MX2007002208A - Compuestos hetrociclicos y metodos de uso. - Google Patents

Compuestos hetrociclicos y metodos de uso.

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Wolfgang Wrasidlo
Elena Dneprovskaia
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Abstract

Compuestos heterociclicos derivados de benzotriazina, triazinas, triazolas y oxadiazolas se divulgan. Los metodos de sintesis y de uso de tales compuestos heterociclicos tambien se proporcionan.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS Y MÉTODOS DE USO Campo de la Invención La presente invención se refiere generalmente al uso de compuestos para tratar una variedad de desórdenes, enfermedades y condiciones patológicas y, de manera mas específica, al uso de diversos compuestos eterocíclicos para fines terapéuticos. Antecedentes Las quinasas son una gran familia de proteínas celulares involucradas en la transducción de señales de cascadas las cuales controlan el crecimiento y muerte celulares, supervivencia, migración, diferenciación, expresión, metabolismo, síntesis de proteínas y regulación de ciclos celulares. Un mecanismo común por el cual estas señales se transmiten es fosforilación reversible, la cual induce cambios de conformación en estas enzimas y altera su estructura y función. El genoma de quinasa entero descubierto hasta ahora incorpora mas de 500 proteínas individuales y sus isoformas. Diferentes ramas de este árbol genómico han sido caracterizadas en grupos específicos para fosforilar ya sea residuos de serina/treonina o tirosinas. Algunas quinasas exhiben especificidad dual, capaces de fosfori-lización de sustrato de tirosina así como serina/treoninas . Diferenciación adicional puede hacerse en términos de su locación en células. Proteínas quinasas receptoras trans-membrana exhiben un dominio extracelular, capaz de enlace de ligando. Estos mecanismos de enlace de ligando disparan la activación del dominio catalítico de quinasa el cual inicia una cascada de señales que controla las funciones intracelulares. Ejemplos de una proteína quinasa receptora son factores de crecimiento tales como EGF, FGF, PDGF e IGF. Proteínas quinasas no receptoras se pueden encontrar en muchos compartimentos de una ce'lula a partir de membranas superficiales ínter-célula al núcleo celular. Un ejemplo de una proteína quinasa no receptora es la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) la cual recula una trayectoria, la cual es importante en señalización celular iniciada en las superficies celulares exteriores mediante factores de crecimiento, por ejemplo, VEGF, u hormonas, y extendiéndose al núcleo celular mediante activar factores de transcripción. Estos factores nucleares a su vez controlan la expresión de genes en la regulación de la progresión de ciclo celular y finalmente la proliferación celular, y diferenciación. La trayectoria de señalización celular de MAPK es importante para objetivar fármacos pues esta trayectoria interfiere con casi todos los distintivos funcionales de células cancerígenas tales como inmortalización, proliferación independiente de factor de crecimiento, insensibilidad a señales inhibidoras de crecimiento, metástasis, atracción de vasos sanguíneos, evasión de apóptosis, y otros distintivos funciona-les. La activación inapropiada a través de mutación de esta molécula se asocia con casi 30% de todos los cánceres humanos. En general, la inhibición de quinasas no reguladas tales como Ras, PI3K y Raf es un enfoque importante hacia descubrir tratamientos novedosos para cáncer y otras enfermedades . Un enfoque es el descubrimiento de moléculas pequeñas capaces de ligarse ya sea al dominio catalítico de quinasa o a un dominio regulatorio para modular la función de las proteínas quinasas. Importante en este respecto es descubrir moléculas que inhiben una trayectoria de señalización específica con un alto grado de selectividad y una potencia dentro de una ventana terapéutica práctica. Aunque progreso significativo se ha hecho en desarrollar varios compuestos para el tratamiento de cáncer y enfermedades inflamatorias, existe aun una necesidad por estructuras químicas específicas capaces de modular proteínas quinasas, cuya función no regulada ha estado implicada en estas enfermedades. Compendio de la Invención La presente invención proporciona compuestos los cuales afectan la trayectoria MAPK. Los compuestos de la invención son útiles como composiciones farmacéuticas, por ejemplo, donde modulación de la trayectoria MAPK se indica para tratamiento de varias enfermedades humanas, tales como cáncer. De acuerdo con una forma de realización de la invención, compuestos teniendo la estructura (A) se proporcionan, o un N-óxido, N,N' -dióxido, N,N' ,N" -trióxido, o una sal farmacéutica-mente aceptable de los mismos : (A) donde Y puede estar ausente o puede ser una de las siguientes fracciones : De acuerdo con otra forma de realización de la invención, compuestos teniendo la estructura (B) se proporcionan, o un N-óxido, N, N' -dióxido, ?, N' ,?"-trióxido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos : (B) donde X puede estar ausente o puede ser NH, y Y puede estar ausente o puede ser una de las siguientes fracciones: En compuestos teniendo la estructura (B) , cada uno de Z1, Z2 y Z3 puede ser, de manera independiente, N, N=CH, CH, O, S o N-R4, donde R4 es hidrógeno o alquilo inferior, con la provisión adicional de que por lo menos uno de Z1, Z2 y Z3 no es CH. En compuestos teniendo la estructura (A) , el sustituyente R1 puede ser un arilo, un arilo sustituido, un heterociclo, un heteroarilo, un heterociclo sustituido, y un heteroarilo sustituido. Por ejemplo, R1 puede ser uno de arilo C6-C12; heteroarilo C3-C12 teniendo 1-3 heteroátomos tales como N, S y 0; cicloalquilo C3-C10 sustituido teniendo 0-3 heteroátomos tales como N, S, y O; arilo C6-C12 sustituido; heteroarilo C3-C12 sustituido teniendo 1-3 heteroátomos tales como N, S y 0; aralquilo C7-C24; alquilarilo C7-C24; aralquilo C7-C24 sustituido; y alcarilo C7-C24 sustituido. En compuestos teniendo la estructura (B) , el sustituyente R1 puede ser, de manera independiente del sustituyente R1 presente en la estructura (A) , un heteroarilo C3-C12 no sustituido o sustituido teniendo 1-3 heteroátomos tales como N, S u 0. El sustituyente R1 que puede estar presente en compuestos teniendo la estructura (B) , puede incluir un grupo piridilo sustituido. Los sustituyentes en el grupo piridilo sustituido pueden incluir una fracción amido, un grupo aminoalquilo (v.gr., aminometilo), o un grupo carboxilo, o un grupo carboxilato. La fracción amido unida al grupo piridilo puede a su vez también sustituirse mediante unir al nitrógeno en la fracción amido un sustituyente seleccionado a partir de grupos alquilo (v.gr., metilo), alquilaminoalquilo (v.gr., dietilamino alquilo) , piridilo, alquil pirrolidina, alquil morfolina, y alquil piperazina. Algunos ejemplos del sustituyente R1 que pueden estar presentes en compuestos teniendo ya sea la estructura (A) o la estructura (B) , se pueden seleccionar a partir de una de las siguientes fracciones : donde n puede ser un entero seleccionado a partir de un grupo que consiste de 0 , 1, 2 y 3. En compuestos teniendo la estructura (A) o (B) , R2 puede ser, de manera independiente, cualquiera de hidrógeno, halógeno, alquilo C-?_-C18 (v.gr., metilo), -OH, -N02/ -CN, alcoxi C?-C1B (v.gr., metoxi), -NHS02R5, -S02NHR5, -NHCOR5, -NH2, -NR5R6, -S(0)R5, -C02R5, -C0NR5R6, y donde R5 y R6 son de manera independiente seleccionados a partir de hidrógeno, un alquilo C-L-C^ y un alquilo C-L-C-^ sustituido. En compuestos teniendo la estructura (A) , el sustituyente R3 puede ser un arilo, un arilo sustituido, un heterociclo, un heteroarilo, un heterociclo sustituido, y un heteroarilo sustituido. Por ejemplo, R3 puede ser uno de arilo C6-C12; heteroarilo C3-C12 teniendo 1-3 heteroátomos tales como N, S y O; cicloalquilo C3-C10 teniendo 0-3 heteroátomos tales como N, S, y 0; arilo C6-C12 sustituido; heteroarilo C3-C12 sustituido teniendo 1-3 heteroátomos tales como N, S y 0; aralquilo C7-C24; alquilarilo C7-C24; aralquilo C7-C24 sustituido; y alcarilo C7-C24 sustituido. En compuestos teniendo la estructura (B) , el sustituyente R3 puede ser, de manera independiente del sustituyente R3 presente en la estructura (A) , hidrógeno, un alquilo C?-Clñ , un alquilo C^C^ sustituido, un cicloalquilo Ci-C12/ un cicloalquilo c?~ci2 sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido teniendo 0-3 heteroátomos tales como N, S, u O, un arilo tal como un arilo C6-C12 , un arilo sustituido tal como un arilo C6-C12 sustituido, un heterociclo, un heterociclo sustituido, un heteroarilo tal como un heteroarilo C3-Ca2 teniendo 1-3 heteroátomos tales como N, S u O, un heteroarilo sustituido tal como un heteroarilo C3-C12 sustituido teniendo 1-3 heteroátomos tales como N, S, u 0, un aralquilo C7-C24, un aralquilo C7-C24 sustituido, un alquilarilo C7- 24, Y un alquilarilo C7-C24 sustituido. Algunos ejemplos particulares del sustituyente R3 que se pueden usar incluyen ter-butil fenilo, trifluorometoxifenilo, metoxifenilo, dimetilaminofenilo, aminofenilo, trifluoroetoxifenilo, trifluorometoxiclorofenilo, trifluorometoxibromofenilo, trifluoroetoxiclorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, trifluorometil fenilo, trifluorometilclorofe-nilo, clorotoluilo, N-fenilacetamida, N,N-alquil-benzamida, isopropoxifenilo, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, o acetilfenilo. Para resumir, algunos ejemplos del sustituyente R3 que pueden estar presentes en los compuestos teniendo ya sea la estructura (A) o la estructura (B) , puede seleccionarse a partir de una de las siguientes fracciones : 25 ?? De acuerdo con otra forma de realización de la invención, compuestos que son derivados de benzotriazina se proporcionan, los compuestos incluyendo una fracción de benzotriazina teniendo por lo menos un primer sustituyente unido al anillo de benceno de benzotriazina y un segundo sustituyente unido al anillo de triazina de la benzotriazina, donde el primer sustituyente incluye un grupo piridilo sustituido, y el segundo sustituyente incluye un grupo amino secundario, un grupo amida sustituido, o un grupo sulfonilamino sustituido. De acuerdo con aun otra forma de realización de la invención, compuestos incluyendo una fracción derivada de benceno puenteada a una fracción heterocíclica se proporcionan, donde la fracción derivada de benceno incluye una molécula de benceno sustituida con ya sea un grupo sulfonilo o un grupo piridilo conectado a la molécula de benceno mediante un enlace de oxígeno, y la fracción heterocíclica incluye triazola, oxadiazola, oxazola, pirazol, imidazola, tiadiazola y triazina. De acuerdo con aun otra forma de realización, artículos de manufactura se proporcionan, los artículos incluyendo material de empaque y una composición farmacéutica contenida dentro del material de empaque, donde el material de empaque incluye una etiqueta que indica que la composición farmacéutica se puede usar para tratamiento de desórdenes asociados con cáncer. La composición farmacéutica puede incluir por lo menos un compuesto expuesto en las Estructuras (A) y (B) o cualquier combinación de los mismas. De acuerdo con otra forma de realización, un método para tratar un desorden incluyendo administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto, donde el compuesto se expone en las Estructuras (A) y (B) o cualquier combinación de los mismas . En un aspecto, el desorden es cáncer, enfermedad de los ojos, inflamación, psoriasis, o una infección viral, por ejemplo.
Mas particularmente, el cáncer es un cáncer de tracto alimentario/gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de pecho, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, cáncer de riñon, cáncer de pulmón, cáncer de músculo, cáncer de hueso, cáncer de vejiga o cáncer cerebral. De acuerdo con aun otra forma de realización, una composición farmacéutica se proporciona, por lo menos un compuesto expuesto en las estructuras (A) y (B) o cualquier combinación de las mismas, en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 muestra los resultados del ensayo directo Rafl de compuestos de la invención. La figura 2 muestra los resultados del ensayo de viabilidad celular XTT de compuestos de la invención. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se dirige a compuestos heterocíclicos, tales como compuestos heterocíclicos derivados de benzotriazina, triazinas, triazolas, oxadiazolas, imidazolas y tiadiazolas y al uso de los compuestos heterocíclicos para propósitos terapéuticos. La siguiente terminología y definiciones aplican como se usan en la presente solicitud, generalmente de conformidad con la terminología recomendada por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) .
El término "heterocíclico" , cuando se usa para describir un anillo aromático, significa que el anillo aromático contiene por lo menos un heteroátomo. La abreviación "Het" es en ocasiones usada para significar una estructura heterocíclica. El término "heteroátomo" se define para incluir cualquier átomo diferente a carbono, por ejemplo, N, 0, u S. El término "aromático" o "arilo" se define incluyendo una entidad molecular cíclicamente conjugada con una estabilidad, debida a deslocalización, significativamente mayor que aquella de una estructura hipotéticamente localizada, tal como la estructura Ke ulé . El término "heterocíclico" , cuando no se usa para describir un anillo aromático, se define para incluir grupos cíclicos (es decir, conteniendo anillo) diferentes a grupos aromáticos, el grupo cíclico siendo formado por entre 3 y alrededor de 14 átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo descrito anteriormente. El término "heterocíclico sustituido" se define incluyendo estructuras tanto aromáticas y no aromáticas a grupos heterocíclicos además portando uno o mas sustituyentes descritos anteriormente . El término "alquilo" se define incluyendo un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada monovalente teniendo de uno a alrededor de 12 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo (también conocido como n-amilo) , n-hexilo, y similares. Las abreviaciones "Me" y "Et" significan grupos metilo y etilo, respectivamente . El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo o heteroarilo, como se define en la presente, unido a través de un enlazador de alquilo Ejemplos de "aralquilo" incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fenilpropilo, 2-piridilmetilo, 3-isoxazolilmetilo, 2-imidazoliletilo . El término "metoxi" se define como el grupo -0CH3. El término "halógeno" se define incluyendo un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "carboxilo" o "grupo carboxilo" se define como una fracción acida teniendo la estructura -COOH. El término "amino" o "grupo amino" se define incluyendo fracciones -NRR', donde cada uno de R y R' es hidrógeno ("amino primario"), o uno de ellos es un radical orgánico ("amino secundario"), o cada uno es un radical orgánico ("amino terciario" ) . El término "aminoalquilo" o "grupo aminoalquilo" se define incluyendo fracciones -R-N(R'R"), donde R es un radical orgánico y cada uno de R' y R" es hidrógeno o un radical orgánico. Si por lo menos uno de R' y R" es un radical orgánico, la fracción se define como "alquilaminoalquilo" o "grupo alquilaminoalquilo" . El término "sulfonilo" o "grupo sulfonilo" se define incluyendo fracciones que comprenden la estructura (S) , en la cual R es un radical orgánico : (S) El término "sulfonilamino" o "grupo sulfonilamino" se define incluyendo fracciones que comprenden la estructura (Sa) , en la cual R es un radical orgánico: (Sa) El término "amida" , o "amido" o "grupo amida" , o "grupo amido" se define incluyendo fracciones conteniendo por lo menos un grupo acilo >C=0 unido a nitrógeno. El término "amida sustituida" se define incluyendo fracciones conteniendo una estructura RNH-CO-, en la cual R es un radical orgánico. El término "fenilo" se define incluyendo fracciones teniendo la estructura (Ph) : (Ph) El término "toluilo" se define incluyendo fracciones teniendo la estructura (Ti) : OT El término "heteroarilo" se define incluyendo anillos aromáticos, donde la estructura de anillo se forma por entre 3 y alrededor de 14 átomos de carbono y por al menos un heteroátomo descrito anteriormente, y el término "heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo además portando uno o mas sustituyentes descritos anteriormente. El término "triazina" se define incluyendo fracciones que contienen el heterociclo aromático de 6 miembros teniendo tres átomos de nitrógeno en el anillo. Dos ejemplos de tal heterociclo se muestran como las siguientes estructuras (Tr) : (Tr) El término "benzotriazina" se define incluyendo fracciones conteniendo una estructura heterocíclica en la cual el anillo de triazina se fusiona con el anillo de benceno, como se muestra por la estructura (BTr) : (BTr) Los términos "N-óxido", "N,N' -dióxido" , y "N,N',N"-trióxido" se definen incluyendo fracciones heterocíclicas conteniendo nitrógeno en las cuales al menos un átomo de nitrógeno se asocia con oxígeno para formar las estructuras N-O. La fracción heterocíclica puede ser cualquier heterociclo conteniendo nitrógeno, por ejemplo, benzotriazina, triazina, piridina, pirimidina, etc. Donde la estructura heterocíclica es benzotriazina, por ejemplo, algunos N-óxidos o dióxidos se pueden describir como las siguientes estructuras : El término "pteridina" se define incluyendo fracciones conteniendo una estructura heterocíclica teniendo dos anillos fusionados de 6 miembros, cada anillo conteniendo dos átomos de nitrógeno, como se muestra por la estructura (PTr) : (PTr) El término "piridazina" se define incluyendo fracciones conteniendo el heterociclo aromático de 6 miembros teniendo dos átomos de nitrógeno en el anillo en la posición orto, como se muestra por la estructura (PAz) : (PAz) El término "pirimidina" se define incluyendo fracciones conteniendo al heterociclo aromático de 6 miembros teniendo dos átomos de nitrógeno en el anillo en posición meta, como se muestra por la estructura (PRm) : (PRm) El término "tiadiazola" se define incluyendo fracciones conteniendo el heterociclo a base de tiofeno aromático de 5 miembros, teniendo dos átomos de nitrógeno y un átomo de azufre, como se muestra por la estructura (TDa) : (TDa) El término "piridilo" se define incluyendo fracciones conteniendo un radical derivado de piridina. Una estructura de piridilo se muestra como la estructura (Py) : (Py) El término "alquil pirrolidina" se define incluyendo fracciones conteniendo un radical derivado de pirrolidina (un heterociclo saturado de 5 miembros teniendo un átomo de nitróge-no) , donde un grupo alquileno R se une al átomo de nitrógeno del anillo de pirrolidina. Una estructura de alquil pirrolidina se muestra como la estructura (APy) : (APy) El término "alquil morfolina" se define incluyendo fracciones conteniendo un radical derivado de morfolina, (un heterociclo saturado de 6 miembros teniendo un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno) , donde un grupo alquileno R se une al átomo de nitrógeno del anillo de morfolina. Una estructura de alquil morfolina se muestra como la estructura (AMr) : (AMr) El término "alquil piperazina" se define incluyendo fracciones conteniendo un radical derivado de piperazina (heterociclo saturado de 6 miembros teniendo dos átomos de nitrógeno) , donde un grupo alquileno R se une a un átomo de nitrógeno del anillo de piperazina. Una estructura de alquil piperazina se muestra como la estructura (APi) : (APi) El término "isoxazola" se define incluyendo fracciones conteniendo el heterociclo aromático de 5 miembros, teniendo un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, como se muestra por la estructura (ISo) : (Iso) El término "hidrófobo" se define como un grupo o una estructura libre de grupos fuertemente polares tales como -OH, -COOH, -NH2, -NH-CO-, halógenos, o similares. El término "quinasa" se define incluyendo cualquier enzima que cataliza la adición de grupos fosfato a un residuo de proteínas; por ejemplo, serina y treonina quinasas catalizan la adición de grupos fosf to a residuos de serina y treonina . El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se define como la cantidad del compuesto o composición farmacéutica que produce la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscado por el investí-gador, veterinario, doctor médico u otro profesionista clínico, v.gr., restablecimiento o mantenimiento de vasculóstasis o prevención del compromiso o pérdida o vasculóstasis; reducción de la carga de tumor; reducción de morbidez y/o mortalidad. El término "farmacéuticamente aceptable" se define como un vehículo, ya sea diluyente o excipiente, que es compatible con los otros ingredientes de la formulación y no es perjudicial al recipiente de la misma. Los términos "administración de un compuesto" o "administrar un compuesto" se define incluyendo un acto de proporcionar un compuesto de la invención o composición farmacéutica al sujeto en necesidad de tratamiento. De acuerdo con formas de realización de la presente invención, dos tipos de compuestos heterocíclicos se proporcionan para tratamiento de varias enfermedades, desórdenes, y patolo-gías, incluyendo cáncer. Los compuestos heterocíclicos de la invención pueden inhibir la actividad de una quinasa, tal como cualquier quinasa en la trayectoria de señalización MAPK. De acuerdo con una forma de realización de la invención, un primer tipo de compuesto se proporciona para el tratamiento de varias enfermedades, desórdenes, y patologías, incluyendo cáncer. El primer tipo de compuestos puede incluir derivados de benzotriazina. Los derivados de benzotriazina que se pueden usar pueden comprometer a los compuestos que incluyen una fracción de benzotriazina teniendo por lo menos un sustituyente unido al anillo de benceno de benzotriazina y por lo menos un sustituyente unido al anillo de triazina, y un N-óxido, N,N'-dióxido, N,N' ,N" -trióxido, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un sustituyente unido al anillo de benceno de benzo-triazina puede incluir un grupo piridilo sustituido. Los sustituyentes en el grupo piridilo pueden incluir una fracción amido, un grupo aminoalquilo (v.gr. , aminometilo) , o un grupo carboxilo, o un grupo carboxilato. La fracción amido unida al grupo piridilo puede a su vez también sustituirse mediante unir al nitrógeno en la fracción amido un sustituyente seleccionado a partir de grupos alquilo (v.gr., metilo), alquilaminoalquilo (v.gr., dietilamino alquilo), piridilo, alquil pirrolidina, alquil morfolina, y alquil piperazina. Opcionalmente, el anillo de benceno de los compuestos del primer tipo puede contener un segundo sustituyente localizado en cualquier posición disponible del anillo, por ejemplo, metilo, halógeno o metoxi. Algunos ejemplos particulares de fracciones conteniendo anillo de benceno que se pueden usar incluyen ter-butil fenilo, trifluorometoxifenilo, metoxifenilo, dimetilamino, dimetilaminofenilo, aminofenilo, trifluoroetoxifenilo, trifluoro-metoxiclorofenilo, trifluorometoxibromofenilo, trifluoroetoxiclo-rofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, trifluorometil fenilo, trifluorometilcloro fenilo, clorotoluilo, N-fenilacetamida, N,N-alquil-benzamida, isopropoxifenilo, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, acetilfenilo . Un sustituyente unido al anillo de triazina de benzotriazina en los compuestos del primer tipo puede incluir un grupo amino secundario, un grupo amida sustituido, o un grupo sulfonilamino sustituido; cada uno de estos grupos puede además contener una fracción derivada de benceno, tiofeno, o isoxazola. Si el sustituyente unido al anillo de triazina de benzotriazina en los compuestos del primer tipo es un grupo amino secundario, la fracción derivada de benceno, tiofeno, o isoxazola puede unirse al nitrógeno del grupo amino secundario. Si el sustituyen-te en el anillo de triazina es un grupo amido sustituido o el grupo sulfonilamino sustituido, la fracción derivada de benceno, tiofeno, o isoxazola puede unirse mediante un grupo acilo o el grupo sulfonilo, respectivamente. Fracciones derivadas de benceno, tiofeno, o isoxazola pueden además incluir alquilos, v.gr., t-butil fenilo, clorofenilo, diclorofenilo, trifluorometil fenilo, trifluorometilcloro fenilo, y clorotoluilo. Compuestos del primer tipo pueden describirse como compuestos teniendo la estructura general (A) , y un N-óxido, N,N' -dióxido, N,N' ,N"-trióxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La estructura general (A) es como sigue: (A) donde Y puede estar ausente o puede ser una de las siguientes fracciones : En la estructura (A) , R? puede ser un arilo, un arilo sustituido, un heterociclo, un heteroarilo, un heterociclo sustituido, y un heteroarilo sustituido, tal como arilo C6-C12; heteroarilo C3-C12 teniendo 1-3 heteroátomos tales como N, S y O; cicloalquilo C3-C10 sustituido teniendo 0-3 heteroátomos tales como N, S, y O; arilo C6-C12 sustituido; heteroarilo C3-C12 sustituido teniendo 1-3 heteroátomos tales como N, S y O; aralquilo C7-C24; alquilarilo C7-C24; aralquilo C7-C24 sustituido; y alcarilo C7-C24 sustituido. En particular, R1 puede ser cualquiera de las siguientes fracciones: donde n puede ser un entero seleccionado a partir del grupo que consiste en 0 , 1, 2, y 3. En la estructura (A) , el sustituyente R2 puede ser cualquiera de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C18 (v.gr., metilo) , -OH, -N02, -CN, alcoxi Cí-C18 (v.gr., metoxi), -NHS02R5, -S02NHR5, -NHCOR5, -NH2, -NR5R6, -S(0)R5, -S(0)2R5, -C02R5, -CONR5R6, y donde R5 y Rs son seleccionados de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo C1-C12 y un alquilo C-L-C-^ sustituido. En la estructura (A) , el grupo R3 puede ser un arilo, un arilo sustituido, un heterociclo, un heteroarilo, un heterociclo sustituido, y un heteroarilo sustituido. Por ejemplo, R3 puede ser uno de arilo C6-C12; heteroarilo C3-C12 teniendo 1-3 heteroátomos tales como N, S y O; cicloalquilo C3-C10 sustituido teniendo 0-3 heteroátomos tales como N, S y 0; arilo C3-C12 sustituido; heteroarilo C3-C12 sustituido teniendo 1-3 heteroátomos tales como N, S y 0; aralquilo C7-C24; alquilarilo C7-C24; aralquilo C7-C24 sustituido; y alcarilo C7-C24 sustituido. En particular, el sustituyente R3 puede ser uno de los siguientes: Algunos ejemplos generales de compuestos descritos por la estructura general (A) incluyen un compuesto teniendo la misma estructura general (I) , un compuesto teniendo la estructura general (II) , un compuesto teniendo la estructura general (III) o un compuesto teniendo la estructura general (IV) : (m) (IV) Algunos ejemplos no limitativos de compuestos particulares descritos por la estructura general (A) que se pueden usar incluyen compuestos teniendo las fórmulas (1) - (33) : (i) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (13) (14) (23) (24) 25 (33) Los derivados de benzotriazina descritos anteriormente e ilustrados por la estructura general (A) se pueden preparar como se muestra en el Esquema I : H c; ¡H2 l.Ac?H,HCl 2.30 % NaOH " -*=- H , Intermediario A Intermediario A m Esquema I Para preparar el intermediario A, donde Rx es, por ejemplo, 2-piridina carboxamida, la ruta sintética mostrada por el Esquema II se puede usar: Ha€ „2 Esquema II Como se puede observar a partir del Esquema II, la síntesis del intermediario A requiere usar 4-cloro-2-piridinacar-boxamida 4, la cual se puede sintetizar preliminarmente por separado como se muestra por el Esquema III : < ?OO ir ONHMe 6 7 8 4 Esquema III Los derivados de benzotriazina descritos en la fórmula (IV) e ilustrados en la estructura general (A) se pueden preparar como se muestra por el Esquema IV: Intermediario A IV Esquema IV De acuerdo con una forma de realización de la invención, un segundo tipo de compuestos se proporciona para tratamiento de varias enfermedades, desórdenes, y patologías, incluyendo cáncer. El segundo tipo de compuestos puede incluir una fracción derivada de benceno puenteada a una fracción heterocíclica, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma. El puente entre la fracción derivada de benceno y la fracción heterocíclica puede incluir un solo enlace o un átomo de nitrógeno. Si la fracción heterocíclica contiene por lo menos un nitrógeno, el segundo tipo de compuestos puede ser un N-óxido , ?,?' -dióxido, o ?,?' ,?"-trióxido. Si el compuesto puede ser un ?-óxido, ?,?' -dióxido, o ?,?' ,?" -trióxido depende del número de átomos de nitrógeno contenidos en la fracción heterocíclica. Por ejemplo, si la fracción heterocíclica tiene solamente un nitrógeno, el segundo tipo de compuestos puede ser un ?-óxido. Si la fracción heterocíclica tiene dos átomos de nitrógeno, el segundo tipo de compuestos puede ser un ?-óxido o un ?,?' -dióxido. Si la fracción heterocíclica tiene tres átomos de nitrógeno, el segundo tipo de compuestos puede ser cualquiera de un ?-óxido, un ?,?' -dióxido, o un N,N' ,N"-trióxido. La fracción derivada de benceno puede incluir un sustituyente tal como un grupo piridilo conectado a la molécula de benceno mediante un enlace de oxígeno, o un grupo sulfonilo. El grupo piridilo conectado a la molécula de benceno puede adicionalmente sustituirse. Los sustituyentes en el grupo piridilo pueden incluir las mismas fracciones como se describe anteriormente para el primer tipo de compuestos de la presente invención. El grupo sulfonilo conectado a la molécula de benceno puede también sustituirse adicionalmente. Los sustituyentes en el grupo sulfonilo pueden incluir el grupo piridilo sustituido descrito anteriormente para el primer tipo de compuestos de la presente invención. Opcionalmente, la fracción derivada de benceno de los compuestos del segundo tipo puede contener un segundo sustituyen-te, v.gr., metilo, halógeno o metoxi, el cual puede localizarse en cualquier posición del anillo de benceno. Algunas fracciones derivadas de benceno ejemplares que se pueden incluir en el segundo tipo de compuestos incluyen ter-butil fenilo, trifluoroe-toxifenilo, metoxifenilo, dimetilamino, dimetilaminofenilo, aminofenilo, trifluoroetoxifenilo, trifluorometoxiclorofenilo, trifluorometoxibromofenilo, trifluoroetoxiclorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, trifluorometil fenilo, trifluorometilcloro fenilo, clorotoluilo, N-fenilacetamida, N,N-alquil-benzamida, isopropoxifenilo, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, acetilfenilo .
