ES2274634T3

ES2274634T3 - Compuestos de pirimidina.

Info

Publication number: ES2274634T3
Application number: ES99940401T
Authority: ES
Inventors: Gloria Anne Breault; Janet Elizabeth Pease
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1998-08-29
Filing date: 1999-08-24
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2019-08-24
Also published as: US20050090493A1; ATE342892T1; DE69933680T2; EP1107957A1; US7176212B2; HK1035531A1; DE69933680D1; JP2002523497A; AU5438299A; EP1107957B1; WO2000012485A1

Abstract

Un derivado de pirimidina de la **fórmula**, en la que R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, alquil (C1-4)amino, di-[alquil (C1-4)]amino, hidroxi, ciano, alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)carbonilo, carbamoilo, -NHCO-alquilo (C1-4), trifluorometilo, feniltio, fenoxi, piridil, morfolino], bencilo, 2-feniletilo, alquenilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo, o un sustituyente fenilo], N-ftalimido-alquilo (C1-4), alquinilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con un sustituyente fenilo] y cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6); en la que, cualquier grupo fenilo o bencilo en R1 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, amino, alquil (C1-3)amino, di-[alquil (C1-3)]amino, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-3) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, amino, alquil (C1-3)amino, di-[alquil (C1-3)]amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C3-5), alcoxi (C1-3), -SH, -S-alquilo (C1-3), carboxi, alcoxi (C1-3)carbonilo; Q1 y Q2 se seleccionan independientemente de fenilo, naftilo, indanilo y 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo.

Description

Compuestos de pirimidina.

La invención se refiere a derivados de pirimidina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad anticancerígena (tal como antiproliferativa de las células, antimigración de las células y/o apoptótica), y por lo tanto son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de un efecto anticancerígeno (anti-proliferación/migración celular y/o apoptótico) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

Una familia de proteínas intracelulares, denominadas ciclinas, desarrolla un papel central en el ciclo celular. La síntesis y degradación de ciclinas está fuertemente controlada, de forma que su nivel de expresión fluctúa durante el ciclo celular. Las ciclinas se unen a serina/treonina quinasas dependientes de ciclinas (CDK), y esta asociación es esencial para la actividad de las CDK (tales como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) en la célula. Aunque se entienden mal los detalles precisos de cómo cada uno de estos factores se combinan para regular la actividad de CDK, el balance entre los dos dicta si la célula progresará o no a través del ciclo celular.

La reciente convergencia de la investigación de genes supresores de tumores y de oncogenes ha identificado la regulación de la entrada en el ciclo celular como un punto de control clave de la mitogénesis en tumores. Además, parece que las CDK están aguas abajo de un número de rutas de señalización oncogénicas. La desregulación de la actividad de CDK mediante la regulación al alza de ciclinas, y/o la eliminación de inhibidores endógenos, parece que es un eje importante entre las rutas de señalización mitogénicas y la proliferación de células tumorales.

En consecuencia, se ha reconocido que un inhibidor de quinasas del ciclo celular, particularmente los inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S, G1-S y en la fase G1-S, respectivamente), sería valioso como un inhibidor selectivo de la proliferación celular, tal como el crecimiento de células cancerosas en mamíferos.

Además, se cree que la inhibición de la quinasa de adhesión focal (FAK), que está implicada en rutas de transducción de señales, induce apoptosis (muerte celular) y/o inhibe la migración celular, y por lo tanto un inhibidor de FAK sería valioso como un agente anticancerígeno.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertos compuestos 2,4-pirimidínicos inhiben sorprendentemente los efectos de quinasas del ciclo celular, mostrando selectividad por CDK2, CDK4 y CDK6, y también inhiben FAK, y de este modo poseen propiedades anticancerígenas (antimigración/proliferación celular y/o apoptóticas). Se espera que tales propiedades sean valiosas en el tratamiento de estados mórbidos asociados con ciclos celulares aberrantes y proliferación celular, tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.

Según la invención se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I):

1

en la que

: R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, alquil (C1-4)amino, di-[alquil (C1-4)]amino, hidroxi, ciano, alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)carbonilo, carbamoilo, -NHCO-alquilo (C1-4), trifluorometilo, feniltio, fenoxi, piridil, morfolino], bencilo, 2-feniletilo, alquenilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo, o un sustituyente fenilo], N-ftalimido-alquilo (C1-4), alquinilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con un sustituyente fenilo] y cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6);

: en la que, cualquier grupo fenilo o bencilo en R^{1} está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, amino, alquil (C1-3)amino, di-[alquil (C1-3)]amino, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-3) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, amino, alquil (C1-3)amino, di-[alquil (C1-3)]amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C3-5), alcoxi (C1-3), -SH, -S-alquilo (C1-3), carboxi, alcoxi (C1-3)carbonilo;

: Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente de fenilo, naftilo, indanilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo;

: y uno o ambos Q_{1} y Q_{2} tienen, sobre cualquier átomo de carbono disponible, un sustituyente de la formula (Ia), y Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, sustituyentes adicionales de la fórmula (Ia)

2

: [con la condición de que, cuando esté presente en Q_{1}, el sustituyente de fórmula (Ia) no esté adyacente al enlace -NH];

: en la que

: X es CH_{2}, O, S, NH o NRx [en el que Rx es alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, amino, ciano, alcoxi (C1-4) o hidroxi];

: Y es H, o como se define para Z;

: Z es OH, SH, NH_{2}, alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)tio, -NH-alquilo (C1-4), -N[alquil (C1-4)]_{2}, -NH-cicloalquilo (C3-8), pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo [opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo (C1-4) o alcanoilo (C1-4)], morfolino o tiomorfolino;

: n es 1, 2 ó 3; m es 1, 2 ó 3;

: y Q_{1} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)carbonilo, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-3), alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-3), di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-3), ciano-alquilo (C1-4), alcanoiloxi (C2-4)-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-3), carboxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)carbonil-alquilo (C1-4), carbamoil-alquilo (C1-4), N-alquil (C1-4)carbamoil-alquilo (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alquilo (C1-4), pirrolidin-1-il-alquilo (C1-3), piperidin-1-il-alquilo (C1-3), piperazin-1-il-alquilo (C1-3), morfolino-alquilo (C1-3), tiomorfolino-alquilo (C1-3), piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, alquil (C1-4)tio, alquil (C1-4)sulfinilo, alquil (C1-4)sulfonilo, hidroxi-alquil (C2-4)tio, hidroxi-alquil (C2-4)sulfinilo, hidroxi-alquil (C2-4)sulfonilo, ureido (H_{2}N-CO-NH-), alquil (C1-4)NH-CO-NH-, di-[alquil (C1-4)]N-CO-NH-, alquil (C1-4)NH-CO-N[alquilo (C1-4)]-, di-[alquil (C1-4)]N-CO-N[alquilo (C1-4)]-, carbamoilo, N-[alquil (C1-4)]carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo, amino, alquil (C1-4)amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)amino;

: y también independientemente, o cuando sea apropiado, además de los sustituyentes anteriores, Q_{1} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de cicloalquilo (C3-8), fenil-alquilo (C1-4), fenil-alcoxi (C1-4), feniltio, fenilo, naftilo, benzoilo, bencimidazol-2-ilo y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos sustituyentes fenil-alquilo (C1-4), feniltio y fenil-alcoxi (C1-4) pueden tener opcionalmente hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4);

: y Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)carbonilo, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-3), alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-3), di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-3), ciano-alquilo (C1-4), alcanoiloxi (C2-4)-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-3), carboxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)carbonil-alquilo (C1-4), carbamoil-alquilo (C1-4), N-alquil (C1-4)carbamoil-alquilo (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alquilo (C1-4), pirrolidin-1-il-alquilo (C1-3), piperidin-1-il-alquilo (C1-3), piperazin-1-il-alquilo (C1-3), morfolino-alquilo (C1-3), tiomorfolino-alquilo (C1-3), piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, alcoxi (C1-4), ciano-alcoxi (C1-4), carbamoil-alcoxi (C1-4), N-alquil (C1-4)carbamoil-alcoxi (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alcoxi (C1-4), 2-aminoetoxi, 2-alquil (C1-4)aminoetoxi, 2-di-[alquil (C1-4)]aminoetoxi, alcoxi (C1-4)carbonil-alcoxi (C1-4), halógeno-alcoxi (C1-4), 2-hidroxietoxi, alcanoiloxi (C2-4)-alcoxi (C2-4), 2-alcoxi (C1-4)etoxi, carboxi-alcoxi (C1-4), alquenil (C3-5)oxi, alquinil (C3-5)oxi, alquil (C1-4)tio, alquil (C1-4)sulfinilo, alquil (C1-4)sulfonilo, hidroxi-alquil (C2-4)tio, hidroxi-alquil (C2-4)sulfinilo, hidroxi-alquil (C2-4)sulfonilo, ureido (H_{2}N-CO-NH-), alquil (C1-4)NH-CO-NH-, di-[alquil (C1-4)]N-CO-NH-, alquil (C1-4)NH-CO-N[alquilo (C1-4)]-, di-[alquil (C1-4)]N-CO-N[alquilo (C1-4)]-, carbamoilo, N-[alquil (C1-4)]carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo, amino, alquil (C1-4)amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)amino,

: y también independientemente, o cuando sea apropiado, además de los sustituyentes anteriores, Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de cicloalquilo (C3-8), fenil-alquilo (C1-4), fenil-alcoxi (C1-4), feniltio, fenilo, naftilo, benzoilo, fenoxi, bencimidazol-2-ilo y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos sustituyentes fenil-alquilo (C1-4), feniltio, fenoxi y fenil-alcoxi (C1-4) pueden tener opcionalmente hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4);

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un valor adecuado para un sustituyente anular cuando es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno) es, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o p-isoxazina.

En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a los grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Se aplica una convención análoga a otros términos genéricos.

Valores adecuados para los radicales genéricos (tales como en R^{1}, y en los sustituyentes en Q_{1} y Q_{2}), citados anteriormente, incluyen los expuestos a continuación: cuando es halógeno es, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo y yodo; alquenilo (C2-4) es, por ejemplo, vinilo y alilo; cuando es alquenilo (C3-5) es, por ejemplo, alilo o buten-3-ilo; cuando es alquinilo (C3-5) es, por ejemplo, propin-2-ilo; cuando es alquinilo (C2-4) es, por ejemplo, etinilo y propin-2-ilo; cuando es cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6) es, por ejemplo, ciclopropilmetilo; cuando es cicloalquilo (C3-8) es, por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; cuando es alcanoilo (C1-4) o alcanoilo (C1-5) es, por ejemplo, formilo y acetilo; cuando es alcoxi (C1-4)carbonilo es, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo; cuando es alquilo (C1-3) es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo; cuando es alquilo (C1-4) es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo; cuando es alquilo (C1-6) es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo o 3-metilbutilo o hexilo; cuando es hidroxi-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; cuando es hidroxi-alquilo (C2-4) es, por ejemplo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; cuando es fluoro-alquilo (C1-4) es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 2-fluoroetilo; cuando es amino-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, aminometilo, 1-aminoetilo y 2-aminoetilo; cuando es alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, metilaminometilo, etilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2-etilamimoetilo y 3-metilaminopropilo; cuando es di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo y 3-dimetilaminopropilo; cuando es ciano-alquilo (C1-4) es, por ejemplo, cianometilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo; cuando es alcanoil (C2-4)oxi-alquilo (C1-4) es, por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, 2-acetoxietilo y 3-acetoxipropilo; cuando es alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo; cuando es carboxi-alquilo (C1-4) es, por ejemplo, carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo y 3-carboxipropilo; cuando es alcoxi (C1-4)carbonil-alquilo (C1-4) es, por ejemplo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, terc-butoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarbonil-etilo, 1-etoxicarboniletilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo y 3-etoxi-carbonilpropilo; cuando es carbamoil-alquilo (C1-4) es, por ejemplo, carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo y 3-carbamoilpropilo; cuando es N-alquil (C1-4)carbamoil-alquilo (C1-4) es, por ejemplo, N-metil-carbamoilmetilo, N-etilcarbamoilmetilo, N-propilcarbamoil-metilo, 1-(N-metilcarbamoil)etilo, 1-(N-etilcarbamoil)-etilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, 2-(N-etilcarbamoil)etilo y 3-(N-metilcarbamoil)propilo; cuando es N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alquilo (C1-4) es, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, N-etil-N-metilcarbamoilmetilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, 1-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, 1-(N,N-dietilcarbamoil)etilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo y 3-(N,N-dimetilcarbamoil)-propilo; cuando es pirrolidin-1-il-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, pirrolidin-1-ilmetilo y 2-pirrolidin-1-iletilo; cuando es piperidin-1-il-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, piperidin-1-ilmetilo y 2-piperidin-1-iletilo; cuando es piperazin-1-il-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, piperazin-1-ilmetilo y 2-piperazin-1-iletilo; cuando es morfolino-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, morfolinometilo y 2-morfolinoetilo; cuando es tiomorfolino-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, tiomorfolinometilo y 2-tiomorfolinoetilo; cuando es alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi; cuando es ciano-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, cianometoxi, 1-cianoetoxi, 2-cianoetoxi y 3-cianopropoxi; cuando es carbamoil-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, carbamoilmetoxi, 1-carbamoiletoxi, 2-carbamoiletoxi y 3-carbamoilpropoxi; cuando es N-alquil (C1-4)carbamoil-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, N-metilcarbamoilmetoxi, N-etilcarbamoilmetoxi, 2-(N-metilcarbamoil)etoxi, 2-(N-etilcarbamoil)etoxi y 3-(N-metilcarbamoil)propoxi; cuando es N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilmetoxi, N-etil-N-metilcarbamoilmetoxi, N,N-dietilcarbamoilmetoxi, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etoxi, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etoxi y 3-(N,N-dimetilcarbamoil)propoxi; cuando es 2-alquil (C1-4)aminoetoxi es, por ejemplo, 2-(metilamino)etoxi, 2-(etilamino)etoxi y 2-(propilamino)etoxi; cuando es 2-di-[alquil (C1-4)]aminoetoxi es, por ejemplo, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(N-etil-N-metilamino)etoxi, 2-(dietilamino)etoxi y 2-(dipropilamino)etoxi; cuando es alcoxi (C1-4)carbonil-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, 1-metoxicarboniletoxi, 2-metoxicarboniletoxi, 2-etoxicarboniletoxi y 3-metoxi-carbonilpropoxi; cuando es halógeno-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 3-fluoropropoxi, 3-cloropropoxi y 2-cloro-2,1,1-trifluoroetoxi; cuando es alcanoil (C2-4)oxi-alcoxi (C2-4) es, por ejemplo, 2-acetoxietoxi, 2-propioniloxietoxi, 2-butiriloxietoxi y 3-acetoxipropoxi; cuando es 2-alcoxi (C1-4)etoxi es, por ejemplo, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi; cuando es carboxi-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, carboximetoxi, 1-carboxietoxi, 2-carboxietoxi y 3-carboxipropoxi; cuando es alquenil (C3-5)oxi es, por ejemplo, aliloxi; cuando es alquinil (C3-5)oxi es, por ejemplo, propiniloxi; cuando es alquil (C1-4)tio es, por ejemplo, metiltio, etiltio o propiltio; cuando es alquil (C1-4)sulfinilo es, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo o propilsulfinilo; cuando es alquil (C1-4)sulfonilo es, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo; cuando es N-alquil (C1-4)carbamoilo es, por ejemplo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo y N-propilcarbamoilo; cuando es N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoilo es, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo y N,N-dietilcarbamoilo; cuando es alquil (C1-4)amino o alquil (C1-3)amino es, por ejemplo, metilamino, etilamino o propilamino; cuando es di-[alquil (C1-4)]amino o di-[alquil (C1-3)]amino es, por ejemplo, dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino o dipropilamino; cuando es alcanoil (C2-4)amino es, por ejemplo, acetamido, propionamido o butiramido; cuando es fenil-alquilo (C1-4) es, por ejemplo, bencilo o 2-feniletilo; cuando es fenil-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, benciloxi; cuando es -NHCO-alquilo (C1-4) es, por ejemplo, acetamido; cuando es N-ftalimido-alquilo (C1-4) es, por ejemplo, 2-(N-ftalimido)etilo o 3-(N-ftalimido)propilo.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de pirimidina de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un derivado de pirimidina de la invención, que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de pirimidina de la invención que sea suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal sódica o potásica, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que produce un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, N-metildeglucamina, y aminoácidos tal como lisina. Puede haber más de un catión o anión, dependiendo del número de funciones cargadas y de la valencia de los cationes o aniones. Un sal farmacéuticamente aceptable preferida es la sal sódica.

Sin embargo, para facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, se pueden preferir las sales que sean menos solubles en el disolvente escogido, independientemente de si son farmacéuticamente aceptables o no.

