ES2225545T3 - Derivados de quinazolina para el tratamiento de tumores. - Google Patents
Derivados de quinazolina para el tratamiento de tumores.Info
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Abstract
Un derivado quinazolínico de la **fórmula** en la que m es 0, 1, 2 ó 3; cada grupo R1, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6) alquiniloxi (C2- 6) alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo (C1-6), N, N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2- 6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), alquenoilamino (C3-6), N- alquil (C1-6)-alquenoilamino (C3-6), alquinoilamino (C3- 6), N-alquil (C1-6)-alquinoilamino (C3-6), N- alquilsulfamoílo (C1-6), N, N-di-[alquil (C1- 6)]sulfamoilo, alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil (C1- 6)-alcanosulfonilamino (C1-6).
Description
Derivados de quinazolina para el tratamiento de
tumores.
La invención se refiere a ciertos derivados de
quinazolina, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que poseen
actividad antitumoral y, en consecuencia, son útiles en métodos de
tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se
refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de
quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su
uso en métodos terapéuticos, por ejemplo, en la fabricación de
medicamentos para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades
debidas a tumores sólidos en un animal de sangre caliente tal como
el hombre.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales
para las enfermedades de proliferación celular, tales como psoriasis
y cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Tales
compuestos generalmente son tóxicos para las células, pero su efecto
tóxico sobre las células que se dividen rápidamente, tales como
células tumorales, puede ser beneficioso. Los enfoques alternativos
a los agentes antitumorales, que actúan mediante mecanismos
distintos de la inhibición de la síntesis del ADN, tienen el
potencial de desempeñar una mejor selectividad de acción.
En años recientes se ha descubierto que una
célula se convierte en cancerosa en virtud de la transformación de
una parte de su ADN en un oncogén, es decir, un gen que, con la
activación, conduce a la formación de células tumorales cancerosas
(Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Varios de tales
oncogenes dan lugar a la producción de péptidos que son receptores
para factores de crecimiento. La activación del complejo del
receptor del factor de crecimiento conduce subsiguientemente a un
aumento en la proliferación celular. Por ejemplo, se sabe que varios
oncogenes codifican las enzimas de tirosina quinasa, y que ciertos
receptores de factor de crecimiento también son enzimas de tirosina
quinasa (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988,
57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med.
Chem., 1989, Capt. 13). El primer grupo de tirosina quinasas que
se identificó surgió de oncogenes víricos, por ejemplo tirosina
quinasa pp60^{v-Src} (conocida de otro modo como
v-Src), y las tirosina quinasas correspondientes en
células normales, por ejemplo tirosina quinasa
pp60^{c-Src} (conocida de otro modo como
c-Src).
Las tirosina quinasas receptoras son importantes
en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación
celular. Son grandes enzimas que ocupan la membrana celular y poseen
un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento, tales
como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), y una porción
intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar
aminoácidos de tirosina en proteínas y por tanto influir en la
proliferación celular. Se conocen diversas clases de tirosina
quinasas receptoras (Wilks, Advances in Cancer Research,
1993, 60, 43-73) basadas en familias de
factores de crecimiento que se unen a diferentes tirosina quinasas
receptoras. La clasificación incluye las tirosina quinasas
receptoras de clase I que comprenden la familia de EGF de tirosina
quinasas receptoras, tales como los receptores EGF, TGF\alpha, Neu
y erbB; las tirosina quinasas receptoras de clase II que comprenden
la familia de la insulina de tirosina quinasas receptoras, tales
como la insulina y los receptores de IGFI y el receptor relacionado
con la insulina (IRR); y las tirosina quinasas receptoras de clase
III, que comprenden la familia de tirosina quinasas receptoras del
factor del crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), tales como los
receptores PDGF\alpha, PDGF\beta y del factor 1 estimulante de
las colonias (CSF1).
También se sabe que ciertas tirosina quinasas
pertenecen a la clase de tirosina quinasas no receptoras que están
localizadas intracelularmente y están implicadas en la transmisión
de señales bioquímicas, tales como las que influyen en la movilidad
de las células tumorales, la diseminación y la capacidad de invasión
y subsiguientemente del crecimiento de tumores metastásicos (Ullrich
et al., Cell, 1990, 61,
203-212, Bolen et al., FASEB J., 1992,
6, 3403-3409, Brickell et al.,
Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3,
401-406, Bohlen et al., Oncogene,
1993, 8, 2025-2031, Courtneidge et
al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5,
239-246, Lauffenburger et al., Cell,
1996, 84, 359-369, Hanks et al.,
BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons
et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997,
9, 187-192, Brown et al.,
Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287,
121-149 y Schlaepfer et al., Progress in
Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71,
435-478). Se conocen diversas clases de tirosina
quinasas no receptoras, incluyendo la familia de Src tales como las
tirosina quinasas Src, Lyn, Fyn e Yes, la familia de Abl tal como
Abl y Arg, y la familia Jak, tal como Jak 1 y Tyk 2.
Se sabe que la familia de Src de tirosina
quinasas no receptoras está muy regulada en células normales y, en
ausencia de estímulos extracelulares, se conservan en una
conformación inactiva. Sin embargo, algunos miembros de la familia
de Src, por ejemplo la tirosina quinasa de c-Src,
frecuentemente se activan de forma significativa (cuando se compara
con los niveles celulares normales) en cánceres comunes de seres
humanos, tales como cáncer gastrointestinal, por ejemplo cáncer de
colon, rectal y de estómago (Cartwright et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 y
Mao et al., Oncogene, 1997, 15,
3083-3090), y cáncer de mama (Muthuswamy et
al., Oncogene, 1995, 11,
1801-1810). La familia de Src de tirosina quinasas
no receptoras también ha sido localizada en otros cánceres
habituales de seres humanos, tales como cánceres de hepatocitos no
pequeños (NSCLC), incluyendo adenocarcinomas y cáncer de células
escamosas del pulmón (Mazurenko et al., European Journal
of Cancer, 1992, 28, 372-7), cáncer de
intestino (Fanning et al., Cancer Research, 1992,
52, 1457-62), cáncer esofágico (Jankowski
et al., Gut, 1992, 33, 1033-8),
cáncer de próstata, cáncer ovárico (Wiener et al., Clin.
Cancer Research, 1999, 5, 2164-70) y cáncer
pancreático (Lutz et al., Biochem. and Biophys. Res.
Comm., 1998, 243, 503-8). A medida que se
analizan otros tejidos tumorales humanos para detectar la familia de
Src de tirosina quinasas no receptoras, es de esperar que se
establecerá su extensión.
También se sabe que el papel predominante de la
tirosina quinasa no receptora de c-Src, es regular
el montaje de los complejos de adhesión focal mediante la
interacción con un número de proteínas citoplásmicas que incluyen,
por ejemplo, la quinasa de adhesión focal y paxilina. Además, la
c-Src se acopla a rutas de señalización que regulan
el citoesqueleto de actina que facilita la movilidad celular.
Igualmente, las tirosina quinasas no receptoras de
c-Src, c-Yes y c-Fyn
desempeñan papeles importantes en la señalización mediada por
integrinas y en la interrupción de las uniones de célula con célula
dependientes de cadherina (Owens et al., Molecular Biology
of the Cell, 2000, 11, 51-64 y Klinghoffer et
al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471).
La movilidad celular es obligatoriamente necesaria para que progrese
un tumor localizado a través de las etapas de diseminación en el
torrente sanguíneo, la invasión de otros tejidos y la iniciación del
crecimiento de tumor metastásico. Por ejemplo, se ha correlacionado
la progresión del tumor de colon de enfermedad metastásica invasiva,
localizada adiseminada, con la actividad de tirosina quinasa no
receptora de c-Src (Brunton et al.,
Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham
et al., EMBO J, 1998, 17, 81-92
y Verbeek et al., Exp. Cell Research, 1999,
248, 531-537).
En consecuencia, se ha reconocido que un
inhibidor de tales tirosina quinasas no receptoras sería valioso
como inhibidor selectivo de la movilidad de células tumorales y como
un inhibidor selectivo de la diseminación e invasión de células
cancerígenas de mamíferos que condujera a la inhibición del
crecimiento de tumor metastásico. En particular, un inhibidor de
tales tirosina quinasa no receptoras sería valioso como un agente
anti-invasivo para uso en la contención y/o
tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos.
Ahora se ha encontrado que, sorprendentemente,
ciertos derivados de quinazolina poseen actividad antitumoral
potente. Sin que se desee suponer que los compuestos descritos en la
presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de
un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los
compuestos proporcionan un efecto antitumoral mediante la inhibición
de una o más de las proteína quinasas específicas de tirosina no
receptoras que están implicadas en las etapas de transducción de
señales que conducen a la capacidad de invasión y migratoria de
células tumorales que se metastatizan. En particular, se cree que
los compuestos de la presente invención proporcionan un efecto
antitumoral mediante la inhibición de la familia de Src de tirosina
quinasas no receptoras, por ejemplo mediante la inhibición de una o
más de c-Src, c-Yes y
c-Fyn.
También se sabe que la enzima de tirosina quinasa
no receptora de c-Src está implicada en el control
de la resorción ósea impulsada por osteoclastos (Soriano et
al., Cell, 1991, 64, 693-702;
Boyce et al., J. Clin. Invest., 1992, 90,
1622-1627; Yoneda et al., J. Clin.
Invest., 1993, 91, 2791-2795 y Missbach
et al., Bone, 1999, 24,
437-49). Por lo tanto, un inhibidor de tirosina
quinasa no receptora de c-Src es valioso en la
prevención y tratamiento de enfermedades óseas tales como
osteoporosis, enfermedad de Paget, enfermedad metastásica en los
huesos, e hipercalcemia inducida por tumores.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles inhibiendo la proliferación celular descontrolada que
surge de diversas enfermedades no cancerígenas tales como
enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide y
enfermedad inflamatoria del intestino), enfermedades fibróticas (por
ejemplo, cirrosis hepática y fibrosis pulmonar), glomerulonefritis,
esclerosis múltiple, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de
la piel, enfermedades de los vasos sanguíneos (por ejemplo,
aterosclerosis y restenosis), asma alérgica, diabetes dependiente de
insulina, retinopatía diabética y nefropatía diabética.
Generalmente, los compuestos de la presente
invención poseen una potente actividad inhibidora frente a la
familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo
inhibiendo c-Src y/o c-Yes, mientras
que poseen una actividad inhibidora menos potente frente a otras
enzimas de tirosina quinasas tales como las tirosina quinasas
receptoras, por ejemplo tirosina quinasa receptora de EGF y/o
tirosina quinasa receptora de VEGF. Además, ciertos compuestos de la
presente invención poseen una potencia sustancialmente mejor frente
a la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo
c-Src y/o c-Yes, que frente a
tirosina quinasa receptora de EGF o tirosina quinasa receptora de
VEGF. Tales compuestos poseen suficiente potencia frente a la
familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo
c-Src y/o c-Yes, de forma que se
pueden usar en una cantidad suficiente para inhibir, por ejemplo,
c-Src y/o c-Yes, mientras que
demuestran poca actividad frente a tirosina quinasa receptora de EGF
o tirosina quinasa receptora de VEGF.
En la Solicitud de Patente Europea 0.566.226 se
describe que ciertos derivados de quinazolina inhiben la
proliferación de tejido tumoral mediante un mecanismo que se cree
implica la inhibición de tirosina quinasa receptora del factor de
crecimiento epidérmico (EGF). Los compuestos descritos incluyen la
quinazolina sustituida en 5,
5-amino-6,7-dimetoxi-4-(3'-metilanilino)quinazolina.
En la Patente de los Estados Unidos nº 5.962.458
y en la Solicitud de Patente Internacional WO 98/13354 se describe
que ciertos derivados de quinazolina proporcionan un efecto
antitumoral mediante un efecto reductor de la permeabilidad vascular
y/o antiangiogénico basado en la inhibición de tirosina quinasa
receptores del factor de crecimiento epitelial vascular (VEGF). Las
descripciones permiten quinazolinas sustituidas en 5, pero no se
describen específicamente tales compuestos.
En la Solicitud de Patente Internacional WO
99/61428 se describe que ciertos derivados de quinazolina y sus
conjugados con EGF poseen actividad anticancerígena, en particular
una potente citotoxicidad frente a tumores cerebrales humanos. El
alcance de la descripción abarca quinazolinas sustituidas en 5 pero
no se describen específicamente tales compuestos.
Según un aspecto de la invención, se proporciona
un derivado de quinazolina de la Fórmula I
en la que m es 0, 1, 2 ó
3;
cada grupo R^{1}, que puede ser igual o
diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano,
isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi,
carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alqueniloxi (C2-6),
alquiniloxi (C2-6), alquiltio
(C1-6), alquilsulfinilo (C1-6),
alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino
(C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino,
alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), alquenoilamino (C3-6),
N-alquil
(C1-6)-alquenoilamino
(C3-6), alquinoilamino (C3-6),
N-alquil
(C1-6)-alquinoilamino
(C3-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{3}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace
directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}),
CO, CH(OR^{4}), CON(R^{4}),
N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}),
N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2},
SC(R^{4})_{2} y
N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en las que
R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilendioxi
(C1-3),
y en la que los átomos de carbono adyacentes, en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) con un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}),
CON(R^{5}), N(R^{5})CO,
SO_{2}N(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y
C=C, en las que R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH-
o HC\equivC- en un sustituyente R^{1}
tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal
un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoílo,
alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace
directo, o se selecciona de CO y N(R^{6})CO, en el
que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4}
es arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3},
en un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente en cada uno de dicho
grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo
(C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi,
ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi (C1-6),
alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo
(C1-6), alquilsulfonilo (C1-6),
alquilamino (C1-6), di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{5}
en la que X^{3} es un enlace
directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}),
CO, CH(OR^{7}), CON(R^{7}),
N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}),
N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O,
C(R^{7})_{2}S y
N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en las que
R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo, en un sustituyente en R^{1}, tiene opcionalmente 1,
2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi,
amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6),
alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8),
alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6),
alquiniloxi (C2-6), alquiltio
(C1-6), alquilsulfinilo (C1-6),
alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino
(C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino,
alcoxi (C1-6)-carbonilo,
N-alquilcarbamoílo (C1-6),
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo,
alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi
(C2-6), alcanoilamino (C2-6),
N-alquil (C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-sulfamoílo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo,
alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace
directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en la que R^{9}
es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es
halógeno, alquilo (C1-6), hidroxialquilo
(C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), cianoalquilo (C1-6),
aminoalquilo (C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6), di-[alquil
(C1-6)]aminoalquilo (C1-6),
alcanoilamino (C2-6)-alquilo
(C1-6) o alcoxi
(C1-6)-carbonilaminoalquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{5}-Q^{6}
en la que X^{5} es un enlace
directo o se seleccionan de O, CO y N(R^{10}), en la que
R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{6} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6) que
opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6) y alcoxi
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo en un
sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo
o tioxo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
(C1-6);
R^{3} es hidrógeno o alquilo
(C1-6);
Z es un enlace directo o se selecciona de O, S,
SO, SO_{2}, N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}),
CON(R^{11}), N(R^{11})CO,
SO_{2}N(R^{11}), N(R^{11})SO_{2},
OC(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y
N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que
R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
Q^{1} es arilo, aril-alquilo
(C1-6), cicloalquilo (C3-7),
cicloalquil (C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6), o, cuando Z es un enlace directo u O,
Q^{1} puede ser alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8),
halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxialquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), cianoalquilo (C1-6),
aminoalquilo (C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino
alquilo (C1-6), alquiltio
(C1-6)-alquilo
(C1-6), alquilsulfinil
(C1-6)-alquilo
(C1-6) o alquilsulfonil
(C1-6)-alquilo
(C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6), dentro del
grupo Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados
mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S,
SO, SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}),
CON(R^{12}), N(R^{12})CO,
SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, CH=CH
y C\equivC en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH-
o HC\equivC- dentro del grupo
Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en la posición
CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de
halógeno, carboxi, carbamoílo, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, aminoalquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]aminoalquilo (C1-6), o a
partir de un grupo de la fórmula:
Q^{7}-X^{6}-
en la que X^{6} es un enlace
directo o se selecciona de CO y N(R^{13})CO, en la
que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y
Q^{7} es arilo, aril-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes
halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente
seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi
(C1-6), alquiltio (C1-6),
alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-6), alquilamino (C1-6),
di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)carbonilo, N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-sulfamoílo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo,
alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace
directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}),
CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}),
N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}),
N(R^{14})SO_{2},
C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y
N(R^{14})C(R^{14})_{2}, en las que
R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo, dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano,
nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi
(C2-6), alquiniloxi (C2-6),
alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo
(C1-6), alquilsulfonilo (C1-6),
alquilamino (C1-6), di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxi
(C1-6)carbonilo, N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace
directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que
R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15}
es halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) o di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace
directo o se selecciona de O, CO y N(R^{17}), en la que
R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-(C1-6) alquilo,
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes,
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
alquilo (C1-6) y alcoxi
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo, dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o tioxo; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
en la que G^{1} se selecciona de
halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi,
carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alqueniloxi (C2-6),
alquiniloxi (C2-6), alquiltio
(C1-6), alquilsulfinilo (C1-6),
alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino
(C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino,
alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), alquenoilamino (C3-6),
N-alquil
(C1-6)-alquenoilamino
(C3-6), alquinoilamino (C3-6),
N-alquil
(C1-6)-alquinoilamino
(C3-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{10}-R^{18}
en la que X^{10} es un enlace
directo o se selecciona de O y N(R^{19}), en la que
R^{19} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{18}
es halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) o di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{11}-Q^{10}
en la que X^{11} es un enlace
directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{20}),
CO, CH(OR^{20}), CON(R^{20}),
N(R^{20})CO, SO_{2}N(R^{20}),
N(R^{20})SO_{2},
C(R^{20})_{2}O, C(R^{20})_{2}S y
N(R^{20})C(R^{20})_{2}, en las que
R^{20} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{10}
es arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6) que
opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6) y alcoxi (C1-6), y cualquier
grupo heterociclilo dentro de Q^{10} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o
tioxo,
y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y
G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de
hidrógeno, halógeno, tri-fluorometilo, ciano, nitro,
hidroxi, amino, alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alquil-amino
(C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]amino,
o G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de la
fórmula: -CH=CH-CH=CH-,
-N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-,
-CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
y el anillo heteroarílico o heterocíclico
bicíclico de 9 ó 10 miembros, formados cuando se enlazan G^{1} y
G^{2}, tiene opcionalmente sobre la parte heteroarílica o
heterocíclica del anillo bicíclico 1, 2 ó 3 sustituyentes, que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6),
alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y
alcoxi (C1-6), y cualquier anillo heterocíclico
bicíclico así formado tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o
tioxo,
y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que
pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno,
halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8) y alcoxi (C1-6);
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que
cada uno de m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tiene cualquiera
de los significados definidos aquí anteriormente, y
Z es un enlace directo o se selecciona de O, S,
SO, SO_{2}, N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}),
CON(R^{11}), N(R^{11})CO,
SO_{2}N(R^{11}), N(R^{11})SO_{2},
OC(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y
N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que
R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6) y;
Q^{1} es arilo, aril-alquilo
(C1-6), cicloalquilo (C3-7),
cicloalquil (C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}),
CON(R^{12}), N(R^{12})CO,
SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, CH=CH
y C\equivC en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes
halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente
seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi
(C1-6), alquiltio (C1-6),
alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-6), alquilamino (C1-6),
di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace
directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}),
CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}),
N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}),
N(R^{14})SO_{2},
C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y
N(R^{14})C(R^{14})_{2},en las que
R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano,
nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi
(C2-6), alquiniloxi (C2-6),
alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo
(C1-6), alquilsulfonilo (C1-6),
alquilamino (C1-6), di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxicarbonil (C1-6),
N-alquilcarbamoílo (C1-6),
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo,
alcanoilo (C2-6), alcanoiloxi
(C2-6), alcanoilamino (C2-6),
N-alquil (C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace
directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que
R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15}
es halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) o di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace
directo o se selecciona de O, CO y N(R^{17}), en la que
R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6) que
opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6) y alcoxi
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o tioxo.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que
cada uno de m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera
de los significados definidos aquí anteriormente, y
Z se selecciona de O, S, SO, SO_{2},
N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}), CON(R^{11}),
N(R^{11})CO, SO_{2}N(R^{11}),
N(R^{11})SO_{2},
OC(R^{11})_{2},
SC(R^{11})_{2} y N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
SC(R^{11})_{2} y N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
Q^{1} es cicloalquilo (C3-7),
cicloalquil (C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}),
CON(R^{12}), N(R^{12})CO,
SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, CH=CH
y C\equivC en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes
halógeno o alquilo (C1-6) o un sustituyente
seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi
(C1-6), alquiltio (C1-6),
alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-6), alquilamino (C1-6),
di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace
directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}),
CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}),
N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}),
N(R^{14})SO_{2},
C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y
N(R^{14})C(R^{14})_{2}, en las que
R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8}
es arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi,
carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alqueniloxi (C2-6),
alquiniloxi (C2-6), alquiltio
(C1-6), alquilsulfinilo (C1-6),
alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino
(C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino,
alcoxicarbonil (C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace
directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que
R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15}
es halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) o di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace
directo o se selecciona de O, CO y N(R^{17}), en la que
R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6) que
opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6) y alcoxi
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o tioxo.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I
en la que m es 0, 1, 2 ó
3;
cada grupo R^{1}, que puede ser igual o
diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano,
isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi,
carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alqueniloxi (C2-6),
alquiniloxi (C2-6), alquiltio
(C1-6), alquilsulfinilo (C1-6),
alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino
(C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino,
alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), alquenoilamino (C3-6),
N-alquil
(C1-6)-alquenoilamino
(C3-6), alquinoilamino (C3-6),
N-alquil
(C1-6)-alquinoilamino
(C3-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{3}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace
directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}),
CO, CH(OR^{4}), CON(R^{4}),
N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}),
N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2},
SC(R^{4})_{2} y
N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en las que
R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilendioxi
(C1-3),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}),
CON(R^{5}), N(R^{5})CO,
SO_{2}N(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y
C\equivC en las que R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH-
o HC\equivC- dentro de un sustituyente
R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv
terminal un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi,
carbamoílo, alcoxicarbonilo (C1-6),
N-alquilcarbamoílo (C1-6),
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo,
amino-alquilo (C1-6), alquil
(C1-6) amino-alquilo
(C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6) o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace
directo o se selecciona de CO y N(R^{6})CO, en la
que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4}
es arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de
dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o
alquilo (C1-6) o un sustituyente seleccionado de
hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi
(C1-6), alquiltio (C1-6),
alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-6), alquilamino (C1-6),
di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{5}
en la que X^{3} es un enlace
directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}),
CO, CH(OR^{7}), CON(R^{7}),
N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}),
N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O,
C(R^{7})_{2}S y
N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en las que
R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano,
nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo
(C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi
(C2-6), alquiniloxi (C2-6),
alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo
(C1-6), alquilsulfonilo (C1-6),
alquilamino (C1-6), di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace
directo o se selecciona de O y N(R^{9}), en la que R^{9}
es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es
halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6), di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), alcanoilamino
(C2-6)-alquilo
(C1-6) o alcoxicarbonilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{5}-Q^{6}
en la que X^{5} es un enlace
directo o se selecciona de O y N(R^{10}), en la que
R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{6} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6), que
opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6) y alcoxi
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o tioxo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
(C1-6);
R^{3} es hidrógeno o alquilo
(C1-6);
Z es un enlace directo o se selecciona de O, S,
SO, SO_{2}, N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}),
CON(R^{11}), N(R^{11})CO,
SO_{2}N(R^{11}), N(R^{11})SO_{2},
OC(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y
N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que
R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
Q^{1} es arilo, aril-alquilo
(C1-6), cicloalquilo (C3-7),
cicloalquil (C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6), o, cuando Z es un enlace directo u O,
Q^{1} puede ser alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8) alquinilo (C2-8),
halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6), di-[alquil
(C1-6)]amino-(C1-6) alquilo,
alquiltio (C1-6)-alquilo
(C1-6), alquilsulfinil
(C1-6)-alquilo
(C1-6) o alquilsulfonil
(C1-6)-alquilo
(C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}),
CON(R^{12}), N(R^{12})CO,
SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, CH=CH
y C\equivC en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH-
o HC\equivC- dentro del grupo
Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en la posición
CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de
halógeno, carboxi, carbamoílo, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo
(C1-6), alquil (C1-6)
amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{7}-X^{6}-
en la que X^{6} es un enlace
directo o se selecciona de CO y N(R^{13})CO, en la
que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y
Q^{7} es arilo, aril-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes
halógeno o alquilo (C1-6) o un sustituyente
seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi
(C1-6), alquiltio (C1-6),
alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-6), alquilamino (C1-6),
di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace
directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}),
CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}),
N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}),
N(R^{14})SO_{2},
C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y
N(R^{14})C(R^{14})_{2}, en las que
R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8}
es arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano,
nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi
(C2-6), alquiniloxi (C2-6),
alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo
(C1-6), alquilsulfonilo (C1-6),
alquilamino (C1-6), di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace
directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que
R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15}
es halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) o di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace
directo o se selecciona de O y N(R^{17}), en la que
R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo,
heterociclil-alquilo (C1-6) que
opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6) y alcoxi
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o tioxo; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
en la que G^{1} se selecciona de
halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi,
carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8) alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alqueniloxi (C2-6),
alquiniloxi (C2-6), alquiltio
(C1-6), alquilsulfinilo (C1-6),
alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino
(C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino,
alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), alquenoilamino (C3-6),
N-alquil
(C1-6)-alquenoilamino
(C3-6), alquinoilamino (C3-6),
N-alquil
(C1-6)-alquinoilamino
(C3-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{10}-R^{18}
en la que X^{10} es un enlace
directo o se selecciona de O y N(R^{19}), en la que
R^{19} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{18}
es halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) o di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{11}-Q^{10}
en la que X^{11} es un enlace
directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{20}),
CO, CH(OR^{20}), CON(R^{20}),
N(R^{20})CO, SO_{2}N(R^{20}),
N(R^{20})SO_{2},
C(R^{20})_{2}O, C(R^{20})_{2}S y
N(R^{20})C(R^{20})_{2}, en las que
R^{20} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{10}
es arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6), que
opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6) y alcoxi (C1-6), y cualquier
grupo heterociclilo dentro de Q^{10} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o
tioxo,
y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y
G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de
hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino,
alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8)
alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6),
alquilo (C1-6) amino y di-[alquil
(C1-6)]amino,
o G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de
fórmula: -CH=CH-CH=CH-,
-N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-,
-CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-,
-CH=CH-O-, -O-CH=CH-,
-CH=CH-S-, -S-CH=CH-,
-O-CH_{2}-O- o
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
y el anillo heteroarílico o heterocíclico
bicíclico de 9 ó 10 miembros, formados cuando se enlazan G^{1} y
G^{2}, tiene opcionalmente sobre la parte heteroarílica o
heterocíclica del anillo bicíclico 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden
ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6),
alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8) y
alcoxi (C1-6), y cualquier anillo heterocíclico
bicíclico así formado tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o
tioxo,
y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que
pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno,
halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo
(C2-8) y alcoxi (C1-6);
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que
cada uno de m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera
de los significados definidos aquí anteriormente, y
Z es un enlace directo o se selecciona de O, S,
SO, SO_{2}, N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}),
CON(R^{11}), N(R^{11})CO,
SO_{2}N(R^{11}), N(R^{11})SO_{2},
OC(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y
N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que
R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
Q^{1} es arilo, aril-alquilo
(C1-6), cicloalquilo (C3-7),
cicloalquil (C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}),
CON(R^{12}), N(R^{12})CO,
SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, CH=CH
y C\equivC en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes
halógeno o alquilo (C1-6) o un sustituyente
seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi
(C1-6), alquiltio (C1-6),
alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-6), alquilamino (C1-6),
di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace
directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}),
CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}),
N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}),
N(R^{14})SO_{2},
C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y
N(R^{14})C(R^{14})_{2}, en las que
R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano,
nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi
(C2-6), alquiniloxi (C2-6),
alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo
(C1-6), alquilsulfonilo (C1-6),
alquilamino (C1-6), di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace
directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que
R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15}
es halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) o di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace
directo o se selecciona de O y N(R^{17}), en la que
R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6), que
opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6) y alcoxi
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o tioxo.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I en la que
cada uno de m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera
de los significados definidos aquí anteriormente, y
Z se selecciona de O, S, SO, SO_{2},
N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}), CON(R^{11}),
N(R^{11})CO, SO_{2}N(R^{11}),
N(R^{11})SO_{2}, OC
(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
Q^{1} es cicloalquilo (C3-7),
cicloalquil (C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}),
CON(R^{12}), N(R^{12})CO,
SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, CH=CH
y C\equivC en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes
halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente
seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi
(C1-6), alquiltio (C1-6),
alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-6), alquilamino (C1-6),
di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace
directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}),
CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}),
N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}),
N(R^{14})SO_{2},
C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y
N(R^{14})C(R^{14})_{2}, en las
que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y
Q^{8} es arilo, aril-alquilo
(C1-6), cicloalquilo (C3-7),
cicloalquil (C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi,
carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8) alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alqueniloxi (C2-6),
alquiniloxi (C2-6), alquiltio
(C1-6), alquilsulfinilo (C1-6),
alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino
(C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino,
alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace
directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que
R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15}
es halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) o di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace
directo o se selecciona de O y N(R^{17}), en la que
R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6) que
opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6) y alcoxi
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o tioxo.
En esta memoria descriptiva, el término genérico
"alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de
cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y
terc-butilo. Sin embargo, las referencias a
grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son
específicas para la versión de cadena lineal solamente; las
referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada,
tales como "isopropilo", son específicas para la versión de
cadena ramificada solamente. Lo mismo se aplica a otros términos
genéricos, por ejemplo alcoxi (C1-6) incluye metoxi
y etoxi, alquilamino (C1-5) incluye metilamino y
etilamino, y di-[alquil (C1-6)]amino incluye
dimetilamino y dietilamino.
Se entenderá que, puesto que ciertos compuestos
de la Fórmula I definida anteriormente pueden existir en formas
ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de
carbono asimétricos, la invención incluye en su definición
cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que
posean la actividad anteriormente mencionada. La síntesis de formas
ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas
estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por
ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida
ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. De
forma similar, la actividad anteriormente mencionada se puede
evaluar usando las técnicas de laboratorio estándares citadas en lo
sucesivo.
Los valores adecuados para los radicales
genéricos referidos anteriormente incluyen aquellos expuestos a
continuación.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los
grupos "Q" (Q^{1}, Q^{3} a Q^{10}) cuando es arilo, o
para el grupo arilo en un grupo "Q" es, por ejemplo, fenilo o
naftilo, preferiblemente fenilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los
grupos "Q" (Q^{1}, Q^{3} a Q^{8}) cuando es cicloalquilo
(C3-7) o para el grupo cicloalquilo
(C3-7) en un grupo "Q" es, por ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o
biciclo[2.2.1]heptilo, y un valor adecuado para uno
cualquiera de los grupos "Q" (Q^{1}, Q^{3} a Q^{8})
cuando es cicloalquenilo (C3-7), o para el grupo
cicloalquenilo (C3-7) en un grupo "Q" es, por
ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o
cicloheptenilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los
grupos "Q" (Q^{1}, Q^{3} a Q^{10}) cuando es heteroarilo
o para el grupo heteroarilo en un grupo "Q" es, por ejemplo, un
anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático o un anillo bicíclico
de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos anulares
seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo,
pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo,
benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo,
indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, cinolinilo o naftiridinilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los
grupos "Q" (Q^{1}, Q^{3} a Q^{10})cuando es
heterociclilo o para el grupo heterociclilo en un grupo "Q" es,
por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros
saturado o parcialmente saturado no aromático con hasta cinco
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por
ejemplo oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, oxepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo,
morfolinilo,
tetrahidro-1,4-tiazinilo,
1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo,
piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o
tetrahidropirimidinilo, preferiblemente tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazinilo,
piperidinilo o piperazinilo, más preferiblemente
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidropiran-4-ilo,
pirrolidin-3-ilo, morfolino,
1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo,
piperidino, piperidin-4-ilo o
piperazin-1-ilo. Un valor adecuado
para tal grupo que tiene 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por
ejemplo, 2-oxopirrolidinilo,
2-tioxopirrolidinilo,
2-oxoimidazolidinilo,
2-tioxoimidazolidinilo,
2-oxopiperidinilo,
2,5-dioxopirrolidinilo,
2,5-dioxoimidazolidinilo o
2,6-dioxopiperidinilo.
Un valor adecuado para un grupo "Q" cuando
es heteroaril-alquilo (C1-6) es, por
ejemplo, heteroarilmetilo, 2-heteroariletilo y
3-heteroarilpropilo. La invención comprende valores
adecuados correspondientes para grupos "Q" cuando está
presente, por ejemplo, en vez de un grupo
heteroaril-alquilo (C1-6), un grupo
aril-alquilo (C1-6), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenil
(C3-7)-alquilo
(C1-6) o heterociclil-alquilo
(C1-6).
Valores adecuados para cualquiera de los grupos
"R" (R^{1} a R^{20}), o para diversos grupos dentro de un
sustituyente R^{1}, o para G^{1} o para diversos grupos dentro
de G^{1}, o para cualquiera de los grupos "G" (G^{2} a
G^{5}) dentro de Q^{2}, o para diversos grupos dentro de
Q^{2}, o para Q^{1} o para diversos grupos dentro de Q^{1}, o
para diversos grupos dentro del grupo Q^{1}-Z-,
incluyen:
Un valor adecuado para (R^{1})_{m}
cuando es un grupo alquilendioxi (C1-3) es, por
ejemplo, metilendioxi o etilendioxi, y los átomos de oxígeno del
mismo ocupan posiciones anulares adyacentes.
Cuando, como se define aquí anteriormente, un
grupo R^{1} forma un grupo de la fórmula
Q^{3}-X^{1}- y, por ejemplo, X^{1}
es un grupo enlazante OC(R^{4})_{2}, es el átomo
de carbono, y no el átomo de oxígeno, del grupo enlazante
OC(R^{4})_{2} el que está unido al anillo
quinazolínico, y el átomo de oxígeno está unido al grupo Q^{3}. De
forma similar, cuando, por ejemplo un grupo CH_{3} dentro de un
sustituyente R^{1} tiene un grupo de la fórmula
-X^{3}-Q^{5}, y, por ejemplo, X^{3} es un
grupo enlazante C(R^{7})_{2}O, es el átomo de
carbono, y no el átomo de oxígeno, del grupo enlazante
C(R^{7})_{2}O el que está unido al grupo CH_{3},
y el átomo de oxígeno está enlazado al grupo Q^{5}. Se aplica una
convención similar a la unión de los grupos de las fórmulas
Q^{4}-X^{2}- y
X^{7}-Q^{7}.
Como se ha definido aquí anteriormente, los
átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica
(C2-6), dentro de un sustituyente R^{1}, pueden
estar separados opcionalmente mediante la inserción en la cadena de
un grupo tal como O, CON(R^{5}) o C\equivC. Por ejemplo,
la inserción de un grupo C\equivC en la cadena etilénica dentro de
un grupo 2-morfolinoetoxi da lugar a un grupo
4-morfolinobut-2-iniloxi,
y, por ejemplo, la inserción de un grupo CONH en la cadena etilénica
dentro de un grupo 3-metoxipropoxi da lugar a, por
ejemplo, un grupo
2-(2-metoxiacetamido)etoxi.
