433B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898906166A GB8906166D0 (en) 1989-03-17 1989-03-17 Therapeutic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU901580D0 HU901580D0 (en) 1990-06-28
HUT58313A HUT58313A (en) 1992-02-28
HU217433B true HU217433B (hu) 2000-01-28

Family

ID=10653525

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU580/90A HU217433B (hu) 1989-03-17 1990-03-14 Pirrolidinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra
HU95P/P00505P HU211640A9 (en) 1989-03-17 1995-06-28 Pyrrolidine derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00505P HU211640A9 (en) 1989-03-17 1995-06-28 Pyrrolidine derivatives

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5096890B1 (hu)
EP (1) EP0388054B1 (hu)
JP (2) JPH0764809B2 (hu)
KR (2) KR920008166B1 (hu)
CN (1) CN1023007C (hu)
AT (1) ATE96783T1 (hu)
AU (1) AU614224B2 (hu)
BA (1) BA98300A (hu)
CA (1) CA2012295C (hu)
CL (1) CL2003002756A1 (hu)
CY (2) CY1812A (hu)
CZ (1) CZ280053B6 (hu)
DD (1) DD292911A5 (hu)
DE (2) DE69004302T2 (hu)
DK (1) DK0388054T3 (hu)
EG (1) EG18951A (hu)
ES (1) ES2060020T3 (hu)
FI (1) FI95573C (hu)
GB (1) GB8906166D0 (hu)
HK (1) HK130294A (hu)
HU (2) HU217433B (hu)
IE (1) IE62515B1 (hu)
IL (1) IL93694A (hu)
LU (1) LU91161I2 (hu)
MX (1) MX9319890A (hu)
MY (1) MY105527A (hu)
NL (1) NL300191I2 (hu)
NO (2) NO176316C (hu)
NZ (1) NZ232958A (hu)
PL (1) PL164136B1 (hu)
PT (1) PT93443B (hu)
RU (2) RU1833374C (hu)
SG (1) SG143394G (hu)
SK (1) SK278434B6 (hu)
UA (1) UA18263A (hu)
YU (1) YU47587B (hu)
ZA (1) ZA901982B (hu)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932594A (en) * 1988-11-01 1999-08-03 Pfizer, Inc. Muscarinic receptor antagonists
GB8825505D0 (en) * 1988-11-01 1988-12-07 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8928042D0 (en) * 1989-12-12 1990-02-14 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
US5486527A (en) * 1990-01-06 1996-01-23 Pfizer Inc. Anticholinergic agents
US5607950A (en) * 1990-01-06 1997-03-04 Pfizer Inc. Muscarinic receptor antagonists
DE69330272T2 (de) * 1992-04-23 2001-10-25 Merrell Pharma Inc 4-imidomethyl-1-[2'-phenyl-2-oxoethyl]-piperidine als serotonin-5ht2-antagonisten, ihre herstellung und therapeutische anwendung
GB9400600D0 (en) * 1994-01-14 1994-03-09 Pfizer Ltd Treatment of motion seckness
US5639763A (en) * 1994-03-01 1997-06-17 Fmc Corporation Insecticidal N-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines
US6017931A (en) * 1994-03-01 2000-01-25 Fmc Corporation Insecticidal compositions containing n-(substituted phenylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines
AU704085B2 (en) * 1994-07-27 1999-04-15 Vanderbilt University Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5674891A (en) * 1994-07-27 1997-10-07 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzothiophene compounds useful as anti-inflammatory agents
GB9518953D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US5672620A (en) * 1996-02-01 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684031A (en) * 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
DE69720518T2 (de) * 1996-12-02 2004-02-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Neue derivate von n-substituierten pyrrolidin derivaten und deren herstellungsverfahren
US6131129A (en) * 1997-07-30 2000-10-10 Sony Corporation Of Japan Computer system within an AV/C based media changer subunit providing a standarized command set
US6693202B1 (en) 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
US6653339B2 (en) 2001-08-15 2003-11-25 Pfizer Inc. Method of treating irritable bowel syndrome
PT1461306E (pt) * 2001-10-26 2009-04-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Compostos de amónio quaternário
SE0103668D0 (sv) * 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Method for the treatment of overactive blader
CA2464217A1 (en) * 2001-11-05 2003-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Antimuscarinic aerosol
GB0129962D0 (en) * 2001-12-14 2002-02-06 Pfizer Ltd Method of treatment
GB0207104D0 (en) * 2002-03-26 2002-05-08 Pfizer Ltd Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist
MXPA05000434A (es) 2002-07-08 2005-04-19 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de hexano [3.1.0] azabiciclo 3,6-disustituido utiles como antagonistas de receptor muscarinico.
