CN1882578B - 作为zap-70和/或syk抑制剂的2,4-二(杂)芳基氨基嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)的嘧啶衍生物，其中R0、R1、R3至R9和Z具有权利要求1所示的含义，该化合物具有ZAP-70和/Syk抑制活性。

Description

作为ZAP-70和/或SYK抑制剂的2,4-二(杂)芳基氨基嘧啶衍生物
本发明涉及嘧啶衍生物、其制备方法、其用作药物的应用以及包含其的药物组合物。
更具体地讲，本发明第一方面提供了游离或盐形式的式I的化合物
其中
Z是＝CR2-或＝N-；
R0、R1、R2、R3和R4各自独立地是氢；羟基；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基-C1-C8烷基；羟基C1-C8烷基；C1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷氧基C1-C8烷基；在环上任选地被羟基、C1-C8烷氧基、羧基或C1-C8烷氧基羰基取代的芳基C1-C8烷基；
或者R3和R4和与其相连的氮和碳原子一起形成还包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环；
或者R1、R2和R3各自独立地是卤素；卤代-C1-C8烷基；C1-C8烷氧基；
C2-8链烯氧基；C2-8炔氧基；卤代-C1-C8-烷氧基；氰基-C1-C8-烷氧基；
羟基C1-C8烷氧基；C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；C1-C8烷氧基C1-C8 烷氧基C1-C8烷氧基；芳基；芳基C1-C8烷氧基；杂芳基；杂芳基-C1-C4 烷基；5至10元杂环；硝基；羧基；C2-C8烷氧基羰基；C2-C8烷基羰基；-N(C1-C8-烷基)C(O)C1-C8烷基；-N(R10)R11；-CON(R10)R11；-SO2N(R10)R11；或-C1-C4-亚烷基-SO2N(R10)R11；其中R10和R11各自独立地是氢；OH；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8链烯氧基；卤代-C2-C8链烯氧基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基-C1-C8烷基；C1-C8烷 氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷基；(C1-C8 烷基)-羰基；在环上任选地被羟基、C1-C8烷氧基、羧基或C2-C8烷氧基羰基取代的芳基C1-C8烷基；或5至10元杂环；
或者R1和R2和与其相连的C-原子一起形成芳基或包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基残基；
或者R1和R2和与其相连的C-原子一起形成5至15元非芳族碳环或杂环残基，其中所说的杂环残基包含1至5个选自N、O和S的杂原子；
R5和R6各自独立地是氢；卤素；氰基；C1-C8烷基；卤代-C1-C8烷基；C2-C8 链烯基；C2-C8炔基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基C1-C8烷基；C5-C10 芳基C1-C8烷基；
并且
(I)R7、R8和R9的至少一个是：
(i)卤素；或
(ii)四氢吡喃-2-基甲氧基、四氢呋喃-2-基甲氧基、噻唑-2-基甲氧基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基、3-吡啶基甲氧基或苯基；或
(iii)2-羟基-乙基氨基、哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基 乙基)-哌嗪-1-基、4-苯基-哌嗪-1-基或4-乙酰基-哌嗪-1-基；或
(iv)C1-C8烷硫基；或
(v)C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；
或者
(II)R7和R8或R8和R9分别和与其相连的碳原子一起形成：
(a)包含2个氮原子的5元杂环，其中所说的杂环被卤素、2-二甲基氨基-乙基或2，2，2-三氟-乙基取代；或
(b)包含1个氮原子的5或6元杂环；或
(c)5至20元杂环残基，其中所说的杂环残基包含1至7个氧原子；并且其中在(I)中R7、R8和R9中最多两个，在(II)中R7、R8和R9中最多有一个是氢；羟基；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；卤代-C1-C8烷基；C1-C8烷氧基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基C1-C8烷基；芳基C1-C8烷基；-Y-R12， 其中Y是直连键、O、C1-C8亚烷基或-O-(CH2)1-8-并且R12是被取代或未被取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5、6或7元杂环；羧基；(C1-C8烷氧基)-羰基；-N(C1-8烷基)-CO-NR10R11；-CONR10R11；-N(R10)(R11)；-SO2N(R10)R11；或R7和R8或R8和R9分别和与其相连的碳原子一起形成包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基或5至6元碳环；
或者
(III)R7、R8和R9各自独立地是氢；羟基；卤素；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；卤代-C1-C8烷基；C1-C8烷硫基；C1-C8烷氧基；C1-C8烷氧基C1-C8 烷氧基；C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；C3-C8环烷基；C3-C8 环烷基C1-C8烷基；芳基C1-C8烷基；-Y-R12，其中Y是直连键、O、C1-C8亚烷基或-O-(CH2)1-8-且R12是被取代或未被取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5、6或7元杂环；羧基；(C1-C8烷氧基)-羰基；-N(C1-8烷基)-CO-NR10R11；-CONR10R11；-N(R10)(R11)；-SO2N(R10)R11；或R7和R8或R8和R9分别和与其相连的碳原子一起形成包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基或杂环残基或5至6元碳环或包含1至7个氧原子的7至20元杂环残基；
并且
(A)Z是＝CR2-且
(a)R1和R2和与其相连的C-原子一起形成5至15元非芳族碳环或杂环残基，其中所说的杂环残基包含1至5个选自N、O和S的杂原子；或
(b)R1和R2一起形成式-C(CH3)＝CH-O-、-CH＝CH-NH-或-N＝C(CH3)-C(CH3)＝N-的残基；或
(c)R1和R2一起形成式-CH＝N-NH-的残基且R3 是-SO2N(R10)R11；或
(d)R2是
(i)包含2至5个氟原子的氟代-C1-5烷氧基；或
(ii)C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；或
(iii)C2-C8链烯氧基；或
(iv)卤代-C2-C8链烯氧基；或
(v)苄氧基；或
(vi)-N(CH3)(R13)，其中R13是甲基或苄基；或
(vii)C1-4烷氧基；或
(B)Z是＝N-。
芳基可以是苯基或萘基，优选地是苯基。  杂芳基是芳族杂环，例如5或6元芳族杂环，其可任选地与1或2个苯环和/或另外的杂环稠合。
杂环残基可以是饱和或不饱和的(非芳族)，其可任选地与1或2个苯环和/或另外的杂环稠合，并且可以任选地被取代，例如任选地在环C或N原子(如果存在的话)上被取代，例如如下所述那样被取代。
杂环或杂芳基残基的实例包括例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、嘌呤基、嘧啶基、N-甲基-氮杂-环庚-4-基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并噻唑基、噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并恶二唑基、苯并***基、茚满基、恶二唑基、吡唑基、***基或四唑基。优选的杂环或杂芳基残基有吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基-氮杂-环庚-4-基、噻唑基、咪唑基、二氢吲哚基或四唑基。
烷基或烷基部分可以是直链或支链的。C1-8烷基优选地是C1-4烷基。C1-8烷氧基优选地是C1-4烷氧基。除非特别说明，否则任何烷基、烷氧基、链烯基、环烷基、杂环残基、芳基或杂芳基均可以是未被取代的或者被一个或多个选自卤素；OH；C1-C8烷基；C1-C8烷氧基；硝基；氰基；COOH；氨基甲酰基；C(NH2)＝NOH；-N(R10)R11；C3-C6环烷基；3至7元杂环；苯基；苯基-C1-4烷基；5或6元杂芳基的取代基取代。当烷基、烷氧基或链烯基被取代时，取代基优选地位于末端C原子上。当杂环残基或杂芳基被取代时，例如如上面所公开的那样被取代时，取代基可以位于一个或多个环碳原子和/或环氮原子上(如果存在的话的)。位于环氮原子上的取代基 的实例有例如C1-8烷基、氨基甲酰基、-C(NH2)＝NOH、-NR10R11、C3-6环烷基或苯基-C1-4烷基，优选地是C1-4烷基、C3-6环烷基或苯基-C1-4烷基，更优选地是C1-4烷基。
卤代-烷基或卤代-烷氧基分别是其中一个或多个H被卤素代替的烷基或烷氧基，例如CF3或-O-CF3。
就R7而言，被取代的烷基或烷氧基优选地是在末端C原子上被OH、C1-4烷氧基或杂环取代的烷基或烷氧基。当R10或R11是5至10元杂环时，其可以是例如噻唑基。
卤素可以是F、Cl、Br或I。
当R7和R8或R8和R9和与其相连的碳原子一起形成5或6元碳环时，其优选地是环戊基或环己基。
优选R1、R2或R3中最多有一个是CONR10R11或SO2NR10R11，更优选地是SO2NR10R11。
在式I中，下面的含义是独立地、共同地或者以任何组合或亚组合的方式优选的：
(a)Z是＝CR2；
(b)R0是氢；卤素，例如Cl；未被取代的C1-C4烷基，例如甲基或乙基；
未被取代的C1-4烷氧基，例如甲氧基；优选地是氢；
(c)R1是氢；卤素，例如Cl或F；OH；C1-C8烷基，例如甲基或乙基；
被取代的C1-8烷基，例如末端OH取代的C1-8烷基；-SO2N(R10)R11；
-N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基；任选地在环N原子上(当可能时)被取代的5或6元杂环；C1-C8烷氧基，例如甲氧基；芳基，例如苯基；或者R1和R2以及与R1和R2相连的C-原子一起形成5至10元芳基或杂芳基，后者包含1或2个氮原子；当R1和R2和与其相连的C-原子一起形成5至15元非芳族碳环残基时，其优选地是环戊基；当R1和R2 和与其相连的C-原子一起形成5至15元非芳族杂环残基时，该残基优选地包含1至5个O原子作为杂原子；所说的杂环残基可任选地被取代，例如被最多4个取代基，例如1至4卤素原子，例如F取代；
R1和R2更优选地形成包含2个O原子的5或6或7元杂环残基的一部分，例如R1和R2一起形成式-O-(CH2)3-O-、-O-(CH2)2-O-、-O-(CF2)2-O-、-O-CH2-O-或-O-CF2-O-的残基，或者R1和R2形成包含5个O原子的15元杂环残基的一部分，例如R1和R2一起形成式-O-((CH2)2-O-)4的残基；
(d)R2是氢；羟基；C1-C8烷基，例如甲基或乙基；被取代的C1-8烷基，例如末端OH-或C1-4-烷氧基取代的C1-8烷基；C1-8烷氧基；C1-C4烷氧基C1-C8烷氧基；-CON(R10)R11；-SO2N(R10)R11；包含2至5个氟原子的氟代-C1-5烷氧基；C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；
C2-C8链烯氧基；卤代-C2-C8链烯氧基；苄氧基；或-N(CH3)(R13)，其中R13是甲基或苄基；当R2的定义如上面(III)(A)(d)(i)所述时，氟代-C1-5烷氧基优选地是-O-CF3、-O-CH2-CF3或-O-(CH2)3-CF2-CF3；当R2的定义如上面(III)(A)(d)(ii)所述时，C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基C1-C8 烷氧基优选地是-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3；当R2的定义如上面(III)(A)(d)(iii)所述时，C2-C8链烯氧基优选地是C2-C4链烯氧基，例如丙-2-烯氧基；当R2的定义如上面(III)(A)(d)(iv)所述时，卤代-C2-C8 链烯氧基优选地是包含1至3个卤素原子，例如Cl或F的卤代-C2-C4 链烯氧基，更优选地是卤代-丙-2-烯氧基，例如2-氯丙-2-烯氧基、2-氟丙-2-烯氧基、1，1，2-三氟丙-2-烯氧基或2，3，3-三氟丙-2-烯氧基；