Cuando, como se define aquí anteriormente,
cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC-, dentro de
un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente en la posición
CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente tal como un grupo de
la fórmula Q^{4}-X^{2}- en la que
X^{2} es, por ejemplo, NHCO y Q^{4} es un grupo
heterociclil-alquilo (C1-6), los
sustituyentes R^{1} adecuados así formados incluyen, por ejemplo,
grupos N-[heterociclil-alquil
(C1-6)]carbamoilvinílicos tales como
N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoilvinilo
o grupos N-[heterociclil-alquil
(C1-6)]carbamoiletinílicos, tales como
N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoiletinilo.
Cuando, como se define aquí anteriormente,
cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}, dentro de un sustituyente
R^{1}, opcionalmente tiene en cada uno de dicho grupo CH_{2} o
CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo
(C1-6), hay adecuadamente 1 ó 2 sustituyentes
halógeno o alquilo (C1-6) presentes en cada uno de
dicho grupo CH_{2}, y hay adecuadamente 1, 2 ó 3 de tales
sustituyentes presentes en cada uno de dicho grupo CH_{3}.
Cuando, como se define aquí anteriormente,
cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}, dentro de un sustituyente
R^{1}, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o
CH_{3} un sustituyente como se define aquí anteriormente, los
sustituyentes R^{1} adecuados así formados incluyen, por ejemplo,
grupos heterociclil-alcoxi (C1-6)
hidroxisustituidos tales como
2-hidroxi-3-piperidinopropoxi
y
2-hidroxi-3-morfolinopropoxi,
grupos amino-alcoxi (C2-6)
hidroxisustituidos tales como
3-amino-2-hidroxipropoxi,
grupos alquilamino (C1-6)-alcoxi
(C2-6) hidroxisustituidos tales como
2-hidroxi-3-metilaminopropoxi,
grupos di-[alquil
(C1-6)]amino-alcoxi
(C2-6) hidroxisustituidos tales como
3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi,
grupos heterociclil-alquilamino
(C1-6) hidroxisustituidos tales como
2-hidroxi-3-piperidinopropilamino
y
2-hidroxi-3-morfolinopropilamino,
grupos amino-alquilamino (C2-6)
hidroxisustituidos tales como
3-amino-2-hidroxipropilamino,
grupos alquilamino
(C1-6)-alquilamino
(C2-6) hidroxisustituidos tales como
2-hidroxi-3-metilaminopropilamino,
grupos di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilamino
(C2-6) hidroxisustituidos tales como
3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino,
grupos alcoxi (C1-6) hidroxisustituidos tales como
2-hidroxietoxi, grupos alcoxi
(C1-6)sustituidos con alcoxi
(C1-6) tales como 2-metoxietoxi y
3-etoxipropoxi, grupos (C1-6)
sustituidos con alquilsulfonilo (C1-6) tales como
2-metilsulfoniletoxi, y grupos alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) sustituidos con heterociclilo tales como
2-morfolinoetilaminometilo,
2-piperazin-1-iletilaminometilo
y 3-morfolinopropilaminometilo.
Se aplican consideraciones similares a las
uniones y sustituciones dentro del grupo
-Z-Q^{1}.
Cuando, como se define aquí anteriormente,
G^{1} y G^{2} forman juntos, por ejemplo, un grupo de fórmula
-O-CH=
CH-, es el átomo de oxígeno, y no el átomo de carbono, el que está unido a la posición orto del anillo fenílico de fórmula Ia, y el átomo de carbono está unido a la posición meta adyacente del anillo fenílico de fórmula Ia.
CH-, es el átomo de oxígeno, y no el átomo de carbono, el que está unido a la posición orto del anillo fenílico de fórmula Ia, y el átomo de carbono está unido a la posición meta adyacente del anillo fenílico de fórmula Ia.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de
ácidos de un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo una sal de
adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o
maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I que
es suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o
alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, o una sal
de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Los nuevos compuestos particulares de la
invención incluyen, por ejemplo, derivados quinazolínicos de la
Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en
los que, excepto que se establezca de otro modo, cada uno de m,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z, Q^{1} y Q^{2} tienen cualquiera
de los significados definidos aquí anteriormente o en los párrafos
(a) a (bb) en lo sucesivo:
- (a)
- m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), alquenoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquenoilamino (C3-6), alquinoilamino (C3-6) y N-alquil (C1-6)-alquinoilamino (C3-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{3}-X^{1}
- en la que X^{1} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO y OC(R^{4})_{2} en las que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquil-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O,
N(R^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO,
CH=CH y C\equivC en las que R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH-
o HC=C- dentro de un sustituyente R^{1}
tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal
un sustituyente seleccionado de carbamoílo,
N-alquilcarbamoílo (C1-6),
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo,
amino-alquilo (C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) y di-[alquilamino
(C1-6)]-alquilo
(C1-6) o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{2}
- en la que X^{2} es un enlace directo o es CO o N(R^{6})CO, en la que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de
dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de
hidroxi, amino, alcoxi (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-6), alquilamino (C1-6) y
di-[alquil (C1-6)]amino, o a partir de un grupo de
la fórmula:
-X^{3}-Q^{5}
- en la que X^{3} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{7}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO y C(R^{7})_{2}O, en las que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} esheteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi,
amino, carbamoílo, alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6) y N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, o tiene opcionalmente 1
sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
- en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{9}), en la que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)] amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{6}
- en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{10}), en la que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{6} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- (b)
- m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo, propilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-metilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, acetamido, propionamido, acrilamido y propiolamido, o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{3}-X^{1}-
- en la que X^{1} es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y OCH_{2}, y Q^{3} esfenilo, bencilo, ciclopropilmetilo, 2-tienilo, 1-imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-imidazol-1-iletilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, 2-(1,2,3-triazolil)etilo, 3-(1,2,3-triazolil)propilo, 2-, 3- ó 4-piridilmetilo, 2-(2-, 3- ó 4-piridil)etilo, 3-(2-, 3 ó 4-piridil)propilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3- ó 4-piperidinilmetilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilo, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperidin-3-iletilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-homopiperidin-1-iletilo, 3-homopiperidin-1-ilpropilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 2-homopiperazin-1-iletilo o 3-homopiperazin-1-ilpropilo,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CONH,
NHCO, CH=CH y C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH-
o HC\equivC- dentro de un sustituyente
R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv
terminal un sustituyente seleccionado de carbamoílo,
N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo,
N-propilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo,
aminometilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, 4-aminobutilo,
metilaminometilo, 2-metilaminoetilo,
3-metilaminopropilo,
4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo,
2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo o
4-dimetilaminobutilo, o a partir de un grupo de la
fórmula:
Q^{4}-X^{2}-
- en la que X^{2} es un enlace directo o es CO, NHCO o N(Me)CO, y Q^{4} espiridilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de
dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, un sustituyente seleccionado de
hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino, o
a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{5}
- en la que X^{3} es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH_{2}O, y Q^{5} espiridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo y metoxi, o tiene
opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la
fórmula:
-X^{4}-R^{8}
- en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y NH, y R^{8} es 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo o terc-butoxicarbonilaminometilo, y de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{6}
- en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O y NH, y Q^{6} es pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- (c)
- m es 1 ó 2 y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están localizados en las posiciones 6 y/o 7 y se seleccionan de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, ciclopropilmetoxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, pirid-4-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 2-homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1} sustituyente, están opcionalmente separados
mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O,
NH, CH=CH y C\equivC,
y cuando R^{1} es un grupo vinilo o etinilo, el
sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o
HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de
N-(2-dimetilaminoetil)carbamoílo,
N-(3-dimetilaminopropil)carbamoílo,
metilaminometilo, 2-metilaminoetilo,
3-metilaminopropilo,
4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo,
2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo y
4-dimetilaminobutilo, o a partir de un grupo de la
fórmula:
Q^{4}-X^{2}-
- en la que X^{2} es un enlace directo o es NHCO o N(Me)CO, y Q^{4} es imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, 3-imidazolilpropilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de
dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de
hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino,
y en la que cualquier fenilo, piridilo o
heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo y metoxi, y un grupo
piperidin-3-ilmetilo o
piperidin-4-ilmetilo dentro de un
sustituyente R^{1} está opcionalmente N-sustituido con
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
2-metilaminoetilo,
3-metilaminopropilo,
2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-piperazin-1-iletilo
o
3-piperazin-1-ilpropilo,
los cuales últimos 8 sustituyentes tienen opcionalmente cada uno 1 ó
2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- (d)
- m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 6 ó 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y
C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de
dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de
hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o
heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- (e)
- m es 0;
- (f)
- R^{2} es hidrógeno;
- (g)
- R^{3} es hidrógeno;
- (h)
- Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}) y CO;
- (i)
- Z se selecciona de CON(R^{11}), N(R^{11})CO, SO_{2}N(R^{11}), N(R^{11})SO_{2}, OC(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
- (j)
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-8), alquiniloxi (C2-8), halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), halógeno-alcoxi (C1-6), hidroxi-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), ciano-alcoxi (C1-6), amino-alcoxi (C1-6), alquilamino (C1-6)-alcoxi (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alcoxi (C1-6),
o Z es un enlace directo o se selecciona de O, S,
SO, SO_{2}, N(R^{11}) y CO en la que R^{11} es
hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1} es arilo,
aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo
(C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O,
N(R^{12}), CON(R^{12}),
N(R^{12})CO, CH=CH y C=C en las que R^{12} es
hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH-
o HC\equivC- dentro del grupo
Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en la posición
CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de
carbamoílo, N-alquilcarbamoílo (C1-6),
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo,
amino-alquilo (C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6) o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{7}-X^{6}-
- en la que X^{6} es un enlace directo o es CO o N(R^{13})CO, en la que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{7} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi (C1-6),
alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino
(C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino, o
a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
- en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO y C(R^{14})_{2}O, en las que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi,
amino, carbamoílo, alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6), N-alquilcarbamoilo
(C1-6) y
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoílo,
o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la
fórmula:
-X^{8}-R^{15}
- en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), y un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
- en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{17}), en la que R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- (k)
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi,
o Z es un enlace directo o se selecciona de O, S,
SO, SO_{2} y NH y Q^{1} esfenilo, bencilo,
2-tienilo, 1-imidazolilo,
1,2,3-triazol-1-ilo,
1,2,4-triazol-1-ilo,
2-, 3- ó 4-piridilo,
2-imidazol-1-iletilo,
3-imidazol-1-ilpropilo,
2-(1,2,3-triazol-1-iletilo,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo,
3-(1,2,3-triazol-1-il)propilo,
3-(1,2,4-triazol-1-il)propilo,
2-, 3- ó 4-piridilmetilo, 2-(2-, 3-
ó 4-piridil)etilo, 3-(2-, 3-
ó 4-piridil)propilo,
oxetan-3-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo, 3-
ó 4-tetrahidropiranilo, 3- ó
4-oxepanilo, 1-, 2- ó
3-pirrolidinilo, morfolino,
1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo,
piperidino, piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo, 1-, 3-
ó 4-homopiperidinilo,
piperazin-1-ilo,
homopiperazin-1-ilo, 1-, 2-
ó 3-pirrolidinilmetilo, morfolinometilo,
piperidinometilo, 3- ó
4-piperidinilmetilo, 1-, 3- ó
4-homopiperidinilmetilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
2-pirrolidin-2-iletilo,
3-pirrolidin-2-ilpropilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilo,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-piperidin-3-iletilo,
2-piperidin-4-iletilo,
2-homopiperidin-1-iletilo,
3-homopiperidin-1-ilpropilo,
2-piperazin-1-iletilo,
3-piperazin-1-ilpropilo,
2-homopiperazin-1-iletilo
o
3-homopiperazin-1-ilpropilo,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CONH,
NHCO, CH=CH y C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
- en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH_{2}O, y Q^{8} es piridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo y metoxi, o tiene
opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la
fórmula:
X^{8}-R^{15}
- en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O y NH, y R^{15} es 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxipropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo o terc-butoxicarbonilaminometilo, y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
- en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O y NH, y Q^{9} es pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- (l)
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, fenoxi, feniltio, anilino, benciloxi, ciclopropilmetoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, 3- ó 4-tetrahidropiraniloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il) propoxi, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, (2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, piperidin-3-ilamino, (piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, homopiperidin-3-ilamino, homopiperidin-4-ilamino, homopiperidin-3-ilmetilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y
C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z tiene
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo y metoxi, y un grupo
piperidin-3-ilmetilo o
piperidin-4-ilmetilo dentro del
grupo Q^{1}-Z está opcionalmente
N-sustituido con 2-metoxietilo,
3-metoxipropilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo,
3-metilaminopropilo,
2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-piperazin-1-iletilo
o
3-piperazin-1-ilpropilo,
los cuales últimos 8 sustituyentes tienen opcionalmente cada uno 1 ó
2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- (m)
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de propoxi, isopropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- (n)
- Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}) y CO, en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1} esarilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O,
N(R^{12}), CON(R^{12}),
N(R^{12})CO, CH=CH y C\equivC en las que R^{12}
es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH-
o HC\equivC- dentro del grupo
Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en la posición
CH_{2}= o HC\equivterminal un sustituyente seleccionado de
carbamoílo, N-alquilcarbamoílo (C1-6),
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo,
amino-alquilo (C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6) o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{7}-X^{6}-
- en la que X^{6} es un enlace directo o es CO o N(R^{13})CO, en la que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{7} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi (C1-6),
alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino
(C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino, o
a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
- en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO y C(R^{14})_{2}O, en las que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi,
amino, carbamoílo, alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6) y N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, o tiene opcionalmente 1
sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
- en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), y un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
- en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{17}), en la que R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- (o)
- Z es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2} y NH, y Q^{1} es fenilo, bencilo, 2-tienilo, 1-imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-imidazol-1-iletilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propilo, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propilo, 2-, 3- ó 4-piridilmetilo, 2-(2-, 3- ó 4-piridil)etilo, 3-(2-, 3- ó 4-piridil)propilo, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3- ó 4-tetrahidropiranilo, 3- ó 4-oxepanilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3- ó 4-piperidinilmetilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilo, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperidin-3-iletilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-homopiperidin-1-iletilo, 3-homopiperidin-1-ilpropilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 2-homopiperazin-1-iletilo o 3-homopiperazin-1-ilpropilo,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CONH,
NHCO, CH=CH y C=C,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
- en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH_{2}O, y Q^{8} es piridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo y metoxi, o tiene
opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la
fórmula:
-X^{8}-R^{15}
- en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O y NH, y R^{15} es 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxipropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo o terc-butoxicarbonilaminometilo, y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
- en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O y NH, y Q^{9} es pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- (p)
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de fenoxi, feniltio, anilino, benciloxi, ciclopropilmetoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, 3- ó 4-tetrahidropiraniloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 3-(1,2,4-triazol-1-ilpropoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, homopiperidin-3-ilamino, homopiperidin-4-ilamino, homopiperidin-3-ilmetilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 2-homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y
C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z tiene
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo y metoxi, y un grupo
piperidin-3-ilmetilo o
piperidin-4-ilmetilo dentro del
grupo Q^{1}-Z está opcionalmente
N-sustituido con 2-metoxietilo,
3-metoxipropilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo,
3-metilaminopropilo,
2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-piperazin-1-iletilo
o
3-piperazin-1-ilpropilo,
los cuales últimos 8 sustituyentes tienen opcionalmente cada uno 1 ó
2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- (q)
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- (r)
- Z se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{11}) y CO, en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1} es cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O,
N(R^{12}), CON(R^{12}),
N(R^{12})CO, CH=CH y C\equivC en las que R^{12}
es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi (C1-6),
alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino
(C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino, o
a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
- en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO y C(R^{14})_{2}O, en las que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilo
(C1-6), alcoxi (C1-6),
N-alquilcarbamoílo (C1-6) y
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, o
tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la
fórmula:
-X^{8}-R^{15}
- en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)] amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), y un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
- en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{17}), en la que R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- (s)
- Z se selecciona de O, S, SO, SO_{2} y NH, y Q^{1} es oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3- ó 4-tetrahidropiranilo, 3- ó 4-oxepanilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3- ó 4-piperidinilmetilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilo, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperidin-3-iletilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-homopiperidin-1-iletilo, 3-homopiperidin-1-ilpropilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo, 2-homopiperazin-1-iletilo o 3-homopiperazin-1-ilpropilo,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CONH,
NHCO, CH=CH y C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino, o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
- en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, NH, CONH, NHCO y CH_{2}O, y Q^{8} es piridilo, piridilmetilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, metilo,
etilo y metoxi, o tiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado de
un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
- en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona de O y NH, y R^{15} es 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxipropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, acetamidometilo, metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo o terc-butoxicarbonilaminometilo, y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
- en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O y NH, y Q^{9} es pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, cada uno de los cuales opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- (t)
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de ciclopropilmetoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, 3- ó 4-tetrahidropiraniloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, homopiperidin-3-ilamino, homopiperidin-4-ilamino, homopiperidin-3-ilmetilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 2-homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y
C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, metilo,
etilo y metoxi, y un grupo
piperidin-3-ilmetilo o
piperidin-4-ilmetilo dentro del
grupo Q^{1}-Z está opcionalmente
N-sustituido con 2-metoxietilo,
3-metoxipropilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo,
3-metilaminopropilo,
2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo,
2-pirrolidin-1-iletilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-piperazin-1-iletilo
o
3-piperazin-1-ilpropilo,
los cuales últimos 8 sustituyentes tienen opcionalmente cada uno 1 ó
2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de fluoro, cloro, metilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- (u)
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y
metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- (v)
- Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8) y alcoxi (C1-6),
y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y
G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de
hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8) y alcoxi (C1-6);
- (w)
- Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, metoxi y etoxi,
y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y
G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi,
metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo, metoxi y
etoxi;
- (x)
- Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi,
y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y
G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi,
metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y
etoxi;
- (y)
- Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia en la que G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH- o -O-CH_{2}-O-,
y el anillo heteroarílico o heterocíclico
bicíclico de 9 ó 10 miembros, así formado tiene opcionalmente en la
porción heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo,
etilo, metoxi y etoxi, y cualquier anillo heterocíclico bicíclico
así formado tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o tioxo,
y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que
pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro,
cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi
y etoxi;
- (z)
- Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia en la que G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -O-CH_{2}-O-,
y el anillo heterocíclico bicíclico de 9 miembros
así formado tiene opcionalmente en la porción heterocíclica del
anillo bicíclico 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo,
ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y el anillo
heterocíclico bicíclico así formado tiene opcionalmente 1 oxo o
tioxo grupos,
cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser
iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro,
bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y
etoxi,
y G^{5} se selecciona de hidrógeno, fluoro,
cloro o bromo;
- (aa)
- m es 1 ó 2, y cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, N-alquilcarbamoílo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), alquenoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquenoilamino (C3-6), alqui-noilamino (C3-6) y N-alquil (C1-6)-alquinoilamino (C3-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{3}-X^{1}
- en la que X^{1} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO y OC(R^{4})_{2} en las que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquil-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O,
N(R^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO,
CH=CH y C\equivC, en las que R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH-
o HC\equivC- dentro de un sustituyente
R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv
terminal un sustituyente seleccionado de carbamoílo,
N-alquilcarbamoílo (C1-6),
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo,
amino-alquilo (C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6) o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{2}-
- en la que X^{2} es un enlace directo o es CO o N(R^{6})CO, en la que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de
dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de
hidroxi, amino, alcoxi (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-6), alquilamino (C1-6) y
di-[alquil (C1-6)]amino, o a partir de un grupo de
la fórmula:
-X^{3}-Q^{5}
- en la que X^{3} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{7}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO y C(R^{7})_{2}O, en las que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} esheteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi,
amino, carbamoílo, alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6), N-alquilcarbamoilo
(C1-6) y N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, o tiene opcionalmente 1
sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
- en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{9}), en la que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{6}
- en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{10}), en la que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{6} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6) que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo; y
- (bb)
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-8), alquiniloxi (C2-8), halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), halógeno-alcoxi (C1-6), hidroxi-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), ciano-alcoxi (C1-6), amino-alcoxi (C1-6), alquilamino (C1-6)-alcoxi (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alcoxi (C1-6),
o Z es un enlace directo o se selecciona de O, S,
SO, SO_{2}, N(R^{11}) y CO en la que R^{11} es
hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1} es arilo,
aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo
(C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O,
N(R^{12}), CON(R^{12}),
N(R^{12})CO, CH=CH y C\equivC, en la que R^{12}
es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH-
o HC\equivC- dentro del grupo
Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en la posición
CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de
carbamoílo, N-alquilcarbamoílo (C1-6),
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo,
aminoalquilo (C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6) o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{7}-X^{6}-
X^{4}-R^{8}
- en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{9}), en la que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), y a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{6}
- en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{10}), en la que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{6} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo; y
- (ee)
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-8), alquiniloxi (C2-8), halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), halógeno-alcoxi (C1-6), hidroxi-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), ciano-alcoxi (C1-6), amino-alcoxi (C1-6), alquilamino (C1-6)-alcoxi (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alcoxi (C1-6),
o Z es un enlace directo o se selecciona de O, S,
SO, SO_{2}, N(R^{11}) y CO en la que R^{11} es
hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{1} esarilo,
aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo
(C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O,
N(R^{12}), CON(R^{12}),
N(R^{12})CO, CH=CH y C\equivC, en la que R^{12}
es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH-
o HC\equivC- dentro del grupo
Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en la posición
CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de
carbamoílo, N-alquilcarbamoílo (C1-6),
N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo,
amino-alquilo (C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6) o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{7}-X^{6}
- en la que X^{6} es un enlace directo o es CO o N(R^{13})CO, en la que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{7} es heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi (C1-6),
alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino
(C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino, o
a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
- en la que X^{7} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO y C(R^{14})_{2}O, en las que R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} esheteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi,
amino, carbamoílo, alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6) y N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, o tiene opcionalmente 1
sustituyente seleccionado de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
- en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} eshidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoilamino (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), y un grupo de la fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
- en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{17}), en la que R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo.
Como se establece aquí anteriormente, ciertos
compuestos de la presente invención poseen una potencia
sustancialmente mejor frente a la familia de Src de tirosina
quinasas no receptoras, por ejemplo, c-Src y/o
c-Yes, que fente a tirosina quinasa receptora de EGF
o tirosina quinasa receptora de VEGF. Grupos particulares de nuevos
compuestos de la invención que poseen tal selectividad incluyen, por
ejemplo, derivados de quinazolina de la Fórmula I, o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que cada uno de m,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z y Q^{1} tienen cualquiera de los
significados definidos aquí anteriormente, y:
- (a)
- Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
en la que G^{1} es halógeno o
trifluorometilo,
cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno,
G^{3} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6),
alquenilo (C2-8) alquinilo (C2-8) y
alcoxi (C1-6),
y G^{4} es halógeno o alcoxi
(C1-6);
- (b)
- Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia en la que G^{1} es fluoro, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo,
cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno,
G^{3} se selecciona de hidrógeno, fluoro,
cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo,
vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y G^{4} es
fluoro, cloro, bromo, metoxi o etoxi;
- (c)
- Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia en la que G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -O-CH_{2}-O-,
cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser
iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, halógeno,
trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6) y
alcoxi (C1-6), y G^{5} es halógeno; o
- (d)
- Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia en la que G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -O-CH_{2}-O-,
cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser
iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro,
bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y
etoxi,
y G^{5} se selecciona de fluoro, cloro o
bromo.
Un compuesto preferido de la invención es un
derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
m es 0 o m es 1 y el grupo R^{1} está
localizado en la posición 6 ó 7 y se selecciona de hidroxi, amino,
metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino,
etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido,
benciloxi,
2-imidazol-1-iletoxi,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
2-pirrolidin-2-iletoxi,
3-pirrolidin-2-ilpropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
piperidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
2-homopiperidin-1-iletoxi,
3-homopiperidin-1-ilpropoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-homopiperazin-1-iletoxi
y
3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y
C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de
dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de
hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o
heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
el grupo Q^{1}-Z-
se selecciona de propoxi, isopropoxi,
2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi,
2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi,
ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
2-imidazol-1-iletoxi,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
2-pirrolidin-2-iletoxi,
3-pirrolidin-2-ilpropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1
,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
piperidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
2-homopiperidin-1-iletoxi,
3-homopiperidin-1-ilpropoxi,
homopiperidin-3-iloxi,
homopiperidin-4-iloxi,
homopiperidin-3-ilmetoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-homopiperazin-1-iletoxi
o
3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino;
y en la que cualquier grupo fenilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi,
o G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de
fórmula: -CH=CH-CH=CH-,
-O-CH=CH-o
-O-CH_{2}-O-, y el anillo
heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así
formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o
heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes que pueden
ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo,
trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y
cualquier anillo heterocíclico bicíclico así formado tiene
opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, y cada uno de G^{3},
G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se
selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo,
ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención
es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
- m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi;
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un
sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene
opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de propoxi, isopropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro del
grupo Q^{1}-Z- que está unido a dos
átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho
grupo CH_{2};
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo y etinilo, cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno, o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH o -O-CH_{2}-O-, y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, fluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi, y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención
es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la
posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, benciloxi,
3-morfolinopropoxi,
2-hidroxi-3-morfolinopropoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
2-metoxietoxi y
2-(2-metoxietoxi)etoxi;
el grupo Q^{1}-Z-
se selecciona de isopropoxi, 2-metoxietoxi,
ciclohexiloxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
2-imidazol-1-iletoxi,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
N-metilpirrolidin-3-iloxi,
3-morfolinopropoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
N-metilpiperidin-4-iloxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
N-metilpiperidin-4-ilmetoxi y
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo y yodo cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, cloro y metoxi, y cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno,
o G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de
fórmula: -CH=CH-CH=C(Cl)-,
-O-CH=C(Cl)- o
-O-CH_{2}-O-, y cada uno de
G^{3}, G^{4} y G^{5} es hidrógeno;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención
es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
- m es 0 o m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 6 ó 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y
C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de
dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de
hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o
heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi,
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de
fórmula: -CH=CH-CH=CH-,
-O-CH=CH- o
-O-CH_{2}-O-, y el anillo
heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así
formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o
heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes, que pueden
ser iguales o diferentes, seleccionado de fluoro, cloro, bromo,
trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y
cualquier anillo heterocíclico bicíclico así formado tiene
opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, y cada uno de G^{3},
G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se
selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo,
ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención
es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
- m es 1 el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi;
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un
sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene
opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro del
grupo Q^{1}-Z- que está unido a dos
átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho
grupo CH_{2};
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo y etinilo, cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno, o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH o -O-CH_{2}-O-, y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi, y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención
es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
- m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, benciloxi, 3-morfolinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-metoxietoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi;
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi,3-morfolinopropoxi,3-(1 ,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo y yodo cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, cloro y metoxi, y cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno,
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de
fórmula: -CH=CH-CH=C(Cl)-,
-O-CH=C(Cl)- o
-O-CH_{2}-O-, y cada uno de
G^{3}, G^{4} y G^{5} es hidrógeno;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención
es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
- m es 0 o m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 6 ó 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y
C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de
dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de
hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o
heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, homopiperidin-3-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, homopiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y
metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de
fórmula: -CH=CH-CH=CH-,
-O-CH=CH- o
-O-CH_{2}-O-, y el anillo
heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así
formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o
heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes, que pueden
ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo,
trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y
cualquier anillo heterocíclico bicíclico así formado tiene
opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, y cada uno de G^{3},
G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se
selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo,
ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención
es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
- m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi;
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un
sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene
opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro del
grupo Q^{1}-Z- que está unido a dos
átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho
grupo CH_{2};
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo, y etinilo, cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno, o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de fórmula: -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH o -O-CH_{2}-O-, y el anillo heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi, y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención
es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
- m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi;
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un
sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene
opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il) etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 3-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilimetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro del
grupo Q^{1}-Z- que está unido a dos
átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho
grupo CH_{2};
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G^{2} es hidrógeno, cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y G^{5} es hidrógeno o metoxi,
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de
fórmula: -CH=CH-CH=CH-,
-O-CH=CH- o
-O-CH_{2}-O-, y el anillo
heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así
formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o
heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes que pueden
ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo,
trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi, y cada uno de
G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se
selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo,
ciano, hidroxi, metilo y metoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención
es un derivado de quinazolina de la Fórmula 1 en la que:
- m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-di-oxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[(2S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il] etoxi, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-tetrahidropiran-4-iletoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi y 3-cianopirid-4-ilmetoxi;
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un
sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene
opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 3-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro del
grupo Q^{1}-Z- que está unido a dos
átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho
grupo CH_{2};
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno;
y Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G^{2} es hidrógeno, cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y G^{5} es hidrógeno o metoxi,
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de
fórmula: -CH=CH-CH=CH-,
-O-CH=CH- o
-O-CH_{2}-O-, y el anillo
heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así
formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o
heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes, que pueden
ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo,
trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi, y cada uno de
G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se
selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo,
ciano, hidroxi, metilo y metoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención
es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
- m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, benciloxi, 3-morfolinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-metoxietoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi;
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, Nmetilpirrolidin-3-iloxi, 3-morfolinopropoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo y yodo cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, cloro y metoxi, y cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno,
o G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de
fórmula: -CH=CH-CH=C(Cl)-,
-O-CH=C(Cl)- o
-O-CH_{2}-O-, y cada uno de
G^{3}, G^{4} y G^{5} es hidrógeno;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención
es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
- m es 1 y el grupo R1 está localizado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi;
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, 3-morfolinopropoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, metilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G^{2} es hidrógeno, G^{3} se selecciona de hidrógeno y cloro, G^{4} es metoxi, y G^{5} es hidrógeno,
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de
fórmula: -CH=CH-CH=C(Cl)-,
-O-CH=C(Cl)- o
-O-CH_{2}-O-, cada uno de G^{3}
y G^{4} es hidrógeno, y G^{5} es hidrógeno o cloro;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención
es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
- m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il) propoxi, 2-[(2S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi y 2-cianopirid-4-ilmetoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un
sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene
opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, 3-morfolinopropoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, metilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G^{2} es hidrógeno, G^{3} se selecciona de hidrógeno y cloro, G^{4} es metoxi, y G^{5} es hidrógeno,
o G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de
fórmula: -O-CH=CH-,
-O-CH=C(Cl)- o
-O-CH_{2}-O-, cada uno de G^{3}
y G^{4} es hidrógeno, y G^{5} es hidrógeno o cloro;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención
es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
- m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi;
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
en la que G^{1} y G^{2} forman
juntos un grupo de fórmula:
-O-CH_{2}-O-, cada uno de G^{3}
y G^{4} es hidrógeno, y G^{5} es
cloro;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un compuesto adicional preferido de la invención
es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
- m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[(2S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi;
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula: -O-CH_{2}-O-, cada uno de G^{3} y G^{4} es hidrógeno, y G^{5} es cloro;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un compuesto particularmente preferido de la
invención es, por ejemplo, un derivado quinazolínico de la Fórmula I
seleccionado de:
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5,7-di-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidrofuran-3-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidrofuran-3-iloxiquinazolina,
4-(5-cloronaft-1-ilamino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
y
4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto adicional particularmente preferido
de la invención es, por ejemplo, un derivado quinazolínico de la
Fórmula I seleccionado de:
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-isopropoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
y
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-isopropoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto particularmente preferido de la
invención es, por ejemplo, un derivado quinazolínico de la Fórmula I
seleccionado de:
7-benciloxi-4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(2,5-dimetoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-morfolinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(4-piridiloxietoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-{2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi}-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-{2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi}-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxiarulino)-7-(4-piridilmetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(5-metoxi-2-pirrolidin-1-ilanilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
y
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto adicional particularmente preferido
de la invención es, por ejemplo, un derivado quinazolínico de la
Fórmula I seleccionado de:
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-piridiloxi)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-piperidin-4-ilmetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
y
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar
mediante cualquier procedimiento conocido aplicable para la
preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales
procedimientos, cuando se usan para preparar un derivado
quinazolínico de la Fórmula I, se proporcionan como una
característica adicional de la invención, y se ilustran mediante las
siguientes variantes representativas del procedimiento en las que,
excepto que se establezca de otro modo, Q^{1}, Z, m, R^{1},
R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados
definidos aquí anteriormente. Los materiales de partida necesarios
se pueden obtener mediante procedimientos estándares de química
orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe
en conjunción con las siguientes variantes representativas del
procedimiento y dentro de los Ejemplos que se acompañan. Como
alternativa, los materiales de partida necesarios se pueden obtener
mediante procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro
de la pericia normal del químico orgánico.
(a) Hacer reaccionar, convenientemente en
presencia de una base adecuada, una quinazolina de la Fórmula II
- en la que L es un grupo desplazable y Q^{1}, Z, m, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con una anilina de la Fórmula
Q^{2}NHR^{3}
- en la que Q^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
Una base adecuada es, por ejemplo, una base de
tipo amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina,
2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina,
N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o
alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de
potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de
potasio, o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo
hidruro de sodio.
Un grupo desplazable L adecuado es, por ejemplo,
un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un
grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi,
metanosulfoniloxi o
toluen-4-sulfoniloxi. La reacción se
lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o
diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como
metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente
halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro
de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como
tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 250ºC,
preferiblemente en el intervalo de 40 a 80ºC.
Típicamente, la quinazolina de la Fórmula II se
puede hacer reaccionar con una anilina de la fórmula
Q^{2}NHR^{3} en presencia de un disolvente prótico, tal como
isopropanol, convenientemente en presencia de un ácido, por ejemplo
cloruro de hidrógeno gaseoso en éter dietílico, o ácido clorhídrico,
y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 a 150ºC,
preferiblemente a la temperatura de reflujo o próximo a ella del
disolvente de la reacción.
El derivado quinazolínico de la Fórmula I se
puede obtener a partir de este procedimiento en forma de la base
libre o, como alternativa, se puede obtener en forma de una sal con
el ácido de la fórmula H-L, en la que L tiene el
significado definido aquí anteriormente. Cuando se desea obtener la
base libre a partir de la sal, ésta se puede tratar con una base
adecuada, por ejemplo, una base de tipo amina orgánica tal como, por
ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina,
N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o
alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de
potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de
potasio.
Los grupos protectores se pueden escoger en
general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o
conocidos por el químico experto como apropiados para la protección
del grupo en cuestión, y se pueden introducir por métodos
convencionales. Los grupos protectores se pueden eliminar mediante
cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o
es conocido por el químico experto como apropiado para la
eliminación del grupo protector en cuestión, eligiéndose tales
métodos para que efectúen la eliminación del grupo protector con la
perturbación mínima de cualesquiera otros grupos en la molécula.
Más abajo se dan ejemplos específicos de grupos
protectores en aras de la conveniencia, en los que "inferior",
como, por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al que
se aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de
carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando
más abajo se den ejemplos específicos de métodos para la eliminación
de grupos protectores, éstos serán similarmente no exhaustivos. El
uso de grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados
específicamente está, por supuesto, dentro del alcance de la
invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto
de un alcohol alifático o arilalifático formador de éster, o de un
silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol
preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Los
ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo
(C1-12) de cadena lineal o ramificados (por ejemplo
isopropilo, y terc-butilo); grupos alcoxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo,
metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo,
acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y
pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo,
1-metoxicarboniloxietilo y
1-etoxicarboniloxietilo); grupos
aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo,
4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo,
4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos
tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo,
trimetilsililo y terc-butildimetilsililo);
grupos tri(alquilo
inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo,
trimetilsililetilo); y grupos alquenilo (C2-6) (por
ejemplo, alilo). Los métodos particularmente apropiados para la
eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por
ejemplo, la separación mediante ruptura catalizada por ácidos,
bases, metales o enzimáticamente.
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi
incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo,
terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por
ejemplo, alilo); grupos alcanoilo inferior (por ejemplo acetilo);
grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo,
terc-butoxicarbonilo); grupos
alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo);
grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo,
benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos
tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo,
trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y
aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo).
Los ejemplos de grupos protectores de amino
incluyen formilo, grupos aril-alquilo inferior (por
ejemplo, bencilo y bencilo sustituido,
4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y
2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos
di-4-anisilmetilo y furilmetilo;
alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo
terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo
inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos
aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo
benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos trialquilsililo
(por ejemplo trimetilsililo y
terc-butildimetilsililo); alquilidénicos (por
ejemplo metilideno) y grupos bencilidénicos y bencilidénicos
sustituidos.