Los compuestos del segundo tipo incluyen compuestos heterocíclicos teniendo la estructura general (B) , o un N-óxido, o N,N' -dióxido, N,N' ,N"-trióxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y pueden inhibir la actividad de una quinasa, tal como cualquier quinasa en la trayectoria de señalización MAPK. La estructura general (B) puede representarse como sigue: CB) En la estructura (B) , cada uno de Zx, Z2 y Z3 puede ser, de manera independiente, N, CH, N=CH, O, S o N-R4, donde R4 es hidrógeno o alquilo inferior, con la provisión adicional de que por lo menos uno de Zx, Z2 y Z3 no es CH; X puede estar ausente o puede ser NH; Y puede estar ausente o puede ser una de las siguientes fracciones : Además, en la estructura (B) , los sustituyentes Rx, R2 y R3 pueden ser como sigue: R-L puede ser un heteroarilo C3-C12 no sustituido o sustituido teniendo 1-3 heteroátomos tales como N, S u O; R2 puede ser cualquiera de hidrógeno, halógeno, alquilo c?_ci8 (v.gr., metilo), -OH, -N02, -CN, alcoxi C1-C18 (v.gr., metoxi), -NHS02R5, -S02NHR5, -NHCOR5, -NH2, -NR5R6, -S(0)R5, -S(0)2R5, -C02R5, -C0NR5R6, y donde Rs y Rs son seleccionados de manera independiente a partir de hidrógeno, un alquilo ^C^ y un alquilo C-L-C^ sustituido; y R3 puede ser hidrógeno, alquilo C-L-C18, un alquilo C-L-C12 sustituido, un cicloalquilo C^C^, un cicloalquilo C-L-C-L;-, sustituido, un cicloalquilo C3-C10 sustituido teniendo 0-3 heteroátomos tales como N, S, u O, un arilo tal como un arilo C6-C12, un arilo sustituido tal como un arilo C6-C12 sustituido, un heterociclo, un heterociclo sustituido, un heteroarilo tal como un heteroarilo C3-C12 teniendo 1-3 heteroátomos tales como N, S u O, un heteroarilo sustituido tal como un heteroarilo C3-C12 sustituido teniendo 1-3 heteroátomos tales como N, S u 0, un aralquilo C7-C24, un aralquilo C7-C24 sustituido, un alquilarilo C7-C24, y un alcarilo C7-C24 sustituido. El sustituyente R puede incluir un piridilo sustituido o un grupo pirimidilo sustituido. Los sustituyentes en el grupo piridilo sustituido o pirimidilo sustituido pueden incluir una fracción amido, un grupo aminoalquilo (v.gr., aminometilo), o un grupo carboxilo, o un grupo carboxilato. La fracción amido unida al grupo piridilo/pirimidilo puede a su vez también sustituirse mediante unir al nitrógeno en la fracción amido un sustituyente seleccionado a partir de un grupo alquilo (v.gr., metilo), alquilaminoalquílo (v.gr., dietílamino alquilo) , piridilo, alquil pirrolidina, alquil morfolina, y alquil piperazina. Ejemplos particulares, no limitativos, de R? que pueden usarse en compuestos teniendo la estructura (B) incluyen cualquiera de las siguientes fracciones : donde n puede ser un entero seleccionado a partir del grupo que consiste en 0 , 1, 2, y 3. Algunos ejemplos no limitativos particulares del sustituyente R3 que se pueden usar en compuestos teniendo la estructura (B) incluyen ter-butil fenilo, trifluorometoxifenilo, metoxifenilo, dimetilaminofenilo, aminofenilo, trifluoroetoxife-nilo, trifluorometoxiclorofenilo, trifluorometoxibromofenilo, trifluoroetoxiclorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, trifluorometil fenilo, trifluorometilclorofenilo, clorotoluilo, N-fenilacetamida, N,N-alquil-benzamida, isopropoxifenilo, alcoxife-nilo, dialcoxifenilo, y acetilfenilo. Estas y aun otras fracciones que se pueden usar como el sustituyente R3 pueden ilustrarse como sigue: donde n puede ser un entero seleccionado a partir del grupo que consiste en 0 , 1, 2, y 3, y R' es hidrógeno, un alquilo C-L-C^, o un alquilo C-L-C^ sustituido. Algunos ejemplos generales de compuestos descritos por la estructura general (B) incluyen un compuesto teniendo las estructuras generales (V) - (XXVIII) : v VI vp vm IX X XI xp xra XIV XV XVI XVII xvm XIX xx xxi xxp En el caso de 1, 2 , 4-triazolas, existen tres estructuras tautoméricas, como se muestra a continuación: 4H-l,2,4-triazola lH-l,2,4-triazola lH-l,2,4-triazoIa Cual estructura tautomérica prevalece depende de los sustituyentes en la fracción de triazola y en las condiciones de reacción. Como se conoce por los técnicos en la materia, típicamente, liT-1, 2 , 4-triazola es la forma tautomérica mas común, especialmente si un sustituyente amino está unido al anillo. Aunque todas las tres estructuras tautoméricas pueden estar presente, todas las estructuras genéricas y todos los ejemplos teniendo la fracción 1, 2 , 4-triazola se muestran en la presente en una forma tautomérica, tal como 4N- 1 , 2 , 4-triazola, por simplicidad y para la comparación con sus análogos directos, tal como ejemplos conteniendo la fracción 1 , 3 , 4-oxadiazola. Usando solamente la forma tautomérica AH para dibujar las estructuras por motivos de simplicidad, no implica que los compuestos de los ejemplos (30) - (74) mostrados a continuación existen en esa forma tautomérica particular. Algunos ejemplos de compuestos particulares descritos por la estructura general (B) incluyen compuestos teniendo las fórmulas (34) -(83): (34) (35) (38) (39) (40) (41) (42) (43) (44) (45) (46) (47) (48) (49) 15 (50) (51) (52) (53) (54) (55) 25 10 (60) (61) (62) (63) (64) (65) (66) (67) (68) (69) 25 (72) (73) (78) (79) (80) (81) 1, 2 , 4-Triazolas apropiadamente sustituidas del tipo (V) descrito anteriormente e ilustrado por la estructura general (B) se pueden sintetizar usando uno de varios esquemas de reacción, por ejemplo como se muestra en los Esquemas V, VI y VII siguientes. El método apropiado se puede elegir con base en la sustitución requerida, disponibilidad de materias primas y facilidad de síntesis .
Esquema V Esquema VI Esquema VII 1, 2 , 4-Triazolas del tipo (VI) descrito anteriormente, se pueden hacer como se muestra en el Esquema VIII o por una ruta alternativa según se delinea en el Esquema IX.
\\ Esquema VIII Esquema IX 2 -Amino-1, 3 , 4-oxadiazolas apropiadamente sustituidas del tipo (VIII) , pueden sintetizarse usando uno de varios esquemas de reacción, por ejemplo, según se muestra por los Esquemas X, XI y XII.
W Esquema X i, Esquema XI Esquema XII 2-Amino-1, 3, 4-oxadiazolas apropiadamente sustituidas del tipo (IX) pueden sintetizarse usando uno de varios esquemas de reacción, por ejemplo, como se muestra por los Esquemas XIII y XIV. ?tfO í i? "- KHMD —S, K2C03, DMF - Esquema XIII Esquema XIV 2-Amino-l,3,4-tiadiazolas apropiadamente sustituidas del tipo (XI) se pueden preparar por un método el cual se delinea en el Esquema XV.
Esquema XV 2 -Amino-1,3 , 4-tiadiazolas apropiadamente sustituidas del tipo (XII) pueden prepararse por un método el cual se delínea en el Esquema XVI .
R Hal «O* KHMDS, K2C03, DMF Esquema XVI 3-Amino-l, 2,4-triazinas apropiadamente sustituidas del tipo (XXIII) - (XXV) pueden prepararse por un método el cual se delinea en el Esquema XVII.
R B»l xxip xv Esquema XVII 3 -Amino-1, 2, 4-triazinas apropiadamente sustituidas del tipo (XXVI) - (XXVIll) puede prepararse por un método el cual se delinea en el Esquema XVIII. xxvpi Esquema XVIII Los compuestos y métodos de la presente invención, ya sea cuando se administran solos o en combinación con otros agentes (v.gr., agentes quimoterapéuticos o agentes terapéuticos de proteínas descritos mas adelante) son útiles para tratar una variedad de desórdenes, incluyendo, pero no limitado a, por ejemplo, cáncer, enfermedad de los ojos, inflamación, psoriasis, e una infección viral . Los tipos de cáncer que se pueden tratar incluyen, pero no se limitan a, un cáncer de tracto alimentario/gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de pecho, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, cáncer de riñones, cáncer de pulmón, cáncer de músculo, cáncer de huesos, cáncer de vejiga o cáncer cerebral. Formas de realización de la presente invención también proporcionan artículos de manufactura que pueden incluir un material de empaque y una composición farmacéutica contenida dentro del material de empaque . El material de empaque puede comprender una etiqueta la cual indica que la composición farmacéutica puede usarse para tratamiento de uno o mas desórdenes identificados anteriormente. La composición farmacéutica puede incluir un compuesto de acuerdo con la presente invención. Además de un compuesto de la presente invención, el farmacéutico puede también contener otros agentes terapéuticos, y puede formularse, por ejemplo, mediante emplear vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservadores, estabilizantes, sabores, etc.) de acuerdo con técnicas conocidas en la materia de la formulación farmacéutica. Así, en una forma de realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un agente terapéutico y un compuesto de la invención. El compuesto está presente en una concentración efectiva para tratar cáncer. Los compuestos de la invención se pueden formular hacia composiciones terapéuticas como formas naturales o de sal . Sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de base (formadas con grupos carboxilo u otros aniónicos libres) que se pueden derivar de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio, o férrico, y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino-etanol, histidina, procaína, y similares. Tales sales pueden también formarse como sales de adición de ácido con cualquier grupo catiónico libre y generalmente se formarán con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico, sulfúrico, o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como ácidos acético, cítrico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, oxálico, tartárico, mandélico, y similares. Sales de la invención pueden incluir sales de amina formadas por la protonación de un grupo amino con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares. Sales de la invención también pueden incluir sales de amina formadas por la protonación de un grupo amíno con ácidos orgánicos adecuados, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido metanosulfónico y similares. Excipientes adiciona-les que se contemplan para uso en la práctica de la presente invención son aquellos disponibles a los técnicos en la materia, por ejemplo, aquellos encontrados en United States Pharmacopeia Vol. XXII y National Formulary Vol. XVII, U. S. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, Maryland, Estados Unidos (1989), los contenidos relevantes de las cuales se incorporan en la presente por referencia. Además, polimorfos de los compuestos de la invención se incluyen en la presente invención. Composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por cualquier medio adecuado, por ejemplo, oralmente, tal como en la forma de tabletas, cápsulas, granulos o polvos; sub-lingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como por técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal, o intracisternal (v.gr., como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles) ; nasalmente tal como por rocío para inhalación; tópicamente, tal como en la forma de una crema o ungüento; o rectalmente tal como en la forma de supositorios; en formulaciones de unidad de dosis conteniendo vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Los presentes compues-tos pueden, por ejemplo, administrarse en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación extendida. Liberación inmediata o liberación extendida puede lograrse por el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas comprendiendo los presentes compuestos, o, particularmente en el caso de liberación extendida, por el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos también se pueden administrar liposomalmente . Además de primates, tales como humanos, una variedad de otros mamíferos se puede tratar de acuerdo con el método de la presente invención. Por ejemplo, mamíferos incluyendo, pero no limitado a vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cochinillos de Indias, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedores o murinas pueden tratarse. Sin embargo, el método también se puede practicar en otras especies, tal como especies aviarias (v.gr., pollos).
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta forma de realización, ya sea solas o en combinación con otros agentes terapéuticos, puede presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y puede prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en la materia de farmacia. Todos los métodos incluyen llevar el ingrediente activo hacia asociación con el vehículo que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan mediante llevar uniformemente e íntimamente el ingrediente activo hacia asociación con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, configurar el producto hacia la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de enfermedades. Las composiciones farmacéuticas conteniendo al ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trozos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o siropes o elíxires. Composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y admisibles. Tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con los excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos los cuales son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granuladores y desintegradores, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden recubrirse por técnicas conocidas para retrasar la desintegración o absorción en el tracto gastrointestinal y con ello proporcionar una acción sostenida sobre un periodo mas largo. Por ejemplo, un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo se puede emplear. También se pueden recubrir para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada. Formulaciones para uso oral también se pueden preparar como cápsulas de gelatina duras donde el ingrediente activo se mezcla con el diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suaves donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida, o aceite de olivo. Suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas . Tales excipientes son agentes de suspen-sión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, poli (pirrolidona de vinilo) , goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humidificación pueden ser un fosfátido de ocurrencia natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli (estearato de oxietileno) , o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecae-tilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal com poli (monooleato de oxietileno sorbitol), o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, poli (monooleato de etileno sorbitano) . También útil como un solubilizador es polietileno glicol, por ejemplo. Las suspensio-nes acuosas pueden también contener uno o mas conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes saborizantes, y uno o mas agentes endulzantes, tales como sacarosa o sacarina. Suspensiones aceitosas pueden formularse mediante suspender al ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Agentes endulzantes tales como aquellos expresados anteriormente, y agentes saborizantes se pueden añadir para proporcionar una preparación oral admisible. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Polvos y granulos dispersables adecuados para prepáración de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan al ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humidificación, agente de suspensión y uno o mas conservadores. Agentes de dispersión o humidificación y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Excipien-tes adicionales, por ejemplo agentes endulzantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Siropes y elíxires pueden formularse con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propileno glicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden también contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril.
Esta suspensión puede formularse de acuerdo con el estado de la técnica usando aquellos agentes de dispersión o humidificación y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anterior-mente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o solvente o cosolvente o agente de formación de complejo o agente de dispersión o excipiente o combinación de los mismos parenteralmente aceptable, por ejemplo, 1, 3 -butanodiol , polietileno glicoles, polipropileno glicoles, etanol u otros alcoholes, povidonas, varias marcas de surfactante TWEEN, dodecil sulfato de sodio, desoxicolato de sodio, dímetilacetamida, polisorbatos, poloxámeros, ciclodextrinas, lípidos, y excipientes tales como sales inorgánicas (v.gr., cloruro de sodio), agentes de amortiguamiento (v.gr., citrato de sodio, fosfato de sodio), y azúcares (v.gr, sacarosa y dextrosa) . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, soluciones de dextrosa, soluciones de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, aceites fijos, estériles, se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo mono- y di-glicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales com ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Dependiendo de la condición siendo tratada, estas composiciones farmacéuticas pueden formularse y administrarse sistémicamente o localmente. Técnicas para formulación y administración se pueden encontrar en la última edición de "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co, Easton, Pennsylvania, Estados Unidos) . Rutas adecuadas pueden, por ejemplo, incluir administración oral o trans-mucosas; así como entrega parenteral, incluyendo administración intramuscular, subcutánea, intramedular, intratecal, intraventricular, intravenosa, intraperitoneal, o intranasal. Para inyección, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular en soluciones acuosas, de preferencia en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer, o solución salina amortiguada fisiológicamente. Para administración a tejidos o células, penetrantes apropiados a la barrera particular a ser permeada se usan en la formulación. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la materia. Formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones aceitosas para inyección apropiadas. Solventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen ácidos grasos tales como aceite de ajonjolí, o esteres de ácido graso sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mediante mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son mantequilla de cacao y polietileno glicoles . Para uso tópico, cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., conteniendo los compuestos de la presente invención se emplean. (Para propósitos de esta aplicación, aplicación tópica deberá incluir enjuagues bucales y formulaciones para gárgaras) . En una forma de realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agente anti-inflamatorio, antihistamínicos, agente quimoterapéu ico, inmunomoduladores, anticuerpos terapéuticos o un inhibidor de proteína quinasa, v.gr. , un inhibidor de tirosina quinasa, a un sujeto en necesidad de tal tratamiento. Aunque no se desea limitarse, agentes quimoterapéuticos incluyen antimetabolitos, tales como metotrexato, agentes de reticulación de ADN, tales como cisplatina/carboplatina; agentes alquilantes, tal como canbusil; inhibidores de topoisomerasa I tal como dactinomicina; inhibidores de microtúbilo tal como taxol (pacíitaxol) , y similares. Otros agentes quimoterapéuticos incluyen, por ejemplo, un alcaloide vinca, antibiótico tipo mitomicina, antibiótico tipo bleomicina, antifolato, colquicina, demecolina, etopósido, taxano, antibiótico de antraciclina, doxorubicina, daunorubicina, carminomicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, 4-dimetoxi-daunomicina, 11-desoxidaunorubicina, 13-desoxidaunorubicina, adriamicina-14-benzoato, adiamicina-14-octanoato, adriamicina-14-naftalenoacetato, amsacrina, carmustina, ciclofosfamida, citarabina, etopósido, lovastatina, melfalano, topeteca-no, oxalaplatina, clorambucil, metatrexato, lomustina, tioguani-na, asparaginasa, vinblastina, vindesina, tamoxifeno, o mecloretamina. Aunque no se desea limitarse, anticuerpos terapéuticos incluyen anticuerpos dirigidos contra la proteína HER2 , tal como trastuzumab; anticuerpos dirigidos contra factores de crecimiento o receptores de factor de crecimiento, tal como bevacizumab, el cual ataca al factor de crecimiento endotelial vascular, y OSI-774, el cual ataca al factor de crecimiento epidermal; anticuerpos que atacan a receptores de integrina, tal como Vitaxin (también conocido como MEDI-522) , y similares. Clases de agentes anti-cáncer adecuados para uso en composiciones y métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: 1) alcaloides, incluyendo, inhibidores de microtúbulo (v.gr., Vincristina, Vinblastina, y Vindesina, etc.), estabilizadores de microtúbulo (v.gr., Paclitaxel [Taxol], y Docetaxel, Taxotero, etc.), e inhibidores de función de cromatina, incluyendo, inhibidores de topoisomerasa, tales como, epipodofilotoxinas (v.gr., Etopósído [VP-16] , y Tenipósido [VM-26] , etc.), y agentes que atacan topoisomerasa I (v.gr, Captotecina e Isirinotecano [CPT-11] , etc.) ; 2) agentes que ligan ADN covalentes [agentes alquilantes] , incluyendo, mostazas de nitrógeno (v.gr., Mecloretamina, Clorambucil, Ciclofosfamida, Ifosfamida, y Busulfano [Myleran] , etc.), nitrosoureas (v.gr., Carmustina, Lomustina, y Semustina, etc.), y otros agentes alquilantes (v.gr., Dacarabazina, Hidroximetilmelamina, Tiotepa, y Mitocicina, etc.); 3) agentes que ligan ADN no covalentes [antibióticos antitumores] , incluyen-do, inhibidores de ácido nucleico (v.gr., Dactinomicina [Actinomicina D] , etc.), antraciclinas (v.gr., Daunorubicina [Daunomicina, y Cerubidina] , Doxorubicina [Adriamicina] , e Idarubicina [Idamicina] , etc.), antracenodionas (v.gr., análogos de antraciclina, tales como, [Mitoxantrona], etc.), bleomicinas (Blenoxa-no), etc., y plicamicina (Mitramicina), etc.; 4) antimetabolitos, incluyendo, antifolatos (v.gr. , Metotrexato, Folex, y Mexato, etc.), antimetabolitos de purina (v.gr., 6-Mercaptopurina [6-MP, Purinetol] , 6-Tioguanina [6-TG] , Azatioprina, Aciclovir, Ganciclovir, Clorodesoxiadenosina, 2-Clorodesoxiadenosina [CdA] , y 2 ' -Desoxicoformicina [Pentostatina], etc.), antagonistas de pirimidina (v.gr., fluoropirimidinas [v.gr., 5-fluoroacilo (Adrucilo) , 5-fluorodesoxiuridina (FdUrd) (Floxuridina)], etc.), y arabinósidos de citosina (v.gr., Citosar [ara-C] y Fludarabina, etc.); 5) enzimas, incluyendo, L-asparaginasa; 6) hormonas, incluyendo, glucocorticoides, tales como, antiestrógenos (v.gr., Tamoxifeno, etc.), antiandrógenos no esteroidales (v.gr., Flutamida, etc.), e inhibidores de aromatasa (v.gr., anastrozóla [Arimidex] , etc.); 7) compuestos de platino (v.gr., Cisplatina y Carboplatina, etc.); 8) anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos anti-cáncer, toxinas, y/o radionúclidos, etc. : 9) modificadores de respuesta biológica (v.gr., interferonas [v.gr., IFN-alfa, etc.] e interleucinas [v.gr., IL-2, etc.], etc.); 10) inmunoterapia adoptiva; 11) factores de crecimiento hematopoyéticos; 12) agentes que inducen diferenciación de células tumorales (v.gr., todos los ácidos trans-retinoicos, etc.) ; 13) técnicas de terapia de genes; 14) técnicas de terapia anti-sentido; 15) vacunas contra tumores; 16) terapias dirigidas contra metástasis de tumor (v.gr., Batimistat, etc.); y 17) inhibidores de angiogénesis . La composición farmacéutica y el método de la presente invención pueden además comprender otros compuestos terapéuticamente activos como se nota en la presente los cuales usualmente se aplican en el tratamiento de las condiciones patológicas anteriormente mencionadas. Ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen los siguientes: ciclosporinas (v.gr., ciclosporina A), CTLA4-Ig, anticuerpos tales como ICAM-3, receptor anti-IL-2 (Anti-Tac) , anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3) , anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39, tal como anticuerpos específicos para CD40 y/o gp39 (es decir, CD154) , proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39 (CD40Ig y CD8gp39) , inhibidores, tal como inhibidores de translocación nuclear, de función NF-kappa B, tal como desoxiespergualina (DSG) , inhibidores de biosíntesis de colesterol tales como inhibidores de HMG CoA reductasa (lovastatina y simvastatina) , fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAlDs) tales como ibuprofeno e inhibidores de ciclooxigenasa tales como rofecoxib, esteroides tales como prednisona o dexametasona, compuestos de oro, agentes anti-proliferativos tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf) , mofetil micofenolato, fármacos citotóxicos tales como azatioprina y ciclofosfamida, inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o Rapamune) o sus derivados. Otros agentes que se pueden administrar en combinación con compuestos de la invención incluyen agentes terapéuticos de proteínas tales como citocinas, agentes inmunomoduladores y anticuerpos. Como se usa en la presente el término "citocina" engloba quimocinas, interleucinas, linfocinas, monocinas, factores estimulantes de colonias, y proteínas asociadas receptoras, y fragmentos funcionales de los mismos. Como se usa en la presente, el término "fragmento funcional" se refiere a un polipéptido o péptido que posee función o actividad biológica que se identifica a través de un ensayo funcional definido . Las citocinas incluyen polipéptido II activador de monocito endotelial (EMAP-II) , granulocito-macrófago-CSF (GM-CSF) , granulocito-CSF (G-CSF), macrófago-CSF (M-CSF), IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12, e IL-13, interferonas, y similares y que se asocian con una alteración biológica, morfológica, o fenotípica particular en una célula o un mecanismo celular. Cuando otros agentes terapéuticos se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar por ejemplo en cantidades según se nota en Physician Desk Reference (PDR) o como se determinan de otra manera por un técnico en la materia. En el tratamiento o prevención de condiciones las cuales involucran proliferación celular, un nivel de dosis apropiado puede generalmente estar entre alrededor de 0.01 y alrededor de 1,000 mg por 1 kg de peso corporal del paciente por día que se puede administrar en una sola o múltiples dosis. Por ejemplo, el nivel de dosis puede estar entre alrededor de 0.01 y alrededor de 250 mg/kg por día; de manera mas estrecha, entre alrededor de 0.5 y alrededor de 100 mg/kg por día. Un nivel de dosis adecuado puede ser entre alrededor de 0.001 y alrededor de 250 mg/kg por día, entre alrededor de 0.005 y alrededor de 100 mg/kg por día, o entre alrededor de 0.1 y alrededor de 50 mg/kg por día, o alrededor de 1.0 mg/kg por día. Por ejemplo, dentro de este rango la dosis puede ser entre alrededor de 0.05 y alrededor de 0.5 mg/kg por día, o entre alrededor de 0.5 y alrededor de 5 mg/kg por día, o entre alrededor de 5 y alrededor de 50 mg/kg por día. Para administración oral, la composición se puede proporcio-nar en la forma de tabletas conteniendo entre alrededor de 1.0 y alrededor de 1,000 mg del ingrediente activo, por ejemplo, alrededor de 1.0, alrededor de 5.0, alrededor de 10.0, alrededor de 15.0, alrededor de 20.0, alrededor de 25.0, alrededor de 50.0, alrededor de 75.0, alrededor de 100.0, alrededor de 150.0, alrededor de 200.0, alrededor de 250.0, alrededor de 300.0, alrededor de 400.0, alrededor de 500.0, alrededor de 600.0, alrededor de 750.0, alrededor de 800.0, alrededor de 900.0, y alrededor de 1,000.0 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a ser tratado. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 tiempos por día, tal como una vez o dos veces por día. Puede haber un periodo de no administración seguido por otro régimen de administración. Se entendería, sin embargo, que el nivel de dosis específico y frecuencia de dosis para cualquier paciente particular puede variarse y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y longitud de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, la severidad de la condición particular, y la terapia que lleva el anfitrión. Compuestos de la presente invención se pueden usar, solos o en combinación con una cantidad efectiva de un anticuerpo terapéutico o unirse químicamente a un anticuerpo que ataca un tejido de tumor (o fragmento terapéutico del mismo), un agente quimoterapéutico o inmuno-tóxico, para tratamiento de tumores. Ejemplos ilustrativos de agentes quimoterapéuticos que se pueden usar para este propósito incluyen doxorubicina, docetaxel, o taxol . Deberá entenderse adicionalmente que la invención incluye terapia de combinación incluyendo un compuesto de la invención, incluyendo, pero no limitado a agentes vasculostásicos, tales como inhibidores de tirosina, serina o treonina quinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia Src, y cualquier agente quimoterapéutico o anticuerpo terapéutico. La presente invención también proporciona ensayos de selección usando células apropiadas las cuales expresan cualquier quinasa dentro de la trayectoria MAPK. Tales células incluyen células de mamíferos, levadura, Drosophila y JE?, coli . Por ejemplo, células que expresan el polipéptido Raf o cualquier quinasa corriente abajo de Raf tal como MEK o ERKl/2 o responden al polipéptido Raf o polipéptidos de la trayectoria MAPK se ponen en contacto con un compuesto de prueba para observar ligadura, o estimulación o inhibición de una respuesta funcional . Las células que se ponen en contacto con el compuesto candidato se comparan con las mismas células que no se ponen en contacto para actividad del polipéptido Raf o polipéptido de trayectoria MAPK. Esta invención contempla el tratamiento y/o mejora de tales enfermedades mediante administrar una cantidad inhibidora de polipéptidos de trayectoria MAPK de un compuesto. Sin desear limitarse por cualquier teoría particular del funcionamiento de los polipéptidos de trayectoria MAPK, se cree que entre los inhibidores útiles de la función de los polipéptidos de trayectoria MAPK están aquellos compuestos que inhiben la actividad de quinasa de los polipéptidos de trayectoria MAPK. Otros sitios de inhibición son, por supuesto, posibles debido a su posición en una cascada de transducción de señales. Inhibidores de interacciones proteína-proteína entre, por ejemplo, polipéptido Raf y polipéptidos de trayectoria MAPK y otros factores pueden llevar al desarrollo de agentes farmacéuticos para la modulación de la actividad de polipéptido Raf o polipéptidos de trayectoria MAPK. Atacar un sitio alostérico de la proteína es un enfoque muy prometedor para intervención farmacéutica. Además, el enfoque tradicional de inhibir varias proteínas quinasas incluyen atacar el sitio de ligadura de ATP. La invención no pretende limitarse por cualquier mecanismo de inhibición particular. Los ensayos de la invención pueden probar ligadura de un compuesto candidato donde la adherencia a las células portando el polipéptido Raf o polipéptidos de trayectoria MAPK se detecta por medio de una etiqueta asociada directamente o indirectamente con el compuesto candidato o en un ensayo involucrando competencia con un competidor etiquetado. Además, estos ensayos pueden probar si el compuesto candidato resulta en una señal generada por activación de polipéptidos de trayectoria MAPK, usando sistemas de detección apropiados a las células portando el polipéptido Raf o polipépti-dos de trayectoria MAPK. Inhibidores de activación generalmente se ensayan en presencia de un agonista conocido y el efecto en la activación por el agonista por la presencia de un compuesto candidato se observa. Métodos estándar para conducir tales ensayos de selección son bien entendidos en la materia y también se ilustran en los ejemplos siguientes (v.gr., directos y ensayos rafl-MEKl o ensayos celulares de trayectoria MAPK) . Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente las ventajas y características de la presente invención, pero no se pretenden para limitar el alcance de la invención. Ejemplo 1 - Métodos Generales El ejemplo 1 describe procedimientos sintéticos generales que se usaron para hacer compuestos descritos en los ejemplos subsecuentes. Todos los solventes se usaron sin purificación adicional . Reacciones usualmente pueden conducirse sin una atmósfera de gas inerte a menos que se especifique de otra manera. Los rendimientos reportados son con base en condiciones no optimizadas y corridas de una sola prueba. Los rendimientos se pueden optimizar mediante cambiar las condiciones de reacción, tal como solvente, uso de base o ácido, temperatura, uso de catalizador y el tiempo de la reacción. Reacciones de microondas se corrieron en frascos Emrys Process (2-5 mL) usando módulo Iniciador (Biotage/Personal chemistry) . Todas las RMN 1H se corrieron en un RMN Bruker de 500 MHz o un RMN Bruker Avance de 400 MHz. Cambios químicos se reportan en unidades delta (d) , partes por millón (ppm) corriente abajo de tetrametilsilano. Constantes de acoplamiento se reportan en hertz (Hz) . Un sistema Waters LC/MS se usa en análisis de identidad y pureza. Este sistema incluye un módulo de separación 2795, un detector de arreglo de 996 fotodiodos y un espectrómetro de masa ZQ2000. Una columna Zorbax SB (150 x 4.6 mm 3.5 µ, Agilent Technologies) se usa para la LC. La temperatura de columna fue 40 °C. Compuestos se separaron usando levigación de gradiente con fases móviles de agua (0.05% TFA (A)) y acetonitrilo (0.05% TFA (B) ) . La tasa de flujo fue 1 mL/min. El programa de gradiente usado en la separación fue de 0-15 min; 5-60% B; 15-15.5 min: 60-100% B; 15.5-17 min: 100% B. Ejemplo 2 - Síntesis de 3-amino-benzo [1 , 2 , 41 triazina-7-ol-l- óxido 7.7 g (0.05 mol) de 4-amino-3-nitrofenol se disolvieron en 20 mL de ácido acético glacial y la solución rojo brillante resultante se calentó a aproximadamente 100°C en un matraz de fondo redondo de 500 mL equipado con un condensador largo. A esta solución se añadió una solución de 16.81 g (8.0 equivalentes, 0.4 mol) de cianamida en 20 mL de ácido clorhídrico concentrado. En aproxi adamente 5-10 minutos la mezcla de reacción comenzó a hervir vigorosamente, así que el calentamiento se removió y se agitó sin calentar hasta que la ebullición terminó. Luego el calentamiento se re-aplicó y la mezcla de reacción se puso en reflujo por 48 horas. Luego 150 mL de NaOH al 30% se añadió y la solución roja oscuro resultante se puso en reflujo por 3 horas adicionales. Luego se enfrió a temperatura ambiente y una lechada rojo oscuro se formó. El precipitado rojo se filtró, se re-disolvió en 200 mL de agua y HCl 1N se añadió en porciones con agitación hasta que se alcanzó un pH de 5-4. La solución cambió de color de rojo oscuro a amarillo ligero y un precipitado fino amarillo ligero se formó. El precipitado se filtró, se lavó dos ocasiones con 50 mL de agua, dos ocasiones con 50 mL de acetonitrilo y finalmente dos ocasiones con 50 mL de dietil éter y se secó al vacío para dar 4.6 g de un sólido amarillo brillante. Rendimiento: 51.7%. RMN ?E (DMSO-d6) : d 6.96 (s, 2H) , 7.35-7.38 (m, 2H) , 7.45-7.47 (m, 1H) , 10.36 (s, 1H) . Ejemplo 3 - Síntesis de 3-amino-benzo [1 , 2 , 41 triazina-7-ol 4.6 g (25.82 mmol) de 3-amino-benzo [1, 2 , 4] triazina-7-ol-1-óxido se disolvieron en 200 mL de una mezcla 1:1 de dimetilformamida y metanol. 0.5 g de 10% Pd/C se añadió a esta solución y gas H2 se burbujeó a través de la solución por 3 horas. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC, usando una mezcla 9:1 de diclorometano/metanol como un extractor y una lámpara UV. El material inicial es altamente fluorescente bajo UV, mientras que el producto no lo es. Cuando la reacción se completa, la solución oscura resultante se filtró a través de un cojincillo corto de gel de sílice y solvente se removió al vacío para producir un sólido pardo sucio. 40 mL de acetato de etilo y 40 mL de metanol se añadieron al sólido y la suspensión resultan-te se calentó a reflujo por alrededor de 10 minutos. Luego se le permitió enfriar a la suspensión a temperatura ambiente. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con 40 mL de acetato de etilo, 40 mL de dietil éter y se secó a vacío para producir 3.2 g de producto en forma de un sólido verdoso. Rendimiento: 76%. RMN aH (DMSO-d6) : d 7.18 (s, 1H) , 7.36 (d, J=2 .6 Hz, 1H) , 7.40-7.42 (dd, J 9.1Hz, <J2=2.6Hz, 1H) , 7.45-7.46 (d, ,7=9.1 Hz, 1H) . Ejemplo 4 - Síntesis de sal de hidrocloruro de metil éster de ácido 4-cloro-piridina-2 -carboxílico 2.4 mL (0.031 mol, 0.16 equivalentes) de N,N-dimetil-formamida anhidra se añadió en gotas a 72 mL (1.23 mol, 5.0 equivalentes) de cloruro de tionilo en un rango de temperaturas de 40-50°C bajo una cubierta de argón. La solución se agitó a esta temperatura por 10 minutos, luego 24.0 g (0.195 mol, 1.0 equivalentes) de ácido picolínico se añadió lentamente en porciones. La mezcla de reacción se calentó a 70-75°C con un condensador de reflujo bajo argón por 30 horas. La evolución del gas S02 se observó. La mezcla de reacción cambió colores de verde a naranja, luego a púrpura sobre 2 horas, luego resultó en una solución naranja con un precipitado amarillo. Se enfrió a temperatura ambiente y 150 mL de tolueno anhidro se añadió. La suspensión se concentró a alrededor de 50 mL totales en un evaporador rotatorio. Este proceso se repitió tres veces. La suspensión naranja resultante se enfrió a -20°C y 200 mL de metanol se añadieron. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 18 horas. Luego la solución amarillo claro se transfirió a un matraz de fondo redondo y solvente se removió al vacío. El sólido amarillo resultante se disolvió con calentamiento a 50 °C en 50 mL de metanol, al enfriar 300 L de dietil éter se añadieron. La solución se dejó asentar a 0°C por 18 horas. El precipitado blanco que se formó se recolectó por filtración, se lavó extensivamente con dietil éter y se secó al vacío para producir 29.05 g del producto como un sólido esponjoso blanco. Rendimiento: 71.5%. RMN XE (DMSO-dg) : d 3.88 (s, 3H) , 7.81-7.83 (dd, J 1.9 Hz, J 5.4 Hz, 1H) , 8.06-8.07 (d, «7=1.9 Hz, 1H) , 8.68-8.69 (d, J=5.4 Hz, 1H) . Ejemplo 5 - Síntesis de metal amida de ácido 4-cloro-piridina- 2 -carboxílico Una suspensión de 17.8 g (0.103 mol, 1 eq.) de hidrocloruro de metil éster de ácido 4-cloro-piridina-2-carboxí-lico en 15 mL de metanol se enfrió a 0°C y lentamente se trató con una solución 2.0M de metilamina en tetrahidrofurano a una tasa que mantuvo la temperatura interna por debajo de 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2 horas, luego se le permitió lentamente calentarse a temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. Solvente se removió a vacío, aproximadamente 200 mL de acetato de etilo se añadieron y la suspensión resultante se filtró. El precipitado se lavó con 100 L de acetato de etilo. Las soluciones de acetato de etilo combinadas se lavaron tres veces con 100 mL de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Solvente se removió a vacío para producir 14.16 g del producto como aceite color naranja. Rendimiento: 80.5%. RMN x?í (DMSO-d6): d 2.81-2.82 (d, J=4.8 Hz, 3H) , 7.73-7.75 (dd, J1=2.1 Hz, J2=5.4 Hz, 1H) , 8.00-8.01 (d, -7=2.1 Hz, 1H) , 8.60-8.61 (d, <J=5.4 Hz, 1H) , 8.84 (q, J=4.8 Hz, 1H) .