(e)R3是氢；卤素，例如Cl、Br；羟基；C1-C8烷基，例如甲基或乙基；被取代的C1-8烷基，例如末端OH取代的C1-8烷基；羧基；CONR10R11；-SO2N(R10)R11；任选地在环氮原子(当可能时)上被取代的5或6元杂环；或与R4以及与R3和R4相连的N和C原子一起形成6元杂环；
R3更优选地是CONR10R11或SO2NR10R11，更优选地是SO2NH2；
(f)R4是氢；或与R3以及与R3和R4相连的N和C原子一起形成6元杂环；优选地是氢；
(g)R5是氢；卤素；C1-4烷基；或CF3；
(h)R6是氢；
(i)R10和R11之一独立地是氢或C1-4烷基且另一个是氢；C1-8-烷基、被取代的C1-8烷基，例如被OH、C3-6-环烷基或杂环在末端取代；C2-8链烯基；C3-8环烷基；C1-8烷氧基C1-4烷基；羟基C1-8烷氧基C1-8烷基；或5元杂环。
对于R7、R8和R9(在各情况中其定义如上面(I)至(III)所述)而言，下面的含义是独立地、共同地或者以任何组合或亚组合的方式(包括具有上面给出的优选含义的任何组合)优选的：
(I)(i)R7或R8是卤素；卤素是氟、氯或溴；R7是甲氧基，R8是氟且R9 是氢；R7是氯，R8是氟且R9是氢；R7是三氟甲基，R8是氯且R9是氢；R7是溴且R8和R9各自是氢；
(ii)R7是四氢吡喃-2-基甲氧基、四氢呋喃-2-基甲氧基、噻唑-2-基甲氧基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基、3-吡啶基甲氧基或苯基，并且R8 和R9任选地各自是氢；R7、R8或R9是四氢吡喃-2-基甲氧基或四氢呋喃-2-基甲氧基；
(iii)R7是2-羟基-乙基氨基，并且R8任选地是羟基甲基且R9是氢；R7 是哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基、4-苯基-哌嗪-1-基或4-乙酰基-哌嗪-1-基且R8和R9任选地是氢；
(iv)R8是C1-C8烷硫基；C1-C8烷硫基是例如甲硫基；R7是甲氧基，R8是甲硫基且R9是氢；
(v)R7是C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；C1-C8烷氧基C1-C8 烷氧基C1-C8烷氧基是例如2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基；R7是2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基，R8是甲氧基或氢和R9是氢；
(II)(a)R8和R9一起形成式-C(Cl)＝N-NH-、-CH＝N-N(-(CH2)2-N(CH3)2)-或-CH＝N-N(-CH2-CF3)-的残基和R7任选地是氢；
(b)R8和R9一起形成式-N＝CH-CH＝CH-的残基且R7任选地是甲氧基；
(c)R7和R8或R8和R9，优选R8和R9和与其相连的碳原子一起形成：
(i)包含2个氧原子的6至9元杂环，更优选其中的各氧原子直接与R7和R8或R8和R9连接到其上的芳族环相邻，例如R7和R8 或R8和R9一起形成式-O-(CH2)n-O-的残基，其中n是2、3、4或5；或
(ii)包含m个氧原子和2m个碳原子的杂环，其中m是3、4或5，例如R7和R8或R8和R9一起形成式-(O-CH2-CH2)m-1-O-的残基；
(III)R7是氢；羟基；C1-4烷基；被取代的C1-4烷基，例如末端OH取代的C1-4烷基；C1-8烷氧基；被取代的C1-8烷氧基，例如被OH、C1-4烷氧基或杂环在末端取代；NR10R11；-SO2N(R10)R11；-Y-R12；CF3；或R7 和R8以及与R7和R8相连的C-原子一起形成5元杂芳基残基，例如通过-NH-CH＝CH-、-CH＝CH-NH-、-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-、-NH-N＝N-或-N＝N-NH-桥接的杂芳基；
R8是氢；羟基；C1-4烷氧基；C1-4烷基；羧基；任选地在环C或N原子上被取代的5或6元杂环；N(C1-4烷基)-CO-NR10R11；NR10R11；或与R7或R9以及分别与R7和R8或R8和R9相连的C原子一起形成5元杂芳基残基，例如通过-NH-CH＝CH-、-CH＝CH-NH-、-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-、-NH-N＝N-或-N＝N-NH-桥接的杂芳基；
R9是氢；C1-4烷氧基；NR10R11；或与R8以及与R8和R9相连的C原子一起形成5元杂芳基，例如通过-NH-CH＝CH-、-CH＝CH-NH-、-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-、-NH-N＝N-或-N＝N-NH-桥接的杂芳基。
根据本发明一个优选的实施方案，R3是SO2NR10R11。Z优选地是＝CR2。R2优选地是C1-4烷氧基。更具体地讲，R7、R8和R9中的一个是NR10R11 且剩下的两个取代基之一是H、卤素、COOH、CF3或C1-4烷基。第三个取代基优选地是H。或者，R7和R8或R8和R9分别和与其相连的碳原子一起形成包含1、2或3个杂原子的5或6元杂芳基或杂环残基。
根据本发明另一个优选的实施方案，R3是SO2NR10R11，Z是＝CR2且R1和R2和与其相连的C原子一起形成包含1至5个O原子的5至15元 杂环残基。R1和R2优选形成包含2个O原子的5或6或7元杂环残基的一部分，例如R1和R2一起形成其中n是2、3、4或5的式-O-(CH2)n-O-的残基，例如-O-(CH2)3-O-、-O-(CH2)2-O-、-O-CH2-O-或-O-CF2-O-或-O-(CF2)2-O-。R7、R8和R9各自具有式III中所定义的一种含义。更具体地讲，R7、R8和R9之一是NR10R11且剩下的两个取代基之一是H、卤素、COOH、CF3或C1-4烷基。第三个取代基优选地是H。
本发明的化合物可以以游离形式或者盐形式存在，例如与有机酸或无机酸，例如三氟乙酸或盐酸形成的加成盐，或者当其包含羧基时与碱形成的盐，例如碱金属盐如钠、钾或被取代或未被取代的铵盐。
本发明还提供了一种制备式I化合物的方法，其包括
a)将式II的化合物
Figure S04833671220060519D000091
其中R5、R6、R7、R8和R9的定义如上所述，X是一种离去基团，优选卤素，如氯、溴或碘，或是甲硫基；
与式III的化合物进行反应，
Figure S04833671220060519D000092
其中R0、R1、R3、R4和Z的定义如上所述；或者
b)将式IV的化合物
其中R0、R1、R3、R4、R5、R6和Z的定义如上所述并且Y是一种离去基团，优选卤素，如氯、溴或碘，或是甲硫基，
与式V的化合物反应，
其中R7、R8和R9的定义如上所述；
并且回收所得的游离或盐形式的式I的化合物，并且在需要时，将得到的游离形式的式I的化合物转化成所需的盐形式，或者反之亦然。
该方法可以根据现有技术中已知的方法来进行，例如可如下文实施例中所述的那样来进行。当R9是或者包含-NR10R11(其中R10和R11中至少一个是H)时，优选使用其中R9包含保护基，例如常规的氨基保护基的式(V)的化合物。当存在该类保护基团时，则在合成结束时除去该保护基团。
用作起始材料的式II的化合物可以通过用已知的方法，例如如实施例1所述的方法将相应的式IIa的化合物转化成式II的化合物来获得，
其中R5、R6、R7、R8和R9的定义如上所述，且Xa是羟基。
用作起始材料的式IIa的化合物可以通过将式VI的化合物与上面所定义的式V的化合物进行反应来获得，
Figure S04833671220060519D000103
其中R5、R6、Xa和Y的定义如上所述。
用作起始材料的式IV的化合物可以通过将上面所定义的式III的化合物与式VII的化合物反应来获得，
其中R5和R6的定义如上所述并且Y是一种上面所定义的离去基团，优选氯。
式IV、V和VI的化合物是已知的，或者可以用本身已知的方法、实施例中所述的方法或者与其类似的方法来进行制备。
其中R3是-SO2NR10R11的化合物的制备可以通过例如三种供选择的途径来进行，例如i)通过与ClSO2N＝C＝O反应来进行，(ii)通过与BuLi反应来进行，或者(iii)通过形成重氮盐来进行。
根据本发明，其中R’是-SO2-N＝CH-N(CH3)2且R”是OH、卤代-C1-C8 烷基；C1-C8烷氧基；C2-8链烯氧基；C2-8炔氧基；卤代-C1-C8-烷氧基；羟基C1-C8烷氧基；C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；芳基；芳基C1-C8烷氧基；羧基；C2-C8烷氧基羰基；C2-C8 烷基羰基的式IIIa的化合物是新的并且也构成了本发明的一部分。其可用作制备式II化合物的中间体。
Figure S04833671220060519D000111
用下面的实施例来对本发明进行非限制性说明。
使用下面的缩写：
DMF＝二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲基亚砜；MS＝用电喷雾质谱测得的分子离子(例如M+H1+)；THF＝四氢呋喃；TBME＝叔-丁基甲基醚。
实施例1：6-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺
A：(4-氯-嘧啶-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
将3，4，5-三甲氧基-苯胺(10g，54.6mmol)和2-甲硫基-嘧啶-4-醇(7.76g，54.6mmol)混合并将其加热至150℃加热2小时，这时该混合物熔化。将产生的气体吸收到次氯酸钠溶液中。将剩余的残余物混悬于乙腈(300ml)中。向其中加入POCl3(10.8ml，117mmol)和4N位于二噁烷中的HCl(35.2ml，140mmol)并将该混合物加热至90℃直至反应完全。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用甲醇结晶，得到(4-氯-嘧啶-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺。
B：6-氨基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺
在-55至-49℃下，在氮气气氛下，将2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-6-基胺(5.0g，33.0mmol)滴加到氯磺酰基异氰酸酯(3.14ml，36.3mmol)在硝基乙烷(75ml)中的溶液中。除去冷却浴并将该混合物加温至0℃，这时向其中加入氯化铝(5.27g，39.6mmol)。将该混合物加热至120℃加热30分钟，形成澄清的褐色溶液，将其冷却至室温并将其倾倒到冰上。在过滤后，用冰水和***对所收集的沉淀进行洗涤。
将2g上述沉淀溶解于60ml 50％H2SO4中形成深色的混悬液，将其加热至130℃加热2小时。在2小时后，该混合物形成一种澄清的深色溶液。在冷却至室温后，将该澄清的深色溶液倾倒到冰上。用冰冷的40％NaOH水溶液使其pH达到13。将水层用乙酸乙酯萃取三次，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到一种褐色固体，其是10∶1(不希望的∶希望的)异构体的混合物。用硅胶色谱对该异构体的混合物进行分离，用环己烷/乙酸乙酯(50∶50 v/v)进行洗脱，得到白色固体形式的6-氨基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺。
C：6-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺
将6-氨基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺(87mg，0.38mmol)和(4-氯-嘧啶-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(112mg，0.38mmol)溶解于二噁烷(1.3ml)中。将该混合物加热至120℃加热1小时。反复用硅胶色谱对该反应混合物进行纯化，用不同的溶剂混合物进行洗脱，得到6-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺。
MS(ESI)：490[M+H]+
实施例2：5-[2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并[1，3]间二氧杂
环戊烯-4-磺酰胺
A：(4-氯-嘧啶-2-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺
(4-氯-嘧啶-2-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺的制备如实施例1步骤A所述，用3，4-二甲氧基-苯胺代替3，4，5-三甲氧基-苯胺。
B：2-烯丙氧基-6-氨基-苯磺酰胺