En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que:

R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, alquil (C1-4)amino, di-[alquil (C1-4)]amino, hidroxi, ciano, alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)carbonilo, carbamoilo, -NHCO-alquil (C1-4), trifluorometilo, feniltio, fenoxi], bencilo, alquenilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo, o un sustituyente fenilo], N-ftalimido-alquilo (C1-4), alquinilo (C3-5) y cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6);

en los que cualquier grupo fenilo o bencilo en R^{1} está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, amino, alquil (C1-3)amino, di-[alquil (C1-3)]amino, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-3) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, amino, alquil (C1-3)amino, di-[alquil (C1-3)]amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C3-5), alcoxi (C1-3), -SH, -S-alquilo (C1-3), carboxi, alcoxi (C1-3)carbonilo; Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo;

y uno o ambos de Q_{1} y Q_{2} tienen, sobre cualquier átomo de carbono disponible, un sustituyente de la fórmula (Ia), y Q_{2} puede tener, sobre cualquier átomo de carbono disponible, otros sustituyentes de la fórmula (Ia) [con la condición de que, cuando está presente en Q_{1}, el sustituyente de fórmula (Ia) no esté adyacente al enlace -NH-];

en la que X es CH_{2}, O, NH o S; Y es H, o como se define para Z; Z es OH, SH, NH_{2}, alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)tio, -NH-alquilo (C1-4), -N[alquil (C1-4)]_{2}, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolino o tiomorfolino; n es 1, 2 ó 3; m es 1, 2 ó 3;

y Q_{1} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)carbonilo, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-3), fluoro-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-3), alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-3), di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-3), ciano-alquilo (C1-4), alcanoil (C2-4)oxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-3), carboxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)carbonil-alquilo (C1-4), carbamoil-alquilo (C1-4), N-alquil (C1-4)carbamoil-alquilo (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alquilo (C1-4), pirrolidin-1-il-alquilo (C1-3), piperidin-1-il-alquilo (C1-3), piperazin-1-il-alquilo (C1-3), morfolino-alquilo (C1-3), tiomorfolino-alquilo (C1-3), piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, alquil (C1-4)tio, alquil (C1-4)sulfinilo, alquil (C1-4)sulfonilo, ureido (H_{2}N-CO-NH-), alquil (C1-4)NH-CO-NH-, di-[alquil (C1-4)]N-CO-NH-, alquil (C1-4)NH-CO-N[alquil (C1-4)]-, di-[alquil (C1-4)]N-CO-N[alquilo (C1-4)]-, carbamoilo, N-[alquil (C1-4)]carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo, amino, alquil (C1-4)amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)amino;

y también independientemente, o además de los sustituyentes anteriores, Q_{1} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de fenil-alquilo (C1-4), fenil-alcoxi (C1-4), fenilo, naftilo, benzoilo y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos sustituyentes fenil-alquilo (C1-4) y fenil-alcoxi (C1-4) pueden tener opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4);

y Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)carbonilo, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-3), fluoro-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-3), alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-3), di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-3), ciano-alquilo (C1-4), alcanoil (C2-4)oxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-3), carboxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)carbonil-alquilo (C1-4), carbamoil-alquilo (C1-4), N-alquil (C1-4)carbamoil-alquilo (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alquilo (C1-4), pirrolidin-1-il-alquilo (C1-3), piperidin-1-il-alquilo (C1-3), piperazin-1-il-alquilo (C1-3), morfolino-alquilo (C1-3), tiomorfolino-alquilo (C1-3), piperazin-1-il-alquilo (C1-3), morfolino-alquilo (C1-3), tiomorfolino-alquilo (C1-3), piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, alcoxi (C1-4), ciano-alcoxi (C1-4), carbamoil-alcoxi (C1-4), N-alquil (C1-4)carbamoil-alcoxi (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alcoxi (C1-4), 2-aminoetoxi, 2-alquil (C1-4)aminoetoxi, 2-di-[alquil (C1-4)]aminoetoxi, alcoxi (C1-4)carbonil-alcoxi (C1-4), halógeno-alcoxi (C1-4), 2-hidroxietoxi, alcanoil (C2-4)oxi-alcoxi (C2-4), 2-alcoxi (C1-4)etoxi, carboxi-alcoxi (C1-4), alquenil (C3-5)oxi, alquinil (C3-5)oxi, alquil (C1-4)tio, alquil (C1-4)sulfinilo, alquil (C1-4)sulfonilo, ureido (H_{2}N-CO-NH-), alquil (C1-4)NH-CO-NH-, di-[alquil (C1-4)]N-CO-NH-, alquil (C1-4)NH-CO-N[alquilo (C1-4)]-, di-[alquil (C1-4)]N-CO-N[alquilo (C1-4)]-, carbamoilo, N-[alquil (C1-4)]carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo, amino, alquil (C1-4)amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)amino,

y también independientemente, o además de los sustituyentes anteriores, Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de fenil-alquilo (C1-4), fenil-alcoxi (C1-4), fenilo, naftilo, benzoilo y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos sustituyente fenil-alquilo (C1-4) y fenil-alcoxi (C1-4) pueden tener opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que:

R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, alquil (C1-4)amino, di-alquil (C1-4)amino, hidroxi, ciano, alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)carbonilo y carbamoilo], bencilo, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-5) y cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6);

Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo;

y uno o ambos de Q_{1} y Q_{2} tienen, sobre cualquier átomo de carbono disponible que no esté adyacente al enlace -NH- o -NR^{1}-, un sustituyente de la formula (Ia), y Q_{2} puede tener, sobre cualquier átomo de carbono disponible que no esté adyacente al enlace -NR^{1}-, sustituyentes adicionales de la fórmula (Ia) en la que: X es CH_{2}, O, NH o S; Y es H, o como se define para Z; Z es OH, SH, NH_{2}, alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)tio, -NH-alquilo (C1-4), -N[alquil (C1-4)]_{2}, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolino o tiomorfolino; n es 1, 2 ó 3; m es 1, 2 ó 3;

y Q_{1} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, tioxo, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)carbonilo, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-3), fluoro-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-3), alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-3), di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-3), ciano-alquilo (C1-4), alcanoiloxi (C2-4)-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-3), carboxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-carbonil-alquilo (C1-4), carbamoil-alquilo (C1-4), N-alquil (C1-4)carbamoil-alquilo (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alquilo (C1-4), pirrolidin-1-il-alquilo (C1-3), piperidin-1-il-alquilo (C1-3), piperazin-1-il-alquilo (C1-3), morfolino-alquilo (C1-3), tiomorfolino-alquilo (C1-3), alquil (C1-4)tio, alquil (C1-4)sulfinilo, alquil (C1-4)sulfonilo, ureido, carbamoilo, N-[alquil (C1-4)]carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo, amino, alquil (C1-4)amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)amino, fenil-alquilo (C1-4), fenil-alcoxi (C1-4), fenilo, naftilo, benzoilo y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos sustituyentes fenil-alquilo (C1-4) y fenil-alcoxi (C1-4) pueden tener opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4); y Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, oxo, tioxo, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)carbonilo, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-3), fluoro-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-3), alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-3), di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-3), ciano-alquilo (C1-4), alcanoil (C2-4)oxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-3), carboxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)carbonil-alquilo (C1-4), carbamoil-alquilo (C1-4), N-alquil (C1-4)carbamoil-alquilo (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alquilo (C1-4), pirrolidin-1-il-alquilo (C1-3), piperidin-1-il-alquilo (C1-3), piperazin-1-il-alquilo (C1-3), morfolino-alquilo (C1-3), tiomorfolino-alquilo (C1-3), alcoxi (C1-4), ciano-alcoxi (C1-4), carbamoil-alcoxi (C1-4), N-alquil (C1-4)carbamoil-alcoxi (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alcoxi (C1-4), 2-aminoetoxi, 2-alquil (C1-4)aminoetoxi, 2-di-[alquil (C1-4)]aminoetoxi, alcoxi (C1-4)carbonil-alcoxi (C1-4), halógeno-alcoxi (C1-4), 2-hidroxietoxi, alcanoil (C2-4)oxi-alcoxi (C2-4), 2-alcoxi (C1-4)etoxi, carboxi-alcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)oxi, alquinil (C2-4)oxi, alquil (C1-4)tio, alquil (C1-4)sulfinilo, alquil (C1-4)sulfonilo, ureido, carbamoilo, N-[alquil (C1-4)]carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo, amino, alquil (C1-4)amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)amino, fenil-alquilo (C1-4), fenil-alcoxi (C1-4), fenilo, naftilo, benzoilo y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos sustituyentes fenil-alquilo (C1-4) y fenil-alcoxi (C1-4) pueden tener opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En las realizaciones anteriormente mencionadas, realizaciones todavía adicionales son aquellas como se describen anteriormente, pero en las que Q_{1} no tiene ninguno de los sustituyentes adicionales que contienen un grupo fenilo, por ejemplo, un sustituyente fenil-alquilo (C1-4).

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en forma de un profármaco que se rompe en el cuerpo del ser humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I). Se puede usar un profármaco para alterar o mejorar el perfil físico y/o farmacocinético del compuesto progenitor, y se puede formar cuando el compuesto progenitor contiene un grupo adecuado o sustituyente que se puede derivatizar para formar un profármaco. Ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En la técnica se conocen diversas formas de profármacos; para ejemplos véanse:

a): Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b): A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);

c): H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

d): H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y

e): N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull, 32, 692 (1984).

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contiene un grupo carboxi o hidroxi, es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres alcoxi (C1-6)metílicos, por ejemplo metoximetílico, ésteres alcanoil (C1-6)oximetílicos, por ejemplo pivaloiloximetílico, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi (C3-8)carboniloxialquílicos (C1-6), por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietílico; ésteres 1,3-dioxolan-2-onilmetílicos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolan-2-ilmetílico; y ésteres alcoxi (C1-6)carboniloxi-etílicos, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietílico; y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contiene un grupo o grupos hidroxi, incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el grupo o grupos hidroxi progenitores. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetil-propioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluye alcanoilo (C1-10), benzoilo, fenilacetilo, y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxi (C1-10)carbonilo (para dar ésteres de carbonatos de alquilo), dialquil (C1-4)carbamoilo y N-(di-alquil (C1-4)aminoetil)-N-alquil (C1-4)carbamoilo (para dar carbamatos), di-alquil (C1-4)aminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en benzoilo incluyen clorometilo, aminometilo, alquil (C1-4)aminometilo y di-(alquil (C1-4))aminometilo, y morfolino o piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno anular, vía un grupo enlazante metilénico, a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico.

Ciertos ésteres hidrolizables in vivo adecuados de un compuesto de la fórmula (I) se describen en las definiciones enumeradas en esta memoria descriptiva. Otros ésteres hidrolizables in vivo adecuados de un compuesto de la fórmula (I) son como se describen a continuación. Por ejemplo, se puede ciclar un 1,2-diol para formar un éster cíclico de fórmula (PD1) o un pirofosfato de fórmula (PD2):

3

\vskip1.000000\baselineskip

Los ésteres de compuestos de fórmula (I), en la que la función o funciones HO- en (PD1) y (PD2) están protegidas mediante alquilo (C1-4), fenilo o bencilo, son intermedios útiles para la preparación de tales profármacos.

Otros ésteres hidrolizables in vivo incluyen ésteres fosforamídicos, y también compuestos de fórmula (I) en la que cualquier grupo hidroxi libre forma independientemente un éster de fosforilo (ndp es 1) o de fosfirilo (ndp es 0), de la fórmula (PD3):

4

Los intermedios útiles para la preparación de tales ésteres incluyen compuestos que contienen un grupo o grupos de fórmula (PD3) en la que uno o ambos de los grupos -OH en (PD3) se protege independientemente con alquilo (C1-4), fenilo o fenil-alquilo (C1-4) (estando tales grupos fenilo opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), nitro, halo y alcoxi (C1-4)).

De este modo, los profármacos que contienen grupos tales como (PD1), (PD2) y (PD3), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), que contiene un grupo o grupos hidroxi adecuados, con un agente fosforilante adecuadamente protegido (por ejemplo, que contiene un grupo saliente cloro o dialquilamino), seguido de la oxidación (si es necesaria) y desprotección.

Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un número de grupos hidroxi libre, esos grupos que no se convierten en una funcionalidad de profármaco se pueden proteger (por ejemplo, usando un grupo t-butil-trimetilsililo), y posteriormente se pueden desproteger. También, se pueden usar métodos enzimáticos para fosforilar o desfosforilar selectivamente funcionalidades alcohólicas.

Cuando se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables de un éster hidrolizable in vivo, esto se puede realizar mediante técnicas convencionales. De este modo, por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo de fórmula (PD1), (PD2) y/o (PD3), se pueden ionizar (parcial o completamente) para formar sales con un número apropiado de contraiones. De este modo, a título de ejemplo, si un profármaco de éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) contiene dos grupos (PD3), hay cuatro funcionalidades HO-P- presentes en la molécula global, cada una de las cuales puede formar una sal apropiada (es decir, la molécula global puede formar, por ejemplo, una sal mono-, di-, tri- o tetrasódica).

Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z), y se entenderá que la invención engloba todos los mencionados isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos, y mezclas de los mismos, que posean actividad inhibidora de CDK y/o FAK.

La invención se refiere a cualquiera y a todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora de CDK y/o FAK.

También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que posean actividad inhibidora de CDK y/o FAK.

Los compuestos particularmente preferidos de la invención comprenden un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R^{1}, Q_{1}, Q_{2}, X, Y, Z, m y n tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, o cualquiera de los siguientes valores. Tales valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas aquí anteriormente o en lo sucesivo.

(a0): Cuando Q_{1} o Q_{2} es indanilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, está enlazado vía el anillo insaturado; preferentemente, Q_{1} y/o Q_{2} son fenilo;

(a1): En una realización, R^{1} es, preferentemente, hidrógeno;

(a2): En otra realización, R^{1} es, preferentemente, hidrógeno, bencilo, alquinilo (C3-5) (especialmente propin-2-ilo), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6) (especialmente ciclopropilmetilo), alquilo (C1-4) [opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, halo, trifluorometilo y ciano] o alquenilo (C3-5) sustituido con uno a tres grupos halo;

(b): R^{1} es, preferentemente, bencilo, alquinilo (C3-5) (especialmente propin-2-ilo), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6) (especialmente ciclopropilmetilo), alquilo (C1-4) [opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, halo, trifluorometilo y ciano] o alquenilo (C3-5) sustituido con un grupo halo;

(c): R^{1} es, más preferentemente, alquinilo (C3-5) (especialmente propin-2-ilo) o alquilo (C1-4) [opcionalmente sustituido con trifluorometilo o ciano] o alquenilo (C3-5) sustituido con un grupo bromo;

(d): R^{1} es, más preferentemente, propin-2-ilo, alquilo (C1-4) sustituido con un trifluorometilo o un grupo ciano (especialmente cianometilo o 2-cianoetilo) o alquenilo (C3-5) sustituido con un grupo bromo (especialmente -CH_{2}CH=CHBr);

(e): R^{1} es, más especialmente preferido, -CH_{2}CH=CHBr, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3} o -CH_{2}CH=CH-fenilo;

(e1): En otra realización, R^{1} es, preferentemente, propin-2-ilo, cianometilo, 2-cianoetilo, -CH_{2}CH=CHBr o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3} (especialmente -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3});

(f): En una realización, Z es, preferentemente, -NH-alquilo (C1-4), -N[alquil (C1-4)]_{2}, -NH-cicloalquilo (C3-8), pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo [opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo (C1-4) o alcanoilo (C1-4)], morfolino o tiomorfolino; o, alternativamente, Z es NH_{2};

(f1): En una realización, Y es, preferentemente, H, OH, SH, NH_{2}, alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)tio, -NH-alquilo (C1-4), -N[alquil (C1-4)]_{2} o -NH-cicloalquilo (C3-8); especialmente H o OH;

(f2): En una realización, X es, preferentemente, O o NH o NRx; menos preferido es X como S;

(f3): Preferentemente, n+m es menor que 5;

(f3): Preferentemente, en el sustituyente de la formula (Ia), X es O, Y es H o OH, y Z es -NH-alquilo (C1-4), -N[alquil (C1-4)]_{2} o -NH-cicloalquilo (C3-8); preferentemente n es 1 y m es 1;

(f4): En otra realización, en el sustituyente de la fórmula (Ia), X es O, Y es OH, y Z es -N[alquil (C1-4)]_{2}; preferentemente, n es 1 y m es 1;

(g): Más preferentemente, el sustituyente de la fórmula formula (Ia) es 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi;

(h): Preferiblemente, hay un sustituyente de la fórmula (Ia), y este sustituyente es en el anillo Q_{1};

(i): Cuando el sustituyente de la formula (Ia) está en Q_{1} debe de estar en la posición para- o meta- con relación al -NH-, preferentemente en la posición para-;

(j): Preferentemente, Q_{1} no tiene otro sustituyente (distintos de (Ia)); preferentemente, otros sustituyentes para Q_{2} incluyen halo, hidroxi-alquilo (C1-3), fluoro-alquilo (C1-4) (especialmente trifluorometilo), morfolino y alquilo (C1-4) (especialmente metilo);

(k): Más preferentemente, otros sustituyentes para Q_{2} incluyen halo, morfolino y alquilo (C1-4) (especialmente metilo);

(l): Preferiblemente, el anillo Q_{1} o Q_{2} que no tiene el sustituyente de fórmula (Ia) está sustituido con uno o dos sustituyentes adicionales, preferentemente halo, morfolino y/o alquilo (C1-4) (especialmente metilo);

(m): Más preferiblemente, el anillo Q_{1} tiene el sustituyente de la formula (Ia), y Q_{2} está sustituido con uno o dos sustituyentes adicionales, seleccionados preferentemente de halo, hidroxi-alquilo (C1-3), fluoro-alquilo (C1-4) (especialmente trifluorometilo), morfolino y alquilo (C1-4) (especialmente metilo).

Un compuesto preferido de la invención es un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y en la que (i) Q_{2} no tiene ningún sustituyente opcional adicional de fórmula (Ia), y/o (ii) hay un sustituyente de fórmula (Ia), portado por Q_{1}, y/o (iii) en las reivindicaciones 1 ó 2, Q_{1} no tiene ninguno de los otros dos sustituyentes adicionales que se enumeran.

Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la que:

: Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo;

: R^{1} es hidrógeno, o alquilo (C1-4) sustituido con un grupo ciano (especialmente cianometilo);

: o, alternativamente, R^{1} es -CH_{2}CH=CHBr o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3} (especialmente -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3}), o -CH_{2} CH=CH-fenilo;

: Q_{1} tiene un sustituyente de fórmula (Ia) (especialmente 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi), preferentemente en la posición para;

: Q_{2} tiene uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, morfolino y alquilo (C1-4) (especialmente metilo).

Un compuesto preferido específico de la invención es el siguiente derivado pirimidínico de la fórmula (I):

2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-4-(2-bromo-4-metilanilino)pirimidina;

2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-4-(2,5-dicloroanilino)pirimidina;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otros compuestos preferidos específicos de la invención son los derivados de pirimidina de la fórmula (I), descritos en los Ejemplos 9, 20, 27, 29, 32, 56, 60, 37, 41, 42, 78, 80 y 82, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Sección de procedimiento

Un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, se puede preparar mediante cualquier procedimiento conocido y aplicable para la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procedimientos, cuando se usan para preparar un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o del mismo, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, se proporcionan como una característica adicional de la invención, y se ilustran mediante los siguientes ejemplos representativos en los que, excepto que se establezca de otro modo, R^{1}, Q_{1}, Q_{2}, X, X, Z, m y n tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente para un derivado de pirimidina de la fórmula (I), y, excepto que se dibuje otro sustituyente sobre el anillo Q_{1} o Q_{2}, el anillo puede tener cualquiera de los sustituyentes descritos aquí anteriormente (opcionalmente protegido según sea necesario). Cuando un sustituyente se dibuja en un anillo Q_{1}, esto incluye (excepto que se establezca de otro modo) las posibilidades de que el sustituyente o sustituyentes estén sobre el anillo Q_{2}, además de o en vez de que el sustituyente esté sobre el anillo Q_{1}. Cuando X se define en esta sección de procedimiento como -NH-, se entenderá que esto también incluye la posibilidad de que X sea NRx.

Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándares de química orgánica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March - también útil como guía general de condiciones de reacción y reactivos). La preparación de tales materiales de partida se describe dentro de los procedimientos y de los Ejemplos no limitantes que se acompañan. Como alternativa, los materiales de partida necesarios se obtienen mediante procedimientos análogos a los ilustrados, los cuales están dentro de la pericia normal de un químico orgánico.

De este modo, como una característica adicional de la invención, se proporcionan los siguientes procedimientos que comprenden:

a): hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):

5

: en la que L es un grupo desplazable como se define más abajo, con un compuesto de fórmula (III):

6

b): hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):

7

: en la que L es un grupo desplazable como se define más abajo, con un compuesto de fórmula (V):

8

c): para compuestos de fórmula (I), en la que n es 1, 2 ó 3, m = 1, e Y es OH, NH_{2}, o SH: hacer reaccionar un anillo heteroalquílico de 3 miembros de fórmula (VI):

9

: en el que A es O, S o NH;

: con un compuesto de fórmula (VII):

(VII)Z-D

: en la que D es H o un contraión adecuado;

d): para compuestos de fórmula (I), en la que X es oxígeno: hacer reaccionar un alcohol de fórmula (VIII):

10

: con un alcohol de fórmula (IX):

11

e): para compuestos de fórmula (I), en la que X es CH_{2}, O, NH o S, Y es OH, y m es 2 ó 3: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X):

12

: en la que -OLg es un grupo saliente, tal como mesilato o tosilato, con un nucleófilo de fórmula Z-D (VII), en la que D es H o un contraión adecuado;

f): para compuestos de fórmula (I), en la que X es CH_{2}, O, NH o S, Y es H, n es 1, 2 ó 3, y m es 1, 2 ó 3: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI):

13

g): para compuestos de fórmula (I), en la que X es O, NH o S, Y es H, n es 1, 2 ó 3, y m es 1, 2 ó 3: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (XIII):

\vskip1.000000\baselineskip

14

15

h): para compuestos de fórmula (I), en la que Z es SH, convertir un grupo tioacetato en un compuesto correspondiente;

y después, si es necesario:

(i): convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);

(ii): eliminar cualquier grupo protector;

(iii): formar una sal farmacéuticamente aceptable.

L es un grupo desplazable, y valores adecuados para L son, por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi.

D es hidrógeno o un contraión. Cuando D es un contraión, los valores adecuados para D incluyen sodio y potasio.

Las condiciones específicas de reacción para las reacciones anteriores son las siguientes:

Procedimiento a)

Las pirimidinas de fórmula (II) y anilinas de fórmula (III) se pueden hacer reaccionar juntos:

i): opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo diclorometano (DCM), acetonitrilo, butanol, tetrametilensulfona, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidin-2-ona, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0ºC hasta 150ºC, convenientemente a la temperatura de reflujo o próximo a ella; o

ii): en condiciones estándares de Buchwald (por ejemplo, véase J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066), por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio, o una base orgánica tal como t-butóxido de potasio, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y a una temperatura en el intervalo de 25 hasta 80ºC.

Las pirimidinas de la fórmula (II) se pueden preparar según el siguiente esquema:

16

en el que R^{a} es un grupo alquilo o arilo, opcionalmente sustituido. Preferiblemente, R^{a} es metilo, etilo o p-tolilo.

Las anilinas de fórmula (III) están comercialmente disponibles, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica.

\vskip1.000000\baselineskip

Procedimiento b)

Las pirimidinas de fórmula (IV) y las anilinas de fórmula (V) se pueden hacer reaccionar juntos

i): en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona, tal como acetona, o un alcohol, tal como etanol o butanol, o un hidrocarburo aromático, tal como tolueno o N-metilpirrolidina, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado tal como los definidos anteriormente (o un ácido de Lewis adecuado), y a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente a la temperatura de reflujo, o

ii): en condiciones estándares de Buchwald, como se describe anteriormente.

Las pirimidinas de fórmula (IV) se preparan según el siguiente esquema:

\vskip1.000000\baselineskip

17

\vskip1.000000\baselineskip

en el que L es un grupo desplazable como se define anteriormente, y R^{1} no es hidrógeno.

Las anilinas de fórmula (V) están comercialmente disponibles, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica.

\vskip1.000000\baselineskip

Procedimiento c)

Se hacen reaccionar juntos anillos heteroalquílicos de tres miembros de fórmula (VI) y nucleófilos de fórmula (VII), a una temperatura en el intervalo de 20º hasta 100ºC, preferentemente 20º hasta 50ºC, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o tetrahidrofurano.

Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar según los siguientes esquemas:

\newpage

Esquema I) Para compuestos de fórmula (VI), en la que A es O, y X no es carbono:

\vskip1.000000\baselineskip

18

\vskip1.000000\baselineskip

La conversión de (VIB) a (VI) también se puede lograr haciendo reaccionar con Br-(CH_{2})_{n}-CHO, o un éster equivalente, en DMF y en presencia de una base, seguido de la reacción con un iluro de azufre, tal como (Me_{2}SOCH_{2}), en un disolvente inerte tal como THF (véase el Esquema V).

Esquema II) Para compuestos de fórmula (VI), en la que A es NH, y X no es carbono:

\vskip1.000000\baselineskip

19

\vskip1.000000\baselineskip

(para PhINTs véase, por ejemplo, Tet. Let., 1997, 38(39), 6897-6900; los compuestos de fórmula (VIC) también se pueden oxidar al epóxido usando condiciones similares a aquellas en el Esquema IV) más abajo);

\newpage

Esquema III) Para compuestos de fórmula (VI), en la que A es S, y X no es carbono:

20

(por ejemplo, véase Synlett, 1994, 267-268);

Esquema IV) Para compuestos de fórmula (VI), en la que X es carbono

21

en el que R^{3}, junto con el grupo -COO- al que está unido, forma un resto de éster, por ejemplo un éster metílico o un éster etílico.

Esquema V) Para compuestos de fórmula (VI), en la que X es CH_{2}, O, NH o S, Y es OH, n es 1, 2 ó 3, y m es 1:

22

se hace reaccionar (XB) con (IV) (véase el Esquema I), para dar (VI).

También se puede usar un éster equivalente de (XA). Véase también Russ. Chem. Rev. 47, 975-990, 1978.

Los compuestos de fórmulas (XA), (VII), (VIA) y (VID-1) están comercialmente disponibles, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica.

Procedimiento d)

Los alcoholes (por ejemplo, fenoles) de fórmula (VIII) y los alcoholes de fórmula (IX) se pueden hacer reaccionar juntos en condiciones estándares de Mitsunobu. Por ejemplo, en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, tolueno o tetrahidrofurano, y a una temperatura en el intervalo de 0 hasta 80ºC, preferiblemente en el intervalo de 20 hasta 60ºC.

Los alcoholes de fórmula (VIII) se obtienen según el procedimiento en I) anterior para la síntesis del intermedio (VIB) (en el que X es oxígeno).

Los alcoholes de fórmula (IX) están comercialmente disponibles, o se obtienen mediante procedimientos conocidos en la técnica.

En un procedimiento análogo al procedimiento d), los compuestos en los que X es S se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII), en la que el grupo hidroxi es -SH, con un compuesto de fórmula (IX), en la que el grupo hidroxi es un grupo saliente tal como mesilato o tosilato.

Procedimiento e)

Los compuestos de fórmula (X), en la que X es CH_{2}, O, NH o S, Y es OH y m es 2 ó 3, y los nucleófilos de fórmula (VII) se hacen reaccionar juntos a una temperatura en el intervalo de 20º hasta 100ºC, preferiblemente 20º hasta 50ºC, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio.

Los compuestos de fórmula (X) se preparan según el siguiente esquema (m es 2 ó 3):

23

El orden de las etapas 1) y 2), en la etapa final, se puede invertir. Una base adecuada para la etapa 2) es trietilamina.

Los compuestos de fórmula (XA) y (VII) están comercialmente disponibles o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (XA), en la que X es NH, O o S, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIA) con un haloaldehído o éster equivalente adecuado, en condiciones estándares para tales reacciones.

Procedimiento f)

Los compuestos de fórmula (XI) y los nucleófilos de fórmula (VII) se hacen reaccionar juntos como se describe para el procedimiento e) anterior.

Los compuestos de fórmula (XI) se preparan de manera análoga a la etapa 2) en la etapa final del procedimiento para preparar compuestos de fórmula (X) anterior. Los materiales de partida de alcohol primario necesarios están comercialmente disponibles, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica.

Procedimiento g)

Los compuestos de fórmulas (XII) y (XIII) se hacen reaccionar en un disolvente inerte, tal como DMF, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio.

Los compuestos de fórmula (XII) tienen la misma fórmula genérica que los compuestos de fórmula (VIB) descritos aquí, y se preparan como se describe para esos compuestos (véase en el Esquema I). Los compuestos de fórmula (XIII) están comercialmente disponibles, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica.

Procedimiento h)

Para los compuestos de fórmula (I), en la que Z es SH, la conversión de un grupo tioacetato en un compuesto correspondiente se lleva a cabo como se describe aquí para la conversión de compuestos de fórmula (IJ) en (IK).

Los materiales de partida adecuados, que contienen un grupo tioacetato, se preparan a partir de los compuestos correspondientes que contienen un grupo saliente, tal como mesilato o tosilato (preparados usando condiciones estándares a partir del compuesto hidroxílico correspondiente), usando ácido tiolacético como se describe aquí para la conversión de compuestos de fórmula (IG) en (IJ).

Ejemplos de conversiones de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) son:

Conversión i): la conversión de R^{1} como hidrógeno en otro R^{1} por ejemplo:

\vskip1.000000\baselineskip

24

en la que L es un grupo desplazable como se define anteriormente, y R^{1} en el diagrama anterior no es igual a hidrógeno;

Conversión ii): la conversión de R^{1} como una cadena lateral sustituida en otra cadena lateral sustituida, por ejemplo:

\vskip1.000000\baselineskip

25

en las que Ms es metanosulfonilo, y Nu es un nucleófilo que introduce un sustituyente que es un sustituyente opcional para R^{1} como se define en la fórmula (I), preferiblemente Nu es -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-4}, -N(alquilo C_{1-4})_{2} o -CN (nota: el resto hidroxilo no tiene que estar necesariamente sobre el átomo de carbono terminal, como se representa anteriormente);

Conversión iii): la conversión de una cadena lateral de fórmula (IA) en otra cadena lateral de fórmula (IA), por ejemplo:

\newpage

Ejemplo I)

para compuestos de fórmula (I) en la que Y es NH_{2} (representado más abajo usando amoníaco), alcoxi (C1-4), alquiltio (C1-4), -NH-alquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]_{2}, -NH-cicloalquilo (C3-8), pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolino o tiomorfolino;

26

o:

Ejemplo II)

Para compuestos de fórmula (I) en la que Y es S:

27

\newpage

Ejemplo III)

para compuestos de fórmula (I) en la que Y es H:

28

El lector experto apreciará que la manipulación de la cadena lateral (IA) descrita en los Procedimientos c), d), e), f), g) y h) y en la Conversión iii) anterior, y de la cadena lateral R^{1} en la Conversión i) y ii) anterior, también se puede realizar sobre los intermedios, por ejemplo para obtener intermedios de fórmulas (II), (IIA), (IIB), o (V). Por ejemplo:

29

Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir mediante reacciones estándares de sustitución aromática, o se pueden generar mediante modificaciones convencionales de grupos funcionales, bien antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto de procedimiento de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o mediante tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.

También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que es necesaria la protección, o deseable, y los métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la práctica estándar (para una ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De este modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas
aquí.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se pueden eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con
hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre
carbón.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.

Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.

Muchos de los intermedios definidos aquí son nuevos, por ejemplo aquellos de la fórmula (II) y (IV), y estos se proporcionan como una característica adicional de la invención.

Ensayos

Como se establece aquí más abajo, el derivado de pirimidina definido en la presente invención posee actividad contra la proliferación celular, tal como actividad anticancerígena, que se cree que surge de la actividad inhibidora de CDK y/o FAK del compuesto. Estas propiedades se pueden determinar, por ejemplo, usando el procedimiento expuesto a continuación:

Ensayo de inhibición de CDK

Se han usado las siguientes abreviaturas:

: HEPES es N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(ácido 2-etanosulfónico)

: DTT es ditiotreitol

: PMSF es fluoruro de fenilmetilsulfonilo.

Los compuestos se evaluaron en un ensayo de quinasa in vitro en un formato de 96 pocillos usando un ensayo mediante centelleo por proximidad (SPA - obtenido de Amersham) para medir la incorporación de trifosfato de [\gamma-33-P]-adenosina en un sustrato de ensayo (GST-retinoblastoma). En cada pocillo se colocó el compuesto a ensayar (diluido en DMSO y agua para corregir las concentraciones), y en los pocillos del control se colocó p16 como un control inhibidor, o DMSO como un control positivo.

Se añadieron a cada pocillo aproximadamente 0,5 \mul de enzima parcialmente purificada de CDK4/ciclina D1 (la cantidad depende de la actividad de la enzima) diluida en 25 \mul de tampón de incubación, y después se añadieron 20 \mul de mezcla GST-Rb/ATP/ATP33 (que contiene 0,5 \mug de GST-Rb y 0,2 \muM de ATP y 0,14 \muCi de trifosfato de [\gamma-33-P]-adenosina), y la mezcla resultante se agitó suavemente, y después se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos.

Después, se añadió a cada pocillo 150 \mul de disolución de parada que contiene (0,8 mg/pocillo de perla de SPA de Proteína A-PVT (Amersham)), 20 pM/pocillo de IgG de conejo anti-glutationa transferasa (obtenida de Molecular Probes), 61 mM de EDTA y 50 mM de HEPES, pH 7,5, que contiene 0,05% de azida sódica.

Las placas se cerraron herméticamente con sellantes de placas Topseal-S, se dejaron durante dos horas, y después se hicieron girar a 2500 rpm, 1124xg, durante 5 minutos. Las placas se leyeron en un Topcount durante 30 segundos por pocillo.

El tampón de incubación, usado para diluir las mezclas de enzima y de sustrato, contenía 50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MnCl_{2}, 1 mM de DTT, 100 \muM de vanadato de sodio, 100 \muM de NaF, 10 mM de glicerofosfato de sodio, BSA (1 mg/ml final).

Como control, se puede usar otro inhibidor de CDK4 conocido, en lugar de p16.

Sustrato de ensayo

En este ensayo sólo se usó parte de la proteína retinoblastómica (Science 13 de Marzo de 1987; 235 (4794): 1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.), fusionada a un marcador GST. Se realizó la PCR de los aminoácidos 379-928 del retinoblastoma (obtenidos del plásmido retinoblastómico ATCC pLRbRNL), y la secuencia se clonó en el vector de fusión pGEX 2T (Smith D.B. y Johnson, K.S., Gene 67, 31 (1988); que contenía un promotor tac para la expresión inducible, un gen lac I^{q} interno para uso en cualquier hospedante de E. coli, y una región codificante para la ruptura por escisión de trombina - obtenido de Pharmacia Biotech), que se usó para amplificar los aminoácidos 792-928. Esta secuencia se clonó nuevamente en pGEX 2T.

La secuencia 792-928 retinoblastómica así obtenida se expresó en E. coli (células BL21 (DE3) pLysS) usando técnicas estándares de expresión inducible, y se purificó según lo siguiente.

