CN102753548A - 作为syk抑制剂的稠合的杂芳族吡咯烷酮 - Google Patents
作为syk抑制剂的稠合的杂芳族吡咯烷酮 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102753548A CN102753548A CN2010800638012A CN201080063801A CN102753548A CN 102753548 A CN102753548 A CN 102753548A CN 2010800638012 A CN2010800638012 A CN 2010800638012A CN 201080063801 A CN201080063801 A CN 201080063801A CN 102753548 A CN102753548 A CN 102753548A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- pyrrolo
- ketone
- pyridines
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C1CCCCC1 Chemical compound *C1CCCCC1 0.000 description 15
- GWMTXNVTJAKAIO-DTWKUNHWSA-N CC(O[C@@H](CCOC1)[C@@H]1OC(C)=O)=O Chemical compound CC(O[C@@H](CCOC1)[C@@H]1OC(C)=O)=O GWMTXNVTJAKAIO-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- DDFCHGYRRJNLDH-CLGJWYQZSA-N CC(c1c2c(-c3c[n](C)nc3)nc(N[C@H](CCCC3)[C@H]3N)c1F)NC2=O Chemical compound CC(c1c2c(-c3c[n](C)nc3)nc(N[C@H](CCCC3)[C@H]3N)c1F)NC2=O DDFCHGYRRJNLDH-CLGJWYQZSA-N 0.000 description 1
- NLWYVKHISUTBMY-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(c2c[n](C3CC3)nc2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(c2c[n](C3CC3)nc2)OC1(C)C NLWYVKHISUTBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJFRMOHDNZMAKY-UHFFFAOYSA-N CCOC(CC(CNC(C(CCC=C1)=C1C(C)=C)=O)=O)=O Chemical compound CCOC(CC(CNC(C(CCC=C1)=C1C(C)=C)=O)=O)=O XJFRMOHDNZMAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWUAGVCOZHLJTG-UHFFFAOYSA-N COC(c(c(C#N)ccn1)c1Cl)=O Chemical compound COC(c(c(C#N)ccn1)c1Cl)=O YWUAGVCOZHLJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGAZZVQCTRESNZ-UHFFFAOYSA-N COc1cc(OC)c(CN(Cc(c2c(nc3Cl)Cl)c3F)C2=O)cc1 Chemical compound COc1cc(OC)c(CN(Cc(c2c(nc3Cl)Cl)c3F)C2=O)cc1 CGAZZVQCTRESNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUTNTFGNWKWROW-KBPLZSHQSA-N CS(O[C@@H]1C2(CC2)CCCC1)=O Chemical compound CS(O[C@@H]1C2(CC2)CCCC1)=O FUTNTFGNWKWROW-KBPLZSHQSA-N 0.000 description 1
- JHMLNISRSWFRDP-JKSUJKDBSA-N CS(c1cc(Nc(nc(cc2CN3)N[C@H](CCCC4)[C@H]4N)c2C3=O)ccc1)(=O)=O Chemical compound CS(c1cc(Nc(nc(cc2CN3)N[C@H](CCCC4)[C@H]4N)c2C3=O)ccc1)(=O)=O JHMLNISRSWFRDP-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- YHLDLCAOJUCYQC-SMDDNHRTSA-N C[C@@H](CCCC1)[C@@H]1Nc(nc1CN2)nc(Nc3cccc(Cl)c3)c1C2=O Chemical compound C[C@@H](CCCC1)[C@@H]1Nc(nc1CN2)nc(Nc3cccc(Cl)c3)c1C2=O YHLDLCAOJUCYQC-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- KMVFQKNNDPKWOX-BWZBUEFSSA-N C[C@H](CCC1)[C@@H](C)[C@@H]1O Chemical compound C[C@H](CCC1)[C@@H](C)[C@@H]1O KMVFQKNNDPKWOX-BWZBUEFSSA-N 0.000 description 1
- KVZJLSYJROEPSQ-OCAPTIKFSA-N C[C@H]1[C@@H](C)CCCC1 Chemical compound C[C@H]1[C@@H](C)CCCC1 KVZJLSYJROEPSQ-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- XXHYTGBBQIPUKC-NWDGAFQWSA-N C[n]1ncc(-c(c2c3CNC2=O)nc(N[C@H](CCCC2)[C@H]2N)c3Br)c1 Chemical compound C[n]1ncc(-c(c2c3CNC2=O)nc(N[C@H](CCCC2)[C@H]2N)c3Br)c1 XXHYTGBBQIPUKC-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- MGWMXWJBXOOCEA-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncc(-c2c(C(OC)=O)c(C#N)ccn2)c1 Chemical compound C[n]1ncc(-c2c(C(OC)=O)c(C#N)ccn2)c1 MGWMXWJBXOOCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJXYPBJTYPNXKY-NWDGAFQWSA-N C[n]1ncc(-c2nc(N[C@H](CCOC3)[C@H]3N)cc(CN3)c2C3=O)c1 Chemical compound C[n]1ncc(-c2nc(N[C@H](CCOC3)[C@H]3N)cc(CN3)c2C3=O)c1 QJXYPBJTYPNXKY-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- HWJURIDHSVIDIZ-NWDGAFQWSA-N Cc([n](C)nc1)c1-c1nc(N[C@H](CCCC2)[C@H]2N)nc(CN2)c1C2=O Chemical compound Cc([n](C)nc1)c1-c1nc(N[C@H](CCCC2)[C@H]2N)nc(CN2)c1C2=O HWJURIDHSVIDIZ-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- DRDANIHGQXLGSQ-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(O)=O)c(C)nc(C)n1 Chemical compound Cc1c(C(O)=O)c(C)nc(C)n1 DRDANIHGQXLGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOTFUYQFPHLJTM-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Cl)nc(Cl)c1C(OC)=O Chemical compound Cc1cc(Cl)nc(Cl)c1C(OC)=O QOTFUYQFPHLJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNXVDLRDGKJPG-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Nc(nc(NCC(N)=O)nc2CN3)c2C3=O)ccc1 Chemical compound Cc1cc(Nc(nc(NCC(N)=O)nc2CN3)c2C3=O)ccc1 SSNXVDLRDGKJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNLOOYVNORYBV-UONOGXRCSA-N Cc1cc(Nc(nc(N[C@H](CCCC2)[C@H]2N)nc2CN3)c2C3=O)ccc1 Chemical compound Cc1cc(Nc(nc(N[C@H](CCCC2)[C@H]2N)nc2CN3)c2C3=O)ccc1 VPNLOOYVNORYBV-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- FCVUZQDOZYEBBN-FBMWCMRBSA-N Cc1cc(Nc(nc(cc2CN3)NC(CCCC4(F)F)[C@H]4N)c2C3=O)ccc1 Chemical compound Cc1cc(Nc(nc(cc2CN3)NC(CCCC4(F)F)[C@H]4N)c2C3=O)ccc1 FCVUZQDOZYEBBN-FBMWCMRBSA-N 0.000 description 1
- JWAKBYNXMUIHJI-JANGERMGSA-N Cc1cc(Nc(nc(cc2CN3)NC[C@](C4)(C4OC)N)c2C3=O)ccc1 Chemical compound Cc1cc(Nc(nc(cc2CN3)NC[C@](C4)(C4OC)N)c2C3=O)ccc1 JWAKBYNXMUIHJI-JANGERMGSA-N 0.000 description 1
- SVZXXGPSWXRXKK-VHSXEESVSA-N Cc1n[s]c(-c(c2c3CNC2=O)nc(N[C@H](CCOC2)[C@H]2N)c3F)c1 Chemical compound Cc1n[s]c(-c(c2c3CNC2=O)nc(N[C@H](CCOC2)[C@H]2N)c3F)c1 SVZXXGPSWXRXKK-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- NHGIXSAEPXILDH-QWHCGFSZSA-N N[C@@H](CCCC1)[C@@H]1Nc(nc(-c1cnc2[n]1cccc2)c1c2CNC1=O)c2F Chemical compound N[C@@H](CCCC1)[C@@H]1Nc(nc(-c1cnc2[n]1cccc2)c1c2CNC1=O)c2F NHGIXSAEPXILDH-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- QIOKIKRIEBQFOL-WPRPVWTQSA-N N[C@@H]1[C@H](CNc(nc(c2c3CNC2=O)-[n]2cnc(C(F)(F)F)c2)c3F)CCOC1 Chemical compound N[C@@H]1[C@H](CNc(nc(c2c3CNC2=O)-[n]2cnc(C(F)(F)F)c2)c3F)CCOC1 QIOKIKRIEBQFOL-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N OC1CC=CC1 Chemical compound OC1CC=CC1 WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFIICXXRMNDRQC-RYUDHWBXSA-N O[C@@H](CC1)C[C@H]1OCc1ccccc1 Chemical compound O[C@@H](CC1)C[C@H]1OCc1ccccc1 SFIICXXRMNDRQC-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
公开了式1化合物和其药学上可接受的盐，其中G、L1、L2、R1、R2、R3和R4在说明书中定义。本发明还涉及用于制备式1化合物的材料和方法、包含式1化合物的药物组合物和它们用于治疗涉及免疫***和炎症的病症、疾病和病状的用途，所述病症、疾病和病状包括类风湿性关节炎、恶性血液病、上皮癌(即，癌症)和需要抑制SYK的其它病症、疾病和病状。
Description
发明领域
本发明涉及稠合的杂芳族吡咯烷酮化合物、包含它们的药物组合物以及所述化合物用于治疗涉及免疫***和炎症的病症和病状的用途，所述病症和病状包括类风湿性关节炎。杂芳族吡咯烷酮是脾酪氨酸激酶的抑制剂。
发明背景
脾酪氨酸激酶(SYK)是72kDa非受体细胞质酪氨酸激酶。SYK具有与zeta相关蛋白-70(ZAP-70)的一级氨基酸序列相似的一级氨基酸序列并涉及受体介导的信号转导。SYK的N-末端域包含两个Src-同源2(SH2)结构域，其结合至在许多免疫受体络合物的细胞质信号域中发现的二磷酸化的免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)。C-末端包含催化域，并包括负责受体诱发的SYK活化并随后的下游信号传播的若干催化环自体磷酸化部位。SYK在涉及获得性免疫和先天性免疫的许多细胞类型中被表达，包括淋巴细胞(B细胞、T细胞和NK细胞)、粒细胞(嗜碱性细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和肥大细胞。SYK在其它细胞类型中被表达，包括上呼吸***中的气道上皮细胞和成纤维细胞。参见，例如，Martin Turner等,Immunology Today(2000)21(3)：148-54；和Michael P.Sanderson等,Inflammation & Allergy-Drug Targets(2009)8：87-95。
SYK在ITAM依赖性信号传导中的作用和其在许多细胞类型中的表达表明，抑制SYK活性的化合物可能可用于治疗涉及免疫***和炎症的病症。这样的病症包括I型超敏反应(变应性鼻炎、变应性哮喘和特应性皮炎)；自身免疫疾病(类风湿性关节炎、多发性硬化、***性红斑狼疮、牛皮癣和免疫性血小板减少性紫癜)；和肺的炎症(慢性阻塞性肺病)。参见，例如，BrianR.Wong等,Expert Opin.Investig.Drugs(2004)13(7)：743-62；Sanderson等(2009)；Jane Denyer & Vipul Patel,Drug News Perspective(2009)22(3)：146-50；Esteban S.Masuda & Jochen Schmitz,Pulmonary Pharmacology &Therapeutics(2008)21：461-67；Malini Bajpai等,Expert Opin.Investig.Drugs(2008)17(5)：641-59；和Anna Podolanczuk等,Blood(2009)113：3154-60。其它病症包括恶性血液病，例如急性骨髓性白血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤(例如，套细胞淋巴瘤)和T细胞淋巴瘤(例如，外周T细胞淋巴瘤)；以及上皮癌，例如肺癌、胰腺癌和结肠癌。参见，例如，CynthiaK.Hahn等,Cancer Cell(2009)16：281-294；D.H.Chu等,Immnol.Rev.(1998)165：167-180；A.L.Feldman等,Leukemia(2008)22：1139-43；A.Rinaldi等,Br.J.Haematol.(2006)132：303-316；B.Streubel等,Leukemia(2006)20：313-18；Maike Buchner等,Cancer Research(2009)69(13)：5424-32；A.D.Baudot等,Oncogene(2009)28：3261–73；和Anurag Singh等,CancerCell(2009)15：489-500。
已经在公布的专利申请中描述了各种SYK抑制剂。参见，例如，EP 1184376A1；WO 01/83485A1；WO 03/057695A1；WO 2006/129100A1；WO 01/09134A1；WO 03/063794A1；WO 2005/012294A1；WO 2004/087699A2；WO 2009/026107A1；WO2009136995A2；和WO2009/145856A1。
发明概述
本发明提供稠合的杂芳族吡咯烷酮衍生物，包括6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮、1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮，和其药学上可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物。本发明还提供包含所述杂芳族吡咯烷酮衍生物的药物组合物，以及所述杂芳族吡咯烷酮衍生物治疗涉及免疫***和炎症的病症和病状的用途，所述病症和病状包括类风湿性关节炎。
本发明的一个方面提供式1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
G选自N和C(R5)；
L1和L2各自独立地选自-NH-和键；
R1和R2各自独立地选自氢、卤代、C1-3烷基和C1-3卤代烷基，或R1和R2与它们连接的原子一起形成C3-6环烷基；
R3选自C2-6烷基、C3-8环烷基、C2-5杂环基和C1-9杂芳基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7；
R4选自C3-8环烷基、C2-5杂环基、C6-14芳基和C1-9杂芳基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-CN、R6和R7；
R5选自氢、卤代、-CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-5杂环基、C1-5杂芳基和R10，其中烷基、烯基、炔基部分各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、-CN、氧代和R10，且其中杂环基部分具有3至6个环原子，且杂芳基部分具有5或6个环原子，且杂环基和杂芳基部分各自任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、-NO2、-CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和R10；
每个R6独立地选自-OR8、-N(R8)R9、-NR8C(O)R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(O)N(R8)OR9、-C(O)N(R8)S(O)2R9、-N(R8)S(O)2R9、-S(O)nR8和-S(O)2N(R8)R9；
每个R7独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-5杂环基-(CH2)m-和C1-9杂芳基-(CH2)m-，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和R10；
每个R8和R9独立地选自氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-5杂环基-(CH2)m-和C1-9杂芳基-(CH2)m-，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和R10；
每个R10独立地选自-OR11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)R12、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)R12、-C(O)N(R11)OR12、-C(O)N(R11)S(O)2R12、-NR11S(O)2R12、-S(O)nR11和-S(O)2N(R11)R12；
每个R11和R12独立地选自氢和C1-6烷基；
每个n独立地选自0、1和2；且
每个m独立地选自0、1、2、3和4；
其中前述杂芳基部分中的每一个具有独立地选自N、O和S的一个至四个杂原子，且前述杂环基部分中的每一个是饱和的或部分不饱和的并具有独立地选自N、O和S的一个或两个杂原子。
本发明的另一方面提供选自以下化合物和它们的药学上可接受的盐的组的化合物：
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-氟苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-氯苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
顺式-2-(2-氨基环己基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
顺式-2-(2-羟基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(3-氨基哌啶-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
2-(2-(氨基甲基)哌啶-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环戊基氨基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-4-甲基-2-(4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)戊酰胺；
(R)-4-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)戊酰胺；
2-((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-(甲基氨基)环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2′-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4′-(间甲苯基氨基)螺[环丙烷-1,7′-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-5′(6′H)-酮；
2-(2-氨基乙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(5-氧代-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)乙酰胺；
2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1H-吲哚-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(3-氨基丙基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(苯并呋喃-3-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1S，2R)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-6-(2-氨基-3-乙氧基丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-6-(2-氨基-3-乙氧基丙基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(2-氨基-3,3,3-三氟丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-4-甲基-2-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)戊酰胺；
6-(顺式-4-氨基四氢呋喃-3-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
顺式-6-(2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(顺式-2-氨基-4,4-二氟环戊基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(4-(苯并呋喃-3-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氯-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-腈；
(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-腈；
(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
7-丙烯酰基-6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-碘-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(1S,2R)-2-(3-氧代-7-苯基-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-甲基-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(苯并呋喃-3-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(S)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
7-氟-4,6-双(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-N，4-二甲基戊酰胺；
6-((1R,2H)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-4-(呋喃-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-4-(呋喃-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-4-(呋喃-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(4-(5-氰基噻吩-2-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(4-(4-氰基噻吩-2-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(噻唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-4-(异噻唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-1,1-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(噻吩-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(3-甲基异噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(5-氯噻吩-2-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；和
前述化合物和它们的药学上可接受的盐中的任一种的立体异构体。
本发明的另外的方面提供包含以下的药物组合物：如上文所定义的式1化合物或其药学上可接受的盐，或选自前述段中所定义的化合物的组的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。
本发明的另外的方面提供如上文所定义的式1化合物或其药学上可接受的盐，或选自上文所定义的化合物的组的化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途。
本发明的另一方面提供如上文所定义的式1化合物或其药学上可接受的盐，或选自上文所定义的化合物的组的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用来治疗需要SYK抑制剂的疾病或病状的药物的用途。
本发明的另外的方面提供一种治疗受试者中需要SYK抑制剂的疾病或病状的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如上文所定义的式1化合物或选自上文所定义的化合物的组的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另外的方面提供一种治疗受试者中的疾病或病状的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如上文所定义的式1化合物或其药学上可接受的盐，或选自上文所定义的化合物的组的化合物或其药学上可接受的盐，其中疾病或病状选自变应性鼻炎、变应性哮喘、特应性皮炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、***性红斑狼疮、牛皮癣、免疫性血小板减少性紫癜、炎性肠病、慢性阻塞性肺病和血栓形成。
本发明的另一方面提供一种治疗受试者中的疾病或病状的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如上文所定义的式1化合物或其药学上可接受的盐，或选自上文所定义的化合物的组的化合物或其药学上可接受的盐，其中疾病或病状选自恶性血液病和上皮癌。
本发明的另外的方面提供有效量的如上文所定义的式1化合物或其药学上可接受的盐，或选自上文所定义的化合物的组的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药理活性剂的组合。
发明详述
除非另外指明，否则本公开内容使用下文给出的定义。
“取代的”当与化学取代基或部分(例如，烷基)结合使用时，意指取代基或部分的一个或多个氢原子已经被一个或多个非氢原子或基团取代，条件是满足化合价要求且由取代产生化学稳定的化合物。
“约”或“大约”当与可测量的数值变量结合使用时，是指变量的指示值以及在变量的所有数值落于指示值的实验误差内或在指示值的±10百分比之内，以较大的为准。
“烷基”是指通常具有指定数量的碳原子的直链和支链的饱和烃基(例如，C1-3烷基是指具有1至3个碳原子的烷基，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基等等)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊-1-基、戊烷-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基以及类似物。
“烷-1-基”是指通过位于烷基的1位的碳原子连接于母体基团或底物的如上文所定义的烷基。
“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且通常具有指定数量的碳原子的直链和支链的烃基。烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基以及类似物。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键且通常具有指定数量的碳原子的直链或支链的烃基。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基以及类似物。
“卤代”、“卤素”和“卤代基”可以互换使用且是指氟代、氯代、溴代和碘代。
“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”分别是指被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基和炔基，其中烷基、烯基和炔基在上文定义，且通常具有指定数量的碳原子。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基以及类似物。
“环烷基”是指包括一个或多个环的通常具有指定数量的碳原子的饱和单环和双环的烃基(例如，C3-8环烷基是指具有3至8个碳原子作为环成员的环烷基)。双环烃基可以包括分离的环(两个环不共享碳原子)、螺环(两个环共享一个碳原子)、稠环(两个环共享两个碳原子和在两个共同的碳原子之间的键)和桥环(两个环共享两个碳原子，但不共享共同的键)。环烷基可以在任何环原子处连接于母体基团或连接于底物，除非这样的连接会违反化合价要求。此外，环烷基可以包括一个或多个非氢取代基，除非这样的取代会违反化合价要求。
单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及类似物。稠合双环环烷基的实例包括二环[2.1.0]戊烷基(即，二环[2.1.0]戊烷-1-基、二环[2.1.0]戊烷-2-基和二环[2.1.0]戊烷-5-基)、二环[3.1.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[3.3.0]辛烷基、二环[4.2.0]辛烷基、二环[4.3.0]壬烷基、二环[4.4.0]癸烷基以及类似物。桥环烷基的实例包括二环[2.1.1]己烷基、二环[2.2.1]庚烷基、二环[3.1.1]庚烷基、二环[2.2.2]辛烷基、二环[3.2.1]辛烷基、二环[4.1.1]辛烷基、二环[3.3.1]壬烷基、二环[4.2.1]壬烷基、二环[3.3.2]癸烷基、二环[4.2.2]癸烷基、二环[4.3.1]癸烷基、二环[3.3.3]十一烷基、二环[4.3.2]十一烷基、二环[4.3.3]十二烷基以及类似物。螺环烷基的实例包括螺[3.3]庚烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基以及类似物。分离的双环环烷基的实例包括衍生自二(环丁烷)、环丁烷环戊烷、二(环戊烷)、环丁烷环己烷、环戊烷环己烷、二(环己烷)的那些等。
“环烷-1-基”是指通过位于环烷基的1位的碳原子连接于母体基团或底物的如上文所定义的环烷基。
“环烯基”是指包括一个或多个环的通常具有指定数量的碳原子的部分不饱和的单环和双环的烃基。如同环烷基一样，双环环烯基可以包括分离的环、螺环、稠环或桥环。同样地，环烯基可以在任何环原子处连接母体基团或连接于底物且可以包括一个或多个非氢取代基，除非这样的连接或取代会违反化合价要求。环烯基的实例包括上文所描述的环烷基的部分不饱和的类似物，例如环丁烯基(即，环丁烯-1-基和环丁烯-3-基)、环戊烯基、环己烯基、二环[2.2.1]庚-2-烯基以及类似物。
“芳基”是指完全不饱和的单环芳族烃以及具有至少一个芳环的多环烃，单环芳基和多环芳基两者通常具有构成它们的环成员的指定数量的碳原子(例如，C6-14芳基是指具有6至14个碳原子作为环成员的芳基)。芳基可以在任何环原子处连接母体基团或连接于底物且可以包括一个或多个非氢取代基，除非这样的连接或取代会违反化合价要求。芳基的实例包括苯基、二苯基、环丁次苄基（cyclobutabenzenyl）、茚基、萘基、苯并环庚基、联苯烯基（biphenylenyl）、芴基、衍生自环庚三烯阳离子的基团以及类似物。
“杂环”和“杂环基”可以互换使用且是指具有由碳原子和独立地选自氮、氧和硫的1至4个杂原子组成的环原子的饱和的或部分不饱和的单环或双环基团。单环和双环基团两者在它们的一个或多个环中通常具有指定数量的碳原子(例如，C2-5杂环基是指具有2至5个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂环基)。如同双环环烷基一样，双环杂环基可以包括分离的环、螺环、稠环和桥环。杂环基可以在任何环原子处连接母体基团或连接于底物且可以包括一个或多个非氢取代基，除非这样的连接或取代会违反化合价要求或导致化学不稳定化合物。单环杂环基的实例包括环氧乙烷基、硫杂环丙烷基（thiaranyl）、氮丙啶基(例如，氮丙啶-1-基和氮丙啶-2-基)、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基（thiatanyl）、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、1,4-氮杂噻烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫杂氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,5,6-四氢吡啶基。
“杂芳基”是指不饱和的单环芳族基团以及具有至少一个芳环的多环基团，所述基团中的每一个具有由碳原子和独立地选自氮、氧和硫的1至4个杂原子组成的环原子。单环和多环基团两者通常具有指定数量的碳原子作为环成员(例如，C1-9杂芳基是指具有1至9个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂芳基)且可以包括其中上面列出的单环杂环中的任一个稠合于苯环的任何双环基团。杂芳基可以在任何环原子处连接母体基团或连接于底物且可以包括一个或多个非氢取代基，除非这样的连接或取代会违反化合价要求或导致化学不稳定化合物。杂芳基的实例包括单环基团例如吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-***基、1,3,4-***基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
杂芳基的实例还包括双环基团例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、1H-异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、7H-嘌呤基、吲哚啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基和嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。
“氧代”是指双键合的氧(=O)。
“离去基团”是指在断裂过程期间离开分子的任何基团，断裂过程包括取代反应、消除反应和加成-消除反应。离去基团可以是离核的，其中基团随着先前作为离去基团与分子之间的键的电子对而离去，或可以是离电的，其中基团不带电子对而离去。离核离去基团离开的能力取决于其碱强度，且最强的碱是最弱的离去基团。普遍的离核离去基团包括氮(例如，来自重氮盐)；磺酸盐，包括烷基磺酸盐(例如，甲磺酸盐)、氟代烷基磺酸盐(例如，三氟甲磺酸盐、六氟甲磺酸盐(hexaflate)、全氟丁基磺酸盐和三氟乙基磺酸盐)和芳基磺酸盐(例如，甲苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐和间硝基苯磺酸盐)。其它包括碳酸盐、卤化物离子、羧酸盐阴离子、酚盐离子和醇盐。一些较强的碱例如NH2 -和OH-可以通过用酸处理变成更好的离去基团。普通的离电离去基团包括质子、CO2和金属。
“相反对映体”是指为参考分子的不能重叠的镜像的分子，其可以通过倒转参考分子的所有立体异构中心来获得。例如，如果参考分子具有S绝对立体化学构型，则相反对映体具有R绝对立体化学构型。同样地，如果参考分子具有S,S绝对立体化学构型，则相反对映体具有R,R立体化学构型等等。
具有给定的立体化学构型的化合物的“一种立体异构体”和“多种立体异构体”是指化合物的相反对映体且是指任何非对映异构体，包括化合物的几何异构体(Z/E)。例如，如果化合物具有S,R,Z立体化学构型，则其立体异构体将包括其具有R,S，Z构型的相反对映体，以及其具有S,S,Z构型、R,R,Z构型、S，R,E构型、R,S,E构型、S，S，E构型和R,R,E构型的非对映体。如果化合物的立体化学构型未被指定，则“立体异构体”是指化合物的可能的立体化学构型中的任何一个。
“基本上纯的立体异构体”和其变体是指包含具有特定立体化学构型且构成样品的至少约95%的化合物的样品。
“纯的立体异构体”和其变体是指包含具有具体的立体化学构型且构成样品的至少约99.5%的化合物的样品。
“受试者”是指哺乳动物，包括人。
“药学上可接受的”物质是指在可靠的医疗判断范围内适合用于与受试者的组织接触而没有异常毒性、刺激、***反应等，与合理的利益风险比相称且对于它们的预期用途有效的那些物质。
“治疗(Treating)”是指逆转、减轻、抑制这样的术语适用的病症、疾病或病状的进展或预防这些病症、疾病或病状，或是指逆转、减轻、抑制这样的病症、疾病或病状的一个或多个症状的进展或预防这些病症、疾病或病状的一个或多个症状。
“治疗(Treatment)”是指“治疗(Treating)”的行为，如以上紧接所定义的。
“药物”、“原料药”、“活性药物成分”以及类似物是指可以用于治疗需要治疗的受试者的化合物(例如，式1化合物和上面特别指定的化合物)。
药物的“治疗有效量”是指可以用于治疗受试者且可以取决于受试者的体重和年龄以及施用途径等等的药物的量。
“赋形剂”是指可以影响药物的生物利用度但在其它方面不具药理活性的的任何物质。
“药物组合物”是指一种或多种原料药和一种或多种赋形剂的组合。
“药物产品”、“药物剂型”、“剂型”、“最终剂型”等是指被施用至需要治疗的受试者且通常可为片剂、胶囊、包含粉末或颗粒的料袋、液体溶液或悬浮液、贴剂、膜等形式的药物组合物。
在整个说明书中使用以下缩写：
Ac(乙酰基)；ACN(乙腈)；AIBN(偶氮二异丁腈)；API(活性药物成分)；aq(水溶液)；Boc(叔丁氧基羰基)；BSA(牛血清蛋白)；Cbz(苄氧羰基)；dba(二亚苄基丙酮)；DCC(1,3-二环己基碳二亚胺)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(N，N-二异丙基乙胺，Hünig碱)；DMA(N，N-二甲基乙酰胺)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；DMARD(改变疾病的抗风湿药)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF (N，N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；dppf(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)；DTT(二硫苏糖醇)；EDA乙氧基化的十二烷基醇，35)；EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺)；EDTA(乙二胺四乙酸)；ee(对映体过量)；eq(当量)；Et(乙基)；Et3N(三乙胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；FAM(5-羧基荧光素)；HATU(2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(V))；HEPES(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸)；HOAc(乙酸)；HOBt(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇)；IC50(50%抑制时的浓度)；IPA(异丙醇)；IPAc(乙酸异丙酯)；IPE(异丙醚)；LDA(二异丙基氨基锂)；LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MTBE(甲基叔丁基醚)；MOI(感染复数)；mp(熔点)；NaOt-Bu(叔丁醇钠)；NBS (N-溴代琥珀酰亚胺)；NCS(N-氯代琥珀酰亚胺)；NIS(N-碘代琥珀酰亚胺)；PE(石油醚)；Ph(苯基)；pIC50(-log10(IC50)，其中IC50以摩尔(M)单位给出)；Pr(丙基)；i-Pr(异丙基)；PTFE(聚四氟乙烯)；RT(室温，约20℃至25℃)；SYK(脾酪氨酸激酶)；TCEP(三(2-羧乙基)膦)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(2,2,2-三氟乙酸酐)；THF(四氢呋喃)；和Tris缓冲液(2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1,3-二醇缓冲液)。
本公开内容涉及：式1化合物，其包括上文具体指出的化合物；和它们的药学上可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物。本公开内容还涉及用于制备式1化合物的材料和方法、包含它们的药物组合物和它们用于治疗涉及免疫***和炎症的病症、疾病和病状的用途，病症、疾病和病状包括类风湿性关节炎、恶性血液病、上皮癌(即，癌症)和需要抑制SYK的其它病症、疾病和病状。
式1化合物包括以下那些：其中L1是键且L2是-NH-；L1是-NH-且L2是键；L1和L2两者均为键；或L1和L2两者均为-NH-。
式1化合物还包括以下那些：其中R1是氢且R2是C1-3烷基，尤其是甲基或乙基；R1和R2两者均为C1-3烷基，尤其是甲基；R1和R2与它们连接的碳原子一起形成环丙基；或R1和R2两者均为氢原子。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N；R1和R2两者均为氢；且R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。
式1化合物还包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N；R1和R2两者均为氢；且R3是2-氨基-C2-6烷-1-基，或更特别地2-氨基乙烷-1-基或2-氨基-2-氧代乙烷-1-基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个、一个至四个或一个至两个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。
式1化合物还包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N；R1和R2两者均为氢；且R3是C2-5杂环基，或更特别地氨基-C2-5杂环基例如3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7，其中杂环基部分具有5或6个环原子。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N；R1和R2两者均为氢；且R4是C6-14芳基，或更特别地苯基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-CN、R6和R7。
式1化合物还包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N；R1和R2两者均为氢；且R4是C1-9杂芳基，或更特别地单环C2-4杂芳基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-CN、R6和R7。
式1化合物还包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N；R1和R2两者均为氢；且R4是选自以下的单环C2-4杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基，或更特别地噻吩基、吡唑基、异噻唑基和噻唑基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
式1化合物还包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N；R1和R2两者均为氢；且R4是吡唑部分(例如，吡唑-4-基)，其任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；且R5是C1-5杂芳基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、-NO2、-CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和R10。
式1化合物还包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；且R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；且R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。
式1化合物还包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；且R3是2-氨基-C2-6烷-1-基，或更特别地2-氨基乙烷-1-基或2-氨基-2-氧代乙烷-1-基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个、一个至四个或一个至两个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。
式1化合物还包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；且R3是C2-5杂环基，或更特别地氨基-C2-5杂环基例如3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7，其中杂环基部分具有5或6个环原子。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；且R4是C6-14芳基，或更特别地苯基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-CN、R6和R7。
式1化合物还包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢，且R4是C1-9杂芳基，或更特别地单环C2-4杂芳基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-CN、R6和R7。
式1化合物还包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；且R4是选自以下的单环C2-4杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基，或更特别地噻吩基、吡唑基、异噻唑基和噻唑基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
式1化合物还包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；且R4是吡唑部分(例如，吡唑-4-基)，其任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N；R1和R2两者均为氢；R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7；且R4是C6-14芳基，或更特别地苯基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-CN、R6和R7。
式1化合物还包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N；R1和R2两者均为氢；R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7；且R4是C1-9杂芳基，或更特别地单环C2-4杂芳基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-CN、R6和R7。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N；R1和R2两者均为氢；R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7；且R4是选自以下的单环C2-4杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基，或更特别地噻吩基、吡唑基、异噻唑基和噻唑基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
式1化合物还包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N；R1和R2两者均为氢；R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7；且R4是吡唑部分(例如，吡唑-4-基)，其任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7；且R4是C6-14芳基，或更特别地苯基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-CN、R6和R7。
式1化合物还包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7；且R4是C1-9杂芳基，或更特别地单环C2-4杂芳基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-CN、R6和R7。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7；且R4是选自以下的单环C2-4杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基，或更特别地噻吩基、吡唑基、异噻唑基和噻唑基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
式1化合物还包括以下那些：其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7；且R4是吡唑部分(例如，吡唑-4-基)，其任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
式1化合物包括前述实施方案中的任一种，其中L1是-NH-且L2是键。
因此，式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-；L2是键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；且R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-；L2是键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；且R3是2-氨基-C2-6烷-1-基，或更特别地2-氨基乙烷-1-基或2-氨基-2-氧代乙烷-1-基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个、一个至四个或两个至两个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-；L2是键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；且R3是C2-5杂环基，或更特别地氨基-C2-5杂环基例如3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7，其中杂环基部分具有5或6个环原子。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-；L2是键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；且R4是C6-14芳基，或更特别地苯基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-CN、R6和R7。
式1化合物还包括以下那些：其中L1是-NH-；L2是键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；且R4是C1-9杂芳基，或更特别地单环C2-4杂芳基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-CN、R6和R7。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-；L2是键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；且R4是选自以下的单环C2-4杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基，或更特别地噻吩基、吡唑基、异噻唑基和噻唑基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-；L2是键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；且R4是吡唑部分(例如，吡唑-4-基)，其任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-；L2是键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7；且R4是C6-14芳基，或更特别地苯基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-CN、R6和R7。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-；L2是键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7；且R4是C1-9杂芳基，或更特别地单环C2-4杂芳基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-CN、R6和R7。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-；L2是键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7；且R4是选自以下的单环C2-4杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基，或更特别地噻吩基、吡唑基、异噻唑基和噻唑基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
式1化合物包括以下那些：其中L1是-NH-；L2是键；G是C(R5)；R1和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7；且R4是吡唑部分(例如，吡唑-4-基)，其任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
式1化合物还包括上述实施方案中的任一种，其中R3、R4、R5、R7、R8和R9取代基中的一个或多个不具有任选的取代基。
对包括式1化合物和说明书中指定的化合物的化合物的所有提及通常包括化合物的所有络合物、盐、溶剂化物、水合物和液晶。同样地，对化合物的所有提及包括化合物的盐的所有络合物、溶剂化物、水合物和液晶。
包括上面特别指定的化合物的式1化合物可以形成药学上可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物。这些盐包括酸加成盐(包括二酸)和碱盐。药学上可接受的酸加成盐包括衍生自以下无机酸的无毒盐，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸和亚磷酸；以及衍生自以下有机酸的无毒盐，例如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。这样的盐包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐（hibenzate）、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘二甲酸盐（naphthylate）、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐和羟萘甲酸（xinofoate）。
药学上可接受的碱盐包括衍生自碱的无毒盐，碱包括金属阳离子例如碱或碱土金属阳离子以及胺。合适的金属阳离子的实例包括钠(Na+)、钾(K+)、镁(Mg2+)、钙(Ca2+)、锌(Zn2+)和铝(Al3+)。合适的胺的实例包括精氨酸、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、甘氨酸、赖氨酸、N-甲基葡糖胺、乙醇胺、2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1,3-二醇和普鲁卡因。对于有用的酸加成盐和碱盐的论述，参见S.M.Berge等,J.Pharm.Sci.(1977)66：1-19；还参见Stahl和Wermuth,Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(2002)。
药学上可接受的盐可以使用各种方法来制备。例如，可以使式1化合物与适当的酸或碱反应以产生所需的盐。还可以使式1化合物的前体与酸或碱反应以除去酸不稳定的或碱不稳定的保护基团或打开前体的内酯或内酰胺基团。另外，可以通过用适当的酸或碱处理或通过与离子交换树脂接触将式1化合物的盐转化成另一种盐。在反应之后，如果盐从溶液沉淀，则可以通过过滤分离盐，或通过蒸发以回收盐。盐的电离度可以从完全电离至几乎非电离变化。
式1化合物可以从完全无定形至完全结晶的连续固态范围存在。术语“无定形”是指其中材料在分子水平上缺乏长程有序且取决于温度可以展示固体或液体的物理性质的状态。通常，这样的材料不会产生独特的X射线衍射图案，且尽管展示固体的性质，但在形式上更多地被描述为液体。一旦加热，就会发生固体到液体性质的变化，其特征为状态的变化，通常是二阶的(“玻璃转化”)。术语“结晶”是指其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构并给出具有界定的峰的独特的X射线衍射图案的固相。这样的材料当被充分加热时还展示液体的性质，但从固体到液体的变化的特征是相变，通常是一阶的(“熔点”)。
式1化合物还可以非溶剂化的和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”描述包括化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，EtOH)的分子络合物。术语“水合物”是其中溶剂是水的溶剂化物。药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可以被同位素地取代的那些(例如，D2O、丙酮-d6、DMSO-d6)。
目前接受的有机化合物的溶剂化物和水合物的分类***是区别分离部位、通道和金属-离子配位的溶剂化物和水合物的分类***。参见，例如，K.R.Morris(H.G.Brittain编辑)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。分离部位溶剂化物和水合物是其中通过***有机化合物分子使溶剂(例如，水)分子从彼此直接接触分离的溶剂化物和水合物。在通道溶剂化物中，溶剂分子处于其中它们紧邻其它溶剂分子的晶格通道中。在金属-离子配位溶剂化物中，溶剂分子结合至金属离子。
当溶剂或水被紧密地束缚时，络合物将具有独立于湿度的明确界定的化学计量。然而，当溶剂或水被弱束缚时，如在通道溶剂化物和在吸湿化合物中，水或溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这样的情况下，通常将观察到非化学计量。
式1化合物还可以其中化合物(药物)和至少一种其它组分以化学计量的或非化学计量的量存在的多组分络合物(除了盐和溶剂化物之外)存在。该类型的络合物包括包合物(药物-宿主包合络合物)和共晶体。后者通常被定义为通过非共价相互作用束缚在一起的中性分子成分的结晶络合物，但还可以是中性分子与盐的络合物。共晶体可以通过熔体结晶、通过从溶剂重结晶或通过将各组分物理地研磨在一起来制备。参见，例如，O.Almarsson和M.J.Zaworotko,Chem.Commun.(2004)17：1889-1896。对于多组分络合物的大体综述，参见J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.(1975)64(8)：1269-88。
当经历合适的条件时，式1化合物可以介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态处于真正结晶状态和真正液体状态(熔化或溶液)之间。由于温度变化产生的介晶现象被描述为“热致的”，且由加入第二组分例如水或另一溶剂导致的介晶现象被描述为“溶致的”。具有形成溶致中间相的潜力的化合物被描述为“两亲的”并包括具有极性离子部分(例如，-COO-Na+、-COO-K+、-SO3 -Na+)或极性非离子部分(例如-N-N+(CH3)3)的分子。参见，例如，N.H.Hartshorne和A.Stuart,Crystals and the Polarizin g Microscope(第4版,1970)。
对包括式1化合物和说明书中指定的化合物的化合物的所有提及通常包括所有的多晶型物和晶体习性、前药、代谢物、立体异构体和其互变异构体，以及其所有的同位素标记的化合物。
“前药”是指当在体内代谢时可以经历转化成具有所需的药理学活性的化合物的具有很少或没有药理学活性的化合物。前药可以通过用例如在H.Bundgaar,Design of Prodrugs(1985)中所描述的“前部分”代替药理活性化合物中存在的适当的官能团来制备。前药的实例包括分别具有羧酸、羟基或氨基官能团的式1化合物的酯、醚或酰胺衍生物。对于前药的另外的论述，参见例如，T.Higuchi和V.Stella“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”ACSSymposium Series 14(1975)和E.B.Roche编辑,Bioreversible Carriers in DrugDesign(1987)。
“代谢物”是指在施用药理活性化合物之后在体内形成的化合物。实例包括分别具有甲基、烷氧基、叔氨基、仲氨基、苯基和酰胺基团的式1化合物的羟基甲基、羟基、仲氨基、伯氨基、苯酚和羧酸衍生物。
本文描述的某些化合物可具有立体异构体。这些化合物可以单一对映体(对映体纯的化合物)或对映体混合物(富集的和外消旋的样品)存在，这取决于样品中一种对映体超过另一种对映体的相对过量；可以展示光学活性。为不能重叠的镜像的这样的立体异构体具有立体异构轴或一个或多个立体异构中心(即，手性)。其它化合物可以是并非镜像的立体异构体。被称为非对映异构体的这样的立体异构体可以是手性或非手性的(不包含立体异构中心)。它们包括包含烯基或环状基团的分子，使得顺式/反式(或Z/E)立体异构体是可能的，或包含两个或更多个立体异构中心的分子，其中单一立体异构中心的倒转产生相应的非对映异构体。除非表明或另外是清楚的(例如，通过使用立体键、立构中心描述符等)，否则本发明和公开内容的范围通常包括参考化合物和其立体异构体，无论它们各自是纯的(例如，对映体纯的)还是混合物(例如，对映体富集的或外消旋的)。
几何(顺式/反式)异构体可以通过常规技术例如色谱法和分步结晶来分离。
化合物的个别对映体可以经由手性合成从合适的光学纯的前体来制备或使用例如手性HPLC经由外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)的拆分来分离。可选择地，外消旋物(或外消旋前体)可以与合适的对映体纯的化合物(例如，酸或碱)反应以产生一对非对映异构体，每一个主要由单一对映体组成，其经由比如说分步重结晶或色谱法来分离。所需的对映体随后从适当的非对映异构体再生。通常，当所需的对映体以足够的量(例如，通常不少于约85%ee且在一些情况下不少于约90%ee)可得到时，所需的对映体可以通过在合适的溶剂(例如，ACN)中重结晶来进一步富集。对于用于分离立体异构体的技术的另外的论述，参见E.L.Eliel和S.H.Wilen,Stereochemistry of OrganicCompounds(1994)。
“互变异构体”是指经由低的能障可互换的结构异构体。互变异构现象(互变异构)可以采取其中化合物包含例如亚氨基、酮基或肟基的质子互变异构或其中化合物包含芳族部分的化合价互变异构的形式。
本文描述的化合物还包括所有的药学上可接受的同位素变化形式，其中至少一个原子被具有相同原子数，但原子质量不同于自然界中通常见到的原子质量的原子取代。适合于包含在式1化合物中的同位素包括例如氢的同位素例如2H和3H；碳的同位素例如11C、13C和14C；氮的同位素例如13N和15N；氧的同位素例如15O、17O和18O；硫的同位素例如35S；氟的同位素例如18F；氯的同位素例如36Cl和碘的同位素例如123I和125I。同位素变化形式(例如，氘、2H)的使用可以提供由更大的代谢稳定性导致的某些治疗优点，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求量。另外，所公开的化合物的某些同位素变化形式可以结合放射性同位素(例如，氚、3H或14C)，这在药物和/或底物组织分布研究中可以是有用的。用正离子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代在用于检查底物受体占有率的正离子发射断层扫描(PET)研究中可以是有用的。同位素标记的化合物可以通过与公开内容中其它地方所描述的那些工艺类似的工艺，使用适当的同位素标记的试剂代替非标记的试剂来制备。
式1化合物可以使用下面描述的技术来制备。方案和实施例中的一些可能省略有机化学领域的普通技术人员已知的包括氧化、还原等的普通反应、分离技术(萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、研磨、结晶以及类似物)和分析程序的细节。这样的反应和技术的细节可以见于许多论文，包括RichardLarock,Comprehensive Organic Transformations(1999)和由Michael B.Smith和其它人编辑的多卷系列Compendium of Organic Synthetic Methods(1974以及下列等等)。起始材料和试剂可以从商业源获得或可以使用文献方法来制备。反应方案中的一些可以省略由化学转化产生的次要产物(例如，来自酯的水解的醇、来自二酸的脱羧的CO2等)。此外，在一些情况下，反应中间体可无需分离或纯化而用于随后的步骤(即，原位)。
在下面的反应方案和实施例中的一些中，某些化合物可以使用防止在另外的反应部位处的不期望的化学反应的保护基团来制备。保护基团还可以用于增强溶解度或以其它方式改变化合物的物理性质。对于保护基团策略的论述、用于设置和除去保护基团的材料和方法的描述和用于包括胺、羧酸、醇、酮、醛等的普通官能团的有用保护基团的汇集，参见T.W.Greene和P.G.Wuts,Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)和P.Kocienski,ProtectiveGroups(2000)。
