CN111171017A - 基于嘧啶的衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

基于嘧啶的衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开基于嘧啶的衍生物及其制备方法和应用，首先得到芳胺类化合物6‑苯基‑[1,2,4]***[4,3‑a]吡啶‑3‑胺，然后与2,5‑二氯‑N‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶‑4‑胺经催化偶联反应得到嘧啶衍生物。本发明的优点在于其制备过程简单、易操作。所制得的产物具有ALK抑制活性，可用于制备ALK抑制剂。

Description

基于嘧啶的衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，更加具体地说，涉及一种具有ALK抑制活性的嘧啶衍生物的结构及其制备方法。
背景技术
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在所有的恶性肿瘤中排名第一。肺癌可以分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(smallcell lung cancer，SCLC)，其中85％属于非小细胞肺癌。大部分非小细胞肺癌病人在其诊断发现时已经处于中晚期，5年生存率很低。随着科学研究的深入，科学家发现间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因是驱动非小细胞肺癌的关键基因之一。
目前分子靶向治疗在众多治疗非小细胞肺癌的方法中，是效果最好应用最广的治疗方法，分子靶向治疗是指在肿瘤细胞分子层次上，对已经证实的致癌位点针对性地设计药物，药物进入人体后会与致癌位点发生特异性地结合作用，从而使肿瘤细胞在药物作用下发生死亡，周围的健康组织细胞不受伤害，这一治疗方法使药物的抗肿瘤活性能更好地发挥出来，而且能减少对正常细胞的影响
目前已上市的ALK靶向药物主要有4种，即Crizotinib、Ceritinib、Alectinib和Brigatinib。2011年8月，美国食品药品管理局(FDA)批准克唑替尼(Crizotinib/PF-02341066)上市，用来治疗ALK阳性的局部晚期或者转移性非小细胞肺癌。克唑替尼是第一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药品。在其治疗过程中，克唑替尼能够有效抑制肿瘤的生长，，但克唑替尼用药一段时间后，患者总会出现获得性耐药。2014年4月，FDA批准色瑞替尼(Ceritinib，商品名：Zykadia)上市。色瑞替尼可以抑制间变性淋巴瘤激酶ALK的自身磷酸化、ALK介导的下游信号蛋白STAT3的磷酸化以及ALK依赖的癌细胞的增殖。2015年12月，FDA批准艾乐替尼(Alectinib(RO/CH5424802)，商品名:
Figure BDA0001860120560000011
)上市。一项研究表明，艾乐替尼在治疗没有接受过ALK抑制剂的ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者时，总客观缓解率(ORR)为93.5％；另一项研究表明，艾乐替尼在治疗对克唑替尼产生耐药的ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者时，总客观缓解率(ORR)为49.2％。2017年4月，美国FDA批准布格替尼(Brigatinib，商品名：Alunbrig)上市。在体外和体内试验分析中，布格替尼能够抑制ALK自身磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白(STAT3、AKT、ERK1/2、S6)磷酸化。在体外，布格替尼可抑制ALK，ROS1原癌基因、***-1受体，FMS样的酪氨酸激酶3等多种激酶的活性。
然而，耐药性问题是目前制约药物开发的突出问题。第一代ALK抑制剂克唑替尼能够有效抑制肿瘤的生长，已获得美国FDA批准上市，但不可避免的是，克唑替尼出现了耐药性的问题。一项对比第一代ALK抑制剂克唑替尼与化疗二线治疗ALK阳性肺癌病人的Ⅲ期随即实验表明，克唑替尼组中位PFS(7.7个月)较化疗组(3.0个月)显著延长。然而，对于克唑替尼用药治疗有效的患者往往在其用药1年内对药物产生耐药性。近些年，美国FDA批准了一系列ALK抑制剂药物来用于患者对于克唑替尼的耐药性，然而，用药一段时间后，患者还是出现了耐药性。
发明内容
本发明的目的在于提供基于嘧啶的衍生物及其制备方法和应用，该类化合物具有ALK抑制活性，可用于制备ALK抑制剂。
本发明的技术目的通过下述技术方案予以实现。
基于嘧啶的衍生物，具有如下化学式所示的结构。
Figure BDA0001860120560000021
其中R3为苯基。
上述嘧啶衍生物的制备方法，按照下述步骤进行：
Figure BDA0001860120560000031
其中R3为苯基。
步骤1，将6-溴-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺和芳烃硼酸进行反应，以得到6-芳烃-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺类化合物；
在步骤1中，芳烃硼酸为苯硼酸。
在步骤1中，6-芳烃-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺类化合物为6-苯基-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺。
在步骤1中，整个反应过程在惰性保护气氛中进行反应，惰性保护气氛为氮气、氦气、氩气。