Los métodos apropiados para la eliminación de
grupos protectores de hidroxi y de amino incluyen, por ejemplo, la
hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimáticamente
para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo; la
hidrogenación para grupos tales como bencilo; y fotolíticamente para
grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo.
Se le emplaza al lector a que repase Advanced
Organic Chemistry, 4ª Edition, de J. March, publicada por John Wiley
& Sons 1992, para una guía general sobre condiciones de reacción
y reactivos, y a Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición,
de T. Green et al., también publicada por John Wiley &
Sons, para una guía general sobre grupos protectores.
Los materiales de partida quinazolínicos de la
Fórmula II se pueden obtener mediante procedimientos convencionales.
Por ejemplo, se puede hacer reaccionar una
3,4-dihidroquinazolin-4-ona
de Fórmula III
- en la que m, R^{1}, Q^{1}, Z y R^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
La 4-cloroquinazolina así
obtenida se puede convertir, si se requiere, en una
4-pentafluorofenoxiquinazolina mediante reacción con
pentafluorofenol en presencia de una base adecuada, tal como
carbonato de potasio, y en presencia de un disolvente adecuado, tal
como N,N-dimetilformamida.
(b) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que Z es un átomo de oxígeno, acoplar,
convenientemente en presencia de un agente deshidratante adecuado,
un alcohol de la Fórmula
Q^{1}-OH
- en la que Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con una quinazolina de la Fórmula IV
- en la que m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
Un agente deshidratante adecuado es, por ejemplo,
un reactivo de tipo carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida
o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
o una mezcla de un azocompuesto, tal como azodicarboxilato de
dietilo o de di-terc-butilo,
y una fosfina tal como trifenilfosfina. La reacción se lleva a cabo
convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte
adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de
metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, y a una temperatura
en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, preferiblemente a la
temperatura ambiente o próximo a ella.
La quinazolina de la Fórmula IV se puede obtener
por procedimientos convencionales. Por ejemplo, se puede hacer
reaccionar una quinazolina de la Fórmula V
- en la que L es un grupo desplazable como se define aquí anteriormente, y m, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con una anilina de la Fórmula
Q^{2}NHR^{3}
- en la que Q^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
- (c)
- Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que m es 1 y R^{1} es un grupo de la fórmula
Q^{3}-X^{1}-
- en la que Q^{3} es un grupo aril-alquilo (C1-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroaril-alquilo (C1-6) o heterociclil-alquilo (C1-6), y X^{1} es un átomo de oxígeno, acoplar, convenientemente en presencia de un agente deshidratante adecuado como se define aquí anteriormente, una quinazolina de la Fórmula VI
- en la que Q^{1}, Z, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un alcohol apropiado en el que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo
un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o
tetracloruro de carbono, y a una temperatura en el intervalo de, por
ejemplo, 10 a 150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o
próximo a ella.
(d) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo hidroxi, romper mediante
escisión un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que
R^{1} es un grupo alcoxi (C1-6) o arilmetoxi.
La reacción de ruptura se puede llevar a cabo
convenientemente mediante cualquiera de los muchos procedimientos
conocidos para tal transformación. La reacción de ruptura de un
compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} es un grupo alcoxi
(C1-6), se puede llevar a cabo, por ejemplo,
mediante tratamiento del derivado quinazolínico con un alquil
(C1-6)-sulfuro de metal alcalino,
tal como etanotiolato sódico, o, por ejemplo, mediante tratamiento
con un diarilfosfuro de metal alcalino, tal como difenilfosfuro de
litio. Como alternativa, la reacción de ruptura se puede llevar a
cabo convenientemente, por ejemplo, mediante tratamiento del
derivado quinazolínico con un trihaluro de boro o de aluminio, tal
como tribromuro de boro. La reacción de ruptura de un compuesto de
la Fórmula I, en la que R^{1} es un grupo arilmetoxi, se puede
llevar a cabo, por ejemplo, mediante hidrogenación del derivado
quinazolínico en presencia de un catalizador metálico adecuado, tal
como paladio, o mediante reacción con un ácido orgánico o
inorgánico, por ejemplo ácido trifluoroacético. Tales reacciones se
llevan a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente o
diluyente inerte adecuado como se define aquí anteriormente, y a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC,
preferiblemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
(e) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo
amino primario o secundario, romper mediante escisión el compuesto
correspondiente de Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2}
contienen un grupo amino primario o secundario protegido.
Los grupos protectores adecuados para un grupo
amino son, por ejemplo, cualquiera de los grupos protectores
descritos aquí anteriormente para un grupo amino. Los métodos
adecuados para la ruptura de tales grupos protectores de amino
también se describen aquí anteriormente. En particular, un grupo
protector adecuado es un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como un
grupo terc-butoxicarbonilo que se puede
romper mediante condiciones de reacción convencionales tales como
mediante hidrólisis catalizada por ácidos, por ejemplo en presencia
de ácido trifluoroacético.
(f) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo
alcoxi (C1-6) o un grupo alcoxi
(C1-6) sustituido, o un grupo alquilamino
(C1-6) o alquilamino (C1-6)
sustituido, alquilar, convenientemente en presencia de una base
adecuada como se define aquí anteriormente, un derivado
quinazolínico de la Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2}
contienen un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario
según sea apropiado.
Un agente alquilante adecuado es, por ejemplo,
cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de
hidroxi a alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de amino
a alquilamino o alquilamino sustituido, por ejemplo un haluro de
alquilo o de alquilo sustituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o
yoduro de alquilo (C1-6), o un cloruro, bromuro o
yoduro de alquilo (C1-6) sustituido,
convenientemente en presencia de una base adecuada como se define
aquí anteriormente, en un disolvente o diluyente inerte adecuado
como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el
intervalo de, por ejemplo, 10 a 140ºC, convenientemente a la
temperatura ambiente o próximo a ella.
Se puede emplear convenientemente una reacción de
aminación reductora para la producción de aquellos compuestos de la
Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo
alquilamino (C1-6) o un grupo alquilamino
(C1-6) sustituido. Por ejemplo, para la producción
de aquellos compuestos de la Fórmula I, en la que Q^{1}, R^{1} o
Q^{2} contienen un grupo N-metilo, se puede hacer
reaccionar al compuesto correspondiente que contiene un grupo
N-H con formaldehído en presencia de un agente
reductor adecuado. Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, un
agente reductor de tipo hidruro, por ejemplo un hidruro de metal
alcalino y aluminio, tal como hidruro de litio y aluminio, o,
preferiblemente, un borohidruro de metal alcalino tal como
borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro
de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de
sodio. La reacción se realiza convenientemente en un disolvente o
diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano y éter
dietílico para los agentes reductores más poderosos, tales como
hidruro de litio y aluminio, y, por ejemplo, cloruro de metileno o
un disolvente prótico, tal como metanol y etanol, para los agentes
reductores menos potentes, tales como triacetoxiborohidruro de sodio
y cianoborohidruro de sodio. La reacción se realiza a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 80ºC,
convenientemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
(g) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo
alcoxi (C1-6) disustituido con amino y con hidroxi
(tal como
2-hidroxi-3-piperidinopropoxi,
2-hidroxi-3-metilaminopropoxi,
3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi
o
3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-hidroxipropoxi),
hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I, en la que Q^{1},
R^{1} o Q^{2} contienen un grupo alcoxi (C1-6)
sustituido con epoxi, con un compuesto heterociclilo o una amina
apropiada.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define
aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 10 hasta
150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próximo a
ella.
(h) Hacer reaccionar, convenientemente en
presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente,
una quinazolina de la Fórmula VII
en la que L es un grupo desplazable
como se define aquí anteriormente, y m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí
anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido
si es necesario, con un compuesto de la
Fórmula
Q^{1}ZH
en la que Q^{1} y Z tienen
cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto
que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo
que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina
por medios
convencionales.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define
aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 10 hasta
150ºC, preferiblemente a 50ºC o próximo a ella.
(i) Para la producción de aquellos compuestos de
la Fórmula I, en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un
grupo alcoxi (C1-6) sustituido con amino (tal como
3-piperidinopropoxi,
3-metilaminopropoxi o
3-dimetilaminopropoxi), hacer reaccionar un
compuesto de la Fórmula I, en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2}
contienen un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con
halógeno, con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define
aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 10 hasta
150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próximo a
ella.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente
aceptable de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, por ejemplo
una sal de adición de ácidos, se puede obtener, por ejemplo,
mediante reacción de dicho derivado quinazolínico con un ácido
adecuado usando un procedimiento convencional.
Los siguientes ensayos se pueden usar para medir
los efectos de los compuestos de la presente invención como
inhibidores de tirosina quinasa c-Src, como
inhibidores in vitro de la proliferación de fibroblastocitos
transfectados con c-Src, como inhibidores in
vitro de la migración de células tumorales A549 de pulmón
humano, y como inhibidores in vivo del crecimiento en ratones
atímicos de xenotransplantes de tejido A549.
Se determinó la capacidad de los compuestos de
ensayo para inhibir la fosforilación de un sustrato polipeptídico
que contiene tirosina, mediante la enzima quinasa de
c-Src, usando un ensayo convencional de Elisa.
Se añadió una disolución sustrato [100 \mul de
una disolución de 20 \mug/ml del poliaminoácido Poly(Glu,
Tyr) 4:1 (número de catálogo de Sigma P0275) en disolución salina
tamponada con fosfato (PBS) que contiene 0,2 mg/ml de azida sódica]
a cada pocillo de un número de inmunoplacas de 96 pocillos Nunc
(Número de Catálogo 439454) y las placas se cerraron herméticamente
y se almacenaron a 4ºC durante 16 horas. El exceso de disolución de
sustrato se desechó, y se transfirieron partes alícuotas de
seroalbúmina bovina (BSA; 150 \mul de una disolución al 5% en PBS)
en cada pocillo de ensayo revestido con sustrato, y se incubaron
durante 1 hora a temperatura ambiente para bloquear la unión no
específica. Los pocillos de las placas de ensayo se lavaron por
turnos con PBS que contiene 0,05% v/v de Tween 20 (PBST) y con
tampón Hepes pH 7,4 (50 mM, 300 \mul/pocillo) antes de secar por
transferencia.
Cada compuesto de ensayo se disolvió en
dimetilsulfóxido y se diluyó con agua destilada para dar una serie
de diluciones (de 100 \muM hasta 0,001 \muM). Se transfirieron
porciones (25 \mul) de cada dilución de compuesto de ensayo a
pocillos en placas de ensayo lavadas. Los pocillos de control
"totales" contenían DMSO diluido en lugar de compuesto. Se
añadieron a todos los pocillos de ensayo partes alícuotas (25
\mul) de una disolución acuosa de cloruro de magnesio (80 mM) que
contiene adenosin-5'-trifosfato
(ATP; 40 \muM), excepto a los pocillos del control "blancos",
que contenían cloruro de magnesio sin ATP.
La quinasa c-Src humana activa
(enzima recombinante expresada en células Sf9 de insectos; obtenida
de Upstate Biotechnology Inc. producto 14-117) se
diluyó inmediatamente antes del uso por un factor de 1:10.000 con un
diluyente de enzimas que comprendía 100 mM de tampón Hepes pH 7,4,
0,2 mM de ortovanadato de sodio, 2 mM de ditiotreitol y 0,02% de
BSA. Para comenzar las reacciones, se añadieron a cada pocillo
alícuotas (50 \mul) de enzima recientemente diluida, y las placas
se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se descartó
el líquido sobrenadante en cada pocillo, y los pocillos se lavaron
dos veces con PBST. Se diluyó el anticuerpo
anti-fosfotirosina de IgG de ratón (producto de
Upstate Biotechnology Inc. 05-321; 100 \mul) en un
factor de 1:6000 con PBST que contiene 0,5% p/v de BSA, y se añadió
a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se descartó el líquido sobrenadante, y cada pocillo se
lavó con PBST (x 4). Se diluyó anticuerpo anti-Ig de
ratón de oveja enlazado a peroxidasa de rábano picante (HRP) (número
de catálogo de Amersham NXA 931; 100 \mul) en un factor de 1:500
con PBST que contiene 0,5% p/v de BSA, y se añadió a cada pocillo.
Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se
descartó el líquido sobrenadante, y los pocillos se lavaron con PBST
(x 4).
Se disolvió una cápsula de PCBS (número de
catálogo de Sigma P4922) en agua destilada (100 ml) para
proporcionar un tampón de fosfato-citrato de pH 5
(50 mM) que contiene perborato de sodio al 0,03%. Una parte alícuota
(50 ml) de este tampón se mezcló con un comprimido de 50 mg de
2,2'-azinobis(ácido
3-etilbenzotiazolin-6-sulfónico)
(ABTS; número de catálogo de Boehringer 1204 521). Las partes
alícuotas (100 \mul) de la disolución resultante se añadieron a
cada pocillo. Las placas se incubaron durante 20 hasta 60 minutos a
temperatura ambiente hasta que el valor de la densidad óptica de los
pocillos de control "total", medido a 405 nm usando un
espectrofotómetro lector de placas, fue aproximadamente 1,0. Los
valores del control del "blanco" (sin ATP) y del "total"
(sin compuesto) se usaron para determinar el intervalo de dilución
del compuesto de ensayo, que dio una inhibición del 50% de la
actividad enzimática.
Este ensayo determinó la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de células de
fibroblastos 3T3 de ratón del National Institute of Health (NIH) que
se habían transfectado de forma estable con un mutante activante
(Y530F) de c-Src humana.
Usando un procedimiento similar al descrito por
Shalloway et al., Cell, 1987, 49,
65-73, las células 3T3 de NIH se transfectaron con
un mutante activante (Y530F) de c-Src humana. Las
células c-Src 3T3 resultantes se sembraron
típicamente a 1,5 x 10^{4} células por pocillo en placas de ensayo
transparentes de 96 pocillos tratadas con cultivo de tejido (Costar)
que contienen cada una un medio de ensayo que contiene medio de
Eagle modificado con Dulbecco (DMEM; Sigma) más 0,5% de suero fetal
de ternero (FCS), 2 mM de glutamina, 100 unidades/ml de penicilina y
0,1 mg/ml de estreptomicina en disolución acuosa al 0,9% de cloruro
sódico. Las placas se incubaron toda la noche a 37ºC en una
incubadora humidificada (7,5% de CO_{2}:95% de aire).
Los compuestos del ensayo se solubilizaron en
DMSO para formar una disolución madre 10 mM. Se diluyeron partes
alícuotas de la disolución madre con el medio DMEM descrito
anteriormente, y se añadieron a los pocillos apropiados. Se
realizaron diluciones en serie para dar un intervalo de
concentraciones de ensayo. En cada placa se incluyeron pocillos de
control a los que no se añadió compuesto de ensayo. Las placas se
incubaron toda la noche a 37ºC en una incubadora humidificada (7,5%
de CO_{2}:95% de aire).
Se diluyó al reactivo marcador BrdU (número de
catálogo de Boehringer Mannheim 647 229) en un factor de 1:100 en
medio DMEM que contiene 0,5% de FCS, y se añadieron partes alícuotas
(20 \mul) a cada pocillo para dar una concentración final de 10
\muM. las placas se incubaron a 37ºC durante 2 horas. El medio se
decantó. Se añadió a cada pocillo una disolución desnaturalizante
(disolución FixDenat, número de catálogo de Boehringer Mannheim 647
229; 50 \mul), y las placas se colocaron en un agitador de placas
a temperatura ambiente durante 45 minutos. El sobrenadante se
decantó, y los pocillos se lavaron con PBS (200 \mul por pocillo).
Se diluyó disolución anti-peroxidasa de BrdU (número
de catálogo de Boehringer Mannheim 647 229) en un factor de 1:100 en
PBS que contiene 1% de BSA y 0,025% de leche desnatada seca (Marvel
(marca registrada), Premier Beverages, Stafford, GB) y se añadió a
cada pocillo una parte alícuota (100 \mul) de la disolución
resultante. Las placas se colocaron en un agitador de placas a
temperatura ambiente durante 90 minutos. Los pocillos se lavaron con
PBS (x 5) para asegurar la eliminación del conjugado de anticuerpo
no unido. Las placas se secaron por transferencia y se añadió a cada
pocillo disolución de sustrato de tetrametilbencidina (número de
catálogo de Boehringer Mannheim 647 229; 100 \mul). Las placas se
agitaron suavemente en un agitador de placas mientras el color se
desarrollaba durante un período de 10 a 20 minutos. La absorbancia
de los pocillos se midió a 690 nm. Se determinó el grado de
inhibición de la proliferación celular a un intervalo de
concentraciones de cada compuesto de ensayo, y se derivó un valor de
IC_{50} antiproliferativo.
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la migración de estirpes celulares
de mamífero adherentes, por ejemplo la estirpe celular A549 de tumor
humana.
Se calentó medio RPNI (Sigma), que contiene 10%
de FCS, 1% de L-glutamina y 0,3% de agarosa (número
de catálogo de Difco 0142-01) hasta 37ºC en un baño
de agua. Una disolución madre de agar acuoso al 2% se sometió a
autoclave y se almacenó a 42ºC. Se añadió una parte alícuota (1,5
ml) de la disolución de agar al medio RPMI (10 ml) inmediatamente
antes de su uso. Se suspendieron células A549 (número de acceso ATCC
CCL 185) a una concentración de 2 x 10^{7} células/ml en el medio,
y se mantuvieron a una temperatura de 37ºC.
Se transfirió mediante una pipeta una gotita (2
\mul) de la mezcla de célula/agarosa al centro de cada pocillo de
un número de placas de microtitulación de fondo plano y de 96
pocillos no tratadas con cultivo de tejidos (número de catálogo de
Bibby Sterilin 642000). Las placas se colocaron brevemente en hielo
para acelerar la gelificación de las gotitas que contienen agarosa.
Se transfirieron partes alícuotas (90 \mul) de medio que se había
enfriado hasta 4ºC a cada pocillo, teniendo cuidado de no perturbar
las microgotitas. Se diluyeron compuestos de ensayo a partir de una
disolución madre 10 mM en DMSO usando medio RPMI como se describe
anteriormente. Las partes alícuotas (10 \mul) de los compuestos de
ensayo diluidos se transfirieron a los pocillos, teniendo cuidado
nuevamente de no perturbar las microgotitas. Las placas se incubaron
a 37ºC en una incubadora humidificada (7,5% de CO_{2}:95% de aire)
durante alrededor de 48 horas.
La migración se determinó visualmente, y se midió
la distancia de la migración hasta el borde de la gotita de agar. Se
derivó una IC_{50} inhibidora de la migración representando
gráficamente la medida media de la migración frente a la
concentración del compuesto de ensayo.
Este ensayo mide la capacidad de los compuestos
para inhibir el crecimiento del carcinoma humano A549 que se hace
crecer como un tumor en ratones atímicos (raza un/un Alderley Park).
Se inyectaron subcutáneamente un total de alrededor de 5 x 10^{6}
células A549 en matrigel (número de catálogo de Beckton Dickinson
40234) en el flanco izquierdo de cada ratón de ensayo, y se dejaron
crecer los tumores resultantes durante alrededor de 14 días. El
tamaño del tumor se midió dos veces a la semana usando calibradores,
y se calculó el volumen teórico. Los animales se seleccionaron para
proporcionar grupos de control y de tratamiento de aproximadamente
un volumen medio igual de tumores. Los compuestos de ensayo se
prepararon como una suspensión molida por bolas en un vehículo de
polisorbato al 1%, y se dosificaron oralmente una vez al día durante
un período de alrededor de 28 días. Se determinó el efecto sobre el
crecimiento del tumor.
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como es
de esperar, en general la actividad poseída por los compuestos de la
Fórmula I se puede demostrar a las siguientes concentraciones o
dosis en uno o más de los ensayos (a), (b), (c) y (d)
anteriores:
| Ensayo (a): | IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, 0,001-10 \muM |
| Ensayo (b): | IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, 0,01-20 \muM |
| Ensayo (c): | actividad en el intervalo, por ejemplo, 0,01-25 \muM |
| Ensayo (d): | actividad en el intervalo, por ejemplo, 1-200 mg/kg/día |
No se observó toxicidad fisiológicamente
inaceptable en el Ensayo (d) a la dosis eficaz para compuestos
ensayados de la presente invención. En consecuencia, no son de
esperar efectos toxicológicos adversos cuando un compuesto de
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se
define aquí anteriormente, se administra a los intervalos de
dosificación definidos en lo sucesivo.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se define aquí anteriormente en asociación con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en
una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos,
pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas,
emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o elixires),
para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o
disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración
mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o
un aerosol líquido), para la administración mediante insuflación
(por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para
administración parenteral (por ejemplo, como una disolución estéril
acuosa u oleosa para dosificación intravenosa, subcutánea o
intramuscular) o como un supositorio para dosificación rectal.
Las composiciones de la invención se pueden
obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este
modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por
ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes
y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
individual necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado
y de la ruta particular de administración. Por ejemplo, una
formulación destinada a la administración oral a seres humanos
generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg hasta 0,5 g de agente
activo (más adecuadamente, de 0,5 hasta 100 mg, por ejemplo de 1
hasta 30 mg) en composición con una cantidad apropiada y conveniente
de excipientes que puede variar desde alrededor de 5 hasta alrededor
de 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o
profilácticos de un compuesto de la Fórmula I variará naturalmente
según la naturaleza y gravedad de las afecciones, según la edad y
sexo del animal o paciente, y según la ruta de administración, de
acuerdo con principios bien conocidos de medicina.
Al usar un compuesto de la Fórmula I con fines
terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará de forma
que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,1
mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, dada, si se requiere, en dosis
divididas. En general, cuando se emplee una ruta parenteral se
administrarán dosis más bajas. De este modo, por ejemplo, para
administración intravenosa, se usará una dosis en el intervalo de,
por ejemplo, 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De forma
similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis
en el intervalo de, por ejemplo, 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso
corporal. Sin embargo, se prefiere la administración oral,
particularmente en forma de comprimido. Típicamente, las formas de
dosificación unitaria contendrán alrededor de 0,5 mg a 0,5 g de un
compuesto de esta invención.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano
o animal mediante terapia.
Como se ha señalado anteriormente, se sabe que el
papel predominante de la tirosina quinasa no receptora
c-Src es regular la movilidad celular que se
requiere necesariamente para que progrese un tumor localizado a
través de las etapas de diseminación en el torrente sanguíneo,
invasión de otros tejidos e iniciación de crecimiento metastásico
tumoral. Se ha encontrado que los derivados quinazolínicos de la
presente invención poseen una potente actividad antitumoral que se
cree se obtiene mediante la inhibición de una o más de las proteína
quinasas específicas de tirosina no receptoras tales como
c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas de
transducción de señales que conducen a la invasión y capacidad
migratoria de células tumorales metastatizantes.
En consecuencia, los derivados quinazolínicos de
la presente invención son valiosos como agentes antitumorales, en
particular como inhibidores selectivos de la movilidad, diseminación
y capacidad de invasión de células cancerígenas de mamíferos lo que
conduce a la inhibición del crecimiento tumoral metastásico.
Particularmente, los derivados quinazolínicos de la presente
invención son valiosos como agentes anti-invasivos
en la contención y/o tratamiento de la enfermedad debida a tumores
sólidos. Particularmente, es de esperar que los compuestos de la
presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de
aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más de
las múltiples tirosina quinasas no receptoras, tales como
c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas de
transducción de señales que conducen a la capacidad de invasión y
migratoria de células tumorales metastatizantes. Además, es de
esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en
la prevención o tratamiento de aquellos tumores que están mediados
sólo o en parte por la inhibición de la enzima
c-Src, es decir, los compuestos se pueden
usar para producir un efecto inhibidor de la enzima
c-Src en un animal de sangre caliente que necesite
de tal tratamiento. Específicamente, es de esperar que los
compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o
tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos.
De este modo, según este aspecto de la invención,
se proporciona el uso de un derivado quinazolínico de la Fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso como un
agente anti-invasivo en la contención y/o
tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un
efecto anti-invasivo mediante la contención y/o
tratamiento de la enfermedad de tumores sólidos en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal
tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en la
prevención o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos
en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención
o tratamiento de la enfermedad debida a tumores sólidos en un animal
de sangre caliente tal como el hombre, que necesite de tal
tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en la
prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la
inhibición de tirosina quinasas no receptoras, tales como
c-Src quinasa, que están implicadas en las etapas de
transducción de señales que conducen a la invasión y capacidad
migratoria de células tumorales metastatizantes.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención
o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición
de tirosina quinasas no receptoras, tales como c-Src
quinasa, que están implicadas en las etapas de transducción de
señales que conducen a la capacidad invasora y migratoria de células
tumorales metastatizantes, que comprende administrar a dicho animal
una cantidad eficaz de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de un derivado quinazolínico de la Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en la
provisión de un efecto inhibidor de c-Src
quinasa.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona un método para proporcionar
un efecto inhibidor de c-Src quinasa, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado
quinazolínico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se define aquí anteriormente.
El tratamiento anti-invasivo
definido aquí anteriormente se puede aplicar como una terapia única,
o puede implicar, además del derivado quinazolínico de la invención,
cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal
quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías
de agentes antitumorales:
- (i)
- otros agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat, e inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno de uroquinasa);
- (ii)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucil, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea nº 562734 tales como ácido (2S)-2-{o-fluoro-p-[N-{2,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-ilmetil}-N-(prop-2-inil)amino]benzamido}-4-(tetrazol-5-il)butírico); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina, y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina).
- (iii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorrelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
- (iv)
- inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de tirosina quinasa de EGFR N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (CP 358774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor del crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; y
- (v)
- agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular, tales como los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 98/13354, y aquellos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función \alpha\nu\beta3 de integrina y angiostatina).
Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante
la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes
individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean
los compuestos de esta invención dentro del intervalo de
dosificación descrito aquí anteriormente y los otros agentes
farmacéuticamente activos dentro de su intervalo de dosificación
aceptado.
Según este aspecto de la invención, se
proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado
quinazolínico de la Fórmula I como se define aquí anteriormente y un
agente antitumoral adicional como se define aquí anteriormente, para
el tratamiento conjunto del cáncer.
Aunque los compuestos de la Fórmula I son
valiosos principalmente como agentes terapéuticos para uso en
animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son
útiles siempre que se requiera la inhibición de los efectos de
c-Src. De este modo, son útiles como estándares
farmacológicos en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos, y en
la investigación de nuevos agentes farmacológicos.
La invención se ilustrará ahora en los siguientes
Ejemplos en los que, generalmente:
- (i)
- las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 17 a 25ºC, y a una atmósfera de gas inerte, tal como argón, excepto que se establezca de otro modo;
- (ii)
- las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de eliminar los sólidos residuales mediante filtración;
- (iii)
- la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos a presión media (MPLC) se llevaron a cabo en sílice Kieselgel de Merck (Art. 9385) o sílice de fase inversa Lichroprep RP-18 de Merck (Art. 9303) obtenido de E. Merck. Darmstadt, Alemania, o la cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) se llevó a cabo en sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna de fase inversa preparativa de 60 \ring{A} C-18 Dynamax;
- (iv)
- los rendimientos, cuando están presentes, no son necesariamente los máximos obtenibles;
- (v)
- en general, los productos finales de la Fórmula I tienen microanálisis satisfactorios, y sus estructuras se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear (NMR) y/o técnicas espectrales de masas; los datos espectrales de masas mediante bombardeo con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron usando un espectrómetro Platform y, cuando fue apropiado, se recogieron los datos con iones positivos o datos con iones negativos; los valores de desplazamiento químico de NMR se midieron en la escala delta [los espectros de resonancia magnética protónica se determinaron usando un espectrómetro Jeol JNM EX 400 que funciona a un campo de 400 MHz, un espectrómetro Varian Gemini 2000 que funciona a un campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker AM300 que funciona a un campo de 300 MHz]; se usaron las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, ancho;
- (vi)
- los intermedios generalmente no se caracterizaron de forma completa, y la pureza se determinó mediante análisis cromatográfico de capa fina, mediante HPLC, infrarrojo (IR) y/o mediante análisis de NMR;
- (vii)
- los puntos de fusión están sin corregir, y se determinaron usando un aparato automático de puntos de ebullición Mettler SP62 o un baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula I se determinaron después de la cristalización en un disolvente orgánico convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solos o en mezcla;
- (viii)
- se usaron las siguientes abreviaturas:
| DMF | N,N-dimetilformamida |
| DMSO | dimetilsulfóxido |
| THF | tetrahidrofurano |
| DMA | N,N-dimetilacetamida |
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
di-terc-butilo (0,208 g) a
una mezcla agitada de
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(0,2 g), 4-(3-hidroxipropil)morfolina
(Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 1117; 0,131 g), trifenilfosfina
(0,237 g) y cloruro de metileno (3 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre
sílice usando una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y una
disolución de amoníaco metanólico saturada como eluyente. El
material así obtenido se trituró en éter dietílico. El sólido
resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío
para dar el compuesto del título (0,12 g); NMR Spectrum:
(DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,35 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3 (t, 2H),
3,5 (d, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,02 (s, 3H),
4,6 (t, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,5
(s, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,87 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 459 y 461; Analisis elemental: Encontrado C, 60,0;
H, 6,0; N, 12,1; C_{23}H_{27}CIN_{4}O_{4} requiere C, 60,19;
H, 5,93; N, 12,2%.
La
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-hidroxi-7-metoxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó y se calentó hasta reflujo durante 1,5
horas una mezcla de hidrocloruro de
3,5-dimetoxianilina (54,7 g), cloruro de oxalilo (54
ml) y metanol (500 ml). La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente. El precipitado se aisló, se lavó a su vez con metanol y
éter dietílico, y se secó a vacío para dar
4,6-dimetoxi-2,3-dioxoindolina
(55 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,85 (s, 3H), 3,9 (s,
3H); 6,0 (s, 1H), 6,2 (s, 1H), 10,9 (s, 1H); Espectro de
masa: M+Na^{+} 230.
Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno
(disolución al 30% en agua, 30 ml) a una disolución agitada de
4,6-dimetoxi-2,3-dioxoindolina
(27 g) en una disolución acuosa concentrada de hidróxido sódico
(33%, 220 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos. Se añadió hielo, y la basicidad de la mezcla se
redujo hasta pH 9 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso
concentrado, y después la mezcla se basificó hasta pH 3,5 mediante
la adición de ácido acético glacial. El precipitado resultante se
aisló, se lavó con agua y se secó toda la noche a vacío para dar
ácido
2-amino-4,6-dimetoxibenzoico
(15,9 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,7 (s, 3H), 3,78
(s, 3H), 5,79 (s, 1H), 5,92 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito por
Lombardi et al., Chemistry & Industry, 1990, 708,
se generó diazometano a partir de una mezcla de
N-metil-N-nitroso-4-toluenosulfonamida
(31 g), etanol (200 ml) y una disolución acuosa saturada de
hidróxido sódico (35 ml), y se burbujeó a través de una disolución
de ácido
2-amino-4,6-dimetoxibenzoico
(15,9 g) en cloruro de metileno (280 ml) que se había enfriado hasta
0ºC. La mezcla de reacción resultante se evaporó, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
cloruro de metileno como eluyente. De este modo se obtuvo
2-amino-4,6-dimetoxibenzoato
de metilo (16,2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,65 (s,
3H), 3,7 (s, 6H), 5,75 (s, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,2 (br s, 2H).
Una mezcla de
2-amino-4,6-dimetoxibenzoato
de metilo (16 g), acetato de formamidina (24 g) y
2-metoxietanol (330 ml) se agitó y se calentó a
reflujo hasta que todo el material de partida hubo reaccionado. La
mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en agua (100 ml). El
sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío para
dar
5,7-dimetoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(14,5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,82 (s, 3H), 3,86
(s, 3H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H).
Una mezcla de una porción (0,35 g) del material
así obtenido, cloruro de fosforilo (0,95 ml) y acetonitrilo (8 ml)
se agitó y se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La mezcla se
enfrió hasta 0ºC, y se añadieron a su vez isopropanol (8 ml) y
2-cloro-5-metoxianilina
(0,321 g). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 1,5
horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el
precipitado resultante se filtró, se lavó con isopropanol y con éter
dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo hidrocloruro de
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5,7-dimetoxiquinazolina
(0,365 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,8 (s, 3H), 4,0
(s, 3H), 4,2 (s, 3H), 7,0 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,8
(s, 1H), 10,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 346 y
348.
Una mezcla de
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5,7-dimetoxiquinazolina
(2,5 g), hidrocloruro de piridina (0,76 g) y piridina (50 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante 9 horas. La mezcla se enfrió
hasta temperatura ambiente, y se evaporó. El residuo se suspendió en
agua, y la mezcla se basificó hasta pH 10 mediante la adición de una
disolución acuosa de bicarbonato sódico. El precipitado sólido
resultante se aisló, se lavó a su vez con agua, con cloruro de
metileno y con éter dietílico, y se secó toda la noche a vacío a
50ºC. De este modo se obtuvo
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(2,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,8 (s, 3H), 3,85
(s, 3H), 6,3-6,5 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (d, 1H),
8,1 (br s, 1H), 8,42 (br s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 1, la 5-hidroxiquinazolina apropiada se hizo
reaccionar con el alcohol apropiado para dar los compuestos
descritos en la Tabla I.
[1] El producto de reacción se trituró en una
mezcla de isopropanol y éter dietílico, y se añadió una disolución 6
M de cloruro de hidrógeno en isopropanol. El precipitado resultante
se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el
producto como la sal de dihidrocloruro; Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 2,2-2,4 (m, 2H), 2,8 (br s, 3H),
3,2-3,7 (m, 10H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,6 (m,
2H), 6,95-7,0 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,55 (d, 1H),
7,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,6 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 472 y 474.
La
1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 3-bromopropanol (20
ml), N-metilpiperazina (29 ml), carbonato de potasio (83 g) y
etanol (200 ml) se agitó y se calentó hasta reflujo durante 20
horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró.
El filtrado se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico.
La mezcla resultante se filtró, y se evaporó el filtrado. El residuo
se purificó mediante destilación para dar el material de partida
requerido como un aceite; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,72
(m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,8 (m, 8H), 2,6 (t, 2H),
3,8 (t, 2H), 5,3 (br s, 1H).
[2] El producto de reacción se disolvió en una
mezcla de isopropanol y éter dietílico, y se añadió una disolución 6
M de cloruro de hidrógeno en isopropanol. El precipitado resultante
se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el
producto como la sal de dihidrocloruro; Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 1,3-1,5 (m, 2H),
1,65-1,9 (m, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,7 (br
s, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,9 (br s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05
(m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,8 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 443 y 445.
[3] El producto de reacción se disolvió en una
mezcla de isopropanol y éter dietílico, y se añadió una disolución 6
M de cloruro de hidrógeno en isopropanol. El precipitado resultante
se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el
producto como la sal de dihidrocloruro; Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,35 (m,
2H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (s,
3H), 4,6 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (d,
1H), 7,6 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
443 y 445.
La
N-(3-hidroxipropil)pirrolidina usada
como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 3-cloropropanol (66
g), pirrolidina (50 g), carbonato de potasio (145 g) y acetonitrilo
(1 l) se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se
enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se
evaporó, y el residuo se purificó mediante destilación para dar el
material de partida requerido como un aceite (62 g); Espectro de
RMN (CDCl_{3}) 1,6-1,8 (m, 6H), 2,55 (br s,
4H), 2,75 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 5,5 (br s, 1H).
[4] El producto se precipitó de la mezcla de
reacción mediante adición de más cloruro de metileno. El producto se
aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. El producto así
obtenido dio los siguientes datos: Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,82 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,8 (m, 2H),
4,85 (m, 2H), 6,9 (5, 1H), 7,05 (5, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (d, 1H),
7,58 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,79 (s, 1H); Espectro
de masa: M+H^{+} 427 y 429.