通常，在整个说明书中描述的化学转化可以使用基本上化学计量的量的反应物来进行，尽管某些反应可以从使用过量的一种或多种反应物获益。另外，在整个说明书中公开的反应中的许多可以在约室温(RT)和环境压力下进行，但取决于反应动力学、收率等，一些反应可以在高压下进行或采用较高的温度(例如，回流条件)或较低的温度(例如，-78℃至0℃)。无论是否明确使用词“范围”，本公开中对化学计量范围、温度范围、pH范围等的任何参考还包括所指出的端点。
化学转化中的许多还可以采用可影响反应速率和收率的一种或多种可相容的溶剂。根据反应物的性质，一种或多种溶剂可以是极性质子溶剂(包括水)、极性非质子溶剂、非极性溶剂或一些组合。代表性的溶剂包括饱和脂族烃(例如，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷)；芳族烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)；卤化烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇(例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如，二***、二异丙基醚、二丁基醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷)；酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶剂(例如，甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基-吡咯烷酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶剂(例如，二硫化碳、二甲亚砜、四氢-噻吩-1,1,-二氧化物)；和含磷溶剂(例如，六甲基磷酰三胺)。
在下面的方案中，取代基标识符(例如，R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、L1和L2)如上文对于式1所定义的。然而，如早前所述的，起始材料和中间体中的一些可以包括在最终产物之前除去的保护基团。在这些情况下，取代基标识符是指在式1中所定义的部分且是指具有适当的保护基团的那些部分。例如，方案中的起始材料或中间体可以包括为具有潜在反应性胺的部分的R3。在这些情况下，R3将包括具有或没有比如说连接于胺的Boc或Cbz基团的部分。
方案1阐明用于制备化合物1-5的方法。起始材料1-0(例如，6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯)在高温(例如，95-105℃)下使用磷酰三氯作为反应性溶剂，在催化量的N，N-二甲基苯胺的存在下被氯化以产生嘧啶甲酸甲酯1-1。中间体1-1的2-氯代和4-氯代基团随后经由用适当取代的胺处理而被取代。如方案1中所描绘的，2-氯代基团与R4-NH2(例如取代的苯胺)在极性非质子有机溶剂(例如，ACN或THF)中和在受阻碱例如Et3N或DIPEA(2当量)的存在下进行反应以产生中间体1-2。反应可以在高温(例如90℃或回流条件)下进行。以相似的方式，4-氯代基团被R3-NH2取代以产生中间体1-3。第二取代在高温(例如，90℃或回流条件)下在极性非质子有机溶剂(例如，DMA或DMF)中在受阻碱(例如，Et3N或DIPEA)的存在下进行。
方案1
方案1示出用于环化中间体1-3的两种方法。在一种方法中，中间体1-3在有机溶剂例如1,4-二噁烷中在回流条件(例如，约100℃)下被SeO2(2-4当量)氧化以产生酮(或醛)中间体(未示出)。随后与2,4-二甲氧基苄胺在弱还原剂例如氰基硼氢化钠(1.5当量)或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下在MeOH中进行反应，经由还原性胺化产生氨基中间体，该氨基中间体立即或在加热至约50℃之后环化成1-4。二甲氧基苄基可以通过用酸(例如，TFA)在约60℃下处理中间体1-4来除去，这产生所需的化合物1-5。在第二方法中，中间体1-3在引发剂(例如，过氧化二苯甲酰或AIBN)的存在下在CCl4中用溴化试剂例如NBS来处理。使反应混合物回流产生中间体1-6，将中间体1-6在THF中用氨源(例如，氢氧化铵)处理以产生1-5。
方案2
方案2提供用于制备化合物2-8的方法。起始材料2-0(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酸)与2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1-1.5当量)和4-二甲基氨基吡啶(1-1.5当量)在DCC(1-1.5当量)和有机溶剂例如二氯甲烷的存在下进行反应以产生中间体2-1。随后在EtOH中在约50℃下用2,4-二甲氧基苄胺(1当量)处理2-1产生亚胺2-2，将亚胺2-2分离，再溶解在有机溶剂(例如，THF)中并在约80℃下用活化的羰基异氰酸酯(例如，(氯甲酰)异氰酸酯，1当量)处理以产生中间体2-3。用酸(例如，TFA，在RT至60℃下)处理2-3以除去二甲氧基苄基以产生中间体2-4，随后中间体2-4与氯化剂(例如，POCl3)在回流条件(例如，约100℃)下进行反应以产生中间体2-5。用适当取代的胺(R4-NH2和R3-NH2)逐步取代两个氯代基团产生中间体2-6和2-7。在EtOH中在加热(例如，以约65℃)下用水合肼(4-5当量)处理中间体2-7产生化合物2-8。
方案3
方案3提供用于制备化合物2-8的另一种方法。将起始材料3-0(2,4,6-三氯嘧啶)在-78℃下在干燥THF中用强碱例如LDA(由二异丙胺和n-BuLi新鲜制备或购买)处理，随后用干冰淬灭。将混合物升温至RT和搅拌产生中间体3-1。在受阻碱(例如，Et3N或DIPEA,2当量)和极性非质子有机溶剂(例如，DMF)的存在下经由用适当取代的胺(R4-NH2,1当量)处理来取代氯代基团产生中间体3-2。随后用MeI(1-1.5当量)和碱(例如碳酸氢钠，1.5-3当量)处理3-2产生酯3-3，酯3-3可以通过两个不同途径进行到化合物2-8。在一种途径中，中间体3-3经历在受阻碱(例如，DIPEA)和极性非质子有机溶剂(例如，THF)的存在下用适当取代的胺(R3-NH2,1-1.1当量)的处理以产生中间体3-4和异构体。在分离之后，中间体3-4与氰化锌(0.5-1当量)和催化量(10%)的四(三苯基膦)钯(0)在DMF中在约90℃下进行反应以产生腈3-5。使用EtOH中的Pd碳(5-10%)和催化量的HCl经由加氢将腈基团还原成胺，在用碳酸氢钠处理之后，产生2-8。
在一个可选择的途径中，通过在微波炉中在约120℃下加热3-3、氰化锌(0.5-1当量)、四(三苯基膦)钯(0)(0.1当量)和极性非质子溶剂(例如，DMF)的混合物约1小时，中间体3-3首先经由钯催化的氰化作用被转化为腈3-6。在分离之后，中间体3-6经由在极性非质子溶剂(例如，DMF)中和在受阻碱(例如，DIPEA)的存在下与适当取代的胺(R3-NH2,1-1.5当量)的反应在RT下被转化为3-5。如上所描述的，3-5的腈基团的还原并随后的环化产生化合物2-8。
方案4示出用于制备化合物4-6的方法。经由在THF中在-78℃下通过LDA的定向邻位锂化来锂化起始材料4-0(2,6-二卤代-3-碘吡啶)，随后用干冰淬灭，产生4-1，随后将4-1在RT下使用MeI和碱(例如，碳酸钾)酯化。如在方案3中的，中间体4-2的碘代基团经由钯催化的氰化作用被转化为腈基团以产生4-3。用适当取代的胺(R4-NH2和R3-NH2)逐步取代两个氯代基团，产生中间体4-4和4-5。如方案3中所描绘的闭环步骤中的，加氢，随后环化，产生化合物4-6。
方案4
方案5描绘用于制备化合物5-4的方法。起始材料1-1(2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯)与芳族硼酸或硼酸盐(例如，R4-B(OR13)2，其中R4是C6-14芳基或C1-9杂芳基，且例如，每个R13是H或C1-4烷基)在钯催化剂(例如，Pd(PPh3)4、(PPh3)2PdCl2等)、碱(例如，KF或Na2CO3)和有机溶剂(例如，二噁烷、DMF等)的存在下进行反应。在高温下(例如，约90℃)进行Suzuki型偶联并产生中间体5-1。用适当取代的胺(R3-NH2)取代氯代基团产生中间体5-2。如方案1中的，嘧啶上的甲基在有机溶剂(例如，1,4-二噁烷)中在回流条件下被SeO2(2-4当量)氧化以产生醛中间体，醛中间体随后与2,4-二甲氧基苄胺在弱还原剂(例如，约1.5当量的NaCNBH3或NaBH(OAc)3)的存在下在MeOH中进行反应，以经由还原性胺化产生氨基中间体，氨基中间体立即或在加热至约50℃之后环化成5-3。在约60℃下用酸(例如，TFA)处理中间体5-3产生化合物5-4。
方案5
方案6描绘用于制备化合物6-3的方法。可以使用上文所描述的方法从2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯制备的起始材料6-0与芳族硼酸或硼酸盐(例如，R3-B(OR13)2，其中R3是C6-14芳基或C1-9杂芳基，且例如，R13是H或C1-4烷基)在钯催化剂(例如，Pd(PPh3)4、(PPh3)2PdCl2等)、碱(例如，KF或Na2CO3)和有机溶剂(例如，二噁烷、DMF、DME等)的存在下进行反应。在高温(例如，约90℃)下进行Suzuki型偶联并产生中间体6-1。嘧啶上的甲基在有机溶剂(例如，1,4-二噁烷)中在回流条件下被SeO2(2-4当量)氧化以产生醛中间体，醛中间体随后与2,4-二甲氧基苄胺在弱还原剂(例如，约1.5当量的NaCNBH3或NaBH(OAc)3)的存在下在MeOH中进行反应以产生中间体6-2。在约60℃下用酸(例如，TFA)处理6-2产生化合物6-3。
方案6
方案7阐明用于制备化合物7-2、7-3、7-4、7-5和7-6的方法。可以使用上文所描述的方法制备的起始材料7-0可以与NBS或NIS进行反应以产生卤代-吡啶中间体7-1(Y1是Br或I)。如方案3中的，7-1的卤代基团可以经由钯催化的氰化作用被转化为腈基团以产生7-2。化合物7-2随后与格氏试剂(R7-MgBr)进行反应以产生亚胺中间体(未示出)，亚胺中间体在酸水解之后，产生化合物7-3。可选择地，卤代-吡啶中间体7-1可以与NHR8R9在钯(II)催化剂(例如，PdCl2(dppf))、化学计量的量的碱(例如，NaOt-Bu)和有机溶剂(例如，二噁烷、甲苯等)的存在下在高温(例如，约100℃)下进行反应。Buchwald-Hartwig偶联产生杂芳基胺7-4。此外，7-1可以与末端炔(HC≡R13,例如，R13是H或C1-4烷基)在钯(II)催化剂(例如，(PPh3)2PdCl2)、铜(I)助催化剂(例如，CuI)和胺碱(例如Et3N)的存在下在RT下进行反应。在Sonogashira偶联之后，炔部分的还原产生化合物7-5，且R5是例如C1-5烷基。化合物7-1可以与芳族硼酸或硼酸盐(例如，R5-B(OR13)2，其中R5是C1-9杂芳基，且例如，R13是H或C1-4烷基)在钯催化剂(例如，Pd(PPh3)4、(PPh3)2PdCl2等)、碱(例如，KF或Na2CO3)和有机溶剂(例如，二噁烷、DMF等)的存在下进行反应。在高温(例如，约90℃)下进行Suzuki型偶联并产生化合物7-5，且R5是C1-9杂芳基。
方案7
如方案7所示的，化合物7-0可以可选择地用氟化剂例如
(1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双四氟硼酸盐)在有机溶剂(例如，DCM)或有机溶剂混合物(例如，DCM和MeOH)中处理以产生氟代-吡啶衍生物7-6(Y2是F)。同样地，7-0可以用氯化剂例如NCS在非质子溶剂(例如，DCM)中处理以产生氯代-吡啶衍生物7-6(Y2是Cl)。
方案8示出用于制备化合物4-6的可选择的方法。起始材料8-0(2-氯-3-碘吡啶)在THF中在-78℃下经历经由用LDA处理的邻位定向锂化。用干冰淬灭产生8-1，8-1随后在RT下使用碘甲烷和碱(例如，碳酸钾)酯化。如方案4中的，中间体8-2的碘代基团经由钯催化的氰化作用或通过在合适的溶剂(例如，DMF、DMA等)在高温下用氰基酮或氰化锌处理而被转化为腈基团。使用Suzuki反应将R4取代基安装在8-3，这产生中间体8-4。经由用过氧化氢/脲络合物处理的吡啶部分的N-氧化产生活化的中间体8-5，中间体8-5通过在高温(例如，90-100℃)下与磷酰氯进行反应而被氯化。经由与适当取代的胺(R3-NH2)进行反应来取代8-6上的氯代基团，产生中间体8-7。随后通过钯催化的加氢还原和环化产生化合物4-6。
方案8
方案9
方案9描绘化合物9-5的合成。起始材料9-0(2,6-二氯-5-氟烟酸)经由在THF中在-78℃下用LDA处理而被锂化。用DMF淬灭产生醛中间体9-1，醛中间体9-1通过与胺(例如，2,4-二甲氧基苯基)甲胺)和还原剂(例如，NaBH(OAc)3)进行反应而经历还原性胺化。所得到的氨基酸(未示出)经由酰胺偶联而被环化，酰胺偶联采用合适的偶联剂(例如，EDCI、DCC等)、催化剂(HOBt、DMAP等)和溶剂(例如，DMF、DMSO、ACN、THF、DCM等)。如先前的方案中的，用适当的胺(R3-NH2)取代化合物9-2的氯代基团产生中间体9-3，中间体9-3随后与芳族硼酸或硼酸盐(例如，R4-B(OR13)2在钯催化剂(例如，Pd(PPh3)4、(PPh3)2PdCl2等)、碱(例如，KF或Na2CO3)和有机溶剂(例如，二噁烷、DMF等)的存在下在高温(例如，约90℃)下进行反应以产生9-4。在Suzuki偶联之后，在高温(例如，40-60℃)下用TFA处理9-4，产生9-5。
方案10
方案10示出用于制备化合物1-5的另一种方法。化合物1-2的氯代基团首先被甲硫醇钠取代以产生10-1。如方案1中的，中间体10-1被SeO2氧化以产生酮(或醛)中间体(未示出)，酮(或醛)中间体与2,4-二甲氧基苄胺在还原剂的存在下进行反应以经由还原性胺化产生氨基酸中间体，氨基酸中间体环化成10-2。使用mCPBA(间氯过氧苯甲酸)将甲硫基转化成甲基磺酰基，其被适当的胺(R3-NH2)取代以产生中间体10-4。在高温(例如，40-60℃)下用酸(例如，TFA)处理10-4产生化合物1-5。
方案11
方案11描绘化合物9-5的可选择的合成。起始材料11-0(2,6-二氯-5-氟烟腈)通过在高温(例如，约65℃)下用浓硫酸处理而被水解以产生酰胺11-1，酰胺11-1经由在约0℃下用LiHMDS处理或在THF中在-78℃下与LDA进行反应而被锂化。用DMF淬灭产生醛中间体11-2，醛中间体11-2通过在有机溶剂(例如，DCM)中用还原剂(例如，三乙基硅烷)和酸(例如，TFA)处理而被还原成内酰胺11-3。在内酰胺11-3上安装Boc保护基团之后，经由与适当的胺(R3-NH2)反应来取代化合物11-4上的氯代基团，产生中间体11-5。中间体随后与芳族硼酸或硼酸盐(例如，R4-B(OR13)2在钯催化剂(例如，Pd(PPh3)4、(PPh3)2PdCl2、Pd2(dba)3等)、任选的配体(例如，2-(二环己基膦基)联苯)、碱(例如，KF或Na2CO3)和有机溶剂(例如，二噁烷、DMF等)的存在下进行反应以产生化合物11-6。通过常规加热或经由微波辐射在高温(例如，90-160℃)下进行Suzuki反应。可选择地，化合物11-5可以与芳族锡试剂(例如，R4-Sn(n-Bu)3)在钯催化剂(例如，Pd(PPh3)4)和有机溶剂(例如，甲苯)的存在下在高温(例如，约100℃)下进行反应。在Suzuki或Stille偶联之后，在RT下或以上(例如，约20-60℃)用酸(例如，TFA或HCl)处理11-6产生9-5。
应评估包括上文指出的化合物的式1化合物和它们的药学上可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物的生物制药性质，例如在整个pH范围内的溶解度和溶液稳定性、渗透性等，以选择适当的剂型和施用途径。意图用于药物用途的化合物可以作为结晶体或无定形产品被施用，且可以通过方法例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥、蒸发干燥、微波干燥或射频干燥，例如以固体栓、粉末或膜的形式获得。
式1化合物可以单独或彼此组合或与不同于式1化合物的一种或多种药理活性化合物组合被施用。通常，一种或多种这些化合物以与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的药物组合物(制剂)形式被施用。赋形剂的选择取决于特定的施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响和剂型的性质以及其它因素。有用的药物组合物和它们的制备方法可以见于例如A.R.Gennaro(编辑),Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第20版,2000)。
式1化合物可以口服施用。口服施用可以包括吞咽，在该情况下，化合物经由胃肠道进入血流。可选择地或另外，口服施用可以包括粘膜施用(例如，口腔、舌下、舌上施用)，使得化合物通过口腔粘膜进入血流。
适合于口服施用的制剂包括固体、半固体和液体***，例如片剂；包含多颗粒或纳米颗粒、液体或粉末的软胶囊或硬胶囊；可以是液体填充的锭剂；咀爵物；凝胶；快速扩散剂型；膜；胚珠；喷雾剂；和口腔或粘膜贴剂。液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆剂和酏剂。这样的制剂可以作为软胶囊或硬胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填料被使用，且通常包括载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)和一种或多种乳化剂、悬浮剂或两者。液体制剂还可以通过重建固体(例如，来自料袋)来制备。
式1化合物还可以用于快速溶解、快速崩解剂型，例如在Liang和Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents(2001)11(6)：981-986中所描述的那些。
对于片剂剂型，取决于剂量，活性药物成分(API)可以构成剂型的约1重量%至约80重量%或更通常剂型的约5重量%至约60重量%。除了API之外，片剂可以包括一种或多种崩解剂、粘合剂、稀释剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、C1-6烷基-取代的羟丙基纤维素、淀粉、预糊化淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂将构成剂型的约1重量%至约25重量%或约5重量%至约20重量%。
粘合剂通常用于赋予片剂制剂粘聚性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然的和合成的树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以包含稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂还可以包括表面活性剂例如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80，和助流剂例如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可以构成片剂的约0.2重量%至约5重量%，且助流剂可以构成片剂的约0.2重量%至约1重量%。
片剂还可以包含润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂可以构成片剂的约0.25重量%至约10重量%或约0.5重量%至约3重量%。
片剂共混物可以直接地压缩或通过碾压来压缩以形成片剂。片剂共混物或共混物的各部分在制片之前可以可选择地被湿法造粒、干法造粒或熔融造粒、熔融冻凝或挤压。如果需要，在共混之前，组分中的一种或多种可以通过筛分或碾磨或两者而被制成一定大小。最终的剂型可以包括一个或多个层且可以是被包覆的、未被包覆的或密封的。示例性的片剂可以包含高达约80重量%的API、约10重量%至约90重量%的粘合剂、约0重量%至约85重量%的稀释剂、约2重量%至约10重量%的崩解剂和约0.25重量%至约10重量%的润滑剂。对于共混、造粒、碾磨、筛分、制片、包覆以及用于制备药物的可选择的技术的描述的论述，参见A.R.Gennaro(编辑),Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版,2000)；H.A.Lieberman等(编辑),Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets，第1-3卷(第2版,1990)；和D.K.Parikh & C.K.Parikh,Handbook of Pharmaceutical GranulationTechnology，第81卷(1997)。
用于人或兽医用途的可消耗的口服膜是柔软的水溶性或水可膨胀的薄膜剂型，其可以迅速地溶解或粘附粘膜。除了API之外，典型的膜包括一种或多种膜形成聚合物、粘合剂、溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改性剂和溶剂。其它膜成分可以包括抗氧化剂、着色剂、食用香料和增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、助溶剂(包括油)、润肤剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂和掩味剂。制剂中的一些组分可以执行多于一种功能。
除了剂量要求之外，膜中的API的量可以取决于其溶解度。如果是水溶性的，则API将通常构成膜中的非溶剂组分(溶质)的约1重量%至约80重量%或膜中的溶质的约20重量%至约50重量%。溶解度低的API可以占组合物的更大比例，通常高达膜中的非溶剂组分的约88重量%。
膜形成聚合物可以选自天然多糖、蛋白或合成的水状胶体且通常构成膜的约0.01重量%至约99重量%或约30重量%至约80wt%。
膜剂型通常通过蒸发干燥包覆在可剥离的背衬支撑物或纸上的含水薄膜来制备，这可以进行在干燥烘箱或烘道(例如，在组合的包覆-干燥设备)中、在冻干设备中或在真空烘箱中进行。
用于口服施用的有用的固体制剂可以包括立即释放制剂和缓释制剂。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。对于合适的缓释制剂的大体描述，参见美国专利第6,106,864号。对于其它有用的释放技术的细节，例如高能分散体和渗透的和包覆的颗粒，参见Verma等,Pharmaceutical Technology On-line(2001)25(2)：1-14。
式1化合物还可以被直接施用至受试者的血流、肌肉或内部器官。用于胃肠外施用的合适技术包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下施用。用于胃肠外施用的合适装置包括针注射器，包括显微针注射器、无针注射器和输注装置。
胃肠外制剂通常是可以包含赋形剂例如盐、碳水化合物和缓冲剂(例如，从约3至约9的pH)的水溶液。然而，对于一些应用，式1化合物可能更适宜被配制为无菌非水溶液或被配制为与合适的运载体例如无菌的、无热原的水结合使用的干燥形式。在无菌条件下(例如，通过冻干)制备胃肠外制剂可以使用标准药物技术来容易地完成。
用于制备胃肠外溶液的化合物的溶解度可以通过适当的配制技术例如掺入溶解度-增强剂来增加。用于胃肠外施用的制剂可以被配制为立即释放或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。因此，式1化合物可以被配制为悬浮液、固体、半固体或摇溶液体，用于作为提供活性化合物的缓释的植入库施用。这样的制剂的实例包括药物包覆的支架（stent）和半固体以及包含药物包覆的聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)微球的悬浮液。
式1化合物还可以被局部地、皮内地或透皮地施用至皮肤或粘膜。用于该目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、扑粉、敷料剂、泡沫、膜、皮肤贴剂、干胶片、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳。还可以使用脂质体。典型的载体可以包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。局部制剂还可以包括穿透增强剂。参见，例如，Finnin和Morgan,J.Pharm.Sci.88(10)：955-958(1999)。
局部施用的其它方法包括通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法、超声导入和显微针或无针(例如PowderjectTM和BiojectTM)注射的递送。用于局部施用的制剂可以被配制为立即释放或缓释，如上所描述的。
式1化合物还可以鼻内地或通过吸入施用，通常以干粉、气溶胶喷雾或鼻滴剂的形式。吸入器可以用于施用干粉，该干粉包括单独的API、API和稀释剂例如乳糖的粉末共混物或包括API和磷脂例如磷脂酰胆碱的混合组分颗粒。对于鼻内使用，粉末可以包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器可以用于从溶液或悬浮液产生气溶胶喷雾，溶液或悬浮液包含API、用于扩散、溶解或延长API的释放的一种或多种剂(例如，含有或不含有水的EtOH)、用作推进剂的一种或多种溶剂(例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)和任选的表面活性剂例如失水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。使用电动水力学的雾化器可以用于产生细雾。
在用于干粉或悬浮液制剂之前，药物产品通常被粉碎成适合于通过吸入递送的粒度(通常，基于体积，颗粒的90%具有小于5微米的最大尺寸)。这可以通过任何适当的尺寸减少方法来实现，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理、高压匀化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩（blister）和筒(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)可以被配制为容纳活性化合物、合适的粉末基质例如乳糖或淀粉以及性能改性剂例如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可以是无水的或一水合的。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
在使用电动水力学的雾化器中使用以产生细雾的合适的溶液制剂可以包含每启动约1μg至约20mg的API。且启动体积可以从约1μL至约100μL变化。典型的制剂可以包括一种或多种式1化合物、丙二醇、无菌水、EtOH和NaCl。可以代替丙二醇使用的可选择的溶剂包括甘油和聚乙二醇。
用于吸入施用、鼻内施用或两者的制剂可以被配制为使用例如PGLA的立即释放或缓释。合适的调味剂例如薄荷醇和左薄荷脑或增甜剂例如糖精或糖精钠可以加入到意图用于吸入/鼻内施用的制剂中。
就干粉吸入器和气溶胶而言，剂量单位借助于递送计量的量的阀来确定。装置通常被布置成施用包含约10μg至约1000μg的API的计量剂量或“puff”。日总剂量将通常在约100μg至约10mg的范围内，其可以以单一剂量或更通常以整天中分剂量的形式被施用。
活性化合物可经直肠或***施用，例如，以栓剂、***栓剂或灌肠剂的形式。可可脂是传统的栓剂基质，但适当的话，可以使用各种替代物。用于直肠或***施用的制剂可以被配制为立即释放或缓释，如上所描述的。
式1化合物还可以被直接施用至眼睛或耳，通常以等渗的、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂的形式。适合于眼睛或耳施用的其它制剂包括软膏、凝胶、生物可降解的植入物(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)、非生物可降解的植入物(例如硅酮)、干胶片、晶状体和微粒或多孔***，例如泡囊或脂质体。制剂可以包括一种或多种聚合物和防腐剂例如苯扎氯铵。典型的聚合物包括交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素)和杂多糖聚合物(例如，结冷胶)。这样的制剂还可以通过离子电渗疗法来递送。用于眼睛或耳施用的制剂可以被配制为立即释放或缓释，如上所描述的。
为了改善它们的溶解度、溶解速率、掩味作用、生物利用度或稳定性，式1化合物可以与可溶性的大分子实体组合，包括环糊精和其衍生物以及包含聚乙二醇的聚合物。例如，API-环糊精络合物通常可用于大部分剂型和施用途径。可以使用包合络合物和非包合络合物两者。作为与API直接络合的备选方案，环糊精可以用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精通常用于这些目的。参见，例如WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
如上所述，包括上面特别指出的化合物的一种或多种式1化合物和它们的药学活性络合物、盐、溶剂化物和水合物可以彼此组合或与一种或多种其它活性的药理活性化合物组合以治疗各种疾病、病状和病症。在这些情况下，活性化合物可以组合在如上所述的单一剂型中或可以适合于组合物的共施用的试剂盒的形式被提供。试剂盒包括(1)两种或更多种不同的药物组合物，其中至少一种包含式1化合物；和(2)用于单独保持两种药物组合物的装置，例如分开的瓶子或分开的箔包装。这样的试剂盒的实例是熟悉的用于包装片剂或胶囊的泡罩包装。试剂盒适合于施用不同类型的剂型(例如，口服和胃肠外)或适合于以单独的剂量间隔施用不同的药物组合物或适合于针对彼此滴定不同的药物组合物。为了帮助患者顺应性，试剂盒通常包括针对施用的说明书且可以提供有记忆帮助。
对于施用至人患者，根据施用途径，所要求保护和公开的化合物的日总剂量通常在约0.1mg至约3000mg的范围内。例如，口服施用可能需要约1mg至约3000mg的日总剂量，而静脉内剂量可能仅需要约0.1mg至约300mg的日总剂量。日总剂量可以单一剂量或分剂量施用，且根据医师的判断，可以落在上面给出的典型范围之外。虽然这些剂量是基于具有约60kg至约70kg的体重的平均人受试者，但医师将能够确定其体重落在该体重范围之外的患者(例如，婴儿)的适当的剂量。
如上所述，式1化合物可以用于治疗需要抑制SYK的病症、疾病和病状。这样的病症、疾病和病状通常涉及受试者中的任何不健康或异常状态，其中SYK的抑制对其提供治疗益处。更特别地，这样的病症、疾病和病状可以涉及免疫***和炎症，包括I型超敏性(变应性)反应(变应性鼻炎、变应性哮喘和特应性皮炎)；自身免疫疾病(类风湿性关节炎、多发性硬化、***性红斑狼疮、牛皮癣和免疫性血小板减少性紫癜)；肺的炎症(慢性阻塞性肺病)和血栓形成。式1化合物还可以用于治疗与异常细胞生长相关联的病症、疾病和病状，包括恶性血液病例如急性骨髓性白血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤(例如，套细胞淋巴瘤)和T细胞淋巴瘤(例如，外周T细胞淋巴瘤)以及上皮癌(即，癌症)例如肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、胰腺癌和结肠癌。
除了上述恶性血液病和上皮癌之外，式1化合物还可以用于治疗其它类型的癌症，包括白血病(慢性骨髓性白血病和慢性淋巴细胞性白血病)；乳腺癌，泌尿生殖器癌、皮肤癌、骨癌、***癌和肝癌；脑癌；喉癌、胆囊癌、直肠癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经***组织癌、膀胱癌、头癌、颈癌、胃癌、支气管癌和肾癌；基细胞癌、鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、网状细胞肉瘤和卡波西肉瘤；骨髓瘤、巨细胞瘤、胰岛细胞瘤、急性和慢性淋巴细胞和粒细胞瘤、毛细胞瘤、腺瘤、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤、肠神经节瘤、增生性角膜神经瘤、马方综合征样体型肿瘤（marfanoid habitus tumor）、肾母细胞瘤（Wilms’tumor）、***瘤、卵巢肿瘤、平滑肌肿瘤（leiomyomater tumor）、子宫颈非典型增生、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、骨髓发育异常综合征、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性高钙血症、真性红细胞增多症、腺癌、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤和恶性黑色素瘤等等。
除了癌症之外，式1化合物还可以用于治疗与异常细胞生长相关联的其它疾病，包括非恶性增生性疾病例如良性***增生症、再狭窄、增生、滑膜增生症、视网膜病或眼睛的其它新生血管性病症等等。
式1化合物还可以用于治疗除了上述列出的那些之外的自身免疫病症。这样的病症、疾病和病状包括克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、肺出血肾炎综合征（Goodpasture′s syndrome）、格雷夫斯氏病（Graves’disease）、吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barrésyndrome）、桥本氏病（Hashimoto’s disease）、混合性***损伤、重症肌无力、发作性睡病、寻常型天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、舍格伦综合征（
syndrome）、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎和韦格纳肉芽肿病（Wegener’s granulomatosis）等等。
此外，式1化合物可以用于治疗炎性病症，包括哮喘、慢性炎症、慢性***炎、肾小球肾炎、超敏性、炎性肠病(除了克罗恩病之外的溃疡性结肠炎)、***症性疾病、再灌注损伤、移植排斥、血管炎和全身炎症反应综合征。
式1化合物还可以用于治疗落在上述一种或多种一般病症内的具体疾病，包括关节炎。除了类风湿性关节炎、舍格伦综合征、***性红斑狼疮、儿童和青少年中的SLE之外，式1化合物还可以用于治疗其它关节炎疾病，包括关节强硬性脊椎炎、无血管形成性坏死、白塞病（Bechet’s disease）、滑囊炎、二羟焦磷酸钙结晶沉积病(假性痛风)、腕管综合征、埃-当二氏综合征（Ehlers-Danlos syndrome）、纤维肌痛、传染性红斑（Fifth disease）、巨细胞性动脉炎、痛风、幼年型皮肌炎、幼年型类风湿性关节炎、幼年型脊椎关节病、莱姆病（Lyme disease）、马方综合征、肌炎、骨关节炎、成骨不全症、骨质疏松症、佩吉特病（Paget’s disease）、银屑病关节炎、雷诺现象（Raynaud’sphenomenon）、反应性关节炎、反射***感神经营养不良综合征、硬皮病、椎管狭窄、斯提耳病（Still’s disease）和腱炎等等。
所要求保护和公开的化合物可以与一种或多种其它药理活性化合物或疗法组合用于治疗需要SYK的一种或多种病症、疾病或病状，包括涉及免疫***、炎症和异常细胞生长的病症、疾病和病状。例如，包括上面特别指出的化合物的式1化合物和它们的药学上可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物可以与一种或多种化合物或疗法组合被同时地、顺序地或单独地施用，用于治疗关节炎，包括类风湿性关节炎和骨关节炎，或用于治疗癌症，包括恶性血液病例如急性骨髓性白血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤，和癌症例如肺癌、胰腺癌和结肠癌。这样的组合可以提供显著的治疗优点，包括较少的副作用、改善的对未妥善接受治疗的患者群体进行治疗的能力或协同活性。
例如，当用于治疗关节炎时，式1化合物可以与一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)、镇痛药、皮质类固醇、生物反应调节剂和蛋白A免疫吸附疗法组合。可选择地或另外，当治疗类风湿性关节炎时，式1化合物可以与一种或多种缓解病情的抗风湿性药物(DMARD)组合，且当治疗骨关节炎时，式1化合物可以与一种或多种骨质疏松剂组合。
代表性的NSAID包括阿扎丙宗、阿司匹林、塞来昔布、双氯芬酸(带有以及不带有米索前列醇)、双氟尼酸、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯灭酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、苯基丁氮酮、吡罗昔康、胆碱和镁水杨酸、双水杨酯和舒林酸。代表性的镇痛剂包括对乙酰氨基酚和硫酸***碱，以及可待因、氢可酮、氧可酮、丙氧芬和曲马多，全部都带有或不带有对乙酰氨基酚。代表性的皮质激素类包括倍他米松、醋酸可的松、***、氢化可的松、甲泼尼龙、***龙和***。代表性的生物学响应改性剂包括TNF-α抑制剂，例如阿达木、依那西普和英夫利昔；选择性的B细胞抑制剂，例如利妥昔；IL-1抑制剂，例如阿那白滞素；以及选择性共刺激调节剂，例如阿贝西普。
代表性的DMARD包括金诺芬(口服金)、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素、硫代苹果酸金钠(注射金)、羟基氯喹、来氟米特、氨甲喋呤、米诺环素、霉酚酸酯、青霉胺和柳氮磺胺吡啶。代表性的骨质疏松剂包括二膦酸盐，例如阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸和唑来瞵酸；选择性的***受体调节剂，例如屈洛昔芬、拉索昔芬和雷洛昔芬；激素类，例如降钙素、***和甲状旁腺激素；以及免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤、环孢素和雷帕霉素。
用于治疗类风湿性关节炎的特别有用的组合包括式1化合物和氨甲喋呤；式1化合物和一种或多种生物反应调节剂，例如来氟米特、依那西普、阿达木和英夫利昔；或式1化合物、氨甲喋呤以及一种或多种生物反应调节剂，例如来氟米特、依那西普、阿达木和英夫利昔。
对于血栓形成和再狭窄的治疗，式1化合物可以与一种或多种心血管剂组合，例如钙通道阻断剂、他汀类、贝特类、β-阻断剂、ACE抑制剂和血小板聚集抑制剂。
式1化合物还可以与用于治疗癌症的一种或多种化合物或疗法组合。这些包括化学治疗剂(即，细胞毒性剂或抗肿瘤剂)，例如烷基化剂、抗生素、抗代谢剂、植物源药剂和拓扑异构酶抑制剂，以及通过干扰肿瘤生长和发展中涉及的特异性分子来阻断癌症的生长和扩散的分子靶向药物。分子靶向药物包括小分子和生物制剂两者。
代表性的烷基化剂包括双氯乙胺类(氮芥类，例如，苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、马法兰和乌拉莫司汀)；氮丙啶类(例如，噻替派)；烷基酮磺酸盐(例如，白消安)；亚硝基脲(例如，亚硝脲氮芥、洛莫司汀和链脲霉素)；非经典的烷基化剂(例如，六甲蜜胺、达卡巴嗪和甲基苄肼)；以及铂化合物(例如，卡波铂、顺氯氨铂、奈达铂、奥沙利铂、赛特铂和四硝酸三铂)。
代表性的抗生素包括蒽环类(例如，阿克拉霉素、氨柔比星、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、吡柔比星、戊柔比星和佐柔比星)；蒽醌类(例如，米托蒽醌和匹杉琼)；和链霉菌属(例如，放线菌素、博莱霉素、更生霉素、丝裂霉素C和光辉霉素)。
代表性的抗代谢剂包括二氢叶酸还原酶抑制剂(例如，氨基喋、氨甲喋呤和培美曲塞)；胸苷酸合成酶抑制剂(例如，雷替曲塞和培美曲塞)；叶醛酸(例如，亚叶酸)；腺甙脱氨酶抑制剂(例如，戊糖苷)；卤化/核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，克拉立滨、氯法拉滨和氟达拉滨)；巯基嘌呤类(例如，硫鸟嘌呤和巯嘌呤)；胸苷酸合成酶抑制剂(例如，氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟和氟尿苷)；DNA聚合成酶抑制剂(例如，阿糖胞苷)；核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，吉西他滨)；减甲基化剂(例如，阿扎胞苷和地西他滨)；和核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，羟基脲)；以及降天冬酰胺酸药(例如，天门冬酰胺酶)。
代表性的植物源药剂包括长春花属生物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定和长春瑞滨)、鬼臼毒素(例如，足叶乙甙和替尼泊甙)和紫杉烷类(例如，多西他赛（docetaxel）、拉洛他赛（larotaxel）、紫杉醇、奥他赛（ortataxel）、紫杉醇和替司他赛（tesetaxel））。
代表性的I型拓扑异构酶抑制剂包括喜树碱，例如贝洛替康、伊立替康、卢比替康和托泊替康。代表性的II型拓扑异构酶抑制剂包括为表鬼臼毒素的衍生物的安吖啶、足叶乙甙、足叶乙甙磷酸盐和替尼泊甙。
分子靶向疗法包括生物剂例如细胞因子和其它免疫调节剂。有用的细胞因子包括白细胞介素-2(IL-2、阿地白介素)、白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素12(IL-12)和干扰素，其包括多于23个相关的亚型。其它细胞因子包括粒细胞集落刺激因子(CSF)(非格司亭)和粒细胞巨噬细胞CSF(沙格司亭)。其它免疫调节剂包括结核菌素、左旋咪唑和奥曲肽；对抗肿瘤抗原的单克隆抗体，例如曲妥珠单抗和利妥昔单抗；和癌疫苗，其诱导对肿瘤的免疫响应。
此外，干扰涉及肿瘤生长和进展的特异性分子的分子靶向药物包括以下的抑制剂：表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGFα)、TGFβ、调蛋白、***(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、角质化细胞生长因子(KGF)、集落刺激因子(CSF)、促红细胞生长素(EPO)、白细胞介素-2(IL-2)、神经生长因子(NGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素、表皮生长因子受体(EGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2)、HER4、***1受体(IGF1R)、IGF2R、成纤维细胞生长因子1受体(FGF1R)、FGF2R、FGF3R、FGF4R、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子样域2(Tie-2)的酪氨酸激酶、血小板源性生长因子受体(PDGFR)、Abl、Bcr-Abl、Raf、FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)、c-Kit、Src、蛋白激酶c(PKC)、原肌球蛋白受体激酶(Trk)、Ret、雷帕霉素的哺乳动物靶(mTOR)、Aurora激酶、polo样激酶(PLK)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、间质上皮转化因子(c-MET)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、Akt、细胞外信号调节激酶(ERK)、聚(ADP)核糖聚合酶(PARP)以及类似物。
特异性的分子靶向药物包括选择性的***受体调节剂，例如他莫西芬、托瑞米芬、氟维司群和雷洛昔芬；抗雄激素物质例如比卡鲁胺、尼鲁米特、甲地孕酮和氟他米特；和芳香酶抑制剂，例如依西美坦、阿那罗唑和来罗唑。其它特异性的分子靶向药物包括抑制信号转导的剂，例如伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、曲司珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗、拉帕替尼、帕木单抗和西罗莫司；诱导细胞凋亡的剂，例如硼替佐米；妨碍血管生成的剂，例如贝伐单抗、索拉非尼和舒尼替尼；帮助免疫***破坏癌细胞的剂，例如利妥昔单抗和阿仑珠单抗；和向癌细胞递送有毒分子的单克隆抗体，例如吉妥珠单抗、奥佐米星、托西莫单抗、131I-托西莫单抗和替伊莫单抗。
生物活性：SYK抑制
化合物抑制SYK活性的能力可以使用各种方法来评估，包括体外和体内测定。以下体外测定测量测试化合物抑制FAM标记的SYK特异性底物(5FAM-KKKKEEIYFFFG-NH2)的SYK介导的磷酸化的能力。
SYK蛋白由编码人脾酪氨酸激酶的cDNA制备并在使用杆状病毒表达载体的昆虫细胞中表达。从Open Biosystems购买cDNA(IMAGE：3542895)。SYK激酶域(残基356-635)经由PCR扩增并在BamHI/XbaI位点处克隆成质粒pFastBac1(Invitrogen)。对编码Met-Ala-Lys-SYK(356-635)-HHHHHH的重组质粒测序并将其转染到大肠杆菌DH10Bac菌株。将重组bacmid DNA分离并转染到Sf9昆虫细胞。在转染之后72h收获重组病毒。高效价病毒贮备溶液通过以约0.01的感染复数(MOI)使Sf9细胞感染来制备。将Sf9细胞悬浮液(10L)感染上重组病毒(MOI=5)并在Wave Bioreactor(GE-Healthcare)中温育48h。将细胞收获并在-80℃下储存。
为了纯化被表达的蛋白，将冷冻的Sf9细胞(10L)***成小的(<1cm)颗粒并悬浮在包含20mM Tris(pH 7.6)、0.25mM TCEP、100mM NaCl、5%甘油和蛋白酶抑制剂的溶解缓冲液(300mL)中。将悬浮液在RT下搅拌，直到完全融解，在旋转叶片均化器上溶解另外的2-4min，且然后以4200g离心1h。在离心分离之后，将上清液倒出通过粗滤布并与在包含10mMTris(pH 7.6)、0.25mM TCEP、300mM NaCl、5%甘油和20mM咪唑的洗涤缓冲液中预平衡的镍螯合树脂(Probond ResinTM,Invitrogen)混合。将混合物在冷藏室搅拌3h且然后以900g离心10min。将树脂分散在洗涤缓冲液(50mL)中，以900g离心10min，再分散在少量的洗涤缓冲液(5mL)中，且然后倒入一次性Poly-Prep色谱柱，使洗涤缓冲液通过重力穿过Poly-Prep色谱柱，直到在考马斯亮蓝缓冲液(约120mL的洗涤缓冲液)中没有观察到蛋白。包含10mM HEPES(pH 7.4)、150mM NaCl、10%甘油、5mM DTT和400mM咪唑的洗脱缓冲液(30mL)用于从树脂洗脱SYK蛋白。将洗脱物浓缩(5mL)并在Superdex 200柱上进一步纯化(1.2mL/min，160min，10mM HEPES(pH 7.4)、10mM NaCl、10mM MgCl、0.1mM EDTA和0.25mM TCEP)。将色谱分析的部分在SDS-PAGE上运行，并将所需的部分集中并浓缩。最终的递送缓冲液是10mM HEPES(pH 7.4)、10mM蛋氨酸、150mM NaCl、10%甘油、5mMDTT。
使用黑色384孔板格式在pH 7.3的包含50mM HEPES、10mM NaCl、10mM MgCl2、0.2mM EDTA、0.01%EDA
1mM DTT和0.1mg/mlBSA的缓冲液中确定SYK抑制。使用2倍连续稀释在DMSO中制备每一种测试化合物的11个数据点，将其加入到缓冲液中，使得每一稀释包含3%DMSO。向每一孔加入2μL的3μM 5FAM-KKKKEEIYFFFG-NH2(在缓冲液中)、2μL的稀释测试化合物(缓冲液中的3%DMSO)以及2μL的2.4nM SYK和45μMATP(在缓冲液中)。将反应混合物在RT下温育60min并通过加入50mM Hepes、30mM EDTA、0.1%Triton X-100(pH 7.3)来淬灭。为了量化荧光标记的底物和产物，在反应之后，将测试板装载在Caliper LC-3000上，Caliper LC-3000通过基于微观流体的分离来测量转化率。通过将化合物浓度和抑制百分数对标准IC50方程式进行非线性曲线拟合来计算相应的IC50值并将其报告为pIC50，即-log(IC50)，其中IC50是摩尔浓度。
实施例
以下实施例意图是说明性的和非限制性的，且代表本发明的具体的实施方案。
获得以下实施例中的化合物中的许多的1H核磁共振(NMR)光谱。特征化学位移(δ)以来自四甲基硅烷的每百万份低磁场给出，使用常规缩写来指定主要的峰，包括s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、spt(七重峰)和br(宽峰)。使用电喷雾电离(ESI)或大气压化学电离(APCI)记录质谱(m/z)。针对普通溶剂使用以下缩写：CDCl3(氘代氯仿)、DMSO-d6(氘代二甲亚砜)、CD3OD(氘代甲醇)和THF-d8(氘代四氢呋喃)。“氨水”是指在水中具有0.88比重的氨浓缩溶液。
其中指出，某些制备和实施例的产物通过质量触发HPLC(例如，泵：WatersTM 2525；MS：ZQTM；软件：MassLynxTM)、快速色谱法或制备型薄层色谱法(TLC)来纯化。制备型HPLC使用酸性条件或碱性条件来进行。酸性条件通常是以溶剂A(具有0.05%TFA的水)和溶剂B(具有0.035%TFA的乙腈)的梯度；碱性条件通常是以溶剂A(水中的10mM NH4HCO3)和溶剂B(20/80(v/v)水/乙腈中的10mM NH4HCO3)的梯度。除非指出为碱性条件，否则所提及的制备型HPLC条件使用酸性条件。通常在硅胶60F254板上进行制备型TLC。在通过色谱法分离之后，除去溶剂并通过在离心蒸发器(例如，GeneVacTM)、旋转蒸发器、抽空烧瓶、冻干器等中干燥获得产物。在惰性的(例如，氮气)或反应性(例如，H2)气氛中的反应通常在约1大气压(14.7psi)或更大的压力下进行。
制备1：2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯
向6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯(1g,5.43mmol)的POCl3(10mL)的悬浮液加入10滴N，N-二甲基苯胺。将反应混合物在105℃下加热6h，直到其变成澄清溶液。然后将其冷却，在减压下浓缩，倒到冰上，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥和在减压下浓缩以产生黄绿色固体状的标题化合物(940mg,78%)。[M+H]对于C7H6Cl2N2O2的计算值，222；实测值，221、223。
制备2：2-氯-4-甲基-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯。
将2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯(940mg,4.25mmol)、间甲苯胺(0.461mL,4.25mmol)和N-乙基二异丙胺(1.481mL,8.51mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物在回流下加热3h。混合物用EtOAc稀释，并用盐水和水洗涤。将有机萃取物干燥并在减压下浓缩以产生淡黄色固体状的标题化合物(1.2g,97%)。[M+H]对于C14H14N3ClO2的计算值，292；实测值，292。
实施例1：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
A.2-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-甲基-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
将2-氯-4-甲基-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(1.2g,4.11mmol)、(1S,2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(0.882g,4.11mmol)和三乙胺(1.720mL,12.34mmol)在DMA(10mL)中的溶液在90℃下加热4h。然后将溶液用EtOAc稀释，用盐水和水洗涤。将有机萃取物干燥并在减压下浓缩以产生淡黄色残留物；在用ACN(5mL)研磨之后形成白色晶体。将所得到的固体过滤，用ACN洗涤，并干燥以产生白色固体状的标题化合物(1.2g,62%)。[M+H]对于C25H35N5O4的计算值，470；实测值，470。
B.(1S,2R)-2-(6-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将2-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-甲基-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(500mg,1.065mmol)和二氧化硒(236mg,2.130mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下加热24h。随后将溶液冷却和过滤。将滤液在减压下浓缩和干燥以产生褐色泡沫(534mg；经由质谱学观察二羟基形成)，其未经进一步纯化即直接用于下一个步骤。将未纯化的中间体(534mg,1.065mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.160mL,1.065mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在RT下搅拌10min，之后，加入氰基硼氢化钠(100mg,1.597mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌20h。将反应混合物升温至50℃并搅拌另外的2h以完成反应。将混合物冷却至RT并将固体过滤并用MeOH洗涤以产生带粉红色固体状的标题化合物(237mg,37%)。[M+H]对于C33H42N6O5的计算值，603；实测值，603。
C.2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
将粗制(1S,2R)-2-(6-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(235mg,0.390mmol)在TFA(5mL)中的混合物在60℃下搅拌2h且然后通过反相制备型HPLC来纯化。将各馏分收集，在减压下浓缩，稀释在EtOAc中，并用NaHCO3的饱和水溶液碱化。将有机萃取物干燥和在减压下浓缩以产生白色固体状的标题化合物(60mg,44%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33-1.60(m,10H),2.32(s,3H),3.16(m,2H),3.92(br s,1H),4.14(s,2H),6.88(d,J＝7.07Hz,1H),7.13(br s,1H),7.22(t,J＝7.45Hz,1H),7.34-7.55(m,1H),7.70(brs,1H),8.01(br s,1H),8.58(br s,1H)。[M+H]对于C19H24N6O的计算值，353；实测值，353。
实施例2：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-氟苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
通过使2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯与3-氟苯胺而不是间甲苯胺反应以与实施例1相似的方式制备标题化合物。最终产物经由反相制备型HPLC来纯化。冻干产生白色固体状的标题化合物的TFA盐。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δppm 1.29-1.56(m,2H),1.56-1.73(m,4H),1.77-1.85(br s,2H),4.22(br s,4H),6.90(br s,1H),7.25-7.44(m,2H),7.48(br s,1H),7.77(br s,3H),8.20(d,J＝13.64Hz,1H),8.83(d,J＝14.40Hz,1H)。[M+H]对于C18H21FN6O的计算值，357；实测值，357。
实施例3：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-氯苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
通过使2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯与3-氯苯胺而不是间甲苯胺反应以与实施例1相似的方式制备标题化合物。最终产物经由反相制备型HPLC来纯化。冻干产生白色固体状的标题化合物的TFA盐。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(br s,2H),1.67-1.96(m,6H),4.20(br s,3H),7.13(d,J＝7.33Hz,1H),7.36(t,J＝8.08Hz,1H),7.48(br s,1H),7.75(br s,2H),8.16(br s,1H),8.82(br s,1H)。[M+H]对于C18H21ClN6O的计算值，373；实测值，373。
实施例4：4-(1H-吲唑-6-基氨基)-2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
通过使2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯与1H-吲唑-6-胺而不是间甲苯胺反应以与实施例1相似的方式制备标题化合物。最终产物经由反相制备型HPLC来纯化。冻干产生白色固体状的标题化合物的TFA盐。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43-1.92(br s,8H),2.33(s,1H),3.57(m,1H),4.21(brs,2H),6.94(s,1H),7.07(s,1H),7.14-7.31(m,1H),7.43(m,1H),7.71(d,J＝8.59Hz,2H),8.01(s,1H),8.14(br s,1H),8.84(s,1H),12.99(br s,1H)。[M+H]对于C19H22N8O的计算值，379；实测值，379。
实施例5：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
A.4-(溴甲基)-2-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-6-(3-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
在实施例的步骤A中使用3-(三氟甲基)苯胺代替间甲苯胺，以与实施例1的步骤B中的2-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-甲基-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯相似的方式制备的2-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(104mg,0.199mmol)与1-溴吡咯烷-2,5-二酮(53.0mg,0.298mmol)和过氧苯甲酸酐(48.1mg,0.199mmol)混合在CCl4(10mL)中，并将所得到的混合物在70℃下搅拌18h。停止反应。将混合物在减压下浓缩，在水和EtOAc之间分离。将有机萃取物干燥和在减压下浓缩以产生标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一个步骤。[M+H]对于C25H31BrN5O4的计算值，603；实测值，604。
B.2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
将4-(溴甲基)-2-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-6-(3-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(120mg,0.199mmol)在THF中的混合物用氢氧化铵处理。将反应混合物在RT下搅拌过夜，随后进行后处理并通过反相制备型HPLC来纯化。将各馏分收集和在减压下浓缩以产生残留物，残留物用TFA/DCM来处理。最终产物通过制备型HPLC来再次纯化。冻干产生白色固体状的标题化合物的TFA盐。(2.6mg,3%)。[M+H]对于C19H21F3N6O的计算值，407；实测值，407。
实施例6：顺式-2-(2-氨基环己基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用顺式-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯代替2-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯，以与实施例5相似的方式制备标题化合物。最终产物经由反相制备型HPLC来纯化。冻干产生白色固体状的标题化合物的TFA盐。[M+H]对于C19H21F3N6O的计算值，407；实测值，407。
实施例7：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(1S，2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例1相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.37(s,3H),3.93(s,3H),4.39(s,2H),6.95(d,J=7.32Hz,1H),7.32(t,J=7.81Hz,1H),7.62(s,1H),7.77(d,J=8.30Hz,1H),8.03(s,1H),8.37(s,1H),8.65(s,1H),8.82(s,1H)。[M+H]对于C17H16N6O的计算值，321；实测值，321。
制备3：2,4-二氯-6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯
A.4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-氧代丁酸乙酯
在0℃下向2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酸(3.01g,14.67mmol)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2.23g,15.47mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.73g,22.35mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液加入DCC(3.36g,16.28mmol)的DCM(50mL)溶液。将混合物在RT下搅拌16h。将不溶性物质滤出，且滤液用5%NaHSO4水溶液洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且将滤液在减压下浓缩。将残留物用EtOH(200mL)处理并将所得到的混合物在70℃下搅拌4h且然后在减压下浓缩。将水加入到残留物中并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩且残留物用IPE洗涤以产生无色固体状的标题化合物(3.43g,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.31(t,J＝6.8Hz,3H,),3.58(s,2H),4.24(q,J＝6.8Hz,2H),4.67(s,2H),7.73-7.78(m,2H),7.86-7.91(m,2H)。
B.1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-氧代丁酸乙酯(249.8mg,0.908mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(152mg,0.908mmol)在EtOH(4mL)中的混合物在50℃下搅拌16h。将所获得的固体通过过滤分离以产生无色固体(51.7mg)。向固体的THF(4mL)悬浮液加入(氯羰基)异氰酸酯(96mg,0.908mmol)并将混合物在80℃下搅拌1h。冷却至RT之后，加入水(10mL)并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩且残留物通过柱色谱法(SiO2,己烷/EtOAc=1/1)来纯化以产生标题化合物(56.2mg,13%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.28(t,J＝7.2Hz,3H),3.63(s,3H),3.81(s,3H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),4.95(s,2H),5.12(s,2H),6.18(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),6.23(d,J＝6.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.72(m,4H),8.23(br s,1H)。
C.6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯
在0℃下向三氟乙酸(2mL,26.0mmol)加入1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(198.9mg,0.403mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后在RT下搅拌6h。将混合物在减压下浓缩，且残留物用IPE(5mL)洗涤以产生标题化合物(183.3mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.42(t,J＝7.2Hz,3H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),4.98(s,2H),7.78-7.81(m,2H),7.91-7.93(m,2H),8.19(br s,1H),8.96(br s,1H)。
D.2,4-二氯-6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯
将6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(96.1mg,0.280mmol)和磷酰氯(1mL,10.92mmol)的混合物在100℃下搅拌12h并使其冷却。将混合物在减压下浓缩以除去过量的POCl3。将残留物用饱和NaHCO3水溶液处理并用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后通过SiO2过滤。在减压下浓缩滤液且残留物通过柱色谱法(SiO2,己烷/EtOAc=4/1)来纯化以产生标题化合物(46.0mg,43%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.42(t,J＝7.2Hz,3H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),5.05(s,2H),7.76-7.80(m,2H),7.89-7.93(m,2H)。
实施例8：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮(游离碱)
A.2-氯-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向2,4-二氯-6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(45.3mg,0.119mmol)在MeCN(1mL)中的溶液加入间甲苯胺(0.020mL,0.187mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.037mL,0.212mmol)。将混合物在RT下搅拌12h。将饱和NaHCO3水溶液加入到混合物中，随后用EtOAc萃取混合物。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水再次洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后通过SiO2过滤。在减压下浓缩滤液且残留物用IPE洗涤以产生淡褐色固体状的标题化合物(37.1mg,69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.50(t,J＝7.2Hz,3H),2.36(s,3H),4.52(q,J＝7.2Hz,2H),5.20(s,2H),6.97-6.98(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.33(br s,1H),7.45-7.47(m,1H),7.73-7.78(m,2H),7.89-7.94(m,2H),10.67(br s,1H)。
B.2-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-氯-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(96.3mg,0.214mmol)、(1S,2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(58.14mg,0.271mmol)和Et3N(0.030mL,0.214mmol)在DMA(2mL)中的混合物在80℃下搅拌3h。将饱和NaHCO3水溶液加入到混合物中，用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后通过SiO2过滤。在减压下浓缩滤液且残留物通过柱色谱法(SiO2,己烷/EtOAc=3/1)来纯化以产生黄色油状的标题化合物(123.8mg,92%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.12-1.71(m,20H),2.33(s,3H),3.39-3.57(m,1H),3.84-3.99(m,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),4.55-4.79(m,1H),5.16(s,2H),5.41(br s,1H),6.87-6.89(m,1H),7.16-7.49(m,3H),7.74-7.75(m,2H),7.90-7.91(m,2H),10.68-10.81(m,1H)。[M+H]对于C34H41N6O6的计算值，629；实测值，629。
C.(1S，2R)-2-(5-氧代-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将2-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(109mg,0.174mmol)和水合肼(36.5mg,0.729mmol)在EtOH(2mL)中的混合物在65℃下搅拌12h。在冷却之后，将混合物在减压下浓缩且残留物用水处理并用EtOAc萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，通过SiO2过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物从EtOAc/己烷重结晶并过滤以产生标题化合物(34.8mg)。将滤液浓缩并用IPE研磨以产生第二批(20.3mg)的标题化合物(总计65.1mg,83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.24-1.79(m,17H),2.32(s,3H),3.84(br s,1H),4.06(br s,1H),4.14(s,2H),6.55-6.70(m,1H),6.87-7.04(m,2H),7.20-7.24(m,1H),7.40-7.48(m,1H),7.68-7.80(m,1H),8.01-8.06(m,1H),8.56-8.59(m,1H)。[M+H]对于C24H33N6O3的计算值，453；实测值，453。