La pasta de E. coli se resuspendió en 10 ml/g de tampón NETN (50 mM de Tris pH 7,5, 120 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 0,5% v/v de NP-40, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina, 1 \mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina), y se sometió a ultrasonidos durante 2 x 45 segundos por 100 ml de homogenado. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de Sepharose con glutationa, de 10 ml (Pharmacia Biotech, Herts, UK), y se lavó con tampón NETN. Después de lavar con tampón de quinasa (50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina, 1 \mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina), la proteína se eluyó con 50 mM de glutationa reducida, en tampón de quinasa. Se reunieron las fracciones que contienen GST-Rb (792-927), y se dializaron toda la noche frente a tampón de quinasa. El producto final se analizó mediante PAGE (gel de poliacrilamida) con dodecilsulfato de sodio (SDS) usando geles de Tris-glicina al 8-16% (Novex, San Diego, USA).

CDK4 y ciclina D1

La CDK4 y la ciclina D1 se clonaron a partir de ARN de la estirpe celular MCF-7 (obtenida de ATCC número HTB22, estirpe de adenocarcinoma de mama), según lo siguiente. El ARN se preparó a partir de células MCF-7, después se transcribió inversamente usando cebadores oligo dT. Se usó la PCR para amplificar la secuencia completa de codificación de cada gen [aminoácidos 1-303 de CDK4; Ref. Cell 16 de octubre de 1992; 71(2): 323-334; Matsushime H., Ewen M.E., Stron D.K., Kato J.Y., Hanks S.K., Roussel M.F., Sherr C.J., y aminoácidos 1-296 de ciclina D1; Ref. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 1991; 56:93-97; Arnold A., Motokura T., Bloom T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim H.G.].

Después de la secuenciación, los productos de la PCR se clonaron, usando técnicas estándares, en el vector de expresión pVL1393 de insectos (obtenido del número de catálogo de Invitrogen 1995: V1392-20). Después, los productos de la PCR se expresaron dualmente [usando una técnica estándar de coinfección de virus Baculogold] en el sistema de células SF21 de insectos (células de Spodoptera Frugiperda derivadas de tejido ovárico de la oruga militar tardía o gusano cogollero - comercialmente disponible).

El siguiente Ejemplo proporciona detalles de la producción de ciclina D1/CDK4 en células SF21 (en TC100 + 10% de FBS (TCS) + 0,2% de Pluronic) que tienen una multiplicidad MOI de infección dual de 3 para cada virus de ciclina D1 y CDK4.

Ejemplo de producción de ciclina D1/CDK4

Se usaron células SF21, que se hicieron crecer en un cultivo con botellas de rosca hasta 2,33 x 10^{6} células/ml, para inocular 10 x botellas de rosca de 500 ml a 0,2 x 10E6 células/ml. Las botellas de rosca se incubaron en una plataforma de rosca a 28ºC.

Después de 3 días (72 horas), las células se contaron, y se encontró que la media para 2 botellas era 1,86 x 10E6 células/ml (99% viable). Los cultivos se infectaron entonces con los virus duales, a una multiplicidad de infección MOI de 3 para cada virus.

Se infectaron 10 x 500 ml con título de virus de ciclina D1 JS303- 9 x 10E7 pfu/ml, y título de virus de CDK4 JS304 - 1 x 10E8 pfu/ml.

Ciclina D1 \frac{1,86 \ x \ 10E6 \ x \ 500 \ x \ 3}{0,9 \ x \ 10^{8}} = 31 ml de virus por cada botella de 500 ml

CDK4 \frac{1,86 \ x \ 10E6 \ x \ 500 \ x \ 3}{1 \ x \ 10^{8}} = 28 ml de virus por cada botella de 500 ml

Los virus se mezclaron juntos antes de la adición a los cultivos, y los cultivos se devolvieron a la plataforma de rosca a 28ºC.

Después de 3 días (72 horas) tras la infección, se recogieron 5 litros de cultivo. El recuento total de células en la recogida fue 1,58 x 10E6 células/ml (99% viable). Las células se hicieron girar a 2500 rpm, 30 minutos, 4ºC en Heraeus Omnifuge 2.0 RS en lotes de 250 ml. Se desechó el sobrenadante.

Se congelaron súbitamente 20 peletes de \sim 4 x 10E8 células/pelete en N_{2} líquido, y se almacenaron a -80ºC en una habitación fría CCRF. Las células SF21 se lisaron entonces hipotónicamente resuspendiendo en tampón de lisis (50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de DTT, 10 mM de glicerofosfato, 0,1 mM de PMSF, 0,1 mM de fluoruro de sodio, 0,1 mM de ortovanadato de sodio, 5 \mug/ml de aprotinina, 5 \mug/ml de leupeptina y 20% p/v de sacarosa), y añadiendo agua desionizada enfriada con hielo. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1,4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK). La CDK4 y la ciclina D1 se coeluyeron con 375 mM de NaCl en tampón de lisis, y su presencia se comprobó mediante transferencia Western, usando anticuerpos anti-CDK4 y anti-ciclina D1 adecuados (obtenidos de Santa Cruz Biotechnology, California, US).

p16 de control (Nature 366:704-707; 1993; Serrano M, Hannon GJ, Beach D)

Se amplificó p16 (el inhibidor natural de CDK4/ciclina D1) a partir de ADNc de HeLa (células Hela obtenidas de ATCC CCL2, carcinoma de epiteloides humano de cuello uterino; Cancer Res. 12:264, 1952), se clonó en pTB 375 NBSE que tuvo un marcador His en 5', y se transformó usando técnicas estándares en células BL21 (DE3) pLysS (obtenidas de Promega; Ref. Studier F.W. y Moffat B.A., J. Mol. Biol., 189, 113, 1986). Se hizo crecer 1 litro de cultivo hasta la OD apropiada, y después se indujo con IPTG para que expresara p16 toda la noche. Las células se lisaron entonces mediante ultrasonidos en fosfato de sodio 50 mM, 0,5 M de cloruro de sodio, PMSF, 0,5 \mug/ml de leupeptina y 0,5 \mug/ml de aprotinina. La mezcla se hizo girar, el sobrenadante se añadió a perlas de quelato de níquel, y se mezcló durante 1 hora y media. Las perlas se lavaron en fosfato de sodio, NaCl pH 6,0, y el producto p16 se eluyó en fosfato de sodio, NaCl pH 7,4 con 200 mM de imidazol.

El pTB NBSE se construyó a partir de pTB 375 NBPE según lo siguiente:

pTB375

El vector de comienzo, usado para la generación de pTB 375, fue pZEN0042 (véase la patente UK 2253852), y contenía la secuencia de resistencia a tetraciclina inducible tetA/tetR procedente del plásmido RP4, y la secuencia de estabilidad cer procedente del plásmido pKS492 en un vector de comienzo derivado de pAT153. Se generó pTB375 mediante adición de un casete de expresión que consta del promotor del gen 10 de T7, del sitio de clonación múltiple y de la secuencia de terminación del gen 10 de T7. Además, se incluyó, en dirección del casete de expresión, una secuencia terminadora diseñada para reducir la lectura transcripcional a partir del vector de comienzo.

pTB 375 NBPE

Se eliminó el sitio de restricción único EcoRI presente en pTB 375. Se introdujo, en pTB 375 entre los sitios NdeI y BamHI, un nuevo sitio de clonación múltiple, que contiene las secuencias de reconocimiento para las enzimas de restricción NdeI, BamHI, PstI y EcoRI, destruyendo el sitio BamHI original presente en pTB 375.

pTB 375 NBSE

Se introdujo, en pTB 375 NBPE, entre los sitios NdeI y EcoRI, un nuevo sitio de clonación múltiple, que contiene las secuencias de reconocimiento para las enzimas de restricción NdeI, BamHI, SmaI y EcoRI. El oligonucleótido que contiene estos sitios de restricción también contenía 6 codones de histidina localizados entre los sitios NdeI y BamHI en el mismo marco de lectura como el codón iniciador (ATG) presente en el sito NdeI.

Por analogía con lo anterior, se pueden construir ensayos diseñados para determinar la inhibición de CDK2 y CDK6. Se puede usar CDK2 (número de acceso EMBL X62071) junto con ciclina A o ciclina E (véase número de acceso EMBL M73812), y los detalles adicionales para tales ensayos están contenidos en la Publicación Internacional PCT nº WO99/21845, cuyas secciones de evaluación bioquímica y biológica se incorporan aquí como referencia.

Si se usa CDK2 con ciclina E, la copurificación parcial se puede lograr según lo siguiente: se resuspenden células Sf21 en tampón de lisis (50 mM de Tris pH 8,2, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 10 mM de glicerofosfato, 0,1 mM de ortovanadato de sodio, 0,1 mM de NaF, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina y 1 \mug/ml de aprotinina), y se homogeneizan durante 2 minutos en un homogeneizador Dounce de 10 ml. Después de la centrifugación, el sobrenadante se carga en una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1,4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK). La CDK2 y la cilina E se coeluyen al comienzo de un gradiente de NaCl 0-1 M (realizado en tampón de lisis menos inhibidores de proteasa), a lo largo de 20 volúmenes de columna. La coelución se comprueba mediante transferencia Western usando tanto anticuerpos anti-CDK2 como anticiclina E (Santa Cruz Biotechnology, California, US).

Ensayo de Inhibición de FAK3 Quinasa

Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de tirosina quinasa de la quinasa de adhesión focal (FAK) humana.

El ADN que codifica FAK se obtiene mediante síntesis génica total (Edwards M., International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987), o mediante clonación. Éste se expresa entonces en un sistema de expresión adecuado, para obtener un polipéptido con actividad de tirosina quinasa. Por ejemplo, se encontró que FAK, obtenido mediante expresión de proteína recombinante en células de insectos, presenta actividad de tirosina quinasa intrínseca.

La FAK (ADNc humano de longitud completa descrito por Andre et al (Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 190(1): 140-147; número de acceso EMBL/GenBank L05186)) se modificó de forma que la proteína resultante, cuando se tradujo, tuviera un marcador de histidina en 6 en el término N inmediatamente anterior a la metionina de partida. La proteína de FAK activa se ha expresado previamente en un sistema de baculovirus, usando un marcador de 6-histidina N-terminal similar (Protein Expression And Purification, 1996, 7:12-18). El ADNc de FAK humano se clonó en el vector de transcolocación de baculovirus, pFastbac 1 (Life Technologies), y el constructo recombinante se cotransfectó en células de insecto (por ejemplo, Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) con ADN vírico, para preparar baculovirus recombinante (se pueden encontrar detalles de los métodos para el ensamblaje de moléculas de ADN recombinantes y para la preparación y uso de baculovirus recombinante en textos estándares, por ejemplo Sambrook et al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2ª edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press y O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman y Co., Nueva York. Los detalles específicos referentes al uso del sistema de pFastbac ("Bac a Bac") se proporcionan en Anderson et al., 1995, FOCUS (Life Technologies Bulletin Magazine), 17, p. 53).

Para la expresión de la proteína de FAK humana biológicamente activa, se infectaron células de Sf21 con virus recombinante de FAK purificado en placas, a una multiplicidad de infección de 3, y se cosecharon 48 horas más tarde. Las células cosechadas se lavaron con disolución salina tamponada con fosfato (PBS) enfriada con hielo (10 mM de fosfato sódico pH 7,4, 138 mM de cloruro de sodio, 2,7 mM de cloruro de potasio), y después se resuspendieron en tampón de lisis enfriado con hielo (50 mM de HEPES pH 7,5, 1 mM de ditiotreitol, 100 \muM de fluoruro de sodio, 100 \muM de ortovanadato de sodio, 10 mM de glicerofosfato, 100 \muM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF), 5 \mug/ml de aprotinina, 5 \mug/ml de leupeptina, 1% de Tween; añadiéndose el PMSF justo antes del uso, a partir de una disolución 100 mM recientemente preparada en metanol), usando 250 \mul de tampón de lisis por 10 millones de células. La suspensión se incubó entonces en hielo durante 15 minutos, y se centrifugó durante 10 minutos a 13.000 rpm a 4ºC. Se retiró el sobrenadante (lote de enzima), y se obtuvieron alícuotas que se enfriaron súbitamente en nitrógeno líquido y después se almacenaron a -70ºC. Para un lote típico, la enzima del lote se diluyó 1 en 250 con diluyente de enzima (100 mM de HEPES pH 7,4, 0,2 mM de ditiotreitol, 200 \muM de ortovanadato de sodio, 0,1% de Triton X-100), y se usaron 50 ml de enzima recientemente diluida para cada pocillo de ensayo (véase el protocolo de FAK3, más abajo).

FAK3: Protocolo de Ensayo de Enzima In vitro

Se preparó un lote de disolución de sustrato a partir de un copolímero al azar que contiene tirosina, por ejemplo poli(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), se almacenó como un lote de 1 mg/ml en PBS a -20ºC, y se diluyó 1 en 500 con PBS, para el revestimiento de placas.

Un día antes del ensayo, se dispensaron 100 \mul de disolución de sustrato diluida en todos los pocillos de placas de ensayo (inmunoplacas de 96 pocillos Maxisorp Life Technologies, nº de catálogo 439454A), las cuales se sellaron con selladores de placas, y se dejaron toda la noche a 4ºC.

En el día del ensayo, la disolución del sustrato se desechó, y los pocillos de las placas de ensayo se lavaron una vez con 200 \mul de PBST (PBS que contiene 0,05% v/v de Tween 20), y una vez con 200 \mul de 50 mM de Hepes pH 7,4.

Los compuestos de ensayo se obtuvieron como lotes de 10 mM o 30 mM en DMSO, y después se diluyeron adicionalmente en agua destilada en vidrio, diluidos hasta una concentración 10 veces mayor que la concentración final del ensayo. Se transfirieron 10 \mul del compuesto diluido a pocillos en placas de ensayo lavadas. Los pocillos del control "sin compuesto" contenían 10 \mul de agua destilada en vidrio, en lugar de compuesto.

Se añadieron a todos los pocillos de ensayo cuarenta microlitros de 25 mM de cloruro de manganeso que contiene 6,25 \muM de adenosin-5'-trifosfato (ATP). Para comenzar las reacciones, se añadieron a cada pocillo 50 \mul de enzima recientemente diluida, y las placas se incubaron a 23ºC durante 90 minutos. Después, la reacción se detuvo añadiendo 100 \mul de PBS que contiene 20 mM de EDTA. El líquido se desechó entonces, y los pocillos se lavaron dos veces con PBST.

Se añadió a cada pocillo cien microlitros de anticuerpo anti-fosfotirosina enlazado a HRP de ratón (Santa Cruz, Product SC 7020-HRP), diluido 1 en 1500 con PBST que contiene 0,5% p/v de seroalbúmina bovina (BSA), y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar el líquido y de lavar los pocillos dos veces con 200 \mul de PBST. Se añadió a cada pocillo 100 microlitros de disolución de 2,2'-azino-bis(ácido 3-etilbenztiazolin-6-sulfónico) (ABTS), recientemente preparada usando un comprimido de 50 mg de ABTS (Boehringer 1204 521) en 50 ml de tampón de fosfato-citrato 50 mM pH 5,0 recientemente preparado + 0,03% de perborato de sodio (obtenido con 1 tampón de fosfato-citrato con una cápsula de perborato de sodio (PCSB) (Sigma P4922) por 100 ml de agua destilada). Las placas se incubaron entonces durante 20-60 minutos a temperatura ambiente, hasta que el valor de la absorbancia de los pocillos del control "sin compuesto", medido a 405 nm usando un espectrofotómetro de lectura de placas, fue aproximadamente 1,0.

Se generaron curvas de dosis y respuesta, a partir de las lecturas de la observancia, usando un programa de ordenador Origin Software. Los compuestos se clasificaron para determinar la potencia, usando la Concentración Inhibidora 50 (IC50), como se define mediante el análisis de Origin Software.

Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula (I) varían con el cambio estructural, en general la actividad que poseen los compuestos de la fórmula (I) en los ensayos anteriores se puede demostrar a concentraciones de IC_{50} o dosis en el intervalo de 250 \muM hasta 1 nM.

Cuando se analizó en los ensayos anteriores in vitro, las actividades inhibidoras de CDK4 y FAK del Ejemplo 3 se midieron como IC_{50} = 0,6 \muM y IC_{50} = 3,3 \muM, respectivamente, y la del Ejemplo 11 fueron IC_{50} = 0,53 \muM y IC_{50} = 3,1 \muM, respectivamente.

La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención se puede determinar mediante técnicas estándares, por ejemplo midiendo la inhibición del crecimiento celular y determinando la citotoxicidad. Por ejemplo, se pueden encontrar detalles adicionales en las siguientes referencias:

a): Attenuation of the Expression of the Focal Adhesion Kinase induces Apoptosis in Tumor Cells. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1996) 7, p. 413-418;

b): The COOH-Terminal Domain of the Focal Adhesion Kinase Induces Loss of Adhesion and Cell Death in Human Tumour Cells. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1998) 9, p. 999-1005;

c): Inhibition of pp125-FAK in Cultured Fibroblasts Results in Apoptosis. Hungerford J.E et al. The Journal of Cell Biology (1996) 135, p. 1383-1390;

d): Inhibition of Focal Adhesion Kinase (FAK) Signalling in Focal Adhesions Decreases Cell Motility and Proliferation. Gilmore A.P y Romer L.H. Molecular Biology of the Cell (1996) 7, p. 1209-1224.