Ejemplo 6 - Síntesis de metilamida de ácido 4-(3-amino- benzo [1,2,41 triazin-7-illoxi) -piridina-2-carboxílico 3.2 g (19.73 mmol) de 3-amino-benzo [1 , 2 , 4] triazina-7-ol se disolvieron en 80 mL de dimetilformamida anhidra bajo atmósfera de argón. 2.44 g (21.71 mmol, 1.1 equivalentes) de ter-butóxido de potasio sólido se añadieron a la solución. La mezcla rojo oscuro resultante se calentó a alrededor de 100°C y se agitó a esa temperatura por 15 minutos. Una solución de 3.7 g (21.71 mmol, 1.1 equivalentes) de metilamida de ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico en 10 L de dimetilformamida anhidra se añadieron, seguido por 3.28 g (23.68 mmol, 1.2 equivalentes) de K2C03 anhidro. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C por 30 horas. El progreso de la reacción se monitoreó por LC/MS. Luego se le permitió enfriar a temperatura ambiente . La lechada pardo oscura resultante se derramó en 500 mL de agua y 100 mL de acetato de etilo. El precipitado formado se recolectó por filtración, se lavó con 50 mL de agua, 50 mL de metanol, 50 mL de dietil éter y se secó a vacío para producir 3.22 g de producto como un sólido amarillo sucio. El filtrado se extrajo cuatro veces con 100 mL de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron 3 veces con 100 mL de agua, luego con salmuera y se secaron bajo sulfato de sodio anhidro. Solvente se removió al vacío para producir 1.2 g adicionales del producto en una forma de sólido amarillo. Rendimiento: 75% combinados. RMN XH (DMS0-d6) : d 2.78-2.79 (d, <J=4.8 Hz, 3H) , 7.25-7.27 (dd, JI=2.6 Hz, J"2= 5.6 Hz, 1H) , 7.50-7.51 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 7.66-7.68 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.71-7.73 (dd, J2=2.7 Hz, J2=9,2 Hz, 1H) , 7.71 (s, 2H) , 8.03-8.05 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 8.54-8.55 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 8.78-8.80 (q, J=4.8 Hz , 1H) . Eiemplo 7 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metilamida de ácido 4- ¡3 - (4-cloro-3-trifluorometil-fenilamino) - benzo ?l , 2 , 1 triazin-7-iloxil -piridina-2-carboxílico CF3COOH A un frasco con 2 mL de dimetilformamida anhidra bajo atmósfera de argón se añadieron 15.4 mg (0.0168 mmol, 0.05 equivalentes) de tris (bencilidenoatona) dipaladio (0) , 21.0 mg (0.033 mmol, 0.1 equivalentes) de BINAP, 220.0 mg (0.675 mmol, 2.0 equivalentes) de carbonato de cesio anhidro, 175.1 mg (0.675 mmol, 2.0 equivalentes) de 5-bromo-2-clorobenzotrilfluoruro, y 100 mg (0.337 mmol, 1.0 equivalentes) de metilamida de ácido 4- (3-amino-benzo [1,2,4] riazin-7-iloxi) -piridina-carboxílico, en ese orden particular. Gas argón se burbujeó a través de la mezcla por 5 minutos. Luego el frasco se tapó y la mezcla de reacción se calentó a 120°C con agitación bajo atmósfera de argón por 18 horas. En este punto LC/MS indicó alrededor de 40% de conversión al producto. Como se apunta en los ejemplos previos, los tiempos de reacción mas largos resultaron en la formación del subproducto y descomposición parcial. Así, se le permitió enfriar a temperatura ambiente a la mezcla de reacción, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.3 µm y se purificó por prep-HPLC de fase inversa usando mezcla de acetonitrilo/agua con 0.1% de TFA. ESI-MS: [M+H]+, 475, 477. RMN XH (DMSO-d6) : d 2.79-2.90 (d, J=4.8Hz, 3H) , 7.31-7.33 (dd, Ja=2.4 Hz, <72=5.4 Hz, 1H) , 7.55-7.55 (d, «7=2.4 Hz, 1H) , 7.73-7.75 (d, «7=8.9 Hz, 1H) , 7.89-7.91 (dd, Ji=2.5 Hz, «72=9.2 Hz, 1H) , 7.94-7.95 (d, «7=9.2 Hz, 1H) , 8.24 (d, «7=2.5 Hz, 2H) , 8.25-8.27 (dd, J2=2 . 6 Hz, «72=8.9 Hz, 1H) , 8.55 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 8.60 (d, «7=5.4 Hz, 1H) , 8.81-8.82 (q, «7=4.8 Hz, 1H) , 11.36 (s, 1H) . Ejemplo 8 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metilamida de ácido 4- \3 - (4-cloro-fenilamino) -benzo Ti , 2 , 41 triazin-7-iloxi- piridina-2 -carboxílico A un frasco con 2 mL de dimetilformamida anhidra bajo atmósfera de argón se añadieron 15.4 mg (0.0168 mmol, 0.05 equivalentes) de tris (dibencilidenoatona) dipaladio (0) , 21.0 mg (0.033 mmol, 0.1 equivalentes) de BINAP, 220.0 mg (0.675 mmol, 2.0 equivalentes) de carbonato de cesio anhidro, 161.0 mg (0.675 mmol, 2.0 equivalentes) de l-cloro-4-yodobenceno, y 100 mg (0.337 mmol, 1.0 equivalentes) de metilamida de ácido 4- (3-amino-benzo [1, 2 , 4] triazin-7-iloxi) -piridina-carboxílico, en ese orden particular. Gas argón se burbujeó a través de la mezcla por 5 minutos. Luego el frasco se tapó y la mezcla de reacción se calentó a 120°C con agitación bajo atmósfera de argón por 18 horas. En este punto LC/MS indicó alrededor de 30% de conversión al producto. Como se observó a partir de los ejemplos previos, los tiempos de reacción mas largos resultaron en la formación del sub-producto y descomposición parcial. Así, se le permitió enfriar a temperatura ambiente a la mezcla de reacción, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 µ y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando mezcla de acetonitrilo/agua con 0.1% de TFA. ESI-MS: [M+H]+, 407, 409. RMN XH (DMSO-d6) : d 2.79-2.80 (d, «7=4.88 Hz, 3H) , 7.30-7.32 (dd, «72=2.6 Hz, «72=5.6 Hz, 1H) , 7.44-7.46 (d, «7=6.8 Hz , 2H) , 7.54-7.55 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 7.84-7.87 (dd, i=2.6 Hz, «72=9.05 Hz, 1H) , 7.92-7.94 (d, «7=9.05 Hz, 1H) , 8.00-8.01 (d, «7=6.8 Hz, 2H) , 8.19-8.20 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 8.58-8.59 (d, «7=5.6 Hz, 1H) , 8.81-8.82 (q, «7=4.88 Hz, 1H) , 11.08 (s, 1H) .
E emplo 9 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metil amida de ácido 4- \3- (3-trifluorometil-bencenosulfonilamino) - benzo [1,2,41 triazin-7-iloxil -piridina-2 -carboxílico 100 mg (0.337 mmol, 1.0 equivalentes) de metilamida de ácido 4- (3-amino-benzo [1,2,4] triazin-7-iloxi) -piridina-carboxíli-co se disolvieron en 2 mL de dimetilformamida anhidra con calentamiento a alrededor de 100°C. 45.4 mg (0.405 mmol, 1.2 equivalentes) de ter-BuOK sólido se añadieron a la solución. La solución rojo oscuro resultante se agitó a 100 °C por 30 minutos, luego se le permitió enfriar a temperatura ambiente. 100 mg (0.405 mmol, 1.2 equivalentes) de cloruro de 3-trifluorometil-bencenosulfonilo se añadieron a la mezcla mediante una jeringa. Se le permitió agitar a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 µ y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando mezcla de acetonitrilo/agua con 0.1% de TFA. ESI-MS: [M+H]+, 505, 506, 507. RMN XH (DMS0-d6) : d 2.78-2.79 (d, «7=4.8 Hz, 3H) , 7.29-7.31 (dd, «72=2.6 Hz, «72=5.7 Hz, 1H) , 7.56 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 7.87-7.90 (t, «7=7.8 Hz, 1H) , 7.93-7.94 (d, «7=9.2 Hz, 1H) , 7.97-7.99 (dd, Ja=2.6 Hz, J2=9.2 Hz, 1H) , 8.06-8.08 (d, «7=7.8 Hz, 1H) , 8.21 (d, «7=2.5 Hz, 1H) , 8.43-8.46 (m, 2H) , 8.57-8.58 (d, «7=5.7 Hz, 1H) , 8.80-8.81 (q, «7=4.8 Hz, 1H) . Ejemplo 10 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metil amida de ácido 4- 3 - (3-trifluorometil-bencenosulfonilamino) - benzo \1 , 2 , 41 triazin-7-iloxil -piridina-2-carboxílico 100 mg (0.337 mmol, 1.0 equivalentes) de metilamida de ácido 4- (3-amino-benzo [1, 2 , 4] triazin-7-iloxi) -piridina-carboxílico se disolvieron en 2 mL de dimetilformamida anhidra con calentamiento a alrededor de 100°C. 45.4 mg (0.405 mmol, 1.2 equivalentes) de ter-BuOK sólido se añadieron a la solución. La solución rojo oscuro resultante se agitó a 100°C por 30 minutos, luego se le permitió enfriar a temperatura ambiente. 84.5 mg (0.405 mmol, 1.2 equivalentes) de cloruro de 3-trifluorometil-benzoilo se añadieron a la mezcla mediante una jeringa. Se le permitió agitar a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 µ y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando mezcla de acetonitrilo/agua con 0.1% de TFA. ESI-MS: [M+H]+, 469, 470. RMN XH (DMS0-d6) : d 2.80-2.81 (d, «7=4.88 Hz, 3H) , 7.37-7.39 (dd, «71=2.6 Hz, «72=5.7Hz, 1H) , 7.64 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 7.81-7.84 (t, «7=7.8 Hz, 1H) , 8.03-8.06 (m, 2H) , 8.15-8.17 (d, «7=9.2 Hz, 1H) , 8.33-8.34 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 8.36-8.38 (d, «7=8.0 Hz, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.62-8.63 (d, «7=5.7 Hz, 1H) , 8.84-8.85 (q, «7=4.88 Hz, 1H) , 12.29 (s, 1H) . Ejemplo 11 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metil amida de ácido 4- [4- (trifluorometoxi-benzoilamino) - benzo [1,2,41 triazin-7-iloxil -piridina-2-carboxílico CF3COOH 100 mg (0.337 mmol, 1.0 equivalentes) de metilamida de ácido 4- (3-amino-benzo [1, 2 , 4] triazin-7-iloxi) -piridina-carboxíli-co se disolvieron en 2 mL de DMF anhidra con calentamiento a alrededor de 100°C. 45.4 mg (0.405 mmol, 1.2 equivalentes) de t-BuOK sólido se añadieron a la solución. La solución rojo oscuro resultante se agitó a 100°C por 30 minutos, luego se le permitió enfriar a temperatura ambiente. 64 µL (91.0 mg, 0.405 mmol, 1.2 equivalentes) de cloruro de 4-trifluorometoxi-benzoilo se añadieron a la mezcla mediante una jeringa. Se le permitió agitar a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 µ y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando mezcla de acetonitrilo/agua con 0.1% de TFA. ESI-MS: [M+H]+, 485, 486. RMN XH (DMSO-d6) : d 2.80-2.81 (d, «7=4.8 Hz, 3H) , 7.37-7.38 (dd, «71=2.6Hz, «72=5.6Hz, 1H) , 7.55-7.57 (d, «7=8.8 Hz, 2H) , 7.63-7.64 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 8.03-8.05 (dd, Jj=2.7Hz, <72=9.1 Hz, 1H) , 8.14-8.15 (d, «7=9.1 Hz, 1H) , 8.20-8.22 (d, «7=8.8 Hz, 2H) , 8.32-8.33 (d, «7=2.7 Hz, 1H) , 8.83-8.84 (q, «7=4.8 Hz, 1H) , 12.12 (s, 1H) . Ejemplo 12 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metil amida de ácido 4- [3- (trifluorometoxi-benzoilamino) - benzo \1 , 2 , 41 triazin-7-iloxil -piridina-2 -carboxílico 100 mg (0.337 mmol, 1.0 equivalentes) de metilamida de ácido 4- (3-amino-benzo [1,2,4] triazin-7-iloxi) -piridina-carboxíli-co se disolvieron en 2 mL de DMF anhidra con calentamiento a alrededor de 100°C. 45.4 mg (0.405 mmol, 1.2 equivalentes) de t-BuOK sólido se añadieron a la solución. La solución rojo oscuro resultante se agitó a 100°C por 30 minutos, luego se le permitió enfriar a temperatura ambiente. 64 µL (91.0 mg, 0.405 mmol, 1.2 equivalentes) de cloruro de 3-trifluorometoxi-benzoilo se añadieron a la mezcla mediante una jeringa. Se le permitió agitar a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 µ y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando mezcla de acetonitrilo/agua con 0.1% de TFA. ESI-MS: [M+H]+, 485, 486. RMN XH (DMSO-d6) : d 2.80-2.81 (d, «7=4.8 Hz, 3H) , 7.37-7.39 (dd, J1=2.5Hz, «72=5.6Hz, 1H) , 7.63-7.64 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 7.67-7.74 (m, 2H) , 8.03-8.05 (dd, «7^2.8 Hz, «72=9.36 Hz, 1H) , 8.05 (m, 1H) , 8.12-8.14 (m, 1H) , 8.14-8.16 (d, «7=9.36 Hz, 1H) , 8.33 (d, «7=2.8 Hz, 1H) , 8.62-8.63 (d, «7=5.7 Hz, 1H) , 8.83-8.84 (q, «7=4.8 Hz, 1H) , 12.21 (s, 1H) . Ejemplo 13 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metil amida de ácido 4- [3- (cloro-bencenosulfonilamino) -benzo [1 , 2 , 41 triazin- 7-iloxil -piridina-2-carboxílico 100 mg (0.337 mmol, 1.0 equivalentes) de metilamida de ácido 4- (3-amino-benzo [1,2,4] triazin-7-iloxi) -piridina-carboxíli-co se disolvieron en 2 mL de DMF anhidra con calentamiento a alrededor de 100°C. 45.4 mg (0.405 mmol, 1.2 equivalentes) de t-BuOK sólido se añadieron a la solución. La solución rojo oscuro resultante se agitó a 100°C por 30 minutos, luego se le permitió enfriar a temperatura ambiente. 85.8 mg (0.405 mmol, 1.2 equivalentes) de cloruro de 3-cloro-benceno sulfonilo se añadieron a la mezcla mediante una jeringa. Se le permitió agitar a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 µ y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando mezcla de acetonitrilo/agua con 0.1% de TFA. ESI-MS: [M+H]+, 471, 473, 474. RMN ? (DMSO-ds) : d 2.78-2.79 (d, «7=4.9 Hz, 3H) , 7.30-7.32 (dd, «7^2.6 Hz, «72=5.6 Hz, 1H) , 7.57 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 7.65-7.68 (t, «7=9.0 Hz, 1H) , 7.75-7.77 (m, 1H) , 7.98-7.99 (m, 2H) , 8.10-8.12 (d, .7=7.8 Hz, 1H) , 8.15 (t, «7=1.8 Hz, 1H) , 8.22 (d, «7=2.5 Hz, 1H) , 8.57-8.58 (d, «7=5.4 Hz, 1H) , 8.80-8.83 (q, «7=4.9 Hz, 1H) . Ejemplo 14 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metil amida de ácido 4- [2- (trifluorometil-bencenosulfonilamino) - benzo \1 , 2 , 41 triazin-7-iloxil -piridina-2-carboxílico CF3COOH 100 mg (0.337 mmol, 1.0 equivalentes) de metilamida de ácido 4- (3-amino-benzo [1, 2,4] triazin-7-iloxi) -piridina-carboxíli-co se disolvieron en 2 mL de DMF anhidra con calentamiento a alrededor de 100°C. 45.4 mg (0.405 mmol, 1.2 equivalentes) de t-BuOK sólido se añadieron a la solución. La solución rojo oscuro resultante se agitó a 100 °C por 30 minutos, luego se le permitió enfriar a temperatura ambiente. 85.8 mg (0.405 mmol, 1.2 equivalentes) de cloruro de 2-trifluorometil-bencenosulfonilo se añadieron a la mezcla mediante una jeringa. Se le permitió agitar a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 µ y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando mezcla de acetonitri-lo/agua con 0.1% de TFA.
ESI-MS: [M+H]+, 505, 506, 507. RMN XH (DMSO-d6) : d 2.78-2.79 (d, «7=4.8 Hz, 3H) , 7.29-7.31 (dd, «71=2.6 Hz, «72=5.7 Hz, 1H) , 7.56 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 7.87-7.99 (m, 5H) , 8.21 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 8.56-8.58 (d, 1H) , 8.59-8.60 (d, «7=8.0 Hz, 1H) , 8.80-8.81 (q, «7=4.8 Hz, 1H) . Ejemplo 15 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metil amida de ácido 4- [2-cloro-5- (trifluorometil-bencenosulfonilamino) - benzo [1,2,4] triazin-7-iloxil -piridina-2 -carboxílico El procedimiento experimental que se usó fue el mismo como se describe en el ejemplo 9. ESI-MS: [M+H]+, 539, 541, 542. RMN XH (DMSO-ds) : d (ppm) 2.78-2.79 (d, «7=4.9 Hz, 3H) , 7.27-7.29 (dd, «71=2.6 Hz, «72=5.7 Hz, 1H) , 7.55 (d, .7=2.6 Hz, 1H) , 7.63-7.65 (d, J=9.1 Hz, 1H) , 7.86-7.88 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.91-7.94 (dd, «72=2.6 Hz, «72=9.1 Hz, 1H) , 8.04-8.06 (dd, , «71=2.0 Hz, «72=8.4 Hz, 1H) , 8.17-8.18 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 8.56-8.57 (d, «7=5.7 Hz, 1H) , 8.60-8.61 (d, «7=2.0 Hz, 1H) , 8.80-8.81 (q, «7=4.9 Hz, 1H) .
E emplo 16 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metil amida de ácido 4- [3-cloro-6-metoxi-bencenosulfonilamino- benzo fl , 2 , 41 triazin-7-iloxil -piridina-2-carboxílico El procedimiento experimental que se usó fue el mismo como se describe en el ejemplo 9. ESI-MS: [M+H]+, 501, 503, 504. RMN XH (DMSO-ds) : d (ppm) 2.78-2.79 (d, «7=4.9 Hz, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 7.20-7.22 (d, «7=8.9 Hz, 1H) , 7.29-7.31 (dd, «72=2.6 Hz, «72=5.7 Hz, 1H) , 7.55 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 7.67-7.70 (dd, «7I=2.8 Hz, «72=8.9 Hz, 1H) , 7.80-7.81 (d, «7=9.2 Hz, 1H) , 7.92-7.95 (dd, J1=2.8Hz, <72=9.2 Hz, 1H) , 8.05-8.06 (d, «7=2.8 Hz, 1H) , 8.19-8.20 (d, .7=2.6 Hz, 1H) , 8.57-8.58 (d, «7=5.6 Hz, 1H) , 8.80-8.81 (q, «7=4.9 Hz, 1H) , 13.00 (br.s., 1H) .
Eiemplo 17 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metil amida de ácido 4- [3-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino- benzo [1,2,41 triazin-7-iloxil -piridina-2-carboxílico CF3COOH El procedimiento experimental que se usó fue el mismo como se describe en el ejemplo 9.
ESI-MS: [M+H]+, 477, 479. RMN XH (DMSO-d6) : d (ppm) 2.79-2.80 (d, «7=4.8 Hz, 3H) , 7.26-7.27 (d, «7=4.1 Hz, 1H) , 7.32-7.34 (dd, «72=2.6 Hz, «72=5.6 Hz, 1H) , 7.59 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 7.88-7.89 (d, «7=4.1 Hz, 1H) , 7.99-8.02 (dd, J1=2.7 Hz, «72=9.1 Hz, 1H) 5 8.12-8.14 (d, «7=9.1 Hz, 1H) , 8.26 (d, «7=2.7 Hz, 1H) , 8.59 (d, «7=5.6 Hz, 1H) , 8.82-8.83 (q, «7=4.8 Hz, 1H) , 13.00 (br.s. 1H) . Ejemplo 18 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metil amida de ácido 4- [2-cloro-3-trif luorometil -benzoilamino- benzo [1 , 2 , 41 triazin-7-iloxil -piridina-2 -carboxílico El procedimiento experimental que se usó fue el mismo como se describe en el ejemplo 10. ESI-MS: [M+H]+, 501, 503, 504. RMN XE (DMSO-d6) : d (ppm) 2.80-2.81 (d, .7=4.8 Hz, 3H) , 7.36-7.37 (dd, J2=2.6 Hz5J"2=5.6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J=2.6 Hz , 1H) , 7.82-7.83 (d, «7=8.4 Hz, 1H) , 7.90-7.92 (dd, «72=2.1 Hz, «72=8.4 Hz, 1H) , 8.00-8.03 (m, 2H) , 8.09 (m, 1H) , 8.29 (m, 1H) , 8.61-8.62 (d, «7=5.6 Hz, 1H) , 8.83-8.84 (q, «7=4.8 Hz, 1H) , 12.41 (s, 1H) .