D.2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
向(1S,2R)-2-(5-氧代-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(50.4mg,0.111mmol)的HOAc(2mL)溶液加入盐酸(0.5mL,16.46mmol)。将混合物在RT下搅拌30min且然后在减压下浓缩。将残留物用饱和NaHCO3水溶液处理并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后过滤。将滤液在减压下浓缩且残留物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/MeOH=20/1)来纯化以产生白色粉末状的标题化合物(11.3mg,29%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.48-1.80(m,10H),2.37(s,3H),3.24(br s,1H),4.07(br s,1H),4.20(s,2H),5.55(br s,1H),5.89(br s,1H),6.89-6.91(m,1H),7.22-7.24(m,1H),7.53-7.63(m,2H),8.49(br s,1H)。[M+H]对于C19H25N6O的计算值，353；实测值，353。
制备4：2,4-二氯-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
A.2,4,6-三氯嘧啶-5-甲酸
在-78℃下向二异丙胺(23.42mL,164mmol)的THF(200mL)溶液缓慢地加入丁基锂(100mL,160mmol)。将混合物在-78℃下搅拌15min。在-78℃下向该混合物缓慢地加入2,4,6-三氯嘧啶(20.06g,109mmol)的THF(50mL)溶液。将混合物搅拌1h。加入干冰并将混合物在RT下搅拌1h。向混合物加入1NHCl，随后用EtOAc萃取混合物。将有机层用NaHCO3水溶液碱化，并用EtOAc洗涤。然后将水层用1N HCl酸化，并用EtOAc萃取。将有机层用1NHCl、水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，且然后过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物用己烷洗涤以产生淡褐色固体状的所需的产物(12.28g,49%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.65(br s,1H)。
B.2,4-二氯-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸
在0℃下向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲酸(5.69g,25.02mmol)的DMF(60mL)溶液加入Et3N(8mL,57.4mmol)和间甲苯胺(3.2mL,29.5mmol)。将混合物在RT下搅拌12h。向混合物加入1N HCl。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液碱化且水层用EtOAc洗涤。将经洗涤的水层用1N HCl酸化并用EtOAc萃取。将合并的有机层用1N HCl、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后过滤。将滤液在减压下浓缩，用己烷研磨，并过滤以产生第一批的标题化合物(4.36g)。将滤液浓缩，用己烷研磨，并过滤以产生第二批(0.36g)的标题化合物(总计4.72g,63%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.30(s,3H),7.00-7.02(m,1H),7.25-7.28(m,2H),7.33-7.35(m,2H),10.13(s,1H),1H未检测到。[M+H]对于C12H10Cl2N3O2的计算值，298；实测值，298。
C.2,4-二氯-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
在0℃下向2,4-二氯-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸(7.67g,25.7mmol)的DMF(80mL)溶液加入NaHCO3(3.30g,39.3mmol)和碘甲烷(1.605mL,25.7mmol)。将混合物在RT下搅拌14h，之后加入饱和NaHCO3水溶液。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用NaHOC3水溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后通过SiO2过滤。在减压下浓缩滤液。将残留物用异丙基醚研磨并过滤以产生第一批(5.28g)的标题化合物。将滤液浓缩，用IPE研磨并过滤以产生第二批(0.66g)的黄色固体状的标题化合物(总计5.94g,74%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.38(s,3H),4.00(s,3H),7.02-7.03(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.44-7.46(m,1H),10.30(br s,1H)。[M+H]对于C13H12Cl2N3O2的计算值，312；实测值，312。
实施例9：2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
A.4-氯-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
将2,4-二氯-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(502.6mg,1.610mmol)、N-乙基二异丙胺(0.3mL,1.718mmol)和N-乙基哌嗪(0.21mL,1.653mmol)在THF(8mL)中的混合物在RT下搅拌12h。加入饱和NaHCO3水溶液并将所得到的混合物用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后通过SiO2过滤。在减压下浓缩滤液且残留物通过柱色谱法(SiO2,己烷/EtOAc=4/1)来纯化以产生标题化合物(152.6mg,24%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.12(t,J＝6.5Hz,3H),2.35(s,3H),2.48(br s,6H),3.82-3.97(m,7H),6.92-6.93(m,1H),7.21-7.22(m,1H),7.37-7.42(m,2H),10.45(s,1H)。[M+H]对于C19H25ClN5O2的计算值，390；实测值，390。
B.4-氰基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
将4-氯-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(152.6mg,0.391mmol)、四(三苯基膦)钯(40.8mg,0.035mmol)和氰化锌(II)(25.2mg,0.215mmol)在DMF(3mL)中的混合物在90℃下搅拌3h。加入水并将所得到的混合物用EtOAc萃取。将有机层用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后通过SiO2过滤。在减压下浓缩滤液且残留物通过柱色谱法(SiO2己烷/EtOAc=5/1)来纯化以产生黄色油状的标题化合物(51.1mg,34%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.12(t,J＝7.5Hz,3H),2.35(s,3H),2.44-2.49(m,6H),3.81-3.98(m,7H),6.95-6.96(m,1H),7.23-7.26(m,1H),7.37-7.47(m,2H),10.46(s,1H)。[M+H]对于C20H25N6O2的计算值，381；实测值，381。
C.2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
在氢气气氛下将4-氰基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(49.8mg,0.131mmol)和碳载钯(10.1mg)在EtOH(3mL)和1N HCl(3mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将不溶性物质滤出，且将滤液在减压下浓缩。将残留物用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc处理3h。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后过滤。将滤液在减压下浓缩且残留物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc然后DM1020EtOAc/MeOH=20/1)纯化两次以产生白色固体状的标题化合物(19.8mg,43%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.19(br s,3H),2.36(s,3H),2.5(brs,6H),4.08(br s,4H),4.23(s,2H),5.50(s,1H),6.91-6.92(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.49-7.54(m,2H),8.44(s,1H)。[M+H]对于C19H25N6O的计算值，353；实测值，353。
实施例10：2-(环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
A.2,4-二氰基-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
将2,4-二氯-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(500.5mg,1.603mmol)、氰化锌(II)(100.7mg,0.857mmol)和四(三苯基膦)钯(187.3mg,0.162mmol)在DMF(5mL)中的混合物在微波炉中在120℃下搅拌1h。在冷却之后，加入饱和NaHCO3水溶液并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后通过SiO2过滤。在减压下浓缩滤液且残留物通过柱色谱法(SiO2,己烷/EtOAc=4/1)来纯化以提供黄色固体(182.5mg)，其用IPE洗涤以产生标题化合物(117.5mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.41(s,3H),4.12(s,3H),7.10-7.12(m,1H),7.31-7.35(m,2H),7.42-7.43(m,1H),10.65(br s,1H)。[M+H]对于C15H12N5O2的计算值，294；实测值，294。
B.4-氰基-2-(环己基氨基)-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
将2,4-二氰基-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(102.3mg,0.349mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL,0.429mmol)和环己胺(0.05mL,0.437mmol)在DMF(2mL)中的混合物在RT下搅拌14h。加入饱和NaHCO3水溶液并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，并通过SiO2过滤。在减压下浓缩滤液且残留物通过柱色谱法(SiO2,己烷/EtOAc=4/1)来纯化以产生黄色油状的标题化合物(114.7mg,90%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.19-1.45(m,5H),1.64-1.67(m,1H),1.73-1.80(m,2H),2.00-2.05(m,2H),2.38(s,3H),3.75-3.82(m,1H),3.98(s,3H),5.57-5.58(br d,J＝7.9Hz,1H),6.97-6.98(m,1H),7.27-7.29(m,1H),7.46-7.51(m,2H),10.62(br s,1H)。[M+H]对于C20H24N5O2的计算值，366；实测值，366。
C.2-(环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
在氢气气氛下将4-氰基-2-(环己基氨基)-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(112.6mg,0.308mmol)和碳载钯(26.4mg,0.248mmol)在MeOH(2mL)和HCl(1N,2mL)中的混合物在RT下搅拌4h。加入饱和NaHCO3水溶液并将混合物搅拌12h。过滤混合物且将滤液在减压下浓缩。将残留物用EtOAc萃取。将有机层用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后通过SiO2过滤。在减压下浓缩滤液且残留物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc)来纯化以产生白色固体(72.2mg,69%)。将白色固体从EtOH重结晶产生标题化合物(35.2mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.14-1.17(m,1H),1.24-1.34(m,4H),1.62-1.63(m,1H),1.73-1.78(m,2H),1.89-1.97(m,2H),2.33(s,3H),3.74-3.83(m,1H),4.12-4.17(m,2H),6.86-6.88(m,1H),7.20-7.23(m,1H),7.42-7.52(m,2H),7.76(s,1H),8.00-8.05(m,1H),8.53-8.57(m,1H)。[M+H]对于C19H24N5O的计算值，338；实测值，338。
实施例11：顺式-2-(2-羟基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用顺式-2-氨基环己醇代替环己胺，以与实施例10相似的方式制备以上化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.31-1.37(m,2H),1.46-1.78(m,6H),2.32(s,3H),3.82-3.96(m,2H),4.13-4.17(m,2H),4.66-4.71(m,1H),6.86-6.92(m,2H),7.20-7.23(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.71-7.77(m,1H),8.03-8.08(m,1H),8.58-8.59(m,1H)。[M+H]对于C19H24N5O2的计算值，354；实测值，354。
实施例12：2-(3-氨基哌啶-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯代替环己胺，以与实施例10相似的方式制备以上化合物。在环化之后，在RT下将1-(5-氧代-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(20.00mg,0.046mmol)用二噁烷(2mL,8.00mmol)中的4M HCl处理5h以使Boc基团脱保护。随后将混合物用2N NaOH碱化，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。残留物通过重结晶(EtOH-己烷)来纯化以产生白色固体状的标题化合物(10mg,64.8%收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.99–2.03(m,4H),2.30(s,3H),2.57–3.07(m,3H),4.16(s,2H),4.26–4.86(m,2H),6.88(d,J=5.6Hz,1H),7.23(s,1H),7.42–7.55(m,1H),7.59(s,1H),8.08(s,1H),8.55(s,1H)。[M+H]对于C18H22N6O的计算值，339；实测值，339。
制备5：2,6-二氯-4-氰基烟酸甲酯
A.2,6-二氯-4-碘烟酸甲酯
在-78℃下将正丁基锂的己烷(1.6M,120mL,192mmol)溶液滴加到二异丙胺(31.2mL,219mmol)的THF(200mL)溶液中并将混合物搅拌30min。在-78℃下将2,6-二氯-3-碘吡啶(50.0g,183mmol)的THF(100mL)溶液滴加到反应混合物并将所得到的混合物在-78℃下搅拌2h。在将干冰加入反应混合物之后，将混合物升温至RT和搅拌过夜。所得到的混合物用H2O淬灭且有机相用H2O洗涤。将合并的水相用HCl酸化并用CHCl3(3x)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。在将残留物溶解在DMF(500mL)中之后，加入K2CO3(39.2g,284mmol)和CH3I(17.73mL,284mmol)。将反应混合物在RT下搅拌3h。向所得到的混合物加入1N HCl和Et2O。水相用Et2O萃取且合并的有机层用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。残留物通过SiO2色谱法来纯化以产生白色固体状的标题化合物(7.24g,11%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.99(s,3H),7.77(s,1H)。[M+H]对于C7H4ClINO2的计算值，332；实测值，332。
B.2,6-二氯-4-氰基烟酸甲酯
在N2气氛下将四(三苯基膦)钯(34.8mg,0.03mmol)、2,6-二氯-4-碘烟酸甲酯(100mg,0.301mmol)和二氰基锌(38.9mg,0.331mmol)在DMF(2mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。向所得到的混合物加入H2O和EtOAc。水相用EtOAc萃取，并将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。残留物通过SiO2色谱法来纯化以产生白色固体状的标题化合物(28mg,40%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.99(s,3H),8.44(s,1H)。
制备6：6-氯-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯
将2,6-二氯-4-氰基烟酸甲酯(455mg,1.97mmol)、三乙胺(0.549mL,3.94mmol)和间甲苯胺(0.32mL,2.95mmol)在THF(10mL)中的溶液在RT下搅拌3天。将水加入到所得到的混合物，且水相用EtOAc萃取。将有机相合并，用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。残留物通过SiO2色谱法来纯化以产生黄色固体状的标题化合物(198mg,33.3%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.40(s,3H),3.99(s,3H),6.92(s,1H),7.05-7.14(m,4H),7.33(t,J＝7.81Hz,1H)。
制备7：(1S,2R)-2-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
A.6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯
将6-氯-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯(198mg,0.656mmol)、(1S,2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(562mg,2.62mmol)和Et3N(0.402mL,2.89mmol)的溶液在回流下搅拌过夜。向所得到的混合物加入H2O和EtOAc。水相用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。将残留物用EtOAc研磨。将所得到的固体过滤，用EtOAc冲洗，并干燥以产生黄色固体状的标题化合物(250mg,79%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.23-1.77(m,17H),2.34(s,3H),3.94(br s,3H),3.98(br s,1H),4.80(s,1H),6.15(s,1H),6.91(d,J＝5.37Hz,1H),7.21(t,J＝7.81Hz,1H),7.29(s,1H),7.47-7.55(m,1H),10.64(br s,1H)。
B.(1S,2R)-2-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯(100mg,0.209mmol)溶解在DMF(5mL)中。向该溶液加入碳载钯(22.19mg,0.209mmol)并将所得到的混合物在80℃下在H2气氛下搅拌过夜。过滤混合物，蒸发滤液，且残留物用H2O和EtOAc稀释。水相用EtOAc萃取。将有机相合并，用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。残留物通过重结晶(EtOH-己烷)来纯化以产生白色固体状的标题化合物(70mg,74.3%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.03-2.10(m,17H),2.34(s,3H),3.81-4.29(m,4H),5.03(s,1H),5.32(s,1H),5.81(s,1H),6.20(s,1H),6.81(s,1H),7.18(s,1H),7.49(s,1H),7.64(s,1H),8.77(s,1H)。[M+H]对于C25H33N5O3的计算值，452；实测值，452。
实施例13：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将(1S,2R)-2-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(50.0mg,0.111mmol)和4N HCl在二噁烷(2mL,8.00mmol)中的混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，残留物通过反相制备型HPLC来纯化。将各馏分收集，浓缩，用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液碱化。将有机萃取物干燥并蒸发以产生白色固体状的标题化合物(10mg,25.7%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.19-1.77(m,8H),2.29(s,3H),3.20(br s,1H),3.99(br s,1H),4.19(s,2H),6.06(s,1H),6.75(d,J＝7.32Hz,2H),7.14(t,J＝7.81Hz,1H),7.48(d,J＝7.32Hz,1H),7.60(s,1H),7.90(s,1H),8.87(s,1H)。[M+H]对于C20H25N5O的计算值，352；实测值，352。
实施例14：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
A.2-氯-4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯
将2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯(0.79g,3.57mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.595g,2.86mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(0.050g,0.071mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在RT下搅拌10min，之后，加入氟化钾(1.038g,17.87mmol)。将混合物在氮气气氛下搅拌并在90℃下加热12h。将反应混合物通过硅藻土545床过滤，用DCM和少量MeOH冲洗。在溶剂除去之后，将残留物分散在DMSO/MeOH(1/1)中并经由反相制备型HPLC纯化以产生标题化合物(237mg,25%)。[M+H]对于C11H11ClN4O2的计算值，267；实测值，267。
B.2-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯
向2-氯-4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.227g,0.851mmol)和(1S，2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(0.182g,0.851mmol)在DMA(3mL)中的混合物加入Et3N(0.356mL,2.55mmol)。将反应混合物在90℃下加热4h。将反应混合物冷却至RT并倒在冰上。将固体过滤和在高真空下干燥以产生灰白色泡沫状的标题化合物(170mg)。[M+H]对于C22H32N6O4的计算值，445；实测值，445。
C.2-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-甲酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯
向25mL圆底烧瓶加入2-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.17g,0.382mmol)、二氧化硒(0.085g,0.765mmol)和二噁烷。将反应混合物在100℃下加热过夜，冷却至RT，并通过硅藻土545床过滤，将其用MeOH冲洗。除去溶剂以产生黄棕色泡沫状的标题化合物(245mg)，其未经进一步纯化即用于下一个步骤。
D.(1S，2R)-2-(6-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将2-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-甲酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.175g,0.382mmol)溶解在DCM(2mL)和MeOH(1mL)中。向该混合物加入(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.057mL,0.382mmol)和乙酸钠(0.094g,1.145mmol)。将混合物在有盖的20mL小瓶中搅拌1h，之后，加入氰基硼氢化钠(0.060g,0.954mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。在减压下除去溶剂之后，将残留物溶解在DMSO/MeOH(1/1)溶液中。最初形成灰白色固体沉淀物，将该固体沉淀物通过真空过滤分离，用MeOH冲洗，并风干以产生第一批的标题化合物(6.7mg)。母液经由制备型HPLC纯化。在减压下浓缩各馏分，直到形成灰白色固体沉淀物，将该固体沉淀物通过真空过滤收集并风干以产生第二批(46mg)的标题化合物(总计62.5mg,28%)。[M+H]对于C30H39N7O5的计算值，578；实测值，578。
E.2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
将(1S,2R)-2-(6-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.0625g,0.108mmol)溶解在TFA(2mL)中并在70℃下加热1h。在减压下除去溶剂并将所得到的残留物分散在DMSO/MeOH(1/1)溶液中。形成淡紫色沉淀物并将其通过过滤分离。将包含产物的滤液经由反相制备型HPLC纯化。冻干馏分产生白色固体状的标题化合物的TFA盐(21mg,59%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.28-1.52(m,2H)1.51-1.94(m,6H)3.93(s,3H)4.14-4.30(m,2H)4.29-4.58(m,1H)7.51(d,J＝6.83Hz,1H)7.71(br s,2H)8.29(s,1H)8.34-8.69(m,1H)9.11(d,J＝17.09Hz,1H)。[M+H]对于C16H21N7O的计算值，328；实测值，328。
实施例15：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用1-异丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例14相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm0.92(d,J＝1.00Hz,6H),0.87-1.00(m,6H),1.45-1.70(m,2H),1.46-1.70(m,2H),1.70-2.00(m,6H),2.22(spt,J＝13.70Hz,1H),3.64(br s,1H),4.02(d,J＝6.83Hz,2H),4.30(s,2H),4.63(d,J＝3.91Hz,1H),8.54(s,1H),9.12(br s,1H)。[M+H]对于C19H27N7O的计算值，370；实测值，370。
实施例16：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用苯基硼酸代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例14相似的方式制备标题化合物。最终产物经由反相制备型HPLC来纯化。将各馏分收集，浓缩，用饱和NaHCO3水溶液中和，并萃取入EtOAc中。将有机相经无水Na2SO4干燥并在真空下除去溶剂以产生灰白色膜状的标题化合物。1H NMR (400MHz,CD3OD)δppm 1.40-1.95(m,8H),3.27(br s,1H),4.18-4.54(m,3H),7.35-7.59(m,3H),8.12(br s,2H)。[M+H]对于C18H21N5O的计算值，324；实测值，324。
实施例17：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用苯并[b]噻吩-3-基硼酸代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例14相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.44-2.02(m,8H),3.53-3.84(m,1H),4.25-4.43(m,2H),4.54-4.72(m,1H),7.32-7.55(m,2H),7.84-8.03(m,1H),8.40-8.88(m,1H),8.86-9.10(m,1H)。[M+H]对于C20H21N5OS的计算值，380；实测值，380。
实施例18：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例14相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.47-1.55(m,3H),1.54-1.99(m,8H),3.64(br s,1H),4.26(q,J＝7.32Hz,2H),4.30(s,2H),4.63(br s,1H),8.54(br s,1H),9.14(s,1H)。[M+H]对于C17H23N7O的计算值，342；实测值，342。
实施例19：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例14相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.45-1.69(m,2H),1.69-2.00(m,6H),3.63(br s,1H),4.29(s,2H),4.61(br s,1H),5.40(s,2H),7.22-7.41(m,5H),8.58(s,1H),9.16(br s,1H)。[M+H]对于C22H25N7O的计算值，404；实测值，404。
实施例20：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基硼酸代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例14相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.47-1.73(m,2H),1.74-2.03(m,6H),3.68(br s,1H),4.27-4.54(m,2H),4.58-4.75(m,1H),7.52-7.79(m,1H),8.00-8.12(m,1H),8.14(t,J＝7.57Hz,1H),10.23(br s,1H),10.81(d,J＝5.86Hz,1H)。[M+H]对于C19H21N7O的计算值，364；实测值，364。
实施例21：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例14相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.92(t,J＝1.00Hz,3H),1.43-1.70(m,2H),1.69-2.14(m,8H),3.62(br s,1H),4.18(t,J＝6.83Hz,2H),4.24-4.41(m,2H),4.63(br s,1H),8.56(br s,1H),9.13(br s,1H)。[M+H]对于C18H25N7O的计算值，356；实测值，356。
实施例22：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例14相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.45-1.70(m,2H),1.70-2.05(m,6H),3.33-3.35(m,3H),3.63(br s,1H),3.73-3.90(m,2H),4.30(s,2H),4.33-4.47(m,2H),4.63(br s,1H),8.58(br s,1H),9.13(br s,1H)。[M+H]对于C18H25N7O2的计算值，372；实测值，372。
实施例23：4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.2-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-氯-4-氰基烟酸甲酯
将2,6-二氯-4-氰基烟酸甲酯(250mg,1.082mmol)、1H-吲唑-6-胺(173mg,1.299mmol)和Et3N(0.226mL,1.623mmol)在THF(10mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将水和EtOAc加入到混合物中。将有机相用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。残留物通过SiO2色谱法(己烷/EtOAc=5/1)来纯化以产生黄色固体状的标题化合物(120mg,38.5%)。
B.2-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-氰基烟酸甲酯
将2-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-氯-4-氰基烟酸甲酯(115mg,0.351mmol)、(1S，2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.421mmol)和Et3N(0.073mL,0.526mmol)在THF(1mL)中的溶液在回流下搅拌过夜。将水和EtOAc加入到混合物中。水相用EtOAc萃取。将有机相合并，用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。将残留物用EtOAc冲洗以产生黄色固体状的标题化合物(110mg,62.0%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.00-1.86(m,17H),3.84(s,3H),3.91(br s,1H),4.12(br s,1H),6.51(s,1H),6.63(d,J＝8.79Hz,1H),7.13(d,J＝8.30Hz,1H),7.97(s,1H),8.03(br s,1H),10.71(br s,1H),12.87(br s,1H)。
C.2-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-氰基烟酸甲酯
将2-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-氰基烟酸甲酯(110mg,0.218mmol)和TFA(2mL,26.9mmol)在DCM(1mL)中的溶液在室温下搅拌3h。在反应之后，将混合物在真空下浓缩以产生标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一个步骤。
D.4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
向2-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-氰基烟酸甲酯(88mg,218mmol)的MeOH(2mL)溶液加入碳载钯，并将所得到的混合物在室温下在H2气氛下搅拌过夜。随后将混合物过滤以除去催化剂并蒸发滤液。将残留物用饱和NaHCO3水溶液和MeOH稀释，并将混合物在RT下搅拌30min。将所得到的悬浮液过滤并将沉淀物用EtOAc洗涤和干燥以产生白色固体状的标题化合物(15mg,18.2%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.22–1.74(m,8H),3.13(br s,1H),3.94–4.07(m,1H),4.21(s,2H),6.02–6.14(m,1H),6.70(br s,1H),7.13(d,J＝8.30Hz,1H),7.63(d,J＝8.30Hz,1H),7.94(d,J＝2.93Hz,2H),8.23(s,1H),9.08(s,1H),12.84(br s,1H)。[M+H]对于C20H23N7O的计算值，378；实测值，378。
实施例24：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.6-氯-4-氰基-2-(4-氟-3-乙基苯基氨基)烟酸甲酯
将2,6-二氯-4-氰基烟酸甲酯(500mg,2.164mmol)、4-氟-3-甲基苯胺(325mg,2.60mmol)和Et3N(0.452mL,3.25mmol)在ACN(5mL)中的溶液在50℃下搅拌24h。将水和EtOAc加入到混合物中且水相用EtOAc萃取。将有机相合并，用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。残留物通过SiO2色谱法来纯化以产生标题化合物(390mg)，其包含一些起始材料且未经进一步纯化即被使用。[M+H]对于C15H11ClFN3O2的计算值，320；实测值，320。
B.6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-氰基-2-(4-氟-3-甲基苯基氨基)烟酸甲酯
将6-氯-4-氰基-2-(4-氟-3-甲基苯基氨基)烟酸甲酯(390mg,1.220mmol)、Et3N(0.204mL,1.464mmol)和(1S,2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(392mg,1.830mmol)在THF(5mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。随后将水和EtOAc加入到混合物中且水相用EtOAc萃取。将有机相合并，用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。将残留物用EtOAc稀释并过滤以产生黄色固体状的标题化合物(75mg,12.36%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.03-1.71(m,17H),2.22(d,J＝0.98Hz,3H),3.80-3.82(m,3H),3.83(br s,1H),4.01-4.09(m,1H),6.48(s,1H),6.62(d,J=7.81Hz,1H),7.06(t,J＝9.03,1H),7.39(d,J＝4.39Hz,1H),7.50-7.68(m,1H),10.41(br s,1H)。
C.(1S,2R)-2-(4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-氰基-2-(4-氟-3-甲基苯基氨基)烟酸甲酯(75mg,0.151mmol)和氧化铂(34.2mg,0.151mmol)在DCM(2mL)和HOAc(0.5mL)中的混合物在RT下在H2气氛下搅拌。随后通过硅藻土过滤混合物。浓缩滤液且残留物通过制备型HPLC来纯化以产生标题化合物(50mg,70.6%)。[M+H]对于C25H32FN5O3的计算值，470；实测值，470。
D.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将(1S,2R)-2-(4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(50.0mg,0.106mmol)和TFA(1mL,12.98mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液在RT下搅拌1hr。将所得到的混合物浓缩且残留物通过制备型HPLC来纯化以产生白色固体状的标题化合物(1mg,2.54%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.14–1.95(m,8H),2.28(s,3H),3.73(br s,1H),4.30(s,2H),4.38(s,1H),6.17(s,1H),7.00(t,J＝9.03Hz,1H),7.41-7.54(m,2H)。
实施例25：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.(1S,2R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将(1S,2R)-2-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(94mg,0.208mmol)和
(73.7mg,0.208mmol)的溶液在0℃下搅拌5h和在RT下搅拌1h。过滤混合物且滤液通过制备型HPLC来纯化。将各馏分收集并浓缩。将残留物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发以产生黄色固体状的标题化合物(45mg,46.0%)。[M+H]对于C25H32FN5O3的计算值，470；实测值，470。
B.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将(1S，2R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(40.0mg,0.085mmol)和TFA(2mL,26.0mmol)在DCM(1mL)中的溶液在RT下搅拌1h。将混合物浓缩且所得到的残留物通过制备型HPLC来纯化以产生白色固体状的标题化合物(20mg,63.5%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.36-1.97(m,8H),2.30(s,3H),3.70(br s,1H),4.27(br s,1H),4.33–4.46(m,2H),6.73(d,J＝6.35Hz,1H),6.79(d,J＝7.32Hz,1H),7.17(t,J＝7.57Hz,1H),7.43(d,J＝7.81Hz,1H),7.46(s,1H),7.76(br s,2H),8.29(s,1H),8.79(s,1H)。[M+H]对于C20H24FN5O的计算值，370；实测值，370。
制备8：2-氯-4-氰基烟酸甲酯
A.2-氯-4-碘烟酸甲酯
在-78℃下将丁基锂的己烷溶液(1.6M,13.70mL,21.93mmol)滴加到二异丙胺(3.57mL,25.06mmol)的THF(100mL)溶液中并将混合物搅拌30min。在-78℃下将2-氯-3-碘吡啶(5.00g,20.88mmol)的THF(50mL)溶液滴加到反应混合物中并将所得到的混合物在-78℃下搅拌2h。将干冰加入到反应混合物中，将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。所得到的混合物用H2O淬灭且有机相用H2O洗涤。将合并的水相用浓HCl酸化并用EtOAc萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发以产生粗制2-氯-4-碘烟酸，将其与碳酸钾(5.77g,41.8mmol)和碘甲烷(1.567mL,25.06mmol)混合在DMF(70mL)中。将混合物在室温下搅拌1h，之后加入Et2O和H2O。将有机相用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。残留物通过SiO2色谱法来纯化以产生白色固体状的标题化合物(3.23g,52.0%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 4.01(s,3H),7.68–7.76(m,1H),7.97–8.11(m,1H)。[M+H]对于C7H5ClINO2的计算值，298；实测值，298。
B.2-氯-4-氰基烟酸甲酯
将2-氯-4-碘烟酸甲酯(3.20g,10.76mmol)和氰基酮(0.963g,10.76mmol)在DMA(40mL)中的溶液在140℃下搅拌过夜。反应之后，通过硅藻土过滤混合物并将滤液用H2O和EtOAc稀释。水相用EtOAc萃取。将有机相合并，用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。残留物通过SiO2色谱法(己烷/EtOAc=10/1)来纯化以产生白色固体状的标题化合物(730mg,34.5%)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 4.07(s,3H),7.57(d,J＝5.37Hz,1H),8.66(d,J＝4.88Hz,1H)。
制备9：6-氯-4-氰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯
A.4-氰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯
将2-氯-4-氰基烟酸甲酯(730mg,3.71mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(927mg,4.46mmol)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(261mg,0.371mmol)和氟化钾(2697mg,14.85mmol)在DME(15mL)中的混合物在微波辐射下在120℃下搅拌1h。将混合物通过硅藻土过滤，且滤液用H2O和EtOAc稀释。将有机相用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。残留物通过SiO2色谱法来纯化以产生淡黄色固体状的标题化合物(470mg,52.3%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.97(s,3H),4.03(s,3H),7.41(d,J＝4.88Hz,1H),7.82(s,1H),7.91(s,1H),8.79(d,J＝4.88Hz,1H)。[M+H]对于C12H10N4O2的计算值，243；实测值，243。
B.6-氯-4-氰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯
在0℃下向4-氰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯(470mg,1.940mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入脲-过氧化氢化合物(1/1,913mg,9.70mmol)和2,2,2-三氟乙酸酐(1.370mL,9.70mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。加入更多的脲-过氧化氢化合物(1/1,400mg)并将混合物在RT下搅拌另外的3h，之后，加入饱和NaHCO3水溶液和CHCl3。水相用CHCl3(3x)萃取，且将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发以获得粗制4-氰基-3-(甲氧基羰基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶1-氧化物，将其与磷酰氯(2mL,21.46mmol)混合。将所得到的混合物在80℃下搅拌5h且然后浓缩成残留物，该残留物用2N NaOH来中和。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。残留物通过SiO2色谱法(己烷/EtOAc=1/1)来纯化以产生白色固体状的标题化合物(155mg,41.3%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.96(s,3H),4.03(s,3H),7.41(s,1H),7.81(s,1H),7.94(s,1H)。[M+H]对于C12H9ClN4O2的计算值，277；实测值，277。
制备10：(1S,2R)-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
A.6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-氰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯
将6-氯-4-氰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯(155mg,0.560mmol)和(1S,2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(144mg,0.672mmol)在DMA(2mL)中的混合物在微波辐射下在150℃下搅拌1h。向所得到的混合物加入H2O和EtOAc。将有机相用H2O(3x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。残留物通过SiO2色谱法来纯化以产生黄色油状的标题化合物(100mg,39.3%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.34-1.95(m,17H),3.92(s,3H),3.93(s,3H),4.87(br s,1H),5.66(br s,1H),6.52(s,1H),7.78-7.83(m,2H)。[M+H]对于C23H30N6O4的计算值，455；实测值，455。
B.(1S，2R)-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-氰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯(110mg,0.242mmol)和碳载钯(2.58mg,0.024mmol)在MeOH(5mL)和HOAc(1mL)中的溶液在RT下在H2气氛下搅拌过夜。在反应之后，通过硅藻土过滤混合物，蒸发滤液，且残留物用MeOH和饱和NaHCO3水溶液稀释。将混合物在RT下搅拌30min并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。残留物通过SiO2色谱法和制备型HPLC来纯化以产生标题化合物(60mg,58.1%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.26–1.87(m,17H),3.91(s,3H),4.25(br s,2H),5.16–5.49(m 2H),6.23(br s,1H),6.75(br s,1H),8.18–8.44(m,1H),8.76–9.05(m,1H)。
实施例26：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将(1S,2R)-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(94mg,0.22mmol)和TFA(1mL,12.98mmol)在DCM(1mL)中的混合物在RT下搅拌2h。随后浓缩混合物。残留物通过制备型HPLC(01-25；5.45min)来纯化并碱化以产生黄色固体状的标题化合物(10mg,14%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 122-1.61(m,8H),3.63(s,3H),4.19(s,2H),6.46(br s,1H),7.98(s,1H),8.29(s,1H),8.85(s,1H)。[M+H]对于C17H22N6O的计算值，327；实测值，327。
制备11：(3R,4R)-四氢-2H-吡喃-3,4-二胺
A.(3R,4S)-四氢-2H-吡喃-3,4-二基二乙酸酯
将(3R,4S)-3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二基二乙酸酯(8g,40mmol)和Pd/C(10%,5.0g)在MeOH中的混合物在RT下在H2气氛(50psi)下搅拌12h。在过滤之后，浓缩残留物以产生标题化合物(7.5g)，其未经进一步纯化即被使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.06(s,6H),3.95-4.03(m,2H),4.84(t,J＝4.0Hz,1H),5.15-5.20(m,1H),5.43(t,J＝4.0Hz,1H),6.49(d,J＝4.0Hz,1H)。
B.(3R,4S)-四氢-2H-吡喃-3,4-二醇
将(3R,4S)-四氢-2H-吡喃-3,4-二基二乙酸酯(7.5g,0.4mmol)和甲醇钠(8.64g,0.16mol)在MeOH中在RT下搅拌过夜。随后在冰浴中将反应混合物用6N HCl淬灭。将混合物浓缩至干。将残留物用EtOAc(500mL)处理和在45℃下激烈地搅拌30min。在过滤之后，浓缩滤液以产生标题化合物，其未经进一步纯化即被使用(4.4g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.79-1.84(m,1H),2.00(s,6H),3.56-3.67(m,2H),3.88-3.97(m,2H),5.09-5.14(m,2H)。
C.(3R,4R)-3,4-二叠氮基四氢-2H-吡喃
将(3R,4S)-四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(5.0g,42.4mmol)溶解在DCM(50mL)中。向混合物加入吡啶(2.5当量)，并在冰浴中的三氟甲磺酸酐(21.5g,94.3mmol)。反应在15min内完成。向混合物加入DMF(50mL)和六甲基磷酰胺(1mL)，随后加入叠氮化钠(25.0g,385.0mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3h。在减压下除去DCM。加入水并将混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩以产生标题化合物(1.88g)，其未经进一步纯化即被使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.85-1.90(m,1H),2.05-2.09(m,1H),3.54-3.60(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.81-3.89(m,1H),3.91-3.95(m,1H)。
D.(3R,4R)-四氢-2H-吡喃-3,4-二胺
将(3R,4R)-3,4-二叠氮基四氢-2H-吡喃(1.0g,5.9mmol)、焦碳酸二叔丁酯(2.8g,12.9mmol)和Pd/C(10%,1.0g)在MeOH中的混合物在RT下在H2气氛(50psi)下搅拌12h。在过滤之后，将残留物浓缩并通过用EtOAc和石油醚(EtOAc/PE=1/3)洗脱的柱色谱法来纯化以产生中间体N，N-((3R,4R)-四氢-2H-吡喃-3,4-二基)-二氨基甲酸二叔丁酯(1.2g)。将中间体溶解在1MHCl-EtOAc中并在RT下搅拌过夜以产生标题化合物(400mg,58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.93-1.97(m,1H),2.12-2.22(m,1H),3.60-3.66(m,1H),3.76-3.79(m,2H),3.86-3.92(m,1H),4.04-4.15(m,1H)。[M+H]对于C5H12N2O的计算值，117；实测值，117。
实施例27：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用(3R,4R)-四氢-2H-吡喃-3,4-二胺代替(1S，2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例26相似的方式制备标题化合物的TFA盐。使用制备型HPLC分离所需的立体异构体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.52(m,2H),3.78-4.01(m & s,10H),4.21-4.42(m & s,3H),6.50(s,1H),7.91(br s,2H),8.29-8.39(m,1H),8.88-8.96(m,1H)。[M+H]对于C16H20N6O2的计算值，329；实测值，329。
实施例28：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.(1S，2R)-2-(7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将(1S，2R)-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.352mmol)和
(150mg,0.422mmol)在DCM(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液在RT下搅拌过夜。随后加入水并将混合物用CHCl3(3x)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。残留物通过制备型HPLC来纯化以产生标题化合物(15mg,9.60%)。[M+H]对于C22H29FN6O3的计算值，445；实测值，445。
B.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将(1S，2R)-2-(7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(15mg,0.034mmol)和TFA(0.5mL,6.49mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液在RT下搅拌30min。将反应混合物浓缩且所得到的残留物通过制备型HPLC来纯化以产生标题化合物的TFA盐(7mg,60.2%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.37-2.01(m,8H),3.67(br s,1H),3.89(s,3H),4.32-4.43(m,2H),4.45(br s,1H),6.77(d,J＝6.35Hz,1H),7.93(br s,3H),8.30(s,1H),8.36(s,1H),8.84(s,1H)。[M+H]对于C17H21FN6O的计算值，345；实测值，345。
实施例29：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.(1S，2R)-2-(7-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将(1S，2R)-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.070mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(9.86mg,0.074mmol)在DCM(1mL)中的溶液在RT下搅拌过夜。加入另外的N-氯代琥珀酰亚胺(1当量)并将混合物在RT下搅拌3h。将水和CHCl3加入到混合物中并将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。残留物通过制备型HPLC来纯化以产生标题化合物(20mg,61.7%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.18-2.09(m,17H),4.02(s,3H),4.28-4.45(m,2H),5.80(br s,1H),8.39(br s,1H),9.03(br s,1H)。[M+H]对于C22H29ClN6O3的计算值，461；实测值，461。
B.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将(1S，2R)-2-(7-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(10.00mg,0.022mmol)在HCl(0.5mL,16.46mmol)和HOAc(1mL)中的溶液在RT下搅拌30min。将反应混合物浓缩并将所得到的残留物用IPE洗涤以产生标题化合物的HCl盐(5mg,63.9%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.48-1.97(m,8H),3.72-3.78(m,1H),3.96(br s,3H),4.35(d,J=4.88Hz,2H),4.57(br s,1H),6.29(d,J＝6.83Hz,1H),7.93(br s,2H),8.40-8.45(m,1H),8.49(s,1H),8.98(s,1H)。[M+H]对于C17H21ClN6O的计算值，361；实测值，361。
制备12：4,6-二氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.4,6-二氯-7-氟-1-羟基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮
在-78℃下向THF(200mL)中的丁基锂-己烷溶液(100mL,160mmol)缓慢地加入THF(15mL)中的二异丙胺(27.4mL,192mmol)。将混合物在相同的温度下搅拌15min。加入2,6-二氯-5-氟烟酸(14.98g,71.4mmol)的THF(15mL)溶液并将混合物搅拌2h。接着，加入DMF(29.3mL,378mmol)并将混合物搅拌1h。加入盐酸(1N,400mL)且随后将混合物用EtOAc(2×300mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液碱化有机相并分离水相。将水相用1N HCl(300mL)再酸化并用EtOAc(2×300mL)萃取。将有机相用H2O(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。将残留物用己烷/EtOAc(1/8)洗涤以产生白色固体状的标题化合物(11.5g,67.7%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 6.85(br s,1H),8.82(br s,1H)。
B.4,6-二氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将4,6-二氯-7-氟-1-羟基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(25.8g,108mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(34.2mL,228mmol)在MeOH(400mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将三乙酰氧基硼氢化钠(22.98g,108mmol)加入到混合物中，将混合物在RT下搅拌2h。接着，加入HCl(2N,120mL)并将所得到的固体(17.3g)通过过滤分离。将N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐固体(10.35g,54mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇水合物(8.27g,54mmol)在DMF(200mL)中的混合物在室温下搅拌2h。接着，加入水并将混合物用EtOAc(2×300mL)萃取。将有机相合并，用饱和NaHCO3水溶液(300mL)、H2O(300mL)和盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩且残留物用EtOAc洗涤以产生淡黄色固体状的标题化合物(6.7g,16.7%)。[M+H]对于C16H13Cl2FN2O3的计算值，371；实测值，371。
制备13：(1S，2R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将4,6-二氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(4.8g,12.93mmol)和(1S，2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(4.16g,19.40mmol)以及二异丙基乙胺(3.39mL,19.40mmol)在ACN(20mL)中的混合物在100℃下搅拌3天。加入水和EtOAc并将水相用EtOAc萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。残留物通过SiO2色谱法(己烷/EtOAc=1/1)来纯化以产生褐色无定形固体状的标题化合物(3.31g,46.6%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.35-2.02(m,17H),3.80(s,3H),3.84(s,3H),4.01(br s,1H),4.20(s,2H),4.23(br s,1H),4.66(s,2H),4.91(brs,1H),6.40-6.52(m,2H),7.20-7.28(m,1H)。[M+H]对于C27H34ClFN4O5的计算值，549；实测值，549。
实施例30：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(HCl盐)
A.(1S,2R)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将(1S,2R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.364mmol)、碳酸钠(77mg,0.729mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(91mg,0.437mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(25.6mg,0.036mmol)在DME(2mL)和H2O(0.667mL)中的混合物在85℃下搅拌2h。向所得到的混合物加入EtOAc。水相用EtOAc萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。残留物通过SiO2色谱法(己烷/EtOAc=2/3)来纯化以产生黄色油状的标题化合物(88mg,40.6%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.28–2.01(m,17H),3.80(d,J＝2.93Hz,3H),3.85(s,3H),3.91–4.01(m,4H),4.23(br s,2H),4.41(br s,1H),4.68(d,J＝1.95Hz,2H),5.36(br s,1H),6.36-6.54(m,2H),7.15-7.21(m,1H),8.26(br s,1H),9.02(br s,1H)。[M+H]对于C31H39FN6O5的计算值，595；实测值，595。
B.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将(1S,2R)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(2.4g,4.04mmol)和TFA(5mL,64.9mmol)的溶液在80℃下搅拌30min。所得到的悬浮液用EtOAc(5mL)稀释并过滤。将滤液在真空下蒸发。将残留物用H2O(300mL)和EtOAc(100mL)稀释并过滤。将沉淀物用EtOAc洗涤并干燥以产生TFA盐形式的标题化合物(900mg)。将滤液用EtOAc(200mL)萃取。将水相用饱和NaHCO3水溶液中和并用EtOAc(2×400mL)和THF(2×200mL)萃取。将有机相合并，经MgSO4干燥，并蒸发。将残留物用EtOAc洗涤以产生第一批(400mg)的游离碱形式的标题化合物。将上面获得的TFA盐用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并在RT下搅拌过夜。将所得到的悬浮液过滤并将固体用EtOAc洗涤以产生第二批(700mg)的游离碱形式的标题化合物(1.1g,79%)。
C.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(HCl盐)