El
N^{1}-(2-hidroxietil)-1,2,4-triazol
usado como material de partida se preparó según el procedimiento
descrito en Ann. Pharm. Fr., 1977, 35, 503.
[5] El producto dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,1 (m, 2H), 2,32 (br s, 4H),
2,45 (t, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (t, 2H), 5,3 (s, 2H),
6,8 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (5, 1H), 7,3-7,6 (m,
6H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 535 y 537.
La
7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-hidroxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de hidrocloruro de
3,5-dibenciloxianilina (J. Org. Chem., 1975,
40, 1556; 10 g) y cloruro de oxalilo (15 ml) se calentó hasta
170ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente, se añadió metanol (45 ml), y la mezcla se calentó a
reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente, y el precipitado se aisló, se lavó con metanol y se secó a
vacío para dar
4,6-dibenciloxi-2,3-dioxoindolina
(8,8 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,22 (s, 2H), 5,28
(s, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,3-7,55 (m,
10H), 10,97 (s, 1H).
Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno
(disolución al 30% en agua, 13 ml) a una disolución agitada de
4,6-dibenciloxi-2,3-dioxoindolina
(14,3 g) en una disolución acuosa concentrada de hidróxido sódico
(22,3 g en 90 ml de agua) que se había calentado hasta 70ºC. La
mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 30 minutos y después se
enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió hielo, y la basicidad
de la mezcla se redujo hasta pH 9 mediante adición de ácido
clorhídrico acuoso 2 N, y la mezcla se acidificó después hasta pH
3,7 mediante adición de ácido acético glacial. El precipitado
resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice usando una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y metanol
como eluyente. De este modo se obtuvo ácido
2-amino-4,6-dibenciloxibenzoico
(8 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,05 (s, 2H), 5,15 (s,
2H), 6,01 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,3-7,6 (m,
10H).
Usando un procedimiento análogo al descrito por
Lombardi et al., Chemistry & Industry, 1990, 708,
se generó diazometano a partir de una mezcla de
N-metil-N-nitroso-4-toluenosulfonamida
(11,5 g), etanol (60 ml) y una disolución acuosa saturada de
hidróxido sódico (30 ml), y se burbujeó a través de una disolución
de ácido
2-amino-4,6-dibenciloxibenzoico
(8 g) en cloruro de metileno (170 ml) que se había enfriado hasta
0ºC. La mezcla de reacción resultante se evaporó, y el residuo se
trituró en éter dietílico. De este modo se obtuvo
2-amino-4,6-dibenciloxibenzoato
de metilo (7,7 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,74 (s,
3H), 5,07 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,25 (br
s, 2H), 7,28-7,5 (m, 10H).
Una mezcla de
2-amino-4,6-dibenciloxibenzoato
de metilo (7,7 g), acetato de formamidina (7,2 g) y
2-metoxietanol (100 ml) se agitó y se calentó a
reflujo hasta que todo el material de partida hubo reaccionado. La
mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en agua (60 ml). El
sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío para
dar
5,7-dibenciloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(6,8 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,24 (s, 4H), 6,75
(s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,3-7,7 (m, 10H), 7,95 (s,
1H), 11,75 (br s, 1H).
Una mezcla de una porción (6 g) del material así
obtenido, cloruro de fosforilo (1,72 ml), diisopropiletilamina (7,3
ml) y 1,2-dicloroetano (60 ml) se agitó y se calentó
a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y una mezcla del
residuo e isopropanol (80 ml) se enfrió hasta 10ºC, y se añadió a su
vez
2-cloro-5-metoxianilina
(3,4 g) y diisopropiletilamina (1,45 ml). La mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente y el precipitado resultante se aisló, se lavó
con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este
modo se obtuvo hidrocloruro de
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5,7-dibenciloxiquinazolina
(6,35 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,8 (s, 3H), 5,31
(s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,15 (s, 1H),
7,3-7,5 (m, 9H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 8,8 (s,
1H); Espectro de masa: M+H^{+} 498 y 500.
Una mezcla de hidrocloruro de
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5,7-dibenciloxiquinazolina
(4,3 g), hidrocloruro de piridina (0,94 g) y piridina (90 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante 9 horas. La mezcla se enfrió
hasta temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró en
agua. El precipitado sólido resultante se aisló, se lavó con agua y
se secó toda la noche a vacío. El material se trituró después en
metanol. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío. De este
modo se obtuvo
7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-hidroxiquinazolina
(3,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,85
(s, 3H), 5,3 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,0 (m, 1H),
7,3-7,6 (m, 6H), 7,8 (d, 1H), 8,85 (s, 1H).
[6] El producto dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,75 (br s, 4H), 2,2 (m, 2H),
2,5 (br s, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 5,2 (s,
2H), 6,62 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (s, 1H),
7,2-7,5 (m, 6H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,1 (s,
1H); Espectro de masa: M+H^{+} 519.
[7] El producto de reacción se trituró en éter
dietílico, se añadió una disolución 6,3 M de cloruro de hidrógeno en
isopropanol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico
y se secó a vacío para dar el producto como una sal de
dihidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,3-2,45 (m, 2H), 3,1
(t, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,0
(d, 2H), 4,68 (t, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,5-7,7 (m,
4H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
473 y 475.
La
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-hidroxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
5-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(Solicitud de Patente Internacional WO 9C/09294, páginas 28 y 29;
2,1 g), cloruro de fosforilo (1,23 ml), diisopropiletilamina (5,2
ml) y 1,2-dicloroetano (20 ml) se agitó y se calentó
hasta 80ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se
disolvió en isopropanol (20 ml) y
2-bromo-5-metoxianilina
(J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 11797; 2,45 g), y a
su vez se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en
isopropanol (0,33 ml). La mezcla resultante se calentó hasta 80ºC
durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y
el precipitado resultante se aisló, se lavó con isopropanol y con
éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo
hidrocloruro de
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-metoxiquinazolina
(3,8 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,82
(s, 3H), 4,2 (s, 3H), 7,0 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,55
(d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,92 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 360 y 362.
Una mezcla de hidrocloruro de
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-metoxiquinazolina
(3,5 g), hidrocloruro de piridina (2 g) y piridina (30 ml) se agitó
y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se suspendió en agua.
La mezcla se basificó hasta pH 11 mediante adición de una disolución
de hidróxido amónico concentrada, y se agitó durante 1 hora. El
precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y con éter
dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-hidroxiquinazolina
(2,15 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,8
(s, 3H), 6,95 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75
(d, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 346 y 348.
[8] Usando un tratamiento similar al descrito en
la Nota [7] anterior, el producto se obtuvo como una sal de
dihidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,4-2,5 (m, 2H), 3,5
(m, 2H), 3,7 (br s, 4H), 3,72-3,9 (br s, 4H), 3,8
(s, 3H), 4,7 (t, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H),
7,75 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 9,02 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 521 y 523.
El
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propan-1-ol
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
3-aminopropan-1-ol
(0,650 ml) y divinilsulfona (1 g) se calentó hasta 110ºC durante 45
minutos. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una
mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este
modo se obtuvo
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propan-1-ol
(0,8 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,7-1,8 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,06 (br s, 8H), 3,25
(s, 1H), 3,78 (t, 2H); Espectro de masa: M+H^{+} 194.
[9] Usando un tratamiento similar al descrito en
la Nota [7] anterior, el producto se obtuvo como una sal de
dihidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de
Masas: M+H^{+} 472 y 474.
La
1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 2-bromoetanol (2,36
g), N-metilpiperazina (1,26 g), carbonato de potasio (5,0 g)
y etanol (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas.
La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró. El
filtrado se evaporó, y el residuo se trituró en una mezcla de
cloruro de metileno y acetona. La mezcla resultante se filtró, y el
filtrado se evaporó para dar el material de partida requerido como
un aceite (0,87 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,18 (s,
3H), 2,3-2,7 (br m, 8H), 2,56 (t, 2H), 3,61 (t,
2H).
[10] Usando un tratamiento similar al descrito en
la Nota [7] anterior, el producto se obtuvo como una sal de
dihidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,35-2,45 (m, 2H), 2,9
(s, 3H), 3,2-3,9 (m, 10H), 3,85 (s, 3H), 4,7 (t,
2H), 7,05 (m, 1H), 7,45-7,6 (m, 4H), 8,1 (m, 1H),
8,95 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 442 y 444.
[11] Usando un tratamiento similar al descrito en
la Nota [7] anterior, el producto se obtuvo como una sal de
dihidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,82 (s, 3H), 4,85 (t, 2H), 5,05 (t,
2H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5-7,65 (m, 3H),
7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,15 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 396 y 398.
El
N-(2-hidroxietil)imidazol usado como
material de partida se preparó según el procedimiento descrito en
J. Med. Chem., 1993, 25, 4052.
[12] la
4-hidroxi-1-metilpiperidina
se añadió después de que los otros componentes de la reacción se
hubieran agitado juntos a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La
mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se lavó con una
disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La disolución orgánica se
evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando una mezcla 98:2 de cloruro de metileno y
metanol como eluyente. El material así obtenido se trituró en una
disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El sólido
resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío
para dar el producto como una sal de dihidrocloruro que dio los
siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}COOD) 2,0-2,15 (m, 2H),
2,15-2,3 (m, 4H), 2,35 (s, 3H),
2,8-2,9 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,55
(m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,15
(d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,85 (brs, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 429 y 431.
[13] Usando un tratamiento similar al descrito en
la Nota [7] anterior, el producto se obtuvo como una sal de
dihidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) (se observaron dos isómeros
conformacionales en una relación de alrededor de 3:2)
2,2-2,4 (m, 2H), 2,5 (d, 2H), 2,85 (s, 3H),
3,1-3,3 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 0,5H
confórmero segundario), 3,55-3,7 (d, 1H confórmero
principal y 0,5H confórmero segundario), 2,8 (s, 3H),
5,1-5,2 (m, 1H confórmero principal),
5,2-5,3 (m, 1H confórmero segundario), 7,05 (m, 1H
confórmero principal), 7,1 (m, 1H confórmero segundario),
7,4-7,8 (m, 4H), 8,05-8,15 (m, 1H),
8,95 (s, 1H confórmero segundario), 9,0 (s, 1H confórmero
principal); Espectro de masa: M+H^{+} 399 y 401.
[14] Usando un tratamiento similar al descrito en
la Nota [7] anterior, el producto se obtuvo como una sal de
dihidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) (se observaron dos isómeros
conformacionales en una relación de alrededor de 3:2)
2,2-2,4 (m, 2H), 2,4-2,65 (m, 2H),
2,8 (s, 3H confórmero principal), 2,82 (s, 3H confórmero
segundario), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,45 (m, 0,5H
confórmero segundario), 3,5-3,7 (m, 0,5H confórmero
segundario), 3,8 (s, 3H), 5,1-5,2 (m, 1H confórmero
principal), 5,25 (br s, 1H confórmero segundario), 7,0 (m, 1H
confórmero principal), 7,05 (m, 1H confórmero segundario),
7,4-7,8 (m, 4H), 8,12 (m, 1H), 8,9 (s, 1H confórmero
segundario), 9,0 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 443 y
445.
[15] Usando un tratamiento similar al descrito en
la Nota [7] anterior, el producto se obtuvo como una sal de
dihidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) (se observaron dos isómeros
conformacionales en una relación de alrededor de 3:2)
2,15-2,3 (m, 2H), 2,4-2,52 (m, 2H),
2,85 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H),
3,4-3,5 (m, 0,5H confórmero segundario),
3,6-3,7 (m, 1H confórmero segundario, 0,5H
confórmero segundario), 5,1-5,2 (m, 1H),
5,2-5,3 (m, 1H confórmero segundario),
7,5-7,6 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H),
8,0-8,25 (m, 2H), 9,0 (s, 1H confórmero segundario),
9,1 (s, 1H confórmero principal); Espectro de masa: M+H^{+}
402 y 404.
La
4-(2,5-dicloroanilino)-5-hidroxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
5-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,8 g), cloruro de fosforilo (1,03 ml), diisopropiletilamina (4,4
ml) y 1,2-dicloroetano (20 ml) se agitó y se calentó
hasta 80ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se
disolvió en isopropanol (20 ml) y 2,5-dicloroanilina
(1,95 g), y se añadió a su vez una disolución 6 M de cloruro de
hidrógeno en isopropanol (0,33 ml). La mezcla resultante se calentó
hasta 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente, y el precipitado resultante se aisló, se lavó con
isopropanol y con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se
obtuvo hidrocloruro de
4-(2,5-dicloroanilino)-5-metoxiquinazolina
(3,2 g). Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 4,19 (s, 3H), 7,45
(d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H),
8,05-8,15 (m, 2H), 8,95 (s, 1H).
Una mezcla de hidrocloruro de
4-(2,5-dicloroanilino)-5-metoxiquinazolina
(3,2 g), hidrocloruro de piridina (2,1 g) y piridina (30 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió
hasta temperatura ambiente, y se evaporó. El residuo se suspendió en
agua, la mezcla se basificó hasta pH 11 mediante adición de una
disolución concentrada de hidróxido amónico, y se agitó durante 1
hora. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y con
éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo
4-(2,5-dicloroanilino)-5-hidroxiquinazolina
(1,3 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 7,25
(d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,3
(s, 1H), 9,0 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 306 y
308.
[16] El producto dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,2-1,4 (m,
2H), 1,5 (s, 9H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s,
3H), 4,1-4,2 (m, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,66; (m, 1H),
6,93 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 499 y 501.
La
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-hidroxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
5-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,1 g), cloruro de fosforilo (1,23 ml), diisopropiletilamina (5,2
ml) y 1,2-dicloroetano (20 ml) se agitó y se calentó
hasta 80ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se
disolvió en isopropanol (20 ml) y
2-cloro-5-metoxianilina
(1,9 g), y se añadió a su vez una disolución 6 M de cloruro de
hidrógeno en isopropanol (0,33 ml). La mezcla resultante se calentó
hasta 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente y el precipitado resultante se aisló, se lavó con
isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se
obtuvo hidrocloruro de
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-metoxiquinazolina
(3,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,8 (s, 3H), 4,17 (s,
3H), 7,02 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,07 (m, 1H), 8,9 (s,
1H).
Una mezcla del material así obtenido,
hidrocloruro de piridina (1,1 g) y piridina (30 ml) se agitó y se
calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente, y se evaporó. El residuo se suspendió en agua,
y la mezcla se basificó hasta pH 11 mediante adición de una
disolución concentrada de hidróxido amónico, y se agitó durante 1
hora. El precipitado resultante se aisló, se lavo con agua y con
éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-hidroxiquinazolina
(1,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,83
(s, 3H), 7,01 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,82
(d, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 302 y 304.
El
N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetanol
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota una disolución de
dicarbonado de di-terc-butilo
(41,7 g) en acetato de etilo (75 ml) a una disolución agitada de
piperidin-4-carboxilato de etilo (30
g) en acetato de etilo (150 ml) que se había enfriado a 0 hasta 5ºC
en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 48 horas. La mezcla se vertió en agua (300 ml). La
capa orgánica se separó, se lavó a su vez con agua (200 ml),
disolución acuosa 0,1 N de ácido clorhídrico (200 ml), disolución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y salmuera (200 ml),
se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se
obtuvo
N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxilato
de etilo (48 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,25 (t, 3H),
1,45 (s, 9H), 1,55-1,7 (m, 2H),
1,8-2,0 (d, 2H), 2,35-2,5 (m, 1H),
2,7-2,95 (t, 2H), 3,9-4,1 (br s,
2H), 4,15 (q, 2H).
Una disolución del material así obtenido en THF
(180 ml) se enfrió a 0ºC, y se añadió gota a gota hidruro de litio y
aluminio (disolución 1 M en THF; 133 ml). La mezcla se agitó a 0ºC
durante 2 horas. Se añadieron a su vez agua (30 ml) y disolución
acuosa 2 N de hidróxido sódico (10 ml), y la mezcla se agitó durante
15 minutos. La mezcla resultante se filtró a través de tierra de
diatomeas, y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. El
filtrado se lavó a su vez con agua y con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo
N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetanol
(36,3 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,05-1,2 (m, 2H), 1,35-1,55 (m,
10H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,8 (t,
2H), 3,4-3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (br s,
2H).
[17) El producto dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,2-1,35 (m,
2H), 1,5 (s, 9H), 1,9 (d, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 3,85 (s,
3H), 4,05-4,2 (m, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,62 (m, 1H),
6,95 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro
de masa: M+H^{+} 543 y 545.
La
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-hidroxiquinazolina
usada como material de partida se preparó a partir de
5-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
usando procedimientos análogos a los descritos en la parte de la
Nota [16] inmediatamente anterior, excepto que se usó
2-bromo-5-metoxianilina
en lugar de
2-cloro-5-metoxianilina.
[18] El producto dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,25 (s, 3H), 3,79 (s, 3H),
3,83 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,58 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,0 (m, 1H),
7,07 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 8,8 (s, 1H), 10,64 (s, 1H); Espectro
de masa: M+H^{+} 390 y 392.
[19] El producto de reacción se trituró en una
mezcla de isopropanol y éter dietílico, y se añadió una disolución 6
M de cloruro de hidrógeno en isopropanol. El precipitado resultante
se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el
producto como la sal de dihidrocloruro; Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 2,2-2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H),
2,4-2,5 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 1H),
2,8-2,9 (m, 1H), 2,95-3,1 (m, 2H),
3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,05 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,65 (m,
1H), 6,88 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s,
1H); Espectro de masa: M+H^{+} 459 y 461.
La
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-hidroxi-7-metoxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando procedimientos análogos a los descritos en
el segundo último párrafo de la porción del Ejemplo 1 que se refiere
a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar
5,7-dimetoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(3 g) con cloruro de fosforilo (1,5 ml), y el producto resultante se
hizo reaccionar con
2-bromo-5-metoxianilina
(3,53 g). De este modo se obtuvo hidrocloruro de
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5,7-dimetoxiquinazolina
(5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,8 (s, 3H), 4,0 (s,
3H), 4,18 (s, 3H), 6,95 (m, 3H), 7,6 (br s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8
(s, 1H), 10,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 391 y
393.
Una mezcla del material así obtenido,
hidrocloruro de piridina (1,4 g) y piridina (100 ml) se agitó y se
calentó a reflujo durante 6 horas. Se añadió en porciones una
segunda porción (2,8 g) de hidrocloruro de piridina, y la mezcla se
calentó a reflujo durante otras 18 horas. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente y se evaporó. El material así obtenido se
trituró en agua. El precipitado se aisló y se lavó con cloruro de
metileno (100 ml) durante 1 hora. El sólido se aisló y se secó a
vacío. De este modo se obtuvo
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(39 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,75
(s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,75 (s, 2H), 6,92 (m, 1H),
7,58-7,7 (m, 2H), 8,8 (s, 1H).
[20] Se usó
4-hidroxitetrahidropirano como el alcohol apropiado.
El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 1,75-1,9 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 3,5
(t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,8
(m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,3-7,6 (m,
6H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 492 y 494.
[21] El producto de reacción se disolvió en éter
dietílico, y se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en
éter dietílico (0,1 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó
con éter dietílico y se secó a vacío para dar el producto como una
sal de hidrocloruro que dio los siguientes datos: Espectro de
RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,9-2,05
(m, 2H), 2,18 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,95 (m, 2H),
5,15 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,65 (d, 1H),
8,05 (m, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 386 y
388.
[22] El producto dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
2,2-2,3 (m, 1H), 2,35-2,5 (m, 1H),
3,8 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 1H),
3,9-4,0 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,6 (br
s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,45
(m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 8,9 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 477 y 479.
[23] El producto dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,9-2,0 (m,
2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,3-2,5 (m,
5H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,9-4,0
(m, 3H), 4,1 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,45 (t, 1H),
6,75-6,8 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,1
(s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 515 y 517.
[24] El producto dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,9-2,0 (m,
2H), 2,14 (s, 3H), 2,15-2,35 (m, 2H),
2,2-2,6 (m, 10H), 3,8 (s, 3H),
3,85-4,0 (m, 3H), 4,12 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 5,45
(t, 1H), 7,75-7,8 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,45 (d,
1H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 528 y 530.
[25] El producto dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,5 (d,
6H), 3,82 (s, 3H), 5,2 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,0 (m,
1H), 7,18 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,45 (m, 2H),
7,5-7,6 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,9 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 449 y 451.
[26] El producto de reacción se disolvió en
cloruro de metileno (2 ml) que contiene metanol (unas pocas gotas),
y se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter
dietílico (2 equivalentes). Se añadió éter dietílico (50 ml), y el
precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se
secó a vacío para dar el producto como una sal de dihidrocloruro
(0,135 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
1,9-2,1, (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H),
3,55 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,15 (m, 1H),
6,9 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,7 (d, 1H),
8,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 460 y 462.
[27] El producto de reacción se trituró en una
mezcla de, y se añadió una disolución 5 M de cloruro de hidrógeno en
isopropanol. El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter
dietílico y se secó a vacío para dar el producto como la sal de
dihidrocloruro; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,05 (m,
2H), 3,3 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15 (s,
2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,85 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 457 y 459.
La
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-hidroxi-7-metoxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota cloruro de fosforilo (2,7
ml) a una mezcla de
5,7-dimetoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1 g), diisopropiletilamina (2,27 ml) y
1,2-dicloroetano (20 ml), y la mezcla resultante se
agitó y se calentó hasta 80ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó.
De este modo se obtuvo
4-cloro-5,7-dimetoxiquinazolina
que se usó sin purificación adicional. El material así obtenido se
suspendió en isopropanol (14 ml) y
6-cloro-2,3-metilendioxianilina
(Ejemplo 17, Nota [30]; 0,915 g), y se añadió a su vez una
disolución 5 N de cloruro de hidrógeno en isopropanol (0,97 ml). La
mezcla de reacción se agitó y se calentó hasta 90ºC durante 1,5
horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el
precipitado se aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico,
y se secó a vacío. El material así obtenido se disolvió en una
mezcla de cloruro de metileno y metanol, y se añadió una disolución
de amoníaco metanólico saturada. La mezcla resultante se filtró, y
el filtrado se evaporó. De este modo se obtuvo
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5,7-dimetoxiquinazolina
(1,36 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,95 (s, 3H), 4,1
(s, 3H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1
(d, 1H), 8,65 (s, 1H).
Se disolvió piridina (0,54 ml) en cloruro de
metileno (5 ml), y se añadió una disolución 5 N de cloruro de
hidrógeno en isopropanol (1,34 ml). Después de unos pocos minutos,
la mezcla se evaporó. Se añadió piridina (24 ml) seguido de
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5,7-dimetoxiquinazolina
(1,2 g) y la mezcla de reacción se calentó hasta 125ºC durante 6
horas. La mezcla resultante se evaporó, y el residuo se trituró en
agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a
vacío. El material así obtenido se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice, usando una mezcla 7:3 de cloruro de
metileno y acetonitrilo como eluyente. De este modo se obtuvo
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(0,72 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
3,9 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (d, 1H),
8,75 (s, 1H).
[28] El producto de reacción se trituró en una
mezcla de, y se añadió una disolución 5 M de cloruro de hidrógeno en
isopropanol. El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter
dietílico y se secó a vacío para dar el producto como la sal de
dihidrocloruro; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D) 2,35 (m, 2H), 2,9 (s, 3H),
3,2-4,0 (m, 10H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 6,15
(s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 8,85 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 486 y 488.
Una mezcla de
4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(0,11 g), hidrocloruro de
2-bromo-5-metoxianilina
(0,099 g) e isopropanol (8 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC
durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en
el volumen mínimo de isopropanol. El sólido resultante se aisló, se
lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío. De
este modo se obtuvo el compuesto del título como una sal de
dihidrocloruro (0,06 g). Una muestra del material se trató con una
disolución de amoníaco metanólico saturada. La mezcla se filtró, y
el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título en forma de
base libre; Espectro de RMN (CDCl_{3}):
2,15-2,25 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,84
(s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,6 (br s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,6 (m, 1H),
6,85 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,64 (br s,
1H); Espectro de masa: M+H^{+} 473 y 475.
La
4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota piridina (40 ml) a bromuro
de magnesio (3,6 g) que se había enfriado hasta 0ºC. Se añadió
5,7-dimetoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(4 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos. La
mezcla se evaporó, y el residuo se agitó en una mezcla de ácido
acético glacial (12 ml) y agua (80 ml) durante 10 minutos. El sólido
resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC. De
este modo se obtuvo la
5-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(3,75 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,95 (s, 3H), 6,45
(s, 1H), 6,62 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
Una porción (1,8 g) del material así obtenido se
añadió a una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,79 g de una
dispersión al 60% en aceite mineral que se lavó con THF) en DMF (18
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió gota a gota pivalato de
clorometilo (1,62 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora, se vertió en una mezcla de ácido acético glacial (50
ml) y agua (200 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 5
minutos. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se
secó toda la noche a vacío. El sólido se trituró en pentano, se
aisló y se secó a vacío. De este modo se obtuvo
5-hidroxi-7-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,2 (s, 9H), 3,9 (s,
3H), 5,88 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 11,36
(s, 1H).
Una disolución de azodicarboxilato de
di-terc-butilo (1,7 g) en
cloruro de metileno (5 ml) se añadió a una mezcla agitada de
5-hidroxi-7-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,5 g), trifenilfosfina (1,9 g),
4-hidroxi-1-metilpiperidina
(0,675 g) y cloruro de metileno (20 ml) que se había enfriado hasta
5ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice, usando una mezcla 9:10:1 de cloruro de
metileno, acetato de etilo y disolución de amoníaco metanólico
saturada como eluyente. El material así obtenido se trituró en éter
dietílico. El sólido resultante se lavó con éter dietílico, y se
secó a vacío para dar
7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,75 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}): 1,2 (s, 9H), 2,05
(br s, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,42 (m, 2H),
2,7-2,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,9 (s,
2H), 6,5 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 8,18 (s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido y una
disolución de amoníaco metanólico saturada (100 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se evaporó y el
residuo se trituró en éter dietílico. El precipitado resultante se
aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se
obtuvo
7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,855 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,7 (m, 2H), 1,9
(m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,15-1,25 (m, 2H),
2,55-2,7 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55
(d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 11,62 (br s, 1H).
Una mezcla de
7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,65 g), trifenilfosfina (1,18 g), tetracloruro de carbono (0,45
ml) y cloruro de metileno (25 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla
10:9:1 de acetato de etilo, cloruro de metileno y una disolución de
amoníaco metanólico saturada como eluyente. El material así obtenido
se trituró en pentano, y el sólido resultante se aisló y se secó a
vacío. De este modo se obtuvo
4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(0,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,95-2,15 (m, 4H), 2,3 (s, 3H),
2,3-2,45 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H),
3,92 (s, 3H), 4,55 (br s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 8,77 (s,
1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 3, se hizo reaccionar a la
4-cloroquinazolina apropiada con la anilina
apropiada para dar el compuesto descrito en la Tabla II.
[1] El producto de reacción se obtuvo como la sal
de dihidrocloruro a partir de la cual se aisló la base libre usando
un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre
dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3})
2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H),
2,32 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (m,
1H), 6,56 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,31(s, 1H),
8,56 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); Espectro de masa M+H^{+} 463 y
465.
[2] El producto de reacción se obtuvo como la sal
de dihidrocloruro; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y NaOD)
1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 2H),
2,6 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,1-32 (m, 2H), 3,92 (s,
3H), 3,95 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,6 (d,
1H), 8,6 (s, 1H), 8,7 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
447 y 449.
La
4-cloro-2-fluoro-5-metoxianilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota una disolución acuosa 6 N
de hidróxido sódico (17 ml) a una disolución agitada de
4-cloro-2-fluoro-5-metoxicarboniloxi-1-nitrobenceno
(J. Med. Chem., 1999, 42, 5369; 25 g) en metanol (200
ml) que se enfrió hasta 5ºC. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una disolución
acuosa 12 N de ácido clorhídrico (8,5 ml), y la mezcla se evaporó.
El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se evaporó para dar
4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-1-nitrobenceno
(18,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 5,8 (br s, 1H), 7,35
(d, 1H), 7,75 (d, 1H).
Se añadió sulfato de dimetilo (10,5 ml) a una
mezcla agitada de
4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-1-nitrobenceno
(14 g), carbonato de potasio (13 g) y DMF (70 ml), y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla
se vertió en agua (500 ml), y el precipitado resultante se aisló y
se secó a vacío. El sólido así obtenido se repartió entre cloruro de
metileno y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar
4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-1-nitrobenceno
(14,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,94 (s, 3H), 7,4 (d,
1H), 7,6 (d, 1H).
Una mezcla de material así obtenido, óxido de
platino (0,5 g) y etanol (250 ml) se agitó en una presión de 1,2
atmósferas de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtro, y el
filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice, usando cloruro de metileno como eluyente.
De este modo se obtuvo
4-cloro-2-fluoro-5-metoxianilina
(8,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,7 (br s, 2H), 3,81
(s, 3H), 6,38 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,28 (s, 1H).
[3] El producto de reacción se obtuvo como la sal
de dihidrocloruro; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D) 1,85-2,0 (m, 4H),
2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H),
3,15-3,25 (m, 2H), 3,58 (t, 2H),
3,65-3,75 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,02
(m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,16
(d, 1H), 7,23 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,98 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 495.
La
4-cloro-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se describe en el Ejemplo 19, Nota
[6].
[4] El producto de reacción se obtuvo como la sal
de dihidrocloruro a partir de la cual se aisló la base libre usando
un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre
dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3})
2,0-2,15 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H),
2,3 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,92 (s,
3H), 4,6 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,84 (d,
1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 443 y 445.
[5] El producto de reacción se obtuvo como la sal
de dihidrocloruro a partir de la cual se aisló la base libre usando
un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre
dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,92-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H),
3,6-3,7 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H),
4,8 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,7 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,98 (d, 1H),
7,15 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 418 y 420.
La
4-cloro-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de
3,5-difluoroanilina (10,8 g), en una mezcla de una
disolución acuosa 12 N de ácido clorhídrico (7,5 ml) y agua (90 ml),
se añadió a una mezcla agitada de hidrato de cloral (9,2 ml),
sulfato de sodio decahidratado (240 g) y agua (210 ml). Después se
añadió una disolución de hidrocloruro de hidroxilamina (18,6 g) en
agua (90 ml), y la mezcla se calentó hasta 120ºC durante 45 minutos.
La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el precipitado se
aisló y se secó a vacío. El material así obtenido se añadió a ácido
sulfúrico concentrado (60 ml), y la mezcla se agitó y se calentó
hasta 80-90ºC durante 10 minutos. La mezcla se
enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una mezcla 1:1
de hielo y agua (600 ml). El precipitado se aisló, se lavó con agua
y se secó a vacío a 50ºC para dar
4,6-difluoro-2,3-dioxoindolina
(14 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,61 (m, 1H), 6,9 (m,
1H).
Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno
(disolución al 35% en agua, 23 ml) a una disolución agitada de
4,6-difluoro-2,3-dioxoindolina
(14 g) en una disolución acuosa concentrada de hidróxido sódico
(33%, 115 ml) que se calentó hasta 70ºC. La mezcla se calentó hasta
70ºC durante 15 minutos. La mezcla resultante se enfrió hasta 0ºC, y
después la mezcla se acidificó hasta pH 4 mediante adición de ácido
clorhídrico acuoso concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar ácido
2-amino-4,6-difluorobenzoico
(12 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,25 (m, 1H), 6,38 (m,
1H).
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo
(26,7 ml) a una mezcla agitada de ácido
2-amino-4,6-difluorobenzoico
(26,6 g), trifenilfosfina (45 g), metanol (9 ml) y cloruro de
metileno (350 ml) que se había enfriado hasta 5ºC. La mezcla se dejó
calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La
mezcla de reacción se vertió en una columna de cromatografía cargada
con sílice, y se eluyó con cloruro de metileno. De este modo se
obtuvo
2-amino-4,6-difluorobenzoato
de metilo (25,2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,8 (s,
3H), 6,3 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 7,0 (br s, 2H); Espectro de
masa: M+H^{+} 188.
Una mezcla de
2-amino-4,6-difluorobenzoato
de metilo (47 g), acetato de formamidina (79 g) y
2-metoxietanol (750 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 10 horas. Se añadió una segunda porción (26 g) de
acetato de formamidina, y la mezcla se calentó a reflujo durante
otras 2,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se
evaporó. El residuo se lavó con éter dietílico y con agua, y se secó
a vacío sobre pentóxido de fósforo. El filtrado se evaporó hasta
sequedad, y el residuo se trituró en éter dietílico. El sólido
resultante se aisló y se secó a vacío. Los dos lotes de sólido se
combinaron y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre
sílice, usando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como
eluyente. De este modo se obtuvo
5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(33,7 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
7,3-7,4 (m, 2H), 8,12 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 183.
Se añadió en porciones hidruro sódico (dispersión
al 60% en aceite mineral; 0,6 g) a una disolución de
4-hidroxitetrahidropirano (0,78 g) en DMF (10 ml)
que se había enfriado hasta 5ºC. La mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Se añadió
5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,9 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y, con agitación
vigorosa, se añadió ácido acético glacial para acidificar la mezcla
hasta pH 5. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y con
éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo
7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H),
3,5-3,6 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H),
4,8 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,0 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 265.
Una mezcla de
7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1 g), cloruro de fosforilo (4 ml), diisopropiletilamina (1,5 ml) y
1,2-dicloroetano (15 ml) se agitó y se calentó hasta
80ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó para dar
4-cloro-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
que se usó sin purificación adicional.
[6] Se usó 2,3-etilendioxianilina
(J. Med. Chem., 1995, 38, 4044) como un material de
partida. El producto de reacción se obtuvo como la sal de
dihidrocloruro. Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D) 1,8-2,0 (m, 4H),
2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H),
3,1-3,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H),
3,6-3,75 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,42
(m, 2H), 4,58 (t, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,99
(d, 1H), 7,2 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,94 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 493.
[7] El producto de reacción se obtuvo como la sal
de dihidrocloruro a partir de la cual se aisló la base libre usando
un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre
dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,95-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H),
2,3 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,4 (m, 2H),
4,52 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (m, 1H),
8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 423.
[8] Los agentes reaccionantes fueron
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-cloro-7-metoxiquinazolina
y 2,3-etilendioxianilina. El precipitado procedente
de la mezcla de reacción se aisló, se lavó a su vez con isopropanol,
acetato de etilo y éter dietílico, y se secó a vacío. El material
así obtenido se disolvió en una disolución 2 M de cloruro de
hidrógeno en éter dietílico, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se aisló, se lavó con
éter dietílico y se secó a vacío. El producto de reacción así
obtenido se obtuvo como una sal de dihidrocloruro; Espectro de
RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,0-2,15
(m, 2H), 2,35-2,55 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,45 (m,
2H), 4,02 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,85 (d,
1H), 6,98 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,98 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 409.
La
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-cloro-7-metoxiquinazolina
usada como material de partida se describe en el Ejemplo 33.
Una mezcla de
4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(0,08 g),
5-cloro-1-naftilamina
(0,055 g), cloruro de hidrógeno 6,2 M en isopropanol (0,044 ml), e
isopropanol (3 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas.
La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el precipitado se
aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se
obtuvo el compuesto del titulo (0,129 g), una porción de la cual se
trató con una disolución de amoníaco metanólico saturada. La mezcla
se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m,
4H), 2,22 (s, 3H), 2,25-2,4 (m, 2H),
2,6-2,7 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,7 (br s, 1H), 6,6
(s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0
(m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,9 (br s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 449 y 451.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 5, se hizo reaccionar
4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
con
7-amino-3-clorobenzofurano
para dar el compuesto del título, una porción de la cual se trató
con una disolución de amoníaco metanólico saturada. La mezcla se
filtró, y el filtrado se evaporó para dar la base libre; Espectro
de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,4 (m, 6H), 2,33 (s,
3H), 2,9 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,9 (s,
1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,7 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H),
8,7 (d, 1H), 10,3 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 439
y 441.