E emplo 19 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metil amida de ácido 4- [2-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino- benzo [1, 2 , 41 triazin-7-iloxil -piridina-2-carboxílico El procedimiento experimental que se usó fue el mismo como se describe en el ejemplo 10. ESI-MS: [M+H]+, 501, 503, 504. RMN XH (DMSO-d6) : d (ppm) 2.80-2.81 (d, J=4.8 Hz, 3H) , 7.37-7.39 (dd, «72=2.6 Hz, «72=5.6 Hz, 1H) , 7.59-7.62 (t, «7=7.8 Hz, 1H) , 7.63-7.64 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 7.72-7.74 (m, 1H) , 8.03-8.05 (m, 2H) , 8.13 (m, 1H) , 8.15 (d, «7=9.1 Hz, 1H) , 8.33 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 8.62-8.63 (d, «7=5.6 Hz, 1H) , 8.83-8.84 (q, «7=4.8 Hz, 1H) , 12.12 (s, 1H) . Ejemplo 20 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metil amida de ácido 4- Í2 , 4-dicloro-benzoilamino-benzo [1 , 2 , 41 triazin-7- iloxil -piridina-2 -carboxílico CF3COOH El procedimiento experimental que se usó fue el mismo como se describe en el ejemplo 10. ESI-MS: [M+H]+, 469, 471, 472. RMN XE (DMSO-ds) : d (ppm) 2.80-2.81 (d, «7=4.8 Hz, 3H) , 7.35-7.37 (dd, «7^2.6 Hz, «72=5.6 Hz, 1H) , 7.55-7.57 (dd, «7a=l .9 Hz, «72=8.3 Hz, 1H) , 7.61 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 7.68-7.69 (d, «7=8.3 Hz , 1H) , 7.76-7.77 (d, «7=1.9 Hz, 1H) , 8.01 (m, 2H) , 8.28-8.29 (m, 1H) , 8.61 (d, «7=5.6 Hz, 1H) , 8.83-8.84 (q, «7=4.8 Hz, 1H) 5 12.28 (s, 1H) . Ejemplo 21 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metil amida de ácido 4- f2-fluoro-3-cloro-5-trifluorometil-benzoilamino- benzo [1,2,41 triazin-7-iloxil -piridina-2-carboxílico El procedimiento experimental que se usó fue el mismo como se describe en el ejemplo 10. ESI-MS: [M+H]+, 521, 523, 524. RMN E (DMSO-ds) : d (ppm) 2.80-2.81 (d, J=4.8 Hz, 3H) , 7.36-7.38 (dd, «7^2.6 Hz, «72=5.6 Hz, 1H) , 7.62 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 8.02-8.05 (dd, «7^=2.6 Hz, «72=9.2 Hz, 1H) , 8.07-8.09 (d, «7=9.2 Hz, 1H) , 8.14-8.15 (dd, 1H) , 8.31- 8.32 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 8.33-8.34 (dd, «7I=2.1 Hz, «72=6.4 Hz, 1H) , 8.62 (d, «7=5.6 Hz, 1H) , 8.83-8.84 (q, «7=4.8 Hz, 1H) , 12.45 (s, 1H) .
Ej emplo 22 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metil amida de ácido 4- [3- (4-cloro-3-trifluorometil-benzoilamino) - benzo [1 , 2 ,41 triazin-7-iloxil -piridina-2-carboxílico El procedimiento experimental que se usó fue el mismo como se describe en el ejemplo 10. ESI-MS: [M+H]+, 503, 505, 506. RMN XE (DMSO-ds) : d (ppm) 2.80-2.81 (d, «7=4.8 Hz, 3H) , 7.37-7.39 (dd, J1=2.6 Hz, «72=5.6 Hz, 1H) , 7.63-7.64 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 7.95- 7.97 (d, «7=8.4 Hz, 1H) , 8.04-8.06 (dd, J1=2.7 Hz, «72=9.3 Hz, 1H) , 8.15-8.17 (d, «7=9.3 Hz, 1H) , 8.33-8.34 (d, .7=2.7 Hz, 1H) , 8.34-8.36 (dd, «72=2.1 Hz, «72=8.4 Hz, 1H) , 8.54- 8.56 (d, «7=2.1 Hz , 1H) , 8.62-8.63 (d, «7=5.6 Hz, 1H) , 8.83-8.84 (q, «7=4.8 Hz, 1H) , 12.35 (s, 1H) . Ejemplo 23 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metil amida de ácido 4- [3- (2-cloro-3-trifluorometil-benzoilamino) - benzo [1,2,41 triazin-7-iloxil -piridina-2 -carboxílico El procedimiento experimental que se usó fue el mismo como se describe en el ejemplo 10.
ESI-MS: [M+H]+, 503, 505, 506. RMN XH (DMSO-ds) : d (ppm) 2.80-2.81 (d, «7=4.8 Hz, 3H) , 7.35-7.36 (dd, "2=2.6 Hz, «72=5.5 Hz, 1H) , 7.60-7.61 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 7.66- 7.69 (t, «7=7.8 Hz, 1H) , 7.92-7.94 (m, 2H) , 7.99-8.02 (m, 2H) , 8.29 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 8.61- 8.62 (d, «7=5.6 Hz, 1H) , 8.83-8.84 (q, «7=4.8 Hz, 1H) , 12.43 (s, 1H) . Ejemplo 24 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metil amida de ácido 4- [3- (3-trifluorometil-benzoilamino) - benzo [1,2,41 triazin-7-iloxil -piridina-2-carboxílico CF3COOH El procedimiento experimental que se usó fue el mismo como se describe en el ejemplo 10. ESI-MS: [M+H]+, 485, 486, 487. RMN XH (DMSO-d6) : d (ppm) 2.80-2.81 (d, «7=4.8 Hz, 3H) , 7.35-7.37 (dd, «72=2.6 Hz, «72=5.6 Hz, 1H) , 7.48-7.50 (d, «7=8.3 Hz, 1H) , 7.53- 7.56 (dt, «72=0.9 Hz, «72=7.6 Hz, 1H) , 7.62 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 7.66-7.68 (dt, «72=1.7 Hz, «72=8.0 Hz, 1H) , 7.78-7.79 (dt, «71=1.7 Hz, «72=7.6 Hz, 1H) , 7.99-8.02 (m, 2H) , 8.29 (d, «7=2.6 Hz, 1H) , 8.61 (d, <T=5.6 Hz, 1H) , 8.83-8.84 (q, «7=4.8 Hz, 1H) , 12.22 (s, 1H) .
E emplo 25 - Síntesis de sal de trifluoroacetato de metil amida de ácido 4- {3- [ (5-metil-isoxazola-3-carbonil) -aminol - benzo [1,2,41 triazin-7-iloxi} -piridina-2-carboxílico CF3COOH El procedimiento experimental que se usó fue el mismo como se describe en el ejemplo 10. RMN XH (DMSO-d6) : d (ppm) 2.53 (s, 3H) , 2.80-2.81 (d, «7=4.8 Hz, 3H) , 6.79 (s, 1H) , 7.37-7.38 (dd, «71=2.5 Hz, «72=5.5 Hz, 1H) , 7.63-7.64 (d, «7=2.4 Hz, 1H) , 8.04-8.06 (dd, J.=2.5 Hz, «72=9.2 Hz, 1H) , 8.15-8.17 (d, «7=9.2 Hz, 1H) , 8.32-8.33 (d, «7=2.5 Hz, 1H) , 8.61- 8.62 (d, «7=5.5 Hz, 1H) , 8.83-8.84 (q, «7=4.8 Hz, 1H) , 12.04 (s, 1H) . Eiemplo 26 - Prueba de Inhibición de Raf Quinasa In Vi tro La habilidad de compuestos de la estructura general (A) de la presente invención para inhibir la actividad de quinasa de Raf1 se evaluó usando dos métodos : un ensayo directo y uno de Rafl-MEKl. En el ensayo directo, reacciones de quinasa se condujeron en placas de 96 pozos mediante combinar rafl humano recombinante (29.4 U/pozo, Upstate, Lake Placid, New York, Estados Unidos) , ATP (3 µM) , sustrato de proteínas a base de mielina (MBP, 1 mg/ml, Upstate, Lake Placid, New York, Estados Unidos) , y agentes de prueba (a concentraciones variando de alrededor de 1 nM/1 a alrededor de 10 µM) , en presencia de amortiguador de reacción de quinasa. El ensayo de Rafl-MEKl utilizó 2.9 U/pozo de rafl y 0.25 ug/pozo de MEK1 inactivo (MEK1 inactivo, Upstate, Lake Placid, New York, Estados Unidos) y 3 uM de ATP. Después de reaccionar por 60 minutos a 30°C, ATP residual se midió usando un ensayo a base de luciferasa (Kinase Glo, Promega Corp.) como una medida de actividad de quinasa. Datos a partir de cuatro pozos entonces se promediaron y se usaron para determinar valores de IC50 para los compuestos de prueba (paquete de software Prism, GraphPad Software, San Diego, California, Estados Unidos) . Los resultados de prueba son como sigue: un inhibidor de Raf conocido, compuesto A, desplegó una IC50 de 16 nM; un inhibidor de Raf conocido, compuesto B, desplegó una ICS0 de 43 nM; y un compuesto de la invención C, mostró una IC50 de 76 nM. Otros compuestos de la invención ejemplificados en la figura 1, desplegaron una IC50 por debajo de 100 µM. Ejemplo 27 - Prueba de Inhibición de Trayectoria MAPK en Ensayo Celular Manchado Western: Células endoteliales de vena umbilical humana (HUVECs) primarias de paso temprano se mantuvieron en EGM-2 conteniendo SingleQuots (Cambrex, East Rutherford, New Jersey, Estados Unidos) , FBS al 10%, HEPES 10 mM, y 50 µg/ml de gentamicina. Previo al tratamiento de las células con inhibidor, las HUVECs se privaron de alimento por 18 horas ediante reemplazar medio completo conteniendo suero con medio libre de suero y libre de SingleQuot. Las células privadas se pre-trataron con inhibidores por 60 minutos a varias concentraciones (0-20 µM) . Siguiente, las HUVECs se trataron con 50 ng/ml de VEGF o FGF (Peprotech, Rocky Hill, New Jersey, Estados Unidos) por 6 minutos y las células se lavaron inmediatamente con PBS enfriado con hielo. Células se lisaron con amortiguador RIPA enfriado con hielo conteniendo 100 mM de Tris pH 7.5,150 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, desoxicolato al 1%, Tritón X-100 al 1%, SDS al 0.1%, 2 mM de PMSF, una tableta de inhibidor de proteasa Complete-Mini (Roche, Indianapolis, Indiana, Estados Unidos; 1 tableta/7 ml de amortiguador de lisis) y los inhibidores de fosfatasa NaF (500 mM) y otrovanadato (1 mM) . Las células se rasparon y los lisados se transfirieron y se centrifugaron a 15,000 g por 10 minutos. Los sobrenadantes se transfirieron a nuevos tubos y la concentración de proteínas se cuantificó usando el reactivo de proteína BCA (Pierce, Rockford, Illinois, Estados Unidos) . Los lisados celulares conteniendo 20 µg de proteína total se separaron por SDS-PAGE al 10%, se transfirieron a nitrocelulosa, y se bloquearon en leche al 5% en TBST. Anti fosfo-ERK Thr 202/Tyr 204 (Cell Signaling, Beverly, Massachusetts, Estados Unidos) , anti-fosfo-MED Ser 217/221 (Cell Signaling) , y c-Raf (BD Biosciences Pharmingen, San Diego, California, Estados Unidos) usados como anticuerpos primarios se detectaron con anticuerpos secundarios anti-ratón o conejo de cabra conjugados con peroxidasa de rábano picante y bandas se visualizaron usando el sistema de reactivos de quimoluminiscencia SuperSignal West Pico (Pierce) y película de rayos X Kodak (Rochester, New York, Estados Unidos) . Bay 43-9006 (inhibidor de Raf/FGF) mostró reducción de expresión de p-MEK y p-ERK con IC50 entre 200 y 300 nM cuando se probó en este ensayo. U0126 (inhibidor de MEK) mostró reducción en los niveles de p-Erk con IC50 entre 200 y 300 nM, mientras que los niveles de p-MEK no fueron afectados. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Como se puede observar, compuestos de la invención mostraron reducción en niveles de p-MEK y p-ERK con IC50 entre 400 nM y 20 µM. Ejemplo 28 - Ensayo de Viabilidad de Células Ensayo de XTT: HUVECs se sembraron a 10,000 célu-las/pozo de una placa de 96 pozos tratada con cultivo de tejido tratadas con colágeno tipo I y se hicieron crecer por la noche en el medio EGM-2 completo como se describe anteriormente. La mañana siguiente, los inhibidores se diluyeron en serie con DMSO y se añadieron a las células con una concentración de DMSO final de 1%. Después de 24-48 horas la viabilidad celular se midió con un ensayo de XTT (Sigma, St . Louis, Missouri, Estados Unidos) . Las células también se fotografiaron para comparar las diferencias morfológicas a las tendencias de XTT observadas. La determinación de los valores de IC50 se llevó a cabo con software cuantitativo (paquete de software Prism, GraphPad Software, San Diego, HO - California, Estados Unidos) . Varios inhibidores bloquearon la proliferación celular e induj eron apóptosis a concentraciones por debaj o de 1 µM y experimentos se repitieron tres veces para confirmar las observaciones . Los compuestos de la invención desplegaron IC50 entre 100 nM y 40 uM en este ensayo (Tabla 1) . Tabla 1. Resultados de Prueba para los Ej emplos 26, 27 y 28. metil amida de ácido 4-[3-(4- cloro-5-trilfuorometil- benzoilamino) - no activo a 5 uM benzo [1, 2, 4] triazin- -iloxi] - piridina-2-carboxílico metil amida de ácido 4- [3- {2- cloro-3-trifluorometil- benzoilamino) - plano no activo a 5 uM benzo [1,2, 4] triazin-7-iloxi] - piridína-2-carboxílíco dimetil amida de ácido 4-{3- [metil- {4-trifluorometoxi- parcialmente benzoil) -amino] - activo a 5 uM benzo [1,2,4] triazin-7-iloxi}- piridina-2-carboxílico (2-morfolin-4-il-etil) -amida de ácido 4- [3- (4-trifluorometoxi- benzoilamino) - activo a 5 uM benzo [1, 2,4] triazin-7-iloxi] - piridina-2-carboxílico (2-morfolin-4-il-etil) -amida de ácido 4-{3-[metil- parcialmente (trifluorometoxi-benzoil) - activo a 5 uM amino] -benzo [1,2,4] triazin-7- iloxi}-piridina-2-carboxílico (2-morfolin-4-il-etil) -amida de ácido 4-{3-[metil- parcialmente (trifluorometoxi-benzoil) - activo a 5 uM amino] -benzo [1,2, 4] triazin-7- iloxí}-piridina-2-carboxílico (2-morfolin-4-il-etil) -amida de ácido 4-{3-[3-(4- trifluorometoxi-fenil) -ureído] - no activo a 5 uH benzo [1, 2,4] triazin-7-iloxi}- piridina-2-carboxílico N- [7- (piridin-4-iloxi) - benzo [1,2, ] triazin-3-il] -4- no activo a 5 uM trifluorometoxi-benzamida Ejemplo 29 - Síntesis de hidrovoduro de S-metil N- r4-cloro-3- (trifluorometil) fenill isotiourea 4-cloro-3-trifluorometil-feniltiourea (5.0 g, 19.63 mmol) se disolvió en cerca de 80 mL de MeOH anhidro y yoduro de metilo (2.93 g, 20.61 mmol) se añadió mediante una jeringa. La mezcla de reacción se puso en reflujo por 12 horas. Luego se enfrió a temperatura ambiente y solvente se removió in vacuo para dar aceite incoloro (7.85 g) , el cual se tomó al siguiente paso sin purificaciones adicionales. Hidroyoduro de S-metil N- [4-trifluorometoxifenil] isotiourea, hidroyoduro de S-metil N- [4-hidroxi-fenil] isotiourea, hidroyoduro de S-metil N- [3-hidroxi-fenil] isotiourea e hidroyoduro de S-metil N- (3- (trifluorometil) fenil] isotiourea se prepararon de acuerdo con el método en este ejemplo. En el caso de 1, 2 , 4-triazolas, tres estructuras tautoméricas pueden estar presentes, como se muestra a continuación: 1 2 4H-l,2,4-triazola lfl"-l,2,4-triazola Lff-l,2,4-triazola Aunque todas las tres estructuras tautoméricas pueden existir, todas las estructuras genéricas y todos los ejemplos teniendo la fracción 1, 2 , 4-triazola se muestran solamente en una forma tautomérica, tal como 4H-1, 2 , 4-triazola por simplicidad y para comparación con sus análogos directos, tal como los ejemplos conteniendo la fracción 1, 3 , 4-oxadiazola. La estructura tautomérica prevaleciente depende en los sustituyentes en la fracción triazola y en las condiciones de reacción. Como se ha mostrado en la literatura, 1H-1 , 2 , 4-triazola usualmente es la forma tautomé-rica mas común, especialmente si un sustituyente amino se une al anillo. Usar solamente la forma tautomérica 4H para dibujar las estructuras por motivos de simplicidad, no implica que los compuestos de los ejemplos que siguen necesariamente existen en esa forma tautomérica particular. Usando este enfoque, los nombres IUPAC para los ejemplos siguientes se proporcionan para la forma tautomérica 4ff solamente, sin embargo se entiende, que ante la extracción de la estructura tautomérica exacta la numeración de los sustituyentes puede diferir de aquella que se proporciona . Ejemplo 30 - Síntesis de 4- f5- (4-cloro-3-trifluorometil- fenilamino) -4Nn ,2,4] triazol-3-ill fenol Hidrazida de ácido 4-hidroxibenzoico (3.0 g, 19.66 mmol) e hidroyoduro de S-metil-N- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] isotiourea (7.8 g, 19.66 mmol) se suspendieron en 100 mL de piridina anhidra. La mezcla de reacción se puso en reflujo por 18 horas bajo atmósfera de argón. Luego se enfrió a tempera-tura ambiente y piridina se removió in vacuo . El aceite amarillo resultante se re-disolvió en una cantidad pequeña de acetato de etilo, se cargó en un cojincillo pequeño de gel de sílice y se extrajo con hexano/acetato de etilo 5:1, luego con acetato de etilo al 100% para recolectar el producto. El producto se re-purificó por una segunda cromatografía de columna de gel de sílice, usando un sistema ISCO (80 g de columna pre-empacada, 25 minutos de corrida, 20% a 50% de gradiente de EtOAc en hexano) . El solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido blanco (2.83 g) . Rendimiento 40.4%. ESI-MS: [M+H] + 355.1, 356.8. RMN E (DMSO-d6) : d 6.89- 6.91 (d, J"=8.7 Hz, 2H) , 7.53-7.55 (d, J"=8.8 Hz, 1H) , 7.70-7.72 (dd, J"2=8.8 Hz, J 2.6 Hz, 1H) , 7.77-7.79 (d, J=8.7Hz, 2H) , 8.24-8.25 (d, J"=2.6 Hz, 1H) , 9.81 (s, 1H) , 9.98 (s, 1H) , 13.62 (s, 1H) . Ejemplo 31 - Síntesis de sal de ácido metilamida de ácido 4-{4- [5- (4-cloro-3-trifluorometil-fenilamino) -4H- [1,2,41 triazol-4- ill -fenoxi} -piridina-2-carboxílico trifluoroacético ESI-MS: [M+H]+ 490, 491. RMN (DMSO-d6) : d 2.78-2.79 (d, J"=4.8 Hz, 3H) , 7.24-7.25 (m, 1H) , 7.40-7.42 (d, J"=8.7 Hz, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 7.56-7.58 (d, "=8.8 Hz, 1H) , 7.79-7.82 (dd, Jj=2.6 Hz, J"2=8.8 Hz, 1H) , 8.07-8.09 (d, <J=8.7 Hz, 2H) , 8.24-8.25 (d , "=2.6 Hz, 1H) , 8.55-8.56 (m, 1H) , 8.80-8.81 (m, 1H) , 9.95 (s, 1H) . Ejemplo 32 - Síntesis de sal de ácido (4-cloro-3 -trifluorometil- fenil) -{5- [4- (piridin-3-iloxi) -fenill -4H- [1,2 ,41 triazol-3- il} amina trifluoroacético CT3COOH 4- [5- (4-cloro-3-trifluorometil-fenilamino) -4H[1,2,4] triazol-3-il] -fenol (127.8 mg, 0.36 mmol) se disolvió en 3 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 5 mL (Personal Chemistry) . Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (144.0 mg, 0.72 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80°C por 15 minutos, luego 3-bromopiridina (68.3 mg, 0.432 mmol) se añadió, seguida por K2C03 anhidro (50.0 mg, 0.36 mmol) . Luego el frasco se tapo y se sometió a microondas a 250 °C por 30 minutos. Luego la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El producto se aisló como una sal de TFA (15.1 mg) . ESI-MS: [M+H]+ 432, 433. RMN aH (DMSO-d6) : d 7.19-7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.49-7.51 (dd, J2=4.5 Hz, <J2=8.6Hz, 1H) , 7.53-7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.58-7.60 (m, 1H) , 7.74-7.76 (m, 1H) , 7.95-7.98 (d , J"=8.8 Hz, 2H) , 8.21-8.21 (d , «7=2.6 Hz, 1H) , 8.44 (m, 1H) , 8.48 (m, 1H) , 9.88 (s, 1H) . Ejemplo 33 - Síntesis de 4- (piridina-3-iloxi) benzoato de metilo 3-hidroxipiridina (6.17 g, 64.87 mmol) se disolvió en 100 mL de DMF anhidro bajo atmósfera de argón. K2C03 sólido (8.96 g, 64.87 mmol) se añadió, seguido por 4-fluorobenzoato de metilo puro (10.0 g, 4.87 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 135°C por 10 horas. La ausencia de materia prima se confirmó por LC/MS. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se derramó en ca. 500 mL de H20. La solución resultante se extrajo 3 veces con ca . 150 mL de EtOAc (durante la extracción pequeños volúmenes de MeOH, Et20 y salmuera se añadieron para facilitar la separación) . Capas de EtOAc combinadas se lavaron dos veces con NaHC03 saturado, dos veces con salmuera y se secaron sobre Na2S04 anhidro. El solvente se removió in vacuo para dar aceite rojo oscuro, el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice usando mezcla de EtOAc/hexano 1:1 como extracto para dar el producto del título (4.8 g, 32.3% de rendimiento) como un sólido amarillo. ESI-MS: [M+H]+ 230, 231. RMN E (DMSO-d6) : d 3.83 (s, 3H) , 7.09-7.12 (d, J"=8.8 Hz, 2H) , 7.48-7.51 (dd, J 8.4 Hz, J"2=4.9 Hz, 1H) , 7.58-7.61 (dq, J 8.4 Hz, J"2=1.4 Hz, 1H) , 7.96-7.99 (d, J"=8.8 Hz, 2H) , 8.46-8.47 (m, 2H) . Eiemplo 34 - Síntesis de 4- (piridina-3-iloxi) benzohidrazida 4- (piridina-3-iloxi) benzoato de metilo (4.8 g, 20.94 mmol) se disolvió en ca. 150 mL de EtOH e hidrazina anhidra (4.08 g, 4.0 mL) se añadió mediante una jeringa. La solución amarilla resultante se sometió a reflujo por 24 horas. Luego solvente se removió in vacuo para dar el producto del título (4.8 g, 100% de rendimiento) como un aceite viscoso amarillo, el cual al asentarse lentamente se solidificó. ESI-MS: [M+H]+ 230, 231. RMN XH (DMSO-ds) : d 4.13 (br s., 2H) , 7.06-7.09 (d, .7=8.7 Hz, 2H) , 7.45-7.47 (dd, J"2=8.4 Hz, J"2=4.9 Hz, IH) , 7.51-7.54 (dq, <J2=8.4 Hz, <J2=1.4 Hz, 1H) , 7.85-7.88 (d, "=8.8 Hz, 2H) , 8.42-8.43 (m, 2H) 5 9.74 (s, 1H) . Ejemplo 35 - Síntesis de (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -5{ [4- (piridin-3-iloxi) -fenill -4H- [1,2,41 triazol-4-il) -amina 4- (piridina-3 -iloxi) benzohidrazida (2.33 g, 10.2 mmol) se disolvió en ca. 70 mL de piridina anhidra e hidroyoduro de S-metil-N- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] isotiourea (4.04 g, 10.2 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 18 horas bajo argón. La piridina se removió in vacuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice usando EtOAc como extractor para dar el producto del título (0.56 g) como un sólido blanco. ESI-MS: [M+H]+ 432, 433. RMN XH (DMSO-ds) : d 7.20-7.23 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.46-7.49 (dd, J1=8.4 Hz, <J2=4.5 Hz, 1H) , 7.54- 7.57 (m, 2H) , 7.75-7.77 (dd, J2=8.8 Hz, J"2=2.6 Hz, 1H) , 7.97-7.99 (d , J=8.8 Hz, 2H) , 8.23-8.24 (d , J"=2.6 Hz, 1H) , 8.43 (m, 1H) , 8.46 (d, 7=2.6 Hz, 1H) , 9.88 (s, 1H) , 13.91 (s, 1H) . Ejemplo 36 - Síntesis de 6- {4- [5- (4-cloro-3-trifluoro etil- fenilamino) -4H- \1 , 2 ,41 triazol-3-il] -fenoxi} -piridimina-2 ,4- diamina 4- [5- (4-cloro-3-trifluorometil-fenilamino)- 4H [1, 2 , 4] triazol-3-il] -fenol (1.3 g, 3.66 mmol) se disolvió en 18 mL de dioxano anhidro en un frasco para microondas de 10-20 mL (Personal Chemistry). Cs2C03 sólido (1.19 g, 3.66 mmol, 1.0 equivalentes) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80°c por 10 minutos, luego 4-cloro-2 , 4-diaminopi-rimidina (0.530 g, 3.66 mmol) se añadió. El frasco se tapó y se sometió a microondas a 200°C por 25 minutos. Luego la mezcla de reacción se diluyó con ca. 10 mL de MeOH, se transfirió hacia un matraz de fondo redondo y se concentró in vacuo a ca. 20 mL. La solución rojiza resultante se cargó en un cojincillo pequeño de gel de sílice y se extrajo primero con acetato de etilo al 100% para remover la materia prima no reaccionada y luego con MeOH al 20% en EtOAc para extraer el producto. El producto se purificó adicionalmente por sistema ISCO (80 g de columna pre-empacada, método de 40 minutos, 0% a 10% de gradiente de MeOH en acetato de etilo) . El solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido casi blanco (0.785 g) . Rendimiento 46.3%. ESI-MS: [M+H]+ 463, 464, 465. RMN XH (DMSO-d6) : d 5.15 (s, 1H) , 6.03 (s, 2H) , 6.31 (s, 2H) , 7.25-7.27 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.55-7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.77-7.78 (m, 1H) , 7.96-7.97 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 8.25-8.26 (d, J"=2.6 Hz, 1H) , 9.91 (s, 1H) , 13.91 (s, 1H) . Calcinación analítica para (C19H14C1F3N80 x 0.4 EtOAc) : C, 49.68; H, 3.48; N, 22.50, Encontrado: C, 49.61; H, 3.55; N, 22.90.
Ejemplo 37 - Sal de ácido 6- {4- [5- (4-cloro-3-trifluorometil- fenilamino) -4H- [1,2,41 triazol-3-ill -fenoxi) -pirimidina-2 , 4- diamina metenosulfónico MeS03H Complejo de 6- {4- [5- (4-cloro-3-trifluorometilfenilamino) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] -fenoxi } -pirimidina-2 , -diamina x 0.4 EtOAc (470.0 mg, 0.943 mmol) se disolvió en ca. 50 mL de metanol anhidro y ácido metasulfónico (0.0612 mL, 0.943 mmol, 1.0 equivalentes) se añadió. La solución resultante se agitó por 30 minutos. El solvente se removió in vacuo y la espuma amarillo ligero resultante se secó a 70°C en alto vacío por 3 horas para dar el compuesto del título como un sólido casi blanco (527.3 mg) . Rendimiento 100%. ESI-MS: [M+H]+ 463, 464. RMN XH (DMSO-d6) : d 2.36 (s, 3H) , 5.40 (s, 1H) , 7.39-7.40 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.57-7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 7.80 (br.s., 4H) , 8.02-8.03 (d , J=8.8 Hz, 2H) , 8.25-8.26 (d , J=2.6 Hz, 1H) , 9.94 (s, 1H) , 13.98 (br.s. 1H) . Calcinación analítica para (C19H14C1F3N80 x 1 CH3S03H) : C, 42.98; H, 3.25; N, 20.05, Encontrado: C, 42.93; H, 3.62; N, 20.12.