向1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺(10g，73mmol)在200ml Et2O和100mlTHF中的溶液中加入NEt3(12.3ml，87.6mmol)。将反应混合物冷却至0℃并向其中加入位于THF中的新戊酰氯(10.5ml，87.6mmol)。将其在25℃下搅拌1小时后，向其中加入冰水，将该混合物用EtOAc萃取并用盐水进行洗涤，然后干燥(Na2SO4)，蒸发掉挥发性物质并结晶(CH2Cl2/己烷)，得到N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2，2-二甲基-丙酰胺。
在-60至-45℃(氩气)下，在5分钟内向N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2，2-二甲基-丙酰胺(1.8g，8.0mmol)在无水THF(20ml)中的溶液中加入正丁基锂(20ml，1.6M己烷溶液，32mmol)。将其在5℃下搅拌1小时后，将 该溶液冷却至-60℃并向其中加入位于无水***(20ml)中的SO2(1.8g，35mmol)。将该混合物缓慢加温至0℃，搅拌30分钟，并将其倾倒到过量***中。通过过滤收集沉淀并用***对其进行洗涤。将该沉淀(4.0g)溶解于水(40ml)中。在加入NaOAc(5.6g，70mmol)后，向其中加入羟基胺-O-磺酸(3.8g，35mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌1小时，通过过滤收集所得的沉淀，用水洗涤并对其进行干燥，得到2，2-二甲基-N-(4-氨磺酰基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙酰胺。
将2，2-二甲基-N-(4-氨磺酰基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙酰胺(800mg，2.7mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(15ml)和浓HCl(15ml)中的溶液在90℃下搅拌5小时。将其pH调至10，用EtOAc对该混合物进行萃取并用盐水对其进行洗涤，然后干燥(Na2SO4)，蒸发掉挥发性物质并结晶(CH2Cl2/MeOH)，得到5-氨基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酰胺。
C：5-[2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酰胺
5-[2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酰胺的制备如实施例1步骤C所述，使用(4-氯-嘧啶-2-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺和5-氨基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酰胺。
MS(ESI)：446.1[M+H]+，444.1[M-H]+。
实施例3：5-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-茚满-4-磺酰胺
Figure S04833671220060519D000141
A：(4-氯-嘧啶-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
如实施例1，步骤A所述。
B：5-氨基-茚满-4-磺酰胺
5-氨基-茚满-4-磺酰胺的制备如实施例1步骤B所述，用茚满-5-基胺代替2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-6-基胺作为起始材料。
C：5-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-茚满-4-磺酰胺
将(4-氯-嘧啶-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(240mg，0.81mmol)和5-氨基-茚满-4-磺酰胺(190mg，0.89mmol)混悬于异丙醇(15ml)中。向其中加入浓HCl(1.5ml)。将该混合物加热回流1小时。将该反应混合物在乙酸乙酯(300ml)和水(100ml)之间进行分配。向其中加入NaHCO3至碱性pH。进行层分离。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物用乙酸乙酯结晶，得到5-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-茚满-4-磺酰胺。
MS(ESI)：472[(M+H)+
实施例4：2-(二甲基-氨基)-6-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺
Figure S04833671220060519D000151
A：(4-氯-嘧啶-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺
如实施例1，步骤A所述。
B：2-氨基-6-二甲基氨基-苯磺酰胺
将苯基-甲硫醇(12.0ml，100mmol)滴加到1，2-二氯-硝基苯(23.0g，120mmol)、Bu4NHSO4(1.0g)、CH2Cl2(250ml)和NaOH(30％，60ml)中并将该混合物在25℃下搅拌16小时。向其中加入水，将有机相分离出来并用Na2SO4对其进行干燥。除去溶剂，得到一种橙色的油状物，将其溶解 于AcOH(90％，500ml)中。向该溶液中鼓入Cl2气体直至达到完全消耗。除去溶剂并用色谱对残余物进行纯化(SiO2，TBME/环己烷1∶4→TBME)。将所得的固体分批加入到NH4OH和乙醇(1∶1，150ml)的混合物中并将该混合物在25℃下搅拌2小时。向其中加入水并将所得的沉淀滤出。分离出无色固体形式的2-氯-6-硝基-苯磺酰胺。
将2-氯-6-硝基-苯磺酰胺(500mg，2.10mmol)、DMSO(3ml)、二乙胺(10ml 2M在THF中的溶液)、Bu4NHSO4(34mg，0.1mmol)和KF(58mg，1.0mmol)的混合物在高压釜中在70℃下加热16小时。将该混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。除去溶剂并用色谱对残余物进行纯化(SiO2，TBME/环己烷1∶9→TBME)，得到无色固体形式的2-二甲基氨基-6-硝基-苯磺酰胺。
将2-二甲基氨基-6-硝基-苯磺酰胺(753mg，3.07mmol)、(10％)钯炭(100mg)和甲醇(25ml)的混合物在25℃下氢化2小时。通过过滤除去Pd，蒸发掉溶剂并用TBME/环己烷对残余物进行结晶，得到无色固体形式的2-氨基-6-二甲基氨基-苯磺酰胺。
C：2-(二甲基-氨基)-6-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺
2-(二甲基-氨基)-6-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺的制备如实施例1步骤C所述，使用(4-氯-嘧啶-2-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(实施例1步骤A)和2-氨基-6-二甲基氨基-苯磺酰胺。
MS(ESI)：475[M+H+]+
实施例5：2-烯丙氧基-6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺
Figure S04833671220060519D000171
A：(4-氯-嘧啶-2-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺
(4-氯-嘧啶-2-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺的制备如实施例1步骤A所述，用3，4-二甲氧基-苯胺代替3，4，5-三甲氧基-苯胺。
B：2-烯丙氧基-6-氨基-苯磺酰胺
在1小时内，向冷却至10℃的3-氨基-苯酚(60g，6.55mol)在2N NaOH(1l)中的溶液中加入位于甲苯(200ml)中的新戊酰氯(68ml，0.55mol)。将其在25℃下搅拌15小时后，将该混合物冷却至0℃并用浓HCl将其酸化至pH 1。用EtOAc萃取，用水、10％NaHCO3、水和盐水进行洗涤，然后将其干燥(Na2SO4)，蒸发掉挥发性物质，结晶(EtOAc/己烷)，得到N-(3-羟基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺。
将位于二氯甲烷(1l)中的N-(3-羟基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(49g，0.254mol)用二氢吡喃(66ml，0.762mol)和吡啶对甲苯磺酸盐(957mg，3.8mmol)进行处理。将其在25℃下搅拌6天后，除去溶剂并将残余物用EtOAc/己烷结晶，得到2，2-二甲基-N-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯基]-丙酰胺。
在-55至-20℃(氩气)下，在5分钟内，向2，2-二甲基-N-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯基]-丙酰胺(57.7g，208mmol)在无水THF(500ml)中的溶液中加入正丁基锂(325ml，1.6M的己烷溶液，521mmol)。将其在-55℃下搅拌1小时后，向其中加入无水***(400ml)，然后加入液体SO2(100g)。将该混合物缓慢加温至25℃并将其倾倒到过量***中。通过过滤收集沉淀并用***对其进行洗涤。将该沉淀(84g)溶解于水(440ml)中。在加入NaOAc(85.5g，1.04mol)并将其冷却至15℃后，在20分钟内分批向其中加入羟基 胺-O-磺酸(58.8g，0.52mol)，同时保持其温度低于20℃。将其在25°下搅拌15小时，然后用EtOAc对其进行萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。用色谱法纯化(硅胶，己烷/AcOEt，各种比例)，得到2，2-二甲基-N-[2-氨磺酰基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯基]-丙酰胺和N-(3-羟基-2-氨磺酰基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(参见下面，四氢吡喃氧基的裂解)。
在25℃下，在4分钟内向2，2-二甲基-N-[2-氨磺酰基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯基]-丙酰胺(21.9g，61.5mmol)在甲醇(220ml)中的溶液中加入甲磺酸(11ml)在甲醇(10ml)中的溶液。在搅拌1小时后，除去溶剂。将残余物在水和EtOAc之间进行分配。在用水、10％NaHCO3和盐水洗涤后，对干燥(Na2SO4)了的有机相进行蒸发，得到N-(3-羟基-2-氨磺酰基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺。
将N-(3-羟基-2-氨磺酰基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(15.2g，55.9mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(9.7ml，72.6mmol)在DMF(65ml)中的溶液在60℃下搅拌1小时。在减压下蒸发掉挥发性物质。用色谱法对溶解于二氯甲烷中的残余物(21.8g)进行纯化(硅胶，己烷/EtOAc＝1∶1)，得到N-(2-{[1-二甲基氨基-亚甲-(E)-基]-氨磺酰基}-3-羟基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺。
在70℃下，将N-(2-{[1-二甲基氨基-亚甲-(E)-基]-氨磺酰基}-3-羟基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(600mg，1.84mmol)在DMF(4ml)中的溶液在搅拌的情况下用烯丙基溴(217μl，2.57mmol)和K2CO3(380mg)处理45分钟。在蒸发掉溶剂后，将残余物在水和EtOAc之间进行分配。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，得到N-(3-烯丙氧基-2-{[1-二甲基氨基-亚甲-(E)-基]-氨磺酰基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺。