El
7-amino-3-clorobenzofurano
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Durante un período de 30 minutos, se burbujeó gas
cloro a través de una disolución de
7-nitrobenzofurano (1,2 g) en ácido acético glacial
(12 ml) que se había enfriado a 18ºC. La mezcla resultante se
evaporó, y el residuo se repartió entre éter dietílico y agua. La
capa orgánica se lavó a su vez con disolución acuosa saturada de
bicarbonato sódico, con agua y con una disolución acuosa saturada de
cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice para dar una
mezcla de cis y
trans-2,3-dicloro-7-nitro-2,3-dihidrobenzofurano.
El material así obtenido se disolvió en etanol (2 ml), y se añadió
una disolución de hidróxido potásico 0,8 M en etanol (2,7 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos. La mezcla
se evaporó para eliminar el etanol. El residuo se diluyó con agua, y
la mezcla se acidificó hasta pH 2 mediante adición de ácido
clorhídrico concentrado. La mezcla se extrajo con éter dietílico. El
extracto orgánico se lavó con agua y con una disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. De
este modo se obtuvo
3-cloro-7-nitrobenzofurano
(0,7 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 7,63 (m, 1H), 8,12
(d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,65 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 197 y 199.
Una suspensión de hidrato de hidrazina (0,049 ml)
y níquel Raney (0,01 g) en metanol (2 ml) se calentó hasta 60ºC y se
añadió gota a gota a una mezcla de
3-cloro-7-nitrobenzofurano
(0,04 g) y metanol (4 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 10 minutos, se filtró y se evaporó. Los residuos se
repartieron entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se
lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una
mezcla 1:1 de cloruro de metileno y éter de petróleo como eluyente.
De este modo se obtuvo
3-cloro-7-aminobenzofurano
(0,021 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 6,65
(d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,2 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 167.
Usando un procedimiento al descrito en el Ejemplo
5, se hizo reaccionar
4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
con 2,3-metilendioxianilina (J. Med. Chem.,
1979, 22, 1354) para dar el compuesto del título, una porción
del cual se trató con una disolución de amoníaco metanólico
saturada. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar la
base libre; Espectro de RMN: (CDCl_{3})
2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 4H),
2,31 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,01 (s, 2H), 6,5 (d, 1H),
6,68 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,6 (s, 1H),
9,72 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 409.
Una mezcla de
5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-(2-cloro-5-metoxianilino)quinazolina
(0,2 g), una disolución acuosa concentrada de formaldehído (37%, 0,4
ml) y ácido fórmico (4 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC durante
2,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se
evaporó. El residuo se trituró en éter dietílico, y el sólido
resultante se aisló y se secó a vacío. De este modo se obtuvo
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
como una sal del ácido fórmico (0,09 g); Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,8-2,0 (m, 2H),
2,05-2,15 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,55
(d, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,21 (d, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,95 (d, 1H),
7,31 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,39 (d,
1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 413.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 8, se hizo reaccionar
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]quinazolina
(0,22 g) con disolución acuosa concentrada de formaldehído (0,4 ml)
para dar el compuesto del título como una sal de ácido fórmico
(0,183 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,7-1,9 (m, 2H), 2,06 (d, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,58 (t,
2H), 2,68 (s, 3H), 3,51 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 6,64 (m,
1H), 6,94 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,2 (d,
1H), 8,3 (br s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,94 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 457 y 459.
Una mezcla de
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]quinazolina
(0,108 g), ácido trifluoroacético (1 ml) y cloruro de metileno (1
ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se
evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. El sólido
resultante se aisló y se secó a vacío. El sólido se disolvió en
cloruro de metileno, y se añadieron unas pocas gotas de una
disolución saturada de amoníaco metanólico. La disolución se vertió
en una columna de cromatografía llena de sílice, y se eluyó con una
mezcla 97:3 de cloruro de metileno y una disolución saturada de
amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo el compuesto del título
(0,082 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,2-1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (t,
2H), 3,12 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 6,61 (m, 1H), 6,93 (d,
1H), 7,5 (d, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,68 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 443 y 445.
Una mezcla de
7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(0,185 g), catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,018 g),
etanol (2,5 ml), THF (2,5 ml) y DMF (1 ml) se agitó en una presión
de una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró,
y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 9:1 de
cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico
como eluyente. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,045
g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (m, 2H), 2,35 (br s,
4H), 2,45 (t, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,42 (t, 2H), 6,7 (d,
2H), 7,45 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 10,05 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 445.
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
di-terc-butilo (0,035 g) a una
mezcla agitada de
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(0,045 g), 4-(3-hidroxipropil)morfolina
(0,016 g), trifenilfosfina (0,04 g) y cloruro de metileno (1 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 9:10:1 de
cloruro de metileno, acetato de etilo y una disolución saturada de
amoníaco metanólico como eluyente. El material así obtenido se
trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó
con éter dietílico y se secó a vacío para dar el compuesto del
título (0,018 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}COOD) 2,2-2,4 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,35
(m, 4H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (t, 4H), 4,35
(t, 2H), 4,6 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,5
(s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,88 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 572 y 574.
Una mezcla de
7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina
(0,68 g), catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,16 g),
etanol (13 ml) y THF (13 ml) se agitó en una presión de 5 atmósferas
de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se
evaporó. El residuo se trituró en metanol. El sólido resultante se
aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se
obtuvo el compuesto del título (0,405 g); Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 1,65 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,55 (t,
2H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,7 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,48 (d,
1H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 12, la quinazolina 7-hidroxisustituida
apropiada se hizo reaccionar con el alcohol apropiado para dar los
compuestos descritos en la Tabla III.
\vskip1.000000\baselineskip
[1] El producto de reacción se trató con una
disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (5 ml) a
temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se
aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a
vacío para dar el producto como la sal de trihidrocloruro;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD)
1,8-2,1 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 3,15
(t, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,05
(d, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H),
7,52 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,86 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 556 y 558.
[2] El producto de reacción se trató con una
disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (5 ml) a
temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se
aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a
vacío para dar el producto como la sal de trihidrocloruro;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD)
1,8-2,05 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,02
(m, 2H), 3,2-3,65 (m, 12H), 3,8 (t, 2H), 3,85 (s,
3H), 4,4 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,1 (s,
1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,95 (s, 1H).
[3] El producto de reacción se trató con una
disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (5 ml) a
temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se
aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a
vacío para dar el producto como la sal de dihidrocloruro;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD)
1,85-2,1 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,35
(t, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,4
(t, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,52
(d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,87 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 487 y 489.
[4] El producto de reacción se trató con una
disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (5 ml) a
temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se
aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a
vacío para dar el producto como la sal de dihidrocloruro;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD)
1,8-2,05 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,25
(s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,8
(s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,05
(m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,85 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 531 y 533.
[5] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con
cloruro de hidrógeno 6 M en isopropanol para dar dihidrocloruro de
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-isopropoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,
una porción de la cual se convirtió a la base libre usando un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio
los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (d,
6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,75 (m, 2H),
3,2 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,52 (d, 1H),
6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,52 (s, 1H),
9,72 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 487 y 489.
La
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se describe en el Ejemplo 20 en lo
sucesivo.
[6] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora con lo que después se añadió una segunda
porción de cada uno de azodicarboxilato de
di-terc-butilo y
trifenilfosfina, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. El producto de reacción se disolvió en
metanol que contiene carbonato de potasio, y se calentó a reflujo
durante 15 minutos. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó
para dar el producto requerido; Espectro RMN (CDCl_{3})
1,85-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,8
(m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25
(m, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,5
(d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 565 y 567.
[7] Los agentes reaccionantes fueron
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina
y 2-piridilmetanol. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora con lo que después se añadió una
segunda porción de cada uno de azodicarboxilato de
di-terc-butilo y
trifenilfosfina, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. El producto de reacción se disolvió en
metanol que contiene carbonato de potasio, y se calentó a reflujo
durante 15 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó
para dar el producto requerido; Espectro RMN: (CDCl_{3})
2,05-2,2 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H),
2,35 (m, 2H), 2,92 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,6 (m, 1H),
5,32 (s, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,2 (m, 1H),
7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,88 (d, 1H),
8,52 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,65 (d, 1H), 9,72 (s, 1H); Espectro
de masa: M+H^{+} 627 y 629.
[8] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción, obtenido como la
base libre, dio los siguientes datos: Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 2,0-2,15 (m, 6H), 2,3 (s, 3H),
2,35-2,7 (m, 10H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H),
4,0-4,2 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,7 (m,
1H), 6,9 (S, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,85 (s,
1R); Espectro de masa: M+H^{+} 542 y 544.
La
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida, se describe en el Ejemplo 21.
[9] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción, obtenido como la
base libre, dio los siguientes datos: Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,85-2,0 (s, 2H),
2,18 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H),
3,3-3,4 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (s,
3H), 3,95 (m, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,9 (s,
1H), 7,02 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,9 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 529 y 531.
[10] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con
cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de
dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución
saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado
se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,8-2,0 (m,
2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,2-2,3 (m,
4H), 2,33 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,08 (m,
2H), 4,45 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85
(d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,7 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 543 y 545.
La
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
usada como material de partida, se describe en el Ejemplo 24.
[11] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con
cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de
dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución
saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado
se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,85 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,22
(d, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,85 (s, 3H),
4,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,87 (s,
1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 543 y 545.
[12] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con
cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de
dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución
saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado
se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,8 (m, 4H),
2,0-2,2 (m, 4H), 2,22 (d, 2H),
2,45-2,6 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,85
(s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,55 (d, 1H),
6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H),
9,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 557 y 559.
[13] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con
cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de
dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución
saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado
se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,63 (br s, 6H),
2,0-2,2 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,85
(t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75
(m, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55
(s, 1H), 9,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 557 y
559.
[14] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con
cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de
dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución
saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado
se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,18 (m,
2H), 2,25 (d, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,5 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H),
2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (t, 2H),
4,75 (m, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H),
8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 572 y
574.
[15] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con
cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de
dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución
saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado
se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,02-2,2 (m,
4H), 2,25 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H),
3,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,75 (m, 1H),
6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H),
8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 586 y
588.
[16] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con
cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de
dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución
saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado
se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,2 (m,
2H), 2,22 (d, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,45 (br s, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,65
(br s, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,45 (m, 2H),
4,75 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,82 (d, 1H),
7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); Espectro
de masa: M+H^{+} 653 y 655.
El
1-(2-hidroxietil)-5-metil-2-morfolinometilimidazol
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
4-metil-1-tritilimidazol
(J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 253; 32,5 g),
bromoacetato de metilo (11,4 ml) y acetona (500 ml) se calentó a
reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó por evaporación, y
el residuo se disolvió en metanol (100 ml) y se calentó a reflujo
durante 45 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en
éter dietílico. El precipitado resultante se aisló y se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora en una mezcla de éter dietílico
(200 ml) y una disolución saturada de amoníaco metanólico (20 ml).
La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una
mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este
modo se obtuvo
2-(5-metilimidazol-1-il)acetato
de metilo (6 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,16 (s, 3H),
3,78 (s, 3H), 4,61 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,42 (s, 1H).
Una disolución de una porción (1,7 g) del
material así obtenido, en éter dietílico (20 ml), se añadió gota a
gota a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (0,76
g) en éter dietílico (70 ml) que se enfrió hasta 0ºC. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
se enfrió hasta 0ºC, y se añadió gota a gota a su vez una disolución
acuosa 6 N de hidróxido sódico (0,8 ml) y agua (2,4 ml). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se
evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar
1-(2-hidroxietil)-5-metilimidazol
(1,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,17 (s, 3H), 3,81
(t, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
Se añadió cloruro de
terc-butildimetilsililo (9,05 g) a una mezcla
agitada de
1-(2-hidroxietil)-5-metilimidazol
(6,4 g), imidazol (7,5 g) y cloruro de metileno (30 ml) que se
enfrió hasta 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió en agua. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se evaporó para dar
1-(2-terc-butildimetilsililoxietil)-5-metilimidazol
(11,7 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) -0,04 (s,
6H), 0,85 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 6,75 (s,
1H), 7,43 (s, 1H).
El material así obtenido se disolvió en THF (400
ml), y la disolución se enfrió a -60ºC. Se añadió gota
a gota n-butil-litio (2,5 M en
hexano, 40 ml), y la mezcla se agitó a -50ºC durante 1
hora. La mezcla se enfrió a -60ºC, y se añadió gota a
gota DMF (12,5 ml). La mezcla resultante se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió éter
dietílico (500 ml), y la mezcla de reacción se vertió en una
disolución acuosa saturada de cloruro amónico. La capa orgánica se
separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó. El material así obtenido se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice, usando mezclas de polaridad creciente de
cloruro de metileno y una disolución de amoníaco metanólico saturada
como eluyente. De este modo se obtuvo
1-(2-terc-butildimetilsililoxietil)-2-formil-5-metilimidazol
(11 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) -0,1 (s,
6H), 0,79 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,07 (s,
1H), 9,71 (s, 1H).
Una porción (0,79 g) del material así obtenido se
disolvió en cloruro de metileno (24 ml), y se añadieron morfolina
(0,263 ml) y ácido acético (0,175 ml). Se añadió en porciones
triacetato de borohidruro de sodio (0,8 g), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
usando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y una disolución
saturada de amoníaco metanólico como eluyente. De este modo se
obtuvo
1-(2-terc-butildimetilsililoxietil)-5-metil-2-morfolinometilimidazol
(0,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 0 (s, 6H), 0,82 (s,
9H), 2,25 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,85 (t,
2H), 4,1 (t, 2H), 6,7 (s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, ácido
clorhídrico acuoso 12 N (0,26 ml) y metanol (10 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se evaporó, y el
residuo se trituró en pentano. El sólido resultante se aisló y se
secó a vacío. El sólido se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora en una mezcla de cloruro de metileno y una disolución saturada
de amoníaco metanólico. La mezcla se filtró y el filtrado se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y una
disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. De este
modo se obtuvo
1-(2-hidroxietil)-5-metil-2-morfolinometilimidazol
(0,25 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,2 (s, 3H), 2,6 (br
s, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,1 (t, 2H),
6,5-6,9 (br s, 1H), 6,65 (s, 1H).
[17] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con
cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de
dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución
saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado
se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,75-2,3 (m,
8H), 2,5 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 3,1
(s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,58 (m, 2H),
3,82 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,6 (m, 2H),
6,8 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,68 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 614 y 616.
La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina
(10,75 g), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(10,6 g), hidrocloruro de dimetilamina (5,33 g),
4-dimetilaminopiridina (6,1 g) y cloruro de metileno
(200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla
se vertió en agua. La capa orgánica se separó, se lavó a su vez con
una disolución acuosa 1 N de hidrogenosulfato de potasio, con una
disolución acuosa al 5% de bicarbonato sódico, y con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar
1-(terc-butoxicarbonil)-N,N-L-prolinamida
(11,2 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,4 y 1,5 (2 s, 9H),
1,8-1,9 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 2H),
3,0 y 3,1 (2 d, 6H), 3,35-3,6 (m, 2H), 4,55 y 4,7 (2
m, 1H).
Una mezcla de una porción (0,24 g) del material
así obtenido y ácido trifluoroacético (3 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se
trituró en éter dietílico. Se añadió un ligero exceso de una
disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, y el
precipitado se aisló y se secó a vacío para dar la sal de
hidrocloruro de
N,N-dimetil-L-prolinamida
(0,25 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D)1,7-2,0 (m, 3H),
2,3-2,5 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H),
3,1-3,4 (m, 2H), 4,6 (m, 1H).
Una mezcla de la sal de hidrocloruro de
N,N-dimetil-L-prolinamida
(6,3 g), 2-bromoetanol (3,8 ml), carbonato de
potasio (14 g) y acetonitrilo (70 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y una
disolución saturada de amoníaco metanólico como diluyente. De este
modo se obtuvo
(2S)-1-(2-hidroxietil)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida
(3,4 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6 (m, 1H),
1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H),
2,4 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,05 (s, 3H),
3,25-3,4 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,1
(br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 187.
[18] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con
cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de
dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución
saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado
se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,7-2,5 (m,
12H), 2,95 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 1H),
3,2-3,4 (m, 2Hc), 3,58 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05
(m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,8
(d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,65 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 628 y 630.
La
(2S)-1-(3-hidroxipropil)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente, usando
un procedimiento análogo al descrito en la Solicitud de Patente
Internacional WO 98/13354 (Ejemplo 76 de la misma):
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
último párrafo de la parte de la Nota [17] inmediatamente anterior,
que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo
reaccionar 3-bromopropanol con la sal de
hidrocloruro de
N,N-dimetil-L-prolinamida.
[19] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con
cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de
dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una disolución
saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y el filtrado
se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6-1,8 (m,
2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,05-2,15 (m,
2H), 2,25 (d, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,25-3,5 (m, 6H),
3,33 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (m,
2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,9 (d,
1H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 631 y 633.
La
(2R,5R)-1-(2-hidroxietil)-2,5-dimetoximetilpirrolidina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
(2R,5R)-2,5-dimetoximetilpirrolidina
(0,25 g), 2-bromoetanol (1,1 ml), carbonato de
potasio (2,8 g) y acetonitrilo (10 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 18 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se
vertió en una columna de sílice, y se eluyó con una mezcla 49:1 de
cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco
metanólico. De este modo se obtuvo
(2R,5R)-1-(2-hidroxietil)-2,5-dimetoximetilpirrolidina
(0,23 g); Espectro de Masas: M+H^{+} 204.
[20] La
4-(2-hidroxietoxi)piridina (J. Chem. Soc.
Perkin II, 1987, 1867) se usó como un material de partida. El
producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 1,65-1,9 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 3,55
(m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,4-4,55 (m,
4H), 5,1 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,05 (d,
2H), 7,6 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,4 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,69 (s,
1H); Espectro de masa: M+H^{+} 567 y 569.
[21] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción, obtenido como la
base libre, dio los siguientes datos: Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,2-1,35 (m, 1H),
1,4-1,5 (m, 2H), 1,6 (m, 1H),
1,7-1,8 (m, 4H), 2,1-2,15 (m, 2H),
2,2-2,3 (m, 2H), 3,1-3,2 (t, 2H),
3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,05 (d, 2H),
4,3 (t, 2H), 4,92 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,05 (s, 1H),
7,58 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,9 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 527 y 529.
La
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-ciclohexiloxi-7-hidroxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 1, se hizo reaccionar
7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-hidroxiquinazolina
(0,53 g) con ciclohexanol para dar
7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-ciclohexiloxiquinazolina
(0,25 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
1,3-1,4 (m, 1H), 1,4-1,55 (m, 2H),
1,55-1,65 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 4H),
2,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 7,0 (d, 1H),
7,05 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4-7,65 (m, 7H), 8,9 (s,
1H); Espectro de masa: M+H^{+} 490 y 492.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 20, se hizo reaccionar
7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-ciclohexiloxiquinazolina
con ácido trifluoroacético para dar
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-ciclohexiloxi-7-hidroxiquinazolina;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
1,2-1,35 (m, 1H), 1,4-1,55 (m, 2H),
1,55-1,65 (M, 1H), 1,7-1,85 (m, 4H),
2,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (s, 1H),
7,05 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,82 (s, 1H); Espectro
de masa: M+H^{+} 400 y 402.
[22] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción, obtenido como la
base libre, dio los siguientes datos: Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,65-1,75 (m, 2H),
1,75-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 4H),
2,05-2,18 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,95
(s, 3H), 4,22 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,4
(s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Espectro de
masa: M+S^{+} 517 y 519.
La
5-ciclopentiloxi-4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-hidroxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió en porciones azodicarboxilato de
di-terc-butilo (1,1 g) a una
mezcla agitada de
5-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1 g), ciclopentanol (0,385 ml), trifenilfosfina (1,28 g) y cloruro
de metileno (16 ml) que se mantuvo a temperatura ambiente usando un
baño de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter
dietílico (4 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos. El precipitado resultante se aisló, se lavó con
cloruro de metileno y con acetato de etilo, y se secó a vacío. El
producto así obtenido se agitó en metanol (16 ml) que contiene
hidróxido sódico (0,28 g) a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla se evaporó, y el sólido se trituró en agua (20 ml) que
contiene ácido acético (1 ml). El precipitado resultante se aisló,
se lavó a su vez con agua, acetato de etilo y éter dietílico. De
este modo se obtuvo
5-ciclopentiloxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,52 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (br s, 2H), 1,75
(m, 4H), 1,9 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,9 (br s, 1H), 6,5 (s, 1H),
6,62 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,62 (br s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 261,5.
El material así obtenido se mezcló con carbonato
de potasio (0,414 g) y
N-metilpirrolidin-2-ona (10
ml), y se añadió tiofenol (0,306 ml). La mezcla resultante se agitó
y se calentó hasta 175ºC durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y
el residuo se vertió en agua (20 ml) que contiene ácido acético (1
ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó con acetato de
etilo y se secó a vacío para dar
5-ciclopentiloxi-7-hidroxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,6 (m, 2H), 1,8 (m,
4H), 1,9 (m, 2H), 4,8 (br s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,8 (s,
1H), 10,35 (s, 1H), 11,5 (br s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 247,5.
Una mezcla de
5-ciclopentiloxi-7-hidroxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(13 g), anhídrido acético (25 ml) y piridina (21 ml) se agitó y se
calentó hasta 100ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el
residuo se disolvió en una mezcla de agua (70 ml) y metanol (70 ml),
y se agitó a 15ºC durante 30 minutos. El metanol se evaporó, y el
precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío
para dar
7-acetoxi-5-ciclopentiloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(12,2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,6 (br s, 2H), 1,8
(m, 4H), 1,92 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9
(s, 1H), 7,95 (s, 1H), 11,9 (br s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 289,6.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
último párrafo de la Nota [9] en el Ejemplo 15, la
7-acetoxi-5-ciclopentiloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(5 g) se hizo reaccionar con tetracloruro de carbono y
trifenilfosfina para dar
7-acetoxi-4-cloro-5-ciclopentiloxiquinazolina
(5,3 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,05 (m, 4H),
2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,35 (d, 1H),
8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 307 y 309.
Una mezcla de una porción (1 g) del material así
obtenido, hidrocloruro de
2,4-dicloro-5-metoxianilina
(0,82 g), trietilamina (0,408 ml) e isopropanol (6 ml) se agitó y se
calentó hasta 80ºC durante 1,5 horas. El precipitado se aisló, se
lavó a su vez con isopropanol, acetato de etilo y con éter
dietílico, y se secó a vacío para dar
7-acetoxi-5-ciclopentiloxi-4-(2,4-dicloro-5-metiloxianilino)quinazolina
(1,2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,6-1,8 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 4H),
2,4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,25 (br s, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,82 (s,
1H), 7,9 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 462 y 464.
Una mezcla del material así obtenido y una
disolución saturada de amoníaco metanólico (20 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó, y el
residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló y se secó
a vacío para dar
5-ciclopentiloxi-4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-hidroxiquinazolina
(1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,8
(m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 3,9 (s,
3H), 5,15 (m, 1H), 6,7 (s, 2H), 7,7 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,4 (s,
1H), 9,7 (s, 1H), 10,5-10,7 (br s, 1H); Espectro
de masa: M+H^{+} 420 y 422.
[23] El producto en forma de base libre dio los
siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y
CF_{3}CO_{2}D) 1,5 (d, 6H), 2,2-2,3 (m, 2H),
3,15 (t, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,7 (m,
2H), 3,8 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,1-5,2
(m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,9
(s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 487 y 489.
[24] El producto en forma de base libre dio los
siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,5 (d, 6H),
1,95 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 10H), 3,8
(s, 3H), 4,2 (t, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,75-6,85 (m,
3H), 7,48 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,0 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 500 y 502.
[25] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto en forma de base libre dio los
siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSO_{6}) 1,7 (br s,
4H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,55 (br s,
4H), 2,85 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 5,05
(m, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H),
6,9-7,0 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s,
1H); Espectro de masa: M+H^{+} 479.
La
4-(2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
7-acetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(3,04 g), diisopropiletilamina (4,34 ml), cloruro de fosforilo (1,02
ml) y 1,2-dicloroetano (60 ml) se agitó y se calentó
hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó para dar
7-acetoxi-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
que se usó sin purificación adicional.
Una mezcla del material así obtenido,
2,3-metilendioxianilina (1,5 g) e isopropanol (20
ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 1 hora. La mezcla se
enfrió hasta temperatura ambiente, y el sólido resultante se aisló,
se lavó a su vez con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a
vacío. De este modo se obtuvo hidrocloruro de
7-acetoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(3,6 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,9-2,05 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H),
2,4 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,2 (s, 2H),
6,95-7,05 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,62
(m, 1H), 9,0 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 424.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
último párrafo de la Nota [22] inmediatamente anterior, la
7-acetoxi-4-(2,3-metilendioxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
se hizo reaccionar con una disolución saturada de amoníaco
metanólico para dar
4-(2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina;
Espectro de RMN: (DMSd_{6}) 1,8-1,95 (m,
2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9
(m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,6
(d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,6 (br s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 382.
[26] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto en forma de base libre dio los
siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,7 (br s,
4H), 1,75-1,9 (m, 2H), 1,9-2,0 (m,
2H), 2,15 (d, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,9
(m, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,8
(s, 1H), 6,9 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,82 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 493.
[27] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con
cloruro de hidrógeno 6 M en isopropanol para dar dihidrocloruro de
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-piperidin-4-iloxi-7-(3-piridilmetoxi)quinazolina,
una porción del cual se convirtió a la base libre usando un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio
los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,85-2,0 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,2
(m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,65
(m, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92
(d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,72 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 536 y 538.
[28] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción dio los siguientes
datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,8-1,9
(m, 4H), 1,95-2,1 (m, 2H, 2,12 (d, 2H), 2,68 (br s,
4H), 3,0 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t,
2H), 4,72 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s,
1H), 8,6 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
533 y 535.
La
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
7-acetoxi-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(preparada a partir de
7-acetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(3,04 g) y cloruro de fosforilo),
2,4-dicloro-5-metoxianilina
(2,1 g) e isopropanol (20 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC
durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y el
sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con isopropanol y con
éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo
hidrocloruro de
7-acetoxi-4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(3,5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
1,9-2,1 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,52 (t,
2H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (d,
1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 478 y 480.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
último párrafo de la Nota [22] inmediatamente anterior, se hizo
reaccionar la
7-acetoxi-4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
con una disolución saturada de amoníaco metanólico para dar
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,75-1,9 (m,
2H), 2,18 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,95 (m,
1H), 6,7 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,42 (s,
1H), 9,85 (s, 1H), 10,5-10,7 (br s, 1H); Espectro
de masa: M+H^{+} 436 y 438.
[29] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción dio los siguientes
datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,85 (br s, 4H),
2,0-2,15 (m, 4H), 2,25 (d, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,68
(t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,75
(m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6
(s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 547 y 549.
[30] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción dio los siguientes
datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,4-1,5
(m, 2H), 1,5-1,75 (m, 6H), 2,0-2,1
(m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,52 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,58 (m, 2H),
3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (d,
1H), 6,68 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,85 (s,
1H); Espectro de masa: M+H^{+} 547 y 549.
[31] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción dio los siguientes
datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,98-2,12 (m, 4H), 2,22 (d, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,5
(br s, 2H), 2,65 (br s, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,96 (s, 3H),
4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,86 (d,
1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,85 (d, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 562 y 564.
[32] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción dio los siguientes
datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,1
(m, 2H), 2,22 (d, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,8
(m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,75 (m, 1H),
6,62 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,6 (s, 1H),
9,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 549 y 551.
[33] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio los siguientes
datos: Espectro de Masas: M+H^{+} 590 y 592.
La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-N-metilprolinamida
usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
Una mezcla de
1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina
(5,4 g),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(5,3 g), hidrocloruro de metilamina (2,2 g),
4-dimetilaminopiridina (3 g) y cloruro de metileno
(50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla
resultante se vertió en agua, y la capa orgánica se separó, se lavó
a su vez con una disolución acuosa 1 M de hidrogenosulfato de
potasio, con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De
este modo se obtuvo
1-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-L-prolinamida
(5,6 g); Espectro de Masas: M+H^{+} 229.
Una mezcla de una porción (4,4 g) del material
así obtenido y ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se
trituró con éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó
con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo la sal
de ácido trifluoroacético de la
N-metil-L-prolinamida (3,7
g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
1,85-2,05 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, 1H),
2,73 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,2 (m, 1H).
Una mezcla de una porción (2,5 g) del material
así obtenido, 2-bromoetanol (2,15 ml), carbonato de
potasio (5,5 g) y acetonitrilo (20 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente, se filtró y se evaporó, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 49:1 de
cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico
como eluyente. De este modo se obtuvo
(2S)-1-(2-hidroxietil)-N-metilprolinamida
(0,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,6-2,0 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 1H),
2,3-2,45 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H),
2,85 (d, 3H), 2,8-2,9 (m, 1H),
3,1-3,2 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H),
3,6-3,8 (m, 2H); Espectro de Masas: M+H^{+}
173.
[34] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio los siguientes
datos: Espectro de Masas: M+H^{+} 576 y 578.
la
(2S)-1-(2-hidroxietil)prolinamida
usada como material de partida se preparó mediante la reacción de
L-prolinamida y 2-bromoetanol usando
un procedimiento análogo al descrito en la Nota [33] inmediatamente
anterior. De este modo se obtuvo el material de partida requerido;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6-2,0 (m,
4H), 2,1-2,25 (m, 1H), 2,35-2,45 (m,
1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-3,0 (m,
1H), 3,1 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H),
3,6-3,8 (m, 2H), 5,6 (br s, 1H), 7,4 (br s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 159.
[35] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio los siguientes
datos: Espectro de Masas: M+H^{+} 646 y 648.
La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-2-morfolinocarbonilpirrolidina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando procedimientos análogos a los descritos en
la Nota [33] inmediatamente anterior, se hizo reaccionar a la
1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina
con morfolina para dar
(2S)-1-terc-butoxicarbonil)-2-morfolinocarbonilpirrolidina
que se desprotegió y se hizo reaccionar con
2-bromoetanol. De este modo se obtuvo el material de
partida requerido; Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,7-2,0 (m, 4H), 2,1-2,2 (m, 1H),
2,4-2,5 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H),
2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H),
3,4-3,8 (m, 10H); Espectro de masa: M+H^{+}
229.
[36] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio los siguientes
datos: Espectro de Masas: M+H^{+} 659 y 661.
La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-2-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil)pirrolidina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando procedimientos análogos a los descritos en
la Nota [33] inmediatamente anterior, se hizo reaccionar a la
1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina
con 1-metilpiperazina para dar
(2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil)pirrolidina
que se desprotegió y se hizo reaccionar con
2-bromoetanol. De este modo se obtuvo el material de
partida requerido; Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,7-2,05 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, 1H),
2,32 (s, 3H), 2,35-2,5 (m, 4H),
2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H),
3,3-3,7 (m, 8H), 4,15 (br s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+}
242.
242.
[37] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio los siguientes
datos: Espectro de Masas: M+H^{+} 630 y 632.
La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)pirrolidina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando procedimientos análogos a los descritos en
la Nota [33] inmediatamente anterior, se hizo reaccionar a la
1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina
con pirrolidina para dar
(2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)pirrolidina
que se desprotegió y se hizo reaccionar con
2-bromoetanol. De este modo se obtuvo el material de
partida requerido; Espectro de RMN:
(CDCl_{3})1,7-2,05 (m, 8H),
2,1-2,3 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H),
2,55-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H),
3,2-3,3 (m, 2H), 3,4-3,7 (m, 5H),
4,1 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 213.
[38] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente
dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 644 y 646.
La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-2-piperidinocarbonilpirrolidina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando procedimientos análogos a los descritos en
la Nota [33] inmediatamente anterior, se hizo reaccionar a la
1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina
con piperidina para dar
(2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-piperidinocarbonilpirrolidina
que se desprotegió y se hizo reaccionar con
2-bromoetanol. De este modo se obtuvo el material de
partida requerido; Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,5-1,9 (m, 10H), 1,9-2,0 (m, 1H),
2,1-2,2 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H),
2,55-2,65 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H),
3,3-3,7 (m, 6H), 4,3 (br s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 227.
[39] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio los siguientes
datos: Espectro de Masas: M+H^{+} 547 y 549.
La
(2R)-1-(2-hidroxietil)-2-metilpirrolidina
usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
Una mezcla de
(2R)-2-metilpirrolidina (0,853 g),
2-bromoetanol (1,1 ml), carbonato de potasio (2,8 g)
y acetonitrilo (10 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 18
horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre
sílice, usando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y una
disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. De este
modo se obtuvo
(2R)-1-(2-hidroxietil)-2-metilpirrolidina
(0,35 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,1 (d, 3H),
1,3-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H),
1,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,4-2,5
(m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,2 (m, 1H),
3,5-3,8 (m, 2H); Espectro de masa: M+H^{+}
130.
[40] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente
dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 577 y 579.
La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-2-metoximetilpirrolidina
usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en la
Nota [39] inmediatamente anterior, se hizo reaccionar a
(2S)-2-metoximetilpirrolidina con
2-bromoetanol para dar
(2S)-1-(2-hidroxietil)-2-metoximetilpirrolidina;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5-1,65 (m,
1H), 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m,
2H), 2,3 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H),
2,95-3,05 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,3 (t, 1H), 3,35
(t, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 2H).
[41] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente
dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 557 y 559.
[42] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente
dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 527 y 529.
[43] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente
dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 527 y 529.
[44] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente
dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 533 y 535.
[45] La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-N-metilprolinamida
se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el
siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 600 y 602.
[46] La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-2-morfolinocarbonilpirrolidina
se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el
siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 658 y 660.
[47] La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-2-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil)pirrolidina
se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el
siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 671 y 673.
[48] La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)pirrolidina
se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el
siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 642 y 644.
[49] La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-2-piperidinocarbonilpirrolidina
se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el
siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 656 y 658.
[50] La
(2S)-1-(2-hidroxietil)prolinamida
se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el
siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 588 y 590.
[51] La
(2R)-1-(2-hidroxietil)-2-metilpirrolidina
se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el
siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 557 y 559.
[52] La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-2-metoximetilpirrolidina
se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el
siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 587 y 589.
[53] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente
dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 537 y 539.
[54] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el siguiente
dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 537 y 539.
[55] Los agentes reaccionantes fueron
5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxiquinazolina
e isopropanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Después, se añadió una disolución 6 M de cloruro de
hidrógeno en éter dietílico, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se
aisló, se lavó con acetato de etilo y con éter dietílico, y se secó.
De este modo se obtuvo el producto requerido,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-isopropoxi-5-piperidin-
4-iloxiquinazolina; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,4 (d, 6H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 457 y 459.
4-iloxiquinazolina; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,4 (d, 6H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 457 y 459.
La
5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxiquinazolina
usada como material de partida se describe en el Ejemplo 35 en lo
sucesivo.
[56] Los agentes reaccionantes fueron
5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxiquinazolina
y etanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Después, se añadió una disolución 6 M de cloruro de
hidrógeno en éter dietílico, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se
aisló, se lavó con acetato de etilo y con éter dietílico, y se secó.
De este modo se obtuvo el producto requerido,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-etoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (t, 3H),
1,7-1,9 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H),
2,7-2,8 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H),
4,12 (q, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,7 (d, 1H),
6,8 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 443 y 445.
[57] Los agentes reaccionantes fueron
5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxiquinazolina
e isobutanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Después, se añadió una disolución 6 M de cloruro de
hidrógeno en éter dietílico, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se
aisló, se lavó con acetato de etilo y con éter dietílico, y se secó.