La inhibición del crecimiento celular se puede medir tiñendo células con sulforrodamina B (SRB), un colorante fluorescente que tiñe las proteínas y que, por lo tanto, da una estimación de la cantidad de proteína (es decir, de células) en un pocillo (véase Boyd, M.R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10:1-12). De este modo, se proporcionan los siguientes detalles para medir la inhibición del crecimiento celular:

Las células se colocaron en medio apropiado, en un volumen de 100 \mul, en placas de 96 pocillos; los medios fueron el medio Eagle modificado de Dulbecco para MCF-7, SK-UT-1B y SK-UT-1. Se dejó que las células se adhirieran toda la noche, después se añadieron los compuestos inhibidores a diversas concentraciones, en una concentración máxima de 1% de DMSO (v/v). Se ensayó una placa de control para dar un valor para las células antes de la dosificación. Las células se incubaron a 37ºC, (5% de CO_{2}) durante tres días.

Al final de los tres días, se añadió TCA a las placas hasta una concentración final de 16% (v/v). Las placas se incubaron entonces a 4ºC durante 1 hora, se retiró el sobrenadante, y las placas se lavaron con agua del grifo. Después de secar, se añadieron 100 \mul de colorante de SRB (0,4% de SRB en 1% de ácido acético), durante 30 minutos a 37ºC. Se eliminó el exceso de SRB, y las placas se lavaron en 1% de ácido acético. La SRB unida a proteína se solubilizó en 10 mM de Tris pH 7,5, y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las densidades ópticas (OD) se leyeron a 540 nm, y se determinó la concentración del inhibidor que provoca una inhibición del 50% del crecimiento, a partir de una gráfica semi-logarítmica de la concentración de inhibidor frente a la absorbancia. La concentración de compuesto que redujo la densidad óptica por debajo de la obtenida cuando las células se colocaban en las placas al comienzo del experimento dio el valor de la toxicidad.

Los valores típicos de IC_{50}, para compuestos de la invención cuando se analizan en el ensayo de SRB, están en el intervalo de 1 mM hasta 1 nM.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para inyección parenteral (que incluye la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión) como una disolución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o crema, o para administración rectal como un supositorio.

En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales.

La pirimidina normalmente se administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria en el intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad que se trata. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar por el médico que trata a cualquier paciente particular.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

Se ha encontrado que los derivados de pirimidina definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos, son inhibidores eficaces del ciclo celular (agentes contra la proliferación celular), propiedad la cual se cree (sin estar ligados por la teoría) que surge de sus propiedades inhibidoras de CDK (fase G1-S). Los compuestos son también inhibidores eficaces de FAK. En consecuencia, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o estados patológicos mediados sólo o en parte por enzimas CDK y/o FAK, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de CDK y/o FAK en un animal de sangre caliente que necesite de tal tratamiento. De este modo, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación y/o migración de células cancerígenas, caracterizado por la inhibición de las enzimas CDK y/o FAK, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto antiproliferativo/contra la migración mediado sólo o en parte por la inhibición de las CDK y/o FAK. Los compuestos también pueden ser útiles como inhibidores de FAK induciendo la muerte celular (apoptosis). Se espera que tal derivado de pirimidina de la invención posea un amplio intervalo de propiedades contra el cáncer, puesto que las CDK y/o FAK se han visto implicadas en muchos cánceres habituales de seres humanos tales como leucemia y cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas y ovárico. De este modo, se espera que un derivado de pirimidina de la invención poseerá actividad anticancerígena frente a estos cánceres. Además, se espera que un derivado de pirimidina de la presente invención poseerá actividad frente a un intervalo de leucemias, cánceres linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado, el riñón, la próstata y el páncreas. En particular, se espera que tales compuestos de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, colon, mama, próstata, pulmones y piel. Más particularmente, se espera que tales compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con CDK y/o FAK, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de CDK y/o FAK para su crecimiento y su expansión, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores del colon, de mama, de próstata, de pulmón, de vulva y de piel.

Se espera además que un derivado de pirimidina de la presente invención poseerá actividad frente a otras enfermedades de la proliferación/migración celular en un amplio intervalo de otros estados patológicos, incluyendo leucemias, trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.

De este modo, según este aspecto de la invención, se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como un medicamento; y el uso de un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticancerígeno, inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) y/o inhibidor de FAK (contra la migración celular, y/o que induzca la apoptosis), en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Particularmente, el efecto inhibidor del ciclo celu-
lar se produce en la fase G1-S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK4 y CDK6.

También se describe un método para producir un efecto anticancerígeno, inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular), y/o un efecto inhibidor de FAK (contra la migración celular, y/o que induzca la apoptosis),en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina como se define inmediatamente antes. Particularmente, el efecto inhibidor se produce en la fase G1-S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK4 y CDK6.

Como se explica anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular de proliferación celular necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg.

La actividad inhibidora de CDK y/o FAK definida aquí anteriormente se puede aplicar como una terapia individual, o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, el otro u otros componentes de tal tratamiento conjunto, además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido aquí anteriormente, pueden ser: la cirugía, la radioterapia o la quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agente terapéutico:

(i): otros agentes inhibidores del ciclo celular que funcionan mediante los mismos o diferentes mecanismos de los definidos aquí anteriormente;

(ii): agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), antagonistas y agonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento hepatocítico, y tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa); y

(iii): fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos purínicos y adenosínicos, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados del platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán). Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I) como se define aquí anteriormente, y una sustancia antitumoral adicional como se define aquí anteriormente, para el tratamiento conjunto del cáncer. También se puede administrar, de forma útil, un antiemético, por ejemplo cuando se use tal tratamiento conjunto como se describe anteriormente.

Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación en busca de nuevos agentes terapéuticos.

En las otras características, de composición farmacéutica, de procedimiento, del método, de uso y de fabricación del medicamento anteriores, también se aplican las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en este documento.

Ejemplos

La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos, en los que se pueden usar, cuando sea apropiado, técnicas estándares conocidas por el químico experto, y técnicas análogas a las descritas en estos Ejemplos, y en los que, excepto que se establezca de otro modo:

(i): las evaporaciones se pueden llevar a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes de secado, mediante filtración;

(ii): las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, típicamente en el intervalo de 18-25ºC y en aire, excepto que se establezca de otro modo, o excepto que la persona experta opere de otro modo en una atmósfera de un gas inerte tal como argón;

(iii): la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos a presión media (MPLC), por ejemplo usando una Anachem Sympur MPLC, se llevaron a cabo en sílice Kieselgel de Merck (Art. 9385) o en sílice de fase inversa Lichroprep RP-18 de Merck (Art. 9303), de E. Merck, Darmstadt, Alemania; cuando se cita una columna Mega Bond Elut, esto significa una columna que contiene 10 g o 20 g de sílice de 40 micrómetros de tamaño de partícula, estando la sílice contenida en una jeringa desechable de 60 ml, y estando soportada mediante un disco poroso, obtenidos de Varian, Harbor City, California, USA, con el nombre "Mega Bond Elut SI"; "Mega Bond Elut" es una marca registrada;

(iv): los rendimientos se dan solamente para ilustración, y no son necesariamente los máximos obtenibles;

(v): las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron generalmente mediante técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón), y de espectro de masas; los valores del desplazamiento químico de la resonancia magnética de protón se midieron en DMSO deuterado (excepto que se establezca de otro modo), a la temperatura ambiente excepto que se marque 373K, en la escala delta (ppm campo abajo de tetrametilsilano), usando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que opera a una potencia de campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker DPX400 que opera a una potencia de campo de 400 MHz; y las multiplicidades de los picos se muestran según lo siguiente: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; y la espectrometría de masas (MS) se realizó mediante electropulverización en una plataforma VG;

(vi): los intermedios generalmente no se caracterizaron de forma completa, y la pureza se determinó mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC), análisis de infrarrojos (IR), MS o RMN;

(vii): se entiende que, en esta sección de Ejemplos, se han usado ciertos símbolos, tales como R_{1} y R_{2}, para describir ciertos Ejemplos en las Tablas, y que el uso de tales símbolos se deben de leer en el contexto de los Ejemplos a los que se refieren;

(viii): ciertos isómeros geométricos (tales como en los Ejemplos 38 y 42) pueden existir como isómeros E y Z; se entiende que cuando se muestra un isómero, o ningún isómero particular, éste se refiere a una mezcla de ambos isómeros;

(ix): en lo sucesivo se pueden usar las siguientes abreviaturas:

DMF: N,N-dimetilformamida;

CDCl_{3}: cloroformo deuterado;

MeOH-\delta_{4}: metanol deuterado;

EA: análisis elemental;

NMP: 1-metil-2-pirrolidinona;

DEAD: azodicarboxilato de dietilo;

DTAD: azodicarboxilato de ditercbutilo;

EtOH: etanol;

DIPEA: diisopropiletilamina;

DCM: diclorometano;

TFA: ácido trifluoroacético;

EtOAc: acetato de etilo; y

DMSO: dimetilsulfóxido.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1 2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilino}-4-(2,5-dimetilanilino)pirimidina

Se disolvió 2-cloro-4-(2,5-dimetilanilino)pirimidina (Ejemplo A-1 de Referencia; 250 mg, 1,07 mmoles) en n-butanol (5 ml), y se añadió hidrocloruro de 4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilina (Ejemplo D-1 de Referencia; 295 mg, 1,07 mmoles). La suspensión resultante se trató con metanol hasta que se disolvió todo el sólido. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 8 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó entonces hasta pH 9-10 usando amoníaco metanólico, y después se evaporó sobre sílice (5 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol (15%):DCM:amoníaco acuoso (1%). La goma resultante se recristalizó en acetonitrilo para dar el producto del título como un sólido (104 mg, 24%). RMN (300 MHz): 2,13 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,79 (s, 6H), 3,19 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 5,88 (br s, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,73 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); m/z: (ES^{+}) 408,4 (MH^{+}).

Método A

Sustitución del 4-cloro de la 2,4-dicloropirimidina por una anilina

Ejemplo A-1 de referencia

2-Cloro-4-(2,5-dimetilanilino)pirimidina

Se disolvieron 2,4-dicloropirimidina (500 mg, 3,36 mmoles), 2,5-dimetilanilina (407 mg, 3,36 mmoles) y trietilamina (0,51 ml, 3,69 mmoles) en EtOH (5 ml), con agitación. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió y se evaporó sobre sílice (5 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, y se eluyó con EtOAc (30%):isohexano, para dar el producto del título como un sólido céreo al evaporar (514 mg, 66%). RMN (300 MHz): 2,1 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 6,42 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 9,45 (s, 1H); m/z: (ES^{+}) 234,3 (MH^{+}).

Ejemplo 2 2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilino}-4-(2,4-difluoroanilino)pirimidina

Se disolvió 2-cloro-4-(2,4-difluoroanilino)pirimidina (Ejemplo A-2 de Referencia; 174 mg, 0,72 mmoles) en n-butanol (2 ml), y se añadió hidrocloruro de 4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilina (Ejemplo D-1 de Referencia; 198 mg, 0,72 mmoles). La suspensión resultante se trató con metanol hasta que se disolvió todo el sólido. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 12 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó entonces hasta pH 9-10 usando amoníaco metanólico, y se evaporó sobre sílice (5 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol (15%):DCM:amoníaco acuoso (1%). La goma resultante se recristalizó en acetonitrilo para dar el producto del título como un sólido (124 mg, 41%). RMN (300 MHz): 2,18 (s, 6H), 2,34 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,75 (br d, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,95(s, 1H); m/z: (ES^{+}) 416,4 (MH^{+}).

Ejemplo A-2 de referencia

2-Cloro-4-(2,4-difluoroanilino)pirimidina

Se disolvieron 2,4-dicloropirimidina (200 mg, 1,34 mmoles), 2,4-difluoroanilina (173 mg, 1,34 mmoles) y diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,48 mmoles) en n-butanol (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió y se evaporó sobre sílice (5 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, y se eluyó con EtOAc (30%):isohexano, para dar el producto del título como un sólido al evaporar (174 mg, 54%). RMN (300 MHz): 6,70 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,74 (br s, 1H); m/z: (ES^{+}) 242,1 (MH^{+}).

\newpage

Método B

Formación de 4-(nitrofenoxi)epoxialquilos

Ejemplo B-1 de referencia

1-(4-Nitrofenoxi)-2,3-epoxipropano

El 1-(4-nitrofenoxi)-2,3-epoxipropano se preparó mediante un método análogo al descrito por Zhen-Zhong Lui et. al. en Synthetic Communications (1994), 24, 833-838.

Se mezclaron 4-nitrofenol (4,0 g), carbonato potásico anhidro (8,0 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0,4 g) con epibromohidrina (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1 hora. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se codestiló dos veces con tolueno. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna, y se eluyó con EtOH (1,0%):DCM para dar el producto del título al evaporar como un aceite que cristalizó (4,36 g, 77,7%). RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 2,78 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 7,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); m/z: (ES^{+}) 196 (MH^{+}).

Método C

Reacciones de apertura de epóxidos

Ejemplo C-1 de referencia

3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-1-(4-nitrofenoxi)propano

El 1-(4-nitrofenoxi)-2,3-epoxipropano (Ejemplo B-1 de Referencia, 4,3 g) se disolvió en metanol (30 ml) y DMF (10 ml). Se añadió dimetilamina (disolución 2 M en metanol, 17 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y el residuo se disolvió en disolución saturada de bicarbonato sódico y en EtOAc. La capa de EtOAc se separó y se lavó dos veces con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para dar el producto del título como un aceite, que cristalizó lentamente a alto vacío (4,79 g, 89,9%). RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 2,33 (s, 6H), 2,98 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 7,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); m/z: (ES^{+}) 241 (MH^{+}).

Método D

Reducción del resto nitro aromático

Ejemplo D-1 de referencia

4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilina

Se disolvió 3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxi-3-(4-nitrofenoxi)propano (Ejemplo C-1 de Referencia, 3,75 g) en EtOH (40 ml). Se añadió, paladio al 10% sobre carbón (0,4 g), en una atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno se sustituyó por una de hidrógeno, y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en éter dietílico que contiene una pequeña cantidad de isopropanol, y se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno (1 M en éter, 16 ml). El éter se evaporó y el residuo sólido se suspendió en isopropanol. Esta mezcla se calentó en un baño de vapor durante varios minutos, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El polvo resultante se recogió por filtración, se lavó con isopropanol, con éter y se secó para dar el producto del título (3,04 g, 72,4%). RMN (300 MHz): 2,80 (s, 6H), 3,15 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,93 (br S, 1H), 6,88 (m, 4H); m/z: (ES^{+}) 211 (MH^{+}); EA: C_{11}H_{18}N_{2}O_{2}.1,6 HCl requiere C; 49,2, H; 7,4, N; 10,4, Cl; 21,7%: encontrado: C; 49,2, H; 7,2, N; 10,1; Cl; 19,1%.

Ejemplos 3-11

Los Ejemplos 3-11 de Fórmula (S1-2) se prepararon mediante el método del Ejemplo 2 según el Esquema 1 más abajo. Se prepararon usando 4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilina (Ejemplo D-1 de Referencia) y la 2-cloro-4-anilinopirimidina apropiada de Fórmula (S1-1). Estos materiales de partida de 2-cloro-4-anilinopirimidinas de Fórmula (S1-1) están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos (por analogía con el Método A y los Ejemplos de Referencia A-1 - A-10 correspondientes).

\newpage

Esquema 1

\vskip1.000000\baselineskip

30

\vskip1.000000\baselineskip

31

32

33

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12 2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilino}-4-(N-(n-butil)anilino)pirimidina

Se disolvió 2-cloro-4-(N-(n-butil)anilino)pirimidina (570 mg, 2,18 mmoles) en n-butanol (4 ml), y se añadió dihidrocloruro de 4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilina (Ejemplo D-1 de Referencia; 554 mg, 1,97 mmoles). La suspensión resultante se trató con metanol hasta que se disolvió todo el sólido. La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 12 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó entonces hasta pH 9-10 usando amoníaco metanólico, y después se evaporó sobre sílice (5 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol (15%):DCM:amoníaco acuoso (1%). La goma resultante se reevaporó a partir de EtOAc, dos veces, para dar el producto del título como un espuma (130 mg). RMN: (353K, 400 MHz) 0,86 (t, 3H), 1,31 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,88 (s, 6H), 3,22 (m, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 10,47 (s, 1H); M.S.: (ES^{+}) 436,5 (MH^{+}).

Ejemplo 13 2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilino}-4-(N-(carbamoilmetil)anilino)pirimidina

Se disolvió 2-cloro-4-(N-(carbamoilmetil)anilino)-pirimidina (preparada mediante analogía con el Método A y los Ejemplos de Referencia A-1 - A-10 correspondientes) (390 mg, 1,49 mmoles) en NMP (3 ml), y se añadió dihidrocloruro de 4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilina (Ejemplo D-1 de Referencia; 378 mg, 1,34 mmoles). La suspensión resultante se calentó a 120ºC, lo que provocó que se disolviese el sólido. La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 12 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó entonces hasta pH 9-10 usando amoníaco metanólico, y después se evaporó sobre sílice (5 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol (15%):DCM:amoníaco acuoso (1%). La goma resultante se volvió a evaporar a partir de EtOAc, tres veces, para dar el producto del título como un espuma (184 mg). RMN: (300 MHz) 2,31 (s, 6H), 2,49 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,68 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,58 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,93 (s, 1H); m/z: (ES^{+}) 437,5 (MH^{+}).