将N-(3-烯丙氧基-2-{[1-二甲基氨基-亚甲-(E)-基]-氨磺酰基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(387mg，1.05mmol)在乙醇(12ml)和12滴浓HCl(约0.2ml)中的溶液回流36小时。在蒸发掉溶剂后，将残余物在氨水(pH 10至11)和EtOAc之间进行分配。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。用色谱法进行纯化(硅胶，EtOAc/己烷＝2∶1)，得到包含一些N-(3-烯丙氧基-2-氨磺酰基-苯 基)-2，2-二甲基-丙酰胺的N-(3-烯丙氧基-2-氨磺酰基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺。用乙醇(20ml)和浓HCl(2ml)在回流温度下对该物质处理30小时并如上那样进行后处理，得到N-(3-烯丙氧基-2-氨磺酰基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺。
C：2-烯丙氧基-6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺
将6-烯丙氧基-2-氨基苯基-磺酰胺(38mg，0.166mmol)和4-氯-2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)嘧啶(44.2mg，0.166mmol)在2-丙醇(5ml)和1N HCl(333μl)中的溶液回流105分钟。将该反应混合物在氨水(pH 10-11)和EtOAc之间进行分配。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。用***/己烷沉淀，得到所需的2-烯丙氧基-6-[2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺。
MS(ESI)：458([M+H]+)，456([M-H]+)。
实施例6：2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-6-三氟甲氧基-苯磺酰胺
A：(4-氯-嘧啶-2-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺(4-氯-嘧啶-2-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺的制备如实施例1步骤A所述，用3，4-二甲氧基-苯胺代替3，4，5-三甲氧基-苯胺。
B：2-氨基-6-三氟甲氧基-苯磺酰胺
向3-三氟甲氧基硝基苯(4.0g，20mmol)在DMSO(60ml)中的溶液加入碘化三甲基肼(4.4g，22mmol)并将其冷却至0℃。分几份向其中加入 KOt-Bu。将其在25℃下搅拌4小时后，向其中加入冰水，用HCl溶液将其pH调至2-3，将该混合物用EtOAc萃取并用盐水洗涤，然后将其干燥(Na2SO4)并蒸发掉溶剂。用色谱法进行纯化(硅胶，CH2Cl2/己烷＝1∶1)，得到2-硝基-6-三氟甲氧基-苯胺。
将2-硝基-6-三氟甲氧基-苯胺(1.0g，4.5mmol)溶解于AcOH(1ml)中并向其中加入浓HCl(10ml)。将该混合物冷却至0℃并向其中加入溶解于水(1ml)中的NaNO2，然后将该溶液搅拌30分钟。在过滤后，将该溶液在-5℃下加入到用SO2饱和的AcOH(4.5ml)和CuCl2(180mg，1.2mmol)在水(0.3ml)中的乳剂中。在搅拌1小时后，向其中加入水，将该混合物用EtOAc萃取并用盐水对其进行洗涤，然后干燥(Na2SO4)并蒸发掉溶剂。将残余物溶解于乙腈(3ml)中并将其加入到浓NH3(20ml)中。在搅拌2小时后，除去乙腈并用EtOAc对残余物进行萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发掉溶剂。用色谱法进行纯化(硅胶，CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH＝95∶5)，得到2-硝基-6-三氟甲氧基-苯磺酰胺。
将2-硝基-6-三氟甲氧基-苯磺酰胺(300mg，1.0mmol)、10％钯炭(60mg)、甲醇(20ml)和水(1ml)的混合物在25℃下氢化3小时。通过过滤除去Pd，蒸发掉溶剂并将残余物用***/己烷结晶，得到2-氨基-6-二甲基氨基-苯磺酰胺。
C：2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-6-三氟甲氧基-苯磺酰胺
2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-6-三氟甲氧基-苯磺酰胺的制备如实施例1步骤C所述，使用(4-氯-嘧啶-2-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺和2-氨基-6-三氟甲氧基-苯磺酰胺。
MS(ESI)：486[M+H]+。
实施例7：6-{2-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺
Figure S04833671220060519D000211
将6-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺(151mg，0.44mM)和N＊3＊-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-苯-1，3-二胺(72mg，0.40mM)混悬于二噁烷(1.1ml)中。向其中加入1N HCl(1.1ml)并将该溶液加热至90℃加热6小时。在冷却至室温后，向其中加入饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯，进行层分离并将水相用乙酸乙酯萃取几次。将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下除去溶剂。在用色谱法进行纯化(乙酸乙酯)后，得到白色晶体形式的纯品，MH+＝487。
在实施例7的化合物的制备中用作构建单元的N＊3＊-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-苯-1，3-二胺可以如下那样获得：
Figure S04833671220060519D000212
将K3PO4(2.13g，10mM)、3-溴-4-甲基苯胺(930mg，5 mM)、CuI(50mg，0.25mM)和N，N-二乙基-2-羟基-苯甲酰胺混合并将其加入到已经用氩气净化了的高压釜中。向其中加入2-甲氧基乙基胺(3.75g，50mM)并将该高压釜加热至90℃加热3天。在冷却至室温后，向其中加入H2O(50ml)、NH4OH(2.5ml)和乙酸乙酯(50ml)并进行层分离。将水相用乙酸乙酯萃取几次。将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下除去溶剂。在用色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝4∶2)后，得到褐色油状物形式的粗品，MH+ ＝181。
用于本发明另外一些化合物的合成的单甲基化苯胺构建单元可以如下那样来进行制备：
2，N-二甲基-苯-1，3-二胺
Figure S04833671220060519D000221
将NaH(720mg，16.5mM)加入到2-甲基-3-硝基苯胺(2.28g，15mM)在THF(10mL)中的溶液中。将其在室温下搅拌50分钟后，向其中加入碘甲烷(4.86g，33mM)并将该反应混合物在室温下搅拌一整夜。向其中加入H2O和乙酸乙酯，进行层分离并将水层用乙酸乙酯萃取几次。将所合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物用色谱法进行纯化(环己烷/CH2Cl2＝4∶3)，得到黄色晶体形式的甲基化产物，MH+＝167。
在氩气气氛下，将上述晶体溶解于乙醇(15ml)中，向其中加入Pd/C(85mg，10％)和硼氢化钠(387mg，10.2mM)并将该反应混合物在室温下搅拌3.5小时。用硅藻土过滤并在真空下除去溶剂后，将残余物溶解于H2O和乙酸乙酯中。进行层分离并将水相用乙酸乙酯萃取几次。将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下除去溶剂。得到黑色油状物形式的2，N-二甲基-苯-1，3-二胺，MH+＝136。
其中R5、R7、R8、R9和R14如表1所定义的式X1的化合物可以用适宜的起始材料按照上述方法之一来进行制备。
Figure S04833671220060519D000222
表1
Figure S04833671220060519D000223
Figure S04833671220060519D000231
Figure S04833671220060519D000251
其中R7、R8、R9和R14的定义如表2所述的式X2的化合物可以用适宜的起始材料按照上述方法之一来进行制备。
表2
Figure S04833671220060519D000253
其中R7、R8和R9的定义如表3所述的式X3的化合物可以用适宜的起始材料按照上述方法之一来进行制备。
Figure S04833671220060519D000261
表3
式X4(实施例86)的化合物可以按照实施例4的方法，使用适宜的起始材料来进行制备。
其中R7、R8、R9和R15a-e的定义如表4所述的式X5的化合物可以用适宜的起始材料按照上述方法之一来进行制备。
Figure S04833671220060519D000271
表4
Figure S04833671220060519D000272
其中R7、R8、和R9的定义如表5所述的式X6的化合物可以用适宜的起始材料按照上述方法之一来进行制备。
Figure S04833671220060519D000281
表5
实施例104：2-[2-(4-甲基-3-甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺
a)N3-苄基-N1-(4-氯-嘧啶-2-基)-4，N3-二甲基-苯-1，3-二胺
Figure S04833671220060519D000284
N-苄基-N，2-二甲基-5-硝基-苯胺：
将K2CO3(270mg)加入到N，2-二甲基-5-硝基-苯胺(2 14.5mg，1.29mmol)和苄基溴(0.2mL，1.7mmol)在DMF(4mL)中的溶液中。在搅拌下将该混合物加热至70℃ 12小时。减压蒸发掉挥发性物质。将残余物用色谱法进行纯化(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)，得到N-苄基-N，2-二甲基-5-硝基-苯胺。N3-苄基-N3，4-二甲基-苯-1，3-二胺
将SnCl2-二水合物(1117mg，4.95mmol)加入到N-苄基-N，2-二甲基-5-硝基-苯胺(247mg，0.96mmol)在甲醇(10mL)和浓HCl(1mL)中的溶液中。使其在回流下沸腾2.5小时后，在减压下蒸发掉挥发性物质并将残余物在EtOAc和水之间进行分配，通过加入2 N NaOH将其pH调至约10。将有机层用饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物用色谱法进行纯化(硅胶，己烷/EtOAc 3∶2)，得到N3-苄基-N3，4-二甲基-苯-1，3-二胺。N3-苄基-N1-(4-羟基-嘧啶-2-基)-N3，4-二甲基-苯-1，3-二胺
Figure S04833671220060519D000291
将N3-苄基-N3，4-二甲基-苯-1，3-二胺(158mg，0.7mmol)和4-羟基-2-甲硫基-嘧啶(109mg，0.77mmol)的混合物在160℃的油浴上进行加热。3小时后，将该熔化物冷却至室温并用MeOH对其进行处理。通过过滤收集剩余的固体，用MeOH洗涤，干燥，得到65.5mg(29％)N3-苄基-N1-(4-羟基-嘧啶-2-基)-N3，4-二甲基-苯-1，3-二胺。
N3-苄基-N1-(4-氯-嘧啶-2-基)-N3，4-二甲基-苯-1，3-二胺
在氩气下，向N3-苄基-N1-(4-羟基-嘧啶-2-基)-N3，4-二甲基-苯-1，3-二胺(72mg，0.226mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入氯化氯代亚甲基-N，N-二甲基-铵(Vilsmeyer试剂，49mg，2.384mmol)。将其在70℃下搅拌20分钟后，再向其中加入50mg(0.39mmol)Vilsmeyer试剂，并将其在70℃下再继续搅拌13小时。将该混合物在EtAc和10％NaHCO3溶液之间进行分配。将有机相的残余物用色谱法进行纯化(硅胶，CH2Cl2/EtOAc 95∶5，得到N3-苄基-N1-(4-氯-嘧啶-2-基)-N3，4-二甲基-苯-1，3-二胺。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：2.30(s，CH3-C(4))；2.41(s，NCH3)；3.92(s，NCH2C6H5)；6.78(dd，J＝8和2，H-C(6))；6.92(d，J＝2，H-C(2))；7.14-7.23和7.23-7.35(2m，H-C(5)，NCH2C6H5)；7.40(d，J＝5，H-C(5’))；8.55(d，J＝5，H-C(6’))；9.67(s，NH)。
b)2-[2-(4-甲基-3-甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺
2-甲氧基-6-硝基-苯磺酰氯