De este modo se obtuvo el producto requerido,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-isobutoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,05 (d, 6H),
1,8-1,9 (m, 2H), 2,12 (m, 1H),
2,2-2,3 (m, 2H), 2,75-2,9 (m, 2H),
3,1-3,2 (m, 2H), 4,85 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,05
(s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 8,5
(s, 1H), 9,32 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 471 y
473.
[58] Los agentes reaccionantes fueron
5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxiquinazolina
y 2-fluoroetanol. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió una
disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
El precipitado resultante se aisló, se lavó con acetato de etilo y
con éter dietílico, y se secó. De este modo se obtuvo el producto
requerido,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(2-fluoroetoxi)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,8-2,0 (m,
2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8-2,9 (m,
2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,7
(m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75
(d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,35 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 461 y 463.
[59] La
(2R,5R)-1-(2-hidroxietil)-2,5-dimetoximetilpirrolidina
se usó como un material de partida, y la mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se
trató con cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal
de dihidrocloruro. Una porción de la misma se trató con una
disolución saturada de amoníaco metanólico, la mezcla se filtró, y
el filtrado se evaporó para dar la base libre que dio los siguientes
datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6-1,7
(m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,22 (m, 2H),
3,15-3,5 (m, 8H), 3,33 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 4,08
(m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,7
(d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,75
(s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 567.
[60] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El producto de reacción se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla
24:1 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco
metanólico como eluyente. El producto resultante dio el siguiente
dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 503.
[61] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El producto de reacción se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice usando mezclas cada
vez más polares de cloruro de metileno y una disolución saturada de
amoníaco metanólico como eluyente. El producto resultante dio los
siguientes datos: Espectro de Masas: M+H^{+} 473.
[62] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El producto de reacción se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice usando mezclas cada
vez más polares de cloruro de metileno y una disolución saturada de
amoníaco metanólico como eluyente. El producto resultante dio los
siguientes datos: Espectro de Masas: M+H^{+} 473.
[63] La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-N-metilprolinamida
se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el
siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 536.
[64] La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-2-morfolinocarbonilpirrolidina
se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el
siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 592.
[65] La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-2-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil)pirrolidina
se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el
siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 605.
[66] La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)pirrolidina
se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el
siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 576.
[67] La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-2-piperidinocarbonilpirrolidina
se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el
siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 590.
[68] La
(2S)-1-(2-hidroxietil)prolinamida
se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el
siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 522.
[69] La
(2R)-1-(2-hidroxietil)-2-metilpirrolidina
se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el
siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 493.
[70] La
(2S)-1-(2-hidroxietil)-2-metoximetilpirrolidina
se usó como material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El producto de reacción dio el
siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 523.
[71] Los agentes reaccionantes fueron
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
y
1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3-hidroxipropil)piperazina
y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Después, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se
evaporó, y el residuo se trituró en una disolución saturada de
amoníaco metanólico (1 ml). Se añadió cloruro de metileno, y la
mezcla se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla
97:3 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco
metanólico como eluyente. El material así obtenido se trató con una
disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El
precipitado se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío
para dar la sal de dihidrocloruro (0,11 g) del producto requerido,
una porción de la cual se convirtió a la base libre usando un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio
los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H),
2,3-2,5 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,65
(m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 6,5
(d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26
(s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 542 y 544.
La
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
7-benciloxi-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(Ejemplo 17 [34], 0,2 g) y ácido trifluoroacético (2 ml) se agitó y
se calentó hasta 80ºC durante 6 horas. La mezcla se evaporó y el
residuo se trituró en una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en
éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter
dietílico y se secó a vacío. El sólido se trató con una disolución
saturada de amoníaco metanólico. La mezcla se filtró, el filtrado se
evaporó y el residuo se trituró en cloruro de metileno. El sólido
así obtenido se lavó con cloruro de metileno, y se secó a vacío. De
este modo se obtuvo
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,17 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,8-1,9 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H),
3,5-3,6 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H),
4,95 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (d, 1H),
7,05 (d, 1H), 8,35 (s, 2H), 9,32 (s, 1H), 10,8 (br s, 1H);
Espectro de masa: M-H^{-} 414 y 416.
La
1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3-hidroxipropil)piperazina
usada como material de partida se preparó usando un procedimiento
análogo al descrito en la Solicitud de Patente Europea nº
0388309:
Una mezcla de 3-bromopropanol (25
ml), 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina
(29 ml), carbonato de potasio (83 g) y etanol (200 ml) se agitó y se
calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se evaporó y el
residuo se trituró en éter dietílico. La mezcla resultante se
filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purifico mediante
destilación para dar el material de partida requerido como un
aceite.
aceite.
[72] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con
cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de
dihidrocloruro del producto, una porción de la cual se convirtió a
la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m, 4H),
2,15-2,3 (m, 2H), 2,28 (s, 3H),
2,4-2,7 (m, 10H), 3,6-3,7 (m, 2H),
4,0-4,1 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05
(s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52
(s, 1H), 9,26 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 556 y
558.
[73] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con
cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de
dihidrocloruro del producto, una porción de la cual se convirtió a
la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,05 (m, 2H),
2,2-2,3 (m, 2H), 2,31 (s, 3H),
2,4-2,7 (m, 8H), 2,87 (m, 2H),
2,55-2,7 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H),
4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,72 (d,
1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,26 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 542 y 544.
[74] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con
cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de
dihidrocloruro del producto, una porción de la cual se convirtió a
la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,4-1,5 (m, 2H),
1,6-1,7 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H),
2,2-2,3 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,82 (m, 2H), 3,62
(m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H),
6,55 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s,
1H), 9,27 (s, 1H; Espectro de masa: M+H^{+} 527 y 529.
[75] Los agentes reaccionantes fueron
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
y
N-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-hidroxietil)piperidina
(J. Med. Chem., 1994, 37, 2721), y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después,
se añadió ácido trifluoroacético (1 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó, y el
residuo se trituró en una disolución saturada de amoníaco metanólico
(1 ml). Se añadió cloruro de metileno, y la mezcla se filtró. El
filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice usando una mezcla 97:3 de cloruro de
metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente.
El material así obtenido se trató con una disolución 6 M de cloruro
de hidrógeno en éter dietílico. El precipitado se aisló, se lavó con
éter dietílico y se secó a vacío para dar el producto requerido;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
1,35-1,5 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 5H),
2,0-2,15 (m, 4H), 2,8-2,95 (m, 2H),
3,3 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,15 (m, 1H),
6,14 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,15 (s,
1H), 8,84 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 527 y 529.
[76] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción se trató con
cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico para dar la sal de
dihidrocloruro del producto, una porción de la cual se convirtió a
la base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos: Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m, 2H),
2,2-2,3 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H),
4,0-4,1 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,8 (m,
1H), 6,06 (s, 2H), 6,56 (d 1H), 6,73 (d 1H), 6,9 (m, 3H), 7,0 (d,
1H), 8,47 (d, 2H), 8,54 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 537 y 539.
[77] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El producto de reacción dio los siguientes
datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,25-1,4
(m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,75-1,9 (m, 2H),
1,9-2,1 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H),
2,7-2,8 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H),
3,95 (d, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H),
4,1-4,3 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,5 (d,
1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,28
(s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 613 y
615.
615.
[78] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. El producto de reacción dio los siguientes
datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6-1,75
(m, 4H), 1,75-1,9 (m, 6H), 2,0-2,2
(m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02
(s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,12
(d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 477.
[79] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. El producto de reacción dio los siguientes
datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,65-1,8
(m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 8H), 2,3 (s, 3H),
2,3-2,7 (m, 6H), 4,15 (t, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s,
2H), 6,5 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,15 (d,
1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
506.
[80] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. El producto de reacción dio los siguientes
datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,65-1,8
(m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,2
(m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H),
2,6-2,8 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 5,0 (m,
1H), 6,0 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m,
1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 492.
[81] La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. El producto de reacción dio los siguientes
datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6-1,7
(m, 6H), 1,7-1,8 (m, 2H), 1,8-1,95
(m, 2H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,55 (br s, 4H), 2,82 (m,
2H), 4,22 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,65 (d,
1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,8 (s,
1H); Espectro de masa: M+H^{+} 477.
[82] Se usó
(2S)-1-(2-hidroxietil)-2-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil)pirrolidina
como un material de partida, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El producto de reacción dio el
siguiente dato: Espectro de Masas: M+H^{+} 589.
[83] Se usó
N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetanol
como agente reaccionante. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió una
disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2 ml), y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (10 ml), y se
añadió una disolución saturada de amoníaco metanólico (3 ml). La
mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice
usando una mezcla 50:47:3 de cloruro de metileno, acetato de etilo y
disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. El
producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,25-1,42 (m, 2H),
1,6-1,7 (m, 4H), 1,8-2,0 (m, 3H),
2,0-2,2 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 3,95 (d,
2H), 5,05 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d,
1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 463.
[84] Se usó
1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3-hidroxipropil)piperazina
como agente reaccionante. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió una
disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2 ml), y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (10 ml), y se
añadió una disolución saturada de amoníaco metanólico (3 ml). La
mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice
usando una mezcla 50:47:3 de cloruro de metileno, acetato de etilo y
disolución saturada de amoníaco metanólico como eluyente. El
producto de reacción dio los siguientes datos: Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m, 2H),
1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 6H),
1,9 (br s, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 5,0 (m,
1H), 6,02 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (m,
1H), 8,12 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 492.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 5, la 4-cloroquinazolina apropiada se hizo
reaccionar con la anilina apropiada en presencia de cloruro de
hidrógeno para dar las sales de dihidrocloruro de los compuestos
descritos en la Tabla IV, una porción de cada una de las cuales se
convirtió a la base libre.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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[1] Los agentes reaccionantes fueron
5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-cloro-7-metoxiquinazolina
e hidrocloruro de
2-bromo-5-metoxianilina,
y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. Se
añadió una segunda porción de cloruro de hidrógeno 6 M en
isopropanol (0,06 ml), y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC
durante otras 4 horas. El producto de reacción se obtuvo como la sal
de dihidrocloruro, una porción de la cual se convirtió a la base
libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,3 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,68 (m, 2H),
3,12 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (d, 2H), 6,52 (d,
1H), 6,62 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,6 (s,
1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 473 y 475.
La
5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-cloro-7-metoxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo
(3,85 ml) a una mezcla agitada de
5-hidroxi-7-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(5 g),
N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetanol
(4,2 g), trifenilfosfina (6,4 g) y cloruro de metileno (50 ml) que
se había enfriado hasta 10ºC. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se vertió en una
columna de sílice y se eluyó con mezclas cada vez más polares de
cloruro de metileno y acetato de etilo. El producto así obtenido se
disolvió en una disolución saturada de amoníaco metanólico (250 ml),
y se añadió hidróxido de sodio sólido (0,65 g). La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se
evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice usando mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno y acetato de etilo, y después cloruro de metileno, acetato
de etilo y metanol, como eluyente. El producto así obtenido se
trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó
con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo
5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(3,4 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,3-1,4 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,95 (d, 2H), 2,15
(m, 1H), 2,35 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,15 (br s, 2H),
6,45 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 11,0 (br s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 390.
Una mezcla de una porción (2,9 g) del material
así obtenido, trifenilfosfina (5,3 g), tetracloruro de carbono (3
ml) y 1,2-dicloroetano (50 ml) se agitó y se calentó
hasta 70ºC durante 2,5 horas. La mezcla se vertió en sílice y se
eluyó con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y
acetato de etilo. El material así obtenido se trituró en éter
dietílico. El precipitado resultante se aisló, se lavó con éter
dietílico y se secó. De este modo se obtuvo
5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-cloro-7-metoxiquinazolina
(1,9 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,35-1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,92 (d, 2H), 2,15
(m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,2 (br s, 2H),
6,6 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,82 (s, 1H).
[2] Los agentes reaccionantes fueron
5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-cloro-7-metoxiquinazolina
y
2-cloro-5-metoxianilina,
y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. Se
añadió una segunda porción de cloruro de hidrógeno 6 M en
isopropanol (0,06 ml), y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC
durante otras 4 horas. El producto de reacción se obtuvo como la sal
de dihidrocloruro, una porción de la cual se convirtió a la base
libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,92 (d, 2H), 2,3 (m,
1H), 2,7 (t, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (d,
2H), 6,52 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,4 (s,
1H), 8,62 (s, 1H), 10,2 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
429 y 431.
[3] Los agentes reaccionantes fueron
5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-cloro-7-metoxiquinazolina
y 2,5-dimetoxianilina, y la mezcla de reacción se
calentó hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
evaporó, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (1 ml). Se
añadió ácido trifluoroacético (1 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla resultante se
evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El
residuo se disolvió en isopropanol (1 ml), y se añadió cloruro de
hidrógeno 6 M en isopropanol (0,1 ml). El precipitado resultante se
aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a
vacío. De este modo se obtuvo el producto requerido como la sal de
dihidrocloruro, una porción de la cual se convirtió a la base libre
que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,3-1,5 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,7 (m,
2H), 3,2 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,1 (d,
2H), 6,5 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,9 (m,
2H), 8,52 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 425.
2H), 8,52 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 425.
[4] Los agentes reaccionantes fueron
5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-cloro-7-metoxiquinazolina
y 2,5-dicloroanilina, y la mezcla de reacción se
calentó hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
evaporó, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (1 ml). Se
añadió ácido trifluoroacético (1 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla resultante se
evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
usando una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y
metanol como eluyente. El material así obtenido se disolvió en
isopropanol (1 ml), y se añadió cloruro de hidrógeno 6 M en
isopropanol (0,1 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó
con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a vacío. De este
modo se obtuvo el producto requerido como la sal de dihidrocloruro,
una porción de la cual se convirtió a la base libre que dio los
siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,25-1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,65
(m, 2H), 3,15 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,9
(d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,87 (d, 1H),
10,09 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 433 y 435.
[5] Los agentes reaccionantes fueron
5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-cloro-7-metoxiquinazolina
y 2,3-metilendioxianilina, y la mezcla de reacción
se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
evaporó, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (1 ml). Se
añadió ácido trifluoroacético (1 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla resultante se
evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El
residuo se disolvió en isopropanol (1 ml), y se añadió cloruro de
hidrógeno 6 M en isopropanol (0,1 ml). El precipitado resultante se
aisló, se lavó con isopropanol y con éter dietílico, y se secó a
vacío. De este modo se obtuvo el producto requerido como la sal de
dihidrocloruro, una porción de la cual se convirtió a la base libre
que dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,25-1,4 (m, 2H), 1,85 (d, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,65
(m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,48
(d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,58
(s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 409.
[6] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m,
2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (m, 2H),
3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,03 (m, 1H),
7,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 433 y 435.
[7] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,15 (m,
2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 2H),
3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (m, 1H),
7,5 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 477, 479 y 481.
[8] Los agentes reaccionantes fueron
7-benciloxi-5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-cloroquinazolina
e hidrocloruro de
2-bromo-5-metoxianilina,
y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. Se
añadió una segunda porción de cloruro de hidrógeno 6 M en
isopropanol (0,06), y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC
durante otras 4 horas. El producto de reacción se obtuvo como la sal
de dihidrocloruro, una porción de la cual se convirtió a la base
libre que dio los siguientes datos: Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,8 (m,
2H), 3,22 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,12 (s, 3H), 6,58 (m,
2H), 6,9 (d, 1H), 7,25-7,5 (m, 5H), 7,89 (d, 1H),
8,5 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 535 y
537.
La
7-benciloxi-5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-cloroquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
5,7-dibenciloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2 g), bromuro de magnesio (1 g) y piridina (10 ml) se agitó y se
calentó hasta 120ºC durante 20 minutos. La mezcla se evaporó, y el
residuo se disolvió en una mezcla de agua (20 ml) y ácido acético
glacial (4 ml), y se agitó durante 10 minutos. El precipitado
resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío sobre
pentóxido de fósforo a 50ºC. De este modo se obtuvo
7-benciloxi-5-hidroxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,22 (s, 2H), 6,5 (d,
1H), 6,7 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,05 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 269,5.
El material así obtenido se añadió en porciones a
una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite mineral, 0,46 g; lavada con pentano) en DMF (15 ml) que se
había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La mezcla resultante se enfrió a 0ºC, se añadió
pivalato de clorometilo (1,2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua (70 ml) que
contiene ácido acético (4 ml), y el precipitado resultante se aisló
y se secó a vacío. El material así obtenido se disolvió en cloruro
de metileno, y la disolución orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó. El residuo se trituró en pentano, y el sólido
resultante se aisló y se secó a vacío. De este modo se obtuvo
7-benciloxi-5-hidroxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,95 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,2 (s, 9H), 5,12 (s,
2H), 5,88 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,72 (d, 1M),
7,3-7,5 (m, 5H), 8,15 (s, 1H), 11,32 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 383.
El material así obtenido se hizo reaccionar con
N-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina
usando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo de
la parte de la Nota [1] inmediatamente anterior, que se refiere a la
preparación de materiales de partida. De este modo se obtuvo
7-benciloxi-5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,4 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 1,82 (m,
4H), 3,52 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,6 (d,
1H), 6,9 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,92 (s, 1H),
10,56 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 452,6.
Una mezcla del material así obtenido,
trifenilfosfina (1,66 g), tetracloruro de carbono (0,92 ml) y
1,2-dicloroetano (40 ml) se agitó y se calentó hasta
70ºC durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una
mezcla 9:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente.
De este modo se obtuvo
7-benciloxi-5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-cloroquinazolina
(1,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 1,98 (m,
4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,7
(d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,32-7,52 (m, 5H), 8,82 (s,
1H); Espectro de masa: M+H^{+} 470.
[9] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,15 (m,
6H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,45
(m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,5
(d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,45 (br s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 429 y 431.
La
4-cloro-6-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de sulfato ferroso heptahidratado
(99 g) en agua (410 ml), que se había calentado hasta 70ºC, se
añadió a una mezcla de ácido
2-benciloxi-3-metoxi-6-nitrobenzoico
(Bull. Soc. Chim. France, 1965, 1417; 15,5 g) e hidróxido de
amonio acuoso concentrado (370 ml) que se había calentado hasta
70ºC. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos.
La mezcla se filtró, y la basicidad del filtrado se ajustó hasta pH
8 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 2 N, y después el
filtrado se acidificó hasta pH 4 mediante adición de disolución
acuosa 1 M de ácido cítrico. La mezcla se repartió entre acetato de
etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar ácido
6-amino-2-benciloxi-3-metoxibenzoico
(12,15 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,9 (s, 3H), 5,22
(s, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35-7,55 (m,
5H): Espectro de masa: M+H^{+} 274.
Una mezcla del material así obtenido, triazina
(3,6 g), piperidina (3 ml) y etanol (275 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente. El precipitado se aisló, se lavó con etanol y con éter
dietílico, y se secó a vacío para dar
5-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(10,3 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,9 (s, 3H), 5,15 (s,
2H), 7,2-7,45 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 7,62 (d, 2H),
7,8 (s, 1H), 11,1 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
283.
Una disolución de una porción (5 g) del material
así obtenido en ácido trifluoroacético (50 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y el
residuo se disolvió en agua. La disolución se basificó hasta pH 8,5
mediante la adición en porciones de bicarbonato de sodio. El
precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío
a 50ºC sobre pentóxido de fósforo. De este modo se obtuvo dar
5-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(3,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,85 (s, 3H), 7,12 (d, 1H),
7,52 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 11,89 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 193.
El material así obtenido se añadió a una
suspensión agitada de hidruro sódico (1,59 g de una dispersión al
60% en aceite mineral que se lavó con pentano) en DMF (18 ml) que se
enfrió hasta 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió gota a gota
pivalato de clorometilo (4,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. El precipitado resultante se aisló, se
lavó con agua y se secó toda la noche a vacío. El sólido se disolvió
en cloruro de metileno, y la disolución se secó sobre sulfato de
magnesio. La disolución se evaporó, y el residuo se trituró en
pentano. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío. De este
modo se obtuvo
5-hidroxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(4,6 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,25 (s, 9H), 4,0 (s,
3H), 5,9 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,5 (s,
1H); Espectro de masa: M+H^{+} 307.
Una disolución de azodicarboxilato de
di-terc-butilo (1,75 g) en
cloruro de metileno (3 ml) se añadió a una mezcla agitada de
5-hidroxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,55 g), trifenilfosfina (1,99 g),
4-hidroxi-1-metilpiperidina
(0,75 g) y cloruro de metileno (12 ml) que se había enfriado hasta
5ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice usando una mezcla 9:10:1 de cloruro de
metileno, acetato de etilo y una disolución saturada de amoníaco
metanólico como eluyente. El material así obtenido se agitó en una
disolución saturada de amoníaco metanólico durante 48 horas. La
mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. El
sólido resultante se lavó con éter dietílico, y se secó a vacío para
dar
6-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,92 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,7-1,9 (m, 4H), 1,95 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,7 (m,
2H), 3,85 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (s,
1H), 11,8 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 290.
Una mezcla de una porción (0,3 g) del material
así obtenido, trifenilfosfina (0,54 g), tetracloruro de carbono (0,3
ml) y 1,2-dicloroetano (13 ml) se agitó y se calentó
hasta 70ºC durante 2,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una
mezcla 10:9:1 de acetato de etilo, cloruro de metileno y disolución
saturada de amoníaco metanólico como eluyente. De este modo se
obtuvo
4-cloro-6-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(0,22 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,82-2,1 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 4,0
(s, 3H), 4,4 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,82 (s, 1H).
[10] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,02 (m, 4H), 2,2 (d, 2H), 2,4
(s, 3H), 2,5-2,8 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,95 (s,
3H), 4,05 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,82 (d,
1H), 7,4 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,82 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 576 y 578.
La
4-cloro-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
La
5-hidroxi-7-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,61 g) se hizo reaccionar con
4-hidroxitetrahidropirano (0,23 ml) usando un
procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo de la parte
de la Nota [1] inmediatamente anterior, que se refiere a la
preparación de materiales de partida. De este modo se obtuvo
7-metoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,3 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,75 (m,
2H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,85 (s, 3H),
3,95 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,92 (s,
1H).
Una mezcla de
7-metoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(4 g), tiofenol (2,2 ml), carbonato de potasio (3 g) y
N-metilpirrolidin-2-ona (40
ml) se agitó y se calentó hasta 200ºC durante 25 minutos. La mezcla
se evaporó, y el residuo se acidificó mediante adición de ácido
clorhídrico acuoso 12 N (2 ml). Se añadió cloruro de metileno (5
ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y
con éter dietílico, y se secó a vacío para dar
7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(3,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,6-1,75 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 2H),
3,45-3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,5 (d,
1H), 6,65 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 11,5 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 263.
Una mezcla de
7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(3,2 g), piridina (3,2 ml) y anhídrido acético (20 ml) se agitó y se
calentó hasta 100ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó. El
residuo se disolvió en una mezcla de metanol y agua, y se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó para
eliminar el metanol, y la capa acuosa residual se liofilizó. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
usando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como
eluyente. De este modo se obtuvo
7-acetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(3,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,7 (m, 2H), 1,92 (m,
2H), 2,3 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,95 (d,
2H), 7,98 (s, 1H), 10,9 (br s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 305.
Una mezcla de una porción (1,2 g) del material
así obtenido, cloruro de fosforilo (0,41 ml), diisopropiletilamina
(1,74 ml) y 1,2-dicloroetano (30 ml) se agitó y se
calentó hasta 80ºC durante 2'5 horas. La mezcla se evaporó. El
material así obtenido se disolvió en una disolución saturada de
amoníaco metanólico, y se agitó durante 2,5 horas. La mezcla se
evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice usando una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y metanol
como eluyente. De este modo se obtuvo
4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,8 (m, 2H), 2,08 (m,
2H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 8,76 (s,
1H); Espectro de masa: M+H^{+} 281 y 283.
Se añadió azodicarboxilato de
di-terc-butilo (0,65 g) a una
mezcla agitada de
4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,5 g), trifenilfosfina (0,75 g),
1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina
(0,34 g) y cloruro de metileno (20 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en una
columna de sílice y se eluyó inicialmente con una mezcla 49:1 de
cloruro de metileno y metanol seguido de una mezcla 97:3 de cloruro
de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. De este
modo se obtuvo
4-cloro-7-[3-(4-metilpiperazin-4-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,54 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,9-2,2 (m, 6H), 2,25 (s, 3H),
2,32-2,68 (m, 10H), 3,68 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,15
(t, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,8 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 421 y 423.
[11] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,2 (m,
6H), 2,5 (s, 3H), 2,6-2,9 (m, 10H), 3,35 (m, 2H),
3,9 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,65 (m, 1H),
7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (s,
1H), 10,45 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 542 y
544.
La
4-cloro-6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió azodicarboxilato de
di-terc-butilo (3,6 g) en
porciones a una mezcla agitada de
5-hidroxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(3 g), trifenilfosfina (4,1 g),
4-hidroxitetrahidropirano (1,2 ml) y cloruro de
metileno (50 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se agitó en
una disolución saturada de amoníaco metanólico durante 7 horas. La
mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice usando una mezcla 9:10:1 de cloruro de
metileno, acetato de etilo y disolución saturada de amoníaco
metanólico como eluyente. De este modo se obtuvo
6-metoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,3 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H),
3,35 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,42 (d, 1H),
7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 277.
Una mezcla de una porción (1,9 g) del material
así obtenido, tiofenol (1 ml), carbonato de potasio (1,4 g) y
N-metilpirrolid-2-ona (20 ml)
se agitó y se calentó hasta 200ºC durante 30 minutos. La mezcla se
evaporó. El residuo se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno
(25 ml), metanol (1 ml) y ácido acético (2 ml), y la disolución se
vertió en una columna de sílice y se eluyó con una mezcla 9:10:1 de
cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol. El material así
obtenido se trituró en éter dietílico, y el sólido resultante se
lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo
6-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,65 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,7-1,9 (m, 4H), 3,2-3,4 (m, 2H),
3,92 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,85 (s, 1H),
9,55 (br s, 1H), 11,75 (br s, 1H) ; Espectro de masa: M+H^{+}
263.
Una mezcla de una porción (0,7 g) del material
así obtenido, piperidina (0,7 ml) y anhídrido acético (10 ml) se
calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se evaporó. El residuo
se disolvió en una mezcla 1:1 de metanol y agua (18 ml), y se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se
aisló, se lavó con agua y se secó a vacío para dar
6-acetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,54 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H),
2,4 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,4 (m, 1H),
7,5-7,6 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 10,5 (br s, 1H) ;
Espectro de masa: M+H^{+} 305.
Una mezcla del material así obtenido,
trifenilfosfina (0,93 g), tetracloruro de carbono (0,515 ml) y
1,2-dicloroetano (24 ml) se agitó y se calentó hasta
70ºC durante 2,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se
disolvió en una disolución saturada de amoníaco metanólico (20 ml),
y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se
filtró, y el filtrado se vertió en una columna de sílice y se eluyó
a su vez con cloruro de metileno, con una mezcla 1:1 de cloruro de
metileno y acetato de etilo y con una mezcla 24:25:1 de cloruro de
metileno, acetato de etilo y metanol. De este modo se obtuvo
4-cloro-6-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
último párrafo de la parte de la Nota [10] inmediatamente anterior,
que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo
reaccionar a la
4-cloro-6-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(1,12 g) con
1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina
para dar
4-cloro-6-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,56 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,85-2,2 (m, 6H), 2,32 (s, 3H),
2,35-2,7 (m, 10H), 3,42 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25
(m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,9 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 421 y 423.
[12] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,82-2,18 (m,
6H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 10H), 3,35 (m, 2H),
4,02 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,4 (d, 1H),
7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,5 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 546 y 548.
[13] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,15 (m,
6H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,75 (m, 10H), 3,35 (m, 2H),
3,89 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,65 (m,
1H), 7,5 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,6 (s,
1H), 10,28 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 586 y
588.
[14] La
4-cloro-2-fluoro-5-metoxianilina
se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 86/02642. La
base libre del producto dio los siguientes datos: Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m, 4H), 2,22 (d, 2H),
2,27 (s, 3H), 2,32-2,62 (m, 10H), 3,55 (m, 2H), 3,94
(s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,82
(s, 1H), 7,15 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,1 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 560 y 562.
[15] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m,
4H), 2,22 (d, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 10H),
3,6 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,5 (d, 1H),
6,82 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,77
(m, 1H), 10,02 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 574 y
576.
[16] La
2-pirrolidin-1-il-5-metoxianilina
se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 85/01939. La
base libre del producto dio los siguientes datos: Espectro de
RMN: (CDCl_{3})1,8-2,0 (m, 8H), 2,2 (d,
2H), 2,29 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 12H), 3,1 (t, 2H),
3,6 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,7 (m, 1H),
6,5 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,9 (d, 1H),
8,55 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
577.
[17] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95 (m, 4H), 2,18 (d, 2H),
2,25 (s, 3H), 2,3-2,6 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 4,02
(m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,6
(d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,68
(s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 522.
[18] Los agentes reaccionantes fueron
7-benciloxi-5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-cloroquinazolina
(1,92 g) y
6-cloro-2,3-metilendioxianilina
(0,771 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5
horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y
el precipitado se aisló, se lavó a su vez con isopropanol, acetato
de etilo y éter dietílico, y se secó a vacío. El material así
obtenido se disolvió en una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno
en éter dietílico, y se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y
se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto requerido como
una sal de dihidrocloruro (2,4 g) que dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,4 (s, 9H),
1,8-1,95 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H),
2,9-3,1 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,35 (s,
2H), 6,12 (s, 2H), 7,0-7,05 (m, 2H), 7,12 (d, 1H),
7,22 (d, 1H), 7,3-7,6 (m, 5H), 8,75 (s, 1H), 10,1
(s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 605 y 607.
[19] Los agentes reaccionantes fueron
7-acetoxi-4-cloro-5-pentiloxiquinazolina
y 2,3-metilendioxianilina. El precipitado de la
mezcla de reacción se aisló, se disolvió en una disolución saturada
de amoníaco metanólico (20 ml) y se secó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró en
agua. El sólido así obtenido se lavó con agua y se secó toda la
noche a vacío. El producto dio los siguientes datos: Espectro de
RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,7 (m, 2H),
1,7-1,9 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 4H),
5,1 (br s, 1H), 6,12 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,72 (d,
1H), 6,9 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,58 (s,
1H); Espectro de masa: M+H^{+} 366.
Una mezcla de
4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(0,08 g), 2-yodoanilina (0,068 g), cloruro de
hidrógeno 6 M en isopropanol (0,05 ml) e isopropanol (3 ml) se agitó
y se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta
0ºC, y se añadió éter dietílico. El precipitado resultante se aisló,
se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. El sólido así obtenido
se disolvió en cloruro de metileno, y la disolución se lavó con
disolución saturada acuosa de bicarbonato sódico. La disolución
orgánica se vertió en una columna de sílice y se eluyó con una
mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol,
seguido de una mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de
etilo y una disolución saturada de amoníaco metanólico. El material
así obtenido se disolvió en éter dietílico, y se añadió cloruro de
hidrógeno 6 M en éter dietílico (0,1 ml). El precipitado resultante
se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo
se obtuvo el compuesto del título (0,081 g) como la sal de
dihidrocloruro, una porción de la cual se convirtió a la base libre
usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3. La base
libre dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3})
2,1-2,4 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,92 (s,
3H), 4,6 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,42 (t,
1H), 7,9 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 491.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 16, la 4-cloroquinazolina apropiada se hizo
reaccionar con la anilina apropiada en presencia de cloruro de
hidrógeno para dar la sal de dihidrocloruro de cada uno de los
compuestos descritos en la Tabla V, una porción de cada una de las
cuales se convirtió a la base libre usando un procedimiento análogo
al descrito en el Ejemplo 3.
\newpage
[1] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,1 (m,
2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,3 (s, 3H),
2,75-2,9 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5
(s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,5
(s, 1H), 9,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 433 y
435.
[2] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m,
2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,3 (s, 3H),
2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H),
4,42-4,6 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,4
(m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,8 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 477 y 479.
[3] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m,
2H), 2,1-2,25 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (br d,
2H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,58 (m,
1H), 7,7 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,82 (d, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 424 y 426.
[4] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,1 (m,
2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,8 (m, 2H),
3,9 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (m, 1H),
7,35 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (br s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 461 y 463.
[5] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,15 (m,
2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,9
(s, 3H), 4,5-4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H),
7,3 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 477 y 479.
[6] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,2 (m,
2H), 2,2-2,35 (m, 4H), 2,25 (s, 3H),
2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H),
4,5-4,6 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,15
(m, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,68 (br s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 521, 523 y 525.
[7] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,15 (m,
2H), 2,15-2,38 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H),
3,9 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,02 (m, 1H),
7,35 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,65 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 443 y 445.
[8] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,15 (m,
2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H),
2,8 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H),
7,15 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (s,
1H); Espectro de masa: M+H^{+} 457 y 449.
[9] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m,
2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, 1H),
3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (d, 1H),
7,1-7,2 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,75 (m, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 417 y 419.
[10] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m,
2H), 2,15-2,35 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,9 (m, 2H),
3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,85 (d, 1H),
7,25-7,35 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,75 (m, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 461 y 463.
[11] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m,
2H), 2,12-2,28 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,85 (m, 2H),
3,86 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H),
7,0-7,1 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,68 (m, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 417 y 419.
[12] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m,
2H), 2,1-2,22 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,82 (m, 2H),
3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 6,45 (d,
1H), 6,52 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,52 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 425.
[13] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m,
2H), 2,1-2,25 (m, 4H), 2,28 (s, 3H),
2,7-2,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,9 (s,
3H), 4,5 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,5-6,6 (m, 2H), 6,8
(d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 425.
[14] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m,
2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,3 (s, 3H),
2,85 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (s, 1H),
6,8-6,9 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 409.
[15] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,95-2,1 (m,
2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, 2H),
3,89 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (m, 2H),
7,0 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,85 (d, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 429 y 431.
[16] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,1 (m,
2H), 2,15-2,3 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,85 (m, 2H),
3,88 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,52 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H),
6,95 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (m, 1H); Espectro
de masa: M+H^{+} 395.
[17] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,4 (t, 3H),
1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 4H),
2,24 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (q,
2H), 4,4-4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9
(m, 1H), 6,95-7,1 (m, 2H), 8,38 (m, 1H), 8,5 (s,
1H), 9,85 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 409.
[18] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,05-2,35 (m,
6H), 2,27 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H),
3,9 (s, 3H), 4,5-4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d,
1H), 7,15 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,5 (s,
1H), 9,7 (br s, 1H); Espectro de masa:
M-H^{+} 411.
[19] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,15-2,35 (m,
6H), 2,27 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55
(m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,3
(d, 1H), 8,5 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 441 y
443.
[20] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,0 (m,
2H), 2,15-2,4 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),
2,75 (br s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,55 (br s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,82 (s,
1H), 7,1 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,1 (s,
1H); Espectro de masa: M+H^{+} 413 y 415.
[21] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,0 (m,
2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,28 (s, 3H),
2,25-2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (br s, 2H), 3,9
(s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,28
(m, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 413 y 415.
[22] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,0 (m,
2H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,27 (s, 3H),
2,65-2,8 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5
(d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,6 (d,
1H), 8,45 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
413 y 415.
[23] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,0 (m,
2H), 2,15-2,22 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,22 (s, 3H),
2,72 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,5 (d, 1H),
6,7 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,45 (s, 1H),
9,3 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 409.
[24] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,85-2,0 (m,
2H), 2,05 (s, 3H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,28 (s, 3H),
2,72 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,25 (s, 1H),
6,5 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (t, 1H),
7,85 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
[25] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45-1,6 (m,
2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,05-2,2 (m,
2H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,55 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H),
4,25-4,35 (m, 2H), 6,25 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 6,8
(s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,05
(d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (br s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 430.
[26] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,1
(m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,9 (m,
4H), 3,95 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,9 (d, 1H),
7,1-7,2 (m, 3H), 8,02 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,72
(s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 448.
[27] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6-1,78 (m,
4H), 1,85 (m, 4H), 2,1 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 3,82 (s,
3H), 4,25 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,82 (d,
1H), 7,5 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,62 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 527 y 529.