Ejemplos 14-46

Los Ejemplos 14-45 de Fórmula (S1-2) se prepararon mediante el método del Ejemplo 12, y el Ejemplo 46 se preparó mediante el método del Ejemplo 13, según el Esquema 1, usando 4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilina (Ejemplo D-1 de Referencia) y el intermedio 2-cloro-4-(N-alquilado)anilinopirimidínico apropiado de Fórmula (S1-1), (o, para el Ejemplo 18, 2-cloro-4-[indan-5-il(N-cianometil)amino]pirimidina). Estos intermedios de 2-cloro-4-(N-alquilado)anilinopirimidínicos de Fórmula (S1-1) se prepararon según el Esquema 2 mediante analogía con el Método E descrito más abajo, usando el intermedio 2-cloro-4-anilinopirimidínico apropiado (preparado mediante analogía con el Método A y los Ejemplos A-1 - A-10 de Referencia correspondientes) y el agente alquilante apropiado.

Para el Ejemplo 18, el intermedio apropiado se preparó mediante analogía con el Ejemplo 70, seguido de la N-alquilación con Cl-CH_{2}-CN.

\vskip1.000000\baselineskip

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

540

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación de Materiales de Partida para los Ejemplos 12-46

Los intermedios 2-cloro-4-(N-alquilado)-anilinopirimidínicos apropiados de Fórmula (S1-1), para los Ejemplos 12-17 y 19-46 anteriores, están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos, según el Esquema 2. Por ejemplo, las siguientes reacciones (Métodos A y E) son ilustraciones, pero no limitaciones, de la preparación de algunos de los materiales de partida usados en los Ejemplos anteriores.

\newpage

Esquema 2

\vskip1.000000\baselineskip

55

Ejemplo A-3 de referencia

2-Cloro-4-(2-bromo-4-metilanilino)pirimidina

Se disolvieron 2,4-dicloropirimidina (1 g, 6,71 mmoles), 2-bromo-4-metilanilina (1,25 g, 6,71 mmoles) y di-isopropiletilamina (1,29 ml, 7,38 mmoles) en n-butanol (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 12 horas, se enfrió y se evaporó sobre sílice (5 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, y se eluyó con EtOAc (30%):isohexano, para dar el producto del título como un sólido al evaporar (1,01 g). RMN (300 MHz): 2,31 (s, 3H), 6,50 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 9,61 (s, 1H); m/z: (ES^{+}) 298,1 (MH^{+}).

Ejemplo A-4 de referencia

2-Cloro-4-(2,5-dicloroanilino)pirimidina

se disolvieron 2,4-dicloropirimidina (50 g, 0,34 mol), 2,5-dicloroanilina (54,38 g, 0,34 mol) y ácido clorhídrico concentrado (cantidad catalítica) en n-butanol (250 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, después de lo cual el sólido que se había formado se recogió por filtración. Los orgánicos se dejaron reposar durante 48 horas, y el sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con EtOAc y se secó para dar el producto del título como un sólido blanco (18,65 g). RMN (300 MHz): 6,82 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 9,82 (s, 1H); m/z: (ES^{+}) 273,9 (MH^{+}).

Método E

N-alquilación de 2-cloro-4-anilinopirimidinas

Un agente alquilante adecuado (comercialmente disponible), tiene la fórmula R_{1}-X, en la que X es un grupo saliente, tal como cloro o bromo.

\newpage

Ejemplo E-1 de referencia

2-Cloro-4-(N-cianometil-2-bromo-4-metilanilino)pirimidina

Se disolvieron 2-cloro-4-(2-bromo-4-metilanilino)pirimidina (500 mg, 1,68 mmoles), cloroacetonitrilo (0,13 ml, 2,02 mmoles) y carbonato potásico (279 mg, 2,02 mmoles) en DMF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Nuevamente se añadieron cloroacetonitrilo (0,13 ml, 2,02 mmoles) y carbonato potásico (279 mg, 2,02 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 48 horas. La mezcla de reacción se evaporó sobre sílice (5 ml), y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc (0-40%):isohexano, para dar el producto del título como un sólido al evaporar (537 mg). RMN (300 MHz): 2,38
(s, 3H), 4,82 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 6,09 (br s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,16 (br d, 1H); M.S. (ES^{+}) 337,2 (MH^{+}).

Para el Ejemplo 18, la 2-cloro-4-[indan-5-il(N-cianometil)amino]pirimidina) se preparó haciendo reaccionar 2,4-dicloropirimidina con 5-aminoindano, mediante analogía con el Método A anterior, seguido de la N-alquilación usando cloroacetonitrilo (mediante analogía con el Ejemplo E-1 de Referencia anterior).

Ejemplo 47 2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilino}-4-(2-etilanilino)pirimidina

Se disolvió 2-cloro-4-(2-etilanilino)pirimidina (Ejemplo A-5 de Referencia; 210 mg, 0,90 mmoles) en n-butanol (20 ml). A esta disolución se añadió una disolución caliente de hidrocloruro de 4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilina (Ejemplo D-1 de Referencia; 229 mg, 0,81 mmoles) en metanol (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 18 horas, se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se evaporó sobre sílice (3 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 0-5% de disolución 2,0 M de amoníaco metanólico en DCM, para dar el producto del título como un sólido incoloro (201 mg, 61%). RMN (300 MHz): 1,09 (t, 3H), 2,17 (s, 6H), 2,31 (m, 2H), 2,58 (q, 2H), 3,80 (m, 3H), 5,96 (d, 1H), 6,72 (d, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,76 (s, 1H); m/z: (ES^{+}) 408,3 (MH^{+}).

Ejemplos 48-66

Los Ejemplos 48-66 de Fórmula (S1-2), en la que R_{1} es hidrógeno, se prepararon mediante el método del Ejemplo 47 según el Esquema 1, usando 4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilina (Ejemplo D-1 de Referencia) y la 2-cloro-4-anilinopirimidina apropiada de Fórmula (S1-1), en la que R_{1} es hidrógeno. Los materiales de partida de 2-cloro-4-anilinopirimidina apropiados de Fórmula (S1-1), en la que R_{1} es hidrógeno, están comercialmente disponibles o se prepararon fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos (mediante analogía con el Método A y los Ejemplos de Referencia A-1 - A-10 correspondientes).

56

57

58

59

60

Preparación de Materiales de partida para los Ejemplos 47-66

Los materiales de partida de 2-cloro-4-anilinopirimidina para los Ejemplos 47-66 anteriores están comercialmente disponibles o se prepararon fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones (Método A del Esquema 2) son ilustraciones, pero no limitaciones, de la preparación de algunos de los materiales de partida usados en los Ejemplos anteriores.

Ejemplo de referencia A-5

2-Cloro-4-(2-etilanilino)pirimidina

Se disolvieron 2,4-dicloropirimidina (596 mg, 4 mmoles), 2-etilanilina (494 ml, 4 mmoles) y N,N-diisopropiletil-
amina (695 ml, 4 mmoles) en n-butanol (20 ml), con agitación. La mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC durante 18 horas, se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se evaporó sobre sílice (3 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc (0-20%):isohexano, para dar el producto del título como un sólido incoloro al evaporar (215 mg, 23%). RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 1,20 (t, 3H), 2,61 (q, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,80 (br, 1H) 7,31 (m, 4H), 8,04 (d, 1H); m/z: (ES^{+}) 234,2 (MH^{+}).

Ejemplo de referencia A-6

2-Cloro-4-(2-metoxicarbonilanilino)pirimidina

Se disolvieron 2,4-dicloropirimidina (596 mg, 4 mmoles), 2-aminobenzoato de metilo (517 ml, 4 mmoles) y 2,6-lutidina (465 ml, 4 mmoles) en n-butanol (20 ml), con agitación. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 24 horas, se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se evaporó sobre sílice (3 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc (0-20%):isohexano, para dar el producto del título como un sólido incoloro al evaporar (137 mg, 13%). RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 3,97 (s, 3H), 6,63 (d, 1H), 7,09 (t, 1H) 7,61 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,74 (d, 1H); m/z: (ES^{+}) 264,3 (MH^{+}).

Ejemplo de referencia A-7

2-Cloro-4-(2-cianoanilino)pirimidina

Se disolvieron 2,4-dicloropirimidina (149 mg, 1 mmoles), 2-cianoanilina (118 mg, 1 mmoles) y 2 gotas de HCl conc., en agua (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se separó por filtración y se secó a vacío para dar el producto del título como un sólido incoloro (84 mg, 36%). RMN (300 MHz) 6,79 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,24 (d, 1H), 10,23 (br, 1H); m/z: (ES^{+}) 231,1 (MH^{+}).

Ejemplo de referencia A-8

2-Cloro-4-(2-fluoro-5-trifluorometil)anilinopirimidina

Se disolvieron 2,4-dicloropirimidina (596 mg, 4 mmoles), 2-fluoro-5-trifluorometilanilina (520 ml, 4 mmoles) y 2 gotas de HCl conc., en n-butanol (20 ml), con agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y después se evaporó sobre sílice (3 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc (5-50%):isohexano para dar el producto del título como un sólido incoloro al evaporar (93 mg, 8%). RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 6,60 (d, 1H), 6,99 (br, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 8, 25 (d, 1H), 8,41 (m, 1H); m/z: (ES^{+}) 292,1 (MH^{+}).

Ejemplo 67 2-Anilino-4-{4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]-anilino}pirimidina

Se disolvió 2-anilino-4-cloropirimidina (145 mg, 0,71 mmoles) en n-butanol (20 ml). A esta disolución se añadió una disolución caliente de hidrocloruro de 4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilina (Ejemplo de Referencia D-1; 178 mg, 0,63 mmoles) en metanol (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 18 horas, se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y después se evaporó sobre sílice (3 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 0-8% de disolución 2,0 M de amoníaco metanólico en DCM para dar el producto del título como un sólido incoloro (157 mg, 65%). RMN (300 MHz): 2,18 (s, 6H), 2,33 (m, 2H), 3,83 (m, 3H), 4,77 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 6,86 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,96 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,08 (s, 1H); m/z: (ES^{+}) 380,4 (MH^{+}).

Método F

Conversión de 2-anilino-4-hidroxipirimidinas en 2-anilinio-4-cloropirimidinas

Ejemplo de referencia F-1

2-Anilinio-4-cloropirimidina

Se disolvió 2-anilino-4-hidroxipirimidina (Ejemplo de referencia G-1) (750 mg, 4,01 mmoles) en oxicloruro de fósforo (5 ml). A esta disolución se le añadió pentacloruro de fósforo (918 mg, 4,41 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó hasta 110ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó entonces enfriar hasta la temperatura ambiente, y se añadió lentamente a agua (25 ml) fría (20-30ºC), con agitación vigorosa. Después, todo esto se dejó agitar durante 60 minutos antes de extraerlo con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaHCO_{3} (ac.) (2 x 10 ml), con salmuera (10 ml), y después se evaporaron sobre sílice (3 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 0-20% de EtOAc en isohexano, para dar el producto del título como un sólido incoloro (492 mg, 60%). RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 6,78 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,19 (br, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,59 (d, 2H), 8,28 (d, 1H); m/z: (ES^{+}) 206,0 (MH^{+}).

Método G

Reacción de 2-metiltio-4-hidroxipirimidina con una anilina

Ejemplo de referencia G-1

2-Anilino-4-hidroxipirimidina

Se disolvió 2-metiltio-4-hidroxipirimidina (1,42 g, 10 mmoles) en 2-metoxietiléter (10 ml). A esta disolución se le añadió anilina (910 \mul, 10 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 160ºC durante 18 horas. El precipitado resultante se separó por filtración, y se lavó con éter dietílico (10 ml), con agua (10 ml), con éter dietílico (2 x 10 ml) y se secó a vacío para dar el producto del título como un sólido incoloro (1,296 g, 69%). RMN (300 MHz): 5,79, (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 8,80 (br, 1H); m/z: (ES^{+}) 188,1 (MH^{+}).

Ejemplos 68-73

Los Ejemplos 68-73 de la Fórmula (S1-2) se prepararon mediante el método del Ejemplo 2 según el Esquema 1, usando 4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilina (Ejemplo de Referencia D-1) y el intermedio de 2-cloro-4-anilinopirimidina apropiado de Fórmula (S1-1), 2-cloro-4-[indan-5-ilamino]pirimidina (para el Ejemplo 70) y 2-cloro-4-(N-metil)anilinopirimidina (para el Ejemplo 73).

Los materiales de partida de 2-cloro-4-anilinopirimidina apropiados de Fórmula (S1-1) están comercialmente disponibles o se prepararon fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos (mediante analogía con el Método A y los Ejemplos de Referencia A-1 - A-10 correspondientes).

Para el Ejemplo 70, la 2-cloro-4-[indan-5-ilamino]pirimidina se preparó haciendo reaccionar 2,4-dicloropirimidina con 5-aminoindano (mediante analogía con el Método A y los Ejemplos de Referencia A-1 - A-10 correspondientes).

Para el Ejemplo 73, la 2-cloro-4-(N-metil)anilinopirimidina se preparó a partir de 2,4-dicloropirimidina y N-metilanilina (mediante analogía con el Método A y los Ejemplos de Referencia A-1 - A-10 correspondientes).

61

62

Ejemplos 74-77

Los Ejemplos 74-77 de Fórmula (S1-2), en la que R_{1} es hidrógeno, se prepararon usando un robot mediante el método del Ejemplo 2 según el Esquema 1, usando 4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilina (Ejemplo de Referencia D1) y la 2-cloro-4-anilinopirimidina apropiada de Fórmula (S1-1), en la que R_{1} es hidrógeno. Los materiales de partida de 2-cloro-4-anilinopirimidina apropiados de Fórmula (S1-1), en la que R_{1} es hidrógeno, están comercialmente disponibles o se prepararon fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos (mediante analogía con el Método A y los Ejemplos de Referencia A-1 - A-10 correspondientes).

Se usaron las siguientes condiciones:

(i) las evaporaciones se llevaron a cabo a vacío usando un aparato Savant AES 2000;

(ii) las operaciones se llevaron a cabo usando un robot Zymate XP, con adiciones de disolución vía una estación de laboratorio Zymate Master, y se agitaron en una reactoestación Stem RS5000 a 25ºC;

(iii) la cromatografía en columna se realizó usando un sistema MPLC de Anachem Sympur o MPLC de Jones Flashmaster, sobre sílice, usando una columna Mega Bond Elut (10 g);

(iv) las estructuras de los productos finales se confirmaron mediante L.C.M.S. en un sistema Micromass OpenLynx, usando lo siguiente:

Columna:: 4,6 mm x 10 cm Hichrom RPB 5A

Disolvente:: A = 95% de agua + 0,1% de ácido fórmico, B = 95% de acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico

Tiempo del experimento:: 15 minutos con un gradiente de 10 minutos desde 5-95% de B

Longitud de onda:: 254 nm, anchura de la banda 10 nm

Detector de masas:: Platform LC

63

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos 78-85

Los Ejemplos 78-85 de Fórmula (S1-2) se prepararon mediante el método del Ejemplo 2, según el Esquema 1, usando 4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilina (Ejemplo de Referencia D-1) y el intermedio de 2-cloro-4-(N-alquilado)anilinopirimidina apropiado de Fórmula (S1-1), o, para el Ejemplo 84, 2-cloro-4-[indan-5-il(N-3-fenilprop-2-enil)amino]pirimidina.

Los intermedios de 2-cloro-4-(N-alquilado)anilinopirimidina apropiados de Fórmula (S1-1) se prepararon según el Esquema 2 mediante analogía con el Método E descrito anteriormente y posteriormente más abajo, usando el intermedio de 2-cloro-4-anilinopirimidina apropiado (preparado mediante analogía con el Método A y los Ejemplos de Referencia A-1 - A10 correspondientes) y el agente alquilante apropiado.

Para el Ejemplo 84, la 2-cloro-4-[indan-5-il(N-3-fenilprop-2-enil)amino]pirimidina se preparó mediante la reacción de 2,4-dicloropirimidina con 5-aminoindano (mediante analogía con el Método A y los Ejemplos de Referencia A-1 - A-10 correspondientes), seguido de la reacción con cloruro o bromuro de 3-fenilprop-2-enilo, mediante analogía con el Método E.

64

65

66

Preparación de Materiales de Partida para los Ejemplos 78-85

Los intermedios de 2-cloro-4-(N-alquilado)-nilinopirimidina apropiados de Fórmula (S1-1), para los Ejemplos 78-83 y 85 anteriores, están comercialmente disponibles o se prepararon fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos, según el Esquema 2. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones adicionales, pero no limitaciones, de la preparación de algunos de los materiales de partida usados en los Ejemplos anteriores.

Ejemplo de referencia E-2

2-Cloro-4-[N-(4,4,4-trifluorobutil)-2-fluoro-5-metilanilino]pirimidina

Se disolvieron 4-(2-fluoro-5-metilanilino)-2-cloropirimidina (Ejemplo de Referencia A-10, 750 mg, 3,16 mmoles), 4,4,4-trifluoro-1-bromobutano (725 mg, 3,80 mmoles) y carbonato potásico (525 mg, 3,80 mmoles) en DMF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y después se evaporó sobre sílice (5 ml) y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc (0-40%):isohexano, para dar el producto del título como un sólido al evaporar (976 mg). RMN (300 MHz, 373K): 1,79 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 6,19 (d, 1H), 7,28 (m, 3H), 8,03 (d, 1H); m/z (EI^{+}) 347 (M+).