向6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(2.300g,6.68mmol)的THF(300mL)溶液滴加EtOAc中的1N HCl(20mL,20.0mmol)并将混合物在室温下搅拌30min。过滤所得到的悬浮液，且将沉淀物收集并用EtOAc(10mL)洗涤以提供粗制的标题化合物HCl盐(2.55g)。将粗制化合物从EtOH(60mL)和H2O(16mL)重结晶以产生白色固体状的标题化合物HCl盐(1.5g,59.0%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.34–1.99(m,8H),3.67(br s,3H),3.89(br s,3H),4.32–4.43(m,2H),4.45(br s,1H),6.76(d,J＝5.86Hz,1H),7.88(br s,3H),8.29(d,J＝4.88Hz,1H),8.36(s,1H),8.84(s,1H)。[M+H]对于C17H21FN6O的计算值，345；实测值，345。
实施例31：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.(1S，2R)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将(1S，2R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.182mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(53.4mg,0.219mmol)、碳酸钠(48.3mg,0.455mmol)和四(三苯基膦)钯(21.05mg,0.018mmol)在DME(1mL)和H2O(0.333mL)中的混合物在85℃下搅拌3h。反应之后，过滤混合物并将滤液用EtOAc和H2O稀释。水相用EtOAc萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发。残留物通过SiO2色谱法来纯化以产生标题化合物(53mg,46.1%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.17–2.03(m,17H),3.74–3.81(m,3H),3.84–3.89(m,3H),4.04(br s,1H),4.26(br s,2H),4.46(br s,1H),4.71(br s,2H),6.36–6.55(m,2H),6.83(d,J＝5.86Hz,1H),7.18–7.31(m,2H),8.42(br s,1H),8.47–8.57(m,1H),9.42(br s,1H)。
B.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将(1S,2R)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(52mg,0.082mmol)和TFA(1mL,12.98mmol)的混合物在65℃下搅拌30min。将混合物浓缩且残留物通过制备型HPLC来纯化以产生白色固体状的标题化合物(15mg,47.8%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-2.07(m,8H),3.31(br s,1H),4.18-4.26(m,1H),4.46(br s,2H),6.61(br s,1H),7.09(d,J＝6.35Hz,1H),7.49(d,J＝7.32,1H),8.36(br s,1H),8.59(d,J＝7.81Hz,1H),8.83(d,J＝6.83Hz,1H),9.56(br s,1H)。[M+H]对于C20H21FN6O的计算值，381；实测值，381。
实施例32：2-(2-(氨基甲基)哌啶-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
A.2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)哌啶-1-基)-4-氯-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
将2,4-二氯-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(600.6mg,1.924mmol)、哌啶-2-基甲基氨基甲酸叔丁酯(500.9mg,2.337mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.4mL,2.296mmol)在DMF(10mL)中的混合物在0℃下搅拌3h。将水(50mL)加入到混合物中，混合物用EtOAc(2×40mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后过滤(DM1020)。在减压下浓缩滤液且残留物通过柱色谱法(SiO2,己烷/EtOAc=4/1)来纯化以产生澄清油状的标题化合物(310.5mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.34-1.74(m,15H),2.35-2.37(m,3H),3.03-3.21(m,2H),3.60-3.71(m,1H),3.90(s,3H),4.43-5.04(m,3H),6.94-6.98(m,1H),7.23-7.46(m,3H),10.13-10.43(m,1H)。[M+H]对于C24H33ClN5O4的计算值，490；实测值，490。
B.2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)哌啶-1-基)-4-氰基-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
将2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)哌啶-1-基)-4-氯-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(399.7mg,0.816mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(96.3mg,0.083mmol)和氰化锌(53.2mg,0.453mmol)在DMF(5mL)中的混合物在微波辐射下在120℃下搅拌1h。加入水(50mL)并将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后过滤(DM1020)。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱法(SiO2,己烷/EtOAc=4/1)来纯化以产生无色油状的标题化合物(315.0mg,80%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.34-1.77(m,15H),2.36-2.39(m,3H),3.00-3.21(m,2H),3.49-3.69(m,1H),3.97(s,3H),4.49-5.10(m,3H),6.96-7.02(m,1H),7.24-7.41(m,3H),10.14-10.45(m,1H)。[M+H]对于C25H33N6O4的计算值，481；实测值，481。
C.(1-(5-氧代-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)哌啶-1-基)-4-氰基-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(310.1mg,0.645mmol)、碳载钯(72.4mg,0.680mmol)在EtOH(8mL)和1N HCl(4mL)中的混合物在RT下搅拌16h。过滤混合物以除去催化剂。将滤液用饱和NaHCO3水溶液(20mL)处理3h。将混合物在减压下浓缩且残留物用EtOAc(2×40mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后通过SiO2过滤。在减压下浓缩滤液以产生无色固体状的标题化合物(213.4mg,73%)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm 1.28(s,9H),1.35(br s,1H),1.49-1.56(m,2H),1.67-1.69(m,3H),2.31(s,3H),3.06(br s,1H),3.24(br s,2H),4.16(s,2H),4.67(br s,1H),5.08(br s,1H),6.77(br s,1H),6.87(d,1H,J=7.0Hz),7.23-7.25(m,1H),7.53(br s,2h),8.07(s,1H),8.55(s,1H)。[M+H]对于C24H33N6O3的计算值，453；实测值，453.5。
D.2-(2-(氨基甲基)哌啶-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
向(1-(5-氧代-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)哌啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(207.1mg,0.458mmol)的HOAc(3mL)溶液加入HCl(1mL,32.9mmol)。将混合物在RT下搅拌1h且然后在减压下浓缩。将残留物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)处理并用EtOAc-THF(1/1,2×40mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后过滤。将滤液在减压下浓缩且残留物用EtOH洗涤以产生淡黄色固体状的标题化合物(27.4mg,17%)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm 1.32-1.70(m,7H),1.89-1.92(m,1H),2.31(s,3H),2.74-2.87(m,1H),2.81-2.85(m,1H),2.94(br s,1H),4.17(s,2H),4.68-4.79(m,2H),6.88(d,1H,J=7.5Hz),7.22-7.25(m,1H),7.49-7.50(m,1H),7.60(s,1H),8.06(s,1H),8.58(s,1H)。[M+H]对于C19H25N6O的计算值，353；实测值，353.5。
制备14：6-氯-4-氰基-2-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)烟酸甲酯
A.6-氯-4-氰基-2-(3-(甲硫基)苯基氨基)烟酸甲酯
将2,6-二氯-4-氰基烟酸甲酯(340.8mg,1.475mmol)、DIPEA(0.3mL,1.718mmol)和3-(甲硫基)苯胺(234.8mg,1.687mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物在60℃下搅拌2天。在混合物冷却之后，加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)并将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后通过SiO2过滤。在减压下浓缩滤液且残留物用IPE洗涤并过滤以产生黄色固体状的标题化合物(157.8mg)。滤液通过柱色谱法(SiO2,己烷/EtOAc=8/1)来纯化以产生另一批(135.5mg)的黄色油状的标题化合物(总计293mg,60%)。1H-NMR(CDCl3)δppm 2.52(s,3H),4.05(s,3H),7.00(s,1H),7.03-7.05(m,1H),7.25-7.32(m,2H),7.66-7.67(m,1H),10.51(br s,1H)。[M+H]对于C15H13ClN3O2S的计算值，334；实测值，334。
B.6-氯-4-氰基-2-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)烟酸甲酯
在0℃下向6-氯-4-氰基-2-(3-(甲硫基)苯基氨基)烟酸甲酯(291.1mg,0.872mmol)的DMF(10mL)溶液加入间氯过氧苯甲酸(538.9mg,2.405mmol)。将混合物在RT下搅拌16h。加入Na2S2O3水溶液(30mL)并将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后过滤(DM1020)。在减压下浓缩滤液且残留物用IPE洗涤以产生黄色固体状的标题化合物(158.2mg,50%)。1H-NMR(CDCl3)δppm 3.11(s,3H),4.07(s,3H),7.10(s,1H),7.57-7.60(m,1H),7.70-7.72(m,1H),7.91-7.93(m,1H),8.25-8.26(m,1H),10.73(s,1H)。
实施例33：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-氰基-2-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)烟酸甲酯
将6-氯-4-氰基-2-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)烟酸甲酯(162.8mg,0.445mmol)、(1S,2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(111.6mg,0.521mmol)和Et3N(0.1mL,0.717mmol)在THF(6mL)和DMF(6.00mL)中的混合物在60℃下搅拌12h。将混合物冷却之后，加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)并将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并通过SiO2过滤。在减压下浓缩滤液且残留物用IPE洗涤以产生黄色固体状的标题化合物(182.2mg,75%)。1H-NMR(CDCl3)δppm 1.42-1.67(m,15H),1.84-1.91(m,2H),3.07(s,3H),3.95-3.97(m,4H),4.16-4.17(m,1H),4.77(s,1H),6.24(s,1H),7.48-7.51(m,1H),7.58-7.61(m,1H),7.77-7.78(m,1H),8.41(s,1H),10.99(s,1H),1H未检测到。
B.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-氰基-2-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)烟酸甲酯
向6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-氰基-2-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)烟酸甲酯(178.3mg,0.328mmol)的HOAc(4mL)溶液加入HCl(4mL,132mmol)。将混合物在RT下搅拌4h且然后在减压下浓缩。将水(15mL)和1M HCl(15mL)加入到浓缩物中且水层用EtOAc(10mL)洗涤。所洗涤的水层用饱和NaHCO3水溶液(50mL)碱化并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩以产生褐色固体状的标题化合物(123.2mg,85%)。1H-NMR(CDCl3)δppm 1.45-16.4(m,6H),1.77-1.79(m,4H),3.06(s,3H),3.17-3.18(m,1H),3.94(s,3H),4.10-4.14(m,1H),6.03-6.05(m,1H),6.29(s,1H),7.48-7.51(m,1H),7.58-7.60(m,1H),7.71-7.72(m,1H),8.53(s,1H),11.01(s,1H)。
C.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-氰基-2-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)烟酸甲酯(117.3mg,0.264mmol)和碳载钯(23.6mg,0.222mmol)在MeOH(4mL)和1N HCl(4mL)中的混合物在RT下在氢气气氛下搅拌16h。过滤混合物以除去催化剂，且将滤液用饱和NaHCO3水溶液(20mL)处理并在RT下搅拌20h。将混合物在减压下浓缩且残留物用EtOAc/THF(2/1,2×30mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且然后过滤。将滤液在减压下浓缩且残留物通过柱色谱法(DM1020,EtOAc/MeOH=20/1)来纯化以产生所需的产物(37.2mg,34%)。将产物从EtOH重结晶以产生无色固体状的标题化合物(13.2mg,12%)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm 1.31-1.41(m,4H),1.55-1.68(m,6H),3.05(s,1H),3.21(s,3H),4.08(s,1H),4.23(s,2H),6.17(s,1H),6.78-6.79(m,1H),7.46-7.47(m,1H),7.53-7.56(m,1H),7.96-7.99(m,2H),8.49(s,1H),9.18(s,1H)。
实施例34：6-((1R,2S)-2-氨基环戊基氨基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(HCl盐)
A.6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环戊基氨基)-4-氰基-2-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)烟酸甲酯
将6-氯-4-氰基-2-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)烟酸甲酯(165.0mg,0.451mmol)、Et3N(0.15mL,1.076mmol)和(1S，2R)-2-氨基环戊基氨基甲酸叔丁酯(142.0mg,0.709mmol)在DMF(6mL)中的混合物在60℃下搅拌12h。将饱和NaHCO3水溶液(20mL)加入到混合物中，随后用EtOAc(2×30mL)萃取混合物。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤(DM1020)。在减压下浓缩滤液。残留物通过柱色谱法(SiO2,己烷/EtOAc=1/1)来纯化且然后用IPE研磨以提供标题化合物(147mg)。
B.(1S,2R)-2-(4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环戊基氨基甲酸叔丁酯
将6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环戊基氨基)-4-氰基-2-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)烟酸甲酯(141.1mg,0.266mmol)和碳上的氢氧化钯(43.2mg,0.308mmol)在MeOH(10mL)和HOAc(10mL)中的混合物在RT下在氢气气氛下搅拌12h。过滤混合物以除去催化剂且将滤液在减压下浓缩。将残留物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和MeOH(20mL)处理。将混合物在RT下搅拌6h且然后在减压下浓缩。将残留物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)处理并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩且残留物通过柱色谱法(DM1020,EtOAc)来纯化以产生所需的产物(46.5mg)。将产物用IPE/EtOAc洗涤以产生淡褐色固体状的标题化合物(34.7mg,26%)。
C.6-((1R,2S)-2-氨基环戊基氨基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(HCl盐)
将(1S,2R)-2-(4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(16.5mg,0.329mmol)和HCl(1mL,32.9mmol)在HOAc(2mL)中的混合物在RT下搅拌3h。将混合物在减压下浓缩且将残留物从EtOH-H2O重结晶以产生标题化合物(9.6mg,67%)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm 1.63-1.79(m,4H),20.3-2.06(m,1H),2.19-2.20(m,1H),3.32(s,3H),3.74(br s,1H),4.23-4.28(m,2H),4.45(br s,1H),6.22(s,1H),7.34-7.35(m,1H),7.51-7.58(m,3H),7.73(br s,3H),8.13(s,1H),8.82(s,1H),9.26(s,1H)。
实施例35：(R)-4-甲基-2-(4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)戊酰胺
A.(R)-6-(1-氨基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-4-氰基-2-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)烟酸甲酯
将6-氯-4-氰基-2-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)烟酸甲酯(120.7mg,0.330mmol)、(R)-2-氨基-4-甲基戊酰胺(67.1mg,0.515mmol)和Et3N(0.1mL,0.717mmol)在DMF(4mL)中的混合物在60℃下搅拌14h。将饱和NaHCO3水溶液(20mL)加入到混合物，随后用EtOAc(2×30mL)萃取混合物。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤(DM1020)。在减压下浓缩滤液。残留物通过柱色谱法(SiO2,己烷/EtOAc=1/2)来纯化且然后用IPE研磨以产生标题化合物(76mg,50%)。
B.(R)-4-甲基-2-(4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)戊酰胺
将(R)-6-(1-氨基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-4-氰基-2-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)烟酸甲酯(73.2mg,0.159mmol)和碳上的氢氧化钯(23.2mg,0.165mmol)在MeOH(6mL)和HOAc(3mL)中的混合物在RT下在氢气气氛下搅拌12h。过滤混合物以除去催化剂且将滤液在减压下浓缩。将残留物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和MeOH(20mL)处理。将所得到的混合物在RT下搅拌16h且然后在减压下浓缩。将残留物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)处理并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩且残留物从EtOH重结晶以产生白色固体状的标题化合物(18.8mg,27%)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm 0.87-0.94(m,6H),1.54-1.63(m,2H),1.76(br s,1H),3.32(s,3H),4.24(s,2H),4.50(br s,1H),6.17(s,1H),7.00-7.04(m,2H),7.22(br s,1H),7.47-7.57(m,2H),8.01(br s,1H),8.06(s,1H),8.45(br s,1H),9.23(s,1H)。[M+H]对于C20H26N5O4S的计算值，432；实测值，432.5。
实施例36：(R)-4-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)戊酰胺
A.(R)-6-(1-氨基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-4-氰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯
将6-氯-4-氰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯(82.9mg,0.300mmol)和(R)-2-氨基-4-甲基戊酰胺(39.0mg,0.300mmol)在DMA(2mL)中的混合物在150℃下搅拌12h。随后加入水并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc)来纯化以产生黄色油状的标题化合物(11.7mg,11%)。
B.(R)-4-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)戊酰胺
将(R)-6-(1-氨基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-4-氰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯(20.3mg,0.055mmol)和氢氧化钯(10mg,0.094mmol)在MeOH(2mL)和HOAc(2mL)中的混合物在RT下在氢气气氛下搅拌3h。过滤混合物以除去催化剂且将滤液在减压下浓缩。将残留物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和EtOAc(20mL)处理12h。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩且残留物通过柱色谱法(DM1020,EtOAc/MeOH=15/1-10/1)来纯化以产生白色固体状的标题化合物(10.2mg,54%)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm 0.88-0.95(m,6H),1.52-1.60(m,2H),1.73-1.76(m,1H),3.88(s,3H),4.21(s,2H),4.48(br s,1H),6.43(s,1H),6.90(s,1H),7.03(br s,1H),7.42(s,1H),8.01(s,1H),8.41(s,1H),8.92(s,1H)。[M+H]对于C17H23N6O2的计算值，343；实测值，343。
实施例37：2-((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
将2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮(10mg,0.028mmol)、多聚甲醛(0.852mg,0.028mmol)在MeOH(2mL)中的溶液在RT下搅拌10min。加入氰基三硼氢化钠(1.783mg,0.028mmol)并将反应混合物在RT下搅拌过夜。将混合物通过反相制备型HPLC来纯化以产生标题化合物的TFA盐(5mg,46%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.44-1.57(m,4H),1.85(br s,4H),2.32(s,3H),2.64-2.87(2s,6H),4.20(d,J＝4.55Hz,2H),6.91(d,J＝7.07Hz,1H),7.00(s,1H),7.13(s,1H),7.17-7.34(m,2H),8.19(br s,1H),8.68(br s,1H)。[M+H]对于C21H28N6O的计算值，381；实测值，381。
实施例38：2-((1R,2S)-2-(甲基氨基)环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
将2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮(17.7mg,0.050mmol)、多聚甲醛(1.508mg,0.050mmol)在MeOH(2mL)中的溶液在RT下搅拌10min。加入氰基三硼氢化钠(3.16mg,0.050mmol)并将反应混合物在RT下搅拌4h。停止反应并将混合物通过反相制备型HPLC来纯化以产生标题化合物的TFA盐(5mg,27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35-1.79(m,8H),2.32(s,3H),4.20(br s,2H),6.52(br s,2H),6.91(d,J＝7.33Hz,1H),7.24(t,J＝7.71Hz,2H),8.03(br s,1H),8.16(br s,2H),8.40(br s,1H),8.66(br s,1H)。[M+H]对于C20H26N6O的计算值，367；实测值，367。
实施例39：2′-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4′-(间甲苯基氨基)螺[环丙烷-1,7′-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-5′(6′H)-酮
A.(1S,2R)-2-(5′-氧代-4’-(间甲苯基氨基)-5′,6′-二氢螺[环丙烷-1,7′-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-2′-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
在RT下将乙基溴化镁(0.069mL,0.208mmol)加入2-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-氰基-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(50mg,0.104mmol)和四异丙基原钛酸酯(0.091mL,0.312mmol)在Et2O(5mL)中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌20h并随后用EtOAc稀释。将有机相用饱和NaHCO3水溶液、盐水和水洗涤，干燥，然后浓缩以产生粉红色残留物，该残留物通过反相制备型HPLC来纯化。将各馏分收集并浓缩成残留物，将该残留物用于下一个步骤。[M+H]对于C26H34N6O3的计算值，479；实测值，479。
B.2′-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4′-(间甲苯基氨基)螺[环丙烷-1,7′-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-5′(6′H)-酮
将(1S,2R)-2-(5′-氧代-4′-(间甲苯基氨基)-5′,6′-二氢螺[环丙烷-1,7′-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-2′-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.104mmol)的DCM(5mL)溶液用TFA(2mL)处理1h并通过反相制备型HPLC来纯化。将收集的馏分冻干以产生标题化合物的TFA盐(4mg,10%，以两步骤)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.31(m,1H),1.42(m,6H),1.63(m,3H),1.86(m,2H),2.33(s,3H),3.62(br s,1H),4.18(br s,1H),6.91(d,J＝7.33Hz,1H),7.24(t,J＝7.71Hz,1H),7.36-7.56(m,1H),7.60(br s,1H),7.73(br s,2H),8.33(br s,1H),8.65(br s,1H)。[M+H]对于C21H26N6O的计算值，379；实测值，379。
实施例40：2-(2-氨基乙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
A.4-甲基-2-(甲硫基)-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
将2-氯-4-甲基-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.078g,0.267mmol)溶解在DMF(3mL)中。加入甲硫醇钠(0.019g,0.267mmol)并允许将反应混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物倒到冰上。用1N HCl将pH调节至7。通过真空过滤分离黄色固体状的标题化合物(72.8mg,90%)。[M+H]对于C15H17N3O2S的计算值，304；实测值，304。
B.6-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(甲硫基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
将4-甲基-2-(甲硫基)-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.44g,1.45mmol)和二氧化硒(0.32g,2.89mmol)在二噁烷(12mL)中的混合物在100℃下加热24h。随后将反应混合物冷却并过滤。将滤液浓缩和干燥以产生褐色泡沫(0.459g)，将褐色泡沫分散在DCM(6mL)和MeOH(3mL)中的(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.217mL,1.446mmol)中。将所得到的混合物在RT下搅拌30min。加入氰基硼氢化钠(0.227g,3.62mmol)并将反应混合物在RT下搅拌20h。将固相过滤并用MeOH洗涤以产生黄色固体状的标题化合物(0.537g,85%)。[M+H]对于C23H24N4O3S的计算值，437；实测值，437。
C.6-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(甲基磺酰基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
将6-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(甲硫基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮(0.432g,0.990mmol)溶解在DCM(10mL)中。将溶液在冰浴中冷却并加入间氯过氧苯甲酸(0.256g,1.484mmol)。使得反应在搅拌下升温至RT，持续3h。将第二等分部分的间氯过氧苯甲酸(0.170g,0.990mmol)加入到反应混合物中，将混合物搅拌1h。加入第三等分部分的间氯过氧苯甲酸(0.100g,0.579mmol)。将反应混合物搅拌30min，用DCM(20mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。将有机相用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂以产生浅棕色玻璃质固体状的标题化合物(330mg,71%)。[M+H]对于C23H24N4O5S的计算值，469；实测值，469。
D.2-(6-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将6-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(甲基磺酰基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮(0.07g,0.149mmol)、2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.024g,0.149mmol)和Et3N(0.104mL,0.747mmol)在DMA(2mL)中的混合物在密封管中在90℃下加热4h。将反应混合物缓慢地倒到冰上，并通过加入1N HCl将其pH调节至约7，导致棕褐色固体的沉淀。将固体通过真空过滤分离，用水洗涤，并在真空下干燥以产生黄褐色固体状的标题化合物(55mg,67%)。[M+H]对于C29H36N6O5的计算值，549；实测值，549。
E.2-(2-氨基乙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
将2-(6-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.055g,0.100mmol)在TFA(2mL)中的混合物在70℃下搅拌1.5h。反应之后，除去溶剂并将所得到的残留物分散在DMSO和MeOH(1/1)的溶液中。过滤混合物且滤液通过制备型HPLC来纯化。将各馏分收集并在真空下干燥以产生灰白色固体状的标题化合物的TFA盐(28mg,93%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.21-2.40(m,3H)2.90-3.21(m,2H)3.57(q,J＝5.86Hz,2H)4.19(br s,2H)6.90(br s,1H)7.13-7.34(m,1H)7.54(br s,1H)7.56-7.74(m,2H)7.80(br s,2H)8.18(d,J＝13.67Hz,1H)8.54-8.82(m,1H)。[M+H]对于C15H18N6O的计算值，299；实测值，299。
实施例41：2-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用1-氨基-2-甲基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例40相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR (500MHz,CD3OD)δppm 1.14-1.53(m,6H),2.37(br s,3H),3.62(br s,2H),4.12-4.47(m,2H),6.77-7.15(m,1H),7.13-7.40(m,1H),7.40-7.79(m,2H)。[M+H]对于C17H22N6O的计算值，327；实测值，327。
实施例42：2-(5-氧代-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)乙酰胺
使用甘氨酰胺盐酸盐代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例40相似的方式制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 2.38(s,3H),4.11(br s,2H),4.41(br s,2H),7.02(br s,1H),7.27(br s,1H),7.51(br s,2H)。[M+H]对于C15H16N6O2的计算值，313；实测值，313。
实施例43：2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用2-(甲基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例40相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR (500MHz,CD3OD)δppm 2.35(s,3H),3.26(t,J＝5.86Hz,2H),3.30(s,3H),3.89-4.04(m,2H),4.24(s,2H),6.94(d,J＝7.32Hz,1H),7.23(t,J＝7.81Hz,1H),7.55(d,J＝7.81Hz,2H)。[M+H]对于C16H20N6O的计算值，313；实测值，313。
实施例44：2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例40相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR (500MHz,CD3OD)δppm 1.80(br s,1H),1.91-2.26(m,3H),2.38(br s,3H),3.19(br s,1H),3.63(d,J＝7.32Hz,1H),3.71-4.03(m,2H),4.15-4.51(m,2H),6.74-7.16(m,1H),7.13-7.76(m,3H)。[M+H]对于C18H22N6O的计算值，339；实测值，339。
实施例45：2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例40相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 2.13-2.28(m,1H),2.35(s,3H),2.51(dd,J=13.42,6.10Hz,1H),3.69-4.12(m,5H),4.22(d,J＝18.06Hz,2H),6.93(d,J＝7.32Hz,1H),7.21(t,J＝7.81Hz,1H),7.46-7.69(m,2H)。[M+H]对于C17H20N6O的计算值，325；实测值，325。
制备15：4-氯-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-羟基-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.2g,0.876mmol)、四乙基氯化铵(0.145g,0.876mmol)和N，N-二甲基苯胺(0.112mL,0.876mmol)分散在乙腈(10mL)中。短暂地搅拌反应混合物，随后加入磷酰氯(0.204mL,2.190mmol)。将反应在100℃下加热4h。随后在真空下除去溶剂。将残留物倒到冰上以产生灰白色油状物，将其用DCM(2×15mL)萃取，并经无水Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂以产生黄绿色油状的标题化合物(0.179g,83%)。[M+H]对于C9H11ClN2O2S的计算值，247；实测值，247。
实施例46：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
A.4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-氯-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.179g,0.726mmol)、1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.242g,1.088mmol)和PdCl2(dppf)(0.106g,0.145mmol)分散在DMA(2mL)中，在10min之后，将2N碳酸钠(1.814mL,3.63mmol)加入到反应混合物。将反应混合物用氮气吹扫，密封在小瓶中，且然后在80℃下加热5h。随后将混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH冲洗，且滤液经由反相制备型HPLC来纯化。将各馏分在真空下浓缩以产生棕褐色针状的标题化合物(0.159g,71%)。[M+H]对于C14H18N4O2S的计算值，307；实测值，307。
B.4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.159g,0.519mmol)溶解在DCM(10mL)中。将溶液在冰浴中冷却并加入间氯过氧苯甲酸(0.134g,0.778mmol)。在搅拌下在30min期间内允许反应升温至RT。将另一等分部分的间氯过氧苯甲酸(0.159g,0.519mmol)加入到反应混合物中并将其搅拌另外的45min。随后将反应混合物用DCM(10mL)稀释和用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。将有机相用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤和经无水Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂以产生黄色油状的标题化合物(173mg,98%)。[M+H]对于C14H18N4O4S的计算值，339；实测值，339。
C.2-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.07g,0.207mmol)、(1S,2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(0.089g,0.414mmol)和Et3N(0.115mL,0.827mmol)在DMA(3mL)中的溶液在密封管中在90℃下加热8h。将反应混合物缓慢地倒到冰上以产生浅黄色沉淀物，将该沉淀物通过真空过滤分离，用水洗涤，并在真空下干燥以产生标题化合物。[M+H]对于C24H36N6O4的计算值，473；实测值，473。
D.(1S，2R)-2-(6-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将2-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(0.098g,0.207mmol)和二氧化硒(0.046g,0.415mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在100℃下加热24h。随后将混合物冷却并过滤。将滤液浓缩和干燥以产生褐色泡沫(0.1g,0.206mmol)，将该褐色泡沫与乙酸钠(0.051g,0.617mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.031mL,0.206mmol)混合在DCM(2mL)和MeOH(1mL)中。将混合物在RT下搅拌30min，之后，加入氰基硼氢化钠(0.032g,0.514mmol)。将反应混合物在RT下搅拌20h，且然后通过硅藻土垫过滤，用MeOH冲洗硅藻土垫。滤液通过反相制备型HPLC来纯化并将各馏分在真空下浓缩以产生棕褐色固体状的标题化合物。[M+H]对于C31H41N7O5的计算值，592；实测值，592。
E.2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
将上面获得的(1S，2R)-2-(6-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯在TFA(2mL)中的混合物在70℃下搅拌2h。随后将混合物通过反相制备型HPLC来纯化。将各馏分收集并浓缩以产生白色固体状的标题化合物的TFA盐(0.5mg)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.59(br s,2H),1.67-2.02(m,6H),2.66-2.72(m,3H),3.67(br s,1H),3.85(s,3H),4.29(s,2H),4.50-4.64(m,1H),8.64(br s,1H)。[M+H]对于C17H23N7O的计算值，342；实测值，342。
实施例47：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1H-吲哚-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基硼酸代替1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例46相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.46-1.72(m,2H),1.72-2.06(m,6H),3.56-3.89(m,1H),4.36(s,2H),4.52-4.77(m,1H),7.08(t,J＝7.57Hz,1H),7.25(t,J＝7.57Hz,1H),7.47(d,J＝8.30Hz,1H),7.58-7.79(m,2H)。[M+H]对于C20H22N6O的计算值，363；实测值，363。
实施例48：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯代替1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例46相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.44-1.69(m,2H),1.68-1.94(m,6H),3.64(br s,1H),4.41(s,2H),4.65(br s,1H),7.11-7.55(m,1H),7.69(d,J＝1.77Hz,1H)。[M+H]对于C15H19N7O的计算值，314；实测值，314。
实施例49：2-(3-氨基丙基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
A.2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-炔基)-4-甲基-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
将2-氯-4-甲基-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.4g,1.371mmol)、丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(0.426g,2.74mmol)、四(三苯基膦)钯(0.032g,0.027mmol)和碘化铜(I)(0.026g,0.137mmol)分散在DMA(5mL)中。加入三乙胺(0.382mL,2.74mmol)并将混合物用氮气脱气5min。将反应混合物放在密封管中并在90℃下加热4h，之后，将其通过硅藻土垫过滤，用MeOH冲洗硅藻土垫。将滤液经由反相制备型HPLC纯化并将各馏分在真空下浓缩以产生褐色油状的标题化合物(0.190g,34%)。[M+H]对于C22H26N4O4的计算值，411；实测值，411。
B.2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)-4-甲基-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
将2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-炔基)-4-甲基-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.190g,0.463mmol)溶解在EtOH(4mL)中。向该溶液加入碳载钯(0.049g,0.046mmol)并将所得到的混合物在RT下在H2气氛下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液蒸发以产生褐色油状的标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一个步骤。[M+H]对于C22H30N4O4的计算值，415；实测值，415。
C.3-(6-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯
将2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)-4-甲基-6-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.124g,0.299mmol)和二氧化硒(0.033g,0.299mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在100℃下加热24h。随后将反应混合物冷却并过滤。将滤液浓缩和干燥以产生褐色泡沫(0.128g,0.299mmol)，将该褐色泡沫与(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.045mL,0.299mmol)、DCM(2mL)和MeOH(1mL)混合。将混合物在RT下搅拌30min，之后，加入氰基硼氢化钠(0.047g,0.747mmol)。将反应混合物在RT下搅拌20h，且然后通过硅藻土垫过滤，用MeOH冲洗硅藻土垫。将滤液经由反相制备型HPLC纯化。将各馏分收集和在真空下浓缩以产生棕褐色固体状的标题化合物(1.7mg,1%)。[M+H]对于C30H37N5O5的计算值，548；实测值，548。
D.2-(3-氨基丙基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
将3-(6-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氧代-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(1.7mg,0.003mmol)在TFA(2mL)中的混合物在70℃下搅拌2h。将混合物通过反相制备型HPLC来纯化。将各馏分收集并浓缩以产生白色固体状的标题化合物的TFA盐(0.6mg,65%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 2.11-2.26(m,2H),2.30-2.45(m,3H),2.92-3.09(m,4H),4.39(s,2H),6.98(d,J＝8.34Hz,1H),7.16-7.35(m,1H),7.51(s,1H),7.65(d,J＝8.59Hz,1H)。[M+H]对于C16H19N5O的计算值，298；实测值，298。
实施例50：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(苯并呋喃-3-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.(1S,2R)-2-(4-(苯并呋喃-3-基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将(1S,2R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(65mg,0.118mmol)、碳酸钠水溶液(2N,0.237mL,0.474mmol)、2-(苯并呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(43mg,0.178mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(17mg,0.024mmol)在DME(2mL)中的混合物放在小瓶中。将小瓶用氮气吹扫，密封，并将反应混合物在120℃下加热1h。将混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH冲洗硅藻土垫。在真空下除去溶剂且将残留物用MeOH稀释，通过微滤玻璃料，并经由制备型HPLC纯化。将各馏分收集和在真空下浓缩以产生棕褐色油状的标题化合物(36.3mg,48%)。[M+H]对于C35H39FN4O6的计算值，632；实测值，632。
B.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(苯并呋喃-3-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将(1S，2R)-2-(4-(苯并呋喃-3-基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(75mg,0.119mmol)和TFA(2mL)的混合物放在小瓶中并在125℃下加热3h。随后在真空下除去溶剂以产生残留物，将残留物分散在DMSO和MeOH(1/1)中，通过微滤玻璃料，并经由制备型HPLC纯化。将各馏分收集并在真空下除去溶剂以产生灰色固体状的标题化合物的TFA盐(9.2mg,20%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.67(br s,3H),1.79-2.05(m,5H),3.98(br s,1H),4.50(s,2H),4.69(br s,1H),7.28-7.47(m,2H),7.56(d,J＝7.81Hz,1H),8.31(d,J＝6.83Hz,1H),9.08(s,1H)。[M+H]对于C21H21FN4O2的计算值，381；实测值，381。
实施例51：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基硼酸代替2-(苯并呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷，以与实施例50相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.50-1.75(m,3H),1.74-1.98(m,5H),3.78(br s,1H),4.58(br s,3H),7.57(t,J=6.35Hz,1H),7.93-8.21(m,2H),8.78(br s,1H),9.45(d,J＝6.35Hz,1H)。[M+H]对于C20H21FN6O的计算值，381；实测值，381。
实施例52：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用苯并[b]噻吩-3-基硼酸代替2-(苯并呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷，以与实施例50相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.50-1.93(m,8H),3.80(br s,1H),4.42-4.68(m,3H),7.38(m,J＝4.40Hz,2H),7.94(br s,1H),8.00-8.20(m,2H)。[M+H]对于C21H21FN4OS的计算值，397；实测值，397。
实施例53：6-((1S，2R)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.(1R,2S)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向4,6-二氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(200mg,0.539mmol)和(1R,2S)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(173mg,0.808mmol)在ACN(5mL)中的混合物加入N，N-二异丙基乙胺(0.141mL,0.808mmol)。将反应混合物在密封小瓶中在100℃下加热若干小时，之后，加入另外的胺(0.5当量)。将混合物加热过夜且随后在真空下除去溶剂。将残留物分散在DMSO和MeOH(1/1)中并将所得到的混合物过滤。将滤液经由制备型HPLC纯化。将各馏分收集和在真空下干燥以产生棕褐色固体状的标题化合物(60.7mg,21%)。[M+H]对于C27H34ClFN4O5的计算值，550；实测值，550
B.(1R,2S)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将(1R,2S)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.109mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(34mg,0.164mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(15mg,0.022mmol)在DME(1mL)中的混合物放在小瓶中。将小瓶用氮气吹扫并加入碳酸钠水溶液(2N,0.219mL,0.437mmol)。将小瓶密封并将反应混合物在85℃油浴中加热3h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH和DCM冲洗硅藻土垫。在真空下除去溶剂且残留物用DMSO和MeOH(1/1)稀释。过滤所得到的混合物以回收白色沉淀物(31.3mg)。母液经由制备型HPLC纯化。将各馏分收集和在真空下干燥以回收另外的白色固体(10.2mg)。将两批合并以产生白色固体状的标题化合物(41.5mg,64%)。[M+H]对于C31H39FN6O5的计算值，595；实测值，595。
C.6-((1S,2R)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将(1R,2S)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(41.5mg,0.070mmol)和TFA(2mL)的混合物在65℃下加热3h。反应之后，在真空下除去溶剂。将残留物用DMSO和MeOH(1/1)稀释，通过微滤玻璃料，并经由制备型HPLC纯化。将各馏分收集并在真空下干燥以产生白色固体状的标题化合物的TFA盐(22mg,92%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.56-2.01(m,8H),3.85(br s,1H),3.94(br s,3H),4.45(br s,2H),4.67(br s,1H),8.31(br s,1H),8.81(br s,1H)。[M+H]对于C17H21FN6O的计算值，345；实测值，345。
制备16：(R)-1-氨基-3-乙氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
A.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙氧基丙酸
在0℃下向氢化钠(17.73g,702mmol)的THF(600mL)悬浮液滴加MeOH(18mL)。将混合物在RT下搅拌1h以产生甲醇钠溶液。将碘乙烷(25.5mL,316mmol)和一部分甲醇钠溶液(120mL)加入到(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基丙酸(18g,88mmol)的THF(600mL)溶液中。在RT下搅拌1h之后，加入剩余的甲醇钠溶液(480mL)，随后加入另外的碘乙烷(9.9mL,123mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。随后将混合物浓缩且将残留物溶解在水中。将水层用醚(250mL)洗涤，使用1N HCl酸化至pH 2，并用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用1M Na2S2O3(300mL)洗涤，干燥和浓缩。将所得到的粗制材料在MeOH、DCM和DMF(总体积：50mL)中复原并经由反相制备型HPLC纯化。将各馏分收集并经由旋转蒸发除去ACN。将所得到的水溶液用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将有机相经由旋转蒸发脱干以产生澄清油状的标题化合物(1.81g,9%)。[M+H]对于C10H19NO5的计算值，234；实测值，234。
B.(R)-1-乙氧基-3-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
在-15℃下向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙氧基丙酸(1.81g,7.76mmol)的THF(20mL)溶液加入THF(5mL)中的氯甲酸异丁酯(1.015mL,7.76mmol)和THF(5mL)中的4-甲基吗啉(0.853mL,7.76mmol)。在-15℃下搅拌10min之后，将混合物缓慢地加入到硼氢化钠(0.881g,23.28mmol)的H2O(7mL)溶液中。将混合物在-15℃下搅拌30min并用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤并干燥。残留物未经进一步纯化即被带至下一个步骤(1.6g,94%)。[M+H]对于C10H21NO4的计算值，220；实测值，220。
C.(R)-1-叠氮基-3-乙氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下将DCM(1mL)中的甲磺酰氯(0.851mL,10.95mmol)加入到(R)-1-乙氧基-3-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.6g,7.30mmol)和Et3N(1.538mL,10.95mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。在RT下搅拌1h之后，将混合物用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥，并在真空下浓缩。将残留物溶解在DMF(10.00mL)中。加入叠氮化钠(2.372g,36.5mmol)和四丁基碘化铵(0.270g,0.730mmol)，并将反应混合物在75℃下搅拌4h。在冷却至RT之后，将混合物用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并在真空下浓缩以产生标题化合物(1.2g,67%)。[M+H]对于C10H20N4O3的计算值，245；实测值，245。
D.(R)-1-氨基-3-乙氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
向(R)-1-叠氮基-3-乙氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.2g,4.91mmol)在MeOH(10mL)中的混合物加入碳载钯(0.523g,4.91mmol)。将混合物在RT下在氢气气氛下搅拌过夜。将所得到的粗制材料在MeOH(1.0mL)中复原并经由反相制备型HPLC纯化。将各馏分收集并将溶剂经由旋转蒸发脱干以产生澄清油状的标题化合物(722mg,67%)。[M+H]对于C10H22N2O3的计算值，219；实测值，219。
制备17：(R)-1-乙氧基-3-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
A.(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙氧基丙基氨基)-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯
向6-氯-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯(200mg,0.663mmol)的DMF(5mL)溶液加入DIPEA(0.232mL,1.326mmol)和(R)-1-氨基-3-乙氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(174mg,0.795mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。加入另外的(R)-1-氨基-3-乙氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(231.25mg,1.061mmol)并将混合物在65℃下加热1h。在冷却至RT之后，将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释并用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩成稠的黄色油状物。粗制产物未经进一步纯化即被用于下一个步骤(415mg)。[M+H]对于C25H33N5O5的计算值，484；实测值，484。
B.(R)-1-乙氧基-3-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
在容纳HOAc(0.25mL)和DCM(1mL)中的(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙氧基丙基氨基)-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯(400mg,0.827mmol)的烧瓶中加入氧化铂(IV)(18.78mg,0.083mmol)。将烧瓶抽空并用H2填充三次，并将反应混合物在RT下在H2气氛下激烈地搅拌3-4h。随后将混合物通过硅藻土过滤，并在真空下除去溶剂。将残留物在真空下保持过夜以除去过量的HOAc。将粗制残留物溶解在无水DCM(20mL)中。加入碳酸钾(572mg,4.14mmol)，并将混合物在RT下搅拌8h。将混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。将残留物在MeOH/DCM溶液(1/1,5mL)中复原并经由反相制备型HPLC纯化。将所收集的馏分在真空下浓缩以产生TFA盐形式的标题化合物(109mg,28.9%)。[M+H]对于C24H33N5O4的计算值，456；实测值，456。
实施例54：(R)-6-(2-氨基-3-乙氧基丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
向(R)-1-乙氧基-3-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(109mg,0.239mmol)的DCM(1mL)溶液加入TFA/DCM溶液(1/1,10mL)。将混合物在RT下搅拌2h。在除去溶剂之后，将所得到的粗制材料在MeOH/DCM(1/1,5mL)溶液中复原并经由反相制备型HPLC纯化。将各馏分收集，并经由旋转蒸发除去ACN。将所得到的水溶液用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将有机相经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(11mg,13%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08-1.18(m,3H),1.25-1.44(m,4H),2.26-2.32(m,3H),4.07-4.17(m,3H),4.19-4.29(m,2H),6.03(s,1H),6.78(d,J＝7.83Hz,1H),7.06(br s,1H),7.12-7.22(m,1H),7.48(s,1H),7.60(d,J＝7.83Hz,1H),7.66-7.75(m,2H),7.99(s,1H),8.83-8.97(m,1H)。[M+H]对于C19H25N5O2的计算值，356；实测值，356。
制备18：(R)-1-乙氧基-3-(7-氟-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向冷却的(R)-1-乙氧基-3-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(94.7mg,0.208mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液加入(73.6mg,0.208mmol)。将混合物在冰浴中保持搅拌并缓慢地升温至RT，持续6h。之后，将混合物用EtOAc(10mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤，随后用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并浓缩成褐色残留物。将所得到的粗制材料在MeOH/DCM(5mL)中复原并经由制备型HPLC纯化。将所收集的各馏分收集并经由旋转蒸发除去ACN。将所得到的水溶液用饱和NaHCO3水溶液中和并用EtOAc(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将有机相经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物。[M+H]对于C24H32FN5O4的计算值，474；实测值，474。