US7265147B2 (en) 2002-07-31 2007-09-04 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
AU2002321711A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonist
DE60231341D1 (de) 2002-08-23 2009-04-09 Ranbaxy Lab Ltd Fluor- und sulfonylaminohaltige, 3,6-disubstituierptorantagonisten
TW200412945A (en) * 2002-10-25 2004-08-01 Upjohn Co Quaternary ammonium compounds
TWI295669B (en) * 2002-10-30 2008-04-11 Theravance Inc Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds
EP1572648B1 (en) 2002-12-10 2008-07-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0)-hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7501443B2 (en) 2002-12-23 2009-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004056767A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Ranbaxy Laboratories Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1615881A2 (en) 2003-04-01 2006-01-18 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
WO2004089898A1 (en) 2003-04-09 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
BR0318242A (pt) 2003-04-10 2006-04-04 Ranbaxy Lab Ltd derivados de azabiciclo hexano substituìdo como antagonistas de receptores muscarìnicos e processo para sua preparação
EP1615887A1 (en) 2003-04-10 2006-01-18 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
CN100436414C (zh) 2003-04-11 2008-11-26 兰贝克赛实验室有限公司 作为毒蕈碱受体拮抗剂的氮杂双环衍生物
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
MXPA05011059A (es) * 2003-04-15 2005-12-12 Pharmacia & Upjohn Co Llc Compuestos de amonio cuaternario y su uso como agentes antimuscarinicos.
EP1620083A2 (en) * 2003-04-18 2006-02-01 Pharmacia & Upjohn Company LLC Combination therapies
TW200510298A (en) 2003-06-13 2005-03-16 Theravance Inc Substituted pyrrolidine and related compounds
US7368463B2 (en) 2003-07-11 2008-05-06 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
JP2007528414A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なジフェニルメチル化合物
US7250414B2 (en) * 2004-03-11 2007-07-31 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1746998A1 (en) * 2004-03-22 2007-01-31 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Combination therapy for lower urinary tract symptoms
US20090221664A1 (en) 2005-10-19 2009-09-03 Abhijit Ray Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
CA2626715A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing darifenacin hydrobromide
AR062676A1 (es) * 2006-09-07 2008-11-26 Medichem Sa Procedimiento mejorado para preparar compuestos de pirrolidina 1,3-disustituidas
WO2008076269A2 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Gilead Sciences, Inc. MONOPHOSPHATES AS MUTUAL PRODRUGS OF MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS AND β-AGONISTS FOR THE TREATMENT OF COPD AND CHRONIC BRONCHITIS
WO2008100651A2 (en) * 2007-01-05 2008-08-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of darifenacin and its salts
BRPI0807615A8 (pt) * 2007-02-23 2017-12-05 Theravance Inc Compostos de difenilmetil amônico quaternário úteis como antagonistas de receptor muscarínico
WO2008126106A2 (en) * 2007-04-16 2008-10-23 Manne Satyanarayana Reddy Novel and improved processes for the preparation of intermediates of darifenacin, darifenacin and its pharmaceutically acceptable salts
WO2009007853A2 (en) * 2007-06-08 2009-01-15 Actavis Group Ptc Ehf Novel polymorphs of darifenacin free base and its hydrobromide salt
EP2160372A1 (en) * 2007-06-15 2010-03-10 Medichem, S.A. Method for determining enantiomeric purity of darifenacin and intermediates
WO2009006413A1 (en) * 2007-06-30 2009-01-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidines
AR068322A1 (es) * 2007-07-13 2009-11-11 Medichem Sa Forma amorfa de hidrobromuro de darifenacina y procedimientos para su preparacion
CZ300895B6 (cs) * 2008-01-28 2009-09-02 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy Darifenacinu
WO2009125430A2 (en) * 2008-03-17 2009-10-15 Matrix Laboratoires Limited Improved process for producing darifenacin
CN101983187A (zh) * 2008-04-02 2011-03-02 株式会社钟化 (s)-3-(1-氰基-1，1-二苯基甲基)吡咯烷的制备方法
WO2010032225A2 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Watson Pharma Private Limited Process for preparation of darifenacin and intermediates used in the process