La
4-cloro-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
7-acetoxi-4-cloro-5-ciclopentiloxiquinazolina
(1 g), una disolución saturada de amoníaco metanólico (10 ml) y
metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en agua. El sólido
resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío para dar
4-cloro-5-ciclopentiloxi-7-hidroxiquinazolina
(0,67 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,6-1,75 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H),
1,85-2,05 (m, 4H), 5,0 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8
(d, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 265.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 1, la
4-cloro-5-ciclopentiloxi-7-hidroxiquinazolina
(0,84 g) se hizo reaccionar con
2-pirrolidin-1-iletanol
(0,448 ml). De este modo se obtuvo
4-cloro-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina
(0,82 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,65-2,12 (m, 12H), 2,65 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 4,25
(m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,8 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 362 y 364.
[28] El producto de reacción se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice de fase inversa, usando
mezclas cada vez menos polares de agua, acetonitrilo y disolución
saturada de amoníaco metanólico como eluyente. La base libre dio los
siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,6-1,75 (m, 2H), 1,8 (m, 2H),
1,8-1,95 (m, 8H), 2,05 (m, 4H), 2,65 (br s, 1H),
2,95 (m, 2H), 3,05 (br s, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,95 (m,
1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,75 (d,
1H), 8,5 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
518.
[29] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,65-1,9 (m,
8H), 1,9-2,15 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,65 (m, 4H),
2,98 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (m,
2H), 5,0 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,38 (d,
1H), 8,42 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
548.
La
2-morfolinometil-5-metoxianilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
4-metoxi-2-nitrotolueno
(20 g), N-bromosuccinimida (23 g), una cantidad catalítica de
peróxido de benzoilo y tetracloruro de carbono (100 ml) se calentó a
reflujo durante 8 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno
(200 ml), y se lavó a su vez con disolución acuosa 2 N de hidróxido
sódico y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo bromuro de
4-metoxi-2-nitrobencilo
(29 g) que se usó sin purificación posterior.
Se añadió morfolina (2,8 ml) a una disolución
agitada de bromuro de
4-metoxi-2-nitrobencilo
(4 g) en éter dietílico (150 ml) que se enfrió hasta 0ºC. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. De este modo se obtuvo
2-morfolinometil-5-metoxi-1-nitrobenceno
(4 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,4 (m, 4H), 3,68 (m,
4H), 3,7 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d,
1H).
Una mezcla del material así obtenido, catalizador
de paladio al 10% sobre carbón (0,2 g) y metanol (100 ml) se agitó
en una presión de una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La
mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla
49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se
obtuvo
2-morfolinometil-5-metoxianilina
(1,9 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,4 (br s, 4H), 3,48
(s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,75 (br s, 2H), 6,2 (s, 1H),
6,25 (d, 1H), 6,9 (d, 1H).
[30] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3})1,7-1,8
(m, 2H), 1,9 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,65 (br s, 4H), 3,0 (br s,
2H), 4,25 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,7 (d,
1H), 6,8 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 497 y 499.
La
6-cloro-2,3-metilendioxianilina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (72,5
ml), durante 1,7 horas, a una mezcla agitada de benzodioxol (100 g),
tricloruro de aluminio (0,43 g) y sulfuro de difenilo (0,55 ml). Una
vez que la reacción comenzó con la evolución de dióxido de azufre,
la mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua hasta una
temperatura de aproximadamente 22ºC. Después de terminar la adición,
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45
minutos. La mezcla de reacción se desgasificó a vacío y se filtró, y
el filtrado se destiló a presión atmosférica usando una columna de
destilación Vigreux. De este modo se obtuvo
5-cloro-1,3-benzodioxol;
p.e. 185-187ºC; Espectro de RMN: (CDCl_{3})
6,0 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,75-6,9 (m, 2H).
Una mezcla de diisopropilamina (4,92 ml) y THF
(100 ml) se enfrió hasta -78ºC, y se añadió gota a gota
n-butil-litio (2,5 M en hexano, 14
ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Se
añadió gota a gota
5-cloro-1,3-benzodioxol
(3,73 ml), y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 30 minutos. Se burbujeó dióxido de carbono seco gaseoso en
la mezcla de reacción durante 30 minutos. La mezcla de reacción
resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó
durante otra hora. Se añadió agua, y se evaporó el disolvente
orgánico. El residuo se acidificó hasta pH 2 mediante adición de
disolución acuosa 2 N de ácido clorhídrico. El sólido resultante se
aisló y se lavó a su vez con agua y con éter dietílico. De este modo
se obtuvo ácido
5-cloro-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(5,4 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,15 (s, 2H), 7,0 (m,
2H), 13,7 (br s, 1H).
Una porción (1 g) del material así obtenido se
disolvió en 1,4-dioxano (15 ml), y se añadió a su
vez terc-butanol anhidro (4 ml), azida
difenilfosforílica (1,12 ml) y trietilamina (0,73 ml). La mezcla
resultante se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 4 horas. La
mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
una disolución acuosa al 5% de ácido cítrico. La fase orgánica se
lavó a su vez con agua, con una disolución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice usando una mezcla 9:1 de éter de petróleo (p.e.
40-60ºC) y acetato de etilo como eluyente. De este
modo se obtuvo
5-cloro-1,3-benzodioxol-4-ilcarbamato
de terc-butilo (1,1 g); Espectro de
RMN: (DMSOd_{6}) 1,45 (s, 9H), 6,1 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95
(d, 1H), 8,75 (s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido (1,1 g),
ácido trifluoroacético (6 ml) y cloruro de metileno (20 ml) se agitó
a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó, y
el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución
acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este
modo se obtuvo
6-cloro-2,3-metilendioxianilina
(0,642 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,15 (s, 2H), 6,0
(s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,75 (d, 1H).
[31] Los agentes reaccionantes fueron
5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-1-ilmetoxi]-4-cloro-7-metoxiquinazolina
(0,4 g) y
6-cloro-(2,3-metilendioxi)anilina
(0,089 g). Después de la basificación y purificación mediante
cromatografía en columna, el producto de reacción se suspendió en
una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (15
ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido
resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío.
La sal de dihidrocloruro así obtenida dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,4-1,6 (m,
2H), 1,95 (d, 2H), 2,3-2,4 (m, 1H),
2,8-2,9 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,4 (d,
2H), 6,12 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,11
(d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,8-9,0 (m, 2H), 10,25 (br s,
1H); Espectro de masa: M+H^{+} 443 y 445.
[32] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,8-1,9 (m,
4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2-2,3 (m,
2H), 2,6-2,7 (m, 4H), 2,95 (m, 2H),
3,6-3,7 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75
(m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,97
(d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 513 y 515.
La
4-cloro-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se describe en la Nota [6] en el
Ejemplo 19.
[33] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,75-1,9 (m,
4H), 1,9-2,15 (m, 4H), 2,2-2,3 (m,
2H), 2,55 (br s, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,15
(m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,82
(d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 527 y 529.
La
4-cloro-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en la
Nota [6] más abajo, en el Ejemplo 19, la
4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,112 g) se hizo reaccionar con
1-(3-hidroxipropil)pirrolidina (0,062 g) para
dar
4-cloro-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,125 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,7-1,9 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 6H),
2,55 (br s, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H),
4,0-4,1 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d,
1H), 6,95 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
392 y 394.
[34] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,1-2,2 (m,
2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 3,52-3,65 (m,
2H), 3,95-4,08 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,18 (s, 2H),
6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,9-7,0 (m,
2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,55 (s, 1H), 9,34 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 506 y 508.
La
7-benciloxi-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió en porciones azodicarboxilato de
di-terc-butilo (16,3 g) a una
mezcla agitada de
7-benciloxi-5-hidroxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(17 g), 4-hidroxitetrahidropirano (5,4 g) y cloruro
de metileno (200 ml) que se había enfriado hasta 5ºC. La mezcla se
dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas.
La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en una disolución
saturada de amoníaco metanólico. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó, y el
residuo se trituró en éter dietílico. El sólido así obtenido se secó
a vacío para dar
7-benciloxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(12,5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,6-1,7 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H),
3,5 (m, 2H), 3:9 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,7 (d, 1H),
6,8 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,9 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 353.
Una mezcla de
7-benciloxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(9 g), cloruro de fosforilo (2,8 ml), diisopropiletilamina (11,4 ml)
y 1,2-dicloroetano (130 ml) se agitó y se calentó
hasta 80ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó para dar
7-benciloxi-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
que se usó sin purificación adicional.
Se añadió hexametildisilazano sódico (disolución
1 M en THF; 0,65 ml) a una disolución de
2,6-dicloroanilina (0,105 g) en DMF (3 ml), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió
una disolución de
4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(0,1 g) en DMF (8 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro
amónico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice usando como eluyente una mezcla 9:10:1 de
cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol, seguido de una
mezcla 9:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y disolución
saturada de amoníaco metanólico. El material así obtenido se trituró
en éter dietílico. El sólido se aisló y se secó a vacío. El material
así obtenido se disolvió en una mezcla de isopropanol (2 ml) y éter
dietílico (2 ml), y se añadió cloruro de hidrógeno 6 M en
isopropanol (0,11 ml). La mezcla se evaporó, y el sólido residual se
secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del título como
una sal de dihidrocloruro (0,06 g), una porción de la cual se
convirtió a la base libre usando un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos
caracterizantes: Espectro de RMN: (CDCl_{3})
2,0-2,1 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H),
2,3 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,65 (m, 1H),
6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,5 (s, 1H),
9,3 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 433 y 435.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 18, la 4-cloroquinazolina apropiada se hizo
reaccionar con la anilina apropiada en presencia de
hexametildisilazano sódico para dar los compuestos descritos en la
Tabla VI. Cada producto se purificó mediante su sal de
dihidrocloruro y, excepto que se establezca de otro modo, una
porción de cada compuesto se convirtió a la base libre usando un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3.
[1] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,98-2,1 (m,
2H), 2,22 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 3,95
(s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25 (m, 1H),
7,52 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 495, 497 y 499.
[2] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,82-2,05 (m,
2H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (m, 2H),
3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,55 (m, 1H),
7,65 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 467 y 469.
[3] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,9-2,0 (m,
2H), 2,15-2,25 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (br s,
2H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,88 (m,
1H), 8,0 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,78 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 458.
[4] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,7-1,95 (m,
8H), 2,05 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 2,95 (m, 2H), 4,25 (m, 2H),
5,02 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (s, 1H),
8,45 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 549 y
551.
[5] La base libre dio los siguientes datos:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5-1,75 (m,
2H), 1,75-1,9 (m, 6H), 1,9-2,05 (m,
2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,62 (br s, 4H), 2,98 (m,
2H), 4,25 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,55 (m,
1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,45 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 521 y 523.
[6] La sal de dihidrocloruro dio los siguientes
datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
1,8-2,2 (m, 8H), 3,1-3,3 (m, 2H),
3,5 (t, 2H), 3,6-3,75 (m, 4H), 3,95 (d, 2H), 4,6 (t,
2H), 5,1 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (m,
1H), 8,0 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
537 y 539.
La
4-cloro-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió azodicarboxilato de
di-terc-butilo (0,99 g) a una
mezcla agitada de
4-cloro-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,75 g), trifenilfosfina (1,14 g),
1-(2-hidroxietil)pirrolidina (0,372 g) y
cloruro de metileno (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se vertió en una columna de
sílice y se eluyó inicialmente con una mezcla 49:1 de cloruro de
metileno y metanol, seguido de una mezcla 97:3 de cloruro de
metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. De este modo
se obtuvo
4-cloro-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,9 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,8-1,9 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H),
2,1-2,2 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 4H),
2,97 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H),
4,0-4,1 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,7 (d,
1H), 6,96 (d, 1H), 9,81 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
378 y 380.
[7] La sal de dihidrocloruro dio los siguientes
datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
1,85-2,2 (m, 8H), 3,15-3,25 (m, 2H),
3,5-3,65 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 4H),
4,0 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,22 (d, 1H),
7,73 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,88 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 565 y 567.
Una mezcla de
7-benciloxi-4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina
(0,35 g) y ácido trifluoroacético (6 ml) se agitó y se calentó hasta
80ºC durante 5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió
en agua (12 ml). La disolución se basificó hasta pH 8 mediante
adición de bicarbonato sódico. El precipitado resultante se aisló,
se lavó con agua y con acetato de etilo, y se secó a vacío. De este
modo se obtuvo el compuesto del título (0,26 g); Espectro de
RMN: (DMSOd_{6}) 1,95-2,15 (m, 2H), 2,32 (d,
2H), 3,05 (t, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,0
(m, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,4
(s, 1H), 9,58 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 445 y
447.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 20, la
7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,78 g) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético (5 ml). La
mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se trituró en éter
dietílico. El precipitado se aisló, y el sólido se disolvió en una
mezcla de cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco
metanólico. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla 97:3 de
cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo
el compuesto del título (0,47 g); Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,2 (d, 2H), 3,52 (t,
2H), 3,8 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (s, 1H),
6,75-6,85 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,4
(s, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 402 y
404.
Una mezcla de
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[(2R)-2,3-epoxipropoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,08 g), morfolina (0,044 ml), etanol (1 ml) y cloroformo (1 ml) se
agitó y se calentó hasta 45ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió
hasta temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró en
pentano. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y
se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,08 g);
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
1,9-2,05 (m, 2H), 2,15 (d, 2H),
3,1-3,45 (m, 5H), 3,45-3,6 (m, 3H),
3,7-3,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H),
3,9-4,1 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,15
(m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,15 (s, 1H),
7,5-7,6 (m, 2H), 8,9 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 545 y 547.
La
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[(2R)-2,3-epoxipropoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió por turnos fluoruro de cesio (0,213 g),
y tosilato de (2R)-(-)-gicidilo (0,119 g) a una
disolución de
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,19 g) en DMA (2 ml), y la mezcla de reacción se agitó y se
calentó hasta 50ºC durante 4,5 horas. La mezcla se evaporó, y el
residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa
saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con agua y
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
usando como disolvente una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y
metanol. De este modo se obtuvo
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[(2R)-2,3-epoxipropoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,155 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
2,0-2,1 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,98 (m,
1H), 3,45 (br s, 1H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H),
3,95-4,1 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,75 (m, 1H),
6,6-6,7 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,2 (d,
1H), 8,6 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
458 y 460.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 22, la
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[(2R)-2,3-epoxipropoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,07 g) se hizo reaccionar con 1-metilpiperazina
(0,05 ml) para dar el compuesto del título (0,04 g); Espectro de
RMN: (DMSOd_{6}) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,2 (s, 3H),
2,2 (d, 2H), 2,25-2,6 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,8
(s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,1
(m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,12
(d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 558 y 560.
Una mezcla de
7-acetoxi-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(1,7 g),
2-bromo-5-metoxianilino
(1,1 g) e isopropanol (10 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC
durante 1 hora. El precipitado resultante se aisló, se lavó con
isopropanol y se secó a vacío para dar hidrocloruro de
7-acetoxi-4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(2 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D)
1,9-2,1 (m, 2H), 2,17 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,5 (t,
2H), 3,8 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,32 (s,
1H), 7,42 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,9 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 488 y 490.
Una mezcla de una porción (0,15 g) del material
así obtenido y una disolución saturada de amoníaco metanólico (5 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se
evaporó, y el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se
aisló y se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,091 g);
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,8-2,0 (m,
2H), 2,15 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,95 (m,
1H), 6,7 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (d,
1H), 8,35 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 446 y 448.
La
7-acetoxi-4-cloro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de
7-acetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,52 g) en 1,2-dicloroetano (30 ml), que contiene
oxicloruro de fósforo (0,51 ml) y diisopropiletilamina (2,17 ml), se
agitó y se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó
para dar el material requerido que se usó sin purificación
adicional.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 20, la
7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-tetrahidrofuran-3-iloxiquinazolina
(0,39 g) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético (2,5 ml). La
mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se trituró en éter
dietílico. El precipitado se aisló, y el sólido se disolvió en una
mezcla de cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco
metanólico. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente una
mezcla 97:3 de cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo
el compuesto del título (0,47 g); Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 2,2-2,3 (m, 1H),
2,3-2,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H),
3,75-3,9 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 2H),
4,2 (d, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,02 (m, 1H),
7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 388 y 390.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 20, la
7-benciloxi-4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5-isopropoxiquinazolina
(0,33 g) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético. De este modo
se obtuvo el compuesto del título (0,17 g); Espectro de RMN:
(DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}D) 1,55 (d, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,1
(m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,65
(d, 1H), 8,85 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 360 y
362.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 5, se hizo reaccionar a la
4-cloro-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
con 7-aminobenzofurano para dar el compuesto del
título, una porción del cual se trató con una disolución saturada de
amoníaco metanólico. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó
para dar la base libre; Espectro de RMN: (CDCl_{3})
2,15-2,35 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,9
(s, 3H), 4,6 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H),
7,25-7,4 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,6
(s, 1H), 10,25 (brs, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
405.
El 7-aminobenzofurano usado como
material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (0,45
ml) a una mezcla agitada de 7-nitrobenzofurano
(J. Med. Chem., 1988, 31, 1934; 0,5 g), níquel Raney
(0,02 g) y metanol (9 ml) que se había calentado hasta 55ºC. La
mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos. El
catalizador se eliminó por filtración, y se evaporó el filtrado. El
residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporo para dar
7-aminobenzofurano (0,4 g) como un aceite;
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,25 (br s, 2H), 6,55 (d, 1H),
6,8 (m, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,85 (d, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 5, la
4-cloro-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
se hizo reaccionar con
7-amino-3-clorobenzofurano
para dar el compuesto del título, una porción del cual se trató con
una disolución saturada de amoníaco metanólico. La mezcla se filtró,
y el filtrado se evaporó para dar la base libre; Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 2,07 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,27
(s, 3H), 2,35-2,68 (m, 10H), 3,6 (t, 2H),
4,0-4,2 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,85
(s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,3
(s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 522 y 524.
Una mezcla de
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,12 g) y ácido trifluoroacético (2 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se
trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló y se secó a
vacío. El sólido se disolvió en éter dietílico, y se añadió cloruro
de hidrógeno 6 M gaseoso en éter dietílico (0,5 ml). El sólido
resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío.
De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,112 g);
Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}CO_{2}H)
1,9-2,1 (m, 2H), 2,15 (d, 2H),
2,28-2,4 (m, 2H), 3,4 (m, 2H),
3,4-3,9 (m, 10H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,39
(t, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82
(s, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 562 y
564.
La
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 12, la
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,109 g) se hizo reaccionar con
1-terc-butoxicarbonil-4-(3-hidroxipropil)piperazina
(0,074 g) para dar
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,12 g).
Una mezcla de
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,11 g) y ácido trifluoroacético (2 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se
trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló y se secó a
vacío. El sólido se disolvió en éter dietílico, y se añadió cloruro
de hidrógeno 6 M gaseoso en éter dietílico (0,5 ml). El sólido
resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío.
De este modo se obtuvo la sal de dihidrocloruro del compuesto del
título. El sólido se disolvió en cloruro de metileno, y se añadieron
unas pocas gotas de una disolución saturada de amoníaco metanólico.
La disolución se vertió en una columna de cromatografía rellena con
sílice, y se eluyó con una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y
disolución saturada de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo
el compuesto del título (0,08 g); Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m, 2H), 1,95 (d, 2H),
1,9-2,15 (m, 3H), 2,52 (d, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,2 (d,
2H), 3,6 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,1
(td, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,4
(s, 1H), 8,6 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 533 y
535.
La
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina)
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 12, la
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,109 g) se hizo reaccionar con
1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetanol
(0,065 g) para dar
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,11 g).
Una mezcla de dihidrocloruro de
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoroquinazolina
(0,12 g) y una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter
dietílico (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El
precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se
secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,086
g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,1-2,3
(m, 4H), 3,0-3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 5,1 (m, 1H),
6,12 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,53 (d, 1H),
8,75 (s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 9,3 (br s, 1H), 9,95 (br s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 417 y 419.
El dihidrocloruro de
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoroquinazolina
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió en porciones hidruro de sodio
(dispersión al 60% en aceite mineral; 0,55 g) a una disolución de
4-hidroxipiperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (1,65 g) en DMF (10 ml), y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos. Se añadió
5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y se añadió, con
agitación vigorosa, ácido acético glacial para acidificar la mezcla
hasta pH 5. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y con
éter dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-7-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,4 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,47 (s, 9H), 1,94 (m,
4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 4,7 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,0
(m, 1H), 7,9 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 364.
Una mezcla de
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-7-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,15 g), trifenilfosfina (0,216 g), tetracloruro de carbono (0,12
ml) y 1,2-dicloroetano (5 ml) se agitó y se calentó
hasta 70ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando como
eluyente una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo.
De este modo se obtuvo
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-cloro-7-fluoroquinazolina
(0,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,48 (s, 9H), 2,0 (m,
4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,3
(m, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 382 y
384.
Una mezcla del material así obtenido,
6-cloro-2,3-metilendioxianilina
(0,049 g), cloruro de hidrógeno 5 M en isopropanol (1 gota) e
isopropanol (1 ml) se agitó y se calentó hasta 50ºC durante 15
minutos, y después hasta 80ºC durante 45 minutos. El precipitado se
aisló, se lavó a su vez con isopropanol, acetato de etilo y con éter
dietílico, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo dihidrocloruro
de
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoroquinazolina
(0,065 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,4 (s, 9H),
1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H),
3,05 (br s, 2H), 3,9 (d, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,11 (s, 2H), 7,1 (d,
1H), 7,16 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,92 (br
s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 517 y 519.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 31, el dihidrocloruro de
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)quinazolina
(0,14 g) se hizo reaccionar con cloruro de hidrógeno para dar el
compuesto del título (0,113 g); Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 2,15-2,34 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,3
(m, 2H), 5,17 (m, 1H), 6,17 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H),
7,58 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,14 (br s, 1H), 9,32 (br
s, 1H), 10,28 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 399 y
401.
El dihidrocloruro de
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)quinazolina
usado como material de partida se preparó según lo siguiente, usando
procedimientos análogos a los descritos en la parte del Ejemplo 31
que se refiere a la preparación de materiales de partida:
De este modo, el
4-hidroxipiperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (0,33 g) se hizo reaccionar
con
5-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,18 g) para dar
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,39 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H),
1,9-2,0 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,72 (m,
1H), 6,95 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,22
(br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 346.
La
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,31 g) se hizo reaccionar con trifenilfosfina y con tetracloruro
de carbono para dar
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-cloroquinazolina
(0,156 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H),
1,9-2,1 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H),
4,8 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,95 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 364 y 366; y
una porción (0,124 g) del material así obtenido y
6-cloro-2,3-metilendioxianilina
(0,064 g) se hicieron reaccionar para dar dihidrocloruro de
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)quinazolina
(0,14 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,4 (s, 9H),
1,85-2,0 (m, 2H), 2,1 (m, 2H),
2,95-3,2 (m, 2H), 3,92 (d, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,15
(s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,05
(m, 1H), 8,86 (s, 1H), 10,35 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 499 y 501.
Una mezcla de dihidrocloruro de
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxiquinazolina
(2,39 g), ácido trifluoroacético (10 ml) y cloruro de metileno (35
ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se
evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una
disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó
con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice usando como eluyente una mezcla 19:1 de cloruro de
metileno y metanol. De este modo se obtuvo el compuesto del título
(1,44 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,8-2,0 (m, 2H), 2,15-2,3 (m, 2H),
2,75-2,9 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H),
3,9 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,72 (d, 1H),
6,8 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 429 y 431.
El dihidrocloruro de
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxiquinazolina
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió en porciones azodicarboxilato de
di-terc-butilo (1,13 g) a una
mezcla agitada de
5-hidroxi-7-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1 g),
4-hidroxipiperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (0,788 g), trifenilfosfina
(1,28 g) y cloruro de metileno (15 ml) que se había enfriado hasta
10ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se
agitó durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió
en metanol (25 ml). Se añadió hidróxido sódico (0,2 g), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante
se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 47:50:3 de
cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol. De este modo se
obtuvo
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,09 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H),
1,87-2,0 (m, 4H), 3,48-3,6 (m, 2H),
3,6-3,75 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,5 (d,
1H), 6,77 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 10,7 (br s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 376.
Usando un procedimiento análogo al descrito en la
parte del Ejemplo 31, que se refiere a la preparación de materiales
de partida, se hizo reaccionar a la
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1 g) con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono para dar
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-cloro-7-metoxiquinazolina
(0,8 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H),
1,9-2,1 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H),
3,96 (s, 3H), 4,72 (m, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,82 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 394 y 396.
Usando un procedimiento análogo al también
descrito en la parte del Ejemplo 31 que se refiere a la preparación
de materiales de partida, se hicieron reaccionar la
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-cloro-7-metoxiquinazolina
(0,14 g) y la
6-cloro-2,3-metilendioxianilina
(0,064 g) para dar dihidrocloruro de
5-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxiquinazolina
(0,17 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,42 (s, 9H),
1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H),
3,0-3,2 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H),
3,99 (s, 3H), 5,1 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (s, 1H),
7,15 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 529 y 531.
Una mezcla de dihidrocloruro de
7-benciloxi-5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)quinazolina
(2,3 g) y ácido trifluoroacético (28 ml) se agitó y se calentó hasta
80ºC durante 6 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió
en agua, y la disolución se basificó hasta pH 10 mediante adición de
disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se aisló, se lavó con
agua y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del
título (1,1 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6})
1,6-1,8 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H),
2,65-2,75 (m, 2H), 2,9-3,05 (m, 2H),
4,8 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,92 (d, 1H),
7,05 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 415 y 417.
Una mezcla de
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina
(1,4 g), dicarbonato de
di-terc-butilo (0,737 g) y
DMF (14 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante croma en
columna sobre sílice usando como eluyente una mezcla 24:1 de cloruro
de metileno y metanol. De este modo se obtuvo el compuesto del
título (1,2 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H),
1,7-1,9 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H),
3,0-3,15 (m, 2H), 3,8-3,95 (m, 2H),
4,6 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,98 (m, 2H),
8,4 (s, 1H), 9,4 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 515 y
517.
Una mezcla de
5-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxiquinazolina
(0,15 g), 4-toluenosulfonato de
2,2,2-trifluoroetilo (0,089 g), carbonato de potasio
(0,1 g) y DMF (3 ml) se agitó y se calentó hasta 95ºC durante 24
horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se repartió
entre acetato de etilo y agua. La disolución orgánica se lavó con
disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico y con salmuera, y se secó
sobre sulfato de magnesio. La disolución orgánica se filtró, y se
añadió una disolución 6 N de cloruro de hidrógeno en éter dietílico
(2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno
(3 ml), y se añadió una disolución saturada de amoníaco metanólico
(1 ml). La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como
eluyente una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y disolución
saturada de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo el compuesto
del título (0,061 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,85-2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H),
2,8-2,95 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H),
4,5 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d, 1H),
6,82 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,32 (s, 1H); Espectro
de masa: M+H^{+} 497 y
499.
499.
Se añadió
4-hidroxi-1-metilpiperidina
(0,049 g) a una suspensión agitada de hidruro sódico (dispersión al
60% en aceite mineral, 0,043 g) en DMF (2 ml), y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 5 minutos. La sal de dihidrocloruro
de la
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-fluoroquinazolina
se trató con una disolución saturada de amoníaco metanólico para dar
la base libre (0,1 g) que se añadió a la disolución anteriormente
mencionada de la sal sódica de
4-hidroxi-1-metilpiperidina.
La mezcla resultante se agitó y se calentó hasta 50ºC durante 30
minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se
repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con
agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre
sílice, usando como eluyente una mezcla 25:24:1 de acetato de etilo,
cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. De
este modo se obtuvo
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(0,054 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 2H),
2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 4,65
(m, 1H), 6,01 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,45
(d, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 413 y 415.
El dihidrocloruro de la
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-fluoroquinazolina
usado como material de partida se preparó según lo siguiente, usando
procedimientos análogos a los descritos en la parte del Ejemplo 31
que se refiere a la preparación de materiales de partida:
De este modo, la
5-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2 g) se hizo reaccionar con trifenilfosfina y tetracloruro de
carbono para dar
5-fluoro-4-cloroquinazolina
(1,34 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
7,4-7,5 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H),
9,1 (s, 1H); y
una porción (0,4 g) del material así obtenido y
6-cloro-2,3-metilendioxianilina
(0,413 g) se hicieron reaccionar para dar dihidrocloruro de
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-fluoroquinazolina
(0,73 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 6,18 (s, 2H), 7,05
(d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,87
(s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 318 y 320.
Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de
sodio (0,087 g) a una mezcla agitada de
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-isopropoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina
(0,125 g), formaldehído acuoso (13 N, 0,042 ml), ácido acético
(0,019 ml), cloruro de metileno (5 ml) y metanol (2 ml), y la mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 3 minutos. La mezcla se
evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para
dar el compuesto del título (0,11 g); Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,42 (d, 6H), 1,95-2,1 (m, 2H),
2,15-2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H),
2,3-2,4 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H),
4,6 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,75 (d, 1H),
6,82 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); Espectro
de masa: M+H^{+} 471 y 473.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 37, se hizo reaccionar
N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetanol
con
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-fluoroquinazolina
(0,1 g). El producto así obtenido se disolvió en una disolución 2 M
de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (20 ml), y se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el
residuo se trituró en éter dietílico. El sólido así obtenido se lavó
con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el
compuesto del título (0,121 g); Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 1,5-1,6 (m, 2H),
1,9-2,0 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 1H),
2,8-2,9 (m, 2H), 3,3 (d, 2H), 4,42 (d, 2H), 6,15 (s,
2H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 8,87
(s, 1H), 10,57 (br s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 413
y
415.
415.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 38, la
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina
(obtenida a partir de la sal de dihidrocloruro mediante trituración
en una disolución saturada de amoníaco metanólico) se hizo
reaccionar con formaldehído acuoso y triacetoxiborohidruro de sodio.
El producto de reacción, obtenido como la base libre, se trituró en
una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El
precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se
secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del título, una
porción del cual se convirtió a la base libre mediante trituración
en una disolución saturada de amoníaco metanólico. La base libre dio
los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,35-1,55 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 5H),
2,3 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 4,12 (d, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,75 (d, 1H),
6,9 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,62 (s, 1H),
9,38 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 427 y 429.
Una mezcla de
7-(3-bromopropoxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,536 g), piperidina (0,12 ml), carbonato de potasio (0,4 g) y DMF
(2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla
se evaporó, y el residuo se trituró en cloruro de metileno. La
mezcla se filtró, y el filtrado se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice, usando inicialmente como eluyente una
mezcla 1:1 de acetato de etilo y cloruro de metileno, y después una
mezcla 10:9:1 de acetato de etilo, cloruro de metileno y disolución
saturada de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo el compuesto
del título (0,53 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,4-1,5 (m, 2H), 1,55-1,7 (m, 4H),
1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H),
2,4 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H),
4,0-4,1 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,08 (s,
2H), 6,52 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s,
1H), 9,35 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 541 y 543.
La
7-(3-bromopropoxi)-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió azodicarboxilato de
di-terc-butilo (1,66 g) a una
mezcla agitada de
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(1,5 g),
3-bromopropan-1-ol
(0,49 ml), trifenilfosfina (1,9 g) y cloruro de metileno (20 ml), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
una segunda porción (1,66 g) de azodicarboxilato de
di-terc-butilo, y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se
filtró, y el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice usando como eluyente inicialmente una mezcla 1:1 de
acetato de etilo y cloruro de metileno, y después una mezcla 25:24:1
de acetato de etilo, cloruro de metileno y metanol. El material así
obtenido se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se
aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el
material de partida requerido (0,536 g).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 41, la quinazolina haloalcoxi sustituida apropiada se hizo
reaccionar con la amina apropiada para dar el compuesto descrito en
la Tabla VII.
\newpage
[1] Se usó 4-hidroxipiperidina
como la amina. El producto dio los siguientes datos: Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,5-1,7 (m, 2H),
1,85-2,05 (m, 6H), 2,05-2,25 (m,
4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H),
3,6 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,75
(m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95
(d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 557 y 559.
Una mezcla de
7-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,25 g), ácido trifluoroacético (1 ml) y cloruro de metileno (1 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se
evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 93:7 de cloruro de
metileno y una disolución saturada de amoníaco metanólico. El
material así obtenido se repartió entre acetato de etilo y una
disolución acuosa de hidróxido amónico. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. De este modo se obtuvo el
compuesto del título (0,07 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3} y
D_{2}O) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,9-2,1
(m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,32 (d, 2H),
3,65 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 3H), 4,8 (m, 1H), 6,08 (s,
2H), 6,52 (br s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,5
(s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 513 y 515.
Una mezcla de
7-[N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi]-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,25 g), una disolución acuosa concentrada de formaldehído (37%,
0,5 ml) y ácido fórmico (5 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC
durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y
se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 24:1 de cloruro de
metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. El material
así obtenido se repartió entre cloruro de metileno y una disolución
acuosa de hidróxido amónico. La capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo el compuesto del
título (0,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,4-1,6 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 3H),
1,9-2,1 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 2H),
2,29 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 (d,
2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,05 (s, 2H),
6,5 (d, 1H); 6,72 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H),
9,26 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 527 y 529.
Se añadió por turnos fluoruro de cesio (0,46 g) y
tosilato de (2R)-(-)-glicidilo (0,275 g) a una
disolución de
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(0,416 g) en DMF (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó y se
calentó hasta 60ºC durante 2 horas, y hasta 70ºC durante otras 1,5
horas. La mezcla se evaporo, y el residuo se repartió entre acetato
de etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La
capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una
mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo
el compuesto del título (0,36 g); Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,9-2,1 (m, 2H),
2,2-2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,42 (m,
1H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95-4,1 (m,
3H), 4,45 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,59 (m, 12H), 6,72
(d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,27 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 472 y 474.
Una mezcla de
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina
(1,3 g), 2-cloroacetonitrilo (0,167 ml), yoduro de
sodio (0,036 g), carbonato de potasio (0,331 g) y DMF (15 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se evaporó,
y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se evaporo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 10:9:1 de acetato de
etilo, cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo el
compuesto del título (0,69 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,85-2,0 (m, 4H), 2,1 (m, 2H),
2,4-2,5 (m, 6H), 2,5-2,6 (m, 4H),
3,42 (s, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H),
3,9-4,0 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H),
4,7 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,78 (d, 1H),
6,9 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 581 y 583.
Se añadió hexametildisilazano sódico (disolución
1 M en THF; 0,55 ml) a una disolución de
7-amino-6-clorobenzofurano
(0,093 g) en DMF (3 ml) que se enfrió hasta 10ºC, y la mezcla se
agitó a 10ºC durante 5 minutos. Se añadió una disolución de
4-cloro-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina
(0,1 g) en DMF (8 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua.
La capa orgánica se evaporó, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente una
mezcla 49:1 de cloruro de metileno y etanol. El material así
obtenido se disolvió en éter dietílico, y se añadió cloruro de
hidrógeno 6 M en isopropanol (0,1 ml). La mezcla se agitó durante 5
minutos, y después se evaporó. De este modo se obtuvo el compuesto
del título como una sal de dihidrocloruro (0,095 g), una porción de
la cual se convirtió a la base libre usando un procedimiento análogo
al descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos
caracterizantes: Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,55-1,75 (m, 4H), 1,75-1,95 (m,
4H), 2,08 (m, 2H), 2,6-2,75 (m, 4H), 3,0 (m, 2H),
4,25 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H),
7,38 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 493 y 495.
El
7-amino-6-clorobenzofurano
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite mineral; 4,6 g) a una disolución agitada de ácido
6-cloroantranílico (18 g) en DMF (100 ml), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió
yoduro de etilo (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se evaporó, y el
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica
se lavó por turnos con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 4:1 de éter
de petróleo (p.e. 60-80ºC) y acetato de etilo. De
este modo se obtuvo 6-cloroantranilato de etilo
(15,8 g) como un aceite; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,3
(t, 3H), 4,3 (q, 2H), 5,7 (br s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,1
(t, 1H).