Ejemplo 38 - Síntesis de 4- [ (2 , 6-diaminopirimidin-4- 4-hidroxibenzoato de metilo (1.52 g, 10.0 mmol) se disolvió en 18 mL de dioxano anhidro en un frasco para microondas de 10-20 mL (Personal Chemistry) y Cs2C03 sólido se añadió a esta solución. La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, luego 4-cloro-2 , 6-diaminopirimidina (1.45 g, 10.0 mmol) se añadió. El frasco se tapó y se sometió a microondas a 200 °C por 40 minutos. Luego MeOH se añadió para disolver la suspensión formada para producir una solución ámbar clara. La solución se transfirió hacia un matraz de fondo redondo y se concentró a ca. 20 mL. Esta solución se purificó por cromatografía de gel de sílice usando acetato de etilo al 100% como extractor. El producto adicionalmente se re-cristalizó a partir de 50 mL de una mezcla 4:1 de EtOAc/MeOH. El producto se filtró, se lavó con 40 mL de EtOAc, 40 mL de Et20 anhidro y se secó in vacuo para dar el producto del título como un sólido blanco (0.812 g) . Rendimiento 31.2%. ESI-MS: [M+H]+ 261.01. RMN ? (DMSO-d6) : d 3.84 (s, 3H) , 5.19 (s, 1H) , 6.06 (br.s, 2H) , 6.37 (br.s, 2H) , 7.19-7.21 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.95-7.97 (d, 7= 8.7 Hz, 2H) . RMN 13C (DMSO-ds) 52.1, 78.3, 121.0, 125.3, 130.9, 157.8, 163.2, 165.7, 166.6, 169.2. Ejemplo 39 - Síntesis de 4- [ (2 , 6-diaminopirimidin-4- il) oxil benzohidrazida 4- [ (2 , 6-diaminopirimidin-4-il) oxi] benzoato de metilo (2.74 g, 10.52 mmol) se suspendió en ca. 180 mL de metanol anhidro e hidrazina anhidra (1.021 g, 1.0 mL, 31.85 mmol, 3.03 equivalentes) se añadió a esta suspensión. La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 3 horas, luego se destiló muy lentamente MeOH hasta que el volumen total alcanzó ca. 30 mL. Se le permitió asentarse a esta solución a temperatura ambiente por 48 horas. Un precipitado blanco lentamente se cristalizó. Se recolectó, se lavó con 40 mL de EtOAc, 40 mL de Et20 anhidro y se secó in vacuo para dar el producto del título como un polvo blanco fino (2.02 g) . Rendimiento 73.7%. ESI-MS: [M+H]+ 261.12. RMN XH (DMS0-d6) : d 4.54 (br.s., 2H) , 5.13 (s, 1H) , 6.01 (br.s, 2H) , 6.30 (br.s, 2H) , 7.13-7.14 (d, .7=8.7 Hz, 2H) , 7.83-7.84 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 9.75 (s, 1H) . RMN 13C (DMSO-d6) 77.9, 120.9, 128.5, 129.3, 155.8, 163.3, 165.4, 166.6, 169.7. Eiemplo 40 - Síntesis de 6- (4- [5- (4-cloro-3-trifluorometil- fenilamino) -4H- \1 , 2 , 41 triazol-3-ill -fenoxi} -pirimidina-2 , 4- diamina 4- [ (2 , 6-diaminopirimidin-4-il) oxi] benzohidrazida (1.48 g, 5.68 mmol) e hidroyoduro de S-metil N- [4-cloro-3- (trifluorome-til) fenil] isotiourea (2.33 g, 5.89 mmol) se suspendieron en 30 mL de piridina anhidra. La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 18 horas bajo atmósfera de argón. La solución amarilla formada se enfrió a temperatura ambiente y piridina se removió in vacuo . El sólido esponjoso amarillo resultante se re-disolvió en 50 mL de EtOAc/MeOH 5:1; ca. 15 g de gel de sílice se añadieron y el solvente se removió in vacuo . El gel de sílice impregnado se empacó hacia una columna ISCO y el producto se purificó usando el sistema ISCO (80 g de columna pre-empacada, 50 minutos de corrida, 0% a 10% de gradiente de solvente B en solvente A [Solvente A - 4 mL de MeOH, 4 mL de Et3N en 4L de CH2C12; Solvente B - 4 mL de Et3N en 4 L de MeOH] ) . El solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido blanco (1.33 g) . Rendimiento 50.5%. ESI-MS: [M+H]+ 463, 464. RMN XH (DMSO-ds) : d 5.15 (s, 1H) , 6.03 (s, 2H) , 6.31 (s, 2H) , 7.25-7.27 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.55-7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.77-7.78 (m, 1H) , 7.96-7.97 (d , J=8.8 Hz, 2H) , 8.25-8.26 (d , J= 2.6 Hz, 1H) , 9.91 (s, 1H) , 13.91 (s, 1H) . Calcinación analítica para (C19H14C1F3N80 x 0.4 EtOAc) : C, 49.68; H, 3.48; N, 22.50, Encontrado: C, 49.61; H, 3.55; N, 22.90. Eiemplo 41 - Síntesis de sal de ácido 6- {4- Í5- (4-cloro-3- trifluorometil-fenilamino) -4H- [1,2,41 triazol-3-ill -fenoxi} - piridazin-3-ilamina trifluoroacético CF3COOH 4- [5- (4-cloro-3-trifluorometil-fenilamino) - 4H[1,2,4] triazol-3-il] -fenol (120.0 mg, 0.338 mmol) se disolvió en 3 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 5 mL (Personal Chemistry) . Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (81.0 mg, 0.406 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80°C por 15 minutos, luego 3-amino-6-cloro-piridazina (48.2 mg, 0.372 mmol) se añadió, seguido por K2C03 anhidro (46.7 mg, 0.338 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 200 °C por 30 minutos. Después de que la reacción se completa, la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El producto se aisló como sal de TFA (18.2 mg) . ESI-MS: [M+H]+ 448, 449. RMN E (DMSO-d6) : d 7.42-7.43 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.54-7.56 (d, 7=9.7 Hz, 1H) , 7.56-7.58 (d, 7=8.8 Hz, 1H) , 7.76-7.79 ( , 1H) , 7.78- 7.80 (d, 7=9.7 Hz, 1H) , 8.01-8.04 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 8.25-8.26 (d, 7=2.6 Hz, 1H) , 8.49 (br.s. , 2H) , 9.94 (s, 1H) . Eiemplo 42 - Síntesis de 4- [5- (4-trifluorometoxi-fenilamino) - 4H [1,2 ,41 triazol-3 -il] -fenol Hidrazida de ácido 4-hidroxibenzoico (0.643 g, 4.23 mmol) e hidroyoduro de S-metil-N- [4-cloro-3- (trifluorometil) -fenil] isotiourea (1.6 g, 4.23 mmol) se suspendieron en 10 mL de piridina anhidra. La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 24 horas, durante el cual tiempo cambió el color de amarillo hacia naranja-rojo. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se derramó con agitación en 150 mL de agua helada. El sólido blanco formado se recolectó, se lavó completamente con agua y se secó al aire. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, usando un sistema ISCO con 10% a 100% de gradiente de acetato de etilo en hexano. El solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido rosáceo (575.2 mg) . Rendimiento 40.4%. ESI-MS: [M+H] + 337, 338. RMN XE (DMSO-d6) : d 6.85-6.87 (d, 7=8.0 Hz, 2H) , 7.19-7.20 (d, 7=8.0 Hz, 2H) , 7.61-7.63 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.75-7.77 (d , 7=8.7 Hz, 2H) , 9.39 (s, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 13.42 (s, 1H) . Eiemplo 43 - Síntesis de sal de ácido de metilamida de ácido 4- {4- [5- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -4H- [1,2,41 triazol-3-ill - fenoxi} -piridina-2 -carboxílico trifluoroacético 4- [5- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -4H [1, 2, 4] triazol-3-il] -fenol (66.4 mg, 0.197 mmol) se disolvió en 2 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 5 mL (Personal Chemistry) . Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (39.4 mg, 0.197 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamien-to a 80°C por 15 minutos, luego 4-cloro-2-piridinacarboxamida (33.7 mg, 0.197 mmol) se añadió, seguido por K2C03 anhidro (27.3 mg, 0.197 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 200°C por 15 minutos. Después de que la reacción se completa, la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El producto se aisló como sal de TFA (46.6 mg) . ESI-MS: [M+H]+ 471, 472. RMN E (DMSO-d6) : d 2.78-2.79 (d, 7=4.8 Hz, 3H) , 123-125 (dd, 72=5.6 Hz, 72=2.6 Hz, 1H) , 7.25-7.27 (d, 7=8.6 Hz, 2H) , 7.38-7.40 (d, 7=8.6 Hz, 2H) , 7.47-7.47 (d, 7=2.6 Hz, 1H) , 7.66-7.70 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 8.08-8.11 (d, =8.7 Hz, 2H) , 8.55-8.56 (d, 7=5.6 Hz, 1H) , 8.79-8.82 (t, 7=4.8 Hz, 1H) , 9.58 (s, 1H) . Eiemplo 44 - Síntesis de sal de ácido {5- [4- (piridin-4-iloxi) - fenil1 -4H- [1, 2 , 41 triazol-3-il} - (4-trifluorometoxi-fenil) - piridazin-3-ilamina trifluoroacético CF3C00H 4- [5- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -4H[1, 2,4] triazol-3-il] -fenol (106.0 mg, 0.315 mmol) se disolvió en 2 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 5 mL (Personal Che-mistry) . Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (157.2 mg, 0.788 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80°C por 15 minutos, luego hidrocloruro de 4-cloropiridina (56.7 mg, 0.378 mmol) se añadió, seguido por K2C03 anhidro (44.0 mg, 0.315 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microon-das a 250 °C por 20 minutos. Después de que la reacción se completa, la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El producto se aisló como sal de TFA (66.5 mg de sólido casi blanco) .
ESI-MS: [M+H]+ 415, 416. RMN XH (DMSO-d6) : d 7.26-7.27 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.46-7.48 (m, 2H) , 7.46-7.48 (d, 7=7.1 Hz, 2H) , 7.67-7.70 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 8.13- 8.16 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 8.77-8.78 (d, 7=7.1 Hz, 2H) , 9.64 (s, 1H) . Eiemplo 45 - Síntesis de sal de ácido 6-{4-[5-(4- trif luorometoxi-f enilamino) -4H- [1,2,41 triazol-3-ill -f enoxi} - piridazin-3-ilamina trifluoroacético CFjCOOH 4- [5- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -4H [1, 2, 4] triazol-3-il] -fenol (112.0 mg, 0.33 mmol) se disolvió en 2 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 5 mL (Personal Che-mistry) . Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (132.8 mg, 0.66 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80°C por 15 minutos, luego 3-amino-6-cloropiridazina (47.4 mg, 0.366 mmol) se añadió, seguido por K2C03 anhidro (46.0 mg, 0.33 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 250 °C por 15 minutos. Después de que la reacción se completa, la mezcla de reacción se diluyó con ca . 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El producto se aisló como sal de TFA (52.1 mg de sólido cristalino pardo) .
ESI-MS: [M+H]+ 431. RMN XE (DMSO-d6) : d 7.25-7.26 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.39-7.41 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.52-7.54 (d, 7=9.7 Hz, 1H) , 7.67-7.68 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.76-7.78 (d, 7=9.7 Hz, 1H) , 8.03-8.06 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 9.58 (s, 1H) . Eiemplo 46 - Síntesis de sal de ácido 6-{4-[5-(4- trifluorometoxi-fenilamino) -4H- [1,2,41 triazol-3 -ill -fenoxi} - pirimidina-2 , 4 -diamina trifluoroacético CF3COOH 4- [5- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -4H [1, 2,4] triazol-3-il] -fenol (112.0 mg, 0.33 mmol) se disolvió en 2 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 5 mL (Personal Che-mistry) . Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (132.8 mg, 0.66 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80°C por 15 minutos, luego 4-cloro-2 , 6-diamino-pirimidina (53.0 mg, 0.366 mmol) se añadió, seguido por K2C03 anhidro (46.0 mg, 0.33 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 250 °C por 15 minutos. Después de que la reacción se completa, la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El producto se aisló como sal de TFA (51.1 mg de sólido beige) .
ESI-MS: [M+H]+ 445, 446. RMN XH (DMSO-d6) : d 5.36 (s, 1H) , 7.25-7.27 (br. d, 7=8.0 Hz, 2H) , 7.35-7.36 (br. d, 7=8.0 Hz, 2H) , 7.67-7.68 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.67 (br.s., 4H) , 8.02-8.04 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 9.57 (br. s, 1H) . Eiemplo 47 - Síntesis de 4- (5- { [3- (trif luorometil) fenill amino} - 4H-1.2 ,4-triazol-3-il) -fenol Hidroyoduro de S-metil N- [3- (trifluorometil) fenil] isotiourea (9.09 g, 25.11 mmol) e hidrazida de ácido 4-hidroxiben-zoico (3,82 g, 25.11 mmol) se suspendieron en ca. 50 ml de piridina anhidra bajo argón. La mezcla se llevó a reflujo y se sometió a reflujo bajo argón por 12 horas. Luego la solución amarillo oscuro se enfrió a temperatura ambiente y la piridina se removió in vacuo. El sólido roj izo-amarillo resultante se re-disolvió en ca. 50 mL de una mezcla 4:1 de EtOAc/MeOH, ca. 20 g de gel de sílice se añadieron y solvente se removió in vacuo. El gel de sílice impregnado se cargó en un cartucho de muestra ISCO de 25 g y el producto se purificó usando el sistema ISCO (método sólido, columna de 80 g, 45 minutos, 0% a 50% de gradiente de EtOAc en hexano) . Solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido blanco (3.83 g) . Rendimiento 47.6%. ESI-MS: [M+H] + 321.09. RMN XH (DMSO-d6) : d 6.89-6.90 (d, 7=8.6 Hz, 2H) , 7.09-7.11 (d, 7=7.3 Hz, 1H) , 7.42-7.46 (t, 7=7.9 Hz, 1H) , 7.73-7.74 (d, 7=7.0 Hz, 1H) , 7.77-7.79 (d, 7=8.6 Hz, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 9.65 (s, 1H) , 9.97 (br. s., 1H) . Eiemplo 48 - Síntesis de 6-[4-(5-{[3- (trifluorometil) fenill amino} -4H- [1,2,41 triazol-3-il) -fenoxi1 - pirimidina-2 , 4-diamina 4- (5-{ [3- (trifluorometil) fenil] aminoJ-4H-1, 2, 4-triazol- 3-il) fenol (160 mg, 0.5 mmol) se disolvió en 3 mL de dioxano anhidro en un frasco para microondas de 2-5 mL (Personal Chemistry). Cs2C03 sólido (163.0 mg, 0.5 mmol) se añadió, seguido por 4-cloro-2, 6-diaminopirimidina (79.5 mg, 0.55 mmol) . El frasco se tapó y se sometió a microondas a 200°C por 20 minutos. Luego ca. 3 mL de MeOH se añadieron para disolver la suspensión formada, la solución se transfirió hacia un matraz de fondo redondo y el solvente se removió in vacuo . El residuo se re-disolvió en 3 mL de DMF, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 u y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un sistema de acetonitrilo/agua con 0.01% de TFA. Las fracciones conteniendo el producto se recolectaron y se dividieron entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó bajo sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido casi blanco (92.2 mg) . ESI-MS: [M+H] + 429.08. RMN XE (DMSO-ds) : d 5.15 (s, 1H) , 6.02 (s, 2H) , 6.30 (s, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 7.25-7.27 (d, 7=7.4 Hz, 2H) , 7.45-7.47 (m, 1H) , 7.75-7.76 (m, 1H) , 7.95-7.97 (d, 7=8.6 Hz, 2H) , 8.10 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) , 13.84 (s, 1H) . Eiemplo 49 - Síntesis de 5- [4- (pirimidin-5-iloxi) fenill -N- [3- (trifluorometil) fenill -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-amina 4- (5-{ [3- (trifluorometil) fenil] amino} -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenol (100 mg, 0.31 mmol) se disolvió en 3 mL de dioxano anhidro en un frasco para microondas de 2-5 mL (Personal Chemistry) . Cs2C03 sólido (203.4 mg, 0.62 mmol) se añadió, seguido por 5-bromo-pirimidina (100 mg, 0.62 mmol) . Luego 1 mL de DMF anhidro se añadió, el frasco se tapó y se sometió a microondas a 200°C por 30 minutos. Luego ca. 3 mL de MeOH se añadieron para disolver la suspensión formada, la solución se transfirió hacia un matraz de fondo redondo y el solvente se removió in vacuo . El residuo se re-disolvió en 3 mL de DMF, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 u y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un sistema de acetonitrilo/agua con 0.01% de TFA. Las fracciones conteniendo el producto se recolectaron y se dividieron entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó bajo sulfato de sodio anhidro y se filtró . El solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido espumoso pardo claro (34.7 mg) . ESI-MS: [M+H] + 399.06. RMN X (DMS0-d6) : d 7.12 (m, 1H) , 7.30-7.32 (d, 7=7.4 Hz, 2H) , 7.46 (m, 1H) , 7.76 (m, 1H) , 8.00-8.02 (d, 7=8.6 Hz, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 8.73 (s, 2H) , 9.06 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) , 13.95 (s, 1H) . Eiemplo 50 - Síntesis de 5- T4- (piridin-3-iloxi) fenill -N- T3- (trifluorometil) fenill -4H-1 , 2 , 4-triazol-3 -amina 4- (5-{ [3- (trifluorometil) fenil] amino} -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenol (100 mg, 0.31 mmol) se disolvió en 2 mL de dioxano anhidro en un frasco para microondas de 2-5 mL (Personal Chemistry) . Cs2C03 sólido (203.4 mg, 0.62 mmol) se añadió, seguido por 3 -bromopiridina (74.0 mg, 0.468 mmol). Luego 1 mL de DMF anhidro se añadió, el frasco se tapó y se sometió a microondas a 200°C por 30 minutos. Luego ca. 1 mL de MeOH se añadieron para disolver la suspensión formada. La solución roj iza-parda resultante se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 u y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un sistema de acetonitrilo/agua con 0.01% de TFA. Las fracciones conteniendo el producto se recolectaron y se dividieron entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó bajo sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (22.4 mg) . ESI-MS: [M+H]+ 398.11. RMN XE (DMS0-d6) : d 7.09 (d, 7=7.6 Hz, 1H) , 7.20-7.22 (d, 7=8.6 Hz, 2H) , 7.46-7.48 (m, 2H) , 7.52-7.54 (m, 1H) , 7.75-7.76 (d, 7= 8.2 Hz, 1H) , 7.99-8.02 (d, 7=8.6 Hz, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 8.42-8.43 (d, 7=4.5 Hz, 1H) , 8.45- 8.46 (d, 7=2.6 Hz, 1H) , 9.73 (s, 1H) , 13.85 (s, 1H) . Eiemplo 51 - Síntesis de 4-metoxi-6- [4- (5- { [3- (trifluorometil) fenill amino} -4H-1 , 2 , 4-triazol-3- il) fenoxi1 pirimidin-2-amina 4- (5-{ [3- (trifluorometil) fenil] amino} -4H-1, 2 , 4-triazol-3 -il) fenol (100 mg, 0.31 mmol) se disolvió en 3 mL de dioxano anhidro en un frasco para microondas de 2-5 mL (Personal Chemistry) . Cs2C03 sólido (101.7 mg, 0.31 mmol) se añadió, seguido por 2-amino-4-cloro-6-metoxipirimidina (55.0 mg, 0.34 mmol). El frasco se tapó y se sometió a microondas a 200°C por 15 minutos. Luego ca. 3 mL de MeOH se añadieron para disolver la suspensión formada. La solución roj iza-parda resultante se transfirió hacia un matraz de fondo redondo y el solvente se removió in vacuo . El residuo se re-disolvió en 3 mL de DMF, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 u y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un sistema de acetonitrilo/agua con 0.01% de TFA. Las fracciones conteniendo el producto se recolectaron y se dividieron entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó bajo sulfato de sodio anhidro y se filtró . El solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido casi blanco (55.6 mg) . ESI-MS: [M+H] + 443.87. RMN XE (DMS0-d6) : d 3.80 (s, 3H) , 5.53 (s, 1H) , 6.70 (s, 2H) , 7.11-7.12 (d, 7=7.4 Hz, 1H) , 7.30- 7.32 (d, 7=8.4 Hz, 2H) , 7.44-7.47 (t, 7=7.6 Hz, 1H) , 7.74-7.76 (d, 7=8.4 Hz, 1H) , 7.97-7.98 (d, 7=8.4 Hz, 2H) , 8.10 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) , 13.88 (s, 1H) . Eiemplo 52 - Síntesis de 6-[4-(5-{í3- (trifluorometil) fenill amino} -4H- [1,2,41 -triazol-3- il) fenoxi1 pirimidin-4-amina 4- (5- { [3- (trifluorometil) fenil] amino} -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenol (100 mg, 0.31 mmol) se disolvió en 3 mL de dioxano anhidro en un frasco para microondas de 2-5 mL (Personal Chemistry) . Cs2C03 sólido (101.7 mg, 0.31 mmol) se añadió, seguido por 4-amino-6-cloro-pirimidina (48.5 mg, 0.37 mmol) . El frasco se tapó y se sometió a microondas a 200°C por 5 minutos. Luego ca. 3 mL de MeOH se añadieron para disolver la suspensión formada. La solución rojiza-parda resultante se transfirió hacia un matraz de fondo redondo y el solvente se removió in vacuo. El residuo se re-disolvió en 3 mL de DMF, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 u y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un sistema de acetonitrilo/agua con 0.01% de TFA. Las fracciones conteniendo el producto se recolectaron y se dividieron entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó bajo sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (76.6 mg) . ESI-MS: [M+H]+ 461.0. RMN XE (DMSO-d6) : d 2.31 (s, 3H) , 5.49 (s, 1H) , 6.93 (s, 2H) , 7.14 (m, 1H) , 7.33-7.35 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 7.45-7.48 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 8.00-8.02 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 8.10 (s, 1H) , 9.75 (s, 1H) , 13.88 (s, 1H) . Ejemplo 53 - Síntesis de 2- (metiltio) -6- [4- (5- ( [3- (trifluorometil) fenill amino} -4H-1 , 2 , 4-triazol-3- il) fenoxi1 irimidin-4-amina 4- (5- { [3- (trifluorometil) fenil] amino} -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenol (100 mg, 0.31 mmol) se disolvió en 3 mL de dioxano anhidro en un frasco para microondas de 2-5 mL (Personal Chemistry) . Cs2C03 sólido (101.7 mg, 0.31 mmol) se añadió, seguido por 4-amino-6-cloro-2- (metiltio) -pirimidina (60.3 mg, 0.34mmol). El frasco se tapó y se sometió a microondas a 200°C por 10 minutos. Luego ca. 3 mL de MeOH se añadieron para disolver la suspensión formada. La solución roj iza-parda resultante se transfirió hacia un matraz de fondo redondo y el solvente se removió in vacuo . El residuo se re-disolvió en 3 mL de DMF, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 u y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando un sistema de acetonitrilo/agua con 0.01% de TFA. Las fracciones conteniendo el producto se recolectaron y se dividieron entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó bajo sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (39.5 mg) . ESI-MS: [M+H]+ 461.0. RMN E (DMSO-d6) : d 3.80 (s, 3H) , 5.53 (s, 1H) , 6.70 (s, 2H) , 6.30 (s, 2H) , (d, J= 8.6 Hz, 2H) . Eiemplo 54 - Síntesis 4- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -4H- [1,2,41 triazol-3-ilaminol -fenol Hidrazida de ácido 4-trifluorometoxibenzoico (1.1 g, 5.0 mmol) e hidroyoduro de S-metil N- [4-hidroxi-fenil] isotiourea (1.55 g, 5.0 mmol) se suspendieron en 10 mL de piridina anhidra. La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 24 horas, durante el cual tiempo cambió color de amarillo a naranja-rojo. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se derramó con agitación en 150 mL de agua helada. La capa acuosa se decantó y el residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice usando una mezcla 1:1 de acetato de etilo/hexano. El solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido rosáceo-gris (684.0 mg) . 40.6% de rendimiento. ESI-MS: [M+H]+ 337, 338. RMN XE (DMS0-d6) : d 7.68-6.71 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.32-7.35 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.47-7.49 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 8.04-8.07 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 9.05 (br. s, 1H) .
Eiemplo 55 - Síntesis de sal de ácido de metilamida de ácido 4- {4- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -4H- [1,2,41 triazol-3-ilaminol - fenoxi} -piridina-2-carboxílico trifluoroacético 4- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -4H [1,2,4] triazol-3-ilamino] -fenol (134.5 mg, 0.4 mmol) se disolvió en 2 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 5 mL (Personal Chemistry) . Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (120.0 mg, 0.6 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80°C por 15 minutos, luego 4-cloro-2-piridinacarboxamida (68.2 mg, 0.4 mmol) se añadió, seguido por K2C03 anhidro (62.0 mg, 0.44 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 150°C por 30 minutos. Luego la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El producto se aisló como sal de TFA (31.7 mg de sólido blanco) . ESI-MS: [M+H]+ 471, 472. RMN XE (DMSO-d6) : d 2.77-2.78 (d, 7=4.8 Hz, 3H) , 7.13-7.15 (d, 7=8.3 Hz , 2H) , 7.13 (m, 1H) , 7.40 (br. s, 1H) , 7.51-7.53 (d, 7=8.3 Hz, 2H) , 7.70-7.73 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 8.09-8.11 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 8.48-8.49 (d, 7=5.3 Hz, 1H) , 8.77-8.78 (q, 7=4.8 Hz, 1H) , 9.56 (s, 1H) . Ejemplo 56 - Síntesis 3- [5- (4-cloro-3-trifluorometil- fenilamino) -4H- [1,2,41 triazol-3-ill -fenol Hidrazida de ácido 3 -hidroxibenzoico (2.98 g, 19.58 mmol) e hidroyoduro de S-metil N- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] isotiourea (7.78 g, 19.63 mmol) se suspendieron en 40 mL de piridina anhidra. La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 18 horas, durante el cual tiempo cambió color de amarillo a rojo oscuro. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se derramó con agitación en 250 mL de agua helada. La capa acuosa se decantó y el residuo aceitoso se purificó por cromatografía de gel de sílice en una columna Isco usando un gradiente de 0 => 50% de acetato de etilo en hexano . El solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido blanco (2.176 g) . 31.3% de rendimiento. ESI-MS: [M+H]+ 355.1, 356.8. RMN XE (DMSO-d6) : d 6.88-6.90 (dq, 72=7.9 Hz, 72=0.9 Hz, 1H) , 7.31-7.34 (t, 7=7.9 Hz, 1H) , 7.35-7.39 (m, 2H) , 7.54-7.56 (d, 7=8.8 Hz, 1H) , 7.74-7.76 (dd, 7"2=8.8 Hz, 72=2.7 Hz, 1H) , 8.23-8.24 (d, 7=2.7 Hz, 1H) , 9.79 (s, 1H) , 9.87 (s, 1H) , 13.86 (s, 1H) . Eiemplo 57 - Síntesis de sal de ácido de metilamida de ácido 4- {3- [5- (4-cloro-3-trifluorometil-fenilamino) -4H- [1,2,41 triazol- 3-ill -fenoxi} -piridina-2-carboxílico trifluoroacético CF3C00H 3- [5- (4-cloro-3-trifluorometil-fenilamino) -4H[1,2,4] triazol-3-il] -fenol (100 mg, 0.282 mmol) se disolvió en 2 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 5 mL (Personal Chemistry) . Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (140.6 mg, 0.705 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80°C por 15 minutos, luego 4-cloro-2-piridina- carboxamida (52.9 mg, 0.31 mmol) se añadió, seguido por K2C03 anhidro (19.5 mg, 0.141 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 250°C por 20 minutos. Luego la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%.
El producto se aisló como sal de TFA (25.0 mg de sólido blanco) . ESI-MS: [M+H]+ 489, 490, 491. RMN XE (DMSO-d6) : d 2.78-2.79 (d, 7=4.8 Hz, 3H) , 7.25-7.26 (dd, 72=2.5 Hz, 72=5.5 Hz, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.48-7.49 (d, 7=2.5 Hz, 1H) , 7.55-7.57 (d, 7=8.8 Hz, 1H) , 7.67-7.70 (t, 7=7.8 Hz, 1H) , 7.73 (br. s., 1H) , 7.78 (br. s., 1H) , 7.91-7.93 (d, 7=7.8 Hz, 1H) , 8.20-8.21 (d, 7=2.6 Hz, 1H) , 8.56-8.57 (d, 7=5.5 Hz, 1H) , 8.80-8.81 (q, 7=4.8 Hz, 1H) , 9.93 (s, 1H) . Eiemplo 58 - Síntesis de sal de ácido 6- {3- [5- (4-cloro-3- trifluorometil-fenilamino) -4H- [1,2,41 triazol-3-ill -fenoxi} - pirimidina-2 , 4-diamina trifluoroacético CF3COOH 3- [5- ( 4 - cloro - 3 - trif luoromet i 1 - fenil amino ) -4H [1, 2 , 4] triazol-3-il] -fenol (100 mg, 0.282 mmol) se disolvió en 2 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 5 mL. Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (140.6 mg, 0.705 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80°C por 15 minutos, luego 4-cloro-2 , 6-diamina-pirimidina (44.8 mg, 0.31 mmol) se añadió, seguido por K2C03 anhidro (19.5 mg, 0.141 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 250 °C por 20 minutos. Luego la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El producto se aisló como sal de TFA (37.8 mg de sólido beige) .
ESI-MS: [M+H]+ 464, 465. RMN XE (DMSO-d6) : d 5.40 (s, 1H) , 7.33-7.35 (d, 7=7.6 Hz, 1H) , 7.57-7.59 (d, 7=8.8 Hz, 1H) , 7.62-7.65 (t, 7=7.8 Hz, 1H) , 7.73 (br. s., 1H) , 7.80 (br. m. , 1H) , 7.88-7.89 (d, 7=7.8 Hz, 1H) , 8.21-8.22 (d, 7=2.6 Hz, 1H) , 9.96 (s, 1H) . Eiemplo 59 - Síntesis de sal de ácido (4-cloro-3- trif luorometil-f enil) -{5- \3- (piridin-4-iloxi) -f enill -4H- [1,2,41 triazol-3-il} -amina trifluoroacético CF3COOH 3- [5- (4-cloro-3-trifluorometil-fenilamino) -4H[1,2,4] triazol-3-il] -fenol (100 mg, 0.282 mmol) se disolvió en 2 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 5 mL.
Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (140.6 mg, 0.705 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80°C por 15 minutos, luego 4-cloro-piridina (46.5 mg, 0.31 mmol) se añadió, seguido por K2C03 anhidro (19.5 mg, 0.141 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 250°C por 20 minutos.
Luego la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El producto se aisló como sal de TFA (34.6 mg de sólido beige) .
ESI-MS: [M+H]+ 432, 433. RMN XE (DMSO-d6) : d 7.43-7.45 (br. s. 1H) , 7.46- 7.47 (d, 7=7.0 Hz, 2H) , 7.56-7.58 (d, 7=8.8 Hz, 1H) , 7.72-7.75 (t, 7=7.8 Hz, 1H) , 7.80 (br. s., 1H) , 7.81 (br. s, 1H) , 7.98-8.00 (d, 7=7.8 Hz, 1H) , 8.21-8.22 (d, 7=2.6 Hz, 1H) , 8.76- 8.78 (d, 7=7.0 Hz, 1H) , 9.98 (s, 1H) . Eiemplo 60 - Síntesis de sal de ácido 6- {3- [5- (4-cloro-3- trif luorometil-fenilamino) -4H- \1 , 2 , 41 triazol-3-ill -fenoxi} - piridazin-3-ilamina trifluoroacético CF3COOH 3- [5- ( 4 - cloro - 3 - trif luoromet i 1 - fenilamino ) -4H[1,2,4] triazol-3-il] -fenol (100 mg, 0.282 mmol) se disolvió en 2 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 5 mL. Bis (trimetilsilil) mida potásica sólida (140.6 mg, 0.705 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80°C por 15 minutos, luego 3-amino-6-cloro-piridazina (40.2 mg, 0.31 mmol) se añadió, seguido por K2C03 anhidro (19.5 mg, 0.141 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 250°C por 20 minutos. Luego la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El producto se aisló como sal de TFA (35.5 mg de sólido pardo claro) .