在步骤1中，选择二氧六环和水的混合溶剂为反应提供溶剂氛围，二氧六环和水的体积比(1—2)：1；6-溴-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺和芳烃硼酸的摩尔比为1：(1—2)，优选等摩尔比；选择在反应中添加碳酸铯、双三苯基磷二氯化钯，6-溴-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺和碳酸铯的摩尔比为1：(1—3)，6-溴-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺和双三苯基磷二氯化钯的摩尔比(5—10)：1。
在步骤1中，反应温度为60—80摄氏度，反应时间为1—20小时，优选8—15小时。
在步骤1中，反应停止后自然冷却至室温20—25℃，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸镁干燥，浓缩得到固体粗品，用溶剂极性为(石油醚：乙酸乙酯＝1.0：3.2)的溶液洗涤，最终得到黄棕色固体，即6-芳烃-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺类化合物。
步骤2，将步骤1制备的6-芳烃-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺类化合物和2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺进行反应，得到嘧啶衍生物。
在步骤2中，6-芳烃-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺类化合物为6-苯基-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺。
在步骤2中，选择二甲基亚砜为反应提供溶剂氛围，6-芳烃-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺类化合物和2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的摩尔比为1：(1—2)，在反应中添加醋酸钯、碳酸铯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，6-芳烃-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺类化合物和醋酸钯的摩尔比为1：(0.05—0.1)，6-芳烃-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺类化合物和碳酸铯的摩尔比为1：(1—3)，6-芳烃-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺类化合物和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1：(0.05—0.1)。
在步骤2中，整个反应过程在惰性保护气氛中进行反应，惰性保护气氛为氮气、氦气、氩气。
在步骤2中，反应温度为100—150摄氏度，反应时间为1—20小时，优选8—15小时。
在步骤2中，停止反应后，自然冷却到室温20—25摄氏度后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，将粗品经柱层析分离，所用洗脱机极性为(石油醚：乙酸乙酯的体积比为1.0：5.0)，得到黄色固体，即为本发明的嘧啶衍生物。
本发明的优点在于其制备过程简单、易操作。所制得的产物具有ALK抑制活性，可用于制备ALK抑制剂。
附图说明
图1是在不同浓度的本发明嘧啶衍生物D1给药情况下的A549细胞系的细胞活力测试结果柱状图。
图2是在不同浓度的本发明嘧啶衍生物D1给药情况下的MCF-7细胞系的细胞活力测试结果柱状图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案。
Figure BDA0001860120560000041
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-苯基-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺的制备方法，如下化学反应过程所示。
Figure BDA0001860120560000051
步骤1:6-苯基-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺的制备
在100mL三口瓶中依次加入6-溴-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺(1.3g,6.00mmol)，苯硼酸(877.9mg,7.20mmol)，V(二氧六环)：V(水)＝15.0：7.5，碳酸铯(5.9g,18.00mmol)，磁力搅拌，通N2 0.5h，再加入催化剂双三苯基磷二氯化钯(421.1mg,0.60mmol)，缓慢加热到80℃，8h后停反应，加入水50mL，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸镁干燥，浓缩得到固体粗品，用溶剂极性为(石油醚：乙酸乙酯＝1.0：3.2)的溶液洗涤，最终得到黄棕色固体(1.2g,95％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ：8.52(s,1H),7.70(d,J＝7.5Hz，2H),7.51(dd,J＝9、1.6Hz,1H),7.50(t,J＝8Hz，2H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(dd,J＝1.5、9.5Hz),6.53(s,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6),δ：149.5,145.6,136.8,129.8,128.6,127.0,125.9,125.0,119.9,116.2.ESI-HRMS：m/z＝211.0978[M+H]+，calcd for C12H10N4H+：m/z＝211.0984.