Se añadió gota a gota, durante 5 minutos, una
disolución de nitrito sódico (4,5 g) en agua (100 ml) a una
suspensión agitada de 6-cloroantranilato de etilo
(12,7 g) en una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (27,9 ml),
agua (38 ml) y hielo (76 g). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 20 minutos adicionales, y después se calentó hasta 120ºC
durante 1 hora. La mezcla resultante se vertió en una mezcla de
hielo y agua, y el producto se extrajo con éter dietílico. La fase
orgánica se lavó por turnos con agua y con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una
mezcla 4:1 de éter de petróleo (p.e. 60-80ºC) y
cloruro de metileno. De este modo se obtuvo
6-cloro-2-hidroxibenzoato
de etilo (9,8 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,3 (t, 3H),
4,3 (q, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 10,45 (br s, 1
H).
Se añadió bromuro de alilo (5,5 ml) a una mezcla
agitada de
6-cloro-2-hidroxibenzoato
de etilo (9,8 g),
1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno
(10,4 g) y acetonitrilo (250 ml), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se evaporó, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice
usando como eluyente una mezcla 17:3 de éter de petróleo (p.e.
60-80ºC) y éter dietílico. De este modo se obtuvo
2-aliloxi-6-clorobenzoato
de etilo (10,3 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,3 (t,
3H), 4,35 (q, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,0 (m,
1H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (t, 1H).
El material así obtenido se calentó hasta 230ºC
durante 1 hora. El producto de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna sobre
sílice, usando como eluyente una mezcla 4:1 de éter de petróleo
(p.e. 60-80ºC) y cloruro de metileno. De este modo
se obtuvo
3-alil-6-cloro-2-hidroxibenzoato
de etilo (7,3 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,3 (t, 3H),
3,3 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,05 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,95 (d, 1H),
7,15 (d, 1H), 9,7 (br s, 1H).
El material así obtenido se disolvió en metanol y
se enfrió hasta -78ºC. Se burbujeó ozono a través de la
disolución, durante 30 minutos. Se añadió sulfuro de dimetilo (5,4
ml), y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre éter
dietílico y agua. La fase orgánica se lavó por turnos con agua y con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
como eluyente una mezcla 1:1 de éter de petróleo (p.e.
60-80ºC) y cloruro de metileno, y después una mezcla
9:1 de cloruro de metileno y éter dietílico. De este modo se obtuvo
2-(4-cloro-3-etoxicarbonil-2-hidroxifenil)acetaldehído
que se suspendió inmediatamente en ácido fosfórico al 85% (18 ml), y
la mezcla se calentó hasta 100ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió
hasta temperatura ambiente, y se repartió entre éter dietílico y
agua. La fase orgánica se lavó por turnos con agua y con salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como
eluyente una mezcla 1:1 de éter de petróleo (p.e.
60-80ºC) y cloruro de metileno. De este modo se
obtuvo
6-clorobenzofuran-7-carboxilato
de etilo (5,9 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,35 (t,
3H), 4,45 (q, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,15
(d, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, disolución
acuosa al 35% de hidróxido potásico (12,7 ml) y metanol (20 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. El metanol se evaporó,
y el residuo se diluyó con agua y se basificó hasta pH 1 mediante
adición de ácido clorhídrico acuoso 6 N. El precipitado resultante
se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío sobre pentóxido de
fósforo para dar ácido
6-clorobenzofuran-7-carboxílico
(4,6 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 7,05 (d, 1H), 7,4 (d,
1H), 7,75 (d, 1H), 8,1 (d, 1H).
Una mezcla de una porción (1 g) del material así
obtenido, azida difenilfosforílica (2,2 ml), trietilamina (1,4 ml) y
terc-butanol (2,7 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó por turnos con agua y con salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre alúmina, usando
mezclas disolventes creciente polares, partiendo con mezclas de éter
de petróleo y cloruro de metileno, y terminando con una mezcla 4:1
de cloruro de metileno y acetato de etilo. De este modo se obtuvo
una mezcla de
7-amino-6-clorobenzofurano
y
6-clorobenzofuran-7-carbamato
de terc-butilo. Una disolución de la mezcla
así obtenida en cloruro de metileno (15 ml) se enfrió hasta 0ºC, y
se añadió ácido trifluoroacético (1,2 ml). La mezcla resultante se
agitó durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió
entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada e
bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 3:1 de éter
de petróleo (p.e. 60-80ºC) y cloruro de metileno. De
este modo se obtuvo
7-amino-6-clorobenzofurano
(0,376 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 5,5 (br s, 2H),
6,85 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,95 (d, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 167.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 47, se hizo reaccionar a la
4-(cloro-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina
(0,1 g) con
7-amino-3-clorobenzofurano
(0,051 g) para dar el compuesto del título como una sal de
dihidrocloruro (0,074 g), una porción de la cual se convirtió en la
base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo
3. La base libre dio los siguientes datos caracterizantes:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,7-1,8 (m,
2H), 1,8-2,0 (m, 6H), 2,1-2,3 (m,
4H), 2,7 (br s, 4H), 3,02 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,61
(d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,3-7,45 (m, 2H), 7,65 (s,
1H), 8,64 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 10,3 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 493 y 495.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 5, la
4-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina
(0,11 g) se hizo reaccionar con hidrocloruro de
2-cloro-5-metoxianilina
(0,064 g) en presencia de una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno
en isopropanol (0,05 ml) para dar el compuesto del título como una
sal de trihidrocloruro (0,092 g), una porción de la cual se
convirtió en la base libre usando un procedimiento análogo al
descrito en el Ejemplo 3. La base libre dio los siguientes datos
caracterizantes: Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,8-1,9 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,65
(br s, 4H), 2,82 (d, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,2 (d, 2H), 3,82 (s, 3H),
4,25 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,02 (d, 1H),
8,52 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 497 y 499.
La
4-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,091 g), 1-metilpiperazina (0,1 g) y DMF (2 ml) se
agitó y se calentó hasta 100ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó,
y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando
como eluyente una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y una
disolución saturada de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo
7-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,09 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,42 (s, 3H), 2,72
(br s, 4H), 3,2 (br s, 4H), 6,72 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 8,0 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 263.
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite mineral; 0,96 g) a una disolución agitada de
1-(2-hidroxietil)pirrolidina (1,4 ml) en DMF
(20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos. Se añadió
7-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,09 g), y la mezcla se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 3
horas. La mezcla resultante se evaporó, y se añadieron ácido acético
(1,4 ml) y cloruro de metileno, por turnos, al residuo. La mezcla se
filtró, y el filtrado se vertió en una columna de sílice, y se eluyó
con una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y una disolución saturada
de amoníaco metanólico. El material así obtenido se trituró en
pentano, se aisló, se lavó con pentano y se secó a vacío. De este
modo se obtuvo
5-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,74 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,7-1,9 (m, 4H), 2,4 (s, 3H),
2,6-2,8 (m, 8H), 2,92 (t, 2H), 3,15 (br s, 4H), 4,2
(t, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,92 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 358.
Una mezcla de una porción (0,65 g) del material
así obtenido, cloruro de fosforilo (0,252 ml), diisopropiletilamina
(0,94 ml) y 1,2-dicloroetano (30 ml) se agitó y se
calentó hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice
usando como eluyente una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y
disolución saturada de amoníaco metanólico. De este modo se obtuvo
4-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina
(0,23 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,9-2,1 (br s, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,65 (m, 2H),
2,85-3,1 (m, 10H), 3,32 (d, 2H), 4,4 (br s, 2H),
6,85 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 376.
Una mezcla de
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(0,1 g), 4-toluenosulfonato de
2,2,2-trifluoroetilo (0,071 g), carbonato de potasio
(0,08 g) y DMF (2 ml) se agitó y se calentó hasta 95ºC durante 24
horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se repartió
entre acetato de etilo y agua. La disolución orgánica se lavó con
agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 4:46:4 de cloruro de
metileno, acetato de etilo y metanol. De este modo se obtuvo el
compuesto del título (0,058 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,95-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H),
2,32 (s, 3H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,48
(m, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,78
(d, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 511 y 513.
La
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota una disolución de
azodicarboxilato de
di-terc-butilo (5,44 g), en
cloruro de metileno (20 ml), a una disolución agitada de
7-benciloxi-5-hidroxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(6 g), 4-hidroxi-N-metilpiperidina (2,17 g),
trifenilfosfina (6,17 g) y cloruro de metileno (100 ml) que se había
enfriado hasta 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como
eluyente una mezcla 10:9:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo
y disolución saturada de amoníaco metanólico. El material así
obtenido se disolvió en una disolución saturada de amoníaco
metanólico (240 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en éter
dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico
y se secó a vacío. De este modo se obtuvo
7-benciloxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(3,68 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0 (m, 4H), 2,3 (s,
3H), 2,35 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,6 (d,
1H), 6,82 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,92 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 366.
Una mezcla del material así obtenido,
trifenilfosfina (8,65 g), tetracloruro de carbono (10 ml) y
1,2-dicloroetano (100 ml) se agitó y se calentó
hasta 70ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y la
7-benciloxi-4-cloro-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
así obtenida se disolvió en isopropanol (2 ml), y se añadieron por
turnos
6-cloro-2,3-metilendioxianilina
(1,9 g) y una disolución 5 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol
(2,1 ml). La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 20 minutos, y
a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se
suspendió en acetato de etilo, y se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. El sólido resultante se aisló, se lavó con
acetato de etilo y con éter dietílico. El sólido se disolvió en una
mezcla 19:1 de cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco
metanólico, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La
mezcla se filtró, el filtrado se evaporó, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice usando como eluyente
una mezcla 50:47:3 de acetato de etilo, cloruro de metileno y
metanol. De este modo se obtuvo
7-benciloxi-4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)-quinazolina
(4,2 g); Espectro de RMN:(CDCl_{3}) 2,0-2,1
(m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,25-2,35 (m,
2H), 2,75 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,6 (s,
1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,0 (d, 1H),
7,32-7,52 (m, 5H), 8,52 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
Espectro de masa: M+H^{+} 519 y 521.
Una mezcla de una porción (1,5 g) del material
así obtenido y ácido trifluoroacético (15 ml) se agitó y se calentó
a reflujo durante 6 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se
disolvió en agua, y se basificó hasta pH 9 por adición de
bicarbonato sódico sólido. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una
mezcla 10:9:2 de acetato de etilo, cloruro de metileno y metanol. De
este modo se obtuvo
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(0,8 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,9-2,05 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H),
2,2-2,3 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 4,5 (br
s, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95
(d, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); Espectro de masa
M+H^{+} 429 y 431.
Se añadió gota a gota una disolución de
azodicarboxilato de
di-terc-butilo (0,26 g) en
cloruro de metileno (1 ml) a una mezcla agitada de
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
(0,12 g), etanol (0,019 g) trifenilfosfina (0,15 g) y cloruro de
metileno (2 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió una disolución 2 M de cloruro de
hidrógeno en éter dietílico (3 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió éter dietílico (1
ml), y el precipitado se aisló y se secó a vacío. El sólido así
obtenido se disolvió en una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y
disolución saturada de amoníaco metanólico. La mezcla se filtró, y
el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en pentano, y el
sólido resultante se aisló y se secó a vacío. De este modo se obtuvo
el compuesto del título (0,092 g); Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,5 (t, 3H), 1,95-2,1 (m, 2H),
2,15-2,5 (m, 2H), 2,3 (s, 3H),
2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,6
(m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95
(d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (br s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 457 y 459.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 51, se hizo reaccionar la
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
con 2-fluoroetanol para dar el compuesto del título;
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,0-2,1 (m,
2H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,35 (s, 3H),
2,3-2,4 (m, 2H), 2,8 (br s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,4
(m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,6
(s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,3
(s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 475 y 477.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 51, se hizo reaccionar la
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina
con isobutanol para dar el compuesto del título; Espectro
RMN: (CDCl_{3}) 1,05 (d, 6H), 1,95-2,05 (m,
2H), 2,08-2,28 (m, 3H), 2,3 (s, 3H),
2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (br s, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,6
(m, 1H), 6,03 (s, 2H), 6,5 (s, 1H); 6,7 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,95
(d, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 485 y 487.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 5, se hizo reaccionar a la
4-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina
(0,11 g) con 2,3-metilendioxianilina (0,045 g) en
presencia de una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en
isopropanol para dar el compuesto del título como una sal de
trihidrocloruro (0,105 g), una porción de la cual se convirtió a la
base libre usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo
3. La base libre dio los siguientes datos caracterizantes:
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,78 (br s, 4H), 2,3 (s, 3H),
2,5 (m, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,8 (d, 2H), 2,95 (m, 4H), 3,08 (d,
2H), 4,18 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,94 (s,
1H), 8,06 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,8 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 477.
Una mezcla de
4-cloro-5-morfolino-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina
(0,27 g),
6-cloro-2,3-metilendioxianilina
(0,14 g) e isopropanol (4 ml) se agitó y se calentó hasta 80ºC
durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en una
mezcla 49:1 de cloruro de metileno y disolución saturada de amoníaco
metanólico. La mezcla se filtró, y el filtrado se vertió en una
columna de sílice y se eluyó con una mezcla 97:3 de cloruro de
metileno y disolución saturada de amoníaco metanólico. El material
así obtenido se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se
aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se
obtuvo el compuesto del título (0,035 g); Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,85 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 3,0 (m, 2H), 3,08 (m,
2H), 3,18 (d, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,05
(s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,95-7,1 (m, 3H), 8,52 (s,
1H); Espectro de masa: M+H^{+} 498 y 500.
La
4-cloro-5-morfolino-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de
5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,91 g), morfolina (0,9 ml) y DMF (20 ml) se agitó y se calentó
hasta 100ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó. Al residuo se
añadió una disolución saturada de amoníaco metanólico (1 ml), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla
se evaporó, y el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se
aisló, se lavó con agua y con éter dietílico, y se secó a vacío. De
este modo se obtuvo
7-fluoro-5-morfolino-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,85 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,05 (br s, 4H), 3,8
(t, 4H), 6,8 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,02 (s, 1H); Espectro de
masa: M+H^{+} 250.
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite mineral, 0,5 g) a una disolución agitada de
1-(2-hidroxietil)pirrolidina (0,7 ml) en DMF
(15 ml) que se había enfriado hasta 5ºC. La mezcla se agitó durante
10 minutos. Se añadió
7-fluoro-5-morfolino-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,75 g), y la mezcla se calentó hasta 80ºC durante 1 hora, y
después hasta 90ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó, y el
residuo se disolvió en ácido acético (0,9 ml) y se diluyó con una
mezcla de cloruro de metileno y metanol. La disolución resultante se
vertió en una columna de sílice y se eluyó con una mezcla 47:3 de
cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así
obtenido se trituró en éter dietílico, y el sólido resultante se
aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se
obtuvo
5-morfolino-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,5 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,7 (br s, 4H), 2,8
(m, 2H), 3,02 (br s, 4H), 3,8 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 6,45 (d, 1H),
6,7 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H); Espectro de masa:
M+H^{+} 345.
Una mezcla de una porción (0,26 g) del material
así obtenido, cloruro de fosforilo (0,084 ml), diisopropiletilamina
(0,34 ml) y 1,2-dicloroetano (5 ml) se agitó y se
calentó hasta 80ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó para dar
4-cloro-5-morfolino-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina
que se usó sin purificación adicional.
Una mezcla de
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-fluoroquinazolina
(0,213 g), fenol (0,45 g), carbonato de potasio (0,828 g) y DMF (3
ml) se agitó y se calentó hasta 90ºC durante 30 horas. La mezcla se
evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una
disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
usando como eluyente una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y
metanol. El material así obtenido se disolvió en éter dietílico, y
se añadió una disolución 6 M de cloruro de hidrógeno en éter
dietílico (1 equivalente). El sólido resultante se aisló, se lavó
con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el
compuesto del título (0,05 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}
y CF_{3}CO_{2}D) 6,18 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1
(d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,52-7,62 (m,
3H), 8,0 (m, 1H), 9,0 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+}
392 y 394.
Lo siguiente ilustra formas representativas de
dosificaciones farmacéuticas de la invención según se define aquí
(denominándose el ingrediente activo "Compuesto X"), para el
uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (17)
1. Un derivado quinazolínico de la fórmula I
en la que m es 0, 1, 2 ó
3;
cada grupo R^{1}, que puede ser igual o
diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano,
isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi,
carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alqueniloxi (C2-6)
alquiniloxi (C2-6) alquiltio (C1-6),
alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-6), alquilamino (C1-6),
di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), alquenoilamino (C3-6),
N-alquil
(C1-6)-alquenoilamino
(C3-6), alquinoilamino (C3-6),
N-alquil
(C1-6)-alquinoilamino
(C3-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoilo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
Q^{3}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace
directo ose selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}), CO,
CH(OR^{4}),CON(R^{4}), N(R^{4})CO,
SO_{2}N(R^{4}), N(R^{4})SO_{2},
OC(R^{4})_{2}, SC(R^{4})_{2} y
N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en las que
R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3}
esarilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilendioxi
(C1-3),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}),
CON(R^{5}), N(R^{5})CO,
SO_{2}N(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y
C\equivC en las que R^{5} es hidrógeno o alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH-
o HC=C- en un sustituyente R^{1} tiene
opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un
sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoílo,
alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6) o a partir de un grupo de fórmula:
Q^{4}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace
directo ose selecciona de CO y N(R^{6})CO, en la que
R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de
dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno
alquilo o (C1-6), o un sustituyente seleccionado de
hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi
(C1-6), alquiltio (C1-6),
alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-6), alquilamino (C1-6),
di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C2-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de fórmula:
-X^{3}-Q^{5}
en la que X^{3} es un enlace
directo ose selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}), CO,
CH(OR^{7}), CON(R^{7}),
N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}),
N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O,
C(R^{7})_{2}S y
N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en las que
R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo en un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2
ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi,
amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6),
alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8),
alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6)
alquiniloxi (C2-6) alquiltio (C1-6),
alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-6), alquilamino (C1-6),
di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6),
N-(C1-6)alquilsulfamoílo,
N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoílo,
alcanosulfonilamino (C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace
directo o se selecciona de O y N(R^{9}), en la que R^{9}
es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es
halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6), di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), alcanoilamino
(C2-6)-alquilo
(C1-6) o alcoxicarbonilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de
fórmula:
-X^{5}-Q^{6}
en la que X^{5} es un enlace
directo o se selecciona de O, CO y N(R^{10}), en la que
R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{6} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6) que
tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6) y (C1-6)
alcoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo en un
sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo
o tioxo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
(C1-6);
R^{3} es hidrógeno o alquilo
(C1-6);
Z es un enlace directo o se selecciona de O, S,
SO, SO_{2}, N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}),
CON(R^{11}), N(R^{11})CO,
SO_{2}N(R^{11}), N(R^{11})SO_{2},
OC(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y
N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que
R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
Q^{1} es arilo, aril-alquilo
(C1-6), cicloalquilo (C3-7),
cicloalquil (C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6), o, cuando Z es un enlace directo u O,
Q^{1} puede ser alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8),
halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6), di-[alquil (C1-6)]
amino-alquilo (C1-6), alquiltio
(C1-6)-alquilo
(C1-6),
(C1-6)alquilsulfinil-(C1-6)alquilo
o alquilsulfonil (C1-6)-alquilo
(C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6), dentro del
grupo Q^{1}-Z- están opcionalmente
separados mediante la inserción en la cadena de un grupo
seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{12}), CO,
CH(OR^{12}), CON(R^{12}),
N(R^{12})CO, SO_{2}N(R^{12}),
N(R^{12})SO_{2}, CH=CH y C=C en las que R^{12}
es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH-
o HC\equivC- dentro del grupo
Q^{1}-Z- tiene opcionalmente en la
posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente
seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoílo, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6) o a partir de un grupo de fórmula:
Q^{7}-X^{6}
en la que X^{6} es un enlace
directo o se selecciona de CO y N(R^{13})CO, en la
que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q7 es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo
(C1-6),
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z- tiene
opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o
más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6) o un
sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi,
carbamoílo, alcoxi (C1-6), alquiltio
(C1-6), alquilsulfinilo (C1-6),
alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino
(C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino,
alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace
directo ose selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}),
CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}),
N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}),
N(R^{14})SO_{2},
C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y
N(R^{14})C(R^{14})_{2}, en las que
R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-
tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden
ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo,
alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8),
alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6),
alqueniloxi (C2-6) alquiniloxi
(C2-6) alquiltio (C1-6),
alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-6), alquilamino (C1-6),
di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace
directo ose selecciona de O y N(R^{16}), en la que R^{16}
es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es
halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) o di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de
fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace
directo ose selecciona de O, CO y N(R^{17}), en la que
R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6) que
tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6) y alcoxi
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z- tiene opcionalmente
1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
en la que G^{1} se selecciona de
halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi,
carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alqueniloxi (C2-6),
alquiniloxi (C2-6), alquiltio
(C1-6), alquilsulfinilo (C1-6),
alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino
(C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino,
alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), alquenoilamino (C3-6),
N-alquil
(C1-6)-alquenoilamino
(C3-6), alquinoilamino (C3-6),
N-alquil
(C1-6)-alquinoilamino
(C3-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{10}-R^{18}
en la que X^{10} es un enlace
directo o se selecciona de O y N(R^{19}), en la que
R^{19} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{18}
es halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) o di[alquil
(C1-6)]amino, o a partir de un grupo de la
fórmula:
X^{11}-Q^{10}
en la que X^{11} es un enlace
directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{20}),
CO, CH(OR^{20}), CON(R^{20}),
N(R^{20})CO, SO_{2}N(R^{20}),
N(R^{20})SO_{2},
C(R^{20})_{2}O, C(R^{20})_{2}S y
N(R^{20})C(R^{20})_{2}, en las que
R^{20} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{10}
es arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6) que
opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6) y alcoxi (C1-6), y cualquier
grupo heterociclilo dentro de Q^{10} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o
tioxo,
y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y
G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de
hidrógeno, halógeno, tri-fluorometilo, ciano, nitro,
hidroxi, amino, alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alquil-amino
(C1-6) y di-[alquil
(C1-6)]amino,
o G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de la
fórmula: -CH=CH-CH=CH-,
-N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-,
-CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
y el anillo heteroarílico o heterocíclico
bicíclico de 9 ó 10 miembros, formados cuando se enlazan G^{1} y
G^{2}, tiene opcionalmente sobre la parte heteroarílica o
heterocíclica del anillo bicíclico 1, 2 ó 3 sustituyentes, que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6),
alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y
alcoxi (C1-6), y cualquier anillo heterocíclico
bicíclico así formado tiene opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o
tioxo,
y cada uno de G^{3}, G^{4} y G^{5}, que
pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno,
halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8) y alcoxi (C1-6);
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la que cada uno de m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2}
tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación
1, y
Z es un enlace directo o se selecciona de O, S,
SO, SO_{2}, N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}),
CON(R^{11}), N(R^{11})CO,
SO_{2}N(R^{11}), N(R^{11})SO_{2},
OC(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y
N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que
R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
Q^{1} es arilo, aril-alquilo
(C1-6), cicloalquilo (C3-7),
cicloalquil (C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}),
CON(R^{12}), N(R^{12})CO,
SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, CH=CH
y C=C en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes
halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente
seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi
(C1-6), alquiltio (C1-6),
alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-6), alquilamino (C1-6),
di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace
directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}),
CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}),
N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}),
N(R^{14})SO_{2}, C(R^{14})_{2}O,
C(R^{14})_{2}S y
N(R^{14})C(R^{14})_{2},en las que
R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano,
nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo
(C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo
(C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi
(C2-6), alquiniloxi (C2-6),
alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo
(C1-6), alquilsulfonilo (C1-6),
alquilamino (C1-6), di-[alquil
(C1-6)]amino, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace
directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que
R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15}
es halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) o di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace
directo o se selecciona de O, CO y N(R^{17}), en la que
R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6) que
opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6) y alcoxi
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o tioxo.
3. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la que cada uno de m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2}
tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación
1, y
Z se selecciona de O, S, SO, SO_{2},
N(R^{11}), CO, CH(OR^{11}), CON(R^{11}),
N(R^{11})CO, SO_{2}N(R^{11}),
N(R^{11})SO_{2}, OC
(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
(R^{11})_{2}, SC(R^{11})_{2} y N(R^{11})C(R^{11})_{2}, en las que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
Q^{1} escicloalquilo (C3-7),
cicloalquil (C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro del grupo
Q^{1}-Z-, están opcionalmente separados mediante
la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO,
SO_{2}, N(R^{12}), CO, CH(OR^{12}),
CON(R^{12}), N(R^{12})CO,
SO_{2}N(R^{12}), N(R^{12})SO_{2}, CH=CH
y C\equivC en las que R^{12} es hidrógeno o alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes
halógeno o alquilo (C1-6) o un sustituyente
seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi
(C1-6), alquiltio (C1-6),
alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo
(C1-6), alquilamino (C1-6),
di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo
(C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{8}
en la que X^{7} es un enlace
directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}),
CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}),
N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}),
N(R^{14})SO_{2},
C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y
N(R^{14})C(R^{14})_{2}, en las que
R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{8} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
cicloalquilo (C3-7), cicloalquil
(C3-7)-alquilo
(C1-6), cicloalquenilo (C3-7),
cicloalquenil (C3-7)-alquilo
(C1-6), heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C1-6),
heterociclilo o heterociclil-alquilo
(C1-6),
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi,
carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo
(C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi
(C1-6), alqueniloxi (C2-6),
alquiniloxi (C2-6), alquiltio
(C1-6), alquilsulfinilo (C1-6),
alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino
(C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino,
alcoxicarbonilo (C1-6), N-alquilcarbamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]carbamoílo, alcanoilo (C2-6),
alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino
(C2-6), N-alquil
(C1-6)-alcanoilamino
(C2-6), N-alquilsulfamoílo
(C1-6), N,N-di-[alquil
(C1-6)]sulfamoílo, alcanosulfonilamino
(C1-6) y N-alquil
(C1-6)-alcanosulfonilamino
(C1-6), o a partir de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace
directo o se selecciona de O y N(R^{16}), en la que
R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15}
es halógeno-alquilo (C1-6),
hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi
(C1-6)-alquilo
(C1-6), ciano-alquilo
(C1-6), amino-alquilo
(C1-6), alquilamino
(C1-6)-alquilo
(C1-6) o di-[alquil
(C1-6)]amino-alquilo
(C1-6), o a partir de un grupo de la
fórmula:
-X^{9}-Q^{9}
en la que X^{9} es un enlace
directo o se selecciona de O, CO y N(R^{17}), en la que
R^{17} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{9} es
arilo, aril-alquilo (C1-6),
heteroarilo, heteroaril-alquilo
(C1-6), heterociclilo o
heterociclil-alquilo (C1-6) que
opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(C1-6) y alcoxi
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o tioxo.
4. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la que cada m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z y Q^{1}
tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación
1 y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
en la que G^{1} es halógeno o
trifluorometilo,
cada uno de G^{2} y G^{5} es hidrógeno,
G^{3} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6),
alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y
alcoxi (C1-6),
y G^{4} es halógeno o alcoxi
(C1-6).
5. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la que cada m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z y Q^{1}
tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación
1, y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia en la que
G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de fórmula:
-O-CH_{2}-O-,
cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser
iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, halógeno,
trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-6) y
alcoxi (C1-6), y G^{5} es halógeno.
6. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, en la que:
- m es 0 o m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 6 ó 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y
C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de
dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de
hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o
heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
el grupo Q^{1}-Z-
se selecciona de propoxi, isopropoxi,
2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi,
2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi,
ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, fenoxi, benciloxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
2-imidazol-1-iletoxi,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
2-pirrolidin-2-iletoxi,
3-pirrolidin-2-ilpropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
piperidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
2-homopiperidin-1-iletoxi,
3-homopiperidin-1-ilpropoxi,
homopiperidin-3-iloxi,
homopiperidin-4-iloxi,
homopiperidin-3-ilmetoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-homopiperazin-1-iletoxi
o
3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino;
y en la que cualquier grupo fenilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi,
o G^{1} y G^{2} forman juntos un grupo de
fórmula: -CH=CH-CH=CH-,
-O-CH=CH- o
-O-CH_{2}-O-, y el anillo
heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así
formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o
heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes, que pueden
ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo,
trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y
cualquier anillo heterocíclico bicíclico así formado tiene
opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, y cada uno de G^{3},
G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se
selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo,
ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
7. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, en la que:
- m es 0 o m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 6 ó 7 y se selecciona de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que átomos de carbono adyacentes en
cualquier cadena alquilénica (C2-6) dentro de un
sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la
inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y
C\equivC,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en cada uno de
dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de
hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o
heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
el grupo Q^{1}-Z-
se selecciona de fenoxi, benciloxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
2-imidazol-1-iletoxi,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
pirrolidin-3-iloxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
2-pirrolidin-2-iletoxi,
3-pirrolidin-2-ilpropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi,
3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
piperidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
2-piperidin-3-iletoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
2-piperidin-4-iletoxi,
2-homopiperidin-1-iletoxi,
3-homopiperidin-1-ilpropoxi,
homopiperidin-3-iloxi,
homopiperidin-4-iloxi,
homopiperidin-3-ilmetoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-homopiperazin-1-iletoxi
o
3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}
dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente en
cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente
seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y
dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo o
heterociclilo dentro del grupo Q^{1}-Z-, tiene
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo,
hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y cada uno de G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi,
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de
fórmula: -CH=CH-CH=CH-,
-O-CH=CH- o
-O-CH_{2}-O-, y el anillo
heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así
formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o
heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes, que pueden
ser iguales o diferentes, seleccionado de fluoro, cloro, bromo,
trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y
cualquier anillo heterocíclico bicíclico así formado tiene
opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, y cada uno de G^{3},
G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se
selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo,
ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
8. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, en la que:
- m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi;
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un
sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene
opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 3-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-3-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi,
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro del
grupo Q^{1}-Z- que está unido a dos
átomos de carbono tiene opcionalmente un grupo hidroxi en dicho
grupo CH_{2};
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro
del grupo Q^{1}-Z-, tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, vinilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G^{2} es hidrógeno, cada uno de G^{3} y G^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, vinilo, alilo, isopropenilo, etinilo, metoxi y etoxi, y G^{5} es hidrógeno o metoxi,
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de
fórmula: -CH=CH-CH=CH-,
-O-CH=CH o
-O-CH_{2}-O-, y el anillo
heteroarílico o heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros así
formado tiene opcionalmente en la porción heteroarílica o
heterocíclica del anillo bicíclico, 1 ó 2 sustituyentes, que pueden
ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo,
trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo y metoxi, y cada uno de
G^{3}, G^{4} y G^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se
selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo,
ciano, hidroxi, metilo y metoxi;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
9. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, en la que:
- m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[(2S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi y 2-cianopirid-4-ilmetoxi;
y en la que cualquier grupo CH_{2} dentro de un
sustituyente R^{1} que está unido a dos átomos de carbono tiene
opcionalmente un grupo hidroxi en dicho grupo CH_{2};
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, 3-morfolinopropoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
- en la que G^{1} se selecciona de cloro, bromo, trifluorometilo, metilo, metoxi y pirrolidin-1-ilo, G^{2} es hidrógeno, G^{3} se selecciona de hidrógeno y cloro, G^{4} es metoxi, y G^{5} es hidrógeno,
o G^{1} y G^{2} juntos forman un grupo de
fórmula: -O-CH=CH,
-O-CH=C(Cl)- o
-O-CH_{2}-O-, cada uno de G^{3}
y G^{4} es hidrógeno, y G^{5} es hidrógeno o cloro;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
10. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, en la que:
- m es 1 y el grupo R^{1} está localizado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, benciloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[(2S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi y 4-piridilmetoxi;
- el grupo Q^{1}-Z- se selecciona de tetrahidropiran-4-iloxi, 4-piperidiniloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi;
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno; y
Q^{2} es un grupo arilo de fórmula Ia
en la que G^{1} y G^{2} forman
juntos un grupo de fórmula:
-O-CH_{2}-O-, cada uno de G^{3}
y G^{4} es hidrógeno, y G^{5} es
cloro;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
11. Un derivado de quinazolina de Fórmula I según
la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-5,7-di-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidrofuran-3-iloxiquinazolina,
4-(2-cloro-5-metoxianilino)-7-(3-morfolinopropoxi)-5-tetrahidrofuran-3-iloxiquinazolina,
4-(5-cloronaft-1-ilamino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(3-clorobenzofuran-7-ilamino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
7-benciloxi-4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(2,5-dimetoxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-(2-morfolinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2,4-dicloro-5-metoxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(4-piridiloxietoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-{2-[(2S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi}-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-{2-[(2S)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-il]etoxi}-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-7-(4-piridilmetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(5-metoxi-2-pirrolidin-1-ilanilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
y
4-(2-bromo-5-metoxianilino)-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
12. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-ciclopentiloxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxi-5-(N-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-metoxi-5-piperidin-4-ilmetoxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(2-piperidinoetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-piridiloxi)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-piperidin-4-ilmetoxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
y
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina;
o una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
13. Un procedimiento para la preparación de un
derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, según la reivindicación 1, que comprende:
- (a)
- hacer reaccionar una quinazolina de la Fórmula II
- en la que L es un grupo desplazable y Q^{1}, Z, m, R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con una anilina de la Fórmula
Q^{2}NHR^{3}
- en la que Q^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales;
- (b)
- para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I, en la que Z es un átomo de oxígeno, acoplar un alcohol de la Fórmula
Q^{1}-OH
- en la que Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con una quinazolina de la Fórmula IV
- en la que m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales;
- (c)
- para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que m es 1 y R^{1} es un grupo de la fórmula
Q^{3}-X^{1}-
- en la que Q^{3} es un grupo aril-alquilo (C1-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroaril-alquilo (C1-6) o heterociclil-alquilo (C1-6), y X^{1} es un átomo de oxígeno, acoplar una quinazolina de la Fórmula VI
- en la que Q^{1}, Z, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un alcohol apropiado, en el que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales;
- (d)
- para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I, en la que R^{1} es un grupo hidroxi, romper mediante escisión un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en la que R^{1} es un grupo alcoxi (C1-6) o arilmetoxi;
- (e)
- para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo amino primario o secundario, romper mediante escisión el compuesto correspondiente de Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo amino primario o secundario protegido;
- (f)
- para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo alcoxi (C1-6) o un grupo alcoxi (C1-6) sustituido, o un grupo alquilamino (C1-6) o alquilamino (C1-6) sustituido, alquilar, un derivado quinazolínico de la Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario según sea apropiado;
- (g)
- para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo alcoxi (C1-6) disustituido con amino y con hidroxi, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I, en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con epoxi, con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada;
- (h)
- hacer reaccionar una quinazolina de la Fórmula VII
- en la que L es un grupo desplazable, y m, R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula
Q^{1}ZH
- en la que Q^{1} y Z tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales; o
- (i)
- para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I, en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con amino, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I, en la que Q^{1}, R^{1} o Q^{2} contienen un grupo alcoxi (C1-6) sustituido con halógeno, con un compuesto heterociclilo o una amina apropiada;
y cuando se requiere una sal farmacéuticamente
aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, se puede
obtener usando un procedimiento convencional.
14. Una composición farmacéutica que comprende un
derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, según se define en la reivindicación 1, en
asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
15. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una sal farmacológicamente aceptable del mismo, según se define en
la reivindicación 1, para uso en un método de tratamiento del cuerpo
humano o animal mediante terapia.
16. El uso de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se
define en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento
para uso como agentes anti-invasivos en la
contención y/o tratamiento de la enfermedad debida a tumores
sólidos.
17. El derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, que es:
4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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