EP2236509A1 (en) 2009-04-01 2010-10-06 Ragactives, S.L. Method for obtaining 1,3-difunctionalized pyrrolidine derivatives
NZ596492A (en) 2009-05-15 2013-08-30 Redx Pharma Ltd Redox drug derivatives
WO2011070419A1 (en) 2009-12-10 2011-06-16 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of darifenacin hydrobromide
EP2563123B1 (en) 2010-04-30 2018-04-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
CN101857581A (zh) * 2010-06-22 2010-10-13 浙江美诺华药物化学有限公司 一种制备达非那新中间体5-(2-溴乙基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃的方法
WO2011161504A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Micro Labs Limited Extended release formulations containing darifenacin or pharmaceutically acceptable salts thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1057145A (en) * 1963-08-16 1967-02-01 Bellon Labor Sa Roger Phenylcyclohexylacetonitrile derivatives
US4002766A (en) * 1974-12-26 1977-01-11 A. H. Robins Company, Incorporated Antiarrhythmia methods
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
US4594343A (en) * 1984-10-19 1986-06-10 Shanklin Jr James R 1-[(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl]-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles
IL76583A (en) * 1984-10-19 1988-08-31 Robins Co Inc A H 1-(aminoalkyl)-alpha'alpha-diaryl pyrrolidinyl,piperidino and homopiperidino acetamides and acetonitriles and pharmaceutical compositions containing them
EP0228893A3 (en) * 1985-12-20 1990-01-03 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl group in allergy treatment
IL78939A (en) * 1986-01-17 1990-04-29 Robins Co Inc A H Pharmaceutical compositions containing n-substituted arylalkyl-and arylalkylene-piperidines and tetrahydropyridines and certain such novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MX9319890A (es) 1993-08-01
AU614224B2 (en) 1991-08-22
YU47587B (sh) 1995-10-24
JPH0764809B2 (ja) 1995-07-12
NO176316B (no) 1994-12-05
DD292911A5 (de) 1991-08-14
NO901241L (no) 1990-09-18
EP0388054B1 (en) 1993-11-03
EP0388054A1 (en) 1990-09-19
ES2060020T3 (es) 1994-11-16
DE69004302D1 (de) 1993-12-09
CN1023007C (zh) 1993-12-08
ATE96783T1 (de) 1993-11-15
NL300191I2 (nl) 2005-08-01
DE122005000022I1 (de) 2005-08-04
KR960015142B1 (ko) 1996-11-01
CY2005005I2 (el) 2010-07-28
NO176316C (no) 1995-03-15
PT93443B (pt) 1996-02-29
DK0388054T3 (da) 1993-12-06
UA18263A (uk) 1997-12-25
EG18951A (en) 1994-03-30
BA98300A (bs) 2001-09-14
HUT58313A (en) 1992-02-28
IL93694A (en) 1994-08-26
DE69004302T2 (de) 1994-02-24
CL2003002756A1 (es) 2005-02-11
IE900955L (en) 1990-09-17
JPH07149640A (ja) 1995-06-13
SK129590A3 (en) 1997-05-07
FI901333A0 (fi) 1990-03-16
CY2005005I1 (el) 2010-07-28
NO901241D0 (no) 1990-03-16
CZ280053B6 (cs) 1995-10-18
GB8906166D0 (en) 1989-05-04
US5096890B1 (en) 1995-03-28
NO2005008I2 (no) 2006-11-27
JPH02282360A (ja) 1990-11-19
NO2005008I1 (en) 2005-04-11
PL164136B1 (pl) 1994-06-30
KR920008166B1 (ko) 1992-09-24
LU91161I2 (fr) 2005-06-13
IE62515B1 (en) 1995-02-08
RU1833374C (ru) 1993-08-07
CN1045580A (zh) 1990-09-26
SK278434B6 (en) 1997-05-07
RU2015965C1 (ru) 1994-07-15
ZA901982B (en) 1991-10-30
KR900014367A (ko) 1990-10-23
MY105527A (en) 1994-10-31
US5096890A (en) 1992-03-17
FI95573C (fi) 1996-02-26
CY1812A (en) 1995-10-20
HU901580D0 (en) 1990-06-28
YU52790A (sh) 1992-07-20
SG143394G (en) 1995-01-13
CZ129590A3 (en) 1995-05-17
CA2012295A1 (en) 1990-09-17
HK130294A (en) 1994-12-02
NL300191I1 (nl) 2005-07-01
PT93443A (pt) 1990-11-07
DE122005000022I2 (de) 2006-02-02
HU211640A9 (en) 1995-12-28
CA2012295C (en) 1996-11-12
IL93694A0 (en) 1990-12-23
FI95573B (fi) 1995-11-15
AU5140290A (en) 1990-09-20
NZ232958A (en) 1992-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217433B (hu) Pirrolidinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra
US5233053A (en) Pyrrolidine derivatives
US5281601A (en) Muscarinic receptor antagonists
US5340831A (en) Muscarinic receptor antagonists
US5089505A (en) 1-arylethyl-3-substituted piperidines
EP0441852B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US5486527A (en) Anticholinergic agents
FI97131C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5932594A (en) Muscarinic receptor antagonists
US5410046A (en) 1-arylethyl-3-substituted piperidines

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL LTD., BM