La Tabla inmediatamente a continuación muestra, mediante analogía con un Ejemplo de Referencia, cómo se prepararon los diversos intermedios para los Ejemplos 78-85. El Intermedio A apropiado (2-cloropirimidina no N-alquilada) se preparó mediante el Método A pertinente, y el Intermedio E apropiado (2-cloropirimidina N-alquilada) se preparó mediante el Método E pertinente.

67

Ejemplo 86 2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilino}-4-(N-(2-feniletil)anilino)pirimidina

Se disolvió 2-cloro-4-(N-(2-feniletil)anilino)-pirimidina (Ejemplo de Referencia E-3; 270 mg, 0,87 mmoles) en NMP (2 ml), se añadió hidrocloruro de 4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilina (Ejemplo de Referencia D-1; 222 mg, 0,90 mmoles), y la mezcla se calentó a 120ºC durante 12 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se resolubilizó en metanol/amoníaco 6M y se evaporó nuevamente hasta sequedad. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usando mezclas de disolventes cada vez más polares, partiendo de DCM y terminando con DCM/metanol con amoníaco al 10% (87,5/12,5). La evaporación del disolvente dio una espuma, que se trituró en éter para dar el producto del título como un sólido blanco (150 mg, 36%). RMN: (400 MHz, 353K) 2,30 (s, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,95 (br s, 1H), 4,10 (m, 2H), 5,00 (br s, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,70 (d, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 4H), 7,35 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), M.S.: (ES^{+}) 484 (MH^{+}).

Ejemplo de referencia E-3

2-Cloro-4-(N-(2-feniletil)anilino)pirimidina

Se disolvió 2-cloro-4-anilinopirimidina (Ejemplo de Referencia A-9, 600 mg, 2,9 mmoles) en DMF anhidra (8 ml), y se añadió en porciones hidruro de sodio (140 mg, 3,5 mmoles, 60% en aceite). 10 minutos más tarde, se añadió bromuro de fenetilo (478 \mul, 3,5 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió más hidruro de sodio (140 mg, 3,5 mmoles, 60% en aceite) y bromuro de fenetilo (478 \mul, 3,5 mmoles), y la agitación se mantuvo toda la noche. El disolvente se separó por evaporación, y el residuo se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usando en primer lugar DCM y después EtOAc/éter de petróleo(25/75). El disolvente se evaporó para dar el producto del título como un sólido blanco (530 mg, 59%). RMN (400 MHz, 353K): 2,90 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,15 (d, 1H), 7,25 (m, 7H), 7,45 (t, 1H), 7,65 (t, 2H), 8,00 (d, 1H); m/z: (ES^{+}) 310 y 312 (MH^{+}).

Ejemplo 87 2-{4-[3-(N,N-Dimetilamino)-2-hidroxipropoxi]anilino}-4-(N-(pirid-4-ilmetil)anilino)pirimidina

Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 86, la 2-cloro-4-(N-(pirid-4-ilmetil)anilino)pirimidina (Ejemplo de Referencia E-4, 230 mg, 0,77 mmoles) dio el producto del título como un sólido grisáceo (124 mg, 34%). RMN (400 MHz, 353K): 2,25 (s, 6H), 2,40 (br m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,90 (br s, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,80 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,30-7,50 (m, 10H), 7,90 (d, 1H), 8,50 (d, 2H), 9,00 (s, 1H); m/z: (ES^{+}) 471 (MH^{+}).

Ejemplo de referencia E-4

2-Cloro-4-(N-(pirid-4-ilmetil)anilino)pirimidina

Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo de Referencia E-3, se hizo reaccionar 2-cloro-4-anilinopirimidina (Ejemplo de Referencia A-9, 500 mg, 2,4 mmoles) con 4-bromometilpiridina (7,38 mg, 1,2 mmoles) para dar, después del tratamiento y la purificación, el producto del título (230 mg, 32%). RMN (400 MHz, 353K): 5,20 (s, 2H), 6,35 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,50 (t, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,50 (d, 2H); m/z (ES^{+}) 297 (MH^{+}).

Ejemplo 88 2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilino}-4-(N-(2-ciclohexiletil)anilino)pirimidina

Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 86, la 2-cloro-4-(N-(2-ciclohexiletil)anilino)pirimidina (Ejemplo de Referencia E-5, 360 mg, 1,1 mmoles) dio el producto del título como un sólido grisáceo (211 mg, 40%). RMN (400 MHz, 353K): 0,90 (m, 2H), 1,20 (m, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,65 (m, 5H), 2,65 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,15 (br s, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 9,85 (s, 1H); m/z (ES^{+}) 490 (MH^{+}).

Ejemplo de referencia E-5

2-Cloro-4-(N-(2-ciclohexiletil)anilino)pirimidina

Se disolvió 2-cloro-4-anilinopirimidina (Ejemplo de Referencia A-9, 700 mg, 3,4 mmoles) en DCM (70 ml), y se añadieron trifenilfosfina (1,07 g, 4,1 mmoles) y 2-ciclohexiletanol (0,57 ml, 4,1 mmoles) seguido de la adición gota a gota de DEAD (0,646 ml, 4,1 mmoles). Después de 1 hora adicional, se añadieron trifenilfosfina (0,5 g, 2 mmoles), 2-ciclohexiletanol (0,28 ml, 2 mmoles) y DEAD (0,320 ml, 2 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se separó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usando como eluyente EtOAc/éter de petróleo (15/85, después 20/80). El disolvente se evaporó para dar el producto del título como un aceite incoloro (368 mg, 37%). RMN (400 MHz, 353K): 0,90 (m, 2H), 1,20 (m, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,65 (m, 7H), 3,90 (t, 2H), 4,05 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,54 (t, 2H), 7,95 (d, 1H); m/z (ES^{+}) 316 y 318 (MH^{+}).

Ejemplo 89 2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilino}-4-(N-(3-morfolinopropil)anilino)pirimidina

Usando a procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 86, excepto que el calentamiento se realizó a 100ºC durante 7 horas, la 2-cloro-4-(N-(3-morfolinopropil)anilino)pirimidina (Ejemplo de Referencia E-6, 280 mg, 0,84 mmoles) dio el producto del título como un sólido (38 mg, 7%). RMN (400 MHz, 353K): 2,00 (m, 2H), 2,80 (d, 3H), 2,85 (d, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (m, 6H), 4,30 (m, 1H), 5,7 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,85 (m, 1H); m/z: (ES^{+}) 507 (MH^{+}).

Ejemplo de referencia E-6

2-Cloro-4-(N-(3-morfolinopropil)anilino)pirimidina

Se disolvió 2-cloro-4-anilinopirimidina (Ejemplo de Referencia A-9, 400 mg, 1,9 mmoles) en DCM (23 ml), y se añadieron trifenilfosfina (612 mg, 2,3 mmoles) y 3-N-morfolinopropanol (303 mg, 2,1 mmoles) seguido de la adición gota a gota de DTAD (537 mg, 2,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se separó por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usando como eluyente, en primer lugar DCM, y después EtOAc. El disolvente se evaporó para dar el producto del título como un aceite incoloro (560 mg, 88%). RMN (400 MHz, 353K): 1,70 (m, 2H), 2,30 (m, 6H), 3,55 (m, 4H), 3,90 (m, 2H), 6,15 (m, 1H), 7,35-7,70 (m, 5H), 7,95 (m, 1H); m/z (ES^{+}) 333 y 335 (MH^{+}).

Ejemplo 90 2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilino}-4-(N-(3-fenilprop-2-inil)anilino)pirimidina

Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 86 excepto que el calentamiento se realizó a 120ºC durante 2 horas, la 2-cloro-4-(N-(3-fenilprop-2-inil)anilino)pirimidina (Ejemplo de Referencia E-7, 440 mg, 1,3 mmoles) dio el producto del título como un sólido (250 mg, 39%). RMN (400 MHz, 353K): 2,20 (s, 6H), 2,25-2,40 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,35 (s, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,55 (t, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 9,10 (s, 1H); m/z: (ES^{+})(MH^{+}).

Ejemplo de referencia E-7

2-Cloro-4-(N-(3-fenilprop-2-inil)anilino)pirimidina

Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo de Referencia E-6, la 2-cloro-4-anilinopirimidina (Ejemplo de Referencia A-9, 500 mg, 2,4 mmoles) dio, después de la reacción con trifenilfosfina, DTAD y 3-fenil-2-propin-1-ol, el producto del título como una goma incolora (440 mg, 57%). RMN (400 MHz, 353K): 4,95 (s, 2H), 6,30 (d, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 8,10 (d, 1H); m/z: (ES^{+}) 320 y 322 (MH^{+}).

Ejemplo 91 2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxipropoxi]anilino}-4-anilinopirimidina

Se disolvió 4-anilino-2-(4-(2,3-epoxipropoxi)-anilino)pirimidina (Ejemplo de Referencia I-1, 0,61 g, 1,84 mmoles) en DMF (2 ml), y se trató con dimetil-amina (6 mmoles, 3 ml de una disolución 2 M en EtOH). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (0,1% de NH_{3} (ac.), 3-10% de MeOH en DCM como eluyente). Con la evaporación de las fracciones, se obtuvo un producto oleoso, y éste se trituró con éter para dar el producto del título como un sólido blanco (0,126 g, 18%). RMN (300 MHz): 2,2 (s, 6H), 2,3-2,8 (m, 2H), 3,75-3,95 (m, 3H), 4,82 (br s, 1H), 6,17 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,97 (t, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); m/z: (ES^{+}) 380,4 (MH^{+}).

Ejemplo de referencia A-9

2-Cloro-4-anilinopirimidina

Se disolvió 2,4-dicloropirimidina (3,75 g, 25 mmoles) en EtOH (12 ml), y se trató con anilina (2,27 ml, 25 mmoles) y trietilamina (3,82 ml, 27,2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con HCl 1 M, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para obtener un sólido de color crema. Este material se purificó mediante cromatografía (25-50% de EtOAc en isohexano) para dar el producto del título como un sólido blanquecino. RMN (300 MHz) 6,73 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 9,95 (br s, 1H); m/z: (ES^{+}) 206 (MH^{+}).

\newpage

Método H

Reacción de 4-anilino-2-cloropirimidinas con anilinas

Ejemplo de referencia H-1

4-Anilino-2-(4-hidroxianilino)pirimidina

Se disolvió 4-anilino-2-cloropirimidina (Ejemplo de Referencia A-9, 0,921 g, 4,48 mmoles) en butanol (6 ml), y se trató con 4-hidroxianilina (0,489 g, 4,48 mmoles) y HCl conc. (9 gotas). La reacción se calentó hasta 80ºC durante 4 horas. El disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida, para dar el producto del título como un sólido, el cual se usó sin purificación adicional (1,4 g). RMN (300 MHz): 6,43 (d, 1H), 6,68 (d, 2H) 7,14 (t, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,64 (m, 2H), 7,88 (s, 1H) 9,53 (br s, 1H), 10,27 (br s, 1H), 10,88 (br s, 1H); m/z: (ES^{+}) 279 (MH^{+}).

Método I

Reacción de 4-anilino-2-(4-hidroxianilino)pirimidinas con bromoalquilepóxidos

Ejemplo de referencia I-1

4-Anilino-2-[4-(2,3-epoxipropoxi)anilino]pirimidina

Se disolvió 4-anilino-2-(4-hidroxianilino)pirimidina (Ejemplo de Referencia H-1, 0,541 g, 1,95 mmoles) en DMSO (2 ml), y se trató con K_{2}CO_{3} (0,537 g, 3,89 mmoles) y epibromohidrina (0,33 ml, 0,53 g, 3,9 mmoles). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente, toda la noche. Después de calentar hasta 40ºC durante 5 horas, la reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó cuatro veces con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (1-5% de MeOH en DCM), para dar el producto del título como un aceite (0,614 g, 94%). RMN (300 MHz): 2,69 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,97 (t, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,23 (s, 1H); m/z: (ES^{+}) 335 (MH^{+}).

Ejemplo 92 2-{4-[3-(N,N-Dimetil)aminopropoxi]anilino}-4-(2-fluoro-5-metilanilino)pirimidina

se disolvió 4-(2-fluoro-5-metilanilino)-2-(4-hidroxianilino)pirimidina (Ejemplo de Referencia H-2, 250 mg, 0,57 mmoles) en DMSO (2 ml), y se añadió K_{2}CO_{3} (205 mg, 1,5 mmoles). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos para dar a disolución turquesa. Se añadió cloruro de 3-(N,N-dimetilamino)propilo.HCl (122 mg, 0,77 mmoles), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 3 horas. A esta disolución marrón se añadió DCM (20 ml) y sílice (3 g). La mezcla se evaporó hasta sequedad a alto vacío, y el residuo se cargó en una columna Mega Bond Elute (10 g), que se eluyó con DCM (2 x 25 ml), 2% de NH_{3} en MeOH (3 x 25 ml), 4% de NH_{3} en MeOH (3 x 25 ml), 6% de NH_{3} en MeOH (3 x 25 ml) y 10% de NH_{3} en MeOH (9 x 25 ml), para dar el producto del título como una goma incolora (75 mg, 29%). M/z (ES^{+}) 396 (MH^{+}), HPLC (Hypersil 10 cm base desactivado) (60% de MeCN/H_{2}O/0,2% de TFA) tiempo de retención: 4,60 minutos.

Ejemplo de referencia H-2

4-(2-Fluoro-5-metilanilino)-2-(4-hidroxianilino)pirimidina

Se disolvió 4-(2-fluoro-5-metilanilino)-2-cloropirimidina (Ejemplo de Referencia A-10, 1,00 g, 4,2 mmoles) en NMP (5 ml), y se añadió 4-hidroxianilina (0,41 g, 3,7 mmoles) y HCl 1 M en éter dietílico (4,22 ml, 4,2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 15 horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a alto vacío para dar el producto del título como un aceite marrón. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elute (10 g) eluyendo con DCM (4 x 25 ml), 2% de NH_{3}/MeOH en DCM (3 x 25 ml), 4% de NH_{3}/MeOH en DCM (3 x 25 ml), 6% de NH_{3}/MeOH en DCM (10 x 25 ml), para dar el producto del título como un sólido blanco (0,80 g, 61%). RMN (300 MHz): 2,2 (s, 3H), 6,2 (d, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); m/z: (ES^{+}) 311,0 (MH^{+}).

Ejemplo de referencia H-3

4-(2-Fluoro-5-metilanilino)-2-(3-hidroxianilino)pirimidina

El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al Ejemplo de Referencia H-2, usando 3-hidroxianilina en lugar de 4-hidroxianilina. RMN (300 MHz): 2,2 (s, 3H), 6,4 (m, 2H), 6,8-7,2 (m, 5H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 9,1 (m, 3H); m/z: (ES^{+}) 311,0 (MH^{+}).

\newpage

Ejemplo de referencia A-10

4-(2-Fluoro-5-metilanilino)-2-cloropirimidina

Se disolvió 2,4-dicloropirimidina (7,0 g, 47 mmoles) en n-butanol (5 ml), seguido de la adición de DIPEA (9,0 ml, 51,7 mmoles), y después 2-fluoro-5-metilanilina (5,3 ml, 47 mmoles). La mezcla se calentó a 100ºC toda la noche, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se evaporó para dar un aceite, el cual se recogió en DCM (250 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml), con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar un aceite naranja. Éste se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc:isohexano (10:90), para dar el producto del título como un sólido blanco (2,40 g, 21%). RMN (300 MHz): 2,3 (s, 3H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,7 (s, 1H); m/z: (ES^{+}) 237,9 (MH^{+}).

Ejemplos 93-95

Los Ejemplos 93-95 se prepararon, según el Esquema 3, mediante un procedimiento análogo al usado para el Ejemplo 92, usando la 4-(2-fluoro-5-metilanilino)-2-(3- ó 4-hidroxianilino)pirimidina apropiada de Fórmula (S3-1) y la sal de HCl de haloalquilamina comercialmente disponible apropiada.

Esquema 3

68

69

70

Ejemplo 96 4-(2-Fluoro-5-metilanilino)-2-[4-(3-morfolinopropoxi)anilino]pirimidina

Se disolvió 4-(2-fluoro-5-metilanilino)-2-cloropirimidina (Ejemplo de Referencia A-10, 140 mg, 0,6 mmoles) en NMP seco (2 ml), y se añadió la sal de 4-(3-morfolinopropoxi)anilina.2.HBr (véase el Registro CAS nº 100800-40-6; J. Am. Chem. Soc., 76, 1954, 4396; 188 mg, 0,5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, después se comprobó para asegurarse de que la mezcla de reacción era ácida (pH 1), y se calentó a 100ºC durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar y se evaporó hasta sequedad para dar un aceite. Se añadieron sílice (2 g) y DCM (10 ml), y la mezcla se volvió a evaporar hasta sequedad, y se purificó mediante cromatografía en una columna Mega Bond Elute (10 g) (eluyendo con DCM (2 x 25 ml), 2% de NH_{3} en MeOH (3 x 25 ml), 4% de NH_{3} en MeOH (3 x 25 ml), 6% de NH_{3} en MeOH (3 x 25 ml), 10% de NH_{3} en MeOH (9 x 25 ml)) para dar el producto del título como un aceite incoloro, que se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco (95 mg, 46%). RMN (300 MHz): 1,8 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 3,6 (t, 3H), 3,9 (t, 2H), 6,2 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,9 (s, 2H); m/z: (ES^{+}) 438,2 (MH^{+}).