实施例55：(R)-6-(2-氨基-3-乙氧基丙基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用(R)-1-乙氧基-3-(7-氟-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯代替(R)-1-乙氧基-3-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例54相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08-1.19(m,3H),2.25-2.36(m,3H),3.38-3.77(m,7H),4.40(s,2H),6.80(d,J＝7.58Hz,1H),7.07-7.25(m,2H),7.38(s,1H),7.54(d,J＝7.58Hz,1H),7.92(br s,2H),8.28(s,1H),8.83(s,1H)。[M+H]对于C19H24FN5O2的计算值，374；实测值，374。
制备19：3,3,3-三氟丙烷-1,2-二胺
A.3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯
将2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇(75%水溶液，20g,0.13mol)、CH3NO2(24g,0.39mol)和Na2CO3(0.85g,8mmol)的混合物在RT下搅拌过夜。加入水(50mL)并将混合物用***(3×30mL)萃取和经Na2SO4干燥。在低温下和在减压下浓缩有机萃取物之后，将P2O5(20.0g,0.14mol)加入到残留油状物中，将该残留油在大气压下蒸馏以产生绿黄色油状物(4g,50%纯度，10%收率)。沸点85-90℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.09-7.17(m,1H),7.50(dd,J＝2.0Hz,12.0Hz,1H)。
B.N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基丙烷-2-胺
将3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯(4g,28.4mmol)和苄胺(3.2g,30.0mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在RT下搅拌1h。将混合物浓缩且残留物通过柱色谱法(EtOAc/PE=1/10)来纯化以产生标题化合物(5.5g,78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.91-3.95(m,1H),4.06-4.14(m,1H),4.45-4.51(m,1H),4.63-4.67(m,1H),7.30-7.39(m,5H)。
C.N，N-(3,3,3-三氟丙烷-1,2-二基)-二氨基甲酸二叔丁酯
将N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基丙烷-2-胺(5.5g,22.0mmol)和Pd/C(3.0g)在MeOH中的混合物在RT下在H2气氛下搅拌过夜。随后将混合物过滤和浓缩以提供油状物，将该油状物与焦碳酸二叔丁酯(11.0g,50.0mmol)和Et3N(5.0g,50.0mmol)混合在DCM(100mL)中。将混合物搅拌过夜且然后浓缩。残留物通过柱色谱法(EtOAc/PE=1/7)来纯化以产生白色固体状的标题化合物(5.5g)。
D.3,3,3-三氟丙烷-1,2-二胺
将N，N-(3,3,3-三氟丙烷-1,2-二基)-二氨基甲酸二叔丁酯和1.0MHCl-EtOAc的混合物在RT下搅拌过夜以产生标题化合物(1.5g,54%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.50-3.55(m,1H),3.61-3.66(m,1H),4.58-4.63(m,1H)。[M+H]对于C3H7F3N2的计算值，129；实测值，129。
实施例56：6-(2-氨基-3,3,3-三氟丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用3,3,3-三氟丙烷-1,2-二胺代替(R)-1-氨基-3-乙氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例54相似的方式制备标题化合物。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.39(m,2H),1.91-2.15(m,1H),2.22-2.40(m,3H),3.47-3.66(m,1H),3.66-3.86(m,1H),4.14-4.27(m,1H),4.33-4.46(m,1H),4.74-4.89(m,1H),5.96-6.13(m,1H),6.71-6.86(m,1H),7.08-7.26(m,1H),7.38-7.70(m,2H),8.79-9.07(m,1H)。[M+H]对于C17H18F3N5O的计算值，366；实测值，366。
实施例57：(R)-4-甲基-2-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)戊酰胺
使用(R)-2-氨基-4-甲基戊酰胺(64.7mg,0.497mmol)代替(R)-1-氨基-3-乙氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例54相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.82-0.88(m,3H),0.91-0.96(m,3H),1.18-1.32(m,1H),1.61(t,J＝7.33Hz,2H),1.69-1.83(m,1H),2.24-2.34(m,3H),4.21(s,1H),4.37(s,1H),6.00-6.17(m,1H),6.69-6.80(m,1H),6.96(br s,1H),7.04(d,J＝7.83Hz,1H),7.10-7.26(m,2H),7.49(s,1H),7.58(d,J＝7.33Hz,1H),7.95(s,1H),8.82-8.97(m,1H)。[M+H]对于C20H25N5O2的计算值，368；实测值，368。
制备20：(3R,4S)-四氢呋喃-3,4-二胺
A.(3R,4S)-四氢呋喃-3,4-二基二甲烷磺酸盐
在0℃下将DCM(5mL)中的甲磺酰氯(1.642mL,21.13mmol)加入到(3R,4S)-四氢呋喃-3,4-二醇(0.787mL,9.61mmol)和Et3N(4.05mL,28.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌1h之后，将混合物用DCM稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥，并在真空下浓缩以产生淡黄白色固体状的标题化合物(2.5g,100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.09-3.20(m,6H),3.90-4.07(m,2H),4.10-4.22(m,2H),5.19(ddd,J=5.31,3.54,1.77Hz,2H)。
B.(3R,4S)-3,4-二叠氮基四氢呋喃
向(3R,4S)-四氢呋喃-3,4-二基二甲烷磺酸盐(2.5g,9.60mmol)的DMF(50mL)溶液加入叠氮化钠(3.75g,57.6mmol)和四丁基碘化铵(0.355g,0.960mmol)。将反应混合物在100℃下加热过夜。在冷却至RT之后，将混合物用EtOAc稀释，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残留物分散在甲苯中并将混合物在真空下蒸发以除去过量的DMF和以产生褐色油状的标题化合物(2.2g)，其未经进一步纯化即用于下一个步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.72-3.87(m,2H),3.94-4.46(m,4H)。
C.(3R,4S)-四氢呋喃-3,4-二胺
向分散在MeOH(10mL)和DCM(8mL)中的(3R,4S)-3,4-二叠氮基四氢呋喃(2.2g,14.27mmol)的混合物加入碳载钯(1.519g,14.27mmol)。将反应混合物在H2气氛下搅拌过夜。在氢化作用之后，将混合物通过硅藻土过滤并在真空下除去溶剂以产生标题化合物(1.54g)，其未经进一步纯化即被使用。
实施例58：6-(顺式-4-氨基四氢呋喃-3-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.6-(顺式-4-氨基四氢呋喃-3-基氨基)-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯
向6-氯-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯(40mg,0.133mmol)的DMF(1mL)溶液加入DIPEA(0.046mL,0.265mmol)和(3R,4S)-四氢呋喃-3,4-二胺(13.54mg,0.133mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。加入另外的胺并将反应混合物在RT下搅拌另外一天。将反应混合物稀释在MeOH(10mL)中并通过反相制备型HPLC来纯化。将各馏分收集并经由旋转蒸发除去ACN。将所得到的水溶液用饱和NaHCO3水溶液中和并用EtOAc(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将有机相经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(35.5mg,73%)。[M+H]对于C19H21N5O3的计算值，368；实测值，368。
B.6-(顺式-4-氨基四氢呋喃-3-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
向容纳MeOH(5mL)和HOAc(2.5mL)中的6-(顺式-4-氨基四氢呋喃-3-基氨基)-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯(35.5mg,0.097mmol)的容器加入碳载钯(1.028mg,9.66μmol)。将容器抽空并用H2填充三次，且然后将混合物在RT下在H2气氛下激烈地搅拌过夜。随后将混合物通过硅藻土过滤，并在真空下除去溶剂。将残留物溶解在DCM(10mL)和MeOH(5mL)中，并加入碳酸钾(26.7mg,0.193mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。加入另外的碳酸钾(40.1mg,0.290mmol)并将反应混合物在RT下搅拌4h，且然后在50℃下加热30min。过滤混合物以除去固体K2CO3并将滤液用MeOH(10mL)稀释和通过反相制备型HPLC纯化。将各馏分收集和在真空下浓缩以产生标题化合物的TFA盐(4.5mg,13.7%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.30(s,3H),2.52-2.58(m,2H),3.67-3.83(m,2H),3.90(br s,1H),3.98-4.14(m,2H),4.20-4.30(m,2H),4.58(br s,1H),6.16(s,1H),6.81(d,J＝7.32Hz,1H),7.11-7.27(m,2H),7.46(d,J＝7.32Hz,1H),7.59(br s,1H),8.08(s,1H),8.94(s,1H)。[M+H]对于C18H21N5O2的计算值，340；实测值，340。
制备21：(1S,2R)-2-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
A.4-氰基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯
将2-氯-4-氰基烟酸甲酯(207mg,1.053mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(201mg,0.905mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(122mg,0.105mmol)在DME(2mL)和饱和Na2CO3水溶液(2mL)中的混合物在80℃下在N2气氛下搅拌3h。随后加入水和EtOAc。将有机相用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发以产生标题化合物(265.3mg,98%)。[M+H]对于C13H12N4O2的计算值，257；实测值，257。
B.4-氰基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物
在0℃下向4-氰基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯(207mg,0.808mmol)在ACN(2mL)中的混合物加入过氧化氢脲(380mg,4.04mmol)和三氟乙酸酐(0.456mL,3.23mmol)。将所得到的混合物在RT下搅拌过夜。接着，加入饱和NaHCO3水溶液和氯仿。水相用氯仿(3×200mL)萃取。将有机层合并和用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发以产生标题化合物(210mg,95%)，其未经进一步纯化即被使用。[M+H]对于C13H12N4O3的计算值，273.5；实测值，273.5。
C.6-氯-4-氰基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯
将4-氰基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(210mg,0.771mmol)的POCl3(2mL)溶液在80℃下加热3-4h。将混合物浓缩和通过快速色谱法(SiO2,己烷中的10-100%EtOAc)纯化。将各馏分收集并在真空下除去溶剂以产生标题化合物(201mg,90%)。
D.6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-氰基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯
向6-氯-4-氰基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯(201mg,0.691mmol)的DMF(1mL)溶液加入DIPEA(0.242mL,1.383mmol)和(1S，2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(237mg,1.106mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜，之后，除去溶剂，并将所得到的粗制材料稀释在MeOH(5.0mL)中并经由反相制备型HPLC纯化。将所收集的馏分收集并经由旋转蒸发除去ACN。将所得到的水溶液用饱和NaHCO3水溶液中和并用EtOAc(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将有机相经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(62mg,19%)。[M+H]对于C24H32N6O4的计算值，469；实测值，469。
E.(1S，2R)-2-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向容纳MeOH(2mL)中的6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-氰基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯(62mg,0.132mmol)的烧瓶加入HOAc(1mL)以产生黄色溶液。加入碳载钯(14.08mg,0.132mmol)。将烧瓶抽空并用H2填充三次，之后，将混合物在RT下在H2气氛下激烈地搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，并在真空下除去溶剂以产生残留物，将残留物溶解在DCM(10mL)和MeOH(10mL)中。加入碳酸钾并将混合物搅拌5h。将固体滤出且将滤液浓缩以产生标题化合物(50mg,86%)。[M+H]对于C23H32N6O3的计算值，441；实测值，441。
实施例59：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
向(1S,2R)-2-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.113mmol)的DCM(1mL)溶液加入DCM/TFA(1/1,2mL)。将混合物在RT下搅拌2h。在除去溶剂之后，将所得到的粗制材料在MeOH(5.0mL)中复原并通过制备型HPLC来纯化。将各馏分收集并将溶剂经由旋转蒸发脱干以产生TFA盐形式的标题化合物(10.5mg,27%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.31-1.55(m,6H),1.58-1.86(m,8H),4.20-4.31(m,3H),6.56(s,1H),6.84(d,J＝7.32Hz,1H),7.56-7.76(m,2H),8.10(s,1H),8.38(s,1H),8.96(s,1H)。[M+H]对于C18H24N6O的计算值，341；实测值，341。
实施例60：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.(1S,2R)-2-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基叔丁酯
将(1S，2R)-2-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(69.7mg,0.158mmol)的DCM(5mL)溶液冷却至0℃。加入
(84mg,0.237mmol)。将混合物在冰浴中保持搅拌并使得缓慢地升温至RT，伴随搅拌过夜。加入另外的
(2当量)并在2h之后停止反应。在除去溶剂之后，将残留物用EtOAc(10mL)稀释和用饱和NaHCO3水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并浓缩成褐色残留物。将所得到的粗制材料在MeOH/DCM(6mL)中复原并经由制备型HPLC纯化。将各馏分收集并经由旋转蒸发除去ACN。将所得到的水溶液用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将有机相经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(20mg,28%).[M+H]对于C23H31FN6O3的计算值，459；实测值，459。
B.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
向(1S，2R)-2-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(20mg,0.044mmol)的DCM(1mL)溶液加入DCM/TFA(1/1,2mL)。将混合物在RT下搅拌2h。在除去溶剂之后，将所得到的粗制材料在MeOH(5.0mL)中复原并通过制备型HPLC纯化。将各馏分收集并将溶剂经由旋转蒸发脱干以产生TFA盐形式的标题化合物(7mg,45%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(t,J＝7.08Hz,4H),1.54-1.72(m,2H),1.75-1.97(m,2H),3.47-3.60(m,2H),3.69(brs,1H),4.18(q,J＝7.32Hz,2H),4.33-4.52(m,3H),6.74(d,J＝6.83Hz,1H),7.77(br s,3H),8.26-8.44(m,2H),8.88(s,1H)。[M+H]对于C18H23FN6O的计算值，359；实测值，359。
制备22：1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
在微波小瓶中，向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1g,5.15mmol)的DMF(10mL)溶液加入碳酸铯(5.04g,15.46mmol)和2-碘丙烷(2.58mL,25.8mmol)。将混合物在100℃下加热过夜。在冷却至RT之后，加入H2O(300mL)并将水层用EtOAc(2×200mL)萃取。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将所得到的粗制材料在MeOH(1.0mL)中复原并通过HPLC纯化。将各馏分收集并经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物。[M+H]对于C12H21BN2O2的计算值，237；实测值237。
制备23：1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
使用溴环丙烷代替碘丙烷，以与制备22相似的方式制备标题化合物。[M+H]对于C12H19BN2O2的计算值，234；实测值，234。
制备24：1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
使用二氟碘甲烷代替碘丙烷和在90℃下进行反应，以与制备22相似的方式制备标题化合物。[M+H]对于C10H15BF2N2O2的计算值，245；实测值，245。
实施例61：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例59相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm1.47-1.67(m,4H),1.69-1.95(m,8H),3.63-3.74(m,3H),4.35(s,2H),6.65(s,1H),8.35(s,1H),8.96(s,1H)。[M+H]对于C19H24N6O的计算值，353；实测值，353。
实施例62：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.(1S,2R)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将(1S,2R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(35mg,0.064mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(18.67mg,0.076mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(44.7mg,0.064mmol)在二噁烷(500μL)和饱和Na2CO3水溶液(500μL)中的溶液在85℃下加热2h。在滤出固体之后，除去溶剂且将残留物溶解在MeOH和DCM中并通过制备型HPLC来纯化。将各馏分收集并经由旋转蒸发除去ACN。将所得到的水溶液用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将有机相经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(36mg,90%)。[M+H]对于C31H37F3N6O5的计算值，631；实测值，631。
B.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将(1S，2R)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(36mg,0.057mmol)的TFA(2mL)溶液在60℃下加热2h。在除去溶剂之后，将残留物稀释在MeOH(2mL)中并通过制备型HPLC纯化。将各馏分收集并经由旋转蒸发脱干以产生TFA盐形式的标题化合物(18.7mg,86%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.40-1.52(m,2H),1.58-1.76(m,3H),1.75-1.94(m,3H),3.67(br s,1H),4.44(d,J＝4.88Hz,2H),4.53(br s,1H),6.86(d,J＝6.83Hz,1H),7.71(br s,2H),7.79-8.12(m,1H),8.53(s,2H),9.41(s,1H)。[M+H]对于C17H19F3N6O的计算值，381；实测值，381。
实施例63：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例62相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.94-1.11(m,4H),1.47(d,J＝6.35Hz,2H),1.56-1.97(m,6H),3.60-3.85(m,2H),4.28-4.53(m,3H),6.74(d,J＝6.35Hz,1H),7.70(br s,2H),8.25(s,1H),8.38(s,1H),8.94(s,1H)。[M+H]对于C19H23FN6O的计算值，371；实测值，371。
实施例64：顺式-6-(2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.顺式-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将4,6-二氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(316mg,0.851mmol)和顺式-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(365mg,1.703mmol)以及DIPEA(0.743mL,4.26mmol)在ACN(2mL)中的混合物在85℃下搅拌3天。将所得到的粗制材料在MeOH(1mL)中复原并通过制备型HPLC纯化。将各馏分收集并经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(161mg,34%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(br s,10H),1.58(br s,2H),1.76(br s,2H),3.71-3.90(m,11H),4.33(br s,2H),4.51(br s,2H),6.43-6.72(m,3H),6.87(br s,1H),7.07(br s,1H)。[M+H]对于C27H34ClFN4O5的计算值，549；实测值，549。
B.顺式-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将顺式-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(135.8mg,0.247mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(154mg,0.742mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(174mg,0.247mmol)在二噁烷(2mL)和饱和Na2CO3水溶液(2mL)中的溶液在120℃下加热30min。在滤出固体之后，除去溶剂并将残留物溶解在MeOH和DCM中，并将混合物通过制备型HPLC纯化。将各馏分收集，并将溶剂经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(109mg,74%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.97-1.98(m,10H),2.28-2.44(m,3H),2.56-2.72(m,4H),3.63-3.99(m,11H),4.36(d,J＝18.06Hz,2H),4.56(br s,2H),6.50(br s,1H),6.61(br s,1H),6.65-6.81(m,1H),7.08(br s,1H),7.70(br s,1H),8.30(br s,1H),8.75-9.02(m,1H)。[M+H]对于C31H39FN6O5的计算值，595；实测值，595。
C.顺式-6-(2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将顺式-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(109mg,0.183mmol)的TFA(5mL)溶液在60℃下加热2h。在除去溶剂之后，将残留物稀释在MeOH(2mL)中并通过制备型HPLC纯化。将各馏分收集并经由旋转蒸发脱干以产生TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(br s,2H),1.57-1.75(m,3H),1.84(br s,2H),3.12-3.23(m,2H),3.87-3.94(m,3H),4.35-4.50(m,3H),6.73(br s,1H),7.71(br s,2H),8.28-8.44(m,2H),8.84(d,J＝3.91Hz,1H)。[M+H]对于C17H21FN6O的计算值，345；实测值，345。
实施例65：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用(3R,4R)-四氢-2H-吡喃-3,4-二胺二盐酸盐代替顺式-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例64相似的方式制备标题化合物的TFA盐。使用制备型HPLC分离所需的立体异构体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm1.29(br s,2H),1.86-1.99(m,1H),3.84-3.99(m,4H),4.03-4.17(m,1H),4.45(br s,2H),8.29(br s,1H),8.79(br s,1H)。[M+H]对于C16H19FN6O20的计算值，347；实测值，347。
制备25：顺式-4,4-二氟环戊烷-1,2-二胺
A.环戊-1,3-二烯
将容纳二环戊二烯的烧瓶用N2冲洗1min且然后通过油浴加热至约180℃。在40-45℃下缓慢地蒸馏环戊二烯。将标题化合物(100g)收集并在N2下保持在–70℃下。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.02(t,J＝1.4Hz,2H),6.49-6.51(m,2H),6.61-6.62(m,2H)。
B.环戊-3-烯醇
在0℃下在30min时间内在N2气氛下向冷却的α-蒎烯(225.0g,1.65mol)滴加BH3-THF(1M,750mL)。将反应混合物在0℃下搅拌3.5h。在0℃下在40min时间内滴加蒸馏的环戊-1,3-二烯(99.0g,1.50mol)。将所得到的混合物缓慢地升温至RT并搅拌20h。在低于10℃的温度下通过加入水(30mL)分解过量的氢化物。在低于5℃的温度下加入NaOH水溶液(3N,300mL)，随后加入H2O2(30%,250mL)。用NaCl使水层盐析，并将有机层分离和经Na2SO4干燥。将产物在65℃下在20mm Hg的减压下蒸馏以产生油状的标题化合物(30.4g,24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.29(d,J＝17.6Hz,2H),2.61(dd,J＝6.0,16.4Hz,2H),4.82(s,1H),5.68(s,2H)。
C.((环戊-3-烯氧基)甲基)苯
在0℃下向冷却的环戊-3-烯醇(30.40g,0.36mol)的THF(300mL)溶液加入NaH(18.82g,0.47mol,60%，在矿物油中)。在已经停止起泡之后，在0℃下在45min时间内滴加苄基溴(80.45g,0.47mol)。允许反应混合物在6h时间内升温至RT。在低于5℃的温度下将过量的NaH用MeOH(120mL)淬灭。将混合物升温至RT，用H2O稀释，并分离两层。水层用EtOAc萃取。将有机层合并，浓缩，和通过用石油醚和EtOAc (PE/EA=40/1至30/1)洗脱的柱色谱法来纯化以产生油状的标题化合物(45.28g,72%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.38-2.41(m,2H),2.49-2.54(m,2H),4.20-4.24(m,1H),4.42(s,2H),5.62(s,2H),7.17-7.28(m,5H)。
D.(1R,3s,5S)-3-(苄氧基)-6-氧杂二环[3.1.0]己烷和(1R,3r,5S)-3-(苄氧基)-6-氧杂二环[3.1.0]己烷
在0℃下向冷却的((环戊-3-烯氧基)甲基)苯(45.28g,260mmol)的DCM(300mL)溶液以一个部分加入间氯过氧苯甲酸(111.9g,520mmol)。将混合物在0℃至RT的温度下搅拌过夜。将反应混合物过滤且过量的间氯过氧苯甲酸通过加入饱和Na2S2O3水溶液来还原，直到观察到淀粉碘化物测试阴性。将混合物用饱和的NaHCO3中和至pH 8-9并过滤。将滤液与DCM分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并通过用石油醚和EtOAc(PE/EtOAc=30/1,20/1至10/1)洗脱的柱色谱法来纯化以产生油状的标题化合物((1R,3s,5S)：14.41g,76mmol；((1R,3r,5S)：21.38g,113mmol)。1H NMR of(1R,3s,5S)(400MHz,CDCl3)δppm 1.69(dd,J＝6.8,14.0Hz,2H),2.49(dd,J＝7.2,14.0Hz,2H),3.49(s,2H),3.85(五重峰J＝7.0Hz,1H),4.43(s,2H),7.25-7.34(m,5H)；1H NMR of(1R,3r,5S)(400MHz,CDCl3)δppm 1.99(dd,J＝7.6,15.6Hz,2H),2.23(d,J＝16.6Hz,2H),3.55(s,2H),4.08(t,J＝7.2Hz,1H),4.49(s,2H),7.27-7.35(m,5H)。
E.(1S,2S,4R)-2-叠氮基-4-(苄氧基)环戊醇
向(1R,3s,5S)-3-(苄氧基)-6-氧杂二环[3.1.0]己烷(14.41g,76mmol)的EtOH/H2O(550mL/160mL)溶液加入NH4Cl(15.06g,284mmol)和叠氮化钠(18.47g,284mmol)，将混合物回流过夜且然后冷却至RT。在除去EtOH之后，加入水且残留物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并通过用石油醚和EtOAc(PE/EtOAc=20/1,10/1至6/1)洗脱的柱色谱法来纯化以产生油状的标题化合物(18.24g,78.3mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.65-1.79(m,2H),2.01-2.07(m,1H),2.30-2.37(m,1H),3.49-3.54(m 1H),3.97-4.06(m,2H),4.11-4.13(br，1H),4.33-4.40(m,2H),7.18-7.27(m,5H)。
F.(1R,2R,4R)-2-叠氮基-4-(苄氧基)环戊基甲烷磺酸盐
在0℃下向冷却的Et3N(9.49g,94.0mmol)和(1S，2S，4R)-2-叠氮基-4-(苄氧基)环戊醇(18.25g,78.3mmol)在DCM(500mL)中的混合物滴加DCM(50mL)中的甲磺酰氯(9.87g,86.2mmol)。将混合物在0℃至RT的温度下搅拌过夜。在完全转化之后，加入NaHCO3水溶液(5%,300mL)。将混合物用DCM萃取，用盐水洗涤，和经Na2SO4干燥以产生油状的标题化合物(23.58g,75.8mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.83-1.89(m,1H),2.06-2.13(m,1H),2.34-2.49(m,2H),3.04(s,3H),3.94-3.99(m,1H),4.08-4.13(m,1H),4.64(s,2H),4.93-4.98(q,J＝5.6/7.0Hz,1H),7.25-7.36(m,5H)。
G.(((1s,3R,4S)-3,4-二叠氮基环戊氧基)甲基)苯
向(1R,2R,4R)-2-叠氮基-4-(苄氧基)环戊基甲烷磺酸盐(23.58g 75.8mmol)、吡啶(25mL)、水(140mL)和DMA(350mL)的混合物加入NaN3(10.84g,166.8mmol)。将混合物在130℃下在N2气氛下加热过夜。将反应混合物冷却至RT并用冷水(300mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取，用H2O(数次)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并通过用石油醚和EtOAc(PE/EA=40/1至30/1)洗脱的柱色谱法来纯化以产生油状的标题化合物(15.35g,59.5mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.99-2.08(m.2H),2.23-2.30(m,2H),3.75-3.80(m,2H),3.99-4.04(m,1H),4.49(s,2H),7.26-7.35(m,5H)。
H.N，N-((1R,2S，4s)-4-羟基环戊烷-1,2-二基)-二氨基甲酸二叔丁酯
在高压釜中向(((1s,3R,4S)-3,4-二叠氮基环戊氧基)甲基)苯(15.35g,59.5mmol)和焦碳酸二叔丁酯(31.69g,145.4mmol)在MeOH(200mL)中的溶液加入Pd/C(50%湿，8.0g)。将高压釜用H2装载至2.2MPa。将反应混合物在RT下搅拌过夜。在转化之后，过滤混合物并除去溶剂以产生标题化合物(14.8g,46.8mmol)，其未经进一步纯化即被使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.45(s,18H),1.72-1.75(m,2H),2.20(m,2H),4.04(br,2H),4.34-4.37(m,1H),4.45(br，2H),5.21(br，1H)。
I.N，N-(顺式-4-氧代环戊烷-1,2-二基)-二氨基甲酸二叔丁酯
在0℃下向冷却的N，N-((1R,2S,4s)-4-羟基环戊烷-1,2-二基)-二氨基甲酸二叔丁酯(5.35g,16.9mmol)的DCM 90(mL)溶液加入戴斯-马丁氧化剂（Dess-Martin periodinane）试剂(24.4g,57.6mmol)。将混合物在0℃至RT搅拌1.5h。在完成反应之后，过滤混合物且残留物通过用石油醚和EtOAc(PE/EtOAc=6/1至2/1)洗脱的柱色谱法来纯化以产生固体状的标题化合物(5.03g,15.9mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.38(s,18H),2.30-2.50(m,4H),4.29(s,2H)。
J.N，N-(顺式-4,4-二氟环戊烷-1,2-二基)-二氨基甲酸二叔丁酯
在0℃下向冷却的N，N-(顺式-4-氧代环戊烷-1,2-二基)-二氨基甲酸二叔丁酯(5.00g,15.9mmol)的DCM(100mL)溶液滴加三氟化二乙氨基硫(12.82g,79.6mmol)在DCM(10mL)中的混合物。将混合物在0℃至RT的温度下搅拌过夜。随后将混合物冷却至0℃和并用饱和K2CO3水溶液将其pH调节至9-10，同时将混合物的温度维持为低于5℃。加入焦碳酸二叔丁酯(7.60g,2.2当量)并将混合物在0℃至RT的温度下搅拌3h。在除去DCM之后，将残留物通过用石油醚和EtOAc (PE/EtOAc=20/1至15/1至12/1)洗脱的柱色谱法来纯化以产生固体状的标题化合物(2.40g,7.10mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.45(b r,18H),2.15-2.19(m,2H),2.47-2.52(m,2H),4.22(b r,2H),4.87(br,2H)。
K.顺式-4,4-二氟环戊烷-1,2-二胺
在0℃下向冷却的N，N-(顺式-4,4-二氟环戊烷-1,2-二基)-二氨基甲酸二叔丁酯(2.40g,7.10mmol)的EtOAc(30mL)溶液加入1N HCl-EtOAc(10mL)，同时将混合物的温度维持为低于5℃。将混合物在RT下搅拌过夜。随后将混合物过滤，用EtOAc洗涤若干次，并在真空下干燥以产生固体状的标题化合物的盐酸盐(0.98g,4.7mmol)。1H NMR(400MHz,CD3OD,)δppm2.63-2.67(m,2H),2.76-2.86(m,2H),4.15-4.17(m,2H)。[M+H]对于C5H10F2N2的计算值，137；实测值137。
实施例66：6-(顺式-2-氨基-4,4-二氟环戊基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用顺式-4,4-二氟环戊烷-1,2-二胺代替顺式-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例64相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δppm 2.62-2.69(m,2H),2.87(td,J＝16.84,8.79Hz,2H),3.89(s,3H),4.14(br s,1H),4.32-4.48(m,2H),4.79(d,J＝9.76Hz,1H),7.28(d,J＝5.37Hz,1H),7.93(br s,2H),8.41(d,J＝7.32Hz,2H),8.87(s,1H)。[M+H]对于C16H17F3N6O的计算值，367；实测值，367。
制备26：顺式-3,3-二氟环己烷-1,2-二胺
A.叔丁基(环己-2-烯氧基)二甲基硅烷
将吡啶(4.74g,60mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(4.83g,32mmol)加入到环己-2-烯醇(1.96g,20mmol)的DCM(40mL)溶液中。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将混合物浓缩且将残留物分散在EtOAc和水中。将有机相分离和用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过用EtOAc和石油醚(5-10%EtOAc)洗脱的硅胶快速色谱法来纯化以产生油状的标题化合物(4.1g,97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.06-0.09(m,6H),0.92(s,9H),1.50-1.57(m,2H),1.74-1.89(m,2H),1.93-2.03(m,2H),4.21-4.23(m,1H),5.61-5.64(m,1H),5.72-5.76(m,1H)。
B.(1S,2S，3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环己烷-1,2-二醇和(1R,2R,3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环己烷-1,2-二醇
将叔丁基(环己-2-烯氧基)二甲基硅烷(12.72g,60mmol)溶解在CH3CN(100mL)中。加入H2O(20mL)中的N-甲基吗啉-N-氧化物(14g,120mmol)和丙酮(5mL)中的OsO4(0.5g)的溶液，并将混合物在RT下搅拌过夜。然后将混合物用EtOAc(800mL)稀释，用盐水和饱和NaHCO3水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过用EtOAC和石油醚(20-40%EtOAc)洗脱的硅胶快速色谱法来纯化以产生油状的标题化合物(12.8g,87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,)δppm 0.06-0.09(m,6H),0.90(s,9H),1.25-1.28(m,2H),1.44-1.62(m,2H),1.80-1.84(m,2H),2.28(s,1H),2.51(s,1H),3.40-3.44(m,1H),3.77-3.82(m,1H),4.08-4.11(m,1H)。
C.(1S,2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环己烷-1,2-二基二甲烷亚磺酸盐和(1R,2S,3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环己烷-1,2-二基二甲烷亚磺酸盐
将(1S，2S,3S)/(1R,2R,3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环己烷-1,2-二醇(1.9g,7.7mmol)溶解在DCM(40mL)中。将混合物放在冰浴中。加入吡啶(3.1mL,38.5mmol)和甲磺酰氯(1.44mL,18.5mmol)并将反应混合物在RT下搅拌过夜。接着，将混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过用EtOAC和石油醚(20-30%EtOAc)洗脱的硅胶快速色谱法来纯化以产生油状的标题化合物(2.6g,84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.06-0.09(m,6H),0.90(s,9H),1.58-1.64(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.85-1.90(m,2H),3.12(s,6H),4.08-4.12(m,1H),4.51-4.55(m,1H),5.06-5.10(m,1H)。
D.(1S,2R,6S)-2-叠氮基-6-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环己基甲烷磺酸盐和(1R,2S，6R)-2-叠氮基-6-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环己基甲烷亚磺酸盐
将(1S,2R,3S)/(1R,2S，3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环己烷-1,2-二基二甲烷亚磺酸盐(12.0g,29.8mmol)溶解在DMF(80mL)和六甲基磷酰胺(20mL)中。加入叠氮化钠(10.0g,154mmol)并将混合物在75℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将固体用石油醚洗涤并在真空下干燥以产生标题化合物(7g,68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.06-0.09(m,6H),0.90(s,9H),1.32-1.47(m,3H),1.76-1.81(m,1H),1.97-2.01(m,1H),2.10-2.14(m,1H),3.14(s,3H),3.33-3.39(m,1H),3.55-3.61(m,1H),4.23-4.28(m,1H)。
E.叔丁基((1S，2R,3R)-2,3-二叠氮基环己氧基)二甲基硅烷和叔丁基((1R,2S,3S)-2,3-二叠氮基环己氧基)二甲基硅烷
将(1S,2R,6S)/(1R,2S，6R)-2-叠氮基-6-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环己基甲烷磺酸盐(7g,20mmol)溶解在DMF(80mL)和六甲基磷酰胺(20mL)中。加入叠氮化钠(15.0g,230mmol)并将混合物在120℃下搅拌24h。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过用EtOAc和石油醚(3%EtOAc)洗脱的硅胶快速色谱法来纯化以产生油状的标题化合物(3.52g,60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.06-0.09(m,6H),0.90(s,9H),1.66-1.70(m,2H),1.72-1.76(m,2H),1.80-1.85(m,2H),3.16-3.21(m,1H),3.71-3.76(m,1H),3.80-3.85(m,1H)。
F.(1S,2R,3R)-2,3-二叠氮基环己醇和(1R,2S,3S)-2,3-二叠氮基环己醇
将溶解在THF中的四丁基氟化铵(16.0g,61.3mmol)加入到THF(300mL)中的叔丁基((1S,2R,3R)/(1R,2S,3S)-2,3-二叠氮基环己氧基)二甲基硅烷(12.0g,40.5mmol)。将反应混合物在RT下搅拌3h并然后用MeOH淬灭。将混合物浓缩且残留物通过柱色谱法(EtOAc/PE=4/1)来纯化以产生油状的标题化合物(5g,68%)。
G.(1S,2R,3R)-2,3-二氨基环己醇和(1R,2S,3S)-2,3-二氨基环己醇
将(1S,2R,3R)/(1R,2S,3S)-2,3-二叠氮基环己醇(5.0g,27.5mmol)和Pd/C(2.0g)在MeOH中的混合物在RT下在H2气氛下搅拌过夜。反应之后，将混合物过滤和浓缩以产生油状的标题化合物(3.18g)，其未经进一步纯化即被使用。
H.N，N-((1R,2R,3S)-3-羟基环己烷-1,2-二基)-二氨基甲酸二苄酯和N，N-((1S，2S，3R)-3-羟基环己烷-1,2-二基)-二氨基甲酸二苄酯
在-10℃下向(1S,2R,3R)/(1R,2S,3S)-2,3-二氨基环己醇(3.1g,24.5mmol)和Et3N(7.4g,73.5mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入氯甲酸苄酯(9.6g,56.3mmol)。通过TLC和LCMS来监测反应的过程，完成反应之后，将混合物用水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。残留物通过柱色谱法(EtOAc/PE=2/1)来纯化以产生油状的标题化合物(2.2g,22%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.59-1.84(m,6H),3.80(br,1H),4.05-4.16(m,2H),5.12(s,4H),5.4(s,1H),6.4(s,1H),7.33-7.37(m,10H)。
I.N，N-(顺式-3-氧代环己烷-1,2-二基)-二氨基甲酸二苄酯
在-0℃下向N，N-((1R,2R,3S)/(1S，2S，3R)-3-羟基环己烷-1,2-二基)-二氨基甲酸二苄酯(2.2g,5.5mmol)的DCM(30mL)溶液加入戴斯-马丁氧化剂试剂(5.9g,13.8mmol)。将悬浮液在RT下搅拌3h。将混合物浓缩且残留物通过柱色谱法(EtOAc/PE=2/1)来纯化以产生固体状的标题化合物(2.0g,93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.60-1.70(m,3H),2.00-2.04(m,1H),2.35-2.58(m,2H),4.27-4.31(m,1H),5.12(s,4H),5.82-5.92(m,1H),7.33-7.38(m,10H)。
J.N，N-(顺式-3,3-二氟环己烷-1,2-二基)-二氨基甲酸二苄酯
在-0℃下向N，N-(顺式-3-氧代环己烷-1,2-二基)-二氨基甲酸二苄酯(2.0g,5.1mmol)的DCM(30mL)溶液加入三氟化二乙氨基硫(4mL,1.22g/cm3)。将反应混合物在-0℃下搅拌过夜。将反应混合物用碳酸氢钠中和，浓缩，且残留物通过柱色谱法(EtOAc/PE=2/1)来纯化以产生固体状的标题化合物(1.0g,47%)。1H NMR(400MHz,CD3OD,)δppm 1.43-2.01(m,6H),3.83-3.84(m,1H),4.23-4.24(m,1H),4.97(s,4H),7.16-7.24(m,10H)。
K.顺式-3,3-二氟环己烷-1,2-二胺
将N，N-(顺式-3,3-二氟环己烷-1,2-二基)-二氨基甲酸二苄酯(1.0g,2.4mmol)和Pd/C(0.9g)在MeOH中的混合物在RT下在H2气氛下搅拌过夜。反应之后，将混合物过滤并浓缩成油状物，将该油状物与EtOAc-HCl反应以产生白色固体状的标题化合物的盐酸盐(280mg,77%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.84-2.31(m,6H),4.01(m,1H),4.20-4.26(m,1H)。[M+H]对于C6H12F2N2的计算值，151；实测值，151。
制备27：6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将4,6-二氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(100mg,0.269mmol)和顺式-3,3-二氟环己烷-1,2-二胺盐酸盐(75mg,0.404mmol)以及DIPEA(118μL,0.674mmol)在乙腈(449μL)中的混合物在100℃下搅拌3天。将反应混合物浓缩成褐色油状物并在DMF(1mL)中复原。残留物通过制备型HPLC来纯化，收集适当的馏分，并蒸发过量的乙腈。将残留物用饱和碳酸钠水溶液处理并用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，并浓缩以产生无色残留物形式的标题化合物(13.7mg,10%)。[M+H]对于C22H24ClF3N4O3的计算值，485；实测值，485。
实施例67：6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将微波小瓶装载有6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(13.7mg,0.028mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(8.82mg,0.042mmol)以及双(三苯基膦)氯化钯(3.97mg,5.65μmol)并放置在惰性环境下。将DME(283μL)加入到混合物中并将所得到的黄色浆料脱气5min。加入碳酸钠(56.5μL,0.113mmol)并将浆料脱气另外的3min。将容器封盖并将混合物在80℃下加热4h，冷却至室温，用EtOAc(5mL)稀释，并用水(3mL)和盐水(3mL)洗涤。将有机层收集，经硫酸钠干燥，并浓缩以产生茶褐色残留物形式的标题化合物(21mg)，其未经进一步纯化即用于下一个步骤。[M+H]对于C26H29F3N6O3的计算值，531；实测值，531。
B.6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
向6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(21mg,0.040mmol)的DCM(300μL)溶液加入TFA(500μL,6.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h，然后在50℃下搅拌另外的3h。随后将混合物浓缩成深色油状物并用DMF(1mL)稀释，将其经由制备型HPLC纯化并冻干以产生蓬松的白色固体状的标题化合物的TFA盐(3.6mg,19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.89(s,1H),8.43(s,3H),8.16(s,1H),6.89(br s,1H),6.54(br s,1H),4.65-4.52(m,1H),4.49-4.32(m,2H),4.17(br s,1H),3.89(s,3H),2.37-2.03(m,2H),1.84(br s,3H),1.63(br s,1H)。[M+H]对于C17H19F3N6O的计算值，381；实测值，381。
实施例68：6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例67相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64(br s,1H),1.83(br s,3H),2.00-2.29(m,2H),2.33(t,J＝1.77Hz,1H),2.63-2.72(m,1H),4.11(br s,1H),4.40-4.50(m,2H),4.62(br s,1H),6.93(d,J＝5.31Hz,1H),7.74-8.14(m,1H),8.45(s,1H),8.56(s,1H),9.40(s,1H)。[M+H]对于C17H17F5N6O的计算值，417；实测值，417。
实施例69：6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例67相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.63(br s,1H),1.75-1.92(m,3H),2.00-2.29(m,2H),2.33(dt,J＝3.73,1.80Hz,1H),2.62-2.74(m,1H),4.34-4.46(m,2H),4.57(br s,1H),4.81(d,J＝5.56Hz,2H),5.08-5.30(m,2H),5.93-6.10(m,1H),6.83(d,J＝6.06Hz,1H),8.22(s,1H),8.39(s,2H),8.84-9.05(m,1H)。[M+H]对于C19H21F3N6O的计算值，407；实测值，407。
制备28：(R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
将4,6-二氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(200mg,0.539mmol)、(R)-2-氨基-4-甲基戊酰胺(140mg,1.078mmol)和N-异丙基-N-甲基丙烷-2-胺(310mg,2.69mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在85℃下搅拌3天。将所得到的粗制材料在MeOH/DCM/DMF(10.0mL)中复原并经由制备型HPLC纯化。将各馏分收集并经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(83mg,33%)。[M+H]对于C22H26ClFN4O4的计算值，465；实测值，465。
实施例70：(R)-2-(7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
A.(R)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
将(R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺(83mg,0.179mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(111mg,0.536mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(12.53mg,0.018mmol)在二噁烷(2mL)和饱和Na2CO3水溶液(2mL)中的溶液在120℃下加热30min。在滤出固体之后，除去溶剂，且将残留物溶解在MeOH和DCM中并通过制备型HPLC纯化。将各馏分收集并将溶剂经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(40mg,44%)。[M+H]对于C26H31FN6O4的计算值，511；实测值，511。
B.(R)-2-(7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
将(R)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺(39.8mg,0.078mmol)的TFA(5mL)溶液在60℃下加热2h。在除去溶剂之后，将残留物稀释在MeOH(2mL)中并通过制备型HPLC纯化。将各馏分收集并将溶剂经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(12.8mg,46%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.82-1.00(m,6H),1.45-1.60(m,1H),1.67-1.83(m,2H),3.87(s,3H),4.36(s,2H),4.50-4.64(m,1H),6.88-7.02(m,2H),7.44(s,1H),8.28(s,2H),8.83(s,1H)。[M+H]对于C17H21FN6O2的计算值，361；实测值，361。
实施例71：(R)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
使用1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例70相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.63(br s,1H),1.75-1.92(m,3H),2.00-2.29(m,2H),2.33(dt,J＝3.73,1.80Hz,1H),2.62-2.74(m,1H),4.34-4.46(m,2H),4.57(br s,1H),4.81(d,J＝5.56Hz,2H),5.08-5.30(m,2H),5.93-6.10(m,1H),6.83(d,J＝6.06Hz,1H),8.22(s,1H),8.39(s,2H),8.84-9.05(m,1H)。[M+H]对于C17H19F3N6O2的计算值，397；实测值，397。
实施例72：(R)-2-(4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
使用1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例70相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.70-1.07(m,7H),1.15-1.35(m,1H),1.48-1.64(m,1H),1.67-1.93(m,2H),4.25-4.43(m,2H),4.54(d,J＝9.60Hz,1H),4.79(d,J＝5.81Hz,1H),5.11-5.31(m,1H),5.91-6.16(m,1H),6.80-7.07(m,2H),7.42(br s,1H),8.25(s,1H),8.34-8.43(m,1H),8.83-8.97(m,1H)。[M+H]对于C19H23FN6O2的计算值，387；实测值，387。
实施例73：(R)-2-(4-(苯并呋喃-3-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
使用2-(苯并呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例70相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.73-0.96(m,6H),1.57-1.91(m,3H),4.42(s,2H),4.63-4.77(m,1H),6.99-7.17(m,2H),7.24-7.42(m,3H),7.62(d,J＝7.83Hz,1H),8.32-8.48(m,2H),9.28(s,1H)。[M+H]对于C21H21FN4O3的计算值，397；实测值，397。
实施例74：(R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例70相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.77-0.99(m,6H),1.57-1.70(m,1H),1.71-1.90(m,2H),4.33-4.45(m,2H),4.56-4.68(m,1H),6.93-7.12(m,3H),7.27-7.42(m,2H),8.27(s,1H),8.47(d,J＝8.84Hz,1H),8.72(d,J＝6.82Hz,1H),9.30(s,1H)。[M+H]对于C20H21FN6O2的计算值，397；实测值，397。
制备29：(1S,2R)-2-(7-氯-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向小瓶装载DCM(1.4mL)中的(1S，2R)-2-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(63mg,0.140mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(18.63mg,0.140mmol)以产生黄色溶液。将溶液在RT下搅拌1h。将粗制反应混合物用DCM(20mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤，随后用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层合并，经硫酸钠干燥，并浓缩成残留物，残留物通过快速柱色谱法来纯化。将所收集的馏分浓缩成褐色残留物以在干燥后产生米色固体状的标题化合物(38.1mg,56%)。[M+H]对于C25H32ClN5O3的计算值，486；实测值，486。
实施例75：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氯-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
向(1S，2R)-2-(7-氯-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(20mg,0.041mmol)的DCM(0.8mL)溶液加入三氟乙酸(0.31mL)。将反应混合物在RT下搅拌1h，然后浓缩成褐色残留物，将该残留物稀释在MeOH(2mL)中并经由制备型HPLC纯化以产生蓬松的白色固体状的标题化合物的TFA盐(12.3mg,61.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.85(s,1H),8.36(s,1H),7.83(br s,3H),7.39-7.57(m,2H),7.12-7.32(m,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.22(d,J＝6.8Hz,1H),4.19-4.43(m,3H),3.71(br s,1H),2.32(s,3H),1.37-1.99(m,8H)。[M+H]对于C20H24ClN5O的计算值，386；实测值，386。
制备30：(1S,2R)-2-(7-碘-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向顶部有螺旋盖的小瓶加入DCM(1.6mL)中的(1S,2R)-2-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(73mg,0.162mmol)和1-碘吡咯烷-2,5-二酮(36.4mg,0.162mmol)以产生黄色溶液。将反应在RT下搅拌0.5h。将反应混合物用DCM(10mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将收集的有机层用硫酸钠干燥并浓缩以产生褐色固体状的标题化合物(85.7mg,92%)，其未经进一步纯化即被使用。[M+H]对于C25H32IN5O3的计算值，578；实测值，578。
制备31：(1S,2R)-2-(7-氰基-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向烘干的微波小瓶加入(1S,2R)-2-(7-碘-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(47.0mg,0.081mmol)、二氰基锌(5.74mg,0.049mmol)、锌粉末(0.532mg,8.14μmol)、dppf(0.451mg,0.814μmol)和Pd2(dba)3(0.745mg,0.814μmol)。加入N，N-二甲基乙酰胺(814μL)并将所得到的深褐色的溶液用氮气脱气3min。将小瓶封盖并在搅拌下在80℃下加热1h。将温度增加至110℃，并将混合物搅拌另外的3h，然后冷却至RT，用EtOAc(10mL)稀释，并用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩以产生褐色残留物状的标题化合物(40mg,103%)，其未经进一步纯化即被使用。[M+H]对于C26H32N6O3的计算值，477；实测值，477。
实施例76：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-腈
使用(1S，2R)-2-(7-氰基-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯代替(1S，2R)-2-(7-氯-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例75相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.22(s,1H),8.48(s,1H),7.80(br s,3H),7.40-7.59(m,2H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),6.91(dd,J＝13.0,6.9Hz,2H),4.43(s,2H),4.26-4.38(m,1H),3.68(br s,1H),2.33(s,3H),1.78-1.96(m,2H),1.35-1.79(m,6H)。[M+H]对于C21H24N6O的计算值，377；实测值，377。
制备32：(R)-1-氨基-3-甲氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
A.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基丙酸
通过在0℃下向氢化钠(60%，在矿物油中，28g,0.71mol)的干燥THF(1.2L)悬浮液缓慢地加入MeOH(50mL)来制备甲醇钠(NaOMe)溶液。将所得到的混合物在RT下搅拌2h。将NaOMe溶液的一部分(320mL)加入到干燥THF(1.6L)中的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基丙酸(36g,175mmol)中，并将混合物在RT下搅拌1h。然后加入甲基碘(16mL)并将混合物在RT下搅拌1h。加入另一个等分部分的NaOMe溶液(540mL)并将反应混合物在RT下搅拌1h。加入THF(200mL)中的另外的甲基碘(38mL)并将反应混合物在RT下搅拌36h。反应之后，将混合物浓缩且将残留物溶解在水中并用***(2×100mL)洗涤。水层通过加入固体柠檬酸来酸化至pH 2并用EtOAc(3×200mL)萃取和经Na2SO4干燥。将有机相浓缩，且将残留物溶解在水中并用DCM(4×150mL)萃取。将有机层合并和浓缩以产生油状的标题化合物(10.9g,28%)，其未经进一步纯化即被使用。
B.(R)-1-羟基-3-甲氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