ESI-MS: [M+H]+ 448, 449. RMN XE (DMSO-d6) : d 7.38-7.39 (br. s. 1H) , 7.55-7.57 (d, 7=9.6 Hz, 1H) , 7.57-7.58 (d, 7=8.6 Hz, 1H) , 7.62-7.65 (t, 7=7.8 Hz, 1H) , 7.78 (br. s., 1H) , 7.80 (br. s, 1H) , 7.82-7.84 (d, 7=9.6 Hz, 1H) , 7.86-7.88 (d, 7=7.8 Hz, 1H) , 8.22-8.23 (d, 7=2.6 Hz, 1H) , 8.52 (br.s, 2H) , 9.94 (s, 1H) . Eiemplo 61 - Síntesis de 4- (5- ( [4-cloro-3- (trifluorometil) - fenill amino} -1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il) fenol Óxido de mercurio (II) (amarillo) (4.55 g, 21.0 mmol) se suspendió en 60 mL de MeOH anhidro bajo argón. Una suspensión naranja brillante se formó. A esta suspensión se añadió hidrazida de ácido 4-hidroxibenzoico (3.20 g, 21.0 mmol) y 4-cloro-3-trifluorometil-fenilisotiocianato (5.0 g, 21.0 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 2 horas. El solvente se removió in vacuo . El residuo negro se re-disolvió en 100 mL de EtOAc y la suspensión negra resultante se filtró a través de un cojincillo pequeño de gel de sílice. El filtrado se mezcló con 10 g de gel de sílice seco y el solvente se removió in vacuo . El gel de sílice impregnado se cargó en la columna de gel de sílice y el producto se separó usando un gradiente de mezcla de hexano : acetato de etilo comenzando de una relación 50:50 y terminando en 0:100. Todas las fracciones conteniendo al producto se combina-ron; el solvente se removió in vacuo para dar un sólido gris. El sólido se calentó en 50 mL de una mezcla 4:1 de EtOAc/MeOH. La suspensión formada se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para dar el producto del título como un sólido cristalino blanco (4.54 g, 60.7% de rendimiento). ESI-MS: [M+H]+ 356.0. RMN XE (DMSO-d6) : d 6.92-6.95 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.69-7.70 (d, 7=8.8 Hz, 1H) , 7.71-7.73 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.82-7.84 (dd, 72=8.8 Hz, 72=2.6 Hz, 1H) , 8.16-8.17 (d, 7=2.6 Hz, 1H) , 10.21 (br s., 1H) , 11.11 (br s., 1H) . Eiemplo 62 - Síntesis de 6- [4- (5- { r4-cloro-3-trifluorometil- fenill amino} -1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -fenoxi1 -pirimidina-2 , 4- diamina 4- (5- { [4-cloro-3- (trifluorometil) -fenil] amino} -1,3,4-oxadiazol-2-il] -fenol (1.067 g, 3.0 mmol) se disolvió en ca. 70 mL de DMF anhidro bajo argón. Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (0.718 g, 3.6 mmol) se añadió y la solución amarilla resultante se calentó a 70°C por 1.5 horas. Luego K2C03 sólido (0.414 g, 3.0 mmol) se añadió, seguido por 2 , 6-diamino-4-cloropirimidina (0.520 g, 3.6 mmol) . La mezcla de reacción se dejó a reflujo bajo argón por 30 horas. Luego se le permitió enfriar a temperatura ambiente y se derramó en ca. 500 mL de agua. La mezcla acuosa se extrajo 5 veces con 100 mL de EtOAc. Extractos de EtOAc combinados se lavaron tres veces con 100 mL de salmuera, y se secaron bajo Na2S04 anhidro. El solvente se removió in vacuo para dar un residuo roj izo-amarillo, el cual se purificó por cromatografía de sílice de gel usando EtOAc como un extractor. Fracciones, conteniendo al producto, se recolectaron; solvente se removió in vacuo para dar el producto como un sólido roj izo-amarillo. El sólido se re-cristalizó a partir de 10 mL de EtOAc, se recolectó, se lavó por completo con dietil éter y se secó in vacuo para dar el compuesto del título (0.527 g, 38% de rendimiento) como un sólido beige. ESI-MS: [M+H]+ 464, 465. RMN XH (DMSO-d6) : d 5.20 (s, 1H) , 6.05 (br s., 2H) , 6.34 (br.s., 2H) , 7.27-7.30 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.71-7.72 (d, 7=8.8 Hz, 1H) , 7.84-7.88 (dd, 7"2=8.8 Hz, 72=2.6 Hz, 1H) , 7.89-7.91 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 8.18-8.19 (d, 7=2.6 Hz, 1H) , 11.26 (s, 1H) . Calcinación analítica para C19H13ClF3N702 : C, 49.20; H, 2.83; N, 21.14, Encontrado: C, 49.08; H, 3.21; N, 20.95. Eiemplo 63 - Síntesis de sal de trifluoracetato de 6-[4-(5-{[4- cloro-3 -trifluorometil-feni11 amino} -1,3, 4-oxadiazol-2-il) - fenoxi1 -pirimidina-2 , 4-diamina 4- (5-{ [4-cloro-3- (trifluorometil) -fenil] amino} -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -fenol (100 mg, 0.281 mmol) se disolvió en 2.5 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 5 mL. Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (140.6 mg, 0.705 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80 °C por 15 minutos, luego 6-cloro-2 , 4-diamino-pirimidina (81.3 mg, 0.562 mmol) se añadió, seguido por K2C03 anhidro (19.5 mg, 0.141 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 200°C por 15 minutos. Luego la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El producto se aisló como sal de TFA (75.8 mg de sólido beige) . ESI-MS: [M+H]+ 464, 465. RMN X (DMSO-d6) : d 5.41 (s, 1H) , 7.39-7.42 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.63 (br s., 4H) , 7.72-7.74 (d, 7=8.8 Hz, 1H) , 7.85-7.87 (dd, 72=8.8 Hz, 72=2.7Hz, 1H) , 7.95-7.97 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 8.20 (d, 7=2.7 Hz, 1H) , 11.29 (s, 1H) . Eiemplo 64 - Síntesis de sal de trifluoracetato de N- r4-cloro- 3- (trifluorometil) -fenill -5- [4- (piridin-3-iloxi) fenill -1,3,4- oxadiazol-2-amina CF3C00H 4- (5- { [4 -cloro-3- (trifluorometil) -fenil] amino} -1,3,4-oxadiazol-2-il) -fenol (100 mg, 0.281 mmol) se disolvió en 2.5 mL de DMF anhidro bajo argón. Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (140.6 mg, 0.705 mmol) se añadió y la solución amarilla resultante se calentó a 80°C por 15 minutos. Luego K2C03 sólido (19.4 mg, 0.140 mmol) se añadió, seguido por 3-bromopiridina (89.0 mg, 0.562 mmol). La mezcla de reacción se sometió a microondas a 250°C por 10 minutos. Luego se diluyó con 1 mL de MeOH, se filtró y se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa usando acetonitrilo/agua con gradiente de TFA al 0.01%. El pico mayor teniendo la masa del producto se recolectó; solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un aceite pardo (20.6 mg) . ESI-MS: [M+H]+ 433.5, 434.3. RMN *H (DMSO-d6) : d 7.24- 7.26 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.57-7.59 (dd, 72=8.4 Hz, 72=4.7 Hz, 1H) , 7.68-7.71 (dq, 7"2=8.4 Hz, 72=1.4 Hz, 1H) , 7.71-7.73 (d, 7=8.8 Hz, 1H) , 7.84-7.86 (dd, 72=8.8 Hz, 72=2.7Hz, 1H) , 7.92-7.94 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 8.17-8.18 (d, 7=2.7 Hz, 1H) , 8.50 (br d, 7=4.0 Hz, 1H) , 8.54 (br s, 1H) , 11.24 (s, 1H) . Eiemplo 65 - Síntesis de sal de trifluoracetato de N- r4-cloro- 3- (trifluorometil) -fenill -5- [4- (piridin-4-iloxi) fenill -1,3,4- oxadiazol-2-amina 4- (5- { [4-cloro-3- (trifluorometil) -fenil] amino} -1,3,4-oxadiazol-2-il) -fenol (100 mg, 0.281 mmol) se disolvió en 2 mL de DMF anhidro bajo argón. Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (225 mg, 1.12 mmol) se añadió y la solución amarilla resultante se calentó a 80°C por 15 minutos. Luego K2C03 sólido (38.8 mg, 0.281 mmol) se añadió, seguido por hidrocloruro de 4-cloropiridi-na (84.3 mg, 0.562 mmol). La mezcla de reacción se sometió a microondas a 200°C por 25 minutos (Initiator, Biotage) . Luego se diluyó con 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El pico mayor teniendo la masa del producto se recolectó; solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido velloso blanco (85.6 mg) . ESI-MS: [M+H]+ 435.3. RMN XE (DMSO-de) : d 7.37-7.38 (d, 7=4.8 Hz, 2H) , 7.48-7.50 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.72-7.74 (d, 7=8.8 Hz, 1H) , 7.85-7.88 (dd, 72=8.8 Hz, 72=2.7 Hz, 1H) , 8.03-8.06 (d, 7=8.8 Hz, 1H) , 8.19-8.20 (d, 7=2.7 Hz, 1H) , 8.74 (br s., 2H) , 11.31 (s, 1H) . Eiemplo 66 - Síntesis de sal de trifluoracetato de N- [4-cloro-3- (trifluorometil) -fenill -5- [4- (pirimidin-5-iloxi) fenill -1,3,4- oxadiazol-2-amina CF3COOH 4- (5- { [4-cloro-3- (trifluorometil) -fenil] amino} -1,3,4-oxadiazol-2-il) -fenol (100 mg, 0.281 mmol) se disolvió en ca. 2 mL de DMF anhidro bajo argón. Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (140.2 mg, 0.702 mmol) se añadió y la solución amarilla resultante se calentó a 80°C por 15 minutos. Luego K2C03 sólido (19.4 mg, 0.140 mmol) se añadió, seguido por 3-bromopirimidina (89.4 mg, 0.562 mmol). La mezcla de reacción se sometió a microondas a 200 °C por 15 minutos. Luego se diluyó con 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El pico mayor teniendo la masa del producto se recolectó; solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido velloso blanco (73.0 mg de sólido cristalino blanco) . ESI-MS: [M+H]+ 434.3, 435.3. RMN XE (DMS0-d6) : d 7.31-7.33 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.71-7.73 (d, 7=8.8 Hz, 1H) , 7.84-7.86 (dd, 72=8.8 Hz, 72=2.7 Hz, 1H) , 7.93-7.95 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 8.17-8.18 (d, 7=2.7 Hz, 1H) , 8.77 (s, 2H) , 9.09 (s, 1H) , 11.25 (s, 1H) . Eiemplo 67 - Síntesis de sal de trifluoracetato de 4-[4-(5-{[4- cloro-3- (trifluorometil) fenill amino} -1,3, 4-oxadiazol-2- il) fenoxil -N-metilpiridina-2 -carboxamida CF3COOH 4- (5- { [4-cloro-3- (trifluorometil) -fenil] amino} -1,3,4-oxadiazol-2-il) -fenol (100 mg, 0.281 mmol) se disolvió en ca. 2 mL de DMF anhidro bajo argón. Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (140.2 mg, 0.702 mmol) se añadió y la solución amarilla resultante se calentó a 80°C por 15 minutos. Luego K2C03 sólido (19.4 mg, 0.140 mmol) se añadió, seguido por 4-cloro-2-piridina-carboxamida (52.7 mg, 0.309 mmol). La mezcla de reacción se sometió a microondas a 200°C por 15 minutos. Luego se diluyó con 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El pico mayor teniendo la masa del producto se recolectó; solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido blanco (67.5 mg) . ESI-MS: [M+H]+ 434.3, 435.3. RMN XE (DMSO-d6) : d 2.79-2.80 (d, 7=4.9 Hz, 3H) , 7.26-7.28 (dd, 7=5.6 Hz, 72=2.6 Hz, 1H) , 7.43-7.44 (d, 7=6.8 Hz, 2H) , 7.49 (d, 7=2.6 Hz, 1H) , 7.72-7.74 (d, 7=8.8 Hz, 1H) , 7.85-7.86 (dd, 72=8.8 Hz, 72=2.6 Hz, 1H) , 8.01-8.03 (d, 7=6.8 Hz, 2H) , 8.19 (d, 7=2.6 Hz, 1H) , 8.57-8.58 (d, 7=5.7 Hz, 1H) , 8.79-8.81 (q, 7=4.9 Hz, 1H) , 11.28 (s, 1H) . Eiemplo 68 - Síntesis de 4- [5- (4-cloro-3- (trifluorometil) - fenil) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 -ilamino1 fenol Hidrazida de ácido 4-cloro-3-trifluorometilbenzoico (2.89 g, 12.1 mmol) e hidroyoduro de S-metil N- (4-hidroxife-nil) isotiourea (3.75 g, 12.1 mmol) se suspendieron en 40 mL de piridina anhidra. La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 18 horas, durante el cual tiempo cambió de color de amarillo hacia rojo oscuro. Luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se derramó con agitación hacia 250 mL de agua helada. La solución acuosa se decantó y el residuo aceitoso se purificó por cromatografía de gel de sílice usando una mezcla 1:1 de acetato de etilo/hexano. El solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido blanco (1.95 g) . Rendimiento 45.5%. Eiemplo 69 - Síntesis de sal de trifluoracetato de 6-[4-((5-[4- cloro-3- (trifluorometil) fenil-4H-l , 2 , 4-triazol-3- il} amino) fenoxi1 -pirimidina-2 , 4-diamina 4- [5- (4 -cloro- 3- (trifluorometil) -fenil) -4H-1, 2,4-triazol-3 -ilamino] fenol (100 mg, 0.282 mmol) se disolvió en 2 mL de DMF anhidro. Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (140.6 mg, 0.705 mmol) se añadió y la solución amarilla resultante se calentó a 80°C por 15 minutos. Luego K2C03 sólido (20 mg, 0.141 mmol) se añadió, seguido por 4-cloro-2 , 6-diamino-pirimidina (61.1 mg, 0.422 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a microondas a 200°C por 20 minutos. Luego se diluyó con 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El pico mayor teniendo la masa del producto se recolectó; solvente se removió in vacuo para dar la sal de trifluoroacetato del producto como un sólido blanco (28.6 mg) . ESI-MS: [M+H]+ 463.4, 464.4. RMN XH (DMS0-ds) : d 5.24 (s, 1H) , 7.14-7.16 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.65-7.66 (d, .7=8.8 Hz, 2H) , 7.81 (br s., 4H) , 7.88-7.90 (d, 7=8.4 Hz, 1H) , 8.23-8.25 (dd, 72=8.4 Hz, J2=1 . 7 Hz, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 9.66 (br s . , 1H) . Eiemplo 70 - Síntesis de sal de trifluoracetato de 5- r4-cloro- 3- (trifluorometil) fenill -N- [4- (piridina-4-iloxi) fenill -4H- 1,2, 4-triazol-3-amina 4- [5- (4 -cloro- 3- (trifluorometil) -fenil) -4H-1, 2 , 4-triazol-3 -ilamino] fenol (100 mg, 0.282 mmol) se disolvió en 2 mL de DMF anhidro. Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (196.2 mg, 0.983 mmol) se añadió y la solución resultante se calentó a 80°C por 15 minutos. Luego K2C03 sólido (20 mg, 0.141 mmol) se añadió, seguido por hidrocloruro de 4-cloropiridina (63.2 mg, 0.421 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a microondas a 220°C por 30 minutos. Luego se diluyó con 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El pico mayor teniendo la masa del producto se recolectó; solvente se removió in vacuo para dar la sal de trifluoroacetato del producto como un sólido pardo claro (23.5 mg) . ESI-MS: [M+H]+ 432, 433. RMN E (DMSO-d6) : d 7.23-7.25 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.39-7.40 (d, 7=7.2 Hz, 2H) , 7.74-7.77 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.89-7.90 (m, 1H) , 8.24-8.26 F (dd, 72=8.4 Hz, 72=2.0 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.73-8.74 (d, 7=7.2 Hz, 2H) , 9.75 (br s. , 1H) . Eiemplo 71 - Síntesis de sal de trifluoracetato de 5- [4-cloro- 3- (trifluorometil) fenill -N- [4- (piridina-5-iloxi) fenill -4H- 1 , 2 , 4-triazol-3-amina 4- [5- (4 -cloro-3- (trifluorometil) -fenil) -4H-1, 2, 4-triazol-3 -ilamino] fenol (100 mg, 0.282 mmol) se disolvió en 2 mL de DMF anhidro. Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (84.1 mg, 0.421 mmol) se añadió y la solución resultante se calentó a 80°C por 15 minutos. Luego K2C03 sólido (20 mg, 0.141 mmol) se añadió, seguido por 5-bromopirimidina (67.0 mg, 0.421 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a microondas a 220°C por 20 minutos. Luego se diluyó con 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El pico mayor teniendo la masa del producto se recolectó; solvente se removió in vacuo para dar la sal de trifluoroacetato del producto como un sólido pardo claro (25.0 mg) . ESI-MS: [M+H] + 432.9, 435. RMN XE (DMS0-d6) : d 7.14-7.16 (d, 7=8.9 Hz5 2H) , 7.63-7.67 (d, i=8.9 Hz, 2H) , 7.87-7.89 (d, 7=8.4 Hz, 1H) , 8.22-8.24 (dd, 7"2=8.4 Hz, 72=2.0 Hz, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.54 (s, 2H) , 8.93 (s, 1H) , 9.57 (br s . , 1H) . Eiemplo 72 - Síntesis de sal de trifluoracetato de 6-T4-({5-[4- cloro-3- (trifluorometil) fenill -4H-1 , 2 , 4-triazol-3- il}amino) fenoxi1 iridazin-3-amina 4- [5- (4-cloro-3- (trifluorometil) -fenil) -4H-1,2,4-triazol-3-ilamino] fenol (100 mg, 0.282 mmol) se disolvió en 2 mL de DMF anhidro. Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (140.6 mg, 0.705 mmol) se añadió y la solución resultante se calentó a 80°C por 15 minutos. Luego K2C03 sólido (20 mg, 0.141 mmol) se añadió, seguido por 3-amino-6-cloropiridazina (54.6 mg, 0.421 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a microondas a 220°C por 40 minutos. Luego se diluyó con 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El pico mayor teniendo la masa del producto se recolectó; solvente se removió in vacuo para dar la sal de trifluoroacetato del producto como un sólido pardo claro (23.1 mg) . ESI-MS: [M+H]+ 448, 449. RMN E (DMSO-d6) : d 7.16-7.18 (d, 7=8.9 Hz, 2H) , 7.51-7.53 (d, 7=9.7 Hz, 1H) , 7.62-7.66 (d, 7=8.9 Hz, 2H) , 7.73-7.75 (d, 7=9.7 Hz, 1H) , 7.88 (d, 7=8.4 Hz, 1H) , 8.23-8.25 (dd, 72=8.4 Hz, 72=2.0 Hz, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.48 (br s., 2H) , 9.62 (br s . , 1H) . Eiemplo 73 - Síntesis de sal de trifluoracetato de 4-[4-({5-[4- cloro-3- (trifluorometil) fenill -4H-1 , 2 , 4-triazol-3- il} amino) fenoxil -N-metilpiridina-2-carboxamida 4- [5- (4 -cloro- 3- (trifluorometil) -fenil) -4H-1, 2,4-triazol-3 -ilamino] fenol (100 mg, 0.282 mmol) se disolvió en 2 mL de DMF anhidro. Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (140.6 mg, 0.705 mmol) se añadió y la solución resultante se calentó a 80°C por 15 minutos. Luego K2C03 sólido (20 mg, 0.141 mmol) se añadió, seguido por 4 -cloro-2 -piridina-carboxamida (71.9 mg, 0.421 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a microondas a 220°C por 40 minutos. Luego se diluyó con 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El pico mayor teniendo la masa del producto se recolectó; solvente se removió in vacuo para dar la sal de trifluoroacetato del producto como un sólido amarillo (25.4 mg) . ESI-MS: [M+H]+ 489, 490. RMN *H (DMS0-d6) : d 2.77-2.78 (d, 7=4.8 Hz, 3H) , 7.14-7.15 (dd, 72=5.6 Hz, 7"2=2.5 Hz, 1H) , 7.15-7.17 (d, 7=9.0 Hz, 2H) , 7.40 (d, 7=2.5 Hz, 1H) , 7.68-7.71 (d, 7=9.0 Hz, 2H) , 7.87-7.89 (d, 7=8.4 Hz, 1H) , 8.23-8.25 (dd, 72=8.4 Hz, 72=2.0 Hz, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.49-8.50 (d, 7=5.6 Hz, 1H) , 8.75-8.78 (q, 7=4.8 Hz, 1H) , 9.65 (br s . , 1H) . Eiemplo 74 - Síntesis de sal de trifluoracetato de 5- [4-cloro- 3- (trifluorometil) fenill -N- [4- (piridina-3-iloxi) fenill -4H- 1,2, 4-triazol-3-amina 4- [5- (4 -cloro- 3- (trifluorometil) -fenil) -4H-1, 2,4-triazol-3 -ilamino] fenol (200 mg, 0.562 mmol) se disolvió en 2 mL de DMF anhidro. Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (280.3 mg, 1.405 mmol) se añadió y la solución resultante se calentó a 80 °C por 15 minutos . Luego K2C03 sólido (40 mg, 0 . 282 mmol) se añadió, seguido por 3-bromopiridina (40 mg, 0.282 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a microondas a 250°C por 20 minutos. Luego se diluyó con 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. El pico mayor teniendo la masa del producto se recolectó; solvente se removió in vacuo para dar la sal de trifluoroacetato del producto como un sólido amarillo (17.0 mg) . ESI-MS: [M+H]+ 432, 433. RMN E (DMSO-d6) : d 7.09-7.11 (d, 7=9.0 Hz, 2H) , 7.50-7.52 (m, 2H) , 7.63-7.66 (d, 7=9.0 Hz, 2H) , 7.87-7.89 (d, 7=8.4 Hz, 1H) , 8.22-8.25 (dd, 7"2=8.4 Hz, 72=2.0 Hz, 1H) , 8.37-8.38 (m, 2H) , 8.43 (m, 1H) , 9.56 (br s., 1H) . Eiemplo 75 - Síntesis de 4- (5- { T3- (trifluorometil) - fenill amino} -1,3, 4-oxadiazol-2-il) fenol Óxido de mercurio (II) (amarillo) (5.33 g, 24.60 mmol) se suspendió en ca. 70 mL de metanol anhidro. Hidrazida de ácido 4-hidroxibenzoico (3.74 g, 24.60 mmol) se añadió a esta suspensión naranja brillante, seguida por 3-trifluorometilfenilisotio-cianato (5.0 g, 24.60 mmol) . La mezcla de reacción se llevó a reflujo y se sometió a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se volvió negro oscuro en color y se formó un precipitado negro .
Luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un cojincillo pequeño de Celite, luego a través de un cojincillo pequeño de gel de sílice. Luego metanol se removió in vacuo y el precipitado gris resultante se re-cristalizó en ca. 100 mL de EtOAc. El sólido cristalino blanco formado se filtró, se lavó con una cantidad pequeña de EtOAc y se secó in vacuo para dar el producto del título como cristales blancos (7.182 g) . Rendimiento 71.3%. ESI-MS: [M+H]+ 322.0. RMN XE (DMSO-d6) : d 6.92-6.95 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.33-7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.57-7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.72-7.75 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.80-7.82 (dd, Jl=8.0 Hz, J2=1.8 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 10.21 (s, 1H) , 10.99 (br s., 1H) . RMN 13C (DMSO-d6) 112.9, 114.5, 116.1, 117.9, 120.6, 127.6, 129.7, 130.0, 130.3, 139.6, 158.3, 158.9, 160.1. Eiemplo 76 - Síntesis de 6- [4- (5- { T3-trifluorometil- fenill amino} -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -fenoxi1 -pirimidina-2 , 4- diamina 4- (5- { [3- (trifluorometil) -fenil] amino} -1,3, 4-oxadiazol- 2-il] -fenol (160.6 mg, 0.5 mmol) se disolvió en 3 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 2-5 mL (Personal Chemistry). Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (119.7 mg, 0.6 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80°C por 10 minutos, luego 6-cloro-2 , 4-diamino-pirimidina (86.7 mg, 0.6 mmol) se añadió, seguida por K2C03 anhidro (69.1 mg, 0.5 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 200 °C por 20 minutos. Luego la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. Fracciones, conteniendo el producto, se dividieron entre ca. 40 mL de EtOAc y ca. 40 mL de NaHC03 saturado. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido beige (81.0 mg) . Rendimiento 37.7%. ESI-MS: [M+H]+ 430.29. RMN XE (DMSO-ds) : d 5.19 (s, 1H) , 6.04 (s, 2H) , 6.33 (s, 2H) , 7.27-7.30 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.36-7.37 (d, 7=7.9 Hz, 1H) , 7.59-7.63 (t, 7=8.0 Hz, 1H) , 7.82-7.83 (dd, 72=8.0 Hz, 7-2=1.8 Hz, 1H) , 7.89-7.92 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 8.08 (s, 1H) . 11.11 (s, 1H) . Eiemplo 77 - Síntesis de 5- [4- (pirimidin-5-iloxi) fenill -N- [3- (trifluorometil) fenill -1,3, 4-oxadiazol-2-amina 4- (5-{ [3- (trifluorometil) -fenil] amino} -1, 3 , 4-oxadiazol- 2-il] -fenol (160.6 mg, 0.5 mmol) se disolvió en 3 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 2-5 mL (Personal Chemistry). Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (149.6 mg, 0.75 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80 °C por 10 minutos, luego 5-bromopirimidina (119.2 mg, 0.75 mmol) se añadió, seguida por K2C03 anhidro (69.1 mg, 0.5 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 200°C por 20 minutos. Luego la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. Fracciones, conteniendo el producto, se dividieron entre ca. 40 mL de EtOAc y ca. 40 mL de NaHC03 saturado. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido beige (87.0 mg) . Rendimiento 43.5%. ESI-MS: [M+H]+ 400.16. RMN E (DMSO-d6) : d 7.31-7.33 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.35-7.37 (d, 7=7.9 Hz, 1H) , 7.59-7.62 (t, 7=8.0 Hz, 1H) , 7.81-7.83 (dd, 72=8.0 Hz, 72=1.8 Hz, 1H) , 7.93-7.95 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 8.76 (s, 2H) , 9.08 (s, 1H) , 11.11 (s, 1H) . Eiemplo 78 - Síntesis de 4- (5- [ (4-clorofenil) aminol -1 , 3 , 4- oxadiazol-2-il } fenol Óxido de mercurio (II) (amarillo) (6.38 g, 29.47 mmol) se suspendió en ca. 70 mL de metanol anhidro. Hidrazida de ácido 4-hidroxibenzoico (4.48 g, 29.47 mmol) se añadió a esta suspensión naranja brillante, seguida por 4-clorofenilisotiocianato (5.0 g, 29.47 mmol) . La mezcla de reacción se llevó a reflujo y se sometió a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se volvió negro oscuro en color y se formó un precipitado negro. Luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un cojincillo pequeño de Celite, luego a través de un cojincillo pequeño de gel de sílice. Luego metanol se removió in vacuo y el precipitado gris resultante se re-cristalizó a partir de ca. 40 mL de EtOAc. El precipitado blanco formado se filtró, se lavó con una cantidad pequeña de EtOAc y se secó in vacuo para dar el producto del título como un polvo blanco. ESI-MS: [M+H] + 287.94. RMN E (DMSO-d6) : d 6.91-6.94 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.39-7.41 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 7.61-7.63 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 7.71-7.74 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 10.19 (s, 1H) , 10.73 (s, 1H) . RMN 13C (DMS0-ds) 114.6, 116.1, 118.5, 125.3, 127.5, 128.9, 137.8, 158.1, 159.1, 160.0. Eiemplo 79 - Síntesis de 6- (4- {5- \ (4-clorofenil) aminol -1 , 3 , 4- oxadiazol-2-il} -fenoxi) -pirimidina-2 ,4-diamina 4- {5- [ (4-clorofenil) amino] -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il} -fenol (144.0 mg, 0.5 mmol) se disolvió en 3 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 2-5 mL (Personal Chemistry). Bis (tri-metilsilil) amida potásica sólida (100.0 mg, 0.5 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80°C por 10 minutos, luego 6-cloro-2 , 4-diamino-pirimidina (72.3 mg, 0.5 mmol) se añadió, seguida por K2C03 anhidro (34.5 mg, 0.25 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 200°C por 15 minutos. Luego la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. Fracciones, conteniendo el producto, se dividieron entre ca. 40 mL de EtOAc y ca. 40 mL de NaHC03 saturado. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido beige (24.5 mg) . ESI-MS: [M+H] + 396.25. RMN XE (DMSO-d6) : d 5.19 (s, 1H) , 6.04 (s, 2H) , 6.33 (s, 2H) , 7.26-7.29 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.41-7.43 (d, 7=8.9 Hz, 2H) , 7.63-7.65 (d, 7=8.9 Hz, 2H) , 7.88-7.90 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 10.85 (s, 1H) . Eiemplo 80 - Síntesis de 5- Í4- (pirimidin-5-iloxi) fenill -N- [4- cloro-fenill -1,3, 4-oxadiazol-2-amina 4- {5- [ (4-clorofenil) amino] -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il} -fenol (144.0 mg, 0.5 mmol) se disolvió en 3 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 2-5 mL (Personal Chemistry) . Bis (tri-metilsilil) amida potásica sólida (100.0 mg, 0.5 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80 °C por 10 minutos, luego 5-bromopirimidina (79.5 mg, 0.5 mmol) se añadió, seguida por K2C03 anhidro (34.5 mg, 0.25 mmol). Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 200°C por 15 minutos. Luego la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. Fracciones, conteniendo el producto, se dividieron entre ca. 40 mL de EtOAc y ca. 40 mL de NaHC03 saturado. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido beige (61.6 mg) . ESI-MS: [M+H] + 366.24. RMN XE (DMS0-ds) : d 7.30-7.32 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.41-7.43 (d, 7=8.9 Hz, 2H) , 7.63-7.65 (d, 7=8.9 Hz, 2H) , 7.92-7.94 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 8.76 (s, 2H) , 9.08 (s, 1H) , 10.85 (s, 1H) . Eiemplo 81 - Síntesis de 4- (5- { [2-cloro-5- (trifluorometil) fenill amino}-! , 3 , 4-oxadiazol-2-il) fenol Óxido de mercurio (II) (amarillo) (1.82 g, 8.41 mmol) se suspendió en ca. 50 mL de metanol anhidro. Hidrazida de ácido 4-hidroxibenzoico (1.28 g, 8.41 mmol) se añadió a esta suspensión naranja brillante, seguida por 2-cloro-5-trifluorometil-feniliso-tiocianato (2.0 g, 8.41 mmol) . La mezcla de reacción se llevó a reflujo y se sometió a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se volvió negro oscuro en color y se formó un precipitado negro. Luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un cojincillo pequeño de Celite, luego a través de un cojincillo pequeño de gel de sílice. Luego metanol se removió in vacuo y el sólido gris resultante se re-cristalizó a partir de ca. 20 mL de EtOAc. El precipitado blanco formado se filtró, se lavó con una cantidad pequeña de EtOAc y se secó in vacuo para dar el producto del título como un polvo blanco (2.638 g) . Rendimiento 88.1%. ESI-MS: [M+H] + 356.22. RMN XE (DMS0-ds) : d 6.93-6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.41-7.43 (dd, 72=8.3 Hz, 72=1.7 Hz, 1H) , 7.72-7.75 (m, 3H) , 8.61 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) , 10.30 (s, 1H) . Eiemplo 82 - Síntesis de 6- (4- {5- [ (2-cloro-5-trifluorometilfenil) aminol -1,3, 4-oxadiazol-2-il} -fenoxi) -pirimidina-2 , 4- diamina 4- {5- [ (2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] amino} -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) -fenol (177.85 mg, 0.5 mmol) se disolvió en 3 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 2-5 mL (Personal Chemistry). Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (200.0 mg, 1.0 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80 °C por 10 minutos, luego 6-cloro-2 , 4-diamino-pirimidina (86.7 mg, 0.6 mmol) se añadió, seguida por K2C03 anhidro (69.1 mg, 0.5 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 180 °C por 30 minutos. Luego la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. Fracciones, conteniendo el producto, se dividieron entre ca. 50 mL de EtOAc y ca. 50 mL de NaHC03 saturado acuoso. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró . El solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido casi blanco (131.1 mg) . Rendimiento 56.5% ESI-MS: [M+H]+ 464.21. RM? XE (DMSO-d6) : d 5.20 (s, 1H) , 6.05 (s, 2H) , 6.34 (s, 2H) , 7.28-7.31 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.46-7.48 (dd, 72=8.3 Hz, 72=1.8 Hz, 1H) , 7.76-7.78 (d, 7=8.3 Hz, 1H) , 7.90-7.92 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 8.62 (s, 1H) , 10.47 (s, 1H) . Eiemplo 83 - Síntesis de 5- [4- (pirimidin-5-iloxi) fenill -?- Í2- cloro-5- (trifluorometil) -fenill -1,3, 4 -oxadiazol-2-amina 4- {5- [ (2-cloro-5- (trifluorometil) -fenil) amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il} -fenol (177.85 mg, 0.5 mmol) se disolvió en 3 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 2-5 mL (Personal Chemistry) . Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (200.0 mg, 1.0 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80°C por 10 minutos, luego 5-bromopirimidina (95.4 mg, 0.6 mmol) se añadió, seguida por K2C03 anhidro (69.1 mg, 0.5 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 180 °C por 40 minutos. Luego la mezcla de reacción se diluyó con ca . 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. Fracciones, conteniendo el producto, se dividieron entre ca. 50 mL de EtOAc y ca. 50 mL de NaHC03 saturado acuoso. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido beige (129.1 mg) . Rendimiento 59.5% ESI-MS: [M+H]+ 434.20. RMN XE (DMSO-d6) : d 7.32-7.35 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.46-7.48 (dd, 72=8.3 Hz, 7"2=1.8 Hz, 1H) , 7.76-7.78 (d, 7=8.3 Hz, 1H) , 7.94-7.96 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 8.61 (s, 1H) , 8.77 (s, 2H) , 9.09 (s, 1H) , 10.47 (s, 1H) . Eiemplo 84 - Síntesis de 4- (5- [ (3-clorofenil) aminol -1 , 3 , 4- oxadiazol-2-il } fenol Óxido de mercurio (II) (amarillo) (6.38 g, 29.47 mmol) se suspendió en ca. 100 mL de metanol anhidro. Hidrazida de ácido 4-hidroxibenzoico (4.48 g, 29.47 mmol) se añadió a esta suspensión naranja brillante, seguida por 3 -clorofenilisotiocianato (5.0 g, 29.47 mmol) . La mezcla de reacción se llevó a reflujo y se sometió a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se volvió negro oscuro en color y se formó un precipitado negro . Luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un cojincillo pequeño de Celite, luego a través de un cojincillo pequeño de gel de sílice. Luego se purificó por cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de metanol de 0 a 20% en EtOAc. El solvente se removió in vacuo y el precipitado gris resultante se re-cristalizó a partir de ca. 50 mL de EtOAc. El sólido cristalino blanco formado se filtró, se lavó con una cantidad pequeña de EtOAc, Et20 anhidro y se secó in vacuo para dar el producto del título como un polvo blanco (7.606 g) . Rendimiento 89.7%. ESI-MS: [M+H] + 288.26. RMN XE (DMSO-d6) : d 6.92-6.94 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.00-7.02 (dd, 72=7.9Hz, J2=1.8Hz, 1H) , 7.33-7.36 (t, 7=8.1 Hz, 1H) , 7.47-7.49 (dd, 72=8.1 Hz, 72=1.8 Hz, 1H) , 7.72-7.74 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.76-7.78 (t, 7=2.1 Hz, 1H) , 10.19 (s, 1H) , 10.81 (s, 1H) . RMN 13C (DMSO-ds) 114.6, 115.5, 116.1, 116.4, 121.3, 127.6, 130.6, 133.5, 140.3, 158.3, 159.0, 160.1. Eiemplo 85 - Síntesis de 6- (4- {5- [ (3-clorofenil) aminol -1 , 3 , 4- oxadiazol-2-il } -fenoxi) -pirimidina-2 , 4-diamina 4- {5- [ (3-clorofenil] amino} -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) -fenol (177.85 mg, 0.5 mmol) se disolvió en 3 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 2-5 mL (Personal Chemistry) . Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (200.0 mg, 1.0 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80 °C por 10 minutos, luego 6-cloro-2, 4-diamino-pirimidina (86.7 mg, 0.6 mmol) se añadió, seguida por K2C03 anhidro (69.1 mg, 0.5 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 180°C por 40 minutos. Luego la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. Fracciones, conteniendo el producto, se dividieron entre ca. 50 mL de EtOAc y ca . 50 mL de NaHC03 saturado acuoso. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró . El solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido amarillo claro (62.0 mg) . Rendimiento 31.3% ESI-MS: [M+H]+ 396.22. RMN E (DMSO-ds) : d 5.19 (s, 1H) , 6.04 (s, 2H) , 6.33 (s, 2H) , 7.06-7.08 (m, 1H) , 7.27-7.29 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.37-7.41 (t, 7=8.1 Hz, 1H) , 7.50- 7.52 (dd, 72=8.1 Hz, 72=1.8 Hz, 1H) , 7.78-7.79 (t, 7=2.1 Hz, 1H) , 7.89-7.90 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 10.95 (s, 1H) .
Eiemplo 86 - Síntesis de 5- [4- (pirimidin-5-iloxi) fenill -N- [3- cloro-fenill -1,3, 4-oxadiazol-2-amina 4-{5- [ (3-clorofenil) amino] -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il} -fenol (143.8 mg, 0.5 mmol) se disolvió en 3 mL de DMF anhidro en un frasco para microondas de 2-5 mL (Personal Chemistry). Bis (trimetilsilil) amida potásica sólida (200.0 mg, 1.0 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 80°C por 10 minutos, luego 5-bromopirimidina (95.4 mg, 0.6 mmol) se añadió, seguida por K2C03 anhidro (69.1 mg, 0.5 mmol) . Luego el frasco se tapó y se sometió a microondas a 180°C por 30 minutos. Luego la mezcla de reacción se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 um y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en sistema de acetonitrilo/agua con TFA al 0.01%. Fracciones, conteniendo el producto, se dividieron entre ca. 50 mL de EtOAc y ca. 50 mL de NaHC03 saturado acuoso. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró . El solvente se removió in vacuo para dar el producto del título como un sólido amarillo claro (74.7 mg) . Rendimiento 40.8%. ESI-MS: [M+H] + 366.23. RMN E (DMSO-d6) : d 7.06-7.08 (m, 1H) , 7.31-7.33 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 7.37-7.41 (t, 7=8.1 Hz, 1H) , 7.50-7.52 (dd, 72=8.1 Hz, 72=1.8 Hz, 1H) , 7.77-7.79 (t, 7=2.0 Hz, 1H) , 7.93-7.94 (d, 7=8.7 Hz, 2H) , 8.77 (s, 2H) , 9.09 (s, 1H) , 10.96 (s, 1H) . Eiemplo 87 - Síntesis de sal de hidrobromuro de 5- [4- (piridin- 3-iloxi) fenill -1,3, 4-oxadiazol-2-amina 4- (piridina-3-iloxi) benzohidrazida (3.7 g, 16.14 mmol) se disolvió en 100 mL de THF anhidro y solución 3.0 M de bromuro de cianógeno (5.38 mL, 16.14 mmol) se añadió mediante jeringa. Dentro de 5-10 minutos de agitar se comenzó a formar un precipitado naranja. La mezcla de reacción se llevó a reflujo y se sometió a reflujo por 1 hora. Luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El precipitado naranja recolectado se lavó con ca. 100 mL de THF, ca. 100 mL de EtOAc, Et20 anhidro y se secó in vacuo para dar el producto del título como un sólido naranja (4.40 g) . Rendimiento 81.4%. ESI-MS: [M+H] + 255.05. RMN XE (DMSO-d6) : d 7.27-7.29 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.75-7.78 (dd, 72=8.5 Hz, 72=5.0Hz, 1H) , 7.85-7.87 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.92-7.94 (m, 1H) , 8.59-8.60 (dd, 72=5.0 Hz, 72=1.0 Hz, 1H) , 8.69-8.70 (d, 7=2.7 Hz, 1H) . Eiemplo 88 - Síntesis de N- {5- [4-piridin-3-iloxi) fenil] -1 , 3 , 4- oxadiazol-2-il } -4- (trifluorometoxi) benzamida Sal de hidrobromuro de 5- [4- (piridin-3-iloxi) fenil] -l,3,4-oxadiazol-2-amina (167.5 mg, 0.5 mmol) se suspendió en 2 L de piridina anhidra. Cloruro de 4-trifluorometoxibenzoilo (167.2 mg, 117 uL, 0.75 mmol) se añadió directamente a la solución. La mezcla de reacción formó una solución naranja-roja con una pequeña cantidad de precipitado. Se dejó agitar por 6 horas. Luego se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 u y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando mezcla de acetonitrilo/agua conteniendo 0.01% de TFA. Fracciones, conteniendo al producto, se combinaron y se dividieron entre ca. 40 mL de EtOAc y ca. 40 mL de NaHC03 saturado acuoso. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para obtener el producto del título como un sólido amarillo (89.0 mg) . Rendimiento 40.2%. ESI-MS: [M+H]+ 442.82. RMN XE (DMSO-d6) : d 7.20-7.22 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.44-7.46 (d, 7=8.6 Hz, 2H) , 7.48-7.51 (dd, 7^=8.4 Hz, 72=4.6 Hz, 1H) , 7.59-7.62 (ddd, 72=8.4 Hz, 72=2.8 Hz, 73=1.2 Hz, 1H) , 7.94-7.96 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 8.17-8.19 (d, 7=8.6 Hz, 2H) , 8.45-8.46 (dd, 72=4.6Hz, 72=1.2 Hz, 1H) , 8.48-8.49 (d, 7=2.8 Hz, 1H) .
Eiemplo 89 - Síntesis de N- {5- [4-piridin-3-iloxi) fenill -1 , 3 , 4- oxadiazol-2-il} -3- (trifluorometil) benzamida Sal de hidrobromuro de 5- [4- (piridin-3 -iloxi) fenil] -1, 3 , 4-oxadiazol-2 -amina (167.5 mg, 0.5 mmol) se suspendió en 2 mL de piridina anhidra. Cloruro de 3-trifluorometilbenzoilo (156.4 mg, 0.75 mmol) se añadió a la solución. La mezcla de reacción formó una solución naranja-roja con una pequeña cantidad de precipitado. Se dejó agitar por 3 horas. Luego se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 u y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando mezcla de acetonitrilo/agua conteniendo 0.01% de TFA. Fracciones, conteniendo al producto, se combinaron y se dividieron entre ca. 40 mL de EtOAc y ca. 40 mL de NaHC03 saturado acuoso. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para obtener el producto del título como un sólido amarillo (50.0 mg) . Rendimiento 23.4%. ESI-MS: [M+H] + 426.94. RMN XE (DMSO-d6) : d 7.21-7.23 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.49-7.51 (dd, 72=8.4 Hz, 72=4.6Hz, 1H) , 7.60-7.62 (ddd, 72=8.4 Hz, 72=2.8 Hz, 73=1.2 Hz, 1H) , 7.75-7.76 (t, 7=7.7 Hz, 1H) , 7.95-7.98 (m, 3H) , 8.33-8.34 (d, 7=7.7 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.46-8.47 (dd, 72=4.6 Hz, 72=1.2 Hz, 1H) , 8.48-8.49 (d, 7=2.8 Hz, 1H) . Eiemplo 90 - Síntesis de 4-bromo-N- {5- [4-piridin-3- iloxi) fenill -1,3, 4-oxadiazol-2-il} -benzamida Sal de hidrobromuro de 5- [4- (piridin-3-iloxi) fenil] -1, 3 , 4-oxadiazol-2-amina (167.5 mg, 0.5 mmol) se suspendió en 2 mL de piridina anhidra. Cloruro de 4-bromobenzoilo (164.6 mg, 0.75 mmol) se añadió a la solución. La mezcla de reacción formó una solución naranja-roja con una pequeña cantidad de precipitado blanco. Se dejó agitar por 3 horas. Luego se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 u y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando mezcla de acetonitrilo/agua conteniendo 0.01% de TFA. Fracciones, conteniendo al producto, se combinaron y se dividieron entre ca. 40 mL de EtOAc y ca. 40 L de NaHC03 saturado acuoso. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para obtener el producto del título como un sólido amarillo (46.5 mg) . Rendimiento 21.2%. ESI-MS: [M+H] + 438.84. RM? XE (DMS0-d6) : d 7.20-7.22 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.49-7.51 (dd, 72=8.4 Hz, 72=4.6 Hz, 1H) , 7.60-7.62 (ddd, 72=8.4 Hz, 72=2.8 Hz, 73=1.2 Hz, 1H) , 7.68-7.70 (d, 7=8.4 Hz, 2H) , 7.95-7.97 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 8.00-8.02 (d, 7=8.4 Hz, 2H) , 8.45-8.46 (dd, 72=4.6 Hz, 7"2=1.2 Hz, 1H) , 8.48-8.49 (d, 7=2.8 Hz, 1H) . Eiemplo 91 - Síntesis de N- {5- [4-piridin-3-iloxi) fenill -1 , 3 , 4- oxadiazol-2-il}-3- (trifluorometoxi) -benzamida Sal de hidrobromuro de 5- [4- (piridin-3 -iloxi) fenil] -1, 3 , 4-oxadiazol-2-amina (167.5 mg, 0.5 mmol) se suspendió en 2 mL de piridina anhidra. Cloruro de 3-trifluorometoxibenzoilo puro (117 uL) se añadió directamente a la solución. La mezcla de reacción formó una solución naranja-roja con una pequeña cantidad de precipitado blanco. Se dejó agitar por 3 horas. Luego se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 u y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando mezcla de acetonitrilo/agua conteniendo 0.01% de TFA. Fracciones, conteniendo al producto, se combinaron y se dividieron entre ca. 40 mL de EtOAc y ca. 40 mL de NaHC03 saturado acuoso. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para obtener el producto del título como un sólido amarillo (38.8 mg) . Rendimiento 17.5%. ESI-MS: [M+H] + 442.85. RMN XE (DMSO-ds) : d 7.22-7.24 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.49-7.51 (dd, 72=8.4 Hz, 72=4.6 Hz, 1H) , 7.60-7.62 (ddd, 72=8.4 Hz, 72=2.8 Hz, 73=1.2 , Hz, 1H) , 7.61-7.63 (m, 1H) , 7.68.-7.71 (t, 7=7.7 Hz, 1H) , 7.97-7.98 (m, 3H) , 8.08-8.10 (d, 7=7.7 Hz, 1H) , 8.46-8.47 (dd, Jj=4.6Hz, 72=1.2 Hz, 1H) , 8.48-8.49 (d, 7=2.8 Hz, 1H) . Ejemplo 92 - Síntesis de 4-metoxi-N- {5- [4-piridin-3-iloxi) fenill -1,3, 4-oxadiazol-2-il} -3- (trifluorometil) -benzamida Sal de hidrobromuro de 5- [4- (piridin-3-iloxi) fenil] -1, 3 , 4-oxadiazol-2-amina (167.5 mg, 0.5 mmol) se suspendió en 2 mL de piridina anhidra. Cloruro de 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoilo puro (179.0 mg, 0.75 mmol) se añadió directamente a la solución. La mezcla de reacción formó una solución naranja-roja con una pequeña cantidad de precipitado blanco. Se dejó agitar por 3 horas. Luego se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 u y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando mezcla de acetonitrilo/agua conteniendo 0.01% de TFA. Fracciones, conteniendo al producto, se combinaron y se dividieron entre ca. 40 mL de EtOAc y ca. 40 mL de NaHC03 saturado acuoso. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para obtener el producto del título como un sólido amarillo (37.0 mg) . Rendimiento 16.2%. ESI-MS: [M+H]+ 456.85. RMN XE (DMSO-ds) : d 3.97 (s, 3H) , 7.21-7.23 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.38-7.40 (d, 7=9.1 Hz, 1H) , 7.49-7.51 (dd, 72=8.4 Hz, 72=4.6 Hz, 1H) , 7.60-7.62 (ddd, 72=8.4 Hz, 7"2=2.8 Hz, 3=1.2 Hz, 1H) , 7.95-7.97 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 8.34-8.35 (m, 2H) , 8.46-8.47 (dd, 72=4.6 Hz, 72=1.2 Hz, 1H) , 8.48-8.49 (d, 7=2.8 Hz, 1H) . Eiemplo 93 - Síntesis de 2 , 2-difluoro-N- {5- [4-piridin-3- iloxi) fenill -1,3, 4-oxadiazol-2-il ) -1 , 3-benzodioxola-5-carboxa- mida Sal de hidrobromuro de 5- [4- (piridin-3 -iloxi) fenil] -1, 3 , 4-oxadiazol-2 -amina (167.5 mg, 0.5 mmol) se suspendió en 2 mL de piridina anhidra. Cloruro de 2 , 2-difluoro-1, 3-benzodioxola-5-carbonilo puro (165.4 mg, 0.75 mmol) se añadió directamente a la solución. La mezcla de reacción formó una solución naranja-roja con una pequeña cantidad de precipitado blanco. Se dejó agitar por 3 horas. Luego se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 u y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando mezcla de acetonitrilo/agua conteniendo 0.01% de TFA. Fracciones, conteniendo al producto, se combinaron y se dividieron entre ca. 40 mL de EtOAc y ca. 40 mL de NaHC03 saturado acuoso. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para obtener el producto del título como un sólido amarillo (27.0 mg) . Rendimiento 12.3%.
ESI-MS: [M+H] + 456.85. RMN aH (DMSO-d6) : d 7.19-7.21 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.47-7.51 (m, 2H) , 7.58-7.60 (ddd, 72=8.4 Hz, 72=2.8 Hz, 73=1.2 Hz, 1H) , 7.93-7.95 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.99-8.01 (m, 2H) , 8.45-8.46 (dd, 72=4.6 Hz, 72=1.2 Hz, 1H) , 8.48-8.49 (d, 7=2.8 Hz, 1H) . Eiemplo 94 - Síntesis de 3-cloro-2-f luoro-N- {5- [4-piridin-3-iloxi) fenill -1,3, 4-oxadiazol-2-il } -5- (trifluorometil) -benzamida Sal de hidrobromuro de 5- [4- (piridin-3-iloxi) fenil] -1, 3 , 4-oxadiazol-2 -amina (167.5 mg, 0.5 mmol) se suspendió en 2 mL de piridina anhidra. Cloruro de 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbenzoilo puro (250 uL) se añadió directamente a la solución. La mezcla de reacción formó una solución roja con una pequeña cantidad de precipitado blanco. Se dejó agitar por 18 horas. Luego se diluyó con ca . 1 L de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 u y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando mezcla de acetonitrilo/agua conteniendo 0.01% de TFA. Fracciones, conteniendo al producto, se combinaron y se dividieron entre ca. 40 mL de EtOAc y ca. 40 mL de NaHC03 saturado acuoso. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para obtener el producto del título como un sólido amarillo (83.4 mg) . Rendimiento 34.8%.
ESI-MS: [M+H] + 480.71. RMN E (DMSO-d6) : d 7.18-7.20 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.47-7.50 (dd, 72=8.4 Hz, 72=4.6Hz, 1H) , 7.58-7.60 (ddd, 72=8.4 Hz, 72=2.8 Hz, 7.3=1.2 Hz, 1H) , 7.92-7.94 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 8.13-8.16 (m, 2H) , 8.44-8.45 (dd, 72=4.6 Hz, 72=1.2 Hz, 1H) , 8.47-8.48 (d, 7=2.8 Hz, 1H) . Ejemplo 95 - Síntesis de 4-fluoro-N- {5- r4-piridin-3-iloxi) fenill -1,3, 4 -oxadiazol-2-il} -3- (trifluorometil) -benzamida Sal de hidrobromuro de 5- [4- (piridin-3-iloxi) fenil] -1, 3 , 4-oxadiazol-2-amina (167.5 mg, 0.5 mmol) se suspendió en 2 mL de piridina anhidra. Cloruro de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzoilo puro (200 uL) se añadió directamente a la solución. Se dejó agitar por 18 horas. La mezcla de reacción formó una solución roja con un precipitado amarillo. Luego se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 u y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando mezcla de acetonitrilo/agua conteniendo 0.01% de TFA. Fracciones, conte-niendo al producto, se combinaron y se dividieron entre ca. 40 mL de EtOAc y ca. 40 mL de NaHC03 saturado acuoso. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para obtener el producto del título como un sólido amarillo (105.1 mg) . Rendimiento 47.3%. ESI-MS: [M+H] + 444.79. RMN E (DMSO-d6) : d 7.18-7.20 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.47-7.50 (dd, 72=8.4 Hz, 7"2=4.6 Hz, 1H) , 7.53-7.60 (m, 2H) , 7.93-7.94 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 8.40-8.43 (m, 1H) , 8.43-8.45 (dd, 72=4.6 Hz, 72=1.2 Hz, 1H) , 8.47-8.48 (d, 7=2.8 Hz, 1H) . Eiemplo 96 - Síntesis de N- {5- [4-piridin-3-iloxi) fenill -1 , 3 , 4- oxadiazol-2-il}-2- (trifluorometoxi) -benzamida Sal de hidrobromuro de 5- [4- (piridin-3 -iloxi) fenil] -1, 3, -oxadiazol-2-amina (167.5 mg, 0.5 mmol) se suspendió en 2 mL de piridina anhidra. Cloruro de 2-trifluorometoxibenzoilo puro (100 uL) se añadió directamente a la solución. Se dejó agitar por 18 horas. La mezcla de reacción formó una solución naranja con un precipitado amarillo. Luego se diluyó con ca. 1 mL de MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.22 u y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando mezcla de acetonitrilo/agua conteniendo 0.01% de TFA. Fracciones, conteniendo al producto, se combinaron y se dividieron entre ca. 40 mL de EtOAc y ca. 40 mL de NaHC03 saturado acuoso. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió in vacuo para obtener el producto del título como un sólido amarillo (20.2 mg) . Rendimiento 9.1%. ESI-MS: [M+H]+ 443.04. RMN XH (DMSO-d6) : d 7.22-7.24 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 7.48-7.54 (m, 4H) , 7.60-7.63 (ddd, 72=8.4 Hz, 72=2.8 Hz, 73=1.2 Hz, 1H) , 7.69-7.71 (t, 7=7.8 Hz, 1H) , 7.80-7.81 (d, 7=7.5 Hz, 1H) , 7.94-7.96 (d, 7=8.8 Hz, 2H) , 8.47-8.49 (m, 2H) . Eiemplo 97 - Hidroyoduro de N-amino-N' -4-cloro-3- trifluorometil-fenil-auanidina Una mezcla de 2.54 g de 4-cloro-3-trifluorometil-feniltiourea, 0.62 ml de yodometano en 50 mL de EtOH anhidro se sometió a reflujo por 1 hora para obtener hidroyoduro de 1- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -S-metilisotiourea. Luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con 0.35 g de hidrazina al 98%, se calentó suavemente con agitación hasta que la evolución vigorosa inicial de MeSH bajó y luego se sometió a reflujo por 1 hora adicional . Eiemplo 98 - Síntesis de 4- (3- { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenill amino} -1,2, 4-triazin-5-il) fenol Hidroyoduro de N-amino-N' - [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -guanidina puede hacerse reaccionar con alrededor de 1.0-1.5 equivalentes de 4-hidroxi-fenilglioxalo en una mezcla 1:1 de metanol/agua para obtener el producto del título. El producto se puede aislar por precipitación o por extracción con un número de solventes, tales como acetato de etilo, cloruro de metileno o dietil éter o por cromatografía de columnas de gel de sílice. Eiemplo 99 - Síntesis de 4- [4- (3- { r4-cloro-3- (trifluorometil) fenill amino}- [1 , 2 ,41 triazin-5-il) -fenoxi1 -N- metilpiridina-2-carboxamida 7.23 g (19.73 mmol) de 4- (3- { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino} -1, 2 , 4-triazin-5-il) fenol se pueden disolver en 80 mL de DMF anhidro bajo atmósfera de argón. 2.44 g (21.71 mmol, 1.1 equivalentes) de ter-butóxido de potasio sólido pueden añadirse a la solución. La mezcla resultante se puede calentar a alrededor de 100°C y se agita a esa temperatura por 15 minutos. Luego una solución de 3.7 g (21.71 mmol, 1.1 equivalentes) de metilamida de ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico en 10 mL de DMF anhidro se puede añadir, seguida por 3.28 g (23.68 mmol, 1.2 equivalentes) de K2C03 anhidro. La mezcla de reacción se puede calentar a 140 °C por 30 horas. El progreso de la reacción se puede monitorear por LC/MS . Luego se le puede permitir enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante puede derramarse en 500 mL de agua y 100 mL de acetato de etilo. La capa acuosa se puede extraer con un número de solventes, tales como acetato de etilo, cloruro de metileno o éter. Los extractos combinados pueden lavarse 3 veces con 100 mL de agua, luego con salmuera y secarse sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente puede removerse al vacío para producir metilamida de ácido 4- [4- (3-fenilamino- [1,2,4] triazin-6-il) -fenoxi] -piridina-2-carboxíli-co . El producto puede entonces purificarse usando cromatografía de columna de gel de sílice. Los técnicos en la materia pueden determinar que sistema de solvente se puede usar como extractores en la purificación cromatográfica. Eiemplo 100 - Síntesis de 4- (3-etilsulfanil- [1 , 2 , 41 triazin-5- il) -fenol iX?SrN-s 5EEt 1.0-1.5 equivalentes de 4-hidroxifenilglioxalo se pueden hacer reaccionar con hidrobromuro de 1-amino-S-etiltiourea en mezcla 1:1 de metanol/agua con 1.0-2.0 equivalentes de K2C03 para producir 4- (3-etilsulfanil- [1, 2 , 4] triazin-5-il) -fenol . El producto puede aislarse por un número de métodos conocidos a los técnicos en la materia, tales como precipitación o por extracción con un número de solventes, tales como acetato de etilo, cloruro de metileno o dietil éter o por cromatografía de columnas de gel de sílice. Eiemplo 101 - Síntesis de 4- (3-amino- [1 , 2 , 41 triazin-5-il) -fenol P ™ 1. O equivalentes de 4- (3-etilsulfanil- [1,2,4] triazin-6-il) fenol se pueden hacer reaccionar con 1-5 equivalentes de amoniaco en dioxano para producir 4- (3-amino- [1, 2 , 4] triazin-5-il) -fenol. El producto puede aislarse por un número de métodos conocidos a los técnicos en la materia, tales como precipitación o por extracción con un número de solventes, tales como acetato de etilo, cloruro de metileno o dietil éter o por cromatografía de columnas de gel de sílice. Eiemplo 102 - Síntesis de 4- [4- (3-amino- [1 , 2 , 41 triazin-5- il) fenoxil -N-metilpiridina-2-carboxamida 3.71 g (19.73 mmol) de 4- (3-amino- [1, 2 , 4] -triazin-5-il) fenol se pueden disolver en 80 mL de DMF anhidro bajo atmósfera de argón. 2.44 g (21.71 mmol, 1.1 equivalentes) de ter-butóxido de potasio sólido pueden añadirse a la solución. La mezcla resultante se puede calentar a alrededor de 100°C y se agita a esa temperatura por 15 minutos. Luego una solución de 3.7 g (21.71 mmol, 1.1 equivalentes) de metilamida de ácido 4-cloro-piridina-2 -carboxílico en 10 mL de DMF anhidro se puede añadir, seguida por 3.28 g (23.68 mmol, 1.2 equivalentes) de K2C03 anhidro. La mezcla de reacción se puede calentar a 140°C por 30 horas . El progreso de la reacción se puede monitorear por LC/MS . Luego se le puede permitir enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante puede derramarse en 500 mL de agua y 100 mL de acetato de etilo. La capa acuosa se puede extraer con un número de solventes, tales como acetato de etilo, cloruro de metileno o éter. Los extractos combinados pueden lavarse 3 veces con 100 mL de agua, luego con salmuera y secarse sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente puede removerse al vacío para producir 4- [4- (3-amino- [1, 2 , 4] triazin-6-il) -fenoxi] -N-metilpiridina-2 -carboxamida. El producto puede entonces purificarse usando cromatografía de columna de gel de sílice. Los técnicos en la materia pueden determinar que sistema de solventes se puede usar como extractores en la purificación cromatográfica. Ejemplo 103 - Síntesis de 4- [4- (3- ( [4-cloro-3- (trifluorometil) benzoill amino} - [1 , 2 , 41 triazin-5-il) -fenoxi1 -N- metilpiridina-2-carboxamida 108.6 mg (0.337 mmol, 1.0 equivalentes) de 4- [4- (3-amino- [1, 2 , 4] triazin-6-il) -fenoxi] -N-metilpiridina-2-carboxamida se pueden disolver en 2 mL de DMF anhidro con calentamiento a alrededor de 100°C. 45.4 mg (0.405 mmol, 1.2 equivalentes) de t-BuOK sólido se pueden añadir a la solución, seguidos por 0.405 mmol (1.2 equivalentes) de cloruro de 4-cloro-3 -trifluorometilbenzoilo. Se le puede permitir agitar a temperatura ambiente por 1-2 horas. El producto puede aislarse por un número de métodos conocidos por los técnicos en la materia, tales como precipitación o por extracción con un número de solventes, tales como acetato de etilo, cloruro de metileno o dietil éter o por cromatografía de columnas de gel de sílice, o por cromatografía HPLC preparativa de fase inversa. Eiemplo 104 - Síntesis de 4- (4- [3- ( { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenill sulfonil }amino) - [1,2,41 triazin-5-il) - fenoxi} -N-metilpiridina-2-carboxamida 108.6 mg (0.337 mmol, 1.0 equivalentes) de 4- [4- (3-amino- [1, 2 , 4] triazin-6-il) -fenoxi] -N-metilpiridina-2-carboxamida se pueden disolver en 2 mL de piridina anhidra con calentamiento a alrededor de 100°C. 0.405 mmol (1.2 equivalentes) de cloruro de 4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilo se pueden añadir. Se le puede permitir a la mezcla de reacción agitar a temperatura ambiente por 1-2 horas. El producto puede aislarse por un número de métodos conocidos por los técnicos en la materia, tales como precipitación o por extracción con un número de solventes, tales como acetato de etilo, cloruro de metileno o dietil éter o por cromatografía de columnas de gel de sílice, o por HPLC preparativa de fase inversa .