Ejemplo 97 2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxipropil(N-metil)amino]anilino}-4-(2-fluoro-5-metilanilino)pirimidina

Mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 96, se hicieron reaccionar la 4-(2-fluoro-5-metilanilino)-2-cloropirimidina (Ejemplo de Referencia A-10) y la 4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropil(N-metil)amino]anilina (Ejemplo de Referencia D-2) para dar el producto del título como un aceite marrón(60 mg, 17%). M/z: (ES+) 425,3 (MH^{+}). HPLC (Hypersil 10 cm base desactivado) 60% de MeCN/H_{2}O/ 0,2% de TFA. Tiempo de retención: 2,66 minutos.

Método J

Reacción de anilinas con bromoalquilepóxidos, seguido de la apertura del epóxido con una amina

Ejemplo de referencia J-1

4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropil(N-metil)amino]nitrobenceno

Se disolvió 4-nitro-N-metilanilina (1,00 g, 6,6 mmoles) en DMF (50 ml), y se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. Se añadió hidruro de sodio (290 mg, 7,2 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) gota a gota durante 30 minutos para dar una disolución naranja/marrón. A ésta se añadió epibromohidrina (0,62 ml, 7,2 mmoles) gota a gota, y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se evaporó para dar un residuo oleoso amarillo, al que se añadió dimetilamina 2,0 M en MeOH (66 ml, 0,13 mol), y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se evaporó para dar sólido amarillo, después se recogió en DCM (100 ml), se lavó con H_{2}O (20 ml), con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad para dar el producto del título como un sólido naranja (1,44 g, 86%). RMN (300 MHz): 2,2 (s, 6H), 2,3 (t, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,8 (br s, 1H), 4,8 (d, 1H) 6,8 (d, 2H), 8,0 (d, 2H); m/z: (ES^{+}) 254,0 (MH^{+}).

\newpage

Ejemplo de referencia D-2

4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxipropil-(N-metil)amino]anilina

Se disolvió 4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropil-(N-metil)amino]nitrobenceno (Ejemplo de Referencia J-1, 1,30 g, 5,1 mmoles) en EtOH (150 ml), y se añadió 10% de Pd/C (130 mg, 10% en peso). La reacción se agitó bajo un balón de hidrógeno, durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de una almohadilla de celita, y se lavó a conciencia con más EtOH. La disolución se evaporó para dar un aceite marrón. Se añadió DCM para solubilizar, y después se añadió HCl 1 M en éter dietílico, para formar la sal de HCl, como un sólido verde en disolución. La sal higroscópica se filtró rápidamente, secando en un secador toda la noche, para dar el producto del título (0,80 g, 60%). M/z: (ES^{+}) 224,0 (MH^{+}).

Ejemplo 98 4-(2-Fluoro-5-metilanilino)-2-[4-(3-N-isopropilamino-2-hidroxipropoxi)anilino]pirimidina

A una suspensión de 4-(2-fluoro-5-metilanilino)-2-cloropirimidina (Ejemplo de Referencia A-10, 117 mg) y 4-(3-N-isopropilamino-2-hidroxipropoxi)anilina (224 mg), en n-butanol (1 ml), se añadió una disolución HCl 1 M en éter dietílico (0,4 ml), y la mezcla se calentó para eliminar el éter, y después se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió, y se añadió una disolución 2 M de amoníaco en metanol (2 ml). Te producto se precargó sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con DCM:amoníaco metanólico (2 M); 92:8, para dar el producto del título como un sólido blanco (170 mg, 89%). RMN (300 MHz): 0,97 (6H, d), 2,26 (3H, s), 2,43-2,78 (3H, m), 3,76-3,91 (3H, m), 4,05 (1H, brs), 4,90 (1H, br s), 6,24 (1H, d), 6,77 (2H, d), 6,84-6,93 (1H, m), 7,11 (1H, dd), 7,51 (2H, d), 7,75 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,89 (2H, s), m/z: (ES^{+}) 426 (MH^{+}).

La 4-(3-N-isopropilamino-2-hidroxipropoxi)anilina se preparó mediante analogía con los Ejemplos de Referencia B-1, C-1 y D-1, pero usando isopropilamina en lugar de dimetilamina en el Método C.

Ejemplos 99-102

Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar, según el Esquema 4, mediante un procedimiento análogo al usado para el Ejemplo 98, usando las anilinas apropiadas (preparadas mediante analogía con la preparación del material de partida de la 4-(3-N-isopropilamino-2-hidroxipropoxi)anilina del Ejemplo 98, usando la amina apropiada en el Método C).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Esquema pasa a página siguiente)

\newpage

Esquema 4

71

72

73

	* Se refiere a la posición de la cadena lateral en la Fórmula S4-1.
	# De forma que R_{1}, R_{2} y el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidin-1-ilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 103 4-(2,5-Dicloroanilino)-2-[4-(3-N-isopropilamino-2-hidroxipropoxi)anilino]pirimidina

Se disolvió 2-cloro-4-(2,5-dicloroanilino)pirimidina (Ejemplo de Referencia A-4, 100 mg, 0,36 mmoles) en NMP seco (2 ml). Se añadieron hidrocloruro de 4-(2-hidroxi-3-isopropilaminopropoxi)anilina (véase el Ejemplo 98; 90 mg, 0,35 mmoles) y HCl etéreo 1 M (0,8 ml), y la mezcla se calentó hasta 100ºC durante 3 horas. La disolución marrón se repartió entre EtOAc y disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (7 M de NH_{3}/MeOH (4%):DCM). El sólido resultante se deshizo en isohexano, se filtró y se secó para dar el producto del título (100 mg, 59%). RMN (300 MHz) 0,97 (d, 6H), 2,55-2,75 (m, 3H), 3,75-3,9 (m, 3H), 6,35 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 7,20 (q, 1H), 7,50 (m, 3H), 8,02 (m, 2H), 8,88 (br s, 1H), 8,99 (s, 1H); m/z (ES^{+}) 462 (MH^{+}).

\newpage

Ejemplos 104-107

Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar, según el Esquema 5, mediante un procedimiento análogo al usado para el Ejemplo 103, usando las anilinas apropiadas (preparadas mediante analogía con la preparación del material de partida de la 4-(3-N-isopropilamino-2-hidroxipropoxi)anilina del Ejemplo 98, usando la amina apropiada en el Método C).

Esquema 5

74

\vskip1.000000\baselineskip

75

76

Ejemplo 108

Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en adelante compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:

77

78

\vskip1.000000\baselineskip

79

\vskip1.000000\baselineskip

80

\vskip1.000000\baselineskip

81

82

83

Nota

Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa.

Claims

1. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I)

84

en la que

85

: en la que

: Y es H, o como se define para Z;

: n es 1, 2 ó 3; m es 1, 2 ó 3;

: y también independientemente, o cuando sea apropiado, además de los sustituyentes anteriores, Q_{1} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de cicloalquilo (C3-8), fenil-alquilo (C1-4), feniltio, fenilo, naftilo, benzoilo, bencimidazol-2-ilo y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos sustituyentes fenil-alquilo (C1-4), feniltio y fenil-alcoxi (C1-4) pueden tener opcionalmente hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4);

: y también independientemente, o cuando sea apropiado, además de los sustituyentes anteriores, Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de cicloalquilo (C3-8), fenil-alquilo (C1-4), fenil-alcoxi (C1-4), feniltio, fenilo, naftilo, benzoilo, fenoxi, bencimidazol-2-ilo y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos sustituyentes fenil-alquilo (C1-4), feniltio, fenoxi y fenil-alcoxi (C1-4) pueden tener opcionalmente hasta cinco sustituyentes seleccionados independien- temente de halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que

: R^{1} es hidrógeno, bencilo, alquinilo (C3-5), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6), alquilo (C1-4)[opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, halo, trifluorometilo y ciano] o alquenilo (C3-5) sustituido con uno hasta tres grupos halo o un sustituyente fenilo;

: y uno o ambos de Q_{1} y Q_{2} tienen, sobre cualquier átomo de carbono disponible, un sustituyente de la fórmula (Ia), y Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, otros sustituyentes de la fórmula (Ia) [con la condición de que, cuando está presente en Q_{1}, el sustituyente de fórmula (Ia) no esté adyacente al enlace -NH-];

: X es CH_{2}, O, S, NH o, NRx [en el que Rx es alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, amino, ciano, alcoxi (C1-4) o hidroxi];

: Y es H, o como se define para Z;

: Z es OH, SH, NH_{2}, alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)-tio, -NH-alquil (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]_{2}, -NH-cicloalquilo (C3-8), pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo [opcionalmente sustituido, en la posición 4, con alquilo (C1-4) o alcanoilo (C1-4)], morfolino o tiomorfolino;

: n es 1, 2 ó 3; m es 1, 2 ó 3;

: y Q_{1} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)carbonilo, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-3), alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-3), di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-3), ciano-alquilo (C1-4), alcanoil (C2-4)oxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-3), carboxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)carbonil-alquilo (C1-4), carbamoil-alquilo (C1-4), N-alquil (C1-4)carbamoil-alquilo (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alquilo (C1-4), pirrolidin-1-il-alquilo (C1-3), piperidin-1-il-alquilo (C1-3), piperazin-1-il-alquilo (C1-3), morfolino-alquilo (C1-3), tiomorfolino-alquilo (C1-3), piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, alquil (C1-4)tio, alquil (C1-4)sulfinilo, alquil (C1-4)sulfonilo, hidroxi-alquiltio (C2-4), hidroxi-alquilsulfinilo (C2-4), hidroxi-alquilsulfinilo (C2-4) o ureido (H_{2}N-CO-NH-), alquil (C1-4)NH-CO-NH-, di-[alquil (C1-4)]N-CO-NH-, alquil (C1-4)NH-CO-N[alquil (C1-4)]-, di-[alquil (C1-4)]N-CO-N[alquilo (C1-4)]-, carbamoilo, N-[alquil (C1-4)]carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo, amino, alquil (C1-4)amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)amino;

: y también independientemente, o además de los sustituyentes anteriores, Q_{1} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de cicloalquilo (C3-8), fenil-alquilo (C1-4), feniltio, fenilo, naftilo, benzoilo, benzimidazol-2-ilo y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos sustituyentes fenil-alquilo (C1-4) y feniltio pueden tener opcionalmente hatsa cinco sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4);

: y Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)carbonilo, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-3), alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-3), di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-3), ciano-alquilo (C1-4), alcanoil (C2-4)oxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-3), carboxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)carbonil-alquilo (C1-4), carbamoil-alquilo (C1-4), N-alquil (C1-4)carbamoil-alquilo (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alquilo (C1-4), pirrolidin-1-il-alquilo (C1-3), piperidin-1-il-alquilo (C1-3), piperazin-1-il-alquilo (C1-3), morfolino-alquilo (C1-3), tiomorfolino-alquilo (C1-3), piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, alcoxi (C1-4), ciano-alcoxi (C1-4), carbamoil-alcoxi (C1-4), N-alquil (C1-4)carbamoil-alcoxi (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alcoxi (C1-4), 2-aminoetoxi, 2-alquil (C1-4)aminoetoxi, 2-di-[alquil (C1-4)]aminoetoxi, alcoxi (C1-4)carbonil-alcoxi (C1-4), halógeno-alcoxi (C1-4), 2-hidroxietoxi, alcanoil (C2-4)oxi-alcoxi (C2-4), 2-alcoxi (C1-4)etoxi, carboxi-alcoxi (C1-4), alquenil (C3-5)oxi, alquinil (C3-5)oxi, alquil (C1-4)tio, alquil (C1-4)sulfinilo, alquil (C1-4)sulfonilo, hidroxi-alquil(C2-4)tio, hidroxi-alquil(C2-4)sulfinilo, hidroxi-alquil(C2-4)sulfonilo, ureido (H_{2}N-CO-NH-), alquil (C1-4)NH-CO-NH-, di-[alquil (C1-4)]N-CO-NH-, alquil (C1-4)NH-CO-N[alquilo (C1-4)]-, di-[alquil (C1-4)]N-CO-N[alquilo (C1-4)]-, carbamoilo, N-[alquil (C1-4)]carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo, amino, alquil (C1-4)amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)amino,

: y también independientemente, o además de los sustituyentes anteriores, Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de cicloalquilo (C3-8), fenil-alquilo (C1-4), fenil-alcoxi (C1-4), feniltio, fenilo, naftilo, benzoilo, fenoxi, bencimidazol-2-ilo y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos sustituyente fenil-alquilo (C1-4), feniltio, fenoxi y fenil-alcoxi (C1-4) pueden tener opcionalmente hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que

: R^{1} es hidrógeno, bencilo, alquinilo (C3-5), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6), alquilo (C1-4) [opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, halo, trifluorometilo y ciano] o alquenilo (C3-5) sustituido con uno hasta tres grupos halo o un sustituyente fenilo;

: Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente de fenilo o indanilo;

: Y es H, o como se define para Z;

: Z es OH, SH, NH_{2}, alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)-tio, -NH-alquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]_{2}, -NH-cicloalquilo (C3-8), pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo [opcionalmente sustituido, en la posición 4, con alquilo (C1-4) o alcanoilo (C1-4)], morfolino o tiomorfolino;

: n es 1, 2 ó 3; m es 1, 2 ó 3;

: y Q_{1} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)carbonilo, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-4), amino, amino-alquilo (C1-4), di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)amino;

: y Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)carbonilo, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-4), amino, alquil (C1-4)amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)amino, y también independientemente, o además de los sustituyentes anteriores, Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de feniltio, fenilo, fenoxi y bencimidazol-2-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que

: Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente de fenilo o indan-5-ilo;

: X es O; Y es H o OH y Z es -NH-alquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]_{2}, -NH-cicloalquilo (C3-8), pirrolidin-1-ilo o piperazin-1-ilo [opcionalmente sustituido, en la posición 4, con alquilo (C1-4) o alcanoilo (C1-4)]; n es 1 ó 2 y m es 1 ó 2;

5. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que

: R^{1} es -CH_{2}CH=CHBr, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3} o -CH_{2}CH=CH-fenilo;

: Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente de fenilo o indan-5-ilo;

6. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que

: R^{1} es -CH_{2}CH=CHBr, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3} o -CH_{2}CH=CH-fenilo;

: Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo;

: Q_{1} tiene, sobre cualquier átomo de carbono disponible, un sustituyente de la fórmula (Ia) [con la condición de que el sustituyente de fórmula (Ia) no esté adyacente al enlace -NH-];

7. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I) según la reivindicación 5 ó 6, distinto de que R^{1} sea H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que es:

2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-4-(3,4-dicloroanilino)pirimidina;

2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-4-(2,4-difluoro-(N-cianometil)anilino)pirimidina;

2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-4-(2,5-dicloro-(N-2-fluoroetil)anilino)pirimidina;

2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino)-4-(2,5-dicloro-(N-propin-2-il)anilino)pirimidina;

2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-4-(2,5-dicloro-(N-cianometil)anilino)pirimidina;

2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-4-(2-fluoro-5-metilanilino)pirimidina;

2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-4-(2-cianoanilino)pirimidina;

2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-4-(2,5-dicloro-(N-2,2-difluoroetil)anilino)pirimidina;

2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-4-(2,5-dicloro-(N-4,4,4-trifluorobutil)anilino)pirimidina;

2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-4-(2,5-dicloro-(N-3-fenilprop-2-enil)anilino)pirimidina;

2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-4-(2-fluoro-5-metil-(N-4,4,4-trifluorobutil)anilino)piri-
midina;

2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-4-(2-fluoro-5-metil-(N-3-bromoprop-2-enil)anilino)pirimidina;

2-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-4-(2-fluoro-5-metil-(N-3-fenilprop-2-enil)anilino)pirimidina;

o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende de a) hasta h):

a): hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):

\vskip1.000000\baselineskip

86

\vskip1.000000\baselineskip

: en la que L es un grupo desplazable, con un compuesto de fórmula (III):

\vskip1.000000\baselineskip

87

\newpage

b): hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):

88

: en la que L es un grupo desplazable, con un compuesto de fórmula (V):

89

c): para compuestos de fórmula (I), en la que n es 1, 2 ó 3, m = 1, e Y es OH, NH_{2}, o SH: hacer reaccionar un anillo heteroalquílico de 3 miembros de la fórmula (VI):

90

: en el que A es O, S o NH;

: con un nucleófilo de fórmula (VII):

(VII)Z-D

: en la que D es H o un contraión adecuado;

91

\newpage

: con un alcohol de fórmula (IX):

92

e): para compuestos de fórmula (I), en la que X es CH_{2}, O, NH o S; Y es OH, y m es 2 ó 3: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X):

93

f): para compuestos de fórmula (I), en la que X es CH_{2}, O, NH o S; Y es H, n es 1, 2 ó 3, y m es 1, 2 ó 3: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI):

94

: en la que -OLg es un grupo saliente, tal como mesilato o tosilato; con un nucleófilo de fórmula Z-D (VII), en la que D es H o un contraión adecuado;

g): para compuestos de fórmula (I), en la que X es O, NH o S; Y es H; n es 1, 2 ó 3, y m es 1, 2 ó 3: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (XIII):

95

96

h): para compuestos de fórmula (I), en la que Z es SH, convertir un grupo tioacetato en un compuesto correspondiente; y después, si es necesario:

(ii): eliminar cualquier grupo protector;

(iii): formar una sal farmacéuticamente aceptable; en la que L es un grupo desplazable y D es hidrógeno o un contraión.

10. Un compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.

11. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.