在-5至-10℃下，在30分钟内，向进行着机械搅拌的粉碎得很细的2-甲氧基-6-硝基-苯胺(14.7g，87.5mmol)在80mL 37％  盐酸中的溶液中加入NaNO2(7.3g，105mmol)在水(25mL)中的溶液。将其在-10℃下继续搅拌30分钟，然后将该混合物倾倒到冷却至-10℃的、已经通过在室温下向其中通入SO2气泡30分钟用SO2饱和的CuCl(2g)和CuCl2(2g)在AcOH(100mL)和水(5mL)中的溶液中，将其温度升至15℃。在室温下继续通入1小时SO2气体。通过过滤收集沉淀出来的晶体，得到2-甲氧基-6-硝基-苯磺酰氯。
2-甲氧基-6-硝基-苯磺酰胺
将2-甲氧基-6-硝基-苯磺酰氯(12.8g，50.87mmol)和25％  氢氧化铵的混合物在rotavap上在65℃下进行涡旋。在15分钟后，通过在减压下蒸发掉挥发性物质将所得溶液的体积减至一半。在冷却后，通过过滤收集沉淀，得到2-甲氧基-6-硝基-苯磺酰胺。
N-(1-二甲基氨基-亚甲基)-2-硝基-6-甲氧基-苯磺酰胺
Figure S04833671220060519D000311
将2-甲氧基-6-硝基-苯磺酰胺(904mg，3.89mmol)和N，N--二甲基-甲酰胺二甲缩醛(0.78mL，5.83mmol)在DMF(20mL)中的溶液加热至60℃ 30分钟。在50℃下减压蒸发掉挥发性物质，向固体残余物中加入MeOH，过滤，得到N-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-硝基-6-甲氧基-苯磺酰胺。N-(1-二甲基氨基-亚甲基)-2-硝基-6-羟基-苯磺酰胺
在搅拌的情况下，在室温下向N-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-硝基-6-甲氧基-苯磺酰胺(956mg，3.33mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入BBr3 (0.64mL，6.64mmol)。将其搅拌30分钟后，将该混合物用CH2Cl2稀释并用饱和盐水对其萃取2次。将有机相用Na2SO4干燥，蒸发掉溶剂，向残余物中加入己烷，过滤，得到N-(1-二甲基氨基-亚甲基)-2-硝基-6-羟基-苯磺酰胺。
N-(1-二甲基氨基-亚甲基)-2-硝基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺
在氩气下，向N-(1-二甲基氨基-亚甲基)-2-硝基-6-羟基-苯磺酰胺(847mg，3.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(135mg，55％在Nujol中的分散体，3.1mmol)。在搅拌15分钟后，向其中加入2，2，2-三氟- 乙基碘(2777mg，12.4mmol)并将其继续搅拌20小时。在减压下蒸发掉挥发性物质，将残余物在EtOAc和水之间进行分配。将有机相用饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物用色谱法进行纯化(硅胶，己烷/EtOAc/丙酮2∶1∶3)，得到N-(1-二甲基氨基-亚甲基)-2-硝基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺。
2-硝基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺
将0.2mL浓HCl加入到N-(1-二甲基氨基-亚甲基)-2-硝基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺(262.9mg，0.74mmol)在EtOH(10mL)中的混悬液中。在将其加热至85℃加热19小时后，将该混合物冷却。过滤，得到130mg(49％)起始材料。将滤液蒸发，将残余物用硅胶色谱纯化。用EtOAc/己烷＝2∶1洗脱，得到2-硝基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺。
2-氨基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺
将30mg 10％钯碳加入到2-硝基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺(63mg，0.21mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中。将该混合物在氢气下搅拌30分钟。通过过滤除去催化剂。蒸发掉溶剂，得到2-氨基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺。
2-{2-[3-(苄基-甲基-氨基)-4-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺
将2-氨基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺(54mg，0.2mmol)和N3-苄基-N1-(4-氯-嘧啶-2-基)-N3，4-二甲基-苯-1，3-二胺(根据步骤a)获得的，55mg，0.163mmol)在2-丙醇(6mL)和1M HCl(0.32mL)中的溶液在回流下加热1小时。蒸发掉溶剂并通过加入NH3水将其pH调至8。在EtOAc和水之间进行分配，用10％盐水进行洗涤，对有机相进行干燥(Na2SO4)，蒸发掉溶剂，用色谱法(硅胶)对残余物进行纯化，得到2-{2-[3-(苄基-甲基-氨基)-4-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺，用EtOAc/己烷2∶3进行洗脱。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：2.20(s，CH3C(4”))；2.43(s，NCH3)；3.90(s，NCH2C6H5)；4.90(q，J＝9，OCH2CF3)；6.20(d，J＝5，H-C(5’))；6.93和6.97(2d，J＝9；H-C(5)，H-C(5”))；7.14-7.20，7.20-7.34，和7.34-7.4(3m，NCH2C6H5，H-C(2”)，H-C(6”)，SO2NH2)；7.45(t，J＝8，H-C(4))；8.05(d，J＝5，H-C(6’))；8.12(db，J＝9，H-C(3’))；9.12(b，NH)；8.9-10.3(NH)。
2-[2-(4-甲基-3-甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺
在强烈搅拌的情况下，将44mg 20％的Pd(OH)2/木炭在EtOH(10mL)中的混悬液用H2进行处理。向其中加入2-{2-[3-(苄基-甲基-氨基)-4-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺(28mg，0.049mmol)和0.1mL 1M HCl(终体积约20mL)。将其在H2下搅拌30分 钟后，通过过滤除去催化剂并将用氨水进行了中和的滤液的残余物用色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2/CH3OH 95∶5)，得到标题化合物。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：1.95(s，CH3-C(4”))；2.59(d，J＝5，NHCH3)；4.83(q，J＝5，NHCH3)；4.90(q，J＝9.4，OCH2CF3)；6.15(d，J＝6，H-C(5’))；6.72(d，J＝2，H-C(2”))；6.75(d，J＝8.5，H-C(5”))；6.9(dd，J＝8.5和2，H-C(6”))；6.93(d，J＝8.5，H-C(5))；6.8-7.5(b，SO2NH2)；7.4(t，J＝8.5，H-C(4))；8.03(d，J＝6，H-C(6’))；8.23(d，J＝8.5，H-C(3))；8.95(s，NH)；9.0-10.1(b，NH)。
其中R7、R8、R9和R16的定义如表6所述的式X7的化合物可以用适宜的起始材料按照上述方法之一来进行制备。
表6
Figure DEST_PATH_S04833671220060920D000011
ES+指的是电喷雾MS正电模式；ES-指的是电喷雾MS负电模式；和EL指的是电子轰击MS。
实施例139：2-甲氧基-6-[2-(4-甲基-3-甲基-氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺
向2.59g(8.2mmol)2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-6-甲氧基-苯磺酰胺和2.24g4，N3-二甲基-苯-1，3-二胺在36ml异丙醇中的混悬液中加入7.3ml浓盐酸并将该反应混合物加热回流2小时。然后，将该反应混合物在1l乙酸乙酯和1l水之间进行分配。通过加入NaHCO3将水层调至弱碱性pH。将有机层用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，并将其部分蒸发至10ml的体积。向其中加入50ml甲醇并使产物结晶，得到标题化合物。
用作起始材料的化合物可以如下那样来进行制备：
a)N-(3-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺
向20g(162mmol)3-甲氧基-苯胺在400ml***中的冰***液中加入24.9ml(178mmol)三乙胺并在30分钟内缓慢向其中加入23.9ml(195mmol)新戊酰氯。由于其是放热反应，尽管被冷却至15℃，其温度还是升高。使其温度升至室温，在1小时后，将该反应混合物倾倒到冰上并用乙酸乙酯进行萃取，用水洗涤2次，用盐水洗涤1次，用Na2SO4干燥，蒸发，得到一种粗品，通过用CH2Cl2/己烷结晶两次来对其进行纯化，得到N-(3-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺。
b)2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-6-甲氧基-苯亚磺酸锂盐
在氩气下，在-60℃下，向15g(72mmol)化合物a)在300ml THF中的溶液中加入112.5ml(180mmol)正-BuLi(1.6M的己烷溶液)。使该反应混合物加温至0至+5℃并将其搅拌2小时。将该反应混合物再冷却至-60℃并向其中加入37.1ml(579mmol)SO2在***中的溶液。使该反应混合物加温至0至+5℃并将其搅拌30分钟。将该反应混合物过滤，得到固体残余物 形式的2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-6-甲氧基苯亚磺酸锂盐。该滤液中也包含所说的产物，将其蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水对其洗涤2次，用Na2SO4干燥并蒸发，得到更多的产物。
c)N-(3-甲氧基-2-氨磺酰基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺
在0-5℃下，向21g(75mmol)化合物b)在400ml水中的混悬液中加入31.05g(378mmol)醋酸钠并一次性向其中加入全部21.34g(189mmol)羟基胺-原磺酸。将该反应混合物在室温下进行搅拌。在该反应混合物中形成了结晶。在1小时后，将结晶滤出，得到N-(3-甲氧基-2-氨磺酰基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺。将滤液蒸发，将其溶解于乙酸乙酯中并将其用水洗涤2次，用盐水洗涤1次，用Na2SO4干燥并蒸发。用硅胶色谱对残余物进行纯化，用环己烷∶乙酸乙酯4∶6进行洗脱，得到另外一些产物。
d)2-氨基-6-甲氧基-苯-磺酰胺
向11g(33mmol)化合物c)在100ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入100ml 6N HCl并将其在90℃下搅拌3.5小时。将该反应混合物倾倒到冰上并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水洗涤2次，用盐水洗涤1次。向水相中加入1N NaOH至其pH＝13。用乙酸乙酯对该碱性的水相进行萃取，将其用水洗涤2次并用盐水洗涤1次。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发，得到2-氨基-6-甲氧基-苯-磺酰胺。
e)甲基-(2-甲基-5-硝基-苯基)-胺
在氩气下，在10分钟内，向位于50ml二甲氧基乙烷中的6g NaH(60％，位于矿物油中，145mmol)中加入18.4g(121mmol) 2-甲基-5-硝基-苯胺。在20分钟后，向其中加入15ml(242mmol)碘甲烷。使其温度升至28℃。将其在室温下搅拌3小时后，再向其中加入7.5ml(121mmol)碘甲烷。在24小时后，向其中缓慢加入50ml水并将该反应混合物在1l CH2Cl2和1l水之间进行分配。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将该粗品用硅胶色谱纯 化，用乙酸乙酯/环己烷1∶3洗脱，弃去首先得到的包含二甲基-(2-甲基-5-硝基-苯基)-胺的油状残余物洗脱级分，然后得到所需的甲基-(2-甲基-5-硝基-苯基)-胺。