在-15℃下向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基丙酸(10.9g)和N-甲基吗啉(5.6g,55mmol)在THF(50mL)中的混合物加入THF中的2-甲基丙基氯甲酸酯(7.48g,55mmol)。将反应混合物在-15℃下搅拌15min，之后，加入水(10mL)中的NaBH4(6.0g,159mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后用EtOAc稀释，并用稀HCl中和。将有机层经Na2SO4干燥和浓缩。残留物通过用EtOAc和石油醚(EtOAc/PE=1.5/1)洗脱的硅胶柱色谱法来纯化以产生标题化合物(6.0g,58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.23(s,1H),3.80(d,J＝8.0Hz,2H),3.72-3.68(m,1H),3.60-3.52(m,2H),3.38(s,3H),2.85(s,1H),1.47(s,9H)。
C.(R)-1-叠氮基-3-甲氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下将DCM(50mL)中的甲磺酰氯(4.0g,35mmol)缓慢地加入到(R)-1-羟基-3-甲氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(6.0g,29mmol)和Et3N(3.64g,36mmol)在DCM(150mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌2h。将有机相用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤，浓缩，并溶解在DMF中。加入叠氮化钠(2.34g,36.0mmol)，并将反应混合物在75℃下搅拌4h。将反应混合物通过EtOAc来稀释并用水洗涤。将粗制产物通过用EtOAc和石油醚(EtOAc/PE=2/1)洗脱的硅胶柱色谱法来纯化以产生标题化合物(4.3g,64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.92(s,1H),3.91(m,1H),3.53-3.48(m,2H),3.45-3.40(m,2H),3.38(s,3H),1.47(s,9H)。
D.(R)-1-氨基-3-甲氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
将(R)-1-叠氮基-3-甲氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(4.3g,18.7mmol)和10%Pd/C(1.5g)在MeOH中的混合物在RT下在H2气氛下搅拌过夜。在过滤之后，粗制产物通过用EtOAc和石油醚(EtOAc/PE=1/1)洗脱的氨基保护的硅胶色谱法来纯化以产生标题化合物(740mg,19.4%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 5.00(s,1H),3.67-3.66(m,1H),3.51-3.47(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.35(s,1H),2.82-2.78(m,2H),1.46(s,9H)。[M+H]对于C9H20N2O3的计算值，205；实测值，205。
制备33：(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基丙基氨基)-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯
向顶部有螺旋盖的小瓶加入DMF(3mL)中的6-氯-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯(0.28g,0.928mmol)、(R)-1-氨基-3-甲氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.227g,1.114mmol)和DIPEA(0.211mL,1.206mmol)。将所得到的黄色溶液在RT下搅拌12h，用EtOAc(30mL)稀释并用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥和浓缩以产生稠的黄色油状的标题化合物(470mg)，其未经进一步纯化即被使用。[M+H]对于C24H31N5O5的计算值，470；实测值，470。
制备34：(R)-1-甲氧基-3-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
向圆底烧瓶加入乙酸(3mL)和DCM(10mL)中的(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基丙基氨基)-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯(84.5mg,0.180mmol)。向所得到的黄色溶液加入氧化铂(IV)(4.09mg,0.018mmol)。将烧瓶抽空并反填充上氢气(3×1atm)。将反应混合物在RT下激烈地搅拌16h，随后用DCM(10mL)稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩成油状物，将该油状物用DCM(10mL)稀释。加入碳酸钾(24.87mg,0.180mmol)并将反应混合物在RT下搅拌12h。粗制反应用DCM(10mL)稀释，通过硅藻土过滤，并浓缩以产生稠的黄色油状的标题化合物(26.5mg,33.4%)，其未经进一步纯化即被使用。[M+H]对于C23H31N5O4的计算值，442；实测值，442。
实施例77：(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用(R)-1-甲氧基-3-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯代替(1S,2R)-2-(7-氯-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例75相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR (400MHz,CD3OD)δppm 7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(s,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝7.3Hz,1H),6.07(s,1H),4.30(s,2H),3.70-3.82(m,2H),3.50-3.65(m,3H),3.40(s,3H),2.35(s,3H)。[M+H]对于C18H23N5O2的计算值，342；实测值，342。
制备35：(R)-1-(7-氰基-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-3-甲氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
A.(R)-1-(7-碘-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-3-甲氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
使用(R)-1-甲氧基-3-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯代替(1S,2R)-2-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯，以与制备30相似的方式制备标题化合物。[M+H]对于C23H30IN5O4的计算值，568；实测值，568。
B.(R)-1-(7-氰基-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-3-甲氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
使用(R)-1-(7-碘-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-3-甲氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯代替(1S，2R)-2-(7-碘-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯，以与制备31相似的方式制备标题化合物。[M+H]对于C24H30N6O4的计算值，467；实测值，467。
实施例78：(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-腈
使用(R)-1-(7-氰基-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-3-甲氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯代替(1S,2R)-2-(7-氯-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例75相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.25(s,1H),8.47(s,1H),7.93(br s,3H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(t,J＝5.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),6.93(d,J＝7.3Hz,1H),4.43(s,2H),3.71-3.80(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.44-3.60(m,3H),3.29(s,3H),2.33(s,3H)。[M+H]对于C19H22N6O2的计算值，367；实测值，367。
制备36：(R)-1-(7-氟-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-3-甲氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
向顶部有螺旋盖的小瓶加入在DCM和MeOH(1/1,1.2mL)的混合物中的(R)-1-甲氧基-3-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(27mg,0.061mmol)。将所得到的无色溶液冷却至0℃。加入
(21.66mg,0.061mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌2h。接着，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层收集，经Na2SO4干燥，并浓缩以产生褐色残留物状的标题化合物(32mg,114%)，其未经进一步纯化即被使用。[M+H]对于C23H30FN5O4的计算值，460；实测值，460。
实施例79：(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用(R)-1-(7-氟-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-3-甲氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯代替(1S，2R)-2-(7-氯-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例75相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.84(s,1H),8.28(s,1H),7.97(br s,3H),7.47-7.62(m,1H),7.40(s,1H),7.11-7.29(m,2H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.40(s,2H),3.62-3.78(m,2H),3.46-3.61(m,3H),3.31(s,3H),2.31(s,3H)。[M+H]对于C18H22FN5O2的计算值，360；实测值，360。
制备37：(1S,2R)-2-(7-(3-羟基丙-1-炔基)-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向烘干的玻璃压力容器加入(1S,2R)-2-(7-碘-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.043mmol)、碘化铜(I)(12.37mg,0.065mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(9.12mg,0.013mmol)、丁羟甲苯(一个颗粒)、THF(866μL)和Et3N(121μL,0.866mmol)。将混合物用氮气脱气3min。加入炔丙醇(31μL,0.520mmol)，且将容器封盖并在搅拌下在80℃下加热2h且然后在RT下加热12h。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层收集，用Na2SO4干燥，并浓缩以产生褐色残留物状的标题化合物(22mg,101%)，其未经进一步纯化即被使用。[M+H]对于C28H35N5O4的计算值，506；实测值，506。
实施例80：7-丙烯酰基-6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用(1S,2R)-2-(7-(3-羟基丙-1-炔基)-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯代替(1S，2R)-2-(7-氯-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例75相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.53(d,J＝7.8Hz,1H),9.81(s,1H),8.65(s,1H),7.85(br s,3H),7.60(s,1H),7.51(s,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(dd,J＝16.5,10.5Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.19(dd,J＝16.7,2.0Hz,1H),5.68-5.90(m,1H),4.50-4.80(m,3H),3.65(br s,1H),2.34(s,3H),1.78-2.01(m,2H),1.75(s,3H),1.43-1.58(m,3H)。[M+H]对于C23H27N5O2的计算值，406；实测值，406。
实施例81：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-碘-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用(1S，2R)-2-(7-碘-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯代替(1S，2R)-2-(7-氯-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例75相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),4.47(d,J＝9.1Hz,1H),4.18(d,J＝3.0Hz,2H),3.80-3.87(m,1H),2.36(s,3H),1.87(d,J＝5.6Hz,4H),1.66(br s,4H)。[M+H]对于C20H24IN5O的计算值，478；实测值，478。
制备38：4-(6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向烘干的小瓶加入DMF(1mL)中的(1S,2R)-2-(7-碘-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.069mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(30.6mg,0.104mmol)和碳酸钠(0.104mL,0.208mmol)。将所得到的棕褐色混合物脱气15min。加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(4.86mg,6.93μmol)并将混合物脱气另外的5min。将小瓶封盖和在80℃下加热12h。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层收集，用Na2SO4干燥和浓缩以产生褐色残留物(55mg)，其未经进一步纯化即被使用。LCMS显示期望质量少于Boc保护基团之一。[M+H-Boc]对于C33H43N7O5的计算值，518；实测值，518。
实施例82：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用4-(6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯代替(1S,2R)-2-(7-氯-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例75相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.13(br s,1H),8.97(s,1H),8.19(s,1H),8.06(br s,1H),7.75(br s,4H),7.42-7.58(m,2H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝7.3Hz,1H),5.55(d,J＝6.6Hz,1H),4.25(s,3H),3.77(brs,1H),2.32(s,3H),1.63-1.89(m,4H),1.36-1.63(m,4H)。[M+H]对于C23H27N7O的计算值，418；实测值，418。
实施例83：6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯
向螺旋盖小瓶加入6-氯-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯(200mg,0.663mmol)、顺式-3,3-二氟环己烷-1,2-二胺盐酸盐(148mg,0.795mmol)和DMF(3.9mL)中的DIPEA(347μL,1.989mmol)。将所得到的棕黄色混合物在RT下搅拌2h且然后在60℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至RT，用EtOAc(30mL)稀释并用水(2×10mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层收集，经Na2SO4干燥，并浓缩以产生稠的褐色油状物，该褐色油状物包括标题化合物和异构体(328mg,119%)。粗制产物未经进一步纯化即被使用。[M+H]对于C21H23F2N5O2的计算值，416；实测值，416。
B.6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
圆底烧瓶装载有HOAc(2.6mL)和DCM(10.6mL)中的6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯(275mg,0.662mmol)。向所得到的褐色溶液加入氧化铂(IV)(15.03mg,0.066mmol)。将烧瓶抽空并反填充上氢气(3×1atm)。将反应混合物在H2气氛(1atm)下在RT下激烈地搅拌16h且然后通过硅藻土过滤。将滤液用DCM(20mL)洗涤并浓缩成残留物，将残留物稀释在MeOH(3mL)中并经由制备型HPLC纯化以产生淡绿色固体状的标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.97(s,1H),8.48(br s,3H),8.09(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),6.87(br s,1H),6.79(d,J＝7.3Hz,1H),6.15(s,1H),4.45(br s,1H),4.24(d,2H),4.15(br s,1H),2.29(s,3H),2.01-2.25(m,2H),1.74-1.89(m,3H),1.60(d,J＝10Hz,1H)。[M+H]对于C20H23F2N5O的计算值，388；实测值，388。
制备39：(1S,2R)-2-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯，以与制备36相似的方式制备标题化合物。[M+H]对于C29H37N7O3的计算值，532；实测值，532。
实施例84：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用(1S，2R)-2-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯代替(1S,2R)-2-(7-氯-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例75相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.33(d,J＝1.26Hz,3H),3.64(d,J＝14.15Hz,3H),3.89-4.00(m,1H),4.02-4.21(m,1H),5.23-5.58(m,1H),6.29-6.47(m,1H),6.85(d,J＝7.58Hz,1H),7.23(td,J＝7.77,4.93Hz,1H),7.47-7.56(m,2H),7.58(dd,J＝9.35,1.77Hz,1H),7.64-7.83(m,2H),8.21(d,J＝2.27Hz,1H),9.04(s,1H)。[M+H]对于C24H29N7O的计算值，432；实测值，432。
实施例85：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯和6-((3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯
向螺旋盖小瓶加入DMF(9748μL)中的6-氯-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯(500mg,1.657mmol)、(3R,4R)-四氢-2H-吡喃-3,4-二胺盐酸盐(303.0mg,1.989mmol)和DIPEA(868μL,4.97mmol)。将所得到的黄色悬浮液（其在加入碱中之后变成溶液）在50℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至RT，用EtOAc(30mL)稀释，并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层收集，用Na2SO4干燥，并浓缩以产生黄色油状物，该黄色油状物包括标题化合物(350mg,55.4%)。粗制产物未经进一步纯化即被用于下一个步骤。[M+H]对于C20H23N5O3的计算值，382；实测值，382。
B.6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
向50mL圆底烧瓶加入在DCM(4195μL)和HOAc(1049μL)中6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯和6-((3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯(100mg,0.262mmol)和氧化铂(IV)(11.91mg,0.052mmol)的混合物。将容器抽空并反填充上氢气(1atm)并将混合物在RT下搅拌12h。将反应混合物用DCM(10mL)和MeOH(20mL)稀释，通过硅藻土过滤，并浓缩成残留物，将残留物用DCM(50mL)稀释。加入碳酸钾(217mg,1.573mmol)并将混合物在RT下搅拌12h。将混合物通过硅藻土过滤，浓缩成残留物，用DMF和MeOH(1/1,3mL)的混合物稀释，并经由制备型HPLC纯化。将适当的异构体峰收集并冻干以产生浅灰色固体状的标题化合物的TFA盐(20.3mg,21.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.92(s,1H),8.05(s,1H),7.95(br s,3H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.11(s,1H),4.20-4.32(m,3H),3.91-4.06(m,2H),3.76(br s,1H),3.53-3.72(m,2H),2.31(s,3H),1.99(qd,J＝12.6,4.7Hz,1H),1.70-1.80(m,1H)。[M+H]对于C19H23N5O2的计算值，354；实测值，354。
实施例86：6-((3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
代替6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮，收集对应于6-((3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮的馏分，以与实施例85相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.91(s,1H),7.94-8.15(m,4H),7.52(s,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.21(s,1H),4.44(br s,1H),4.20-4.30(m,2H),3.84-3.95(m,2H),3.67-3.81(m,1H),3.62(dd,J＝11.6,1.8Hz,1H),3.50(td,J＝11.2,2.4Hz,1H),2.30(s,3H),1.98-2.13(m,1H),1.71-1.82(m,1H)。[M+H]对于C19H23N5O2的计算值，354；实测值，354。
实施例87：(1S,2R)-2-(3-氧代-7-苯基-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
使用苯基硼酸代替3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯，以与实施例82相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(s,1H),8.15(s,1H),7.72(br s,3H),7.51(d,J＝4.5Hz,6H),7.35-7.45(m,1H),7.22(dd,J＝8.7,7.5Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),5.33(d,J＝6.8Hz,1H),4.30(br s,1H),4.17-4.27(m,1H),4.04(d,J＝17.7Hz,1H),3.76(br s,1H),2.33(s,3H),1.59-1.85(m,4H),1.37-1.59(m,4H)。[M+H]对于C26H29N5O的计算值，428；实测值，428。
制备40：(1S,2R)-2-(7-甲基-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向烘干的烧瓶加入二噁烷(1959μL)和水(196μL)中的(1S，2R)-2-(7-溴-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.075mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(20.99μL,0.151mmol)和碳酸钾(31.3mg,0.226mmol)。将所得到的棕褐色溶液用氮气脱气5min。加入氯化钯(dppf)(5.52mg,7.54μmol)并将混合物脱气另外的2min。将容器封盖和将反应混合物在搅拌下在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至RT，用EtOAc(5mL)稀释，并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层收集，经Na2SO4干燥和浓缩以产生褐色粘性油状的标题化合物(45mg)，其未经纯化即被使用。[M+H]对于C26H35N5O3的计算值，466；实测值，466。
实施例88：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-甲基-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用(1S,2R)-2-(7-甲基-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯代替(1S，2R)-2-(7-氯-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例75相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.79(s,1H),8.10(s,1H),7.73(br s,3H),7.48(d,J＝2.0Hz,2H),7.14-7.21(m,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),5.69(d,J＝6.6Hz,1H),4.36(br s,1H),4.18-4.29(m,2H),3.72(br s,1H),2.31(s,3H),2.01(s,3H),1.88(d,J＝9.1Hz,2H),1.55-1.79(m,4H),1.39-1.55(m,2H)。[M+H]对于C21H27N5O的计算值，366；实测值，366。
制备41：(3R,4R)-4-(7-氟-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯
A.(3R,4R)-4-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯
向6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(13.0mg,0.037mmol)的DCM(368μL)悬浮液加入Et3N(6.05μL,0.043mmol)和二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)(39.0μL,0.039mmol)。将悬浮液超声处理5min且然后在RT下搅拌12h。将溶液用DCM(15mL)稀释并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层收集，经Na2SO4干燥和浓缩以产生淡黄色残留物状的标题化合物(15.2mg,91%)，其未经进一步纯化即被使用。[M+H]对于C24H31N5O4的计算值，454；实测值，454。
B.(3R,4R)-4-(7-氟-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯
向螺旋盖小瓶加入在DCM(335μL)和MeOH(335μL)中的(3R,4R)-4-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(15.2mg,0.034mmol)和
(11.87mg,0.034mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h，用EtOAc(10mL)稀释和用饱和NaHCO3水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层收集，浓缩成残留物，并经由制备型HPLC纯化。将适当的馏分收集并浓缩以产生无色残留物状的标题化合物的TFA盐(4.2mg,26.6%)。[M+H]对于C24H30FN5O4的计算值，472；实测值，472。
实施例89：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将(3R,4R)-4-(7-氟-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.5mg,9.54μmol)的4MHCl-二噁烷(2mL)溶液在RT下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩成残留物，将该残留物稀释在DMF(1mL)中并经由制备型HPLC纯化。将适当的馏分收集并冻干以产生白色固体状的标题化合物的TFA盐(2.6mg,73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.81(s,1H),8.25(s,1H),7.57(s,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.04-7.28(m,2H),6.79(d,J＝7.3Hz,1H),6.62-6.76(m,2H),4.26-4.46(m,3H),3.85-3.96(m,2H),2.32(s,3H),1.94-2.13(m,1H),1.59-1.70(m,1H),1.07-1.28(m,4H)。[M+H]对于C19H22FN5O2的计算值，372；实测值，372。
制备42：(1S,2R)-2-(7-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向圆底烧瓶加入DCM(30mL)中的(1S，2R)-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(124mg,0.291mmol)。将所得到的白色悬浮液用空气加热枪加热，同时搅拌，直到所有的起始材料溶解。将溶液冷却至0℃，并同时搅拌，加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(51.7mg,0.291mmol)。允许反应混合物升温至RT并搅拌30min。将溶液用DCM(20mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层收集并浓缩成橙色固体，将该橙色固体用Et2O(5mL)处理。在使溶液静置不动5min之后，固体开始沉淀。允许混合物静置1h且然后通过纸过滤。将固体用Et2O(5mL)洗涤并收集以产生棕褐色固体状的标题化合物(137.3mg,93%)。[M+H]对于C22H29BrN6O3的计算值，505；实测值，505。
制备43：(1S，2R)-2-(7-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
使用(1S，2R)-2-(7-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯代替(1S,2R)-2-(7-溴-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯，以与制备40相似的方式制备标题化合物。[M+H]对于C23H32N6O3的计算值，441；实测值，441。
实施例90：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用(1S,2R)-2-(7-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯代替(3R,4R)-4-(7-氟-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例89相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.87(s,1H),8.30(s,1H),8.17(s,1H),7.71(br s,3H),5.71(d,J＝6.3Hz,1H),4.49(d,J＝2.8Hz,1H),4.24(s,2H),3.91(br s,3H),3.71(br s,1H),2.08(s,3H),1.77-1.93(m,3H),1.69(d,J＝8.6Hz,3H),1.40-1.53(m,2H)。[M+H]对于C18H24N6O的计算值，341；实测值，341。
制备44：(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基丙基氨基)-4-氰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯
向顶部有螺旋盖的小瓶加入DMF(308μL)中的6-氯-4-氰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯(115mg,0.416mmol)、(R)-1-氨基-3-甲氧基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(93mg,0.457mmol)和DIPEA(87μL,0.499mmol)。所得到的黄色溶液在45℃下搅拌12h且然后在50℃下搅拌6h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(10mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层收集并经Na2SO4干燥并浓缩成黄色油状物。将浓缩物经由用EtOAc和己烷(50-100%EtOAc梯度)洗脱的标准相柱色谱法纯化以产生淡黄色残留物状的标题化合物(36.5mg,20%)。[M+H]对于C21H28N6O5的计算值，445；实测值，445。
制备45：(R)-1-甲氧基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
使用(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基丙基氨基)-4-氰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯代替(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基丙基氨基)-4-氰基-2-(间甲苯基氨基)烟酸甲酯，以与制备34相似的方式制备标题化合物(84.5mg,0.180mmol)。[M+H]对于C20H28N6O4的计算值，417；实测值，417。
实施例91：(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用(R)-1-甲氧基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯代替(3R,4R)-4-(7-氟-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例89相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.97(s,1H),8.40(s,1H),8.09(s,1H),8.00(br s,3H),7.17-7.26(m,1H),6.42(s,1H),4.24(s,2H),3.89(s,3H),3.54-3.60(m,5H),3.33(s,3H)。[M+H]对于C15H20N6O2的计算值，317；实测值，317。
制备46：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将4,6-二氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(2.5g,6.74mmol)、(3R,4R)-四氢-2H-吡喃-3,4-二胺(0.711g,6.12mmol)和DIPEA(5.35mL,30.6mmol)在ACN(30mL)中的混合物在密封管中在85℃下搅拌3天。加入另外的(3R,4R)-四氢-2H-吡喃-3,4-二胺(0.356g,3.06mmol)和DIPEA(2.14mL,12.2mmol)并将混合物在100℃下加热过夜。将混合物浓缩并经由制备型HPLC纯化。收集与所需的位置异构体对应的馏分以产生标题化合物(265mg,9.60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.65(m,1H),1.80-1.82(s,1H),3.40(td,J＝11.47,2.44Hz,1H),3.53(dd,J＝11.23,1.95Hz,1H),3.67(dd,J＝11.47,2.20Hz,1H),3.71-3.73(m,1H),3.75(s,3H),3.77-3.79(m,1H),3.81(s,3H),4.09-4.11(m,1H),4.33(s,2H),4.50(s,2H),6.48(dd,J＝8.30,2.44Hz,1H),6.58(d,J=2.44,1H),6.90(br s,1H),7.06(d,J＝8.30Hz,1H)。[M+H]对于C21H24ClFN4O4的计算值，451；实测值，451。
实施例92：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
向具有搅拌棒的5mL微波小瓶加入二噁烷(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)中的双(三苯基膦)氯化钯(11.68mg,0.017mmol)、6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(75mg,0.166mmol)、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基硼酸(135mg,0.832mmol)。将混合物在Biotage Initiator微波中在120℃下加热30min。将混合物浓缩并经由制备型HPLC纯化以产生标题化合物(89mg,100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.82-1.84(m,1H),2.10-2.12(m,1H),3.68-3.72(m,3H),3.75(s,3H),3.82(s,3H),3.92-3.95(m,1H),4.01-4.02(m,1H),4.39(s,2H),4.55-4.58(m,1H),4.59(s,2H),6.50(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),6.60(d,J＝2.44,1H),7.04-7.08(m,2H),7.16(d,J＝5.86Hz,1H),7.48-7.51(m,1H),7.93(br s,1H),8.37(d,J＝9.27Hz,1H),8.79(d,J＝6.83Hz,1H),9.36(s,1H)。[M+H]对于C28H29FN6O4的计算值，533；实测值，533。
B.6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
向具有搅拌棒的25mL圆底烧瓶加入TFA(5mL)中的6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(85mg,0.160mmol)。将混合物在60℃下加热1.5h且然后冷却至RT。将混合物浓缩并经由制备型HPLC纯化以产生白色固体状的标题化合物的TFA盐(27mg,44.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.83-1.85(m,1H),2.12-2.14(m,1H),3.65-3.73(m,2H),3.81-3.82(m,1H),3.93-3.95(m,1H),4.01-4.03(m,1H),4.43(s,2H),4.53-4.55(m,1H),7.04(t,J＝6.83Hz,1H),7.13(d,J＝4.88Hz,1H),7.49(t,J＝8.05Hz,1H),7.94(br s,1H),8.36-8.42(m,2H),8.78(d,J＝6.83Hz,1H),9.33(s,1H)。[M+H]对于C19H19FN6O2的计算值，383；实测值，383。
实施例93：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基硼酸代替吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基硼酸，以与实施例92相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.75-1.77(m,1H),2.09-2.12(m,1H),3.60-3.63(m,1H),3.76-3.77(m,1H),3.88-3.98(m,3H),4.44(d,J＝6.35Hz,2H),4.54-4.55(m,1H),7.17(d,J＝5.86Hz,1H),7.89(br s,1H),8.54(s,1H),8.58(s,1H),9.43(s,1H)。[M+H]对于C16H17F3N6O2的计算值，383；实测值，383。
实施例94：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(苯并呋喃-3-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用苯并呋喃-3-基硼酸代替吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基硼酸，以与实施例92相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.84-1.88(m,2H),3.68-3.73(m,1H),3.76-4.02(m,4H),4.47(s,2H),4.58-4.59(m,1H),7.25(d,J＝6.35Hz,1H),7.40-7.42(m,2H),7.67-7.69(m,1H),7.93(br s,1H),8.33(d,J＝9.76Hz,1H),8.56(s,1H),9.38(s,1H)。[M+H]对于C20H19FN4O3的计算值，383；实测值，383。
实施例95：(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.(S)-1-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将容纳溶解在ACN(4mL)中的4,6-二氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(300mg,0.808mmol)和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(301mg,1.616mmol)的管密封并在100℃下加热2天。将反应混合物浓缩并溶解在EtOAc(20mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥并蒸发以产生粗制产物，将该粗制产物经由制备型HPLC纯化。将纯的馏分收集并蒸发以产生标题化合物(235mg,55.8%)。[M+H]对于C25H30ClFN4O5的计算值，521；实测值，521。
B.(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
向装载有分散在二噁烷(5mL)中的(S)-1-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(225mg,0.43mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(145mg,0.695mmol)和PdCl2(PPh3)的30mL管加入2N Na2CO3(0.5mL)。将管密封并将反应混合物在85℃下加热4h。将混合物用水(5mL)稀释并萃取入EtOAc(2×30mL)中。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发以提供残留物，将该残留物用TFA(1mL)处理并在85℃下加热1h以除去保护基团。蒸发TFA并将混合物溶解在DMSO(8mL)中并经由制备型HPLC纯化。将纯的馏分收集，蒸发至最小体积，并冻干以产生淡黄色固体状的标题化合物的TFA盐(46mg,27.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.05-2.39(m,3H),3.75-4.04(m,6H),3.89(s,3H),4.38(s,2H),8.02(br s,2H),8.26(d,J＝0.51Hz,1H),8.39(s,1H),8.85(s,1H)；)。[M+H]对于C15H17FN6O的计算值，317；实测值，317。
实施例96：(S)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯代替(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，以与实施例95相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61(m,2H),1.83(d,J＝8.34Hz,1H),2.03(br s,1H),2.53-2.55(m,2H),3.16-3.35(m,3H),3.90(s,3H),3.92(m,1H),4.33(m,1H),4.39(s,2H),8.04(br s,3H),8.36(s,1H),8.51(s,1H),8.90(s,1H)。[M+H]对于C16H19FN6O的计算值，331；实测值，331。
实施例97：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例62相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.14-1.33(m,6H),1.47-1.64(m,8H),1.76(b r.s.,2H),1.94-2.01(m,2H),3.86(b r.s.,1H),4.36(s,2H),4.53(d,J＝6.83Hz,2H),8.15(s,1H),8.88(s,1H).[M+H]对于C19H25FN6O的计算值，373；实测值，373。
制备47：4,6-二氯-7-氟-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
A.2,6-二氯-5-氟烟酰胺
将配备有顶置式搅拌器、回流冷凝器和N2入口/出口的12-L 3颈圆底烧瓶装载有2,6-二氯-5-氟烟腈(2.0kg,1.0当量)。加入浓硫酸(4.93L)并将混合物在RT下搅拌，直到大部分褐色固体已经溶解。接着，将反应混合物在65℃下搅拌1h。使用冰浴将深褐色溶液冷却至<10℃的温度。使用蠕动泵将反应混合物加入到容纳已经冷却至<10℃的温度的去离子水(24.7L)的50-L圆底烧瓶。在2.3h时间内将反应混合物加入到水中淬灭，其将混合物的内部温度保持为低于21℃。将所得到的浆料通过装备有Sharkskin滤纸的布氏漏斗过滤。将50-L RBF用水(3×4L)冲洗并将冲洗液用于洗涤滤饼。将滤饼调节50min，转移至干燥盘，并在高真空下在40–50℃下干燥24h且然后在20–25℃下干燥18h以产生米色固体状的标题化合物(896.4g,82%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.94(s,1H),8.10(s,1H),8.24(d,1H)。[M+H]对于C6H3Cl2FN2O的计算值，209；实测值，209。
B.4,6-二氯-7-氟-1-羟基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
通过N2压力将配备有顶置式搅拌器、测温探头和N2入口/出口的22-L多颈RBF装载有LiHMDS(10.65L,2.5当量)。使用冰/盐水浴将橙色溶液冷却至<0℃。将单独的12-L RBF顺序地装载有2,6-二氯-5-氟烟酰胺(890g,1.0当量)、无水THF(6.0L)和无水DMF(1.0L,3.0当量)。经由蠕动泵在1h时间内将所得到的溶液加入到LiHMDS溶液，这将内部温度保持在低于5℃。将12-L烧瓶用THF(1.6L)冲洗，并将冲洗液转移至反应混合物。将混合物在<5℃的温度下搅拌1h，并经由蠕动泵以将混合物的温度保持在低于22℃的速率将反应加入到预冷却的2N HCl水溶液。在淬灭之后，加入IPAc(14L)并将混合物搅拌10min。分离两相混合物并将有机层储存在酸瓶中在RT下过夜。随后将有机层用水(8.9L)洗涤并在减压下浓缩至约4.5L的体积。下一天继续蒸馏。将乙酸异丙酯(16L)加入到浆料中并继续蒸馏，直到留下约4.5L的材料。将灰白色的浆料转移到50-L多颈RBF，经由蠕动泵在45min时间内向50-L多颈RBF装载庚烷(18L)。将所得到的浆料在RT下搅拌过夜且然后通过具有Sharkskin滤纸的布氏漏斗过滤。将滤饼用庚烷(2×4.5L)洗涤且然后在高真空下在RT下干燥24h以提供标题化合物(913.0g,90%)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 6.11(dd,J＝9.3Hz,1.5Hz,1H),6.95(d,J＝＝9.3Hz,1H),9.54(s,1H)。[M+H]对于C7H3Cl2FN2O2的计算值，237；实测值，237。
C.4,6-二氯-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将配备有顶置式搅拌器、回流冷凝器和N2入口/出口并具有全部玻璃或PTFE包覆的部件的22-L 3颈RBF顺序地装载有4,6-二氯-7-氟-1-羟基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(908g)、DCM(4.55L)和TFA(3.46L,11.76当量)。开始搅拌并加入Et3SiH(3.05L,4.97当量)。将浑浊的混合物加热至回流，产生澄清溶液，将澄清溶液在回流条件下搅拌24h。将混合物冷却至RT并搅拌过夜。使用冰浴将橙色溶液冷却至<10℃。经由蠕动泵在1h时间内加入甲基叔丁基醚(14.0L)。将所得到的浆料在<10℃下搅拌1h且然后通过粗多孔玻璃漏斗过滤。将滤饼用MTBE(2×4L)洗涤。将固体在高真空下在RT下干燥19h以提供标题化合物(802g,94%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.55(s,2H),9.15(s,1H)。[M+H]对于C7H3Cl2FN2O的计算值，221；实测值，221。
D.4,6-二氯-7-氟-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
将12L 3颈RBF装载有4,6-二氯-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(745.0g,1.0当量)、DCM(3.0L)、Et3N(940mL,2.0当量)和DMAP(20.59g,0.05当量)。向容纳二碳酸二叔丁酯(882.8g,1.2当量)的单独的2-L烧瓶加入DCM(0.75L)，并在20min时间内经由蠕动泵将所得到的澄清溶液滴加至反应混合物。将2-L烧瓶用DCM(0.75L)冲洗并将冲洗液加入到反应混合物，将反应混合物在RT下搅拌28min。加入乙醇(7.5L)并将混合物在减压下浓缩至约4.5L的体积。将第二体积的EtOH(7.5L)加入到混合物，并继续蒸馏，直到留下约4.5L的材料。将所得到的浆料在15–20℃下搅拌10min且然后通过布氏漏斗过滤。将滤饼用EtOH(3×1.5L)洗涤并在高真空下在RT下干燥过夜以产生粉红色固体状的标题化合物(873g,81%收率)。1H(300MHz,CDCl3)δppm 1.61(s,9H),4.82(d,J＝0.9Hz,2H),19F NMR(282MHz,CDCl3)δppm-128.3。[M-H]对于C12H11Cl2FN2O3的计算值，319；实测值，319。
实施例98：7-氟-4,6-双(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将4,6-二氯-7-氟-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(30.0mg,0.093mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(19.4mg,0.093mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(3.42mg,0.003mmol)、三环己基膦(3.90mg,0.001mmol)和磷酸钾(35.7mg,0.168mmol)在二噁烷(1mL)和去离子水(0.3mL)中的混合物以微波在120℃下加热20min。将混合物浓缩并经由制备型HPLC纯化以产生淡黄色固体状的标题化合物的TFA盐(4.1mg,14%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.92(s,3H),3.96(s,3H),4.53(s,2H),8.17(s,1H),8.49(s,1H),8.50(s,1H),8.81(s,1H),8.92(s,1H)。[M+H]对于C15H13FN6O的计算值，313；实测值，313。
实施例99：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将(1S，2R)-2-(7-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(10mg,0.020mmol)的HCl-二噁烷(999μL,4.00mmol)溶液在RT下搅拌2h。将混合物浓缩成残留物，用Et2O(3mL)稀释，并超声处理以产生白色沉淀物，将该白色沉淀物过滤并在冻干器中干燥过夜以产生白色固体状的标题化合物的HCl盐(1.8mg,21%)。[M+H]对于C17H21BrN6O的计算值，406；实测值，406。
实施例100：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮
使用1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基硼酸代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例14相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(br s,2H),1.55-1.98(m,6H),4.10-4.35(m,2H),4.34-4.70(m,1H),7.43(t,J＝8.79Hz,2H),7.65(d,J＝7.81Hz,1H),7.68-7.83(m,3H),7.87(br s,2H),8.39(s,1H),8.58-9.00(m,1H),9.62-9.86(m,1H)。[M+H]对于C21H22FN7O的计算值，408；实测值，408。
实施例101：(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
向20mL圆底烧瓶加入DCM(473μL)和MeOH(473μL)中的(R)-1-甲氧基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(19.7mg,0.047mmol)和(21.78mg,0.061mmol)。将所得到的黄色溶液在RT下搅拌3h并浓缩成残留物，将残留物溶解在4N HCl-二噁烷(2mL)中并在RT下搅拌2h。将混合物浓缩，溶解在DMF(1mL)中并经由制备型HPLC纯化以产生标题化合物的TFA盐。[M+H]对于C15H19FN6O2的计算值，335；实测值，335。
制备48：顺式-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯
A.反式-2-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的反式-2-氨基己醇盐酸盐(15.0g,98.92mmol)在EtOAc(75mL)中的浆料加入NaOH(9.1g,0.227mol)的水(150mL)溶液。以一馏分加入二碳酸二叔丁酯(25.9g,118.70mmol)的EtOAc(75mL)溶液并将混合物加热至45℃并搅拌16h。分离相并将水相用EtOAc(60mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(45mL)洗涤并分离相。将有机相在大气压下蒸馏，直到留下约75mL的溶液。加入庚烷(90mL)并蒸馏溶液，直到留下约75mL的溶液。加入庚烷(150mL)并将混合物加热至98-100℃。将热量切断并允许混合物冷却至RT。在70℃下加入纯产物的晶种并在约65℃下发生结晶。浆料达到RT之后，将混合物冷却至约5℃并搅拌30min。将固体过滤，用庚烷(2×45mL)洗涤，并干燥以产生白色结晶固体状的标题化合物(19.6g,92%)。
B.顺式-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基氨基甲酸叔丁酯
在1h的时间内向搅拌的反式-2-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.00g,4.64mmol)、PPh3(1.34g,5.10mmol)和邻苯二甲酰亚胺(1.50g,10.20mmol)在甲苯和THF的2：1混合物(15mL)中的浆料滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.0mL,5.10mmol)。在加入完成之后，将混合物在约0℃下搅拌7h且然后在14h的时间内缓慢地升温至7℃。过滤混合物，且将滤液在减压下浓缩以产生黄色油状的标题化合物(3.90g)。粗制产物未经进一步纯化即被用于下一个步骤。
C.顺式-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯
将粗制的顺式-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(3.90g)溶解在甲苯(20mL)中并装载到圆底烧瓶。加入水合肼(0.70mL)并将混合物加热至80℃，持续2h，之后TLC分析表明反应是完全的。将反应冷却至RT并将固体过滤并用甲苯(2×5mL)洗涤。将滤液用2N NaOH水溶液(10mL)洗涤并分离相。将水相用甲苯(2×5mL)萃取并将合并的有机萃取物用10%HOAc水溶液(2×10mL)洗涤。将合并的水洗涤物用2N NaOH水溶液(13mL)碱化。将产物用IPAc(2×10mL)萃取并将合并的有机萃取物用水(5mL)洗涤。将有机相浓缩至干以产生0.78g的粗制产物。将油状物再溶解在IPAc(12mL)中，加热至约75℃，并加入马来酸(423mg)。立即发生固体的沉淀并将稠的混合物用IPAc(5mL)稀释。将浆料冷却至RT并允许静置20min。将固体过滤，用IPAc(10mL)洗涤，并干燥以产生白色结晶固体状的标题化合物的马来酸盐(730mg,44%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.34-1.42(m,2H),1.50(s,9H),1.50-1.64(m,6H),3.22(m,1H),3.83(br s,1H),6.02(s,2H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(br s,3H)。
制备49：(1S,2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯，(S)-扁桃酸盐
A.顺式-N-(2-氨基环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺
将顺式-环己烷-1,2-二胺(5.00g,43.9mmol,1.00当量)装载到配备有顶置式搅拌器和热电偶的250mL三颈圆底烧瓶。加入乙醇(50mL)并使用冰-盐水浴将溶液冷却至<0℃。经由注射泵在一个小时时间内加入三氟乙酸乙酯(6.23g,1.00当量)的EtOH(25mL)溶液。在加入完成之后，除去冷却浴并将溶液缓慢地升温至RT和搅拌3.5小时以提供EtOH中的标题化合物。将总溶液(约82mL)的一半(41mL,约21.9mmol)带到下一个步骤。
B.顺式-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将三乙胺(3.1mL,22.05mmol,1.0当量)加入到顺式-N-(2-氨基环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺的EtOH(41mL,21.9mmol)溶液中。在RT下以一部分加入二碳酸二叔丁酯(5.74g,26.3mmol,1.2当量)。冰浴用于控制适度放热，并将内部反应温度维持在<25℃。一旦放热减弱，就除去冰浴，并将混合物在RT下搅拌16h以产生EtOH中的标题化合物。
C.顺式-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯
将氢氧化钠水溶液(50%,10g,0.125mol,5.7当量)加入到顺式-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯的EtOH(约21.9mmol)溶液中。观察到从20℃至37℃的放热，并形成细的白色浆料。将反应混合物搅拌过夜，在此期间另外的固体沉淀出溶液。将溶剂体积在减压下浓缩至约10至15mL，然后加入IPAc(40mL)和水(30mL)以形成纯净的两相溶液。在相分离之后，水相用IPAc(15mL)萃取，并将有机萃取物合并并用水(15mL)洗涤以产生IPAc中的粗制外消旋产物形式的标题化合物。
D.(1S，2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯
将IPAc中的粗制顺式-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(70mL,约21.9mmol)装载到配备有短程蒸馏单元、热电偶和搅拌棒的100mL三颈RBF。应用真空，并将溶液加热，且在43-44℃下蒸馏溶剂体积，直到体积达到约45mL(10倍体积，相对于外消旋产物的理论粗收率)。Karl Fisher分析表明水含量为4.9%。释放真空并将溶液加热至60℃。然后将溶液缓慢地冷却至RT，并以5℃间隔加入(1S,2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(S)-扁桃酸盐(来自小规模拆分实验)的晶种。所有的晶种在冷却时溶解，但当达到RT时又保留。将溶液在冰-盐水浴(–15℃)中冷却30min。将溶液再加热，并在加入IPAc(40mL)之后，在真空下在45-46℃下再蒸馏至约45mL的体积。将反应冷却至RT并搅拌过夜。将固体过滤，用IPAc(2×12.5mL)洗涤并干燥以提供白色固体状的标题化合物的(S)-扁桃酸盐(2.21g,28%,98%ee)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.24-1.30(m,2H),1.35(s,9H),1.35-1.64(m,6H),3.15(m,1H),3.71(br s,1H),4.55(s,1H),6.85-7.11(br s,3H),6.95(br d,1H,J＝7.5Hz),7.15(m 1H),7.23(m,2H),7.37(m,2H)。
实施例102：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(HCl盐)
A.6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-氯-7-氟-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
向搅拌的4,6-二氯-7-氟-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(12.5g,38.9mmol)的2-丙醇(72mL)悬浮液加入(1S,2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(10.01g,46.7mmol)的DMSO(12.00mL)和DIPEA(8.84mL,50.6mmol)溶液。将反应混合物加热至90℃，持续16h，在该点将其冷却至50℃并滴加水(50mL)以产生沉淀物。将悬浮液在50℃下搅拌1h，然后冷却至RT。将悬浮液再加热至50℃，持续15min，并冷却至RT，持续两次以上循环。随后将固体过滤并用异丙醇(20mL)洗涤并在过滤器上干燥以产生标题化合物(9.538g,49%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18-1.76(br m,26H),3.83(br s,1H),4.12(br s,1H),4.72(s,2H),6.71(d,J＝7.58Hz,1H),7.22(d,J＝6.32Hz,1H)。
B.6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
50mL 2颈圆底烧瓶装载有6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-4-氯-7-氟-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(520mg,1.042mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(282mg,1.355mmol)、碳酸钾(504mg,3.65mmol)和DMA(3mL)。将反应烧瓶脱气，随后加入1,1-双(二叔丁基膦基)二茂铁氯化钯(21mg,0.032mmol)。在N2气氛下，将反应混合物在80℃的油浴中加热2.5h且然后允许冷却至RT。在单独的50mL回收烧瓶中加入去离子H2O(12mL)，并将容器在冰/水浴中冷却。当水的内部温度达到2℃时，将反应混合物以保持内部温度低于10℃的速率转移至回收烧瓶。在加入之后，将反应容器用DMA(1mL)冲洗。将冲洗液加入到回收烧瓶，并将所得到的含水浆料在冰浴中搅拌10min且然后允许在搅拌下升温至RT。当内部温度达到22℃时，过滤混合物。将滤饼用去离子H2O(2×5mL)冲洗并在抽吸下风干。将固体再悬浮在冰乙酸(3mL)中并在RT下搅拌1h。加入异丙醇(1mL)并将混合物在RT下搅拌。加入去离子水(3.4mL)以引起结晶。发生沉淀，但一些固体是粘性的，所以将混合物在搅拌下在40℃油浴中加热20min。使混合物在搅拌下冷却至RT且然后过滤。将滤饼用HOAc/H2O/IPA的3：3：1混合物(2.1mL)冲洗，在抽吸下短暂风干，且然后在真空烘箱中以60℃干燥以产生棕褐色固体状的标题化合物(352mg,62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,9H),1.53(s,9H),1.65(m,3H),1.76(m,3H),3.94(s,3H),4.03(br s,1H),4.38(br s,1H),4.67(s,2H),5.12(br s,1H),5.77(br s,1H),8.25(br s,1H),8.96(br s,1H)。[M+H]对于C27H37FN6O5的计算值，545；实测值，545。
C.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将6-((1R,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(2.148g,3.94mmol)的IPA(21mL)悬浮液加热至70℃，在该点加入2M HCl水溶液(9.86mL,19.72mmol)。将反应混合物在65℃下加热约3h，在冰水浴中冷却1h，且然后过滤。将固体用冷IPA(15mL)冲洗且然后在50℃真空烘箱中干燥过夜以产生具有1.5-2当量的缔合水的淡黄色固体状的标题化合物的HCL盐(1.404g,3.37mmol)(按照1H NMR)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(d,J＝7.07Hz,2H),1.57-1.76(m,3H),1.76-2.04(m,3H),3.31(s,3H),3.67(brs,1H),3.90(s,3H),4.39(d,J＝2.53Hz,2H),4.41-4.60(m,1H),6.75(d,J＝6.57Hz,1H),7.96(br s,3H),8.22-8.31(m,1H),8.34(s,1H),8.84(s,1H)。[M+H]对于C17H21FN6O的计算值，345；实测值345。