Eiemplo 105 - Prueba de Inhibición de Trayectoria MAPK en Ensayo Celular Algunos compuestos descritos por la estructura general (B) se probaron para inhibición de trayectoria MAPK en ensayo celular. Manchado Western: Células endoteliales de vena umbilical humana (HUVECs) primarias de paso temprano se mantuvieron en EGM-2 conteniendo SingleQuots (Cambrex, East Rutherford, New Jersey, Estados Unidos) , FBS al 10%, HEPES 10 mM, y 50 µg/ml de gentamicina. Previo al tratamiento de las células con inhibidor, las HUVECs se privaron de alimento por 18 horas mediante reemplazar medio completo conteniendo suero con medio libre de suero y libre de SingleQuot. Las células privadas se pre-trataron con inhibidores por 60 minutos a varias concentraciones (0-20 µM) . Siguiente, las HUVECs se trataron con 50 ng/ml de VEGF o FGF (Peprotech, Rocky Hill, New Jersey, Estados Unidos) por 6 minutos y las células se lavaron inmediatamente con PBS enfriado con hielo. Células se lisaron con amortiguador RIPA enfriado con hielo conteniendo 100 mM de Tris pH 7.5,150 mM de NaCl , 1 mM de EDTA, desoxicolato al 1%, Tritón X-100 al 1%, SDS al 0.1%, 2 mM de PMSF, una tableta de inhibidor de proteasa Complete-Mini (Roche, Indianapolis, Indiana, Estados Unidos; 1 tableta/7 ml de amortiguador de lisis) y los inhibidores de fosfatasa NaF (500 mM) y otrovanadato (1 mM) . Las células se rasparon y los lisados se transfirieron y se centrifugaron a 15,000 g por 10 minutos. Los sobrenadantes se transfirieron a nuevos tubos y la concentra-ción de proteínas se cuantificó usando el reactivo de proteína BCA (Pierce, Rockford, Illinois, Estados Unidos) . Los lisados celulares conteniendo 20 µg de proteína total se separaron por SDS-PAGE al 10%, se transfirieron a nitrocelulosa, y se bloquea-ron en leche al 5% en TBST. Anti fosfo-ERK Thr 202/Tyr 204 (Cell Signaling, Beverly, Massachusetts, Estados Unidos), anti-fosfo-MED Ser 217/221 (Cell Signaling) , y c-Raf (BD Biosciences Pharmingen, San Diego, California, Estados Unidos) usados como anticuerpos primarios se detectaron con anticuerpos secundarios anti-ratón o conejo de cabra conjugados con peroxidasa de rábano picante y bandas se visualizaron usando el sistema de reactivos de quimoluminiscencia SuperSignal West Pico (Pierce) y película de rayos X Kodak (Rochester, New York, Estados Unidos) . Bay 43-9006 (inhibidor Raf/FGF) mostró reducción de expresión de p-MEK y p-ERK con IC50 entre 200 y 300 nM cuando se probó en este ensayo. U0126 (inhibidor MEK) mostró reducción en los niveles de p-Erk con IC50 entre 200 y 300 nM, mientras que los niveles de p-MEK no se vieron afectados. Los resultados se muestran en la Tabla 2. Como se puede observar, compuestos de la invención mostraron reducción en los niveles de p-MEK y p-ERK con ICS0 entre 400 nM y 20 µM. Eiemplo 106 - Ensayo de Viabilidad Celular Algunos compuestos descritos por la estructura general (B) se probaron para viabilidad celular. Ensayo de XTT: HUVECs se sembraron a 10,000 células/pozo de una placa de 96 pozos tratada con cultivo de tejido tratadas con colágeno tipo I y se hicieron crecer por la noche en el medio EGM-2 completo como se describe anteriormente. La mañana siguiente, los inhibidores se diluyeron en serie con DMSO y se añadieron a las células con una concentración de DMSO final de 1%. Después de 24-48 horas la viabilidad celular se midió con un ensayo de XTT (Sigma, St . Louis, Missouri, Estados Unidos) . Las células también se fotografiaron para comparar las diferencias morfológicas a las tendencias de XTT observadas. La determinación de los valores de IC50 se llevó a cabo con software cuantitativo (paquete de software Prism, GraphPad Software, San Diego, California, Estados Unidos) . Varios inhibidores bloquearon la proliferación celular e indujeron apóptosis a concentraciones por debajo de 1 µM y experimentos se repitieron tres veces para confirmar las observaciones . Los compuestos de la invención desplegaron ICS0 entre 100 nM y 40 uM en este ensayo (Tabla 2) . Tabla 2. Resultados de Prueba para los Ejemplos 105 y 106 Aunque la invención ha sido descrita con referencia a los ejemplos anteriores, se entenderá que modificaciones y variaciones se contemplan dentro del espíritu y alcance de la invención. De manera acorde, la invención se limita solamente por las siguientes reivindicaciones .

Claims (90)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto teniendo la estructura (A) o un N-óxido, N,N' -dióxido, N,N' ,N"-trióxido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos : (A) donde : Y está ausente o es una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en: H A «c V Á Rx es un sustituyente seleccionado a partir de un grupo que consiste en un arilo, un arilo sustituido, un heterociclo, un heteroarilo, un heterociclo sustituido, y un heteroarilo sustituido; R2 es un sustituyente seleccionado a partir de un grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo alquilamino C-L-Cg, halógeno, alcoxi -N02, NH2, y -C=N; y R3 es un sustituyente seleccionado a partir de un grupo que consiste en un arilo, un arilo sustituido, un heterociclo, un heteroarilo, un heterociclo sustituido, y un heteroarilo sustituido.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde: R1 se selecciona a partir de un grupo que consiste en arilo C6-C12; heteroarilo C3-C12 teniendo 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, S y O, cícloalquilo C3-C10 sustituido teniendo 0-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, S y O, arilo C3-C12 sustituido, heteroarilo C3-C12 sustituido teniendo 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, S y O, aralquilo C7-C24; alquilarilo C7-C24; aralquilo C7-C24 sustituido; y alcarilo C7-C24 sustituido; R3 se selecciona a partir de un grupo que consiste en arilo C6-C12; heteroarilo C3-C12 teniendo 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, S y 0, cicloalquilo C3-C10 sustituido teniendo 0-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, S y 0, arilo C6-C12 sustituido, heteroarilo C3-C12 sustituido teniendo 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, S y O, aralquilo C7-C24; alquilarilo C7-C24; aralquilo C7-C24 sustituido; y alcarilo C7-C24 sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto teniendo la estructura (A) se selecciona a partir del grupo de compuestos que tiene las estructuras (Al) , (A2) , (A3) , y (A4) : (Al)
4. El compuesto de la reivindicación 3, donde el compuesto tiene la estructura (Al) y donde: R-L se selecciona a partir de un grupo que consiste en
R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en: 25 25 i201 n es un entero seleccionado a partir de un grupo que consiste en 0 , 1, 2, y 3. 5. El compuesto de la reivindicación 3, donde el compuesto teniendo la estructura (Al) se selecciona a partir del grupo que consiste en compuestos teniendo las estructuras (1) y (2) : (1) (2)
El compuesto de la reivindicación 3 , donde el compuesto teniendo la estructura (Al) se selecciona a partir del grupo que consiste en compuestos teniendo las estructuras (3) , (4) , (5) y (6) :
7. El compuesto de la reivindicación 3, donde el compuesto teniendo la estructura (Al) se selecciona a partir del grupo que consiste en compuestos teniendo las estructuras (7) -(16) : (10) (11) (16)
8. El compuesto de la reivindicación 7, donde el compuesto tiene la fórmula:
9. El compuesto de la reivindicación 7, donde el compuesto tiene la fórmula:
10. El compuesto de la reivindicación 7, donde el compuesto tiene la fórmula:
11. El compuesto de la reivindicación 7, donde el compuesto tiene la fórmula:
12. El compuesto de la reivindicación 7, donde el compuesto tiene la fórmula:
13. El compuesto de la reivindicación 7, donde el compuesto tiene la fórmula:
14. El compuesto de la reivindicación 7 , donde el compuesto tiene la fórmula:
15. El compuesto de la reivindicación 7, donde el compuesto tiene la fórmula:
16. El compuesto de la reivindicación 7, donde el compuesto tiene la fórmula:
17. El compuesto de la reivindicación 7, donde el compuesto tiene la fórmula:
18. Un compuesto teniendo la estructura (B) o un N-óxido, N,N' -dióxido, N,N' ,N"-trióxido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos :
(B) donde . cada uno de Zx, Z2 y Z3 se selecciona de manera independiente a partir de un grupo que consiste en N, CH, N=CH, O, S y N-R4, donde R4 es hidrógeno o alquilo inferior, con la provisión adicional de que por lo menos uno de Z-_, Z2 y Z3 no es CH; X está ausente o es NH; y Y está ausente o se selecciona a partir de un grupo que consiste en las siguientes fracciones: teniendo 1-3 heteroátomos; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C-L-C^, -OH, -N02, -CN, alcoxi C-L-C^, -NHS02R5, -S02NHR5, -NHCOR5, -NH2, -NR5R6, -S(0)R5, -S(0)2R5, -C02R5, -C0NR5R6, donde R5 y R6 son seleccionados de manera independiente a partir de un grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo Ci-C-tg, y un alquilo C-L-C-^ sustituido; y R3 se selecciona a partir de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-L-C^, un alquilo Cx-C12 sustituido, un cicloalquilo C1-C12, un cicloalquilo C-L-C-^ sustituido, un cicloalquilo C3-C12 sustituido teniendo 0-3 heteroátomos, un arilo C6-C12, un arílo C6-C12 sustituido, un heterociclo, un heterociclo sustituido, un heteroarilo C3-C12 teniendo 1-3 heteroátomos, un heteroarilo C3-C12 sustituido teniendo 1-3 heteroátomos, un aralquilo C7-C24, un aralquilo C7-C24 sustituido, un alquilarilo C7-C24, y un alcarílo C7-C24 sustituido. 19. El compuesto de la reivindicación 18, donde R-_ se selecciona a partir del grupo que consiste en:
R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en: 25 n es un entero seleccionado a partir de un grupo que consiste en 0 , 1, 2, y 3, y R' se selecciona a partir de un grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo sustituido. 20. El compuesto de la reivindicación 18, donde el compuesto teniendo la estructura (B) se selecciona a partir de un grupo que consiste en compuestos teniendo las fórmulas (17) - (35) : (24) 25 (30) (31) 25 (35)
21. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula:
22. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula :
23. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula:
24. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula:
25. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula:
26. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula:
27. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula:
28. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula :
29. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula:
30. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula:
31. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula:
32. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula:
33. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula:
34. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula:
35. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula :
36. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula:
37. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula:
38. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula:
39. El compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto tiene la fórmula:
40. Un compuesto que comprende un derivado de benzotriazina, el compuesto incluyendo una fracción de benzotria-zina teniendo por lo menos un sustituyente unido al anillo de benceno de la benzotriazina y un segundo sustituyente unido al anillo de triazina de la benzotriazina, donde: (a) el primer sustituyente incluye un grupo fenilo sustituido, piridilo sustituido o pirimidilo sustituido; y (b) el segundo sustituyente se selecciona a partir de un grupo amino secundario, un grupo amida sustituido, y un grupo sulfonilamino sustituido.
41. El compuesto de la reivindicación 40, donde el sustituyente en el grupo piridilo sustituido comprende una fracción amido, un grupo aminoalquilo, un grupo carboxilo o un grupo carboxilato .
42. El compuesto de la reivindicación 41, donde el nitrógeno en la fracción amido lleva adicionalmente un tercer sustituyente seleccionado a partir de grupos alquilo, alquilami-noalquilo, piridilo, alquil pirrolidina, alquil morfolina, y alquil piperazina.
43. El compuesto de la reivindicación 40, donde el segundo sustituyente incluye un grupo derivado de un compuesto seleccionado a partir de benceno, piridina, tiofeno, e isoxazola.
44. El compuesto de la reivindicación 43, donde el grupo derivado de benceno se selecciona a partir de ter-butil fenilo, trifluorometoxifenilo, metoxifenilo, dimetilamino, dimetilaminofenilo, aminofenilo, trifluoroetoxifenilo, trifluoro-metoxiclorofenilo, trifluorometoxibromofenilo, trifluoroetoxiclo-rofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, trifluorometil fenilo, trifluorometilcloro fenilo, clorotoluilo, N-fenilacetamida, N,N-alquil-benzamida, isopropoxifenilo, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, acetilfenilo.
45. Un compuesto que comprende una fracción derivada de benceno puenteada a una fracción heterocíclica, donde: (a) la fracción derivada de benceno incluye una molécula de benceno teniendo un sustituyente seleccionado a partir de: un grupo piridilo conectado a la molécula de benceno mediante un enlace de oxígeno, y un grupo sulfonilo; y (b) la fracción heterocíclica se selecciona a partir de triazina, triazola, oxadiazola, piridazina, pirimidina, piridina, oxazola, pirazol, pirrol, imidazola, tiadiazola.
46. El compuesto de la reivindicación 45, donde el grupo piridilo incluye un primer sustituyente que comprende una fracción amido, un grupo alquilamino, o un grupo carboxilo.
47. El compuesto de la reivindicación 46, donde el nitrógeno en la fracción amido adicionalmente lleva un segundo sustituyente seleccionado a partir de un grupo alquilo, alquila-mino alquilo, piridilo, alquil pirrolidina, alquil morfolina, y alquil piperazina.
48. El compuesto de la reivindicación 45, donde la fracción heterocíclica opcionalmente incluye un tercer sustituyente conectado a la fracción heterocíclica, donde el tercer sustituyente se selecciona a partir de un grupo amino secundario, un grupo amida sustituido, y un grupo sulfonilamino sustituido.
49. El compuesto de la reivindicación 48, donde el tercer sustituyente incluye un grupo derivado a partir de un compuesto seleccionado de benceno, tiofeno, e isoxazola.
50. El compuesto de la reivindicación 49, donde el grupo derivado de benceno se selecciona a partir de ter-butil fenilo, trifluorometoxifenilo, metoxifenilo, dimetilamino, dimetilaminofenilo, aminofenilo, trifluoroetoxifenilo, trifluoro-metoxiclorofenilo, trifluorometoxibromofenilo, trifluoroetoxiclo-rofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, trifluorometil fenilo, trifluorometilcloro fenilo, clorotoluilo, N-fenilacetamida, N,N-alquil-benzamida, isopropoxifenilo, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, acetilfenilo .
51. El compuesto de la reivindicación 45, donde el puente entre la fracción derivada de benceno y la fracción heterocíclica es un enlace sencillo o un átomo de nitrógeno.
52. Un método para tratar un desorden que comprende administrar a un sujeto en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto, donde el compuesto se expresa en las estructuras (A), (B) o una combinación de las mismas.
53. El método de la reivindicación 52, donde el desorden se selecciona a partir de un grupo que consiste en cáncer, enfermedad de los ojos, inflamación, psoriasis, y una infección viral .
54. El método de la reivindicación 53, donde el cáncer es un cáncer de tracto alimentario/gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de pecho, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, cáncer de riñon, cáncer de pulmón, cáncer muscular, cáncer de huesos, cáncer de vejiga o cáncer cerebral.
55. El método de la reivindicación 52, donde el desorden se asocia con una quinasa.
56. El método de la reivindicación 55, donde el desorden se asocia con una trayectoria de MAPK quinasa.
57. Un método para tratar un desorden, comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto teniendo la estructura (A) : (A) donde : Y está ausente o es una fracción seleccionada a partir de un grupo que consiste en: -L es un sustituyente seleccionado a partir de un grupo que consiste en un arilo, un arilo sustituido, un heterociclo, un heteroarilo, un heterociclo sustituido, y un heteroarilo sustituido; R2 es un sustituyente seleccionado a partir de un grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo alquilamino C-L-Cg, halógeno, alcoxi C-L-CS, -N02, -NH2, y -C=N; y R3 es un sustituyente seleccionado a partir de un grupo que consiste en un arilo, un arilo sustituido, un heterociclo, un heteroarilo, un heterociclo sustituido, y un heteroarilo sustituido.
58. El método de la reivindicación 57, donde: R-L se selecciona a partir de un grupo que consiste en arilo C6-C12; heteroarilo C3-Ca2 teniendo 1-3 heteroátomos selec-cionados a partir de N, S y O, cicloalquilo C3-C10 sustituido teniendo 0-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, S y 0, arilo C6-C12 sustituido, heteroarilo C3-C12 sustituido teniendo 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, S y O, aralquilo C7-C24; alquilarilo C7-C24; aralquilo C7-C24 sustituido; y alcarilo C7-C24 sustituido; R3 se selecciona a partir de un grupo que consiste en arilo C6-C12; heteroarilo C3-C12 teniendo 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, S y O, cicloalquilo C3-C10 sustituido teniendo 0-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, S y O, arilo C6-C12 sustituido, heteroarilo C3-C12 sustituido teniendo 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de N, S y O, aralquilo C7-C24; alquilarilo C7-C24; aralquilo C7-C24 sustituido; y alcarilo C7-C24 sustituido.
59. El método de la reivindicación 57, donde el compuesto teniendo la estructura (A) se selecciona a partir del grupo de compuestos teniendo las estructuras (Al) , (A2) , (A3) , y (A4) : (A2) (A4)
60. El método de la reivindicación 57, donde: Rx se selecciona a partir del grupo que consiste en R3 se selecciona a partir de un grupo que consiste en: n es un entero seleccionado a partir de un grupo que consiste en 0, 1, 2, y 3.
61. El método de la reivindicación 59, donde el compuesto teniendo la estructura (Al) se selecciona a partir de un grupo que consiste en compuestos teniendo las estructuras (1) y (2) : (2)
62. El método de la reivindicación 59, donde el compuesto teniendo la estructura (Al) se selecciona a partir de un grupo que consiste en compuestos teniendo las estructuras (3) , (4), (5) y (6) :
63. El método de la reivindicación 62, donde el compuesto teniendo la estructura (Al) se selecciona a partir de un grupo que consiste en compuestos teniendo las estructuras (7) - (16) (16)
64. Un método para tratar un desorden, comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto teniendo la estructura (B) : CB) donde : cada uno de Zl f Z2 y Z3 se selecciona de manera independiente a partir de un grupo que consiste en N, CH, N=CH, O, S y N-R4, donde R4 es hidrógeno o alquilo inferior, con la provisión adicional de que por lo menos uno de Z-_, Z2 y Z3 no es CH; X está ausente o es NH; y Y está ausente o se selecciona a partir de un grupo que consiste en las siguientes fracciones: R-L es un heteroarilo C3-C12 no sustituido o sustituido teniendo 1-3 heteroátomos; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C^C^, -OH, -N02, -CN, alcoxi C;L-C?a, -NHS02R5, -S02NHR5, -NHCOR5, -NH2, -NR5RS, -S(0)R?, -S(0)2R5, -C02R5, -CONR5R6, donde Rs y R6 son seleccionados de manera independiente a partir de un grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C-L-C^, y un alquilo C-L-C-^ sustituido; y R3 se selecciona a partir de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C^C^, un alquilo C1-C12 sustituido, un cicloalquilo L-C^, un cicloalquilo C!-C12 sustituido, un cicloalquilo C3-C12 sustituido teniendo 0-3 heteroátomos, un arilo C6-C12, un arilo C3-C12 sustituido, un heterociclo, un heterociclo sustituido, un heteroarilo C3-C12 teniendo 1-3 heteroátomos, un heteroarilo C3-C12 sustituido teniendo 1-3 heteroátomos, un aralquilo C7-C24, un aralquilo C7-C24 sustituido, un alquilarilo C7-C24, y un alcarilo C7-C24 sustituido.
65. El método de la reivindicación 64, donde R-_ se selecciona a partir del grupo que consiste en: R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en: n es un entero seleccionado a partir de un grupo que consiste en 0, 1, 2, y 3, y R' se selecciona a partir de un grupo que consiste en hidrógeno, un alquilo C-L-C^, y un alquilo C-L-C-^ sustituido.
66. El método de la reivindicación 64, donde el compuesto teniendo la estructura (B) se selecciona a partir de un grupo que consiste en compuestos teniendo las fórmulas (17) - (35) : (20) (24) 25 (30) (31) 25 (35)
67. El método de las reivindicaciones 57 o 64, donde el desorden se selecciona a partir de un grupo que consiste en cáncer, enfermedad de los ojos, inflamación, psoriasis, y una infección viral .
68. El método de la reivindicación 67, donde el cáncer es un cáncer de tracto alimentario/gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de pecho, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, cáncer de riñon, cáncer de pulmón, cáncer muscular, cáncer de huesos, cáncer de vej iga o cáncer cerebral .
69. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto expresado en las estructuras (A) , (B) o cualquier combinación de las mismas, en un vehículo farmacéuticamente aceptable .
70. Un artículo de manufactura comprendiendo material de empaque y una composición farmacéutica contenida dentro del material de empaque, donde el material de empaque comprende una etiqueta que indica que la composición farmacéutica se puede usar para tratamiento de desórdenes y donde dicha composición farmacéutica comprende un compuesto expresado en las estructuras (A), (B) o cualquier combinación de las mismas.
71. Un artículo de manufactura comprendiendo material de empaque y una composición farmacéutica contenida dentro del material de empaque, donde dicho material de empaque comprende una etiqueta que indica que dicha composición farmacéutica se puede usar para tratamiento de cáncer y donde dicha composición farmacéutica comprende un compuesto expresado en las estructuras (A), (B) o cualquier combinación de las mismas.
72. Un método para tratar un desorden, comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto expresado en las estructuras (A) , (B) o cualquier combinación de las mismas, o formas de sales, hidratos, solvatos, cristales, y diastómeros individuales, farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un sujeto en necesidad de tal tratamiento.
73. El método de la reivindicación 72, donde el desorden se selecciona a partir de un grupo que consiste en cáncer, enfermedad de los ojos, inflamación, psoriasis, y una infección viral .
74. El método de la reivindicación 73, donde el cáncer es un cáncer de tracto alimentario/gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de pecho, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, cáncer de riñon, cáncer de pulmón, cáncer muscular, cáncer de huesos, cáncer de vej iga o cáncer cerebral .
75. Un método para tratar un desorden que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto según se expresa en las estructuras (A) , (B) o cualquier combinación de las mismas, o formas de sales, hidratos, solvatos, cristales, y diastómeros individuales, farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con un agente quimoterapéutico, agente inmunomodulador, anticuerpo terapéutico o un inhibidor de proteína quinasa, a un sujeto en necesidad de tal tratamiento.
76. Un método para tratar un sujeto teniendo cáncer comprendiendo administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según se expresa en las estructuras (A) , (B) o cualquier combinación de los mismos, con lo cual se trata al sujeto.
77. Un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende combinar una combinación de un compuesto expresado en las estructuras (A) , (B) o cualquier combinación de los mismos o sus formas de sales, hidratos, solvatos, cristales, y diastómeros individuales, farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
78. Una composición farmacéutica comprendiendo un compuesto según se expresa en la Estructura (Al) en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
79. Una composición farmacéutica comprendiendo un compuesto según se expresa en la Estructura (A2) en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
80. Una composición farmacéutica comprendiendo un compuesto según se expresa en la Estructura (A3) en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
81. Una composición farmacéutica comprendiendo un compuesto según se expresa en la Estructura (A4) en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
82. Una composición farmacéutica comprendiendo un compuesto según se expresa en la Estructura (B) en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
83. Un método para tratar cáncer o un tumor en un sujeto, comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad de lo mismo una cantidad efectiva de un anticuerpo terapéutico, agente quimoterapéutico o agentes inmunotóxicos, en combinación con un compuesto expresado en las Estructuras (A) , (B) o cualquier combinación de los mismos, con ello tratando al cáncer o tumor en el sujeto.
84. Una composición farmacéutica comprendiendo un agente terapéutico y por lo menos un compuesto según se expresa en las Estructuras (Al) , (A2) , (A3) , (A4) o cualquier combinación de los mismos, en una concentración efectiva para tratar cáncer en un suj eto .
85. La composición de la reivindicación 84, donde el cáncer es un cáncer de tracto alimentario/gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de pecho, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, cáncer de riñon, cáncer de pulmón, cáncer muscular, cáncer de huesos, cáncer de vejiga o cáncer cerebral.
86. La composición de la reivindicación 85, donde el cáncer es cáncer de colon o cáncer de pulmón.
87. El método de la reivindicación 84, donde el agente terapéutico es un antimetabolito; un agente reticulador de ADN; agente alquilante; inhibidor de topoisomerasa I; inhibidores de microtúbulos, un alcaloide vinca, antibiótico de tipo mitomicina, y un antibiótico tipo bleomicina.
88. El método de la reivindicación 84, donde el agente terapéutico es metotrexato, cisplatina/carboplatina, canbusil, dactinomicina, taxol (paclitaxel) , antifolato, colquicina, demecolina, etopósido, taxano/taxol, docetaxel, doxorubicina, antibiótico de antraciclina, doxorubicina, daunorubicina, carminomicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, 4-dimetoxi-daunomicina, 11-desoxidaunorubicina, 13-desoxidaunorubi-cina, adriamicina-14-benzoato, adiamicina-14-octanoato, adriamicina-14 -naftalenoacetato, irinotecano, topotecano, gemcitabina, 5-fluoroacilo, leucovorina carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab, trastuzumab.
89. El método de la reivindicación 88, donde el agente terapéutico es doxorubicina, docetaxol, o taxol.
90. El método de la reivindicación 84, donde el agente terapéutico es trastuzumab, bevacizumab, OSI-774, o Vitaxina.
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