步骤2:5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-苯基-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
在100mL三口瓶中依次加入化合物6-苯基-[1,2,4]***[4，3-a]吡啶-3-胺(506.7mg,2.41mmol)，2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(1.0g,2.89mmol)，二甲基亚砜(10mL)，磁力搅拌至完全溶解，再加入碳酸铯(2.4mg,7.23mmol)，通氮气30min后，加入催化剂醋酸钯(27.0mg,0.12mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽Xantphos(138.9mg,0.24mmol)，持续通氮气，缓慢升温至150℃，反应8h，停止反应。冷却后加入水100mL，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，将粗品经柱层析分离，所用洗脱机极性为(石油醚：乙酸乙酯＝1.0：5.0)，得到黄色固体(476.2mg,38％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ：δ10.35(s,1H),9.54(s,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.88(d,J＝9.5Hz,1H),7.69-7.71(dd,J＝2.0、9.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(t,2H),7.36(t,1H),7.19(t,1H),7.11(t,1H),3.22(t,H),1.00(d,J＝7.0Hz,6H).13C-NMR(125MHz,DMSO-d6),δ：158.7,156.1,155.4,148.6,142.5,138.0,136.1,134.5,131.2,129.4,128.6,127.4,126.8,124.2,123.8,122.8,121.0,116.2,106.9,55.5,15.2.ESI-HRMS：m/z＝520.1316[M+H]+,calcd forC25H22ClN7O2SH+：m/z＝520.1323.熔点：167℃。
选用非小细胞肺癌A549细胞株以及人乳腺癌MCF-7细胞(购于美国ATCC公司)，用含10％胎牛血清、青霉素(100μg/m L)和链霉素(100μg/m L)的RPMI 1640培养液培养细胞系A549、MCF-7，培养条件为37℃、5％CO2孵箱。隔天换液1次，细胞汇合度达到85％以上时进行传代培养。之后，将细胞传代培养于6孔板中，培养24h后进行细胞转染。转染48h后，收集细胞，运用四甲基偶氮唑蓝比色法即MTT法检测转染后A549细胞的生长情况，即将细胞传代接种于96孔板中，转染4～6h后，更换为正常培养液，转染72h后，每孔加入20MTT试剂，于37℃孵育4h后加入一定量二甲基亚砜(DMSO)，混匀后于490nm处检测光密度(D)值。实验重复3次。以细胞生长抑制率(细胞活力)及药物浓度作柱状图，如附图1和2所示。
针对非小细胞肺癌A549细胞株，在0.25—1μM药物浓度下，能够实现细胞活力的有效抑制，随浓度上升，细胞活力下降至60—70％；针对人乳腺癌MCF-7细胞株，在0.25—1μM药物浓度下，实现细胞活力的有效抑制，能够实现细胞活力的有效抑制，随浓度上升，细胞活力逐渐下降，尤其在1.0μM药物浓度下，细胞活力达到20—30％。由此可知，本发明的嘧啶衍生物在制备治疗非小细胞肺癌或者乳腺癌药物中的应用，在制备ALK抑制剂中的应用。
根据本发明技术方案进行制备工艺参数的调整，均可实现本发明嘧啶衍生物的制备，且表现出与本发明基本一致的性能。以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.基于嘧啶的衍生物，其特征在于，具有如下化学式所示的结构。
Figure FDA0001860120550000011
其中R3为苯基。
2.基于嘧啶的衍生物的制备方法，其特征在于，按照下述步骤进行：
步骤1，将6-溴-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺和芳烃硼酸进行反应，以得到6-芳烃-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺类化合物；
步骤2，将步骤1制备的6-芳烃-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺类化合物和2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺进行反应，得到嘧啶衍生物。
3.根据权利要求2所述的基于嘧啶的衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤1中，芳烃硼酸为苯硼酸，6-芳烃-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺类化合物为6-苯基-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺。
4.根据权利要求2所述的基于嘧啶的衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤1中，整个反应过程在惰性保护气氛中进行反应，惰性保护气氛为氮气、氦气、氩气；反应温度为60—80摄氏度，反应时间为1—20小时，优选8—15小时。
5.根据权利要求2所述的基于嘧啶的衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤1中，选择二氧六环和水的混合溶剂为反应提供溶剂氛围，二氧六环和水的体积比(1—2)：1；6-溴-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺和芳烃硼酸的摩尔比为1：(1—2)，优选等摩尔比；选择在反应中添加碳酸铯、双三苯基磷二氯化钯，6-溴-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺和碳酸铯的摩尔比为1：(1—3)，6-溴-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺和双三苯基磷二氯化钯的摩尔比(5—10)：1。
6.根据权利要求2所述的基于嘧啶的衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤2中，6-芳烃-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺类化合物为6-苯基-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺。
7.根据权利要求2所述的基于嘧啶的衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤2中，选择二甲基亚砜为反应提供溶剂氛围，6-芳烃-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺类化合物和2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的摩尔比为1：(1—2)，在反应中添加醋酸钯、碳酸铯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，6-芳烃-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺类化合物和醋酸钯的摩尔比为1：(0.05—0.1)，6-芳烃-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺类化合物和碳酸铯的摩尔比为1：(1—3)，6-芳烃-[1,2,4]***[4,3-a]吡啶-3-胺类化合物和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1：(0.05—0.1)。
8.根据权利要求2所述的基于嘧啶的衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤2中，整个反应过程在惰性保护气氛中进行反应，惰性保护气氛为氮气、氦气、氩气；反应温度为100—150摄氏度，反应时间为1—20小时，优选8—15小时。
9.如权利要求1所述的基于嘧啶的衍生物在制备治疗非小细胞肺癌或者乳腺癌药物中的应用。
10.如权利要求1所述的基于嘧啶的衍生物在制备ALK抑制剂中的应用。
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