实施例103：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用噻吩-3-硼酸代替吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基硼酸，以与实施例92相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.16-3.17(m,2H),3.61-3.63(m,1H),3.77-3.79(m,2H),3.81-3.83(m,2H),4.41-4.43(m,2H),4.49-5.10(m,1H),7.12-7.13(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.90-7.97(m,3H),8.48(s,1H),8.88(s,1H)。[M+H]对于C16H17FN4O2S的计算值，349；实测值，349。
实施例104：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用4-甲基噻吩-2-硼酸代替吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基硼酸，以与实施例92相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.24(s,3H),3.17(d,J＝4.04Hz,2H),3.35-3.39(m,1H),3.62-3.64(m,1H),3.74-3.75(m,2H),4.00-4.03(m,2H),4.42(d,J＝11.62Hz,2H),6.46(s,1H),7.20-7.22(m,3H),8.46(s,1H),8.85(s,1H)。[M+H]对于C17H19FN4O2S的计算值，363；实测值，363。
实施例105：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例62相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.31-2.04(m,8H),2.24(s,3H),3.83(br s,1H),4.22(br s,1H),4.36-4.49(m,2H),6.98(d,J＝5.37Hz,1H),7.22(s,1H),7.75(br s,2H),8.47(s,1H),8.85(s,1H)。[M+H]对于C18H21FN4OS的计算值，361；实测值，361。
实施例106：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-3-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例62相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.31-2.05(m,8H),3.84(br s,1H),4.25(d,J＝3.42Hz,1H),4.36-4.50(m,2H),7.01(d,J＝5.86Hz,1H),7.15(dd,J＝5.37,3.91Hz,1H),7.64(dd,J＝4.88,0.98Hz,1H),7.75(br s,2H),8.50(s,1H),8.95-9.07(m,1H)。[M+H]对于C17H19FN4OS的计算值，347；实测值，347。
实施例107：(R)-2-(7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-N，4-二甲基戊酰胺
A.(R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酸甲酯
将4,6-二氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(3g,8.08mmol)、(S)-2-氨基-4-甲基戊酸甲酯盐酸盐(2.94g,16.16mmol)和N-异丙基-N-甲基丙烷-2-胺(3.76mL,24.25mmol)在ACN(50mL)中的混合物在100℃下搅拌3天。除去溶剂，且所得到的残留物未经进一步纯化即被用于下一个步骤。[M+H]对于C23H27ClFN3O5的计算值，480；实测值，480。
B.(R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酸
将(R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酸甲酯(2.9g,6.04mmol)在MeOH(10mL)和1N NaOH(40.0mL)中的混合物在50℃下搅拌2h。UPLC显示30%起始材料保留。加入另外的饱和NaOH溶液(5mL)并将反应混合物在50℃下搅拌3h。除去溶剂并将所得到的残留物分散在H2O(100mL)中并使用HCl酸化至pH3。在RT下搅拌2h之后，过滤固体以产生标题化合物。[M+H]对于C22H25ClFN3O5的计算值，466；实测值，466。
C.(R)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酸
将(R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酸(1.1g,2.361mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.456g,11.81mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(1.657g,2.361mmol)在二噁烷(10mL)和饱和Na2CO3水溶液(10.00mL)中的溶液加热至120℃，持续30min。在滤出固体之后，从滤液除去溶剂。将所得到的残留物溶解在MeOH和DCM中并经由用水(0.05%TFA)和ACN(40-70%梯度，0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将所收集的馏分合并并将溶剂经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物。[M+H]对于C26H30FN5O5的计算值，512；实测值，512。
D.(R)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-N，4-二甲基戊酰胺
将(R)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酸(48mg,0.094mmol)、甲胺盐酸盐(31.7mg,0.469mmol)和DIPEA(49.2μL,0.281mmol)在DMF(1mL)中的溶液在RT下搅拌10min。加入HATU(71.4mg,0.188mmol)并将混合物在RT下搅拌1h，之后，UPLC显示约80%起始材料保留。加入另外的甲胺(58.4μL,0.469mmol,33%，在EtOH中)，这导致起始材料的转化很少。将溶剂脱除并将残留物溶解在DMF(1mL)中。向该溶液加入EDCI盐酸盐(54.0mg,0.281mmol)、HOBT一水合物(43.1mg,0.281mmol)和甲胺盐酸盐(31.7mg,0.469mmol)。将反应混合物加热至60℃，持续4h。随后UPLC显示反应混合物包含95%的所需产物。允许反应混合物冷却至RT。加入水(50mL)并将混合物用DCM(3×50mL)萃取。将有机层收集，经Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物，其未经进一步纯化即被使用。[M+H]对于C27H33FN6O4的计算值，525；实测值，525。
E.(R)-2-(7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-N，4-二甲基戊酰胺
将(R)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-N，4-二甲基戊酰胺(38mg,0.072mmol)的TFA(5mL)溶液加热至65℃，持续4h。在除去溶剂之后，将残留物稀释在MeOH(2mL)中并通过用水(0.05%TFA)和ACN(25-30%,梯度，0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将所收集的馏分脱干以产生标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.84-0.93(m,6H),1.63-1.81(m,2H),2.57(d,J＝4.39Hz,3H),3.88(s,3H),4.04-4.19(m,2H),4.36(s,2H),6.99(d,J＝7.32Hz,1H),7.61-7.76(m,1H),7.93(d,J＝4.39Hz,1H),8.30(s,1H),8.83(s,1H)。[M+H]对于C18H23FN6O2的计算值，375；实测值，375。
实施例108：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例62相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.31-2.01(m,8H),2.46(d,J＝0.51Hz,3H),3.80(br s,1H),4.25(d,J＝4.55Hz,1H),4.36-4.50(m,2H),6.83(dd,J＝3.79,1.01Hz,1H),6.91(d,J＝6.06Hz,1H),7.73(br s,2H),8.43(s,1H),8.82(d,J＝3.54Hz,1H)。[M+H]对于C18H21FN4OS的计算值，361；实测值，361。
实施例109：(R)-2-(7-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
使用4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例70相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.82-0.95(m,6H),1.20-1.32(m,2H),2.23(s,3H),4.38(s,2H),4.59-4.72(m,2H),6.94-6.99(m,1H),7.02-7.08(m,1H),7.15-7.23(m,1H),7.27-7.34(m,1H),8.35(s,1H),8.78(d,J＝1.26Hz,1H)。[M+H]对于C18H21FN4O2S的计算值，377；实测值，377。
实施例110：(R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
使用4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-3-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例70相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.75-1.00(m,6H),1.50-1.63(m,1H),1.69-1.83(m,2H),4.39(s,2H),4.52-4.61(m,1H),6.93(br s,1H),7.01(d,J＝7.58Hz,1H),7.38(br s,1H),7.49(dd,J＝5.05,3.03Hz,1H),8.04(dd,J＝5.05,1.26Hz,1H),8.36(s,1H),8.94(dd,J＝3.03,1.01Hz,1H)。[M+H]对于C17H19FN4O2S的计算值，363；实测值，363。
实施例111：(R)-2-(7-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
使用4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例70相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.71-0.96(m,6H),1.52-1.85(m,3H),2.45(s,3H),4.38(s,2H),4.56-4.74(m,1H),6.80(dd,J＝3.66,1.14Hz,1H),6.93-7.10(m,2H),7.30(br s,1H),8.32(s,1H),8.78(d,J＝3.79Hz,1H)。[M+H]对于C18H21FN4O2S的计算值，377；实测值，377。
实施例112：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.(5-(6-(((1R,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(1S，2R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.091mmol)、5-(三丁基甲锡烷基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(53.5mg,0.109mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(105mg,0.091mmol)在甲苯(1mL)中的溶液加热至102℃，持续24h。在除去溶剂之后，将所得到的粗制材料在MeOH/DMF(6.0mL)中复原并经由用水(0.05%TFA)和ACN(70-75%梯度，0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将所收集的馏分经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(42mg,64%)。[M+H]对于C35H45FN6O7S的计算值，713；实测值，713。
B.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将(5-(6-(((1R,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(41.5mg,0.058mmol)的TFA(5mL)溶液加热至65℃，持续3h。在除去溶剂之后，将所得到的粗制材料在MeOH/DMF(6.0mL)中复原并经由用水(0.05%TFA)和ACN(10-20%梯度，0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将所收集的馏分经由旋转蒸发脱干以产生TFA盐形式的标题化合物(6.7mg,32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-2.11(m,9H),3.73(br s,2H),4.19(d,J＝3.79Hz,1H),4.41(d,J＝3.03Hz,2H),6.95(d,J＝3.03Hz,1H),7.77(br s,2H),8.44(s,1H),8.93(s,1H)。[M+H]对于C16H19FN6OS的计算值，363；实测值，363。
制备50.(R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
将4,6-二氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(7g,18.86mmol)、N-异丙基-N-甲基丙烷-2-胺(14.64mL,94mmol)和N-异丙基-N-甲基丙烷-2-胺(14.64ml,94mmol)在ACN(100mL)中的混合物在100℃下搅拌3天。UPLC显示约10%起始材料保留。停止反应，除去溶剂，并将粗制产物在MeOH/DCM中复原并分散在硅胶(10g)上。蒸发溶剂并将残留物在用DCM中的1-3%MeOH洗脱的硅胶柱上在45min时间内纯化。将所收集的馏分合并并经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(5.3g,61%)。[M+H]对于C22H26ClFN4O4的计算值，465；实测值465。
实施例113：(R)-2-(7-氟-4-(呋喃-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
A.(R)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(呋喃-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
将(R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺(150mg,0.323mmol)、三丁基(呋喃-2-基)锡烷(138mg,0.387mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(373mg,0.323mmol)在甲苯(1mL)中的溶液加热至102℃，过夜。在除去溶剂之后，将残留物稀释在MeOH/DCM(10mL)中并经由用水(0.05%TFA)和ACN(45-60%梯度，0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将所收集的馏分经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(93.1mg,58%)。[M+H]对于C26H29FN4O5的计算值，498；实测值498。
B.(R)-2-(7-氟-4-(呋喃-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
将(R)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(呋喃-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺(93.1mg,0.188mmol)的TFA(5mL)溶液加热至65℃，持续3h。除去溶剂并将所得到的残留物稀释在MeOH/DCM(10mL)中并经由用水(0.05%TFA)和ACN(30%,0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将所收集的馏分经由旋转蒸发脱干以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.79-0.97(m,6H),1.52-1.87(m,3H),4.38(s,2H),4.66-4.85(m,1H),6.61(dd,J＝3.54,1.77Hz,1H),6.92-7.07(m,2H),7.36(br s,1H),7.79(dd,J＝1.64,0.63Hz,1H),8.04(dd,J＝3.54,0.51Hz,1H),8.32(s,1H)。[M+H]对于C17H19FN4O3的计算值，347；实测值，347。
实施例114：(R)-2-(7-氟-4-(呋喃-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
使用2-(呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例70相似的方式制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.80-0.99(m,6H),1.21-1.33(m,1H),1.50-1.60(m,1H),1.74-1.81(m,1H),4.38(s,2H),4.47-4.61(m,1H),6.89-6.98(m,1H),7.03(d,J＝7.81Hz,1H),7.35(s,1H),7.42(s,1H),7.68(s,1H),8.35(s,1H),8.98(s,1H)。[M+H]对于C17H19FN4O3的计算值，347；实测值，347。
实施例115：(R)-2-(7-氟-4-(呋喃-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
使用三丁基(5-甲基呋喃-2-基)锡烷叔丁基代替三丁基(呋喃-2-基)锡烷，以与实施例113相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.84-0.97(m,6H),1.51-1.78(m,3H),2.29-2.36(m,3H),4.36(s,2H),4.64-4.86(m,1H),6.22(dd,J＝3.28,1.01Hz,1H),6.92(d,J＝8.08Hz,1H),7.01(br s,1H),7.41(br s,1H),7.97(d,J＝3.03Hz,1H),8.26(s,1H)。[M+H]对于C18H21FN4O3的计算值，361；实测值，361。
实施例116：(R)-2-(4-(5-氰基噻吩-2-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
A.(R)-2-(4-(5-氰基噻吩-2-基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
将(R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺(114mg,0.245mmol)、5-氰基噻吩-2-基硼酸(113mg,0.736mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(13.47mg,0.015mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(5.16mg,0.015mmol)在二噁烷(2mL)和DMF(0.5mL)中的溶液在微波辐射下加热至160℃，持续45min。UPLC显示50%转化率。随后将反应混合物在微波辐射下以160℃加热45min。加入另外的5-氰基噻吩-2-基硼酸(113mg,0.736mmol)并将反应混合物在微波辐射下以160℃加热60min。在除去溶剂之后，将所得到的粗制材料在MeOH/DMF(6.0mL)中复原并经由用水(0.05%TFA)和ACN(40-80%梯度，0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将所收集的馏分经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物。[M+H]对于C27H28FN5O4S的计算值，538；实测值，538。
B.(R)-2-(4-(5-氰基噻吩-2-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
将(R)-2-(4-(5-氰基噻吩-2-基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺(68mg,0.126mmol)的TFA(2mL)溶液加热至65℃，持续3h。在除去溶剂之后，将所得到的粗制材料在MeOH/DCM(3.0mL)中复原并经由用水(0.05%TFA)和ACN(40%,0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将所收集的馏分合并并将溶剂经由旋转蒸发除去以产生标题化合物(8.3mg,17%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.86-0.96(m,6H),1.53-1.62(m,1H),1.67-1.88(m,2H),4.45(s,2H),4.50-4.57(m,1H),6.96-7.06(m,1H),7.32-7.54(m,2H),7.86-8.02(m,1H),8.61(s,1H),9.00-9.15(m,1H)。[M+H]对于C18H18FN5O2S的计算值，388；实测值，388。
实施例117：(R)-2-(4-(4-氰基噻吩-2-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
使用4-氰基噻吩-2-基硼酸代替5-氰基噻吩-2-基硼酸，以与实施例116相似的方式制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.80-0.96(m,6H),1.55-1.66(m,1H),1.65-1.86(m,2H),4.44(s,2H),4.51-4.64(m,1H),6.99(s,1H),7.04-7.20(m,1H),7.32(d,J＝8.30Hz,1H),7.37(s,1H),8.53-8.68(m,1H),9.24(s,1H)。[M+H]对于C18H18FN5O2S的计算值，388；实测值，388。
实施例118：(R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(噻唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
使用5-(三丁基甲锡烷基)噻唑代替三丁基(呋喃-2-基)锡烷，以与实施例113相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.77-0.98(m,6H),1.53-1.68(m,1H),1.71-1.84(m,2H),4.42(s,2H),4.52-4.66(m,1H),6.95(br s,1H),7.18(d,J＝8.59Hz,1H),7.34(br s,1H),8.46(s,1H),9.11(s,1H),9.46(s,1H)。[M+H]对于C16H18FN5O2S的计算值，364；实测值，364。
实施例119：(R)-2-(7-氟-4-(异噻唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异噻唑代替5-氰基噻吩-2-基硼酸，以与实施例116相似的方式制备标题化合物。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δppm 0.77-0.97(m,6H),1.56-1.64(m,1H),1.67-1.86(m,2H),4.45(s,2H),4.49-4.62(m,1H),7.00(s,1H),7.33(d,J＝8.30Hz,1H),7.44(s,1H),8.53-8.65(m,2H),8.91(d,J＝1.46Hz,1H)。[M+H]对于C16H18FN5O2S的计算值，364；实测值，364。
实施例120：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-1,1-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.4,6-二氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1,1-二甲基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
在0℃下向4,6-二氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(500mg,1.347mmol)的DMF(5mL)溶液加入氢化钠(53.9mg,1.347mmol)和碘甲烷(0.084mL,1.347mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后稀释至EtOAc(200mL)并用盐水(200mL)和水(200mL)洗涤。将有机相干燥并浓缩成残留物，将残留物通过反相制备型HPLC纯化以产生作为产物之一的标题化合物(50mg,9%,观察到一甲基化产物)。[M+H]对于C18H17Cl2FN2O3的计算值，400.2；实测值，399.4。
B.(1S,2R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1,1-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
在10mL密封盖玻璃小瓶中，将4,6-二氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1,1-二甲基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(50mg,0.125mmol)和(1S,2R)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(53.2mg,0.250mmol)溶解在ACN(2mL)中。加入N-乙基二异丙胺(0.033mL,0.188mmol)，将盖密封，并将反应混合物在95℃下加热72h。随后将反应混合物通过制备型HPLC来纯化，并碱化以产生淡黄色固体状的标题化合物(40mg,55%)。[M+H]对于C29H38ClFN4O5的计算值，578.1；实测值，577.4。
C.(1S,2R)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1,1-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将(1S,2R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1,1-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.052mmol)、Na2CO3水溶液(2M,0.065mL,0.130mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(12.98mg,0.062mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(3.65mg,5.20μmol)和DMF(1mL)的混合物在微波炉中在160℃下加热0.5h。然后将反应混合物在微波炉中在160℃下加热另外的4h并随后通过制备型HPLC来纯化以产生淡黄色固体状的标题化合物(5mg,18%)。[M+H]对于C28H35FN6O3的计算值，524；实测值524。
D.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-1,1-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将(1S,2R)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1,1-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(5mg,9.57μmol)的TFA(1mL)溶液在60℃下加热0.5h。随后将反应混合物通过制备型HPLC来纯化并将产物冻干以产生TFA盐形式的标题化合物(2mg,56%)。[M+H]对于C19H25FN6的计算值，374；实测值，374。
实施例121：((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
在30mL密封盖玻璃小瓶中，将(1S,2R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(350mg,0.637mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(172mg,0.829mmol)和PdCl2(PPh3)2(44.7mg,0.064mmol)溶解在二噁烷(5mL)中。加入Na2CO3水溶液(2M,0.5mL)并将盖密封。将反应混合物在85℃下加热4h，然后用水(5mL)稀释，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥并将溶剂蒸发。将所得到的残留物用TFA(4mL)处理并在80℃下加热1.5h以除去保护基团。接着，蒸发TFA并将产物溶解在DMSO(8mL)中并通过制备型HPLC纯化。将纯的馏分合并，浓缩，并冻干以产生白色固体状的标题化合物的TFA盐(52.3mg,24%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40-1.95(m,8H),3.64(br s,1H),3.92(s,2H),4.28-4.49(m,3H),6.76(d,J＝5.31Hz,1H),7.42(d,J＝2.27Hz,1H),7.72(d,J＝2.27Hz,1H),7.98(br s,3H),8.39(s,1H)。[M+H]对于C17H21FN6O的计算值，345；实测值，345。
实施例122：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-溴-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将(1S,2R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.364mmol)和氢溴酸在HOAc(10mL)中的混合物在90℃下搅拌6h。将混合物在减压下浓缩，并将所得到的粗制材料在MeOH(1.0mL)中复原并经由用水(0.05%TFA)和ACN(15-30%梯度，0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将所收集的馏分合并并经由旋转蒸发除去ACN。将所得到的水溶液用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将有机相经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(38mg,30%)。[M+H]对于C13H16BrFN4O的计算值，343；实测值，343。
B.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-溴-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(38mg,0.111mmol)、2-甲基噻唑-5-甲酸(15.85mg,0.111mmol)、乙酸银(I)(18.48mg,0.111mmol)和氯化铜(II)(14.89mg,0.111mmol)在甲苯(1.8mL)和DMA(0.2mL)中的溶液加热至135℃，过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并在真空下除去溶剂。将所得到的粗制材料在MeOH/DMF(10.0mL)中复原并经由用水(0.05%TFA)和ACN(50-90%梯度，0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将所收集的馏分合并并将溶剂经由旋转蒸发脱干以产生TFA盐形式的标题化合物(2.3mg,6%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.37-1.85(m,8H)2.93(s,2H)2.97-3.08(m,3H)4.22-4.42(m,2H)6.52(s,1H)7.53(d,J＝4.39Hz,1H)7.72(br s,1H)8.08(br s,1H)8.27(s,1H)。[M+H]对于C17H20FN5OS的计算值，362；实测值，362。
实施例123：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.(3R,4R)-4-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯
将4,6-二氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(320mg,0.862mmol)、(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(280mg,1.293mmol)和DIPEA(0.226mL,1.293mmol)在ACN(5mL)中的混合物在85℃下搅拌过夜。UPLC表明存在起始材料，所以将混合物在85℃下搅拌过夜。UPLC显示约50%转化率。在85℃下另外搅拌3天和在100℃下搅拌过夜不会明显地增加转化率，所以停止反应并除去溶剂。将所得到的粗制材料在MeOH/DMF(10mL)中复原并经由用水(0.05%TFA)和ACN(50%,0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将所收集的馏分合并并经由旋转蒸发除去ACN。将所得到的水溶液用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将有机相经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(51mg,11%)。[M+H]对于C26H32ClFN4O6的计算值，552；实测值，552。
B.(3R,4R)-4-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯
将(3R,4R)-4-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(51mg,0.093mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷(104mg,0.463mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(65.0mg,0.093mmol)在二噁烷(1mL)和饱和Na2CO3水溶液(1mL)中的溶液加热至140℃，持续40min。在滤出固体之后，从滤液除去溶剂。将所得到的残留物溶解在MeOH和DCM(10mL)中并经由用水(0.05%TFA)和ACN(80%,0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将所收集的馏分合并并将溶剂经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(31mg,55%)。[M+H]对于C31H37FN4O6S的计算值，613；实测值，613。
C.6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将(3R,4R)-4-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(31mg,0.051mmol)的TFA(10mL)溶液加热至80℃，持续1h。在除去溶剂之后，将残留物溶解在MeOH和DCM(8mL)中并经由用水(0.05%TFA)和ACN(15-30%梯度，0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将所收集的馏分合并并将溶剂经由旋转蒸发脱干以产生TFA盐形式的标题化合物(13.5mg,74%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.78(d,J＝13.18Hz,1H),2.03-2.18(m,1H),2.46(s,3H),3.17(d,J＝4.88Hz,1H),3.55-3.65(m,1H),3.75(d,J＝13.18Hz,1H),3.85(br s,1H),3.96-4.06(m,2H),4.41(d,J＝7.81Hz,2H),6.84(d,J＝2.44Hz,1H),7.22(d,J＝4.88Hz,1H),7.92(br s,2H),8.47(s,1H),8.83(d,J＝3.42Hz,1H)。[M+H]对于C17H19FN4O2S的计算值，363；实测值，363。
实施例124：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.2,6-二氯-4-((3,5-二甲氧基苄基亚氨基)甲基)-5-氟烟酸
A.向(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(4.4g,26.6mmol)的MeOH(50mL)溶液加入4,6-二氯-7-氟-1-羟基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(6.0g,25.3mmol)。将混合物搅拌0.5h，过滤，并用石油醚洗涤以产生白色固体状的标题化合物(5.8g,60%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ3.75(s,3H),3.79(s,3H),3.93(s,2H),6.30(s,1H),6.40-6.42(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H)。
B.4,6-二氯-2-(3,5-二甲氧基苄基)-7-氟-1-甲基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
在-78℃下向2,6-二氯-4-((3,5-二甲氧基苄基亚氨基)甲基)-5-氟烟酸(5.8g,25.3mmol)在THF(120mL)中的混合物滴加甲基锂(60.0mL,126.6mmol)。在加入完成之后，将混合物搅拌另外的2h。将反应混合物用1N HCl酸化至pH 7并在减压下除去THF。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并通过用PE-EtOAc(5：1)洗脱的硅胶色谱法来纯化以产生白色固体状的标题化合物(0.93g,16%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.58(d,J＝6.8Hz,3H),3.79(s,3H),3.84(s,3H),4.35(d,J＝14.4Hz,1H),4.52(q,J＝6.8Hz,1H),5.07(d,J＝14.4Hz,1H),6.43-6.45(m,2H),7.28(d,J=9.2Hz,1H)。[M+H]对于C17H15Cl2FN2O3的计算值，386；实测值，385。
C.6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(20mg,0.039mmol)和TFA(1mL)的混合物在60℃下加热2h。反应之后，将混合物通过用水(0.05%TFA)和ACN(15-25%梯度，0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化以产生TFA盐形式的标题化合物(10mg,71%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(d,J＝6.59Hz,3H),1.46(d,J＝7.02Hz,2H),1.60-1.84(m,5H),3.68(br s,1H),3.89(s,2H),4.44(br s,1H),4.71(q,J＝6.65Hz,1H),6.52(br s,1H),6.73(d,J＝6.53Hz,1H),7.72(br s,2H),8.24-8.32(m,1H),8.46(s,1H),8.82(s,1H)。[M+H]对于C18H23FN6O的计算值，359；实测值，359。
实施例125：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.6-((3R,4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-氯-7-氟-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
将4,6-二氯-7-氟-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(1.42g,4.43mmol)、(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.15g,5.52mmol)、二异丙基乙胺(3.87mL,22.16mmol)在DMSO(10mL)和2-丙醇(40mL)中的混合物在油浴中加热至100℃，持续20h。然后将溶液浓缩并将所得到的油溶解在水(50mL)中并在油浴中加热至50℃，持续1h，然后允许冷却至RT。随后将溶液加热至50℃，持续15min，允许冷却至RT，再加热至50℃，持续15min，并使其冷却至RT。将所得到的沉淀物过滤并水冲洗以产生浅桃红-白色固体状的标题化合物(1.90g,86%,具有位置异构体的4：1混合物)，其未经进一步纯化即用于下一个步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H),1.50(s,3H),1.59-1.61(m,1H),1.97-1.99(m,1H),1.97-1.99(m,1H),3.46-3.49(m,2H),3.80-3.83(m,3H),4.31-4.33(m,1H),4.73(s,1H),6.59(d,J＝7.30Hz,1H),7.43(d,J＝7.30Hz,1H)。[M+H]对于C22H30ClFN4O6的计算值，501；实测值，501。
B.6-((3R,4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
将6-((3R,4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-氯-7-氟-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(500mg,0.998mmol)、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基硼酸(808mg,4.99mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(70.1mg,0.100mmol)在二噁烷(15mL)和2M饱和碳酸钠(2mL)中的混合物以微波加热至100℃，持续30min。将溶液浓缩并通过用水(10mM NH4HCO3)和ACN/水(80/20v/v,15-30%梯度，10mM NH4HCO3)洗脱的制备型HPLC纯化以产生白色固体状的标题化合物(132mg,23%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,9H),1.52(s,9H),1.55-1.56(m,1H),2.46-2.47(m,1H),3.57-3.59(m,2H),3.81-3.84(m,3H),4.61-4.62(m,1H),4.78(s,2H),6.61(d,J＝6.35Hz,1H),7.15(d,J＝6.83Hz,1H),7.97(s,1H),8.54(s,1H),9.24(s,1H)。[M+H]对于C26H33F3N6O6的计算值，583；实测值，583。
C.6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将6-((3R,4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(126mg,0.998mmol)溶解在2-丙醇(5mL)中并将溶液用加热块加热至75℃。然后加入2M HCl(2.5mL)，将温度降低至65℃，并将反应混合物搅拌3h。将溶液浓缩并通过用水(10mM NH4HCO3)和ACN/水(80/20v/v,10-50%梯度，10mM NH4HCO3)洗脱的制备型HPLC纯化以产生白色固体状的标题化合物(79mg,96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.75-1.77(m,1H),2.09-2.12(m,1H),3.60-3.63(m,1H),3.76-3.77(m,1H),3.88-3.98(m,3H),4.44(d,J＝6.35Hz,2H),4.54-4.55(m,1H),7.17(d,J＝5.86Hz,1H),7.89(br s,1H),8.54(s,1H),8.58(s,1H),9.43(s,1H)。[M+H]对于C16H17F3N6O2的计算值，383；实测值，383。
实施例126：(R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(噻吩-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
使用三丁基(噻吩-2-基)锡烷代替三丁基(呋喃-2-基)锡烷，以与实施例113相似的方式制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.80-0.99(m,6H),1.51-1.84(m,3H),4.40(s,2H),4.59-4.76(m,1H),6.99(br s,1H),7.06-7.17(m,2H),7.34(br s,1H),7.61(d,J＝4.88Hz,1H),8.40(s,1H),8.93-9.05(m,1H)。[M+H]对于C17H19FN4O2S的计算值，363；实测值，363。
制备51：6-((3R,4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-氯-7-氟-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
将4,6-二氯-7-氟-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(1.24g,3.85mmol)、(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.00g,4.62mmol)、二异丙基乙胺(3.36mL,19.27mmol)在DMSO(10mL)和2-丙醇(40mL)中的混合物在油浴中加热至100℃，持续20h。将反应以相同规模重复并将两种反应溶液混合并浓缩。将混合物经由用EtOAc和己烷(10-50%EtOAc梯度)洗脱的硅胶快速色谱法纯化以产生浅桃红-白色固体状的标题化合物(510mg,13%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H),1.50(s,3H),1.59-1.61(m,1H),1.97-1.99(m,1H),1.97-1.99(m,1H),3.46-3.49(m,2H),3.80-3.83(m,3H),4.31-4.33(m,1H),4.73(s,1H),6.59(d,J＝7.30Hz,1H),7.43(d,J＝7.30Hz,1H)。[M+H]对于C22H30ClFN4O6的计算值，501；实测值，501。
实施例127：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.6-((3R,4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-3-氧代-4-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
将6-((3R,4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-氯-7-氟-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(50mg,0.1mmol)、三丁基(噻吩-2-基)锡烷(44.7mg,0.12mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(115mg,0.1mmol)在甲苯(3mL)中的溶液加热至102℃，持续24h。将固体通过硅藻土垫过滤，并将所得到的粗制材料在MeOH/DCM(20mL)中复原并经由制备型HPLC纯化。将所收集的馏分合并并经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(30mg,55%)。
B.6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
将6-((3R,4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-3-氧代-4-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(30mg,0.055mmol)在TFA/DCM(1：1,10mL)中的溶液在RT下搅拌2h。除去溶剂并将所得到的粗制材料在MeOH/DCM(20mL)中复原并经由制备型HPLC纯化。将所收集的馏分合并并经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物(16mg,85%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.79(d,J＝9.76Hz,1H),2.12(qd,J＝12.94,5.13Hz,1H),3.56-3.68(m,1H),3.75(d,J＝11.72Hz,1H),3.89(brs,1H),4.02(d,J＝11.72Hz,2H),4.28-4.37(m,1H),4.38-4.49(m,2H),7.10-7.20(m,1H),7.28(d,J＝4.88Hz,1H),7.59-7.70(m,1H),7.93(br s,2H),8.52(s,1H),9.02(dd,J＝3.91,0.98Hz,1H)。[M+H]对于C16H17FN4O2S的计算值，349；实测值，349。
实施例128：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用5-(三丁基甲锡烷基)噻唑代替三丁基(噻吩-2-基)锡烷，以与实施例127相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.78(dd,J＝13.67,4.39Hz,1H),2.04-2.20(m,1H),3.53-3.66(m,1H),3.69-3.85(m,2H),4.01(d,J＝11.72Hz,2H),4.25-4.38(m,1H),4.41-4.55(m,2H),7.38(s,1H),7.94(br s,2H),8.62(s,1H),9.15(s,1H),9.52(s,1H)。[M+H]对于C15H16FN5O2S的计算值，350；实测值，350。
实施例129：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
在30mL密封盖玻璃小瓶中，将(1S，2R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.546mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷(172mg,0.820mmol)和反式-二氯-双(三苯基膦)钯-II(38.4mg,0.055mmol)溶解在二噁烷(5mL)中。加入2N Na2CO3水溶液(0.5mL)，将盖密封，并使混合物在85℃下反应3h。随后将反应混合物用水(5mL)稀释并萃取入EtOAc(2×30mL)中。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将所得到的残留物用TFA(4mL)处理并在80℃下加热1h以除去保护基团。接着，从反应混合物蒸发TFA。将产物在DMSO(8mL)中复原且然后经由用水(0.05%TFA)和ACN(15-45%梯度，0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将纯的馏分合并并蒸发至最小体积。加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)并将混合物用EtOAc(3×25mL)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，并蒸发以产生淡黄色固体状的标题化合物(83mg,44%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.16-1.80(m,8H),3.18(br s,1H),3.86-4.11(m,1H),4.39(s,2H),6.60(d,J＝6.57Hz,1H),7.13(dd,J＝5.05,3.79Hz,1H),7.60(dd,J＝5.18,1.14Hz,1H),8.39(s,1H),9.00(dd,J＝3.79,1.01Hz,1H)。[M+H]对于C17H19FN4OS的计算值，347；实测值，347。
实施例130：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
在10mL密封盖玻璃小瓶中，将6-((3R,4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-氯-7-氟-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(60mg,0.120mmol)、4-(三氟甲基)-1H-咪唑(48.9mg,0.359mmol)和K2CO3(66.2mg,0.479mmol)溶解在ACN(2mL)中。将盖密封并使混合物在100℃下反应16h。随后将反应混合物通过布氏漏斗过滤以除去未溶解的K2CO3。将固体用ACN(2×5mL)洗涤并将滤液蒸发以产生残留物，在RT下将残留物用TFA(2mL)处理20min以除去保护基团。接着，从反应混合物蒸发TFA。将产物在DMSO(5mL)中复原且然后通过用水(0.05%TFA)和ACN(15-45%梯度，0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将纯的馏分合并，蒸发至最小体积，并冻干以产生褐色固体状的标题化合物的TFA盐(4.2mg,8.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67(m,1H),2.05(td,J＝12.88,7.33Hz,1H),3.30-3.90(m,4H),3.78-3.99(m,2H),4.44(s,2H),6.49(br s,2H),7.54(d,J＝5.56Hz,1H),7.85(br s,2H),8.67-8.80(m,2H)。[M+H]对于C16H16F4N6O2的计算值，401；实测值，401。
实施例131：6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
在10mL密封盖玻璃小瓶中，将(1S，2R)-2-(4-氯-2-(2,4-二甲氧基苄基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.091mmol)、4-甲基-1H-咪唑(22.43mg,0.273mmol)和K2CO3(50.3mg,0.364mmol)溶解在ACN(2mL)中。将盖密封并使混合物在100℃下反应16h。随后将反应混合物通过布氏漏斗过滤以除去未溶解的固体。将固体用ACN(2×5mL)洗涤并将滤液蒸发以产生残留物，将残留物用TFA(4mL)处理并在80℃下加热1h以除去保护基团。接着，从反应混合物蒸发TFA。将所得到的残留物在DMSO(5mL)中复原并经由用水(0.05%TFA)和ACN(15-65%梯度，0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将纯的馏分合并，蒸发至最小体积，并冻干以产生白色固体状的标题化合物的TFA盐(7.2mg,23%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20-1.65(m.,8H),3.65-3.79(m,5H),4.15(s,2H),6.40(d,1H),6.51(d,1H),6.73(m,1H),6.97(d,1H),7.26(d,1H),8.68(br s,1H)。[M+H]对于C17H21FN6O的计算值，345；实测值，345。
制备52：3-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)异噻唑
向冷的(-78℃)3-甲基异噻唑(100mg,1.0mmol)的无水THF(2.0mL)溶液滴加正丁基锂(0.693mL,1.1mmol)。在-78℃下搅拌60min之后，将三丁基氯锡烷(0.326mL,1.210mmol)的无水THF(0.5mL)溶液加入到反应混合物。将反应混合物在-78℃下搅拌30min且然后允许在2至3h时间内升温至RT。加入饱和NaHCO3水溶液并将水相用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发。残留物通过硅胶柱色谱法(9：1己烷/EtOAc，Flash 60柱)来纯化以产生标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 0.86-0.94(m,9H),1.05-1.21(m,6H),1.26-1.38(m,6H),1.44-1.65(m,6H),2.56(s,3H),6.97-7.04(m,1H)。
实施例132：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(3-甲基异噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
A.6-((3R,4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
将6-((3R,4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-氯-7-氟-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(10mg,0.02mmol)、3-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)异噻唑(23.25mg,0.06mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(23.07mg,0.02mmol)在甲苯(3mL)中的溶液在微波辐射下加热至120℃，持续45min。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发。在除去溶剂之后，将所得到的粗制材料在DMF中复原并经由用水(0.05%TFA)和ACN(55-80%梯度，0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将所收集的馏分合并并经由旋转蒸发除去ACN。将所得到的水溶液用饱和NaHCO3水溶液中和并用EtOAc(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将有机相经由旋转蒸发脱干以产生标题化合物。[M+H]对于C26H34FN5O6S的计算值，564；实测值，564。
B.6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(3-甲基异噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
向6-((3R,4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(5.5mg,9.76μmol)的DCM(2.0mL)溶液加入TFA(2.0mL,26.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1h，并在真空下浓缩。将所得到的粗制材料在DMF中复原并经由用水(0.05%TFA)和ACN(55-80%梯度，0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将所收集的馏分合并并经由旋转蒸发除去ACN。将所得到的水溶液用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将有机相经由旋转蒸发脱干。将残留物从THF/己烷重结晶以产生标题化合物的TFA盐。[M+H]对于C16H18FN5O2S的计算值，364；实测值，364。
制备53：1：2-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)噻唑
向冷的(-78℃)2-甲基噻唑(2.80g,28.2mmol)的无水THF(100mL)溶液滴加丁基锂(19.41mL,31.1mmol)。在-78℃下搅拌60min之后，将三丁基氯锡烷(9.14mL,33.9mmol)的无水THF溶液加入到反应混合物。将反应混合物在-78℃下搅拌30min且然后使其在2至3h时间内升温至RT。加入饱和NaHCO3水溶液并将水相用醚(3×200mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发。将粗制产物在用己烷中的10-50%EtOAc洗脱的硅胶柱上在60min时间内纯化。将各馏分收集并在真空下除去溶剂以产生黄色油状的标题化合物(72%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.71-0.92(m,9H),0.96-1.18(m,6H),1.23-1.38(m,6H),1.40-1.64(m,6H),2.69(s,3H),7.56(d,J＝12.69Hz,1H)。
实施例133：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
使用2-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)噻唑代替3-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)异噻唑，以与实施例132相似的方式制备标题化合物的TFA盐。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δppm 1.24(s,1H),1.73(d,J＝12.69Hz,1H),1.93-2.03(m,1H),2.57-2.71(m,4H),3.38-3.44(m,1H),3.48-3.55(m,1H),3.67(d,J＝11.72Hz,1H),3.82-3.97(m,2H),4.22(br s,1H),4.43(s,2H),7.06(br s,1H),8.52(s,1H),9.21-9.34(m,1H)。[M+H]对于C16H18FN5O2S的计算值，364；实测值，364。
实施例134：(R)-2-(7-氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺
使用2-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)噻唑代替三丁基(呋喃-2-基)锡烷，以与实施例113相似的方式制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.74-0.98(m,6H),1.54-1.63(m,1H),1.64-1.83(m,2H),2.61-2.68(m,3H),4.41(s,2H),4.56(ddd,J＝10.50,8.30,4.15Hz,1H),6.97(s,1H),7.19(d,J＝7.81Hz,1H),7.35(s,1H),8.45(s,1H),9.22(s,1H)。[M+H]对于C17H20FN5O2S的计算值，378；实测值，378。
实施例135：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(5-氯噻吩-2-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
向6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮(12mg,0.034mmol)的DCM(3mL)溶液加入吡啶(8.17mg,0.103mmol)和1-氯吡咯烷-2,5-二酮(4.60mg,0.034mmol)。将反应混合物在RT下搅拌3h。随后将反应混合物用MeOH(3mL)稀释并经由用水(0.05%TFA)和ACN(45-70%梯度，0.035%TFA)洗脱的制备型HPLC纯化。将所收集的馏分合并并经由旋转蒸发除去溶剂。将所得到的产物使用0.035%TFA(水溶液)中的15-45%ACN的梯度洗脱剂纯化第二次。将所收集的馏分合并并将溶剂经由旋转蒸发除去以产生标题化合物的TFA盐(2mg,15%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.92(d,J＝13.18Hz,1H),2.14(dd,J＝12.69,4.88Hz,1H),3.56-3.66(m,2H),3.65-3.78(m,1H),3.90(d,J＝12.20Hz,1H),4.04-4.19(m,3H),4.37-4.47(m,1H),6.99(d,J＝3.91Hz,1H),8.80(d,J＝3.91Hz,1H)。[M+H]对于C16H16ClFN4O2S的计算值，383；实测值，383。
实施例136：6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮
2mL微波小瓶装载有6-((3R,4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-氯-7-氟-3-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(55mg,0.11mmol)、1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(77mg,0.329mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(15.41mg,0.022mmol)并被放置在惰性环境下。加入二噁烷(1.1mL)并将黄色浆料脱气5min。然后向浆料加入Na2CO3(220μL,0.439mmol)，这造成反应浆料变成橙色。将混合物脱气另外的3min。将容器封盖并将反应混合物加热至80℃，持续4h。随后将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用水(8mL)洗涤，随后用盐水(8mL)洗涤。将有机相收集，经Na2SO4干燥，并浓缩成油状物，将油状物用DCM(2mL)稀释并用HCl(4M，在二噁烷中，1mL)处理。将混合物在RT下搅拌1h，且然后浓缩。将残留物用MeOH(2mL)稀释并经由制备型HPLC纯化以产生白色固体状的标题化合物的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.75(t,1H),2.03-2.17(m,1H),3.57-3.67(m,1H),3.78(br s,1H),3.82-3.88(m,1H),3.93-4.02(m,2H),4.39(d,J＝5.3Hz,2H),4.45-4.54(m,1H),4.82(d,J＝5.8Hz,2H),5.15(dd,J＝17.2,1.5Hz,1H),5.22(dd,J＝10.2,1.4Hz,1H),6.04(dddd,J＝16.8,10.6,5.8,5.7Hz,1H),7.09(d,J＝5.3Hz,1H),7.93(d,J＝4.3Hz,3H),8.32(s,1H),8.40(s,1H),8.85-9.03(m,1H)。[M+H]对于C18H21FN6O2的计算值，373；实测值，373。
下面的表1列出实施例中所描述的化合物中的许多的SYK抑制数据，其中较大的pIC50值表示较高的效力。根据说明书第60页上所描述的测定来测试化合物。
表1：实施例(Ex)化合物的SYK抑制(pIC50)
如本说明书和所附权利要求中所使用，除非上下文另外清楚地指明，否则单数冠词例如“一”和“该所述”可以是指单一对象或是指多个对象。因此，例如，提及包含“一种化合物”的组合物可以包括单一化合物或两种或更多种化合物。应理解，上文描述意图是说明性的而不是限制性的。在阅读上文描述之后，对本领域的技术人员来说，许多实施方案将是明显的。因此，本发明的范围应参考所附权利要求来确定并包括这些权利要求授权的等效物的全部范围。包括专利、专利申请和出版物的所有文章和参考文献的公开内容，以引用的方式整体并入本文并用于所有的目。
Claims (43)
1.一种式1化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
G选自N和C(R5)；
L1和L2各自独立地选自-NH-和键；
R1和R2各自独立地选自氢、卤代、C1-3烷基和C1-3卤代烷基，或R1和R2与它们连接的原子一起形成C3-6环烷基；