f)4，N3-二甲基-苯-1，3-二胺
向3.44g(21mmol)化合物e)在60ml甲醇中的溶液中加入50mg 10％钯炭并小心地向其中加入1.18g NaBH4。在15分钟后，对该反应混合物进行过滤并将滤液在500ml CH2Cl2和500ml水之间进行分配。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。用硅胶柱色谱对该粗品进行纯化，用乙酸乙酯/环己烷1∶1进行洗脱，得到4，N3-二甲基-苯-1，3-二胺。
g)2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-6-甲氧基-苯磺酰胺
向7.57g(37mmol)化合物d)和16.73g(112mmol)2，4-二氯嘧啶在80mlN-甲基吡咯烷酮中的溶液中加入43ml位于二噁烷中的4M的HCl。将该反应混合物在60℃下搅拌5.5小时。将该反应混合物在1.5 l乙酸乙酯和1l水之间进行分配。通过加入NaHCO3将水层调至略微呈碱性的pH。将有机层用水洗涤两次，用Na2SO4干燥并蒸发。用硅胶色谱对该粗品进行纯化，用乙酸乙酯进行洗脱。在对包含产物的级分蒸发期间，该产物开始结晶。将该结晶滤出，得到2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-6-甲氧基-苯磺酰胺。
实施例140：6-[2-(4-甲基-3-甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺
向2.9g(7.2mmol)6-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺和2.0g 4，N3-二甲基-苯-1，3-二胺(实施例102f)的化合物)在 50ml异丙醇中的混悬液中加入5ml浓HCl并将该反应混合物加热回流2小时。然后，将该反应混合物在1l乙酸乙酯和1l水之间进行分配。通过加入NaHCO3将水层调至弱碱性pH。将水层用300ml乙酸乙酯再萃取一次，将所合并的有机相用Na2SO4干燥并蒸发。用硅胶色谱对该粗品进行纯化，用乙酸乙酯洗脱，按洗脱的顺序得到两种起始材料的混合物和标题化合物。使起始材料的混合物再进行上述的反应并对其进行后处理，又得到1.21g(收率为37％)所需的产物。
用作起始材料的6-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺按照如下的描述进行制备：
a)N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-6-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
在12℃下，在10分钟内，向22.5g(149mmol)2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-6-基胺和25ml(179mmol)三乙胺在1l***中的溶液中加入20ml(164mmol)溶解于250ml***中的新戊酰氯。将其温度保持在12-16℃。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后，将其用300ml水洗涤2次，用150ml 1N HCl洗涤2次并用盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥并将其部分蒸发至80ml的体积。得到一种混悬液。向其中加入己烷并将固体滤出，得到N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-6-基)-2，2-二甲基-丙酰胺。
b)6-(2，2-二甲基-丙酰基-氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-亚磺酸锂盐
在氩气下，在-50℃下向21.45g(91mmol)化合物a)在400ml THF中的溶液中加入143ml(228mmol)正-BuLi(1.6M，位于己烷中)。其温度升至-5℃，然后将该反应混合物在0至3℃下搅拌3小时。在-30℃下，将36g(562mmol)来自压力瓶中的SO2溶解于***中并在-50℃下将该溶液加入到上面的反应混合物中。使该反应混合物加温至室温。然后，向其中加入1.31***并对该反应混合物进行过滤。将该固体残余物干燥，得到24.2g 6-(2，2-二甲基-丙酰基-氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-亚磺酸锂盐。
c)2，2-二甲基-N-(5-氨磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-6-基)-丙酰胺
在9℃下，向5g(16mmol)化合物b)在30ml水中的溶液中加入6.7g(82mmol)醋酸钠和4.63g(41mmol)羟基胺-原磺酸。尽管有冰浴冷却，但是其温度还是升至24℃。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相用水、10％NaHCO3水溶液和盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发，得到2，2-二甲基-N-(5-氨磺酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-6-基)-丙酰胺。d)6-氨基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺
向7.09g(22.5mmol)化合物c)在70ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入70ml 6N HCl并将其在90℃下搅拌2小时。将该反应混合物在600mlCH2Cl2和500ml水之间进行分配。通过加入NaHCO3将水层调至弱碱性pH。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。该残余物被证实是起始材料。将水层再用2×500ml乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥，蒸发并用乙酸乙酯结晶，得到6-氨基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺。重复结晶并用Sephadex LH-20色谱纯化，用甲醇作为洗脱剂，又分离出一些所需的产物。
e)6-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺
向5.98g(26mmol)化合物d)和15.5g(103mmol)2，4-二氯嘧啶在120ml异丙醇中的溶液中加入12ml浓HCl。将该反应混合物在60℃下搅拌2.25小时。将该反应混合物在1 l乙酸乙酯和1 l水之间进行分配。通过加入NaHCO3将水层调至弱碱性pH。将有机层用Na2SO4干燥并将其部分蒸发至150ml，结晶，得到6-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺。
可以用上述方法制备表7的化合物。
表7
当在体外试验中进行试验时，式I的化合物以及其可药用的盐表现出有价值的药理学性质，并且因此可用作药物。
本发明的化合物特别是表现出ZAP-70(70kD的ζ链相关蛋白)激酶抑制活性和抑制间变型淋巴瘤酶(ALK)以及由核磷酸蛋白(NPM)和ALK的基因融合产生的融合蛋白(NPM-ALK)的酪氨酸激酶活性的活性，例如可以用下面的试验方法来进行证明。
1.ZAP-70无细胞激酶试验
ZAP-70和Lck(淋巴T-细胞蛋白酪氨酸激酶)通过商业途径得自Upstate Biotechnology，Lake Placid，NY。
ZAP-70激酶试验：在以随时间变化的荧光共振能量转移为基础的同源ZAP-70激酶试验中测定了本发明化合物的活性。简单地说，将80nMZAP-70在硅化聚丙烯管中与80nM Lck和4μM ATP一起在ZAP-70激酶缓冲液(20mM Tris，pH 7.5，10μM Na3VO4，1mM DTT，1mM MnCl2，0.01％牛血清白蛋白，0.05％吐温20)中在室温下培养1小时。然后，向其中加入选择性Lck抑制剂PP2(4-氨基-5-(4-氯-苯基)-7-(叔丁基)吡唑并[3，4-d]嘧啶；Alexis Biochemicals)(终浓度为1.2μM)并将其再培养10分钟。将10μl该溶液与10μl作为底物的生物素化的肽LAT-11(如WO 02/12275的实施例1A中所公开的那样制得的用于活化T细胞的联结子，所说专利的内容，特别是其实施例1A的内容在这里被引入作为参考；1μM)和20μl抑制剂的系列稀释液进行混合并将其在室温下培养4小时。用10μl 10mM位于检测缓冲液(20mM Tris，pH 7.5，0.01％牛血清白蛋白，0.05％吐温20)中的EDTA溶液结束该激酶反应。通过加入位于检测缓冲液中的50μl铕(Eu)-标记的抗-磷酸酪氨酸抗体(例如Eu-PT66；终浓度为0.125nM；Advant/Wallac)和50μl抗生素蛋白链菌素-别藻蓝蛋白(allophycocyanine)(SA-APC；终浓度为40nM)来进行检测。将其在室温下培养1小时后，对荧光进行测量，例如在Victor2 Multilabel Counter(Wallac)上在665nm下进行测量。在不存在试验样品和ATP的情况下得到背景值(低对照)并从所有值中减去该值。将在不存在试验样品情况下获得的信号作为100％(高对照)。以高对照的抑制百分比的形式来计算存在试验化合物情况下获得的抑制作用。由剂量-响应曲线来测定产生50％抑制作用的试验化合物浓度(IC50)。在该试验中，本发明化合物的IC50值为10nM至2μM，优选地为10nM至100nM。实施例11、57、139、140、141和144的化合物分别表现出16、13、37、10、183和21nM的IC50值。
2.Syk激酶试验
在以离解-增强的镧系元素荧光免疫测定(DELFIA)技术为基础的异源Syk激酶试验中进行测定时，本发明的某些化合物还表现出Syk抑制活性。 如所述的那样(Braunwalder AF，Yarwood DR，Sills MA，Lipson KE。用铕螯合物的时间决定的荧光测定法进行的c-src的蛋白酪氨酸激酶活性的测量。Anal.Biochem.1996；238(2)：159-64)，这种方法用铕螯合物-标记的抗-磷酸酪氨酸抗体来探测由Syk进行的向被涂布在微量滴定板上的聚合谷氨酸-酪氨酸(Glu，Tyr)底物的磷酸盐转移。然后，用时间决定的、离解增强的荧光来对磷酸化作用的量进行定量。简单地说，将100μl聚(Glu，Tyr)(4∶1；2μg/ml，位于磷酸盐缓冲的生理盐水中，PBS)在室温下涂布到ELISA板上一整夜。除去该聚(Glu，Tyr)溶液并在室温下加入250μl 1％的位于PBS中的牛血清白蛋白培养1小时。然后，将这些板用350μl洗涤缓冲液(25mM Tris-HCl，pH7.4，包含0.03％吐温-20)洗涤三次。通过将30μl抑制剂的系列稀释液与30μl位于激酶缓冲液(20mM Tris，pH 7.5，10μM Na3VO4，1mM DTT，10mMMnCl2，2mM MgCl2，0.01％牛血清白蛋白，0.05％吐温20)中的Syk激酶(20 ng/ml)和ATP(1μM)进行混合来使该激酶反应在室温下进行1小时。在如上所述那样对该板洗涤4次后，向其中加入60μl DELFIA铕N1-标记的抗-磷酸酪氨酸抗体PY20(Advant/Wallac)(100ng/ml，位于50mMTris-HCl，pH7.4，150mM NaCl，20μM Titriplex V，0.2％牛血清白蛋白，0.05％吐温-20中)并将其在室温下培养1小时。将该板洗涤八次并向其中加入60μl增强溶液(Wallac)。在615nm下对荧光进行测定(Victor2；Wallac)。在不存在试验样品的情况下获得高对照值(100％信号)，在不存在试验样品和ATP的情况下获得低对照值(背景)。从所有的值中减去低对照值。以高对照的抑制百分比的形式来计算存在试验化合物情况下获得的抑制作用。由剂量-响应曲线来测定产生50％抑制作用的试验化合物浓度(IC50)。在本试验中，本发明的活性化合物具有100nM至10μM的IC50值。
3.ALK激酶试验
ALK酪氨酸激酶活性的抑制是用已知的方法来进行测量的，例如是与J.Wood等人，Cancer Res.60，2178-2189(2000)所述的VEGF-R激酶试验相似地用ALK的重组激酶区域来进行测量的。
本发明的化合物有效地抑制了过度表达人NPM-ALK的鼠科动物BaF3细胞的生长。通过用编码NPM-ALK和随后选择G418抗性细胞的表达载体pCIneoTM(Promega Corp.，Madison WI，USA)对BaF3细胞系进行转染来获得NPM-ALK的表达。未被转染的BaF3细胞的细胞存活依赖于IL-3。相反，表达NPM-ALK的BaF3细胞(被称为BaF3-NPM-ALK)可以在不存在IL-3的情况下增殖，这是因为其可以通过NPM-ALK激酶获得增殖信号。因此，公认的NPM-ALK激酶的抑制剂取消了生长信号并因而获得了抗增殖活性。但是，可以通过加入通过不依赖于NPM-ALK机理提供生长信号的IL-3来克服公认的NPM-ALK激酶抑制剂的抗增殖活性。[对于使用FLT3激酶的类似细胞***而言，见E Weisberg等人，Cancer Cell； 1，433-443(2002)。简单地说，如下那样测定式I化合物的抑制活性：将BaF3-NPM-ALK细胞(15000/微量滴定板孔)转移到96-孔微量滴定板中。以使得DMSO的终浓度不高于1％(v/v)的方式将试验化合物[被溶解于DMSO中]加入到一系列浓缩物(稀释系列)中。在加入后，将这些板培养两天，期间，没有试验化合物的对照培养物能经历两个细胞***周期。用YoproTM染色(T Idziorek等人，J.Immunol.Methods；185：249-58[1995])来测量BaF3-NPM-ALK细胞的生长：向各孔中加入25μl由20mM枸橼酸钠，pH 4.0，26.8mM氯化钠，0.4％NP40，20mM EDTA和20mM组成的溶胞缓冲液。细胞溶解在室温下在60分钟内完成并且通过用具有下面设置的Cytofluor II 96-孔读数器(PerSeptive Biosystems)进行测量来测定与DNA结合的Yopro的总量：激发波长(nm)485/20和发射波长(nm)530/25。
用下面的公式通过计算机辅助***来测定IC50值：
IC50＝[(ABStest-ABSstart)/(ABScontrol-ABSstart)]×100。
这些试验中给出的IC50值是使得细胞计数比用不含抑制剂的对照获得的细胞计数降低50％的所讨论实验化合物的浓度。本发明的化合物表现出抑制活性，其IC50为约0.01至1μM。
2.同种异体混合淋巴细胞反应(MLR)
本发明的化合物表现出T细胞抑制活性。更具体地讲，本发明的化合物阻止了例如水溶液中的T细胞活化和/或增殖，例如其可以用下面的试验方法来证明。根据标准操作(J.Immunol.Methods，1973，2，279和Meo T.等人，Immunological Methods，New York，Academic Press，1979，227-39)来进行双向MLR。简单地说，将得自CBA和BALB/c小鼠的脾细胞(1.6×105 个得自各菌株的细胞/平底组织培养微量滴定板的孔，共计3.2×105个细胞)在包含10％FCS，100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(Gibco BRL，Basel，Switzerland)、50μM 2-巯基乙醇(Fluka，Buchs，Switzerland)和系列稀释化合物的RPMI介质中进行培养。每个试验化合物一式两份地进行七个三倍稀释步骤。在培养4天后，向其中加入1μCi 3H-脱氧胸腺嘧啶核苷。再将其培养5小时后，收获细胞，并用标准操作来测定所掺入的3H-脱氧胸腺嘧啶核苷。MLR的背景值(低对照)是仅有BALB/c细胞时的增殖。从所有的值中减去低对照值。将不包含任何样品的高对照作为100％增殖。计算样品的抑制百分比，并且测定50％抑制所需的浓度(IC50值)。在本试验中，本发明化合物的IC50值范围为10nM至10μM，优选地为10nM至100nM。实施例24的化合物的IC50值为40nM。
3.体内移植术
用标准的移植操作将DA(RT1n)心脏异位移植到被麻醉的Lewis领受大鼠的腹部。每天通过腹壁对搏动的供体心脏进行触诊来对移植物的功能进行监测。当心脏停止搏动时认为被完全排斥。用式I的化合物以1至30mg/kg一日两次的口服日剂量进行处理的动物的移植物存活率增加。
因此，本发明的化合物可用于预防或治疗其中ZAP-70抑制和/或Syk抑制起作用的病症或疾病，例如由T淋巴细胞、B淋巴细胞、肥大细胞和/或嗜酸性细胞介导的疾病或病症例如器官或组织同种异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥、动脉粥样硬化、由于血管损伤如血管成形术造成 的血管闭塞、再狭窄、纤维变性(尤其是肺纤维变性，但是也可以是其它类型的纤维变性，如肾纤维变性)、血管生成、高血压、心衰、慢性阻塞性肺疾病、CNS疾病如阿耳茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化、癌症、感染性疾病如AIDS、脓毒性休克或成人呼吸窘迫综合征、局部缺血/再灌注损伤例如心肌梗死、中风、肠局部缺血、肾衰或出血性休克或创伤性休克。本发明的化合物还可用于治疗和/或预防急性或慢性炎性疾病或病症或自身免疫性疾病例如肉样瘤病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、阻塞性气道疾病(包括诸如哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘之类的情况，特别是慢性或慢性顽固性哮喘(例如晚期哮喘(late asthma)和气管反应性过度))、支气管炎(包括支气管哮喘、小儿哮喘)、类风湿性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征性狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病以及与其有关的并发症、成人发作型II型糖尿病、葡萄膜炎、肾病综合征、甾族化合物依赖性和甾族化合物抗性肾病、掌跖脓疱病、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性湿疹(特应性皮炎)、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和其它的湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松懈症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、痤疮、斑秃、嗜酸细胞系筋膜炎、动脉粥样硬化、结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎、春季结膜炎、与贝切特氏病有关的葡萄膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、干燥综合征(Sjoegren’s syndrome)、角膜上皮营养不良(dystorphiaepithelialis corneae)、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦氏溃疡、巩膜炎、格雷夫斯氏眼病、严重的眼内炎症、粘膜或血管的炎症如白三烯B4-介导的疾病、胃溃疡、由局部缺血性疾病造成的血管损害和血栓形成、局部缺血性肠疾病、炎性肠病(例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)、坏死性小肠结肠炎、肾疾病(包括间质性肾炎、肺出血肾炎综合征、溶血性尿毒性综合征和糖尿病性肾病)、选自多发性肌炎、格-巴二氏综合征、美尼尔症和神经根病的神经疾病、胶原性疾病(包括硬皮病)、韦格纳氏坏死性肉芽肿和舍格伦综合征、慢性自身免疫性疾病(包括自身免疫性肝炎)、原发性胆汁性肝硬化和 硬化性胆管炎)、部分肝切除术、急性肝坏死(例如由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧造成的坏死)、肝硬化、爆发性肝炎、脓疱性牛皮癣、贝切特氏病、慢性活动性干眼、伊文思综合征、枯草热、特发性甲状旁腺机能减退、艾迪生病、自身免疫性萎缩性胃炎、类狼疮肝炎、小管间质性肾炎、膜性肾炎或风湿热。式I的化合物可用于***，例如乳癌、泌尿生殖器癌症、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、头和/或颈癌或膀胱癌，或者广义的肾、脑或胃癌；特别是(i)乳腺肿瘤；表皮样肿瘤，如表皮样头和/或颈肿瘤或口腔肿瘤；肺肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤，例如结肠直肠肿瘤；或泌尿生殖器肿瘤，例如***肿瘤(尤其是激素难以治疗的***肿瘤)；或(ii)用其它化疗难以治疗的增殖性疾病；或(iii)由于多重耐药性而难以用其它化疗治疗的肿瘤。其还可用于治疗血液和淋巴***的肿瘤(例如何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、与AIDS有关的淋巴瘤、恶性免疫增殖性疾病、多发性骨髓瘤和恶性浆细胞肿疡、淋巴系白血病、急性或慢性髓细胞性白血病、急性或慢性淋巴细胞性白血病、单核细胞性白血病、其它特定细胞类型的白血病、未特别指出的细胞类型的白血病、其它和未特定指出的淋巴组织、造血组织和相关组织的恶性肿瘤，例如弥漫性大细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤)。骨髓癌包括例如急性或慢性骨髓性白血病。
在涉及肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症的情况中，还涉及初始器官或组织中和/或任何其它位置中的转移，或者任何位置的肿瘤和/或转移。
对于上面的应用而言，所需的剂量当然将随着给药方式、被治疗的特定情况和所需的作用而变化。一般而言，表明在约0.02至25mg/kg体重的日剂量下可以获得令人满意的结果。对于较大的哺乳动物，例如人而言，所示的日剂量为约0.2mg至约2g，其可以被方便地给药，例如可以以每天最多四次的分割剂量的形式或者以延迟形式被给药。口服给药的适宜单位剂量包含约0.1至500mg活性成分。
本发明的化合物可以用任何常规途径来进行给药，特别是例如可以以可注射的溶液或混悬液的形式被胃肠外给药、以片剂或胶囊的形式被肠， 例如口服给药、以洗剂、凝胶、软膏或乳膏的形式被局部给药或者以鼻或栓剂形式被给药。局部给药可以是例如给药于皮肤。另一种局部给药形式是给药于眼睛。包含本发明化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以用常规方式通过与可药用的载体或稀释剂进行混合来进行制备。
式I的化合物可以以游离形式或可药用盐的形式，例如上述形式被给药。该类盐可以用常规方式来进行制备并可以表现出与游离化合物的活性相同的活性。
根据上面所述，本发明还提供了：
(1)用作药物的式I的化合物或其可药用的盐；
(2)用作ZAP-70或ALK抑制剂，例如用于任何上述的特定适应征的式I的化合物或其可药用的盐；
(3)一种药物组合物，例如用于任何上述的特定适应征的药物组合物，其包含式I的化合物或其可药用的盐以及一种或多种可药用的稀释剂或载体；
(4)一种治疗需要该类治疗的个体的任何上述特定适应征的方法，其包括给所说的个体施用治疗有效量的式I的化合物或其可药用的盐；
(5)式I的化合物或其可药用的盐用于制备治疗或预防其中ZAP-70或ALK活化起作用或者涉及ZAP-70或ALK的活化的疾病或情况；例如上面所讨论的疾病或情况的药物的应用。
式I的化合物可以以唯一活性成分的形式被给药，或者可以与其它药物例如用于免疫抑制或免疫调节方案的其它药物或其它抗炎药，例如用于治疗或预防同种异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥或炎性或自身免疫性病症的抗炎剂、化疗剂或抗感染剂，例如抗病毒剂例如抗逆转录病毒剂或抗生素联合给药，例如用作这些药物的助剂。例如，式I的化合物可以与下面的药物联用：神经钙蛋白抑制剂，例如环孢菌素A、ISA 247或FK 506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、biolimus-7、biolimus-9、TAFA-93、AP23573、AP23464或AP23841；具有免疫抑制性质的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等 等；皮质类固醇；组织蛋白酶S抑制剂；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸；麦考酚酸莫酯；15-脱氧spergualine或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂，例如FTY720或其类似物，例如Y-36018；白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD11a/CD18、CD25、CD27、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4-1BB或其配体，例如CD154或其拮抗剂；其它免疫调节化合物，例如具有至少一部分CTLA4的细胞外区域的重组结合分子或其突变体，例如至少CTLA4的细胞外部分或其与非-CTLA4蛋白序列相连的突变体，例如CTLA4Ig(例如，被称为ATCC 68629)或其突变体，例如LEA29Y；粘着分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂，例如那他珠单抗 或抗趋化因子(antichemokine)抗体或抗趋化因子受体抗体或低分子量趋化因子受体拮抗剂，例如抗MCP-1抗体。
式I的化合物还可以与其它抗增殖剂联用。该类抗增殖剂非限制性地包括：
(i)芳香酶抑制剂，例如甾族化合物，尤其是依西美坦和福美坦并且特别是非甾族化合物，尤其是氨鲁米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑并且特别尤其是来曲唑；
(ii)抗***药，例如他莫昔芬、氟维斯群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬；
(iii)拓扑异构酶I抑制剂，例如托泊替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)；
(iv)拓扑异构酶II抑制剂，例如蒽环类抗生素(antracyclines)阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYXTM)、表柔比星、伊达比星和耐莫柔比星，蒽醌类物质(anthraquinones)米托蒽醌和洛索蒽醌，以及podophillotoxines依托泊苷和替尼泊苷；
(v)微管活化剂，例如紫杉烷类紫杉醇和紫杉萜，长春花生物碱，例 如长春碱，尤其是硫酸长春碱、长春新碱，尤其是硫酸长春新碱、和长春瑞滨。海绵内酯(Discodermolide)和埃坡霉素，如埃坡霉素B和D；
(vi)烷化剂，例如环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑；
(vii)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；
(viii)法尼基转移酶抑制剂；
(ix)COX-2抑制剂，例如塞来考昔 罗非考昔 
Figure S04833671220060519D000512
和lumiracoxib(COX189)；
(x)MMP抑制剂；
(xi)mTOR抑制剂；
(xii)抗肿瘤抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙以及该类化合物的盐，并且还有ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719；
(xiii)铂化合物，例如卡铂、顺铂和奥沙利铂；
(xiv)降低蛋白激酶活性的化合物和另外的抗血管生成的化合物，例如(i)降低血管内皮生长因子(VEGF)(b)表皮生长因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板衍生的生长因子(PDGF)、Bcr-Abl酪氨酸激酶、c-kit、Flt-3和***I受体(IGF-IR)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)；(ii)Imatinib、米哚妥林、IressaTM(ZD1839)、CGP 75166、vatalanib、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632和KRN-633；(iii)沙利度胺(THALOMID)、塞来考昔(西乐葆(Celebrex))、SU5416和ZD6126；
(xv)戈那瑞林激动剂，例如阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林；
(xvi)抗雄激素，例如比卡鲁胺(CASODEXTM)；
(xvii)bengamides；
(xviii)二膦酸盐，例如etridonic acid、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸；
(xix)抗增殖抗体，例如曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、erlotinib(TarcevaTM)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗 PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体；
(xx)替莫唑胺 
用代码、类名或商标名确定的活性剂的结构可以得自标准纲要“默克索引(The Merck Index)”  的现行版本或得自数据库，例如PatentsInternational(例如，IMS World Publications)。
根据前面所述，本发明另一方面还提供了：
(6)一种上面所定义的方法，其包括将治疗有效量的a)式I的化合物或其可药用的盐，和b)第二种药物共同给药，例如相伴或相继给药，所说的第二种药物例如是如上面所公开的药物。
(7)一种组合，其包含治疗治疗有效量的ZAP-70或ALK激酶抑制剂，例如式I的化合物或其可药用的盐以及第二种药物，所说的第二种药物例如是上面所公开的药物。
在ZAP-70或LAK激酶抑制剂，例如式I的化合物与其它免疫抑制/免疫调节剂、抗氧剂或抗肿瘤剂，例如上述药物联合给药的情况中，共同给药的药物或活性剂的剂量当然将随着所用的共同给药的药物或共同给药的活性剂的类型或者所用的特定药物或活性剂或者被治疗的情况等等而变化。

Claims (11)

1.式I的化合物或其盐，
Figure FSB00000459053300011
其中：
Z是＝CR2-；
R0是氢；
R1和R2和与其相连的C-原子一起形成5至15元非芳族碳环或杂环残基，
其中所说的杂环残基包含1至5个选自N、O和S的杂原子；
或者R1是氢；并且R2是C1-4烷氧基；
R3是-SO2NH2；
R4和R6是氢；
R5是氢；卤素；C1-4烷基；或CF3；
R7、R8和R9之一是NR10R11，剩下的两个之一是氢、卤素、COOH、CF3或C1-4烷基；并且第三个是氢；
R10和R11之一独立地是氢或C1-4烷基并且另一个是氢；C1-8烷基、在末端被OH、C3-6环烷基或杂环取代的C1-8烷基；C2-8链烯基；C3-8环烷基；C1-8烷氧基C1-4烷基；羟基C1-8烷氧基C1-8烷基；或5元杂环。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1和R2一起形成式-O-(CH2)n-O-、-O-CF2-O-或-O-(CF2)2-O-的残基，其中n是2、3、4或5。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中R1和R2一起形成式-O-(CH2)3-O-、-O-(CH2)2-O-或-O-CH2-O-的残基。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中
Z是＝CR2-；
R0、R4、R5、R6和R9是氢；
R3是-SO2NH2；
R1是氢并且R2是甲氧基；
或者R1和R2一起形成-O-CH2-CH2-O-；
R7是NHCH3；并且
R8是CH3。
5.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物是
6-{2-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺；
2-甲氧基-6-[2-(4-氨基-3-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺；
2-甲氧基-6-[2-(4-乙基-3-甲基-氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺；
2-甲氧基-6-[2-(4-甲基氨基-3-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺；
2-甲氧基-6-[2-(4-甲基-3-甲基-氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺；
6-[2-(4-甲基-3-甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺；
6-[2-(4-甲基-3-甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2，3-二氢-苯并呋喃-7-磺酰胺；或
7-[2-(4-甲基-3-甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并二氢吡喃-8-磺酰胺。
6.如权利要求1所述的式I化合物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于其中ZAP-70抑制起作用的病症或疾病，其中所述病症或疾病由T淋巴细胞、B淋巴细胞、肥大细胞和/或嗜酸性细胞介导并且选自器官或组织同种异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥、动脉粥样硬化、由于血管损伤造成的血管闭塞、再狭窄、纤维变性、血管生成、高血压、心衰、慢性阻塞性肺疾病、CNS疾病、癌症、感染性疾病、局部缺血/再灌注损伤；或用于治疗和/或预防急性或慢性炎性疾病或病症或自身免疫性疾病。
7.如权利要求6所述的应用，其中所述病症或疾病选自由于血管成形术造成的血管闭塞、肺纤维变性、肾纤维变性、阿耳茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、AIDS、脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗死、中风、肠局部缺血、肾衰或出血性休克或创伤性休克；肉样瘤病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、阻塞性气道疾病、支气管炎、小儿哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征性狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病以及与其有关的并发症、成人发作型II型糖尿病、葡萄膜炎、肾病综合征、甾族化合物依赖性和甾族化合物抗性肾病、掌跖脓疱病、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性湿疹、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和其它的湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松懈症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、痤疮、斑秃、嗜酸细胞系筋膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎、春季结膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、干燥综合征、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦氏溃疡、巩膜炎、格雷夫斯氏眼病、严重的眼内炎症、粘膜或血管的炎症、胃溃疡、由局部缺血性疾病造成的血管损害和血栓形成、局部缺血性肠疾病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、肾疾病、神经疾病、胶原性疾病、慢性自身免疫性肝脏疾病、部分肝切除术、急性肝坏死、肝硬化、爆发性肝炎、脓疱性牛皮癣、贝切特氏病、慢性活动性肝炎、伊文思综合征、枯草热、特发性甲状旁腺机能减退、艾迪生病、自身免疫性萎缩性胃炎、类狼疮肝炎、小管间质性肾炎、膜性肾炎或风湿热。
8.如权利要求7所述的应用，其中所述病症或疾病选自哮喘、与贝切特氏病有关的葡萄膜炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、间质性肾炎、肺出血肾炎综合征、溶血性尿毒性综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格-巴二氏综合征、美尼尔症、神经根病、硬皮病、韦格纳氏坏死性肉芽肿、舍格伦综合征、白三烯B4-介导的疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧造成的急性肝坏死。
9.如权利要求8所述的应用，其中所述病症或疾病选自内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、支气管哮喘。
10.如权利要求9所述的应用，其中所述病症或疾病选自慢性或慢性顽固性哮喘、晚期哮喘和气管反应性过度。
11.一种制备权利要求1所定义的式I化合物或其盐的方法，其包括
a)将式II的化合物
Figure FSB00000459053300041
其中R5、R6、R7、R8和R9的定义如权利要求1所述，且X是卤素或甲硫基；
与式III的化合物反应，
Figure FSB00000459053300042
其中R0、R1、R3、R4和Z的定义如权利要求1所述；或者
b)将式IV的化合物
其中R0、R1、R3、R4、R5、R6和Z的定义如权利要求1所述且Y是卤素或甲硫基，
与式V的化合物反应，
其中R7、R8和R9的定义如权利要求1所述；
并回收所得的游离或盐形式的式I的化合物，并且在需要时，将所得的式I的化合物转化成所需的盐形式，或者反之亦然。
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