R3选自C2-6烷基、C3-8环烷基、C2-5杂环基和C1-9杂芳基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7；
R4选自C3-8环烷基、C2-5杂环基、C6-14芳基和C1-9杂芳基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-CN、R6和R7；
R5选自氢、卤代、-CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-5杂环基、C1-5杂芳基和R10，其中所述烷基、烯基、炔基部分各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、-CN、氧代和R10，且其中所述杂环基部分具有3至6个环原子且所述杂芳基部分具有5或6个环原子，且所述杂环基和杂芳基部分各自任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、-NO2、-CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和R10；
每个R6独立地选自-OR8、-N(R8)R9、-NR8C(O)R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(O)N(R8)OR9、-C(O)N(R8)S(O)2R9、-N(R8)S(O)2R9、-S(O)nR8和-S(O)2N(R8)R9；
每个R7独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-5杂环基-(CH2)m-和C1-9杂芳基-(CH2)m-，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和R10；
每个R8和R9独立地选自氢或选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-5杂环基-(CH2)m-和C1-9杂芳基-(CH2)m-，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和R10；
每个R10独立地选自-OR11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)R12、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)R12、-C(O)N(R11)OR12、-C(O)N(R11)S(O)2R12、-NR11S(O)2R12、-S(O)nR11和-S(O)2N(R11)R12；
每个R11和R12独立地选自氢和C1-6烷基；
每个n独立地选自0、1和2；且
每个m独立地选自0、1、2、3和4；
其中前述杂芳基部分中的每一个具有独立地选自N、O和S的一个至四个杂原子，且前述杂环基部分中的每一个是饱和的或部分不饱和的并具有独立地选自N、O和S的一个或两个杂原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L1是-NH-。
3.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L1是键。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L2是-NH-。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L2是键。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中G是N。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中G是C(R5)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1和R2两者均为氢。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是C3-8环烷基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。
10.根据权利要求9所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是2-氨基-C3-8环烷-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。
11.根据权利要求10所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是2-氨基-环己-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是C2-6烷基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。
13.根据权利要求12所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是2-氨基-C2-6烷-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。
14.根据权利要求13所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是2-氨基乙烷-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。
15.根据权利要求14所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是2-氨基-2-氧代乙烷-1-基，其任选地被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。
16.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是C2-5杂环基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。
17.根据权利要求16所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是C2-5杂环基，其被氨基取代且任选地被独立地选自以下的一个至四个另外的取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。
18.根据权利要求17所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。
19.根据权利要求1和3至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是C2-5杂环基或氨基取代的C2-5杂环基，其各自任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代：卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7，其中所述杂环基部分的所述杂原子中的一个直接连接于L1，且L1是键。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4选自C6-14芳基和C1-9杂芳基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-CN、R6和R7。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是苯基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是C1-9杂芳基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代：卤代、氧代、-CN、R6和R7。
23.根据权利要求22所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是单环C2-4杂芳基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
24.根据权利要求23所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
25.根据权利要求24所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4选自噻吩基、吡唑基、异噻唑基和噻唑基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
26.根据权利要求25所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是吡唑基，其任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
27.根据权利要求26所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是吡唑-4-基，其任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、-CN、R6和R7。
28.根据权利要求20至27中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4被甲基、乙基、环丙基或C1-2卤代烷基取代。
29.根据权利要求1至5和7至28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5是C1-5杂芳基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代：卤代、-NO2、-CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和R10。
30.根据权利要求1至5和7至28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5选自氢和卤代。
31.根据权利要求30所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5选自氯代和氟代。
32.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物：
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-氟苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-氯苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
顺式-2-(2-氨基环己基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
顺式-2-(2-羟基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(3-氨基哌啶-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
2-(2-(氨基甲基)哌啶-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环戊基氨基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-4-甲基-2-(4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)戊酰胺；
(R)-4-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)戊酰胺；
2-((1R,2S)-2-(二甲基氨基)环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-(甲基氨基)环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2'-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4'-(间甲苯基氨基)螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[3,4-d]嘧啶]-5'(6'H)-酮；
2-(2-氨基乙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(5-氧代-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)乙酰胺；
2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1H-吲哚-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
2-(3-氨基丙基)-4-(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(苯并呋喃-3-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1S，2R)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-6-(2-氨基-3-乙氧基丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-6-(2-氨基-3-乙氧基丙基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(2-氨基-3,3,3-三氟丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-4-甲基-2-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)戊酰胺；
6-(顺式-4-氨基四氢呋喃-3-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
顺式-6-(2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(顺式-2-氨基-4,4-二氟环戊基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(4-(苯并呋喃-3-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氯-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-腈；
(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-腈；
(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
7-丙烯酰基-6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-碘-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-(顺式-2-氨基-3,3-二氟环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(1S，2R)-2-(3-氧代-7-苯基-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-甲基-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(苯并呋喃-3-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(S)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
7-氟-4,6-双(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮；
(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-N，4-二甲基戊酰胺；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(噻吩-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(2-氨基噻唑-5-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-4-(呋喃-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-4-(呋喃-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-4-(呋喃-2-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(4-(5-氰基噻吩-2-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(4-(4-氰基噻吩-2-基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(噻唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
(R)-2-(7-氟-4-(异噻唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-1,1-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(噻吩-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(噻吩-2-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(3-甲基异噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
(R)-2-(7-氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(5-氯噻吩-2-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
6-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3(2H)-酮；
前述化合物中的任一种的立体异构体；和
所述前述化合物或立体异构体中的任一种的药学上可接受的盐。
33.一种药物组合物，其包含：
如权利要求1至32中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。
34.如权利要求1至32中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐作为药物的用途。
35.如权利要求1至32中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐用于制备用来治疗需要SYK抑制剂的疾病或病状的药物的用途。
36.一种治疗受试者中的需要SYK抑制剂的疾病或病状的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如权利要求1至32中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐。
37.一种治疗受试者中的疾病或病状的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如权利要求1至32中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐，其中所述疾病或病状选自变应性鼻炎、变应性哮喘、特应性皮炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、***性红斑狼疮、牛皮癣、免疫性血小板减少性紫癜、炎性肠病、慢性阻塞性肺病和血栓形成。
38.一种治疗受试者中的疾病或病状的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如权利要求1至32中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐，其中所述疾病或病状选自恶性血液病和上皮癌。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述恶性血液病选自急性骨髓性白血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述上皮癌选自肺癌、胰腺癌和结肠癌。
41.一种有效量的如权利要求1至32中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐和至少一种另外的药理活性剂的组合。
42.根据权利要求41所述的组合，其中所述另外的药理活性剂是DMARD。
43.根据权利要求42所述的组合，其中所述DMARD是氨甲喋呤。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28996909P | 2009-12-23 | 2009-12-23 | |
| US61/289,969 | 2009-12-23 | ||
| US38696410P | 2010-09-27 | 2010-09-27 | |
| US61/386,964 | 2010-09-27 | ||
| PCT/US2010/061146 WO2011079051A1 (en) | 2009-12-23 | 2010-12-17 | Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102753548A true CN102753548A (zh) | 2012-10-24 |
| CN102753548B CN102753548B (zh) | 2015-03-11 |
Family
ID=43618073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201080063801.2A Active CN102753548B (zh) | 2009-12-23 | 2010-12-17 | 作为syk抑制剂的稠合的杂芳族吡咯烷酮 |
Country Status (42)
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105555780A (zh) * | 2013-07-31 | 2016-05-04 | 吉利德科学公司 | Syk抑制剂 |
| CN106661039A (zh) * | 2014-02-28 | 2017-05-10 | 林伯士拉克许米公司 | 酪氨酸蛋白质激酶2(tyk2)抑制剂和其用途 |
| CN107108609A (zh) * | 2014-12-18 | 2017-08-29 | 武田药品工业株式会社 | 稠合杂芳族吡咯烷酮的固态形式 |
| WO2019062328A1 (zh) * | 2017-09-28 | 2019-04-04 | 上海海雁医药科技有限公司 | 苯胺取代的1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物及用途 |
| WO2020073945A1 (zh) * | 2018-10-10 | 2020-04-16 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
| CN111194319A (zh) * | 2017-10-19 | 2020-05-22 | 拜耳动物保健有限责任公司 | 稠合的杂芳族吡咯烷酮类化合物用于治疗和预防动物中的疾病的用途 |
| WO2022048551A1 (zh) * | 2020-09-01 | 2022-03-10 | 上海海雁医药科技有限公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的多晶型物及其制备方法和应用 |
| WO2022127753A1 (zh) * | 2020-12-18 | 2022-06-23 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 稠环类AhR抑制剂 |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015164330A1 (en) | 2014-04-21 | 2015-10-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-psyk antibody molecules and use of same for syk-targeted therapy |
| SI2516434T1 (sl) | 2009-12-23 | 2015-10-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Zliti heteroaromatski pirolidinoni kot inhibitorji SYK |
| ES2588680T3 (es) * | 2011-03-28 | 2016-11-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compuestos de tiazolopirimidina |
| JP6026525B2 (ja) | 2011-06-22 | 2016-11-16 | 武田薬品工業株式会社 | 置換６−アザ−イソインドリン−１−オン誘導体 |
| US9533986B2 (en) | 2012-09-27 | 2017-01-03 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic dihydropyridone kinase inhibitors |
| WO2014051654A2 (en) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic oxa-lactam kinase inhibitors |
| HUE040126T2 (hu) | 2012-11-01 | 2019-02-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Rákok kezelése PI3 kináz izoform modulátorok alkalmazásával |
| NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| US20140377258A1 (en) | 2013-05-30 | 2014-12-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment Of Cancers Using PI3 Kinase Isoform Modulators |
| US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MX2021012208A (es) | 2013-10-04 | 2023-01-19 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos. |
| US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CA2943075C (en) | 2014-03-19 | 2023-02-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
| US10245262B2 (en) | 2014-04-01 | 2019-04-02 | The University Of Queensland | Immunological reagents and uses therefor |
| US20150320754A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
| US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
| SG11201704542SA (en) | 2014-12-05 | 2017-07-28 | Array Biopharma Inc | 4,6-SUBSTITUTED-PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
| EP3262049B1 (en) * | 2015-02-27 | 2022-07-20 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
| EP4327809A3 (en) | 2015-09-02 | 2024-04-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
| GB201604970D0 (en) | 2016-03-23 | 2016-05-04 | Syngenta Participations Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| WO2017205801A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Combination of immunotherapy agents and spleen tyrosine kinase inhibitors |
| WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| BR112018075992A2 (pt) | 2016-06-13 | 2019-04-02 | Cancer Research Tech Ltd | piridinas substituídas como inibidores da dnmt1 |
| JP7054681B2 (ja) | 2016-06-24 | 2022-04-14 | インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 組合せ療法 |
| JP2019520419A (ja) | 2016-07-13 | 2019-07-18 | 武田薬品工業株式会社 | 脾臓チロシンキナーゼ阻害剤と他の治療薬の併用 |
| DE102016113049A1 (de) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Frank Killich | Optische Anordnung zur Kompensation von Fehlausrichtungen eines Reflektors gegenüber einer Lichtquelle |
| TW201822764A (zh) | 2016-09-14 | 2018-07-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Syk抑制劑 |
| EP3512519A1 (en) | 2016-09-14 | 2019-07-24 | Gilead Sciences, Inc. | Syk inhibitors |
| WO2018195471A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Gilead Sciences, Inc. | Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents |
| WO2018228475A1 (zh) * | 2017-06-14 | 2018-12-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | Syk抑制剂及其使用方法 |
| TWI782056B (zh) * | 2017-07-14 | 2022-11-01 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 具有ｍｇａｔ２抑制活性的縮合環衍生物 |
| KR20190043437A (ko) | 2017-10-18 | 2019-04-26 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물 |
| WO2019088039A1 (en) | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Treatment of acute myeloid leukemia |
| WO2020187267A1 (zh) * | 2019-03-18 | 2020-09-24 | 上海海雁医药科技有限公司 | Btk抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用 |
| AU2020242287A1 (en) | 2019-03-21 | 2021-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
| WO2021089791A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
| WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
| WO2022165530A1 (en) * | 2021-02-01 | 2022-08-04 | Janssen Biotech, Inc. | Small molecule inhibitors of salt inducible kinases |
| EP4301756A1 (en) | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
| JP2024513011A (ja) * | 2021-03-29 | 2024-03-21 | ニンバス サターン， インコーポレイテッド | Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用 |
| AU2022383577A1 (en) * | 2021-11-04 | 2024-05-02 | Redx Pharma Plc | Ddr1 and ddr2 inhibitors for the treatement of cancer and fibrotic diseases |
| CN114907992B (zh) | 2022-05-18 | 2023-06-16 | 塔里木大学 | 拮抗植物病原菌的菌株c11及其应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001009134A1 (en) * | 1999-07-30 | 2001-02-08 | Novartis Ag | Purine derivatives inhibitors of tyrosine protein kinase syk |
| CN1697830A (zh) * | 2002-03-15 | 2005-11-16 | 诺瓦提斯公司 | 嘧啶衍生物 |
| WO2007070872A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitors and their uses |
| EP1880993A1 (en) * | 2005-04-19 | 2008-01-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compound |
Family Cites Families (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63107966A (ja) | 1986-05-22 | 1988-05-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピリミジン誘導体 |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| US5272158A (en) | 1991-10-29 | 1993-12-21 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5238950A (en) | 1991-12-17 | 1993-08-24 | Schering Corporation | Inhibitors of platelet-derived growth factor |
| GB9518953D0 (en) | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
| ES2308821T3 (es) | 1997-12-15 | 2008-12-01 | Astellas Pharma Inc. | Nuevos derivados de pirimidin-5-carboxamida. |
| AU2095099A (en) | 1997-12-23 | 1999-07-12 | Alcon Laboratories, Inc. | Phthalimide-piperidine, -pyrrolidine and -azepine derivatives, their preparationand their use as muscarinic receptor (ant-)agonists |
| WO2000075113A1 (fr) | 1999-06-09 | 2000-12-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives carboxamide heterocycliques |
| FR2796946A1 (fr) | 1999-07-30 | 2001-02-02 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
| BR0016415A (pt) | 1999-12-16 | 2002-12-24 | Alcon Inc | Inibidores de adenosina cinase para o tratamento de dano retinal e de nervo ótico |
| AU3540101A (en) | 2000-01-07 | 2001-07-16 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purine derivatives, process for their preparation and use thereof |
| KR20030016222A (ko) | 2000-02-14 | 2003-02-26 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제 |
| JP2001302667A (ja) | 2000-04-28 | 2001-10-31 | Bayer Ag | イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体 |
| US7105667B2 (en) | 2001-05-01 | 2006-09-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused heterocyclic compounds and use thereof |
| WO2002088079A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
| PE20030008A1 (es) | 2001-06-19 | 2003-01-22 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores duales de pde 7 y pde 4 |
| GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
| US20040235867A1 (en) | 2001-07-24 | 2004-11-25 | Bilodeau Mark T. | Tyrosine kinase inhibitors |
| US20030158195A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-08-21 | Cywin Charles L. | 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| BR0313397A (pt) | 2002-08-14 | 2005-06-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorpo | Inibidores de proteina cinase e usos destes |
| WO2004037814A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors |
| EP1560824A1 (en) | 2002-11-05 | 2005-08-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases |
| US7550590B2 (en) | 2003-03-25 | 2009-06-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US20040235834A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-11-25 | Farmer Luc J. | Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases |
| ATE396731T1 (de) | 2003-03-25 | 2008-06-15 | Vertex Pharma | Thiazole zur verwendung als inhibitoren von protein-kinasen |
| CN1849318B (zh) | 2003-07-30 | 2011-10-12 | 里格尔药品股份有限公司 | 用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法 |
| US7320992B2 (en) | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
| US20050182061A1 (en) | 2003-10-02 | 2005-08-18 | Jeremy Green | Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors |
| CA2546486A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
| WO2005056524A2 (en) | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| US8057815B2 (en) | 2004-04-19 | 2011-11-15 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment with Syk inhibitors |
| CA2578349A1 (en) | 2004-09-01 | 2006-03-16 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| CA2584295C (en) | 2004-11-24 | 2014-08-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| US20060128710A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Chih-Hung Lee | Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof |
| KR100926399B1 (ko) | 2005-04-06 | 2009-11-12 | 아이알엠 엘엘씨 | 디아릴아민―함유 화합물 및 조성물, 및 스테로이드 호르몬핵 수용체의 조절제로서의 그들의 용도 |
| WO2006129100A1 (en) | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| US20070049559A1 (en) | 2005-06-28 | 2007-03-01 | Bruce Pfeffer | Preparations comprising arylazine substituted with a carbonylic moiety to increase the activity of Gelatinase A in ocular cells |
| WO2007025043A2 (en) | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Seven-membered ring nucleosides |
| WO2007023382A2 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Pfizer Inc. | Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors |
| AU2006301435A1 (en) * | 2005-10-13 | 2007-04-19 | Glaxo Group Limited | Pyrrolopyrimidine derivatives as Syk inhibitors |
| WO2007053844A2 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
| EP2537849A3 (en) | 2006-01-17 | 2013-04-03 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases |
| CL2007002617A1 (es) | 2006-09-11 | 2008-05-16 | Sanofi Aventis | Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto. |
| EP2108642A1 (en) | 2006-10-17 | 2009-10-14 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Jak inhibitor |
| EP2078016B1 (en) | 2006-10-19 | 2012-02-01 | Signal Pharmaceuticals LLC | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| WO2008057402A2 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-15 | Cytovia, Inc. | N-aryl-isoxazolopyrimidin-4-amines and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| WO2008064274A1 (en) | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug salts of 2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| EP2123654A4 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | pyrazolopyrimidine compound |
| EP2114940A1 (en) * | 2007-02-09 | 2009-11-11 | AstraZeneca AB | Aza-isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 613 |
| CN101679483A (zh) | 2007-03-23 | 2010-03-24 | 先灵公司 | 作为hcv ns3-蛋白酶抑制剂的酰肼-肽 |
| EP2162136A4 (en) | 2007-06-03 | 2012-02-15 | Univ Vanderbilt | POSITIVE ALLOSTERIC MGLUR5 BENZAMIDE MODULATORS AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND USE |
| WO2009026107A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase inhibitors |
| JP2009067729A (ja) | 2007-09-14 | 2009-04-02 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤 |
| CA2705303A1 (en) | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of protein trafficking |
| WO2009080638A2 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Cellzome Limited | Sulfamides as zap-70 inhibitors |
| TW200942537A (en) * | 2008-02-01 | 2009-10-16 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
| AU2009215191A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof |
| DK2252300T3 (en) | 2008-02-22 | 2017-02-06 | Rigel Pharmaceuticals Inc | USE OF 2,4-PYRIMIDINE DIAMINES TO TREAT Atherosclerosis |
| US8436005B2 (en) | 2008-04-03 | 2013-05-07 | Abbott Laboratories | Macrocyclic pyrimidine derivatives |
| WO2009136995A2 (en) | 2008-04-16 | 2009-11-12 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of syk protein kinase |
| JP5705720B2 (ja) | 2008-04-16 | 2015-04-22 | ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｓｙｋまたはｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，６−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−カルボキサミド |
| MX2010013773A (es) | 2008-06-13 | 2011-01-21 | Novartis Ag | Compuestos de 2,4'-bipiridinilo como inhibidores de cinasa d de proteina utiles para el tratamiento de, entre otras, insuficiencia cardiaca ia y cancer. |
| WO2010015518A2 (de) | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Boehringer Ingelheim Interntional Gmbh | 4-dimethylamino-phenyl-substituierte naphthyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
| JP2011529932A (ja) | 2008-08-05 | 2011-12-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換ナフチリジン及び医薬としてのその使用 |
| TWI453207B (zh) | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基***并吡啶，其組合物及使用其之治療方法 |
| CA2745871C (en) | 2008-12-08 | 2018-02-20 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopyrazine syk inhibitors |
| CA2763730A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Cellzome Limited | Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors |
| MA33926B1 (fr) | 2009-12-17 | 2013-01-02 | Merck Sharp & Dohme | Aminopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de la syk |
| EP2512246B1 (en) | 2009-12-17 | 2015-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidines as syk inhibitors |
| SI2516434T1 (sl) | 2009-12-23 | 2015-10-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Zliti heteroaromatski pirolidinoni kot inhibitorji SYK |
| GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| JP6026525B2 (ja) | 2011-06-22 | 2016-11-16 | 武田薬品工業株式会社 | 置換６−アザ−イソインドリン−１−オン誘導体 |
-
2010
- 2010-12-17 SI SI201031001T patent/SI2516434T1/sl unknown
- 2010-12-17 KR KR1020127019343A patent/KR101790255B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-17 EP EP10800835.0A patent/EP2516434B1/en active Active
- 2010-12-17 PT PT108008350T patent/PT2516434E/pt unknown
- 2010-12-17 HU HUE10800835A patent/HUE025177T2/en unknown
- 2010-12-17 MA MA35044A patent/MA33909B1/fr unknown
- 2010-12-17 ME MEP-2015-125A patent/ME02186B/me unknown
- 2010-12-17 SG SG2012045936A patent/SG181857A1/en unknown
- 2010-12-17 CN CN201080063801.2A patent/CN102753548B/zh active Active
- 2010-12-17 PL PL10800835T patent/PL2516434T3/pl unknown
- 2010-12-17 US US13/518,806 patent/US9181255B2/en active Active
- 2010-12-17 PE PE2012000885A patent/PE20130188A1/es active IP Right Grant
- 2010-12-17 BR BR112012015651-9A patent/BR112012015651B1/pt active IP Right Grant
- 2010-12-17 EP EP20198958.9A patent/EP3825316A1/en not_active Withdrawn
- 2010-12-17 JP JP2012546092A patent/JP5658274B2/ja active Active
- 2010-12-17 CA CA2786950A patent/CA2786950C/en active Active
- 2010-12-17 RS RS20150544A patent/RS54180B1/en unknown
- 2010-12-17 EP EP14199188.5A patent/EP2902392B1/en active Active
- 2010-12-17 EA EA201290555A patent/EA021568B1/ru unknown
- 2010-12-17 DK DK10800835.0T patent/DK2516434T3/en active
- 2010-12-17 UA UAA201207806A patent/UA107100C2/ru unknown
- 2010-12-17 AU AU2010333804A patent/AU2010333804B2/en active Active
- 2010-12-17 MY MYPI2012002889A patent/MY159257A/en unknown
- 2010-12-17 EP EP18200820.1A patent/EP3489236B1/en active Active
- 2010-12-17 ES ES10800835.0T patent/ES2545616T3/es active Active
- 2010-12-17 WO PCT/US2010/061146 patent/WO2011079051A1/en active Application Filing
- 2010-12-17 NZ NZ60126710A patent/NZ601267A/en unknown
- 2010-12-17 US US12/972,333 patent/US8440689B2/en active Active
- 2010-12-17 MX MX2012007402A patent/MX2012007402A/es active IP Right Grant
- 2010-12-17 GE GEAP201012794A patent/GEP20156243B/en unknown
- 2010-12-22 AR ARP100104923 patent/AR081797A1/es unknown
- 2010-12-22 UY UY33151A patent/UY33151A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-12-22 JO JOP/2010/0471A patent/JO3108B1/ar active
- 2010-12-23 TW TW99145627A patent/TWI457339B/zh active
-
2012
- 2012-06-19 IL IL220509A patent/IL220509A/en active IP Right Grant
- 2012-06-21 TN TNP2012000316A patent/TN2012000316A1/en unknown
- 2012-06-25 DO DO2012000180A patent/DOP2012000180A/es unknown
- 2012-06-25 CL CL2012001745A patent/CL2012001745A1/es unknown
- 2012-07-19 CO CO12121953A patent/CO6592058A2/es active IP Right Grant
- 2012-07-19 ZA ZA2012/05428A patent/ZA201205428B/en unknown
- 2012-07-23 EC ECSP12012057 patent/ECSP12012057A/es unknown
- 2012-07-23 CR CR20120392A patent/CR20120392A/es unknown
-
2013
- 2013-03-07 HK HK13102881.3A patent/HK1176054A1/zh unknown
- 2013-05-02 US US13/886,032 patent/US9108970B2/en active Active
-
2014
- 2014-11-27 JP JP2014239677A patent/JP5968983B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-07-31 US US14/814,878 patent/US20150336964A1/en not_active Abandoned
- 2015-08-17 SM SM201500199T patent/SMT201500199B/xx unknown
- 2015-08-18 HR HRP20150878TT patent/HRP20150878T1/hr unknown
- 2015-08-26 CY CY20151100745T patent/CY1116736T1/el unknown
-
2016
- 2016-07-06 JP JP2016133849A patent/JP6196710B2/ja active Active
-
2017
- 2017-08-18 JP JP2017158005A patent/JP2018009017A/ja active Pending
- 2017-08-21 US US15/681,953 patent/US20180141951A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-12-17 JP JP2018235779A patent/JP2019056000A/ja active Pending
-
2019
- 2019-06-21 US US16/449,123 patent/US20220306634A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-06-23 JP JP2020107416A patent/JP2020164537A/ja active Pending
-
2022
- 2022-05-20 JP JP2022083170A patent/JP2022110135A/ja active Pending
-
2023
- 2023-01-12 US US18/096,392 patent/US20230295171A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001009134A1 (en) * | 1999-07-30 | 2001-02-08 | Novartis Ag | Purine derivatives inhibitors of tyrosine protein kinase syk |
| CN1697830A (zh) * | 2002-03-15 | 2005-11-16 | 诺瓦提斯公司 | 嘧啶衍生物 |
| EP1880993A1 (en) * | 2005-04-19 | 2008-01-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compound |
| WO2007070872A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitors and their uses |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| H. HISAMICHI ET AL.: "Synthetic studies on novel Syk inhibitors. Part 1:Synthesis and structure–activity relationships of pyrimidine-5-carboxamide derivatives", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105555780A (zh) * | 2013-07-31 | 2016-05-04 | 吉利德科学公司 | Syk抑制剂 |
| CN106661039A (zh) * | 2014-02-28 | 2017-05-10 | 林伯士拉克许米公司 | 酪氨酸蛋白质激酶2(tyk2)抑制剂和其用途 |
| CN106661039B (zh) * | 2014-02-28 | 2019-09-13 | 林伯士拉克许米公司 | 酪氨酸蛋白质激酶2(tyk2)抑制剂和其用途 |
| CN107108609B (zh) * | 2014-12-18 | 2020-02-18 | 武田药品工业株式会社 | 稠合杂芳族吡咯烷酮的固态形式 |
| CN107108609A (zh) * | 2014-12-18 | 2017-08-29 | 武田药品工业株式会社 | 稠合杂芳族吡咯烷酮的固态形式 |
| CN110267954B (zh) * | 2017-09-28 | 2022-05-10 | 上海海雁医药科技有限公司 | 苯胺取代的1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物及用途 |
| WO2019062328A1 (zh) * | 2017-09-28 | 2019-04-04 | 上海海雁医药科技有限公司 | 苯胺取代的1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物及用途 |
| CN110267954A (zh) * | 2017-09-28 | 2019-09-20 | 上海海雁医药科技有限公司 | 苯胺取代的1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物及用途 |
| CN110366553A (zh) * | 2017-09-28 | 2019-10-22 | 上海海雁医药科技有限公司 | 4,6,7-三取代1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物及用途 |
| CN110366553B (zh) * | 2017-09-28 | 2022-04-15 | 上海海雁医药科技有限公司 | 4,6,7-三取代1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物及用途 |
| US11174254B2 (en) | 2017-09-28 | 2021-11-16 | Yangtze River Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Aniline-substituted 1,2-dihydropyrrol[3,4-C]pyridin/pyrimidin-3-one derivative and use thereof |
| US11155546B2 (en) | 2017-09-28 | 2021-10-26 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | 4,6,7-trisubstituted 1,2-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin/pyrimidin-3-one derivatives and uses thereof |
| CN111194319A (zh) * | 2017-10-19 | 2020-05-22 | 拜耳动物保健有限责任公司 | 稠合的杂芳族吡咯烷酮类化合物用于治疗和预防动物中的疾病的用途 |
| CN111295384A (zh) * | 2018-10-10 | 2020-06-16 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
| WO2020073945A1 (zh) * | 2018-10-10 | 2020-04-16 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
| CN111295384B (zh) * | 2018-10-10 | 2022-08-12 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
| WO2022048551A1 (zh) * | 2020-09-01 | 2022-03-10 | 上海海雁医药科技有限公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的多晶型物及其制备方法和应用 |
| WO2022127753A1 (zh) * | 2020-12-18 | 2022-06-23 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 稠环类AhR抑制剂 |
| CN115698005A (zh) * | 2020-12-18 | 2023-02-03 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 稠环类AhR抑制剂 |
| CN115698005B (zh) * | 2020-12-18 | 2024-02-06 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 稠环类AhR抑制剂 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102753548B (zh) | 作为syk抑制剂的稠合的杂芳族吡咯烷酮 | |
| CN105121427B (zh) | 吡啶基和稠合吡啶基***酮衍生物 | |
| CN103384672A (zh) | N-取代的噁嗪并喋啶和噁嗪并喋啶酮 | |
| CN102458581A (zh) | 作为JANUS激酶抑制剂的吡唑-4-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶和吡咯-3-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶的N-(杂)芳基-吡咯烷衍生物 | |
| CN104619708A (zh) | 氮杂吲哚衍生物 | |
| CN112165944A (zh) | 转录激活蛋白的咪唑并哌嗪抑制剂 | |
| WO2012177714A1 (en) | Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives | |
| CN114728975A (zh) | 唑稠合的哒嗪-3(2h)-酮衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |